WO2009121228A2 - 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途 - Google Patents
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- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
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Definitions
- a pharmaceutical composition comprising: the lubiprostone crystal of the invention or the lubiprostone crystal prepared by the method described above; and pharmaceutically acceptable Carrier.
- the lubiprostone crystal of the present invention has a specific crystal morphology which has a specific characteristic peak in an X-ray diffraction pattern.
- the lubiprostone crystal of the present invention has the following main features 2 ⁇ absorption characteristic peaks: 14.6 ⁇ 0.2 °, 17.0 ⁇ 0.2 °, and 19.6 ⁇ 0.2 °.
- the map also has the following characteristics: 2 ⁇ absorption characteristic peaks: 7.6 ⁇ 0.2 °, 8.5 ⁇ 0.2 °, 10.6 ⁇ 0.2 °, 17.7 ⁇ 0.2 °, 20.1 ⁇ 0.2 °, and 23.4 ⁇ 0.2 °.
- the lubiprostone crystal has an X-ray diffraction pattern substantially identical to that of Figure 1.
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Description
鲁比前列酮晶体、 其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及鲁比前列酮结晶。 另外， 本发明还涉及鲁比前列酮结晶在制备治疗 胃肠道疾病药物中的应用及制备鲁比前列酮结晶的方法。 背景技术
鲁比前列酮为前列腺素类化合物， 即 (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2- (二氟戊基 )-2-男 基 -6-氧代八氢环戊烷并吡喃 -5-基]庚酸， 常以以下的互变异构的形式存在：
鲁比前列酮作为局部作用的氯离子通道激活剂，能够特异性地作用于胃肠道表 皮细胞膜上的 II型氯离子通道， 剌激高氯离子浓度肠道液的分泌， 增加肠道运动， 从而促进软化的粪便穿过肠道， 缓解便秘症状。 美国食品药品管理局 (FDA)已批 准了由美国 Sucampo制药公司生产的鲁比前列酮 (lubipro stone/ Amitiza)胶囊， 用 于治疗成人慢性特发性便秘。
然而， 目前仅制备并采用了无定形形式的鲁比前列酮， 其具有油状的外观。 用非晶形化合物生产药物过程中不易控制药品的纯度水平和均一性。 此外， 非晶 形形式鲁比前列酮的稳定性不能令人满意。
