JP5107286B2 - ホスホニルイミデートを求核剤とする方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ホスホニルイミデートの求核剤としての使用を提供するものである。より詳細には、本発明は、後記の一般式（１）で表されるホスホニルイミデートを求核剤として使用し、求核反応生成物を製造する方法に関する。
医薬品産業や農薬産業においては新たな活性化合物の開発のために多数の化合物が製造されてきている。また、近年では有機ＥＬ素子などの素子材料として多くの有機化合物が製造されてきている。
このような有機化合物の製造においては、新しい有機化合物の合成手法の開発が望まれてきている。求核反応は有機化合物を製造する際の代表的な化学反応のひとつとして知られており、多くの産業分野で利用されてきている。特に、求核付加反応は、新たなＣ−Ｃ結合やＣ−Ｎ結合を生成させるための化学反応として開発が進められてきている（非特許文献１〜８参照）。しかし、これらの反応にはほぼ等量という多量の塩基が必要とされたり、また求核反応基質化合物の反応性を確保するために反応サイトに隣接する位置に電子吸引基を有していることが必要とされてきた（例えば、非特許文献９〜１１参照）。
このために本発明者らは、スルホニルイミデートを用いた触媒的マンニッヒ型反応やパラジウムの存在下の触媒的アリル位置換反応などを報告してきた（非特許文献１２及び１３参照）。
また、ホスホニルイミデートは、リン系の殺虫剤としても使用されているが、求核試薬としては使用されていなかった。
このような有機化合物の製造においては、新しい有機化合物の合成手法の開発が望まれてきている。求核反応は有機化合物を製造する際の代表的な化学反応のひとつとして知られており、多くの産業分野で利用されてきている。特に、求核付加反応は、新たなＣ−Ｃ結合やＣ−Ｎ結合を生成させるための化学反応として開発が進められてきている（非特許文献１〜８参照）。しかし、これらの反応にはほぼ等量という多量の塩基が必要とされたり、また求核反応基質化合物の反応性を確保するために反応サイトに隣接する位置に電子吸引基を有していることが必要とされてきた（例えば、非特許文献９〜１１参照）。
このために本発明者らは、スルホニルイミデートを用いた触媒的マンニッヒ型反応やパラジウムの存在下の触媒的アリル位置換反応などを報告してきた（非特許文献１２及び１３参照）。
また、ホスホニルイミデートは、リン系の殺虫剤としても使用されているが、求核試薬としては使用されていなかった。
Alcaide, B. et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 1595.
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Kobayashi, S., et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 1804.
Kobayashi, S., et al., Chem. Commun., 2008, 6354.
本発明は、塩基の使用量が少なく、かつ一般性の高い新しい求核試薬を提供するものである。本発明は、本発明の求核試薬を用いた求核反応による各種の有機化合物の製造方法を提供する。
本発明者らは、塩基の使用量が少なく、かつ一般性の高い新しい求核試薬（求核剤）を開発してきており、このような新しい求核試薬（求核剤）としてスルホニルイミデートを用いた求核反応を開発してきた。そして、より効率的な求核試薬（求核剤）の開発を検討してきた。ホスホニルイミデートは従来から知られていたが、これを求核剤として用いることは知られていなかった。本発明者らは、ホスホニルイミデートの求核性を検討してきたところ、ホスホニルイミデートが求核試薬（求核剤）としての反応性を有することを初めて見出した。本発明は、ホスホニルイミデートを炭素求核剤として用いる初めての反応を提供するものである。
即ち、本発明は、次の一般式（１）
（式中、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基を表す。）
で表されるホスホニルイミデートを、塩基の存在下で求核反応基質化合物と反応させて求核反応生成物を製造する方法に関する。
また、本発明は、前記した本発明の方法で製造された求核反応生成物のホスホニルイミデート部分を、加水分解又は還元的加水分解して、対応するエステル、アミド、又はアルデヒドを製造する方法に関する。
さらに、本発明は、前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートを、求核反応における求核試薬（求核剤）として使用する方法に関する。また、本発明は、前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートの、求核反応における求核試薬（求核剤）として使用に関する。さらに本発明は、求核反応における求核試薬（求核剤）としての前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートに関する。
で表されるホスホニルイミデートを、塩基の存在下で求核反応基質化合物と反応させて求核反応生成物を製造する方法に関する。
また、本発明は、前記した本発明の方法で製造された求核反応生成物のホスホニルイミデート部分を、加水分解又は還元的加水分解して、対応するエステル、アミド、又はアルデヒドを製造する方法に関する。
さらに、本発明は、前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートを、求核反応における求核試薬（求核剤）として使用する方法に関する。また、本発明は、前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートの、求核反応における求核試薬（求核剤）として使用に関する。さらに本発明は、求核反応における求核試薬（求核剤）としての前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートに関する。
