CN114344303B - 一种新型精神药物固体分散体及制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿立哌唑与DP‑VPA的新型固体分散体、盐酸齐拉西酮与DP‑VPA的新型固体分散体，包括用于制备固体分散体的方法，制剂处方及比例，还涉及此固体分散体用于治疗精神分裂症，包括阳性症状、阴性症状、认知障碍和双相情感障碍。本发明能显著提高药物溶出速度，能提高药物在体内的吸收，且在药理模型中表现出联合用药的优势，因此通过将阿立哌唑或盐酸齐拉西酮与DP‑VPA制备成固体分散体，可以在提高药物溶解度的同时起到协同药效作用。

Description

一种新型精神药物固体分散体及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及阿立哌唑固体分散体、盐酸齐拉西酮固体分散体及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

溶解性差的药物所制备的制剂生物利用度或体内吸收度很低，使药物作用不充分。作为解决这种问题的技术，人们开发了固体分散体，其中溶解性差的药物分子以无定形的状态分散于聚合物、表面活性剂等载体中。

以磷脂为载体的固体分散体，是基于脂质的药物递送系统，也被认为是一种有前景的制剂策略，因为它可以将药物的无定型形态的优点与基于脂质制剂的增溶潜力结合起来。磷脂在胃肠道的食物摄取机制中起着重要作用，这些机制可以转化为合适的剂型和相应的药物传递策略，此外，磷脂是多功能可生物降解、无毒的赋形剂，其可在口服剂型中用作润湿剂、乳化剂、增溶剂和形成基质的赋形剂。与纯药物相比，卡马西平在磷脂固体分散体中的溶出度显著提高(Biswas,M.,Development of carbamazepine:phospholipidsolid dispersion formulations.Journal of Controlled Release 1993,23,(3),239-245)；根据Fong的研究，一定比例的磷脂可以增加塞来昔布的溶解度和渗透性(Fong,S.Y.K.,Solid Phospholipid Dispersions for Oral Delivery of Poorly SolubleDrugs:Investigation Into Celecoxib Incorporation and Solubility-In VitroPermeability Enhancement.Journal of pharmaceutical sciences 2016,1113-1123)；此外，吡罗昔康磷脂制剂在提高吡罗昔康的溶出度和口服生物利用度方面显示出优势(Mirza,S.,Enhanced Dissolution and Oral Bioavailability of PiroxicamFormulations:Modulating Effect of Phospholipids.Pharmaceutics 2010,2,(4),339-350)。这些都说明磷脂在提高溶解度、调节通透性、提高生物利用度等方面具有重要意义，因此以磷脂为载体的固体分散体应用前景十分广泛。

阿立哌唑(Aripiprazole，ARI)，化学名为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢喹啉酮。阿立哌唑是第三代非典型的抗精神病药物，为D2受体部分激动剂。阿立哌唑片由Otsuka研发，于2002年在美国上市，主要用于精神分裂症、分裂情感性精神病和其他精神病性障碍。阿立哌唑临床效果较佳，但也存在着应用缺陷，其正常治疗剂量下使用时，会出现一系列不良反应，如头痛、焦虑、失眠、静坐不能等。阿立哌唑已发展为多种剂型，包括片剂，口腔崩解片，口服液，肌内注射剂和缓释片。但是，阿立哌唑的溶解度差，据报道25℃下，在水中最易溶形式的溶解度为0.045_mg/L，因此，调节溶解度和溶解速率对于不同的给药途径很重要，可以制备成固体分散体的形式改善阿立哌唑的溶解度差的问题，促进药物的吸收。此外，虽然阿立哌唑已经作为临床一线用药广泛用于精神分裂症的治疗，但其弱镇静性使得单一的阿立哌唑治疗很难及时控制精神分裂症的攻击行为(邵利,阿立哌唑联合丙戊酸镁对精神分裂症攻击行为的疗效观察.山西医药杂志月刊.2010,29,(02),167-168)，很多研究提示,抗精神病药联合心境稳定剂能有效控制精神分裂症患者的攻击行为，因此可以采用阿立哌唑联合丙戊酸盐的方式治疗精神分裂症。