本领域中尚未有关于鲁比前列酮晶型结构的研究和报道。 因此， 本领域迫切需 要开发出适用于制药用途的鲁比前列酮晶体。 发明内容
本发明的目的是正是提供一种鲁比前列酮的结晶。
本发明的另一目的是提供一种制备鲁比前列酮结晶的方法。
另外， 本发明的还有一个目的是鲁比前列酮结晶在制备治疗胃肠道疾病药物 中的应用。
在本发明的一个方面， 提供一种鲁比前列酮晶体， 所述晶体在 X-射线粉末衍
射图谱中包含以下 2 Θ反射角测定的特征峰： 14.6±0.2°、 17.0±0.2°和 19.6±0.2°。 在一个优选例中，所述 X-射线粉末衍射图谱还包含以下 2 Θ反射角测定的峰: 7.6±0.2。、 8.5±0.2。、 10.6±0.2。、 17.7±0.2。、 20.1±0.2°禾口 23.4±0.2°。
在另一优选例中， 所述 X-射线粉末衍射图谱还包含以下 2 Θ反射角测定的峰： 10.9±0.2°、 12.0±0.2°、 12.2±0.2°、 12.4±0.2°、 14.9±0.2°、 15.5±0.2°、 15.9 + 0.2°、 18.6±0.2°、 21.5±0.2°、 22.0±0.2°、 22.2±0.2°、 22.9±0.2°、 23.6±0.2°、 24.6±0.2°、 25.1±0.2°、 25.6±0.2°、 29.0±0.2°、 29.4±0.2°、 30.2±0.2°、 31.2 + 0.2°、 31.9±0.2°、 32.5±0.2°、 33.5±0.2°、 34.3±0.2°、 38.0±0.2°、 39.2±0.2°、 41.4 + 0.2° 44.3±0.2°。
在另一优选例中，所述鲁比前列酮的示差扫描量热分析图谱中在 61±0.2°C附 近有最大吸收峰。
在另一优选例中， 所述晶体在 X-射线粉末衍射图谱中的 2 Θ反射角特征峰的 半峰宽值不大于 2°。
在本发明的另一方面， 提供了一种制备所述的鲁比前列酮晶体的方法， 所述 方法包括以下步骤：
(a) 将鲁比前列酮溶解在中等极性或高极性溶剂 «中以形成鲁比前列酮溶液；
(b) 通过降温和 /或添加另一种低极性溶剂 (ii)或水来获得鲁比前列酮晶体。 在一个优选例中， 所述溶剂 (i)选自： 乙酸乙酯、 丙酮、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇或它们的混合物。
在另一优选例中， 所述溶剂 (i)选自： 乙酸乙酯、 丙酮、 二氯甲烷或它们的混 合物。
在另一优选例中， 所述溶剂 (ii)选自： 正己烷、 正庚烷、 环己烷、 水或它们的 混合物。
在另一优选例中， 所述溶剂 (ii)为正己烷。
在另一优选例中，所述降温为将步骤 (a)所得溶液的温度降低到 30°C至 -100°C。 在一个优选例中， 所述降温为将步骤 (a)所得溶液的温度降低到 20°C至 -80°C， 优选 10°C至 -50°C， 更优选 0°C至 -30°C。
在本发明的另一方面， 提供了一种药物组合物， 其包含： 本发明所述的鲁比 前列酮晶体或采用前面所述的方法制备的鲁比前列酮晶体； 和药学上可接受的载 体。
在一个优选例中， 所述药物组合物中鲁比前列酮晶体占组合物总重量的
0.001〜99.9wt%； 优选占组合物总重量的 l〜95wt%， 较优选为 5〜90wt%， 更优 选 10〜80wt%。
在另一优选例中， 所述药物组合物还包含用于治疗胃肠道即便的其它活性物 质。
在另一优选例中， 所述其它活性物质为质子泵抑制剂类药物， 优选奧美拉唑 或兰索拉唑。
在另一优选例中， 所述药物组合物用于治疗胃肠道疾病， 优选用于治疗便秘。 在本发明的另一方面， 提供了所述的鲁比前列酮晶体在制备用于治疗胃肠道 疾病的药物中的用途。
在一个优选例中， 所述药物组合物用于剌激高氯离子浓度肠道液的分泌、 增 加肠道运动、 促进软化粪便穿过肠道、 和 /或缓解便秘症状。
在本发明的另一方面， 提供了一种制备药物组合物的方法， 所述方法包括将 所述的鲁比前列酮晶体和药学上可接受的载体混合的步骤。
