JP2008222620A - 光学活性ヒドラジノケトエステル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】
本発明は、β−ケトエステルを用いたＣ−Ｎ結合の不斉生成反応を水性溶媒系で行う方法を提供する。
【解決手段】
本発明は、キラルなホスフィノフェロセン誘導体、及び銀化合物とを混合させて得られる触媒の存在下で、アゾジカルボキシレートとβ−ケトエステル化合物とを、水性溶媒中で反応させることからなる、光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法に関する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、キラルなホスフィノフェロセン誘導体、及び銀塩とを混合させて得られる触媒の存在下で、アゾジカルボキシレートとβ−ケトエステル化合物とを、水性溶媒中で反応させることからなる、光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法に関する。

有機合成反応における新たなＣ−Ｎ結合の生成反応は、アミノ基などの窒素含有の官能基の導入反応として重要な反応である。なかでも、飽和炭素原子（ｓｐ^３混成）、特に環状系における飽和炭素原子における立体選択的な窒素原子の導入は、光学活性なアミンを生成する反応として有用な方法である。

β−ケトエステル類に対する不斉アミノ化反応は光学活性のアミノ酸エステル類を合成するための有力な手法の一つである。なかでも、アゾジカルボキシレートを用いる不斉ヒドラジノ化反応は、生成するヒドラジノ化合物の窒素−窒素結合が還元的に切断できることから、不斉アミノ化反応の等価反応として位置づけることができる。これまでにこの反応について有機金属触媒（非特許文献１）や有機触媒（非特許文献２、６）を用いた高エナンチオ選択的な例が報告されているものの、そのほとんどが無水溶媒中で行われており、水溶液中や含水有機溶媒のような水共存下の穏和な条件での高エナンチオ選択的な反応の報告はこれまで存在していなかった。
また、リチウムエノラートとニトロソ化合物とをキラルなルイス酸触媒の存在下に反応させてＣ−Ｎ結合を生成させる方法も提案されている（特許文献１参照）が、この方法も有機溶媒中で行うものであった。

有機溶媒を用いる反応は、厳密な無水条件を必要とする場合があることだけでなく、有機溶媒による毒性や環境汚染などの問題から、工業的な製造方法として採用が難しくなってきている。特に、医薬品工業や食品工業においては、製品に残留する有機溶媒の毒性が問題となるだけでなく、廃液となる有機溶媒の処理が問題化されてきており、溶媒として水又は水性溶媒をいる方法の開発が望まれている。
本発明者らは、β−ケトエステル類とα，β−不飽和ケトンとのミカエル反応をキラルな銀触媒の存在下に水性溶媒中で行う方法を報告してきた（特許文献２参照）。この方法は水性溶媒系によるものであるが、Ｃ−Ｃ結合を生成させる反応であり、この反応では新たなＣ−Ｎ結合を生成させることはできない。

また、遷移金属錯体のキラルな配位子としてのホスフィノフェロセンについては多数の報告がなされている。例えば、電子供与基として第三級アミノ基を有するホスフィノフェロセン（特許文献３参照）、２個のホスフィノフェロセンをリンカー基で結合させたもの（特許文献４参照）、オキサゾリン基を導入したホスフィノフェロセン（特許文献５参照）、ホスフィノフェロセンを固体担体に固定化したもの（特許文献６参照）、フェロセンの一方の５員環にホスフィノ基とホスフィノアルキルを結合させたもの（特許文献７−９、特許文献１０の例３４、及び特許文献１１参照）などが報告されている。これらのキラルなホスフィノフェロセンは、不斉水素化、不斉ヒドロシリル化、不斉異性化、不斉アルドール反応、不斉環化反応などに使用されてきたが、いずれも有機溶媒系でのものであった。