盐酸齐拉西酮(Ziprasidone hydrochloride，ZIP·HCl)，化学名为5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，分子式为C₂₁H₂₂Cl₂N₄OS。盐酸齐拉西酮是一种新型的非典型广谱抗精神病药。为第2代抗精神病药物，也是对去甲肾上腺素受体(NE)和5-羟色胺(5-HT)再摄取都有抑制作用的抗精神病药。用于治疗精神分裂症，对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效，对精神分裂症相关症状，包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会有效。盐酸齐拉西酮是一中高亲脂性，难溶解性药物，在BCS分类中属于ClassⅡ类药物。目前，口服盐酸齐拉西酮胶囊，吸收有明显个体差异，吸收受食物影响(Miceli JJ,The effect of food on the absorption of oralziprasidone.Psychopharmacol Bull.2007,40,(3):58-68)。在空腹的情况下盐酸齐拉西酮的吸收受药物溶解速度的影响，那么就可以通过制备成盐酸齐拉西酮固体分散体，来增加盐酸齐拉西酮的溶解度，降低或减小食物对药物吸收的影响。

DP-VPA是由Shire开发的一种基于D-Pharm的丙戊酸(VPA)的前药，用于潜在的严重癫痫病的治疗，包括癫痫持续状态，儿童的急性反复发作以及可能的躁狂抑郁症和偏头痛，该药物还被开发用于双相情感障碍和偏头痛的预防。DP-VPA基于D-Pharm的前药调节激活(RAP)技术，将药物设计为在细胞内活化，并且仅在组织患病时才被激活。丙戊酸钠治疗躁狂症、预防躁狂复发已有报道，且对情感性障碍有治疗和预防作用，但丙戊酸钠药物在治疗Ⅰ型双相障碍时存在起效慢等缺陷，且长期使用极易导致容易恶心呕吐、消化不良、腹泻等不良表现，因此往往与其他抗精神病药物联合应用。在急性躁狂症中，丙戊酸单一疗法的疗效与服用抗精神病药和锂相似，而丙戊酸盐联合使用抗精神病药比单独使用任何一种药物都更有效。据报道，阿立哌唑+丙戊酸盐是降低任何情绪发作和抑郁发作的复发/复发率的最佳治疗方法(Kishi,T.,Mood stabilizers and/or antipsychotics for bipolardisorder in the maintenance phase:a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials.Mol Psychiatry,2020)；在邵利的一项临床疗效观察中，阿立哌唑联合丙戊酸镁是治疗精神分裂症患者的攻击行为的有效方法(邵利,阿立哌唑联合丙戊酸镁对精神分裂症攻击行为的疗效观察.山西医药杂志月刊.2010,29,(02),167-168)。据一项研究报告，在Ⅰ型双相情感障碍患者中施以丙戊酸钠与齐拉西酮联合治疗，可有效改善患者的躁狂症状(衣国河,丙戊酸钠联合齐拉西酮或奥氮平联用治疗Ⅰ型双相情感障碍的对比观察.2019)；此外，王小丽等人的研究发现采用齐拉西酮与丙戊酸钠缓释片联合治疗双相障碍躁狂发作，既可有效缓解患者的躁狂症状，又可减少患者的不良反应发生率(王小丽,齐拉西酮结合丙戊酸钠治疗双相障碍躁狂发作的临床疗效观察.国际精神病学杂志.2018,45,(1),62-64)。

由于DP-VPA是由丙戊酸和磷脂制备的前药，且国内外丙戊酸盐和抗精分药联用报道很多，因此，本课题期望通过将DP-VPA与抗精分药(阿立哌唑或者盐酸齐拉西酮)制成磷脂固体分散体的方式，达到增加难溶性药物溶解性、提高生物利用度、发挥联合用药的作用的同时减小药物用量及其副作用的目的。

发明内容

本发明的目的旨在提供可提高阿立哌唑、盐酸齐拉西酮溶解度和溶出速率的固体分散体及其制备方法，发挥药物联合作用，以促进阿立哌唑、盐酸齐拉西酮在医药领域的广泛应用。

为实现上述发明目的，本发明提供的阿立哌唑固体分散体，是以阿立哌唑、DP-VPA作为活性药物成分，同时以DP-VPA为载体，通过溶剂法制备固体分散体，其中R为烷基烃，R＝—CH₃，R＝—(CH₂)_nCH₃(n＝0-40)。

进步一说，相比于阿立哌唑晶体化合物的衍射峰，所述的阿立哌唑固体分散体在粉末X射线衍射下，阿立哌唑药物的衍射峰消失，呈现出载体药物DP-VPA的性质，说明阿立哌唑由原来的结晶态转变为无定形态。

