CN113105389A - 一种阿立哌唑药物共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿立哌唑药物共晶及其制备方法，以阿立哌唑作为活性药物成分，以白藜芦醇为前驱体，通过分子间氢键形成的阿立哌唑与白藜芦醇共晶。其制备方法是将阿立哌唑与白藜芦醇等摩尔放入研钵中研磨，研磨前加入酮或烷基腈溶剂，手动研磨30min，在
真空干燥，即得阿立哌唑药物共晶。阿立哌唑与白藜芦醇的粉末溶出实验表明，阿立哌唑溶出速率在pH＝4.0的醋酸缓冲溶液和pH＝6.8的磷酸缓冲液中均减慢，表现出潜在的缓释作用，因此通过将阿立哌唑共晶制备成肌肉注射剂，或许可以使其达到长效治疗精神分裂症，减小肌肉刺激性的作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物共晶领域，具体为一种阿立哌唑药物共晶及其制备方法。
背景技术
常温下，活性药物成分以多种固体形态存在，如多晶型、溶剂化物、水合物、共晶、无定形以及盐等。一个药物的疗效很大程度上取决于药物自身的理化性质及选择的剂型,而药物不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速率和生物利用度等均有影响；药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。药物共晶的特点在于，保留药物本身药理活性的同时，达到了修饰药物物理化学性质的目的，如提高药物的稳定性、改变其熔点、提高其溶解性，降低其引湿性，或者减缓释放和溶出度，改善其机械性质、提高其生物利用度。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物，有利于改善药物的水溶性和生物利用度，或者降低溶出用于长效治疗。阿立哌唑(Aripiprazole，ARI)，化学名为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹啉酮，分子式为C23H27Cl2N3O2，其结构式如a所示。阿立哌唑是第三代非典型的抗精神病药物，为D2受体部分激动剂。阿立哌唑片由Otsuka研发，于2002年在美国上市，主要用于精神分裂症、分裂情感性精神病和其他精神病性障碍。阿立哌唑临床效果较佳，但也存在着应用缺陷，其正常治疗剂量下使用时，会出现一系列不良反应，如头痛、焦虑、失眠、静坐不能等。此外，阿立哌唑的溶解度差，据报道25℃下，在水中最易溶形式的溶解度为0.045mg/L。阿立哌唑已发展为多种剂型，包括片剂，口腔崩解片，口服液，肌内注射剂和缓释片。因此，调节溶解度和溶解速率对于不同的给药途径很重要。此外，阿立哌唑长效注射液具有肌肉刺激性，减少肌肉刺激性对于改善患者依从性具有重要意义。白藜芦醇(Resveratrol，RSV)，化学名为(E)-5-[2-(4-羟苯基)-乙烯基]-1,3-苯二酚，分子式为C14H12O3，其结构式如b所示。白藜芦醇是一种天然存在的多酚，具有多种功效，包括抗氧化剂，抗炎，抗衰老，心脏保护和神经保护活性，对人健康有益。动物研究表明它能透过血脑屏障，在小鼠焦虑和精神分裂症模型中产生抗焦虑和抗精神病作用，为此提供一种阿立哌唑药物共晶及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种阿立哌唑药物共晶及其制备方法，以解决上述背景技术提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种阿立哌唑药物共晶，具体步骤如下：以阿立哌唑作为活性药物成分，以白藜芦醇为前驱体，通过分子间氢键形成的阿立哌唑与白藜芦醇共晶。
作为本发明的一种优选技术方案，所述阿立哌唑与白藜芦醇共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角度6.51°、8.64°、9.79°、10.94°、12.32°、12.71°、13.09°、15.50°、15.78°、17.45°、18.36°、18.73°、19.56°、20.87°、21.80°、22.33°、22.72°、23.58°、24.89°、25.59°、28.26°处具有特征峰；测试误差为±0.2°。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的阿立哌唑与白藜芦醇共晶的熔点在162.9-168.5℃。
一种阿立哌唑药物共晶的制备方法，该方法为研磨法，具体包括如下步骤：将阿立哌唑与白藜芦醇等摩尔放入研钵中研磨，研磨前加入酮或烷基腈溶剂，手动研磨30min，在
真空干燥，即得阿立哌唑药物共晶。
作为本发明的一种优选技术方案，所述阿立哌唑与白藜芦醇的质量比为1:1。
作为本发明的一种优选技术方案，所述阿立哌唑与白藜芦醇共晶，用于制备各种抗精神病药物中的用途，所述的精神分裂症，包括阳性症状、阴性症状、认知障碍和双相情感障碍。
本发明的有益效果是：本发明制备的阿立哌唑与白藜芦醇药物共晶，使其在保持阿立哌唑药理活性的同时，降低其溶解性、溶出率，用于阿立哌唑长效注射剂，减小肌肉刺激性。
附图说明
图1为本发明阿立哌唑、白藜芦醇及共晶的PXRD图；
图2为本发明阿立哌唑、白藜芦醇及共晶的DSC图；
图3为本发明阿立哌唑、白藜芦醇及共晶的TG图；
图4为本发明阿立哌唑、白藜芦醇及共晶的IR图；
图5为本发明阿立哌唑、白藜芦醇及共晶在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线；
图6为本发明阿立哌唑、白藜芦醇及共晶在pH＝4.0的醋酸盐缓冲溶液中的溶出曲线。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明提供一种技术方案：一种阿立哌唑药物共晶，以阿立哌唑作为活性药物成分，以白藜芦醇为前驱体，通过分子间氢键形成的阿立哌唑与白藜芦醇共晶；阿立哌唑与白藜芦醇共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角度6.51°、8.64°、9.79°、10.94°、12.32°、12.71°、13.09°、15.50°、15.78°、17.45°、18.36°、18.73°、19.56°、20.87°、21.80°、22.33°、22.72°、23.58°、24.89°、25.59°、28.26°处具有特征峰；测试误差为±0.2°；阿立哌唑与白藜芦醇共晶的熔点在162.9-168.5℃。
阿立哌唑药物共晶的制备方法，该方法为研磨法，具体包括如下步骤：将阿立哌唑与白藜芦醇等摩尔放入研钵中研磨，研磨前加入酮或烷基腈溶剂，手动研磨30min，在
真空干燥，即得阿立哌唑药物共晶。
阿立哌唑与白藜芦醇的质量比为1:1。所述阿立哌唑与白藜芦醇共晶，用于制备各种抗精神病药物中的用途，所述的精神分裂症，包括阳性症状、阴性症状、认知障碍和双相情感障碍。
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
1.X射线粉末衍射仪，荷兰帕纳科公司生产，型号为X’Pert PRO MPD，Cu-K(α)，管电压40kV，管电流40mA，扫描速度2°/min；
2.差式扫描量热仪，德国耐驰公司，型号STA449F3，本发明采用氮气气氛，升温速率10K/min；
3.热重分析仪，德国耐驰公司，型号Netzsch TG 209F3，本发明采用氮气气氛，升温速率10K/min；
4.傅里叶变换红外光谱分析仪，德国布鲁克公司生产，型号为Vertex 70，吸收波长为
实施例1：
准确称取阿立哌唑224mg(0.5mmol)，白藜芦醇114mg(0.5mmol)，置于研钵中，滴加乙腈研磨30min，得白色粉末，50℃下真空干燥4h，收集固体，即为所述阿立哌唑与白藜芦醇共晶(ARI-RSV)。
实施例2：
准确称取阿立哌唑224mg(0.5mmol)，白藜芦醇114mg(0.5mmol)，置于研钵中，滴加甲基异丁基酮研磨30min，得白色粉末，50℃下真空干燥4h，收集固体，即为所述阿立哌唑与白藜芦醇共晶(ARI-RSV)。
实施例3：
阿立哌唑与白藜芦醇共晶的溶解度及稳定性测试；
1、溶解度：
取适量阿立哌唑、白藜芦醇及其共晶置于500mL溶出介质中,将此溶液置于37±0.5℃恒温水浴中，转速为100rpm,平衡24h，在一定时间点取样，用0.22微孔滤膜保温过滤后，按照测定阿立哌唑的HPLC条件方法测定，结果表明，阿立哌唑与白藜芦醇共晶中阿立哌唑的溶解度在不同pH条件下均降低。
2、稳定性：
进行稳定性研究,从而检查阿立哌唑与白藜芦醇共晶在加速条件下随时间解离为它的起始组分而言的物理稳定性。将适量的阿立哌唑与白藜芦醇共晶放入干净的玻璃瓶中。用塑料螺旋帽松弛地密封玻璃瓶，然后将样品放在托盘上，并保存在设定于40℃/75％RH的稳定性柜内。在预定时间点拉出各个样品，并通过XRPD进行检查。在每个检查时间点,得到的XRPD图样是阿立哌唑与白藜芦醇共晶。
| 时间点 | XRPD表征 |
| 1月 | 共晶 |
| 2月 | 共晶 |
| 4月 | 共晶 |
| 6月 | 共晶 |
共晶所特有的，没有任何原料的迹象。表明，阿立哌唑与白藜芦醇共晶在这些条件下是稳定的。
实施例1-2所得的共晶及原料药的X射线粉末衍射(PXRD)谱图如图1所示：ARI-RSV在衍射角度6.51°、8.64°、9.79°、10.94°、12.32°、12.71°、13.09°、15.50°、15.78°、17.45°、18.36°、18.73°、19.56°、20.87°、21.80°、22.33°、22.72°、23.58°、24.89°、25.59°、28.26°处具有特征峰，这些特征峰的出峰位置不同于阿立哌唑和白藜芦醇的PXRD谱图，证明了有新晶相生成。
实施例1-2所得的共晶及原料药的差热(DSC)谱图如图2所示：共晶的熔点不同于原料药和前驱体的熔点，ARI-RSV在166℃处有一吸热峰，证明了有新相生成。
实施例1-2所得的共晶及原料药的热重分析(TGA)谱图如图3所示。
实施例1-2所得的共晶及原料药的红外谱图(IR)如图4所示：由于分子间氢键作用，阿立哌唑中C＝O，白藜芦醇中-OH等基团在阿立哌唑共晶的IR图谱中均发生了偏移。
图5为实施例1-2所得的阿立哌唑与白藜芦醇共晶在pH＝4.0的醋酸盐缓冲溶液中的溶解速率曲线；由图可见：本发明所提供的阿立哌唑与白藜芦醇共晶在37℃下，在pH＝4.0的醋酸缓冲盐中的溶解度及溶出速率低于纯阿立哌唑。
图6为实施例1～2所得的阿立哌唑与白藜芦醇共晶在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶解速率曲线；由图可见：本发明所提供的阿立哌唑与白藜芦醇共晶在37℃下，在pH＝6.8的磷酸缓冲盐中的溶解度及溶出速率相对于阿立哌唑有明显降低。
上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种阿立哌唑药物共晶，其特征在于：以阿立哌唑作为活性药物成分，以白藜芦醇为前驱体，通过分子间氢键形成的阿立哌唑与白藜芦醇共晶。
2.根据权利要求1所述的一种阿立哌唑药物共晶，其特征在于：所述阿立哌唑与白藜芦醇共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角度6.51°、8.64°、9.79°、10.94°、12.32°、12.71°、13.09°、15.50°、15.78°、17.45°、18.36°、18.73°、19.56°、20.87°、21.80°、22.33°、22.72°、23.58°、24.89°、25.59°、28.26°处具有特征峰；测试误差为±0.2°。
3.根据权利要求1所述的一种阿立哌唑药物共晶，其特征在于：所述的阿立哌唑与白藜芦醇共晶的熔点在162.9-168.5℃。
4.根据权利要求1所述的一种阿立哌唑药物共晶的制备方法，其特征在于：该方法为研磨法，具体包括如下步骤：将阿立哌唑与白藜芦醇等摩尔放入研钵中研磨，研磨前加入酮或烷基腈溶剂，手动研磨30min，在
真空干燥，即得阿立哌唑药物共晶。
5.根据权利要求4所述的一种阿立哌唑药物共晶的制备方法，其特征在于：所述阿立哌唑与白藜芦醇的质量比为1:1。
6.根据权利要求1所述的一种阿立哌唑药物共晶，其特征在于：所述阿立哌唑与白藜芦醇共晶，用于制备各种抗精神病药物中的用途，所述的精神分裂症，包括阳性症状、阴性症状、认知障碍和双相情感障碍。
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