特開２００４−１１５４４６号公報 特開２００２−２７５１２７号公報 特開平１０−４５７８７号公報 特表２００３−５２２１６２号公報 特開平９−５９２９０号公報 特開２０００−７２７２３号公報 ＥＰ，Ａ１，５６４４０６号公報 ＥＰ，Ａ１，６１２７５８号公報 ＥＰ，Ａ１，６４６５９０号公報 特開平５−２０２０８４号公報 特開２００３−２６１５５７号公報 Jorgensen, K. A. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1367. Ma, S. et al. Org. Lett. 2004, 6, 2193. Jorgensen, K. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8120. Pihko, P. M. et al. Synlett 2004, 2115. Takemoto, Y. et al. Synlett 2006, 137. Kim, D. Y. et al. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4565.

本発明は、β−ケトエステルを用いたＣ−Ｎ結合の不斉生成反応を水性溶媒系で行う方法を提供する。

本発明者らは、水性溶媒で活性を保持できる触媒を探索してきた結果、特定のホスフィノフェロセン化合物と銀塩を混合してなる触媒が水性溶媒系で活性を有していることを見出した。

即ち、本発明は、キラルなホスフィノフェロセン誘導体、及び銀化合物とを混合させて得られる触媒の存在下で、アゾジカルボキシレートとβ−ケトエステル化合物とを、水性溶媒中で反応させることからなる、光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法に関する。
また、本発明は、前記した方法により製造された光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を還元して、対応する光学活性α−アミノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法に関する。

本発明をより詳細に説明すれば、以下のとおりとなる。
（１） キラルなホスフィノフェロセン誘導体、及び銀化合物とを混合させて得られる触媒の存在下で、アゾジカルボキシレートとβ−ケトエステル化合物とを、水性溶媒中で反応させることからなる、光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法。
（２） キラルなホスフィノフェロセン誘導体が、次の一般式（１）

（式中、Ｒ^１、及びＲ^２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、Ｒ^３は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）
で表されるキラルなホスフィノフェロセン誘導体である前記（１）に記載の方法。
（３） 一般式（１）におけるＲ^１が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、Ｒ^２が置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ^３が置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ^４が水素原子である前記（２）に記載の方法。
（４） アゾジカルボキシレートが、次の一般式（２）

（式中、Ｒ^６は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）
で表されるアゾジカルボキシレートである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５） 一般式（２）におけるＲ^６が、置換基を有していてもよいアルキル基である前記（４）に記載の方法。
（６） β−ケトエステル化合物が、次の一般式（３）、

（式中、Ｒ^７、及びＲ^８は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環基を示すか、Ｒ^７とＲ^８が一緒になって隣接する炭素原子と共に単環式、多環式、又は縮合環式の５〜１０員の環を形成してもよく、Ｒ^９は、置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環基を示す。）
で表されるβ−ケトエステル化合物である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７） 一般式（３）におけるＲ^７、及びＲ^８が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、Ｒ^７とＲ^８が一緒になって隣接する炭素原子と共に５〜１０員の環を形成するものであり、Ｒ^９が置換基を有していてもよいアルキル基である前記（６）に記載の方法。
（８） 銀化合物が、ＡｇＸ
（式中、Ｘは、ＯＳＯ_３Ｒ^５（式中、Ｒ^５は、炭素数が１以上のパーフルオロアルキル基を表す。）、又はＣｌＯ_４、ＢＦ_４、ＰＦ_６、ＳｂＦ_６などの強酸の対アニオンを示す。）
で表される銀化合物である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９） 水性溶媒が、水と有機溶媒の混合溶媒である前記（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
（１０） 水性溶媒が、水と有機溶媒の混合溶媒からなる均一系の溶媒である前記（９）に記載の方法。
（１１） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載された方法により製造された光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を還元して、対応する光学活性α−アミノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法。
（１２） 一般式（１）で表されるキラルなホスフィノフェロセン誘導体、及び銀化合物とを混合させて得られる触媒の存在下で、一般式（２）で表されるアゾジカルボキシレートと、一般式（３）で表されるβ−ケトエステル化合物とを、水性溶媒中で反応させることからなる、次の一般式（４）、

