CN112851725B - 一类天麻素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类天麻素衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的新结构天麻素衍生物可以有效保护神经细胞免受Aβ聚集体的损伤；并免受CoCl2缺氧损伤；并免受过氧化氢的损伤；同时对小鼠具有镇静镇痛和改善脑部循环的作用；同时也可以抑制血小板聚集的作用；也可以显著改善高脂饲料喂养所导致的小鼠代谢综合症的症状。因此，本发明所述的天麻素衍生物能够有效预防和治疗治疗中枢神经系统疾病和/或血栓性疾病和/或代谢综合症的药物；更重要的是本发明所述的新结构天麻素衍生物的功效显著优于单独剂量的天麻素；具有协同增效的作用；本发明开阔了天麻素新型衍生物的新用途；有巨大的经济和社会价值。

Description

一类天麻素衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类天麻素衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
天麻素(Gastrodin)，又名4-羟甲基苯基-beta-D-吡喃葡萄糖甙，为兰科植物天麻的干燥根块提取物，具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。临床用于治疗椎-基底动脉供血不足及前庭神经元炎和眩晕症。天麻素注射液能扩张脑血管、提高脑细胞抗缺氧能力、增加脑血流量、减少脑血管阻力。同时天麻素能改善小脑前下动脉、小脑后下动脉、迷路动脉及内耳供血不足，保护神经细胞，促进心肌细胞能量代谢的功能。临床上广泛用于神经衰弱、神经衰弱综合征及血管神经性头痛等症(如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等)，还可用于脑外伤性综合征，眩晕症如美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎和椎-基底动脉供血不足。
据统计全球每年因血栓导致的死亡人数已达全球总死人数51％，因此血栓已成为人类健康最大的敌人，常见的血栓性疾病包括急性冠状动脉综合征、缺血性中风、外周血管疾病，血栓性疾病多由血栓形成和血栓栓塞性梗阻引起，严重危害人类健康。血栓性疾病的预后很差。养成良好的习惯和预防感冒是很有必要的。脉动血栓形成常见于冠状动脉、大脑动脉、肠系膜动脉和肢体动脉，早期血栓形成类型为血小板血栓，其次为纤维蛋白血栓。因此，研制更多疗效显著、安全的抗栓新药是极为迫切的事情。
阿尔茨海默氏症(AD)是一种进行性的致命的大脑退行性疾病，它的流行与世界人口的老龄化成正比。如果没有有效的治疗手段的话，按目前的预测，到2050年患该病的人口将达1亿。随着我国老龄人口的增加，据预测，到2020年，中国老年性痴呆症患者将达1020万人，防治老年痴呆症的药物市场需求在未来几年将被唤醒并出现井喷。专家分析，保守估计市场需求每年将达到200多个亿。然而，临床上尚无针对病因的AD防治方法，目前美国FDA批准用于AD治疗的药物如胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐、NMDA受体拮抗剂美金刚，仅适用于轻中度患者改善认知功能，不能阻止或逆转病情进展。
大量的现代药理学研究表明，天麻素对神经衰弱综合征、高血压、糖尿病及周围神经病变、阿尔兹海默综合症、帕金森病等都有一定的疗效。口服天麻素后，其首先在胃中大量溶解和降解，到达肠道后药物利用率不高。因此，对于天麻素衍生物的研究也吸引了科学家的广泛关注。吴宏宾等在2004年CN200410056936中公开了天麻素衍生物4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷的制备及应用；刁文瑞等于2014年在CN201410423882中公开了一种天麻素阿魏酸酯类化合物的制备及其应用；宋立明等于2016年分别在CN201610435276在CN201611017077种公开了一种天麻素苷元抗老年痴呆以及一种乙酰天麻素和乙酰天麻素衍生物的抗非酒精性脂肪肝的应用；但是，目前还没有将天麻素和甘露糖醛酸结合用于改善中枢神经系统疾病或者血栓性疾病以及代谢综合症中的公开报道。
发明内容
本发明目的在于提供了一类天麻素衍生物及其制备方法和用途。本发明所述系列新结构天麻素衍生物可以用于制备预防和治疗中枢神经系统疾病和/或者血栓性疾病和/或者代谢综合症的药物。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了一类天麻素衍生物，其结构式为如下结构：
