CN108017629A - 一种帕博西尼无定形态 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了包含帕博西尼游离碱的固体形式,和包含该固体形式的组合物;所述的固体形式使用Cu‑Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中无衍射峰。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的帕博西尼(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮)的无定型态,属于化学医药领域。
技术背景
帕博西尼(Palbociclib)化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮,是由辉瑞开发的一款选择性、每日服用一次的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,在绝经后妇女ER阳性、HER2阴性形式的晚期乳腺癌中显示出强大疗效,已获FDA突破性药物认证。2015年2月3日,该药物在美国获得了批准上市。
WO2014128588A1公开了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮的游离碱晶型A和晶型B。晶型A的X粉末衍射图在约8.0±0.2、10.1±0.2、10.3±0.2和11.5±0.2度2θ处具有特征峰;晶型B的X粉末衍射图在约6.0±0.2、10.9±0.2、12.8±0.2、16.4±0.2和19.8±0.2度2θ处具有特征峰。
结晶型态的帕博西尼作为一种有机合成的游离碱,在水中的溶解度非常差,生物利用度很低,目前均以与酸根离子结合成盐的形式作为药用形式。而无定型态相较结晶型态,具有高分散性与高能状态,因此具有较结晶型态更高的溶解性与生物利用度。由于稳定性较差,无定型态在制药工业领域的应用受到了很大的限制。本发明基于此提供了一种新的稳定的帕博西尼游离碱,适用于工业生产。
发明内容
本发明提供了帕博西尼游离碱(式I化合物)的固体形式,本发明中命名为无定型态。
更进一步,本发明提供了帕博西尼游离碱(式I化合物)的固体形式,其特征在于,其X-射线粉末衍射图谱无衍射峰;(如图1)
更进一步,本发明提供了帕博西尼游离碱(式I化合物)的固体形式,差示扫描量热图谱显示其玻璃态转化温度范围为100℃至120℃;(如图2)
本发明提供的帕博西尼游离碱(式I化合物)的固体形式,在室温放置15天的条件下保持稳定。
附图说明
图1为帕博西尼游离碱无定型态的XRPD谱图。
图2为帕博西尼游离碱无定型态的DSC谱图。
具体实施实例:
以下将结合实施例对本发明的实施方式做详细说明。本发明的实施方式包括但不局限于下述实施例,其不应当被视为对本发明保护范围的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的BRUKER D8Advance测定的,电压电流:40kV,40mA;测角仪:立式测角仪,半径280mm;狭缝:DS=2°,SS=1/2°,mask=15mm,RS=5.0mm;探测器:LYNXEYE检测器;扫描模式:连续扫描;扫描范围:3°-40°;每步计数时间:0.2s;扫描总时间:390s。
本发明所述的拉帕替尼游离碱无定型态,使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中,无衍射峰。
本发明所述的球磨机型号为Retch MM 400。
实施实例1:帕博西尼游离碱无定型态的制备
将10mg帕博西尼游离碱晶型A样品置于球磨机中,采用双钢球进行研磨,研磨频率为20 1/s。研磨10min后取出样品,经过XRPD分析为无定型。
实施实例2:帕博西尼游离碱无定型态的制备
将100mg帕博西尼游离碱晶型A样品置于球磨机中,采用双钢球进行研磨,研磨频率为20 1/s。研磨30min后取出样品,经过XRPD分析为无定型。
Claims (4)
1.式Ⅰ化合物的固体形式:
其X粉末衍射图无衍射峰。
2.如权利要求1所述的固体形式,差示扫描量热图谱显示其玻璃态转化温度范围为100℃至120℃。
3.包含两种或多种固体形式的混合物,该固体形式如权利要求1所述固体形式。
4.包含固体形式的药物组合物,该固体形式如权利要求1所述固体形式。
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