CN102020625B - 一种高纯度的鲁比前列酮及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度鲁比前列酮及其制备方法和用途。所述高纯度鲁比前列酮(lubiprostone)，其化学结构如式I所示，其HPLC纯度大于95％；

Description

一种高纯度的鲁比前列酮及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及化合物纯化，尤其涉及一种高纯度的鲁比前列酮及其制备方法和用途。

背景技术

鲁比前列酮为前列腺素类化合物，即(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，常以下的互变异构的形式存在：

鲁比前列酮作为局部作用的氯离子通道激活剂，能够特异性地作用于胃肠道表皮细胞膜上的II型氯离子通道，刺激高氯离子浓度肠道液的分泌，增加肠道运动，从而促进软化的粪便穿过肠道，缓解便秘症状。美国食品药品管理局(FDA)已批准了由美国Sucampo制药公司生产的鲁比前列酮(lubiprostone/Amitiza)胶囊，用于治疗成人慢性特发性便秘。

然而，目前按照已有文献报道通过普通硅胶柱制备鲁比前列酮，按其方法得到的产品纯度水平一般(HPLC纯度90-96％)，对于相关杂质及其副作用未见报道。本领域中尚未有关于高纯度的鲁比前列酮的研究和报道。因此，本领域迫切需要开发出高纯度的鲁比前列酮。

发明内容

本发明旨在提供一种高纯度的鲁比前列酮。

本发明的另一目的是提供一种制备上述高纯度鲁比前列酮的方法。

本发明的再一个目的是提供上述高纯度鲁比前列酮在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用。

本发明的第四个目的是提供一种含有上述高纯度鲁比前列酮的药物组合物。

在本发明的第一方面，提供了一种高纯度鲁比前列酮(lubiprostone)，其化学结构如式I所示，所述高纯度鲁比前列酮的HPLC纯度大于95％；

在另一优选例中，所述高纯度鲁比前列酮的HPLC纯度大于99％。

在另一优选例中，所述高纯度鲁比前列酮的HPLC纯度大于99.9％。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的高纯度鲁比前列酮的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1)将鲁比前列酮粗品上样至制备高效液相色谱(High Performance LiquidChromatography，HPLC)的色谱柱上；

(2)将洗脱液通过制备HPLC色谱柱进行洗脱；和

(3)用有机溶剂结晶，得到如上所述的本发明提供的高纯度鲁比前列酮；

所述的洗脱液由烃和醇组成；

所述的烃选自下述的一种或多种：正己烷、正庚烷或正己烷与正庚烷的混合物；

所述的醇选自下述的一种或多种：C1-C8的直链、支链、或环状碳链的醇。

在另一优选例中，所述色谱柱是氰基键合硅胶柱。

在另一优选例中，以所述洗脱液的总体积计，其中含有烃80-99v/v％，含有醇0.5-17v/v％。

在另一优选例中，所述的醇选自下述的一种或多种：异丙醇、乙醇、或甲醇。

在另一优选例中，所述的醇为异丙醇。

在本发明的第三方面，提供了一种上所述的本发明提供的高纯度鲁比前列酮的用途，用于制备治疗胃肠道疾病的药物。

在另一优选例中，所述的胃肠道疾病是便秘。

在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含如上所述的本发明提供的高纯度鲁比前列酮和药学上可以接受的载体。

据此，本发明提供了高纯度的鲁比前列酮及其制备方法和用途。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现使用正相高效液相色谱可以制备得到高纯度的鲁比前列酮。

本发明提供的高纯度鲁比前列酮，其HPLC纯度可以达到95％以上，较佳地为99％或以上，更佳地为99.9％或以上。

如本文所用，“HPLC纯度”是指将制备得到的鲁比前列酮产品，经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的如式I所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。

所述的HPLC检测方法如下：

固定相：C18柱；

柱温：35℃；

流动相：乙腈/氯化铵溶液(0.01mol/L)/醋酸；(800∶200∶1)

检测器：紫外检测(294nm)

检测限：10ng

如本文所用，“HPLC含量”是指将制备得到的鲁比前列酮产品，经过上述的HPLC检测方法，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的其它物质(不包括如式I所示化合物)的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。

本发明提供的高纯度鲁比前列酮的制备方法，包括步骤：

(1)将鲁比前列酮粗品上样至制备高效液相色谱(High Performance LiquidChromatography，HPLC)的色谱柱上；

(2)将洗脱液通过制备HPLC色谱柱进行洗脱；和

(3)用有机溶剂结晶，得到本发明提供的高纯度鲁比前列酮；

所述的洗脱液由烃和醇组成；

所述的烃选自下述的一种或多种：正己烷、正庚烷或正己烷与正庚烷的混合物；

所述的醇选自下述的一种或多种：C1-C8的直链、支链、或环状碳链的醇；较佳地，选自异丙醇、乙醇、甲醇、或其混合物；如本文所用，“鲁比前列酮粗品”是指按照EP0435443公开的方法制备得到的淡黄色油状物，HPLC纯度为90-96％。