本発明をより詳細に説明すれば以下のとおりとなる。
［１］前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートを、塩基の存在下で求核反応基質化合物と反応させて求核反応生成物を製造する方法。
［２］求核反応基質化合物が、次の一般式（２）
Ｙ＝Ｚ−Ｒ５ （２）
（式中、ＹはＲ６−ＣＨ、Ｒ７−Ｃ（Ｒ８）、Ｒ９Ｏ−ＣＯ−Ｎ、又はＲ９−ＣＯ−Ｎを表し、ＺはＮ、又はＣ−ＣＯ−ＯＲ１０を表し、Ｒ５は置換基を有してもよい炭化水素基、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、又は−ＳＯ２−Ｒａ（式中、Ｒａは置換基を有してもよい炭化水素基を表す。）を表し、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して置換基を有してもよい炭化水素基を表す。）
で表される不飽和化合物であって、求核反応生成物が次の一般式（３）
［１］前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートを、塩基の存在下で求核反応基質化合物と反応させて求核反応生成物を製造する方法。
［２］求核反応基質化合物が、次の一般式（２）
Ｙ＝Ｚ−Ｒ５ （２）
（式中、ＹはＲ６−ＣＨ、Ｒ７−Ｃ（Ｒ８）、Ｒ９Ｏ−ＣＯ−Ｎ、又はＲ９−ＣＯ−Ｎを表し、ＺはＮ、又はＣ−ＣＯ−ＯＲ１０を表し、Ｒ５は置換基を有してもよい炭化水素基、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、又は−ＳＯ２−Ｒａ（式中、Ｒａは置換基を有してもよい炭化水素基を表す。）を表し、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して置換基を有してもよい炭化水素基を表す。）
で表される不飽和化合物であって、求核反応生成物が次の一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｚ、及びＲ５は、前記一般式（１）及び（２）で示したものと同じである。）
である化合物である前記［１］に記載の方法。
［３］求核反応基質化合物が、次の一般式（４）
である化合物である前記［１］に記載の方法。
［３］求核反応基質化合物が、次の一般式（４）
（式中、Ｒ１１は置換基を有してもよい炭化水素基、置換基を有してもよい複素環基、又は炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１２は置換基を有してもよい炭化水素オキシカルボニル基又は置換基を有してもよい炭化水素スルホニル基を表す。）
であって、求核反応生成物が次の一般式（５）
であって、求核反応生成物が次の一般式（５）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、及びＲ１２は、前記一般式（１）及び（４）で示したものと同じである。）
で表されるアミノ化合物である前記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］一般式（４）で表されるイミン化合物が、アルデヒドと一般式Ｈ２Ｎ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は前記一般式（４）で示したものと同じである。）で表されるアミノ化合物から、反応系中で生成されるものである前記［３］に記載の方法。
［５］求核反応基質化合物が、次の一般式（６）
で表されるアミノ化合物である前記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］一般式（４）で表されるイミン化合物が、アルデヒドと一般式Ｈ２Ｎ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は前記一般式（４）で示したものと同じである。）で表されるアミノ化合物から、反応系中で生成されるものである前記［３］に記載の方法。
［５］求核反応基質化合物が、次の一般式（６）
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して置換基を有してもよい炭化水素基を表す。）
であって、求核反応生成物が次の一般式（７）
であって、求核反応生成物が次の一般式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、前記一般式（１）及び（６）で示したものと同じである。）
で表されるカルボニル化合物である前記［１］又は［２］に記載の方法。
［６］求核反応基質化合物が、次の一般式（８）
で表されるカルボニル化合物である前記［１］又は［２］に記載の方法。
［６］求核反応基質化合物が、次の一般式（８）
（式中、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭化水素基、又は置換基を有してもよい炭化水素オキシ基を表す。）
であって、求核反応生成物が次の一般式（９）
であって、求核反応生成物が次の一般式（９）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、及びＲ１８は、前記一般式（１）及び（８）で示したものと同じである。）
で表されるヒドラジン化合物である前記［１］又は［２］に記載の方法。
［７］塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド又はヘキサアルキルジシラジドである前記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］塩基が、アルカリ金属ヘキサアルキルジシラジドである前記［７］に記載の方法。
