CN108926571B - 硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖在制备抗癌药物或抗癌保健品中的应用 - Google Patents

硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖在制备抗癌药物或抗癌保健品中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖在制备抗癌药物及其抗癌保健品中的应用；硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖具有显著的抗癌作用，可以用于制备预防和治疗癌症的药物和保健品。

Description

硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖在制备抗癌药物或抗癌保健品中 的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖在预防和治疗癌症药物中的应用。
背景技术
癌症是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，在非传染性疾病方面，其死亡率仅次于心血管疾病。据世界卫生组织预计，到2020年，全球癌症发病率将增加50％，即每年新增1500万癌症患者，而且，全球20％的新发癌症病人在中国。目前临床使用治疗癌症的方法主要包括手术治疗、放疗、化疗等。虽然这些治疗策略极大地改善了患者们的症状和生活质量，但是病患的总体存活率仍然很低。因此，寻找和开发新颖有效的药物来预防和治疗癌症的需求依旧非常迫切。
寡糖具有多种作用，如影响机体肠道生态和生理的作用，抗凝血，抗炎，提高机体免疫等活性。硫酸化寡糖PI88具有较好的抗癌活性，已进入临床试验。
到目前为止，未有关于硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖在预防和抗癌药物中的应用。
发明内容
本发明提供了一种硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖在制备预防和治疗癌症药物中的应用。所述的硫酸化甘露葡糖醛酸寡糖具有如下特征：
(1)组成糖：甘露糖和葡糖糖醛酸或其盐；
(2)2-连接的甘露糖和4-连接的葡萄糖醛酸或其盐交替连接；
(3)甘露糖和葡萄糖醛酸残基上均可能有硫酸化取代。
本发明推荐所述硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖的结构式为下述一般式(I)或(II)：
Figure BDA0001484060980000021
式(I)中，R为SO3Na，SO3H，SO3K或者H的一种或二种以上；R’为H、Na或K中的一种或二种以上，n为0-8之间的整数(n＝0即重复单元不存在，重复单元两侧基团互相连接组成化合物)；
Figure BDA0001484060980000022
式(II)中，R2为SO3Na、SO3H、SO3K或者H的一种或二种以上；R2’为H、Na或K中的一种或二种以上，n2为0-8之间的整数(n2＝0即重复单元不存在，重复单元两侧基团互相连接组成化合物)。
优选地，所述硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖为下列化合物之一：
Figure BDA0001484060980000031
上式中，R3、R4各自独立为H、Na或K中的一种或二种以上。
所述硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖作为治疗或预防癌症的药物或保健品，适用的癌细胞主要为人肝癌细胞SMMC-7721，人肝癌细胞Huh7.5，人肺癌细胞A549。
进一步，所述应用为：将硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖与药学上可接受的载体和/或赋形剂制成注射剂、口服制剂或局部给药制剂，作为治疗或预防癌症的药物或保健品。
所述载体包括海藻酸钠微球、脂质体等。
所述赋形剂：如甘露醇、硬脂酸镁、淀粉、环糊精等。
本发明所述硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖的制备方法是基于参考文献(EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2002,37(10),783-791)的基础上进行修改所得，具体推荐按以下方法制备：
将甘露葡萄糖醛酸寡糖单体在氮气保护条件下溶于DMF(0.05g/ml)中，再加入不同剂量的三氧化硫吡啶盐，室温搅拌24小时。将反应液倒入4倍冰蒸馏水中，中和，SephadexG10脱盐。将洗脱液浓缩，Bio-gel P4分离纯化得到相应硫酸化寡糖。
本发明具有如下优点：
硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖对癌症具有预防和治疗作用，毒副作用小，安全有效，可以用于制备治疗和预防癌症的药物和保健品。
附图说明
图1硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM2S1的ESI-MS图
图2硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM2S2的ESI-MS图
图3硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM4S1的ESI-MS图
图4硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM4S2的ESI-MS图
图5硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM4S3的ESI-MS图
图6硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM6S1的ESI-MS图
图7硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM6S2的ESI-MS图
图8硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM6S3的ESI-MS图
图9实施例4中的GM4S1体内抗癌效果---瘤体体积生长曲线
图10实施例4中GM4S1的体内抗癌效果---裸鼠体重变化
具体实施方式
下面用实施例对本发明进行具体说明，不过本发明并不只限于以下实施案例范围。
实施例1甘露葡萄糖醛酸寡糖的制备
将干海带(100g)采用30倍质量的蒸馏水100℃下提取3小时，提取液经过过滤，浓缩后，加乙醇至终浓度为75％沉淀，静置12小时后收集沉淀，沉到经真空干燥得到海带多糖。将海带多糖样品溶于质量浓度为4％的硫酸溶液中(料液比为60mg/mL)加热回流5小时，用氢氧化钡中和至PH＝6-7，离心，上清液浓缩至原始体积的五分之一，浓缩液上活性炭柱层析，首先用蒸馏水平衡，然后用50％-90％乙醇梯度洗脱，将50％-90％乙醇洗脱液浓缩至原始体积的五分之一，蒸去乙醇，直接上Bio-gel P4柱层析，分离得到五个组分，对上面收集得到的样品进行ESI-MS和HPLC分析。结果进一步确认寡糖的结构。结果显示，G1-G4分别为甘露葡萄糖醛酸八糖，六糖，四糖和二糖。其结构均符合下图所示的结构式：
Figure BDA0001484060980000051
其中G1为甘露葡萄糖醛酸八糖，式中n＝3
G2为甘露葡萄糖醛酸六糖，式中n＝2
G3为甘露葡萄糖醛酸四糖，式中n＝1
G4为甘露葡萄糖醛酸二糖，式中n＝0
实施例2硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM2S1的制备
将实施例1中得到的甘露葡萄糖醛酸寡糖单体G4(1g)(HPLC结果显示，纯度在90％以上)(甘露葡萄糖醛酸二糖)在氮气保护条件下溶于DMF(0.05g/ml)中，再加入3.30g三氧化硫吡啶盐，室温搅拌24小时。将反应液倒入4倍冰蒸馏水中，中和，Sephadex G10脱盐。将洗脱液浓缩，Bio-gel P4分离纯化得到GM2S1。质谱(如下图1)结果显示GM2S1为GlcAMan(SO3H)3-6。
实施例3硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM2S2的制备
将实施例1中得到的甘露葡萄糖醛酸寡糖单体G4(1g)(HPLC结果显示，纯度在90％以上)(甘露葡萄糖醛酸二糖)在氮气保护条件下溶于DMF(0.05g/ml)中，再加入1.80g三氧化硫吡啶盐，室温搅拌24小时。将反应液倒入4倍冰蒸馏水中，中和，Sephadex G10脱盐。将洗脱液浓缩，Bio-gel P4分离纯化得到GM2S1。质谱(如下图2)结果显示GM2S1为GlcAMan(SO3H)1-3。
实施例4硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM4S1的制备
将实施例1中得到的甘露葡萄糖醛酸寡糖单体G3(1g)(HPLC结果显示，纯度在90％以上)(甘露葡萄糖醛酸四糖)在氮气保护条件下溶于DMF(0.05g/ml)中，再加入3.54g三氧化硫吡啶盐，室温搅拌24小时。将反应液倒入4倍冰蒸馏水中，中和，Sephadex G10脱盐。将洗脱液浓缩，Bio-gel P4分离纯化得到GM4S1。质谱(如下图3)结果显示GM4S1为GlcA2Man2(SO3H)8-11。
实施例5硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM4S2的制备
将实施例1中得到的甘露葡萄糖醛酸寡糖单体G3(1g)(HPLC结果显示，纯度在90％以上)(甘露葡萄糖醛酸四糖)在氮气保护条件下溶于DMF(0.05g/ml)中，再加入2.19g三氧化硫吡啶盐，室温搅拌24小时。将反应液倒入4倍冰蒸馏水中，中和，Sephadex G10脱盐。将洗脱液浓缩，Bio-gel P4分离纯化得到GM4S2。质谱(如下图4)结果显示GM4S2为GlcA2Man2(SO3H)5-9。
实施例6硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM4S3的制备
将实施例1中得到的甘露葡萄糖醛酸寡糖单体G3(1g)(HPLC结果显示，纯度在90％以上)(甘露葡萄糖醛酸四糖)在氮气保护条件下溶于DMF(0.05g/ml)中，再加入0.93g三氧化硫吡啶盐，室温搅拌24小时。将反应液倒入4倍冰蒸馏水中，中和，Sephadex G10脱盐。将洗脱液浓缩，Bio-gel P4分离纯化得到GM4S3。质谱(如下图5)结果显示GM4S3为GlcA2Man2(SO3H)1-5。
实施例7硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM6S1的制备
将实施例1中得到的甘露葡萄糖醛酸寡糖单体G2(1g)(HPLC结果显示，纯度在85％以上)(甘露葡萄糖醛酸六糖)在氮气保护条件下溶于DMF(0.05g/ml)中，再加入2.85g三氧化硫吡啶盐，室温搅拌24小时。将反应液倒入4倍冰蒸馏水中，中和，Sephadex G10脱盐。将洗脱液浓缩，Bio-gel P4分离纯化得到GM6S1。质谱(如下图6)结果显示GM6S1为GlcA3Man3(SO3H)8-15。
实施例8硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM6S2的制备
将实施例1中得到的甘露葡萄糖醛酸寡糖单体G2(1g)(HPLC结果显示，纯度在85％以上)(甘露葡萄糖醛酸六糖)在氮气保护条件下溶于DMF(0.05g/ml)中，再加入2.09g三氧化硫吡啶盐，室温搅拌24小时。将反应液倒入4倍冰蒸馏水中，中和，Sephadex G10脱盐。将洗脱液浓缩，Bio-gel P4分离纯化得到GM6S2。质谱(如下图7)结果显示GM6S2为GlcA3Man3(SO3H)4-10。
