WO2014187229A1 - 阿戈美拉汀晶型i的制备方法 - Google Patents

阿戈美拉汀晶型i的制备方法 Download PDF

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WO2014187229A1
WO2014187229A1 PCT/CN2014/076499 CN2014076499W WO2014187229A1 WO 2014187229 A1 WO2014187229 A1 WO 2014187229A1 CN 2014076499 W CN2014076499 W CN 2014076499W WO 2014187229 A1 WO2014187229 A1 WO 2014187229A1
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agomelatine
preparation
room temperature
crystal form
solvent
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PCT/CN2014/076499
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Inventor
徐银荣
盛晓霞
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杭州领业医药科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a preparation method of agomelatine crystal form I. Background technique
  • Agomelatine is a melatonin 1, 2 (MT1, MT2) receptor agonist and a serotonin 2C (5HT2C) receptor antagonist that binds directly to the 5-HT2C receptor in the synaptic membrane.
  • MT1, MT2 serotonin 1C
  • 5HT2C serotonin 2C
  • Another unique target of this drug is the MT receptor.
  • Agomelatine Form I has been described in detail by Tinant et al. (Actacryst, 1994, c50, 907-910). At present, the preparation method of agomelatine crystal form I reported in the patent literature is mainly a dissolution method and a cooling crystallization method.
  • EP0447285A1 was recrystallized using isopropyl ether to give Form I.
  • EP2319827A1 dissolves agomelatine in a hydrophilic organic solvent, and drops the solution into water at a temperature of 30 ° C or lower to precipitate a solid, which is filtered and dried.
  • WO2011/128413A1 N200910191253.0 and CN201010529189.5 describe dissolving agomelatine in an organic solvent, then dropping the solution into an anti-solvent, precipitating the solid, filtering, and drying.
  • WO2012/097764A1 is to obtain agomelatine in high temperature ( ⁇ 60°0 dissolved in organic solvent, natural cooling under stirring or addition of type I seed crystals, and another method is to dissolve agomelatine After the organic solvent, it is further added to the anti-solvent.
  • WO2011/054917A1 reports that the agomelatine is dissolved in a single water-soluble organic solvent, and then the solid is precipitated by adding water to obtain the crystal form I.
  • CN201210110088.3 Latin is heated and melted at 110 ⁇ 200 °C, then at -20 ⁇ Cool at 30 ° C and let stand until crystallized.
  • CN201110365497.3 The crude agomelatine is dissolved in a mixed solvent of a water-soluble organic solvent and DMF, heated to dissolve, and then filtered with an organic filter having a pore diameter of 0.2 ⁇ m or less, and water is added to the filtrate. The solid was precipitated, filtered, and the obtained solid was purified by water and then filtered to give a solid.
  • CN200910225969.8 The agomelatine is heated and dissolved in methanol, cooled to 10 to 20 ° C, and water is added dropwise to the agomelatine methanol solution to precipitate a solid and dried.
  • CN200910047329.2, EP2431355A WO2010/102554A1 and USUS2012/0004313 A1 Agomelatine is dissolved in acetic acid, then added to water, and crystallized.
  • CN200910228683.5 It is described that the crude agomelatine is dissolved in a hydrophilic organic solvent, filtered, and the filtrate is dropped into water under stirring to precipitate a solid and dried.
  • agomelatine crystal form I is added to a mixed solvent of amide and water, dissolved by heating, and then cooled, crystallized, filtered, and dried to obtain a solid.
  • the agomelatine crystal form I referred to in the above literature has the disadvantages of poor process repeatability and poor crystal form stability.
  • Sun Lili et al. West China Pharmaceutical Journal, 2012, 27(5), 533 ⁇ 536)
  • agomelatine crystal form II is the most stable, crystal form I
  • the stability of III and IV is poor.
  • Form I will slowly convert to Form II, which indicates that the stable crystalline form of the drug has less solubility and dissolution rate than the metastable type. Therefore, its metastable crystal form I has a good advantage in bioavailability.
  • WO2012/130837A1 provides a preparation method of amorphous agomelatine, which is obtained by hot melt extrusion of agomelatine and a carrier (such as a polymeric excipient), or after dissolving the agomelatine and the carrier in a solvent , and then spray dried.
  • a carrier such as a polymeric excipient
  • the raw material of agomelatine is mixed with a carrier and a solvent in a water bath of 40 to 100 ° C, stirred or ultrasonicated to obtain a copolymer containing amorphous form of agomelatine. Peng Junqing et al.
  • agomelatine crystal form I In view of the problems of reproducibility and poor crystal form stability of the prior art for preparing agomelatine crystal form I, the inventors have unexpectedly developed different studies in combination with the dissolution method and the method of adding a polymer excipient. A new method for preparing agomelatine Form I in the prior art has good stability and reproducibility.
  • the preparation method has the advantages of simple operation, good reproducibility, and good stability of the prepared crystal form.
  • a method for preparing agomelatine crystal form I which uses agomelatine as a raw material and uses polyvinylpyrrolidone (PVP) or hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) polymer adjuvant.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the preparation method is specifically:
  • the agomelatine is in any form, preferably Form II.
  • the suitable solvent is a solvent having good solubility for both agomelatine and PVP; in the preparation method (2), the suitable solvent is for Agomera Ting has a solvent with better solubility.
  • the suitable solvent is methanol, ethanol, isopropanol or a mixture thereof in any ratio
  • the anti-solvent is n-heptane
  • a suitable solvent is ethanol
  • the anti-solvent is water.