在本发明的另一方面提供一种用于治疗胃肠道疾病的药盒， 所述药盒中包含： (i) 所述的鲁比前列酮晶体或采用前面所述的方法制备的鲁比前列酮晶体；
(ii) 其它治疗胃肠道疾病的活性物质； 以及
(iii)说明书。
在一个优选例中，所述其它活性物质为质子泵抑制剂类药物，优选奧美拉唑或 兰索拉唑。
本发明的其它方面由于本文的公开内容， 对本领域的技术人员而言是显而易 见的。 附图说明
图 1所示为鲁比前列酮晶体的 X射线粉末衍射 (XRD)图谱。
图 2所示为鲁比前列酮晶体的示差热扫描分析 (DSC)图谱。
图 3所示为鲁比前列酮晶体的红外 (IR)图谱。 具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究制得了鲁比前列酮的晶体， 并出乎意料地发 现该晶体具有纯度高， 性质稳定， 易溶于脂肪酸等药用辅料的优良特性， 并且存 放和使用均较无定形形式的鲁比前列酮方便， 特别适合用作制备药物或药盒的鲁
比前列酮原料。 在此基础上， 发明人完成了本发明。 鲁比前列酮晶体的制备
在本发明中， 术语 "晶体" 是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。 本发明人在研究中发现， 可采用适当溶剂溶解鲁比前列酮后， 再利用另一种 溶剂和 /或降低温度的方法使得鲁比前列酮晶体从溶液中析出。
在本发明的一个实施方式中， 采用两种溶剂来获得鲁比前列酮晶体： 先用溶 剂 (i)可溶解鲁比前列酮的溶剂， 如乙酸乙酯、 丙酮、 二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 异 丙醇、 四氢呋喃、 乙腈或它们的混合物等， 溶解鲁比前列酮； 然后再加入溶剂 (ii) 使得溶有鲁比前列酮的溶液中晶体析出的溶剂， 如正己烷、 正庚烷、 环己烷、 石 油醚等烷烃类化合物、 水或它们的混合物等， 使溶液中的鲁比前列酮晶体析出。 在本发明的一个实施方式中， 所述使得晶体析出的溶剂的加入量为 10000: 1至 0.01: l(ml/ml)鲁比前列酮溶液， 优选 100: 1至 l: l(ml/ml)鲁比前列酮溶液。 加入溶 剂 (i)时的温度可为 0°C -80°C， 优选 10-60°C， 更优选室温 -50°C。 加入溶剂 (ii)时的 温度可为 -10°C -80°C， 优选 -5 °C -60°C， 更优选 0°C -50°C。
在本发明的另一个实施方式中， 本发明的鲁比前列酮晶体也可通过先用上述 溶剂 (i)可溶解鲁比前列酮的溶剂 (如乙酸乙酯、 丙酮、 二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 异 丙醇、 四氢呋喃、 乙腈或它们的混合物等;)溶解鲁比前列酮； 然后通过降低溶液温 度来析出晶体的方法制备鲁比前列酮晶体。 在本发明的一个实施方式中， 将所述 鲁比前列酮溶液的温度降低至 30°C至 -100°C， 优选 20°C至 -80°C， 10°C至 -50°C， 更优选 0°C至 -30°C。
也可在获得鲁比前列酮在溶剂 (i)中的溶液后，在加入溶剂 (ii)时同时降低溶液 的温度来获得鲁比前列酮晶体。在本发明的一个实施方式中，加入低极性溶剂 (ii)， 并将所述鲁比前列酮溶液的温度降低至 30°C至 -100°C， 优选 10°C至 -50°C， 更优 选 0°C至 -30°C。 鲁比前列酮晶体的鉴定和性质
本发明人在获得鲁比前列酮晶体后进一步采用多种方式和仪器对其性质进 行了研究。
"X射线粉末衍射" ， 又称 "X射线多晶衍射 (XRD) " 是目前用于测定晶体 构造 (即晶型；)的常用试验方法。 采用 X射线粉末衍射仪， 在 X射线透过晶体时产
生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的原子团所决定， 由此确定晶体的具体晶型结构。
