CN100410265C - 天麻素衍生物，其制备方法，药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及天麻素衍生物，其制备方法，含有它的药物组合物及其作为药物的应用。具体讲，本发明天麻素衍生物为4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷，英文名为：4-(Acetoxymethyl)phenylglucoside。

Description

天麻素衍生物，其制备方法，药物组合物及其用途
发明领域
本发明涉及天麻素衍生物，其制备方法，含有它的药物组合物及其作为药物的应用。具体讲，本发明天麻素衍生物为4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷，英文名为：4-(Acetoxymethyl)phenylglucoside。
背景技术
天麻素为中国传统名贵药材兰科植物天麻中主要活性物质，属酚苷类化合物，具有镇静、安眠、镇痛的功效，用于眩晕：梅尼埃病、药毒性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等；神经痛：三叉神经痛、坐骨神经痛、枕大神经痛等；头痛：血管性头痛、偏头痛、神经衰弱及神衰综合征等；还可用于辅助治疗癫痫等症。天麻素的结构为：
Figure C20041005693600041
上述结构表明，天麻素中苷糖基和苷元中的-OH基团使其脂溶性低，不易直接透过血脑屏障。其进入体内后，天麻素先水解生成天麻苷元，而后天麻苷元透过血脑屏障，结合到苯二氮受体，增强γ氨基丁酸受体的亲和力，进而发挥中枢抑制效应，因此存在起效慢的缺点。
发明内容
本发明人经研究发现通过将天麻素苯环上羟基酯化得到天麻素衍生物4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷，则改善了天麻素的脂溶性，所得天麻素衍生物易于透过血脑屏障，且活性不低于天麻素。
本发明因此涉及式I的天麻素衍生物，
Figure C20041005693600051
其中，
Figure C20041005693600052
Figure C20041005693600053
表示β型键。
本发明还涉及制备式I天麻素衍生物的方法，其包括：
将下式天麻素
Figure C20041005693600054
与苯甲醛(PhCHO)在浓盐酸和/或ZnCl2存在下反应，生成式2化合物
Figure C20041005693600061
将式2化合物与醋酸反应，得式I天麻素衍生物
Figure C20041005693600062
本发明还涉及一种药物组合物，其包括式I天麻素衍生物及药用辅料。
本发明还涉及式I化合物在制备药物中用途。
根据本发明，本发明式I天麻素衍生物可由下面反应路线所示制备：
反应路线
Figure C20041005693600071
在上面反应路线中，取浓盐酸10～30ml，加入苯甲醛3～6g，机械搅拌。取天麻素3～5g，少量水溶解后用加料漏斗缓慢加入三颈瓶中。搅拌反应5～9小时后，用石油醚萃取反应液3次，收集有机相，蒸干溶剂后，加入5％醋酸，调节PH值至2～5，然后加热至60℃保持3～8小时。用石油醚萃取反应液3次，收集有机相，回收溶剂即得，收率为45～65％。得到的产物经紫外、红外、质谱、核磁共振测定，确定本品为：4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷，测定数据如下(相应的图谱见附图1～7)：
紫外光谱数据：UVλmax MeOH：222.6nm(ε10369)，202.4nm(ε7424)；
红外光谱数据：IR 3431cm-1(羟基)，1738cm-1(酯基)，1615cm-1、1575cm-1、1514cm-1、1456cm-1(苯环)；
质谱数据：FAB+MS(m/z，rel％)：482(M+MNBA+1，9)，329(M+1，19)，328(M，30)，284(M，16)，269(M-HOAc+1，100)，166(M-Glc，23)；
核磁共振(HMQC)数据：130.5---7.29；117.3---7.04；101.9---4.95；66.1---5.00；62.7---3.86，3.70；
核磁共振(HMBC)数据：170.8---5.00，2.00；158.7---7.29，7.04，4.95；131.0---7.29，7.04，5.00；130.5---7.04；117.3---7.29；66.1---7.29；
附图说明
图1为式I化合物的紫外光谱；
图2为式I化合物的红外光谱；
图3为式I化合物的质谱；
图4为式I化合物的核磁共振1H谱；
图5为式I化合物的核磁共振13C谱；
图6为式I化合物的核磁共振HMBC谱；
图7为式I化合物的核磁共振HMQC谱；
根据本发明，在制备本发明组合物中，通常将4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷与药用辅料混合，或用药用辅料稀释，或包封于药用辅料内。所述辅料可以是对4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷起载体、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体。适宜的赋形剂实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明肢、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁或油。如果必要，本发明组合物可制成缓释或控释制剂，以便给予病人后能提供活化成分的快速的、持续的或延迟的释放。
根据给药途径，上述组合物可制剂成片剂、胶囊或混悬液供口服应用，和制成注射溶液等供非肠道应用，或制成栓剂。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步描述本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1
4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷的合成
在100ml三颈瓶中，加入浓盐酸20ml，加入苯甲醛4g，机械搅拌。取天麻素3g，少量水溶解后用加料漏斗缓慢加入三颈瓶中。搅拌反应6小时后，用石油醚萃取反应液，收集有机相，蒸干溶剂后，加入5％醋酸，调节pH值至3，然后加热至60℃保持3小时。用石油醚萃取反应液，收集有机相，蒸干溶剂，随后上分离柱进行异构体的拆分即得标题化合物，其鉴定数据如前述反应路线说明中给出的数据和/或附图1-7所示。
实施例2
每片含20mg4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷的片剂制备如下：
4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷               20mg
淀粉                                         210mg
微晶纤维素                                   40mg
聚乙烯此咯烷酮(10％水溶液骏)                 适量
羧甲基淀粉钠                                 14mg
硬脂酸镁                                     3mg
总计                                         300mg
将4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷、淀粉和纤维素充分混合。将聚乙烯此嚏烷酮溶液与得到的粉末混合并过筛，制得的颗粒干燥并再过筛。将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入该颗粒中，混合后于压片机上压片，得每片重300mg，
实施例3
每囊含20mg4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷的胶囊制备如下
4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷          20mg
干淀粉                                  278mg
硬脂酸镁                                2mg
总计                                    300mg
将4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷、淀粉和硬脂酸镁过筛，并以300mg的量填充入硬明胶胶囊中。
实施例4
每支含10mg4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷的注射液制备如下