  • the water may be ordinary water, medicinal purified water, water for injection, deionized water or distilled water, and purified water is preferably used.
  • the PVP is used in an amount of 0.1% to 50.0%, preferably 1.0% to 10.0%, more preferably 3.0% to 5.0%, of the mass of the agomelatine. ;
  • the mass ratio of the suitable solvent to the anti-solvent is 1:2 to 1:20, more preferably 1:3 to 1:10;
  • the certain temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent, more preferably from 50 ° C to 60 ° C; preferably, the mass ratio of agomelatine to a suitable solvent in the solution is 1:1.5 1: 6, more preferably 1:2-1:4;
  • the amount of the HPMC used is 0.1% to 50.0%, preferably 1.0% to 10.0%, more preferably 3.0%, of the mass of the agomelatine crystal form II. ⁇ 5.0%;
  • the mass ratio of the suitable solvent to the anti-solvent is 1:2 to 1:20, more preferably 1:3 to 1:10; preferably, the certain temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent, Preferably it is 50 ° C ⁇ 60 ° C;
  • the mass ratio of agomelatine to a suitable solvent is 1:1.5:6, more preferably 1:2 to 1:4.
  • the “drying” was vacuum dried at 40 °C.
  • the “room temperature” is 10 ⁇ 30°Co
  • the argon crystallization time is 3 to 5 minutes.
  • the raw material agomelatine can be obtained by referring to the production method of the first embodiment of the patent document EP0447285A1 or commercially available.
  • the raw material agomelatine crystal form II can be obtained by the method of the example 3 of the patent document CN1321106C or obtained by a commercially available product.
  • the agomelatine crystal form I is prepared by adding agomelatine and PVP to absolute ethanol, heating and stirring to obtain a solution which is dissolved, and then at room temperature The solution is added to n-heptane (about 3.0 times the mass of absolute ethanol), stirred and crystallized, filtered, and the filter cake is washed with a small amount of n-heptane and dried under vacuum at 40 ° C for more than 2 h to obtain agomelatine.
  • Form I is prepared by adding agomelatine and PVP to absolute ethanol, heating and stirring to obtain a solution which is dissolved, and then at room temperature The solution is added to n-heptane (about 3.0 times the mass of absolute ethanol), stirred and crystallized, filtered, and the filter cake is washed with a small amount of n-heptane and dried under vacuum at 40 ° C for more than 2 h to obtain agomelatine.
  • the agometaine crystal form I is prepared by adding agomelatine to anhydrous ethanol, heating and stirring to obtain a solution, and then applying the solution at room temperature. It was added to water in which HPMC was dissolved (about 3.0 times the mass of absolute ethanol), and the mixture was stirred and crystallized, filtered, and the filter cake was washed with water, and dried under vacuum at 40 ° C for more than 2 hours to obtain agomelatine Form I.
  • agomelatine Form I obtained by the preparation method of the present invention is more stable than that obtained by the prior art. Further, the preparation method of the present invention is simple in operation and easy to amplify industrial production. DRAWINGS
  • Figure 1 is a DSC chart of the crystal form I of agomelatine prepared according to the present invention.
  • Figure 2 is an XRPD pattern of Agomelatine Form I prepared by the present invention
  • Fig. 3 is a graph showing the accelerated stability test of agomelatine crystal form I prepared in Comparative Example 1 according to Comparative Example 1, and the DSC pattern before and after the placement (samples placed 6 days and 0 days from top to bottom).
  • Fig. 4 is a graph showing the accelerated stability of the agomelatine crystal form I prepared in Comparative Example 2, and the DSC pattern before and after the placement (from the top to the bottom, the samples were placed 6 days and 0 days later). detailed description
  • the X-ray powder diffraction (XPRD) spectrum used in the Bmker D8 Advance diffractometer was a Ka X-ray with a copper target wavelength of 1.54 nm, a ⁇ -2 ⁇ goniometer at 40 kV and 40 mA operating conditions, Mo monochromator, Lynxeye detector.
  • the instrument is calibrated with the standard (usually alumina) supplied with the instrument before use.
  • the acquisition software is a Diffrac Plus XRPD Commanded sample that is tested at room temperature and the sample to be tested is placed on a non-reflective plate.
  • the detailed detection conditions are as follows: 2 ⁇ Angle range: 3-40°; Step size: 0.027 step; Speed: 0.2 s/step.
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • the XRPD pattern of the agomelatine crystal form I corresponds to a position at a diffraction angle of 2 ⁇ of 10.86, 11.22, 11.90, 17.60, 18.40, 19.79, 20.60, 21.28, 21.86, 22.68, 23.08 ⁇ 0.2°. Diffraction peaks.
