CN104321314A

CN104321314A - N-苯基-n’-苯基磺酰基哌嗪衍生物及其中间体的制造方法

Info

Publication number: CN104321314A
Application number: CN201380027749.9A
Authority: CN
Inventors: 北村英之; 合田哲史; 山本满
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2012-03-29
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2015-01-28
Also published as: EP2832729A1; JPWO2013147118A1; US20150057447A1; WO2013147118A1; SG11201405904XA; EP2832729A4

Abstract

本发明提供在N-苯基-N'-苯基磺酰基哌嗪衍生物的制造工序中使用的中间体即2-（噁唑-2-基）苯酚衍生物的盐及其晶体、以及该盐的制造方法和经由该盐的N-苯基-N'-苯基磺酰基哌嗪衍生物的制造方法。式（I）：（式中，X为卤素）所示的化合物的盐及其晶体、以及该盐的制造方法和经由该盐的N-苯基-N'-苯基磺酰基哌嗪衍生物的制造方法。

Description

N-苯基-N’-苯基磺酰基哌嗪衍生物及其中间体的制造方法

技术领域

本发明涉及在N-苯基-N’-苯基磺酰基哌嗪衍生物的制造工序中有用的化合物的盐、及其晶体。进而，本发明涉及该盐的制造方法、以及经由该盐的N-苯基-N’-苯基磺酰基哌嗪衍生物的制造方法。

背景技术

已知N-苯基-N’-苯基磺酰基哌嗪衍生物（以下，哌嗪衍生物）显示各种药物活性。例如，专利文献1中公开了哌嗪衍生物具有TXA2受体拮抗剂作用和血小板凝结作用。专利文献2中公开了哌嗪衍生物具有TXA2受体拮抗剂作用，其适用症为血栓症、心肌梗塞、动脉硬化症、高血压症。专利文献3中公开了哌嗪衍生物具有羟基类固醇脱氢酶阻碍活性，其适用症为2型糖尿病、骨质疏松症。专利文献4中公开了哌嗪衍生物具有CRTH2受体拮抗剂作用，其适用症为过敏性鼻炎、哮喘。专利文献5中公开了哌嗪衍生物具有DP受体拮抗剂作用，其适用症为过敏性鼻炎、哮喘。专利文献6中公开了哌嗪衍生物的制造方法。

在这些引用文献1~6中，作为其合成中间体，只有专利文献6公开了5-氯-2-（1,3-噁唑-2-基）苯酚。然而，专利文献6中并未记载由于5-氯-2-（1,3-噁唑-2-基）苯酚具有升华性因而难以处理。

专利文献1：欧州专利申请公开第76996号说明书

专利文献2：日本专利特开平5-262751号公报

专利文献3：国际公开第2006/105127号小册子

专利文献4：国际公开第2006/056752号小册子

专利文献5：国际公开第2007/037187号小册子

专利文献6：国际公开第2008/123349号小册子。

发明内容

发明要解决的问题

本发明人等针对用于工业制造N-苯基-N’-苯基磺酰基哌嗪衍生物（以下，哌嗪衍生物）的有效制造方法进行了深入研究，结果发现，专利文献6中用作中间体的5-氯-2-（1,3-噁唑-2-基）苯酚具有升华性，因此探索了不具有升华性的中间体。

用于解决问题的方案

本发明人等发现了在哌嗪衍生物的制造工序中有用且不具有升华性和吸湿性的中间体、即2-（1,3-噁唑-2-基）苯酚衍生物的盐及其晶体、以及该中间体的制造方法和经由该中间体的哌嗪衍生物的制造方法。

即，本发明涉及以下的（1）~（10）、（1A）、（5A）、（5B）、（6A）~（6J）以及（8A）。

（1）式（I）所示的化合物的盐，

[化1]

（式中，X为卤素）。

（1A）上述（1）所述的盐，其为2价的盐。

（2）上述（1）所述的盐，其为镁盐或碱土金属盐。

（3）上述（1）或（2）所述的盐，其为镁盐或钙盐。

（4）上述（1）~（3）或（1A）中任一项所述的盐，其中，X为氯。

（5）式（I）所示的化合物的盐的晶体，

[化2]

（式中，X为卤素）。

（5A）式（I）所示的化合物的2价的盐的晶体，

[化3]

（式中，X为卤素）。

（5B）式（I）所示的化合物的镁盐或碱土金属盐的晶体，

[化4]

（式中，X为卤素）。

（6）上述（5）所述的晶体，其为X是氯的式（I）所示的化合物的镁盐的晶体。

（6A）上述（6）所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射光谱中，衍射角度（2θ）：7.8°±0.2°、8.1°±0.2°、8.4°±0.2°、8.9°±0.2°和15.6°±0.2°具有峰。

（6B）上述（6）所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射光谱中，衍射角度（2θ）：7.8°±0.2°、8.1°±0.2°、8.4°±0.2°、8.9°±0.2°、15.6°±0.2°、21.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.7°±0.2°、25.6°±0.2°和26.1°±0.2°具有峰。

（6C）上述（6）所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射光谱中，衍射角度（2θ）：8.0°±0.2°、15.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.5°±0.2°和26.0°±0.2°具有峰。