Figure BDA0002774039110000031
进一步的：所述天麻素衍生物具体为以下结构：
Figure BDA0002774039110000032
其中R1＝H或Ac，R2＝H或Ac或
Figure BDA0002774039110000041
本发明还提供了所述的天麻素衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)以对羟基苯甲醛为原料，在无水二氯甲烷中，氮气保护下依次加入1-溴代-2，3，4乙酰-甘露醛酸甲酯和三氟化硼乙醚反应，反应完毕，分离干燥，经柱层析得对酰基甘露醛酸酯苯甲醛，在NaBH4的催化下得酰基甘露醛酸酯天麻素；然后在三乙胺中，将酰基甘露醛酸酯天麻素加入三氯甲烷反应，洗涤、过滤，色谱硅胶柱分离可得甘露醛酸天麻素，甘露醛酸天麻素乙酰化可得乙酰甘露醛酸天麻素；
(2)将阿魏酸酰基保护后，经过滤、水洗，乙醇重结晶得到3-(4-乙酰基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸；再加入三氯甲烷，在DMF的催化下，加入氯化亚砜反应得到乙酰阿魏酰氯；然后将乙酰甘露醛酸酯天麻素和吡啶、DMAP以及二氯甲烷搅拌均匀后，加入乙酰阿魏酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌反应后，干燥、过滤、减压蒸出6-甲酰-乙酰甘露醛酸天麻素阿魏酸酯，脱除保护基后重结晶得甘露醛酸天麻素阿魏酸酯，再乙酰化得乙酰甘露醛酸天麻素阿魏酸酯；进一步制备得到所述天麻素衍生物。
本发明还提供了所述的天麻素衍生物在用于制备预防或者治疗中枢神经系统和血栓性疾病和代谢综合症的药物中的应用。
进一步的：所述中枢神经系统疾病包括镇静、镇痛、改善脑部循环和老年痴呆及帕金森疾病。
进一步的：所述血栓性疾病包括抗栓和改善血液循环。
进一步的：所述代谢综合症包括糖尿病、高脂血症、脂肪肝。
进一步的：所述天麻素衍生物与辅料复配形成口服制剂，具体为片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂或者酊剂。
进一步的：所述天麻素衍生物与辅料复配形成注射剂，具体为粉针剂或者注射液。
本发明还提供了药物组合物，含有所述的天麻素衍生物和药物可接受的载体。
本发明的优点及有益效果是：
中枢神经系统疾病和血栓性疾病以及代谢综合症中发病过程渐进、机制复杂。本发明采用(1)Aβ聚集体的神经细胞损伤模型；(2)CoCl2缺氧损伤的心肌和神经细胞损伤模型；(3)过氧化氢诱导的神经细胞损伤模型；(4)小鼠模型用于观察药物对小鼠的镇静镇痛和改善脑部循环的作用；(5)半体外血小板聚集模型用于观察药物抑制血小板聚集的作用；(6)高脂饲料致的小鼠代谢综合症模型用于观察药物对血糖、血脂、体重、脂肪肝等功能指标的影响。
通过本发明的研究，发现本发明所述天麻素衍生物可以有效保护神经细胞免受Aβ聚集体的损伤；并有效保护神经和心肌细胞免受CoCl2缺氧损伤的影响；可有效抑制MPP+对神经细胞的损伤；同时对小鼠具有镇静镇痛和改善脑部循环的作用；也可以抑制血小板聚集的活性；同时还可显著改善高脂饲料喂养所导致的小鼠代谢综合症高血糖、高血脂和肥胖、脂肪肝的症状。因此，本发明所述的天麻素衍生物能够通过多种途径有效预防和治疗中枢神经系统疾病和/或者血栓性疾病和/或者代谢综合症。
更重要的是本发明所述的新结构天麻素衍生物的功效显著优于单独剂量的天麻素以及甘露糖醛酸寡糖；本发明开阔了天麻素新型衍生物的新用途；可开发为新型预防或者治疗中枢神经系统疾病和/或者血栓性疾病和/或者代谢综合症的药物，有巨大的经济和社会价值。
本发明所述一系列新结构天麻素衍生物可以有效保护神经细胞免受(1)Aβ聚集体的损伤；并免受(2)CoCl2缺氧损伤；并免受(3)MPP+的损伤；同时对小鼠具有镇静镇痛和改善脑部循环的作用；同时也可以抑制血小板聚集的作用；也可以显著改善高脂饲料喂养所导致的小鼠代谢综合症的症状。因此，本发明所述的新结构天麻衍生物能够有效预防和治疗治疗中枢神经系统疾病和/或者血栓性疾病和/或者代谢综合症的药物；更重要的是本发明所述的新结构天麻素衍生物的功效显著优于单独剂量的天麻素；具有协同增效的作用；本发明开阔了天麻素新型衍生物的新用途；有巨大的经济和社会价值。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明提供的天麻素衍生物从权力要求1通式中可进一步拆分为A-G系列化合物，具体表述如下：