  • the lg agomelatine was added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. At room temperature, the above solution was added to 20 g of ultrapure water in which 100 mg (10%) of HPMC was dissolved. It was precipitated as a white solid, stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of ultrapure water, vacuum at 40 ° C. Dry to constant weight to give a white solid. The yield was 820 mg and the yield was 82%. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; the XRPD pattern is similar to Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • Lg agomelatine Form II and lmg (0.1%) PVP were added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. The solution was added to 6 g of n-heptane at room temperature, and a white solid was precipitated. The mixture was stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of n-heptane and dried under vacuum at 40 ° C to give a white solid. . The yield was 893 mg and the yield was 89.3%. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; the XRPD pattern is similar to Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • the lg agmelatin crystal form II was added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. At room temperature, the above solution was added to 6 g of ultrapure water in which 1 mg (0.1%) of HPMC was dissolved. A white solid was precipitated, stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of ultrapure water at 40 ° C. Dry to constant weight to give a white solid. The yield was 907 mg and the yield was 90.7%. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; the XRPD pattern is similar to Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • the lg agmelatin crystal form II was added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. At room temperature, the above solution was added to 6 g of ultrapure water in which 10 mg (1%) of HPMC was dissolved. It was precipitated as a white solid, stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of ultrapure water, vacuum at 40 ° C. Dry to constant weight to give a white solid. The yield was 916 mg and the yield was 91.6%. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; the XRPD pattern is similar to Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • the lg agmelatin crystal form II was added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. At room temperature, the above solution was added to 6 g of ultrapure water in which 30 mg (3%) of HPMC was dissolved. A white solid was precipitated, stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of ultrapure water, vacuum at 40 ° C. Dry to constant weight to give a white solid. The yield was 928 mg and the yield was 92.8%. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; the XRPD pattern is similar to Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • Lg agomelatine Form II was added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. At room temperature, the above solution was added to 6 g of ultrapure water in which 50 mg (5%) of HPMC was dissolved. A white solid was precipitated, stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of ultrapure water at 40 ° C. Dry to constant weight to give a white solid. The yield was 923 mg and the yield was 92.3%. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; XRPD diagram The spectrum is similar to that of Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • the lg agmelatin crystal form II was added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. At room temperature, the above solution was added to 6 g of ultrapure water in which 100 mg (10%) of HPMC was dissolved. A white solid was precipitated, stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of ultrapure water at 40 ° C. Dry to constant weight to give a white solid. The yield was 920 mg and the yield was 92%. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; the XRPD pattern is similar to Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • the lg agmelatin crystal form II was added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. At room temperature, the above solution was added to 6 g of ultrapure water in 500 mg (50%) of HPMC. It was precipitated as a white solid, stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of ultrapure water, vacuum at 40 ° C. Dry to constant weight to give a white solid. The yield was 915 mg and the yield was 91.5%. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; the XRPD pattern is similar to Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • the lg agomelatine was added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. At room temperature, the above solution was added to 6 g of ultrapure water, and a white solid was precipitated. After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of ultrapure water, and vacuum dried at 40 ° C until constant weight. , got a white solid. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; the XRPD pattern is similar to Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • the lg agomelatine was added to 2 g of absolute ethanol, and the mixture was heated and stirred to 50 ° C to dissolve. At room temperature, the above solution was added to 6 g of n-heptane, and a white solid was precipitated. After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 3 to 5 minutes, filtered, and the solid was washed with a small amount of n-heptane, and dried at 40 ° C under vacuum until constant. Heavy, a white solid. Its DSC spectrum is similar to that of Figure 1; the XRPD pattern is similar to Figure 2, which is Agomelatine Form I.
  • Table 1 show that the crystal form I of agomelatine obtained by the preparation method of the present invention is stable at a temperature of 40 ⁇ 2° C., a humidity of 75% ⁇ 5%, and is kept under a sealed condition for 6 months, and is conventionally used (
  • the crystal form I of agomelatine prepared without polymer adjuvant (Comparative Example 1 and Comparative Example 2) crystallized when placed under the same conditions for 6 days (as shown in Figures 3 and 4, 107 °C ⁇
  • the endothermic peak of Form II occurs at 110 ° C, indicating that the stability of agomelatine Form I obtained by the preparation method of the present invention is significantly more stable than that obtained by the prior art.
  • the agmelatin crystal form I prepared by the two methods of the present invention preparation method of adding PVP polymer adjuvant and preparation method of adding HPMC polymer auxiliary material
  • the comparative example 1 and comparative example 2 are prepared. Tingjing I was compared under accelerated conditions and long-term stability experiments under different packaging conditions. The specific method is as follows:

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Abstract

本发明提供了阿戈美拉汀晶型I的制备方法。所述制备方法以阿戈美拉汀为原料并使用聚乙烯基吡咯垸酮或羟丙基甲基纤维素高分子辅料。本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型I的稳定性高，制备方法操作简便，易于放大工业生产。

Description

阿戈美拉汀晶型 I的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域， 具体涉及阿戈美拉汀晶型 I的制备方法。 背景技术
阿戈美拉汀（agomelatine)，化学名称为 N-(2-(7-甲氧基 -1-萘基）乙基) -乙酰胺 商品名为 valdoxan， 化学结 如下所示：
Figure imgf000002_0001
阿戈美拉汀是褪黑色素 1、 2 (MT1 , MT2) 受体激动剂， 同时也是 5-羟色 胺 2C (5HT2C) 受体拮抗剂， 可直接与神经突触后膜的 5-HT2C受体结合， 从而 发挥其抗抑郁疗效， 且不增加突触间的 5-HT浓度， 因而没有 5-羟色胺再摄取抑 制剂类药物和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的 另一独特作用靶点在 MT受体， 通过对 MT1和 MT2受体的激动作用， 可调整患 者的 24 小时节律、 改善患者的睡眠质量， 从而促进抑郁症患者整体临床状况的 改善。专利文献 EP0447285A1中公开了阿戈美拉汀化学结构及其作为抗焦虑剂、 抗抑郁剂、 抗精神病药等的用途。
阿戈美拉汀晶型 I 已由 Tinant等人 （Actacryst, 1994， c50， 907-910) 进行 了详细的描述。 目前， 有关专利文献报道的阿戈美拉汀晶型 I制备方法主要为溶 析法和冷却结晶法。 EP0447285A1 使用异丙醚进行重结晶得到晶型 I。 EP2319827A1 是将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中溶解， 在 30°C或以下温度 将溶液滴加入水中，析出固体，过滤，烘干。 WO2011/128413A1 N200910191253.0 和 CN201010529189.5记载了将阿戈美拉汀溶于有机溶剂中， 然后将溶液滴加到 反溶剂中， 析出固体， 过滤， 烘干。 WO2012/097764A1 是将阿戈美拉汀在高温 ( ^60°0 溶于有机溶剂中， 搅袢下自然降温或加 I型晶种来获得， 其另一种方 法是将阿戈美拉汀溶于有机溶剂后， 再加入到反溶剂中获得。 WO2011/054917A1 报道了以单一的水溶性有机溶剂溶解阿戈美拉汀， 然后加水析出固体， 从而获得 晶型 I。 CN201210110088.3将阿戈美拉汀在 110〜200°C加热熔融， 然后于 -20〜 30°C快速冷却， 静置直至结晶。 CN201110365497.3 将阿戈美拉汀粗品溶解于水 溶性有机溶剂与 DMF的混合溶剂中， 加热使其溶解， 再用孔径小于等于 0.2 μ πι 的有机系滤膜过滤， 向上述滤液中加入水， 析出固体， 过滤， 所得固体经水打浆 后再过滤， 得固体。 CN200910225969.8 是将阿戈美拉汀加热溶解于甲醇中， 冷 却至 10~20 °C， 向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水， 析出 固体， 干燥。 CN200910047329.2, EP2431355A WO2010/102554A1和 US US2012/0004313 A1 将阿戈美拉汀溶于醋酸， 然后加入水中， 结晶析出。 CN200910228683.5 记载了 将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中， 过滤， 滤液在搅袢下滴入水中， 析出 固体， 干燥。 CN201010267964.4 将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中， 加 热使其溶解， 然后降温， 析出结晶， 抽滤， 干燥得固体。 尽管上述专利文献描述 了阿戈美拉汀晶型 I的制备方法， 但上述文献涉及的阿戈美拉汀晶型 I存在工艺 重复性和晶型稳定性差的缺点。 孙莉莉等人 （华西药学杂志， 2012,27(5), 533〜 536) 通过对阿戈美拉汀多晶型稳定性的比较指出， 阿戈美拉汀晶型 II最稳定， 晶型 I、 III和 IV稳定性较差， 在室温贮存过程中， 晶型 I会緩慢地向晶型 II转 化， 其同时指出药物的稳定型晶型较亚稳型有较小的溶解度和溶出速率。 因此， 其亚稳型晶型 I在生物利用度方面有较好的优势。