［９］塩基の量が、一般式式（１）で表されるホスホニルイミデートに対して０．０１〜２０モル％である前記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］求核反応生成物が、立体選択的生成物である前記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］前記［１］〜［１０］いずれかに記載の方法で製造された求核反応生成物のホスホニルイミデート部分を加水分解又は還元的加水分解して、対応するエステル、アミド、又はアルデヒドを製造する方法。
［１２］前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートを、求核反応における求核試薬として使用する方法。
で表されるヒドラジン化合物である前記［１］又は［２］に記載の方法。
［７］塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド又はヘキサアルキルジシラジドである前記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］塩基が、アルカリ金属ヘキサアルキルジシラジドである前記［７］に記載の方法。
［９］塩基の量が、一般式式（１）で表されるホスホニルイミデートに対して０．０１〜２０モル％である前記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］求核反応生成物が、立体選択的生成物である前記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］前記［１］〜［１０］いずれかに記載の方法で製造された求核反応生成物のホスホニルイミデート部分を加水分解又は還元的加水分解して、対応するエステル、アミド、又はアルデヒドを製造する方法。
［１２］前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートを、求核反応における求核試薬として使用する方法。
本発明は、前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートからなる新規な求核試薬（求核剤）を提供するものであり、本発明の方法は、本発明が提供する新規な求核試薬（求核剤）を求核反応に適用することを特徴とするものである。
したがって、本発明の方法は、前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートからなる求核試薬（求核剤）を用いる全ての方法を包含するものであり、本発明における求核反応基質化合物としては、求核反応において本発明の求核試薬との反応性を有する化合物のことを意味する。
本発明の方法における好ましい求核反応としては、マンニッヒ型反応やミカエル付加反応のような求核付加反応が挙げられる。本発明の求核付加反応における、付加される不飽和結合としては、Ｃ＝Ｃ結合、Ｃ＝Ｎ結合、及びＮ＝Ｎ結合などが挙げられる。
本発明の方法における好ましい求核反応基質化合物としては、前記した一般式（２）で表される化合物が挙げられる。より好ましい求核反応基質化合物としては、当該一般式（２）で表される化合物のうちの前記した一般式（４）、一般式（６）、又は一般式（８）で表される化合物が挙げられる。さらに好ましい求核反応基質化合物としては、一般式（４）で表されるイミノ型の化合物が挙げられる。
したがって、本発明の方法は、前記一般式（１）で表されるホスホニルイミデートからなる求核試薬（求核剤）を用いる全ての方法を包含するものであり、本発明における求核反応基質化合物としては、求核反応において本発明の求核試薬との反応性を有する化合物のことを意味する。
本発明の方法における好ましい求核反応としては、マンニッヒ型反応やミカエル付加反応のような求核付加反応が挙げられる。本発明の求核付加反応における、付加される不飽和結合としては、Ｃ＝Ｃ結合、Ｃ＝Ｎ結合、及びＮ＝Ｎ結合などが挙げられる。
本発明の方法における好ましい求核反応基質化合物としては、前記した一般式（２）で表される化合物が挙げられる。より好ましい求核反応基質化合物としては、当該一般式（２）で表される化合物のうちの前記した一般式（４）、一般式（６）、又は一般式（８）で表される化合物が挙げられる。さらに好ましい求核反応基質化合物としては、一般式（４）で表されるイミノ型の化合物が挙げられる。
本発明における一般式（１）〜（９）における「炭化水素基」としては、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基などの飽和又は不飽和の炭化水素基が挙げられる。
アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられる。
アルケニル基としては、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基が挙げられる。このようなアルケニル基の例としては、ビニル基、１−メチル−ビニル基、２−メチル−ビニル基、ｎ−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−ビニル基、１−メチル−プロペニル基、２−メチル−プロペニル基、ｎ−１−ブテニル基、ｎ−２−ブテニル基、ｎ−３−ブテニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基としては、炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基が挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、などが挙げられる。
アリール基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基が挙げられる。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられる。
アラルキル基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアラルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）が挙げられる。このような基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。
