CN108137577B - 一种帕博西尼游离碱晶型a和晶型b的制备方法 - Google Patents

一种帕博西尼游离碱晶型a和晶型b的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的帕博西尼游离碱晶型A的制备方法，包括以下步骤：在35‑100℃的含水溶剂中将帕博西尼游离碱和/或帕博西尼盐类化合物用无机碱处理得到帕博西尼游离碱晶型A，其中所述含水溶剂为水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂。本发明还公开了一种制备帕博西尼游离碱晶型B的制备方法，包括以下步骤：在0‑20℃的含水溶剂中将帕博西尼盐类化合物用无机碱处理，得到帕博西尼游离碱晶型B，其中所述含水溶剂为水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂。该方法操作安全便捷，污染小，易于工业化生产。
Figure DDA0001602116310000011

Description

一种帕博西尼游离碱晶型A和晶型B的制备方法
本申请要求于2015年11月2日提交中国专利局、申请号为201510733519.5发明名称为“一种帕博西尼晶型A和晶型B的制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种帕博西尼晶型游离碱A和晶型B的制备方法。
背景技术
帕博西尼(Palbociclib)，化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶-7-酮，结构式如式I所示：
Figure GPA0000243073900000031
帕博西尼是由辉瑞公司开发的一款选择性、每日服用一次的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，在绝经后妇女ER阳性、HER2阴性形式的晚期乳腺癌中显示出强大疗效，已获FDA突破性药物认证。2015年2月3日，该药物在美国获得了批准上市。
WO2014128588A1公开了帕博西尼的游离碱晶型A和晶型B。晶型A的X粉末衍射图在约8.0°±0.2°、10.1°±0.2°、10.3°±0.2°和11.5°±0.2°的2θ处具有特征峰；晶型B的X粉末衍射图在约6.0°±0.2°、10.9°±0.2°、12.8°±0.2°、16.4°±0.2°和19.8°±0.2°的2θ处具有特征峰。
考虑到该专利中公开的晶型A和晶型B的制备方法都是采用有机溶剂，而帕博西尼的游离碱形态在所有有机溶剂中溶解度非常差。例如，该专利公开的帕博西尼游离碱在各种溶剂中达到固定浓度25mg/mL所需的溶解温度如下表所示(溶解温度＞110℃表明在110℃温度下帕博西尼的游离碱仍不溶解，即其溶解度低于25mg/mL)：
实验编号 溶剂 溶解温度(℃)
1 正丁醇 ＞110
2 DMF ＞110
3 NMP 97.9
4 DMSO ＞110
5 DMAc ＞110
6 乙酸正丁酯 ＞110
7 苯甲醚 ＞110
8 10％的正丁醇/苯甲醚(v/v) ＞110
9 20％的正丁醇/苯甲醚(v/v) 109.7
10 40％的正丁醇/苯甲醚(v/v) 101.4
11 10％的正丁醇/NMP(v/v) 103.7
12 25％的正丁醇/NMP(v/v) ＞110
13 10％的1，4-丁二醇/苯甲醚(v/v) 109.8
14 25％的1，4-丁二醇/苯甲醚(v/v) 104.8
15 1∶1∶8的丙二醇/正丁醇/苯甲醚(v/v) 91.2
16 2∶1∶7的丙二醇/正丁醇/苯甲醚(v/v) 84.1
因此在用碱游离时，会采用大量有机溶剂进行高温萃取分液，操作有一定的危险性，污染较大，难以工业化生产。
本发明提供了一种在水或水和可与水混溶的有机溶剂混合溶剂中直接游离得到晶型A和晶型B的方法，工业化生产操作安全便捷，污染较小。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种帕博西尼游离碱晶型A和晶型B的制备方法。本发明提供的方法可以进行工艺放大，结果稳定，适合进行大规模工业化生产。
为了实现该目的，本发明的一个方面在于提供一种如式I所示的帕博西尼游离碱晶型A的制备方法，该方法包括以下步骤：
在35-100℃的含水溶剂中将帕博西尼游离碱和/或帕博西尼盐类化合物用无机碱处理得到帕博西尼游离碱晶型A，其中所述含水溶剂为水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂，
Figure GPA0000243073900000051
在优选的实施方案中，该方法包括以下步骤：
1)将帕博西尼游离碱用无机碱水溶液处理，在35-100℃得到帕博西尼游离碱晶型A；或
2)将帕博西尼盐类化合物和任选的帕博西尼游离碱溶于含水溶剂中形成溶液，然后将所述溶液用无机碱水溶液处理，在35-100℃得到帕博西尼游离碱晶型A，其中所述溶剂为水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂。
在本发明中，所述帕博西尼盐类化合物优选选自帕博西尼羟乙基磺酸盐、帕博西尼盐酸盐、帕博西尼硫酸盐和帕博西尼甲磺酸盐或其组合，更优选帕博西尼羟乙基磺酸盐和/或帕博西尼盐酸盐。
所述帕博西尼盐类化合物可以是固体形式，也可以是溶液形式，也可以是单一盐、或多种盐的混合物或盐与游离碱的混合物。
在本发明的优选实施方案中，所述帕博西尼盐类化合物可以通过将帕博西尼游离碱和酸溶于溶剂中形成。所述酸优选为硫酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、盐酸或硝酸。
所述帕博西尼游离碱为帕博西尼游离碱本身的形式、或为帕博西尼游离碱晶型B、或晶型B与晶型A的混晶。