（6D）上述（6）所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射光谱中，衍射角度（2θ）：8.0°±0.2°、9.9°±0.2°、12.8°±0.2°、15.5°±0.2°、16.3°±0.2°、17.2°±0.2°、20.0°±0.2°、24.6°±0.2°、25.5°±0.2°和26.0°±0.2°具有峰。

（6E）上述（6）所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射光谱中，衍射角度（2θ）：7.8°±0.2°、8.4°±0.2°、8.8°±0.2°、21.0°±0.2°和23.4°±0.2°具有峰。

（6F）上述（6）所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射光谱中，衍射角度（2θ）：7.8°±0.2°、8.4°±0.2°、8.8°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、21.0°±0.2°、23.4°±0.2°、23.8°±0.2°、24.8°±0.2°和26.2°±0.2°具有峰。

（6G）上述（6）所述的晶体，其利用与图1实质上一致的粉末X射线衍射光谱而被赋予特征。

（6H）上述（6）所述的晶体，其利用与图2实质上一致的粉末X射线衍射光谱而被赋予特征。

（6I）上述（6）所述的晶体，其利用与图3实质上一致的粉末X射线衍射光谱而被赋予特征。

（6J）上述（5）、（6）、（5A）、（5B）或（6A）~（6J）中任一项所述的晶体的制造方法。

（7）式（I）所示的化合物的镁盐或碱土金属盐的制造方法，其特征在于，将式（I）所示的化合物用镁的卤化物、镁的氢化物、镁的氢氧化物、镁的含氧酸盐、镁的有机酸盐、碱土金属的卤化物、碱土金属的氢化物、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的含氧酸盐、或者碱土金属的有机酸盐进行处理。

[化5]

（式中，X与前述的意义相同）。

（7A）上述（7）所述的制造方法，其包括使式（II）所示的化合物或其盐成环来获得式（I）所示的化合物的工序，

[化6]

（式中，X为卤素）

[化7]

（式中，X与前述的意义相同）。

（8）上述（7A）所述的制造方法，其中，使式（II）所示的化合物或其盐在三苯基膦、卤化剂和碱的存在下成环。

（8A）上述（8）所述的制造方法，其中，卤化剂为三苯基膦的卤化剂。

（9）式（VIII）所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，其经由式（I）所示的化合物的盐，

[化8]

（式中，X为卤素）

[化9]

。

（9A）上述（9）所述的制造方法，其中，式（I）所示的化合物的盐为镁盐或碱土金属盐，

[化10]

（式中，X为卤素）。

（10）式（VIII）所示的化合物或其盐的上述（9）所述的制造方法，其特征在于，将式（I）所示的化合物的镁盐或碱土金属盐用酸进行处理，从而得到式（I）所示的化合物，

使所得式（I）所示的化合物在钯催化剂、膦配体和碱的存在下与式（IV）所示的化合物或其盐发生反应，从而得到式（V）所示的化合物或其盐，

使所得式（V）所示的化合物或其盐在碱的存在下与式（VI）所示的化合物发生反应，从而得到式（VII）所示的化合物或其盐，

对所得式（VII）所示的化合物或其盐施加水解，

[化11]

（式中，X为卤素）

[化12]

[化13]

[化14]

（式中，Y为卤素、R¹为烷基）

[化15]

（式中，R¹与前述的意义相同）

[化16]

。

以下，说明在本说明书中使用的各术语的意义。关于各术语，在没有特别限定的范围内，无论是单独使用的情况或者与其它术语组合使用的情况，均以相同的意义来使用。

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。可列举出例如氯、溴和碘。可列举出例如氯和溴。可列举出例如氯。

“烷基”包括碳原子数1~8、作为一个方式的碳原子数1~6、作为其它方式的碳原子数1~4的直链或支链的1价烃基。可列举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。

作为式（I）所示的化合物的盐，可列举出式（I）等所示的化合物与碱金属（例如锂、钠、钾等）、碱土金属（例如钙、锶、钡和镭）、铍、镁、过渡金属（例如锌、铁等）。

作为“2价的盐”，可列举出铍盐、镁盐、碱土金属盐（钙盐、锶盐、钡盐和镭盐）、过渡金属的盐（锌盐、铁盐等）。优选为镁盐、碱土金属盐。

作为“碱土金属盐”，可列举出钙盐、锶盐、钡盐和镭盐。可优选地列举出钙盐。

“镁的卤化物、镁的氢化物、镁的氢氧化物、镁的含氧酸盐、镁的有机酸盐、碱土金属的卤化物、碱土金属的氢化物、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的含氧酸盐、或者碱土金属的有机酸盐”包括包含镁或者碱土金属（例如钙、锶、钡和镭）与上述“卤素”、氢、羟基、含氧酸（例如碳酸、硝酸、硫酸、磷酸等）或有机酸（例如醋酸、柠檬酸、谷氨酸、苯甲酸、硬脂酸等）的化合物。可列举出例如氟化镁、氯化镁、溴化镁、碘化镁、氟化钙、氯化钙、溴化钙、碘化钙等镁或碱土金属的卤化物；