本发明所述的阿立哌唑固体分散体，是采用溶剂法法制备而得，具体说，包括如下步骤：

a)将阿立哌唑与DP-VPA按一定比例放入茄形瓶中，用二氯甲烷或乙腈溶解，通过旋转蒸发除去溶剂；

b)在40-60℃真空干燥，即得阿立哌唑固体分散体。

作为优选方案，使用溶剂法时，阿立哌唑与DP-VPA的质量比为1:5-1:30。

本发明提供的盐酸齐拉西酮固体分散体，是以盐酸齐拉西酮、DP-VPA作为活性药物成分，同时以DP-VPA为载体，通过溶剂法制备固体分散体。

进步一说，相比于盐酸齐拉西酮晶体化合物的衍射峰，所述的盐酸齐拉西酮固体分散体在粉末X射线衍射下，盐酸齐拉西酮药物的衍射峰消失，呈现出载体药物DP-VPA的性质，说明盐酸齐拉西酮由原来的结晶态转变为无定形态。

本发明所述的盐酸齐拉西酮固体分散体，是采用溶剂法法制备而得，具体说，包括如下步骤：

a)将盐酸齐拉西酮与DP-VPA按一定比例放入茄形瓶中，用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类溶剂溶解，通过旋转蒸发除去溶剂；

b)在40-60℃真空干燥，即得盐酸齐拉西酮固体分散体。

作为优选方案，使用溶剂法时，盐酸齐拉西酮与DP-VPA的质量比为1:1-1:20。

本发明的阿立哌唑固体分散体、盐酸齐拉西酮固体分散体，采用直压式制成制剂，

可以用于治疗精神分裂症，尤其阳性症状，阴性症状，包括精神分裂症的急性期、巩固期和维持期的治疗。此外，也可用于双相情感障碍，躁狂兴奋，改善伴发的情感症状。

与现有技术相比，本发明具有如下显著性进步：制备阿立哌唑固体分散体和盐酸齐拉西酮固体分散体，可提高药物溶解性、溶出速度，发挥协同用药的作用。

附图说明

图1为阿立哌唑及其固体分散体的PXRD图；

图2为盐酸齐拉西酮及其固体分散体的PXRD图；

图3为阿立哌唑及其固体分散体在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线；

图4为盐酸齐拉西酮及其固体分散体在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线；

图5为阿立哌唑及其固体分散体的小鼠攀爬模型图；

图6为盐酸齐拉西酮及其固体分散体的小鼠攀爬模型图；

图7为阿立哌唑及其固体分散体的小鼠高活动模型图；

图8为盐酸齐拉西酮及其固体分散体的小鼠高活动模型图；

图9为DP-VPA结构式；

图10为阿立哌唑(Aripiprazole，ARI)的化学结构分子式；

图11为盐酸齐拉西酮(Ziprasidone hydrochloride，ZIP·HCl)的化学结构分子式；

图12为DP-VPA-C_m结构式。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

本发明中检测固体分散体结构及性能的仪器如下：

1.X射线粉末衍射仪X′PERT POWDER X(PANalytical，Holland)在θ/2θ扫描模式下使用40mA和40kV的Cu-Kα辐射收集的样品的粉末X射线衍射图案。每个X射线衍射图以0.01313°的扫描步长和2°/min的扫描速率记录。硅用作外部校准物。

实施例1

准确称取阿立哌唑0.1g，DP-VPA 0.5g，置于茄形瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，在40℃下旋转蒸发除去溶剂，50℃下真空干燥过夜，收集固体，即为所述阿立哌唑固体分散体(SD-ARI 5)。

实施例2

准确称取阿立哌唑0.1g，DP-VPA 1g，置于茄形瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，在40℃下旋转蒸发除去溶剂，50℃下真空干燥过夜，收集固体，即为所述阿立哌唑固体分散体(SD-ARI 10)。

实施例3

准确称取阿立哌唑0.1g，DP-VPA 2g，置于茄形瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，在40℃下旋转蒸发除去溶剂，50℃下真空干燥过夜，收集固体，即为所述阿立哌唑固体分散体(SD-ARI 20)。

实施例4

准确称取阿立哌唑0.1g，DP-VPA 3g，置于茄形瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，在40℃下旋转蒸发除去溶剂，50℃下真空干燥过夜，收集固体，即为所述阿立哌唑固体分散体(SD-ARI 30)。

