CN114437067A - 一种帕博西尼杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种帕博西尼杂质及其制备方法，属于药物化学技术领域。本发明制备的杂质结构如式（Ⅰ）所示结构：
；其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。本发明制备的式（Ⅰ）化合物用于帕博西尼的杂质对照品。本发明提供的帕博西尼的杂质，且未见有报道，因此可用于帕博西尼的分析检测方法的开发，利于该杂质的控制。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种帕博西尼杂质及其制备方法。
背景技术
帕博西尼是一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂。用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。分子结构如下：
在制备帕博西尼时，哌嗪位置容易被烷基取代，进而生成药物的杂质分子。药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，活性药物成分杂质中的化学衍生物、合成副产物以及降解产物可采用光谱、色谱或其他物理方法鉴别或定量，对于安全有效地使用药物有重要的影响。而部分烷基取代的杂质未见相关文献报道。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供一种帕博西尼杂质及其制备方法，以解决上述技术问题。
本发明的技术方案为：
第一方面，一种帕博西尼杂质，表示为下述式(Ⅰ)结构：
其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。
第二方面，本发明提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，制备路线如下：
其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。
包括以下步骤：
(1)式(Ⅶ)化合物与5-硝基吡啶-2-胺缩合制备式(Ⅵ)化合物；
(2)式(Ⅵ)化合物与乙基乙烯基醚制备式(Ⅴ)化合物；
(3)式(Ⅴ)化合物分子重排制备式(Ⅳ)化合物；
(4)式(Ⅳ)化合物还原制备式(Ⅲ)化合物；
(5)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物发生环合反应制备式(Ⅰ)化合物。
优选的，所述步骤(1)具体方法为：将式(Ⅶ)化合物溶解在四氢呋喃中，加入5-硝基吡啶-2-胺，降温至-10～0℃，加入异丙基氯化镁溶液，反应1～1.5h后加水，得到式(Ⅵ)化合物。
优选的，所述步骤(2)具体方法为：将式(Ⅵ)化合物加入到正丁醇中，加入乙基乙烯基醚，氮气置换，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和1'-联萘-2,2'-双二苯膦，升温至90～110℃，反应6～7h后降温析晶，得到(Ⅴ)化合物；所述式(Ⅵ)化合物与乙基乙烯基醚的投料摩尔比为1:2.5～3。
优选的，所述步骤(3)具体方法为：将(Ⅴ)化合物加入到甲醇中，加入甲基磺酸，35～45℃反应5～6h，反应完毕后加水，得到式(Ⅳ)化合物；所述式(Ⅵ)化合物与甲基磺酸的投料摩尔比为1:3～4。
优选的，所述步骤(4)具体方法为：将式(Ⅳ)化合物加入到乙醇，水的混合溶液中，加入氯化铵，还原铁粉，升温至60～80℃反应7～8h，反应完毕后，过滤，蒸除溶剂，得到式(Ⅲ)化合物。
优选的，所述步骤(5)具体方法为：将式(Ⅲ)化合物加入到N-甲基吡咯烷酮中，加入式(Ⅱ)化合物和三乙胺，升温至90～110℃，反应8～10h，反应完毕后得到式(Ⅰ)化合物；所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物的投料摩尔比为1:1.1～1.2。
第三方面，本发明制备的式(Ⅰ)化合物用于帕博西尼的杂质对照品。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种帕博西尼的杂质，且未见有报道，因此可用于帕博西尼的分析检测方法的开发，利于该杂质的控制。本发明提供的制备方法，实现了式(Ⅰ)结构杂质的定向合成。进一步地为生产帕博西尼的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例5制备产物的CNMR图谱；
图2是实施例5制备产物的HNMR图谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
式(Ⅵ)化合物(6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)的制备
将10g 6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮溶解在100ml四氢呋喃中，加入4.9g 5-硝基吡啶-2-胺，降温至-5℃，滴加2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液29ml，反应1h后，加入400ml水，抽滤，将固体烘干，得到式(Ⅵ)化合物9.7g。
实施例2
式(Ⅴ)化合物(8-环戊基-6-(1-乙氧烯基)-5-甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)的制备
