CN108017629A - 一种帕博西尼无定形态 - Google Patents

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许炜
史小帅
田芳
安妮·齐默尔曼
陈茜
黄鲁宁
顾虹
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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Abstract

本发明公开了包含帕博西尼游离碱的固体形式，和包含该固体形式的组合物；所述的固体形式使用Cu‑Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中无衍射峰。

Description

一种帕博西尼无定形态
技术领域
本发明涉及一种稳定的帕博西尼(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮)的无定型态，属于化学医药领域。
技术背景
帕博西尼(Palbociclib)化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，是由辉瑞开发的一款选择性、每日服用一次的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，在绝经后妇女ER阳性、HER2阴性形式的晚期乳腺癌中显示出强大疗效，已获FDA突破性药物认证。2015年2月3日，该药物在美国获得了批准上市。
WO2014128588A1公开了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮的游离碱晶型A和晶型B。晶型A的X粉末衍射图在约8.0±0.2、10.1±0.2、10.3±0.2和11.5±0.2度2θ处具有特征峰；晶型B的X粉末衍射图在约6.0±0.2、10.9±0.2、12.8±0.2、16.4±0.2和19.8±0.2度2θ处具有特征峰。
结晶型态的帕博西尼作为一种有机合成的游离碱，在水中的溶解度非常差，生物利用度很低，目前均以与酸根离子结合成盐的形式作为药用形式。而无定型态相较结晶型态，具有高分散性与高能状态，因此具有较结晶型态更高的溶解性与生物利用度。由于稳定性较差，无定型态在制药工业领域的应用受到了很大的限制。本发明基于此提供了一种新的稳定的帕博西尼游离碱，适用于工业生产。
发明内容
本发明提供了帕博西尼游离碱(式I化合物)的固体形式，本发明中命名为无定型态。
更进一步，本发明提供了帕博西尼游离碱(式I化合物)的固体形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱无衍射峰；(如图1)
更进一步，本发明提供了帕博西尼游离碱(式I化合物)的固体形式，差示扫描量热图谱显示其玻璃态转化温度范围为100℃至120℃；(如图2)
本发明提供的帕博西尼游离碱(式I化合物)的固体形式，在室温放置15天的条件下保持稳定。
附图说明
图1为帕博西尼游离碱无定型态的XRPD谱图。
图2为帕博西尼游离碱无定型态的DSC谱图。
具体实施实例：
以下将结合实施例对本发明的实施方式做详细说明。本发明的实施方式包括但不局限于下述实施例，其不应当被视为对本发明保护范围的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的BRUKER D8Advance测定的，电压电流：40kV,40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。
本发明所述的拉帕替尼游离碱无定型态，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，无衍射峰。
本发明所述的球磨机型号为Retch MM 400。
实施实例1：帕博西尼游离碱无定型态的制备
将10mg帕博西尼游离碱晶型A样品置于球磨机中，采用双钢球进行研磨，研磨频率为20 1/s。研磨10min后取出样品，经过XRPD分析为无定型。
实施实例2：帕博西尼游离碱无定型态的制备
将100mg帕博西尼游离碱晶型A样品置于球磨机中，采用双钢球进行研磨，研磨频率为20 1/s。研磨30min后取出样品，经过XRPD分析为无定型。

Claims (4)

1.式Ⅰ化合物的固体形式：
其X粉末衍射图无衍射峰。
2.如权利要求1所述的固体形式，差示扫描量热图谱显示其玻璃态转化温度范围为100℃至120℃。
3.包含两种或多种固体形式的混合物，该固体形式如权利要求1所述固体形式。
4.包含固体形式的药物组合物，该固体形式如权利要求1所述固体形式。
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