CN111153869B - 一种制备噁唑类化合物的方法 - Google Patents

一种制备噁唑类化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111153869B
CN111153869B CN202010058825.4A CN202010058825A CN111153869B CN 111153869 B CN111153869 B CN 111153869B CN 202010058825 A CN202010058825 A CN 202010058825A CN 111153869 B CN111153869 B CN 111153869B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
preparing
oxazole
amino acid
compound represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010058825.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111153869A (zh
Inventor
周有桂
陈卫勇
赵雷
黄尖
王剑
杨运晗
陈志荣
李浩然
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang NHU Co Ltd
Shandong Xinhecheng Fine Chemical Technology Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang NHU Co Ltd
Shandong Xinhecheng Fine Chemical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang NHU Co Ltd, Shandong Xinhecheng Fine Chemical Technology Co Ltd filed Critical Zhejiang NHU Co Ltd
Priority to CN202010058825.4A priority Critical patent/CN111153869B/zh
Publication of CN111153869A publication Critical patent/CN111153869A/zh
Priority to PCT/CN2020/115924 priority patent/WO2021143181A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111153869B publication Critical patent/CN111153869B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备噁唑类化合物的方法，在有机溶剂及有机碱(尤其是三乙胺)中，添加如式(I)或(II)或式(III)的助剂，滴加光气或双光气或三光气的有机溶液与化合物(IV)进行环合反应，可以高收率得到产物(V)，同时可以大大抑制副产品的生成。本发明反应条件温和，而且与不使用添加助剂相比，本发明的技术方案可以将产物(V)的收率提高至95％以上，副产品可以减少10％以上。

Description

一种制备噁唑类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备噁唑类化合物的方法。
背景技术
噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有噁唑环的化合物具有生物活性，是重要的医药中间体。例如，4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑类化合物可以用于合成维生素B6。
US3560516公开了一种利用光气制备噁唑衍生物的方法，该方法包括在有机碱如三乙胺的存在下、在存在或不存在有机溶剂的情况下，使光气与N-草酰化氨基酸酯化合物发生环合反应。该方法可以普遍以50～80％的收率得到噁唑衍生物。收率较低的原因主要是在该反应体系中，光气极易与三乙胺发生副反应而生成大量的N,N-二乙基甲酰氯，从而消耗了大量的光气(Heterocycles,1997,46,101-104；Org.Lett.,2012,14,3676–3679.)。
CN102060801A1公开了一种5-烷氧基-取代噁唑类化合物的合成方法，该方法包括，向氨基酸酯衍生物、作为缚酸剂的三乙胺和作为催化剂的在N,N-二乙基苯甲酰胺的苯环上N,N-二乙基甲酰胺基的对位具有卤素或硝基取代基的化合物的有机溶剂溶液中，滴加三光气的有机溶剂溶液进行反应。该方法获得的目标产物的收率只有80％左右。
CN104447605A1公开了一种4-甲基-5-乙氧基噁唑的工业制备方法，该方法包括，向含有N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、三光气和催化剂吡啶或酰氯的氯仿溶液中，滴加三乙胺进行反应。该方法获得的目标产物的收率最高只有80％，而且，该方法使用易挥发的具有潜在致癌性的氯仿作为反应体系的溶剂，而未提及是否适合采用其它有机溶剂。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种制备噁唑类化合物的方法，旨在解决现有技术中光气与底物氨基酸酯衍生物反应制备噁唑类化合物过程中所存在的目标产物收率较低、产生较大量副产品的问题。
用于解决问题的方案
为了实现上述目的，本发明提供了一种制备噁唑类化合物的方法，所述方法包括，向含有选自下式(I)表示的三烃基氧膦、下式(II)表示的磷酸三烃基酯和下式(III)表示的芳基硼酸化合物中的一种或多种的助剂，下式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物和有机碱的有机溶剂溶液中，添加选自光气、双光气和三光气中的一种或多种的有机溶剂溶液进行反应，得到式(V)所示的噁唑类化合物：
Figure GDA0002924914950000021
式(I)中，各R1相同或不同，并且选自包含1～20个碳原子的烷基、包含3～20个碳原子的环烷基或者包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基；优选甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、环己基、辛基、正十一烷基、苯基、对甲基苯基、或对甲氧基苯基；更优选苯基、对甲基苯基、叔丁基、或环己基；
式(II)中，各R2相同或不同，并且选自包含1～20个碳原子的烷基、包含3～20个碳原子的环烷基或者包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基，优选甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、环己基、辛基、正十一烷基、苯基、对甲基苯基、或对甲氧基苯基；更优选苯基、乙基、或异丙基；
式(III)中，各R3相同或不同，并且选自氢、或包含1～10个碳原子的烷基；
Figure GDA0002924914950000031