氢化镁、氢化钙等镁或者碱土金属的氢化物；

氢氧化镁、氢氧化钙等镁或碱土金属的氢氧化物；

碳酸镁、硝酸镁、硫酸镁、碳酸钙、硝酸钙、硫酸钙等镁或碱土金属的含氧酸盐；

醋酸镁、柠檬酸镁、谷氨酸镁、苯甲酸镁、硬脂酸镁、醋酸钙、柠檬酸钙、谷氨酸钙、苯甲酸钙、硬脂酸钙等镁或碱土金属的有机酸盐等。可列举出例如镁或碱土金属的卤化物。可列举出例如氯化镁和氯化钙。可列举出例如氯化镁。

“卤化剂”包含在导入卤素原子的反应中使用的试剂。可列举出例如氯、六氯乙烷等氯化剂；溴、六溴乙烷等溴化剂以及碘等碘化剂。可列举出例如氯、六氯乙烷等氯化剂。可列举出例如氯。

作为上述（8）中的“碱”，可以使用有机碱（例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等）等。可列举出例如三甲胺。

在上述（10）的获得式（V）所示的化合物或其盐的反应中，作为“碱”，可以使用叔丁醇钠、叔戊醇钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等、以及它们的水溶液。可列举出例如叔戊醇钠。

在上述（10）的获得式（VII）所示的化合物或其盐的反应中，作为“碱”，可以使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等。可列举出例如碳酸钾。

在上述（10）中，作为“酸，可以使用无机酸（例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等）以及有机酸（例如甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等）。可列举出例如醋酸。

在上述（10）中，作为“钯催化剂”，可以使用醋酸钯、氯化钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、双（二亚苄基丙酮）钯、四（三苯基膦）钯、[1,1’-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯、双（三邻甲苯基膦）二氯化钯、双（三苯基膦）二氯化钯、乙酰丙酮钯、钯碳、二氯双（乙腈）钯、双（苯甲腈）氯化钯、（1,3-二异丙基咪唑-2-亚基）（3-氯代吡啶）二氯化钯。可列举出例如醋酸钯。

作为“膦配体”，可以使用三苯基膦、三（邻甲苯基）膦、9,9-二甲基-4,5-双（二苯基膦）呫吨、三（叔丁基）膦、二（叔丁基）甲基膦、二金刚烷基丁基膦、1,1’-双（二苯基膦）二茂铁、1,2-双（二苯基膦）乙烷、1,3-双（二苯基膦）丙烷、1,4-双（二苯基膦）丁烷、2,2’-双（二苯基膦）-1,1’-联萘、三环己基膦、二苯基环己基膦、二环己基苯基膦、二苯基膦二茂铁、2-（二-叔丁基膦）联苯、三（叔丁基）鏻四苯基硼酸酯、二（叔丁基）甲基鏻四苯基硼酸酯等。可列举出例如三（叔丁基）鏻四苯基硼酸酯。

另外，在上述（10）中，也可以使用上述“钯催化剂”与上述“膦配体”的复合物即双（三-叔丁基膦）钯、二氯双（三苯基膦）钯、二氯双（三环己基膦）钯、二氯双（三邻甲苯基膦）钯等。

在上述（10）中，作为“水解”中使用的试剂，可以使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等、以及它们的水溶液。可列举出例如氢氧化钠水溶液。

在上述（7A）和（8）中，使之“成环”是指按照以下的方案使链状的側链发生反应而形成环。即包括：在a工序中，使式（II）所示的化合物或其盐与利用三苯基膦和卤化剂（与上述的“卤化剂”的意义相同）的反应而生成的二卤代三苯基膦发生反应，得到式（I-a）所示的化合物或其盐，将a工序中得到的化合物或其盐在b工序中用碱（与上述（8）中的“碱”的意义相同）进行处理，从而得到式（I）所示的化合物的反应。

[化17]

（式中，X为卤素、Y为源自二卤代三苯基膦的卤素）。

式（I）等所示的化合物不限定于特定的异构体，包含所有可能的异构体（例如酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等）、外消旋体或它们的混合物。

式（I）等所示的化合物中的一个以上的氢、碳和/或其它原子可以分别用氢、碳和/或其它原子的同位素进行取代。作为那样的同位素的例子，分别包含²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I以及³⁶Cl之类的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘以及氯。式（I）等所示的化合物还包含用那样的同位素取代的化合物。被该同位素取代了的化合物作为药品也是有用的，包括式（I）等所示的化合物的所有放射性标记物。另外，用于制造该“放射性标记物”的“放射性标记化方法”也包括在本发明中，作为代谢药物动态研究、结合分析中的研究和/或诊断的工具是有用的。

式（I）等所示的化合物的放射性标记物可以利用该技术领域中公知的方法来制备。例如，式（I）等所示的氚标记化合物例如可以通过使用了氚的催化剂的脱卤素化反应向式（I）等所示的特定化合物中导入氚来制备。该方法包括在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下、碱的存在下或不存在下使式（I）等所示的化合物被适当地卤素取代而成的前体与氚气反应。作为用于制备其它氚标记化合物的适当方法，可以参照Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds （Part A）,Chapter 6 （1987年）。¹⁴C-标记化合物可以通过使用具有¹⁴C碳的原料来制备。

本说明书中使用的化合物根据化合物可以适当地以其与酸的盐或其与碱的盐的形式来使用。可列举出例如其与碱金属（例如锂、钠、钾等）、碱土金属（例如钙、锶、钡和镭）、铍、镁、过渡金属（例如锌、铁等）、氨、有机碱（例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等）以及氨基酸等碱的盐；或者与无机酸（例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等）以及有机酸（例如甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等）等酸的盐。