测定晶体的 X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用 Bmker D8 Advanced型号的 X射线粉末衍射仪， 以 2°每分钟的扫描速度， 采用铜辐射靶获 取图谱。
本发明的鲁比前列酮晶体具有特定的晶体形态， 其在 X射线衍射图谱中具有 特定的特征峰。 具体而言， 本发明的鲁比前列酮晶体具有以下主要特征 2 Θ吸收 特征峰： 14.6± 0.2°、 17.0± 0.2°和 19.6± 0.2°。 在一个优选实施方式中， 该图谱还 具有以下特征 2 Θ吸收特征峰: 7.6± 0.2°、 8.5 ± 0.2°、 10.6 ± 0.2°、 17.7 ± 0.2°、 20.1 ± 0.2°和 23.4± 0.2°。更佳地， 所述鲁比前列酮晶体具有与图 1基本上一致的 X射 线衍射图谱。
"示差扫描量热分析" ， 又称 "差示量热扫描分析"（DSC)是在加热过程中， 测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。 DSC图谱上的 峰位置、 形状和峰数目与物质的性质有关， 故可以定性地用来鉴定物质。 本领域 常用该方法来检测物质的相变温度、 玻璃化转变温度、 反应热等多种参数。
当物质为非晶体形式时， 在受热过程中没有确切的熔点。 而本发明的鲁比前 列酮晶体具有确切的熔点， 即在受热过程中会在一个较窄的温度范围内由固相转 变为液相。
DSC测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用 DSC Q20示差扫描量热分 析仪， 以 10°C每分钟的升温速率， 从 25 °C升温至 300°C， 获得晶体的 DSC扫描 图谱。
在本发明的一个实施方式中， 采用 DSC测得用本发明方法获得的鲁比前列 酮在 61 °C附近具有最大峰值， 优选本发明的鲁比前列酮晶体具有与图 2基本一致 的 DSC图谱， 更优选在 60.97°C具有最大峰值。
也可采用红外图谱法 (IR)来确定晶体结构，其测定方法在本领域中是已知的。 例如可采用 PE Spectrum One B， 以 KBr:样品 =200: 1压片， 并在 AOO OOOcm 范 围扫描。 本发明的鲁比前列酮晶体优选具有与图 3基本一致的红外图谱。 鲁比前列酮晶体的用途及其组合物
本发明所制得的鲁比前列酮结晶具有较佳的稳定性， 易于储藏和使用， 且纯 度高， 因此可作为原料药提供或用于制备治疗胃肠道疾病 (例如促进肠蠕动、 和减
轻便秘症状；)的药物。
因此， 本发明还涉及包含本发明鲁比前列酮晶体的组合物， 所述的组合物含 有有效量的鲁比前列酮晶体， 以及药学上可接受的载体。
如本文所用， 术语"含有"或"包括"包括了 "包含"、 "基本上由……构成"、 和 "由……构成" 。 术语 "有效量"是指可对人和 /或动物产生功能或活性的且可 被人和 /或动物所接受的量。
如本文所用， 术语 "药学上可接受的" 是指适用于人和 /或动物而无过度不良 副反应 (如毒性、 剌激和变态反应；)的， 即有合理的效益 /风险比的物质。 术语 "药 学上可接受的载体" 指用于治疗剂给药的载体， 包括各种赋形剂和稀释剂。 该术 语指这样一些药剂载体： 它们本身并不是必要的活性成分， 且施用后没有过分的 毒性。 合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。 在 《雷明顿药物科学》 (Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Pub. Co.， N.J. 1991)中可找到关于药 学上可接受的赋形剂的充分讨论。