所述无机碱优选为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。当所述帕博西尼盐类化合物为二盐时，所述无机碱的用量优选为＞2.0当量，更优选2.2-3.0当量。当所述帕博西尼盐类化合物为一盐时，所述无机碱的用量优选为＞1.0当量，更优选1.2-2.0当量。
所述可与水混溶的有机溶剂优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃。
在优选的实施方案中，在所述含水溶剂中，水和所述有机溶剂的体积比优选为1∶(0-20)，更优选为1∶(0-2)。
所述处理的温度优选为35-100℃，更优选为50-70℃。
所述处理的pH优选为＞8.0，更优选为＞10.0。
本发明的另一个方面提供了一种制备帕博西尼游离碱晶型B的制备方法，包括以下步骤：在0-20℃的含水溶剂中将帕博西尼盐类化合物用无机碱处理，得到帕博西尼游离碱晶型B，其中所述含水溶剂为水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂。
在优选的实施方案中，该方法包括以下步骤：将帕博西尼盐类化合物溶于含水溶剂中形成溶液，然后将所述溶液用无机碱水溶液处理，在0-20℃得到帕博西尼游离碱晶型B，其中所述含水溶剂为水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂。
在本发明中，所述帕博西尼盐类化合物优选选自帕博西尼羟乙基磺酸盐、帕博西尼盐酸盐、帕博西尼硫酸盐和帕博西尼甲磺酸盐或其组合，更优选帕博西尼羟乙基磺酸盐和/或帕博西尼盐酸盐。
所述帕博西尼盐类化合物可以是固体形式，也可以是溶液形式，也可以是单一盐、或多种盐的混合物或盐与游离碱的混合物。
在本发明的优选实施方案中，所述帕博西尼盐类化合物可以通过将帕博西尼游离碱和酸溶于溶剂中形成。所述酸优选为硫酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、盐酸或硝酸。
所述无机碱优选为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。当所述帕博西尼盐类化合物为二盐时，所述无机碱的用量优选为＞2.0当量，更优选2.2-3.0当量。当所述帕博西尼盐类化合物为一盐时，所述无机碱的用量优选为＞1.0当量，更优选1.2-2.0当量。
所述可与水混溶的有机溶剂优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种。在优选的实施方案中，在所述含水溶剂中，水和所述有机溶剂的体积比优选为1∶(0-20)，更优选为1∶(0-2)。
所述处理的温度优选为0-20℃，更优选为5-15℃。
所述处理的pH优选为＞8.0，更优选为＞10.0。
本发明的有益效果：本发明的发明人发现从含水溶剂中可以得到帕博西尼游离碱晶型A和晶型B。本发明提供的制备方法条件温和，容易控制，可以稳定放大，适合大规模工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例和现有技术的技术方案，下面对实施例和现有技术中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为帕博西尼晶型A的X-射线粉末衍射谱图。
图2为帕博西尼晶型B的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
X-射线粉末衍射(简称XRPD)分析条件：采用BRUKER D8 Advance测定(鲁克公司)，具体电压和电流：40kV，40mA。测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°至40°；每步计数时间：0.2秒；扫描总时间：390秒。
实施例1
帕博西尼羟乙基磺酸盐的制备：取100g的4-[6-[(6-(1-丁氧乙烯基)-8-环戊基-7，8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2，3-D]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯添加到2L三口烧瓶中，加入1.0L甲醇、90.4g羟乙基磺酸和50ml水。加热至60-65℃左右，搅拌3-4小时。然后将体系降温至0-5℃，析晶，抽滤得黄色固体。将所得固体于甲醇水混合溶剂中重结晶纯化，烘干得到黄色蓬松固体94.5g(81.5％收率)，HPLC纯度为99.8％。
实施例2
帕博西尼盐酸盐的制备：取100g的4-[6-[(6-(1-丁氧乙烯基)-8-环戊基-7，8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2，3-D]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯添加到2L三口烧瓶中，加入1.0L甲醇、41.5ml盐酸和100ml水。加热至60-65℃左右，搅拌3-4小时。将体系降温至0-5℃，析晶，抽滤得黄色固体。将所得固体于甲醇水混合溶剂中重结晶纯化，烘干得到浅黄色蓬松固体63.4g(72.4％收率)，HPLC纯度为99.8％。
实施例3
帕博西尼游离碱的制备：将40.0g帕博西尼羟乙基磺酸盐(实施例1制备)溶于700ml水中，配成帕博西尼羟乙基磺酸盐溶液。在30℃下，将20.0g碳酸钠溶于320ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼羟乙基磺酸盐溶液滴入到碳酸钠溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕，将混合物在30℃恒温搅拌1小时。抽滤，烘干得到黄色固体0.97g(97.0％收率)，HPLC纯度为99.8％。
实施例4