可列举出例如与碱金属（例如锂、钠、钾等）、碱土金属（例如钙、钡等）、镁、过渡金属（例如锌、铁等）的盐等。

可列举出例如与碱金属（例如锂、钠、钾等）、碱土金属（例如钙、钡等）、镁的盐等。

可列举出例如与碱土金属（例如钙、钡等）、镁的盐等。

可列举出例如与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。

这些盐可以通过通常进行的方法来形成。

本发明的式（I）等所示的化合物或其盐有时形成溶剂合物（例如水合物等）和/或多晶型，本发明还包含那样的各种溶剂化物和多晶型。“溶剂合物”可以是任意数量的溶剂分子（例如水分子等）在式（I）等所示的化合物上进行配位。存在将式（I）等所示的化合物或其盐在大气中放置从而吸收水分、附着有吸附水的情况；形成水合物的情况。另外，存在将式（I）等所示的化合物或其盐重结晶而形成它们的多晶型的情况。

式（I）所示的化合物的盐、例如镁盐或钙盐、尤其是镁盐在试验例1~3中记载的升华性和/或吸湿性的评价中，显示了不显示升华性、和/或吸湿性低这一结果。这些结果从进行工业上制造医药品之类的大量合成时能够稳定地长期保管中间体这一点出发，可以是是优异的效果。

发明的效果

本化合物的盐及其晶体不具有升华性，因此在N-苯基-N’-苯基磺酰基哌嗪衍生物的工业的制造中是有用的。

具体实施方式

A制造方法

[化18]

（式中，X为卤素）。

A制造方法是在A-1工序中使式（II）所示的化合物或其盐成环，从而得到式（I）所示的化合物，并将所得化合物在A-2工序中用镁的卤化物、镁的氢化物、镁的氢氧化物、镁的含氧酸盐、镁的有机酸盐、碱土金属的卤化物、碱土金属的氢化物、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的含氧酸盐、或者碱土金属的有机酸盐进行处理，从而制造式（I）所示的化合物的镁盐或碱土金属盐、及其晶体的方法。

A-1工序中，可以使式（II）所示的化合物或其盐在三苯基膦、卤化剂和碱的存在下成环。

另外，也可以使式（II）所示的化合物或其盐与由三苯基膦和卤化剂反应而制备的溶液发生反应后，用碱进行处理，从而使其成环。

三苯基膦可以相对于式（II）所示的化合物或其盐而使用1~5摩尔当量。

卤化剂可以相对式（II）所示的化合物或其盐而使用1~5摩尔当量。

作为碱，可以使用有机碱（例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等）等。例如可以使用三甲胺。相对于式（II）所示的化合物或其盐，可以使用2~10摩尔当量的碱。

A-2工序中，镁的卤化物、镁的氢化物、镁的氢氧化物、镁的含氧酸盐、镁的有机酸盐、碱土金属的卤化物、碱土金属的氢化物、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的含氧酸盐、或者碱土金属的有机酸盐相对于式（II）所示的化合物或其盐可以使用0.5~5摩尔当量。

关于反应温度，可以在室温~溶剂回流温度下反应。

关于反应时间，可以反应30分钟~24小时。

作为溶剂，可以将二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、以及乙腈单独使用或者混合使用。例如可以使用乙腈。

需要说明的是，可以通过硅胶柱色谱法、重结晶、或/和蒸馏等通常的方法进行分离提纯。另外，也可以不进行提纯地用于下一反应。

通过上述制造方法得到的式（I）所示的化合物的镁盐或碱土金属盐的晶体可以利用粉末X射线衍射而得到X射线衍射图案。

B制造方法

[化19]

（式中，X为卤素）。

B制造方法是在B-1工序中将式（I）所示的化合物的镁盐或式（I）所示的化合物的碱土金属盐等用酸进行处理从而得到式（I）所示的化合物后，制造式（VIII）所示的化合物或其盐的方法。此处，式（VIII）所示的化合物或其盐可以按照专利文献6中记载的方法由式（I）所示的化合物来制备。

[化20]

B-1工序中，作为酸，可以使用无机酸（例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等）以及有机酸（例如甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等）。例如可以使用醋酸。相对于式（I）所示的化合物的镁盐或式（I）所示的化合物的碱土金属盐等，可以使用0.5~15摩尔当量。

关于反应温度，可以在室温~溶剂回流温度下反应。

关于反应时间，可以反应30分钟~24小时。

作为溶剂，可以将二噁烷、苯、甲苯、己酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水和醋酸单独使用或者混合使用。例如可以使用甲苯、甲醇和水的混合溶剂。

粉末X射线衍射（XRPD）

结晶性有机化合物由三维空间中周期性排列的多个原子构成。结构周期性在常例中表现出可利用大多数的光谱学探测器（例如X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱以及固体NMR）来明确区分的物理特性。X射线衍射（XRPD）是用于测定固体的结晶性的灵敏度最良好的分析方法之一。X射线照射至晶体时，在晶体晶格面发生反射而相互干涉，仅满足可通过布拉格定律进行预测的条件的方向的衍射线的强度增加，除此之外的彼此抵消而观测不到。另一方面，针对非晶质固体，观测不到大范围的次序的衍射线。非晶质固体通常不存在反复的晶格的大范围的次序，因此显示被称为halo pattern的平坦的XRPD图案。