优选的， 所述的 "药学上可接受的载体"选自： 填充剂、 崩解剂、 润滑剂、 助 流剂、 泡腾剂、 矫味剂、 包覆材料、 赋形剂、 或缓 /控释剂。 在组合物中， 药学上 可接受的载体可含有液体， 如水、 盐水、 甘油和乙醇。 另外， 这些载体中还可能 存在辅助性的物质， 如填充剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂、 泡腾剂、 润湿剂或乳 化剂、 矫味剂、 pH缓冲物质等。 通常， 可将这些物质配制于无毒的、 惰性的和药 学上可接受的水性载体介质中， 其中 pH通常约为 5-8， 较佳地， pH约为 6-8。
本发明的药物组合物中鲁比前列酮晶体有效成分占组合物总重量的 0.001〜
99.9wt%; 优选为组合物总重量的 l〜95wt%， 较优选为 5〜90wt%， 更优选 10〜 80wt%。 余量为药学上可接受的载体以及其它添加剂等物质。
如本文所用， 术语 "单位剂型"是指为了服用方便， 可将本发明的组合物制备 成单次服用所需的剂型， 包括但不限于各种固体剂 (如片剂；)、 液体剂、 胶囊剂、 缓释剂。 在本发明的另一优选实施方式中， 所述组合物为单位剂型或多剂型， 且 其中鲁比前列酮晶体的含量为 0.01〜 2 OOOmg/剂，优选 0.1〜 100 Omg/剂，更优选 1〜 500mg/剂。
此外， 本发明的药物组合物中还可含有用于治疗胃肠道疾病 (例如促进肠蠕动、 和减轻便秘症状；)的其它活性物质，例如所述的其它活性物质可选自质子泵抑制剂 类药物， 包括但不限于： 奧美拉唑、 兰索拉唑或它们的组合等。
本发明的组合物可以通过常规途径施用， 其中包括 (但并不限于；)： 口服、肌注、
皮下注射等。 优选口服施用。 组合物形式应与施用方式相匹配。 本发明组合物的 施用量， 按活性物质计算， 通常为每天约 0.01-2000mg/60kg体重 /天， 较佳地约 0.05〜1500mg/60kg体重 /天， 更优选为 0. 1〜 1000mg/60kg体重 /天， 最优选为 1〜 500mg/60kg体重 /天。
在本发明的另一个优选例中，每天施用 1〜6剂本发明的组合物，优选施用 1〜
3剂； 最优选的， 每天服用的剂量为 1剂。 应理解， 所用鲁比前列酮晶体的有效 剂量可随待施用或治疗的对象的严重程度而变化。 具体情况根据对象的个体情况 (例如对象体重、 年龄、 身体状况、 所需达到的效果;)来决定， 这在熟练医师或营 养师可以判断的范围内。
本发明的组合物可直接使用， 也可与其它治疗剂或辅剂联合使用。在本发明的 优选实施方式中， 本发明组合物还可与有效量 (；如 0.5-100mg/60kg体重 /天； 优选 的，为 l-50mg/60kg体重 /天;)的其它活性物质联合使用，例如质子泵抑制剂类药物， 包括但不限于： 奧美拉唑、 兰索拉唑或它们的组合等。
当两种或两种以上的药物联合给药时， 一般具有优于两种药物分别单独给药 的效果。 优选地， 联合施用的药物或其它制剂不干扰本发明鲁比前列酮晶体有效 成分的治疗活性。
当然， 也可采用本发明的鲁比前列酮晶体来制备种用于治疗胃肠道疾病的药 盒， 所述药盒中包含： 本发明的鲁比前列酮晶体； 选自下组的其它治疗胃肠道疾病 的活性物质： 奧美拉唑， 兰索拉唑等质子泵抑制剂类药物。 所述药盒可任选包含: 指导用户或医师使用该药盒的说明书、 容器、 赋形剂等， 本领域技术人员可根据 具体需要来确定其中的任选组分。 实施例
下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和 份数按重量计算。
除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉 的意义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发 明中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例 1. 鲁比前列酮晶体的制备 1
将 16, 16-二氟 -13, 14-二氢 -15-羰基 -PGE2苄酯 (8.44g)的乙酸乙酯 (300ml)溶液 加入 5%钯碳， 将此混合物在氢气下振摇。 反应完全后， 将反应混合物过滤， 浓缩 后， 用硅胶柱层析， 浓缩干， 得到油状物产品 （4.04g) ， 即为鲁比前列酮油状物。
室温下， 将 2.6g鲁比前列酮油状物溶于 10ml乙酸乙酯中， 慢慢滴加 200ml 正己烷。室温下搅拌所得混合物 4h， 慢慢析出白色固体， 冰水浴下搅拌 lh。抽滤， 减压干燥， 得到白色固体 2.3g， 其 XRD、 DSC、 IR图谱参见附图 1-3。 实施例 2. 鲁比前列酮晶体的制备 2
室温下， 将 0.2g鲁比前列酮油状物 (；同实施例 1)溶于 0.5ml丙酮中， 慢慢滴加 15ml正己烷。 室温下搅拌所得混合物 4h， 慢慢析出白色固体， 冰水浴下搅拌 lh。 抽滤， 减压干燥， 得到白色固体 0.16g， 其 XRD、 DSC、 IR图谱与附图 1-3类似。 实施例 3. 鲁比前列酮晶体的制备 3
室温下， 将 0.2g鲁比前列酮油状物 (；同实施例 1)溶于 0.5ml二氯甲烷中， 慢慢 滴加 15ml正己烷。 室温下搅拌所得混合物 4h， 慢慢析出白色固体， 冰水浴下搅 拌 lh。 抽滤， 减压干燥， 得到白色固体 0.17g， 其 XRD、 DSC、 IR图谱与附图 1-3 类似。 实施例 4. 鲁比前列酮晶体的制备 4
室温下， 将 0.2g鲁比前列酮油状物 (；同实施例 1)溶于 0.5ml异丙醇中， 慢慢滴 加 15ml正己烷。 室温下搅拌所得混合物 4h， 慢慢析出白色固体， 冰水浴下搅拌 lh。 抽滤， 减压干燥， 得到白色固体 0.15g， 其 XRD、 DSC、 IR图谱与附图 1-3 类似。 实施例 5. 鲁比前列酮晶体的制备 5
室温下， 将 0.2g鲁比前列酮油状物 (；同实施例 1)溶于 0.5ml丙酮中， 慢慢滴加 20ml水。 室温下搅拌所得混合物 4h， 慢慢析出白色固体， 冰水浴下搅拌 lh。 抽 滤， 减压干燥， 得到白色固体 0.14g， 其 XRD、 DSC、 IR图谱与附图 1-3类似。 实施例 6. 鲁比前列酮晶体的制备 6
室温下， 将 0.2g鲁比前列酮油状物 (；同实施例 1)溶于 0.5ml甲醇中， 慢慢滴加 20ml水。 室温下搅拌所得混合物 4h， 慢慢析出白色固体， 冰水浴下搅拌 lh。 抽 滤， 减压干燥， 得到白色固体 0.13g， 其 XRD、 DSC、 IR图谱与附图 1-3类似。 实施例 7. 鲁比前列酮晶体性状的测定
1. 鲁比前列酮晶体的 X射线粉末衍射
仪器型号： Bruker D8 Advanced
测定方法及参数： 以 2°每分钟的扫描速度， 采用铜辐射靶获取图谱。
测定结果： 鲁比前列酮晶体的 X射线粉末衍射图谱如图 1所示， 其中的具体 数据如表 1所示：
表 1. 图 1的 x射线粉末衍射相关数据
序号 衍射角 d值 相对强度
1 7.64 11.57 23.1
2 8.47 10.44 20.1
3 10.63 8.32 39.4
4 10.89 8.12 7.2
5 12.03 7.35 22.0
6 12.17 7.27 23.9
7 12.42 7.12 14.5
8 14.60 6.06 43.4
9 14.91 5.94 13.2
10 15.46 5.73 26.3
11 15.92 5.56 10.4
12 17.04 5.20 100.0
13 17.56 5.05 14.3
14 17.76 4.99 28.6
15 18.55 4.78 14.1
16 19.65 4.51 60.9
17 20.09 4.42 48.7
18 21.47 4.14 17.4
19 21.97 4.04 19.9
20 22.22 3.40 8.6
21 22.92 3.88 7.9
22 23.37 3.80 47.9
