CN116199692A - 一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法 - Google Patents

一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法。该方法包括：茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相；将得到的萃取相通过旋转蒸发仪蒸干，将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液；将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分，经过复溶、旋蒸、烘干去除流动相后，得到目标杂质；对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构。本申请实施例可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析的难题。

Description

一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法
技术领域
本申请涉及药物合成技术领域，具体涉及一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法。
背景技术
茶碱钠盐钠盐简称茶碱钠盐钠(化学名称为1,3-二甲基黄嘌呤钠盐，CAS编号为3485-82-3)是生产咖啡因、茶碱的重要中间体同时，茶碱钠盐钠具有扩张冠状动脉、强心、利尿、刺激中枢神经系统、放松平滑肌等作用。还可用于治疗支气管炎、肺气肿、支气管哮喘、心源性呼吸困难等症状。该物质外观为白色结晶性粉末，无嗅味，溶于水，不溶于乙醇。近年来，茶碱钠盐钠盐在医药领域得到广泛的应用。
Figure BDA0004048212370000011
茶碱钠盐合成路线，茶碱钠盐通常是由氰乙酸和二甲脲经缩合、环化得到1,3-二甲基-4-亚胺脲，再经亚硝化还原甲酰化得到6-氨基-5-甲氨基-1,3-二甲基尿嘧啶，然后在强碱性环境下与氢氧化钠环化然后经冷却结晶、离心分离、干燥得到产品。
合成路线是以氰乙酸和二甲脲为原料，乙酸酐作缩合剂，缩合得到1，3-二甲基氰乙酰脲，该化合物在氢氧化钠作用下环合得到1，3-二甲基-4-亚胺基脲嗪，在低温酸性条件下，加入亚硝酸钠经亚硝化还原得到二甲基NAU，以Raney-Ni为催化剂高压加氢得到1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪，经甲酸甲酰化后，得到二甲基FAU，在氢氧化钠作用下经过闭环、沉降、离心后得到茶碱钠盐钠盐。
目前在进行茶碱钠盐原料药备案时，发现在茶碱钠盐成品中有一个未知杂质，虽然含量不到1.0％，但是该物质会影响下一步反应生成咖啡因产品的纯度，所以有必要对成品中未知杂质进行研究，由于无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析，所以必须对其进行分离提纯，然后再去探究其生成原因。
发明内容
本申请实施例提供一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了目前无法分离提纯茶碱钠盐成品中未知杂质的技术问题。
本申请实施例提供一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，包括：
茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相；
将得到的萃取相通过旋转蒸发仪蒸干，将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液；
将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分，经过复溶、旋蒸、烘干去除流动相后，得到目标杂质；
对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构。
进一步的，所述提取剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种。
进一步的，所述茶碱钠盐中加入提取剂时，钠盐：提取剂的质量比为1:2至1:20。
进一步的，所述茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相步骤中，搅拌提取的时间为30分钟到4小时；提取温度为10-50℃。
进一步的，所述将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液步骤中，包括：
将蒸干后的固体加入甲醇或乙腈；
使用超声波复溶；
将所得到的溶液经过滤膜过滤后得到溶液。
进一步的，所述将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分步骤，包括：
将所得溶液进液相制备色谱进行分离，通过液相制备色谱确定目标馏分出峰时间，收集指定出峰时间的目标馏分。
进一步的，
所述液相制备色谱的流动相为甲醇和水或者乙腈和水；
所述流动相中的甲醇/乙腈与水的比例为1:1至9：1；
所述液相制备色谱流速为1ml/min、2ml/min、3ml/min、4ml/min、5ml/min；
所述液相制备色谱收集时间6分钟到8分钟；
所述液相制备色谱为液相制备色谱柱XB-C18 10×250mm 10um；
所述液相制备色谱检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。
进一步的，所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤中，确定目标杂质的结构为
Figure BDA0004048212370000031
目标杂质的名称为1,3,5,7-四甲基-1,5-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8(3H,7H)-四酮。/>
进一步的，在所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤之后，还包括：
通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度。
进一步的，所述通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度步骤中，分析目标杂质纯度的条件为：
流动相及比例为甲醇：水0.5％醋酸＝52：48；
流量为1.0mL/min；
检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。
进样量为20uL；