双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2）的结晶形态优选具有可区分的粉末X射线衍射轮廓。例如，包含双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2）的晶体优选可利用特征性的衍射峰的存在来区分。本说明书中使用的特征性的衍射峰是选自所观察的衍射图案中的峰。特征性的峰优选选自衍射图案中的约20个、更优选选自约10个、最优选选自约5个。

一般来说，粉末X射线衍射中的衍射角度（2θ）可在±0.2°的范围内产生误差，因此需要理解为上述衍射角度的值还包括±0.2°左右的范围内的数值。因此，不仅是粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的晶体，峰的衍射角度在±0.2°左右的误差内一致的晶体也包括在本发明中。

一般来说，已知的是，以下的表和图中标记出的峰的相对强度可因多个因素、例如晶体相对于X射线束的取向效果、要分析的物质的纯度或样品的结晶度而变动。另外，关于峰位置，也可以基于样品高的变动而发生位移。进而，使用不同波长来测定时，可按照布拉格方程（nλ=2dsinθ）来获得不同的位移，通过使用这样的其它波长而得到的其它XRPD图案也包括在本发明的范围。

TG/DTA是将热重量测定与差示热分析进行组合而利用单个装置同时进行测定的方法，是测定作为原子?分子的集合体的物质的重量和热性质的热分析的主要测定方法之一。

TG/DTA是测定与医药活性成分的温度或时间有关的重量和热量变化的方法，通过将所得数据相对于温度或时间进行标绘，从而能够获得TG（热重量）和DTA（差示热）曲线。由TG/DTA曲线能够获得与医药活性成分的分解、脱水、氧化、还原、升华、蒸发有关的重量和热量变化的信息。

TG/DTA中，“熔点”是指起始温度。

关于TG/DTA，已知的是，要观察的温度、重量变化可依赖于温度变化速度和要使用的试样制备技术和特定的装置。在晶体的同一性的认定中，整体的图案是重要的，可因测定条件而略微变化。

水分吸附脱附等温线的测定是测定水分的吸附或脱附的手段之一，是本质上不依赖于时间而在会发生吸附或脱附的条件（平衡条件）下作为一定温度下的相对湿度的函数来测定质量变化的方法。通过测定质量，相对于相对湿度，针对相对于相对湿度为0%时的质量的增重比率（%）进行标绘，从而能够获得水分吸附脱附等温线。由此，能够获得试样的吸湿性或脱湿性的信息。

以下，列举出实施例和试验例来进一步详细说明本发明，但本发明不限定于它们。

实施例中，使用以下的简称。　

Me：甲基

DMSO：二甲基亚砜。

实施例 1

双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2）和双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]钙（I-7）的合成

[化21]

（式中，Z¹为镁或钙。）。

（1）双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2）的合成

[化22]

。

将三苯基膦（140.96g、537.41mmol）悬浮于乙腈（550mL）中。在20℃下向反应液中导入氯（37.79g、532.93mmol），从而制备了二氯三苯基膦乙腈溶液611.28g。

将4-氯-2-羟基-N-（2-氧乙基）苯甲酰胺(I-1、5.97g、27.94mmol)悬浮于乙腈（12mL）中，在25℃下花费1小时45分钟滴加上述制备的二氯三苯基膦乙腈溶液（42.85g）。将反应液搅拌55分钟。在25℃下花费2小时向反应液中滴加三乙胺（11.31g、111.77mol）。将反应液在25℃下搅拌2小时52分钟。在25℃下向反应液中添加水（12mL），升温至60℃。在60℃下花费1小时向反应液中滴加将氯化镁六水合物（2.84g、13.98mmol）溶于水（6mL）而制备的氯化镁水溶液。将反应液冷却至25℃，整夜放置。滤取所生成的晶体，得到双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2、5.08g、96.1%）。

元素分析：

将粉末X射线衍射的结果示于表1和表2以及图1。

主峰的衍射角：2θ=7.8、8.1、8.4、8.9、15.6。

通过与下述示出的多晶型的单一物质的相关粉末X射线衍射的结果进行对比，确认了通过上述方法得到的晶体为多晶型的混合物。

以下记载了获得多晶型的单一物质的方法。

在室温下向5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3、5.00g、25.6mmol)中添加乙腈（70mL）、水（14mL）和三乙胺（3.15g、31.1mmol）。将反应液升温至60℃后，花费1小时向反应液中滴加将氯化镁六水合物（2.89g、14.2mmol）溶于水（5mL）而制备的氯化镁水溶液。将反应液冷却至室温，整夜搅拌。滤取所析出的晶体，得到双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2、5.12g、96.9%）的I型晶体。

将粉末X射线衍射的结果示于表3和图2。

主峰的衍射角：2θ=8.0、15.5、24.6、25.5、26.0。

将通过上述方法得到的多晶型的混合物的晶体或I型晶体在丙酮溶剂中在加热回流下搅拌4.5小时，滤取所生成的晶体，从而得到II型晶体。

将粉末X射线衍射的结果示于表4和表5以及图3。

主峰的衍射角：2θ=7.8、8.4、8.8、21.0、23.4。

（2）双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]钙（I-7）的合成

在室温下向5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3、1.00g、5.1mmol)中添加乙腈（14mL）、水（2mL）和三乙胺（0.63g、6.1mmol）。将反应液升温至60℃后，花费1小时向反应液中滴加将氯化钙二水合物（0.42g、2.8mmol）溶于水（3mL）而制备的氯化钙水溶液。将反应液冷却至25℃，搅拌1小时20分钟。滤取所生成的固体，得到双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]钙（I-7、1.06g、96.2%）。