アリールアルケニル基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数２〜２０のアルケニル基が結合した、炭素数８〜４０、好ましくは炭素数８〜２０、炭素数８〜１５のアリールアルケニル基が挙げられる。このような基としては、例えば、スチリル基、２−ナフチル−ビニル基などが挙げられる。
また、本発明における炭化水素基は、求核反応に悪影響を与えない範囲で、前記してきた炭化水素基における１個又は２個以上の炭素原子が、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子などの異種原子で置換されたものであってもよい。
アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられる。
アルケニル基としては、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基が挙げられる。このようなアルケニル基の例としては、ビニル基、１−メチル−ビニル基、２−メチル−ビニル基、ｎ−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−ビニル基、１−メチル−プロペニル基、２−メチル−プロペニル基、ｎ−１−ブテニル基、ｎ−２−ブテニル基、ｎ−３−ブテニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基としては、炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基が挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、などが挙げられる。
アリール基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基が挙げられる。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられる。
アラルキル基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアラルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）が挙げられる。このような基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。
アリールアルケニル基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数２〜２０のアルケニル基が結合した、炭素数８〜４０、好ましくは炭素数８〜２０、炭素数８〜１５のアリールアルケニル基が挙げられる。このような基としては、例えば、スチリル基、２−ナフチル−ビニル基などが挙げられる。
また、本発明における炭化水素基は、求核反応に悪影響を与えない範囲で、前記してきた炭化水素基における１個又は２個以上の炭素原子が、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子などの異種原子で置換されたものであってもよい。
一般式（４）におけるＲ１１の複素環基としては、１個〜４個、好ましくは１〜３個又は１〜２個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員、好ましくは５〜８員の環を有する単環式、多環式、又は縮合環式の複素環基が挙げられる。このような複素環基としては、例えば、２−フリル基、２−チエニル基、２−ピロリル基、２−ピリジル基、２−インドール基、ベンゾイミダゾリル基などが挙げられる。
これらの炭化水素基や複素環基は、求核反応に悪影響を与えない各種の官能基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、前記してきたアルキル基、前記してきたアルケニル基、前記してきたシクロアルキル基、前記してきたアリール基、前記してきたアラルキル基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、１個〜４個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員の環を有する複素環基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、炭素数２〜２１のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数７〜３７のアリール−カルボニルオキシ基、炭素数８〜４１のアラルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜２１のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜３７のアリールオキシカルボニル基、炭素数８〜４１のアラルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアミノ基、アルキルシリル基、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらの炭化水素基や複素環基は、求核反応に悪影響を与えない各種の官能基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、前記してきたアルキル基、前記してきたアルケニル基、前記してきたシクロアルキル基、前記してきたアリール基、前記してきたアラルキル基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、１個〜４個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員の環を有