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将92.0g帕博西尼羟乙基磺酸盐(实施例1制备)溶于1.8L水中，配成帕博西尼羟乙基磺酸盐溶液。在50℃-60℃下，13.1g氢氧化钠溶于1.8L水中搅拌溶解，将再将帕博西尼羟乙基磺酸盐溶液滴入到氢氧化钠水溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕(取样本XRPD监测，已形成晶型A)，将混合物在50℃-60℃恒温搅拌2小时。抽滤，烘干得到黄色固体55.7g(94.7％收率)，HPLC纯度为99.8％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例5
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将1.0g帕博西尼游离碱(如实施例3制备)与0.7g羟乙基磺酸溶于24ml水甲醇混合溶剂中，配成帕博西尼游离碱溶液。在35℃下，将0.43g碳酸钠溶于32ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼游离碱溶液滴入到碳酸钠溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕(取样本XRPD监测，已形成晶型A)，将混合物在35℃恒温搅拌1小时。抽滤，烘干得黄色固体0.97g(97.0％收率)，HPLC纯度为99.8％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例6
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将1.6g帕博西尼盐酸盐(如实施例2制备)溶于40ml水中，配成帕博西尼盐酸盐溶液。在100℃下，将0.38g氢氧化钠溶于30ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼盐酸盐溶液滴入到氢氧化钠溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕，抽滤，烘干得到黄色固体1.32g(96％收率)，HPLC纯度为99.9％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例7
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将1.0g帕博西尼游离碱(实施例3制备)与0.3g硫酸溶于25ml水乙醇混合溶剂中，配成帕博西尼游离碱溶液。在40℃下，0.51g碳酸钾溶于32ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼游离碱溶液滴入到碳酸钾水溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕，在40℃恒温搅拌1小时，抽滤，烘干得黄色固体0.96g(96.0％收率)，HPLC纯度为99.8％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例8
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将1.0g帕博西尼游离碱(实施例3制备)与0.45g甲磺酸溶于25ml水异丙醇混合溶剂中，配成帕博西尼游离碱溶液。在55℃下，将0.21g氢氧化钾溶于30ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼游离碱溶液滴入到氢氧化钾水溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕，抽滤，烘干得黄色固体0.95g(95.0％收率)，HPLC纯度为99.8％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例9
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将8.0g帕博西尼羟乙基磺酸盐(实施例1制备)和2.0g帕博西尼盐酸盐(实施例2制备)和3g帕博西尼游离碱(实施例3制备)的混合物溶于250ml水四氢呋喃混合溶剂中，配成帕博西尼混合溶液。在35℃下，将10g氨水溶于150ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼混合溶液滴入到氨水溶液中，边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕，在35℃恒温搅拌0.5小时。抽滤，烘干得黄色固体9.1g(92.4％收率)，HPLC纯度为99.8％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例10
帕博西尼游离碱晶型B的制备：将1.0g帕博西尼羟乙基磺酸盐(实施例1制备)溶于9ml水中制成混合物，再将该混合物缓慢滴入0.22g氢氧化钠与32ml水形成的溶液中。控温20℃，有橙黄色固体析出(取样本XRPD监测，已形成晶型B)。将混合物在20℃搅拌过夜，抽滤，用水淋洗。烘干得到黄色固体0.60g(93.9％收率)，通过XRPD分析为晶型B。
实施例11
帕博西尼游离碱晶型B的制备：将1.0g帕博西尼游离碱(实施例3制备)与0.7g羟乙基磺酸溶于24ml水甲醇混合溶剂中，配成帕博西尼游离碱溶液。在0℃，将0.45g碳酸钠溶于40ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼游离碱溶液滴入到碳酸钠溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。混合物在0℃恒温搅拌1小时。抽滤，烘干得到黄色固体0.97g(97.0％收率)，HPLC纯度为99.8％，通过XRPD分析为晶型B。
实施例12