元素分析：

。

实施例 2

5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚的盐的吸湿性试验中使用的、5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚钠（I-8）、5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚钾（I-9）以及5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚锂（I-10）的合成

[化23]

（式中，Z²为钠、钾或者锂。）。

（1）5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚钠（I-8）的合成

在室温下向5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3、20.00g、102.2mmol）中添加甲苯（200mL）。在25℃中花费45分钟向反应液中滴加28%甲醇钠的甲醇溶液（19.71g、102.2mmol）。将反应液升温至70℃后，冷却至25℃，搅拌55分钟。滤取所生成的固体，得到5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚钠（I-8、20.67g、92.9%）。

元素分析：

。

（2）5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚钾（I-9）的合成

在室温下向5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3、20.00g、102.2mmol）中添加甲苯（100mL）。将反应液升温至75℃后，在70℃下花费50分钟滴加24%乙醇钾的乙醇溶液（35.77g、102.2mmol）。向反应液中添加甲苯（100mL）。将反应液冷却至25℃，搅拌60分钟。滤取所生成的固体，得到5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚钾（I-9、7.76g、26.4%）。

元素分析：

。

（3）5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚锂（I-10）的合成

在室温下花费20分钟向1mol/L甲醇锂的甲醇溶液（43.84g、53.7mmol）中滴加将5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3、10.00g、51.2mmol）溶于甲苯（60mL）而制备的溶液。将反应液搅拌1小时8分钟。向反应液中添加甲苯，重复进行在40℃下减压蒸馏去除的操作，将溶剂置换为甲苯。将反应液搅拌1小时30分钟。滤取所得固体，得到5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚锂（I-10、5.21g、50.3%）。

元素分析：

。

实施例 3

｛5-[4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）-哌嗪-1-基]-2-（1,3-噁唑-2-基）-苯氧基｝-醋酸（I-6）的合成

[化24]

（1）双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2）的合成

（2） 5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3）的合成

在室温下向双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2、15.00g、36.28mmol）中添加甲苯（90mL）、甲醇（15mL）、水（30mL）和醋酸（13.07g、217.65mmol）。将反应液升温至60℃，搅拌79分钟。在60℃下向反应液中添加30%过氧化氢水（8.2mg、0.07mmol）和水（15mL），搅拌60分钟。在60℃下向反应液中添加亚硫酸氢钠（13.7mg、0.13mmol）和水（15mL），搅拌30分钟。在60℃下向反应液中添加12%食盐水（30.00g），通过分液而去除水层。向所得有机层中添加甲苯，重复进行在30℃下减压蒸馏去除的操作，将溶剂置换为甲苯。得到5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3）的甲苯溶液（61.54g）。

（3）5-[4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）-哌嗪-1-基]-2-（1,3-噁唑-2-基）-苯酚（I-4）的合成

将4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）哌嗪（11.55g、40.62mmol）、叔戊醇钠（11.18g、101.51mmol）、三叔丁基鏻四苯基硼酸酯（53.1mg、0.10mmol）以及醋酸钯（22.8mg、0.10mmol）悬浮于甲苯（40mL）中。在35℃下花费10分钟向反应液中滴加5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3）的甲苯溶液（28.72g）。将反应液升温至110℃，搅拌1小时30分钟。将反应液冷却至75℃。在75℃下向反应液中添加叔丁基醇（17mL）和水（13mL），进而花费1小时14分钟滴加16%盐酸（22.91g）。将反应液冷却至40℃，添加甲醇（7mL）。在40℃下去除反应液中的水层，将所得有机层冷却至25℃。向反应液中添加甲醇（12mL）。将反应液搅拌1小时，冷却至0℃后，进而搅拌1小时。滤取所析出的晶体，得到5-[4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）-哌嗪-1-基]-2-（1,3-噁唑-2-基）-苯酚（I-4、13.15g、87.6%）。

（4）｛5-[4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）-哌嗪-1-基]-2-（1,3-噁唑-2-基）-苯氧基｝-醋酸乙基酯（I-5）的合成

在室温下向5-[4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）-哌嗪-1-基]-2-（1,3-噁唑-2-基）-苯酚（I-4、10.00g、22.55mmol）中添加碘化钾（0.75g、4.52mmol）、碳酸钾（4.7g、34.01mmol）以及N,N-二甲基甲酰胺（50mL）。将反应液升温至80℃。在80℃下花费2小时50分钟向反应液中滴加溴代醋酸乙酯（5.6g、33.53mmol），搅拌1小时。将反应液自然冷却至25℃。在25℃下花费5分钟向反应液中滴加醋酸（4.1g、68.28mmol）后，添加甲醇（50mL）和水（100mL）。将反应液在25℃下搅拌60分钟后，整夜放置。滤取所生成的固体，得到｛5-[4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）-哌嗪-1-基]-2-（1,3-噁唑-2-基）-苯氧基｝-醋酸乙基酯的湿润固体（I-5、20.94g）。