Figure BDA0002774039110000061
其中R1＝H或Ac，R2＝H或Ac或
Figure BDA0002774039110000062
在本发明所述系列化合物的合成过程中，由于化合物数量众多，而且有许多合成步骤是重复的，因此选取具有代表性合成路径进行实施实例陈述：
实施例1、系列化合物A-G的制备方法
在制备A系列衍生物的过程中，首先需要制备1-溴代-2，3，4乙酰-6-甲酰甘露酯，以及3-{3-甲氧基-4-[(2-乙酰氧基)苯甲酰氧基]苯基}丙烯酸，其按照本领域技术人员熟知的制备方法制备即可，对此本申请没有特别的限制。
(1)以对羟基苯甲醛为原料，在无水二氯甲烷中，氮气保护下依次加入1-溴代-2，3，4乙酰-6-甲酰甘露酯和三氟化硼乙醚，室温下反应，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，用饱和碳酸氢钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析得对酰基甘露酯苯甲醛，对酰基甘露酯苯甲醛可以在NaBH4的催化下将醛基还原为羟甲基，得酰基甘露酯天麻素。
(2)将上述化合物脱酰基可得甘露酸天麻素A0，可通过：在三乙胺中，搅拌溶解完成，加入三氯甲烷，然后分别用1M硫酸和饱和氯化铵洗涤，无水硫酸镁过滤，蒸出三氯甲烷，色谱硅胶柱乙酸乙酯∶石油醚体积比1∶1混合在一起流动，分离可得A0；A0在常规方法下乙酰化可得乙酰甘露醛酸天麻素A1。
Figure BDA0002774039110000071
(3)将阿魏酸和乙酸酐在碱性条件下进行乙酰基保护，搅拌20分钟后，用稀硫酸调PH至4-5，析出固体，经过滤、水洗，乙醇重结晶得到3-(4-乙酰基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸；再将上述丙烯酸和三氯甲烷，在DMF的催化下，加入氯化亚砜，搅拌，减压蒸出溶剂和过量的氯化亚砜，得到乙酰阿魏酰氯。
(4)将所得的酰基甘露酯天麻素和吡啶、DMAP以及二氯甲烷投入反应釜中搅拌均匀后，加入乙酰阿魏酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌2小时后，用3％盐酸和饱和氯化铵溶解洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出A系列化合物中的酰基A-b(6-甲酰-乙酰甘露醛酸天麻素阿魏酸酯)。
(5)酰基A-b中的酰基全部脱除可通过，在甲醇中，加入A-b和甲醇钠，搅拌5小时后，用稀盐酸中和，然后加入甲醇重结晶可得A-a(甘露醛酸天麻素阿魏酸酯)，A-a再在乙酸酐的作用下重新乙酰化得A-b(乙酰甘露醛酸天麻素阿魏酸酯)。
Figure BDA0002774039110000081
(6)依据步骤1-5所述的合成方法和本领域技术人员熟知的制备方法可制备得D-G系列化合物。
通过上述制备方法制得的化合物的具体结构信息如下：
1、当所述通式A中R1和R2取代基均为H时，其化合物命名为A1，结构式如下：
Figure BDA0002774039110000082
氢谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.28(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，5.51(d，J＝9.9Hz，1H)，5.33(dt，J＝4.9，2.5Hz，1H)，4.62-4.51(m，3H)，4.50(d，J＝9.9Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.99(dt，J＝9.6，2.6Hz，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.71-3.56(m，2H)。
碳谱：13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.15，157.06，136.59，128.12，115.43，101.39，76.44，76.02，73.37，71.69，64.75。
2、当所述通式B中R1和R2取代基均为H时，其化合物命名为B1，结构式如下：
Figure BDA0002774039110000083
氢谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.29(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，5.70(d，J＝10.1Hz，1H)，5.36(dd，J＝4.3，2.5Hz，1H)，5.15(dd，J＝4.9，2.6Hz，1H)，4.76(d，J＝10.1Hz，1H)，4.71(d，J＝10.4Hz，1H)，4.58-4.50(m，4H)，4.24(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(t，J＝6.5Hz，1H)，4.00(dddd，J＝10.0，8.9，6.6，2.5Hz，1H)，3.94-3.85(m，3H)，3.78(d，J＝10.3Hz，1H)，3.69(dddd，J＝10.1，9.2，6.6，2.5Hz，1H)，3.63-3.53(m，1H)。
碳谱：13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.28，173.90，157.80，136.58，128.01，115.30，101.72，101.15，79.11，75.82，75.79，75.67，73.80，73.61，72.83，64.75。
3、当所述通式C中R1和R2取代基均为H时，其化合物命名为C1，结构式如下：
Figure BDA0002774039110000091
氢谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(dq，J＝9.5，1.1Hz，2H)，7.13-7.06(m，2H)，5.71(d，J＝10.2Hz，1H)，5.37(dd，J＝4.3，2.5Hz，1H)，5.16(td，J＝4.9，2.5Hz，2H)，4.75(d，J＝10.1Hz，1H)，4.66(d，J＝10.4Hz，1H)，4.63-4.52(m，4H)，4.49(dt，J＝6.4，1.0Hz，2H)，4.25(dd，J＝16.8，8.4Hz，2H)，4.21-4.15(m，1H)，4.03-3.84(m，4H)，3.82-3.65(m，5H)，3.56(dddd，J＝10.1，9.5，8.2，3.7Hz，1H)。
碳谱：13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.53，174.31，173.76，158.02，136.58，128.04，115.43，103.27，103.04，101.36，80.33，80.32，76.46，75.07，74.99，74.78，74.54，74.50，73.64，73.41，72.93，72.91，64.79。
4、当所述通式D中R1和R2取代基均为H时，其化合物命名为D1，结构式如下：
Figure BDA0002774039110000092
氢谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.22(m，2H)，6.94-6.87(m，2H)，5.14-5.05(m，2H)，4.70(d，J＝8.6Hz，1H)，4.57(qdt，J＝12.1，6.6，1.0Hz，2H)，4.38-4.28(m，2H)，4.14(d，J＝9.9Hz，1H)，4.00(dddd，J＝9.9，9.0，6.3，2.5Hz，1H)，3.88(d，J＝10.7Hz，1H)，3.71(ddt，J＝10.5，6.4，4.0Hz，1H)。
碳谱：13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ173.74，156.37，136.60，129.33，117.40，95.98，76.20，75.82，73.72，73.66，64.65。
5、当所述通式E中R1和R2取代基均为H时，其化合物命名为E1，结构式如下：
Figure BDA0002774039110000101
氢谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.22(m，2H)，6.96-6.89(m，2H)，6.13(d，J＝9.3Hz，1H)，5.76(d，J＝9.7Hz，1H)，5.09-5.01(m，1H)，4.87(d，J＝9.0Hz，1H)，4.63-4.51(m，2H)，4.41-4.31(m，3H)，4.14(dd，J＝9.9，9.2Hz，1H)。
碳谱：13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.98，173.48，156.62，136.60，129.34，117.38，78.18，73.82，72.84，72.00，64.63。
6、当所述通式F中R1和R2取代基均为H时，其化合物命名为F1，结构式如下：
Figure BDA0002774039110000102
氢谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.21(m，2H)，6.96-6.89(m，2H)，5.18-5.06(m，4H)，4.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.67(d，J＝10.0Hz，1H)，4.61-4.49(m，5H)，4.28(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.06(d，J＝9.0Hz，1H)，4.03-3.93(m，4H)，3.96-3.84(m，2H)，3.72(ddt，J＝10.8，7.0，4.0Hz，1H)。
碳谱：13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ173.66，173.61，156.39，136.58，129.20，117.59，101.72，95.44，78.44，75.89，75.76，75.05，75.05，73.84，72.83，72.81，64.59。
7、当所述通式G中R1和R2取代基均为H时，其化合物命名为G1，结构式如下：
Figure BDA0002774039110000103
氢谱：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.21(m，2H)，6.96-6.89(m，2H)，6.08(d，J＝9.6Hz，1H)，5.76(d，J＝9.7Hz，1H)，5.19(dd，J＝4.4，2.5Hz，1H)，5.11-5.01(m，2H)，4.54(dt，J＝6.6，1.0Hz，2H)，4.51(t，J＝9.4Hz，1H)，4.37-4.27(m，2H)，4.24(t，J＝9.4Hz，1H)，4.20-4.08(m，3H)，3.89(d，J＝10.4Hz，1H)，3.77-3.68(m，1H)，2.42(d，J＝10.1Hz，1H)。
碳谱：13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ175.33，174.57，173.81，156.35，136.58，129.11，117.46，102.32，77.80，75.83，75.60，74.65，73.49，72.72，72.66，72.00，64.59。
实施例2、天麻素衍生化合物对Aβ聚集体诱导神经细胞损伤的保护作用
以未加Aβ1-42的细胞活力为阴性对照，观察系列化合物对Aβ诱导产生的神经细胞毒的抑制作用，具体实施步骤如下：将PCl2细胞接种于MEM完全培养液中，置入96孔板中培养，放入恒温细胞培养箱孵育24小时后，加入提前聚集的Aβ蛋白寡聚体，2h后，每孔加入系列化合物溶液，浓度为200ug/ml，培养箱继续孵育24h。结束后，采用MTT法测定细胞存活率。每次三个平行，实验重复三次。
表1结果表明，本发明所述天麻素衍生物均具有较好的保护神经细胞的作用，对Aβ聚集体诱导神经细胞损伤具有明显的抑制作用，各组衍生物的保护作用均较天麻素要优，其中G1组的保护作用较强。
表1天麻素衍生物对Aβ聚集体诱导神经细胞损伤的影响
组别 细胞存活率(％)
对照组 31±1.7
天麻素组 52±1.9
A0组(R1/R2＝H) 61±2.3
A1组(R1/R2＝Ac) 71±2.7
A-a组(R1＝H，R2＝阿魏酸)1 67±2.4
A-b组(R1＝Ac，R2＝乙酰阿魏酸) 77±3.1
B0组(R1/R2＝H) 63±2.7
B1组(R1/R2＝Ac) 78±3.0
B-a组(R1＝H，R2＝阿魏酸) 75±4.1
B-b组(R1＝Ac，R2＝乙酰阿魏酸) 77±3.3
C0组(R1/R2＝H) 69±3.3
C1组(R1/R2＝Ac) 75±4.0
C-a(R1＝H，R2＝阿魏酸) 77±3.7
C-b(R1＝Ac，R2＝乙酰阿魏酸) 79±4.5
D0组(R1/R2＝H) 60±3.2
D1组(R1/R2＝Ac) 72±3.1
E0组(R1/R2＝H) 71±2.9
E1组(R1/R2＝Ac) 83±5.1
F0组(R1/R2＝H) 73±3.6
F1组(R1/R2＝Ac) 82±6.1
G0组(R1/R2＝H) 75±3.7
G1组(R1/R2＝Ac) 86±3.3
实施例3、系列化合物A-I对CoCl2诱导神经细胞和心肌细胞缺氧损伤的保护作用
以未加CoCl2诱导的神经细胞PC12和心肌细胞H9C2的细胞活力为阴性对照，观察系列化合物对诱导CoCl2产生的神经细胞和心肌细胞缺氧损伤的抑制作用，具体实施步骤如下：将PC12和H9C2细胞接种于MEM或者DMEM完全培养液中，置入96孔板中培养，放入恒温细胞培养箱孵育24小时后，加入提前溶解好的含CoCl2的损伤液，2h后，每孔加入系列化合物溶液，浓度为200ug/ml，培养箱继续孵育48小时。结束后，采用MTT法测定细胞存活率。每次三个平行，实验重复三次。
表2和3结果表明，系列天麻素衍生物均具有较好的保护神经细胞的作用，对CoCl2诱导神经细胞和心肌细胞缺氧损伤具有明显的抑制作用，各组衍生物的保护作用均较天麻素要优，其中对CoCl2诱导神经细胞中以G1组的保护作用最好；对CoCl2诱导心肌细胞中也以G1组最好。
表2天麻素衍生物对CoCl2缺氧诱导神经细胞损伤的影响
组别 细胞存活率(％)
对照组 47±1.3
天麻素组 63±2.1
A0组(R1/R2＝H) 72±2.0
A1组(R1/R2＝Ac) 81±2.3
A-a组(R1＝H，R2＝阿魏酸) 83±3.1
A-b组(R1＝Ac，R2＝乙酰阿魏酸) 85±2.7
B0组(R1/R2＝H) 75±3.2
B1组(R1/R2＝Ac) 85±4.1
B-a组(R1＝H，R2＝阿魏酸) 87±5.2
B-b组(R1＝Ac，R2＝乙酰阿魏酸) 85±4.1
C0组(R1/R2＝H) 73±2.1
C1组(R1/R2＝Ac) 86±4.0
C-a(R1＝H，R2＝阿魏酸) 87±6.1
C-b(R1＝Ac，R2＝乙酰阿魏酸) 88±4.7
D0组(R1/R2＝H) 71±5.1
D1组(R1/R2＝Ac) 83±4.8
E0组(R1/R2＝H) 85±3.2
E1组(R1/R2＝Ac) 88±4.6
F0组(R1/R2＝H) 76±3.5
F1组(R1/R2＝Ac) 81±6.0
G0组(R1/R2＝H) 82±3.7
G1组(R1/R2＝Ac) 89±5.8
表3天麻素衍生物对CoCl2缺氧诱导心肌细胞损伤的影响
Figure BDA0002774039110000121
Figure BDA0002774039110000131
实施例4、天麻素衍生物对MPP+诱导神经细胞损伤的保护作用
以未加双氧水诱导的神经细胞SK-N-MC为阴性对照，观察系列化合物对双氧水诱导产生的神经细胞损伤的抑制作用，具体实施步骤如下：将SK-N-MC细胞接种于MEM完全培养液中，置入96孔板中培养，放入恒温细胞培养箱孵育24小时后，加入提前溶解好的含MPP+的损伤液，2h后，每孔加入系列化合物溶液，培养箱继续孵育48小时。结束后，采用MTT法测定细胞存活率。每次三个平行，实验重复三次。
表4结果显示，结果表明，系列天麻素衍生物均具有较好的保护神经细胞的作用，对MPP+诱导神经细胞损伤具有明显的抑制作用，其中以G1组的保护作用最强。
表4天麻素衍生物对MPP+诱导SK-N-MC神经细胞损伤的影响
Figure BDA0002774039110000132
Figure BDA0002774039110000141
实施例5、天麻素衍生化合物对小鼠的镇静作用
按Schlaginweit氏法(即抖动笼描记法)，取昆明小鼠，体重20±2g，雌性。先皮下注射苯甲酸钠咖啡因50mg/kg，使其活动增多，30min后再注射式天麻素类化合物，对照组皮下注射生理盐水、阳性组皮下注射苯巴比妥钠，观察120min，以活动少于90min为指标，结果见下表。结果表明系列天麻素衍生物均有一定的镇静作用，其中G1和E1，与同等剂量天麻素对比，显示出更强的镇静作用。
表5天麻素衍生化合物对小鼠的镇静作用(A1/H)
Figure BDA0002774039110000142
实施例6、天麻素衍生化合物对小鼠的镇痛作用
选择扭体法试验方法分别观察天麻素衍生物对化学因素所致疼痛的影响。选用昆明雄鼠，各组动物按设定剂量腹腔注射给药30min后，腹腔注射0.6％冰醋酸10ml/kg，分别记录15min内各组小鼠扭体次数。计算药物对扭体反应次数的抑制百分率，用t检验判断2组间差异。
扭体法实验结果见下表6，结果表明天麻素衍生物处理小鼠扭体次数显著减少(P＜0.01，0.05)，对醋酸致痛的小鼠有镇痛作用。
表6结果显示，天麻素衍生物均具有一定的镇痛效果，其中以B0、B1和F0、G0的镇痛效果最好，表现出比天麻素更强的镇痛效果。
表6对天麻素衍生化合物对小鼠醋酸致痛扭体次数的影响(扭体法)(A1/Ha-b)
Figure BDA0002774039110000151
实施例7、天麻素衍生化合物对血小板聚集的作用