为包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基，优选苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、或萘基；
式(IV)和(V)中，各R4相同或不同，并且选自包含1～5个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、或正丁基；R5为H或者包含1～5个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、或正丁基。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的质量与反应体系中的有机溶剂的总体积的比为0.05g/mL～1.0g/mL，优选0.1g/mL～0.5g/mL。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所述助剂的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.01～0.2当量，优选0.05～0.1当量。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所述有机碱的用量为所述光气用量的0.06～6当量，优选1～6当量；或者为双光气用量的0.12～12当量，优选2～12当量；或者为三光气用量的0.18～18当量，优选3～18当量。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所述光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的1～3当量，优选1～2当量；所述双光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.5～1.5当量，优选0.5～1当量；所述三光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.33～1当量，优选0.33～0.7当量。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所述反应温度是-10℃～180℃，优选25℃～100℃。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所述式(I)表示的三烃基氧膦为三苯基氧膦、三对甲基苯基氧膦、三叔丁基氧膦、和三环己基氧膦中的一种或多种；
所述式(II)表示的磷酸三烃基酯为磷酸三苯酯、磷酸三乙酯、和磷酸三异丙酯中的一种或多种；
所述式(III)表示的芳基硼酸化合物为苯硼酸、萘硼酸、对甲氧基苯硼酸、和对甲基苯硼酸中的一种或多种。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物为N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯、和N-甲氧草酰丙氨酸甲酯中的一种或多种。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所述有机碱为吡啶、二异丙基乙基胺、二甲胺、三乙胺、4-N,N-二甲氨基吡啶、和4-甲基咪唑中的一种或多种，优选三乙胺。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、异丙醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷、正己烷、和石油醚中的一种或多种；优选二氯甲烷、三氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、正己烷、和石油醚中的一种或多种。
发明的效果
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，不仅反应条件温和，反应时间短，反应效率高，可以以95％以上的高收率得到噁唑产物(V)，同时可以大大抑制副产品N,N-二乙基甲酰氯的生成。
具体实施方式
本文所使用的术语“三烃基氧膦”是指具有以下式(I)所示结构式的化合物，
Figure GDA0002924914950000051
其中，各R1相同或不同，并且选自包含1～20个碳原子的烷基、包含3～20个碳原子的环烷基或者包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、环己基、辛基、正十一烷基、苯基、对甲基苯基、或对甲氧基苯基；优选苯基、对甲基苯基、叔丁基、或环己基。
本文所使用的术语“磷酸三烃基酯”是指具有以下式(II)所示结构式的化合物，
Figure GDA0002924914950000052
其中，各R2相同或不同，并且选自包含1～20个碳原子的烷基、包含3～20个碳原子的环烷基或者包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、环己基、辛基、正十一烷基、苯基、对甲基苯基、或对甲氧基苯基；优选苯基、乙基、或异丙基。
本文所使用的术语“芳基硼酸化合物”是指具有以下式(III)所示结构式的化合物，
Figure GDA0002924914950000053
其中，各R3相同或不同，并且选自氢、或包含1～10个碳原子的烷基；
Figure GDA0002924914950000054
为包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基，如苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、或萘基。
本文所使用的术语“草酰化氨基酸酯化合物”是指具有以下式(IV)所示结构式的化合物，
Figure GDA0002924914950000061
其中，各R4相同或不同，并且选自包含1～5个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或正丁基；R5为H或者包含1～5个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或正丁基。
本文所使用的术语“噁唑类化合物”是指具有以下式(V)所示结构式的化合物，
Figure GDA0002924914950000062
其中，R4和R5与以上式(IV)中的R4和R5具有相同的含义。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，其具有以下反应式：
Figure GDA0002924914950000063
本发明的发明人根据实验结果证明，在使用光气或双光气或三光气制备噁唑类化合物时，添加特定结构的含磷或含硼化合物，会促进主反应的高效进行，而对副反应有抑制作用。发明人通过实验研究发现，根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，可以高收率得到目标产物式(V)表示的噁唑类化合物，同时可以大大抑制副产品的生成。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，采用选自式(I)表示的三烃基氧膦、式(II)表示的磷酸三烃基酯和式(III)表示的芳基硼酸化合物中的至少一种作为助剂。其中，式(I)表示的三烃基氧膦优选为三苯基氧膦、三对甲基苯基氧膦、三叔丁基氧膦、和三环己基氧膦中的一种或多种；式(II)表示的磷酸三烃基酯优选为磷酸三苯酯、磷酸三乙酯、和磷酸三异丙酯中的一种或多种；式(III)表示的芳基硼酸化合物优选为苯硼酸、萘硼酸、对甲氧基苯硼酸、和对甲基苯硼酸中的一种或多种。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所采用的反应底物是由式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物，其优选为N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯、和N-甲氧草酰丙氨酸甲酯中的一种或多种。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，反应体系的反应温度优选为-10℃～180℃，更优选25℃～100℃。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的质量与反应体系中的有机溶剂的总体积的比为0.05g/mL～1.0g/mL，优选0.1g/mL～0.5g/mL，高于1.0g/mL时，反应析出较多有机胺盐酸盐，传质效果变差，不利于提高转化率和选择性；低于0.05g/mL，体系浓度过低，会降低反应转化率。
所述助剂的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.01～0.2当量，优选0.05～0.1当量，助剂用量小于0.01当量，对副反应抑制效果变差，助剂用量大于0.2当量，会对后续提纯及反应造成不利影响。
所述有机碱的用量为所述光气用量的0.06～6当量，优选1～6当量；或者为双光气用量的0.12～12当量，优选2～12当量；或者为三光气用量的0.18～18当量，优选3～18当量，有机碱与光气、双光气、三光气的当量在上述范围内时，反应转化率，选择性高；有机碱与光气、双光气、三光气的当量低于上述范围的下限时，原料转化不完全，有机碱与光气、双光气、三光气的当量高于上述范围的上限时，有机碱会与光气、双光气、三光气反应，生成较多对应酰氯，造成原料浪费。
所述光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的用量的1～3当量，优选1～2当量；所述双光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.5～1.5当量，优选0.5～1当量；所述三光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.33～1当量，优选0.33～0.7当量。光气、双光气或三光气与式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的当量低于上述范围的下限时，草酰化氨基酸酯化合物剩余较多；光气、双光气或三光气与式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的当量高于上述范围的上限时，生成较多酰氯，并降低反应选择性，助剂起不到有效的抑制作用。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，所采用的有机溶剂为可溶解本发明的反应物和助剂，并且对本发明的反应物和助剂为惰性的有机溶剂。在优选情况下，所述有机溶剂的实例包括二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、异丙醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷、正己烷、和石油醚中的一种或多种；特别地，更优选二氯甲烷、三氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、正己烷、和石油醚中的一种或多种。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，在优选情况下，所采用的有机碱为吡啶、二异丙基乙基胺、二甲胺、三乙胺、4-N,N-二甲氨基吡啶、和4-甲基咪唑中的一种或多种；特别地优选三乙胺。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，其优选的实施方式为：将反应底物式(IV)所示的草酰化氨基酸酯化合物、以上所述的助剂和有机碱溶解在有机溶剂中，在滴加温度和搅拌下滴加光气、双光气或三光气的有机溶剂溶液0.5-3小时，然后在反应温度下加热搅拌1-3小时，直至检测到反应底物完全消耗。
在上述优选的实施方式中，所述滴加温度优选为-5℃～10℃、更优选0℃～5℃，所述滴加后的反应温度更优选为25℃～80℃。
根据本发明提供的制备噁唑类化合物的方法，在反应体系的反应结束后，通过气相色谱检测反应产物收率及副产品的生成情况。
以下结合非限制性的实施例对本发明进行详细说明。
实施例
4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备
实施例1
(使用苯硼酸为助剂)：
在反应瓶中，加入24g N-乙氧草酰丙氨酸乙酯(0.11mol)，0.13g苯硼酸(1.1mmol)和42.4g三乙胺(0.42mol)，用45mL三氯甲烷溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加三光气溶液(13.1g，0.044mol，溶解于50mL三氯甲烷)，约1小时滴加完毕，然后再加热到50℃反应1小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-乙氧草酰丙氨酸乙酯完全消耗。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-乙氧基噁唑，且其内标摩尔收率为96％(收率基于N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时仅生成3％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于3倍的三光气，外标法检测)。
比较例1：
在反应瓶中，加入24g N-乙氧草酰丙氨酸乙酯(0.11mol)和42.4g三乙胺(0.42mol)，用45mL三氯甲烷溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加三光气溶液(13.1g，0.044mol，溶解于50mL三氯甲烷)，约1小时滴加完毕，然后升温至25～30℃反应2小时；然后再加热到50℃反应3小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-乙氧草酰丙氨酸乙酯完全消耗。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-乙氧基噁唑，且其内标摩尔收率为86％(收率基于N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时生成13％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于3倍的三光气，外标法检测)。
4-甲基-5-正丁氧基噁唑的制备
实施例2-1
(使用磷酸三乙酯为助剂)：