する複素環基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、炭素数２〜２１のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数７〜３７のアリール−カルボニルオキシ基、炭素数８〜４１のアラルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜２１のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜３７のアリールオキシカルボニル基、炭素数８〜４１のアラルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアミノ基、アルキルシリル基、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
一般式（１）における好ましいＲ１としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられる。
一般式（１）における好ましいＲ２及びＲ３としては、それぞれ独立して水素原子又は前記したアルキル基が挙げられる。
一般式（１）における好ましいＲ４としては、それぞれ独立して炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられる。
一般式（１）における好ましいＲ２及びＲ３としては、それぞれ独立して水素原子又は前記したアルキル基が挙げられる。
一般式（１）における好ましいＲ４としては、それぞれ独立して炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられる。
一般式（２）におけるＲ６、及び一般式（４）におけるＲ１１の好ましい基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又はシクロアルキル基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基；炭素数８〜４０、好ましくは炭素数８〜２０、炭素数８〜１５のアリールアルケニル基；１個〜４個、好ましくは１〜３個又は１〜２個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員、好ましくは５〜８員の環を有する単環式、多環式、又は縮合環式の複素環基；炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基などが挙げられる。より好ましい基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基が挙げられる。
これらの基はアルキル基、ハロゲン、アルケニル基、などの置換基で置換されていてもよい。
一般式（２）におけるＲ７及びＲ８、及び一般式（６）におけるＲ１３及びＲ１４の好ましい基としては、水素原子又は炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
一般式（２）における−ＯＲ９、及び一般式（８）におけるＲ１７の好ましい基としては、炭素数１〜２０のアルキル基に酸素原子結合したアルコキシ基が挙げられる。このようなアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基などが挙げられる。
一般式（２）における−ＯＲ１０、及び一般式（６）におけるＲ１６の好ましい基としては、炭素数１〜２０のアルキル基に酸素原子結合したアルコキシ基が挙げられる。このようなアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基などが挙げられる。
一般式（２）における好ましい＝Ｚ−Ｒ５としては、一般式（４）における＝Ｎ−Ｒ１２基、一般式（６）における＝Ｃ−Ｒ１５基、及び一般式（８）における＝Ｎ−ＣＯＲ１８基が挙げられる。
一般式（４）における好ましいＲ１２としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基からなるアリールホスホニル基；炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基などが挙げられる。より好ましくは、炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基が挙げられる。これらの基はアルキル基、ハロゲン、アルケニル基、などの置換基で置換されていてもよい。
一般式（６）における好ましいＲ１５としては、水素原子又はアルキル基が挙げられる。
一般式（８）における好ましいＲ１８としては、炭素数１〜２０のアルキル基に酸素原子結合したアルコキシ基が挙げられる。このようなアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基などが挙げられる。
これらの基はアルキル基、ハロゲン、アルケニル基、などの置換基で置換されていてもよい。
一般式（２）におけるＲ７及びＲ８、及び一般式（６）におけるＲ１３及びＲ１４の好ましい基としては、水素原子又は炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
一般式（２）における−ＯＲ９、及び一般式（８）におけるＲ１７の好ましい基としては、炭素数１〜２０のアルキル基に酸素原子結合したアルコキシ基が挙げられる。このようなアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基などが挙げられる。
一般式（２）における−ＯＲ１０、及び一般式（６）におけるＲ１６の好ましい基としては、炭素数１〜２０のアルキル基に酸素原子結合したアルコキシ基が挙げられる。このようなアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基などが挙げられる。