高分子辅料大多是一些无药理作用的辅助物质， 但其在改善药物形态和结构、 保持药物晶型稳定性和提高溶出度方面起着至关重要的作用， 已越来越受到人们 的关注。 WO2012/130837A1 提供了无定型阿戈美拉汀的制备方法， 将阿戈美拉 汀与载体 （如高分子辅料） 通过热熔挤出获得， 或将阿戈美拉汀与载体溶于溶剂 后， 再用喷雾干燥制得。 CN201210381283.X和 CN201210143474.2将阿戈美拉汀 与载体 （如高分子辅料） 进行热熔挤出得到阿戈美拉汀的固体分散体， 固体分散 体进一步可制备成为固体制剂。 CN201110080235.2 将阿戈美拉汀原料与载体和 溶剂共置于 40~100°C的水浴中加热， 搅袢或超声， 得到含无定型态阿戈美拉汀的 共聚物。 彭俊清等人 （中国医药指南， 2012， 10(31): 34-35) 以共聚維酮为载体 材料，采用热熔挤出技术制备阿戈美拉汀无定型固体分散体，其稳定性实验表明， 随着共聚維酮比例增加，其对药物的抑制结晶作用增强，药物不易发生结晶。 Lian yu等人 （International Journal of Pharmaceutics,2009, 379,72-81；) 研究了温度和湿 度对含高分子辅料 PMMA无定型司他夫定向晶型 II和 III转变的影响， 指出在 PMMA做包衣剂条件下， 是有可能阻止无定型向晶型转变的，但暴露在一定湿度 的环境下， 此类高分子是不能阻止其向晶型转变的。 目前， 对于高分子辅料在控 制原料药固体型态方面， 尤其是无定型固体分散体方面的应用已有相当多的报道， 但在制备阿戈美拉汀原料亚稳型晶型 I的应用方面还未见相关报道。 发明内容
针对现有技术制备阿戈美拉汀晶型 I 的方法重现性和晶型稳定性差的问题， 本发明人结合溶析法和添加高分子辅料的方法， 在研究中意外地开发出了不同于 现有技术的制备阿戈美拉汀晶型 I的新方法， 其稳定性和重现性都较好。
由此， 本发明的目的是提供阿戈美拉汀晶型 I的制备方法。 该制备方法具有 操作简单、 重现性好、 制备的晶型稳定性好等优点。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
阿戈美拉汀晶型 I的制备方法， 所述制备方法以阿戈美拉汀为原料并使用聚 乙烯基吡咯烷酮 （PVP) 或羟丙基甲基纤維素 （HPMC) 高分子辅料。
优选地， 所述制备方法具体为：
( 1 ) 将阿戈美拉汀和聚乙烯基比咯烷酮 （PVP) 加入到适宜溶剂中， 在一 定温度下搅袢得到溶清的溶液， 然后在室温将该溶液加到反溶剂中， 搅袢析晶， 过滤， 干燥， 即得所述阿戈美拉汀晶型 I； 或者
(2)将阿戈美拉汀加入到适宜溶剂中，在一定温度下搅袢得到溶清的溶液， 然后在室温将该溶液加到溶解有羟丙基甲基纤維素 （HPMC) 的反溶剂中， 搅袢 析晶， 过滤， 干燥， 即得所述阿戈美拉汀晶型 I。
所述阿戈美拉汀为任意形态， 优选为晶型 II。
所述制备方法 （1 ) 中， 所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀和 PVP均具有较好 溶解性的溶剂； 所述制备方法 （2) 中， 所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀具有较 好溶解性的溶剂。
优选地， 所述制备方法 （1 ) 中， 所述适宜溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或其 任意比例的混合物， 所述反溶剂为正庚烷； 所述制备方法 （2) 中， 所述适宜溶 剂为乙醇， 所述反溶剂为水。
所述水可以是普通常用水、 药用纯化水、 注射用水、 去离子水或蒸馏水， 优 选使用纯化水。
优选地， 所述制备方法 （1 ) 中， 所述 PVP的使用量为所述阿戈美拉汀质量 的 0.1%~50.0%， 优选为 1.0%~10.0%， 更优选为 3.0%~5.0%；
优选地，所述适宜溶剂与所述反溶剂的质量比为 1 :2~1 :20，更优选为 1 :3~1 :10； 优选地， 所述一定温度为室温至溶剂沸点温度， 更优选为 50°C~60°C; 优选地， 所述溶液中， 阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为 1:1.5 1:6， 更优选 为 1:2-1:4;
优选地， 所述制备方法 （2) 中， 所述 HPMC的使用量为所述阿戈美拉汀晶 型 II质量的 0.1%~50.0%， 优选为 1.0%~10.0%， 更优选为 3.0%~5.0%；
优选地，所述适宜溶剂与所述反溶剂的质量比为 1:2~1:20，更优选为 1:3~1:10； 优选地， 所述一定温度为室温至溶剂沸点温度， 更优选为 50°C~60°C;
优选地， 所述溶液中， 阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为 1:1.5 1:6， 更优选 为 1:2~1:4。
所述 "干燥" 为在 40°C真空干燥。
所述 "室温" 为 10~30°Co
所述搅袢析晶时间为 3~5分钟。
本发明阿戈美拉汀晶型 I 的制备方法中， 原料阿戈美拉汀可参考专利文献 EP0447285A1实施例 1的制备方法得到或通过市购获得。
本发明阿戈美拉汀晶型 I的制备方法中， 原料阿戈美拉汀晶型 II， 可参考专 利文献 CN1321106C实施例 3的方法制备得到或通过市购获得。
在一个典型的实施方式中， 阿戈美拉汀晶型 I的制备方法为： 将阿戈美拉汀 和 PVP 加入到无水乙醇中， 加热搅袢得到溶清的溶液， 然后在室温将该溶液加 入到正庚烷 （用量约为无水乙醇质量的 3.0倍） 中， 搅袢析晶， 过滤， 滤饼用少 量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥 2h以上， 得阿戈美拉汀晶型 I。
在另一典型的实施方式中， 阿戈美拉汀晶型 I的制备方法为： 将阿戈美拉汀 加入到无水乙醇中， 加热搅袢得到溶清的溶液， 然后在室温将该溶液加入到溶解 有 HPMC的水 （用量约无水乙醇质量的 3.0倍） 中， 搅袢析晶， 过滤， 滤饼用水 洗涤， 40°C真空干燥 2h以上， 得阿戈美拉汀晶型 I。
本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I的稳定性比现有技术获得的产品更 稳定。 此外， 本发明的制备方法操作简便， 易于放大工业生产。 附图说明
图 1为本发明制备的阿戈美拉汀晶型 I的 DSC图谱。
图 2为本发明制备的阿戈美拉汀晶型 I的 XRPD图谱 图 3为对比例 1制备的阿戈美拉汀晶型 I按比较实施例 1进行加速稳定性实 验， 放置前后的 DSC图谱 （从上往下依次是放置 6天和 0天后的样品）。
图 4为对比例 2制备的阿戈美拉汀晶型 I按比较实施例 1进行加速稳定性实 验， 放置前后的 DSC图谱 （从上往下依次是放置 6天和 0天后的样品）。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述， 但这些实施例不对本发明构成任何 限制。
采集数据所用的仪器及方法：
X 射线粉末衍射 （ XPRD ) 谱图所使用的仪器为 Bmker D8 Advance diffractometer, 采用铜靶波长为 1.54nm的 Ka X-射线， 在 40 kV和 40 mA的操作 条件下、 Θ-2Θ测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。 仪器在使用前用仪器自带 的标准品 （一般为氧化铝） 校准。 采集软件是 Diffrac Plus XRPD Commanded 样 品在室温条件下测试， 把需要检测的样品放在无反射板上。 详细检测条件如下： 2Θ角度范围: 3-40° ; 步长： 0.027步; 速度： 0.2 s/步。
差示扫描量热分析 （DSC) 数据采自于 TA Instruments Q200 MDSC, 仪器控 制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 检测过程为： 通常 取 1~10毫克的样品放置于铝坩埚内， 以 10°C/min的升温速度在 40mL/min干燥 N2的保护下将样品从室温升至 150°C。
实施例中所用的各种试剂如无特別说明均为市售购买。
除非特殊注明， 实施例均在室温下操作。
实施例 1
将 300mg阿戈美拉汀晶型 II和 9mg (3%) PVP加入至 0.5g无水乙醇中， 加 热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 1.5g的正庚烷中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 5 分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 258 mg， 产率为 86%。 其 DSC图谱见图 1， XRPD图谱见 图 2， 与文献报道一致， 为阿戈美拉汀晶型 I。
所述阿戈美拉汀晶型 I的 XRPD图谱中， 在衍射角度 2Θ值为 10.86、 11.22、 11.90、 17.60、 18.40、 19.79、 20.60、 21.28、 21.86、 22.68、 23.08士 0.2°的位置对 应有特征衍射峰。 实施例 2
将 300mg阿戈美拉汀和 9mg (3%) PVP加入至 0.5g无水乙醇中， 加热搅袢 至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 1.5g的正庚烷中， 有白色固体析出， 室温搅袢 5分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色 固体。 产量为 254 mg， 产率为 84.7%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与 图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 3