实施例5

准确称取盐酸齐拉西酮0.1g，DP-VPA 0.5g，置于茄形瓶中，加入甲醇使其溶解，在40℃下旋转蒸发除去溶剂，50℃下真空干燥过夜，收集固体，即为所述盐酸齐拉西酮固体分散体(SD-ZIP 5)。

实施例6

准确称取盐酸齐拉西酮0.1g，DP-VPA 0.8g，置于茄形瓶中，加入甲醇使其溶解，在40℃下旋转蒸发除去溶剂，50℃下真空干燥过夜，收集固体，即为所述盐酸齐拉西酮固体分散体(SD-ZIP 8)。

实施例7

准确称取盐酸齐拉西酮0.1g，DP-VPA 1g，置于茄形瓶中，加入甲醇使其溶解，在40℃下旋转蒸发除去溶剂，50℃下真空干燥过夜，收集固体，即为所述盐酸齐拉西酮固体分散体(SD-ZIP 10)。

实施例8

准确称取盐酸齐拉西酮0.1g，DP-VPA 1.5g，置于茄形瓶中，加入甲醇使其溶解，在40℃下旋转蒸发除去溶剂，50℃下真空干燥过夜，收集固体，即为所述盐酸齐拉西酮固体分散体(SD-ZIP 15)。

实施例9

称取处方量的原料及辅料，将阿立哌唑固体分散体过药典80目筛，微晶纤维素、无水直压乳糖、羧甲基淀粉钠过药典60目筛。将原料药和辅料于混合机内充分混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直压法直接压片。

实施例10

称取处方量的原料及辅料，将盐酸齐拉西酮固体分散体过药典80目筛，微晶纤维素、无水直压乳糖、羧甲基淀粉钠过药典60目筛。将原料药和辅料于混合机内充分混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀，采用直压法直接压片。

实施例11

阿立哌唑固体分散体的溶出度测试

取相当于10mg阿立哌唑及其固体分散体置于500mL溶出介质(磷酸盐缓冲液，pH6.8)中,将此溶液置于37±0.5℃恒温水浴中，转速为50rpm，24小时内在一定时间点取样，按照测定阿立哌唑的HPLC条件方法测定，结果表明，阿立哌唑固体分散体中阿立哌唑的溶出速率在pH6.8条件下均提高。

实施例12

盐酸齐拉西酮固体分散体的溶出度测试

取相当于10mg盐酸齐拉西酮及其固体分散体置于500mL溶出介质(磷酸盐缓冲液，pH 6.8)中,将此溶液置于37±0.5℃恒温水浴中，转速为50rpm，24小时内在一定时间点取样，按照测定盐酸齐拉西酮的HPLC条件方法测定，结果表明，阿立哌唑固体分散体中阿立哌唑的溶出速率在pH6.8条件下均提高。

实施例13

阿立哌唑固体分散体体内药效研究

阿扑吗啡(APO)溶解在0.1％的维生素C中，而阿立哌唑和各制剂则分散在0.5％的羧甲基纤维素钠中，所有药物均以10ml/kg的体积给药。APO是皮下注射，其他药物为灌胃给药的。

实验前，将雄性小鼠随机分组放入小鼠攀爬笼中适应试验环境1小时，然后灌胃给予相应剂量的制剂药物，空白对照组为等体积的0.5％羧甲基纤维素钠。1小时后，空白对照组小鼠皮下注射等体积0.1％的维生素C，其余各组小鼠注射APO(1mg/kg)。

小鼠注射APO后立即置于攀爬笼中，分别在注射APO后第10-11分钟、20-21分钟和30-31分钟进行行为观察和评分。评分标准为：小鼠四爪趴在攀爬笼底板上计为0分；两前爪爬在网笼上计为1分；四只爪全在网笼上计为2分，记录每一观察时间阶段内的动物最高评分。每组由8只小鼠组成。

实施例14

盐酸齐拉西酮固体分散体体内药效研究

阿扑吗啡(APO)溶解在0.1％的维生素C中，而盐酸齐拉西酮和各制剂则分散在0.5％的羧甲基纤维素钠中，所有药物均以10ml/kg的体积给药。APO是皮下注射，其他药物为灌胃给药。

实验前，将雄性小鼠随机分组放入小鼠攀爬笼中适应试验环境1小时，然后灌胃给予相应剂量的制剂药物，空白对照组为等体积的0.5％羧甲基纤维素钠。1小时后，空白对照组小鼠皮下注射等体积0.1％的维生素C，其余各组小鼠注射APO(1mg/kg)。