一般式（２）における好ましい＝Ｚ−Ｒ５としては、一般式（４）における＝Ｎ−Ｒ１２基、一般式（６）における＝Ｃ−Ｒ１５基、及び一般式（８）における＝Ｎ−ＣＯＲ１８基が挙げられる。
一般式（４）における好ましいＲ１２としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式のアリール基からなるアリールホスホニル基；炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基などが挙げられる。より好ましくは、炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基が挙げられる。これらの基はアルキル基、ハロゲン、アルケニル基、などの置換基で置換されていてもよい。
一般式（６）における好ましいＲ１５としては、水素原子又はアルキル基が挙げられる。
一般式（８）における好ましいＲ１８としては、炭素数１〜２０のアルキル基に酸素原子結合したアルコキシ基が挙げられる。このようなアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基などが挙げられる。
本発明の方法は、塩基の存在下で行われる。塩基としては、強塩基が好ましい。好ましい塩基としては、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属ヘキサアルキルジシラジド、アルカリ土類金属ヘキサアルキルジシラジドなどが挙げられる。アルカリ金属としてはナトリウム、カリウムなどが挙げられ、アルカリ土類金属としてはカルシウム、バリウム、ストロンチウムなどが挙げられる。アルコキシドやヘキサアルキルジシラジドにおけるアルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
本発明の好ましい塩基としてはアルカリ金属ヘキサアルキルジシラジド、アルカリ土類金属ヘキサアルキルジシラジドなどが挙げられる。好ましいジシラジドとしては、ヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
本発明の好ましい塩基の例としては、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、Ｓｒ（ＨＭＤＳ）２などが挙げられる。なお、ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラジド基を示す。
また、本発明の方法は、モレキュラーシーブ（好ましく４オングストロームのもの）の存在下に行うこともできる。
塩基の使用量は特に制限はないが、従来の方法のように等量使用する必要が無いことが本発明の方法の特徴のひとつである。好ましい塩基の量は、一般式（１）で表されるホスホニルイミデートに対して０．０１〜２０モル％、より好ましくは１〜１５モル％程度である。
本発明の方法は溶媒の存在下で行うのが好ましい。好ましい溶媒としては、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
一般式（２）などで表される求核反応基質化合物は、一般式（１）で表されるホスホニルイミデートに対して等量で行うことができるが、好ましくは０．８〜２当量、０．９〜１．５当量で行うことができる。
反応温度は、特に制限はなく−４５℃〜溶媒の沸点までの範囲で選択することができる。好ましい反応温度は０〜室温が上げられる。反応時間は適宜選定することができるが、反応温度が低い場合には１０〜５０時間程度、好ましくは２４〜４８時間程度が挙げられる。
本発明の方法で製造された生成物は、クロマトグラフィーなどの精製手段により適宜精製することができる。
本発明の好ましい塩基としてはアルカリ金属ヘキサアルキルジシラジド、アルカリ土類金属ヘキサアルキルジシラジドなどが挙げられる。好ましいジシラジドとしては、ヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
本発明の好ましい塩基の例としては、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、Ｓｒ（ＨＭＤＳ）２などが挙げられる。なお、ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラジド基を示す。
また、本発明の方法は、モレキュラーシーブ（好ましく４オングストロームのもの）の存在下に行うこともできる。
塩基の使用量は特に制限はないが、従来の方法のように等量使用する必要が無いことが本発明の方法の特徴のひとつである。好ましい塩基の量は、一般式（１）で表されるホスホニルイミデートに対して０．０１〜２０モル％、より好ましくは１〜１５モル％程度である。
本発明の方法は溶媒の存在下で行うのが好ましい。好ましい溶媒としては、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
一般式（２）などで表される求核反応基質化合物は、一般式（１）で表されるホスホニルイミデートに対して等量で行うことができるが、好ましくは０．８〜２当量、０．９〜１．５当量で行うことができる。
反応温度は、特に制限はなく−４５℃〜溶媒の沸点までの範囲で選択することができる。好ましい反応温度は０〜室温が上げられる。反応時間は適宜選定することができるが、反応温度が低い場合には１０〜５０時間程度、好ましくは２４〜４８時間程度が挙げられる。
本発明の方法で製造された生成物は、クロマトグラフィーなどの精製手段により適宜精製することができる。
本発明の方法で製造された化合物は、ホスホニルイミデート部分のβ位が不斉炭素となり、アンチ体とシン体が存在する。本発明の方法は、立体選択的に進行し、いすれかの異性体が多量に生成する。通常の場合にはアンチ体が６０％以上、又は８０％以上で生成する。また、多くの場合には９０％、又は９５％以上でアンチ体を選択的に生成させることもできる。
本発明の方法で製造された生成物は、ホスホニルイミデート部分（−Ｃ（ＯＲ１）＝Ｎ−ＰＯ（ＯＲ４）２）を有しており、この部分を公知の手法で分解することにより、Ｎ−ホスホニルアミド、エステル、アルデヒドなどに誘導することができる。