将 lg阿戈美拉汀和 lOOmg ( 10%) PVP加入至 2g无水甲醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 20g的正庚烷中， 有白色固体析出， 室温 搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固 体。 产量为 833mg， 产率为 83.3%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2 相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 4
将 300mg阿戈美拉汀加入至 0.5g无水乙醇中， 加热搅袢至 55°C溶清。 室温 下， 将上述溶液加入到 1.5g溶有 9mg (3%) HPMC的超纯水中， 有白色固体析 出， 室温搅袢 5分钟， 过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得 白色固体。 产量为 263mg， 产率为 87%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 5
将 lg阿戈美拉汀加入至 2g无水乙醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室温下， 将 上述溶液加入到 20g溶有 lOOmg ( 10%) HPMC的超纯水中， 有白色固体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白 色固体。 产量为 820mg， 产率为 82%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与 图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 6
将 100 mg阿戈美拉汀晶型 II和 lmg ( 1%) PVP加入至 0.2g无水乙醇中， 加热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 0.6g的正庚烷中， 有白色固 体析出， 室温搅袢 3分钟，过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 84mg， 产率为 84%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 7
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3 mg (3%) PVP加入至 0.2g无水甲醇中， 加热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 0.6g的正庚烷中， 有白色固 体析出， 室温搅袢 4分钟，过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 78mg， 产率为 78%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 8
将 100 mg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g异丙醇中， 加 热搅袢至 60°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 0.6g的正庚烷中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 75mg， 产率为 75%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 9
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g无水乙醇和异丙 醇的混合溶剂 （1 :1， v/v) 中， 加热搅袢至 60°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入 到 0.6g的正庚烷中， 有白色固体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量正 庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 81mg， 产率为 81%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 10
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g无水乙醇中， 加 热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 0.4g的正庚烷中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 74mg， 产率为 74%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 11
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g无水乙醇中， 加 热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 2.0g的正庚烷中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 84mg， 产率为 84%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 12
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.2g无水乙醇中， 加 热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 4.0g的正庚烷中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 83mg， 产率为 83%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 13
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.6g无水乙醇中， 室 温下溶清。 将上述溶液加入到 1.8g的正庚烷中， 有白色固体析出， 室温搅袢 3~5 分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量 为 68mg， 产率为 68%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似， 为阿 戈美拉汀晶型 I。
实施例 14
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II和 3mg (3%) PVP加入至 0.15g无水乙醇中， 加热至 78°C (回流） 溶清。 将上述溶液加入到 0.45g的正庚烷中， 有白色固体析 出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 87mg， 产率为 87%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 15
将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 lmg (0.1%) PVP加入至 2g无水乙醇中， 加热 搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的正庚烷中，有白色固体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白 色固体。 产量为 893mg， 产率为 89.3%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与 图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 16
将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 10mg ( 1%) PVP加入至 2g无水乙醇中， 加热搅 袢至 50°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 6g的正庚烷中， 有白色固体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白 色固体。 产量为 907mg， 产率为 90.7%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与 图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 17
将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 30mg (3%) PVP加入至 2g无水乙醇中， 加热搅 袢至 50°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 6g的正庚烷中， 有白色固体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白 色固体。 产量为 919mg， 产率为 91.9%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与 图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 18
将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 50mg (5%) PVP加入至 2g无水乙醇中， 加热搅 袢至 50°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 6g的正庚烷中， 有白色固体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白 色固体。 产量为 925mg， 产率为 92.5%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与 图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 19
将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 lOOmg ( 10%) PVP加入至 2g无水乙醇中， 加热 搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的正庚烷中，有白色固体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白 色固体。 产量为 913mg， 产率为 91.3%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与 图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 20
将 lg阿戈美拉汀晶型 II和 500mg (50%) PVP加入至 2g无水乙醇中， 加热 搅袢至 50°C溶清。室温下，将上述溶液加入到 6g的正庚烷中，有白色固体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白 色固体。 产量为 909mg， 产率为 90.9%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与 图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 21
将 300mg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.5g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 1.5g溶有 9mg (3%) HPMC的超纯水中， 有白色固 体析出， 室温搅袢 5分钟，过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 263mg， 产率为 88%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图 谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 22
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 0.4g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中， 有白色固 体析出， 室温搅袢 3分钟，过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 74mg， 产率为 74%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 23
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 2g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 4 分钟， 过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 87mg， 产率为 87%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 24
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.2g无水乙醇中，加热搅袢至 55°C溶清。 室温下， 将上述溶液加入到 4g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 85mg， 产率为 85%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 25
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.6g无水乙醇中， 室温下溶清。 将上述 溶液加入到 1.8g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中， 有白色固体析出， 室温搅 袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重，得白色固体。 产量为 72mg， 产率为 72%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。 实施例 26
将 lOOmg阿戈美拉汀晶型 II加入至 0.15g无水乙醇中，加热至 78°C (回流） 溶清。 将上述溶液加入到 0.45g溶有 3mg (3%) HPMC的超纯水中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 86mg， 产率为 86%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图谱 与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 27
将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室 温下， 将上述溶液加入到 6g溶有 lmg (0.1%) HPMC的超纯水中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 907mg， 产率为 90.7%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图 谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 28
将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室 温下， 将上述溶液加入到 6g溶有 lOmg ( 1%) HPMC的超纯水中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 916mg， 产率为 91.6%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图 谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 29
将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室 温下， 将上述溶液加入到 6g溶有 30mg (3%) HPMC的超纯水中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 928mg， 产率为 92.8%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图 谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 30
将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室 温下， 将上述溶液加入到 6g溶有 50mg (5%) HPMC的超纯水中， 有白色固体 析出， 室温搅袢 3~5分钟，过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 产量为 923mg， 产率为 92.3%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD图 谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 31
将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室 温下， 将上述溶液加入到 6g溶有 lOOmg ( 10%) HPMC的超纯水中， 有白色固 体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒 重， 得白色固体。 产量为 920mg， 产率为 92%。 其 DSC图谱与图 1相似； XRPD 图谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
实施例 32
将 lg阿戈美拉汀晶型 II加入至 2g无水乙醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室 温下， 将上述溶液加入到 6g溶有 500mg (50%) HPMC的超纯水中， 有白色固 体析出， 室温搅袢 3~5分钟， 过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒 重， 得白色固体。产量为 915mg， 产率为 91.5%。其 DSC图谱与图 1相似； XRPD 图谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
对比例 1
常规方法 （不加高分子辅料） 制备阿戈美拉汀晶型 I：
将 lg阿戈美拉汀加入至 2g无水乙醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室温下， 将 上述溶液加入到 6g的超纯水中， 有白色固体析出， 滴加完毕， 室温搅袢 3~5分 钟， 过滤， 固体用少量超纯水洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 其 DSC 图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
对比例 2
常规方法 （不加高分子辅料） 制备阿戈美拉汀晶型 I：