选择新西兰家兔为实验动物，体重2-3kg，雄性由山东省实验动物中心提供。家兔仰卧固定于手术台上，用针头穿刺心脏取血，同时用柠檬酸钠抗凝，1000rpm离心10分钟，吸取上清液，即为富血小板血浆PRP；将剩余的血再次离心，3000rpm离心20分钟，上清即为贫血小板血浆PPP。用PPP调整PRP血小板计数为4X108/ml。以PPP调零，取PRP加入笔浊管，再加入受试样品溶液，37度温浴10分钟，分别加入诱导剂ADP，在血小板仪上测定血小板聚集性，并记录15分钟内血小板最大聚集率，并计算血小板聚集抑制率。
血小板聚集抑制率(％)＝[1-样品管聚集百分率/对照管聚集百分率]X100。
结果显示，系列天麻素衍生物，均可以有效抑制血小板的聚集，其中F0天麻素衍生化合物的效果最好，表现出优于天麻素的作用。
表7天麻素衍生化合物对家兔血小板聚集的影响
Figure BDA0002774039110000152
Figure BDA0002774039110000161
实施例8、系列化合物A-I对代谢综合症小鼠的改善作用
昆明小鼠，由山东省实验动物中心提供，重量20±2g，饲养与SPF级动物房。阳性药物二甲双胍，高脂饲料由北京科澳协力特殊饲料供应。
代谢综合症小鼠建模：高脂饲料喂养4周后，小剂量3次腹腔注射STZ，共150mg/kg，一周后测定空腹血糖大于11.1mM为高血糖，分组，每组8只。之后给予系列天麻衍生化合物4周后，测定空腹血糖，血脂。
表8结果显示，系列天麻素衍生物均具有一定的降血糖和降血酯的作用，其中以A1效果最好。
表8天麻素衍生化合物对血糖血脂的影响
样品 空腹血糖mM 血甘油三酯mM
对照 18.1 2.2
二甲双胍 14.2 1.7
天麻素 16.3 1.9
A0 15.2 1.7
A1 14.7 1.7
B0 15.3 1.8
B1 15.1 1.9
C0 15.6 1.7
C1 15.5 1.8
D1 14.5 1.6
E1 14.8 1.7
F1 15.8 1.9
G1 16.1 1.9
以上实施例仅说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一类天麻素衍生物，其特征在于其具体为以下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R1=H或 Ac，R2=H或 Ac或
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
2.权利要求1所述的天麻素衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：
（1）以对羟基苯甲醛为原料，在无水二氯甲烷中，氮气保护下依次加入1-溴代-2,3,4乙酰-甘露醛酸甲酯和三氟化硼乙醚反应，反应完毕，分离干燥，经柱层析得对酰基甘露醛酸酯苯甲醛，在NaBH4的催化下得酰基甘露醛酸酯天麻素； 然后在三乙胺中，将酰基甘露醛酸酯天麻素加入三氯甲烷反应，洗涤、过滤，色谱硅胶柱分离可得甘露醛酸天麻素，甘露醛酸天麻素乙酰化可得乙酰甘露醛酸天麻素；
（2）将阿魏酸酰基保护后，经过滤、水洗，乙醇重结晶得到3-（4-乙酰基-3-甲氧基苯基）-2-丙烯酸；再加入三氯甲烷，在DMF的催化下，加入氯化亚砜反应得到乙酰阿魏酰氯；然后将乙酰甘露醛酸酯天麻素和吡啶、DMAP以及二氯甲烷搅拌均匀后，加入乙酰阿魏酰氯的二氯甲烷溶液，搅拌反应后，干燥、过滤、减压蒸出6-甲酰-乙酰甘露醛酸天麻素阿魏酸酯，脱除保护基后重结晶得甘露醛酸天麻素阿魏酸酯，再乙酰化得乙酰甘露醛酸天麻素阿魏酸酯；进一步制备得到所述天麻素衍生物。
3.权利要求1所述的天麻素衍生物在用于制备预防或者治疗中枢神经系统和血栓性疾病和代谢综合症的药物中的应用，其特征在于：所述中枢神经系统疾病包括镇静、镇痛、改善脑部循环和老年痴呆及帕金森疾病，所述血栓性疾病包括抗栓和改善血液循环，所述代谢综合症包括糖尿病、高脂血症、脂肪肝。
4.根据权利要求3所述的天麻素衍生物在制备预防或者治疗中枢神经系统和血栓性疾病和代谢综合症的药物中的应用，其特征在于：所述天麻素衍生物与辅料复配形成口服制剂，具体为片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂或者酊剂。
5.根据权利要求3所述的天麻素衍生物在制备预防或者治疗中枢神经系统和血栓性疾病和代谢综合症的药物中的应用，其特征在于：所述天麻素衍生物与辅料复配形成注射剂，具体为粉针剂或者注射液。
6.药物组合物，含有权利要求1所述的天麻素衍生物和药物可接受的载体。
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