小鼠注射APO后立即置于攀爬笼中，分别在注射APO后第10-11分钟、20-21分钟和30-31分钟进行行为观察和评分。评分标准为：小鼠四爪趴在攀爬笼底板上计为0分；两前爪爬在网笼上计为1分；四只爪全在网笼上计为2分，记录每一观察时间阶段内的动物最高评分。每组由8只小鼠组成。

实施例15

阿立哌唑固体分散体体内药效研究

MK-801溶解在0.9％NaCl中，而阿立哌唑和各制剂则分散在0.5％的羧甲基纤维素钠中，所有药物均以10ml/kg的体积给药。MK-801是腹腔注射，其他药物为灌胃给药的。

实验前，将雄性小鼠随机分组放入小鼠活动箱中适应试验环境0.5小时，然后灌胃给予相应剂量的制剂药物，空白对照组为等体积的0.5％羧甲基纤维素钠。0.5小时后，空白对照组小鼠皮下注射等体积0.9％NaCl，其余各组小鼠注射MK-801(0.3mg/kg)。

小鼠注射MK-801后立即置于活动箱中，记录60分钟内，小鼠运动的总路程。每组由8只小鼠组成。

实施例16

盐酸齐拉西酮固体分散体体内药效研究

MK-801溶解在0.9％NaCl中，而盐酸齐拉西酮和各制剂则分散在0.5％的羧甲基纤维素钠中，所有药物均以10ml/kg的体积给药。MK-801是腹腔注射-，其他药物为灌胃给药的。

实验前，将雄性小鼠随机分组放入小鼠活动箱中适应试验环境0.5小时，然后灌胃给予相应剂量的制剂药物，空白对照组为等体积的0.5％羧甲基纤维素钠。0.5小时后，空白对照组小鼠皮下注射等体积0.9％NaCl，其余各组小鼠注射MK-801(0.3mg/kg)。

小鼠注射MK-801后立即置于活动箱中，记录60分钟内，小鼠运动的总路程。每组由8只小鼠组成。

实施例1-4所得的阿立哌唑固体分散体及原料药的X射线粉末衍射(PXRD)谱图如图1所示：相比于阿立哌唑晶体化合物的衍射峰，所述的阿立哌唑固体分散体在粉末X射线衍射下，阿立哌唑药物的衍射峰消失，呈现出载体药物DP-VPA的性质，以DP-VPA-C₁₈(DV₁₈)为例，说明阿立哌唑由原来的结晶态转变为无定形态。

实施例5-8所得的盐酸齐拉西酮固体分散体及原料药的X射线粉末衍射(PXRD)谱图如图2所示：相比于盐酸齐拉西酮晶体化合物的衍射峰，所述的盐酸齐拉西酮固体分散体在粉末X射线衍射下，盐酸齐拉西酮药物的衍射峰消失，呈现出载体药物DP-VPA的性质，以DP-VPA-C₁₈(DV₁₈)为例，说明盐酸齐拉西酮由原来的结晶态转变为无定形态。

图3为实施例1-4所得的阿立哌唑固体分散体在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出速率曲线；由图可见：本发明所提供的阿立哌唑固体分散体在37℃下，在pH＝6.8的磷酸缓冲盐中的溶出速率显著提高，前5小时，SD-ARI20制剂可提高ARI溶解度15倍，各制剂24小时终点浓度是纯ARI的1.8-7倍，且DP-VPA比例越高溶出越好，图示以DP-VPA-C₁₈为例。

图4为实施例5-8所得的盐酸齐拉西酮固体分散体在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出速率曲线；由图可见：本发明所提供的盐酸齐拉西酮固体分散体在37℃下，在pH＝6.8的磷酸缓冲盐中的溶出速率明显提高，各制剂终点浓度是纯药物的2.1-5倍，且DP-VPA比例较高时溶出溶出效果较好，图示以DP-VPA-C₁₈为例。

图5为实施例1-4所得的阿立哌唑固体分散体在小鼠攀爬模型中的药效学评价，其中APO 1mg/kg，ARI与制剂中ARI的剂量为3mg/kg。由图5可知在小鼠攀爬模型中，在阿立哌唑的给药剂量为3mg/kg，阿立哌唑及其固体分散体与模型组相比均有显著性差异，且各制剂的效果均比纯药物阿立哌唑的效果好，其中SD-ARI 10的抑制率达到了85.4％，与单独的阿立哌唑(抑制率为50％)相比有显著性差异，表现出阿立哌唑与DP-VPA联合用药的优势，图示以DP-VPA-C₁₈为例。

