CN111892590A - 一种哌柏西利新中间体及其晶型和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种哌柏西利新中间体4‑(6‑(8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑6‑(1‑丙氧基乙烯基)‑7,8‑二氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基氨基)吡啶‑3‑基)‑哌嗪基‑1‑羧酸叔丁酯及其晶型和制备方法。本发明工艺操作和后处理简单，析晶溶剂易回收利用，成本较低，所得上述中间体易析晶，稳定性好，纯度较好，收率较高，更适合工艺化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种哌柏西利新中间体4-(6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-(1-丙氧基乙烯基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)-哌嗪基-1-羧酸叔丁酯及其晶型和制备方法。
背景技术
哌柏西利，英文名为Palbociclib，化学名称:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。哌柏西利是由美国辉瑞公司开发的周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的抑制剂，临床适用于联合来曲唑治疗雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性绝经后晚期乳腺癌女性，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。本品于2015年02月03日由美国FDA批准上市，商品名：
2017年12月31日该药物获得CFDA批准上市，商品名：
哌柏西利结构式如下：
现有技术中为制备，中国专利CN200480023494.X中报道了化合物II与三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，四(三苯基膦)钯制备化合物IV的方法，反应路线如下：
该路线使用的三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡试剂毒性较大，价格较高而且所得化合物IV不易析晶，后处理柱层析操作繁琐，不适合工业化生产。
专利CN200780033416.1中报道使用丁基乙烯基醚制备哌柏西利中间体(化合物III)，路线如下：
该路线后处理是产生大量废液，收率不高(83％),所得化合物III粗品需进一步纯化处理，工艺成本较高，不适合工业化生产。
基于现有技术中存在的上述技术缺陷，本领域技术人员仍需要开发一种制备工艺操作和后处理更为简单、安全、高效的中间体及其制备方法。
发明内容
本发明第一方面提供一种新的哌柏西利中间体4-(6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-(1-丙氧基乙烯基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)-哌嗪基-1-羧酸叔丁酯(即化合物I)。
本发明第二方面提供一种哌柏西利中间体4-(6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-(1-丙氧基乙烯基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)-哌嗪基-1-羧酸叔丁酯(即化合物I)的晶型，该晶型的X-RPD图谱在4.3±0.2°、4.3±0.2°、6.2±0.2°、7.6±0.2°、8.69±0.2°、9.6±0.2°、10.6±0.2°、11.2±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°处具有衍射峰；更具体地，本发明所述晶型具有如图1所示的X-RPD图谱。
本发明第三方面提供一种本发明第二方面所述晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在氮气保护和搅拌下，将化合物II、有机碱、丙基乙烯基醚、催化剂、膦化合物加入有机溶剂中；
(2)升温至反应温度，搅拌反应5-10h，TLC检测反应完毕，加入惰性溶剂,降温析晶；抽滤，洗涤，干燥得得目标晶型的化合物I。
其中，所述有机溶剂选自正丁醇、异丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇中的一种多种；优选正丁醇、正丙醇、异丙醇中的一种多种。
所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种；优选二异丙基乙基胺。
所述催化剂为钯催化剂，优选二氯化钯(PdCl2)、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二氯二乙腈合钯、二(三氟乙酸)合钯中的一种或多种；更优选醋酸钯。
所述膦化合物选自双(2-二苯基磷苯基)醚、2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联二萘、1,3-二(二苯基膦基)丙烷、三苯基膦、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦中的一种或多种，更优选双(2-二苯基磷苯基)醚。
所述惰性溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，优选正庚烷。
步骤(1)化合物II与有机溶剂的投料比为1：5～15，优选1：7～9，单位：g/ml；
化合物II与有机碱的投料摩尔比为1：2～3，优选1：2.2～2.8，更优选1：2.4；
化合物II与丙基乙烯基醚的投料摩尔比为1：2.5～4.5，优选1：2.5～3.5；
化合物II与催化剂的投料质量比为1：0.02～0.04，优选10：0.025～0.035，更优选1：0.025；
化合物II与膦化合物的投料摩尔比为：1：0.03～0.05，优选1：0.030～0.035；
步骤(2)化合物II与惰性溶剂的投料比为1：8～15，优选1：9～11，单位：g/ml。
步骤(2)反应温度可以在70～100℃进行，优选85～95℃；
步骤(2)析晶温度优选0～30℃，更优选5～15℃。
在本发明第三方面的一个具体实施例中，该制备方法包括以下步骤：在氮气保护下，将正丙醇加入反应瓶中，开启搅拌。加入化合物II、二异丙基乙基胺、丙基乙烯基醚、醋酸钯、双(2-苯基磷基苯基)醚；升温至85～95℃，搅拌反应5～8h后，TLC检测至反应完毕，加入正庚烷，降温至5～15℃，搅拌析晶2～3h；抽滤，用正丙醇-正庚烷混合溶液洗涤；75℃干燥5h，得目标晶型的化合物I。
本发明有益的技术效果：
该路线使用廉价的正丙基乙烯基醚，工艺操作和后处理简单，析晶溶剂易回收利用，成本较低，所得化合物I易析晶稳定性好，纯度较好，收率较高，更适合工艺化生产。
本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到，也可以通过市场购买得到。
本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂、有机碱、催化剂或者膦化合物的用量均为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定。