所述色谱柱是硅胶柱；可以使用本领域常规的正相硅胶柱，较佳地，为氰基键合硅胶柱。

以所述洗脱液的总体积计，其中含有烃80-99v/v％，含有醇0.5-17v/v％；较佳地，含有烃85-99v/v％，含有醇1.0-15v/v％；更佳地，含有烃88-98v/v％，含有醇2.0-12v/v％。

较佳地，本发明提供的制备方法通过梯度方式进行洗脱，所述的梯度方式是洗脱液中烃的含量在1h内从99v/v％变化到80v/v％，同时醇的含量从0.5v/v％变化到17v/v％；较佳地，从99v/v％变化到85v/v％，同时醇的含量从1.0v/v％变化到15v/v％；更佳地，从98v/v％变化到88v/v％，同时醇的含量从2.0v/v％变化到12v/v％。

本发明提供的药物组合物中含有本发明提供的高纯度鲁比前列酮和药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。

所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种剂型。这些剂型以下面方式之一施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌肉、或腹膜内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中治疗胃肠道疾病，尤其是治疗便秘时优选口服、直肠用药、肌肉注射、腹膜内或静脉内给药方式。

另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物活性强度、服用、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。建议剂量如为开始每日20-30mg/kg。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、本发明提供的高纯度鲁比前列酮性质稳定(室温下6月HPLC纯度基本不变)。

2、本发明提供的高纯度鲁比前列酮，由于其杂质少，因此药物副作用少，特别适合用作制备药物或药盒的鲁比前列酮原料。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

制备高纯度鲁比前列酮1

使用正己烷和乙醇为洗脱体系，填料硅胶(购自YMC公司，氰基键合硅胶，粒径5μm)为800g，上样量为含2g鲁比前列酮粗品的10ml乙醇溶液，按正己烷∶乙醇＝95∶11小时逐渐加至85∶15的梯度进行洗脱，收集产品，减压浓缩干，用乙酸乙酯和正己烷结晶。得到HPLC纯度为99.96％的高纯度鲁比前列酮1。

实施例2

制备高纯度鲁比前列酮2

使用正庚烷和甲醇为洗脱体系，填料硅胶(购自Merk公司，无键合球形硅胶，粒径5μm)为800g，上样量为含2g鲁比前列酮粗品的10ml甲醇溶液，按正庚烷∶甲醇＝95∶11小时逐渐加至85∶15的梯度进行洗脱，收集产品，减压浓缩干，用乙酸乙酯和正己烷结晶。得到HPLC纯度为99.97％的高纯度鲁比前列酮2。

实施例3

制备高纯度鲁比前列酮3

使用正己烷和异丙醇为洗脱体系，填料硅胶(购自YMC公司，氰基键合硅胶，粒径5μm)为800g，上样量为含2g鲁比前列酮粗品的10ml异丙醇溶液，按正己烷∶异丙醇＝95∶11小时逐渐加至85∶15的梯度进行洗脱，收集产品，减压浓缩干，用乙酸乙酯和正己烷结晶。得到HPLC纯度为99.99％的高纯度鲁比前列酮3。

表1显示了上述实施例中含体积百分数分别为88％-98％和2％-12％的烃和醇的制备柱分离情况。

表1

实施例4

使用正己烷和丙酮为洗脱体系，填料硅胶(购自Merk公司，无键合球形硅胶，粒径5μm)为800g，上样量为含2g鲁比前列酮粗品的10ml丙酮溶液，按正己烷∶丙酮＝95∶11h逐渐加至85∶15的梯度进行洗脱，收集产品，减压浓缩干，用乙酸乙酯和正己烷结晶。得到HPLC纯度为94.8％的鲁比前列酮。

结果表明，使用烃类加醇类的溶剂体系可；而使用烃类加丙酮体系去除杂质效果不明显。

实施例5

分别将实施例3和实施例4所得到的鲁比前列酮在室温下放置6月。HPLC纯度如下：

实施例3的鲁比前列酮纯度为99.92％

实施例4的鲁比前列酮纯度为89.31％

结果表明，使用烃类加醇类的溶剂体系获得的高纯度鲁比前列酮具有性质更稳定的优点。

以上所述仅为本发明的部分实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (3)

1.一种鲁比前列酮的制备方法，其结构如式I所示，其特征在于，所述的方法包括步骤：

（1）将鲁比前列酮粗品上样至制备高效液相色谱的色谱柱上；所述色谱柱是氰基键合硅胶柱;

（2）将洗脱液通过制备HPLC色谱柱进行洗脱；和

（3）用有机溶剂结晶，得到所述的鲁比前列酮；

所述的洗脱液由烃和醇组成，以所述洗脱液的总体积计，其中含有烃85-99v/v％，含有醇1.0-15v/v％；

所述的烃选自下述的一种或多种：正己烷、正庚烷或正己烷与正庚烷的混合物；

所述的醇选自下述的一种或多种：异丙醇、乙醇、或甲醇；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的醇为异丙醇。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述洗脱通过梯度方式进行洗脱，所述的梯度方式是洗脱液中烃的含量在1h内从99v/v％变化到85v/v％，同时醇的含量从1.0v/v％变化到15v/v％。