将9g 6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮加入到150ml正丁醇中，加入3.8g乙基乙烯基醚，氮气置换，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯0.45g，1'-联萘-2,2'-双二苯膦0.5g，升温至100℃，反应6h后降温析晶，抽滤，烘干，得到式(Ⅴ)化合物7.2g。
实施例3
式(Ⅳ)化合物(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)的制备
将7.0g 8-环戊基-6-(1-乙氧烯基)-5-甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮加入到140ml甲醇中，滴加5.4g甲基磺酸，滴加完毕后升温至40℃，反应5h后，加入600ml水，抽滤，将固体用水洗涤，得到式(Ⅳ)化合物5.6g。
实施例4
式(Ⅲ)化合物(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)的制备
将5g 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮加入到80ml乙醇和20ml水的混合溶液中，加入1.9g氯化铵，2.0g还原铁粉，升温至65℃，反应7h后，抽滤，收集滤液，蒸除溶剂，得到式(Ⅲ)化合物3.5g。
实施例5
6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
将3.5g 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮加入到20ml N-甲基吡咯烷酮中，加入2.7g N,N-双(2-氯乙基)丙基-1-胺，1.8g三乙胺，升温至100℃，反应9h后加入100ml水，加入30ml二氯甲烷，萃取，收集二氯甲烷层，水洗(30ml×4)，蒸除溶剂，得到浅棕色油状物，柱层析，二氯甲烷：甲醇＝40:1得到6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，黄色固体1.3g。
HPLC：97.013％。
MS+[H]+：504.3。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。
Claims (8)
1.式(Ⅰ)所示结构：
其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。
2.一种制备如式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，制备路线如下：
其中，R为正丁基、异丁基或正丙基。
包括以下步骤：
(1)式(Ⅶ)化合物与5-硝基吡啶-2-胺缩合制备式(Ⅵ)化合物；
(2)式(Ⅵ)化合物与乙基乙烯基醚制备式(Ⅴ)化合物；
(3)式(Ⅴ)化合物分子重排制备式(Ⅳ)化合物；
(4)式(Ⅳ)化合物还原制备式(Ⅲ)化合物；
(5)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物发生环合反应制备式(Ⅰ)化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)具体方法为：将式(Ⅶ)化合物溶解在四氢呋喃中，加入5-硝基吡啶-2-胺，降温至-10～0℃，加入异丙基氯化镁溶液，反应1～1.5h后加水，得到式(Ⅵ)化合物。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)具体方法为：将式(Ⅵ)化合物加入到正丁醇中，加入乙基乙烯基醚，氮气置换，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和1'-联萘-2,2'-双二苯膦，升温至90～110℃，反应6～7h后降温析晶，得到(Ⅴ)化合物；所述式(Ⅵ)化合物与乙基乙烯基醚的投料摩尔比为1:2.5～3。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)具体方法为：将(Ⅴ)化合物加入到甲醇中，加入甲基磺酸，35～45℃反应5～6h，反应完毕后加水，得到式(Ⅳ)化合物；所述式(Ⅵ)化合物与甲基磺酸的投料摩尔比为1:3～4。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)具体方法为：将式(Ⅳ)化合物加入到乙醇，水的混合溶液中，加入氯化铵，还原铁粉，升温至60～80℃反应7～8h，反应完毕后，过滤，蒸除溶剂，得到式(Ⅲ)化合物。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)具体方法为：将式(Ⅲ)化合物加入到N-甲基吡咯烷酮中，加入式(Ⅱ)化合物和三乙胺，升温至90～110℃，反应8～10h，反应完毕后得到式(Ⅰ)化合物；所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物的投料摩尔比为1:1.1～1.2。
8.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物在作为帕博西尼的杂质对照品中的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20220506 |
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