帕博西尼游离碱晶型B的制备：将130g帕博西尼羟乙基磺酸盐(实施例1制备)和22.5g帕博西尼盐酸盐(实施例2制备)的混合物溶于1.5L水中，转入5L四口瓶中。将150g氨水与1.5L水混合，在25℃下滴入上述混合物中，有大量固体析出。搅拌3小时，抽滤，用水淋洗，烘干得96.1g黄色固体(93.6％收率)。HPLC纯度为99.9％，通过XRPD分析为晶型B。
实施例13
帕博西尼游离碱晶型B的制备：将0.80g帕博西尼盐酸盐(实施例2制备)和0.3g帕博西尼游离碱(实施例3制备)溶于25ml水异丙醇混合溶剂中，配成帕博西尼混合溶液。在10℃下，将0.19g氢氧化钠钠溶于15ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼混合溶液滴入到氢氧化钠溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕，抽滤，烘干得黄色固体0.85g(85.8％收率)，HPLC纯度为99.9％，通过XRPD分析为晶型B。
实施例14
帕博西尼游离碱晶型B的制备：将2.0g帕博西尼游离碱(实施例3制备)与0.7g硫酸溶于50ml水乙醇混合溶剂中，配成帕博西尼游离碱溶液。在15℃下，将1.0g碳酸钾溶于35ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼游离碱溶液滴入到碳酸钾水溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕，在15℃恒温搅拌1小时。抽滤，烘干得到黄色固体1.85g(92.50％收率)，HPLC纯度为99.8％，通过XRPD分析为晶型B。
实施例15
帕博西尼游离碱晶型B的制备：将1.0g帕博西尼游离碱(实施例3制备)与0.45g甲磺酸溶于25ml水/四氢呋喃(体积比1∶0.15)混合溶剂中，配成帕博西尼游离碱溶液。在15℃下，将0.25g氢氧化钾溶于30ml水中搅拌溶解，再将帕博西尼游离碱溶液滴入到氢氧化钾水溶液中。边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕，抽滤，烘干得到黄色固体0.94g(94.0％收率)，HPLC纯度为99.8％，通过XRPD分析为晶型B。
实施例16
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将150g帕博西尼羟乙基磺酸盐(实施例1制备)溶于1.5L水中，转入5L四口瓶中。将150g氨水与1.5L水混合，于25℃滴入四口瓶中，有大量固体析出，搅拌3小时(取样本XRPD监测，已形成晶型B)。将混合物升温至50-60℃，搅拌4小时。抽滤，用水淋洗，烘干得89.3g(93.2％收率)黄色固体。HPLC纯度为99.9％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例17
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将0.5g氢氧化钠溶于20ml水中，加热至100℃。将1.0g晶型B(实施例12制备)加入其中。搅拌1小时，抽滤，烘干得0.97g(97.0％收率)黄色固体。HPLC纯度为99.8％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例18
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将0.5g碳酸钠溶于20ml水和甲醇混合溶剂(体积比1∶2)中，加热至50℃。将1.0g晶型B(实施例12制备)加入其中，搅拌1小时。抽滤，烘干得0.98g(98.0％收率)黄色固体。HPLC纯度为99.9％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例19
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将0.5g碳酸钾溶于30ml水和乙醇混合溶剂(体积比1∶1)中，加热至60℃。将1.0g晶型B(实施例12制备)加入其中，搅拌1小时。抽滤，烘干得0.99g(99.0％收率)黄色固体。HPLC纯度为99.9％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例20
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将5g氢氧化钾溶于300ml水和异丙醇混合溶剂(体积比1∶0.2)中，加热至35℃。将10.0g晶型B(实施例12制备)加入其中，并加入0.2g晶型A(实施例4制备)作为晶种，搅拌3小时。抽滤，烘干得到10.0g(98.0％收率)黄色固体。HPLC纯度为99.9％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例21
帕博西尼游离碱晶型A的制备：将5g氨水溶于300ml水和四氢呋喃混合溶剂(体积比1∶0.1)中，加热至35℃。将10.0g晶型B(实施例12制备)与晶型A(实施例4制备)的混合物加入其中，搅拌3小时。抽滤，烘干得到9.9g(99.0％收率)黄色固体。HPLC纯度为99.9％，通过XRPD分析为晶型A。
实施例22
帕博西尼游离碱晶型A的特征峰：使用Cu-Kα辐射检测帕博西尼游离碱晶型A(实施例4制备)的X射线粉末衍射图谱，具有2θ角及相对强度如表1所示的特征峰。
表1.帕博西尼游离碱晶型A的特征峰数值
2θ 相对强度
4.966 12.8％
7.912 14.5％
10.193 100％
11.479 5.4％
14.023 12.1％
实施例23
帕博西尼游离碱晶型B的特征峰：使用Cu-Kα辐射检测帕博西尼游离碱晶型B(实施例10制备)的X射线粉末衍射图谱，具有2θ角及相对强度如表1所示的特征峰。
表2.帕博西尼游离碱晶型B的特征峰数值
2θ 相对强度
6.094 100.0％
6.692 16.7％
11.049 21.4％
12.154 13.1％
12.940 18.3％
16.498 14.1％
19.879 19.0％
22.684 11.0％
26.778 12.9％
对比例1
对于帕博西尼游离碱晶型A：根据WO2014128588Al公开的方法，将1.0eq帕博西尼游离碱在正丁醇(320ml，16ml/g)和苯甲醚(480ml，24ml/g)中升温至95-100℃仍不能溶解。还需向反应体系加入晶型A晶种才能得到帕博西尼游离碱晶型A。
对比例2
帕博西尼游离碱晶型B的制备：根据WO2014128588A1公开的方法，在添加晶种的情况下，不能得到稳定的晶型B。
由以上实施例和对比例可以看出，根据本发明提供的帕博西尼游离碱晶型A和晶型B的制备方法，可以在溶剂为水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂的情况下，在更温和的实验条件下获得高收率和高纯度的帕博西尼游离碱晶型A和晶型B。本发明提供的方法条件温和，容易控制，可以稳定放大，能够稳定得到晶型A和晶型B，并且两种晶型固体都可以实现工业化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (15)

1.一种如式I所示的帕博西尼游离碱晶型A的制备方法，所述方法包括以下步骤：
在35-100℃的水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂中将帕博西尼游离碱用无机碱处理得到帕博西尼游离碱晶型A，
Figure FDA0002789364590000011
其中使用Cu-Kα辐射检测的帕博西尼游离碱晶型A的X射线粉末衍射图谱具有2θ角为4.966°、7.912°、10.193°、11.479°和14.023°的特征峰，和
其中所述可与水混溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃；所述无机碱为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；所述帕博西尼游离碱为帕博西尼游离碱晶型B或晶型B与晶型A的混晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在所述水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂中，水和所述有机溶剂的体积比为1:(0-20)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在所述水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂中，水和所述有机溶剂的体积比为1:(0-2)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述处理的温度为35-100℃；所述处理的pH为>8.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述处理的温度为50-70℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述处理的pH为>10.0。
7.一种帕博西尼游离碱晶型B的制备方法，包括以下步骤：在0-20℃的水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂中将帕博西尼盐类化合物用无机碱处理，得到帕博西尼游离碱晶型B，其中使用Cu-Kα辐射检测的帕博西尼游离碱晶型B的X射线粉末衍射图谱具有2θ角为6.094°、6.692°、11.049°、12.154°、12.940°、16.498°、19.879°、22.684°和26.778°的特征峰；其中所述可与水混溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃；所述无机碱为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法包括以下步骤：将帕博西尼盐类化合物溶于水或水和可与水混溶的有机溶剂的混合溶剂中形成溶液，然后将所述溶液用无机碱处理，在0-20℃得到帕博西尼游离碱晶型B。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于所述帕博西尼盐类化合物选自帕博西尼羟乙基磺酸盐、帕博西尼盐酸盐、帕博西尼硫酸盐和帕博西尼甲磺酸盐或其组合。
10.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于所述帕博西尼盐类化合物选自帕博西尼羟乙基磺酸盐和/或帕博西尼盐酸盐。
11.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于在所述混合溶剂中，水和所述有机溶剂的体积比为1:(0-20)。
12.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于在所述混合溶剂中，水和所述有机溶剂的体积比为1:(0-2)。
13.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于所述处理的温度为0-20℃；所述处理的pH为>8.0。
14.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于所述处理的温度为5-15℃。
15.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于所述处理的pH为>10.0。
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