（式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は前記したものと同じものを示し、＊印は不斉炭素原子であることを示す。）
で表される光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法。

以下に、本発明の態様をさらに詳細に説明する。
本発明のキラルなホスフィノフェロセン誘導体としては、フェロセンの５員環又はその側鎖にホスフィンが２個以上、好ましくは２個結合したものであって、キラリティーを有するものが挙げられる。好ましいキラルなホスフィノフェロセン誘導体としては、フェロセンの一方の５員環に１個のホスフィノ基が結合し、同じ５員環の側鎖にもうひとつのホスフィノ基が結合したキラルなホスフィノフェロセン誘導体が挙げられる。さらに好ましいキラルなホスフィノフェロセン誘導体としては、前記した一般式（１）で表されるキラルなホスフィノフェロセン誘導体が挙げられる。
本発明の一般式（１）で表されるキラルなホスフィノフェロセン誘導体におけるＲ^１、及びＲ^２の「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜２０、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜３０、好ましくは炭素数２〜２０、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数２〜３０、好ましくは炭素数２〜２０、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキニル基；炭素数３〜３０、好ましくは炭素数５〜３０、炭素数５〜２０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基などが挙げられる。また、「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜４０、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜４０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアラルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）などが挙げられる。
これらの「脂肪族炭化水素基」及び「芳香族炭化水素基」は本発明の方法における反応に悪影響を与えない各種の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１５の脂環式炭化水素基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、ハロゲン原子、アルキルシリル基、アリールシリル基などが挙げられるが、好ましい置換基としては、炭素数１〜２０のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。
好ましいＲ^１基としては、フェニル基などの炭素数６〜１２のアリール基が挙げられる。また、好ましいＲ^２基としては、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜１０のアルキル基、又はシクロヘキシル基などの炭素数５〜２０の脂環式炭化水素基が挙げられる。

本発明の一般式（１）で表されるキラルなホスフィノフェロセン誘導体におけるＲ^３及びＲ^４の「炭化水素基」としては、炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基；炭素数２〜３０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基；炭素数２〜３０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキニル基；炭素数３〜３０、好ましくは炭素数３〜１５、炭素数５〜１５の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基；炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアラルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）が挙げられる。これらの炭化水素基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ビニル基、１−メチル−ビニル基、２−メチル−ビニル基、ｎ−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−ビニル基、１−メチル−プロペニル基、２−メチル−プロペニル基、ｎ−１−ブテニル基、ｎ−２−ブテニル基、ｎ−３−ブテニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。
また、これらの炭化水素基における置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；炭化水素基が環状の場合には前記したアルキル基；前記したアルキル基から誘導されるアルコキシ基；前記したアルキル基から誘導されるアルコキシカルボニル基；前記したアルキル基から誘導されるアルキルカルボニルオキシ基；前記したシクロアルキル基から誘導されるシクロアルコキシ基；前記したシクロアルキル基から誘導されるシクロアルコキシカルボニル基；前記したシクロアルキル基から誘導されるシクロアルキルカルボニルオキシ基；前記した炭素環式芳香族基から誘導されるアリールオキシ基；前記した炭素環式芳香族基から誘導されるアリールオキシカルボニル基；前記した炭素環式芳香族基から誘導されるアリールカルボニルオキシ基；前記したアラルキル基から誘導されるアラルキルオキシ基；前記したアラルキル基から誘導されるアラルキルオキシカルボニル基；前記したアラルキル基から誘導されるアラルキルカルボニルオキシ基；シアノ基；ニトロ基などや、場合によっては、前記したアルキル基やアルケニル基やシクロアルキル基などを置換基とすることもできる。
このようなキラルなホスフィノフェロセン誘導体は前記した特許文献７−９にも記載されており、公知の方法で製造又は入手することができる。

本発明のアゾジカルボキシレートとしては、アゾ基の両末端にカルボキシル基から誘導されるエステル基が結合したものであり、当該エステル基は、本発明の反応に悪影響を与えない範囲で、各種の官能基又はその保護基などが置換していてもよい。好ましいアゾジカルボキシレートとしては、前記した一般式（２）で表されるアゾジカルボキシレートが挙げられる。
前記した一般式（２）で表されるアゾジカルボキシレートにおけるＲ^６の「炭化水素基」としては、前記で説明した炭化水素基が挙げられ、これらの炭化水素基は前記した置換基を有することができる。好ましいＲ^５としては、例えば、置換基を有してもよい炭素数１〜３０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。当該アルキル基の置換基としては、前記で説明した置換基が挙げられる。より好ましいＲ^５としては、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜１０の分枝状のアルキル基が挙げられる。

本発明のβ−ケトエステル化合物としては、カルボン酸から誘導されるエステルであって、β位にケト基（Ｃ＝Ｏ）を有するものが挙げられる。好ましいβ−ケトエステル化合物としては、前記した一般式（３）で表されるβ−ケトエステル化合物が挙げられる。
前記した一般式（３）で表されるβ−ケトエステル化合物におけるＲ^７、Ｒ^８、及びＲ^９の「炭化水素基」としては、前記で説明した炭化水素基が挙げられ、これらの炭化水素基は前記した置換基を有することができる。また、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９の「複素環基」としては、１個〜４個、好ましくは１〜３個又は１〜２個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員、好ましくは５〜８員の環を有する単環式、多環式、又は縮合環式の複素環基が挙げられる。このような複素環基としては、例えば、２−フリル基、２−チエニル基、２−ピロリル基、２−ピリジル基、２−インドール基、ベンゾイミダゾリル基などが挙げられる。これらの複素環基は前記した炭化水素基において説明してきたような置換基で置換されていてもよい。
前記した一般式（３）で表されるβ−ケトエステル化合物におけるＲ^７とＲ^８が一緒になって隣接する炭素原子と共に単環式、多環式、又は縮合環式の５〜１０員の環を形成する場合としては、Ｒ^７とＲ^８が一緒になって炭素数１〜８、好ましくは炭素数３〜８、炭素数３〜６の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を形成し、隣接する２個の炭素原子と共に３〜１０員の脂肪族環式基を形成するものが挙げられる。形成される環は飽和であっても不飽和であってもよいが、好ましくは飽和環が挙げられる。また、このように形成された環にさらに他の環が結合または縮合したものであってもよい。
さらに好ましいβ−ケトエステル化合物としては、次の一般式（５）、

（式中、Ｒ^９は置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環基を示し、ｎは１〜６の整数を示し、破線で記載されているベンゼン環は存在しても存在しなくてもよいことを示している。）
で表されるアルカノンカルボン酸エステル類が挙げられる。

銀化合物としては、銀塩、錯塩、有機金属化合物等の各種のものから選択されてよいが、なかでも、有機酸または無機酸との塩、もしくはこの塩との錯体や有機複合体が好適なものとして挙げられる。より好ましくは一般式
ＡｇＸ
（式中、Ｘは、ＯＳＯ_３Ｒ^５（式中、Ｒ^５は、炭素数が１以上のパーフルオロアルキル基を表す。）、又はＣｌＯ_４、ＢＦ_４、ＰＦ_６、ＳｂＦ_６などの強酸の対アニオンを示す。）
で表される銀化合物が挙げられる。
炭素数が１以上のパーフルオロアルキル基としては、Ｃ_ｎＦ_２ｎ＋１−基（ｎは１以上）であり、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基が、挙げられる。好ましいＯＳＯ_３Ｒ^５としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
本発明の方法における好ましい銀化合物としては、過塩素酸銀（ＡｇＣｌＯ_４）が挙げられる。
本発明の方法における銀化合物は、前記したような銀化合物とキラルなホスフィノフェロセン誘導体とを、あらかじめ混合して錯体を調製してから、これを触媒として用いてもよいし、あるいは反応系において銀化合物とキラルなホスフィノフェロセン誘導体とを混合して使用するようにしてもよい。触媒としての使用割合については、銀化合物とキラルなホスフィノフェロセン誘導体とをほぼ等モルで使用するのが好ましい。また、原料のβ−ケトエステル化合物に対して、通常は、０．１〜５０モル％、好ましくは０．５〜２０モル％程度の割合とすることができる。

本発明における「水性溶媒」とは、「厳密な無水条件を必要としない」ということであり、好ましくは、無溶媒で、又は水を含む有機溶媒若しくは水を溶媒とするものである。水性溶媒としての水は、酸性、中性、もしくは塩基性の、好ましくは緩衝液を含んだ水溶液であってもよい。また、水を含む有機溶媒とは、このような水と有機溶媒の溶液又は混合物であってもよい。水と相溶性のある有機溶媒ととしては、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、メタノール、エタノール、エチレングリコールなどが挙げられ、好ましくは水−ＴＨＦ系、水−アセトニトリル系の溶媒が挙げられる。また、有機溶媒としてトルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、デカンなどの炭化水素系溶媒；塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロムベンゼン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒：ブタノール、オクタノールなどの高級アルコール系溶媒などの水と難溶性又は不溶性の有機溶媒を使用することもできる。この場合には、溶媒系は相分離した二相系になるが、相間移動触媒などの使用により反応を行うことができるので、このような溶媒系も本発明の方法における好ましい溶媒系の例とすることができる。

前記したような本発明の触媒を使用することにより、一般式（４）で表される光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物が立体選択的に生成し、原料のβ−ケトエステル化合物のα位の炭素原子において（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれか一方の鏡像体が優位に生成する。本明細書ではこの位置における（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれか一方の過剰率をエナンチオマー過剰率（ｅｅ）（％）として表す。このエナンチオマー過剰率は、（（Ｒ）−（Ｓ））／（（Ｒ）＋（Ｓ））×１００、又は（（Ｓ）−（Ｒ））／（（Ｒ）＋（Ｓ））×１００として計算される値である。

本発明の方法により製造される光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物は、エステル基のα位に特定の立体配置を有する窒素原子が結合したものであり、ヒドラジノ基の窒素−窒素結合は還元的方法により簡単かつ立体配置を保持ままで切断できることから、本発明の方法で得られた光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物から光学活性α−アミノ酸類を製造することができることになる。
したがって、本発明は、本発明の方法により製造された光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を還元して、対応する光学活性α−アミノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法を提供するものである。

本発明は、高収率、かつ高立体選択的な光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物の製法を提供するものである。また、本発明は、水と有機溶媒との混合溶媒中でβ−ケトエステルに対してヒドラジノ基を高収率、かつ高立体選択的に導入する方法を提供するものであり、本発明の方法は、水共存下での反応であることから、有害な有機溶剤を減らせること、廃棄物の低減化が可能なことから環境に負荷をかけない化学反応のプロセスの構築が可能となり、工業的にも優れた方法である。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。