将 lg阿戈美拉汀加入至 2g无水乙醇中， 加热搅袢至 50°C溶清。 室温下， 将 上述溶液加入到 6 g的正庚烷中， 有白色固体析出， 滴加完毕， 室温搅袢 3~5分 钟， 过滤， 固体用少量正庚烷洗涤， 40°C真空干燥至恒重， 得白色固体。 其 DSC 图谱与图 1相似； XRPD图谱与图 2相似， 为阿戈美拉汀晶型 I。
比较实施例 1
对实施例 17、 实施例 29、 对比例 1 和对比例 2 中制备的阿戈美拉汀晶型 I 进行加速稳定性实验 （温度 40±2°C， 湿度 75%±5%)， 结果见表 1。 加速稳定性实验结果
Figure imgf000014_0001
表 1结果表明，采用本发明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I在温度 40±2°C， 湿度 75%±5%，密封条件下放置 6个月仍稳定，而用常规方法（不加高分子辅料） 制备的阿戈美拉汀晶型 I (对比例 1和对比例 2) 在同等条件下放置 6天即出现 转晶现象 （如图 3和 4所示， 107°C〜110°C出现晶型 II的吸热峰）， 说明用本发 明制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I的稳定性明显比现有技术获得的产品更稳定。
比较实施例 2
将本发明两种方法 （加 PVP高分子辅料的制备方法和加 HPMC高分子辅料 的制备方法） 制备得到的阿戈美拉汀晶型 I和对比例 1、 对比例 2制备的阿戈美 拉汀晶型 I在不同包装条件下进行加速稳定性实验和长期稳定性实验对比。 具体 方法如下：
( 1 ) 加速稳定性实验： 分別取上述四种方法制备的阿戈美拉汀晶型 I 各三 份， 每份 100.0mg， 分別用双层自封袋、 西林瓶和自封袋外加铝箔袋密封保存， 置于温度 40±2°C， 相对湿度 75%±5%条件下， 于 0天、 15天、 1个月、 2个月、 3个月、 6个月取样， 用 DSC检测， 考察其稳定性， 结果见表 2。
(2) 长期稳定性实验： 分別取上述四种方法制备的阿戈美拉汀晶型 I 各三 份， 每份 lOO.Omg, 分別用双层自封袋、 西林瓶和自封袋外加铝箔袋密封保存， 置于温度 25±2°C， 相对湿度 60%±5%条件下， 于 0天、 15天、 1个月、 2个月、 3个月、 6个月取样， 用 DSC检测， 考察其稳定性， 结果见表 3。
表 2 不同制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I的加速稳定性实验对比
晶型变化情况
包装条件 样品
0 15天 1个月 2个月 3个月 6个月 双层自封 加 PVP制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 袋密封 加 HPMC制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 对比例 1 晶型 I Ί 曰
日日 - - - - 对比例 2 晶型 I Ί 曰
日日 - - - - 加 PVP制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 西林瓶密 加 HPMC制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 封 对比例 1 晶型 I Ί 曰
日日 - - - - 对比例 2 晶型 I Ί 曰
日日 - - - - 加 PVP制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 自封袋外
加 HPMC制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 加铝箔袋
对比例 1 晶型 I ,·σ 曰
日日 - - - - 密封
对比例 2 晶型 I ,·σ 曰
日日 - - - -
表 3 不同制备方法得到的阿戈美拉汀晶型 I的长期稳定性实验对比
时间
包装条件 样品
0 15天 1个月 2个月 3个月 6个月 加 PVP制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 双层自封 加 HPMC制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 袋密封
对比例 1 晶型 I 晶型 I Ί 曰
日日 - - - 对比例 2 晶型 I 晶型 I Ί 曰
日日 - - - 加 PVP制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 西林瓶密 加 HPMC制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 封
对比例 1 晶型 I 晶型 I Ί 曰
日日 - - - 对比例 2 晶型 I 晶型 I Ί 曰
日日 - - - 加 PVP制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 自封袋外 加 HPMC制备的产品 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 晶型 I 加铝箔袋
密封 对比例 1 晶型 I 晶型 I Ί 曰
日日 - - - 对比例 2 晶型 I 晶型 I Ί 曰
日日 - - - 由表 2可知， 在加速稳定性实验条件下， 用常规方法 （不加高分子辅料） 制 备的阿戈美拉汀晶型 I (对比例 1和对比例 2)， 在 15天检测时， 三种不同包装 的产品均已发生晶型转变 （变为晶型 I和 II的混晶）； 用本发明两种方法制备的 阿戈美拉汀晶型 I， 在 6个月后检测， 晶型仍未变化， 说明本发明方法制备的阿 戈美拉汀晶型 I具有更好的稳定性。
由表 3可知， 在长期稳定性实验条件下， 用常规方法 （不加高分子辅料） 制 备的阿戈美拉汀晶型 I， 在 1个月检测时， 三种不同包装的产品均已发生晶型转 变 （变为晶型 I和 II的混晶）； 用本发明两种方法制备的阿戈美拉汀晶型 I， 在 6 个月后检测， 晶型仍未变化， 说明本发明方法制备的阿戈美拉汀晶型 I具有更好 的稳定性。
上述结果表明， 采用本发明加高分子辅料的制备方法， 对制备得到的亚稳晶 型的稳定性方面具有较好的效果。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内， 可不经过创造性劳动 想到的变化或替换， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 因此， 本发明的保护范 围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims

权利要求
1、 阿戈美拉汀晶型 I 的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法以阿戈美拉 汀为原料并使用聚乙烯基比咯烷酮或羟丙基甲基纤維素高分子辅料。
2、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法具体为：
( 1 ) 将阿戈美拉汀和聚乙烯基吡咯烷酮加入到适宜溶剂中， 在一定温度下搅 袢得到溶清的溶液， 然后在室温将该溶液加到反溶剂中，搅袢析晶，过滤， 干燥， 即得所述阿戈美拉汀晶型 I； 或者
(2) 将阿戈美拉汀加入到适宜溶剂中， 在一定温度下搅袢得到溶清的溶液， 然后在室温将该溶液加到溶解有羟丙基甲基纤維素的反溶剂中，搅袢析晶，过滤， 干燥， 即得所述阿戈美拉汀晶型 I。
3、 根据权利要求 1〜2中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述阿戈美 拉汀为任意形态， 优选为阿戈美拉汀晶型 II。
4、 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法 （1 ) 中， 所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀和聚乙烯基吡咯烷酮均具有较好溶解性的溶剂； 所述制备方法（2) 中， 所述适宜溶剂为对于阿戈美拉汀具有较好溶解性的溶剂。
5、 根据权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法 （1 ) 中， 所述适宜溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或其任意比例的混合物， 所述反溶剂为正庚 烷； 所述制备方法 （2) 中， 所述适宜溶剂为乙醇， 所述反溶剂为水。
6、 根据权利要求 1〜5中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述制备方 法（1 )中，所述聚乙烯基吡咯烷酮的使用量为所述阿戈美拉汀质量的 0.1%~50.0% 优选为 1.0%~10.0%， 更优选为 3.0%~5.0%；
优选地， 所述适宜溶剂与反溶剂的质量比为 1 :2~1 :20， 更优选为 1 :3~1 :10； 优选地， 所述一定温度为室温至溶剂沸点温度， 更优选为 50°C~60°C ;
优选地， 所述溶液中， 阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为 1 :1.5 1 :6， 更优选 为 1:2-1 :4 ;
7、 根据权利要求 1〜5中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述制备方 法 （2) 中， 所述羟丙基甲基纤維素的使用量为阿戈美拉汀质量的 0.1%~50.0%， 优选为 1.0%~10.0%， 更优选为 3.0%~5.0%； 优选地， 所述适宜溶剂与反溶剂的质量比为 1:2~1:20， 更优选为 1:3~1:10； 优选地， 所述一定温度为室温至溶剂沸点温度， 更优选为 50°C~60°C; 优选地， 所述溶液中， 阿戈美拉汀与适宜溶剂的质量比为 1:1.5 1:6， 更优选 为 1:2~1:4。
8、 根据权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述干燥为在 40°C真空 干燥。
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