−Ｃ（ＯＲ１）＝Ｎ−ＰＯ（ＯＲ４）２ → −ＣＯ−ＮＨ−ＰＯ（ＯＲ４）２
−Ｃ（ＯＲ１）＝Ｎ−ＰＯ（ＯＲ４）２ → −ＣＯＯＲ１
−Ｃ（ＯＲ１）＝Ｎ−ＰＯ（ＯＲ４）２ → −ＣＨＯ
Ｎ−ホスホニルアミドとする場合には、本発明の方法よる生成物を、含水アルコール（例えば、ｉ−Ｐｒアルコール）中で硫酸などの酸の存在下で、加水分解することにより製造することができる。
エステルとする場合には、本発明の方法よる生成物を、酸又は塩基の存在下で加水分解することにより製造することができる。
アルデヒドとする場合には、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤の存在下に反応させることにより製造することができる。
このようにして製造されたＮ−ホスホニルアミド、エステル、アルデヒドは、β位に本発明の方法により導入された窒素原子又は炭素原子を有しており、β−アミノ酸誘導体などとすることができ、本発明の方法により産業上有用な化合物を簡便に製造することができる。さらに、前記したように本発明の方法は立体選択的に行うことができるので、片方の異性体を選択的に製造することができる。
−Ｃ（ＯＲ１）＝Ｎ−ＰＯ（ＯＲ４）２ → −ＣＯ−ＮＨ−ＰＯ（ＯＲ４）２
−Ｃ（ＯＲ１）＝Ｎ−ＰＯ（ＯＲ４）２ → −ＣＯＯＲ１
−Ｃ（ＯＲ１）＝Ｎ−ＰＯ（ＯＲ４）２ → −ＣＨＯ
Ｎ−ホスホニルアミドとする場合には、本発明の方法よる生成物を、含水アルコール（例えば、ｉ−Ｐｒアルコール）中で硫酸などの酸の存在下で、加水分解することにより製造することができる。
エステルとする場合には、本発明の方法よる生成物を、酸又は塩基の存在下で加水分解することにより製造することができる。
アルデヒドとする場合には、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤の存在下に反応させることにより製造することができる。
このようにして製造されたＮ−ホスホニルアミド、エステル、アルデヒドは、β位に本発明の方法により導入された窒素原子又は炭素原子を有しており、β−アミノ酸誘導体などとすることができ、本発明の方法により産業上有用な化合物を簡便に製造することができる。さらに、前記したように本発明の方法は立体選択的に行うことができるので、片方の異性体を選択的に製造することができる。
本発明は、反応に富んだ新規な求核試薬を提供するものであり、本発明の方法によれば、通常カルボニル化合物由来炭素求核剤は、等量以上の強塩基を用いて発生させるのが常であるが、本発明の方法においては触媒量の塩基を使用するだけで反応を進行させることができ効率的に行うことができる。また、本発明の方法は、立体選択的であり、光学活性体を選択的に製造することができる。
また、ホスホニルイミデートは殺虫剤として使用されている化合物であり、本発明の方法により簡便にその誘導体の合成が可能になるため、殺虫剤などに有用となる新規な有用物質の探索を簡便に高収率で立体選択的に行うことができるようになる。
さらに、本発明の方法は、使用する塩基の量が触媒量でも反応が進行するため、工業的な製造にも適している。
また、ホスホニルイミデートは殺虫剤として使用されている化合物であり、本発明の方法により簡便にその誘導体の合成が可能になるため、殺虫剤などに有用となる新規な有用物質の探索を簡便に高収率で立体選択的に行うことができるようになる。
さらに、本発明の方法は、使用する塩基の量が触媒量でも反応が進行するため、工業的な製造にも適している。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ−４００、ＪＮＭ−ＥＣＸ−５００又はＪＮＭ−ＥＣＸ−６００を使用し、ＣＤＣｌ３を溶媒とし（他の溶媒を使用した場合は個別に記載）、テトラメチルシラン（δ＝０、１Ｈ−ＮＭＲ）又はＣＤＣｌ３（δ＝７７．０、１３Ｃ−ＮＭＲ）を内部標準物質として測定した。
ＩＲスペクトルの測定はＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−６１０を使用した。
旋光度の測定はＪＡＳＣＯ Ｐ−１０１０を使用した。
融点測定にはＹＡＺＡＷＡ ＢＹ−１を使用した。
カラムクロマトグラフィーにはSilica gel 60(Merck)を、調製用薄層クロマトグラフィーにはWakogel B-5Fを使用した。
全ての反応はアルゴン雰囲気下で実施し、溶媒は定法に従い蒸留したものを使用した。
１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ−４００、ＪＮＭ−ＥＣＸ−５００又はＪＮＭ−ＥＣＸ−６００を使用し、ＣＤＣｌ３を溶媒とし（他の溶媒を使用した場合は個別に記載）、テトラメチルシラン（δ＝０、１Ｈ−ＮＭＲ）又はＣＤＣｌ３（δ＝７７．０、１３Ｃ−ＮＭＲ）を内部標準物質として測定した。
ＩＲスペクトルの測定はＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−６１０を使用した。
旋光度の測定はＪＡＳＣＯ Ｐ−１０１０を使用した。
融点測定にはＹＡＺＡＷＡ ＢＹ−１を使用した。
カラムクロマトグラフィーにはSilica gel 60(Merck)を、調製用薄層クロマトグラフィーにはWakogel B-5Fを使用した。
全ての反応はアルゴン雰囲気下で実施し、溶媒は定法に従い蒸留したものを使用した。
参考例１
イミデートＨＣｌ塩の製造
次に示す反応式にしたがって各種のイミデート塩酸塩を製造した。
イミデートＨＣｌ塩の製造
次に示す反応式にしたがって各種のイミデート塩酸塩を製造した。
ニトリル（４００ｍｍｏｌ）とアルコール（４００ｍｍｏｌ）の混合液にＨＣｌガスを１０−２０分間吹き込んだ。反応液をそのまま３−１０時間アルゴン雰囲気下で放置した後、減圧濃縮することにより、ほぼ純粋なイミデートＨＣｌ塩をそれぞれ得た（収率 ４０−８０％）。
参考例２
ホスホニルイミデートの製造
次に示す反応式にしたがってホスホニルイミデートを製造した。