4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷      10g
乙醇                                80g
氯化钠                              9g
注射用水                            加至1000ml
取4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷10g，加乙醇搅拌溶解，加氯化钠9g，加注射用水至800ml，9g氯化钠，调节pH值为6.0～6.5；在上述溶液中加入0.1％的针用活性炭，吸附，脱炭过滤；加注射用水至1000ml；用微孔滤膜过滤至澄明，灌封；100℃湿热灭菌20分钟，迅速冷却，检验合格，即得。
实施例5
每支含10mg4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷的冻干粉针制备如下
4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷    10g
乙醇                               80g
氯化钠                             9g
甘露醇                             适量
注射用水                           加至4000ml
在100级以上车间里，取4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷10g，加乙醇搅拌溶解，加氯化钠9g，甘露醇适量，加注射用水至800ml，调节pH值为6.0～6.5，过滤；加注射用水至4000ml；用微孔滤膜过滤至澄明，分装成每支4.0ml，冷冻干燥，盖胶塞、轧盖，即得每支10mg(有效成分)的冷冻干燥粉针剂检验合格，即得。
药理毒理试验：
一、急性毒性实验
小鼠雌雄各半，体重18-20g。
1.灌胃给药：用小鼠分组做毒性预试，给5.0％的4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷乙醇溶液灌胃，剂量由1250-5000mg/kg，给药后观察7天，未见中毒及死亡现象。
2.静脉注射：将小鼠分组作毒性试验，用5.0％的4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷乙醇溶液做尾静脉注射，剂量由2500-5000mg/kg，给药后观察7天，未见中毒及死亡。
二、药理实验
1.对小鼠的镇静作用
按胡崇家改良的Schlaginweit氏法(抖动笼描记法)，取小白鼠一批，体重18-20g，雌雄各半，先皮下注射苯甲酸钠咖啡因50mg/kg，使其活动增多，30分钟后再注射4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷，对照组皮下注射生理盐水、苯巴比妥钠，观察时间为180分钟，以活动少于120分钟为指标，结果见表1。结果表明4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷具有镇静作用，且镇静作用疗效呈剂量相关性。
表1.4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷
对小白鼠的镇静作用
Figure C20041005693600111
Figure C20041005693600121
＊镇静指数＝生理盐水组平均活动时间(分钟)/试验组平均活动时间(分钟)
2.抗惊厥实验
选择致惊剂戊四唑和中枢兴奋药尼可刹米，造成小鼠惊厥模型，观察4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷的抗惊厥作用。其中戊四唑法为抗惊厥试验的经典药理学方法。试验结果见表2，结果表明，4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷三个剂量组对中枢兴奋剂戊四唑产生惊厥的动物数与比较，无显著性差异(P＞0.05)。4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷高剂量组小鼠死亡数与正常对照组比较，有显著性差异(P＜0.05)。表明4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷液能降低戊四唑所致惊厥的死亡率。
表2.4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷
对戊四唑致小鼠惊厥的影响
Figure C20041005693600122
卡方检验与正常对照组比较＊P＜0.05
4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷抗尼可刹米致小鼠惊厥试验。试验结果见表3，结果表明4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷中、低剂量能延长中枢兴奋剂尼可刹米小鼠惊厥潜伏期，与正常对照组比较，有显著性差异(P＜0.05)。4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷对惊厥小鼠的死亡时间无影响(P＞0.05)。表明4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷有一定抗惊厥作用。
表3.4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷
对尼可刹米至小鼠惊厥的影响X±SD
与正常对照组比较＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。
4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷高剂量组能降低戊四唑所致惊厥的死亡率。4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷中、低剂量能延长中枢兴奋剂尼可刹米小鼠惊厥潜伏期，但对惊厥小鼠的死亡时间无影响。表明4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷有一定抗惊厥作用。
3.镇痛作用
选择扭体法和热板法两种试验方法分别观察4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷对化学因素和物理因素所致疼痛的影响，实验当天各组动物按设定剂量肌肉注射给药1次。
扭体法试验结果见表4，结果表明，4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷高、中剂量小鼠的扭体次数减少，与正常对照组比较，4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷高剂量有显著性差异，表明4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷有抗冰乙酸对小鼠的镇痛作用。
表4.对小鼠醋酸致痛扭体次数的影响(扭体法)x±SD
与正常对照组比较＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。
热板法试验结果见表5，结果表明，4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷高、中、低剂量与正常对照组比较，均有显著性差异，各剂量组均持续一段时间，表明4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷有一定的镇痛作用。
表5.4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷
对小鼠热板痛阈值的影响(热板法)x±SD
Figure C20041005693600151
与正常对照组比较＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。
4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷高剂量组能减少醋酸所致的小鼠扭体次数，三个剂量组均能提高小鼠的痛阈，且有一定的时效性，有抗化学因素和物理因素引起的小鼠疼痛作用，表明4-(乙酰氧甲基)苯基吡喃葡萄糖苷有一定的镇痛作用。
如上所述，本发明所述的物质具有中枢神经系统活性。本发明物质对γ氨基丁酸受体是活性的。用于神经系统病症的治疗，例如眩晕：梅尼埃病、药毒性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等；神经痛：三叉神经痛、坐骨神经痛、枕大神经痛等；头痛：血管性头痛、偏头痛、神经衰弱及神衰综合征等；还可用于辅助治疗癫痫等症及早老性痴呆和睡眠失调。
本发明物质在一个很宽剂量范围内是有效的。实际给药剂量取决于各种因素，例如欲治疗的疾病、待治疗的哺乳动物的种类和大小。