23 23.63 3.76 31.5
24 24.57 3.62 6.6
25 25.05 3.55 18.5
26 25.57 3.48 11.1
27 29.03 3.07 8.0
28 29.42 3.03 8.6
29 30.21 2.96 7.2
30 31.16 2.87 5.7
31 31.85 2.81 7.8
32 32.45 2.76 8.1
33 33.53 2.67 6.1
34 34.33 2.61 5.6
35 37.95 2.37 15.0
36 39.21 2.30 7.0
37 41.40 2.18 10.7
38 44.31 2.04 5.1 列酮晶体的示差热扫描分析
仪器： DSC Q20 (TA)
测定方法及参数： 升温速度 10°C/min; 由 25 °C升至 300°C。
测定结果： 鲁比前列酮示差热扫描分析图谱如图 2所示， 鲁比前列酮在示差 热扫描分析 (DSC)中， 有一个吸收峰， 为 60.97°C。
3. 鲁比前列酮晶体的红外扫描
仪器： PE Spectrum One B
测定方法及参数： 以 KBr:样品 =200: 1压片， 400~4000cm— 1范围扫描。
测定结果： 鲁比前列酮红外扫描图谱如图 3所示。 实施例 8. 稳定性比较
在本实施例中，对鲁比前列酮油状物 (；制备方法见实施例 1)和实施例 1和实施 例 2所得的终产物 (晶体样品;)进行稳定性试验， 并对结果进行对比。
分别取鲁比前列酮油状物、 实施例 1、 实施例 2的样品， 密封置于 40°C下放置 7天， 然后分析样品的杂质含量。 结果见表 2。 表 2
Claims
1. 一种鲁比前列酮晶体， 所述晶体在 X-射线粉末衍射图谱中包含以下 2 Θ反 射角测定的特征峰： 14.6 ± 0.2°、 17.0 ± 0.2°和 19.6 ± 0.2°。
2. 如权利要求 1所述的鲁比前列酮晶体， 其特征在于， 所述 X-射线粉末衍 射图谱还包含以下 2 Θ反射角测定的峰: 7.6 ± 0.2°、 8.5 ± 0.2°、 10.6 ± 0.2°、 17.7 ± 0.2。、 20.1 ± 0.2°禾卩 23.4 ± 0.2°。
3. 如权利要求 1所述的鲁比前列酮晶体， 其特征在于， 所述晶体在 X-射线粉 末衍射图谱中的 2 Θ反射角特征峰的半峰宽值不大于 2°。
4. 一种制备权利要求 1〜3中任一项所述的鲁比前列酮晶体的方法， 所述方法 包括以下步骤：
(a) 将鲁比前列酮溶解在中等极性或高极性溶剂 «中以形成鲁比前列酮溶液；
(b) 通过降温和 /或添加另一种低极性溶剂 (ii)或水来获得鲁比前列酮晶体。
5. 如权利要求 4所述的方法， 其特征在于， 所述溶剂 (i)选自： 乙酸乙酯、 丙 酮、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇或它们的混合物。
6. 如权利要求 4所述的方法， 其特征在于， 所述溶剂 (ii)选自： 正己烷、 正庚 烷、 环己烷、 水或它们的混合物。
7. 如权利要求 4所述的方法， 其特征在于， 所述降温为将步骤 (a)所得溶液的 温度降低到 30°C至 -100°C。
8. 一种药物组合物， 其包含： 权利要求 1-3中任一项所述的鲁比前列酮晶体 或采用权利要求 4-7中任一项所述的方法制备的鲁比前列酮晶体； 和
药学上可接受的载体。
9. 权利要求 1-3中任一项所述的鲁比前列酮晶体在制备用于治疗胃肠道疾病 的药物中的用途。
10. 一种用于治疗胃肠道疾病的药盒， 所述药盒中包含：
(i) 权利要求 1-3中任一项所述的鲁比前列酮晶体或采用权利要求 4-7中任一 项所述的方法制备的鲁比前列酮晶体；
(ii) 其它治疗胃肠道疾病的活性物质； 以及
(iii)说明书。
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