CN104910258A - 一种精细纯化卡泊芬净的方法 - Google Patents

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江必旺
吴俊成
陈荣姬
潘毅
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Abstract

本发明提供了一种精细纯化卡泊芬净的方法，所述纯化方法为，用单分散聚合物30BPC微球为柱层析填料，将卡泊芬净粗品溶液上样到色谱柱后，以水溶液和有机溶剂作为流动相洗脱吸附在填料上的卡泊芬净，收集富含卡泊芬净的溶液。该方法可使卡泊芬净纯度达到99％以上，单组份杂质控制在0.1％以下。该方法过程简单，纯化效率高，适用于大规模工业化生产。

Description

一种精细纯化卡泊芬净的方法
技术领域
本发明涉及药物纯化领域，特别是一种棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净的纯化方法。
背景技术
卡泊芬净(Caspofungin)来自棘白菌素家族的大环脂肽，能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁β-(1，3)-D-葡聚糖合成，破坏细胞壁完整性，而产生杀真菌作用。卡泊芬净结构式如下：
卡泊芬净是肺念菌素B0(纽莫康定B0)的半合成衍生物，由GlareaLozoyensis发酵产物合成而来。所合成的卡泊芬净，必须经过分离纯化后，方可达到药用标准的纯度。
由于药物中的杂质一般没有治疗作用，有的还具有一定的毒性，是影响药品安全性的主要因素。美国食品药品监督管理局(FDA)要求过程杂质控制在规定界限以下。对于原料药，FDA要求尽可能无杂质，使其在临床应用时尽可能安全，如FDA推荐某些杂质的含量要小于0.1。
CN102219832公开了以高分子树脂分离纯化卡泊芬净的方法，但该方法需要进一步浓缩、结晶才能达到药用标准。CN104250290公开了采用C18反相色谱填料为固定相分离纯化卡泊芬净的方法，该方法得到的卡泊芬净的纯度在97％左右，但未涉及卡泊芬净杂质含量的控制。CN102076707(WO2009158034)公开了采用反相色谱填料(C8或C18)为分离介质，可控制杂质A较低的含量，但需要经过至少2次的反相色谱柱分离纯化。美国专利US5552521也公开了以C18为固定相，采用HPLC法分离纯化卡泊芬净的工艺，但该工艺得到产品的纯度较低。
因此，现有技术中公开的纯化卡泊芬净的方法，存在两方面的不足：一是，卡泊芬净的纯度达不到相应的高纯度要求，即便达到标准，但工艺过程比较复杂；二是，卡泊芬净单组份杂质的量不能得到很好的分离和控制，如使单组份杂质小于0.1％的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种精细纯化卡泊芬净的方法，该方法可使卡泊芬净纯度达到99％以上，单组份杂质控制在0.1％以下。该方法过程简单，纯化效率高，适用于大规模工业化生产。
为达到上述目的，本发明的技术方案：用单分散聚合物微球作为柱层析填料，将卡泊芬净粗品溶液上样到色谱柱后，以水溶液和有机溶剂作为流动相洗脱吸附在填料上的卡泊芬净，收集富含卡泊芬净的溶液。
优选的，所述单分散聚合物微球的粒径为30±1.5μm。
优选的，所述卡泊芬净粗品的浓度为88％-92％。
优选的，所述水溶液中含有0.03％-0.2％的乙酸。
优选的，所述流动相的洗脱量为10-18个柱体积。
是苯乙烯和吡咯烷酮聚合形成的粒径为30±1.5μm的单分散高分子微球。由于该微球表面同时具有亲水性和憎水性基团，对各类极性、非极性化合物具有较平衡的吸附作用，因此其吸附能力和样品容量远高于其他填料。
本发明提供的精细纯化的卡泊芬净的方法，能够较好的控制各单组份杂质的含量，使其低于0.1％。以作为层析填料，一次性纯化就可达到99％以上，使其符合药物使用标准。
附图说明
图1是实施例1中纯化前的卡泊芬净粗品的HPLC分析图谱。
图2是实施例1中纯化后的卡泊芬净的HPLC分析图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
以为层析介质精细纯化卡泊芬净：采用15×310mm玻璃色谱柱，(苏州纳微科技有限公司生产)为层析填料装填层析柱，装柱体积55ml。将0.5g卡泊芬净粗品(纯度91％)溶解在8ml水中，用0.45μm滤膜过滤后备用。将上述卡泊芬净溶液上样到层析柱中，以7ml/min用21％的乙腈水溶液(含有0.03％-0.2％的乙酸)冲洗12个柱体积(BV)，收集被洗脱下来的卡泊芬净，经高效液相分析，洗脱液中卡泊芬净的峰面积为总面积的99.8％，单组份杂质小于0.1％，回收率为61.8％。
图1是卡泊芬净粗品纯化前的HPLC分析图谱。可见杂质多，含量高。图2是纯化后的卡泊芬净HPLC分析图谱。可见杂质少，且含量非常低。
实施例2
以为层析介质精细纯化卡泊芬净：采用15×310mm玻璃色谱柱，(C18反相硅胶填料，苏州纳微科技有限公司生产)为层析填料装填层析柱，装柱体积55ml。将0.5g卡泊芬净粗品(纯度91％)溶解在8ml水中，用0.45μm滤膜过滤后备用。讲上述卡泊芬净溶液上样到层析柱中，以7ml/min用21％的乙腈水溶液冲洗16个柱体积(BV)，收集被洗脱下来的卡泊芬净，经高效液相分析，洗脱液中卡泊芬净的峰面积为总面积的97.6％，单组份杂质小于0.15％，回收率为60.2％。
实施例3
以为层析介质精细纯化卡泊芬净：采用15×310mm玻璃色谱柱，(C18反相硅胶填料，苏州纳微科技有限公司生产)为层析填料装填层析柱，装柱体积55ml。将0.5g卡泊芬净粗品(纯度91％)溶解在8ml水中，用0.45μm滤膜过滤后备用。讲上述卡泊芬净溶液上样到层析柱中，以7ml/min用21％的乙腈水溶液冲洗16个柱体积(BV)，收集被洗脱下来的卡泊芬净，经高效液相分析，洗脱液中卡泊芬净的峰面积为总面积的96.5％，单组份杂质小于0.15％，回收率为60.9％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种精细纯化卡泊芬净的方法，其特征在于，所述方法为，用单分散聚合物微球为柱层析填料，将卡泊芬净粗品溶液上样到色谱柱后，以水溶液和有机溶剂作为流动相洗脱吸附在填料上的卡泊芬净，收集富含卡泊芬净的溶液。
2.如权利要求1所述的精细纯化卡泊芬净的方法，其特征在于，所述单分散聚合物微球的粒径为30±1.5μm。
3.如权利要求1所述的精细纯化卡泊芬净的方法，其特征在于，所述卡泊芬净粗品的浓度为88％-92％。
4.如权利要求1所述的精细纯化卡泊芬净的方法，其特征在于，水溶液中含有0.03％-0.2％的乙酸。
5.如权利要求1所述的精细纯化卡泊芬净的方法，其特征在于，所述流动相的洗脱量为10-18个柱体积。
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