图6为实施例5-8所得的盐酸齐拉西酮固体分散体在小鼠攀爬模型中的药效学评价，其中APO 1mg/kg，ZIP·HCl与制剂中ZIP·HCl的剂量为3mg/kg。由图6可知在小鼠攀爬模型中，在盐酸齐拉西酮的给药剂量为3mg/kg时，盐酸齐拉西酮及其固体分散体与模型组相比均有显著性差异，且各制剂组的抑制率均比纯盐酸齐拉西酮高，表现出盐酸齐拉西酮与DP-VPA联合用药的优势，图示以DP-VPA-C₁₈为例。

图7为实施例1-4所得的阿立哌唑固体分散体在小鼠高活动模型中的药效学评价，其中MK-801 0.3mg/kg，ARI与制剂中ARI的剂量为0.1mg/kg。由图7可知在小鼠高活动模型中，在阿立哌唑的给药剂量为0.1mg/kg，各制剂的效果均比纯药物阿立哌唑的效果好，图示以DP-VPA-C₁₈为例。

图8为实施例5-8所得的盐酸齐拉西酮固体分散体在小鼠高活动模型中的药效学评价，其中MK-801 0.3mg/kg，ZIP·HCl与制剂中ZIP·HCl的剂量为0.3mg/kg。由图8可知在小鼠高活动模型中，在盐酸齐拉西酮的给药剂量为0.3mg/kg，各制剂的效果均比纯药物盐酸齐拉西酮的效果好，图示以DP-VPA-C₁₈为例。

Claims (8)

1.一种阿立哌唑固体分散体，其特征在于：是以阿立哌唑、DP-VPA为活性药物成分，同时以DP-VPA为载体，DP-VPA为DP-VPA-C_m的单一组分或任意比例的混合物，其中m＝16或18，所述阿立哌唑与DP-VPA的质量比为0.5:1-1:50。

2.根据权利要求1所述的一种阿立哌唑固体分散体，其特征在于：所述阿立哌唑固体分散体与稀释剂、崩解剂及润滑剂混合，采用直压方式成片或直接装胶囊制成口服制剂，其中稀释剂选自微晶纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、麦芽糖、部分预胶化淀粉、甘露醇、二水合碳酸氢钙、无水碳酸氢钙，崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联甲纤维素钠，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，用于各类精神病的治疗；

阿立哌唑固体分散体用于制备各种抗精神病药物中的用途，精神分裂症包括阳性症状、阴性症状、认知障碍和双相情感障碍。

3.一种制备权利要求1所述的阿立哌唑固体分散体的方法，其特征在于：为溶剂法，包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃。

4.根据权利要求3所述的制备阿立哌唑固体分散体的方法，其特征在于：具体步骤如下：

将阿立哌唑与DP-VPA按一定比例溶于有机溶剂，通过旋转蒸发制备，经真空干燥，制得阿立哌唑固体分散体，真空干燥条件为40-60℃。

5.一种盐酸齐拉西酮固体分散体，其特征在于：是以盐酸齐拉西酮、DP-VPA为活性药物成分，同时以DP-VPA为载体，DP-VPA为DP-VPA-C_m的单一组分或任意比例的混合物，其中m＝16或18，所述盐酸齐拉西酮与DP-VPA的质量比为0.5:1-1:30。

6.根据权利要求5所述的一种盐酸齐拉西酮固体分散体，其特征在于：所述盐酸齐拉西酮固体分散体与稀释剂、崩解剂及润滑剂混合，采用直压方式成片或直接装胶囊制成口服制剂，其中稀释剂选自微晶纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、麦芽糖、部分预胶化淀粉、甘露醇、二水合碳酸氢钙、无水碳酸氢钙，崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联甲纤维素钠，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，用于各类精神病的治疗；

盐酸齐拉西酮固体分散体用于制备各种抗精神病药物中的用途，精神分裂症包括阳性症状、阴性症状、认知障碍和双相情感障碍。

7.一种制备权利要求5所述的盐酸齐拉西酮固体分散体的方法，其特征在于：为溶剂法，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃。

8.根据权利要求7所述的制备盐酸齐拉西酮固体分散体的方法，其特征在于：具体步骤如下：

将盐酸齐拉西酮与DP-VPA按一定比例溶于有机溶剂，通过旋转蒸发制备，经真空干燥，制得阿立哌唑固体分散体，真空干燥条件为40-60℃。

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