在反应瓶中，加入30g N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯(0.11mol)，0.9g亚磷酸三乙酯(5.5mmol)和42.4g三乙胺(0.42mol)，用45mL三氯甲烷溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加三光气溶液(13.1g，0.044mol，溶解于50mL三氯甲烷)，约1小时滴加完毕，然后再加热到50℃反应1小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯完全消耗。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-正丁氧基噁唑，且其内标摩尔收率为95％(收率基于N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时仅生成4％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于3倍的三光气，外标法)。
比较例2：
在反应瓶中，加入30g N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯(0.11mol)和42.4g三乙胺(0.42mol)，用45mL三氯甲烷溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加三光气溶液(13.1g，0.044mol，溶解于50mL三氯甲烷)，约1小时滴加完毕，然后再加热到50℃反应3小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯消耗完全。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-正丁氧基噁唑，且其内标摩尔收率为85％(收率基于N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时生成14％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于3倍的三光气，外标法)。
实施例2-2
(使用三苯基氧膦为助剂)
在反应瓶中，加入30g N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯(0.11mol)，0.31g三苯基氧膦(1.1mmol)，21.2g三乙胺(0.21mol)，用45mL三氯甲烷溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加光气溶液(13.1g，0.132mol，溶解于50mL三氯甲烷)，约1小时滴加完毕，然后再加热到50℃反应1小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯完全消耗。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-正丁氧基噁唑，且其内标摩尔收率为97％(收率基于N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时仅生成3％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于光气，外标法)。
实施例2-3
(使用三叔丁基氧膦为助剂)
在反应瓶中，加入30g N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯(0.11mol)，0.48g三叔丁基氧膦(2.2mmol)，21.2g三乙胺(0.21mol)，用45mL三氯甲烷溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加光气溶液(13.1g，0.132mol，溶解于50mL三氯甲烷)，约1小时滴加完毕，然后再加热到50℃反应1小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯完全消耗。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-正丁氧基噁唑，且其内标摩尔收率为96％(收率基于N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时仅生成2％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于光气，外标法)。
4-甲基-5-甲氧基噁唑的制备
实施例3
(使用三苯基氧膦为助剂)
在反应瓶中，加入20.8g N-甲氧草酰丙氨酸甲酯(0.11mol)和42.4g三乙胺(0.42mol)，0.31g三苯基氧膦(1.1mmol)，用30mL氯苯溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加光气溶液(13.1g，0.132mol，溶解于50mL氯苯)，约1小时滴加完毕，然后再加热到50℃反应1.5小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-甲氧草酰丙氨酸甲酯完全消耗。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-甲氧基噁唑，且其内标摩尔收率为96％(收率基于N-甲氧草酰丙氨酸甲酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时生成2％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于光气，外标法)。
比较例3
在反应瓶中，加入20.8g N-甲氧草酰丙氨酸甲酯(0.11mol)和42.4g三乙胺(0.42mol)，用30mL氯苯溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加光气溶液(13.1g，0.132mol，溶解于50mL氯苯)，约1小时滴加完毕，然后再加热到50℃反应2.5小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-甲氧草酰丙氨酸甲酯完全消耗。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-甲氧基噁唑，且其内标摩尔收率为86％(收率基于N-甲氧草酰丙氨酸甲酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时生成13％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于光气，外标法)。
4-甲基-5-甲氧基噁唑的制备
实施例4
(使用三苯基氧膦为助剂)