ホスホニルイミデートの製造
次に示す反応式にしたがってホスホニルイミデートを製造した。
参考例１で製造したイミデートＨＣｌ塩Ａの塩化メチレン（８２．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１５．０ｍＬ，１０６．７２ｍｍｏｌ）を室温下滴下した。得られたけん濁液に（ＥｔＯ）２（Ｏ）ＰＣｌ（４，７５ｍＬ，３５．５７ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（３６７．５ｍｇ，３．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、水に反応混合物を流し込み、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し反応粗生成物を得た。中性シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した後、目的のホスホニルイミデート６ｇを得た（７．０８７ｇ，収率８６％）。
イミンとスルホニルイミデートとの反応
次に示す反応式にしたがってホスホニルイミデートの求核反応を行った。
次に示す反応式にしたがってホスホニルイミデートの求核反応を行った。
４オングストロームのモレキュラーシーブ（以下、ＭＳ４Ａという。）（５０ｍｇ）の入っている容器に、参考例２で製造したホスホニルイミデート（７５．３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ＷＡＫＯ，０．４ｍＬ）溶液とイミン１（８９μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃に冷却した後、カリウムヘキサメチルジシラザジド（ＫＨＭＤＳ）（６．２ｍｇ，１０ｍｏｌ％）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃にて４８時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え反応を停止した。１分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加えた後、有機層を水で３回洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した後、減圧濃縮し、反応粗生成物を得た。ジアステレオ選択性は反応粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲにて決定した（アンチ／シン＝９６／４）。シリカゲルクロマトグラフィーにて粗生成物を精製し、生成物を得た（１１６ｍｇ，収率８８％）。
主生成物は、次式、
主生成物は、次式、
で表されるアンチ体であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.51 (2H, app d, J = 7.5 Hz),
7.06 (2H, app t, J = 7.5 Hz), 6.97 (1H, app t, J = 7.5 Hz),
5.18 (1H, app quint, J = 6.3 Hz), 5.00 (1H, dd, J = 9.7, 9.7 Hz),
4.11-4.22 (2H, m), 3.88-4.03 (3H, m), 1.32 (9H, s),
1.21-1.28 (6H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz),
1.03 (3H, t, J = 6.9Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz)
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.51 (2H, app d, J = 7.5 Hz),
7.06 (2H, app t, J = 7.5 Hz), 6.97 (1H, app t, J = 7.5 Hz),
5.18 (1H, app quint, J = 6.3 Hz), 5.00 (1H, dd, J = 9.7, 9.7 Hz),
4.11-4.22 (2H, m), 3.88-4.03 (3H, m), 1.32 (9H, s),
1.21-1.28 (6H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz),
1.03 (3H, t, J = 6.9Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz)
本発明は、ホスホニルイミデートからなる新規な求核試薬を提供するものである。有機合成分野における新規な反応を提供することができることから、有機合成産業において極めて有用な方法を提供するものであり、産業上の利用可能性を有する。
Claims (5)
- 次の一般式（１）
- 一般式（４）で表されるイミン化合物が、アルデヒドと一般式Ｈ２Ｎ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は前記一般式（４）で示したものと同じである。）で表されるアミノ化合物から、反応系中で生成されるものである請求項１に記載の方法。
- 塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド又はヘキサアルキルジシラジドである請求項１又は２に記載の方法。
- 塩基の量が、一般式（１）で表されるホスホニルイミデートに対して０．０１〜２０モル％である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- 求核反応生成物が、立体選択的生成物である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
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