キラル銀錯体を用いる水系溶媒中でのβ−ケトエステルの不斉アミノ化反応
次の反応式で表される試薬を用いて、反応を行った。

キラル銀錯体は、過塩酸銀（４．２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）と前記式に示されたホスフィノフェロセンのリガンド（１１．９ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌することにより調製した。この触媒溶液に無水テトラヒドロフラン（１．６ｍｌ）と蒸留水（０．４ｍｌ）を追加し、前記式に示されたβ−ケトエステル（４５．３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と、前記式に示されたアゾジエステル化合物（５５．３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応をＴＬＣで追跡し、反応終了後目的物を反応混合物からジクロロメタンを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過、減圧濃縮した後、得られた粗生成物を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、前記反応式に示された目的とする生成物を得た（９０ｍｇ，９９％）。光学純度は光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにて決定した（８０％ｅｅ）。
生成物のスペクトルデータを次に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：
2.74-1.80 (m, 12H), 2.74-1.80 (m, 12H) 1.45-1.40 (m, 18H),
0.79-0.77 (m, 9H)；
^１３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：
7.5, 18.77, 26.76, 28.00, 32.20, 35.60, 37.54, 76.14, 81.06,
82.28, 91.16, 91.54, 154.23, 154.57, 155.08, 165.83；
ＨＰＬＣ （Daicel chiralpak ADH， イソプロパノール／ヘキサン＝１／９９，
流速＝１．０ｍＬ／分），
ｔＲ＝１７．５分 （主たるピーク），
ｔＲ＝２２．６分 （比較的小さなピーク）．

本発明は、高収率、かつ高立体選択的な光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物の製法を提供するものである。本発明の方法で製造された光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物は、α−アミノ酸に誘導することができ、光学活性のα−アミノ酸の製造に有用な方法である。また、本発明の方法は、水共存下での反応であることから、有害な有機溶剤を減らせること、廃棄物の低減化が可能なことから環境に負荷をかけない化学反応のプロセスの構築が可能となり、工業的にも優れた方法である。
したがって、本発明は、光学活性体を必要とする産業分野、特に光学活性なアミノ酸類を必要とする、医薬品や食品、それらの中間体などのファインケミカル分野において有用であり、産業上の利用可能性を有している。

Claims (11)

1. キラルなホスフィノフェロセン誘導体、及び銀化合物とを混合させて得られる触媒の存在下で、アゾジカルボキシレートとβ−ケトエステル化合物とを、水性溶媒中で反応させることからなる、光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法。
2. キラルなホスフィノフェロセン誘導体が、次の一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１、及びＲ^２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、Ｒ^３は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ^４はそれぞれ独立して水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）
   で表されるキラルなホスフィノフェロセン誘導体である請求項１に記載の方法。
3. 一般式（１）におけるＲ^１が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、Ｒ^２が置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ^３が置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ^４が水素原子である請求項２に記載の方法。
4. アゾジカルボキシレートが、次の一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ^６は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）
   で表されるアゾジカルボキシレートである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 一般式（２）におけるＲ^６が、置換基を有していてもよいアルキル基である請求項４に記載の方法。
6. β−ケトエステル化合物が、次の一般式（３）、
   

   

   （式中、Ｒ^７、及びＲ^８は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環基を示すか、Ｒ^７とＲ^８が一緒になって隣接する炭素原子と共に単環式、多環式、又は縮合環式の５〜１０員の環を形成してもよく、Ｒ^９は、置換基を有していてもよい炭化水素基又は複素環基を示す。）
   で表されるβ−ケトエステル化合物である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 一般式（３）におけるＲ^７、及びＲ^８が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、Ｒ^７とＲ^８が一緒になって隣接する炭素原子と共に５〜１０員の環を形成するものであり、Ｒ^９が置換基を有していてもよいアルキル基である請求項６に記載の方法。
8. 銀化合物が、ＡｇＸ
   （式中、Ｘは、ＯＳＯ_３Ｒ^５（式中、Ｒ^５は、炭素数が１以上のパーフルオロアルキル基を表す。）、又はＣｌＯ_４、ＢＦ_４、ＰＦ_６、ＳｂＦ_６などの強酸の対アニオンを示す。）
   で表される銀化合物である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 水性溶媒が、水と有機溶媒の混合溶媒である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. 水性溶媒が、水と有機溶媒の混合溶媒からなる均一系の溶媒である請求項９に記載の方法。
11. 請求項１〜１０のいずれかに記載された方法により製造された光学活性α−ヒドラジノ−β−ケトエステル化合物を還元して、対応する光学活性α−アミノ−β−ケトエステル化合物を製造する方法。