元素分析：

。

（5）5-[4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）-哌嗪-1-基]-2-（1,3-噁唑-2-基）-苯氧基｝-醋酸（I-6）的合成

在室温下向｛5-[4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）-哌嗪-1-基]-2-（1,3-噁唑-2-基）-苯氧基｝-醋酸乙基酯的湿润固体（I-5、20.31g）中添加四氢呋喃（127mL）和活性炭（1.1g）。将反应液升温至65℃，搅拌1小时。通过过滤而在60℃下去除活性炭，在60℃下花费20分钟向所得滤液中滴加2%的氢氧化钠水溶液（44.90g）。将反应液在60℃下搅拌1小时。在60℃下向反应液中滴加1%盐酸水溶液（65.02g）。将反应液自然冷却至25℃，搅拌2小时。滤取所析出的晶体，进行重结晶，从而得到5-[4-（4-异丙氧基苯基磺酰基）-哌嗪-1-基]-2-（1,3-噁唑-2-基）-苯氧基｝-醋酸的晶体（I-6、9.12g）。

实施例 4

5-氯-2-[（5RS）-5-氯-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]苯酚盐酸盐（I-11）的合成

[化25]

将六氯乙烷（36.56g、15.44mmol）悬浮于乙腈（160mL）中。在23℃下向反应液中添加三苯基膦，将反应液搅拌1小时。在23℃下向反应液中添加4-氯-2-羟基-N-（2-氧乙基）苯甲酰胺(I-1、20.00g、93.62mmol)，将反应液搅拌1小时。滤取所生成的固体，得到5-氯-2-[（5RS）-5-氯-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]苯酚盐酸盐（I-11、19.0g）。

元素分析：

。

若相对上述得到的5-氯-2-[（5RS）-5-氯-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基]苯酚盐酸盐（I-11）进行实施例3的（1）中记载的三乙胺的滴加之后的操作，则能够合成双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2）。

粉末X射线衍射图案的测定

各实施例所得到的晶体的粉末X射线衍射测定按照日本药局方的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法在以下的测定条件下进行。　

（装置）

Rigaku Corporation制造的MiniFlexII

（操作方法）

关于试样，在以下的条件下进行测定。　

测定方法：反射法

光源的种类：Cu球管

使用波长：CuKα射线

管电流：15mA

管电压：30Kv

试样板：无反射试样板、有机硅

扫描速度：5.000°/分钟

扫描范围：4.000~40.0000°

取样宽度：0.0200°

晶体通过各衍射角或面间隔的值而被赋予特征（dsinθ=nλ：n表示整数、d表示面间隔（单位：埃）、θ表示衍射角（单位：度））。

试验例

试验例1：基于TG/DTA测定的升华性评价

（1）量取利用专利文献6中记载的方法得到的5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3、5mg），装入铝盘中，在开放体系内进行测定。测定条件如下所示。　

（测定条件）

装置：SII Nano Technology Inc.制造的TG/DTA 7200

温度程序：30℃-200℃

升温速度：10℃/分钟

吹扫气体：N₂ 200mL/分钟

将TG/DTA曲线示于图3。基于熔解的起始温度约为90℃，在40-85℃中确认到0.38%的减重。

（2）量取利用专利文献6中记载的方法得到的5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3、约10mg），装入铝盘中，在开放体系内进行测定。测定条件如下所示。　

（测定条件）

装置：SII Nano Technology Inc.制造的TG/DTA 7200

测定温度：40℃

测定时间：720分钟

吹扫气体：N₂ 200mL/分钟

将TG曲线示于图4。试样处于固体状态，在40℃的低温条件下确认到1.6%的减重。由该结果启示出5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3）具有升华性。

（3）量取实施例1的（1）中得到的双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2、5mg），装入铝锅中，在开放体系内进行测定。测定条件如下所示。　

（测定条件）

装置：SII Nano Technology Inc.制造的TG/DTA 7200

温度程序：30℃-200℃

升温速度：10℃/分钟

吹扫气体：N₂ 200mL/分钟

将TG/DTA曲线示于图5。在约30℃-约180℃中未确认到熔解和减重。由该结果确认了：在测定温度中，双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2）不具有升华性。

试验例2：升华性的确认试验

将利用专利文献6中记载的方法得到的5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3、3.01g、15.4mmol)称量在具备冷凝管的茄型烧杯中，所述冷凝管流通有-15℃的冷却液，在减压下(16~18mmHg)以40℃加热6小时。6小时后，冷凝管附着有0.02g白色固体。对该白色固体进行¹H-NMR（DMSO-d6）测定，确认了其为5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3）。由该结果确认了：5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚（I-3）具有升华性。

试验例3：基于水分吸附脱附等温线测定的吸湿性评价

在以下的测定条件下进行下述（1）~（4）所示的特定实施例中得到的化合物的水分吸附脱附等温线的测定。　

（装置）

ハイデン公司制造的IGASorp

（操作方法）

向不锈钢制网状样品容器中量取约50mg的试样，以0%的相对湿度（以下记作RH）干燥至装置内的质量不再变化。在以下条件下控制温湿度，进行质量的动态测定。　

测定温度：25℃

测定湿度范围：吸附0~95%RH、脱附95~0%RH、5%RH间隔

测定条件：等温线（Isotherm）条件

此处，等温线条件是指如下条件：在平衡判断最小待机时间之后，在一定湿度下达到质量不再变化的状态时或者达到平衡判断最大待机时间时，转移至下一测定湿度的测定条件。　

在各湿度下的平衡判断最小待机时间：10分钟

在各湿度下的平衡判断最大待机时间：2小时

湿度控制：氮和加湿装置、250mL/分钟。

（1）将实施例1的（1）中得到的双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]镁（I-2）的水分吸附脱附等温线示于图6。在水分吸附等温线的测定中，为95%RH时，相对于0%RH时的质量的增重比率达到2%。在水分脱附等温线的测定中，为0%RH时，其比率达到0%。

（2）将实施例1的（2）中得到的双[5-氯-2-(1,3-噁唑-2-基)苯酚]钙（I-7）的水分吸附脱附等温线示于图7。在水分吸附等温线的测定中，为95%RH时，相对于0%RH时的质量的增重比率达到3%。在水分脱附等温线的测定中，为0%RH时，其比率达到0%。

产业实用性

发现了在N-苯基-N’-苯基磺酰基哌嗪衍生物的工业制造方法中有用的、且不具有升华性的中间体即2-（1,3-噁唑-2-基）苯酚衍生物的盐及其晶体。另外，发现了该盐的制造方法和经由该盐的N-苯基-N’-苯基磺酰基哌嗪衍生物的制造方法。

附图说明　

图1是实施例1的（1）所得到的化合物的盐（I-2）的晶体之中、与多晶型的混合物有关的粉末X射线衍射图案及其峰值。纵轴表示强度、横轴表示衍射角[2θ、单位：°]。

图2是实施例1的（1）所得到的化合物的盐（I-2）的晶体之中、与多晶型的单一物质有关的粉末X射线衍射图案及其峰值。纵轴表示强度、横轴表示衍射角[2θ、单位：°]。

图3是实施例1的（1）所得到的化合物的盐（I-2）的晶体之中、与多晶型的单一物质有关的粉末X射线衍射图案及其峰值。纵轴表示强度、横轴表示衍射角[2θ、单位：°]。

图4是与利用专利文献6中记载的方法得到的化合物（I-3）有关的、升温速度为10℃/分钟的TG/DTA曲线。上部曲线为TG曲线、下部曲线为DTA曲线。纵轴表示重量和热量的变化[TG、单位：%；以及DTA、单位uV]、横轴表示温度[TempCel、单位：℃]。

图5是与利用专利文献6中记载的方法得到的化合物（I-3）有关的、测定温度为40℃的TG曲线。纵轴表示重量[TG、单位：%]、横轴表示时间[Time min、单位：分钟]。

图6是与实施例1的（1）所得到的化合物的盐（I-2）有关的、升温速度为10℃/分钟的TG/DTA曲线。上部曲线为TG曲线、下部曲线为DTA曲线。纵轴表示重量和热量的变化[TG、单位：%；以及DTA、单位uV]、横轴表示温度[Temp Cel、单位：℃]。

图7是与实施例1的（1）所得到的化合物的盐（I-2）有关的水分吸附脱附等温线。纵轴表示相对于0%RH时的质量的增重比率[重量改变率（Weight Change）、单位：%]、横轴表示相对湿度[RH、单位：%]。标记有+的曲线是水分吸附等温线、标记有■的曲线是水分脱附等温线。

图8是与实施例1的（2）所得到的化合物的盐（I-7）有关的水分吸附脱附等温线。纵轴表示相对于0%RH时的质量的增重比率[重量改变率、单位：%]、横轴表示相对湿度[RH、单位：%]。标记有+的曲线是水分吸附等温线、标记有■的曲线是水分脱附等温线。

Claims

1.式（I）所示的化合物的盐，

[化1]

式中，X为卤素。

2.权利要求1所述的盐，其为镁盐或碱土金属盐。

3.权利要求1或2所述的盐，其为镁盐或钙盐。

4.权利要求1~3中任一项所述的盐，其中，X为氯。

5.式（I）所示的化合物的镁盐或碱土金属盐的晶体，

[化2]

式中，X为卤素。

6.权利要求5所述的晶体，其为X是氯的式（I）所示的化合物的镁盐的晶体。

7.式（I）所示的化合物的镁盐或碱土金属盐的制造方法，其特征在于，将式（I）所示的化合物用镁的卤化物、镁的氢化物、镁的氢氧化物、镁的含氧酸盐、镁的有机酸盐、碱土金属的卤化物、碱土金属的氢化物、碱土金属的氢氧化物、碱土金属的含氧酸盐、或者碱土金属的有机酸盐进行处理，

[化3]

式中，X为卤素。

8.权利要求7所述的制造方法，其包括使式（II）所示的化合物或其盐成环来获得式（I）所示的化合物的工序，

[化4]

式中，X为卤素，

[化5]

式中，X与前述的意义相同。

9.权利要求8所述的制造方法，其中，使式（II）所示的化合物或其盐在三苯基膦、卤化剂和碱的存在下成环。

10.式（VIII）所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，其经由式（I）所示的化合物的镁盐或碱土金属盐，

[化6]

式中，X为卤素，

[化7]

。