Claims (10)

1. 通式式I的天麻素衍生物：
其中，
Figure C2004100569360002C2
2. 按照权利要求1所述的衍生物，其中R以β型键与糖基结合。
3. 一种药物组合物，其包括权利要求1或2的天麻素衍生物及药用辅料。
4. 权利要求1或2的天麻素衍生物在制备药物中用途。
5. 权利要求1的天麻素衍生物制备方法，其包括：
将下式天麻素
与苯甲醛(PhCHO)在浓盐酸和/或ZnCl2存在下反应，生成式2化合物
Figure C2004100569360003C1
将式2化合物与醋酸反应，得式I天麻素衍生物
Figure C2004100569360003C2
6. 根据权利要求5所述的物质制备方法，其特征在于反应原料选自苯甲醛、甲醛，酸选自浓盐酸或浓硫酸，并选择性加入氯化锌作为催化剂，反应时间为6小时。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，其中用于调节pH的稀酸选自5％的醋酸，pH为3，加热时间应不小于3小时，并选择性加入氯化钡处理。
8. 权利要求4所述的用途，其中所述药物是用于治疗老年性心脑血管和脑神经疾病的药物。
9. 按照权利要求3所述的组合物，其为口服制剂或注射剂形式。
10. 权利要求9的组合物，其中口服制剂为片剂或胶囊，注射剂为注射液或粉针剂。
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Assignor before: Kunming Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd.

Change date: 20161111

Contract record no.: 2009530000039

Assignee after: Kunming Pharmaceutical Group Xuesaitong pharmaceutical Limited by Share Ltd

Assignee before: Yunnan Jintaide Sanqi Industrial Co., Ltd.

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