附图说明
图1哌柏西利中间体化合物I的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
实施例1、4-(6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-(1-丙氧基乙烯基)-7,8-二氢吡啶
并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)-哌嗪基-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气保护下，将180ml正丙醇加入反应瓶中，开启搅拌。加入20.0g化合物II和10.6g二异丙基乙基胺。加入9.0g丙基乙烯基醚、0.3g醋酸钯和0.9g双(2-苯基磷基苯基)醚。升温至85～95℃，保温反应5h后，TLC检测至反应完毕。加入180ml正庚烷。降温至5～15℃，保温析晶2.5h。抽滤，用正丙醇-正庚烷混合溶液洗涤。75℃干燥5h得化合物I18.4g，收率91.2％，纯度99.5％。
实施例2、4-(6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-(1-丙氧基乙烯基)-7,8-二氢吡啶
并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)-哌嗪基-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气保护下，将160ml乙醇加入反应瓶中，开启搅拌。加入20.0g化合物II和10.6g二异丙基乙基胺。加入9.0g丙基乙烯基醚、0.3g醋酸钯和0.9g双(2-苯基磷基苯基)醚。升温至75～78℃，保温反应8h后，TLC检测至反应完毕。加入180ml异丙醚。降温至5～15℃，保温析晶2.5h；抽滤，用异丙醚混合溶液洗涤。75℃干燥5h得化合物I18.8g，收率93.2％，纯度99.2％。
实施例3、4-(6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-(1-丙氧基乙烯基)-7,8-二氢吡啶
并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)-哌嗪基-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气保护下，将160ml正丁醇加入反应瓶中，开启搅拌。加入20.0g化合物II和10.6g二异丙基乙基胺。加入9.0g丙基乙烯基醚、0.3g醋酸钯和0.9g双(2-苯基磷基苯基)醚。升温至85～95℃，保温反应4h后，TLC检测至反应完毕。加入200ml正庚烷。降温至5～15℃，保温析晶2.5h；抽滤，用正丁醇和正庚烷混合溶液洗涤。75℃干燥5h得化合物I18.2g，收率90.2％，纯度99.3％。
Claims (10)
1.4-(6-(8-环戊基-5-甲基-7-氧代-6-(1-丙氧基乙烯基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)-哌嗪基-1-羧酸叔丁酯的晶型，其特征在于，该晶型的X-RPD图谱在4.3±0.2°、4.3±0.2°、6.2±0.2°、7.6±0.2°、8.69±0.2°、9.6±0.2°、10.6±0.2°、11.2±0.2°、13.4±0.2°、15.8±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，其具有如图1所示的X-RPD图谱。
3.权利要求1或2任一项所述晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在氮气保护和搅拌下，将化合物II、有机碱、丙基乙烯基醚、催化剂、膦化合物加入有机溶剂中；
(2)升温至反应温度，搅拌反应5-10h，TLC检测反应完毕，加入惰性溶剂,降温析晶；抽滤，洗涤，干燥得得目标晶型的化合物I；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自正丁醇、异丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇中的一种多种；优选正丁醇、正丙醇、异丙醇中的一种多种；所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种；优选二异丙基乙基胺。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯催化剂，优选二氯化钯(PdCl2)、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、二氯二乙腈合钯、二(三氟乙酸)合钯中的一种或多种；更优选醋酸钯；所述膦化合物选自双(2-二苯基磷苯基)醚、2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联二萘、1,3-二(二苯基膦基)丙烷、三苯基膦、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦中的一种或多种，更优选双(2-二苯基磷苯基)醚；所述惰性溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，优选正庚烷。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)化合物II与有机溶剂的投料比为1：5～15，优选1：7～9，单位：g/ml；化合物II与有机碱的投料摩尔比为1：2～3，优选1：2.2～2.8，更优选1：2.4。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，化合物II与丙基乙烯基醚的投料摩尔比为1：2.5～4.5，优选1：2.5～3.5；化合物II与催化剂的投料质量比为1：0.02～0.04，优选10：0.025～0.035，更优选1：0.025；化合物II与膦化合物的投料摩尔比为：1：0.03～0.05，优选1：0.030～0.035。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)化合物II与惰性溶剂的投料比为1：8～15，优选1：9～11，单位：g/ml。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应温度可以在70～100℃进行，优选85～95℃；步骤(2)析晶温度优选0～30℃，更优选5～15℃。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：在氮气保护和搅拌下，将正丙醇加入反应瓶中，开启搅拌；加入化合物II、二异丙基乙基胺、丙基乙烯基醚、醋酸钯、双(2-苯基磷基苯基)醚；升温至85～95℃，搅拌反应5～8h后，TLC检测至反应完毕，加入正庚烷，降温至5～15℃，搅拌析晶2～3h；抽滤，用正丙醇-正庚烷混合溶液洗涤；75℃干燥5h，得目标晶型的化合物I。
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|---|---|---|---|---|
| CN112552297A (zh) * | 2020-12-12 | 2021-03-26 | 江西国药有限责任公司 | 一种哌柏西利的制备方法与流程 |
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