实施例9硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖GM6S3的制备
将实施例1中得到的甘露葡萄糖醛酸寡糖单体G2(1g)(HPLC结果显示，纯度在85％以上)(甘露葡萄糖醛酸六糖)在氮气保护条件下溶于DMF(0.05g/ml)中，再加入1.17g三氧化硫吡啶盐，室温搅拌24小时。将反应液倒入4倍冰蒸馏水中，中和，Sephadex G10脱盐。将洗脱液浓缩，Bio-gel P4分离纯化得到GM6S3。质谱(如下图8)结果显示GM6S3为GlcA3Man3(SO3H)1-6。
实施例10：硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖体外给药对癌细胞增殖活性影响
硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖体外给药对癌细胞增殖活性的影响
MTT比色法是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜能溶解细胞中的甲瓒，通过酶标仪测定其在490nm波长处光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗癌药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。它的特点是灵敏度高、经济。
实验方法
取对数生长期的癌细胞(人肝癌细胞Huh7.5，人肺癌细胞A549)，胰蛋白酶消化成(或者吹打)单细胞悬液，细胞计数后，按照1×104个/孔的密度接种于96孔细胞培养板，放入5％CO2、37℃的细胞培养箱中培养；第二天，向96孔板中加入不同终浓度的待测样品，每组浓度设3个复孔，放入培养箱中继续培养24h；样品处理之后，每孔加入10μl的MTT溶液(浓度为5mg/ml)，放入培养箱中再接着培养4h，而后倒掉96孔板中的培养上清，每孔加入100μl的二甲基亚砜，摇床上振荡10min混匀，用酶标仪测定490nm处的吸光值；按照下方的方法计算癌细胞的增殖抑制率：增殖抑制率(％)＝(OD对照组－OD实验组)/OD对照组×100％。实验重复五次，数据以
Figure BDA0001484060980000081
表示。
由上述实施例2-9制得的硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖在体外对癌细胞的增殖活性具有抑制作用，结果见表1。硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖以浓度依赖性方式抑制不同癌细胞的体外增殖活性。其中GM4S1的活性最为显著。
表1硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖对癌细胞的IC50
样品 对A549细胞的IC<sub>50</sub>(mg/ml) 对Huh7.5细胞的IC<sub>50</sub>(mg/ml)
GM2S1 2.23 1.62
GM2S2 2.02 2.65
GM4S1 2.00 1.25
GM4S2 2.05 3.44
GM4S3 2.36 2.48
GM6S1 2.66 1.98
GM6S2 4.41 3.26
GM6S3 2.10 8.87
FS - -
注：FS为4-单硫酸化-岩藻糖；-代表没有检测到
实施例11：硫酸化甘露糖醛酸寡糖(GM4S1)的抗癌作用
对实施例4中的硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖(GM4S1)进行SMMC-7721人肝癌细胞成瘤动物实验。BALB/c-nude裸鼠移植肿瘤4周后，每隔3-4天进行原位注射，总共9次。实验分为两组：生理盐水为对照和药物组GM4S1(50mg/kg)。以第一次给药为起点，测量瘤体体积变化进行结果统计。GM4S1的抗癌结果见图9(瘤体体积变化)和图10(裸鼠体重变化)。由图9中可知，实施例4中GM4S1对抑制癌细胞生长具有明显的效果。且GM4S1对裸鼠体重没有明显变化，其变化趋势与生理盐水组类似，显示药物具有较好的体内相容性，对用药裸鼠无明显毒副作用。

Claims (4)

1.一种硫酸化甘露葡糖醛酸寡糖在制备治疗或预防癌症的药物中的应用；所述的硫酸化甘露葡糖醛酸寡糖的结构式为式(I)或(II)中的一种或二种；
Figure FDA0002605718140000011
式(I)中，R为SO3Na、SO3H、SO3K或者H的一种或二种以上；R’为H、Na或K中的一种或二种以上，n为0-8之间的整数；
Figure FDA0002605718140000012
式(II)中，R2为SO3Na、SO3H、SO3K或者H的一种或二种以上；R2’为H、Na或K中的一种或二种以上，n2为0-8之间的整数。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述硫酸化甘露葡糖醛酸寡糖为下列之一：
Figure FDA0002605718140000021
上式中，R3、R4为H、Na或K中的一种或二种以上。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述应用为：治疗或预防癌症的药物是将硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖与药学上可接受的载体和/或赋形剂制成注射剂、口服制剂或局部给药制剂。
4.根据权利要求1～3之一所述的应用，其特征在于所述应用为：所述癌症癌细胞为人肝癌细胞SMMC-7721、人肝癌细胞Huh7.5、人肺癌细胞A549。
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