CN111116428B - 制备氟维司群的方法和中间体 - Google Patents

制备氟维司群的方法和中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN111116428B
CN111116428B CN201811294516.6A CN201811294516A CN111116428B CN 111116428 B CN111116428 B CN 111116428B CN 201811294516 A CN201811294516 A CN 201811294516A CN 111116428 B CN111116428 B CN 111116428B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
added
stirred
fulvestrant
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811294516.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111116428A (zh
Inventor
武华周
余俊
张小兵
落俊山
魏宏伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201811294516.6A priority Critical patent/CN111116428B/zh
Publication of CN111116428A publication Critical patent/CN111116428A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111116428B publication Critical patent/CN111116428B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备氟维司群的方法和中间体。本发明涉及一种制备氟维司群的方法，并涉及中间体⑤及其合成方法，本发明的方法可得到高纯度的氟维司群，非常适宜工业化大生产。

Description

制备氟维司群的方法和中间体
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氟维司群和中间体及制备方法。
背景技术
氟维司群的结构式如下式所示。
氟维司群由阿斯利康公司开发并上市，为一种雌激素受体(ER)向下调节剂，作为抗雌激素治疗疾病进展的绝经后女性激素受体阳性的转移性乳腺癌(MBC)的二线治疗药物。
2002年4月获得FDA批准，2004年3月获得EMA批准；并分别于2002年5月在美国上市，2004年3月在欧洲上市。
乳腺癌是乳腺导管上皮细胞在各种内外致癌因素的作用下，细胞失去正常特性而异常增生，以致超过自我修复的限度而发生癌变的疾病。临床以乳腺肿块为主要表现。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高，颇具侵袭性，但病程进展缓慢。中国人口协会2010年2月1日在京发布了《中国乳腺疾病调查报告》，其报告显示：我国城市地区乳腺癌的死亡率增长了38.91％，乳腺癌已成为对妇女健康威胁最大的疾病，发病率位居大城市女性肿瘤的第一位。随着社会经济的发展，人们生活方式发生了很大改变，性成熟期提前、绝经期延后、不生育、晚生育、不哺乳、焦虑、不良情绪、肥胖、高热量及高脂肪饮食的摄入、不健康的生活方式、外源性雌激素摄入增多(某些药物、保健品、化妆品)等生活环境因素，使乳腺癌的发病率逐年增高，目前全球平均每年有大约130万人新患乳腺癌。近年来，我国乳腺癌发病率的增长速度高出高发国家1～2个百分点，每年有20余万名妇女患乳腺癌，而且呈明显的年轻化趋势。
中国乳腺癌流行病学调研项目目前在上海首次发布整体调研结果。结果还显示，我国乳腺癌发病率城市高于农村，东部地区高于西部地区；我国有60％～70％的乳腺癌患者雌激素或孕激素受体呈阳性，大部分患者需要接受内分泌治疗。
氟维司群为首个雌激素受体向下调节剂；临床试验中治疗失败前的响应持续期均值为19.3个月，而阿那曲唑为10.5个月；手术前期在降低肿瘤细胞生长方面比他莫昔芬更有效；服药方法为第1、15和29天注射后每月一次，使用方便；本品是雌激素受体拮抗剂，是与其他激素试剂如阿那曲唑等的理想联合治疗药物。
现有技术中，已公开了各种氟维司群的制备方法，此类方法的代表性制备方法公开于WO200232922(AstraZeneca)和WO2009039700(西安力邦医药科技有限责任公司)中。
WO200232922(AstraZeneca)和Organic Process Research&Development报道中以二烯酮为起始原料，利用格氏反应进行迈克尔加成反应进行主侧链缩合，再进行后续系列反应得到氟维司群。但路线中二烯酮价格昂贵；格氏反应反应要求条件苛刻；所得的缩合产物异构体比例高(7α/β分别为1.9：1和2.5：1)，后续工艺中需要对中间体进行四次析晶以得到合格成品，造成物料浪费。
WO2009039700(西安力邦医药科技有限责任公司)的公开技术中中间体涉及 PCC氧化，后处理困难，纯化不方便，不适合工业化。
现有技术公开了制备氟维司群的各种方法，但需克服上述方法中的原料昂贵、反应苛刻、异构体比例高、不适合产业化、成本高、高温反应、生产不安全等各种不足。
因此，开发一种简便、低成本、高产率、适宜工业化生产的氟维司群的合成方法是十分必要并且具有经济实用价值的。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供了一种简便合成高纯度氟维司群的方法。包括利用中间体⑤制备氟维司群。
中间体⑤通过下述方法制备,
上述方法中，碘化钠的用量是9-溴-1-壬醇的1-15当量，优选2-10当量，更优选2-3当量；
上述方法中，碘化所用的溶剂为乙腈或丙酮，优选丙酮；
上述方法中，中间体④经酯化得到中间体⑤；
上述方法中，酯化所用的物料为甲磺酰氯或甲磺酸，优选甲磺酰氯；
上述方法中，反应温度为0-50℃，优选0-25℃，更优选25℃；
上述方法中，反应时间为3-24小时，优选10-20小时；
上述方法中，使用缚酸剂，缚酸剂选自三乙胺或吡啶，优选三乙胺；
本发明进一步还包括利用上述中间体⑤制备中间体⑦的方法，具体步骤包括：
中间体⑤与4,4,5,5,5-五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐缩合后再经过一次碘代，得到中间体⑦，
本发明进一步还包括一种制备氟维司群的方法，包括以下步骤：
a.以雌二醇为起始原料A，经上保护、羟化、氧化得到中间体③；中间体③与上述中间体⑦经过缩合，脱保护-还原、氧化工序制备得到氟维司群
反应结束后，一般还包括淬灭、萃取、洗涤、干燥、分离、浓缩步骤。所述淬灭体系，采用亚硫酸钠水溶液或硫代硫酸钠水溶液等；所述洗涤，采用氯化钠水溶液或水洗涤；所述干燥方法，采用本领域的常规方法例如无水硫酸钠干燥或无水硫酸镁干燥等；所述分离方法，采用采用本领域的常规方法例如过滤、离心等；所述浓缩方法，采用本领域的常规方法例如常压浓缩、减压浓缩等。
本发明的有益效果是：
1)中间体⑤为新化合物，未见文献报道；
2)本发明7β异构体可控，在成品中7β异构体含量低于0.1％；
3)本发明所得产品化学纯度达到99.8％以上，砜型杂质含量低于0.1％。
HPLC检测方法：
依据高效液相色谱法(USP40)，色谱柱4.6mm*15cm 3.5um L7，流速2ml/min，波长225nm，柱温40℃，进样量10μl，流动相A：水：乙腈：甲醇＝410：320：270，流动相B：水：甲醇：乙腈＝100：410：490，进行梯度洗脱，系统适用性溶液： 10mg/ml；对照品溶液：10mg/ml，供试品溶液：10mg/ml。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实施例1
向100ml反应瓶中加入丙酮(30ml)、9-溴-1-壬醇(起始原料C，5g)和碘化钠(13.5g)，20～30℃搅拌反应17～18小时，TLC监测反应终点。
后处理：向反应液中加入水(100ml)和二氯甲烷(30ml)，搅拌15～20分钟，静置分层，分出有机相。有机相用5％的亚硫酸钠溶液(30ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1.5～2.5小时。过滤，蒸除溶剂得黄色油状物(6.3g)。
实施例2
向250ml反应瓶中加入二氯甲烷(60ml)、中间体④(6g)、甲磺酰氯(3g)，缓慢滴加三乙胺(3g)，在20～30℃下搅拌反应15小时，TLC监测反应终点。
后处理：向反应液中加入10％的碳酸钾水溶液(80ml)，搅拌反应3～4小时，静置分层，分出有机相，依次用纯化水(30ml)、10％的KH2PO4溶液(45ml)、饱和氯化钠溶液(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥1小时。过滤，蒸除溶剂得黑褐色油状物(7.5g)。
实施例3
向500ml反应瓶中加入丙酮(75ml)、9-溴-1-壬醇(起始原料C，12.5g)和碘化钠(30g)，20～30℃搅拌反应17～18小时，TLC监测反应终点。
后处理：向反应液中加入水(225ml)和二氯甲烷(75ml)，搅拌15～20min。静置分层，分出有机相。水相用二氯甲烷(25ml)反提一次，合并有机相。有机相依次用5％Na2SO3(75ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂得黄色油状物(15g)。
实施例4
向500ml反应瓶中加入中间体④(15g)、二氯甲烷(15ml)和甲磺酰氯(7g)。缓慢滴加三乙胺(8g)，在20～30℃下搅拌反应15小时，TLC监测反应终点。
后处理：向反应釜中加入10％的碳酸钾水溶液(200ml)，搅拌反应3～4h。静置分层，分出有机相，有机相依次用纯化水(75ml)、10％的KH2PO4溶液(10ml) 和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠(干燥2小时。过滤，浓缩得17g黑褐色油状物。
实施例5
将乙腈(80ml)、SMB(8g)、中间体⑤(7.5g)加入250ml反应瓶中，搅拌，加入氢氧化钾(3.2g)，20～30℃搅拌反应10～11小时，TLC监测反应终点。
后处理：向反应液中加入KH2PO4水溶液(55ml)，搅拌1小时，加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌10～20分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯(25ml)反提一次，合并有机相，依次用纯化水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥1～2小时。过滤，45～50℃蒸除溶剂得暗红色油状物(8.4g)直接投下一步。
实施例6
将丙酮(84ml)、中间体⑥(8.4g)、碘化钠(9g)加入250ml反应瓶，45～55℃搅拌反应4～5小时，TLC监测反应终点。
后处理：向反应液中加入水(50ml)，搅拌15～25分钟，加入乙酸乙酯(40ml)，搅拌15～25分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯(20ml)反提一次，合并有机相，用5％亚硫酸钠溶液(50ml)、饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠(8.5) 干燥1～2小时。过滤，蒸除溶剂得暗红色油状物8.35g，直接投下一步。
实施例7
将四氢呋喃(21ml)、中间体③(4.25g)加入反应瓶搅拌。将叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.25g)加入上述反应液，搅拌10～20分钟。加入三乙基硼(11.22ml， 1M四氢呋喃溶液)15～35℃搅拌1小时。加入中间体⑦的四氢呋喃溶液(8.35g)，加毕后升温至35～45℃反应，滴加叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1.90g)，0.5～1小时滴加完，TLC监测反应终点，搅拌反应1～1.5小时(TLC检测反应终点)。
后处理：向反应液中加入水(60ml)，搅拌25～35分钟，加入乙酸乙酯(60ml)，搅拌10～20分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯(30ml)反提一次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得暗红色油状物(12.3g)。向油状物中加入硅胶(160～200目，15g)制砂，用200g硅胶上柱，洗脱剂用正己烷：乙酸乙酯＝30：1～20：1，浓缩合格组份得中间体⑧(3.25g)。
实施例8
向500ml反应瓶中加入二氯甲烷(65ml)、中间体⑧(3.25g)、三乙基硅烷(29.2g)后抽充氮气三遍，控温-5～5℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(71g)，20～25℃反应24 小时，TLC监测反应终点。
后处理：将饱和碳酸氢钠溶液(30ml)缓慢加入反应液中，放出大量气体，加完后搅拌反应15～25分钟(pH7～8)，静置分层。水层加入乙酸乙酯(50ml)反提，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物2.9g。柱层析：向得到的油状物中加入硅胶(160～200目，3.6g)制砂。用硅胶(160～200目，65g)干法装柱，干法上样。洗脱剂比例正己烷：乙酸乙酯＝8：1～5：1，收集合格组份，浓缩得纯品中间体⑨(1.75g)。
实施例9
向反应瓶中加入乙酸乙酯(7ml)、中间体⑨(1.75g)、乙酸(1g)，缓慢滴加17.5％的H2O2溶液(1.15g)，20℃～25℃反应8～20小时，TLC监测反应终点。
后处理：向反应液中加入乙酸乙酯(3ml)和7.5％的亚硫酸钠溶液(8ml)，搅拌30分钟，加入氢氧化钠溶液(10％，0.71g氢氧化钠，6.4ml水)，搅拌5～10 分钟，静置分层，弃去水层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得白色泡沫状固体(1.4g)。向该固体中加入乙酸乙酯(7ml)，50℃搅拌溶清，滴加正庚烷(7L)，滴加完成后5℃搅拌析晶4～5小时，过滤得中间体⑩ (1.05g)，将样品制备纯化，收集合格组份，40℃减压浓缩蒸除溶剂得氟维司群成品0.7g，化学纯度99.8％，砜杂质0.06％。

Claims (2)

1.中间体⑦的制备方法，中间体⑤与4,4,5,5,5-五氟戊基异硫脲对甲苯磺酸盐缩合后再经过一次碘代，得到中间体⑦，
具体包括如下步骤：将乙腈(80ml)、SMB(8g)、中间体⑤(7.5g)加入250ml反应瓶中，搅拌，加入氢氧化钾(3.2g)，20～30℃搅拌反应10～11小时，TLC监测反应终点，制备得到中间体⑥；
将丙酮(84ml)、中间体⑥(8.4g)、碘化钠(9g)加入250ml反应瓶，45～55℃搅拌反应4～5小时，TLC监测反应终点。
2.根据权利要求1所述的中间体⑦的制备方法，还包括由中间体⑦制备氟维司群的方法，包括以下步骤：
a.以雌二醇为起始原料A，经上保护、羟化、氧化得到中间体③；中间体③与中间体⑦经过缩合，脱保护-还原、氧化工序制备得到氟维司群
CN201811294516.6A 2018-11-01 2018-11-01 制备氟维司群的方法和中间体 Active CN111116428B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811294516.6A CN111116428B (zh) 2018-11-01 2018-11-01 制备氟维司群的方法和中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811294516.6A CN111116428B (zh) 2018-11-01 2018-11-01 制备氟维司群的方法和中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111116428A CN111116428A (zh) 2020-05-08
CN111116428B true CN111116428B (zh) 2023-09-15

Family

ID=70494329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811294516.6A Active CN111116428B (zh) 2018-11-01 2018-11-01 制备氟维司群的方法和中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111116428B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357159A (en) * 1977-01-12 1982-11-02 Ciba-Geigy Corporation Haloethylthienylsulphonates for the regulation of plant metabolism
CN1690073A (zh) * 2004-04-28 2005-11-02 江苏豪森药业股份有限公司 甾体类衍生物
CN101076538A (zh) * 2004-02-13 2007-11-21 因诺文图斯设计有限公司 用于癌症治疗的类固醇
CN102993257A (zh) * 2011-09-13 2013-03-27 湖州荣大医药有限公司 一种氟维司群的新的制备方法
CN103539671A (zh) * 2012-07-17 2014-01-29 北京万生药业有限责任公司 一种制备罗氟司特中间体的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100174101A1 (en) * 2007-09-24 2010-07-08 Xi'an Liband Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the manufacture of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentylsulphinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)- triene-3,17-beta-diol

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357159A (en) * 1977-01-12 1982-11-02 Ciba-Geigy Corporation Haloethylthienylsulphonates for the regulation of plant metabolism
CN101076538A (zh) * 2004-02-13 2007-11-21 因诺文图斯设计有限公司 用于癌症治疗的类固醇
CN1690073A (zh) * 2004-04-28 2005-11-02 江苏豪森药业股份有限公司 甾体类衍生物
CN102993257A (zh) * 2011-09-13 2013-03-27 湖州荣大医药有限公司 一种氟维司群的新的制备方法
CN103539671A (zh) * 2012-07-17 2014-01-29 北京万生药业有限责任公司 一种制备罗氟司特中间体的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
N-( 34 lsF]Fluoropropyl)-N-nordiprenorphine: Synthesis and Characterization of a ew Agent for Imaging Opioid Receptors with Positron Emission Tomography;Paul L. Chesis等;《Journal of Medicinal Chemistry》;19901231;第33卷(第5期);1482-1490 *
甾体类抗雌激素药物氟维司群的合成;黄广等;《中国新药杂志》;20131231;第22卷(第6期);709-712,718 *
黄广等.甾体类抗雌激素药物氟维司群的合成.《中国新药杂志》.2013,第22卷(第6期),709-712,718. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111116428A (zh) 2020-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109534984A (zh) 一种利用互花米草制备对香豆酸的方法
CN111138443B (zh) 一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法
CN111116428B (zh) 制备氟维司群的方法和中间体
CN113135876A (zh) 艾日布林及其中间体的制备方法
CN103119051A (zh) 罗库溴铵的制备方法
CN108794548B (zh) 制备恩格列净及其中间体的方法
CN110938107B (zh) 制备氟维司群的方法及中间体
CN103102386A (zh) 剑麻皂素的制备方法
CN101883486B (zh) 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法
CN101239947B (zh) 粗茎乌头碱的制备方法
CN106117281B (zh) 从红景天中提取红景天苷的方法
CN110003144B (zh) 一种三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法
CN103275168A (zh) 一种布地奈德的制备方法
CN111349134A (zh) 核桃青皮中一种达玛烷型三萜化合物及其制备方法和应用
CN114716449B (zh) 一种2-甲氧基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-三氢喹啉的制备方法
CN111704640B (zh) 采用高速逆流色谱制备钩藤中喜果苷的方法
CN105085540B (zh) 一种制备高含量尼莫克汀的方法
CN111662356A (zh) 一种氟维司群的杂质控制方法
CN111377996A (zh) 一种氟维司群有关物质的合成方法
CN103709092B (zh) 米格列奈钙的制备方法
CN100390172C (zh) 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法
CN110964024B (zh) 一种海兰地嗪盐及其制备方法
CN117510444B (zh) 一种呋塞米的精制工艺
CN111087380B (zh) 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN111454320B (zh) 一种利用高速逆流色谱技术从忧遁草中制备三萜类化合物羽扇豆醇的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant