CN111793038A - 一种取代噁唑化合物的环保制备方法 - Google Patents

一种取代噁唑化合物的环保制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种取代噁唑化合物的环保制备方法，该方法以N‑取代甲酰基‑α‑取代甘氨酸酯为起始原料，在脱水剂(三取代芳基二氯化膦、三取代芳基二氯化膦和酰氯试剂的组合或三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合)、有机胺作用下经环合反应得到取代噁唑化合物。所得取代噁唑化合物可进一步经皂化、脱羧得到医药中间体4‑取代基‑5‑取代基氧基噁唑。本发明反应过程副产三取代芳基氧化膦，可以循环使用，降低成本；本发明不使用价格高且制备工艺废水量大的三氯氧磷和五氧化二磷脱水剂，也不需进行高温环合反应，工艺简单，操作简便，工艺过程无含磷废水排放，绿色环保，成本低；原子经济性高，目标产物收率和纯度高，适合工业化应用。

Description

一种取代噁唑化合物的环保制备方法
技术领域
本发明涉及一种取代噁唑化合物的环保制备方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
噁唑类化合物是一类制备具有生命活性物质的重要中间体，例如4-甲基-5-烷氧基噁唑是合成维生素B6的重要中间体。而维生素B6是必需的维生素之一，在动物和人体生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。
目前，噁唑类化合物4-甲基-5-烷氧基噁唑(以4-甲基-5-乙氧基噁唑为例)的制备主要有以下两种方法：
1、甲酰物环化方法
文献“J.Am.Chem.Soc.2007,129,4440-4455”和文献“European Journal ofMedicinal Chemistry 62(2013)486-487”利用2-氨基丙酸乙酯经甲酰化制备N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，然后经五氧化二磷或其它脱水剂作用成环而得。上述制备方法中成环消耗大量五氧化二磷，废水量大，并且收率偏低，成本高，不利于工业化放大。
2、草酰物环化方法
中国专利文献CN86101512A、CN102321043A、CN103435568A和文献“中国医药工业杂志2009,40(2)81-82,96”以草酰物为原料，经环化制备相应噁唑化合物；具体是由L-丙氨酸、过量草酸、乙醇和苯为原料，回流带水制备N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯，再经三氯氧磷-有机碱环化得到噁唑化合物，再经水解、脱羧制备4-甲基-5-乙氧基噁唑。该方法制备工艺繁琐，能耗高，需要使用三氯氧磷等脱水剂关环，废水量大，废盐含量高，原子经济性差，不利于环境保护，产品成本高。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种取代噁唑化合物的环保制备方法。本发明以N-取代甲酰基-α-取代甘氨酸酯为初始原料，利用易于获得的三取代芳基二氯化膦、三取代芳基二氯化膦和酰氯试剂的组合或三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合为脱水剂制备取代噁唑化合物，副产三取代芳基氧化膦可以循环使用，降低成本。本发明不使用价格高且制备工艺废水量大的三氯氧磷和五氧化二磷脱水剂，也不需进行高温环合反应，工艺简单，操作简便，工艺过程无含磷废水排放，绿色环保，成本低；原子经济性高，目标产物收率和纯度高，适合工业化应用。
术语说明：
式I化合物：取代噁唑化合物，即4-R2取代基-5-R1取代基氧基-2-R3取代基噁唑；
式Ⅱ化合物：N-R3取代基甲酰基-α-R2取代基甘氨酸酯；
式Ⅲ化合物：4-R2取代基-5-R1取代基氧基噁唑-2-羧酸盐；
式Ⅳ化合物：4-R2取代基-5-R1取代基氧基噁唑。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种取代噁唑化合物的环保制备方法，包括步骤：
于溶剂A中，在脱水剂和有机胺的作用下，式Ⅱ化合物经环合反应制备取代噁唑化合物(Ⅰ)；所用脱水剂为三取代芳基二氯化膦、三取代芳基二氯化膦和酰氯试剂的组合或三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合；
Figure BDA0002020067300000021
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)、芳香基或取代芳香基；R2为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)、芳香基或取代芳香基；R3为-COOR、-CH2COOR或-CH2CH2COOR，其中R为烷基。
根据本发明优选的，所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、二甲苯、氯苯、苯、甲苯、二甲亚砜、三氯甲烷、三氯乙烷或二氯乙烷之一或组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(0.5-12.0):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3.0-10.0):1。
根据本发明，所述脱水剂为三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合时，三取代芳基氧化膦能够和酰氯试剂原位生成三取代芳基二氯化膦，然后进一步起脱水作用。
根据本发明优选的，所述三取代芳基氧化膦结构式为Ar3PO，其中Ar具有如下式V所示结构；所述三取代芳基二氯化膦结构式为Ar3PCl2，其中Ar具有如下式V所示结构；
Figure BDA0002020067300000022
其中，式V所示结构式中，m为1、2、3、4或5，R4为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)或氯；优选的，R4为氢。式V所示结构式表示：有m个基团R4分别任意连接苯环的六个碳原子。
优选的，所述三取代芳基氧化膦为三芳基氧化膦或三(4-甲基苯基)氧化膦，三取代芳基二氯化膦为三芳基二氯化膦。
根据本发明优选的，所述脱水剂为三取代芳基二氯化膦时，三取代芳基二氯化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，三取代芳基二氯化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1；所述脱水剂为三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合时，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-2.0):1，三取代芳基氧化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-1):1，三取代芳基氧化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1；所述脱水剂为三取代芳基二氯化膦和酰氯试剂的组合时，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-2.0):1，三取代芳基二氯化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-1):1，三取代芳基二氯化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1。
根据本发明优选的，所述酰氯试剂为硫酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、光气、双光气或三光气；优选为碳酰氯或三光气。
根据本发明优选的，所述酰氯试剂是以滴加的方式加入体系中。
根据本发明优选的，所述有机胺为三烷基胺，烷基的通式为CnH2n+1(1≦n≦10)；优选烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基或正丁基，进一步优选为乙基、正丙基或正丁基；所述有机胺与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.8-4.0):1；优选的，所述有机胺与式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-3.0):1。
根据本发明优选的，所述式Ⅱ化合物为N-乙氧草酰基甘氨酸乙酯、N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯、N-乙氧草酰基甘氨酸甲酯、N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯、N-乙氧草酰基-α-苯基甘氨酸乙酯或N-乙氧草酰基-α-丙氨酸甲酯的一种或者两种以上的组合。
根据本发明优选的，所述环合反应温度为10-80℃；优选的，所述环合反应温度为30-75℃。环合反应时间为0.5-10小时。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物经环合反应得到反应液，所得反应液的后处理方法包括步骤：向所得反应液中加入水，分层，所得水层用溶剂A进行萃取，合并有机相，得水相和有机相；有机相经常压蒸馏回收溶剂A，然后经减压蒸馏得到取代噁唑化合物(I)；所得水相或减压蒸馏剩余物中含有三取代芳基氧化膦，可与酰氯试剂制备三取代芳基二氯化膦用作脱水剂或直接循环用作脱水剂；所得水相可经氢氧化钠中和后，蒸馏回收有机胺。
根据本发明，本发明利用有机胺作为缚酸剂，和反应过程中副产的氯化氢生成有机胺盐酸盐，然后利用氢氧化钠和有机胺盐酸盐进行中和作用，最后回收有机胺的同时，副产氯化钠。
根据本发明，所得取代噁唑化合物(I)可按现有技术进一步制备如下噁唑类医药类中间体式Ⅳ化合物。
根据本发明优选的，取代噁唑化合物(I)可在碱作用下，经皂化反应制备式Ⅲ化合物；然后于酸性条件下经脱羧反应制备式Ⅳ化合物；
Figure BDA0002020067300000041
其中，式Ⅲ化合物结构式中，取代基R1、R2与式Ⅱ化合物结构式中的取代基R1、R2相同，M为碱金属，x为0、1或2，其中x为0意即COOM直接和噁唑环相连；式Ⅳ化合物结构式中，取代基R1、R2与式Ⅱ化合物结构式中的取代基R1、R2相同。
根据本发明，所述皂化反应、所用碱以及脱羧反应可按现有技术。
优选的，所述碱是使用质量浓度为20-30％的碱金属氢氧化物水溶液；所述碱金属优选为钠或钾；所述碱与取代噁唑化合物(I)的摩尔比为1-1.5:1；所述皂化反应温度为20-30℃。皂化反应时间为10-60分钟。
优选的，所述酸性条件是用质量浓度为20-35％的酸的水溶液调节体系的pH为1-2；所述脱羧反应温度为50-70℃。脱羧反应时间为10-60分钟。
优选的，式Ⅳ化合物的制备包括步骤：式Ⅱ化合物经环合反应得到反应液，向所得反应液中加入水，分层，所得水层用溶剂A萃取，合并有机相，向有机相中加入碱进行皂化反应；反应结束后分层，所得有机层用水洗涤，合并水层，所得水层为含式Ⅲ化合物的溶液，然后加入酸的水溶液，经脱酸反应，制备得到式Ⅳ化合物。上述式Ⅳ化合物分离出后，剩余的水相或有机相中含有三取代芳基氧化膦，可与酰氯试剂制备三取代芳基二氯化膦用作脱水剂或直接循环用作脱水剂。
本发明的方法反应路线如下：
Figure BDA0002020067300000042
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)、芳香基或取代芳香基；R2为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)、芳香基或取代芳香基；R3为-COOR、-CH2COOR或-CH2CH2COOR，其中R为烷基。式I化合物结构式中的R1、R2、R3，式Ⅳ化合物结构式中的R1、R2均与式Ⅱ化合物结构式中的一致。
本发明的技术特点及有益效果：
1、本发明提供一种新型的环保的环合制备取代噁唑化合物的方法；以N-取代甲酰基-α-取代甘氨酸酯(Ⅱ)为起始原料，在三取代芳基二氯化膦、三取代芳基二氯化膦和酰氯试剂的组合或三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合为脱水剂和有机胺作用经环合反应得到取代噁唑化合物(I)。所得取代噁唑化合物(I)可按现有技术经皂化反应、脱羧反应制备4-取代基-5-取代基氧基噁唑(Ⅳ)。
2、本发明整个反应过程可理解为：式Ⅱ化合物经环合反应脱除一分子水，水和三取代芳基二氯化膦反应生成三取代芳基氧化膦和两分子氯化氢，两分子氯化氢和缚酸剂有机胺作用生成有机胺盐酸盐。本发明方法所用脱水剂为三取代芳基二氯化膦、三取代芳基二氯化膦和酰氯试剂的组合或三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合；当脱水剂为三取代芳基二氯化膦和酰氯试剂的组合时，脱水反应后三取代芳基二氯化膦转化为三取代芳基氧化膦，三取代芳基氧化膦和酰氯试剂就地反应生成三取代芳基二氯化膦，可继续参与脱水反应；当脱水剂为三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合时，酰氯试剂使三取代芳基氧化膦原位生成三取代芳基二氯化膦，然后进行环合反应，上述过程中仅产生氯化钠和副产气体如二氧化硫或二氧化碳，废水废气产生量较少，绿色环保。本发明脱水剂易于制备；制备取代噁唑化合物反应副产三取代芳基氧化膦可循环利用，其易于定量转化为三取代芳基二氯化膦，降低了成本，做到了物料的循环利用，符合环保和原子经济性理念。本发明不使用价格高且制备工艺废水量大的三氯氧磷和五氧化二磷脱水剂，也不需进行高温环合反应，工艺简单，操作简便，工艺过程无含磷废水排放，绿色环保，成本低。
3、本发明方法反应活性高，反应选择性好，原子经济性高，产品收率和纯度高，收率可达95％以上，纯度在99％以上，适合工业化应用。所得取代噁唑化合物(I)可按现有技术经过皂化、脱羧制备噁唑类医药类中间体(Ⅳ)。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例中所用原料和试剂均为市售产品。原料N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯、N-乙氧草酰基甘氨酸乙酯、N-乙氧草酰基-α-苯基甘氨酸乙酯由山东瑞辉药业有限公司提供，GC纯度为99.7％；原料N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯为新发药业有限公司提供。
气相检测使用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS；部分纯度通过高效液相色谱检测，标示为HPLC。
实施例1：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
向250毫升烧瓶中加入100克三氯甲烷，33.3克(0.1摩尔)三苯基二氯化膦和21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，20-25℃下，2小时内滴加20.2克(0.2摩尔)三乙胺，此后35-40℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水，分层，所得水层用三氯甲烷萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收三氯甲烷，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑18.8克，收率94.4％，GC纯度99.9％；减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用作脱水剂。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
4.28(q,2H),4.31(q,2H),2.07(s,3H),1.36(t,3H),1.33(t,3H)。
实施例2：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入100克甲苯，3.4克(0.01摩尔)三苯基二氯化膦，21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，20.8克(0.206摩尔)三乙胺，25-30℃之间滴加9.9克(0.1摩尔)光气和50克甲苯的溶液，2小时滴加完毕，此后65-70℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水，分层，所得水层用甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑18.9克，收率94.9％，GC纯度99.9％；减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用作脱水剂。
实施例3：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入100克甲苯，27.8克(0.1摩尔)三苯基氧化膦，21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，20-25℃下，2小时内向上述500毫升四口烧瓶中滴加100克甲苯和9.9克(0.033摩尔)三光气的溶液，同时滴加24.3克(0.24摩尔)三乙胺，双滴加完毕45-50℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水，分层，所得水层用甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑19.1克，收率96％，GC纯度99.9％；减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用作脱水剂。
实施例4：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)制备(利用回收的三苯基氧化膦)
实施例3中蒸馏回收4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑后所得的残留物主要成分为三苯基氧化膦，重复用作脱水剂；使用100克甲苯溶解后加入到500毫升四口烧瓶中，随后加入21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，24.4克(0.24摩尔)三乙胺，25-30℃下，2小时内向上述500毫升四口烧瓶中加入100克甲苯和9.9克(0.033摩尔)三光气的溶液，45-50℃反应1小时，检测原料反应完毕，加水30克，分层，所得水层用甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑19.3克，收率96.9％，GC纯度99.9％；减压蒸馏后剩余物主要成分为三苯基氧化膦，可重复用作脱水剂。
实施例5：4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑(Ⅰ2)以及4-甲基-5-甲氧基噁唑(Ⅳ2)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入80克二甲苯，27.8克(0.1摩尔)三苯基氧化膦，18.9克(0.1摩尔)N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯，20.8克(0.206摩尔)三乙胺，30-35℃下，2小时内向上述500毫升四口烧瓶中加入60克二甲苯和9.9克(0.1摩尔)光气的混合溶液，35-40℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，所水层用二甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，通过GC检测得到4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑16.1克，收率94％。
向上述有机相中加入20克25％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌30分钟，分层，有机相使用水洗涤2次(每次30克水)，所得有机相为三苯基氧化膦，可循环用作脱水剂；合并水层，加入31％盐酸24.7克，调节pH为1.5，升温至60℃保温30分钟，中和至中性，减压蒸馏得到10.1克4-甲基-5-甲氧基噁唑，以N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯计收率为89.3％，GC纯度99.9％。
所得产物4-甲基-5-甲氧基噁唑的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
7.33(s,1H),3.89(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例6：4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑(I2)制备(利用回收的三苯基氧化膦)
实施例3中蒸馏回收4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑后所得的残留物主要成分为三苯基氧化膦，重复用作脱水剂；使用100克甲苯溶解后加入到500毫升四口烧瓶中，随后向其中加入18.9克(0.1摩尔)N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯，20.8克(0.206摩尔)三乙胺，20-25℃下，2小时内向上述500毫升四口烧瓶中加入60克甲苯和9.9克(0.1摩尔)光气的溶液，35-40℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，水层用甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑16.5克，收率96.4％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
3.89(s,3H),3.85(s,3H),2.07(s,3H)
实施例7：4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑(I2)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入80克环己烷，32克(0.1摩尔)三(4-甲基苯基)氧化膦，18.9克(0.1摩尔)N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯，28.9克(0.202摩尔)三正丙胺，20-25℃下，2小时内滴加11.9克(0.1摩尔)亚硫酰氯和60克环己烷的混合液，滴加完毕在60-65℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，水层用环己烷萃取两次(共使用30克)，合并有机相，用30克水溶液洗涤有机相一次，分层得水相和有机相，合并水相(此部分水可套用，水相中含有三(4-甲基苯基)氧化膦)，所得有机相常压蒸馏回收环己烷，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-甲氧基-2-甲氧羰基噁唑15.6克，收率91.2％，GC纯度99.2％。
实施例8：4-苯基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ3)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入100克甲苯，32克(0.1摩尔)三(4-甲基苯基)氧化膦，27.9克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-苯基甘氨酸乙酯，25.3克(0.25摩尔)三乙胺，25-30℃之间滴加10.1克(0.034摩尔)三光气和50克甲苯的溶液，2小时滴加完毕，此后45-50℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，水层用甲苯萃取(共使用30克)，合并有机相，用30克水溶液洗涤有机相一次，分层得水相和有机相，合并水相，所得有机相减压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到4-苯基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑22.3克，收率85.3％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
7.6(d,2H),7.4-7.5(m,3H),4.27(q,2H),4.31(q,2H),1.35(t,3H),1.33(t,3H)
实施例9：5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(I4)的制备
向500毫升四口烧瓶中加入80克甲苯，27.8克(0.1摩尔)三苯基氧化膦，20.3克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基甘氨酸乙酯，22.2克(0.22摩尔)三乙胺，25-30℃之间滴加10.0克(0.1摩尔)光气和50克甲苯的溶液，2小时滴加完毕，此后50-55℃反应1小时，检测原料反应完毕，加30克水分层，水层用甲苯萃取(共使用30克)，合并有机相，用30克水溶液洗涤有机相一次，分层得水相和有机相，合并水相，所得有机相减压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏得到5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑17.6克，收率95.1％，GC纯度99.9％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm)：
6.81(s,1H),4.29(q,2H),4.32(q,2H),1.35(t,3H),1.32(t,3H)。
对比例：4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑(Ⅰ1)的制备
向250毫升烧瓶中加入100克三氯甲烷，33.3克(0.1摩尔)三苯基二氯化膦和21.7克(0.1摩尔)N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯，0-10℃下，2小时内滴加20.2克(0.2摩尔)三乙胺，此后0-10℃反应1小时，加30克水，分层，所得水层用三氯甲烷萃取两次(共使用30克)，合并有机相，有机相常压蒸馏回收三氯甲烷，然后减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基-2-乙氧羰基噁唑15.3克，收率76.6％，GC纯度98.3％。
由本对比例可知，反应温度低时，转化不彻底，产品收率低。

Claims (10)

1.一种取代噁唑化合物的环保制备方法，包括步骤：
于溶剂A中，在脱水剂和有机胺的作用下，式Ⅱ化合物经环合反应制备取代噁唑化合物(I)；所用脱水剂为三取代芳基二氯化膦、三取代芳基二氯化膦和酰氯试剂的组合或三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合；
Figure FDA0002020067290000011
其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)、芳香基或取代芳香基；R2为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)、芳香基或取代芳香基；R3为-COOR、-CH2COOR或-CH2CH2COOR，其中R为烷基。
2.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的环保制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、石油醚、正庚烷、二甲苯、氯苯、苯、甲苯、二甲亚砜、三氯甲烷、三氯乙烷或二氯乙烷之一或组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(0.5-12.0):1；
b、所述有机胺为三烷基胺，烷基的通式为CnH2n+1(1≦n≦10)；优选烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基或正丁基，进一步优选为乙基、正丙基或正丁基；所述有机胺与式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.8-4.0):1；优选的，所述有机胺与式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-3.0):1。
3.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的环保制备方法，其特征在于，所述三取代芳基氧化膦结构式为Ar3PO，其中Ar具有如下式V所示结构；所述三取代芳基二氯化膦结构式为Ar3PCl2，其中Ar具有如下式V所示结构；
Figure FDA0002020067290000012
其中，式V所示结构式中，m为1、2、3、4或5，R4为氢、CnH2n+1基团(1≦n≦10)或氯；优选的，R4为氢。
4.根据权利要求3所述的取代噁唑化合物的环保制备方法，其特征在于，所述三取代芳基氧化膦为三芳基氧化膦或三(4-甲基苯基)氧化膦，三取代芳基二氯化膦为三芳基二氯化膦。
5.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的环保制备方法，其特征在于，所述脱水剂为三取代芳基二氯化膦时，三取代芳基二氯化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，三取代芳基二氯化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1；所述脱水剂为三取代芳基氧化膦和酰氯试剂的组合时，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-2.0):1，三取代芳基氧化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-1):1，三取代芳基氧化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1；所述脱水剂为三取代芳基二氯化膦和酰氯试剂的组合时，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-2.0):1，三取代芳基二氯化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.01-5.0):1；优选的，所述酰氯试剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.3-1):1，三取代芳基二氯化膦与式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.1-1.5):1。
6.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的环保制备方法，其特征在于，所述酰氯试剂为硫酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、光气、双光气或三光气；优选为碳酰氯或三光气。
7.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的环保制备方法，其特征在于，所述酰氯试剂是以滴加的方式加入体系中。
8.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的环保制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物为N-乙氧草酰基甘氨酸乙酯、N-乙氧草酰基-α-丙氨酸乙酯、N-乙氧草酰基甘氨酸甲酯、N-甲氧草酰基-α-丙氨酸甲酯、N-乙氧草酰基-α-苯基甘氨酸乙酯或N-乙氧草酰基-α-丙氨酸甲酯的一种或者两种以上的组合。
9.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的环保制备方法，其特征在于，所述环合反应温度为10-80℃；优选的，所述环合反应温度为30-75℃。
10.根据权利要求1所述的取代噁唑化合物的环保制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物经环合反应得到反应液，所得反应液的后处理方法包括步骤：向所得反应液中加入水，分层，所得水层用溶剂A进行萃取，合并有机相，得水相和有机相；有机相经常压蒸馏回收溶剂A，然后经减压蒸馏得到取代噁唑化合物(Ⅰ)；所得水相或减压蒸馏剩余物中含有三取代芳基氧化膦，可与酰氯试剂制备三取代芳基二氯化膦用作脱水剂或直接循环用作脱水剂；所得水相可经氢氧化钠中和后，蒸馏回收有机胺。
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Denomination of invention: An environmentally friendly preparation method for substituted oxazole compounds

Effective date of registration: 20231130

Granted publication date: 20220812

Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd.

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

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