柱温箱温度为30℃；
样品配置干燥好的目标杂质取样50mg用流动相溶解定容至50mL，过滤后进样。
本申请实施例提供的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析的难题。
附图说明
下面结合附图，通过对本申请的具体实施方式详细描述，将使本申请的技术方案及其它有益效果显而易见。
附图1为本申请实施例提供的茶碱钠盐目标杂质的核磁氢谱谱图；
附图2为本申请实施例提供的茶碱钠盐目标杂质的核磁碳谱谱图；
附图3为本申请实施例提供的茶碱钠盐目标杂质的高分辨质谱谱图；
附图4为本申请实施例提供的茶碱钠盐目标杂质的EI源质谱图；
附图5为本申请实施例1提供的茶碱钠盐目标杂质的色谱图；
附图6为本申请实施例2提供的茶碱钠盐目标杂质的色谱图；
附图7为本申请实施例提供的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法的流程图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
如图7所示，在本申请实施例提供一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，包括：
S1、茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相；
S2、将得到的萃取相通过旋转蒸发仪蒸干，将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液；
S3、将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分，经过复溶、旋蒸、烘干去除流动相后，得到目标杂质；
S4、对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构。
在本实施例中，所述提取剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种。
在本实施例中，所述茶碱钠盐中加入提取剂时，钠盐：提取剂的质量比为1:2至1:20；优选钠盐：提取剂的质量比为1:2，1:5，1:10，1:20。
在本实施例中，所述茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相步骤中，搅拌提取的时间为30分钟到4小时；提取时间优选2小时；提取温度为10-50℃；提取温度优选为40℃。
在本实施例中，所述将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液步骤中，包括：将蒸干后的固体加入甲醇或乙腈；使用超声波复溶；将所得到的溶液经过滤膜过滤后得到溶液。
在本实施例中，所述将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分步骤，包括：将所得溶液进液相制备色谱进行分离，通过液相制备色谱确定目标馏分出峰时间，收集指定出峰时间的目标馏分。
在本实施例中，所述液相制备色谱的流动相为甲醇和水或者乙腈和水；所述流动相中的甲醇/乙腈与水的比例为1:1至9：1，优选流动相中的甲醇/乙腈与水的比例为9：1、8:2、7:3、6:4、5:5；所述液相制备色谱流速为1ml/min、2ml/min、3ml/min、4ml/min、5ml/min，流速优选为5ml/min；所述液相制备色谱收集时间6分钟到8分钟；所述液相制备色谱为液相制备色谱柱XB-C18 10×250mm 10um；所述液相制备色谱检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。
在本实施例中，所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤中，确定目标杂质的结构为
Figure BDA0004048212370000051
目标杂质的名称为1,3,5,7-四甲基-1,5-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8(3H,7H)-四酮。
如图7所示，在所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤之后，还包括：
S5、通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度。
在本实施例中，所述通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度步骤中，分析目标杂质纯度的条件为：
流动相及比例为甲醇：水0.5％醋酸＝52：48；
流量为1.0mL/min；
检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。
进样量为20uL；
柱温箱温度为30℃；
样品配置干燥好的目标杂质取样50mg用流动相溶解定容至50mL，过滤后进样。
本申请实施例提供的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，可以分离提纯茶碱钠盐成品中含量不到1.0％的未知杂质，并对其进行定位分析，然后对其进行结构确证，解决了无法与市面上已知茶碱钠盐杂质进行定位分析的难题。
下面列举具体的实施例进行说明。
实施例1
取20.2g茶碱钠盐加入200g乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯于500mL烧瓶中水浴40℃，优选加入200g乙醚常压下搅拌提取2小时。
将所得到的乙醚相用旋转蒸发仪蒸干。将蒸干后的固体用20mL甲醇或乙腈，使用超声波，超声20min复溶，将所得到的溶液经过20um的滤膜过滤后，进液相制备色谱进行分离，按上述制备色谱色谱条件，每次进样需要收集30mL分离液，通过多次进样将甲醇复溶液全部进入制备色谱，得到120mL分离液，合并分离液转入旋转蒸发仪，负压下蒸发掉流动相，得到纯度较高的目标杂质固体，0.1608g；通过液相色谱法分析该目标杂质，纯度为97.80％，所得样品色谱图见图5。
实施例2
取20.5g茶碱钠盐加入200g乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯于500mL容烧瓶中水浴40℃，优选加入200g三氯甲烷常压下搅拌提取1小时。
将所得到的三氯甲烷相用旋转蒸发仪蒸干。将蒸干后的固体用20mL甲醇或乙腈，使用超声波，超声20min复溶，将所得到的溶液经过20um的滤膜过滤后，进液相制备色谱进行分离，按上述制备色谱色谱条件，每次进样需要收集30mL分离液，通过多次进样将甲醇复溶液全部进入制备色谱，得到120mL分离液，合并分离液转入旋转蒸发仪，负压下蒸发掉流动相，得到纯度较高的目标杂质固体，固体，0.1325g；通过液相色谱法分析该目标杂质，纯度味98.84％，所得样品色谱图见图6。
(1)核磁共振谱
仪器型号：AVANCE 500MHZNMR
测试条件：溶剂CDCl3；
测试项目：1H、13C；
结合氢谱、碳谱进行结构解析：
表1核磁共振1H、COSY谱数据列表
Figure BDA0004048212370000071
氢谱解析：
由1H-NMR化学位移、偶合常数及COSY相关可知：
a.δ3.03(6H，d)为12、13号质子信号峰。
b.δ2.91(6H，d)为11、14号质子信号峰。
表2核磁共振13C谱数据列表
Figure BDA0004048212370000072
碳谱解析：
13C-NMR(500M Hz,CDCl3)给出5组峰。由化学位移和相应氢谱可知，本结构中含有2种伯碳和3种季碳。δ24～28饱和碳信号，δ113-169为不饱和碳信号。
a.δ25.70为11、14号碳信号峰，甲基
b.δ27.06为12、13号碳信号峰，甲基，由于所连接双键的ππ共轭，甲基周围电子云密度减小，化学位移增大。
c.δ113.50为5、6号碳信号峰，碳碳双键。
d.δ156.04为3、9号碳信号峰，羰基碳。
e.δ167.21为1、7号碳信号峰，羰基碳，由于所连接双键的ππ共轭，甲基周围电子云密度减小，化学位移增大。
由NMR谱可知，本品的NMR数据与结构相符。
(2)高分辨质谱
仪器：安捷伦1260Ⅱ-6230B
溶剂：甲醇
离子化方式：ESI
测定结果见下表3所示。
表3质谱测定结果
Figure BDA0004048212370000081
数据解析：
本品电离物的[M+H]+峰的质核比为253.0896。本品游离物的分子量为252.0896，与推测结构的分子量相同。
(3)EI质谱图
仪器：赛默飞MS-ISQ-lt
进样方式：直接进样杆
离子化方式：EI源
进样温度：400℃
(3)综合解析
结合核磁及质谱分析，本化合物含有12个氢，10个碳，其中伯碳4个，季碳6个；质谱正离子模式显示本化合物分子离子峰[M+H]+的质核比为253.0896，综合分析，推测本化合物结构式为：
Figure BDA0004048212370000091
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。
以上对本申请实施例进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的技术方案及其核心思想；本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例的技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，包括步骤：
茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相；
将得到的萃取相通过旋转蒸发仪蒸干，将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液；
将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分，经过复溶、旋蒸、烘干去除流动相后，得到目标杂质；
对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构。
2.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述提取剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种。
3.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述茶碱钠盐中加入提取剂时，钠盐：提取剂的质量比为1:2至1:20。
4.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述茶碱钠盐中加入提取剂，通过搅拌提取、抽滤得到萃取相步骤中，搅拌提取的时间为30分钟到4小时；提取温度为10-50℃。
5.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述将蒸干后的固体用甲醇或乙腈复溶，过滤得到溶液步骤中，包括：
将蒸干后的固体加入甲醇或乙腈；
使用超声波复溶；
将所得到的溶液经过滤膜过滤后得到溶液。
6.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述将所得溶液进液相制备色谱进行分离，收集目标馏分步骤，包括：
将所得溶液进液相制备色谱进行分离，通过液相制备色谱确定目标馏分出峰时间，收集指定出峰时间的目标馏分。
7.如权利要求6所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，
所述液相制备色谱的流动相为甲醇和水或者乙腈和水；
所述流动相中的甲醇/乙腈与水的比例为1:1至9：1；
所述液相制备色谱流速为1ml/min、2ml/min、3ml/min、4ml/min、5ml/min；
所述液相制备色谱收集时间6分钟到8分钟；
所述液相制备色谱为液相制备色谱柱XB-C18 10×250mm 10um；
所述液相制备色谱检测器为紫外检测器，检测波长为220nm。
8.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述对目标杂质进 行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤中，确定目标杂质的结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，目标杂质的名称为1,3,5,7-四甲基-1,5-二氢嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8(3H,7H)-四酮。
9.如权利要求1所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，在所述对目标杂质进行核磁和质谱分析，确定目标杂质的结构步骤之后，还包括：
通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度。
10.如权利要求9所述的茶碱钠盐杂质的分离提纯方法，其特征在于，所述通过液相色谱法分析目标杂质的相对纯度步骤中，分析目标杂质纯度的条件为：
流动相及比例为甲醇：水0.5%醋酸=52：48；
流量为1.0mL/min；
检测器为紫外检测器，检测波长为220nm；
进样量为20uL；
柱温箱温度为30℃；
样品配置干燥好的目标杂质取样50mg用流动相溶解定容至50mL，过滤后进样。
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