在反应瓶中，加入20.8g N-甲氧草酰丙氨酸甲酯(0.11mol)和42.4g三乙胺(0.42mol)，0.31g三苯基氧膦(1.1mmol)，用30mL二氯甲烷溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加双光气溶液(13.1g，0.066mol，溶解于50mL二氯甲烷)，约1小时滴加完毕，然后再加热到50℃反应1.5小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-甲氧草酰丙氨酸甲酯完全消耗。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-甲氧基噁唑，且其内标摩尔收率为97％(收率基于N-甲氧草酰丙氨酸甲酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时生成2％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于2倍的双光气，外标法)。
比较例4
在反应瓶中，加入20.8g N-甲氧草酰丙氨酸甲酯(0.11mol)和42.4g三乙胺(0.42mol)，用30mL二氯甲烷溶解后，0～5℃及搅拌条件下滴加双光气溶液(13.1g，0.066mol，溶解于50mL二氯甲烷)，约1小时滴加完毕，然后再加热到50℃反应2.5小时，气相色谱跟踪反应发现原料N-甲氧草酰丙氨酸甲酯完全消耗。反应结束后，通过气相色谱检测，确认所得产品为4-甲基-5-甲氧基噁唑，且其内标摩尔收率为88％(收率基于N-甲氧草酰丙氨酸甲酯，内标法检测，正十八烷为内标)，同时生成12％(摩尔收率)的N,N-二乙基甲酰氯(收率基于2倍的双光气，外标法)。
将以上实施例和比较例汇总于下表1中。
表1：实施例和比较例中各原料及其用量、反应时间和产物
Figure GDA0002924914950000141
上述表1可以看出，在本发明的反应体系中使用式(I)表示的三烃基氧膦、式(II)表示的磷酸三烃基酯或者式(III)表示的芳基硼酸化合物的助剂的实施例与没有使用这些助剂的比较例相比，可以缩短反应时间2小时左右，并将产物噁唑类化合物的收率提高至95％以上，同时可以减少10％以上的副产品N,N-二乙基甲酰氯。

Claims (19)

1.一种制备噁唑类化合物的方法，其特征在于：所述方法包括，向含有选自下式(I)表示的三烃基氧膦、下式(II)表示的磷酸三烃基酯和下式(III)表示的芳基硼酸化合物中的一种或多种的助剂，下式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物和有机碱的有机溶剂溶液中，添加选自光气、双光气和三光气中的一种或多种的有机溶剂溶液进行反应，得到式(V)所示的噁唑类化合物：
Figure FDA0002988829740000011
其中，式(I)中，各R1相同或不同，并且选自包含1～20个碳原子的烷基、包含3～20个碳原子的环烷基或者包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基，当R1选自包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基时，R1为苯基、对甲基苯基、或对甲氧基苯基；所述式(I)表示的三烃基氧膦不包括三苯基氧膦和三对甲基苯基氧膦；
式(II)中，各R2相同或不同，并且选自包含1～20个碳原子的烷基、包含3～20个碳原子的环烷基或者包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基，当R2选自包含6～20个碳原子的取代或未取代的芳基时，R2为苯基、对甲基苯基、或对甲氧基苯基；
式(III)中，各R3相同或不同，并且选自氢、或包含1～10个碳原子的烷基；
Figure FDA0002988829740000012
为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、或萘基；
式(IV)和(V)中，各R4相同或不同，并且选自包含1～5个碳原子的烷基；R5为H或者包含1～5个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，式(I)中，各R1选自甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、环己基、辛基、正十一烷基、苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；
式(II)中，各R2选自甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、己基、环己基、辛基、正十一烷基、苯基、对甲基苯基、或对甲氧基苯基；
式(IV)和(V)中，各R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、或正丁基；R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、或正丁基。
3.根据权利要求1所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，式(I)中，各R1选自苯基、对甲基苯基、叔丁基、或环己基；
式(II)中，各R2选自苯基、乙基、或异丙基。
4.根据权利要求1或2所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的质量与反应体系中的有机溶剂的总体积的比为0.05g/mL～1.0g/mL。
5.根据权利要求4所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的质量与反应体系中的有机溶剂的总体积的比为0.1g/mL～0.5g/mL。
6.根据权利要求1或2所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述助剂的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.01～0.2当量。
7.根据权利要求6所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述助剂的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.05～0.1当量。
8.根据权利要求1或2所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述有机碱的用量为所述光气用量的0.06～6当量；或者为双光气用量的0.12～12当量；或者为三光气用量的0.18～18当量。
9.根据权利要求8所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述有机碱的用量为所述光气用量的1～6当量；或者为双光气用量的2～12当量；或者为三光气用量的3～18当量。
10.根据权利要求1或2所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的1～3当量；所述双光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.5～1.5当量；所述三光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.33～1当量。
11.根据权利要求10所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的1～2当量；所述双光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.5～1当量；所述三光气的用量为所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物的0.33～0.7当量。
12.根据权利要求1或2所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，反应温度是-10℃～180℃。
13.根据权利要求12所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，反应温度是25℃～100℃。
14.根据权利要求1或2所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述式(I)表示的三烃基氧膦为三叔丁基氧膦、和三环己基氧膦中的一种或多种；
所述式(II)表示的磷酸三烃基酯为磷酸三苯酯、磷酸三乙酯、和磷酸三异丙酯中的一种或多种；
所述式(III)表示的芳基硼酸化合物为苯硼酸、萘硼酸、对甲氧基苯硼酸、和对甲基苯硼酸中的一种或多种。
15.根据权利要求1或2所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述式(IV)表示的草酰化氨基酸酯化合物为N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、N-正丁氧草酰丙氨酸正丁酯、和N-甲氧草酰丙氨酸甲酯中的一种或多种。
16.根据权利要求1或2所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述有机碱为吡啶、二异丙基乙基胺、二甲胺、三乙胺、4-N,N-二甲氨基吡啶、和4-甲基咪唑中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述有机碱为三乙胺。
18.根据权利要求1或2所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、异丙醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷、正己烷、和石油醚中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的制备噁唑类化合物的方法，其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、正己烷、和石油醚中的一种或多种。
CN202010058825.4A 2020-01-19 2020-01-19 一种制备噁唑类化合物的方法 Active CN111153869B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010058825.4A CN111153869B (zh) 2020-01-19 2020-01-19 一种制备噁唑类化合物的方法
PCT/CN2020/115924 WO2021143181A1 (zh) 2020-01-19 2020-09-17 一种制备噁唑类化合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010058825.4A CN111153869B (zh) 2020-01-19 2020-01-19 一种制备噁唑类化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111153869A CN111153869A (zh) 2020-05-15
CN111153869B true CN111153869B (zh) 2021-06-01

Family

ID=70564169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010058825.4A Active CN111153869B (zh) 2020-01-19 2020-01-19 一种制备噁唑类化合物的方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN111153869B (zh)
WO (1) WO2021143181A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111153869B (zh) * 2020-01-19 2021-06-01 浙江新和成股份有限公司 一种制备噁唑类化合物的方法
CN112174907B (zh) * 2020-10-12 2022-08-12 新发药业有限公司 一种取代噁唑化合物的环保制备方法
CN113336717B (zh) * 2021-06-01 2024-04-05 江西天新药业股份有限公司 制备噁唑羧酸酯的方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560516A (en) * 1966-08-08 1971-02-02 Ajinomoto Kk Oxazole derivatives
CN86101512A (zh) * 1986-07-07 1988-01-13 国家医药管理局上海医药工业研究院 维生素b6中间体4-甲基-5-烷氧基唑的合成工艺
US6160117A (en) * 1997-11-06 2000-12-12 Zeneca Limited Chemical process
CN102321043A (zh) * 2011-07-12 2012-01-18 湖北惠生药业有限公司 一种4-甲基-5-乙氧基-噁唑的制备方法
CN103435568A (zh) * 2013-08-30 2013-12-11 大丰海嘉诺药业有限公司 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法
CN107011252A (zh) * 2017-06-09 2017-08-04 浙江工业大学 应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备拉唑类中间体及药物的方法
CN110240573A (zh) * 2019-07-04 2019-09-17 山东新和成精化科技有限公司 一种制备多取代噁唑类化合物的方法
CN111793038A (zh) * 2019-04-08 2020-10-20 新发药业有限公司 一种取代噁唑化合物的环保制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105985297B (zh) * 2015-01-30 2018-08-10 湖北得正医药科技有限公司 维生素b6中间体4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的合成工艺
CN111153869B (zh) * 2020-01-19 2021-06-01 浙江新和成股份有限公司 一种制备噁唑类化合物的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560516A (en) * 1966-08-08 1971-02-02 Ajinomoto Kk Oxazole derivatives
CN86101512A (zh) * 1986-07-07 1988-01-13 国家医药管理局上海医药工业研究院 维生素b6中间体4-甲基-5-烷氧基唑的合成工艺
US6160117A (en) * 1997-11-06 2000-12-12 Zeneca Limited Chemical process
CN102321043A (zh) * 2011-07-12 2012-01-18 湖北惠生药业有限公司 一种4-甲基-5-乙氧基-噁唑的制备方法
CN103435568A (zh) * 2013-08-30 2013-12-11 大丰海嘉诺药业有限公司 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法
CN107011252A (zh) * 2017-06-09 2017-08-04 浙江工业大学 应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备拉唑类中间体及药物的方法
CN111793038A (zh) * 2019-04-08 2020-10-20 新发药业有限公司 一种取代噁唑化合物的环保制备方法
CN110240573A (zh) * 2019-07-04 2019-09-17 山东新和成精化科技有限公司 一种制备多取代噁唑类化合物的方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chlorination of Aliphatic Primary Alcohols via Triphosgene–Triethylamine Activation;Caitlan E. Ayala 等;《Organic Letters》;20120710;第14卷(第14期);第3676-3679页 *
Coupling of Functional Hydrogen Bonds in Pyridoxal-5‘-phosphate-Enzyme Model Systems Observed by Solid-State NMR Spectroscopy;Shasad Sharif 等;《Journal of the American Chemical Society》;20070320;第129卷(第14期);第4440-4455页 *
New reactions of phosgene with tertiary amines;Taisuke Itaya 等;《HETEROCYCLES》;19971231;第46卷;第101-104页 *
Peroxisome proliferator-activated receptor-γ mediates the anti-inflammatory effect of 3-hydroxy-4-pyridinecarboxylic acid derivatives: Synthesis and biological evaluation;Paola Brun 等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20130126;第62卷;第486-497页 *
The Synthetic Intermediate of Pyridoxine. I. A Novel Synthesis of 5-Alkoxy-2-carboxy-4-methyloxazole;Itsutoshi MAEDA 等;《BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN》;19690531;第42卷;第1435-1437页 *
盐酸吡哆醇的合成;英智威 等;《中国医药工业杂志》;20091231;第40卷(第2期);第81-82，96页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111153869A (zh) 2020-05-15
WO2021143181A1 (zh) 2021-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111153869B (zh) 一种制备噁唑类化合物的方法
JP4138662B2 (ja) アルキルジアリールボリネートおよび錯化ジアリールボロン酸を調製するための方法。
Yang et al. Facile One‐Pot Synthesis of Monosubstituted 1‐Aryl‐1H‐1, 2, 3‐triazoles from Arylboronic Acids and Prop‐2‐ynoic Acid (= Propiolic Acid) or Calcium Acetylide (= Calcium Carbide) as Acetylene Source
CN103665032A (zh) 一种草铵膦的制备方法
KR102635698B1 (ko) 4-보로노페닐알라닌 제조 방법
CN102432517A (zh) 一种溴虫腈原药的生产方法
CN103980188A (zh) 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN114478424B (zh) 一种环烯基在β位取代的吖内酯衍生物的制备方法
CN110105294A (zh) 一种多取代四氢喹喔啉衍生物的制备方法
Chen et al. Synthetic studies on (+)-Biotin, part 15: a chiral squaramide-mediated Enantioselective Alcoholysis Approach toward the total synthesis of (+)-Biotin
CN107954960B (zh) 一种1,3-二氢异苯并呋喃类化合物的合成方法
CN112279805B (zh) 制备1-（3-甲氧基吡啶-2-基）-2-丙酮的方法
CN104603115B (zh) 噻唑衍生物的合成方法
CN108822057B (zh) 一种ae活性酯的合成方法
CN110577520B (zh) 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法
EP2835371B1 (en) Industrial method for manufacturing high-purity methiozoline
US3450709A (en) Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles
CN108658931A (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
CN109384807B (zh) 一种安塞曲匹中间体的制备方法
CN105111125B (zh) 一种药物中间体稠杂环酮类化合物的合成方法
CN111057031A (zh) 一种苯并呋喃酮的制备方法
CN113321626A (zh) 一种jtp-426467衍生物及其合成方法
CN109970733A (zh) 一种维罗非尼及其类似物的简便制备方法
CN104788482A (zh) 一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法
CN116621754A (zh) 吡咯烷酮-3-β’-氨基衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant