CN109970819B - 一种天麻素类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种天麻素类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种天麻素类化合物，如式(I)所示。与现有技术相比，本发明提供的天麻素类化合物具有较好的镇痛效果且制备方法简单，可应用于天麻素原料药剂制剂的注册、质量研究、工艺研究以及作为对照页，还可单独或者联合其他成分作为原料药用于药物开发。

Description

一种天麻素类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种天麻素类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
天麻素(Gastrodin，4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷)，分子式为C13H18O7，分子量为286，化学结构式为：
Figure BDA0002062814860000011
天麻素首先于兰科植物天麻的干燥根块中提取分离得到，现在已可通过化学合成的方式来获得。现代药理学研究表明，天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐。临床上天麻素主要用于治疗椎一基底动脉供血不足、前庭神经元炎、眩晕症等症。
天麻素作为药物已经开发出胶囊、片剂、针剂等多种剂型，但其性能仍有待提高。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种天麻素类化合物、其制备方法与应用，该天麻素类化合物具有较好的镇痛性能。
本发明提供了一种天麻素类化合物，如式(I)所示：
Figure BDA0002062814860000012
本发明还提供给了一种天麻素类化合物的制备方法，包括：
S1)将式(II)所示的化合物与羟基保护试剂或卤化试剂进行反应，得到中间产物；
S2)将所述中间产物与式(II)所示的化合物进行反应，得到式(III)所示的化合物；
S3)将所述式(III)所示的化合物进行脱保护，得到式(I)所示的天麻素类化合物；
Figure BDA0002062814860000021
优选的，所述步骤S1)中的反应在碱性试剂存在的条件下进行；所述碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、吡啶与碳酸铯中的一种或多种。
优选的，所述羟基保护试剂选自MsCl、TsCl、AcO2与TFAA中的一种或多种；所述卤化试剂选自PBr3、SOCl2、POCl3、NBS、NIS、NCS、Br2、I2与C3N3Cl3中的一种或多种。
优选的，所述步骤S2)中的反应在碱性试剂存在的条件下进行；所述碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、吡啶与碳酸铯中的一种或多种。
优选的，所述步骤S1)、步骤S2)与步骤S3)均在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、丙酮、甲醇、乙醇与异丙醇中的一种或多种。
本发明还提供了一种天麻素类化合物的制备方法，包括：
A)将四乙酰与还原剂在醇溶剂或醇酯混合溶剂中进行还原反应，反应完成后调节反应液的pH值至2～8，浓缩后与水混合，得到乙酰天麻素；
B)将所述天麻素在醇溶剂中与碱反应，得到天麻素粗品；
C)将所述天麻素粗品用醇溶剂和/或酯溶剂进行精制，得到天麻素精品与母液；
D)将所述母液浓缩除去溶剂，重复精制浓缩步骤，得到固体；
E)将所述固体利用制备型高效液相色谱进行分离，得到式(I)所示的天麻素类化合物；
Figure BDA0002062814860000031
本发明还提供了式(I)所示的天麻素类化合物在制备镇痛类药物中的应用：
Figure BDA0002062814860000032
本发明还提供了式(I)所示的天麻素类化合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用：
Figure BDA0002062814860000033
本发明提供了一种天麻素类化合物，如式(I)所示。与现有技术相比，本发明提供的天麻素类化合物具有较好的镇痛效果且制备方法简单，可应用于天麻素原料药剂制剂的注册、质量研究、工艺研究以及作为对照页，还可单独或者联合其他成分作为原料药用于药物开发。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种天麻素类化合物，如式(I)所示：
Figure BDA0002062814860000041
本发明提供的天麻素类化合物具有较好的镇痛效果且制备方法简单，可应用于天麻素原料药剂制剂的注册、质量研究、工艺研究以及作为对照页，还可单独或者联合其他成分作为原料药用于药物开发。
本发明还提供了一种天麻素类化合物的制备方法，包括：
S1)将式(II)所示的化合物与羟基保护试剂或卤化试剂进行反应，得到中间产物；
S2)将所述中间产物与式(II)所示的化合物进行反应，得到式(III)所示的化合物；
S3)将所述式(III)所示的化合物进行脱保护，得到式(I)所示的天麻素类化合物；
Figure BDA0002062814860000042
将式(II)所示的化合物与羟基保护试剂或卤化试剂进行反应，得到中间产物；通过与羟基保护试剂或卤化试剂反应，可以使醇羟基转变为易离去的基团。所述羟基保护试剂优选为MsCl、TsCl、AcO2与TFAA中的一种或多种；所述卤化试剂优选为PBr3、SOCl2、POCl3、NBS、NIS、NCS、Br2、I2与C3N3Cl3中的一种或多种；该反应优选在碱性试剂存在的条件下进行；所述碱性试剂的质量为式(II)所示的化合物质量的10％～60％，更优选为20％～50％，再优选为30％～50％，最优选为40％～50％；所述碱性试剂优选为三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、吡啶与碳酸铯中的一种或多种；该反应优选在有机溶剂中进行；所述有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、丙酮、甲醇、乙醇与异丙醇中的一种或多种；所述反应的温度优选为-40℃～80℃，更优选为-20℃～60℃，再优选为-20℃～40℃，再优选为-20℃～20℃，最优选为-20℃～0℃；所述反应的时间优选为0.1～12h，更优选为0.5～10h，再优选为0.5～5h，最优选为1～5h。
将所述中间产物与式(II)所示的化合物进行反应，得到式(III)所示的化合物。该反应优选在碱性试剂催化下进行；所述碱性试剂的质量为式(II)所示的化合物质量的5％～30％，更优选为10％～20％；所述碱性试剂优选为三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、吡啶与碳酸铯中的一种或多种；该反应优选在有机溶剂中进行；所述有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、丙酮、甲醇、乙醇与异丙醇中的一种或多种；所述反应的温度优选为-40℃～40℃，更优选为-20℃～20℃，再优选为-10℃～10℃，再优选为-5℃～5℃，最优选为0℃；所述反应的时间优选为3～12h，更优选为5～10h，再优选为5～8h，最优选为6～7h；在本发明中，优选先将式(II)所示的化合物溶于有机溶剂中，降温至反应温度，加入碱性试剂，优选搅拌5～20min，更优选搅拌10～15min后，再加入中间产物进行反应；反应结束后优选进行后处理，得到式(III)所示的化合物；所述后处理具体为：采用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩后进行柱层析。
将所述式(III)所示的化合物进行脱保护，得到式(I)所示的天麻素类化合物。该反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、丙酮、甲醇、乙醇与异丙醇中的一种或多种。
为了确定式(I)所示的化合物的安全性，本发明利用合成所得式(I)所示的化合物进行毒理学和药效学研究，结果显示式(I)所示的化合物与天麻素比较，显示出更好的镇静和镇痛作用，可用于镇静和镇痛等中枢神经系统疾病的治疗，安全性较好。
本发明还提供了一种上述天麻素类化合物的制备方法，包括：A)将四乙酰与还原剂在醇溶剂或醇酯混合溶剂中进行还原反应，反应完成后调节反应液的pH值至2～8，浓缩后与水混合，得到乙酰天麻素；B)将所述天麻素在醇溶剂中与碱反应，得到天麻素粗品；C)将所述天麻素粗品用醇溶剂和/或酯溶剂进行精制，得到天麻素精品与母液；D)将所述母液浓缩除去溶剂，重复精制浓缩步骤，得到固体；E)将所述固体利用制备型高效液相色谱进行分离，得到式(I)所示的天麻素类化合物。
其中所述步骤A)～步骤C)按照申请号为201210450047.9的中国专利进行制备即可。
将得到的母液通过浓缩除去溶剂，然后再重复精制浓缩步骤，优选精制浓缩4～6次，得到固体。
将所述固体利用制备型高效液相色谱进行分离，得到式(I)所示的天麻素类化合物；所述高效液相色谱优选以YMC–Actus Triart C18(150mm×30mm，5μm)为色谱柱；柱温优选25℃；流动相优选为0.1％磷酸溶液-乙腈(97:3)；检测波长优选为220nm。
本发明还提供了上述式(I)所示的天麻素类化合物在制备镇痛类药物中的应用。
本发明还提供了上述式(I)所示的天麻素类化合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种天麻素类化合物、其制备方法及应用进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
收集25L左右天麻素生产过程中精制工序所产生的母液，浓缩除去溶剂，将得到固体样品按照精制工序的操作进行再次精制，母液继续浓缩富集四次得到化合物含量相对较高的样品。将该样品按照天麻素注射液有关物质检查的色谱条件进行测定，MS中有[M+Na]+为577和[2M+Na]+为1131的分子离子峰，推定该二聚体的分子量为534，进一步利用高分辨质谱对该新化合物进行测定，显示MS有[M+Na]+为577.1904，分子式为C26H34NaO13。
利用制备型高效液相色谱仪对上述样品进行分离(色谱条件：以YMC–ActusTriart C18(150mm×30mm，5μm)色谱柱，柱温25℃，0.1％磷酸溶液-乙腈(97:3)为流动相；检测波长为220nm进行分离)，得到11mg纯的样品，高分辨质谱测定显示MS有[M+Na]+为577.1904，分子式为C26H34NaO13。同时核磁检测为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝8.7Hz,4H),7.17(d,J＝8.7Hz,4H),5.75(d,J＝8.1Hz,2H),5.46-5.37(m,2H),5.12-4.99(m,4H),4.30(ddd,J＝2.1,5.5,10.0Hz,2H),4.22-4.15(m,2H),4.08(dd,J＝2.1,12.4Hz,2H)。
该新化合的分子量比主产品天麻素的2倍分子量小18，推测是两分子天麻素通过脱去一分子水形成二聚体：
Figure BDA0002062814860000071
实施例2：中间产物的合成
Figure BDA0002062814860000072
将10.00g乙酰天麻素溶解在100mL二氯甲烷中，加入6.12mL三乙胺，降温至-20℃，滴加2.57mL MsCl，滴加完毕后缓慢升温至0℃并搅拌1h，TLC显示反应完全；向反应液中加入饱和NH4Cl溶液萃灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，加压旋干，结晶得到白色固体10.71g，收率：91.3％。MS(ESI)m/z:546[M+Na]+。
实施例3：式(III)所示化合物的合成
Figure BDA0002062814860000073
将8.53乙酰天麻素溶解在100mL无水四氢呋喃中，降温至0℃，分批加入1.13g60％的氢化钠，搅拌15分钟后加入10.00g中间产物，反应在0℃下搅拌6小时，TLC显示反应完成；向反应液中加入饱和NH4Cl溶液萃灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，加压旋干，粗品经柱层析到白色固体0.84g，收率：5.0％。MS(ESI)m/z:913[M+Na]+。
实施例4：式(I)所示化合物的合成
Figure BDA0002062814860000081
将0.8g式III所示化合物溶解在8mL甲醇中，加入48.5mg甲醇钠，在室温条件下搅拌1小时反应，TLC显示反应完成；反应液用阳离子交换树脂调节pH值至中性，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，再用乙醇精制得到式I所示天麻素类化合物0.42g，收率84.3％，纯度95.6％。MS(ESI)m/z:577[M+Na]+。
实施例5
参照天麻素注射液有关物质检查的色谱条件(用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸溶液-乙腈(97:3)为流动相；检测波长为220nm)，取实施例4中获得的化合物个体少量，加入到天麻素注射液样品进行测定，样品色谱图中该新化合物峰显著加强，证明获得的化合物单体与样品中的新化合物为同一物质。
实施例6：式(I)所示的天麻素类化合物的毒理试验及药效实验
1、急性毒性实验：小鼠雌雄各半，体重18～20g。
灌胃给药：用小鼠分组做毒性预实验，给予实施例4所得的式(I)所示的天麻素类化合物溶液灌胃，灌胃体积为20ml/kg，剂量设置1000mg/kg、3000mg/kg、5000mg/kg。给药后观察7天，各剂量组未见中毒及死亡现象。
腹腔注射：将小鼠分组做毒性试验，用实施例4制备的式(I)所示的天麻素类化合物溶液做腹腔注射，剂量设置1000mg/kg、3000mg/kg、5000mg/kg，每组10只小鼠。给药后观察7天，各剂量组未见中毒及死亡现象。
2、实施例4所得的式(I)所示的天麻素类化合物药效学实验
(1)对小鼠的镇静作用：按Schlaginweit氏法(即抖动笼描记法)，取小白鼠一批，体重18～20g，雌雄各半。先皮下注射苯甲酸钠咖啡因50mg/kg，使其活动增多，30min后再注射式(I)所示的天麻素类化合物，对照组皮下注射生理盐水、阳性组皮下注射苯巴比妥钠，观察180min，以活动少于120min为指标，结果见下表。结果表明式(I)所示的天麻素类化合物具有镇静作用，且镇静作用疗效呈剂量相关性，与同等剂量天麻素对比，显示出更强的镇静作用。
表1.式(I)所示的天麻素类化合物对小白鼠的镇静作用
Figure BDA0002062814860000091
注：镇静指数＝对照组平均活动时间/实验组平均活动时间。
(2)对小鼠的镇痛作用：选择扭体法和热板法两种试验方法分别观察天麻素二聚体对化学因素和物理因素所致疼痛的影响。
扭体法：选用雄鼠，各组动物按设定剂量腹腔注射给药30min后，腹腔注射0.6％冰醋酸10ml/kg，分别记录15min内各组小鼠扭体次数。计算药物对扭体反应次数的抑制百分率，用t检验判断2组间差异。
热板法：选用雌鼠，以小鼠舔后足作为痛反应的指标，选择痛阈潜伏期不超过30s的小鼠用于试验，剔除反应过于敏感的小鼠(小于5s)，各组动物按设定剂量腹腔注射给药30min后，将动物置于热刺痛仪，测定舔足时间。
扭体法实验结果见下表，结果表明该式(I)所示的天麻素类化合物高、中剂量小鼠扭体次数显著减少(P<0.01，0.05)，对醋酸致痛的小鼠有镇痛作用。
表2对小鼠醋酸致痛扭体次数的影响(扭体法)
组别 动物数(只) 剂量(mg/kg) 扭体次数(次) 抑制率％
对照组 12 / 30.2±6.3 /
硫酸阿托品注射液 12 0.05 10.0±2.4** 66.89
天麻素 12 200 14.7±10.5** 51.32
式(I)所示的化合物高剂量 12 200 12.04±5.79** 60.13
式(I)所示的化合物中剂量 12 100 20.1±10.37* 33.44
式(I)所示的化合物低剂量 12 50 25.41±4.57 15.86
与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
热板法试验结果见下表，结果表明式(I)所示的天麻素类化合物高、中、低剂量与对照组比较均有显著镇痛作用，同等剂量式(I)所示的天麻素类化合物对比天麻素，前者显示出较强镇痛作用。
表3对小鼠热板痛阈值的影响(热板法)
Figure BDA0002062814860000101
与给药前比较，*P<0.05，**P<0.01。
式(I)所示的天麻素类化合物能减少醋酸所致的小鼠扭体次数，且能提高小鼠的痛阈，有抗化学因素和物理因素引起的小鼠疼痛作痛，表明其具有一定的镇痛作用。

Claims (7)

1.一种天麻素类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
S1)将式(II)所示的化合物与羟基保护试剂或卤化试剂进行反应，得到中间产物；
S2)将所述中间产物与式(II)所示的化合物进行反应，得到式(III)所示的化合物；
S3)将所述式(III)所示的化合物进行脱保护，得到式(I)所示的天麻素类化合物；
Figure FDA0002677452540000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中的反应在碱性试剂存在的条件下进行；所述碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、吡啶与碳酸铯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护试剂选自MsCl、TsCl与TFAA中的一种或多种；所述卤化试剂选自PBr3、SOCl2、POCl3、NBS、NIS、NCS、Br2、I2与C3N3Cl3中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中的反应在碱性试剂存在的条件下进行；所述碱性试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、吡啶与碳酸铯中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)、步骤S2)与步骤S3)均在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氧六环、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、丙酮、甲醇、乙醇与异丙醇中的一种或多种。
6.式(I)所示的天麻素类化合物在制备镇痛类药物中的应用：
Figure FDA0002677452540000021
7.式(I)所示的天麻素类化合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用：
Figure FDA0002677452540000022
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