CN111153882A - 一种来那替尼和汉黄芩素共晶体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预防和/或治疗癌症的药物复合物及其应用，所述药物复合物以来那替尼和汉黄芩素作为活性成分，其中来那替尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在。本发明的复合物有良好的抗癌作用，尤其是对乳腺癌，来那替尼和汉黄芩素的共晶体提高了难溶性药物来那替尼的溶解性和生物利用度，与两者的物理混合物相比有更显著的抗癌效果。

Description

一种来那替尼和汉黄芩素共晶体及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗癌症，特别是乳腺癌的药物复合物，所述药物复合物以来那替尼和汉黄芩素以活性成分，两者以共晶体的形式存在。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织( WHO) 2017 年2月提供的报道，2015年全世界新发现的妇女乳腺癌患者约120 万例，死亡57.1 万例，中国每年有16.9万例患者被新确诊为乳腺癌，其中20%～30%人罹患HER2阳性乳腺癌。近年来世界各国乳腺癌发病率有迅速上升的趋势，已居女性恶性肿瘤死亡率首位。
来那替尼（Neratinib maleate）一种口服有效的、不可逆的泛人表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，有效成分为来那替尼游离碱。化学名为( E)-N- { 4-［［3-氯-4-［(吡啶-2-基)-甲氧基］苯基］氨基］-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-丁- 2-烯酰胺。来那替尼( neratinib) 通过阻止EGFR、HER1、HER2 和HER4 信号通路转导，发挥抗癌作用。然而，来那替尼的共同缺陷在于水溶性差，存在溶解速度慢、体外溶解度低、生物利用度低的缺点，使药物的吸收和治疗效果都受到影响。
汉黄芩素（wogonin）是黄酮类化学成分，能够激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）并抑制PI3K-Akt-Survivin通路，引起乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌等多种癌症细胞凋亡。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）能有效诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞无害，但是许多肿瘤细胞能够抵抗TRAIL引起的凋亡。汉黄芩素通过抑制c-FLIP（cellular FADD-like IL-1β-concerting enzyme-inhibitory protein）蛋白表达和促进TRAIL-R2蛋白表达，从而抑制肿瘤细胞对TRAIL的抵抗。
共晶技术是在不改变药物活性成分的前提下可以提高药物溶解度，从而改善药物吸收，提高生物利用度。共晶技术是改善难溶性药物的溶解度的有效方法。其原理是使共晶形成物与药物API中的羟基、氨基等基团通过氢键形成新的结晶形式，原有的晶格堆积和分子排列方式发生改变，形成共晶体。
发明内容
本发明意外的发现，黄酮类化合物汉黄芩素不但本身具有抗癌作用，而且可以作为共晶形成物与来那替尼形成共晶体，两者的共晶体不但显著改善来那替尼的溶解性，进而提高来那替尼的生物利用度，而且来那替尼和汉黄芩素两种药物之间相互作用，协同增效，与简单的物理混合相比，具有显著提高的抗癌活性。
因此，本发明旨在提供一种以来那替尼和汉黄芩素作为活性成分的复合物，其中所述来那替尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在。所述复合物用于预防和/或治疗癌症，特别是乳腺癌。
本发明一方面提供一种来那替尼和汉黄芩素的复合物，其中所述来那替尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在，其中，来那替尼和汉黄芩素的摩尔比为1：5至5：1，优选摩尔比为1：1。两种药物以上述摩尔比形成非共价结合形成的共晶体复合物。
进一步的，所述来那替尼-汉黄芩素共晶体复合物的X射线粉末衍射图谱中，衍射角度2θ包含在7.565°、9.295°、13.250°、19.030°、20.145°、22.078°、24. 788°以及27.500°位置的衍射峰。
进一步的，所述来那替尼-汉黄芩素共晶体复合物的差示扫描量热（DSC）法测定该共晶体的熔点为257.5℃。
另一方面，本发明还提供了一种制备来那替尼-汉黄芩素共晶体复合物的方法，其包括：以来那替尼和汉黄芩素为原料，采用溶剂结晶法制得来那替尼-汉黄芩素共晶体复合物。
进一步的，其中所采用的溶剂为乙腈或含乙腈的混合溶剂。
进一步的，所述溶剂结晶法中采用的溶剂选自乙腈，或乙腈与甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿中的一种或两种以上按任意比例混合的混合溶剂系统。优选的溶剂为乙腈。
进一步的，具体的制备方法为：将来那替尼和汉黄芩素分别各自制备成第一饱和溶液和第二饱和溶液；将第一饱和溶液和第二饱和溶液分别过滤后混合，并静置挥发得到沉淀，将所述沉淀过滤、洗涤、干燥，得到白色结晶颗粒，即为来那替尼和汉黄芩素共晶体复合物。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述来那替尼和汉黄芩素的共晶体复合物以及药学上可接受的载体。
进一步的，所述药物组合物用于预防和/或治疗癌症。所述癌症优选乳腺癌。
所述药物组合物的给药方式，例如口服、直肠、肠胃外、局部、或通过静脉内、肌内、胸骨内或皮下注射、或以适于吸入的形式。只要合适，制剂可以方便地以个别剂量单位存在并可通过药学领域中熟知的任何方法进行制备。根据已知的和已确定的实践，所述化合物一般将与一种或多种药学上可接受的成分一起配制。因此，药物组合物可被配制成液体、粉末、可注射溶液、悬浮剂、栓剂等。
用于口服的制剂可被提供为片剂或硬胶囊，其中所述化合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者提供为软明胶胶囊，其中活性成分与水或可混溶溶剂如丙二醇、PEG和乙醇、或油质介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
对于在口中的局部给药，药物组合物可采取以常规方式配制的颊部或舌下片剂、滴剂或锭剂。
所述化合物可被配制，用于通过注射、便利的静脉内、肌内或皮下注射的肠胃外给药，例如通过弹丸注射或连续静脉输注。注射制剂可以单位剂型存在，例如，于加入防腐剂安瓿或多剂量容器中。药物组合物可采取这类形式，例如在水性载体中的悬浮剂、溶液或乳剂，且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，所述化合物可以以粉末形式，用于在使用前与合适的载体如无菌无热源水一起构建。
对于鼻内给药，所述化合物可被使用，例如作为液体喷雾剂、作为粉末或以滴剂形式。
对于吸入给药，所述化合物可方便地以通过加压包装或喷雾器的气溶胶气雾剂包装的形式进行输送，并使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其它合适的气体。
有益效果
（1）来那替尼和汉黄芩素的共晶体复合物与单独的来那替尼相比溶解性显著增加，获得了提高的生物利用度。
（2）本发明通过人源乳腺癌BT474裸鼠异种移植模型证明，来那替尼和汉黄芩素的共晶体复合物与来那替尼和汉黄芩素的简单物理混合物相比，能够更有效的抑制肿瘤生长，缩小肿瘤体积，两者具有统计学差异。
附图说明
图1是来那替尼的结构式；
图2是汉黄芩素的结构式；
图3是实施例1的来那替尼和汉黄芩素共晶体复合物的粉末X射线衍射图；
图4是实施例1的来那替尼和汉黄芩素共晶体复合物的差示扫描量热法分析（DSC）图；
图5是实施例1的来那替尼和汉黄芩素共晶体复合物以及来那替尼的溶出度曲线。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1
将来那替尼约186mg和汉黄芩素约96mg(摩尔比1:1 )分别溶解在2～3mL乙腈溶剂里，加热到46℃，分别使用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，然后混合两种溶液，室温静置挥发24h，然后洗涤过滤，常温下真空干燥24h，得到白色结晶状固体144mg ,产率约为51.0％。
实施例2
将来那替尼约372mg和汉黄芩素约96mg(摩尔比2:1 )分别溶解在2～3mL乙腈-甲醇溶剂里，加热到46℃，分别使用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，然后混合两种溶液，室温静置挥发24h，然后洗涤过滤，常温下真空干燥24h，得到白色结晶状固体193mg ,产率约为41.2％。
实施例3
将来那替尼约186mg和汉黄芩素约190mg(摩尔比1:2 )分别溶解在2～3mL乙腈-甲醇溶剂里，加热到46℃，分别使用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，然后混合两种溶液，室温静置挥发24h，然后洗涤过滤，常温下真空干燥24h，得到白色结晶状固体170mg ,产率约为45.2％。
实施例4
对实施例1所获得的来那替尼和汉黄芩素的共晶体复合物进行测定和表征。
采用Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例1中获得的共晶体的粉末衍射图，测定条件如下：Cu Kα，40kV，40mV为光源，步长0 .0128°，扫描范围3～45°，室温。
其X射线粉末衍射在衍射角度2θ(误差±0 .1度)在7.565°、9.295°、13.250°、19.030°、20.145°、22.078°、24. 788°以及27.500°处具有特征峰，如图3。
采用TA Q2000差示扫描量热仪测定实施例1中获得的共晶体，测定条件如下：大约2mg的样品用铝盘封装，加热温度范围25～300℃，升温速率10 .0℃/min，吹扫气为50mL/min的氮气，温度校准使用NIST铟金属进行。该共晶体的差示扫描热分析图( DSC )如图4所示，该共晶体熔点为257.5℃。
实施例5
对实施例1所获得的来那替尼和汉黄芩素的共晶体复合物进行体外溶出度试验。
取来那替尼或含有相同药量来那替尼和汉黄芩素的共晶体复合物20 mg，在温度37℃、转速75 r·min-1、浆法的条件下实验。以pH = 1.0 的盐酸为溶出介质，分别于5、10、20、30、45、60 和90 min 取样5 mL，使用0.45μm 滤膜将取出液体过滤，取续滤液平行3 次测定A 值，根据标准曲线计算出浓度及溶出度。结果如图5所示。
实施例6
来那替尼和汉黄芩素的共晶体复合物对人源乳腺癌BT474裸鼠异种移植模型肿瘤生长的抑制作用研究
BALB/c 裸鼠30 只，雌性，体重18~22 g。人源乳腺癌BT474 细胞购自中国科学院菌种保藏中心。
人源乳腺癌BT474 裸鼠异种移植模型的建立
人源乳腺癌BT474 细胞用含10% 灭活胎牛血清、120 U/mL 青霉素、120 g/mL 链霉素和3 mmol/L谷氨酰胺的DMEM 培养基于37 ℃、5% CO2 培养箱中培养。正常传代培养，每周传代2 次，将处于对数生长期的肿瘤细胞接种于裸鼠体内。肿瘤细胞接种前1 d，每只裸鼠左侧肩胛部皮下植入雌激素片（17-estradiol），植入后第二天在裸鼠右侧前胁肋部皮下接种PBS 重悬的人源乳腺癌BT474 肿瘤细胞7×107 个/mL，共接种60 只。人源乳腺癌BT474细胞接种第18 天测量每只裸鼠的肿瘤体积，选取肿瘤体积为100~160 mm3的24只裸鼠，随机分为以下3 组，每组8 只：模型组（0.5%羟丙基甲基纤维素溶液灌胃）、来那替尼和汉黄芩素物理混合组（来那替尼和汉黄芩素按照摩尔比1：1混合，80 mg/kg灌胃）、来那替尼和汉黄芩素的共晶体复合物组（实施例1制备得到的共晶体，80 mg/kg灌胃）。各剂量组受试药物均用0.5%羟丙基甲基纤维素溶液按所需浓度配制，从肿瘤细胞接种第20 天开始灌胃给药，每天1 次，连续给药14天。
裸鼠肿瘤生长的测量
分别于给药前以及给药后7 天、14天测量肿瘤的长径和短径并称量体重，于末次给药后24 h 脱颈处死裸鼠，剥离肿瘤并称重。计算肿瘤体积（TV）、相对肿瘤体积（RTV）、及肿瘤抑制率（IR），计算公式：TV=0.5×长径×短径；RTV=TVt /TV0 （TV0 为分组给药时测量的肿瘤体积，TVt为每次测量的肿瘤体积）；IR=（1-给药物组的平均瘤重/模型组的平均瘤重）×100%。
统计学分析
采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，肿瘤体积和肿瘤重量组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
4.1 裸鼠一般情况和体重变化
各组在试验剂量下耐受性好，给药期间无死亡，随着给药时间延长各组裸鼠体重变化不大，没有统计学差异。
裸鼠TV、RTV的变化
结果示于以下表1中。
表1：各组裸鼠给药期间的TV（mm3）和RTV
Figure 607159DEST_PATH_IMAGE001
注：与模型组比较，*P<0 .05，**P<0 .01；与物理混合组对照组比较，＃P<0 .05，＃＃P<0 .01。
如表1的结果所示，模型组裸鼠随着给药时间延长，TV、RTV明显增加，物理混合组随着给药时间的延长，TV和RTV基本保持不变，与模型组相比有显著性差异（P<0.01），共晶体组随着给药时间的延长，TV和RTV逐渐减小，与模型组相比有显著性差异（P<0.01），且与物理混合组相比有显著性差异，给药后7天P<0 .05，给药后14天P<0 .01。
给药后各组裸鼠的平均肿瘤重量和肿瘤抑制率
末次给药24小时后，处死裸鼠，模型组、物理混合组、共晶体组的平均瘤重分别为0.85±0.02g，0.18±0.02g和0.08±0.01g，物理混合组和共晶体组的平均瘤重显著低于模型组，有统计学差异（P<0 .01），共晶体组和物理混合物的平均瘤重也存在显著性差异（P<0.05）。物理混合组和共晶体组的抑瘤率（IR）分别为78.8%和90.6%。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种来那替尼和汉黄芩素的复合物，其特征在于：所述复合物中来那替尼和汉黄芩素以共晶体的形式存在。
2.根据权利要求1的复合物，其特征在于，所述共晶体的X射线粉末衍射图谱中衍射角2θ包含在7.565°、9.295°、13.250°、19.030°、20.145°、22.078°、24. 788°以及27.500°的位置的衍射峰。
3.根据权利要求2所述的复合物，其特征在于，所述复合物的X射线粉末衍射图谱如下附图3所示。
4.根据权利要求2所述的复合物，其特征在于，所述复合物的差示扫描量热（DSC）法测定该共晶体的熔点为257.5℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的复合物，其特征在于，所述复合物中来那替尼和汉黄芩素的摩尔比为1：5至5：1，优选摩尔比为1：1。
6.一种制备权利要求1-5任一项的复合物的方法，其特征在于，所述制备方法为溶剂结晶法，其中所述溶剂为乙腈或含乙腈的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂为乙腈或乙腈与甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿中的一种或两种以上按任意比例混合的混合溶剂系统，优选的溶剂为乙腈。
8.根据权利要求6-7任一项所述的方法，包括以下步骤：将来那替尼和汉黄芩素分别各自制备成第一饱和溶液和第二饱和溶液；将第一饱和溶液和第二饱和溶液分别过滤后混合，并静置挥发得到沉淀，将所述沉淀过滤、洗涤、干燥，得到白色结晶颗粒，即为来那替尼和汉黄芩素共晶体复合物。
9.一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1-5任一项所述的复合物和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，所述癌症为乳腺癌。
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Application publication date: 20200515