MX2013002530A - Compuestos heterociclicos para tratar o prevenir trastornos causados por neurotransmision reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina. - Google Patents

Compuestos heterociclicos para tratar o prevenir trastornos causados por neurotransmision reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina.

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MX2013002530A
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MX
Mexico
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lower alkyl
nmr
disorder
general formula
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MX2013002530A
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Tomoichi Shinohara
Hirofumi Sasaki
Kuninori Tai
Nobuaki Ito
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo: en donde m, 1, y n respectivamente representan un número entero de 1 ó 2; X representa -O- o -CH2-; R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo protector, o un grupo tri-alquilsililoxi inferior-alquilo inferior; R2 y R3, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo inferior; o R2 y R3 se unen para formar un grupo cicloalquilo C3-C8; y R4representa un grupo aromático o un grupo heterocíclico, en donde el grupo aromático o heterocíclico puede tener uno o más sustituyente(s) arbitrario(s).

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS PARA TRATAR O PREVENIR TRASTORNOS CAUSADOS POR NEUROTRANSMISION REDUCIDA DE SEROTONINA, NOREPINEFRINA O DOPAMINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un nuevo compuesto heterociclico .
Antecedentes de la Invención Tres monoarainas ' conocidas como serotonina, norepinefriña, y dopamina funcionan como neurotransmisores in vivo. Por lo tanto, fármacos que tienen efectos inhibidores en la reabsorción de estas monoaminas han sido usados ampliamente como fármacos terapéuticos para enfermedades asociadas con el sistema nervioso central o periférico.
La mayoría de los fármacos previamente usados en el tratamiento de depresión inhiben selectivamente la reabsorción de norepinefriña o serotonina. Ejemplos de tales fármacos incluyen imipramina (antidepresivo de primera generación) , maprotilina (antidepresivo de segunda generación) , inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (por sus siglas en inglés SSRI, antidepresivos de tercera generación) tipificados por fluoxetina, e inhibidores de la reabsorción de serotonina y/o norepinefriña (por sus siglas en inglés, SNRI, antidepresivos de cuarta generación) tipificados por venlafaxina (S. Miura, Japanese Journal of REF.: 238789 Clinical Psychopharmacology, 2000, 3: 311-318).
Sin embargo, todos estos fármacos requieren un periodo tan largo como 3 semanas o más para ejercer sus efectos terapéuticos y, además, fallan para ejercer suficientes efectos terapéuticos en aproximadamente 30% de pacientes con depresión (Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 1999, 375: 31-40) .
Descripción Detallada de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco que tiene un amplio espectro terapéutico y puede ejercer suficientes efectos terapéuticos en un periodo corto, comparado con antidepresivos conocidos en la técnica.
Los presentes inventores han conducido estudios diligentes para lograr el objetivo y consecuentemente han encontrado que un compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) mostrada abajo puede ser usado en la producción del fármaco deseado. La presente invención ha sido completada con base en estos hallazgos.
La presente invención proporciona un compuesto heterociclico o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de los Puntos 1 a 15 mostrados abajo, una composición farmacéutica que comprende el compuesto o un uso de los compuestos, un método para tratar o prevenir enfermedades o métodos para producir los compuestos.
Punto 1. Un compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo: R1 en donde m, 1, y n respectivamente representan un número entero de 1 ó 2 ; X representa -0- o -CH2-; R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo protector, o un grupo tri-alquilsililoxi inferior-alquilo inferior; R2 y R3, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo inferior; o R2 y R3 se unen para formar un grupo cicloalquilo C3-C8; y R4 representa un grupo aromático o un grupo heterociclico, en donde el grupo aromático o heterociclico puede tener uno o más sustituyente (s) arbitrario (s) .
Punto 2. El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con punto 1, en donde R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, (6) un grupo quinolilo, (7) un grupo isoquinolilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo tienilo, (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo, (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo, (12) un grupo dihidroquinolilo, (13) un grupo cromanilo, (14) un grupo quinoxalinilo, (15) un grupo dihidroindenilo, (16) un grupo dihidrobenzofurilo, (17) un grupo benzodioxolilo, (18) un grupo indazolilo, (19) un grupo benzotiazolilo, (20) un grupo indolinilo, (21) un grupo tienopiridilo, (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo, (23) un grupo tetrahidrobenzodazepinilo, (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo , (25) un grupo fluorenilo, (26) un grupo piridazinilo, (27) un grupo tetrahidroquinolilo, (28) un grupo carbazolilo, (29) un grupo fenantrilo, (30) un grupo dihidroacenaftilenilo, (31) un grupo pirrolopiridilo, (32) un grupo antranilo, (33) un grupo benzodioxinilo, (34) un grupo pirrolidinilo, (35) un grupo pirazolilo, (36) un grupo oxadiazolilo, (37) un grupo pirimidinilo, (38) un grupo tetrahidronaftilo, (39) un grupo dihidroquinazolinilo, (40) un grupo benzoxazolilo, (41) un grupo tiazolilo, (42) un grupo quinazolinilo, (43) un grupo ftalazinilo, (44) un grupo pirazinilo, y (45) un grupo cromenilo, en donde estos grupos aromáticos o heterociclicos pueden tener uno o más sustituyente ( s ) seleccionado (s) de (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo inferior, (1-3) un grupo alcanoilo inferior, (1-4) un grupo alquilo inferior-halógeno sustituido, (1-5) un grupo alcoxi inferior-halógeno sustituido, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi inferior, (1-8) un grupo alquiltio inferior, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo inferior, (1-11) un grupo oxadiazolilo el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior ( es ) , (1-12) un grupo pirrolidinilo el cual puede tener un grupo (s) oxo, (1-13) un grupo fenilo el cual puede tener un grupo (s) alcoxi inferior (es ) , (1-14) un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior (es) , (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior (es ) , (1-20) un grupo alquilamino inferior, (1-21) un grupo pirimidilo el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior (es ) , (1-22) un grupo alquenil fenilo-inferior, (1-23) un grupo fenoxi el cual puede tener un átomo de halógeno ( s ) , (1-24) un grupo alquil fenoxi-inferior, (1-25) un grupo alcoxi pirrolidinilo-inferior, (1-26) un grupo alquilsulfamoilo inferior, (1-27) un grupo piridaziniloxi el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior ( es ) , (i--28) un grupo alquil fenilo-inferior, d' -29) un grupo alquilamino inferior-alcoxi inferior, d' -30) un grupo alquil imidazolilo-inferior, (1· -31) un grupo alcoxi fenilo-inferio , (1 -32) un grupo hidroxi, (1 -33) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (1 -34) un grupo hidroxialquilo-inferior, (1 -35) un grupo oxazolilo, (1 -36) un grupo piperidilo, (1 -37) un grupo pirrolilo, (1 -38) un grupo alquil morfolinilo-inferior, (1 -39) un grupo alquil piperazinilo-inferior el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior ( es ) , (1-40) un grupo alquil piperidilo-inferior, (1-41) un grupo alquil pirrolidinilo-inferior , " (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior(es) .
Punto 3. El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con punto 2, en donde R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, (6) un grupo quinolilo, (7) un grupo isoquinolilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo tienilo, (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo, (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo, (12) un grupo dihidroquinolilo, (13) un grupo cromanilo, (14) un grupo quinoxalinilo, (15) un grupo dihidroindenilo, (16) un grupo dihidrobenzofurilo, (17) un grupo benzodioxolilo, (18) un grupo indazolilo, (19) un grupo benzotiazolilo, (20) un grupo indolinilo, (21) un grupo tienopiridilo, (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo, (23) un grupo tetrahidrobenzodazepinilo, (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo, (25) un grupo fluorenilo, (26) un grupo piridazinilo, (27) un grupo tetrahidroquinolilo, (28) un grupo carbazolilo, (29) un grupo fenantrilo, (30) un grupo dihidroacenaftilenilo, (31) un grupo pirrolopiridilo, (32) un grupo antranilo, (33) un grupo benzodloxinilo, (34) un grupo pirrolidinilo, (35) un grupo pirazolilo, (36) un grupo oxadiazolilo, (37) un grupo pirimidinilo, (38) un grupo tetrahidronaftilo, (39) un grupo dihidroquinazolinilo, (40) un grupo benzoxazolilo, (41) un grupo tiazolilo, (42) un grupo quinazolinilo, (43) un grupo ftalazinilo, (44) un grupo pirazinilo, y (45) un grupo cromenilo, en donde estos ; grupos aromáticos o heterocíc hasta 4 sustituyente ( s ) seleccionado (s) de (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo inferior, (1-3) un grupo alcanoilo inferior, (1-4) un grupo alquilo inferior-halógeno sustituido, (1-5) un grupo alcoxi inferior-halógeno sustituido, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi inferior, (1-8) un grupo alquiltio inferior, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo inferior, (1-11) un grupo oxadiazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-12) un grupo pirrolidinilo el cual puede tener 1 grupo oxo, (1-13) un grupo fenilo el cual puede tener 1 grupo alcoxi inferior, (1-14) un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-20) un grupo alquilamino inferior, (1-21) un grupo pirimidilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-22 un grupo alquenil fenilo-inferior, (1-23 un grupo fenoxi el cual puede tener 1 átomo halógeno, (1-24 un grupo alquil fenoxi-inferior , (1-25 un grupo alcoxi pirrolidinilo-inferior , (1-26 un grupo alquilsulfamoilo inferior, (1-27 un grupo piridaziniloxi el cual puede tener grupo alquilo inferior, (1 -28) un grupo alquil fenilo-inferior, (1 -29) un grupo alquilamino inferior-alcoxi inferior, (1 -30) un grupo alquil imidazolilo-inferior, (1 -31) un grupo alcoxi fenilo-inferior, (1 -32) un grupo hidroxi, (1 -33) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (1 -34) un grupo hidroxialquilo inferior, (1 -35) un grupo oxazolilo, (1 -36) un grupo piperidilo, d' -37) un grupo pirrolilo, (1 -38) un grupo alquil morfolinilo-inferior, (!¦ -39) un grupo alquil piperazinilo-inferior el cue puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-40 un grupo alquil piperidilo-inferior, (1-41 un grupo alquil pirrolidinilo-inferior , (1-42 un grupo morfolinilo, y (1-43 un grupo piperazinilo el cual puede tener 1 • . grupo alquilo inferior.
Punto 4. El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con punto 3, en donde m representa 2; 1 y n respectivamente representan un número entero de 1; X representa -CH2-; R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo bencilo, o un grupo tri-alquilsililoxi inferior-alquilo inferior; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, y (31) un grupo pirrolopiridilo, en donde estos grupos aromáticos o heterociclicos pueden tener 1 hasta 4 sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) de (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo inferior, (1-3) un grupo alcanoilo inferior, (1-4) un grupo alquilo inferior-halógeno sustituido, (1-5) un grupo alcoxi inferior-halógeno sustituido, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi inferior, (1-8) un grupo alquiltio inferior, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo inferior, (1-11) un grupo oxadiazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-12) un grupo pirrolidinilo el cual puede tener 1 grupo oxo, (1-13) un grupo fenilo el cual puede tener 1 grupo alcoxi inferior, (1-14) un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-20) un grupo alquilamino inferior, (1-21) un grupo pirimidilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-22) un grupo alquenil fenilo-inferior, (1-23) un grupo fenoxi el cual puede tener 1 átomo de halógeno, (1-24) un grupo alquil fenoxi-inferior, (1-25) un grupo alcoxi pirrolidinilo-inferior , (1-26) un grupo alquilsulfamoilo inferior, (1-27) un grupo piridaziniloxi el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (?· -28) un grupo alquil fenilo-inferior , (?· -29) un grupo alquilamino inferior-alcoxi inferior, (1 -30) un grupo alquil imidazolilo-inferior , (!¦ -31) un grupo alcoxi fenilo-inferior, (1 -32) un grupo hidroxi, (1 -34) un grupo hidroxialquilo inferior, (1 -35) un grupo oxazolilo, (1 -36) un grupo piperidilo, (1 -37) un grupo pirrolilo, d' -38) un grupo alquil morfolinilo-inferior, (1 -39) un grupo alquil piperazinilo-inferior el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior (es ) , (1-40) un grupo alquil piperidilo-inferior , (1-41) un grupo alquil pirrolidinilo-inferior , (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior.
Punto 5. El compuesto heterocíclico representado, por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con punto 4, en donde R1 representa hidrógeno; R2 y R3, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa independientemente un grupo alquilo inferior; 0 R2 y R3 se unen para formar un grupo cicloalquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, y (31) un grupo pirrolopiridilo, en donde estos grupos aromáticos o heterociclicos pueden tener 1 hasta 2 sustituyente ( s ) seleccionado (s) de (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo inferior, (1-5) un grupo alcoxi inferior-halógeno sustituido, (1-6) un grupo ciano, y (1-7) un grupo alcoxi inferior.
· Punto 6. El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con punto 5, el cual se selecciona de (4aS,8a. ) -1- (4-clorofenil ) -3,3-dimetildecahidroquinoxalina, 2-cloro-4- ( (4aS,8aS) -3, 3-dimetiloctahidroquinoxalin- 1 (2H) -il) benzonitrilo, (4aS, 8aR) -1- ( 3-cloro-4 -fluorofenil ) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina, (4aS, SaR) -1- (7-fluorobenzofuran-4-il ) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina , 5- ( (4ai?, 8aS) -3, 3-dimetiloctahidroquinoxalin-l (2H) -il) - 1-metil-lH-indol-2-carbonitrilo (4a'i?,8a'S)-4'- ( 7-metoxibenzofuran-4-il ) octahidro-1' H-espiro [ciclobutan-1, 21 -quinoxalina] , (4aS, 8ai?) -1- (6, 7-difluorobenzofuran-4-il) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina 5- ( (4aS, 8aS) -3, 3-dimetiloctahidroquinoxalin-l (2H) -il) -lH-indol-2-carbonitrilo ( aS, 8ai?) -1- (7-cloro-2 , 3-dihidro-lH-inden-4-il ) -3,3-dimetildecahidroquinoxalina 6- ( (4aS, 8aS) -3, 3-dimetiloctahidroquinoxalin-l (2H) -il) - 2-naftonitrilo (4aS, 8aS) -3, 3-dimetil-l- ( lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-4-il) decahidroquinoxalina, y (4aS, 8aS) -1- (4- (difluorometoxi ) -3-fluorofenil ) -3 , 3-dimetildecahidroquinoxalina .
Punto 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con punto 1 como un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Punto 8. Un agente profiláctico y/o' terapéutico para trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefriña o dopamina, que comprende como un ingrediente activo un compuesto heterociclico de la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con punto 1.
Punto 9. Un agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con el punto 8, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de depresión, estados de depresión causados por trastorno de ajuste, ansiedad causada por trastorno de ajuste, ansiedad causada por varias enfermedades, trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de estrés agudo, hipocondría, amnesia disociativa, trastorno de personalidad por evitación, trastorno dismórfico corporal, trastorno alimenticio, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor, fibromialgia, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastorno endocrino, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastorno gastrointestinal, síndrome negativo de esquizofrenia, síndrome premenstrual, incontinencia urinaria por estrés, trastorno de Tourette, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) , autismo, síndrome de Asperger, trastorno de control de impulsos, tricotilomanía, cleptomanía, trastorno por juegos, cefalea en racimos, migraña, hemicrania paroxismal crónica, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, impotencia masculina, narcolepsia, hipersomnia primaria, cataplexia, síndrome de apnea del sueño y cefalea.
Punto 10. Un agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con el punto 9, en donde la depresión se selecciona del grupo que consiste de trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar I; trastorno bipolar II; estado combinado; trastorno distimico; ciclaje rápido; depresión atipica; trastorno afectivo estacional; depresión post-parto; hipomelancolia; trastorno depresivo breve recurrente; depresión refractaria; depresión crónica; depresión doble; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno de ansiedad-depresiva combinado; depresión causada por varias enfermedades físicas tales como síndrome de Cushing(s), hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, síndrome de amenorrea-galactorrea, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular , infartos cerebrales, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoide, diabetes mellitus, infección por virus, esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de la arteria coronaria, dolor, cáncer, etc.; depresión pre-senil; depresión senil; depresión en niños y adolescentes; depresión inducida por fármacos tales como interferón, etc.
Punto 11. Un agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con el punto 9, en donde la ansiedad causada por varias enfermedades se selecciona del grupo que consiste de ansiedad causada por lesión de cabeza, infección cerebral, deterioro del oído interno, insuficiencia cardiaca, disrritmia cardiaca, hiperadrenalismo, hipertiroidismo, asma 1 y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Punto 12. Un agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con el punto 9, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de dolor crónico, dolor psicogénico, dolor neuropático, dolor de extremidad fantasma, neuralgia postherpética , síndrome cervical traumático, dolor por lesión de médula espinal, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética .
Punto 13. Uso de un compuesto heterocíclico de la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de los Puntos 1 a 6 como un fármaco.
Punto 14. Uso de un compuesto heterocíclico de la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de los Puntos 1 a 6 como un inhibidor de reabsorción de serotonina y/o un inhibidor de reabsorción de norepinefriña y/o un inhibidor de reabsorción de dopamina.
Punto 15. Un método para tratar y/o prevenir trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefriña o dopamina, que comprende administrar un compuesto heterocíclico de la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con el puntos 1 a 6 a un humano o un animal .
Punto 16. Un proceso para producir un compuesto heterocíclico de la fórmula general (1): o sales del mismo, en donde m, 1 y n respectivamente representan un número entero de 1 ó 2; X, R1, R2, y R3 son definidos anteriormente en el punto 1, el proceso que comprende hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general; en donde m, 1 y n respectivamente representan un número entero de 1 ó 2; X, R1, R2, y R3 son definidos anteriormente en el punto 1 y el compuesto representado por la fórmula general; R4 x, en donde R4 y X1 son definidos abajo.
Cada grupo mostrado en la fórmula general es específicamente como se muestra abajo.
El término "inferior" significa un grupo que tiene 1 a 6 (preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, a menos que se especifique de otro modo.
Un grupo de anillo heterociclico incluye anillos heterocíclicos monociclicos o policíclicos saturados o insaturados que comprenden al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo (s) de oxigeno, un átomo (s) de azufre y átomo (s) de nitrógeno. Más preferiblemente, incluye el siguiente anillo heterociclico: anillo heteromonociclico de 3 a 8 elementos insaturado, preferiblemente 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, grupos pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y N-óxidos de los mismos, grupo pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, grupos 4H-1, 2, -triazolilo, 1H-1 , 2 , 3-triazolilo, 2H-1 , 2 , 3-triazolilo etc.), tetrazolilo (por ejemplo, grupos lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo , etc.), dihidrotriazinilo (por ejemplo, grupos 4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-triazinilo, 2 , 5-dihidro-l , 2 , 4-triazinilo) , etc. pueden ser mencionados. Preferiblemente, grupos imidazolilo, piridazinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, etc. pueden ser mencionados. anillo heteromonociclico de 3 a 8 elementos, preferiblemente 5 ó 6 elementos insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, grupos azétidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, etc., pueden ser mencionados. Preferiblemente, el grupo pirrolidinilo puede ser mencionado. grupo de anillo hetero condensado de 7 a 12 elementos parcialmente saturado o insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, grupos indolilo, dihidroindolilo, (por ejemplo, grupo 2 , 3-dihidro-lH-dihidroindolilo, etc.), isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroisoquinolilo (por ejemplo, grupo 3,4-dihidro-lH-isoquinolilo, etc.), tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo, grupos 1,2,3,4-tetrahidro-lH-isoquinolilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinplilo, etc.), carboestirilo, dihidrocarboestirilo (por ejemplo, grupo 3 , 4-dihidrocarboestirilo, etc.), indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, grupo tetrazolo [ 1, 5-b] piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo, imidazopiridilo (por ejemplo, grupo imidazo [ 1, 2-a] piridilo, etc.), naftiridilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolopiridilo (por ejemplo, grupo pirazolo [2, 3-a] piridilo, etc.), pirrolopiridilo, carbazolilo, indolinilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, tetrahidrobenzoazepinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, etc. pueden ser mencionados. Preferiblemente, grupos quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, tetrahidroquinolilo, carbazolilo, indolinilo, quinazolilo, ftalazinilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, o tetrahidrobenzoazepinilo,, etc. pueden ser mencionados. anillo heteromono insaturado de a 3 a 8 elementos, preferiblemente 5 ó 6 elementos insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno, por ejemplo, grupo furilo, etc. puede ser mencionado. grupo de anillo hetero condensado de 7 a 12 elementos parcialmente saturado o insaturado que contiene 1 a 3 átomos de oxigeno, por ejemplo, grupos benzofurilo, dihidrobenzofurilo (por ejemplo, grupo 2,3-dihidrobenzo [b] furilo, etc.), cromanilo, benzodioxanilo (por ejemplo, grupo 1, 4-benzodioxanilo, etc.), dihidrobenzoxadinilo (por ejemplo, 2, 3-dihidrobenzo-l, 4-oxadinilo) , benzodioxolilo (por ejemplo, grupo benzo [1, 3] dioxolilo, etc.), benzodioxinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzodioxepinilo, etc. pueden ser mencionados. Preferiblemente, grupos benzofurilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzodioxepinilo, dihidrobenzodioxopirinilo, cromenilo, o cromanilo pueden ser mencionados. anillo heteromonocíclico de 3 a 8 elementos, preferiblemente 5 ó 6 elementos insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, grupos oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, grupos 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazoilo, 1,2,5-oxadiazoilo, etc.), etc. pueden ser mencionados.
Preferiblemente, grupos oxazolilo, oxadiazolilo pueden ser mencionados . anillo heteromonociclico de 3 a 8 elementos, preferiblemente 5 ó 6 elementos saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, grupo morfolinilo, etc. puede ser mencionado. anillo hetero condensado de 7 a 12 elementos parcialmente saturado o insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, grupos benzoxazolilo, benzoxazdiazolilo, bencisoxazolilo, furopiridilo (por ejemplo, grupos furo [2 , 3-b] piridilo, furo [3, 2-c] piridilo, etc.), dihidrobenzoxadinilo, etc. pueden ser mencionados. Preferiblemente, grupos benzoxazolilo, dihidrobenzoxadinilo pueden ser mencionados. anillo heteromonociclico de 3 a 8 elementos, preferiblemente 5 ó 6 elementos insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, grupos tiazolilo, 1 , 2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo, grupos 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, etc.), etc. pueden ser mencionados. Preferiblemente, grupo tiazolilo puede ser mencionado . anillo heteromonociclico saturado de 3 a 8 elementos, preferiblemente 5 6 6 elementos que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, grupo tiazolidinilo, etc. puede ser mencionado. anillo heteromonociclico saturado de 3 a 8 elementos, preferiblemente 5 ó 6 elementos que contiene 1 átomo de azufre, por ejemplo, grupo tienilo, etc. puede ser mencionado. anillo hetero condensado insaturado de 7 a 12 elementos que contiene' 1 a 3 átomos de azufre, por ejemplo, grupo benzotienilo (por ejemplo, grupo benzo [b] tienilo, etc.), etc. puede ser mencionado. grupo de anillo hetero condensado de 7 a 12 elementos parcialmente saturado o insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, grupos benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridilo (por ejemplo, grupos tieno [2 , 3-b] piridilo, tieno [2, 3-c] piridilo, tieno [ 3 , 2-c] piridilo, etc.), imidazotiazolilo (por ejemplo, grupo imidazo [2, 1-b] tiazolilo, etc.), dihidroimidazotiazolilo (por ejemplo, grupo 2, 3-dihidroimidazo [2, 1-b] tiazolilo, etc.), tienopiradinilo (por ejemplo, grupo tieno [2,3-b] piradinilo, etc.), etc. pueden ser mencionados. Preferiblemente, grupos tienopiridilo o benzotiazolilo pueden ser mencionados.
El anillo heterociclico anterior puede ser sustituido por uno o más sustituyentes opcionales.
Como un anillo aromático, incluye, por ejemplo, grupos arilo C6-14 pueden ser mencionados. Los ejemplos preferibles de los grupos arilo son grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo, bifenilo, indenilo. Entre ellos, grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo son preferibles. Los grupos arilo pueden ser parcialmente saturados. Como los grupos arilo parcialmente insaturados son, por ejemplo, grupos dihidroindenilo, fluorenilo, dihidroacenaftilenilo, tetrahidronaftilo . Aquí, los anillos heterocíclicos anteriores pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes opcionales .
Como un grupo hidrocarburo saturado, incluye, por ejemplo, grupos alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, etc.
Como un grupo hidrocarburo insaturado, incluye, por ejemplo, grupos alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, etc.
Un grupo característico es un término genérico usado para referirse a grupos unidos directamente a una estructura madre distinta de una unión carbono-carbono (átomos o grupos atómicos distintos de hidrógeno) , y -C=N y >C=X (X=0, S, Se, Te, NH, NR) . Como el grupo característico, incluye, por ejemplo, grupos carboxi, carbamoilo, ciano, hidroxi, amino, etc .
Los sustituyentes opcionales son los anillos heterocíclicos anteriores, grupos de anillo aromático, grupos de hidrocarburo saturados, grupos de hidrocarburo insaturado, grupos característicos, etc. Preferiblemente, los sustituyentes (1-1) a (1-43) descritos en el punto 2 anterior pueden ser mencionados.
Ejemplos del grupo alquilo inferior pueden incluir grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono) , a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3 , 3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, isohexilo, y 3-metilpentilo, etc.
Ejemplos de un grupo alcoxi inferior pueden incluir grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono) , a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, (1-etilpropoxi, isopentiloxi , neopentiloxi, n-hexiloxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 3, 3-dimetilbutoxi, 2-etilbutoxi , isohexiloxi, y 3-metilpentiloxi , etc.
Ejemplos de un átomo de halógeno incluyen átomos de flúor, cloro, bromo, y yodo, a menos que se especifique de otro modo.
Ejemplos de un grupo alquilo inferior-halógeno sustituido pueden incluir los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente los cuales son sustituidos por 1 a 7 (más preferiblemente 1 a 3) átomo de halógenos, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2-clorobutilo, 5, 5, 5-trifluoropentilo, 5-cloropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo, 6-clorohexilo, y perfluorohexilo, etc.
Ejemplos de un grupo alcoxi inferior-halógeno sustituido pueden incluir los grupos alcoxi inferior e emplificados anteriormente los cuales son sustituidos por 1 a 7 (preferiblemente 1 a 3) átomo de halógenos, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi , clorometoxi, diclorometoxi , triclorometoxi , bromometoxi, dibromometoxi , diclorofluorometoxi , 2 , 2-difluoroetoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi , pentafluoroetoxi , 2-fluoroetoxi , 2-cloroetoxi, 3 , 3 , 3-trifluoropropoxi , heptafluoropropoxi , heptafluoroisopropoxi , 3-cloropropoxi , 2-cloropropoxi , 3-bromopropoxi , 4 , 4 , 4-trifluorobutoxi, 4,4,4,3,3-pentafluorobutoxi , 4-clorobutoxi, 4 -bromobutoxi , 2-clorobutoxi, 5 , 5 , 5-trifluoropentiloxi , 5-cloropentiloxi, 6, 6, 6-trifluorohexiloxi, ß-clorohexiloxi, y perfluorohexiloxi , etc.
Ejemplos de un grupo cicloalquilo C3-C8 incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo, etc., a menos que se especifique de otro modo.
Ejemplos de un grupo alcanoilo inferior pueden incluir grupos alcanoilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono) , a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, terc-butilcarbonilo, y hexanoilo, etc .
Ejemplos de un grupo alquiltio inferior pueden incluir grupos tio los cuales son sustituidos por grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono) , a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, sec-butiltio, n-pentiltio, 1-etilpropiltio, isopentiltio, neopentiltio, n-hexiltio, 1, 2, 2-trimetilpropiltio, 3, 3-dimetilbutiltio, 2-etilbutiltio, isóhexiltio, y 3-metilpentiltio, etc.
Ejemplos de un grupo alquenilo inferior pueden incluir un grupo alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 3 enlaces dobles y 2 a 6 átomos de carbono (preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono) , a menos que se especifique dé otro modo, y el grupo alquenilo inferior abarca formas tanto cis como trans. Más específicamente, incluyen grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1, 3-butadienilo, 1 , 3-pentadienilo, 2-penten-4-ilo, 2-hexenilo, 1-hexenilo, 5-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3, 3-dimetil-l-propenilo, 2-etil-l-propenilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1, 3-hexadienilo, y 1, -hexadienilo, etc.
Ejemplos de un grupo hidroxialquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente (preferiblemente, grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono) ) los cuales tienen 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 grupos hidroxi, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo, 1 , l-dimetil-2-hidroxietilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 3,3-dimetil-3-hidroxipropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, y perhidroxihexilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquilamino inferior pueden incluir amino grupos que tienen 1 a 2 de los grupos alquilo inferior (preferiblemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 (más preferiblemente 1 a 4, aún más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos metilamino, dimetilamino, dietilamino, y diisopropilamino, etc.
Ejemplos de un grupo alquilsulfamoilo inferior pueden incluir grupos sulfamoilo que tienen 1 a 2 de los grupos alquilo inferior (preferiblemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 (más preferiblemente 1 a 4, aún más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo, y etilmetilsulfamoilo, etc.
Un grupo tri-alquilsililo inferior puede ser ejemplificado por grupos sililo los cuales son sustituidos por 3 grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, tales como triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, trimetilsililo, n-butiletilmetilsililo, terc-butildipropilsililo, n-pentildietilsililo, y n-hexil-n-propilmetilsililo, etc.
Ejemplos de un grupo tri (alquilo inferior) sililoxi-alquilo inferior pueden incluir grupos tri (alquilo inferior ) sililoxi-alquilo inferior cuya porción de alquilo inferior es cualquiera de los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente (preferiblemente, grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono) ) , a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos trimetilsililoximetilo, (1- (ó 2- ) trimetilsililoxietilo, (1- (ó 2- ó 3- ) trimetilsililoxipropilo, trietilsililoximetilo, (1- (ó 2-) trietilsililoxietilo, (1- (ó 2- ó 3-) trietilsililoxipropilo, triisopropilsililoximetilo, (1- (ó 2-) triisopropilsililoxietilo, y (1- (ó 2- ó 3-) triisopropilsililoxipropilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquil fenoxi-inferior pueden incluir los grupos alquilo inferior (preferiblemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 (más preferiblemente 1 a 4, aún más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) ejemplificados anteriormente los cuales tienen 1 a 3, preferiblemente 1 grupo fenoxi, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos fenoximetilo, 1-fenoxietilo, 2-fenoxietilo, 3-fenoxipropilo, 2-fenoxipropilo, 4-fenoxibutilo, 5-fenoxipentilo, 4-fenoxipentilo, 6-fenoxihexilo, 2-metil-3-fenoxipropilo, y 1, l-dimetil-2-fenoxietil , etc.
Ejemplos de un grupo alcoxi fenilo-inferior pueden incluir los grupos alcoxi inferior (preferiblemente grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen 1 a 6 (más preferiblemente 1 a 4, aún más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) ejemplificados anteriormente los cuales tienen 1 a 3, preferiblemente 1 grupo fenilo, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos benciloxi, -2-feniletoxi , 1-feniletoxi , 3-fenilpropoxi , 4-fenilbutoxi, 5-fenilpentiloxi , 6-fenilhexiloxi, 1,1-dimetil-2-feniletoxi, y 2-metil-3-fenilpropoxi , etc.
Ejemplos de un grupo alquenil fenilo-inferior pueden incluir el grupo alquenilo inferior (preferiblemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 2 a 6 (más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono) e emplificados anteriormente los cuales tienen 1 a 3, preferiblemente 1 grupo fenilo, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos estirilo, 3-fenilo-2-propenilo (comúnmente llamado cinamilo) , 4-fenil-2-butenilo, 4-fenil-3-butenilo, 5-fenil-4-pentenilo, 5-fenil-3-pentenilo, 6-fenil-5-hexenilo, 6-fenil-4-hexenilo, 6-fenil-3-hexenilo, 4-fenil-l, 3-butadienilo, y 6-fenil-1 , 3 , 5-hexatrienilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior pueden incluir grupos alquilo inferior los cuales tienen 1 a 2 de los grupos alquilamino inferior ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, (1- (ó 2- ) dimetilaminoetilo, (1- (ó 2- o 3-) dimetilaminopropilo, diisopropilaminometilo, (1- (ó 2- ) dietilaminoetilo, y bis (dimetilamino) metilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquilamino inferior-alcoxi inferior pueden incluir grupos alcoxi inferior los cuales tienen 1 a 2 de los grupos alquilamino inferior ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos metilaminometoxi , etilaminometoxi , dimetilaminometoxi , (1- (ó 2-) dimetilaminoetoxi, (1- (ó 2- o 3-) dimetilaminopropoxi, diisopropilaminometoxi , (1- (ó 2-) dietilaminoetoxi, y bis (dimetilamino) metoxi, etc.
Ejemplos de un grupo dihidrobenzodioxinilo incluyen grupos 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxinilo, 3,4-dihidrobenzo [c] [ 1, 2 ] dioxinilo, y 2 , 4-dihidrobenzo [d] [ 1 , ] dioxinilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquil imidazolilo-inferior pueden incluir los grupos alquilo inferior (preferiblemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 (más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono) ejemplificados anteriormente los cuales tienen 1 a 3, preferiblemente 1 grupo imidazolilo . Más específicamente, incluyen grupos (1-(ó 2- ó 4- ó 5-) imidazolilmetilo, (1- (ó 2-){l- (ó 2- ó 4- ó 5-) imidazolil }etilo, y (1- (ó 2- o 3-){l- (ó 2- ó 4- ó 5-) imidazolil }propilo, etc.
Un grupo dihidroindenilo incluye grupos (1-, 2-, 4-, ó 5-) -1, 2-dihidroindenilo, etc.
Un grupo dihidroquinolilo incluye grupos 1,2-dihidroquinolilo, 3 , -dihidroquinolilo , 1 , 4-dihidroquinolilo, 4a, 8a-dihidroquinolilo, 5, 6-dihidroquinolilo, 7,8-dihidroquinolilo, y 5, 8-dihidroquinolilo, etc.
Un grupo fluorenilo incluye grupos ??-fluorenilo, 2H-fluorenilo, 3H-fluorenilo, 4aH-fluorenilo, 5H-fluorenilo, 6H-fluorenilo, 7H-fluorenilo, 8H-fluorenilo, 8aH-fluorenilo, y 9H-fluorenilo, etc.
Un grupo dihidrobenzofurilo incluye grupos 2,3-dihidro-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7- ) benzofurilo, etc.
Un grupo dihidrobenzoxazinilo incluye grupos (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- ) 3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [ 1.4 ] oxazinilo y (1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-) 2, 4-dihidro-lH-benzo[d] [1.3] oxazinilo, etc.
Un grupo tetrahidrobenzodiazepinilo incluye grupos (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-) 2 , 3 , 4 , -tetrahidro-lH-benzo[b] [ 1.4 ] diazepinilo y (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-) 2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [e] [ 1.4 ] diazepinilo, etc.
Ejemplos de un grupo tetrahidrobenzodazepinilo pueden incluir grupos (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-)2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [b] [ 1.4 ] diazepinilo y (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-) 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [e] [ 1.4 ] diazepinilo, etc.
Un grupo dihidrobenzodioxepinilo incluye grupos 3,4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepinilo, 4, 5-dihidro-3H-l , 2-benzodioxepinilo, y 3, 5-dihidro-2H-l, -benzodioxepinilo, etc.
Ejemplos de un grupo pirrolidinilo el cual puede tener un grupo (s) oxo incluyen grupo pirrolidinilo el cual puede tener 1 a 2 (preferiblemente 1) grupo oxo, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos (1-, 2-, ó 3- ) pirrolidinilo, (2- ó 3-)oxo-l-pirrolidinilo, (3-, 4-, ó 5-) ???-2-pirrolidinilo, y (2-, 4-, ó 5 -) ???-3-pirrolidinilo, etc.
Ejemplos de un grupo oxadiazolilo el cual puede tener un ' grupo (s) alquilo inferior (es) pueden incluir un grupo oxadiazolilo el cual puede tener 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 5-metil-l, 3, 4-oxadiazolilo, 5-etil-l , 3 , -oxadiazolilo, 5-propil-l, 3, 4-oxadiazolilo, 5-butil-l , 3 , -oxadiazolilo, 5-pentil-l, 3, 4-oxadiazolilo, y 5-hexil-l , 3 , -oxadiazolilo, etc.
Ejemplos de un grupo pirazolilo el cual puede tener un grupo (s) alquilo inferior (es) pueden incluir un grupo pirazolilo el cual puede tener 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 1-metil-lH-pirazolilo, 1-etil-lH-pirazolilo, 1-propil-lH-pirazolilo, 1-isopropil-lH-pirazolilo, 1-butil-lH-pirazolilo, 1-terc-butil-lH-pirazolilo, y 1, 3-dimetil-lH-pirazolilo, etc.
Ejemplos de un grupo tiazolilo el cual puede tener un grupo (s) alquilo inferior (es) pueden incluir un grupo tiazolilo el cual puede tener 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 2-metiltiazolilo, 2-etiltiazolilo, 2-propiltiazolilo, 2-isopropiltiazolilo, 2-butiltiazolilo, 2-terc-butiltiazolilo, y 2 , 5-dimetiltiazolilo, etc.
Ejemplos de un grupo pirimidilo el cual puede tener un grupo (s) alquilo inferior (es) pueden incluir un grupo pirimidilo el cual puede tener 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 2-metilpirimidilo, 2-etilpirimidilo, 2-propilpirimidilo, 2-isopropilpirimidilo, 2-butilpirimidilo, 2-terc-butilpirimidilo, y 2 , 4-dimetilpirimidilo, etc.
Ejemplos de un grupo piridazinilo el cual puede tener un grupo (s) alquilo inferior (es) pueden incluir un grupo piridazinilo el cual puede tener 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 3-metilpiridazinilo, 3-etilpiridazinilo, 3-propilpiridazinilo, 3-isopropilpiridazinilo, 3-butilpiridazinilo, 3-terc-butilpiridazinilo, y 3,4-dimetilpiridazinilo, etc.
Ejemplos de un grupo piridaziniloxi el cual puede tener un grupo (s) alquilo inferior (es) pueden incluir un grupo oxi el cual es sustituido por piridazinilo el cual puede tener 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 6-metilpiridazinil-3-iloxi y 4-metilpiridazinil-3-iloxi, etc.
Ejemplos de un grupo alcoxi pirrolidinilo-inferior pueden incluir grupos alcoxi inferior (preferiblemente grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen 1 a 6 (más preferiblemente 1 a 4, aún más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) ejemplificados anteriormente los cuales tienen 1 a 3, preferiblemente 1 grupo pirrolidinilo, a menos que se especifique de otro modo. Ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos (1-, 2-, ó 3- )pirrolidinilmetoxi , 2-[(l-, 2-, ó 3-) pirrolidinil] etoxi, 1-[(1-, 2-, ó 3-) pirrolidinil] etoxi, 3-[(1-, 2-, ó 3-) pirrolidinil] propoxi, 4-[(l-, 2-, ó 3- ) pirrolidinil] butoxi, 5-[(l-, 2-, ó 3-) pirrolidinil] pentiloxi, 6-[(l-, 2-, ó 3-) pirrolidinil] hexiloxi, 1, l-dimetil-2- [ ( 1-, 2-, ó 3-) pirrolidinil] etoxi, y 2-metil-3- [ ( 1-, 2-, ó 3-) pirrolidinil] propoxi, etc.
Ejemplos de un grupo protector incluyen grupos protectores rutinariamente usados, tales como grupos alcanoilo inferior sustituido o insustituido [por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, y trifluoroacetilo] , ftaloilo, alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo, butoxicarbonilo terciario y amiloxicarbonilo terciario] , aralquiloxicarbonilo sustituido o insustituido [por ejemplo, benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo] , 9-fluorenilmetoxicarbonilo, arensulfonilo sustituido o insustituido [por ejemplo, bencensulfonilo y tosilo] , nitrofenilsulfenilo, aralquilo [por ejemplo, tritilo y bencilo] , y alquilsililo inferior [por ejemplo, triisopropilsililo] .
Ejemplos de un grupo alquil fenilo-inferior pueden incluir los grupos alquilo inferior (preferiblemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 (más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono) ejemplificados anteriormente los cuales tienen 1 a 3, preferiblemente 1 grupo fenilo, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos bencilo, fenetilo, 3 -fenilo propilo, benzhidrilo, tritilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, y 6-fenilhexilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquil morfolinilo-inferior pueden incluir los grupos alquilo inferior (preferiblemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono) ejemplificados anteriormente los cuales tienen 1 a 2 (preferiblemente 1) grupos morfolinilo, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 2-morfolinilmetilo, 3-morfolinilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 2- ( 2-morfolinil ) etilo, 2- (3-morfolinil) etilo, 2- (4-morfolinil) etilo) , l-(2-morfolinil) etilo, (1- ( 3-morfolinil ) etilo, l-(4-morfolinil) etilo, 3- (2-morfolinil) propilo, 3-(3-morfolinil) propilo, 3- (4-morfolinil) propilo, 4- (2-morfolinil)butilo, - ( 3— o folini1 ) buti1o, 4— (4— morfolinil) butilo, 5- (2-morfolinil) pentilo, 5-(3-morfolinil) pentilo, 5- (4-morfolinil) pentilo, 6- (2-morfolinil) hexilo, 6- (3-morfolinil) hexilo, 6- ( 4-morfolinil ) hexilo, 3-metil-3- (2-morfolinil) propilo, 3-metil-3- ( 3-mor olinil ) propilo, 1,1-dimetil-2- (2-morfolinil) etilo, 1, l-dimetil-2- (3-morfolinil) etilo, y 1 , l-dimetil-2- ( 4-morfolinil ) etilo, etc.
Ejemplos de un grupo pirrolidinil-alquilo inferior pueden incluir los grupos alquilo inferior ejemplificados anteriormente los cuales tienen 1 a 3 (preferiblemente 1) grupos pirrolidinilo, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos (1-, 2-, ó 3-) pirrolidinilmetilo, 2-[(1-, 2- ó 3-) pirrolidinil ] etilo, (1-[(1-, 2-, ó 3-) Ipirrolidinil] etilo, 3-[(l-, 2- ó 3-)] pirrolidinil] propilo, 4-[(l-, 2-, ó 3- )] pirrolidinil] butilo, 5-[(l-, 2- ó 3- )] pirrolidinil ] pentilo, 6-[(l-, 2- ó 3- )] pirrolidinil ] hexilo, 1, l-dimetil-2- [ (1-, 2-ó 3-) ] pirrolidinil] etilo, y 2-metil-3- [ ( 1- , 2- ó 3-)] pirrolidinil ] propilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquil piperidilo-inferior pueden incluir los grupos alquilo inferior (preferiblemente grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono) ejemplificados anteriormente los cuales tienen 1 a 2 (preferiblemente 1) grupos piperidilo, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos (1-, 2-, 3- ó 4-) piperidilmetilo, 2-[(l-, 2-, 3- ó 4-) piperidil] etilo, (1-[(1-, 2-, 3- ó 4-) piperidil] etilo, 3- [(1-, 2-, 3- ó 4-)piperidil]propilo, 4-[(l-, 2-, 3- ó 4-)piperidil]butilo, 1, l-dimetil-2- [( 1-, 2-, 3- ó 4-) piperidil] etilo, 5-[(l-, 2-, 3- ó 4-) piperidil] pentilo, 6- [(1-, 2-, 3- ó 4-)piperidil]hexilo, (1-[(1-, 2-, 3- ó 4-) piperidil] isopropilo, y 2-metil-3- [ ( 1- , 2-, 3- ó 4-) piperidil] propilo, etc.
Ejemplos de un grupo alcoxicarbonilo inferior pueden incluir grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono y que tienen una porción alcoxicarbonilo inferior como se ejemplifica anteriormente. Más específicamente, incluyen grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo, 3-metilpentiloxicarbonilo, etc.
Ejemplos de un grupo piperazinilo el cual puede tener un grupo (s) alquilo inferior (es) incluyen grupos piperazinilo los cuales pueden tener 1 a 2 (preferiblemente 1) grupos alquilo inferior, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 2-metilpiperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 2-etilpiperazinilo, 2-propilpiperazinilo, 2-isopropilpiperazinilo, 2-butilpiperazinilo, 2-terc-butilpiperazinilo, y 2 , -dimetilpiperazinilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquil piperazinilo-inferior el cual puede tener un grupo (s) alquilo inferior (es) incluyen grupos piperazinilo ejemplificados anteriormente los cuales pueden tener 1 a 2 (preferiblemente 1) grupos alquilo inferior, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos l-(4-metilpiperazinil ) metilo, 1- (2-metilpiperazinil)metilo, 2-(l-metilpiperazinil ) etilo, 3- ( 1-metilpiperazinil ) propilo, 4-(l-metilpiperazinil ) butilo, etc.
Ejemplos de un grupo fenilo el cual puede tener un grupo (s) alcoxi inferior (es) incluyen grupos fenilo ejemplificados anteriormente los cuales pueden tener 1 a 2 (preferiblemente 1) grupos alcoxi inferior, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-propoxifenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, etc., pueden ser mencionados. Como un grupo fenoxi ejemplificado anteriormente el cual puede tener un átomo de halógeno (s) incluye grupos fenoxi los cuales pueden tener 1 a 4 (preferiblemente 1) átomo de halógenos, a menos que se especifique de otro modo. Más específicamente, incluyen grupos 4-fluorofenoxi, 3, 4-difluorofenoxi, 3,4,5-trifluorofenoxi, y 3-cloro-4 , 5-difluorofenoxi, etc.
Un grupo tetrahidroquinolilo incluye, por ejemplo, grupos 1 , 2 , 3 , -tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 4a, 5, 8, 8a-tetrahidroquinolilo, 3, 4 , 4a, 8a-tetrahidroquinolilo, 4a, 5, 8, 8a-tetrahidroquinolilo, y 4a, 5, 6, 7- tetrahidroquinolilo, etc.
Un grupo dihidroacenaftilenilo incluye, por ejemplo, grupos 1, 2-dihidroacenaftilenilo, 2a1, 3-dihidroacenaftilenilo, 5 , 6-dihidroacenaftilenilo, 3,7-dihidroacenaftilenilo, 2a1, 6-dihidroacenaftilenilo, 1,2a1-dihidroacenaftilenilo, y 6, 8a-dihidroacenaftilenilo, etc. Más preferiblemente, un grupo 1 , 2-dihidroacenaftilenilogpuede ser mencionado.
Un grupo tetrahidronaftilo incluye, por ejemplo, grupos 1 , 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo, 1, 2, 3, 5-tetrahidronaftilo, y 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo, 2, 3, 7 , 8-tetrahidronaftilo> etc. pueden ser mencionados.
Un grupo dihidroquinazolinilo incluye, por ejemplo, grupos 1 , 2-dihidroquinazolinilo, 3, 4-dihidroquinazolinilo, 4a, 5-dihidroquinazolinilo, 5, 6-dihidroquinazolinilo, 6,7-dihidroquinazolinilo, 7 , 8-dihidroquinazolinilo, 8,8a-dihidroquinazolinilo, y 4a , 8a-dihidroquinazolinilo, etc. pueden ser mencionados.
El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) puede ser producido por varios métodos. Como un ejemplo, el compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) se produce por métodos representados por las fórmulas de reacción mostradas abajo.
Fórmula de Reacción -1 en donde R1, R2, R3, R4, X, 1, m, y n son definidos como anteriormente; y Xi representa un grupo saliente.
En la fórmula general (3), el grupo saliente representado por Xi puede ser ejemplificado por átomos de halógeno, grupos alcansulfoniloxi inferior, grupos arilsulfoniloxi, grupos aralquilsulfoniloxi , grupos trihalometansulfoniloxi , grupo sulfonio, y grupos toluensulfoxi . Ejemplos preferibles de grupos salientes para la presente reacción incluyen átomo de halógenos.
Ejemplos de los átomos de halógeno representados por Xi pueden incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos alcansulfoniloxi inferior representados por Xi pueden ser ejemplificados específicamente por grupos alcansulfoniloxi lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, n-propansulfoniloxi , isopropansulfoniloxi, n-butansulfoniloxi , terc-butansulfoniloxi , n-pentansulfoniloxi , y n-hexansulfoniloxi .
Ejemplos de los grupos arilsulfoniloxi representados por i pueden incluir grupos fenilsulfoniloxi los cuales pueden tener 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, grupos nitro, y átomo de halógenos como sustituyentes en el anillo fenilo; y grupos naftilsulfoniloxi . Los grupos fenilsulfoniloxi los cuales pueden tener los sustituyentes pueden ser ejemplificados específicamente por grupos fenilsulfoniloxi , 4-metilfenilsulfoniloxi , 2-metilfenilsulfoniloxi , 4-nitrofenilsulfoniloxi, 4-metoxifenilsulfoniloxi , 2-nitrofenilsulfoniloxi, y 3-clorofenilsulfoniloxi . Los grupos naftilsulfoniloxi pueden ser ejemplificados específicamente por grupos a-naftilsulfoniloxi y grupos ß-naftilsulfoniloxi .
Ejemplos de los grupos aralquilsulfoniloxi representados por Xi pueden incluir: grupos alcansulfoniloxi lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, los cuales son sustituidos por un grupo fenilo los cuales pueden tener 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, grupos nitro, y átomo de halógenos como sustituyentes en el anillo fenilo; y grupos alcansulfoniloxi lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, los cuales son sustituidos por un grupo naftilo. Los grupos alcansulfoniloxi los cuales son sustituidos por el grupo fenilo pueden ser ejemplificados específicamente por bencilsulfoniloxi, 2-feniletilsulfoniloxi , 4-fenilbutilsulfoniloxi, 4-metilbencilsulfoniloxi, 2-metilbencilsulfoniloxi, 4-nitrobencilsulfoniloxi, 4-metoxibencilsulfoniloxi, y 3-clorobencilsulfoniloxi . Los grupos alcansulfoniloxi los cuales son sustituidos por el grupo naftilo pueden ser ejemplificados específicamente por grupos a-naftilmetilsulfoniloxi y ß-naftilmetilsulfoniloxi .
Los grupos perhaloalcansulfoniloxi representados por Xi pueden ser e emplificados específicamente por grupos trifluorornetansulfoniloxi .
Ejemplos del grupo sulfonio representado por Xi pueden incluir específicamente grupos dimetilsulfonio, dietilsulfonio, dipropilsulfonio, di- (2-cianoetil) sulfonio, di- (2-nitroetil) sulfonio, di- (aminoetil ) sulfonio, di- (2-metilaminoetil ) sulfonio, di- ( 2-dimetilaminoetil ) sulfonio, di-(2-hidroxietíl) sulfonio, di- (3-hidroxipropil) sulfonio, di- (2-metoxietil) sulfonio, di- (2-carbamoiletil) sulfonio, di- (2-carbamoiletil) sulfonio, di- (2-carboxietil) sulfonio, y di- (2-metoxicarboniletil ) sulfonio, y difenilsulfonio .
Un compuesto representado por la fórmula general (2) y el compuesto representado por la fórmula general (3) se puede hacer reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio en la presencia o ausencia de un compuesto básico sin o en un solvente inerte para de este modo producir el compuesto (1).
Ejemplos del solvente inerte pueden incluir, por ejemplo: agua; solventes de éter tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1 , 2-dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, y éter dimetílico de etilenglicol ; solventes hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; solventes de alcohol inferior tales como metanol, etanol e isopropanol ; solventes de cetona tales como acetona y metiletil cetona; y solventes polares tales como N, N-dimetilformamida (DMF) , dimetil sulfóxido (DMSO) , triamida hexametilfosfórica y acetonitrilo . Estos solventes inertes son usados solos o como una mezcla de dos o más de ellos.
El compuesto de paladio usado en la presente reacción no está particularmente limitado. Ejemplos del mismo incluyen: catalizadores de paladio tetravalentes tales como tetrahidrato de ácido hexacloropaladio de sodio (IV) y ácido hexacloropaladio de potasio (IV); catalizadores de paladio divalente tales como cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), acetato de paladio (II), acetilacetonato de paladio (II), diclorobis (benzonitrilo) paladio (II) , diclorobis (acetonitrilo) paladio (II) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II), diclorotetraamina de paladio (II), dicloro (cicloocta-1, 5-dieno) paladio ( II ) , y complejo de diclorometano-1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) trifluoroacetato de paladio (II); y catalizador de paladio cerovalente tal como tris (dibencilidenacetona) paladio (0) , complejo de cloroformo-tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) . Estos compuestos de paladio son usados solos o como una mezcla de dos o más de ellos.
En la presente reacción, la cantidad del catalizador de paladio usado no está particularmente limitada y usualmente varia desde 0.000001 hasta 20 mol en términos de paladio con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula 4 general (2). Más preferiblemente, la cantidad del compuesto de paladio usado varia desde 0.0001 hasta 5 mol en términos de paladio con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula general (2) .
La presente reacción procede ventajosamente en la presencia de un ligando apropiado. Por ejemplo, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (BINAP) , tri-o-tolilfosfina , ' bis (difenilfosfino) ferroceno, trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, y 9, 9-dimetil- , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (XANTPHOS) pueden ser usados como ligando para el catalizador de paladio. Estos ligandos son usados solos o como una mezcla de dos de ellos.
Además, en la presente invención, la fosfina terciaria puede ser preparada en una forma de complejo adelantada y agregada a esta. Ejemplos de los complejos pueden incluir tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio y tetrafenilborato de tri-t-butilfosfonio .
La relación entre el catalizador de paladio y el ligando usado no está particularmente limitada. La cantidad del ligando usado es aproximadamente 0.1 hasta 100 mol, preferiblemente aproximadamente 0.5 hasta 15 mol, con respecto a 1 mol del catalizador de paladio.
Bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica pueden ser usadas ampliamente como el compuesto básico.
Ejemplos de las bases inorgánicas pueden incluir: hidróxidos de metal álcali tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; carbonatos de metal álcali tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y carbonato de litio; bicarbonato de metal álcali tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; metales álcalis tales como sodio y potasio; fosfatos tales como fosfato de sodio y fosfato de potasio; amidas tales como amida de sodio; e hidruros de metal álcali tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio.
Ejemplos de las bases orgánicas pueden incluir: alcóxidos inferiores de metal álcali tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, y t-butóxido de potasio; y aminas tales como trietilamina, tripropilamina , piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina , dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1 , 5-diazabiciclo [ 4.3.0 ] ???-5-eno (DBN) , 1,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (DBU) , y 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) .
Estos compuestos básicos son usados solos o como una mezcla de dos o más de ellos. Ejemplos más preferibles del compuesto básico usado en la presente reacción incluyen carbonatos de metal álcali tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y carbonato de litio y t-butóxido de sodio.
La cantidad de compuesto básico usado es usualmente 0.5 hasta 10 mol, preferiblemente 0.5 hasta 6 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula general (2) .
La relación entre el compuesto de la fórmula general (2) y el compuesto de la fórmula general (3) usado en la Fórmula de Reacción-1 puede ser al menos 1 mol, preferiblemente aproximadamente 1 a 5 mol del último compuesto con respecto a 1 mol del compuesto anterior.
La reacción puede ser realizada en una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno o argón bajo la presión atmosférica o puede ser realizada bajo presión incrementada.
La presente reacción es usualmente realizada bajo condiciones de temperatura que involucran temperatura ambiente hasta 200°C, preferiblemente temperatura ambiente hasta 150°C, y en general completada en aproximadamente 1 hasta 30 horas. También se logra por calentamiento de 100 hasta 200°C por 5 minutos hasta 1 hora usando un reactor de microondas .
Después de la terminación de la reacción, el producto de reacción puede ser tratado por un método estándar para obtener el compuesto de interés.
El compuesto representado por la fórmula general (2) usado como un material de partida en la Fórmula de Reacción-1 es producido de compuestos conocidos en la técnica, por ejemplo, por métodos representados por las Fórmulas de Reacción-3 y 4 mostradas abajo. El compuesto representado por la fórmula general (3) es un compuesto fácilmente obtenible conocido en la técnica o un compuesto fácilmente producido por un método conocido en la técnica.
Fórmula de Reacción-2 en donde R2, R3, R4, X, 1, m, y n son definidos como anteriormente; y Rla representa un grupo protector.
Ejemplos del grupo protector incluyen los grupos protectores ejemplificados anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula general (Ib) puede ser producido sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (la) a la reacción de eliminación del grupo protector.
Un método rutinariamente usado tal como hidrólisis o hidrogenólisis puede ser aplicado a la reacción de eliminación del grupo protector.
La presente reacción es usualmente realizada en un solvente rutinariamente usado que no afecta adversamente la reacción. Ejemplos del solvente incluyen: agua; solventes de alcohol tale como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol , y etilene glicol; solventes de cetona tales como acetona y metil etil cetona; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, dimetoxietano y diglime; solventes de éster tales como acetato de metilo y acetato de etilo; solventes polares apróticos tales como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y N-metilpirrolidona; solventes de hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloruro de etileno; y otros solventes orgánicos. (i) Hidrólisis: La hidrólisis se realiza preferiblemente en la presencia de una base o un ácido (incluyendo ácido Lewis) .
Las bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica pueden ser usadas ampliamente como la base. Ejemplos preferibles de las bases inorgánicas incluyen metales álcalis (por ejemplo, sodio y potasio) , metales alcalino tórreos (por ejemplo, magnesio y calcio) e hidruros, carbonatos o bicarbonatos de los mismos. Ejemplos preferibles de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina y trietilamina ) , picolina y 1,5-diazabiciclo[4.3.0] ???-5-eno . Ácidos orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica pueden ser usados ampliamente como el ácido. Ejemplos preferibles de los ácidos orgánicos incluyen: ácidos grasos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propionico; y ácidos trihaloacéticos tales como ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético . Ejemplos preferibles de los ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, y bromuro de hidrógeno. Ejemplos de los ácidos Lewis incluyen complejos de éter-trifluoruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de aluminio y cloruro férrico.
Cuando ácido trihaloacético o ácido Lewis se usa como el ácido, la reacción se realiza preferiblemente en la presencia de un depurador de catión (por ejemplo, anisol y fenol) .
La cantidad de la base o el ácido usado no está particularmente limitada tan pronto como sea una cantidad necesaria para hidrólisis.
La temperatura de reacción es usualmente 0 hasta 120°C, preferiblemente temperatura ambiente hasta 100°C, más preferiblemente temperatura ambiente hasta 80°C. El tiempo de reacción es usualmente 30 minutos hasta 24 horas, preferiblemente 30 minutos hasta 12 horas, más preferiblemente 1 hasta 8 horas. (ii) Hidrogenólisis : Los métodos de hidrogenólisis conocidos en la técnica pueden ser usados ampliamente para la hidrogenólisis.
Ejemplos de tales métodos de hidrogenólisis incluyen reducción química y reducción catalítica.
Agentes reductores preferibles usados en reducción química son las combinaciones de hidruros (por ejemplo, yoduro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio), metales (por ejemplo, estaño, zinc y fierro), o compuestos de metal (por ejemplo, cloruro de cromo y acetato de cromo) con ácidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico) .
Catalizadores preferibles usados en reducción catalítica son catalizadores de platino (por ejemplo, placas de platino, esponja de platino, platino negro, platino coloidal, óxido de platino y alambres de platino) , catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, óxido de paladio, paladio-carbono, sulfato de paladio/bario, y carbonato de paladio/bario) , catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel y níquel Raney) , catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido y cobalto Raney) , catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido), etc.
Cuando estos ácidos usados en la reducción química están en un estado líquido, pueden también ser usados como solventes.
La cantidad del agente reductor usado en la reducción química o el catalizador usado en la reducción catalítica no está particularmente limitada y puede ser una cantidad usualmente utilizada.
La reacción de la presente invención puede ser realizada en una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno o argón bajo la presión atmosférica o puede ser realizada bajo presión incrementada.
La temperatura de reacción es usualmente 0 hasta 120°C, preferiblemente temperatura ambiente hasta 100°C, más preferiblemente temperatura ambiente hasta 80°C. El tiempo de reacción es usualmente 30 minutes hasta 24 horas, preferiblemente 30 minutos hasta 10 horas, más preferiblemente 30 minutos hasta 4 horas.
Después de la terminación de la reacción, el producto de reacción puede ser tratado por un método estándar para obtener el compuesto de la fórmula general (Ib) de interés.
La reacción de desprotección del grupo protector no está limitada a las condiciones de reacción descritas anteriormente.. Por ejemplo, la reacción descrita en T.W. Green, P.G.M. Wuts, "Protective Grupos in Organic Synthesis", 4th ed., o John Wiley & Sons; New York, 1991, P. 309 también puede ser aplicada a la presente etapa de reacción.
El compuesto representado por la fórmula general (2) es un compuesto nuevo, el cual es útil como un intermediario para el compuesto representado por la fórmula general (1), como se describe anteriormente.
El compuesto de la fórmula general (2) se produce de conformidad con, por ejemplo, las Fórmulas de Reacción-3, 4, ó 5 mostradas abajo.
Posteriormente, se describirá cada fórmula de reacción .
Fórmula de Reacción-3 en donde R1, R2, R3, X, 1, m, y n son definidos como anteriormente .
El compuesto representado por la fórmula general (2a) se produce sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (5) para reacción de ciclización para formar un compuesto representado por la fórmula general (6) (Etapa A) , el cual es entonces reducido (Etapa B) .
Etapa A La reacción entre el compuesto representado por la fórmula general (4) y el compuesto representado por la fórmula general (5) puede ser realizada en la presencia o ausencia de una base sin o en un solvente inerte.
Ejemplos del solvente inerte pueden incluir, por ejemplo: agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietilico, éter dimetilico de dietilenglicol , y éter dimetilico de etilenglicol ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcoholes inferior tales como metanol, etanol, e isopropanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; y solventes polares tales como N, N-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO) , triamida de hexametilfosfórica, y acetonitrilo .
Los compuestos básicos conocidos en la técnica pueden ser usados ampliamente. Ejemplos de los mismos pueden incluir: hidróxidos de metal álcali tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, e hidróxido de litio; carbonatos de metal álcali tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y carbonato de litio; metales álcalis tales como sodio y potasio; otras bases inorgánicas tales como amida de sodio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcoholatos de metal álcali tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, y etóxido de potasio; y otras bases orgánicas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazaciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno ( DBU) , y 1 , 4-diazabiciclo [ 2.2.2 ] octano (DABCO) .
Estos compuestos básicos son usados solos o como una mezcla de dos o más de ellos.
La cantidad del compuesto básico usado es usualmente 0.5 hasta 10 mol, preferiblemente 0.5 hasta 6 mol, con respecto al compuesto de la fórmula general (4) .
La reacción puede ser realizada agregando, si es necesario, yoduro de metal álcali (por ejemplo, yoduro de potasio y yoduro de sodio) como un promotor de reacción.
La relación entre el compuesto de la fórmula general (4) y el compuesto de la fórmula general (5) usada en la fórmula de reacción puede ser usualmente al menos 0.5 mol, preferiblemente aproximadamente 0.5 hasta 5 mol del último compuesto con respecto a 1 mol del compuesto anterior.
La reacción de la presente invención puede ser realizada en una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno o argón bajo la presión atmosférica o puede ser realizada bajo presión incrementada.
La reacción es usualmente realizada bajo condiciones de temperatura que involucran 0°C hasta 200°C, preferiblemente temperatura ambiente hasta 150°C, y en general completada en aproximadamente 1 a 30 horas.
El compuesto de la fórmula general (4) y el compuesto de la fórmula general (5) usados como materiales de partida en la Etapa A son compuestos fácilmente obtenibles conocidos en la técnica o compuestos fácilmente producidos por un método conocido en la técnica.
Etapa B El compuesto representado por la fórmula general (2a) puede ser producido sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (6) a reacción de reducción sin o en un solvente inerte.
Ejemplos de tales métodos de reacción incluyen reducción química y reducción catalítica.
Ejemplos del solvente inerte pueden incluir: agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metílico de dietilenglicol , y éter dimetílico de etilenglicol ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcoholes inferior tales como metanol, etanol, y isopropanol ; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; y solventes polares tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO), triamida de hexametilfosfórica, y acetonitrilo .
Agentes reductores preferibles usados en reducción química son las combinaciones de hidruros (por ejemplo, yoduro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, hidruro de aluminio y litio, hidruro de boro, borohidruro de sodio, y cianoborohidruro de sodio), metales (por ejemplo, estaño, zinc y fierro) , o compuestos de metal (por ejemplo, cloruro de cromo y acetato de cromo) con ácidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico, y ácido bromhídrico) .
Catalizadores preferibles usados en reducción catalítica son catalizadores de paladio (por ejemplo, placas de platino, esponja de platino, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino y alambres de platino) , catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, óxido de paladio, paladio-carbono, sulfato de paladio/bario, y carbonato de paladio/bario) , catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel y níquel Raney) , catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido y cobalto de Níquel) , catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido), etc.
Cuando estos ácidos usados en reducción química están en un estado líquido, también pueden ser usados como solventes.
La cantidad del agente reductor usado en reducción química o el catalizador usado en reducción catalítica no está particularmente limitada y puede ser una cantidad usualmente usada.
La reacción de la presente invención puede ser realizada en una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno o argón bajo la presión atmosférica o puede ser realizada bajo presión incrementada.
La temperatura de reacción es usualmente 0 hasta 120°C, preferiblemente temperatura ambiente hasta 100°C, más preferiblemente temperatura ambiente hasta 80°C. El tiempo de reacción es usualmente 30 minutos hasta 24 horas, preferiblemente 30 minutos hasta 10 horas, más preferiblemente 30 minutos hasta 4 horas.
Después de la terminación de la reacción, el producto de reacción puede ser tratado por un método estándar para obtener el compuesto de la fórmula general (2a) de interés.
Fórmula de Reacción-4 en donde R1, R2, R3, X, 1, m, y n son definidos como anteriormente .
El compuesto representado por la fórmula general (2b) se produce sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (7) a reacción de ciclización para formar un compuesto representado por la fórmula general (8) (Etapa C) , el cual es entonces reducido (Etapa D) . Las condiciones de reacción son las mismas condiciones de reacción como en la Fórmula de Reacción-5.
Fórmula de Reacción-5 en donde R1, R¿, R^, R4, 1, m, n, y X son definidos como anteriormente; y Y e Z, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa independientemente un grupo saliente.
Ejemplos de grupos salientes representados por Y e Z en la fórmula general (9) incluyen grupos salientes ejemplificados anteriormente.
Etapa E El compuesto representado por la fórmula general (2) puede ser producido sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (9) a reacción de ciclización. La reacción de ciclización es usualmente realizada en la presencia o ausencia de un compuesto básico.
La presente reacción es usualmente realizada en un solvente rutinariamente usado que no afecta adversamente la reacción. Ejemplos del solvente incluyen: agua; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, y etilen glicol; solventes de cetona tales como acetona y metil etil cetona; solventes de éter tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietilico, dimetoxietano, y diglime; solventes de éster tales como acetato de metilo y acetato de etilo; solventes polares apróticos tales como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, y N-metilpirrolidona ; solventes de hidrocarburo halogenados tales como cloruro de metileno y cloruro de etileno; y otros solventes orgánicos.
Un catalizador de metal de transición y un ligando pueden ser usados en esta reacción. Ejemplos del metal de transición incluyen cloruro de rutenio, diclorotris (trifenilfosfina) rutenio, dibromotris (trifenilfosfina) rutenio, dihidridotetraquis (trifenilfosfina) rutenio, (n4-ciclooctadien ) (n6-ciclooctatrieno) rutenio, dimeros de diclorotricarbonilrutenio, dodecacarboniltrirutenio, (?5-pentametilciclopentadienil ) cloro ( 4-ciclooctatrieno) rutenio, acetato de paladio, cloruro de paladio, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, tetraquis (trifenilfosfina) paladio, bis (dibencilidenacetona) paladio, cloruro de rodio, clorotris (trifenilfosfina) rodio, hidridocarboniltris (trifenilfosfina) rodio, hidridotris (trifenilfosfina) rodio, di-µ-clorotetracarbonildirodio, clorocarbonilbis (trifenilfosfina) iridio, dimeros de (n5-pentametilciclopentadienil ) dicloroiridio, tetraquis (trifenilfosfina) de níquel, dicobaltoctacarbonilo, y (n5-ciclopentadienil) dicarbonilcobalto .
Ejemplos del ligando incluyen ligandos de fosfina unidentados tipificados por trimetilfosfina, trietilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-t-propilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, trifenilfosfina , y tri (o-tolil) fosfina; ligandos de fosfina bidentados tipificados por 1, 2-bis (difenilfosfino) etano, 1,3-bis (difenilfosfino) propano, 1, 4-bis (difenilfosfino) butano, y 1 , 2- (dietilfosfino) etano; y ligandos de fosfita tipificados por trietilfosfita, tributil fosfita, trifenil fosfita, y tri (o-tolil) fosfita.
Esta reacción puede ser realizada en la presencia de una base. Bases orgánicas e inorgánicas conocidas en la técnica pueden ser usadas ampliamente como la base. Ejemplos de las bases inorgánicas incluyen metales álcalis (por ejemplo, sodio y potasio) , bicarbonatos de metal álcali (por ejemplo, bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio) , hidróxidos de metal álcali (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y hidróxido de cesio) , carbonatos de metal álcali (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio) , alcóxidos inferiores de metal álcali (por ejemplo, metóxido de sodio y etóxido de sodio) , e hidruros de metal álcali (por ejemplo, hidruro de sodio e hidruro de potasio) . Ejemplos de las bases orgánicas incluyen trialquilaminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, y N-etildiisopropilamina ) , piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina , 1,5-diazabiciclo [ .3.0] ???-5-eno ( DB ) , 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) , y 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (DBU). Cuando estas bases están en un estado liquido, pueden también ser usadas como solventes. Estas bases son usadas solas o como una mezcla de dos o más de ellas. La cantidad de la base usada es usualmente 0.1 a 10 mol, preferiblemente 0.1 a 3 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula general (7) .
La reacción también puede ser realizada en la presencia de una mezcla de un agente oxidante y un agente reductor.
Ejemplos del agente oxidante incluyen dióxido de manganeso, ácido crómico, tetraacetato de plata, óxido de plata, óxido de cobre, ácido de halógeno, dimetil sulfóxido (oxidación Swern) , peróxidos orgánicos y oxigeno Un método tal como oxidación de electrodo puede ser usado.
Ejemplos del agente reductor incluyen reactivos de borohidruro tales como reactivos borohidruro de sodio e hidruro de aluminio tales como hidruro de aluminio y litio.
La relación entre el compuesto de la fórmula general (9) 'y el compuesto de la fórmula general (4) usado en la fórmula de reacción es usualmente al menos 1 mol, preferiblemente aproximadamente 1 hasta 5 mol del compuesto anterior con respecto a 1 mol del último compuesto.
La reacción de la presente invención puede ser realizada en una atmósfera de gas inerte tal como nitrógeno o argón bajo la presión atmosférica o puede ser realizada bajo presión incrementada.
La temperatura de reacción no está particularmente limitada. La reacción es usualmente realizada bajo enfriamiento, a temperatura ambiente, o bajo calentamiento. La reacción es preferiblemente realizada bajo condiciones de temperatura que involucran temperatura ambiente hasta 100 °C, por 30 minutos hasta 30 horas, preferiblemente 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la terminación de la reacción, el producto de reacción puede ser tratado por un método estándar para obtener el compuesto de la fórmula general (2) de interés.
Ejemplos de sales preferibles del compuesto de la fórmula general (1) incluyen sales farmacológicamente aceptables, por ejemplo: sales de metal tales como sales de metal álcali (por ejemplo, sal de sodio y sal de potasio) y sales de metal alcalino térreo (por ejemplo, sal de calcio y sal de magnesio) ; sales de amonio, sales de bases inorgánicas tales como carbonatos de metal álcali (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, y carbonato de cesio) , bicarbonatos de metal álcali (por ejemplo, bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio) , e hidróxidos de metal álcali (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, e hidróxido de cesio) ; sales de bases orgánicas tales como tri-alquilamina (inferior) (por ejemplo, trimetilamina , trietilamina , y N-etildiisopropilamina ) , piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquilmorfolina (inferior) (por ejemplo, N-metilmorfolina ) , 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno DBN) , 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (DBU) , y 1,4-diazabiciclo [ 2.2.2 ] octano (DABCO) ; sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato; y sales de ácido orgánico tales como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartrato, carbonato, picrato, metansulfonato, etansulfonato, p-toluensulfonato, y glutamato.
Sin embargo, compuestos en una forma de solvato (por ejemplo, un hidrato o un etanolato) agregados a la materia prima o el compuesto de interés mostrados en cada fórmula de reacción están también incluidos en cada fórmula general. Ejemplos preferibles del solvato incluyen hidratos.
Cada compuesto de interés obtenido de conformidad con cada una de las fórmulas de reacción puede ser aislado y purificado de la mezcla de reacción, por ejemplo, separando, después del enfriamiento, la mezcla de reacción en un producto de reacción crudo por procedimientos de aislamiento tales como filtración, concentración y extracción y sometiendo el producto de reacción crudo a procedimientos de purificación usuales tales como cromatografía en columna y recristalización .
El compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención también abarca isómeros tales como isómeros geométricos, estereisómeros e isómeros ópticos, por su puesto. 7 Varios isómeros pueden ser aislados por un método estándar usando diferencia en propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los compuestos racémicos pueden ser convertidos a isómeros estéricamente puros por un método de resolución óptica genera [por ejemplo, un , método que involucra conversión a sales diastereoméricas con un ácido general ópticamente activo (ácido tartárico, etc.) y subsecuente resolución óptica] . Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas mediante, por ejemplo, cristalización fraccional o cromatografía. Compuestos ópticamente activos también pueden ser producidos usando materiales de partida ópticamente activos apropiados.
La presente invención también abarca compuestos etiquetados con isótopos los cuales son los mismos como el compuesto representado, por la fórmula general (1) excepto que uno o más átomo (s) son sustituidos por uno o más átomo (s) que tienen una masa atómica o número de masa particular. Ejemplos del isótopo que puede ser incorporado en el compuesto de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 10, 18F, y 36C1. Estos compuestos etiquetados con isótopos particulares de la presente invención que contienen cualquiera de los isótopos y/u otros isótopos de otros átomos, por ejemplo, compuestos incorporados con radioisótopo (por ejemplo, 3H y 14C) , son útiles en ensayos para la distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbon-ol4 (es decir, 1 C) son particularmente preferibles debido a su fácil preparación y detectabilidad.
Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como hidrógeno pesado (es decir, 2H) se puede esperar lleva a ventajas terapéuticas particulares atribuidas a estabilidad metabólica mejorada, por ejemplo, vida media in vivo incrementada, o dosis necesarias reducidas. Los compuestos etiquetados con isótopos de la presente invención pueden ser preparados en general sustituyendo un reactivo no etiquetado por un reactivo etiquetado con isótopo fácilmente obtenible por un método descrito en las fórmulas de reacción y/o Ejemplos posteriores.
Se describirá una preparación farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo.
La preparación farmacéutica se obtiene elaborando el compuesto de la presente invención en formas de dosificación usual de preparaciones farmacéuticas y preparado usando un diluyente y/o un excipiente usualmente utilizado, tal como rellenadores, extendedores, aglutinantes, humectantes, desintegrantes, tensioactivos , y lubricantes.
Tal preparación farmacéutica puede ser seleccionada de entre varias formas de conformidad con un propósito terapéutico. Ejemplos típicos de los mismos incluyen tabletas, pildoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios e inyecciones (soluciones, suspensiones, etc.).
Portadores conocidos en la técnica para uso para formar una tableta pueden ser usados ampliamente. Ejemplos de los mismos incluyen: excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, y celulosa cristalina; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, laca, metilcelulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona ; · desintegrantes tales como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminarano, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, ásteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa; inhibidores de desintegración tales como sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; promotores de la absorción tales como bases de amonio cuaternarias y laurilsulfato de sodio; humectantes tales como glicerina y almidón; adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; y lubricantes tales como talco purificado, estearato, polvo de ácido bórico y polietilenglicol .
Además, las tabletas pueden ser recubiertas, si es necesario, con un material de recubrimiento usual para preparar, por ejemplo, tabletas recubiertas de azúcar, tabletas recubiertas de gelatina, tabletas recubiertas entéricas, tabletas recubiertas de película, y tabletas bicapa o multicapa.
Portadores conocidos en la técnica para uso para formar una forma de pildora pueden ser usados ampliamente. Ejemplos de los mismos incluyen: excipientes tales como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; aglutinantes tales como polvo de goma arábiga, tragacanto en polvo, gelatina y etanol; y desintegrantes tales como laminarano y agar.
Portadores conocidos en la técnica para uso para formar una forma de supositorio pueden ser usados ampliamente. Ejemplos de los mismos incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcohol superior, ésteres de alcohol superior, gelatina y glicérido semisintético.
Cuando el compuesto representado por la fórmula general (1) se prepara como inyecciones, soluciones, emulsiones y suspensiones, son preferiblemente estériles e isotónicas con la sangre. Diluyentes conocidos en la técnica para uso para formar formas de estas soluciones, emulsiones y suspensiones pueden ser usados ampliamente. Ejemplos de los mismos incluyen agua, etanol, propilenglicol , alcohol estearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxietilado, y ásteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán. En este caso, la preparación farmacéutica puede contener sal común, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica y puede contener solubilizadores usuales, amortiguadores, agentes suavizantes y similares, y si es necesario, agentes colorantes, preservativos, perfumes, agentes saborizantes, agentes endulzantes y similares y/u otros fármacos.
La cantidad del compuesto de la presente invención contenida en la preparación farmacéutica no está particularmente limitada y puede ser seleccionada apropiadamente dentro de un amplio intervalo. El compuesto de la presente invención está usualmente contenido en una cantidad de preferiblemente aproximadamente 1 a 70% en peso en la preparación farmacéutica.
Un método para administrar la preparación farmacéutica de conformidad con la presente invención no está particularmente limitado. La preparación farmacéutica se administra por un método de conformidad con varias formas de dosificación, la edad, sexo y estado de enfermedad de un paciente y otras condiciones. Por ejemplo, tabletas, pildoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas son oralmente administrados. Sin embargo, las inyecciones pueden ser administradas a través de una ruta intravenosa sola o como una mezcla con un fluido de reemplazo usual tal como glucosa o aminoácido o puede ser administrada sola a través de ruta intramuscular, intradermal, hipodérmica o intraperitoneal , si es necesario. Los supositorios son rectalmente administrados.
La dosis de la preparación farmacéutica puede ser seleccionada apropiadamente de conformidad con el uso, la edad, sexo y estado de enfermedad de un paciente, y otras condiciones. La preparación farmacéutica es usualmente administrada una vez o varias veces al día a una dosis diaria de aproximadamente 0.001 hasta 100 mg, preferiblemente aproximadamente 0.001 hasta 50 mg, por kg de peso corporal.
La dosis varia dependiendo de varias condiciones. De este modo, en algunos casos, una dosis más pequeña que este intervalo es suficiente. En otros casos, una dosis que excede este intervalo es requerida.
Un compuesto heterociclico de la presente invención tiene efectos inhibidores de reabsorción en 1, 2, ó 3 monoaminas (serotonina, norepinefriña y dopamina) .
El compuesto heterociclico de la presente invención tiene actividad inhibidora de reabsorción remarcablemente fuerte en pruebas in vitro o ex vivo en uno cualquiera, dos cualquiera o las 3 monoaminas comparada con compuestos existentes que tienen actividad inhibidora de reabsorción de monoamina. Sin embargo, el compuesto heterociclico de la presente invención presente actividad remarcablemente fuerte en estudios de microdiálisis cerebral contra incremento en uno cualquiera, dos cualquiera o las 3 monoaminas, comparada con compuestos existentes que tienen actividad inhibidora de reabsorción de monoamina.
El compuesto heterociclico de la presente invención tiene un amplio espectro terapéutico, comparado con antidepresivos conocidos en la técnica.
El compuesto heterociclico de la presente invención ejerce suficientes efectos terapéuticos aún en la administración a corto plazo.
El compuesto heterociclico de la presente invención tiene excelente biodisponibilidad, débil actividad inhibidora en enzimas metabólicas en el hígado, algunos efectos secundarios, y excelente seguridad.
El compuesto heterociclico de la presente invención es excelente en transferencia en el cerebro.
El compuesto heterociclico de la presente invención también ejerce fuerte actividad en una prueba de nado forzado en ratones usada en evaluación de depresión. Sin embargo, el compuesto heterociclico de la presente invención también ejerce fuerte actividad en una prueba de nado forzado en rata usada en evaluación de depresión. Sin embargo, el compuesto heterociclico de la presente invención también ejerce fuerte actividad en una prueba de hipotermia inducida por reserpine usada en evaluación de depresión.
El compuesto heterocíclico de la presente invención ejerce fuerte actividad en una prueba de comportamiento de enterramiento de mármol de ratones con modelo de enfermedad de estrés o ansiedad y en modelos de estrés condicionado por miedo.
El compuesto heterociclico de la presente invención tiene efecto inhibidor de reabsorción en 1, 2, ó 3 monoaminas (serotonina, norepinefriña , y dopamina) y es por lo tanto efectivo para tratar varios trastornos asociados con la neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefriña o dopamina .
Tales trastornos incluyen depresión (por ejemplo: trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar I; trastorno bipolar II; estado combinado; trastorno distimico; ciclaje rápido; depresión atipica; trastorno afectivo estacional; depresión post-parto; hipomelancolía; trastorno depresivo breve recurrente; depresión refractaria/depresión crónica; depresión doble; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno de ansiedad-depresiva combinado; depresión causada por varias enfermedades físicas tales como síndrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, síndrome de amenorrea-galactorrea, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoide, diabetes mellitus, infección por virus, esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de la arteria coronaria, dolor, y cáncer, etc.; depresión pre-senil; depresión senil; depresión en niños y adolescentes; depresión inducida por fármacos tales como interferón, etc.); estados de depresión causados por trastorno de ajuste, ansiedad causada por trastorno de ajuste, ansiedad causada por varias enfermedades [por ejemplo: trastornos nerviosos (lesión de cabeza, infección cerebral, y deterioro del oído interno) ; trastornos cardiovasculares (insuficiencia cardiaca y arritmia) ; trastornos endocrinos (hiperadrenalismo e hipertiroidismo) ; y trastornos respiratorios (asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) ] , trastorno de ansiedad generalizada, fobia (por ejemplo, agorafobia, miedo social, fobia simple, fobia social, trastorno de ansiedad social, eritrofobia, antrofobia, acrofobia, odontofobia, tripanofobia, fobia específica, fobia simple, fobia animal, claustrofobia, nictofobia y ansiedad fóbica) , trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático, síndrome de estrés aguda, trastorno de hipocondriasis, amnesia disociativa, trastorno de personalidad por evitación, trastorno dismórfico corporal, trastorno alimenticios (por ejemplo, anorexia nervosa y bulimia nervosa), obesidad, dependencia de sustancias químicas (por ejemplo, adicción al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas ) , dolor (por ejemplo, dolor crónico, dolor psicogénico, dolor neuropático, dolor de extremidad fantasma, neuralgia postherpética, síndrome cervical traumático, dolor por lesión de médula espinal (SCI, por sus siglas en inglés) , neuralgia trigeminal, neuropatía diabética), fibromialgia (FMS, por sus siglas en inglés), enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria (por ejemplo, demencia, trastorno amnésico y decline cognitivo relacionado con la edad (ARCD, por sus siglas en inglés) ) , enfermedad de Parkinson (por ejemplo, síntomas no motores/psicóticos , demencia en enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson inducido neuroléptico, y disquinesia tardía) , enfermedad de piernas inquietas, trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia) , vasoespasmo (particularmente, en la vasculatura cerebral) , ataxia cerebelar, trastornos gastrointestinales (los cuales abarcan cambios en la secreción y motilidad) , síndromes negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, incontinencia urinaria por estrés, trastorno de Tourette, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , autismo, síndrome de Asperger, trastorno de control de impulsos, tricotilomanía , cleptomanía, trastorno por juegos, cefalea en racimos, migraña, hemicrania paroxismal crónica, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, impotencia masculina, narcolepsia, hipersomnia primaria, cataplexia, síndrome de apnea del sueño y cefalea (asociada con angiopatía) .
Ejemplos Posteriormente, la presente invención será descrita más específicamente con referencia a los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Pruebas Farmacológicas. Las estructuras químicas de cuerpos racémicos y formas ópticamente activas están indicadas, por ejemplo, como se muestra abajo.
Cuerpo racémico Configuración relativa Forma ópticamente Configuración abso Ejemplo de Referencia 1 Producción de cis-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona Configuración relativa 90% de cianohidrina de acetona (9.79 g, 104 mmol) se agregó a una solución acuosa (100 mL) de cis-ciclopentan-1 , 2-diamina (9.88 g, 98.6 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó bajo reflujo por 16 horas. El solvente se removió de la mezcla de reacción bajo presión reducida, seguido por azeotropia con etanol. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol=l/10) para obtener cis-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona (5.00 g, 30%) en una forma de polvo blanco.
^-NMRÍCDCls) 5ppm: 1.20 (1 H, brs) , 1.34 (3 H, s) , 1.39 (3 H, s), 1.40-2.20 (6 H, m) , 3.50-3.70 (2H,m), 5.89 (1 H, brs) .
Compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 12 mostrados abajo se produjeron en la misma forma como en el Ejemplo de Referencia 1 usando materiales de partida apropiados .
Ejemplo de Referencia 2 Trans-3 , 3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona Configuración relativa 1H-NHR (CDC13) 5ppm: 1.26-1.55 (9 H, m) , 1.75-2.00 (4H, m) , 2.85-3.02 (1H, m) , 3.05-3.20 (1H, m) , 6.02 (1H, brs).
Ejemplo de Referencia 3 Cis-3, 3-dimetilhexahidrofuro [3, -b] pirazin- Configuración relativa XH-NMR (CDC13) d??p?: 1.37 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.50-85 (1H, br) , 3.73-4.10 (6H, m) , 6.02-6.22 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 4 Trans-3, 3-dimetilhexahidrofuro [3, 4-b] pirazin-2-ona Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.38-1.43 (1H, br) , 1.44 (3H, s), 47 (3H, s), 3.38-3.52 (1H, m) , 3.52-3.65 (3H, m) , 4.00-4.14 H, m) , 6.28-6.45 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 5 (4aS, 8aS) -3, 3-dimetiloctahidroquinoxalin-2-ona Configuración absoluta 'H-NMR (CDCI3) 6ppm: 1.14-1.37 (6H, m) , 1.38 (3H, 42 (3H, s), 1.69 (1H, brs), 1.74-1.84 (2H, m) , 2.57-2 H, m) , 2.96-3.04 (1H, m) , 5.61 (1H, s) Ejemplo de Referencia 6 (4aR, 8aR) -3, 3-dimetiloctahidroquinoxalin-2 Configuración absoluta 1H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.14-1.37 (6H, ra), 1.38 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.63 (1H, brs), 1.73-1.83 (2H, m) , 2.57-2.66 (1H, m) , 2.95-3.04 (1H, m) , 5.55 (1H, s) Ejemplo de Referencia 7 Trans-3 , 3-dietiloctahidroquinoxalin-2-ona Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) 8ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13-1.49 (7H, m) , 1.60-1.99 (6H, m) , 2.55-2.60 (1H, m) , 2.91-3.00 (1H, m) , 5.69 (1H, brs) Ejemplo de Referencia 8 Trans-octahidro-1 ' H-espiro [ciclobutan-1 , 21 -quinoxalin] -3-ona Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) d???p: 1.14-1.46 (4H, m) , 1.70-2.17 (9H, m) , 2.43-2.52 (1H, m) , 2.55-2.66 (1H, m) , 2.78-2.88 (1H, m) , 2.97-3.06 (1H, m) , 5.65 (1H, brs) Ejemplo de Referencia 9 Cis-octahidro-1 ' H-espiro [ciclobutan-1, 21 -quinoxalin] -3 ' -ona Configuración relativa 1H-NMR (CDC13) d??p?: 1.1-1.3 (1H, m) , 1.35-2.15 (12H, m) , 2.5-2.6 (1H, m) , 2.75-2.85 (1H, m) , 3.15-3.3 (2H, m) , 5.65 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 10 Trans-octahidro-1' H-espiro [ciclohexan-1, 2' -quinoxalin] -3 ' -ona Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) d??p?: 1.18-1.88 (18H, m) , 2.03-2.13 (1H, m) , 2.47-2.58 (1H, m) , 2.92-3.00 (1H, m) , 5.59 (1H, s) Ejemplo de Referencia 11 Cis-3 , 3-dimetildecahidrocicloheptapirazin-2-ona Configuración relativa -NMR (CDCI3) 5ppm: 1.12-2.00 (16 H, m) , 2.03-2.20 (1H, m) , 3.35-3.55 (2H, m) , 5.88 (1H, brs).
Ejemplo de Referencia 12 Trans-3 , 3-dimetildecahidrocicloheptapirazin-2-ona Configuración relativa 1H-NMR (CDC13) d??p 1.35 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.42-1.90 (11H, m) , 2.73-2.85 (1H, 3.26 (1H, m) , 5.51 (1H, brs).
Ejemplo de Referencia 13 Producción de cis-4,4-dimetiloctahidrociclopenta [b] [1,4] diazepin-2-ona Configuración relativa Una suspensión de tolueno (200 mi) de cis-ciclopentan-1,2-diamina (19.7 g, 197 mmol) y ácido 3-metil-2-butenoico (19.7 g, 197 mmol) se agitó bajo reflujo por 24 horas bajo condiciones azeotrópicas usando un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después concentró bajo presión reducida, y el cristal depositado se recolectó por filtración. El cristal obtenido se lavó con éter y después se secó para obtener cis-4,4-dimetiloctahidrociclopenta [b] [1, ] diazepin-2-ona (8.60 g, 24%) en una forma de polvo marrón ligero. 1H-NMR (CDCI3 ) 6ppm: 1.10-1.56 (10H, m) , 1.65-1.80 (1H, m) , 2.02-2.30 (3H, m) , 2.60 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.18-3.37 (1H, m) , 3.68-3.85 (1H, m) , 5.73 (1H, brs) .
Compuestos de los Ejemplos de Referencia 14 y 15 abajo se produjeron en la misma forma como en el Ejemplo de Referencia 13 usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo de Referencia 14 (5aS, 9aS) -4, 4-dimetildecahidro [b] [1,4] diazepin-2-ona Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.00-1.45 (11H, m) , 1.63-1.83 (3H, m) , 1.83-2.00 (1H, m) , 2.31-2.43 (1H, m) , 2.65-2.81 (2H, m) , 3.00-3.16 (1H, m) , 5.54-5.90 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 15 ( 5aR, 9aR) -4 , 4-dimetildecahidro [b] [l,4]diazepin-2-ona Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.02-1.36 (11H, m) , 1.64-1.83 (3H, m) , 1.83-1.97 (1H, m) , 2.37 (1H, dd, J = 2.4, 13.9 Hz), 2.66-2.81 (2H, m) , 3.0(1-3.15 (1H, m) , 5.75-5.92 (1H, brs).
Ejemplo de Referencia 16 Producción de cis-2, 2-dimetiloctahidro-lH-ciclopenta [b] pirazina Configuración relativa Hidruro de aluminio y litio (541 mg, 14.3 mmol) se agregó a una solución de dioxano anhidro (40 mL) de cis-3,3-dimetiloctahidrociclopentapirazin-2-ona (2.00 g, 11.9 mmol) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla gradualmente se calentó y agitó por 10 minutos bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura helada. Después, decahidrato de sulfato de sodio se agregó a esto en porciones pequeñas hasta que no se generó gas de hidrógeno. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. L materia insoluble se filtró a través de celite, y lo filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=l/10 ) para obtener cis-2 , 2-dimetiloctahidro-lH-ciclopenta [b] pirazina (1.67 g, 91%) en una forma de aceite amarillo pálido.
¦"¦H-NMR (CDC13) 6ppm: 1.04 (3H, s), 1.16 (3H, s) , 1.28-2.02 (8H, m) , 2.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.00-3.15 (1H, m) , 3.15-3.32 (1H, m) .
Compuestos de los Ejemplos de Referencia 17 a 34 abajo se produjeron en la misma forma como en el Ejemplo de Referencia 16 usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo de Referencia 17 Trans-2 , 2-dimetiloctahidro-lH-ciclopenta [b] pirazina Configuración relativa 1H-NMR (CDC13) d??p?: 1.08 (3H, s), 1.19-1.92 (11H, m) , 2.15-2.30 (1H, m) , 2.55-2.74 (2H, m) , 2.77 (1H, d, J = 12.2 Hz).
Ejemplo de Referencia 18 Cis-2, 2-dimetildecahidrociclopenta [b] [1,4] diazepina Configuración relativa 1H-NiR (CDCI3) d??p?: 1.11 (3H, s) , 1.14 (3H, s), 1.15-1.45 (6H, m) , 1.55-1.67 (1H, m) , 1.1.77 (1H, m) , 1.97-2.12 (2H, m) , 2.68-2.80 (1H, m) , 2.98-3.11 (2H, m) , 3.16-3.28 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 19 Cis-2, 2-dimetiloctahidrofuro [3, 4-b] pirazina Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) 6ppm: 1.08 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.40-1.80 (2H, br) , 2.41 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.69 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.33-3.43 (1H, m) , 3.43-3.55 (1H, m) , 3.63-3.72 (1H, m) , 3.75-3.96 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 20 Trans-2, 2-dimetiloctahidrofliro [3,4-b]pirazina Configuración relativa ^-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.13 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.44-1.65 (2H, m) , 2.64-2.78 (2H, m) , 2.83 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.11-3.22 (1H, m) , 3.46 (1H, dd, J = 7.3, 10.5 Hz) , 3.55 (1H, dd, J = 7.4, 10.5 Hz), 3.94 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.00 (1H, t, J = 7.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 21 Cis-2 , 2-dimetildecahidro-lH-benzo [b] [1,4] diazepina Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) 6ppm: 1.08 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.18-1.84 (12H, m) , 2.65-2.93 (3H, m) , 3.14- 3.22 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 22 (5aS, 9aS) -2 , 2-dimetildecahidro-lH-benzo[b] [ 1 , ] diazepina Configuración absoluta """H-NMR (CDCI3) d??p?: 1.00-1.35 ,(11H, m) , 1.50-1.85 (7H, m) , 2.20-2.31 (1H, m) , 2.31-2.43 (1H, 2.90-3.04 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 23 (5aR, 9aR) -2 , 2-dimetildecahidro-benzo[b] [ 1, ] diazepina Configuración absoluta 1H-N R (CDCI3) 5ppm: 1.00-1.35 (11H, m) , 1.50-1.85 (7H, m) , 2.20-2.31 (1H, m) , 2.31-2.43 (1H, m) , 2.79-2.90 (1H, m) , 2.90-3.04 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 24 Cis-2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) 6ppm: 1.06 (3H, s)f 1.19 (3H, s), 1.20-1.40 (5H, m) , 1.53-1.60 (3H, m) , 1.70-1.77 (1H, m) , 1.92-2.15 (1H, m) , 2.36 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 2.66-2.72 (1H, m) , 2.72 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.16-3.28 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 25 Trans-2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina Configuración relativa 1H-NMR (CDC13) d??p?: 1.05 (3H, s), 1.08-1.74 (10H, m) , .23 (3H, s), 2.02-2.12 (1H, m) , 2.40- 2.50 (1H, m) , 2.60 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.73 (1H, d, J = 12.1 Hz).
Ejemplo de Referencia 26 (4aS, 8aS) -2, 2-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta xH-NiiR (CDCI3) 5ppm: 1.01-1.43 (6H, m) , 1.05 (3H, s) , .23 (3H, s), 1.58-1.63 (1H, m) , 1.68-1.74 (3H, m) , 2.03-2.19 (1H, m) , 2.40-2.49 (1H, m) , 2.60 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.73 (1H, d, J = 12.1 Hz) .
Ejemplo de Referencia 27 (4aR, 8aR) -2, 2-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) 6ppm: 1.05 (3H, s), 1.09-1.56 (6H, m) , 1.23 (3H, s), 1.58-1.63 (1H, m) , 1.66-1.75 (3H, m) , 2.03-2.12 (1H, m) , 2.4(1-2.50 (1H, m) , 2.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.75 (1H, d, J = 12.1 Hz) .
Ejemplo de Referencia 28 Trans-2 , 2-dietildecahidroquinoxalina Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) 5ppm: 0.79 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 0.81 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.86-1.02 (1H, m) , 1.08-1.40 (8H, m) , 1.47-1.60 (2H, m) , 1.67-1.87 (3H, m) , 2.06-2.15 (1H, m) , 2.33-2.42 (1H, m) , 2.57 (1H, d, J = 12.1 Hz) , 2.81 (1H, d, J = 12.1 Hz) .
Ejemplo de Referencia 29 Trans-octahidro-1 ' H-espiro [ciclobutan-1, 2-quinoxalina] Confiquración relativa MS(M+1) 181 Ejemplo de Referencia 30 Cis-octahidro-1' H-espiro [ciclobutan-1, 2 ' -quinoxalina ] Configuración relativa MS.(M+1) 181 Ejemplo de Referencia 31 Trans-octahidro-11 H-espiro [ciclopentan-1 , 2 ' -quinoxalina ] Configuración relativa 1H-NMR (CDC13) d??p 1.10-1.97 (18H, m) , 2.10-2.21 (1H, m) , 2.29-2.38 (1H, m) , 2.71 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 2.76 (1H, d, J = 12.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 32 Trans-octahidro-1' H-espiro [ciclohexan-1, 2' -quinoxalina] Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) 6ppm: 1.12-1.76 (20H, m) , 2.12-2.20 (1H, m) , 2.44-2.53 (1H, m) , 2,55 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.98 (1H, d, J = 12.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 33 Cis-2 , 2-dimetildecahidro-lH-ciclohepta [b] pirazina Configuración relativa XH-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.00-2.02 (18H, m) , 2.42 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.58 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.75-2.86 (1H, m) , 3.13-3.25 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 34 Trans-2 , 2-dimetildecahidro-lH-ciclohepta [b] pirazina Configuración relativa 1H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.05 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.23-1.80 (12H, m) , 2.09-2.20 (1H, m) , 2.46- 2.60 (2H, m) , 2.68 (1?, d, J = 11.8 Hz) .
Ejemplo de Referencia 35 Producción de (2RS, 4aSR, 8aSR) -2-etildecahidroquinoxalina Configuración relativa Dimero de Dicloro (pentametilciclopentadienil ) iridio (III) (70 mg, 0.090 mmol) y bicarbonato de sodio (73 m.g, 0.87 mmol) se agregaron a una solución acuosa (20 mi) de trans-ciclohexano-1 , 2-diamina (2.00 g, 17.5 mmol) y (±)-l,2-butanediol (1.69 mL, 18.4 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Se repitió la sustitución de argón y desgasificación 3 veces, y la mezcla después se agitó por 24 horas bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol ) para obtener ( 2R* , 4aS* , 8aS* ) -2-etildecah-idroquinoxalina (2.03 g, rendimiento: 69%) en una forma de sólido amarillo.
^-NMR (CDC13) 5ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.10- I.60 (7H, m) , 1.64-1.83 (5H, m) , 2.16-2.31 (2H, m) , 2.44 (1H, dd, J = 11.5, 10.4 Hz), 2.58-2.67 (1H, m) , 3.02 (1H, dd, J = II.5, 2.7 Hz) .
Ejemplo de Referencia 36 Producción de ( aS, 8aS ) -1-bencildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Benzaldehído (3.05 mL, 30.0 mmol) se agregó a una solución de metanol (300 mL) de (1S, 2S) -ciclohexano-1, 2-diamina (3.43 g, 30.0 mmol) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Borohidruro de sodio (2.27 g, 60.0 mmol) se agregó a esto, y la mezcla se agitó a 0°C por 2 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (30 mL) , y el producto se extrajo dos veces con cloruro de metileno (50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente entonces se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener (1S, 2S) -N-bencilciclohexano-1 , 2-diamina (cas no. 207450-11-1) (2.95 g, rendimiento: 48%) en una forma de aceite amarillo pálido.
La (1S, 2S) -N-bencilciclohexano-1, 2-diamina obtenida (2.90 g, 14.2 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (284 nL) . A la solución, se agregó 60% de hidruro de sodio (1.99 g, 49.7 mmol) con enfriamiento en hielo y agitación en una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 minutos, trifluorometansulfonato de (2-bromoetil ) difenilsulfonio (6.92 g, 15.6 mmol) se agregó a la mezcla de reacción con enfriamiento en hielo y agitación, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se agregó por goteo en porciones pequeñas, y el producto entonces se extrajo dos veces con cloruro de metileno (100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente entonces se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener (4aS,8aS)-l-bencildecahidroquinoxalina (2.28 g, 70%) en una forma de sólido ligeramente marrón. 1H-NMR (CDCI3) 6ppm: 1.05-1.4 (4H, m) , 1.50 (1H, br) , 1.6-1.9 (4H, m) , 2.05-2.2 (1H, m) , 2.2-2.3 (1H, m) , 2.4-2.5 (1H, m) , 2.65-2.75 (1H, m) , 2.8-2.95 (2H, m) , 3.14 (1H, d, J = 13.4Hz), 4.11 (1H, d, J = 13.4Hz), 7.15-7.4 (5H, m) .
Compuestos de los Ejemplos de Referencia 37 a 39 abajo se produjeron en la misma forma como en el Ejemplo de Referencia 36 usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo de Referencia 37 (4aS, 8aS) -1-bencildecahidroquinoxalina Configuración absoluta XH-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.05-1.4 (4H, m) , 1.50 (1H, br) , 1.6-1.9 (4H, m) , 2.05-2.2 (1H, m) , 2.2-2.3 (1H, m) , 2.4-2.5 (1H, m) , 2.65-2.75 (1H, m) , 2.8-2.95 (2H, m) , 3.13 (1H, d, J = 13.4Hz), 4.11 (1H, d, J = 13.4Hz), 7.15-7.4 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 38 Ester terc-butilico del ácido cis-decahidroquinoxalina-l-carboxilico Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) d??p? 1.05-1.15 (1H, m) , 1.2-1.75 (19H, m) , 1.75-1.85 (1H, m) , 1.85-2.2 (1H, m) , 3.70 (1H, br) , 4.83 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 39 Cis-1-bencildecahidroquinoxalina Configuración relativa 1H-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.0-2.0 (10H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.45-2.7 (2H, m) , 2.75-3.1 (2H, m) , 3.63 (2H, br) , 7.05-7.45 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 40 Producción de (4aR, 8aS) -2, 2-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Ejemplo de Referencia 41 (4aS, 8aR) -2, 2-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta onohidrato de ácido ( - ) -dibenzoil-l-tartárico (13.8 g, 36.7 mmol) en etanol (140 mL) se agregó a una solución de etanol (140 mL) de cis-2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (13.7 g, 81.4 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos bajo reflujo y enfrió a temperatura ambiente, y el cristal blanco depositado después se recolectó por filtración. El cristal obtenido se lavó con etanol (20 mL) y después se secó para obtener un sólido blanco <1> (13.1 g) . Lo filtrado y lavados obtenidos en la obtención del sólido <1> se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol (100 mL) . A la solución, una solución de etanol (130 mL) de ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico (13.1 g, 36.6 mmol) se agregó con agitación a temperatura ambiente, y el cristal depositado se recolectó por filtración. El cristal obtenido se lavó con etanol (20 mL) y después se secó para obtener un sólido ligeramente marrón <2> (16.6 g) .
Una suspensión de metanol (130 mL)/agua (10 mL) del sólido <1> se agitó por 30 minutos bajo reflujo. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el cristal depositado se recolectó por filtración. El cristal depositado se lavó con metanol (10 mL) y después se secó para obtener dibenzoil-l-tartrato de ( aR, 8aS ) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (11.4 g, 21.6 mmol) en una forma de blanco sólido (la configuración absoluta de cis-2.2-dimetildecahidroquinoxalina se determinó por el análisis cristalográfico de rayos-X del sólido blanco) . Este sólido se disolvió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (44 mL) , y el producto se extrajo con éter (100 mL) tres veces y con cloruro de metileno (100 mL) tres veces. Las capas orgánicas extraídas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, y después concentraron bajo presión reducida para obtener ( aR, 8aS ) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (3.44 g, rendimiento: 25%) en una forma de blanco sólido.
"""H-NMR (CDC13) d??p?: 1.06 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.2- 1.4 (4H, m) , 1.45-1.95 (5H, m) , 1.95-2.15 (1H, m) , 2.36 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.65-2.75 (2H, m) , 3.15-3.25 (1H, m) .
Una suspensión de metanol (130 mL) /agua (10 mL) del sólido <2> se agitó por 1 hora bajo reflujo. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el cristal depositado se recolectó por filtración. El cristal depositado se lavó con metanol (10 mL) y después se secó para obtener dibenzoil-D-tartrato de (4aS, 8aR) -2, 2-dimetildecahidroquinoxalina (16.0 g, 30.4 mmol) en una forma de blanco sólido. Este sólido se disolvió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (65 mL) , y el producto se extrajo con cloruro de metileno (100 mL) tres veces. Las capas orgánicas extraídas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, y después concentraron bajo presión reducida para obtener ( 4aS , 8aR) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (4.63 g, rendimiento: 34%) en una forma de sólido ligeramente marrón.
XH-NMR (CDC13) 5ppm: 1.06 (3H, s) , 1.19 (3H, s) , 1.2-1.45 (5H, m) , 1.45-1.65 (3H, m) , 1.65-1.8 (1H, m) , 1.95-2.15 (1H, m) , 2.36 (1H, d, J = 12.7Hz), 2.6-2.8 (2H, m) , 3.15-3.25 (1H, m) .
Compuestos de los Ejemplos de Referencia 42 a 45 abajo se produjeron en la misma forma como en el Ejemplo de Referencias 40 y 41 usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo de Referencia 42 (4a' R, 8a' S) -octahidro-l'H-espiro [ciclobutan-1 , 21 -quinoxalina] Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) d???t?: 1.20-2.20 (16H, m) , 2.69 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.72-2.82 (1H, m) , 2.87-3.02 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 43 ( 4a ' S, 8a ' R) -octahidro-1' -espiro [ciclobutan-1, 2-quinoxalina ] Configuración absoluta MS (M+l) 181 XH-NMR (CDCI3) d????: 1.20-2.20 (16H, m) , 2.68 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.72-2.82 (1H, m) , 2.87-3.02 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 44 (4aR, 8aS) -1-bencildecahidroquinoxalina Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) d???t?: 1.0-1.25 (1H, m) , 1.25-1.65 (5H, m) , 1.65-2.05 (3H, m) , (1H, m) , 2.45-2.7 (2H, m) , 2.75-3.1 (3H, m) , 3.63 (2H, br) , 7.15-7.4 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 45 (4aS, 8aR) -1-bencildecahidroquinoxalina Configuración absoluta XH-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.05-1.25 (1H, m) , 1.25-1.65 (5H, m) , 1.65-2.05 (3H, m) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.5-2.7- (2H, m) , 2.75-3.1 (3H, m) , 3.63 (2H, br) , 7.15-7.4 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 46 Producción de Ester etílico del ácido (trans-3-oxodecahidroquinoxalin-l-il ) acético Configuración relativa Trans-ciclohexano-1 , 2-diamina (3.00 g, 26.3 mmol) se diluye con etanol (15 mi) . A la solución, bromoacetato de etilo (6.12 mL, 55.2 mmol) se agregó por goteo con enfriamiento en hielo, y la mezcla después se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
A la solución de reacción, se agregó agua, y la mezcla se agitó. El producto se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salina saturada y secó sobre sulfato de magnesio, seguido por filtración. Lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se separó y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno/metanol ) para obtener éster etílico del ácido ( trans-3-oxodecahidroquinoxalin-l-il)acético (2.35 g, rendimiento: 74.4%) en una forma particulada anaranjada. 1H-NMR (CDC13) d??p?: 1.13-1.41 (4H, m) , 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-1.97 (4H, m) , 2.59-2.67 (1H, m) , 3.06-3.13 (1H, m) , 3.35 (1H, d, J = 17.4 Hz) , 3.48 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.52 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.60 (1H, d, J = 16.8 Hz) , 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 6.79 (1H, brs).
[Ejemplo de Referencia 47] Producción de 2-(trans-decahidroquinoxalin-l-il ) etanol Configuración relativa Hidruro de aluminio y litio (1.00 g, 26.4 mmol) se suspendió en dioxano anhidro (40 mi). A la suspensión, una solución de dioxano anhidro (10 mi) de éster etílico del ácido ( trans-3-oxodecahidroquinoxalin-l-il ) acético (2.35 g, 9.78 mmol) se agregó por goteo con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla después se agitó bajo reflujo por 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y se agregó a esto decahidrato de sulfato de sodio en porciones pequeñas hasta que no se generó gas. Esta mezcla se filtró a través de celite y lavó con cloruro de metileno, y lo filtrado después se concentró bajo presión reducida para obtener 2- ( trans-decahidroquinoxalin-1-il)etanol (1.74 g, rendimiento: 97%) en una forma de aceite marrón.
XH-NMR (CDCI3) d??p?: 0.95-1.11 (1H, m) , 1.15-1.44 (3H, m) , 1.68-1.80 (5H, m) , 1.85-1.94 (1H, m) , 2.05-2.44 (4H, m) , 2.87-2.97 (3H, m) , 3.04-3.16 (1H, m) , 3.46-3.54 (1H, m) , 3.60-3.69 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 48 Producción de trans-1- [2- (terc-butildimetilsililoxi ) etil] decahidroquinoxalina Configuración relativa Trietilamina (4.61 mL, 33.0 mmol) y subsecuentemente cloruro de terc-butildimetilsililo (4.27 g, 28.3 mmol) se agregaron a una solución de cloruro de metileno (40 mL) de 2-( trans-decahidroquinoxalin-l-il) etanol (1.74 g, 9.44 mmol) con enfriamiento en hielo y agitación, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se agregó agua (100 mL) para terminar la reacción. El producto se extrajo con cloruro de metileno (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua dos veces y con salina saturada una vez, después se secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de , sílice (cloruro de metileno/metanol ) para obtener trans- (1- [2- (terc-butildimetilsililoxi) etil] decahidroquinoxalina (2.00 g, rendimiento: 71%) en una forma de aceite ligeramente marrón. 1H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.06 (6H, s) , 0.89 (9H, s), 0.98-1.36 (4H, m) , 1.65-1.79 (4H, m) , 1.85-1.95 (1H, m) , 2.08-2.14 (1H, m) , 2.24-2.39 (1H, m) , 2.45-2.61 (2H, m) , 2.79-3.03 (4H, m) , 3.62-3.80 (2H, m) .
Compuestos de los Ejemplos de Referencia 50 y 51 abajo se produjeron en la misma forma como en el Ejemplo de Referencia 1 usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo de Referencia 50 (4a' S, 8a' S) -octahidro-l'H-espiro [ ciclobutan-1 , 2 ' -quinoxalin] -3 ' -ona Configuración absoluta 1H-NMR (CDC13) 6ppm: 0.99-1.38 (4H, m) , 1.55-1.78 (5H, m) , 1.78-1.94 (3H, m) , 2.21-2.33 (2H, m) , 2.48-2.59 (1H, m) , 2.63 (1H, brs), 2.76-2.87 (1H, m) , 7.36 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 51 (4a ' R, 8a 1 R) -octahidro-1 ' H-espiro [ciclobutan-1 , 2 ' -quinoxalin] -3 ' -ona Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) 5ppm: 0.97-1.36 (4H, m) , 1.55-1.77 (5H, m) , 1.77-1.92 (3H, m) , 2.20-2.32 (2H, m) , 2.47-2.57 (1H, m) , 2.63 (1H, brs), 2.76-2.86 (1H, m) , 7.36 (1H, s).
Compuestos de los Ejemplos de Referencia 52 y 53 abajo se produjeron en la misma forma como en el Ejemplo de Referencia 16 usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo de Referencia 52 ( 4a ' S, 8a 1 S) -octahidro-11 H-espiro [ ciclobutan- 1 , 2 ' -quinoxalina] Configuración absoluta 1H-NMR (CDC13) 6ppm: 1.05-1.90 (15H, m) , 2.15-2.30 (3H, m) , 2.69 (1H, dd, J = 1.5, 12.2 Hz), 3.01 (1H, d, J = 12.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 53 ( a ' R, 8a'R) -octahidro-1' -espiro [ ciclobutan- 1 , 2 " -quinoxal ina ] Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) d???t?: 1.05-1.91 (15H, m) , 2.15-2.30 (3H, m) , 2.69 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.01 (1H, d, J = 12.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 54 Producción de 4-bencildecahidroquinoxalina-l-carboxilato de ( aS , 8aR) -tere-butilo Configuración absoluta Dicarbonato de di-terc-butilo (1.70 g, 7.79 mmol) se agregó a una solución de MeOH (16 mi) de (4aR,8aS)-l-bencildecahidroquinoxalina (1.63 g, 7.08 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se destiló, y el residuo entonces se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener 4-bencildecahidroquinoxalina-l-carboxilato de ( 4aS , 8aR) -tere-butilo (2.38 g, rendimiento : cuantitativo ) en una forma de aceite incoloro. 1H-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.26-1.66 (14H, m) , 1.79-1.96 (2H, m) , 2.14-2.33 (2H, m) , 2.40-2.45 (1H, m) , 2.66 (1H, brs), 2.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.03 (1H, brs), 3.50-4.10 (2H, br) , 4.16 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.21-7.36 (5H, m) .
Un compuesto del Ejemplo de Referencia 55 posterior se produjo en la misma forma como en el Ejemplo de Referencia 54 usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo de Referencia 55 4-bencildecahidroquinoxalina-l-carboxilato de (4aR, 8aS) -tere-butilo 1H-NMR (CDC13) 6ppm: 1.26-1.66 (14H, m) , 1.79-1.96 (2H, m) , 2.14-2.33 (2H, m) , 2.40-2.45 (1H, m) , 2.65 (1H, brs), 2.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.03 (1H, brs), 3.5(1-4.10 (2H, br), 4.16 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.21-7.36 (5H, m) .
Ejemplo de Referencia 56 Proceso de producción de decahidroquinoxalina-1-carboxilato de ( aS , 8aR) -tere-butilo Configuración absoluta Se agregó catalizador Pearlman (0.24 g) a una solución de EtOH (25 mi) de 4 -bencildecahidroquinoxalina-1-carboxilato de ( aS , 8aR) -tere-butilo (2.4 g, 7.26 mmol).
Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente por 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de celite, y el residuo se lavó con EtOH. Después, lo filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener decahidroquinoxalina-l-carboxilato de (4aS,8aR)-terc-butilo (1.67 g, rendimiento: 96%) en una forma de aceite incoloro.
!H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.16-1.53 (14H, m) , 1.53-1.82 (3H, m) , 1.83-2.00 (1H, m) , 2.68-2.83 (1H, m) , 2.85- 3.10 (3H, m) , 3.65-4.06 (2H, m) .
Un compuesto del Ejemplo de Referencia 57 posterior se produjo en la misma forma como en el Ejemplo de Referencia 56 usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo de Referencia 57 Decahidroquinoxalina-l-carboxilato de (4aR, 8aS) -tere-butilo Configuración absoluta ^- MR (CDCI3) d??p?: 1.18-1.55 (14H, m) , 1.55-1.82 (3H, m) , 1.85-2.00 (1H, m) , 2.68-2.82 (1H, m) , 2.3.10 (3H, m) , 3.65-4.04 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 58 Proceso de producción de 4-(4-clorofenil ) decahidroquinoxalina-l-carboxilato de cis tere-butilo Configuración relativa Una suspensión de tolueno (4 mi) de decahidroquinoxalina-l-carboxilato de cis tere-butilo (240 mg, 0.999 mmol), l-bromo-4-clorobenceno (211 mg, 1.10 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.0499 mmol), t-Bu3PHBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), y NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) se agitó por 5 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, agua (0.5 mL) y AcOEt (10 mL) se agregaron a esto, y la mezcla se agitó. Se agregó además a esto MgS04, y la mezcla se agitó. La materia insoluble se filtró a través de celite, y la capa de celite se lavó con AcOEt (5 mlx2). Después, lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un sólido blanco (87 mg, rendimiento: 25%) . 1H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.10-1.40 (4H, m) , 1.40-1.52 (10H, m) , 1.63-1.71 (1H, m) , 1.73-1.82 (1H, m) , 2.15-2.28 (1H, m) , 2.74 (1H, dt, J = 3.6, 11.8 Hz), 2.90-2.97 (1H, m) , 3.05-3.11 (1H, m) , 3.27 (1H, dt, J = 3.4, 12.6 Hz), 3.77-3.86 (1H, m) , 4.0(1-4.10 (1H, m) , 7.08-7.13 (2H, m) , 7.25-7.30 (2H, m) .
Compuestos de los Ejemplos ' de Referencia 59 a 63 abajo se produjeron en la misma forma como en el Ejemplo de Referencia 35 usando materiales de partida apropiados.
Ejemplo de Referencia 59 (4aS, 8aS) -decahidroquinoxalina Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.12-1.58 (6H, m) , 1.62-1.78 (4H, m) , 2.20-2.29 (2H, m) , 2.82-3.02 (4H, m) .
Ejemplo de Referencia 60 (4aR, 8aR) -decahidroquinoxalina Configuración -NMR (CDCI3) 5ppm: 1.14-1.27 (2H, (4H, m) , 1.62-1.79 (4H, m) , 2.19-2.30 (2H, m) , 2.83-3.03 (4H, m) .
Ejemplo de Referencia (2R, 4aS, 8aS) -2-metildecahidroquinoxalina Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) d??p?: 1.02 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 1.11-1.51 (6H, m) , 1.62-1.79 (4H, m) , 2.14-2.22 (1H, m) , 2.24-2.33 (1H, m) , 2.44 (1H, dd, J = 10.2, 11.7 Hz) , 2.8(1-2.91 (1H, m) , 2.94 (1H, dd, J = 2.9, 11.7 Hz) .
Ejemplo de Referencia 62 (2S, 4aR, 8aR) -2-metildecahidroquinoxalina Configuración absoluta JH-NMR (CDCI3) d??p?: 1.02 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.10- 1.49 (6H, m) , 1.62-1.80 (4H, m) , 2.14-2.22 (1H, m) , 2.24-2.33 (1H, m) , 2.44 (1H, dd, J = 10.3, 11.7 Hz), 2.80-2.91 (1H, m) , 2.94 (1H, dd, J = 2.9, 11.7 Hz) .
Ejemplo de Referencia 63 (2R, 4aS, 8aS) -2-etildecahidroquinoxalina Configuración absoluta 1H-NMR (CDCI3) d??p 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz) , 1.1-1.55 (8H, m) , 1.6-1.8 (4H, m) , 2.14-2.32 (2H, m) , 2.39-2.5 (1H, m) , 2.57-2.68 (1H, m) , 3.01 (1H, dd, J = 2.6, 11.6 Hz).
Ejemplo' 1 Producción de (4aR, 8aS) -3 , 3-dimetil-l- ( 1- ( triisopropilsilil ) -lH-indol-6-il) decahidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (8 mL) de (4aS, 8aR) -2, 2-dimetildecahidroquinoxalina (337 mg, 2.00 mmol) , 6-bromo-l-(triisopropilsilil) -lH-indol (846 mg, 2.40 mmol), terc-butóxido de sodio (269 mg, 2.80 mmol), acetato de paladio (II) (22.5 mg, 0.0902 mmol), y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (29.1 mg, 0.101 mmol) se agitó por 5 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, agua (0.5 mL) y acetato de etilo (10 mL) se agregaron a esto, y la mezcla se agitó, seguida por adición de sulfato de magnesio. La materia insoluble se filtró a través de celite, y lo filtrado después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-NH (n-hexano : acetato de etilo) para obtener .(4aR, 8aS) -3, 3-dimetil-1- (1- ( triisopropilsilil ) -lH-indol-6-il ) decahidroquinoxalina incolora, amorfa (0.75 g, rendimiento: 85%). 1H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.1-1.2 (18H, m) , 1.21 (3H, s), 1.29 (3H, s) , 1.3-1.55 (5H, m) , 1.55-1.8 (7H, m) , 2.79 (1H, d, J = 11.6Hz), 2.91 (1H, d, J = 11.6Hz), 3.45-3.6 (2H, m) , 6.49 (1H, dd, J = 0.7, 3.2Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz), 6.93 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 3.2Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6Hz).
Ejemplo 2 Producción de (4aR,8aS)- 1- ( lH-indol-6-il ) -3 , 3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Fluoruro de tetra-n-butil amonio (1M en THF) (3.41 mL, 3.41 mol) se agregó a una solución de tetrahidrofurano (15 mL) de (4aR, 8aS) -3, 3-dimetil-l- (1- (triisopropilsilil) -1H-indol-6-il ) decahidroquinoxalina (0.750 g, 1.71 mmol) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se destiló de la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-NH (acetato de etilo hexano) para obtener un sólido blanco. El sólido obtenido se recristalizó de diisopropil éter/hexano para obtener (4aR, 8aS) -1- (lH-indol-6-il) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina (305 mg, rendimiento: 63%) . 1H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.0-1.55 (11H, m) , 1.55-1.85 (4H, ra), 2.79 (1H, d, J = 11.6Hz), 2.94 (1H, d, J = 11.6Hz), 3.45-3.55 (1H, m) , 3.6-3.75 (1H, m) , 6.35-6.5 (1H, m) , 6.79(H, s), 6.86 (1H, dd, J = 2.1, 8.7Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.7, 2.7Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.92 (1H, br) Ejemplo 3 Producción de (4aS, 8aS) -1- (4-clorofenil) decahidroquinoxalina Configuración absoluta Cloroformiato de 1-cloroetilo (229 xL, 2.10 mmol) se agregó a una solución de cloruro de metileno (6.5 mL) de (4aS, 8aS) -l-bencil-4- (4-clorofenil) decahidroquinoxalina (0.650 g, 1.91 mmol) con enfriamiento en hielo y agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, y la mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (6.5 mL) , y esta solución se agitó por 1 hora bajo reflujo. El solvente se destiló de la mezcla de reacción. Al residuo obtenido, se agregó acetona (5 mL) , y la mezcla se agitó. El cristal depositado se recolectó por filtración. El cristal obtenido se lavó con acetona (1 mL) y después se secó para obtener ( 4aS, 8aS) -1- ( -clorofenil ) decahidroquinoxalina (253 mgr rendimiento: 53%) en una forma de polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) 5ppm: 0.85-1.05 (1H, m) , 1.1-1.4 (2H, m) , 1.4-1.65 (3H, m) , 1.65-1.8 (1H, m) , 1.9-2.05 (1H, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 3.05-3.2 (3H, m) , 3.2-3.5 (1H, m) , 7. (1-7.2 (2H, m) , 7.35-7.45 (2H, m) , 9.2-9.65 (2H, m) .
Ejemplo 4 Producción de clorhidrato de cis-4- (benzo [b] tiofen-5-il) -1, 2, 2-trimetildecahidroquinoxalina Configuración relativa Una solución acuosa de formaldehído al 37% (0.81 mL, 9.9 mmol) se agregó a una solución de metanol (10 mL) de cis-1- (benzo [b] tiofen-5-il) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina (298 mg, 0.992 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, cianoborohidruro de sodio (311 mg, 4.96 mmol) y ácido acético (0.30 mL) se agregaron a la solución de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se destiló de la mezcla de reacción bajo presión reducida. Después, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) se agregó a esto, seguida por extracción con acetato de etilo (50 mL) dos veces. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y con salina saturada una vez, después se secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno: metanol= 10:1) para obtener un aceite marrón. Ácido clorhídrico/acetato de etilo 4N (0.6 mL) se agregó a una solución de etanol del aceite obtenido con agitación a temperatura ambiente, y el cristal depositado se recolectó por filtración. El cristal obtenido se lavó con acetato de etilo y después se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de cis-4 - (benzo [b] tiofen-5-il ) -1 , 2 , 2-trimetildecahidroquinoxalina (258 mg, rendimiento: 74%) en una forma de polvo blanco. 1H-NMR (CDC13) 6ppm: 1.17-1.34 (1H, m) , 1.37-1.74 (2H, m) , 1.47 (3H, s) , 1.87-2.04 (1H, m) , 1.90 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m) , 2.39-2.54 (1H, m) , 2.64-2.88 (2H, m) , 2.75 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.12 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.69-3.74 (1H, m) , 3.85-3.93 (1H, m) , 3.87 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.2(1-7.32 (2H, m) , 7.44 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 11.20 (1H, br) .
Ejemplo 5 Producción de diclorhidrato de 2- (trans-4- (naftalen-2-il) decahidroquinoxalin-l-il) etanol Configuración relativa Fluoruro de tetra-n-butil amonio (1M en THF) (2.1 mL, 2.1 mmol) se agregó a una solución de THF (10 mL) de trans-1- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etil) -4- (naftalen-2-il ) decahidroquinoxalina (820 mg, 1.93 mmol) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción, se agregó acetato de etilo, y la mezcla resultante se lavó con agua dos veces y con salina saturada una vez, después se secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno : metanol=10 : 1 ) para obtener un sólido incoloro, amorfo (534 mg) . Una alícuota de 319 mg del sólido obtenido se disolvió en etanol. A la solución, se agregó ácido clorhídrico/acetato de etilo 4N (1.0 mL) con agitación a temperatura ambiente, y el cristal depositado se recolectó por filtración. El cristal obtenido se lavó con acetato de etilo y después se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de 2- ( trans-4- (naftalen-2-il ) decahidroquinoxalin-l-il ) etanol (365 mg, rendimiento: 49%) en una forma de polvo blanco. 1H-NMR (CDC13) 6ppm: 1.23-1.76 (4H, m) , 1.86-2.08 (3H, m) , 2.43-2.48 (1H, m) , 3.18-3.25 (1H, m) , 3.72-3.77 (2H, m) , 3.93-3.98 (1H, m) , 3.93-4.78 (1H, br) , 4.08-4.20 (2H, m) , 4.39-4.55 (1H, m) , 4.57-4.78 (2H, m) , 4.97-5.06 (1H, m) , 7.6(1-7.68 (3H, m) , 7.8(1-8.07 (3H, m) , 8.17-8.69 . ( 1H, br) , 12.73 (1H, brs), 14.91 (1H, brs).
Ejemplo 77 Producción de ( aS, 8aR) -1- ( 7-fluorobenzofuran-4-il ) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (4 mi) de ( 4aR, 8aS) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0.998 mmol) , 4-bromo-7-fluorobenzofurano (258 mg, 1.20 mmol), Pd(0Ac)2 (11.2 mg, 0.0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), y NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) se agitó por 4 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, agua (0.5 mL) y AcOEt (10 mL) se agregaron a esto, y la mezcla se agitó. Se agregó además a esto MgSC , y la mezcla se agitó. La materia insoluble se filtró, y el residuo se lavó con AcOEt (5 mlx2) . Después, lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un aceite incoloro (167 mg) . Este aceite se cristalizó de hexano (1 mL) para obtener (4aS, 8aR) -1- (7-fluorobenzofuran-4-il) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina (107 mg, rendimiento: 35%) en una forma de polvo blanco. 1H-NMR (CDC13) óppm: 1.0-1.45 (11H, m) , 1.6-1.8 (3H, m) , 1.8-1.95 (1H, m) , 2.70 (1H, d, J = 11.3Hz), 3.04 (1H, d, J = 11.3Hz), 3.50 (1H, ddd, J = 3.8, 3.8, 12.1Hz), 3.55-3.65 (1H, m) , 6.47 (1H, dd, J = 3.4, 8.6Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.5, 2.5Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 10.4Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2Hz).
Ejemplo 106 Producción de clorhidrato de (4aS, 8aR) -1- (4-clorofenil) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (10 mi) de (4aR,8aS)-2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (252 mg, 1.50 mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (345 mg, 1.80 mmol), Pd(OAc)2 (16.8 mg, 0.0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21.8 mg, 0.0751 mmol), y NaOt-Bu (202 mg, 2.10 mmol) se agitó por 5 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, agua (0.5 mL) y AcOEt (10 mL) se agregaron a esto, y la mezcla se agitó. Se agregó además a esto MgS04, y la mezcla se agitó. Después, la materia insoluble se filtró a través de celite. Lo filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (Hex-AcOEt) . El aceite obtenido se disolvió en HCl-EtOH 1 N (3 mL) , y el solvente se destiló bajo presión reducida. El cristal depositado se recristalizó de etanol /acetona para obtener clorhidrato de (4aS, 8aR) -1- ( 4-clorofenil) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina (262 mg, rendimiento: 55%) en una forma de polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-de) 5ppm: 1.2-1.45 (6H, m) , 1.51 (3H, s), 1.6-2.1 (5H, m) , 2.93 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.40 (1H, d, J = 13.8Hz), 3.65-3.85 (1H, m) , 3.9-4.1 (1H, m) , 6.8-7.05 (2H, m) , 7. (1-7.35 (2H, m) , 8.14 (1H, br), 9.77 (1H, br) .
Ejemplo 112 Producción de clorhidrato de ( 4aS, 8aR) -1- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (10 mi) de(4aR,8aS) dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0.998 mmol), 4-bromo-2-cloro-l-fluorobenceno (251 mg, 1.20 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.0500 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), y NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) se agitó por 5 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, agua (0.5 mL) y AcOEt (10 mL) se agregaron a esto, y la mezcla se agitó. Se agregó además a esto MgS04, y la mezcla se agitó. Después, la materia insoluble se filtró. Lo filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (Hex-AcOEt) . El aceite obtenido se disolvió en HCl-EtOH 1N (3 mL) , y se destiló etanol bajo presión reducida. El cristal depositado se recristalizó de etanol/acetona para obtener ( 4aS, 8aR) -1- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina clorhidrato de (153 mg, rendimiento: 46%) en una forma de polvo blanco. 1H-NMR (D SO-d6) 5ppm: 1.15-1.45 (6H, m) , 1.51 (3H, s), 1.6-1.9 (4H, m) , 1.9-2.05 (1H, m) , 2.94 (1H, d, J = 1-3.5Hz), 3.3-3.45 (1H, m) , 3.65-3.8 (1H, m) , 3.95-4.1 (1H, m) , 6.85-7.0 (1H,. m) , 7.12 (1H, dd, J = 3.0, 6.2Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.1, 9. 1Hz), 8.13 (1H, br) , 9.86 (1H, br) .
Ejemplo 150 Producción de 5- ( ( 4aR, 8aS ) -3 , 3-dimetildecahidroquinoxalin-l-il ) -l-metil-lH-indol-2-carbonitrilo Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (4 mi) de ( 4aS , 8aR) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0.998 mmol), 5-bromo-l-metil-lH-indol-2-carbonitrilo (259 mg, 1.10 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.0499 mmol), t-Bu3PHBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), y NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) se agitó por 4 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, agua (0.5 mL) y AcOEt (10 mL) se agregaron a esto, y la mezcla se agitó. Se agregó además a esto MgSC>4, y la mezcla se agitó. La materia insoluble se filtró a través de celite, y el residuo se lavó con CH2Cl2:IVleOH (3:1) (5 mLx2). Después, lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de: sílice (Hex-AcOEt) para obtener un aceite incoloro. Este aceite se cristalizó de hexano (1 mL) para obtener ( aS , 8aR) -1- ( 7-fluorobenzofiiran-4-il) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina (148 mg, rendimiento: 46%) en una forma en polvo amarilla. 1H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.7-2.3 (15H, m) , 2.7-3.2 (2H, m) , 3.5-3.8 (2H, m) , 3.85 (3H, s), 6.95-7.05 (2H, m) , 7.15-7.3 (2H, m) .
Ejemplo 237 Producción de clorhidrato de (4aS, 8aS) -1- (3-cloro-4-cianofenil) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (10 mi) de (4aS, 8aS) -2, 2-dimetildecahidroquinoxalina (400 mg, 2.38 mmol) , 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (669 mg, 3.09 mmol), Pd(OAc)2 (53 mg, 0.24 mmol), t-Bu3P.HBF4 (70 mg, 0.24 mmol), y t-BuONa (320 mg, 3.33 mmol) se agitó por 5 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió. Después, la materia insoluble se filtró a través de celite, y lo filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH) para obtener un sólido amorfo anaranjado. Este sólido amorfo se disolvió en acetato de etilo (5 mL) . Un cristal depositado por la adición de HCl/AcOEt 4N (0.6 mL) se recolectó por filtración y secó bajo presión reducida para obtener (4aS, 8aS) -1- (3-cloro-4-cianofenil) -3,3-dimetildecahidroquinoxaline (304 mg, 48%) en una forma de polvo anaranjado pálido. 1H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.05-1.20 (1H, m) , 1.23-1.44 (2H, m) , 1.54-2.10 (4H, m) , 1.63 (3H, s) , 1.68 (3H, s), 2.35-2.40 (1H, m) , 2.89 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 3.19 (2H, br) , 3.34 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz) , 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.62 (1H, brs) , 9.90 (1H, br) Ejemplo 579 Producción de (4a' R, 8a' S) -4' - (7-metoxibenzofuran-4-il) octahidro-1' H-espiro [ciclobutan-1, 2' -quinoxalina] Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (4 mi) de (4a'R,8a'S)-octahidro-1' H-espiro [ciclobutan-1, 21 -quinoxalina] (180 mg, 0.998 mmol), -bromo-7-metoxibenzofurano (250 mg, 1.10 mmol), Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.0499 mmol), t-Bu3P.HBF4 (14.5 mg, 0.0500 mmol), y NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol) se agitó por 4 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, agua (0.5 mL) y AcOEt (10 mL) se agregaron a esto, y la mezcla se agitó. Se agregó además a esto MgS04, y la mezcla se agitó. La materia insoluble se filtró, y el residuo se lavó con AcOEt (5 mLx2) . Después, lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un sólido amorfo incoloro. Este sólido se cristalizó de hexano (1 mL) para obtener (4a'R,8a'S)-4'- ( 7 -metoxibenzofuran-4 -il ) octahidro-rH-espiro [ciclobutan-1, 2 ' -quinoxalina] (107 mg, rendimiento: 35%) en una forma de polvo blanco. 1H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.95-1.1 (2H, m) , 1.3-1.4 (1H, m) , 1.4-2.1 (11H, m) , 2.25-2.4 (1H, m) , 3.01 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.17 (1H, d, J = 11. 1Hz), 3.40 (1H, br), 3.45-3.5 (1H, m) , 3.97 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.80 (1H, d, J = 2. 1Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1Hz) .
Ejemplo 580 Producción de clorhidrato de (4aS, 8aR) -1- (6, 7-difluorobenzofuran-4-il ) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (6 mi) de ( aR, 8aS ) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (252 mg, 1.50 mmol) , 4-bromo-6,7-difluorobenzofurano (384 mg, 1.65 mmol), Pd(OAc)2 (16.8 mg, 0.0748 mmol), t-Bu3P.HBF4 (21.8 mg, 0.0751 mmol), y NaOt-Bu (202 mg, 2.10 mmol) se agitó por 3 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, agua (0.5 mL) y AcOEt (10 mL) se agregaron a esto, y la mezcla se agitó. Se agregó además a esto gS04, y la mezcla se agitó. Después, la materia insoluble se filtró a través de celite. Lo filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un aceite amarillo pálido (193 mg) . Este aceite se disolvió en etanol (2 mL) . A la solución, se agregó HCl-EtOH 1N (1.2 mL) , y la mezcla se agitó. El cristal depositado se recolectó por filtración, lavó con acetato de etilo, y después se secó bajo presión reducida para obtener clorhidrato de ( 4aS, 8aR) -1- ( 6, 7-difluorobenzofuran-4-il) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina (167 mg, rendimiento: 31%) en una forma de polvo blanco. 1H-NMR (DMSO-d6) 5ppm: 1.01-1.17 (2H, m) , 1.34-1.44 (1H, m) , 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.59-2.07 (5H, m) , 3.00 (1H, d, J = 13.0Hz), 3.28 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.75-3.9 (1H, m) , 4.0-4.15 (1H, m) , 6.83 (1H, dd, J = 5.9, 13.5Hz), 7.36 (lH,dd, J = 2.6, 2.6Hz), 8.0-8.2 (2H, m) , 9.7-9.9 (1H, m) .
Ejemplo 581 Producción de ( aS, 8aS) -1- (2-ciano-l- ( triisopropilsilil ) -lH-indol-5-il ) 3, 3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (5 mi) de (4aS, 8aS) -2, 2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1.19 mmol) , 5-bromo-l-( triisopropilsilil ) -lH-indol-2-carbonitrilo (493 mg, 1.31 mmol), Pd(OAc)2 (13.3 mg, 0.0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17.2 mg, 0.0594 mmol), y t-BuONa (137 mg, 1.43 mmol) se agitó a 100°C por 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La materia insoluble se filtró a través de celite, y lo filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (AcOEt/hexano) para obtener (4aS, 8aS) -1- (2-ciano-l- ( triisopropilsilil ) -lH-indol-5-il) 3 , 3-dimetildecahidroquinoxalina (430 mg, 78%) en una forma de sólido amorfo blanco.
^H-NMR (CDC13) 6ppm: 0.75-1.38 (26H, m) , 1.41 (3H, s), 1.54-1.77 (4H, m) , 2.01 (3H, quinteto, J = 7.5 Hz), 2.25-2.32 (1H, m) , 2.65 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.75-2.85 (2H, m) , 7.11 (1H, dd, J = 2.0, 9.1 Hz) , 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.1 Hz).
Ejemplo 582 Producción de (4aS, 8aS) -1- (2-ciano-lH-indol-5-il) 3,3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF, 0.73 mL, 0.73 mmol) a una solución de tetrahidrofurano anhidro (5 mL) de (4aS, 8aS) -1- (2-ciano-l- (triisopropilsilil) -lH-indol-5-il ) 3 , 3-dimetildecahidroquinoxalina (170 mg, 0.366 mmol) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (AcOEt/hexano=l/10—»1/1) . El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó de acetato de etilo/n-hexano para obtener (4aS, 8aS) -1- (2-ciano-lH-indol-5-il) 3,3-dimetildecahidroquinoxalina (30 mg, rendimiento: 27%) en una forma de polvo blanco.
XH-NMR (DMSO-de) 8ppm: 0.82-1.00 (4H, m) , 1.08-1.34 (6H, m) , 1.42-1.67 (5H, m) , 2.19-2.27 (1H, m) , 2.55 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.59-2.69 (2H, m) , 7.11 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz) 12.25 (1H, brs).
Ejemplo 583 Producción de (4aS, 8aR) -1- (7-cloro-2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Una solución de tolueno (1 mL) de bis ( tri-terc-butilfosfina) paladio (25.6 mg, 0.0501 mmol) se agregó a una suspensión de tolueno (4 mi) de ( 4aR, 8aS) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (168 mg, 0.998 mmol), 4-bromo-7-cloro-2 , 3-dihidro-lH-indeno (255 mg, 1.10 mmol), y NaOt-Bu (135 mg, 1.40 mmol), y la mezcla se agitó por 4 horas bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, agua (0.5 mL) y AcOEt (10 mL) se agregaron a esto, y la mezcla se agitó. Se agregó además a esto MgS04, y la mezcla se agitó. La materia insoluble¦ se filtró a través de celite, y el residuo se lavó con AcOEt (5 mLx2) . Después, lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (Hex-AcOEt) para obtener un sólido blanco (167 mg) . Este sólido se recristalizó de etanol/agua para obtener ( aS, 8a ) -1- (7-cloro-2, 3-dihidro-lH-inden- -il ) -3,3-dimetildecahidroquinoxálina (136 mg, rendimiento: 43%) en una forma de polvo blanco. 1H-NÍV1R (CDCI3 ) 6ppm: 0.97-1.12 (3H, m) , 1.16 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.31-1.44 (2H, m) , 1.45-1.76 (3H, m) , 1.78-1.92 (1H, m) , 1.94-2.06 (1H, m) , 2.12-2.23 (1H, m) , 2.51 (1H, d, J = 11.2Hz), 2.85-3.05 (5H, m) , 3. (1-3.2 (1H, m) , 3.45-3.55 (1H, m) , 6.58 (1H, d', J = 8.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz) .
Ejemplo 584 Producción de diclorhidrato de ( 4aS, 8aS ) -1- ( 6-cianonaftalen-2-il ) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (5 mL) de (4aR, 8aS) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1.19 mmol), 6-bromo-2-naftonitrilo (303 mg, 1.31 mmol), Pd(OAc)2 (13.3 mg, 0.0594 mmol), tBu3PHBF4 (17.2 mg, 0.0594 mmol), y t-BuONa (137 mg, 1.43 mmol) se agitó a 100°C por 4 horas. La materia insoluble se filtró a través de celite, y lo filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (AcOEt/hexano ) . El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. A esta solución, se agregó ácido clorhídrico-etanol 1N, y el cristal depositado se recolectó por filtración. El cristal obtenido se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de (4aS,8aS)-l-( 6-cianonaftalen-2-il ) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina (303 mg, rendimiento: 65%) en una forma de polvo blanco. 1 4 1H-NMR (DMSO-de) 6ppm: 1.10-1.50 (6H, m) , 1.56-1.90 (7H, m) , 2.00-2.14 (1H, m) , 3.08-3.45 (4H, m) , 4.68-5.32 (1H, br), 7.45 (1H, dd, J = 2.0, 8.9 Hz) , 7.64 (1H, d, J - 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, s), 9.10-9.28 (1H, br) , 10.04-10.28 (1H, br) .
Ejemplo 585 Producción de (4aS, 8aS) -3, 3-dimetil-l- ( 1- ( triisopropilsill) lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) decahidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (5 rtiL) de ( 4aS , 8aS ) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1.19 mmol), -bromo-1-(triisopropilsilil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (462 mg, 1.31 mmol), Pd(OAc)2 (13.3 mg, 0.0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17.2 mg, 0.0594 mmol), y t-BuONa (137 mg, 1.43 mmol) se agitó a 100°C por 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La materia insoluble se filtró a través de celite, y lo filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (AcOEt/hexano) para obtener (4aS, 8aS) -3, 3-dimetil-l- (1- (triisopropilsilil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) decahidroquinoxalina (439 mg, 84%) en una forma de sólido amorfo blanco. 1H-N R (CDC13) 5ppm: 0.95-1.20 (22H, m) , 1.36-1.45 (3H, m) , 1.52 (3H, s) , 1.65-1.92 (7H, m) , 2.1(1-2.20 (1H, m) , 2.57-2.67 (2H, m) , 2.83-2.95 (1H, m) , 3.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 6.63 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 5.3 Hz).
Ejemplo 586 Producción de fumarato de ( aS, 8aS ) -3 , 3-dimetil-l- ( 1H-pirrolo[2,3-b] piridin- -il ) decahidroquinoxalina Configuración absoluta Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (Solución de THF 1M, 1.95 mL, 1.95 mmol) a una solución de tetrahidrofurano anhidro (5 mL) de (4aS, 8aS) -3, 3-dimetil-l- (1- (triisopropilsilil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il ) decahidroquinoxalina (430 mg, 0.976 nmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (AcOEt/hexano=l/10—»1/1 ) para obtener un producto (370 mg, 1.30 mmol) en una forma de aceite. Este aceite se disolvió en etanol (5 mL) . A esta solución, se agregó una solución de etanol (5 mL) de ácido fumárico (151 mg) , y se removió etanol bajo presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó de etanol/acetato de etilo para obtener 5- ( (4aS, 8aS) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalin-l-il ) -1H-indol-2-carbonitrilo (246 mg, rendimiento: 63%) en una forma de polvo blanco.
^"H-NMR (DMSO-d6) 6ppm: 0.94-1.09 (1H, m) , 1.20 (3H, s), 1.26-1.55 (7H, m) , 1.68-1.78 (1H, m) , 1.85-2.04 (2H, m) , 2.8(1-2.93 (1H, m) , 2.95-3.23 (3H, m) , 6.36-6.42 (1H, m) , 6.49 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 7.32-7.38 (1H, m) , 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.50-11.20 (1H, br) , 11.59 (1H, s).
Ejemplo 587 Producción de diclorhidrato de (4aS, 8aS)-l-(4-(difluorometoxi) -3-fiuorofenil) -3, 3-dimetildecanidroquinoxalina Configuración absoluta Una suspensión de tolueno (5 mL) de ( 4aR, 8aS ) -2 , 2-dimetildecahidroquinoxalina (200 mg, 1.19 mmol), 4-bromo-1-difluorometoxi-2-fluorobenceno (315 mg, 1.31 mmol), Pd(OAc)2 (13.3 mg, 0.0594 mmol), tBu3P.HBF4 (17.2 mg, 0.0594 mmol), y t-BuONa (137 mg, 1.43 mmol) se agitó a 100°C por 4 horas. La materia insoluble se filtró a través de celite, y lo filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna de gel de sílice (AcOEt /hexano ) . El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. A esta solución, se agregó ácido clorhídrico-etanol 1N, y el cristal depositado se recolectó por filtración. El cristal obtenido se secó bajo presión reducida para obtener diclorhidrato de (4aS, 8aS) -1- (4-difluorometoxi-3-fluorofenil) -3, 3- dimetildecahidroquinoxalina (193 mg, rendimiento: 40%) en una forma de polvo blanco.
^-NMR (DMSO-d6) d???a: 1.01-1.39 (6H, m) , 1.49-1.67 (6H, m) , 1.67-1.77 (1H, m) , 1.96-2.05 (1H, m) , 2.81-2.95 (2H, m) , 3.02 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.10-3.23 (1H, m) , 4.30-4.80 (1H, br), 6.96-7.01 (1H, m) , 7.02 (0.25H, s), 7.17 (1H, dd, J = 2.5, 12.1 Hz), 7.20 (0.5H, s), 7.33 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.39 (0.25H, s), 9.04-9.21 (1H, m) , 9.70-9.85 (1H, m) .
Los compuestos de los Ejemplos 6 a 76, 78 a 105, 107 a 111, 113 a 149, 151 a 236, 238 a 578, 588 a 1656 mostrados en las tablas siguientes se produjeron en la misma forma como en los Ejemplos usando materiales de partida apropiados correspondientes. En estas tablas, por ejemplo, los compuestos producidos tienen propiedades físicas tales como una forma' cristalina, p.f. (punto de fusión), sal, 1H-NMR y MS (espectro de masas) .
Tabla 1 Configuración Relativa Ejemplo X R 1H- MR Sal H, ß), 1.49 (3H, ß), 1.56-2.20 (6 H, m), 3.04 (1H, d, J = 113 Hz), 3.81 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.75-3.80 (1H, m), 4.40-4.85 (1 H, ni), 7.17-7.30 (2 H, m), Clorhidrato ¦CHr o 1H-NMR (DMSO-dS) Sppm : 1.39 (3 7.33-7.46 (2 H, m), 7.65-7.83 (3 H, m), 8.35-6.60 (1 H, brm), 9.704.85 (1 H, brm). 1H-NMR (0MSO08) Bppm : 1.39 (3H, «.). 1.48 (3H, «), 1.55-219 (6H, m), a01 {1H, d, J = 13.2 HZ), 3.45 (1H, d, J » 13.2 Hz),' 3.70^.87 (1H, m), 4.26-4.45 (1H. m).7.17 (1H. dd. J = 22, 9.0 -CHr Clorhidrato Hz), 7.29 (1H, d, J « 5.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.81 (1H, J = 8.9 Hz), 8. 2-8.6S (1H, br), 9.80-10.05 (1H, br). 1H-NMR (QMSO-dE) 6ppm : 1.42 (3H, o), 1.49 (3H, e), 3.07 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.53 (1H, d, J = 13.4 HZ), 3.72 (1? J = 8.8 HZ), 3.90-4.17 (4H, m), 4.7B-4.94 (1H, m), 7.19 (1H. dd, J = 2.4, Clorhidrato 8.9 Hz), 7.30 (1H. dd. J = 0.5, 8.4 Hz). 7.41 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J¦= 5.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.9 Hz), 860-8.65 (1H, br), 10.41-10.65 (1K 60· 1H-NMR (DMSO-dB) Bppm : 1.33 (3H, e). 1.44 (3H, e), 1.55-2.19 (6H, m), 292 (1H, d, J » 13.5 ¦CHr HZ), 3.48 (1H, d, J * 13.5 Hz), 366-3.82 (1H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.0 HZ), Clorhidrato 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 40·ß.6ß (1H, br), 9.75-10.05 (1H, or). 1H- MR (DMSO-dB) Sppm : 1.32 (3H, e), 1.43 (3H, s), 1.55-2.15 (6H, m), 293 (1H, d, J = 13.6 10 -CHr HZ), 3.58 (1H, d, J ß 13.6 Hz), 3.65-362 (1H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 6.97 (1H. dd, J « 29, .0 Clorhidrato HZ), 7.19 (1H, d, J = 28 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.40-8.52 (1H, br), 970-989 (1H. br). 1H-NMR (DMSO-d8) Bppm : 1.34 (3H, s), .44 (3H, e), 299 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.60-3.73 (2H, 11 m).3.65-4.11 (4H, m), 4.71-4.90 (1H, m), 8.85-7.08 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m|, 7.42 (1 H, d, J Clorhidrato 9.0 Hz), 8.60-6.68 (1H, br), 10.20-10.61 (1H, br).
Tabla 2 Configuración Relativa Ejemplo X Sal 12 -CH,- ?G?^ m), 2.8M8e (1H, nO, 3.08*25 ( R ^ Diclorhidrato = Z1, ftB H¾, 7,35 .6013H, ffl); 7.78-7.94 (3H, rrO, 933*67 (IR br), 9.73-10.08 (IR W ÍH-N R (PMSO jB| E pm : 1.30-1.53 (4H. m), 1.60 (3H, -? 1.65-207 (SH m),294 ( H, d, J= 12,4 H 3.05-3.45 (3R m). 440*68 (IR br), 7.18 (1R da. J = 1.7. 8.7 Híí, 7.42(1H 4 J » Diclorhidrato 6.4 HA 7.6S tía 4 J ° 1.7 Haí.7.76 OH 4 J « 6.4 WaS.7.93 MR 4 J » ß.7 HA ftítve.T (1H. te),aeO-10.12 ( H, bf). 1l+ R DMS(Xf8) Oppm : 1,44 (SR e), 1.62 [3R ß), 280 (IR 4 <l'° 12.7 H-), 3-34 (1R d, i - 127 HJ», 3.48-3.81 (2H* fn), (2H m), 4?G 10 (IR H. 4.11428 0R m), Dic|orhidrato 4:786.61 (1R br), *2 I dd. J « 2.1. &7 HJ).7.40 (IR d. J¦> S;4 Hr).7.82 ( H, d, J «¦ 21 Hz), 7.T3 (1R4 ·> * 6.4 Htj, 7>ß1 ( R 4 J * 8. H¾ ?ßß- ??ß tl br), 10.OB-10.80 H «?. 16 Diclorhidrato 1H- MR (DMSOdB) Oppm : 1.24-1.45 (4H, m), 1.83 (SR e), 1.83-204 (SH, m).282 (IR 4 J =¦ .CHr L A. 118 ?¾' M**08 ( R «), 3.13 (1R d. J = 12» Hz), 328-138 ( R m), A36*OS (1R br), Diclorhidrato 7.06-7.18 (2H ni), 7.30-7.40 (2H, (tr),A3r e.55 (IR br), 9.73.1002 <1K br). 1H- ÍIR f MSOdE) Oppm : 1.48 (3R e), 1.8 (3R 8), 2J9 (1M, d, J° 12? Hrj, 3.47·¾ßß (3R p»), 3,B1-3.87 (2H, rrj, 4.01-4.16 (1H, m), 4.3+4.46 ( m), 7.26 ( R dd¡ J >¦ 2.3, 6.8 tt), clorhidrato 7.3»:744 (1 rn), 7.44-7.50 (1R m), 7.S0-7.S4 (1H, ¾.7.ß?-7?7 (2 rrfl, 7,ß9 (1K J " M Mi), .9.84-10,04 (1R br), 10.04-10.20 (1H, br).
Tabla 3 Configuración Relativa Ejemplo N R Sel lH-NMR(0MSO48) Sppm (60%) : 1.40 (3 H, 8), 1.43-1.70 (5 H. m).1.72-1.92 (2 H, m), 1.93-223 (4 H. m), 3.38-3.52 (2 H, m), 3.85-4,02 (1 H, br], 4.02-4. 4(1 H, m), 9.64-6.00 (1 H, br), 7.31-7.38 (1 Diclorhldrato 18 H, m), 7.38-7.47 (2 H, m), 7.50-7.67 (1 R m\ 7.72-7.83 (3 R ), 44-ß.ß? (1 R br), 8.04A40 (1 R br). 1H-NMR (Q SOde) d??tp (60¾) : 1.31-151 (5R m), 1.64 [3R e), 1.83-1.76 f2H, m). 1.87-2.12 (3K m), 2 ?.23 f. H, m) , 3.22-3. AA f2H, m), 4.85-4.02 (2H. m), 6.00-B.SO (??, br), 7.33 OH, d. J = Diclorhldrato 8.6 H4, 7.38 (1R d, J » ¾ Hz), 7.70 (1H, tí, J = S.4 HZ), 7.77 (1H, s), 7.88 (1H. d, J = 48 Hz), 9.26-8.74 (1H, br), 8.00^.64 {1H, br). 1r+*ÍM {DMSOdS) 8ppm : 1.34 (3H. e). 1.39-1.85 (5H, m), 1.67-1.90 (3R m), 1.9M16 (3H, m). 20 3.17-3.3B (2H, m), 376-402 {2H, m), 7.10-7.20 (2H, m). 7.25-7.37 (2H, m), 7.37-7.90 (1H, br), Diclorhidrato 8.45-8.69 (1H, br), 6.89-9.19 (IR tí).
Tabla 4 Ejemplo R* NYR Sal ^^^,^ 1H-N R (DMSO<(8) flppm (80¾) . 1.43 (3H, 1.47 (3H, e), 1.51-1.65 (1H, m), 1.72-1.90 (3H, m), 21 L JL 183409 (2H, m), Z12-Z29 (2H, rtl), 3.883.80 (1H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 3.98-4.11 (1H. m).4.11-4.70 Plclorhldrato (2H, b¾ 7.22-7.45 (4H, m), 7.70-7.85 (3H. m), 9.15-9.49 (1H, br), 9.49-9.58 (1H, bft 1H-NMR (DMSO-dB) flppm (80%) : 1.48 [3H, 1.49 (3H. 8), 1.85-1.84 (5H, m), 2.10-2.44 (3H, m), 3.8*3.80 (1H, m). 3.88-4.00 (1H, m), 4.00-4.20 ( H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 4.85-8.08 (1H, br), 7.38-7.85 DiC|0rh|drato PK m), 778 (1H, d, J » 5.4 Hz), 7.78 (1H, bre), 7.89 (1H, d, J ° 8.6 Hz), 9.40-3.68 (1H, br), 9.68-10.11 (1H. br). 1H-NMR ptKS XB) fl pm (B0¾) : 1.44 (8H, 8), 1.47-1.64 (1H, m), 1.87-1.84 (3H, m), 1.88413 (3H, 23 m), Z14-230 (1H, m), 3.80-3.80 pH ), 3.-B-407 (1H, m), a DlclorhldratO 7.28 (1H, d, J «= 88 Hz), 9.40-9,75 (2H, br).
Tabla 5 Configuración Relativa Ejemplo 1 NMR Sal , m), 1.48 (3H, ß), 1.57 (3H, e), 1.89-1.91 (4H, m), Hz). 3.51 [1H, d, J = 13.5 Hz), 3.73-3.92 (1K m). 24 Clorhidrato z), 7.22-7.28 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.88-7.80 (3H, m), 802-8.31 (1H, m), 8.62-9.91 (1H, br) 1H- MR (COCO) Oppm : 1.21-1.38 (1H, m), 1.40-1.53 (1H, rn), 1.4B (3H, tí), 1.58-1.77 (2H. m), 1.93 (3H, ß), 1.98-Z05 (1H, m), Z1B-Z34 (1H, m), 2.37-2.58 (1H, m), ?87-?ßß(1?, 26 0 282 <3H, d. J = 4.9 Hz), 3.28 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.8*3.77 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.4 Clorhidrato Hz), 3.87-4.04 (1H, m), 7.07-7.09 (1K m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.68-7.83 (3H, m), 11.27 (1H, brs) 1H-NMR ( DMSO-dB ) 6ppm : 1.2-1.5 16H, m ), 1.57 ( 3H, 8 ), 1.8-1.85 ( 4H. m ). 1.95-2.15 ( 1H, m ), 3.05 ( 1H, d, J = 13.3Hz ), 3.40 ( 1H, d, J = 13.4Hz), 3.78-3.9 ( H, m ), 4.05-4.2 ( 1H, m ), 4.03 ( H, br ), 7.07 ( H, dd, J = Z5, 8.9Hz ), 7.1-7.2 (2H, m ), 7.38 ( 1H, dd, J = Diclorhidrato Z3, 9.1Hz ), 7.83 ( 1H, d, J ° 9.0Hz ), 7.70 ( 1H, d, J = 9.1Hz), 8.05-8.3 ( 1H, m ), 9.75-10.05 ( 1H, m ). 1H- MR ( DMSOdB) e pm : 0.9-1.1 ( 2H, rtl), 1.25-1.45 ( ÍH, m ), 1.45-1.7 ( 7H, m ), 1.7-2.1 ( H, m ), Z85 ( H, d, J¦» 1Z7HZ), 3.43 ( 1H. d, J = 1Z8HZ), 3.5E-¾7 ( 1H. m ). 4.1-4.3 ( 1H, 27 Clorhidrato m ), 8.82 ( 1 H, d, J » 7.7Hz ), 7.28 ( 1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz ), 7.8-7.7 ( 2H, m ), 7.74 ( 1H, d. J » 5.5Hz), 7.98.2 ( 1H, m ), 9.55ß,ß5 ( 1H, m ). 1H-NMR (CDCH) flppm : 1.18-1.2B (1H, m), 1.38-1.50 (2H, m). 1.68 (3H, 8), 1.72-2.00 (2H, m), 1.90 (3H. e), 2.07-2.2. (1H, m).2.39-2.52 (2H. m).3.05 (1H, d, J¦ 12.8 Hz), 3.43 ( H. d, J 28 " 128 Hz), 3.77-3.90 (1H, m), 3.9 .01 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8,8, 2.2 Hz), 7.21-7.25 Clorhidrato (2H ,m), 7.43 (1 K d, J = 5.4 Hz), 7.75 (1 H, d, J =88 Hz), 8.55-3.97 (1 H, br), 9.99-1037 (1 H, br) 1H-NMR (COCO) Bppm : 1.17-1.34 (1H, m), 1.37-1.74 (2H, m), 1.47 (3H, B), 1.87-204 (1H, m), 1.80 (3H, e), 2.20-230 (1H, m), 238-254 (1H, m), 2.64-288 (2H, m), 2.76 (3H, d, J - 4.9 29 -CH, Hz), 312 (1H, d, J = 132 Hz), 369-3.74(1H, m), 3.65-3.93 (1H, m), 3.87 (1H, d, J = 13.2 Hz), Clorhidrato 7.01 ( H, dd, J - 8.8, 2.3 Hz), 7,21-7.32 (2H, m), 7.44 (1H, d, J - 3.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.20 (1H, brs) 1H-NMR (COCO) Bppm : 1.11-1.33 (1H, m), 1.38-1.54 (2H, m), 1.65 (3H, e), 1.72-200 (2H, m), 1.90 (3H, 8), 2.07-229 (1H, m).2.34-2.80 (2H, m), 3.08 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.42 (1H, d, J 30 Clorhidrato = 13.2 Hz), 3.75-4.02 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.7, 22 Hz), 7.17-7.31 (3H ,m), 7.70 (1 1, J = 8.7 Hz), 8.64-9.00 (1H. br), 10.08-10.37 (1 H, br) 1H-NMR (CDCa) 8ppm : 1.20-1.33 (1H, m), 1.38-1.74 (3H, m), 1.4ß (3H, e), 1.90 (3H, e), 1.97-211 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 241-268 (1H, m), 288-289 (1H, m), 281 (3H, d, J = 31 48 Hz), 3.1ß(1?, d, J= 13.3 Hz), 3.81-3.74 (1H, m), 3.68 ( H, d, J = 3.3 Hz), 3.89-3.99 (1H, Clorhidrato m), 6.99 (1H, dd. J » 8.7, 21 Hz), 7.20-7.31 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.04-11.44 (1H, br) 1H-N R ( D SO-dB ) Bppm : 0.9-1.2 ( 2H. m ), 1.28-1.45 ( 1H, m ). 1.53 ( 6H, ß ), 1.6-1.7 ( 1H, m ), 1.7-1.9 ( 2H, m ), 1.9-2.15 ( 2H, m ). 282 ( 1H, d, J = 2.8Hz ), 3.48 ( 1H, d, J = 32 -H 127Hz ), 376-4.0 ( 2H. m ), 7.02 ( 1H, d, J = 7.6Hz ). 7.34 ( 1H, dd, J = 7.7, 7.7Hz ), 7.48 Clorhidrato ( 1H, d, J o 5.4Hr ), 7.81 ( 1H, d, J => 7.8Hz ), 7.78 ( 1H, d, J o 5.4Hz ), 8.17 ( H, br ), 9.78 ( 1H br). 1H- MR ( 0MSOd6 ) flppm : 0.95-1.15 ( 2H m ), 1.3-1.45 ( 1H, m ), 1.51 ( 3H, s ), 1.53 ( 3H, ß ), 1.8-Z1 ( 5K m ), 3.04 ( 1H, d, J = 12.9Hz ), 3.2-3.45 ( 1H, m ), 3.7S-3.9S ( 1H, m ), Clorhidrato 33 3.96-115 ( 1H, m ), 6.fr6.8 ( 1H, m ).7.1-7.3 ( 3H, m ). 7.94 ( 1H. d, J¦= 2.1HZ ).8.07 ( 1H, Tabla 6 Configuración relativa Ejemplo R1 R* NMR Sal 1H-NMR ( COCt3) Oppm : 1.15 ( 18H, d, J = 7.5HZ).1.20 ( 3H, ß).1.25-1.45 (ß?, m).1.45-1.8 ( 6H, m ), 1.8-2.0 ( 1H. m ).283 ( 1H. d, J = 11.6Hz ).3.11 ( 1H. d, J = 11.6Hz), 3.63.65 ( 1H, m ), 3.65-3.8 ( 1H, m ), 6.50 (1H. d, J= 7.2Hz), 6.64( 1H, d. J = 2.7HZ), 7.00( 1H, dd, J = 7.8, 7.8HZ ), 7.11 ( 1H, d, J =» 8.3Hz ), 7.16 ( 1H, d, J = 3.2Hz ). 1 H-NMR ( COCO ) Bppm : 1.13 ( 18H, d, J = 7.5Hz ), 1.21 ( 3H, ß ), 1.25-1.3 ( 6H, m ), 1.36- .45 ( 2H, m ), 1.53 ( 1H, b ), 1.6-1.8 ( H, m ), 280 ( H, d, J= 11.7Hz), 2.93 ( 1H, d, J = 11.5Hz), 3.453.55 ( 1H, m ), 3.55-3 65 ( 1H, m ), 8.48 ( 1H, d, J = 2.6Hz ), 8.8S ( H, dd, J = 24, 9.0Hz ), 7.02 ( H, d, J = 2.4HZ ), 7.18 ( 1H, d, J = 3.2HZ ), 7.38 ( 1H, d, J = 9.1Hz ). 1 H-NMR (COCO ) Bppm : 1.1-1.2 ( 18H, m ), 1.21 ( 3H, 6 ), 1.25-1.3 ( H, m ), 1,3-1 85 ( 11H, m ), 279 ( 1H, d, J = 1 .6Hz ), 2.81 ( H, d, J = ? .ß??), 345-3.65 ( 2H. m), 6.45-ß.ß ( 1H, m), 6.82 ( 1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz ), 6.93 ( 1 H, ß ), 7.08 ( 1 H, d, J = 3.2Hz ), 7.45 ( 1 H, d, J = ft6Hz ). 4 Tabla 7 Configuración Relativa Ejemplo R1 NMR Sat 15 ( 3H, m ), 1.21 ( 3H, ß ), 1.25-1.45 ( 6H, H, m), 2.83 ( 1H, d, J = 11.5Hz ), 3.11 ( 1H, 37 -H 3.75-3.B5 ( 1H, m ), 6.50 ( 1H, dd, J = 0.9, 1H, d, J = 8.1Hz ), 7.07 ( 1H, dd, J = 7.7, 7.7Hz), 7.14 { 1H, dd, J = 2.B, 2.8Hz ), 8.18 ( 1H, br ). 1H-NM ( COCI3 ) Bppm : 1.0-1.15 ( 5H, m), 1.19 ( 3H, e), 1.2-1.5 ( 3H, m), 1.6- 1.7 { 1H, m ), 2XW.3 ( 5H, m ), 276 ( 1H, d, S = 11.5Hz), 3.05?.15 ( 1H, 38 -CHi m ), ¾38 ( 1H, d, J = 11.4HZ ), 3.8-3.9 ( 1H, m ), 8.49 ( 1H, d, J = 7.4Hz ), ß.55-6.6 ( 1H, fíl ). 6.98 ( 1H, d, J = 7.4HZ ), 7.07 { 1H, dd, J =7.8, 7.8Hz), 7.13 ( 1H, dd, J = 2.8, 2.8Hz), 8.11 ( 1H, br ). 1 H-NMR ( CDCH ) eppm : 1.0-1.85 ( 15H, m ), 282 ( 1H. d, J = 11.5Hz), 2.88 ( 1H, d, J = 11.5HZ), 3.45-3.55 ( 1H, m ), 3.55-3.65 ( 1H, m ), ß. 6.45 ( 1H, m ), ß 86 ( 1H, dd, J = 2.3, ß.??? ), 7.04 < 1H, d, J = 22Hz ), 7.13 ( 1H, dd, J = 2.8, 2.8Hz ), 7.25-7.3 ( 1H, m ), 7.88 ( 1H, br ). 1 H-NMR ( CDCB ) appm : 1.06 ( 3H, s), 1.1-1.55 ( BH, m), .6-1.75 ( 1H. m ), 1.95-215 ( 2H, m ), 218 ( 3H. ß ), 2.80 ( 1H, d, J = 11.4Hz ), 2.95^.0 (, 1H, 40 -CH» m ), 3.10 [ 1H. d, J » 11.4Hz ), 3.55-3.7 ( H, m ), 6.35-6.45 ( 1H, m ), 8.84 ( 1H. dd, J = 2.3. 8.8HZ >, 7.03 ( 1H, d, J = 2.0HZ ), 7.12 ( 1H. dd. J » 2.8. 2.8Hz), 7.2-7.3 ( 1H, m ), 7.94 ( 1H, bf ). 1 H-NMR ( OMSO-dS ) Bppm : 1.0-1.4 ( 8H, m ). 1.4-1.9 ( 5H, m ), 2.62 ( 1K d, J = 11.8HZ ), ?95 ( H, d, J « 12.0Hz ), 3.0-4.5 ( H, m ), 855 ( 1H, dd, J r, 4» -« Hemifumarato 24, 2.4Hz), 6.47 { 1H, s ), 6.7-6.8 { 2H, m ), 7.10 ( 1H, dd, J = 27, 2.7Hz ), 7.34 ( 1 H, d. J = 8.3Hz ), 10.65 { 1H, 8 ).
Fumarato Hemifumarato 1 H-NMR ( DMKXJ6 ) Bppm : 1.1-1.4 ( 9H. m ). 1.4-1.9 ( 6H, m ), 2.85 ( 1H, d, J = 121Hz ? 3.03 ( 1H, d, J = 121Hz ), 3.5-3.6 ( 1H, m ). 3.68 ( 3H, ß ), Fumarato 3.75-3.85 ( 1H, m ), 8.24 ( 1H, d, J = 3.1Hz), 8.48 ( 2H, ß ), 6.7-8.85 ( 2H, m ), 7.07 ( 1 H, d, J = 31Hz ), 7.34 ( 1H, d, J = 8.6Hz ). 1 H-NMR ( OMS Xie > 6ppm : 1.0-1.3 ( 2H, m ), 1.3-1.45 ( 7H, m ), 1.5-1.95 ( 5H, m ), 2.9-3.1 ( 2H, m ), 3.71 ( 1H, tí ), 3.8-3.85 ( 1H, m ), 3.98 ( 3H, ß ), 3/2 Fumarato 654 ( 3H, ß ). 7.04 ( 1H, ß ), 7.27 ( 1H, dd, J = 1.B. 9.2Hz), 7.61 ( 1H, d, J = 9.1Hz ), 7.83 ( H, ß ), 10.8 ( H, br). 1 H-NMR ( DMSO-08 ) Sppm : 1.1-1.35 ( 2H, m ), 1.35-1.43 ( 4H. ftl ), 1.50 ( 3H. e ), 1.6-1.9 ( H, m ). 1.9-21 ( 1K rn ), 292 ( 1H, d. J = 13.2Hz ), 3.11 ( 1H, 0, J = 13.2HZ). 3.5-4.05 ( 3H, m ), 5.91 ( 2H. d, J = 1.0Hz), 6.32 ( H, Dlclorhldrato dd, J = 24, 8.5Hz ), 8.71 ( 1H, d, J = 23Hz ), 8.76 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 8.08 ( 1H, br), e.83 ( 1H, br).
Tabla 8 ConTIguraclón Relativa Ejemplo R1 R* R* R' R* NMR Sal 1 H-NMR ( DMSO-dS ) Bppm : 1.1-1.35 ( 2H, m ). 1.35-1.5 ( H, m ), 1.S3 ( 3H, ß ), 1.6-1.85 ( 4H, m ), 1.85-2.15 ( H, m ), 284 ( H, d, J = 13.3Hz), 3.24 ( 1H, d, J " Dlclorhldrato 47 -H -H -H -H 132Hz), 3.65-3. B5 ( 1H, m ), 3.85-4.0 ( H, m), 5.30(1H, br), ß.?-7.0 | 2H, m), 7.0-7.1 (2H, m ), 8.0-8.35 ( 1H, m ), 10.03 ( 1H, d, J - 10.5Hz). 1 H-NMR ( DMSO-dS ) Bppm : 1.2-1.35 ( 6H. m ), 1.52 ( 3H, e ), .6-1.85 ( H. in ), 1.85-2.15 ( 1H, m ), Z93 ( 1H, d, J = 13.5Hz).3.38 ( 1H, d, J = 13.5Hz), 3.65-3.9 -H Clorhidrato 48 -H -H ( 1H, m ), 3.8-4.1 ( 1 H, m ), ß.ß-ß.ß { 1H, m ), ß.8-7.1 ( 1H, m ), 7.25 ( 1H, dd, J « 9.S, 19.7HZ ), 80-S.4 ( 1H, m ), 10.02 ( 1H, d, J = 11.3??). 1HMMR l DM30 fi ) Bppm : 1.25-1.8 ( BU, m ).1.6-205 ISH, m).2B5 ( 1H, 4 ), 3.68 ( 1H, d, J = 13.8Hz ), 3.64.75 ( 1H, m ), 40-4.15 ( 1H, m ), Clorhidrato 49 -H -H J = 14.0Hz e.3S-e,55 ( 1H, m ), 8.9-8.75 ( 2H. m ), 805-8.4 ( H, m ), 9.68-10.2 ( 1H, m ). 1H-NMR ( OMSO-d5 ) Bppm : 1.2-1.45 (6H, m ), 1.50 (.3H, ß ), 1.5-1.9 ( 4H, m ), 1.9-205 ( H, m ), 2.90 ( H, d, J » 13.7Hz ), 3.42 ( 1H. d, J = 13.7Hz ), 3.M.75 -OCH, -H Clorhidrato SO ( 1H, m ), 3.76 ( 3H » ). 3*4.05 ( 1H, m ), 8.65-3.6 C 2H, m ), 9.17 ( H, tr ), 9.86 l1H. br ). 1 H-NMR ( DMSO-dB ) Bppm : 0.88 ( 3H, s ), 1.05-1.2 ( H. m ), 1.2-1.5 ( 4H, m ). 372 Fumarato SI -CH, -M -F -OCH, •H 1.55-1.75 ( 1H, m ), 1.85-21 ( 2H, ti) ), 216 ( 3H, 8 ), 2.75-29 ( 2H, m ). i2 ( 1H, d, J = 124Hz), 3.853.85 ( 4H, m ), 8.55-88515H, m ). 1 H-NMR { OMS Xie) 6ppm : 1.2-1.45 (6H, m ), 1.51 ( 3H, o ), 1.6-2.05 (5H, m ), 2.84( 1H, d, J = 13.7Hz), 3.4811H,.d, J = 14.0Hz), 3.65-3.8( 1H. m ), 4.0-4.15 62 •H -H •Cl -H -H ¦H Clorhidrato ( 1H. m), 8.77 ( 1H, dd, J= 1.5. .8Hz), 6.90 { 1H, dd, J = 2.3, 84Hz), 8.95-7.0 ( 1H, m ).7.21 ( 1 H. dd, J = 8. , B.1HZ ), 8. 4 ( 1H, br ), T.55-10.0 ( H, m ). 1 H-NMR ( DM30-dB J Bppm : 0.97 (3H. s ). 1.05-1.2 (4H, m ), 1.2-1.3 ( 4H, m ), .8-1.75 ( H, m ), 1.9-21 ( 2H, m ), 2. 6 ( 3H, ß ), 2.85-5.05 ( 8H, m ), 8.81 ( 2H, .Fumarato 53 -CH, -H -a -H ), 6.66 ( 1H, dd, J = 1.2, 7.8Hr ), 8.75-6.9 ( 2H, m ), 7,16 ( 1H, dd, J = 8.1. 8. Hz). 1 H-NMR ( DMSO-de ) Bppm : 1.15-1.45 ( 6H, m ), 1.62 ( 3H, ß ), 1 ,ß-2.1 ( 5H, m ). 293 ( 1H, d. J¦= 13.6Hz ), 3.39 [ 1H, d, J = 13.9Hz ), 3.65-3.8 ( 1H. m ).19-4.1 64 -a -H Clorhidrato ( 1 H, m ), 6.9-7.0 ( 2H, m ), 7.15-7.3 ( 2H, m ), 7.B5-8.4 ( 1 H, ?) ), 9.65-10.1 { 1 H, m). 1 H-NMR ( DMStXffl ) Bppm : 0.99 ( 3H, ß ), 1.05-1.5 { 8H. m ), 1.55-1.75 { 1H, Fumarato 55 ¦CH, ¦» -H -a -H -H m ), 1.85-21 ( 2H, m ), Z17 ( 3H. s ), 28-29S ( 2H. m ). 3.12 ( 1H, d, J = 12.3HZ ), 3.7-3.8S ( 1H, m ), 8.61 ( 2H, ), ß.ß-6.8 (2H, m ), 7.1-7.2 ( 2H. m ). 1 H- MR (OMSO) Bppm : 1.21-1.62 (2H, m), 1.38 (3H, e). 1.S3 (3H. s), .87-2.09 {8H, m), 2.95 (1H, d, .6 Hz), 3.70-3.74 Clorhidrato J = 13.8 Hz), 3.48 (1H, d, J = 13 56 -H +1 -Cl •H (1H, m).4.04-4.10 (1H, m), 6-JS (1H, dd, J <= 8.7, 28 Hz), 7.17 (1H, d, J = 28 HZ), 7.40 (1H d. J¦= 8.7 Hz), 8?3-852 (1H. br), ft 77-10.21 (1 H, bí) 1H-NMR (CDCtS) Oppm : 1.23-1.72 (4H, m), 1.42 |3H, »), 1.69 (3H, B), 2.01-2.11 (1K m), 2.20-229 (1H, m), 237-2.55 (1H, fll), 288-283 (1H, m), 278 (3H, d, J = 67 -CHj -H -Cl -s -H -H 4.8 Hz), 3.09(1H. d, J- 13.5H-), 3.54-3.65(1H, m), 3.76-3.83(1H, m), 3.78(1^ Clorhidrato d, J = 13.8 Hz), ß ßß ( H, dd, J » 9.0, 29 Hz), ß.82 ( H, d, J = 28 Hz>, 7.30 (1H, d, J« 9.0 H2), 11.48 (1H, bre) 1H-NMR (DMSO) ß??t? : 1.24-1.67 (3H, m), 1.37 (3H. e), 1.52 (3H, B), .84-1.81 (4H, m), 1.87-201 (1H, m), 292 {1H, d, J = 13.1 HzJ, 3.45 (1H, d, J = C|orhldtato SB -H -H -Cl -F -H -H 13.1 Hz), 3.65-3.79 (1H, m), 3.90-4.08 (1H, m), 6.88-8.94 (1H, m), 7.08.7.11 (1H, m), 720-727 (1H, m), 7.9W.21 (1H, br), 9.55-8.81 QH. br) Tabla 9 Ejemplo R1 Sal 5-1.85 ( ?, m), 282 ( 1H, d, J = 11.7Hz), -3.8 ( H, m ), 3.88 ( 3H, ß ), 8.97 ( 1H. d, J 7.55 ( 1H. d, J¦ 8.8Hz ), 7.61 ( 1H, d, J = 9.0Hz). 1H-NMR t COCI3 ) Oppm : 1.15-1.3 ( 8H. m ), 1.3-1.3 ( 6H, m ), 1.65-1.85 ( 4H, m ), 2.82 ( 1H, d, J = 11.7Hz), 3.04 ( 1H, d, J = 11.7Hz), 3.43-3.53 ( 1H, m ), 3.7-3.8 ( 1H, m), 4.11 ( 2H, q, J >= 7.0Hz ), 8.96 < 1H. d, J = 2.4Hz ), 7.03 ( 1H, d. J = 24Hz ).7.08 ( 1H, dd, J = 25, 8.8?G ), 7.2-7.3 ( 1H, m ), 7.65 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.59 ( 1H, d, J = 8.0Hz ). 1H-NMR ( DMSO-de ) Bppm : .25-1.5 ( 8H, m ), 1.58 ( 3H, B ), 1.65-21 ( 5H, m ), 3.08 ( 1H, d. J = 13.4?» ), 3.48 ( H, <t J= 13.4Hz ), 3.8-3.8 ( 1H, m ), 4.1-4.2 ( 1H, m ), 4.42 ( 1H, hr ), Diclorhidiato 7.24 ( 1H, d, J = 22Hz), 7.31 ( 1H, ddd, J = 4.5, 12.8, 128Hz), 7.47 ( 1H, dd, J = 23, 8.2Hz), 7.S4 ( 1H, dd, J = 28, 0.2Hz ), 7.75-78 (2H. ni), 81-8.25 [ 1H, m ), 9.76-9.95 ( 1H, m ). 1H-NMR (OMSOOS ) Sppm : 0.9-1.1 ( 2H, m ), 13-1.4 ( 1H, m ), 1.5-1.85 ( H, m ), 1.65-1.85 ( 2H, m ), 1.9-21 ( 2H, m ), 2.81 ( 1H, d, J = 126Hz ), 3.4-3,6 ( 2H, m ), 4.2-4.35 ( 1H, m ), Clorhidrato 7.13 ( 1H, d, J = 7.0Hz ), 7.43 ( 1H. dd, J = 7.8, 7.8Hz ), 7.5-7.6 ( 2H, m ), 7.65 ( 1H, d, J = 8.2Hz ), 7.85-7.85 ( 1H, ffl ), 7.95-6.15 ( 1H, m ), 8.2-8.3 ( 1H, m ), 9.66-9.83 ( 1H, m ). 1H+1MR l DMStXS ) oppm : O.B-1.15 ( 2H. m ), 1.3-1.4 ( 1H, m ), .5- .7 ( H, m ), 1.7- .85 (2H, m), 1.8-2.1 ( 2H, m), 277 ( H, d, J= 12.6Hz ). 3.3-3.45 ( 1H, m ), 3.52 ( 1H, d, J" Clorhidrato 126Hz ), 4.2-43 ( 1H, m ), 7.05-7.15 ( 1H, m ), 725 ( 1H, dd, J = 8.210.5H ), 7.8-7.7 ( 2H, m ).8.0-8.15 ( 2H, m ), 8.3-8.4 ( 1H, m ), 9.7-9,95 ( 1H. m )· Tabla 10 Tabla 12 Configuración Absoluta Ejemplo R' Sal 73 -fl Clorhidrato 1H-NMR { DMSO-dB ) Bppm : 1.1-1.35 ( 2H, m ), 1.35-1.5 ( 4H, m ), 1.54 ( 3H, ), 1.8-1.95 ( 4H, m ), 1.95-2.1 ( 1H, m ), 3.03 ( 1H, d, J = 13.1Hz ), 3.21 ( 1H. d, J = 13.1Hz), 3.75-3.9 ( 1H, m ), 3.9-4.0 ( 1H, m ), 4.83 ( 1H, br ), 6.8*85 ( 1H, m ).7.03 ( 1H, dd. J = 25, 9.0Hz ). 7.13 Dlclorhldrato ( 1H, d, J = 24H ), 7.48 ( 1H. d, J =9.0Hz ), 7.90 ( 1H, d, J = 2.2Hz ), 8.11 ( 1H, br ), 9.91 ( 1H. br). 1H-NMR ( 0MSO-35 ) Oppm : 1.15-1.5 ( 6H, m ), 1.S5 ( 3H, a ), 1.6-1.85 ( 4H, m ), 1.95-Z15 ( 1H, m ), 3.01 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 3.38 ( 1H, d, J = 13.1Hz ), 3.7-3.85 11H. m ), 3.85-4.05 Diclorhidrato ( 1H, m ), 4.S0 ( 1H. br ), 8.80 (1H, d. J = 21Hz), 698( 1H, dd. J = 1.8. 8.7Hz), 7.13 ( 1H, ß ), 7.47 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.79 ( 1H, d, J = 0.7H ), 8.20 ( 1H, b ), 9.85-10.2 ( H, m ). 1H- MR ( DMSO-dB ) 6ppm : 1.1-1.3 ( 2H, m ), 1.35-1.45 ( 1H, m ), 1.50 ( 3H, 8 ), 1.54 ( 3H, ), 1.6-1.9 ( 3H, m ), 1.8-21 ( 2H, m ).3.2-3.4 ( 2H, m ), 3.8-4.0 ( 1H. m ), 4.16-4.25 ( 1H, m ), Clorhidrato aM ( 1H, d, J = 7.2Hz ), 693 ( 1H, d, J = 2.2H ), 7.12 ( 1H, dd, J » 7.7, 7.7Hz ), 7.21 ( 1H, dd, J = 0.8, .7Hz ), 7.97 [ 1H, d, J = 2.2Hz ), 8.1 -S.3S ( 1 H, m ), 8.7-9.9 ( 1H, m ). 1H^M ( COCO) appm : 1.0-1.45 ( 1H, m ), 1.8-1.8 ( 3H, m ), 1.8-1.95 ( 1H, m ), 2.70 ( 1H, d, J = 11.3Hz ), 3.04 ( H, d. J = 113Hz ).3.50 ( 1H, ddd, J = 3.8.3.8, 12,1Hz), 3.55-3.83 ( H. m ), 8.47 ( 1H, dd, J = 3.4, 8.6Hz ). 884 ( 1H, dd, J o 2.5. 2.6Hz ), 6.89 ( 1H. <M. J = 88. 10.4Hz ), 7.60 ( 1 H, 4 J = 22Hz ). 1H-NMR ( 0 SO-d8 ) Oppm : 0.95-1.1 ( 2H, m ), 1.3-1.4 ( 1H, m ), 1.51 ( 3H, ß ). 1.52 ( 3H. s ), 1.8-1.7 ( 1H, m ). 1 7-1.95 ( 3H, m ), 1.85-2.05 < 1H, m ), 2.39 ( 3H. 8 |, 2.85 ( 1H, d, J = 79 -H 128Hz ). 3.28 ( 1H. d, J = 12.9Hz ), 3.7-3.8 ( 1H, m ). 4.0-4.15 ( H. m ), 661 ( 1H. d, J = Clorhidrato 7.9HZ ), 889 ( 1H. d. J = 6.0Hz ), 7.20 ( 1H. d. J = 2.2Hz ), 7.85 ( 1H. d, J = 2.2Hz ), 7.95-6.15 ( 1H, m), 8.7-8.8 ( 1H, m). 1H- MR ( DMSO-d6) 6ppm : 0.95-1.1 (2H m ), 1.3-1.4 ( 1H, m ), 1.52 ( 8H. s ). 1.55-1.65 80 -H Clorhidrato 1H-NMR ( DMSOdS ) 6ppm : 1.05-1.25 ( 2H. m ), 1?5-1.45 ( 1 H, m ), 1.60 ( 3H, ß ), 1.63 ( 3H, . s ), 1.6-1.8 ( 3H, m ), 1.9*1 ( 2H, m ), 3.17 ( 1H, d, J = 13.0H* ), 3.29 ( H, d, J = 13.2Hz ), SI -H Clorhidrato 3.W.0 { 1H, m ), 4.0-4.1 ( 1H, m ), 6.80 ( 1H, dd, J = 4.4, 6.7Hz ), 6.88 ( 1H, dd, J = 89, 8.9Hz ), 7.08 ( 1H, d, J = 22Hz ), 8.06 ( 1H, d, J = 22Hz ), 61-8.3 < 1H, m ), ¾7-9.9 ( 1H, m ).
Tabla 13 Configuración Absoluta Ejemplo R' _R_4 NMR Sal Tabla 14 Configuración Absoluta Ejemplo R1 NMR sal 1H-NMR (COCO ) Bppm : 09-1.15 ( 2H, tn ), 1.21 ( 3H, ß ), 155-1.45 ( 6H. m ), 1.5-1.8 ( H. m ). 1.8-2.0 ( 1H, m ), 2.83 ( 1H, d, J = 11.5H ), 311 ( 1H, d, J = 11.5Hz), 3.6-3.75 f, 1H, m ), 3.75-3.85 ( 1H, m ), 6.50 ( 1H, dd, J = 0.8, 7.4H ), ß.53-ß.? ( 1 H, m ), 8.95-7.08 ( 1H, m ), 7.07 ( 1H, dd, J = 7.7. 7.7Hz ), 7.1 ( 1H. dd, J = 2.8.2.8Hz), 8.15 ( 1H, br ). 1H- MR ( D SC-d6 ) Bppm : 1.0-155 ( 2H, m ). 1.35 ( 7H. te ), 1.45-1.9 ( 5H, m ). 2.93 ( 2H. e ), 3.6-3.8 (2H, m).6.2-6.3 ( 1H. m ). 6.50 ( 2R ß ), 6.86 ( 1H. dd.J = 2.1, aBHz ). Fumarato 6.95 ( 1H, d, J = 1.6Hz), 7.15-7.3 ( 2H, m).10.60 ( 1H, s ). 1H-NMR (CDCI3 ) eppm : 1.05-1.85 ( 15H, m ), 2.79 ( H. d, J = 11.6Hz ), 2.94 ( 1H, d, J » 11.6Hz ), 3.45-3.55 ( 1H, m ? 3.6-3.75 ( 1H, m ), 6.35-6.45 ( 1H, G? ), 6.78 ( 1H, s ), 6.86 87 -H ( 1H, dd, J= 2.1, 8.7Hz), 7.03 ( 1H, dd, J = 24, 3.2Hz ), 7.47 ( 1H, d, J = a7Hz ), 7.69 ( 1H, br).
Tabla 15 Ejemplo R Sal Fumarato -H Fumarato 8 -H Fumarato 91 -H Tabla 16 Configuración Absoluta Ejemplo R' R« NMR Sai 1H-NMR ( DMSO-d6 ) Oppm : 1.1-1.4 ( 8H, m ), 1.45-1.75 ( 4H, m ), 1.8-1.95 ( 1H, m ), 92 -H Hemlfumarato HJYM l DMSO-d8 ) Oppm : 1.0-1.2 ( 2H, m ). 1.3-1.45 { 1H, m ), 1.48 ( 3H, 8 ), 1.50 ( 3H, ), 1.55-1.7 ( 1 m ), 1.7-2.15 { 8H, m ), 27-299 ( SH. m ), a28 ( 1H, d, J = clorhidrato 128HZ ), 3.353.45 ( 1H, m ), 3.75-3.95 ( 1H, m).8.88 ( 1H, d, J = 7.8HZ ).6.90 ( 1H. d, J = 7.2Hz ), 7.05(1 H, dd,J = 7.8, 7.8Hz). 7.95-S.2( lH, m), 9.7S-10.0 ( H, m ). 1H- MR ( OMSO-d6 ) 8ppm : 1.15-1.3 ( 2H. m ), 1.3-1 ß ( H, m ), 1.53 ( 3H, ß ), 1.6-1.9 ( 4H, m ). 1.9-2.1 ( 3H. m ), 274 ( 2H, t, J = 7.3Hz).2.7B ( 2H, t, J = 7.4Hz ), 2.93 ( H, d, J = 13.2Hz), 3.22 ( 1K d, J = 13.3Hz), 3,65-3.8 ( 1H. m ). 3.85-4.0 ( 1H, m ), 8.70 ( 1H, Diclorhidrato dfl, i = 2.2, 8.2Hz ), 6.M.B5 ( 1H. m ), 7.05 ( 1H, d. J = 8.2Hz ), 7.8-8.4 ( 2H, m ), 9.85-10.2 (lH, m). 1 H-NMR ( D S dS ) Bppm : 1.1-1.3 ( 2H, m ), 1.35-1.6 { 4H, m ), 1.51 ( 3H, a ), 1.6-1.9 < 4H, m ), 10-2.1 ( H, m ), 295 ( H. d, J = laOHr ), 3.02 ( 1H, d. J = . 13.0Hz ), ai1 Dlclorhidrato ( 2H, t, J s 8.8Hz ).3.7-3.85 ( 2H, m ), 4.4 ( 2H, (, J = 18Hz ), 4.7-6.6 ( 1H, m ? 8.8*7 ( 2H, m ), 6.85-8.95 ( 1H, m ), B.0911H, tt ), 9.94 ( 1H, br ).
Tabla 17 Configuración Absoluta Ejemplo R NMR Sel 1M ) Bppm : 1.1-1.25 ( 2H, m ), 1.35-1.45 ( 1H. m ), 1.48 ( 3H, ß ), 1.49 ( 3H, ), 1.8-1.85 ( 3H, m ), 1.83-2.05 ( 2H. m ), 2.93 ( 1 H. d, 88 -H -F -H ¦ -H -H -H J = 13.1Hz ? 3.27 ( 1H, d, J = 13.2Hz ), 3.55-3.85 ( 1H, m ), 3.8-3.8 ( 1H, Clorhidrato m ), 8.86-7.05 ( 1H, m ), 7.05-7.2 ( 3H, m ), 8.0-8.2 ( 1H, m ), 8.55-9.75 ( 1H, m ). 1H- MR ( DMSO-dB ) Bppm : 1.1-1.38 ( JH, m ), 1.35-1.45 ( 4H, m ), 1.63 ( 3H, ß }, 1.8-1.95 ( 4H, m J, 1.95-2.16 ( H. m ), 2.94 ( 1 H, d, J = 13.3Hz ), 97 -H -H -H -F -H -H 3.24 { 1H, d, J = 13.3Hz ). 3.65-3.85 ( H, m ), 3.85-4.0 ( 1H. m ), 4.2-5.8 Diclorhidrato ( 1K m ), 8.85-7.0 ( 2H, m ), 7.0-7.1 ( 2H, m ), 8.19 ( 1H, br ), 10.05 ( H, br>. 1H-NMR ( D SO-da ) Bppm : 1.2-1.36 ( 2H, m ), 1.3S-1.4S ( 4H, m ), .52 ( SH, 8 ). 1.8-1.9 ( 4H, m ), 20-21 [ 1H, m ). 280 ( 1H, ?, J « 13.3HZ ). 3.22 .
-H -H -F -CCH» -H -H ( 1H, d, J = 13.2Hz ), 3.85-3.8 ( H, m ), 3.85-3.95 ( 1H, m ), ß.ß-ß.7 ( 1H, Diclorhidrato m ), 869 ( 1H, dd, J = 29, 14.7Hz ), 7.02 ( 1H. dd, J = 9.5. 9.5Hz ), 8.0543.25 ( 1H, m ), 9.94 ( 1H, br ). 1H-NMR ( DMSCXJ8 ) Bppm : 1.2-1.45 ( 6H, m ). 1.55 ( 3H, 8 ). 1.6-1.95 ( 4H, m ). 20-2.15 ( 1H, m ). 285 ( 1H, d, J *· 13.2HZ ), 3.24 ( 1H, d, J = Diclorhidrato 89 -H -H -CCH, -F -H -H 13.2Hz ), 3.7-3.8 ( 1H, m ), 3.82 ( 3H, s), 3.8-4.0 ( H, m ), 6.4-6.5 ( H, rr ), 6.70 ( 1H, dd, J = 28, 7.6Hz ), 7.03 ( 1H, dd, J » 8.9. 11.3Hz ), 8.0 ( 1H, br), 8.158.35 ( 1H, m), 10.0-10.15 ( 1H, m ). 1B-NMR ( DMSO-dS ) 6ppm : 1.15-1.3 ( 2H. m), 1.35-1.45 ( 1H, m ), 1.48 ( 3H, ), 1.50 ( 3H, ß ), 1.8- .85 ( 3H, m ), 1.9-205 { 2H, m ), 3.00 ( 1 H, d. J Clorhidrato 100 -H -H -H -H = 13.2Hz ). 3.28 ( 1H, d, J = 13.2Hz ), 3.8-3.7 ( 1H, m ), 3.8-3.8 ( 1H, m ), 6.85-3.85 ( 1H, m ), 885-7.05 ( 1H, m ), 7.05-7.15 ( 1H, m ), 8.05-8.35 ( 1H, m ), 9.7-9.9 ( 1H. m ). 1H- MR ( DMSOdS ) Bppm : 1.05-14 ( 9H, m ), 1.4-1.9 ( SH. m ), 272 Fumarato (01 -H -F -F -H ( 1H, d, J = 12.5Hz ), 28-4,6 ( BH, m ), 8.54 ( 2? ß ), ß.ß-6.7 ( 1H, m ), 6.85-7.0 [ 1 H, m ), 7.20 { 1 H, dd, J¦» 9.3, 19.8?? ). 1H-NMR ( DMS046 ) Bppm : 1.25-1.5 ( SH, m ), 1.51 ( 3H, 8 ), 1.65-21 t SH, m J, 282 ( H. d. J = 18,6Hz ), 3.4B ( H, d, J = 13.8Hz ), 3.65-3.75 102 -H -H -F -H Clorhidrato ( 1 m ), 4.0-4.1 ( 1H. m }, 88-6.05 ( 2H, m ), 8.15*35 ( 1H, m ), 9.85-10.1 ( 1H, m ). 1H- MR ( DMSO-dB ) Bppm : 1.25-1.55 ( 8H. ni ), 1.6-1.85 ( 4H, m ), 1,85-205 ( 1H, m ), 2T0 ( H, d, J = 138Hz ), 3.43 ( H. d, J = 128Hz ), Clorhidrato 103 -H -CCH, 3.85-3.76 ( 1H, m ), 3.78 ( 3W, s ), 3.95408 ( H. rfl ), 8.6-6.8 ( Sí, m ), 8.06 ( 1H, brJ, e.57 ( 1H, br). 1H+IMR ( DMS&dS) Bppm : 1.0-1.2 ( 2H, m ), 1.3-1.4 ( 1H, m ). 1.4B ( 3H, e). 1.50 ( 3H, 8 ), 1.6-1.85 ( 3H, m ), 1.85-21 (2H, m ), 274 ( 1H, d, J = 104 -H -Cl -H -H -H M 128Hz ), 3.41 ( 1H, d. J = 13.1Hz ). 3.5A8 ( 1H. m ), 3.8-3.9 ( 1H, m ), Clorhidrato T.05-7. 5 ( 1H, m), 7.17 ( dd, J = 1.4, ,???), 7.2S-7.35 ( 1H. m), 7.44 ( 1 H, d, J = 1.5, 7.8Hz ), 802 ( 1H, br ), 9.83 ( 1H, br ). 1H-NMR ( OMSO-d8 ) Bppm : 1.15-1.45 ( 6H, m ), 1.51 ( 3H, 6 ), 1.8-1.8 ( 4H, m ), 1.95-2.1 ( 1H, m ), 292 ( 1H, d, J » 13.3Hz ), 3.20 ( 1H. d, J = -a -OCH, -H -H Diclorhidrato · 13.1Hz ), 3.7-3,8 ( 4H, m ), 3.9-4.0 ( 1H, m ), 5.8 ( 1H, br ), 6.88 ( 1H, dd, J = 2.9, 9.1Hz), .0-7.05 ( H, Itl ), 8.11 ( 1H, br ), 930 ( 1H, br ). 1H-NMR ( DMSCW6 ) Bppm : 1.2-1.45 ( 6H. m ), 1.51 ( 3K B ), 1.8-2.1 ( 5H, m ), 2.93 ( 1H, d, J = 13.8HZ ), 3.40 ( 1H, d. J = 13.8Hz ), 3,65-3.85 +1 -Cl -H -H Clorhidrato ( 1H, m ), 3.8-4.1 ( 1H, m ). ß.ß-7.03 ( 2H, m ), 7.1-7.35 (2H, m ), 8.14 ( 1H, br), 8.77 ( 1H. br ). 1H-NMR ( DMSO-d8 ) Bppm : 0.98 ( 3H, ß ), 1.05-1.2 ( 4H, m ), 1.2-1.45 -CHi -H +1 ¦a -H -H ( 4H, m ), 1.55-1.75 ( H, m ), 1.85-2.1 ( 2H, m ), 218 ( 3H, 8 ), 285-4.2 Fumarato ( H, m ), 8.81 ( 2H, 8 ), 6.8-6.9 ( 2H, m ), 7.1-7.2 (2H, m ), 128 ( 2H, br). 1HJ4MR ( OMSO-dB ) 6ppm : 1.2-1.5 ( 6H, m ), 1.5-1.8 ( 3H, m ), 1.8-1.95 ( H, m ), ZO-21 ( 1H, m ), 285 ( 1H, d, J = 13.5Hz ), 3.M.5 ( 1H, m ), -H -OCH, ¦a ¦H -H 3.7-3.8 ( 1K m ), 3.84 ( 3H, e ), 4.0-41 ( 1H, m ), 6.52 ( 1H, dd, J = 26, Clorhidrato 8.8Hz ), 6,63 ( 1H, d, J = 2.6Hz ), 7.19 ( 1H, d, J - 8.6Hz ), 819 ( H, br ), 9.75-10.1 ( 1H m). 1H- MR ( D SO^ffl ) Bppm : 1.05-1.25 ( 2H, m), 1.35-1.45 ( 1H, m }, 1.47 ( 3H, 8 ), 1.49 ( 3H, B ), 1.6-1.85 ( 3H, m ), 1.85-205 ( 2H. m ), 276 ( 1H, d, Clorhidrato ¦a -H -H J = 12.8Hz), 342 (1H, d, J = 13.0H ), 3.5-3.6( 1H, m ), 3.8-3.9 ( 1H, m ), 7. 8 ( 1H, dd, J = 1.6, .8Hz).7.31 ( 1H, dd, J = 8.0, 8.0HZ ), 7.37 ( 1H, dd, J = 1.5, 8.0Hz ). 801 ( 1H, br ), 9.5-S.7 ( 1H. m ). 1H-N R ( OMSOOe ) Bppm : 1.2-1.45 ( 6H. m ). 1.52 ( 3H, B ), 1.8-2.15 ( 5H, m ), 2.93 ( 1 H. d, J = 13.7Hz ), 3.49 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 3.6-3.8 ( 1H, -H -H ¦a Clorhidrato m ), 3.95-4.15 ( 1H. m ), 6.95 ( 1H, dd, J =26, 9.1Hz), 7.05-7.28 ( 1 H. m X 7.40 ( 1H, d, J » 9.0Hz ).7.85-8.4 ( 1H, m ), 9.8-10.15 ( H, m ). 1H-NMR { OMSO-dS ) Bppm : 0.98 ( 3H, ß ), 1.05-1.2 ( H, m ), 1.2-1.5 ( H. m y 1.6-1.75 ( 1H. m ), 1 ?5-2.05 ( 2H m ). 2.14 ( 3H. ß ), 2.7S2.85 3/2 Fumarato -CH, -H ¦Cl ¦a -H ( 2H, m ), 3.17 ( 1H, d, J = 12.4Hz), 3.7-19 ( H, m j, 8.82 ( 3H, e), 6.87 ( 1H, dd, J = 29,9.1Hz), 7.04( 1H, d, J = Z8Hz), 7.33 ( 1H, d, J = ß.???), 11.0 ( 3H, br). 1H- MR ( DMSOd8 ) Bppm : 1.15-1.45 ( 6H, m ), 1.51 ( 3H, S ), 1.6-1.9 ( 4H. m ), 1.9-2.05 ( 1H. B ), 101 ( 1H, d, J = 8.2H ), 3.3-3.45 ( H, m ). Clorhidrato -a -H . -H 3.65-3.8 ( 1K m ). 3.95^.1 ( 1H, m ), 8.85-7.0 (1H, m ), 7.12 ( 1H. dd. J = 3.0, 6-ÍHz ). 7.J8 ( H. dd, J = 9.1, fl.1Hz ), 8.13 ( 1 H, b ), 9.88 ( 1H. br). 1H-NMR ( DMSO-dB ) Bppm : 1.2-1.45 ( ß?, m ), 1.51 ( 3H, ß ), 1.6-2.1 ( 5H, m ), 2.94 ( 1H, d, J = 13.7Hz ), 3.50 ( 1H, d. J = 13.6H2 ). 365-3.8 •a -H -H ( 1H, m ), 3.95-4.15 ( 1H, m ), 6.80 ( H, dd, J = 2.6, 9.1HZ ), 7.01 ( 1H, dd. Clorhidrato J = 27, 13.4Hz), 7.34 ( 1H. dd. J = 9.0. 9.0Hz). &22( 1H. br), 9.90 ( 1H, Tabla 20 Tabla 21 Ejemplo R1 Sal 13t -H Clorhidrato 132 -CH| Clorhidrato 133 -H Diclorhidrato 9.a9 ( 1H, br ). 1 H » ) 6ppm : 1.2-1.5 { 6H, m ), 1.56 ( 3H, ), 1.8-20 ( 4H. m ), 20-215 Diclorhidrato i Clorhidrato 1 H -d6)5ppm : 0.95-1.1 ( 2H, m ), 1.3-1. ( 1H, m), 1.51 ( 3H, a), 1.53 ( 3H, 8 ), 1.6-1.7 ( 1H, m ), 1.7-2.0 ( 3H, m ), 20-2.O5< 1H, m ), 239 ( 3H, ß ), 295 ( 1H, d, J = 133 -H 128Hz), 3.28 ( 1H, d, J = 12BHz ), 3.7-3.B ( 1H, m ), 4.0-4.13 ( 1H, m ), 8.61 ( H, d, J = Clorhidrato 7.9Hz ), B.99 ( H, d, J = 8.1Hz ). 7.20 ( 1H. d, J = 22Hz ), 7.93 ( 1H, d. J = 22Hz ), 8.0-815 [ H, m ), 9.57-9.95 ( 1H, m ). 1 H-NMR ( DMSO-36 ) Oppm : 0.9-1.1 ( ZH, m j, 1.3-1.4 ( 1 H, m ), 1.52 ( 6H, ß ), 1.53-1.89 Clorhidrato 138 -0 1 H ( OMSO-dS ) Sppm : 1.05-1.25 ( 2H, m ), 1.35-1.45 ( 1H, m ), 1.50 ( 3H, 8), 1.54 ( 3H, 1.8-1.9 ( 3H, m ), 1.9-2.1 ( 2H, ni ), 3.17 1H. d, J - 131Hz ), 3.29 1H, d, J o 140 ¦¾ ia2Hz). 38-40 ( 1H m), 4.0-4.1 ( 1H, m ).6.80 ( 1H. dd, J = 4.4.8.7Hz).8.88 ( 1H, dd. J = 8.9. 8.8Hz ). 7.06 ( 1H. d, J = 22Hz ), 8.06 ( 1H, d, J ¦ 2.2Hz ), 8.1-8.3 ( 1H, m ). 9.754.85 ( 1H, m ).
Tabla 22 Configuración Absoluta Ejemplo R' NMR Sal 1H-NMR ( COCI3 ) d??t? : 1.1-1.2 ( 20H, m ), 1.20 ( 3H, ), 1.3-1.45 ( 6H, m ), 1.5S-1.8 ( 6H, m ), 1.8-2.0 ( H, m ), 2.83 ( 1H, d, J = 11.3H ), 3.11 ( 1H, d. i * 11.8H ), 3.8-37 < 1H, m |, 141 3.7-3.8 ( 1H. m ). 8.50 ( 1H. d. J = 7.5Hz ). ß.64 ( 1H. d, J = 3.2Hz l 7.00 < 1H. dd, J => 7.9, 7.8Hz ), 7.11 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 7.18 ( 1H, d, J = 3.2Hz ). 1H-NI*R< C0O3 J6ppm .1.131 BH, d, J - 7.6Hr), 1.21 ( 3H.«).1.28 (,3rt, o ), 1.3-1.8 (6H. m ), 1.8-1.8 ( 7H. m ), 280 [ 1H, d, J » 11.7* ).293 ( 1H, d. J = 11.8Hz), 3.45-3.65 ( 1H, m ), 142 3.55-3.85 ( 1H, m ), 8.48 ( 1H, dd, J = 0.7, 3.1Hz), 8.85 ( 1H, dd, J = 2.4. g.OHz).7.02 ( 1H, d, J = 23Hz), 7.16 ( 1H, d, J = 3.1Hz ), 7.36 (1H, d, J ° fl.OHZ).
Tabla 23 Configuración Absoluta Sal 1H- 1-R ( CDCB ) Bppm : 1.0-1.5 ( 11H, m ), 1.6-1.7 ( H, m ), 2.05-23 ( 5H, m ), 2.75 { 1H, d, J¦> 11.4Hz ), 3.05-3.15 ( 1H, m ), 3.38 ( 1H, d, J » 11.5?? ), 3.75 ( 3H, ß ), 3.8-3.9 ( 1 m ), 8.45-8.55 ( 2H, m ), 892 ( 1 H, d, J » 8.2Hz ), 8.86 ( H, d. J = 3.1 Hz ), 7.10 ( 1H, dd, J = 0.7.3.1Hz). 1H-N R ( DMSOd8 ) Oppm : 1.0-1.2 ( 2H, m ), 1.33 ( 7H, ta ), 1.45-1.85 ( 8H, m ), 147 -H 2.85-2.95 ( 2K m ), 3.64 ( 1 H, br ), 3.7-3.8 ( 4H, m ), 8.24 ( 1H, dd, J = 0.7, 3.0Hz ).6.51 Fumarato CH, ( 2H, ), 6 AJ.O ( 2H, m ), 7.19 ( H, d, J = 3.0Hz ), 7.28 ( 1H. d, J = 8.6Hz ). 1H-NMR ( OMSTX» ) Oppm : 1.05-1.3 ( 2H, m ), 1.3.1.45 ( 7H, m ), 1.5-1.9 ( 5H, m ), CH3 2.93 ( H, d, J = 12.3H ). 3.09 ( 1H, d, J = 12.4Hz ), 3.65 ( H, br ). 3.70 ( 3H, ß ), 148 -H 3.8-395 ( 1H, m 8.25 ( 1H, d, J = aOHz ), 8.51 ( 2H, » ), 6.75-8.65 ( ZH, m ), 7.09 ( 1H, <t J = 3.1H ), 7.3S ( 1H, d, J = &ZHz ). 1H- MR [ COCO ) Oppm : 1.08 (3H, s ), 1.1-?.ß ( 8H, m ), 1.65-1.75 ( 1H, m ), 2.0-21S CH3 [ 2H, m ), 218 ( 3H, 8 ), 2.87 [ 1H, d, J = 11.4Hz ), 295-3.0 ( 1H. m ), 3.10 ( 1H, d, J = 14T - H, I .4Hz ). 385-3.75 ( 4H, m ), 6.34 { 1H, dd, J = 0.7, 3.1Hz ), 8.62 ( 1H. d. J = 1.BHZ ). 6.8-8.9 ( 2K m ), 7.44 ( 1H, d, J = 8.7Hz).
Tabla 24 Configuración Absoluta Ejemplo R1 NMR Sal 1H-NMR < OMS&dB ) Bppm : 1.1-1.4 < BH, m ), 1.45-1.8 < 4H, n\ ), 1.8-1.95 ( 1H, m >, 2.81 ( H, d, J «= 12.3Hz), 3.22 ( H, ¾ J » 12.4Hz ), 3.45-3.51 H, m ), 3.85-3.85 ( 1H, ), 6.52 ( 1H, ß ), 7.20 ( 1H, dd, J = 2.8, 9.1Hz), 7.61 ( 1H, d, J = 24H ), 7.85 { 1H, d, J = 9.1Hz), 8.02 { 1H, e) 1H-NMR ( DMSCKffl ) Bppm : 1.0-1.2 ( 2H. m ). 1 3-1.45 ( 1H, m ). 1.48 ( 3H, ß ), 1.50 ( 3H, 6 ), 1.55-1.7 ( 1H, m J. 1.7-2.15 ( 6H, m ), 2.7-Z85 { 5H, m ), 358 ( 1H. d, J = Clorhidrato 12.8H- ), 3.35-3.45 ( 1 H, m ).38-3.8 ( 1 H, m ).888 ( 1 H, ß, J = 7.8HZ ), 0.80 (.1 H, 0, J = 7.3Hz ), 7.05 ( 1H, dd, J = 7.6, .6Hz ), 7.93-42 ( 1H. m ).9.7-8.95 ( 1H, m ). 1H-NMR ( DMS048 ) 6ppm ; 1.15-1.3 ( 2H, m ), 1.35-1.5 ( 4H, m ), 1.53 ( 3H, B ), .6-1.9 ( H, m ), 1.8-2.1 { 3H, m ). 274 < 2H, t, - « 7.3Hz ), 2.78 ( 2H, t, J = 7.4?? ), 2.83 H, d, J = 13.3Hz ), 3.22 ( H, d, J = 13.3Hz).3.6548 ( 1H. m ), 3.85-4.0 ( 1H, Dlclorhldrato m ), 8.70 ( H, dd, J = 2.2, 8.2Hz ), 8.8-B.B5 ( 1 H, m ? 7.05 ( 1M. d, J = 8.2Hz ), 7.33 ( 1H. hr ), 8.0-8.3 ( 1H, m ), 8.9-10.1 ( 1H, (TI ). 1H-NMR ( DMSO-ae ) Bppm : 1.1-1.3 ( 2H, m ), 1.35-1.5 ( 4H, m ), 1.62 ( 3H, ß ), 1.6-1.9 ( 4H, m ). 20-2.1 ( 1H, m ), 2.86 ( 1H, d, J = 13.0HZ), 3.02 ( 1H, d, J = , Diclorhidrato 13.0Hz ), 3.1 12H, t, J = 8.6Hz ), 3.7-3.85 ( 2H, m ), 4.44 ( 2?? J = 8.8Hz ), 5.88 ( 1H, br ).8.8-87 ( 2H. m ). S 85-695 ( 1H, m ). 8.0-8.25 ( 1H. m ), 9.9-10.2 ( 1 H. tn ).
Tabla 25 Configuración Absoluta Ejemplo R1 R° R* R* N R Sal 1H-NMR ( DMS&dS ) Bppm : 1 .25 (2H. m ), 1.3-1.45 ( 1H, m), 1.46 ( 3H, 8 .48 ( 3H, B ), 1.65- .85 ( 3H, m .85-2,05 ( 2H, m ), 293 [ 1 H, Clorhidrato 166 -H d, J - 13.0Hz ), 3.27(1 H, d, J = 13.1Hz), 3.55-3.85 ( 1 H, m ), 3.EL3.9 ( 1H, m ), 6.95-7.05 ( 1H, m ), 7.05-7.2 ( 3H, m ), 8.09 ( 1H. br ), 9.88 ( 1H, br ).
Bppm ), ?.ß ( 5H, m ), 284 ( 1H, d, J = 13.3Hz ), 3.25 ( 1H, d, J = 13.1Hz ), 3.35-3.4 156 -H -H -H -H -H Dlclorhidrato ( 3H. m ). 6.85-7.0 ( 2H, m 7.0-7.1 ( 2H, m ), 8.16 ( 1H, hr 9.94 ( 1H, br). 1H-NMR ( DMSO-dB ) Bppm : O.BB ( 3H, ß ), 1.0-1.1 ( H, m ), 1.16 ( 3H, s ), 1.2-1.45 ( H, m ), 1.55-1.7 ( 1H, m ), 1.B5-2.0S ( ZH, s ), 2.15 ( 3H, s ), 1S7 -CH, -H -H -F -H -H Fumarato 235-4.55 ( H, m ), 8.59 ( 2H ß ), 8.8-ß.ß ( 2H, m ), 6.9-7.05 ( 2H, m ), 12.9 (2H. br). 1H- MR ( DMSCVd8 ) Bppm : .2-1.35 ( 2H, m ). 1.35-1.45 ( 4H, m ), 1.51 < 3H, ß ), 1.6-1.9 ( 4H, m ). 1.95-2.1 ( H, m ), 2.90 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 168 -H -H -OCHj -H 3.22 ( 1H, d, J = 133Hz ), 3.65-3.8 ( 4H, m ), 3.65-3.95 ( 1H, m ), 8.6-6.7 ( 1H, m ), 6.89 ( 1H. dd, J = 2.9. 14.7Hz ), 7.02 (??. dd. J = 9.5. 9.5Hz), 8.12 ( 1H, m ), 9.90( 1H, br). 1H-NMR ( DMSOdB ) Sppm : 12-1.5 6H, m ). 1.54 { 3H, s ), 1.6-1.95 ( 4H, m ). 20-2.15 ( 1H. m ), 2.95 ( 1H, d, J " 13.3Hz ), 3.24 ( 1H, d, J = 169 -H -OCH, -H -H 13.2Hz ).3.7-3.B ( H, m ).3.82 ( 3H. ß >, 3.9-4.05 ( 1H. m ), 6.4^.5 ( 1H, Clorhidrato m ), 8.70 ( 1H, dd. J = 2.8, 7.6Hz ), 7.03 ( dd, J - ß.9, 11.3Hz ), 7.76 ( 1H, br), ß.15-3.35 ( 1H. m ), 10.0-10.15 ( 1H, m ). 1H- MR ( DMSOde ) Bppm : 1.15-1.3 ( 2H, m ), 1.35-1.45 ( 1H, m ), 1.48 ( 3H, S ), 1.50 ( 3H, 6 ). 1.B-1.85 ( 4H, m ). 1.9-2.05 ( 3H. m ), 3.00 ( 1H. d. J -F -H -H = 1Í2H2 ). 28 ( 1H, d, J = 13.4Hz ). 3.6-3.7 ( 1H, m ), 3.8-3.T { 1H, m ), Clorhidrato 6.65-6.95 ( H, m ), 6.95-7.05 ( H. m ).7.0S-7.15 ( 1H. m ), ai-8.3 ( 1H. m ), 9.7-9.8 (1H, m). 1H-NMR ( DMSCW6 ) ß??t? : 1.2-1.5 ( 6H, «1 ), 1.52 ( 3H, a ), 1.6-215 ( 5H, m ), 2.83 ( 1H, d, J = 13.5Hz ), 3.2-3.45 ( H, m ), 3.65-3.8 ( 1H, m ), 161 -H Clorhidrato 3.9-4.1 ( 1H, m ), 6.65-8.8 ( 1K m ), 6.95-7.1 ( 1H, ). 7.25 ( 1H, dd. J = 8.4, 19.6Hz), 6.0-3.35 ( 1H, m ), 9.75-10.1 ( 1H, m ). 1H-NMR ( OMSO-dS ) 8ppm : 0.97 ( 3H, s ), 1.05-1.2 ( 4H, m ), 1.2-1.45 ( 4H, m ), 1.6-1.75 | 1H, m), 1.85-2.05 ( 2H, s ), 2.14 ( 3H, 8 ), 265-4.05 162 -CH, +1 ¦H Fumarato ( H, m ), 6.55-6.7 ( 3H, m ), ß.ß- ßd ( H, m ), 7.18 ( H, dd, J » 9.5, 20.0Hz), 13.0(2H, bT). 1H-NMR ( DMSO-dB ) Bppm : 1.25-1.5 ( 8H, m ), 1.50 ( 3H, 6 ), 1.65-1.8 | <K «l ), 1.85-2.05 ( 1H, rti ), 2.82 ( 1H, d, J = 13.8Hz ), 3.47 ( 1H, d, J = 183 -H -H -F -H Clorhidrato 13.8Hz ), 3.65-3.8 { 1H, m ), 4.0-4.1 ( 1H, m ), 8.8*95 ( 2H, m ), 8.1-8.3 ( 1H, m), 8.75-9.88 ( 1H, m). 1H-NMR ( D SO-dS ) Oppm : 1.2-1.45 ( 8H, m ), 1.50 ( 3H, B ), 1.6-1.9 ( 4H, m ), 1.9-2.1 ( 1H, m ), 280 ( 1H, d, J = 13.6Hz ), 3.42 ( H, d, J = Clorhidrato 164 -H -H -OCH, 13.8Hz ), 3.6-3.76 { 1H, m ), 3.7T ( 3H, 6 J, 3.85-405 ( 1H, m ). 6.«.ß3 ( 2H, m), e.16 ( 1H, br ), 9.B5 ( 1H, br ). 1H-NM ( DMSO-de ) Oppm : 1.0-1.2 ( 2H, m ), 1.3-1.45 ( 1H, m ), 1.49 ( 3H, e ), 1.51 (3H, s), 1.e-1.SS ( 3H, m ), 1 9-2.1 ( 2H, m ), 2.73 ( 1H, «í, J 185 -H -Cl -H +t -H = 12.6H2 ), 3.41 ( 1H, <J, J = 12.8Hz ), 3.45-3.55 ( 1H, m ), 3.75-3.9 ( 1H, m ), 7.05-7.15 ( 1H, m ), 7.17 ( 1H, dd, J = 1.4, 8.0HZ), 7.25-7.35 ( 1H. m ), 7.44 ( 1H, d, J = 1.5. S.DHz ), 8:09 i 1H. br ), 97-9.9 ( 1H, m ). 1H-NMR ( DMSO-dB ) Bppm : 1.15-1.45 ( 8H, m ), 1.52 ( 3H, ß ), 1.8-1.8 ( 4H, m ), 20-2.1 ( 1H, m ), ZS2 ( 1H, d, J ° 13.2Hz ), 9 ( 1H, d, J = 188 -H -H ¦a -OCH, -H ?¡clorhidrato 13.1Hz ), 3.7-3.8 ( 4H, m ), 3.85.-3.95 ( 1H, m ), 5.9 ( 1H, br ), 6.88 ( 1H, dd.
J » 29, 9.0HZ ), 7.0-7.05 ( 1H. m ), 8.15 ( 1H, br ), 10.00 ( H, br ). 1H-N R ( DMSO-de ) oppm ; 1.2-1.45 ( 6H, m ), 1.51 ( 3H, ß ), 1.8-2.1 ( 5H, m ), 2.83 [ 1H, d, J = 13.7Hz), 3.2-3.5 ( 1H, m ), 3.85-3.85 ( 1H, m), 187 -H -H -H Clorhidrato 3.9-4.1 ( 1H, m ), 8.88 ( 2H, d, J = 9.0Hz ), 7.24 ( 2H, d, J = 8.8Hz ), 8.14 < 1H, br), 9.45-10.0 ( 1H, m). 1H-NMR ( DMSO-de ) Bppm : 0.97 ( 3H. 8 ), 1.05-1.2 ( 4H, m ), 1.2-1.45 188 -CH, +1 -a ( 4H, m ), 1 ß-1.75 ( 1H, m ). 1.85-2.05 ( 2H. m ). 214 ( 3H.8 ), 2854.35 Fumarato ( 4H. m ).8.81 ( 2H, s ). ß.8-6.9 { 2H, m ), 7.1-7.2 ( 2H, m ). 129 ( 2H. br ).
H-NMR ( DMSO-dB ) oppm : .05-1.25 ( 2H, m ), 1.35-1.45 ( 1H, m ), 1.47 ( 3H, 8 ), 1.49 ( 3H, ß ), 1.6-1.85 ( 3H, m ), 1.9-205 ( 2H, m ), 2.78 ( 1H, d, J Clorhidrato ?ß? -H •a -H •H -H = 128Hz ), 3.42 ( H, d, J » 13.0Hz ), 3.5-3.6 ( 1 H, m ), 3.8-3.8 ( 1H, m ). 7.18 ( 1H, dd, J « 1.8, 7.BHZ), 7.31 ( H, dd, J = 8.0, 8.0Hz ), 7.3 ( H, dd, J = 1.5, 8.0Hz ), 8.02 ( 1H, br ), 9.61 ( H, br ). 1 H-NMR ( DMSO-<J8 ) 6ppm : 1.2-1.45 ( 6H, m ), 1.51 ( 3H, ß ). 1.6-2.1 ( 5H, m ), 295 ( 1H, d, J = 13.7Hz ), 3.49 ( 1H, d, J = 13.7Hz ), 3.85-3.8 Clorhidrato 170 -H -H -a -ci -H -H ( 1H, m ), 4.0-4.16 ( 1H, m ), 8.95 ( H, dd, J = 3.0, 8.1Hz ), 7.18 ( 1H, d, J = 2.9Hz ), 7.40 ( H. d. J = 9.0Hz ). 7.95-8.35 ( 1 H, m 9.8-10.05 ( K m ). 1 H-NMR ( DMSO-dS ) Bppm : 0.95 ( 3H, 8 ), 1.05-1.2 ( 4H, m ), 1.2-1.5 ( 4H, m y 155-1.75 ( 1H, ), 1.85-205 ( 2H, m ), 213 ( 3H, ß ), 275-2.9 Fumarato 171 -CH, -H ¦a -a ¦ -H ( 2H, m ), 3.17 ( 1H, d, J = 12.4Hz ), 3.75-3.85 ( 1H, m ), 8.82 ( 3H, e ). 8.87 ( H, dd. J¦= 28, 8.1Hz ), 7.04 ( 1H, d, J = 28Hz), 7.33 ( 1H. d, J = 8.0Hz), 11.0 ( 3H, t» >- 1 H-NMR ( DMS d6 ) Bppm : 1.1-1.45 ( 8H. m ), 1.50 ( 3H, 8 ). 1.6-1.9 14H, m ), 1.9-2.1 ( 1H, 8 ), 200 ( 1H, d, J = 8.2Hz ), 3.25-3.45 ( 1H. m ), -F. -H Clorhidrato 1 2 +) +1 -ci 3.65-3.85 ( 1H, m ), 3.9-4.1 < 1H, m ), 6.85-7.0 ( 1H, m ), 7.12 ( H, dd, J « 3.0, 8.3??), 7.25 ( 1H, dd. J = 9.1, 9.1Hz), 8.12 ( 1H, br), 9.82 ( 1H, b ). 1 H-NMR { DMSO-0¾ ) Bppm : 15-1.45 ( 6?, m ), 1.50 ( 3H, 8 ), 1.6-2.1 ( 5H, m ), 2.94 ( H, d, J « 13.8Hz), 3.S1 ( 1H, d, J = 13.9Hz ), 3.65^.85 173 -H -F -a -H ( 1H, m ), 3.95-4.16 ( 1H, m ), 6.80 ( 1 H, dd, J = 25, 8.9Hz ), 7.01 ( 1H, dd, J a 28, 3.4Hz).7.34{ 1H, dd, J = 9.0, 9.0Hz), 818 ( 1H, br).9.77 ( 1H, br). 1 H-NMR [ DMSO-dB ) Cppm : 1.2-1.5 ( 6H, m ), 1.53 ( 3 ß ). 1.65-1.95 ( H, m ), 1.95-2.1 ( 1H. m ), 285 ( 1H, d, J = 13.SHZ ), a3-3.4S ( 1H, m ), 174 -H -H -OCH, ¦a -H 3.7-3.8 ( 1K m ). 3.84 ( 3H, ß ), 4.0-4.1 ( 1H, m j\ 8.52 ( H, dd, J = 27, 8.9Hz ).8.83 ( 1H, d, J = 28Hz ), 7.19 ( 1H, d, J = 8.8Hz ). 818 ( 1H. br ).
Tabla 26 Ejemplo NMR Sal 1H-NMR (CDCB) 8ppm : 1.04-121 (1H, m), 1.25-1.48 (2H, m), 1.64-1.B8 (3H. m), 1.87! (3H, s), 1.77 (3H, s), 200-2.12 [1H, (ti), 2.34-2.40 (1H, tn), 268 (1H, d, J = 12.5 Hz), L1J 176 -H Clorhidrato 3.13-3.29 (2H, m), 3.42 (1H, d, J = 12S Hz), 7.28-7.34 f1H, m), 7.41-7.61 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.77-7.82 (3H, m), 9.51 (1 H, bre), 9.79 ( H. bre) 1H-NMR (CDCI3) Sppffl : 1.00-1.11 (1H, m), 1.25-1.39 (2H, m), 1.58-1.81 (3H, m), 1.63 (3H, e), 1.75 (3H, e), 1.98-2.10 (1H, m), 2.32-2.37 (1H, m), 282 (1H, d, J = 126 Hz), 3.08-3.15 {1 H, m), 3.16-3.36 (2H, m), 3.38 (1H, d, J = 123 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.5 HZ), Clorhidrato 7.281H, d, J = 5.4 HZ), 7.47 (1H, d, J = 5.4HZ), 7.64 (1H, e), 7.61 (1H, d, i = 8.5Hz), 8.48Í (1H, bre), 9.76 (1H, bre) 1H-NMR (DMSO) Bppm : 0.92-1.37 (3H, m), 1.27 (3H, 6), 1.40-1.60 (3H, m), 1.52 (3H, 1.80-1.75 (1H, m), 1.80-1.80 (1H, m), 2.B0-2.73 (1H, m), 2.7B (1H, d, J = 121 HZ), 2.97 (1H. d, J = 12.1 Hz). 3.00-312 (1H, m), 3.13-3.69 (3H, br), 3.76 PH, e), 6.36 (1H. d, J = Fumarato 3.0 Hz), 6.50 (2H, s), 6.94 (1 H, dd, J = 8.8. 1.6 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 3.0 HZ).7.36 (1H, d. J = 8.8 Hz) 1H-NMR (CDCB) eppm : 0.97-1.09 (1H, m), 1.23-1.38 (2H, m), 1.62-1.68 (3H, m), 1.63: (3H, e), 1.68 (3H. ), 1.92-205 (1H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 273 (1H, d. = 124 Hz), Clorhidrato 2? 3.03 (1 H. m), 3.1 -3.22 (1H, m), 3.28 (1H, d, J¦= 12.4 Hz), 7.02 (1 H, dd. J = 8.5, 24¡ Hz). 7.25 (1H. d. J = 2.4 Hz), 7.39 <1H, d. J = 8.5 Hz). 9.50 ( H. bre).9.78 (1H, drs) Tabla 27 Configuración Absoluta Ejemplo R1 Sal ?0 Oiclorhidrato .36 DIclorhidrato clorhidrato Olclorhldrato Oiclorhldrato xa. DIclorhidrato Tabla 28 Configuración Absoluta Ejemplo Sat 1H Oppm : 0.88-1.07 [1H, m), 1.25-1.33 (2H, rr0, 1.48-1.88 (3H, rrf), 1.63 (3H, 1.85 (3H, 1.85-212 (1H, m), 2.37-2.42 [1H. m). 2.88 (1H, d, J o 12.7 HZ), 3.20 .35 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 127 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), ;clorhidra,° 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.53 (1H, d, J ß 5.5 Hz), 7.72 (1H, d, J¦ 7.7 H ), 9.57 (1H, ore), ß.?7 ( H, bre) 1H (COCI3) ß??t? : 1.18-218 {8H, m), 1.78 (3H, 8), 217 (3H, e), 247-2.54 (1H, m), 3.28 (1H, d, J « 129 Hz), 3.72-4.05 (2H, m). 3.92 (1H. d, J = 12.B Hz), 7.41 (1H, d. J = 6.S D¡clorh¡drato Hz), 7.5T (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.65-7.80 (1H, m), 7.88 (1H, d, J " 8.7 Hz), 8.34 (1H, brs), Dlc|orhl<,rato Hz), 7.T4&30 (2H, Ir), 7.97-6.10 (1H, m), 13.12 (1H, bre) 1H Bppm ; 1.28-2.08 (8H, m), 1.75 (3H, 205 (3H, ß), 248-2.52 [1H, m), VV¾ 3» OH d, J - 13.4 Hz), 3.70-4.05 (2H, br), 3.8ß (1H, d, J = 13.4 Hz), T.S6 (1H, d, J = 5.5 188 -H T T > » ·. « » . -! -y. i . -. Diclorhldrato ly y Hz), 7.56 (1H, d. J = 5.5 Hz), 7.87 (1H, bre), 7.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 ( H, bru), 10.03 (2H, bre) 1H (CDCH) Oppm : 1.18-135 (1H, m), 1.39-1.53 {1H, m), 1.95-1.78 (2H, fn), 1.74(3H, ^ ß), 1.64-1.86 (1H, m), 202-238 (4H, m), 209 (3?, ß), 284 (3K d. J » 4.9 Hz), 342 (1H, d, Diclorhldrato ' J = 13.5Hz), 3.B8-4.07 flH. m), 4.58 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.76-4.84 (IR, m).7.38 (1H, d, J = S.5 Hz), 7.63 (1H, d. J » S.5 Hz), 7.B0-7.99 (2H, m), - 780 ( H, br), laOS (1H, bis) S 1H ) 5ppm : 0.85-1.48 (8H, m), 1.48-1.80 (7H, m), 1.80-207 {1H, m), C|orh¡drato 180 -H V 1| 287-3.16 (3H, m), 3.18-3.32 (1H. m), 7.23(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 7.87-7.78 (2K m), 882-9.22 (1H, bf , 8.40*70 (1H, br).
Tabla 29 Ejemplo R' NMR Sal 1H-NMR (DMS0-d8) ß??t? : 0.96-1.48 (6H, m), 1.46-1.66 (7H, m), 1.9S-2.12 (1H. m), 2.804.40 (4H, m), 5.50-6.60 (1H, br), 6.75-7.20 (2H. m 7.20-7.37 (1H, m), 7.37-1.53 (1H, Diclorhidrato m).7.99 (1H. e).9.00-9.50 (1H, br), 9.60-10.05 [1H,' b - 1H-NMR [O SO-d6) «ppm ateo ¾: 0.68- .26 (2H, m), 1.26-1.61 (5H, m), 1.51-1.81 (1H, m\ 1.61-1.76 (5H, m), 1.99-208 (1H, m). 260 (1H. d, J = 12.3 Hz), 3.05-3.32 (3H, m), Dlclorhldrato 3.56-4.12 (1H, br), 7.01 (1H, dd, J » 3.8. 8.5 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz). 9.10-9.35 (1H, br), 9.36-9.75 (1H, br). 1H-NMR (DMSO<ie) íppm gteo ¾: 0.98-1 7 (2H, m), 1.27-1.48 (4H, m), 1.46-1.60 (2K m), 1.60-1.80 pH, m), 1.96-210 (1H. m), 264 (1H, d, J = 124 Hz), 3.05-3.35 (3H, m), Dlclorhldrato 3.45-3.80 (1H. br), 7.05 (1H, d, J = 8.2 Hz}, 7.08-7.13 (1H, br), 7.3B (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.03 (1H, d, J = 22 Hz). &98-ft35 (1H. br), 9.35-a72 (1H, br) 1H-NMR (CQCB) 6ppm: 0.B2-1.05 (2H, m), 1.07 (3H, «), 1.19-1.43 (3H, m), 1.49 (3H, 8), 1.68-1.68 (1H, ra), 1.68-1.90 (3H, m), 2352.51 (4H, m), 251-270 (1H, m), 2.78-292 (2H, m), 6.834.89 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 21 Hz). 1H- MR (D SOde) íppm at 80 ¾: 0.86-1.25 (2H, m), 1.25-1.60 (8H, m), 1.60-1.79 (5H, m), 1.T8-210 (1H..m), 278 (1H, d. J = 123 Hz), 2.88-3.37 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.52-4,68 Dlclorhldrato (1H, br), 8.88 (1H, d, J = 64 Hz), 8.95 (1H, d = 8.4 Hz).696-7.09 (1H, br), 7.67 (1H, d, J = 21 Hz), 9.02-9.40 (1H, br), 9.40-9.75 (1H, br). 1H-NMR {COCI3) Cppm : 1.18-1.36 (1H, m). 1.41-1.63 (2H, m), 1.73-2.10 (5H, rtl), 1.76 (3H, a), 2.17 (3H. a), 238-269 (1H, m), 3.38 (1H, d, J » 12.B Hz), 3.82-4.40 (2H, br), 4.09 (1H, d, Dlclorhldrato J = 12.8 Hz), ß.ßß (1H, d, J = 20 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 20 Hz), 7.70-6.76 (2H, br). 9.50-10.65 (2H, br) 1H- MR (DMSO-d8) 5ppm at80 ¾: 1.03-1.44 (6H, m), 1.5M.79 (7H, m), 200-210 (1H, m), 2.87 (1H, d, J = 12.4 Hz), 294-3.05 f,1H, m),3.10-3.23 (2H, m), 4.84-8.12 (1H. br), 8.88 Dlclorhldrato (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7.33-7.38 (1H, br), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, J = 22 HZ), 8.97-9.28 (1H, br), 9.45-9.82 (1H, br).
Tabla 30 Configuración Absoluta Tabla 31 Configuración Absoluta Ejemplo. (¾' R* NMR Punto de fusión (°C) Sal - 7.3B(1H,8),8.10(1H,rjre) 1 1H-NMR ¡COCO) 6ppm ; ?.ß?-1.40 (8H, m), 1.43 (3H, s), 1.95-1.BB (4H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 11.3 Hr), 2.75-291 (2H, m), 648-8.58 (1H, 5 -H xx5 m), 8.94 (1H, <fd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.63 {1H. d, J a 8.4 Hz), 8.15-8.48 (1H, br).
Hemifumarato Fumarato 1H-NMR (DMSOdS) 6ppm : 0.89-1.40 (10H, m), 10.40-10.58 (2H, m), 10.63.1D.80 (1K m), 2.01-2.27 (1H, m), 239 (3H. S), 2.55-276 (3H, m), Fumarato 2.92-3.08 (1H,m). 4.65 (6H, m), 6.35 (1H, d. J = Z6 Hz), 6.65 (2H, s), 8.80-7.00 (1H, m), 7.24-7.32 (2H. rtl), 7.34 (1H, d, J = &ß HZ). 1H-NMR (DMSCW8) ß??tp : 0.80-1.63 (12H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.82-1.98 (1H. m), 260-288 (2H, m), 281-3.14 (2H, m), 3.75 (3H, 8), 3.8M.30 (2H, br), Fumarato 6.38 (1 H. d, J = 3.0 Kz), 8.48 (2H, B), 6.85 (1K d. J = 8.4 Hz), 7.1 (1H, B), 75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hj).8.76-10.00 (1H, bf). 1H-NMR (0MSO-d6) Cppm : 0.90-1.35 (10H, m), 1.40-1.55 (2H, m). 1.55-1.80 (1H, m). 2.02-2.16 (1H, m), 239 (3H, B), 2.55-2.80 (3H,m ), 2.90-3.08 (1H, m), Fumarato 3.15-470 (6H.m}, 6.32-8.40 (1H, fri), B.56 (2H, e), 8.85 (1H, dd. J » 1.5, 8.4 HZ), 7.14 (1H, ß), 7.28 (1H, d, J = 3.1 HZ), 7.45 (1H, d, J = 64 Hz). 209.8- Fumarato 214.2 1H- MR (C0CI3) Oppm : 0.98-1.18 (1H, m), 1.09 (3H, s), 1.19-1.39 (4H, m), 1.44 (3H, B), 1.52-1.82 (2H, m), 1.69-1.82 (ZH, m), 2.27-235 (1H, m), 288 (1H, d, J = 11.1 H2), 275-2.85 (1H. m), 281 (1H, d, J » 11.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.8, .9 Hz), 7.37-7.48 Í.2H, m), 8.01 (1H, 8), 9.54-10.80 (1H, tar) ??-NMR (COC13) Sppm : 0.99-1.30 (4H, m), 1.10 (3H, e), 1.22 (3H, 8), 1.41-1.67 (2H, br), 1.70-1.80 (1H. m), 1.88-2.16 (1 H, m), 226 (3H, e).220-2.37 (1H, m), 257-264 (1H, m), 2.69 (1H. d, J = 11.1 Hz), 2.88 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.85 <1H. B), 7.21-7.28 (1H, m).7.40-7.53 (2H, m), 8.01 (1H, s) 1H-NMR pMSOd6) oppm : 1.00-1.51 (7H, m), 1.51-1.85 (6H, m), 1.82-2.20 (1H, re), 2.80-3.70 (4H, m). 4.04 (3H, B), 8.85-7.90 (3H. m), 7.8M.18 <1H, Dlclorhldrato bre), 8.75-10.40 (3H, brm). 1H-NMR (DMS dB) Opprn ; 0.95-1.40 (6H, m), 1.40-1.6S {6H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.65-280 (2H, m), 2.853.00 (1H, m), 300-3.21(1?, Dlclorhidrato m), 3.88-4.55 (1H, bf), 6.00 (2H, B), 6.55-ß.65(1?, ITQ, 673 (1H, d, J = 1.6 Hz), T.?81.1H, d, J = 8.2 H2), 8.85-8.95 ( H, br), 922-9.52 (1H, br). 1H- MR (DMSO) 8ppm : 104-1.48 (4H. m), 1.35 <3R e). 1.60-1.75 (4H, m). 1.59 (3K, e), 1.94-1.89 (1H, m), 282-292 <1H, m), 287 (1H. <t J = 12.3 H?), 3.07 (1H, d, J = 123 Hz), 3.13-3.28 (1H, m), 728 (1H, dd, J = aS, 1.8 Hj}, 7.81 Dlclorhldrato (1H. d, J = 1.8 H¾, 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.85-9.05 (1H. tx), 9.41 (1H, 8), 9.48*58 (1H, br) Tabla 32 Configuración Absoluta Ejemplo Punto de fusión (*C) Sat ), 1.50-1.79 (7H, -3.25 (2H, m), 3.81 217 -H (1H, m), 7.48-7.58 Diclorhidrato (1H, br), 9.14-9.37 (1H, br), 9.65-9.88 (1H, br). 1H-NMR (CDCB) Cppm: 0.87-1.03 (1H, m), 1.09 (3H, m), 1.15-1.48 (4H. m). 1.48-1.65 (5H. m). 1.85-1.88 (2H, m), 2.47-260 (1H, m), 2.85 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.76 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 2.B0-3.04 (1 H, m), 7. Z5 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 ( H, dd, J = 42, 8.5 Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.85 (1H, d, J= as Hz), 8.90 (1H, dd, J = 1.7, 4.2 Hz). 1H-IMMR (CDCB) Bppm: 0.93-1.12 (5H, m), 1.22-1.48 (3H, m), 1.66- 1.70 (4H, m), 1.73-1.30 (3H, m), 2.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.55-2.65 (1H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 7.09 (1H, d, J " 4.8 Hz), 7.49-7.56 (1H. m), 7.65-7.72 (1H, m), 8.0*8.10 (1H, m), 8.38 (1H, dd, J = .0, 8.4 Hz).8.84 (1 H, d, J = 4.8 Hz). 1H- MR (CDCB) Sppm: 0.80-1.17 (5H, m), 1.2-1-1 £0 (BH, m). 1.61-1.88 (4H, m), 242-2.50 (1H, m).274 (1H. d, J = 11.4 Hz). 2.80-2.90 (1H, m), 298 (1H, d, J " 11.4 HzJ, 7.31-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.1, 8.3 Hz), 8.81 (1H, dd, J » .7, 4.2 Hz). 1H-NMR (CDCI3) 5ppm; 1.04-1.20 (4H, m), 1.20-1.48 (7H. m), 1.67- 1.86 (3H m). 1.98 (1H, dd. J = 3.0, 13.0), 2.81-270 (1H, 221 -H m). 282-285 (2H m), 3.07 (1H, d, J = 120 Hz), 7.20 (1H, d, J = N 1.8 HZ), 7.32 (1H, dd, J = 2.1, B.8 HZ), 7.50 (1H, d, J = 5.8 HZ), 7.84 (1H, d, J = 88 Hz), 841 (1H, d. J = 5.8 Hz), 9.09 (1H. e).
Tabla 33 Configuración Absoluta Ejemplo R< R« R7 R* NMR Sal 1H-NMR (COCO) flppm : 1.21-1.38 (1H. m), 1.44-1.81 (2H, m), 1.88-2.00 <3H, m), 1.78 (3H, 2.09-2.33 (1H, rrfl, 2.22 (3H. 2.51-2.SS (1H, m), 222 -H -H -H 3.42 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.82-4.12 (1H, m), 4.1S (1H, d, J = 13.2 Hz), Dlclorhldrato 4.37-4.44 <1H, rfl), .22 .27 (4H, .80-8.48 (1H, br), 880-10.18 (1H, m), io.sa-io.eo H tro) . 1H-NMR (COCI3) Bppm : 0.80-1.10 (1H, m), 1.14-1.38 (2H, m), 1.40-1.75 (2H, mX 1.53 (3H, 1.69 (3H, e), 1.85-1.95 (1M, m), 2.01-2.23 [2H, m). 223 -CHj -H -H ¦H 2.72 (3M, d, J = S.O Hz), 2.75 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.87-3.08 (1H. m), Dlclorhldrato .3.40-3.50 (1H, m), 3.80 (1H, d. J = 128 Hz), 8.88-7.04 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 12.10 (1H, bm) 1H- MR (COCB) Bppm : 1.17-1.48 f3H. m), 1.53-174 (2H, m). 1.68 (3H, 1.78 (3H, s), 1.78 (1H, bm), 1.88-2.05 (1H, m), 3.24-2.48 (1H, m), 2.88 224 -H -H -H OH d, J = 12.5 Hz), 3.1&3.40 (2H, G?), 3,43 (1H, d, J = 1Z5 Hz), Clorhidrato 7.13-7.18 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 9.40-9.75 (1H, br), 878-10.08 (1H, br) 1H-NMR (COCI3) Bppm : 1.19-1.41 (3H, m), 1.81 (8H, bm), 1.80-2.02 (1H. m), 2.04-254 (2H, m), 74 (3H d, J = 5.0 Hz), 2.67 (1K d, J = 128 Hz), „,„ . 226 -CHi ¦H Clorhidrato 3.08-3.20 (1H. m), 3.82-3.78 (1H. m), 192 OH d, J = 1Z8 Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.27-7.32 H m), 12.08 (1H, brs) 1H-NMR (COCI3) Bppm : 1.13-1.42 (3H, m), 1.47-1.81 (3H, m), 1.85 (3H. e), 1.74(3H, s 1.88-2.05 (1H, m), 2.32-2.3B (1 K m), 2.80 (1H, d, J= 125 226 -H ¦a -H Hz), 3.07-3.18 (1H. m), 319-3.29 (1H, m), 3.38 (1H. d. J = 12.5 Hz), Clorhidrato 7.07-7.21 (2H, m 7.34 (1H, dd, J = 85, 2.3 Hz), 9.58 (1H, bis), 8.82-9.88 (1H, br) 1H-NMR (DMSCW8) Bppm : 1.00-1.45 (6H, ?t?, 1.45-1.81 (7H, m), 1.81-210 (1H. m), 2.22 (3H d. J = 1.5 Hz), 278-3.00 <2H m), 3.00-3.27 227 -H -CHl Diclorhidrato (2H, m 4.10-4.88 (1H, br), 6.98-7.23 (3H, m), 9.00.9.40 (1H, br), 9.58-9.82 (1H, br). 1H-NMR (QMSO-cB) ß??t? 8t 80 ?: 1.00-1.43 (BH, m), 1.48-1.77 {7H, m 1.87-2.08 (1H m). 2.81 (1H, d. J = 12.3 Hz), 2.84-2.93 (1H, m), 228 -H •OCH» -H 3?43.18 (2H, m), 3.83 (3H, ß 4.30-4.57 OH, br), 6.68-3:74 OH m).6.86 Diclorhidrato (1H dd. J = 2.5, 7.9 Hz). 7.11 (1H, dd, J = 86, 11.4 Hz), 8.94-9.25 (1H br), 8.48-9.60 OH br). 1H- MR (CDCB) ß??t? : 1.21-1.51 (2H m), 1.82-1.87 (5H, m), 1.72 (3H, ß), 2.03 (3H, 8), 2.28 (3H, ß), 2.44-249 (1H, (?), 3.21 (1H ¾ J = 129 Hz), 229 -CH, -H -H Clorhidrato 3.66-3.87 (2H, mX 121 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.25-7.31 (1H, m). 7.47-7.82 (2H, m).10.00. PH, brs) 1H-NMR (COCO) Bppm : 1.20-1.40 (3H, m), 1.48-175 (2H, m), 1.81 (3H, e), 1.64 (3H, s), 1.84-.1.83 (1H, m), 211-2.18 (2H, m), 228 (3H. d, J = 1.9 Hz), 273 (3H, d, J = 5.0 Hz).280 ( H, d, J = 129 Hz), 3.12-3.24 ( H. rh), Clorhidrato 3.65-3.80 (1H, m), 92 (1H, d, J = 129 Hz), 7.09-7.21 (3H, m), 1233 (1H, tro) 1H-NMR (CDCI3) Bppm : 101-1.12 (1H, m), 1.20-1.39 (2H, m), 1.56-2.04 (4H, m>, 1.63 (3H, e), 1.69 (3H, e), 2.31-238 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 12.4 Hz), 287-3.04 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.29 (1H, d, J = 124 Hz), Clorhidrato 8.81-7.01 (2H. m).7.34 (1H. dd. J = 8.4.8.3 Hz), 9.50 (1H. bre), 9.80 (1H, bre) 1H- MR (CDCI3) Sppm : 1.00-1.13 (1H, m), 1.17-1.40 (2R m), 1.53 (3H, e), 1.60 (3H, 1.60-1.61 (3H, m), 1.90-1.S4 (1H, m), 2.0 226 (1H, m), Clorhidrato 272 (3H, d, J = 4.9 Hz), 278 (1H, d, J = 12.8 Hz), 282-3.04 [1H, m), 1.54-1.73 (4H, m), 1.86-201 (1H, m).278-283 (1H, m), 289 (1H, d. J = Diclorhidrato 125 Hz), 2.88 (1H, d, J » 125 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.78 (1H, e), 6.86-8.98 (2H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 9.70-9.75 (1H, m) 1H- MR (DMSO-dS) ß??t? : 1.05-1.45 (6?, m), 1.45-1.80 (7H, m), 1.95-208 (1H, m). 270-280 (2H, m). 295-3.23 (2H, m), 3.81 (3H, Diclorhldrato 4.85-5.40 (1H, br), 8.88-7.08 (2H, m). 7.08-7.22 (1H, m), 8.90-9.25 (1H, br), 9.55-9.85 (1H, br). 1H-NMR (CC B) Bppm : 1.05-1.13 (1H, m), 1.23-1.35 (2H, m). 1.50-1.78 (3H, m), 1.63 (3H. 1.71 (3H, e), 1.92-208 {1H, m), 231-238 (1H, m), 278 (1H, d. J " 127 Hz), 3.00-3.08 (1H. m), 3.15-3.26 (1H, m), 331 (1H, Diclorhidrato d, J = 12.7 Hz), 7.07-7.10 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 8.50 (1H, bre), 879 (1H, bre) 1H-NMR (C0CI3) Bppm : 1.18-1.50 (2H. m). 1.60-1.81 (2H, m). 1.71 (3H, e), 1.91-230 (5H, m), 200 (3H, e), 280 (3H d, J = 4.9 Hz), 3.32 flH, d, J Diclorhidrato = 13.4 Hz), 181-3.94 (1H, m). 4.42 (1H, d, J = 13.4 HzJ, 4.81-4.70 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.97 (1H, bre), 8.13 (1H, bre), 137 (1H, brs) 1H-NMR (CDCI3) Bppm : 1.05-1.20 (1H, m). 1.23-1.44 (2H, m), 1.54-2.10 (4H. Iti).1.83 (3H, ß).1.8B (3H.8), 235-240 (1H. m).2.89 (1H, d, J = 127 Clorhidrato HZ), 3.19 (2H, br), 3.34 (1H, d, J » 127 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d. J = 20 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.82 (1H. bre), 9.90 (1H. (1H, a, J = 13.0 H2), 7.14 (1H, dd, J = 8? 2.1 Hz), 7,28 (1H, d, J = 21 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 1238 (1H, btB) (COCO) Bppm : .25-204 (TU, m), 175 (3H, 213 (3H, e), 2.40 (3H, s], 2.48-253 (1H. m), 3.33 (1H, d, J¦ 131 Hz), 3.88-3.82 (1H, Clorhidrato m), 3.97 (1H, d, J 111 Hz). 4.10-417 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7.78 (1H. d, J = 8.4 HzJ, 8.00 (1H, s), 10.03-10.07 (1H, W), 10.20-10.30 (1H m) 1H-NMR (COCI3) oppm : 1.14-1.41 (3H, m), 1.47-1.74 (2H, m), 1.SB (3H, e), 1.60 (3H, ß), 1.B9-1.93 (1H, m), 2.10-2.22 (2H. m), 2.35 (3H, e), 2.72 Clorhidrato ¦CH, -H -Cl ¦CH, +1 -H (3H, J = 4.9 Hz), 2.83 (1H, J= 129 Hz), 3.00-3.15 (1H, m), 345-3.B7 ,(1H, m), 3.85 (1H, J » 12.T Hz), 7.11-7.22 (2H, m), 7.32 (1H, 0), 12.24 (1H, bra) IH-NMR (0MSCHJ6) Oppm : 0.95-1.41 (6H, m). 1.41-1.80 (7H,m ), 1.88-2.05 (1H, m), 2.69-290 (2H, m), 2.93-3.05 (1H, m). 3.05-3.24 •H ¦H -Cl -OCH, -H •H Dlclorhldrato (1H,m ), 383 (3H, T), 4.15-5.35 (1H, br], 7.02-7.25 (3H. m), 187-9.18 (1H, br), 9.40-9.72 (1H. br). 1 1H-NMR (CDCt3) Bppm : 1.13-1.24 (1H, ni), 1.25-1.36 (2H, m), 1.60-1.83 (3H, m), 1.64 (3H, 8), 1.74 (3H, 8), 1 88-2.02 (1H, m), 2.32-237 (1H, m), Clorhidrato -H 260 {1H, d, J = 125 Hz), 312-3.16 (1H, m). 322-3.29 (1H, m), 3.38 (1K ti, J = 12.5 Kz), 7.18-7.22 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m), ß.52 (1H, bm), 9.B1 (1H, tre) 1H-N R (COCB) Oppm : 1.02-1.40 (3H, m), 1.48-1.75 (2H, m), 1.61 (3H, 8), 1.63 (3K e), 1.80-202 (1H, m), 211-218 (2H, m), 274 (3H, d, J = 5.0 Clorhidrato ¦CH. -H -Cl Hz), 28B (1H, ti, J = 129 Hz), 310-3.22 (1H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 3.93 (1H, d, J= 129 Hz), 7.30-7.38 (4H, m), 12.28 (1H, bm) 1H-NMR (DWSO-38) Oppm .0.90-1.79 (13H, m), 1.79-1.05 (1H, m), 2.29 -H -CH, - l (3H, s), 258-308 (4H, m), 3.1M.80 (3H, br), 6.48 (2H, s), 6.B9-7.00 (1H, Fumarato m), 7.07 (1H, ú, J » 2.3 Hz), 7.33 (1H, ti, J = 8.5 Hz). 1H-NMR (DMSO-Í8) Oppm : 1.00-1.45 (6H ,m), 1.45-1.82 (7H, m), 1.83-2.10 (1H, m), 278-310 (3H, m), 3.10-3.27 (1H, m), 385 (3H, 8), Dlclorhldrato ¦H ¦H -OCH, -a •H -H 4.0C .55 (1H, br), 8.73 (1H, dd, J = 21, 8,4 Hz), 6.?0 (1H, d, J " 21 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), T.90-919 flH, br), 9.61-ß.ß5 (1H, br). 1H-NMR (COCB) Oppm : 1.15-1.45 (3H, m). 1.58-1.81 (3H, m), 1.63 (3H, 8), 1.75 (3H, a).1.68-204 (1H, m), 232-238 (1H, m), 282 (1H. d, J - 12.6 Clorhidrato -H ¦a -ci -H HZ), 3.12-3.31 (2H, m), 3.38 (1H, d, J = 1Z6 Hz), 7.16 (1H, dd, J ° 8.6, 23 Hz), 7.40 (1H, d. J = 23 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hfl, 9.S7 (1H. br). 8.82 (1H, br) 1H-NMR (COCB) flppm : 1.23-1.49 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.69 (3H, ß), 1.B1 (3H. s). 1.91-215 (3H, m), 222-228 (1H, m). 279 (3H, d, J = 4.9 Clorhidrato •CH, -a -H -H HZ). 3.23 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.64-3.76 (1H, m), 4.33 (1H, d, J¦ 13.2 Hz), 443-4.52 (1K m), 7.56(1H, d. J = 8.7 Hz). 7.B2 (1H dd, J « 6.7. 2.3 Hz), 8.14 (1H, ti, J = 23 Hz), 1288 (1H, bre) 1H-NMR (DMS Xffi) Oppm : 1.02-1.60 (7H, m), 1.50-1.82 (6H, m), Dlclorhldrato •H -OCH, ¦H •H 1.98-218 (1H, m), 260-3.60 (4H. m), 3.78 (3H, ß), 6.85-7.10 (2H, m), 7.10-7.6B(2H, m).6.60-10.80 (3H, m). 1H-NMR (DMSO-Ü6) d??t? ß? ß? ¾: 1.00-1.43 (6H, m), 1.49-1.77 (7H, m), 1.87-208 (1H, m), 281 (1H. d, J . = 123 Hz), 2.84.2.83 (1H, m), Dlclorhldrato •H -H -OCHj -H 3.04-3.18 (2H. m), 3.83 (3H, a), 4.30-4.37 (1H, br), 6.68-6.74 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 25. 7.9 Hz), 7.11 (1H. dd. J = 8.6. 11.4 Hz), 8.94-9.25 (1H, Tabla 34 Configuración Absoluta Ejempio 1 NMR Sel 1H-NMR (C0O3) 6ppm : 1.10-1.47 (3H, m), 1.48-2.16 (4H, m), 1.66 (3H, 6). .76 (3H, B), Clorhidrato 260 -H 230-264 (1H. m), 296 (1H, d, J = 125 Hz). 3.20-3.60 (2H, br), 3.52 (1H, d, J = 125 Hz), 7.37- 7.62 (2H, m), 7.60-6.00 (4H, m), 8.16-10.05 (2H, br) 1 H-NMR (COCO) Bppm : 1.20-1.35 (1H, m), 1.41-1.68 (1 H, m), 1.59-1.62 (2H, m), 1.75 (3H, a), 1.81-2.01 (1H. m).202-2.15 (2H. m), 214 (3H, 230-2.44 (2H, m). 2.85 (3H.4 261 -CHi Diclorhidrato i 4.8 Hz), 3.48 (1H, d, J = 13.5 Hz), 407-419 (1H, m). 4.66 (1H, d, J = 13.5 HZ), 482-3.01 (1H, ra), 7.50-7,66 (2K m).7.88-6.04 (4H, m), 8.67 (1H, br), 13.11 (1H. bm) 1 H-NMR (OMSOde) Bppm: 0.94-1.25 (2H, m). 1.25-1.43 (3H, m), 1.45-1.56 (1H, m), 1.55-1.80 (SH,: m), 1.85-210 (1H, ra), 282 (1H, d. J = 124 Hz), 287-3.11 (2H, m), Clorhidrato 5.38- 3.61 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz). 7.60-7.59 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz}, 7.89-7.9B(1H, m), 6.42-T.48 (1H, m), 6.87·ß,24 ( H, br), 8.50-ß.ß? (1H, br). 1 H-NMR (CDCH) Bppm : 1.23-2.17 (8H, m), 1.78 (3H, ·), 209 (3H, »), 248-2.53 flH, m| Í2T (1H, d, J = 1.23 HZ), 3.66-4.16 (3H, m), 3.84 (3?,ß|, 7.1511H, d, J = 24 HZ), 7.23 (1H, Dlclorhidrato dd, J » 9.0, 2.4 Hz), 7.74 (1H, ore), 7.78-7.65 (2H, m), 6.24 (1H, ora), 8.87-10.18 (2H, br) 1H-NMR (COQ3) 8ppm : 1.20-203 (6H, 1.73 (3H, s), 2.00 (3H, e), 2.44-248 {1H, ra), 3.13 (1H, d, J¦> 10.7 Hz), 3.5M.66 (3H. br), 7.38 (1H, d, J " 5.5 Hz), 7.49-7.68 (1H. m), Diclorhidrato 7.55 (1H, d, J ° 5.5 Hz), 7.92 (1H, d. J ° 6.6 Hz), 8.14 (1H, Bra), 9.64 (2H br») Tabla 35 Configuración Absoluta Ejemplo R' NMR Sal 1H-NMR [DMSOdej Bppm : 0.95-1.62 (13H, m), 1.97-212 (1H, rrfl, 280-3.35 (4H, m), 266 -H 6.07-6.72 (1H. br). ß.72-7.20 (2H, m), 7.23-7.35 (1H, m).7.35-7.63 (1H, m), 7.88 (1H, ore), Dlclorhidrato ß.??-?.50 (1H, ¾), 9.55-10.10 (1H, or). 1 H-NMR (OMSO-cS) «ppmeteb ¾: 0.96-1.28 (2H, m), 1.26-1.51 (5H, m), 1.51-1.61 <1H, m), 1.61-1.76 (6H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.60 (1H, d, J = 123 Hz), 3.05-3.32 (3H, m), Diclorhldrato 3.58-4.12 (1H, br), 7.01 (1H, dd, J = 3.8, 8.6 Hz), 7.09-7,18 (2H, m), 8.01 (1H, d, J » 21 Hz), 9.10-9.35 (1H. br), 9.38-9.75 (1H. br). 1 H-NMR (DMSOlfe) ffpprn steo "C: 0.88-1.27 (.H, m), 1.27-1.40 (4H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.60-1.60 (5H, m), 1.98-210 (1H. mV 284 (1K d, J = 124 Hz), 3.05-3.35 (3H, m), 267 Dlclorhidrato 3.45-3.90 (1H, br), 7.05 (1H, d, J - 8.2 Hz), 7.06-7.13 (1H, br). 7.36 (1H, d, J = 62 Hz), 8.03 (1H, U, J = 2.2 Hz), 6.98-8.3311H, br), 9.?6-?.72 f,1H, br). 1?-??? (??») ß???t.0.62-1.05 (2H, ra), 1.07 (3H, e), 1.19.1.43 (3H, m), 1.49 (3H, a), 258 -H 1.56-1.68 {1H, m), 1.ßß-1.80 (3?, m), 2.35-251 (4H, m), 251-270 (1H, m), 276-282 {2H, <"), 6.638.6S (2H, m), 7.01 (1H, f, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 21 Hz). 1 H-NMR PMSÉ dfj) íppmateO ¾: 0.88-1.25 m), 1.25-1.80 (8H,m), 1.60-1.79 (SH, at _H m), 96-210(1H, m), 2.76 (1H, o; J = 123 Hz), 2.88-3.37 (3K m), 3.83 (3 ), 4.62-4.68 Dlclorhidrato (1H, bt), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.85 (1H, d, = 8.4 Hz), ß.8?-7.09 (1H, br), 7.87 (1H. d, J ¦= 21 Hz), 9.02-9.40 (1H, br), 9.404.75 (1H, br). 1 H-NMR (OMSO08) t ppm at 60 tí 1.03-1.44 (6H, ri), 1.91-1.78 (7H, ?¾ 200-210 (1H, 260 -H "Y^V m), 2.e7 (1H,d, J= 124Hz), 2.94-3.05 (1H ^^ Diclorhidrato (1H, d. i ' 1.4Hz).7.05-7.09 (1H, m), 7.33-7.36 (1 H. br), 7.59 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.69 (1H, J = 22Hz), a97-8.2e (1H, br), e.«*e2 (lK br).
Tabla 36 Configuración Absoluta Ejemplo R R4 NMR Punto de fusión (*C) Sal 261 Fumarato 262 Diclorhidrato 1H-NMR (CDCB) Bppm: 0.87-1.03 <1H, m). 1.09 (3H. m), 1.15-1.48 (4H, m), 1.48-1.65 (5H, m], 1.85-1.68 (2H, m), 247-280 (1H, m), 268 (1H. d, J = 1 3 Hz), 278 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2BO-3.04 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H. dd, J = 42, 8.5 Hz). 7.85-7.72 (??, ?p), 751 (1H, d, J = 85 Hz), 885 (1H, d. J» 8.5 Hz), 8.80 (1H, dd, J - 1.7. .2 Hz). 1H- MR (COCB) Cppm: 0.93-1.12 (5H, m). 1.22-1.48 (3H, m), 1.65-1.70 (4H. m), 1.73-1.90 (3H m), 2.50 (1H, d, J = 11.5 Hz). 255-2.65 (1H, m), 282-3.05 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 4.8 HZ), 7.49-7.58 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 8.O5-8.10 (1H, m). 8.38 (1H dd, J « 1.0, 8.4 Hz), 8.84 (1H, d, J = 4.ß Hz). 1H- MR (COCB) Bppm: 0.60-1.17 (5H, m), 1.21-1.50 (6H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 242-2.50 (1H, m). 274 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.80-290 (1H, m), 288 (1H, d, J » 11.4 Hz), 7.31-7.39 [2H, m). 7.50 (1H, dd, J » 24. 9.0 Hz), 8.01 {1H, d. J = 9.0 Hz), 808 (1H, dd, J = 1.1, 8.3 Hz), 6.81 [1H, dd. J = 1.7, .2 Hz). 1 H-NMR (CDCH) Bppm: 1.04-150 (4H, m). 1.20-1.48 (7H. m), 1.87-1.88 (3H. m). 1.86 (1H,dd, J= 3.0, 3.0), 261-270 (1H, m), 82-2.85 (2H, m), 107 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 21, 8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.B HZ). 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz). 8.41 (1H. d. J = 5.8 Hz), 6.09 (1H, Tabla 37 Configuración absolula Ejemplo 1 R5 R8 R7 R8 9 NMR Sal 1H- MR (DMS&dS) 8ppm : 0.B8-1.44 (8H, m), 1.44-1.80 (7H, m), 1.83-210 267 -H -H M -F -H -H (1H m), ?76·2.ßß (2H, m), 2.98-3.28 (2Hm ).5.08-ß.ß? <1H, br), 7.10-7.33 Diclorhidrato (4H, m), 6.86-9.42 (1H, br).9.58-994 (1H, br). 1H-NMR (DMSOdS) ???t? 80 ¾; 1.00-1.43 (SH, m), 1.49-1.77 (7H, m), 1.97-2.0B (1H, m), 281 (1H, d, J = 123 HZ), 284-2.93 (1H, m), 3.04-3.16 266 -H -H -OCHi -F -H -H (2H, m), 3.83 (3H, o), 4.30-4.57 (1H, br), 6.68*74 (1 H, m), 6.86 (1H, dd, J = Dlclorhldrato 2.S, 7.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J · 8.8, 11.4 Hz), B.94-8.25 (1H, br), a49*.80 (1H, br). 1H-NMR (C0Q3) Bppm : 1.02-1.17 (1H, m), 1.25-1.44 (2H, m), 1.82-2.05 (4H. m), 1.83 (3H. e), 1.88 (3H, e), 235-241 (1H, m), 2.89 (1H, d, J » 126 28» •H -H ¦O -CN -H -H Clorhidrato Hz), 3.20 (2H, br). 3.35 (1H, J¦ 128 Hz), 7.07 (1K dd, J = 8 < 2.0 Hz), 7.20 flH, d, J = 20 Hz).7.61 (1H, d. J = 8.4 Hz), 9.81 OH bre).9.89 (1H, br) 1H-NMR (D SOdS) Sppm : 0.85-1.45 (6H. m), 1.45-1.60 (7H, m), 1.88-208 Dlclorhldrato 270 -H -H ¦H -H -H (1H. m), 270-3.05 (3H, m), 108-3.28 (1H, m), 3.SO-394 (1H. br), 7.13 (2H. d, J = 8.7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz), ß.6ß-&20 (1H, br), B.20-9.80 (1H, br). 1H-NMR (DMSCW6) Sppm : 1.00-1.45 (SH, m), 1.43-1.83 (7H, m). 1.80-208 (1H. m), 270-287 (1H, m), 287-3.08 (2H, m), 3.08-3.28 (1H, m), 3.85 (3H, 271 +) -H -OCH, -a -H -H Clorhidrato 8.72 flH, dd, J= 2¾ 8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J= 2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 8.73-9.10 (1H, br), 9.344.70 ( H, br). 1H-NMR (CDCB) 8ppm : 0.88-1.14 (1H, m). 1.2M.39 (2H, m), 1.55-1.78 (3H, m), 1.62(3H, e), 1.68 (3H, e).1.92-2.05 (1H, m), 230-2.35 (1H, m), 273 272 -H -H •O •a •H ¦H (1H, d. J » 12.5 Hz), 295-3.03 (1H. m). 3.11-3.23 (1H, m), 3.28 (1H, d, J = Clorhidrato 125 Hz), 7.20 (1H, J = 8.5. 4 Hz), 7.25 (1H, d, J 24 Hz), 7.39 (1H, J = 8.5 HZ), 8.49 (1H, br), 9.79 ( H, br) 11+N R (CDC¡3) Bppm : 1.23-1.49 (2H, m). 1.60-1.74 (2H. m), 1.69 (3H, s), ' 1.87-215 (3H, m), 1.81 (3H, 8), 2.21-228 (1H, m), 2.78 (3H, d, J = 4.8 Hz), Clorhidrato 273 -CU, -H -s -a -H -H 3.22 (1H, . = 13.2 Hz), 3.83-3.75 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.42-4.51 (1H, m),7.58(1H,d.J = e.THz),7.ei (1H. dd, J= B.7,20 HZ), 8.14 (1H, d, J = 20 Hz), 1271 (1K bre) Tabla 38 Configuración Absoluta Ejemplo Sal 1H-N R ( CT 13 ) Bppm : 1.25-1.7 ( 5H, m ). 1.75-1.9 ( H. m ). 2.05-2.2 ( 2H. m ), 2.3-24 ( 1H, m ). 28-27 ( 1H, m ), 2.8-29 ( 1H. m ), 292 ( 1H, d, J = 13.1Hz ), 3.0-3.15 ( 2H, m ), 3.65-3.73 ( 1H, m ), 4.20 ( 1H, d, . » 13.1Hz ), 6.7-6.8 ( 2H, m ), 7.1-7.2 ( 2H, m ), 75-7.3 ( 1H, m J, 7.3-7.4 ( 4H, m ). 1H- MR ( OMSO-tB) opprn : 1.2-1.4 ( 2H, m ), 1.4-1.5 ( 1H, m ). 1.5-1.95 ( 4H, m ), 1.85-205 ( 1H, m ), 285-3.2 ( 2H, m ). 3.25-3.4 ( 1H. m ), a4-3.6 ( 2H. m ). Diclorhidrato 3.85-4.1 ( 1H. m X 6.48 ( 1H, br ), 880 ( 1 H, dd, J = 7.2, .2Hz ), 6.9-7.0 ( 2H, m ), 7.2-7.312H, m ), 9.22 ( 1H, br ), 9.B7 ( 1H, br ). 1H-NMR ( DWSO-dS ) Oppm : 1.25-1.4 ( 2H, m ), 1.4-235 ( 0H, m ), 23-2.6 Dlclorhidrato 1H-NMR { COC13 ) íppm : 1.05-1.35 { 3H, m ), 1.38-1.45 ( H, m ), 1.45-1.65 ( 3H, m ), 1.65-1.9 ( SH, m ), 1.9-2.0 ( 1H, m ), 2f«.1 ( 1 H, m ), 22-23 ( H. m ), 2.93 ( 1H, d, J = 11.4Hz ), 3.25-3.35 ( 1H, m ), 3.39 ( 1H, d, J = 11.4Hz ), 3.7-3.8 277 -H -(CHJ; ICH3 ( 1H, m ), 3.89 ( 3H, S ), 7.01 ( 1 H, d, J = 24?? ), 7.04 ( 1H, d, i ° 2.5Hz ), 7.07 ( 1H, dd, J = 2.6, 8.8Hz), 7.25-7.3 ( 1H, m \ 7.5B ( 1H, d. J = 8.9Hz ). 7.61 ( H, d, J = 9.1Hz). 1H-NMR < DMSO--8 ) Bppm : 1.2-1.35 ( 2H, m ), 1.4-215 ( 10H, m ), 235-2.6 ( 2H, m ), 114 ( 1H d, J = 125Hz ), 3.4-3.55 ( 1H, m ), 3.64 ( 1H, d, J = 13.1H ), 278 -H -(CHj),- 3.95-4.05 ( 1H, tn ), 4.05-4.4 ( 1H, m ), 7.19 ( 1H, dd, J = 2.4, 8.9Hz), 7.31 ( 1H, Diclorhidrato d, J = 53Hz), 7.41 ( 1H, d, J = 2.0Hz ), 7.69 ( 1H, d, J = 5.4Hz ). 7.83 ( 1H, d. J = 8.9Hz ), 8.9-9.1 ( 1H, m 11-125 ( 1H, m ).
Tabla 39 Configuración Absoluta Ejemplo R'. R' R* NMR Punto de fusión (*C) Sal 1H-NMR [ C0C13 ) 5ppm : 1.25-1.5 ( 4H. m ), 1.55-1.7 { 1H, m ), 1.75-1.85 ( 1H, m ), 206-22 ( 2H, m ), 2.3- 2.4 ( 1H, m ). 2.6-2.7 ( 1H, m ), 28-29 ( 1H, m ). 2.92 ( 1H, d, J = 13.2Hz), 30-ai5 ( 2H, m ), 3.65-3.8 ( 1H, m ), 4.20 ( 1H, 4 J = 13.1 Hz), ß.7·ß.ß ( 2H, m ). 7.1-7.2 ( 2H, m ), 7.2-7.3 ( 1H, m ), 7.3-7.4 ( 4H, m ). 11+NMR ( DMSO-d8 )ß??t? : 1.2-1.4 (2H, m ), 1.4:1.6 ( 1H, m ), 1.5-1.86 ( 4H, m ). 1.95-2.05 ( 1H, m ), 3.0-3.2 ( 2H, m ), 3.25-3.4 ( 1H, m ), 3.4-3.6 ( 2H, m ), Diclorhidrato > 3.95-4.1 ( H, m ). 5.65 ( H, br ), 6.79 ( 1H, dd, J = 7.2. 7.2Hz ).6.9-7.0 ( 2H, m ), 7.2-7.3 ( 2H, m ). 9.18 ( 1H, br), 9.81 ( 1K t)r). 1H-NMR ( DMSO-dS ) Bppm : 1.25-1.4 ( 2H. m ), 1.4- 2.15 ( 10H, m ).2.3-2.6 (2H, m ).3.03 ( 1H, d, J = 125Hz ), 3.35-3.5 ( 1K, m ). 3.65-3.85 ( 2H, m ). Diclorhidrato 3.9-4.0 ( 1 H, m ).6.95-7.05 ( 2H, m ), 7.2-7.3 ( 2H, m ). 8.9-8.15 ( 1H, m ). 10.05-125 ( 1H, m ). 1H-N R { CDOI3 ) 6ppm : 1.05-1.35 ( 3H, m ], 1.35-1.45 ( 1H, m), 1.45-1.65 ( 3H, m ), 1.65-1.9 ( 5H, m ). 1.9-20 ( 1H. m ), 20-21 ( 1H, m ), 22-23 ( 1H. m ). 2.83 ( 1H, d, J = 11.4Hz }, 3.25-3.35 ( 1H, m ), 282 -H -<CH_),- CU, 3.39 ( 1H, d, J¦ 11.4Hz).3.7-3.8 ( 1H, m ), 3.89 ( 3H, ß ), 7.01 ( 1H, d, J = 24HZ ), 7.04 [ 1H. d, J = 2SHz), 7.07 ( H, dd, J = 28, 8.8Hz), 7.25-7.3 ( 1H. m ), 7.58 ( 1 H, d, J = 6.8Hz ), 7.61 ( 1 H, d, J = T.??? ). 1H-NMR ( O SO-dB ) 5ppm : 1.2-1.35 ( 2H, m ), 1.4-215 ( 10H, m ), 2.4-2.6 ( 2H, m ), 3.15 ( 1H, d, J = 121Hz).3.4-3.55 ( 1H, m), 3.64 (1H, d, J = 13.0Hz), 283 •(CHÚr 3.9M.1 ( 1H, m ), 4.2-4.6 ( 1H, m ), 7.19 ( 1H, dd, J = Diclorhidrato 2.4, 8.9HZ), 7.31 ( 1H, d, J» 5.2Hz ), 7.41 ( H, d, J = 20HZ ), 7.69 ( 1 d, J = 6.4Hz ), 7.83 ( 1H. d. J a 8.8?? ), 89-9.1 ( 1H, (? ), 10.1-10.3 ( H, m ).
Tabla 40 Configuración Relativa Ejemplo ' R* R' NMR Sal 1H-NM (COCO) Cppm : 1.18-1.48 (2H, m), 1.62-208 (8H, m), 268-261 Diclorhidrato 284 -H -H (1H, m), 3.63-3.68 (1H. m), 4.23 (1H, bre). 4.67 (3H. bis), 7.61-8.26 (7H, m), 9.60-9.61 (1H, m), 11.36 (1H, br), 14.02 (1H, bre) 1H-NMR (DMSO) Bppm : 1.02-1.43 (3H. m), 1.30 (3H. d, J = 6.4 Hz), 1.44-1.88 (4H. m). 1.95-250 (1H, m), 297-3.53 (6H, m], 7.26-7.48 (1H. br), Diclorhidrato 7.50 (1H, d, J » S.4 Hz), 7.68-9.00 (1H. br), 7.88 (1H, d, J » S.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 6.2 9.28-10.12 (2H, br) 1H-NMR (DMSO) Cppm : 0.87-1.08 (1 H, m), 1.1 -1.35 (2H, m), 1.24 (3H, d, J = 63 Hz), 1.41-1.64 (4H, m).1.92-2.07 (1H, m).2.86-3.06 <3H, m), 3.24 {1H, Diclorhidrato d, J = 124 Hz), 3.31-3.52 (1H. br), 7.16 (1H, dí, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.40 (IH, d, J= 21 Hz), 7.60 {IH, d, J = 66 Hz), 9.02-9.33 (1H br), 9.50-9.65 ( H, br) 1H-N R (CDCI3) Bppm : 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.46 |2H, m), 1.51-214 (6H, bf), 2.18-241 (1H, br), 243-276 (1H, m).2.83-6.31 (5H, br), Diclorhidrato 287 -H -H -CjH, XX) 7.33-9.24 (6H, br), 9.16-10.20 (1.3H. br).11.04-11.76 (0.3H, br), 13.30-13.79 (04H. Br) 1H-NMR (COCO) 6ppm : 1.08 (3H, t, J - 7.5 Hz), 1.22-2,25 (10H, m), -CH, -CjH, XX) 2.26-245 (2H, m), 294 (3H. a), 3.31-497 (4H, br), 7.36-6.02 (7H, m), Dlclorhidrato 1247-1327 (1H, br) 1H-NMR (CDCI3) Bppm : 0.80-247 (11H, m), 0.89 (3H. t, J » 7.4 Hz), 1.17 xx¡ (3H, t, J = 7.3 Hz), 266-276 (1H, m), 266-3.18 (1H. br), 3.38-3.43 (1H, m), Diclorhidrato 3.65-4.01 (2H, m), 402-4.36 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m). 7.60-7.96 (5H, m), 9.37 (1H, bre).9.80-10.49 (1H, br) 1H- MR (CDCI3) Bppm : 1.07 (3H, t, J = 7.5 1.25-1.42 (2H, m), 1.48-1.85 (7H. m), 1.83-210 (2H, m), 216-2.40 (1H. m), 2.50469 (1H. m). Dlclorhidrato 2.91-5.05 (4H, br). 7.33-B.78 (4H, br & m), B.1M.85 (IH, br). 11.09-11.67 (0.4R br), 13.40-13.82 (0.6H, br) 1H- MR (COCO) Bppm : 0.80-244 (11H, m). 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.60-266 (1H, m), 2.78-3.09 (1H, m), 3.20-3.37 (1H, m), Dlclorhidrato 3.45-4.16 (3H, m), 7.37 (1H, d, J <= 54 H ), 7.49-7.71 (IH, m), 7.55 (1H. d. J = 5.4 Hz), 7.68-7.98 (1H, m), 601-Í.47 (1H, br), 9.02-9.48 (1H, br), 9.69-10.18 (1H, br) 1H-NMR (CDCB) d??t? : 107 (3H, t J = 7.5 Hz), 1.23-1.50 (3H, m), 1.51-2.13 (6H, m), 216-239 (1H, m), 250-2.71 (1H. m), 2.90-6.09 (4H, br), Dlclorhidrato 7.30-7.46 (1H, m), 7.46-633 (3H, br), 9.10-6.91 (1H, br). 10.85-11.63 (0.4H, br), 1337-13.92(068. br) 1H-NMR (COCO) Sppm : 0.80-245 (10H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H^ J = 7.3 Hz), 2.60-266 (IH, m), 274-3.05 (1 | m), 3.11-3.42 (IH, m), 3.51-3.97 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.50-7.68 (2H, mj, 7.53 (1H, d, J Dlclorhidrato = 5.5 Hz), 7.63-7.88 (1H, m). 602-653 (1H, br), ß.12-9.46 (1H, br), 9.68-10.18 (1H. br) 1H-NMR (CDCI3) 8ppm : 0.87-238 (11H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.49-273 (1H, m).2.733.11 (1H, 3.31-3.42 (1H, m), Diclorhidrato 3.52-4.28 (3H, tn), ß.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.S4-7.68 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79-8.30 (1H, br), 8.84-8.51 <1 H, br), 8.75-10.34 (1H, br) 1H-NMR (COC0) d??? : 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25-1.43 (2H, m), 1.54-205 (6H, m), 215-234 (1H, m), 2.50-2.84 (1H, m), 3.5ß (1H. d, J = 11.1 Clorhidrato HZ), 3.64-4.04 (1H, m), 410-4.46 PH, m), 7.62 (1H, d, J = ß.ß Hz), 7.72 (1 H, d. J » 8.6 Hz).7.97 (1H, 9.25-9.63 (1H, br), 1075-1116 (1H. to) 1H-N R ( DMSO-dS ) 8ppm : 0.93 { 3H, t, J = 7.3Hz ), ?.2-1.4 ( 2H, m ), 1.4-1.6 ( 3H. m ), 1.6-1.9 (6H m), 205-216 ( 1H m ), 2-6-28C 1H. m ).3.25 Clorhidrato ( 1H. br), 3.W.6 ( 2H, m ), 4.0-4.1 ( 1H, m ), ß.85-7.05 (2H, m ), 7.2-7.3 ( 2H m ), ß.35-8.6 ( 1H, m ), 8.3-T.5 ( 1H, m ).
Tabla 41 Configuración Relativa Ejemplo NMR Sal 1H-N R (COCO) 6ppm : 0.08 (6H, e), 0.81 (8H, e), 1.04-1.35 (4H, m), 1.63-1.80 (3H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 260-278 f2H, m), 280-3.01 (3H, m), 3.094.13 (2H, m), 3.68-3.85 (2H, m), 7.29-7.48 (3H. m), 7.62-7.63 (1H, rrt), 7.73-7.80 {3H, m) 1H-N R (COQ3) oppm : 0.08 (8H, s), 0.90 (9H, 6), 1.04-1.37 (SH, m), 1.61-1.75 (2H, m), 1.79-1.84 (2H, m). 215-2.20 (1K m), 2.32-240 (1H, m), 258-268 (1H, m), 271-280 (3H, m), 297-3.14 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.64-3.79 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 8.5, 1 Hz), 7.07 (1 H, d. J = 1 Hz), 7.52 (1 H. d. J = 8.5 Hz) 1H-N R ÍC003) Bppm : 1.25-1.53 (2H. m). 1.61-1.70 (1H, m), 1.74-1.80 (2H. m).
T^T^ 1.69-2.04 (2H, m), 238-2.43 (1H, m), 3.08-3.1ß (1H, m), 3.5W.59 (1H, m), 3.68-3.73 (1H, c|orhidrato m), 3.88-3.84 (1H. m), 4.06-4.14 (3H, m), 4.35-4.43 (2H, m), 4.81 -4.78 (1 H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, toe), 12.62 (1H, bra) Tabla 42 Configuración Relativa Ejemplo R* NMR _Sal >tf^>sy^ , 1H-NMR (COCO) 8ppm : 1.2S-1.S0 (2H, m), 1.60-205 (5H, m).235-270 (1H, m), 2.81-S.38 (6H, br), 301 r.32-e.e9(?H,br),e.<l7.10.31(1H,br),10.53-11.T7{0.4SH,br), 13.51-14.36(0558 Clorhidrato 1H- MR (COCO) 8ppm : 1.25-1.51 (2H, m), 1.83-2.09 (5H, m), 250-25B (1H. m), 3.56-391 (2H, m), 302 381-5.1ß(4??*), 7.48(1Rd, J=5.5Hz}.7.55-8.78(3H, br), 7 (1H,d, J=8.5H-), ß.4ß-?a 1 (1H, br), Dlclorhldrato 10.94-11.83 (1H, 1x1,13.61-14.25 (1H, br) ^^ rt 1H-NMR (C0O3) Bppm : 1.24-1.49 (2H, br), 1.51-200 (5H. m), 233-254 (1H, m), 3.30-3.79 (5H, m), 303 L JL 36 -^.15 (1Hb ,7.34( Hld,J = aeHz)l 7.50 (1H,d,J = 8.6 Hz), 7.59 (1H,e), 10.01 (1H,b«), Clorhidrato ^ ?? 10.14-10.58 (1H.br) Tabla 43 Configuración Relativa Ejemplo R' Rl, R* NMR Sal m : 1.2-1.35 ( 2H, m), 1.4-21 ( 0?, m ), 2.3-2.5 ( 2H, Hz ), 3.35-3.45 ( 1H, m ), 3.68 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 304 -H Dlclorhidrato H, br ), ß.95-7.05 ( 2H, m ), 75-7.3 ( 2H, m ), 8.9-8.1 m). .20-1.68 (2H, m), 1.60-217 (10H, m), 2.29-237 (1H, M.28 (1H, br), 3.33 (1H, d, J = 13.2 HZ), 360-3.98 305 «CHj).- Clorhidrato , 7.56-7.60 (2H, G?), 7.80-7.88 (4H, m), 8.11-8.71 (1H. .13-10.87 (1H, br) .20-1.33 (1H. m).1,40-2.08 (12H, m), 224-244 (OH, 83 (3H, di J ' 4.8 HZ), 3.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 308 -CHs -(PHdr Dlclorhldrato 14 {1H, m), 4.08 (1H, d, J » 13.4 Hz), 4.74^1.88 (1H, .03 (4H, m), 8.42-9.20 (1H, br), 13.33 (1H, bre) .18-1.35 (1H, m), 1.41-217 (12H, m), 230-23B (1H, W.32 (1H. br), 3.38 (1H, d. J = 12.4 Hz), 3.65-4.47 307 -<CHj)4- Dlclorhldrato 5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.5 hfc), 7.66-7.86 (1 H, br), 7.99 (1H, d. J o 8.6 Hz).8.12-8.19 (1H, br), 9.65-1002 (1H, br), 10.29-10.83 (1H, br) 1H-NMR (CDCI3J 6ppm : 1.20-1.36 (1H, m), 1.41-2.21 (12H, m), 2.28-237 (1H, 08 Dlclorhldrato 09 Clorhidrato 10 Clorhidrato^ 11 Clorhidrato 12 13 Clorhidrato Tabla 44 Configuración Absoluta Ejemplo R NMR Sal 1H-NMR { COCI3 ) Bppm : 0.B-1.1 ( 1H, m), 1.15-1.4 ( 3H, m), 1.55-1.7 (2?. ?0. 1.75-1:83 ( H, m ). 21-2-? C H m ), 225-245 ( 2H, m ), 265-27 ( 1 H, m ), 27-28 ( 1H, m), 285-283 314 ( 2H, m ), 3.21 ( 1H, d, J = 13.4HI ), 4.18 ( 1H. d. J = 13.4H. ), 7.05-7.1 ( 2H, m ). 7.2-7:35 ( 7H m).
H-NMR ( COCO ) flppm : a9-1.4 ( 4H, m J, 1.5-1.65 ( 2H, W ). 1.7-1.9 ( 2H, m ), 205-2.2 318 -¾ ( H, m ), 232 ( 3H, ß , 2.45-28 ( 2H, m 2*29 ( H, m ), 29-3.1 ( 2H, m ), 7.0-7.1 ( 2H, - m ), 7.2-7.3 ( 2H, m ).
Tabla 45 Configuración Absoluta Ejemplo R NMR Sal, 1 H-NMR ( CDCB ) Bppm ; 0.95-1.1 ( H, m ), 1.15-1.45 ( 3H, m ), 1.6-1 7 ( 2H, m ), 1.75- .85 ( 1H, m ), 21-255 ( 1H, m ), 2.25-245 { 2H, m ), 2.55-27 ( 1H, m ), 2.7-28 ( 1H. m ), 285-3.0 *,ß ( 2H, rn ), 3.21 (1Hl d, J = 13.3Hz), 418 ( 1H, d, J = 13.4Hz), 7.0-7.1 (2H, ni), 7.2-7.35 ( 7H, m). 1 H-NMR ( DMSOd6 ) <Sppm : 0.85-1.05 ( 1H, m ), 1.1-1.4 ( 2H, m ), 1.4-1.85 ( 3H, m ), 317 -H 1.65-1.8 ( 1H, m ). 1.8-2.05 ( 1H, m ), 28-3.0 ( 2H. m ). 3.0-3.2 ( 3H. m ), 3.2-3.5 ( 1H, m), Clorhidrato 7.1-7.2 ( 2H, mi.7.35-7.45 ( 2?, m ), 9.2-9.T ( 2H, m ). 1 H- MR ( COCB ) flppm : 0.9-1.4 ( 4H, m ), 16-1.65 ( 2H, m ). 1.7-1.9 ( 2H, m ), 205-2.2 318 - H, ( 1H, m ), 2.3213H, ß ).2.45-26 ( 2H, m ), 28-29 ( H, m ), 2.9-3.1 ( 2H, m ), 7.0-7.15 ( 2H, m ), 7.2-7.3 ( 2H, m ).
Tabla 46 Configuración Relativa Ejemplo R* NMR Sal 1 H-NMR (DMSO-dS) Bppm ; 1.35 (3H, s), 1.45-1.67 (SH, m), 1.87-2.00 (4H, m), 216-2.30 „ , , (2H, m), 230-243 (1H, m), 3.39-3.48 (1H, m), ¾?2-3.7? (1 m), 3.88-3.88 [1H. mj. 319 tí I 1 Dlclorhldrato 3.09-4.0B [? , m), 6.05*75 (1H, br), 7.10 (1H, ß), 7.20-7.25 (1H, m), 7.2B-7.34 (1H, m). 7.33-7.40 (1H, m), 7.68-7.80 (3H, m), ß.22·ß.35 (1H. br), 9.30-9.45 (1H, br). 1 H-NMR (OMSOoS) d ppm at 80 ¾: 1.37-1.55 (5H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.71-200 (4H, i I > Z1B"Z'KJ (3H m>' 3 35480 (1?· "")· 3.52-3.68 (1H m), 3.84-3.87 (2H, m), 6.53-5.88 D|c|orh|drato [1H, br), 7.08 (1H, dfl, J = 2.4, 8.9 Hz). 7.28 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80 (1H, d. J = 5.4 Hz), 7.76 (1H, d. J = B.9 Hz), 8.07-8.40 (1H, br), 9.20-9.57 (1H, br). 1 H-NMR (DMSO-?ß) 6ppm : 1.32 (3H, a), 1.43-1.61 (ß?, m), 1.65-1.89 (4H. m), 207-217 (1H m), 217-227 (1H. m). 227-240 (1H, m), 3.27-3.36 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), DiC|0rhjdrat0 3.78-3.90 (2H, m), 5.004.60 ( H, br), 6.64 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.9 HZ), 8.194.35 (1H, br), 9.25-9.44 (1H, br). 1H÷NMR PMSC IB) Sppm : 1.32 (3H, e), 1.40-1.63 (6H, m), 1.63-1.90 (4H, m), 207-225 322 ( .2-H¦,. m ·)«, 2.30-233 (1H, m) «, 3—.27-—3.38 ( ,1H, m), 3.48- -3.69 ( i1H, m), 3.78-3.86 ( ,1H, m ')", Dlclorhldrato ?.86-3.95 (1H, m). 5.30-6.75 (1H, br), ?ß3 (1H, d, J » 3.0, 9.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.1 Hz). 8.23-8.40 (1H, br), ß.22-945 (1H, to).
Tabla 47 Configuración Relativa Ejemplo NM Sal 1H-NMR (DMSCXffi) 6ppm : 1.39 (3R s), 1.43-1.65 (7H, m), 1.71-1.90 (4H, m), 1.93 208 (1H, m), 2.35-2.45 (1H. iti), 3.60-3.79 <4H, m), 5.40-6.15 (1H, br), 6.90 (1H, e), 7.09-7.20 {ZH, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), ß.60-6.80 (1H, br), 8.80-3.00 (1H, br). 1H- MR (DMSCW6) Sppm at 80 ¾: 1.38-1.54 (10H, m), 1.69-202 (5H, m), 241-250 (1H, m), 3.55-3.85 (4H, m).4.97-6.60 (1H. br).6.94-7.10 <1H, br), 7.16-7.40 (2H, m).7.59 (1H. d, J Diclorhldrato = 5.4 Hz).7.78 (1H, d. J = 8.9 Hz), a 5*92 (1H, br), 8.92-9.30 (1H. br). 1H-NMR (DMSCWe) 8ppm : 1.33-1.52 (10H. m). 1.64-1.82 (4K m). 1.82-1.83 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 3.40-3.54 (2H. m), 3.54-3.70 (2H, m). 4.45-5.20 (1H, br). ß.ßß (2H. d, J = Dlclorhldrato 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J ·= 9.0 Hz), 8.5543.70 (1H, br), 8.75-8.92 (1H, br). 1H-NMR (DMSCXffi) 5ppm : 1.33-1.58 flOH, m), 1.81-1.90. (SH. m), 2.33-2.45 (1H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 158-3.71 f2H, m), 5.05-ß.?? (1H. br), 6.85 (1H, dd, J ß 28, 8.1 Hz), a78 Diclorhldrato ( H, d, J = 2.8 Hz), 7.34 (1H, d, J » 9.1 Hz).8.70-689 (1 H, br), 9.00-9.15 (1 H, br).
Tabla 48 Configuración Absoluta 1H- R (DMSOdS) 6ppm : 1.35 (3H, 8), 1.45-1.87 (6H, m), 1.67-2.00 (4H, m), 216-Z30 (2H, m), Z30-2.43 (1H, m), 3.39-3.48 (1H, m), 3.82-3.72 (1H, m), 3.8?.T8 I1H, m).
Dlclorhldrato 3.0*4.08 (1H, m), 6.05-3.75 (1H, br), 7.10 (1H 7.20-7.25 (1H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.33-7.40 (1H m), 7.66-7.80 (3H, m). 8.22-8.35 (1H, br), Q.30-&45 (1H, »> 1H- MR fpMS&cS) S ppm al 60 ¾: 1.37-1.55 C5H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.71-2.00 (4H. m), ?19?40 (3H, m), 3.3W.50 (1H, m). 3.52-3.66 (1H, m). 3.64-3.97 (2H, m). 5.53*86' „, . tlJ Diclorhldrato (1 H. br).7.08 (IR dd, J a 2.4.6.9 Hz), 7.28 (1 H. d, J = 5.4 Hz), 7.36 (1H, cU » 2.4 Hz).7.60 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.7ß (1H, d, J = 8.8 Hz), ß.07-8.40 (1H, br), 9.20-8.57 (1H, br). 1H-NMR (OMSCwffi) ß??t? : 1.33-1.52 (1CH, m), 1.64-1.82 (4H, m), 1.82-1.93 (1H. m), 2.30-2.40 (1H, m), 3.40-3.64 (2H, m), 3.54-&70 (2H, m), 4.45-5.20 (1H, br), ß.ßß (2H. d, J = Diclorhldrato 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.55-3.70 (1H, br), 875-892 (1H, br). 1H-NMR (DMSCXB) ß????. 1.32 (3H e), 1.40-1.63 (6H m), 1.83-1.90 (4H, m), 207-Z25 (2H, m). 230-233 (1H. m). 3j27-3.38 (1?. m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.783.88 (1H. m), - ? Diclorhidrato 3.8M.95 (1H, m), 5.30-6.75 (1H, br), 6.83 (1H, d, J » 3.0. 9.1 Hz). 7.02 (1H, d. J = 3.0 Hz), 7.35 (1 H. o, J = 9.1 HZ). B.234.40 (1H, br), 9.22-S.45 (1H. br).
Tabla 49 Configuración Absoluta 1H-NMR pMSOdB) (Sppm : 1.35 (3H, s), 1.45-1.87 (6H, m), 1.67-200 (4H, m), 216-230 . , (2H, m), 230-243 (1H. m), 3.39-3.48 (1H. m), 3.62-372 (1H. m), 3.88-3.98 (1H. m). 331 fl Diclorhidrato 3.09-4.08 VH, ro), 6.05*75 llrt, br), 7.10 (,??, »}, 7.20-7.25 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 7.33-7.40 (1H. m). 7.68-7.80 (3H, m).8.22-835 (1H. br), 9.30-9.45 (1H. br). 1H- MR (DMSOdS) Sppm et 80 ¾: 1.37-1.55 (5H, m), 1.55-1.70 (4H. m), 1.71-200 (4H, „ -, . m), 219-240 (3H. m). 3.35-3.50 (1H, m). 3.52-3.86 (1H, m). 3.84-397 (2H. m). 5.63-5.88 „, , 1J . 332 I > Diclorhidrato (1H, br), 7.08 (1H, dd. J = 24, 8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 24 Hz), 7.60 {1H, », J = 5.4HZ), 7.78 [1H. d, J = 8.8 Hz), 8.07-8.40 (1H, br), 9.20-9.S7 (1H, br). 1H-NMR (DMS048) Bppm : 1.33-1.52 (10H, m), 1.84-1.82 (4H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 333 II J^_. 230-240 (1H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 3.84-3.70 (2H, m), 4.45-5.20 (1H, br), 868 (2H, d, J = Diclorhidrato 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz).8.554.70 (1H, br), 8.75-3.92 (1H, br). 1H- MR (DYISO-*) ß??p? : 1.32 (3H, 1.40-1.83 (6H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 207-225 (2H m), 230-233 (1H, m), 327-3.38 (1H, m), a48-3.59 (1H, m), 3.78-3.88 (1H, m), D|c|orh|drato 3.86-3.95 (1H, m), 5.30-8.75 (1H. br), 6.83 (1H, d, J = 3.0, 9.1 Hz), 7.02 (1H. d, J = 3.0 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 8.23-8.40 (1 H, br), 8.22-9.45 (1 H, br).
Tabla 50 Ejemplo NMR Sal 1H-NMR (DMSfXB) 6ppm : 1.39 (3H, s), 1.43-1.85 (7H, m), 1.71-1.90 (4H. m), 1.93-206 (1H, ">), 2.3M.45 (1H, m), 3.60-379 |4H, m), S.40-S.15 (1H, br), 6.90 [1H, e), 7.09-7.20 (2H, 335 o Diclorhidrato m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.0 HZ), 8.60-8.80 (1H, br), 8.80-9.00 (1H, br). 1H-NMR (OMSOdB) ß??tp tú 80 ¾ 1.38-1.54 (10H, m), 1.69-202 (5H, m), 241-250 (1H, 338 m), 3.55-3.85 (4H. m), 4.97-5.80 (1H. br). a94-7.10 (1H. br), 7.18-7.40 t2H m).7.5911H. d, J Diclorhidrato = 5.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), a75-8.92 (1 H, W. 8.92-9.30 (1H, br). 1H-NMR (DMS W6) 6ppm : 1.33-1.52 (10K m), 1.84-1.82 (4H. m), 1.82-1.93 (1H, m), 337 2.3O2.40 (1H. m), 3.40-3.54 (2H, m), 3.5*3.70 (2H, m), 4.43-6.20 (1H, bf), ß.6ß (2H, d, J = Dlclorhldrato 9.0 Hz), 7.19 (2H, d. J = 9.0 Hz), 6.55470 (1H, br), 8.75-8.92 (1H, br). 1H-NMR (DMSO--B) Sppm : 1.33-1.59 (10H, m¡, 1.61-1.90 (5H, m), 2.33-249 (1H, m), 338 3.45-3.56 (2H, m), 3.58-3.71 (2H, m), 5.03-6.00 (1H, br), 6.65 (1H, dd, J = 2B, 9.1 HZ), &7B Diclorhidrato (1H, d, J = 28 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.70-9.89 (1H, bf), 900-9.15 (1H, br).
Tabla 51 Configuración Absoluta Ejemplo NMR Sel -df¾ Bppm : 1.39 (3H ß), 1.43-1.66 (7H, m), 1.71-1.80 (4H. m), 1.83-108 (1H, m), ), 3.60-3.79 (4H, m), 5.40-8.15 (1H, br), 8.90 (1H, ß), 7.09-7.2? (2H, m), 7.30-7.40 Dlclorhidrato 2 (2H, m), 7.75 (1K <*, J = &0HZ), 8.60-8.80 (1H, br), 8.80-9.00 (1H, br). i6) fl ppm et BD ¾ 1.38-1.6 (10H, m), 1.69-2.02 (5H, m). 2.41-2.50 (1H, , m), 4.87-5.80 (1H, br), 8.94-7.10 (1H, br), 7.18-7.40 (2H, m), 7.69 (1H, d, J » Dlclorhidrato , d, J = 8.9 Hz), 8.75-3.92 (1H, hr), 8.82-8.30 (1H. br). -dfi) Sppm : 1.33-1.52 [10H, m), 1.84-1.82 (4H, m), 1.82-1.93 (1H, m), ), 3.40-3.54 (2H, m), 154-3.70 (2H, m). 4.45-5.20 (1H, br), 6.88 (2H, d. J «= 9.0 Dlclorhidrato , . , . , J = 9.0 Hz), 8.55-8.70 (1H, r), 8.75*92 (1H, br). 1H-NMR (DMSCWSS) Bppm : 1.33-1.59 (10H, m), 1.61-1.90 (5H, m), 133-245 (1H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 3.88-3.71 (2H, m), 5.05-6.00 ( H, br), 665 (1H, dd, J » 2.8, 9.1 Hz), 6.78 Dlclorhldrato (1H, d, J = Z8 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 9.1 H ), 8.70-8.89 (1H, br), 8.00-8.15 (1H, br).
Tabla 52 Configuración Relativa Ejemplo R4 NMR Sal 1H-NMR (OMSXXB) 6ppm : 1. 0-1.82(14H, m), 2.23-Z44 (2H, m), Z94 (1H, d, J = 13.3), 3.51 (1H, d, J¦> 13.3 H¾ 3.780.94 [1H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 5.80-6.30 (1H, br), 7.11 (1H, d, J = Dlclorhidrato 1.6 Hr), 7.22-7.31 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.68-7.85 (3H, m). 8.68-8.92 (1H, 0r), 9.60-8.08 (1H, br). 1H.NMR (DMS(Xie) eppm : 1.10-1.38 (3H, m), 1.38-1.65 (8H, m), 1.85-1.92 (3H, m). 215-2.40 (2H, rn), 2.89 (1H, d, J = 13.3 Hr). 3.37 (1H, d, J = 13.3 HZ), 3.77-3.95 |1H, rrí), 4.00-4.1 [1H, Clorhidrato m 7.17 (1H. d , J¦ 2.3, B.Í Hr), 7.28-7.3B (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 5.4 Hr), 7.8J (1H, d, J = 8.S Hz), 8.44-8.74 (1H, br). 9.85-8.90 (1H, br).
H-NMR (0M8O-8B) 6ppm : .10-1.93 (14H. m). 2.16-2.48 (2H, mj. 2.82 (1H. d. J «¦ 13.3), 3.40 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.70-3.89 (1H. m).3.88-4.07 (1H, m), 193 (2H, d, J = fl.O Hz), 7.26 (2H, d, Clorhidrato J ° 9.0 HZ), 8.54-6.86 (1 H, br), 9.66-8.89 (1 H, br). 1HWMR (DM6CX») Bppm : 1.10-1,80 (14H, m), 2.19-2,45 OH, m). 2.83 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.50 (1H. d. J = 13.6 Hz), 3.88-3.88 (1H, br), 3.94-4.07 (1H, br), 692 (1H. dd. J -- 29. 8.0 Hz). Clorhidrato 7.14 (1H. d, J = 2.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65-8.88 (1H, br), 9.62-8.98 (1H, br).
Tabla 53 Configuración Relativa Ejemplo R« NMR Sal 1H-NMR (DMS&dS) Bppm : 1.37 (3H. e), 1.42-1.88 (12H, m), 110-2.25 (1H, m), 3.13 (1H, d, J = - ? 13.4 Hz), 3.28-3.83 (3H, m), 3.92-4.48 (1H, br), 7.28-7.51 [4H, m), 7.78-7.82 {3H, m), 8.85*15 Dlclorhidiato (1H. br), 9.50-9.7011H, br). 1H-NMR (DMS&dS) «ppm : 1.00 (3H, 1.20-1.70 (13H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 270-2.95 (4H, m), 7.05 (1H, cid. J = 11, 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J - «¦ 5.4 Hz), 7.82 (1H, d. J = 87 Hz). 1H- MR (DMSOdS) 5ppm : 1.33 (3H, ß), 1.37-1.81 (12H, m), 207-122 (1H, m), 3.00 (1H, d, J¦= 13.8 Hz), 3.21-3.50 (3H. m).3.88-420 (1H, br).887 (2H. d. J = 88 Hz).7.31 (2H. (U = 8.8 Hz). Olclorhldrato ?.66-8.00 (1H, br), 9.33-9.65 (1H, m). 1H-NMR (OMSOdB) eppm : 1.33 (3H, s), 1 38 (3H, s), 1.50-1.80 (BH, m), 2.07-Z28 (1H, m), 3.07 (1H, d, J = 14.2 H ), 3.32-3.68 (3H, m).6.88 (1H, dd, J = la, 8.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 18 Clorhidrato Hz), 7.43 (1H, d, J « 8.9 Hz), 8.7D-8.82(1H, br), 9.35-958 (1H, br).
Tabla 54 Configuración Relativa Ejemplo R R7 R MS( +1) 351 -H -H -H -H -H 245 352 -H -H -CHj -H -H 25» 353 -H -CH, -H -H -H 259 354 -H -F -H -H -H 263 355 -H -H -CN -H -H 270 356 -H -CH3 -CHj -H -H 273 357 -H -C2HS -H -H -H 273 358 -H -CH3 -H -CHa -H 273 359 -H -H -C2H5 -H -H 273 360 -H -OCHj -H -H -H 275 361 -H -F -H -F -H 281 362 -H -CH3 -CN -H -H 284 363 -H -H -H -H 287 364 -H -CH(CH,)2 -H -H -H 287 365 -H -H -CH(CHS)2 -H -H 287 366 -H -CN -H -H 288 367 -H -CN -H -F -H 368 -H -N(CHsh -H -H -H 369 -H -H -N(CHS)2 -H -H 370 -H -OC2Hs -H -H -H 371 -H -CHj -OCHj -H -H 372 -H -H -OCHjCH! -H -H 373 -H -CH3 -F -CH. -H 374 -H -H -SCHj -H -H 375 -H -SCHj -H . -H -H 378 -OCH, -H -H -F -H 377 -H -F -H -Cl -H 378 -H -F -F -F -H 379 -H -H -C(CHS), -H -H 380 -H -CH3 -OCHa -CH. -H 381 -H -OCH(CH3)2 -H -H -H 382 -H -OCHj -OCHj -H -H 383 -H -H -SCHjCHa -H -H 384 -OCH, -H -H -Cl -H 385 -H -OCHj -F -F -H 386 -H -H -H -H 311 N -H -CF, -H -H -H 313 -H -H -CFj -H -H 313 -Cl -H -Cl -H -H 313 -H -Cl -H -Cl -H 313 -H -CF3 -CH3 -H -H 327 -H -H -OCFj -H -H 329 -H -CF, -H -F -H 331 -F -H -CF, -H -H 331 -H -F -CF, -H -H 331 -F -CF3 -H -H -H 331 -H -CFS -F -H -H 331 -H -CF, -OCH3 -H -H 343 -H -CF3 -Cl -H -H 347 Tabla 55 ?? Tabla 57 Configuración Absoluta Ejemplo R5 S(M l) 431 -H -M -H -H -H 245 432 +1 -H -CH3 -H -H 259 433 -H -CH, -H -H. -H 259 34 -H -H -H 259 35 -CN <H -H -H 270 36 -H -H -W -H 270 37 -H -H -CN -H -H 270 38 -H -CHs -CHa +1 44 2?3 39 -H -CHj -H -CHj -H 273 40 -CHj -CHj -H -H ,H 273 41 -H -H -H -H 273 -H -H 281 -H -CHS -CN -H -H 284 -H -C(0)CH3 -H -H -H 287 -H -CN -F -H -H 288 -H -N(CHj)2 -H -H -H 288 -H -N(CH3)2 -H -H 288 -CH, -H -OCHj -H -H 289 -H -CHj -F -CHa -H 291 -CHj -CHj -H -H 291 -H -H -SCH, -H -H 291 -H -SCHj -H -H -H 291 -H -Cl -CHa -H 293 -CH3 -Cl -H -H 293 -H -Cl -H 297 -H -F -H -Cl -H 297 -H -Cl -H -H 297 -F -H -F -H 299 -H -H -(CHj)3CHs -H -H 301 -H -H -C(CH3)3 301 -H -H -CH2N(CH3)2 -H -H 302 -H -CH2N(CH3) z -H -H -H 302 -OCH(CH3) 2 -H -H -H -H 303 -H -CH3 -OCHj -CH3 -H 303 -H -Cl -CN -H -H 304 -H -OCH3 -H -OCH, -H 305 -H -OCH3 -OCHs -H -H 305 -OCH3 -H -H -OCHj -H 305 -OCH, -F -H -F -H 311 -H -OCHj -F -F -H 311 -OCH3 -H -F -H 311 -H -H -OCHFz -H -H 311 1 4 N -H -H -H -H 311 -CFS -H -H -H -H 313 -H -CF3 -H -H -H 313 -H -H -CF, -H -H 313 -Cl -H -Cl -H -H 313 -H -Cl -H -Cl -H 313 -H -Cl -OCJHJ -H -H 323 51 -H -OCFj -H -H -H 329 515 -OCFj -H -H -H -H 329 518 -H -H -OCF3 M -H 32fl 517 -H -CF, -H 331 518 -H -CF3 -F -H -H 331 519 -H -0(CH2)2N(CH.)2 520 -H -OCH, -OCH3 -CCHj -H 335 526 -H -CF3 -OCHj -H -H 343 527 -H -H -0(CH2)BCH3 -H -H 345 528 -H -0(CHz) sN{CH.)2 530 -H -Cl -CF, -H 347 -H -CF, -Cl -H -H 347 ?? 10 15 20 25 Tabla 59 Tabla 63 configuración relativa Tabla 64 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal 5ppm : 1.07-1.15 ( 18H, , m ), 1.35-1.50 ( 2H, m ), 2.82 ( H, d. J = 11.6Hz ), Hz ), 3.47-3.53 ( 1H, m ), 589 6.95 ( 1H, d, J = 2.3Hz ), , 8.8Hz ), 7.10 ( 1H, d, J = d, J = 2.4, 9.1Hz ), 7.51 .55 ( 1H, d, J = 9.1Hz ). ppm : 1.13 ( 18H, d, J¦ 12H, m ), 1.36-1.64 ( 2H, , m ), 2.83 ( 1H, d, J = d, J = 11.9Hz ), 3.45-3.55 590 ( 1H, m ), 6.82 ( 1H, d, J = d, J = 2.4, 8.7Hz ), 7.02 , , = . z , 7.10 ( 1H, dd, J = 2.4. 9.0Hz ), 7.53 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.59 ( 1 H, d, J = 9.0Hz ). 1 H-NMR ( CDCI3 ) Cppm : 1.03-1.12 ( 18H, m ), 1.12-1.32 ( 12H, m ), 1.32-1.85 ( 2H, m ), 1.66-1.84 ( 4H. m ), 2.82 ( 1 H, d, J = 11.7Hz ), 3.08 ( 1H, d, J = 11.8Hz ), 3.47-3.53 ( 1 H, m ), 591 3.73-3.81 ( 1H, m ), 3.88 ( 3H, s ), 5.17 ( H, d, J = 11.0Hz j, 5.24 ( 1H, d, J = 11.0Hz ), 6.94 ( 1H, d, J = 2.5Hz ), 7.16 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 7.31 ( 1H, dd, J = 2.5, 9.4Hz ), 7.58 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 8.12 ( 1H, d, J = 9.4Hz ). 1H-NMR ( CDCI3 ) Oppm : 1.14 ( 18H, d, J = 6.6Hz ), 1.19-1.35 ( 13H, m ), 1.35-1.65 ( 1H, m ), 1.65-1.84 ( 4H, m ), 2.83 ( 1H, d, J = 11.6Hz ), 3.04 ( 1H, d, J = 11.6Hz ), 3.5-3.6 592 ( 1H, m ), 3.7-3.8 ( H, m ), 3.87 ( 3H, s ), 4.93 ( 2H, d, J = 1.0Hz ), 6.96 ( 1 H, s ), 6.99 ( 1H, d, J = 2.2Hz ), 7.21 ( 1H, dd, J =2.4, 9.0Hz ), 7.59 ( 1 H, d, J = 9.0Hz ), 7.77 ( 1 H, s ).
Tabla 65 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal ???t? : 1.15-1.33 ( 9?, m ), 1.64-1.84 ( 4H, m ), 2.82 3.04 ( 1H, d, J = 11.8Hz ), 593 3.69-3.78 ( 1H, m ), 6.96 6.99-7.06 ( 2H, m ). 7.22- .58 ( 2H, m ). ppm : 1.17-1.36 ( 9H, m ), 1.65-1.86 ( 4H, m ), 2.83 3.13 ( 1H, d, J = 12.0Hz ), 594 3.75-3.85 ( 1H, m ), 6.8- ( 1H, d, J =2.4Hz ), 7.10 , , . , .1Hz ), 7.57 ( 1H, d, J = 8.7Hz ), 7.60 ( 1H, d, J = 9.1Hz ). 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.1-1.2 ( 1H, m ), 1.2-1.4 ( 8H, m ), 1.5-1.9 ( 5H, m ), 2.89 ( 1H, d, J = 12.4Hz ), 3.22 ( 1 H, d, J = 12.5Hz ), 3.62 ( 1H, br ), 3.85 ( 3H, s ), 3.95- 595 Fumarato 4.05 ( 1H, m ), 4.85 ( 2H, s ), 6.53 ( 2H, s ), 7.07 ( 1H, d, J = 2.4Hz ), 7.28 ( 1H, d, J = 9.1Hz ). 7.39 ( 1H, dd, J = 2.5, 9.5Hz ), 7.67 ( 1 H, d, J = 9.0H ), 7.98 ( 1H, d, J = 9.4Hz ). 1 H-NMR ( CDCI3 ) 6ppm : 0.99 ( 1 H, br ), 1.15- I.35 ( 8H, m ), 1.35-1.5 ( 2H, m ), 1.5-1.85 ( 4H, m ), 2.44 ( 1H, br ), 2.81 ( 1H, d, J = II.7Hz ), 3.05 ( 1H, d, J = 11.8H ), 3.45-3.55 596 ( 1H, m ), 3.7-3.8 ( 1H, m ), 3.93 ( 3H, s ), 4.79 ( 2H, s ), 6.98 ( 1H, d, J = 2.4Hz ), 7.02 ( 1H, s ).7.21-7.28 ( 1H, m ).7.54 ( 1H, s ), 7.60 (1H,d,J = 9.0Hz).
Tabla 66 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal 1 H-NMR ( CDCI3) 6ppm : 1.15-1.65 ( 11 H, m), 1.65-1.9 ( 4H, m ), 2.84 ( 1H, d, J = 12.0Hz ), 3.13 (1H, d,J= 11.9Hz), 3.50 ( 1H, bs), 3.75- 3.85 ( H, m ), 3.89 ( 3H, s ), 6.89 ( 1 H, dd, J = 2.5, 8.8Hz ), 6.92 ( 1H, d, J = 2.3Hz ), 6.97 ( 1H, d, J = 2.4Hz ), 7.11 ( 1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz ), 7.57 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.60 ( 1H, d, 8.9Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.4Hz ). 1 H-NMR ( CDCI3 ) oppm : 0.81-1.00 ( 1H, m ), 1.03-1.13 ( 1H, m ), 1.27 ( 3H, s ), 1.33-1.43 ( 2H, m ), 1.46 ( 3H, s ), 1.54-1.72 ( 2H, m ), 1.72-1.82 ( 1H, m ), 1.85-2.0 ( 1H, m ), 2.69 599 ( 1H, d, J = 11.1Hz ), 3.3-3.4 ( 2H, m ), 3.75- 3.85 ( 1 H, m ), 7.15 ( 1H. s ), 7.5-7.55 ( 2H, m ), 7.6-7.7 ( 2H, m ).7.7-7.8 ( 1H, m ), 8.3-8.4 ( 1H, m ), 8.55-8.65 ( 1H, m ), 8.65-8.75 ( 1H, 1 H-NMR (CDCI3) 6ppm : 1.00 ( 1H, br), 1.19- I.37 ( 8H, m ), 1.39-1.51 ( 2H, m ), 1.68-1.79 ( 3H, m ).1.79-1.93 ( 1H, m ), 2.90 ( 1H, d, J = 600 II.8Hz ), 3.18 ( 1H, d, J = 11.9Hz ), 3.5-3.6 ( 1H, m ), 3.8-3.9 ( 1H, m ), 7.05 ( 1H, d, J = 2.1Hz ), 7.3-7.45 ( 3H, m ), 7.8-7.95 ( 3H, m ), 8.15 (1H. S), 8.25 (1H.S). 20 1 H-NMR ( DMSO-de ) 6ppm : 0.85-1.0 ( 1H, m ), 1 0-1.1 ( 1H, m ), 1.3-1.4 ( 1 H, m ), 1.5- 1.65 ( 7H, m ), 1.65-1.85 ( 2H, m ), 1.85-2.1 ( 2H, m ), 2.59 ( 3H, s ), 2.76 ( 1H, d, J = 601 12.6Hz ), 3.3-3.5 ( 1H, m ), 3.51 ( 1H, d, J = Clorhidrato 13.1Hz ), 4.15-4.3 ( 1H, m ), 7.02 ( 1H, d, J = 7.5Hz ), 7.28 ( 1 H, d, J = 8.0Hz ), 7.5-7.65 ( 2H, m ), 7.95-8.15 ( 2H, m ), 8.25-8.35 ( 1H, m ), 9.6-9.8 ( 1H, m ). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.29-1.51 ( 6H, m ), 1.56 ( 3H. S ), 1.65-2.1 ( 5H, m ), 3.09 ( 1H, d. J = 13.6Hz ). 3.62 ( 1H, d, J = 13.5Hz ). 3.8- 602 3.9 ( 1 H, m ). 4.2-4.3 ( H, m ), 7.32 ( 1 H. d, J = Clorhidrato 2.2Hz ), 7.50 ( 1H, dd, J = 1.6, 8.4Hz ), 7.63 ( 1H, dd, J = 2.5, 9.2Hz ), 7.87-7.98 ( 2H, m ), 8.11-8.29 ( 2H, m ), 9.74 ( 1H, br ). 1H-NMR ( DMSO-de ) 6ppm : 1.32-1.54 ( 6H, m ), 1.58 ( 3H, s ), 1.67-1.90 ( 3H, m ), 1.90- * 1 H±-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.28-1.52 ( 6H, m ), 1.57 ( 3H, s ), 1.64-1.97 ( 4H, m ), 2.02- 2.16 ( 1H, m ), 3.08 ( 1H, d, J = 13.5Hz ), 3.58 ( 1H, d. J = 13.6Hz ), 3.8-3.9 ( H, m ). 3.95-4.1 ( 1H, m ), 7.23 ( 1H, d, J = 2.0Hz ), 7.36-7.45 Clorhidrato ( 1H, m ), 7.45-7.54 ( 1H, m ), 7.65 ( 1H, d, J = 2.3Hz ), 7.78 ( 1H. d, J = 8.1Hz ), 7.97 ( 1H, d, J = 8.3Hz ), 8.1-8.35 ( 1H, m ), 9.90 ( 1H, br). 25 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.26-1.52 ( 6H, m ), 1.57 ( 3H, s ), 1.66-2.02 ( 4H, m ), 2.02- 2.12 ( 1H, m ), 3.07 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 3.51 608 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 3.65-3.T ( 2H, m ), 4.15- 2 Clorhidrato 4.25 ( H, m ), 7.18 ( H, d, J = 2.2Hz ), 7.22- 7.3 ( 1H, m ), 7.35-7.47 ( 2H, m ), 7.65-7.85 ( 3H, m ), 8.1-8.3 ( 1H, m ), 9.8-10.0 ( 1H, m ). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.06-1.16 ( 1H, m ), 1.18-1.39 ( 8H, m ), 1.46-1.78 ( 4H, m ), 1.78-1.93 ( 1H, m ), 2.81 ( 1H, d, J = 12.2Hz ), 2.9-4.0 ( 5H, m ), 4.30-4.42 ( 2H, m ), 6.27-6.58 609 ( 2H, m ), 7.06 ( 1H, d, J = 2.1Hz ), 7.10 ( 1H, 1/2 Fumarato dd, J = 2.6, 8.9Hz ), 7.26 ( 1H, d, J = 2.5Hz ), 7.35 ( 1 H, dd, J = 2.6, 9.4Hz ), 7.61-7.68 ( 2H, JEJL 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d??t? : 1.23-1.52 ( 6H, m ), 1.59 ( 3H, s ), 1.64-2.03 ( 4H, m ), 2.03- 2.16 ( 1H, m ), 3.07 ( 1 H, d, J = 13.3Hz ), 3.45 ( H, d, J = 14.0Hz ), 3.75-3.85 ( H, m ), 3.95 610 ( 3H, s ), 4.1-4.2 ( 1H, m ), 4.77 ( 1H, br ), 7.25 2 Clorhidrato ( 1H, d, J = 2.2Hz ), 7.46 ( 1H, s ), 7.58 ( 1H, 10 dd. J =2.4, 9.2Hz ), 7.81 ( 1 H, d, J = 9.2Hz ), 8.23 ( 1H, s ), 8.25-8.4 ( 1H, m ), 10.13 ( 1 H, 1H-NMR ( DMSO-de ) 6ppm : 1.12-1.20 ( 1H, m 1.21-1.39 8H, m 1.47-1.79 4H m 25 Tabla 67 configuración absoluta 1H-NMR ( D SO-d6 ) d?? ? : 1.02-1.19 ( 2H, m ), 1.32-1.44 ( 1H, m ), 1.51 ( 3H, s ), 1.52 ( 3H, s ), 1.58-1.88 ( 3H, m ), 1.92-2.09 ( 2H, m ), 3.00 ( 1H, d, J = 13.0Hz), 3.46 ( 1H, d, J = 13.1Hz ), 3.9-4.0 ( 1H, m ), 3.95-4.08 ( 1H, m ), Clorhidrato 6.96 (1H,dd,J = 2.0, 11.0Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.2, 9.1Hz ), 7.46 ( 1H, d, J = 5.4Hz ), 7.86 ( 1H, d, J = 5.4Hz ), 8.14 ( H, br ), 9.76 ( H, br m ), 1.17-1.41 ( 8H, m ), 1.45-1.76 ( 4H, m ), 1.76-1.89 ( 1H, m ), 2.47 ( 3H, d, J = 1.1Hz ), 2.78 ( 1H, d, J = 12.2Hz ), 3.11 ( 1H, d, J = 12.2Hz ), 3.47 ( 3H, m ), 3.75-3.85 ( 1H, m ), 1/2 Fumarato 6.50 ( 1H, s ), 6.90 ( 1H, S ).6.99 ( H, dd, J = 2.3, 8.9Hz ), 7.25 ( 1H, d, J = 2.2Hz ), 7.48 (1H,d,J = 8.8Hz).
Tabla 68 configuración absoluta H¡¡¡ CH3 Ejemplo R4 NMR Sal 1H-NMR ( CDCI3 ) 6ppm : 0.99 ( 1H, br ), 1.20 ( 3H, s ), 1.22 ( 3H, s ), 1.29-1.51 ( 4H, m ), 1.68-1.82 ( 3H, m ), 1.82-1.95 ( 1H, m ), 2.79 627 ( 1H, d, J =12.8Hz ), 3.35-3.45 ( 1H, m ), 3.91 ( 1 H, d, J = 12.8Hz ), 4.2-4.3 ( 1H, m ), 6.66 ( 1H, d. J = 9.0Hz ), 7.03 ( 2H. s ), 7.77 ( 1H, d, I m ), 1.64 ( 3H, s ), 1.71-1.83 ( 2H, m ), 1.83- J 2.06 ( 2H, m ), 2.06-2.17 ( 1H, m ), 2.4-2.6 ( 1H, m ), 3.56 ( H, d, J = 15.1Hz ), 3.85-4.0 629 ( 1H, m ), 4.25 ( 1H, d, J = 15.0Hz ), 4.65-4.75 ¿ uorm£>rato ( 1H, m ), 7.28 ( 1H, d, J = 7.2Hz ), 7.69 ( 1H, d, J = 5.7Hz ), 8.5-8.6 ( 2H, m ), 8.9-9.1 ( 1H, m ), 10.35-10.65 ( 1H, m ), 15.15 ( 1H, br ).
Tabla 69 configuración absoluta 1 H-NMR ( D SO-de ) óppm : 1.05-1.22 ( 2H, m ), 1.34-1.45 ( 1H, m ), 1.48 ( 3H, s ), 1.53 ( 3H, s ), 1.60-2.07 ( 5H, m ), 3.13 ( H ,d, J = 13.2Hz ), 3.28 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 3.88-3.89 ( 1H, m ), 3.89-4.02 ( 1H, m ), 6.62 ( H, dd, J = Clorhidrato 2.1 , 12.3HZ ), 7.09 ( 1 H, dd, J = 1.3, 8.7Hz ), 7.22 ( 1H, dd. J = 0.7, 2.2Hz ), 7.96 ( 1H, d, J = 2.3Hz ), 8.05-8.2 ( 1H, m ), 9.7-9.95 ( 1H, m ). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.16-1.35 ( 2H, m ), 1.35-1.45 ( 1H, m ), 1.47 ( 3H, s ), 1.54 ( 3H, s ), 1.66-1.92 ( 3H, m ), 1.92-2.14 ( 2H, m ), 3.25 ( 1H, d, J = 13.5Hz ), 3.45 ( 1H, d, J = Clorhidrato 13.4Hz ), 3.85-4.0 ( 1H, m ), 4.2-4.35 ( 1H, m ), 6.68 ( 1 H, dd, J = 2.4, 12.1Hz ), 6.89-7.04 ( 2H, m ), 8.02 ( 1H, d, J = 2.2Hz ), 8.26 ( 1H, br ), ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 8.22 ( 1H, br ), 10.07 ( 1H, br ). ' , , . , , . , , . , 9.0Hz ), 7.56 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.88 ( 1H, d, J = 0.6Hz ).
Tabla 70 configuración absoluta 1H-NMR ( CDCI3) 5ppm : 1.11-1.19 ( 19H, m ), H3C 1.21 ( 3H, s ), 1.23-1.32 ( 2H, m ), 1.35 ( 3H, s ), 1.37-1.47 ( 2H, m ), 1.63-1.86 ( 6H, m ), 1.90-2.04 ( 1H, m ), 3.04 ( 1H, d, J = 11.9Hz), 643 3.09 ( 1H, d, J = 12.0Hz ), 3.55-3.65 ( 1H, m ), 3.8-3.9 ( 1H, m ), 6.41 ( 1H, d, J = 7.5Hz ), 7.05 H3C CH3 ( 1H, d, J = 8.5HZ ), 7.16 ( 1H, dd, J = 7.6, 8.3Hz ), 8.26 (1H, d, J = 0:8Hz ). , . , . , , . . 1 H-NMR ( CDCI3 ) Oppm : 1.1-1.18 ( 19H, m ), I.18-?.22 ( 4H. m ).1.34 ( 3H, s ).1.36-1.44 ( 2H, m ), 1.61-1.83 ( 7H, m ), 1.85-1.98 ( 1H, m),2.81 (1H,d,J = 11.5Hz), 3.07 (1H,d, J = II.4Hz ), 3.6-3.65 ( 1H, m ), 3.65-3.75 ( 1H, m ), 6.30 ( 1H, dd, J = 3.0, 8.2Hz ), 6.86 ( 1H, dd, J = 8.2, 12.0Hz).8.24 ( 1H, d, J = 3.1Hz).
Tabla 71 configuración absoluta Ejemplo R* NMR Sal 1 H-NMR ( CDCI3 ) 6ppm : 1.03 ( 1 H, br ), 1.15- 1.34 ( 8H, m ), 1.34-1.52 ( 2H, m ), 1.62-1.90 ( H, m ), 2.81 ( 1H, d, J = 11.8Hz ), 3.05 ( 1H, 650 d, J = 11.8Hz ), 3.43-3.55 ( 1H, m ), 3.69-3.81 ( H, m ), 6.71 ( 1H, s ), 6.92 ( 1H, d, J = 2.0, 9.0Hz ), 7.56 ( 1H, d, J = 8.8Hz ), 7.89 ( 1H, d, 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) oppm : 1.0-1.25 ( 2H, m ), 1.25-1.35 ( 7H, m ), 1.45-1.9 ( 5H, m ), 655 2.55-4.35 ( 6H, m ), 6.27 ( 1H. dd, J = 1.9, Fumarato 3.3Hz ), 6.49 ( 1H, s ), 7.33 ( 1H, dd, J = 2.9. ll¿ umarai° H 2.9Hz ), 7.40 ( 1H, d, J = 2.5Hz ). 8.04 ( 1H, d.
J = 2.6Hz ), 11.30 ( 1H, s ). 1 H-NMR ( CDCI3 ) 6ppm : 1.00 ( 1H, br ), 1.18- 1.36 ( 7H, m ), 1.36-1.52 ( 3H, m ), 1.64-1.83 ( 3H, m ), 1.98-2.13 ( 1H. m ), 3.09 ( 1H, d, J = 656 12.6Hz ), 3.43 ( 1H, d, J = 12.5Hz ), 3.52 ( 1H, br). 4.0-4.1 ( 1H, m ), 6.36 ( 1H, d, J = 5.7Hz ), N 6.51 ( 1H, d, J = 3.6HZ ), 7.13 ( 1H. d, J = H 3.6Hz ), 8.03 ( H, d = 5.7Hz ), 9.99 ( 1H, br). 1 H-NMR ( CDCI3 ) d???? : 1.03-1.17 ( 2H, m ), I .22 ( 3H, s ), 1.33 ( 3H, S ), 1.36-1.45 ( 2H, m ). 1.62-1.79 ( 3H, m ), 1.83-1.96 ( 1H, m ), 2.83 ( 1H, d, J - 11.5Hz ), 3.05 ( 1H, d, J = 657 II .5Hz ), 3.65-3.7 ( 1H, m ), 3.7-3.8 ( 1H, m ), 6.28 ( 1H, dd, J = 3.3, 8.3Hz ), 6.91 ( 1H, dd, J = 8.3, 10.3Hz ). 8.12 ( H, d, J = 3.3Hz ), 10.26 HH. br).
Tabla 72 configuración absoluta 1H-NMR ( D S0-d6 ) 6ppm : 1.05-1.3 ( 2H, m ), 1.3-1.45 ( 7H, m ), 1.5-1.7 ( 2H, m ), 1.7- 1.9 ( 3H, m ), 2.97 ( 1H ,d, J = 12.4Hz ), 3.17 ( 1H ,d, J = 12.7Hz ), 3.72 ( 1H, br ), 3.81 ( 3H, 664 s ), 3.9-4.0 ( 1H, m ), 6.58 ( 6H, s ), ß.98 ( H, 3 Fumarato d, J = 2.0Hz ), 7.14 ( 1H, dd, J = 2.2, 9.1Hz ), 7.49 ( 1 H, d, J = 9.0Hz ), 8.10 ( 1 H, s ).
Tabla 73 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal ) Oppm : 1.00-1.25 ( 2H. , m ), 1.46 ( 3H, s ), 1.49 ( 1H, m ), 1.69-1.84 ( 2H, , m ), 2.05-2.2 ( 1H, m ), 666 3.24 ( 1H, d, J = 13.0Hz ), Clorhidrato 3.80-3.93 ( 1H. m ), 6.53 .6Hz ), 6.66-6.76 ( 1 H, m ), -10 0 ( 1H, m ).
) Oppm : 1.00-1.21 ( 2H. , m ). 1.48 ( 6H, s ), 1.55- -2.06 ( 5H, m ), 2.07-2.21 , d, J = 12.7Hz ), 2.78-3.00 667 Clorhidrato ( 2H, m ), 3.78-3.89 ( 1H, = 4.4, 8.6Hz ), 6.88 ( 1H, 8.01 ( 1H, br ), 9.74 ( 1H, ) Oppm : 1.10-1.24 ( 1H, , m ), 1.45 ( 3H, s ), 1.48 ( 6H, m ), 2.03-2.19 ( 1H, , m ), 3.27 ( 1H, d, J = 668 Clorhidrato ( 1H, m ), 3.79-3.95 ( 1H, , m ), 6.72 ( 1H, d, J = ), 7.9-8.1 ( 1 H, m ), 9.6-9.8 ( 1H, m ). 1H-N R ( DMSO-d6 ) Cppm : 1.20-1.48 ( 6H, m ), 1.51 ( 3H, s ), 1.63-1.93 ( 4H, m ). 1.93- 2.10 ( 1H, m ), 2.96 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 3.29 669 ( 1H, d, J = 14.0Hz ), 3.7-3.85 ( 1 H. m ), 3.9- Clorhidrato 4.05 ( 1H, m ), 6.70 ( 1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz ), 7.12 ( 1H, d, J = 2.4Hz ), 7.23 ( 1H, d, J = Tabla 74 configuración absoluta Tabla 75 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1 H-NMR ( CDCI3 ) Sppm : 1.02-1.30 ( 9H, m ), 1.30-1.49 ( 2H, m ). 1.50-1.83 ( 4H, m ), 2.70 680 ( 1H, d, J = 10.4Hz ), 2.81 ( 1H, d, J = 11.4Hz ), - 3.4-3.6 ( 2H, m ), 6.75 ( 4H, bs ). 1 H-NMR ( CDCI3 ) d??p? : 1.16-1.30 ( 8?, m ), 681 xr 1.30-1.49 ( 3?, m ), 1.60-1.83 ( 4H. m ), 2.71 ( 1H, d, J = 12.0Hz ), 3.03 ( 1H, d, J = 12.0Hz), 3.38-3.45 ( 1H, m ), 3.56-3.68 ( 1H, m ), 6.17- 6.23 ( 1H, m ), 6.33 ( 1H, dd, J = 2.3, 2.3Hz ), 6.43 ( 1H, dd, J = 2.2, 8.3Hz ), 7.06 ( 1H, dd, J . , , . , . . . , , = 2.5, 8.5Hz ), 7.19 ( 1 H, dd, J = 8.8, 8.8Hz ). 1 H-NMR ( CDCI3 ) Oppm : 0.92-1.02 ( 1H, m ), 1.02-1.18 (7H,m), 1.19-1.32 ( 1H, m ), 1.35- 1.66 ( 5H, m ), .69-1.83 ( 1H, m ), 2.60 ( 1H, d, J =11.3Hz ), 2.69 ( 1H, d, J = 11.3Hz ), 3.32 686 ( 1H, br ), 3.41-3.50 ( 1H, m ), 4.43 ( 2H, d, J = 4.6Hz ), 4.88 ( 1H, t, J = 5.4Hz ), 6.55 ( 1H, dd, J = 2.9, 8.7Hz ), 6.60 ( 1H, d, J = 8.6Hz ), 6.83 (1H, d,J= 2.7Hz), 8.55 (1H.s).
Tabla 76 configuración absoluta Ejemplo R5 R6 R7 R8 R9 NMR Sal 1H-NMR (D SO-d6) 6ppm : 1.1-1.3 ( 2?, m ), 1.35-1.45 ( 4?, m), 1.52(3H,s), 1.6- 1.9 (4H, m), 1.95-2.1 (1H, m), 2.93 (1H,d, J = 13.1Hz ), 3.10 -? -? -OCH3 -? -? 2 Clorhidrato ( 1H. d, J = 13.0Hz), 3.68 ( 3H, s ), 3.7-3.9 ( 2H, m ), 4.35-5.75 ( 1H, m ), 6.75-6.85 ( 2H, m ), 6.85-6.95 m). 1H-NM ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.18-1.35 ( 2H, m ), 1.35-1.48 ( 4H, m ), 1.52 ( 3H, s ), 1.62-1.9 ( 4H, m ), 1.98-2.04 ( 1H, m ), 2.19 ( 3H. s ). 2.91 ( 1H, d, J = 13.3Hz ), -H -H -CH3 -H -H 3.25 ( 1H, d, J = 2 Clorhidrato 13.3Hz), 3.7-3.8 (1H, m ), 3.9-4.0 ( 1H, m ). 4.1-4.45 (1H,m), 6.8- 6.87 ( 2H, m ), 6.98- 7.07 ( 2H, m ), 8.05- 8.25 ( 1H, m ), 9.8- 10.05 (1H,m). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d???? : 0.98-1.15 (2H, m), 1.3-1.42 (1H,m), 1.49 ( 3H, s ), 1.52 ( 3H, s ), 1.55-1.67 ( 1H, m ), 1.67-1.83 ( 2H, m ), 1.83-2.008 ( 2H, m ), 2.20 ( 3H, s), 2.22 (3H, S), 2.59 -CH3 -CH3 -H -H -H ( 1H. d, J = 12.6Hz ), Clorhidrato 3.05-3.15 ( 1H, m ), 3.25-3.4 ( 1H, m ), 3.82-3.96 ( 1H, m ), 6.82 ( 1H, d, J = 7.8Hz), 6.91 (1H,d, J = 7.4Hz ), 7.03 ( 1H, (1H,m). 1H-N R (DMS0-d6) 6ppm : 1.16-1.33 ( 2H, m ), 1.36-1.45 ( 4H, m ), 1.52 ( 3H, s ), 1.62-1.9 (4H,m), 2.0- 2.08 ( 1H, m ), 2.18 ( 3H, d, J = 1.7Hz ), 2.93 ( 1H, d, J = 13.3Hz), 3.21 (1H, d, -H -CH3 -H -H 2 Clorhidrato J = 13.2Hz ), 3.7-3.8 (1H, m), 3.9-4.0 (1H, m ), 4.15-4.55 ( 1H, m ), 6.72-6.8 (1H,m), 6.81-6.89 ( 1H, m ), 6.97 ( 1H, dd, J = 9,1, 9.1Hz ), 8.05-8.25 ( 1H, m ), 9.85-10.1 (1H,m). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.0-1.2 ( 2H, m), 1.3-1.45 (1H,m), 1.49 ( 3H, s ), 1.51 ( 3H, s ). 1.56-1.84 ( 3H, m ), 1.84-2.06 ( 2H, m ), 2.20 ( 3H, d, J = 2.2Hz ), 2.67 ( 1H. d, J = 12.7Hz ), 3.15- -CH3 -F -H -H -H Clorhidrato 3.25 ( 1H, m ), 3.29- 3.42 ( 1H, m ), 3.85- 4.0 ( 1H, m ), 6.83 ( 1H, d, J = 8.0Hz ), 6.89 ( 1H, dd, J = 8.8, 8.8Hz ), 7.16 ( 1H, dd, J = 7.9, 15.3Hz ), 8.02 ( 1H, br ), 9.72 ( 1H, br 1H-N R ( DMSO-de ) Oppm : 1.25-1.46 (6H, m ), 1.52 ( 3H, s ), 1.63-1.95 ( 4H, m ), 1.95- 2.1 ( 1H, m ), 2.95 ( 1H, d, J = 13.7Hz), 3.47 (1H,d, J = 13.6Hz ), 3.7-3.8 -H -Cl -H -H -H Clorhidrato (1H,m), 4.0-4.1 (1H, m), 6.77 (1H,dd, J = 1.4, 7.8Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2, 8.4Hz ). 6.96- 7.01 ( 1H, m ). 7.21 (1H, dd, J = 8.1, 8.1Hz ), 8.17 ( 1H, br), 9.85 (1H, br). 1H-N R ( D SO-d6 ) Bppm : 1.0-1.2 ( 2H, m ), 1.3-1.4 ( 1H, m ), 1.48 ( 3H, s ), 1.51 ( 3H, S ), 1.55-1.65 ( 1H, m ), 1.65-1.85 ( 2H, m ), 1.85-2.05 ( 2H, m ), 2.13 ( 3H, s ), 2.62 ( 1H, d, J = -CH3 -0CH3 -H -H Clorhidrato 12.6Hz ), 3.1-3.2 (1H, m ), 3.3-3.4 ( 1H, m ), 3.76 ( 3H, s ), 3.8-3.9 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1Hz ), 7.10 ( 1H, dd, J = 8:1, 8.1Hz ), 8.01 ( 1H, br), 9.71 (1H,br). 1H-NMR ( DMSC I6 ) 6ppm : 1.24-1.47 (6H, m ), 1.51 ( 3H, s ), 1.63-1.91 ( 4Hr m ), 1.91-2.08 ( 1H, m ), 2.20 ( 3H, s ), 2.91 ( 1H, d, J = 13.5Hz ).
-H -Cl -CH3 -H -H 3.23-3.42 ( 1H, m ), Clorhidrato 3.66-3.80 ( 1H, m ). 3.94-4.08 ( 1H, m ), 6.84 ( 1H, dd, J = 2.6, 8.5Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6Hz ), 7.16 (1H,d, . J = 8.6Hz), 8.12 (1H, br), 9.82(1H,br). 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm: 1.25-1.45 (6H, m ), 1.51 ( 3H, s ), 1.65-1.9 (4H,m), 2.0- 2.05 ( 1H, m ), 2.10 ( 3H, s ), 2.91 ( 1H, d, J = 13.6Hz ), 3.3-3.45 (1H,m), 3.7-3.8 (1H, -H -F -CH3 -H -H Clorhidrato m ), 3.95-4.05 ( 1H. m).6.67 (1H,dd, J = 2.5, 8.5Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 13.5Hz ), 7.08 (1H, dd, J = 8.9, 8.9Hz ), 8.0-8.3 ( 1H, m ), 9.75-10.0 ( 1H, ml 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.21-1.35 ( 2H, m ), 1.35-1.48 ( 4H, m ), 1.53 ( 3H, s ), 1.63-1.95 ( 4H, m ), 1.98-2.12 ( 1 H, m ), -H -H -0CHF2 -H -H 2.94 ( 1H, d, J = Clorhidrato 13.4Hz ), 3.32 ( 1H, d, J = 13.3Hz ), 3.7-3.8 ( 1H, m ), 3.9-4.05 ( 1H, m ), 6.85-7.26 ( 5H, m ), 8.20 ( 1H, br ), 9.99 ( 1H, br ). 1H-NMR ( DMSO-de ) flppm : 1.25-1.49 ( 6H, m ), 1.49-1.57 ( 3H, m ), 1.65-1.95 ( 4H, m ), 1.95-2.09 ( 1H, m ), 2.96 ( 1H, d, J = -H 13.6Hz ), 3.39-3.48 -H -OCF3 -H -H Clorhidrato ( 1H, m ), 3.71-3.83 ( 1H, m ), 3.98-4.09 ( 1H, m ), 6.98-7.05 ( 2H, m ), 7.16-7.24 -H -F -OCF3 -H -H ( 1H, m ), 4.0-4.15 Clorhidrato ( 1H, m ), 6.81 ( 1H, dd, J = 2.2, 9.3Hz ), 7.05 ( 1H, dd, J = 2.9, 14.4Hz ), 7.34 ( 1H, dd, J = 9.0, 9.0Hz ), 8.24 ( 1 H, br ), 9.92 ( H, br). 1H-N ( DMSO-d6 ) 5ppm : 1.10-1.37 (T?, m ), 1.44-1.75 ( 4H, m ), 1.75-1.90 ( 1H, m ), 2.68 ( 1H, d, J = 12.4Hz), 3.15 (1H, d, -H -OCHF2 -H -H 1/2 Fumarato J = 12.4Hz ), 3.25- 3.45 (1H,m), 3.7-3.8 ( 1H, m ), 6.51 ( 1H. m ), 6.67 ( 1H, d, J = 2.1, 9.1Hz ), 6.81-7.24 ( 3H, m ) 1H-N R ( DMSO-dB ) 5ppm : 1.07-1.36 (9H, m ), 1.43-1.58 ( 1H, m ), 1.58-1.72 ( 3H, m ), 1.73-1.89 ( 1H, -H -Cl -OCHF2 -H -H m ), 2.67 ( 1H, d, J = 1/2 Fumarato -H -CHF2 -H -H -H m ), 6.46 ( 1H, d, J = Fumarato 7.8Hz ), 6.54 ( 2H, s ), 6.62 ( 1H, s ), 6.76 ( 1H, dd, J = 2.1, 8.5Hz ), 7.0-7.4 ( 2H, m). 1H-N R ( DMSO-d6 ) Bppm .0.97-1.36 ( 9H, m ), 1.43-1.73 ( 4H, m ), 1.73-1.87 ( 1H, -H -OCHF2 -H -H m ), 2.67 ( 1H, d, J = 1/2 Fumarato £11: 1 H-NM ( DMSO-d6 ) 5ppm : 1.06-1.21 ( 7H, m ), 1.21-1.36 ( 2H, m ), 1.41-1.70 ( 4H, m ), 1.74-1.89 ( 1H, -H -OCHF2 -H -H m ), 2.68 ( 1H, d, J = 1/2 Fumarato 12.3Hz ), 2.9-3.75 ( 4H, m ), 3.75-3.85 ( 1H, m ), 6.54 ( 1H, s ), 6.99-7.14 ( 4H, 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.1-1.4 ( 9H, m ), 1.45-1.75 ( 4H, m ), 1.75-1.9 ( 1H, m ), -H -OCHF2 -OCHF2 -H -H 2.69 ( 1H, d, J = 1/2 Fumarato 12.2Hz ), 2.8-4.3 ( 5H, -H m ), 2.66 ( 1H, d. J = 1/2 Fumarato 12.5Hz ), 2.8-4.35 ( 5H, m ), 6.53 ( 1H, d??? : 1.15-1.31 ( 2H, m ), 1.32-1.49 ( 4H, m ), 1.52 ( 3H, s ), 1.62-1.89 ( 4H m ), 1.98-2.08 ( 1H, m ), 2.93 ( 1 H, d, J = -H -H -OCH2CHF2 -H -H 2 Clorhidrato 13.1Hz ), 3.16 ( 1H, d, J = 13.2Hz ), 3.7-3.8 ( 1H, m ), 3.80-4.27 ( 4H, m ), 6.18-6.50 ( 1H, m ), 6.90 ( 4H, s ), 8.0-8.25 ( 1H, m ), 9.8-10.1 ( 1H, m ). 1H-N R (DMS0-CJ6) 6ppm: 1.20-1.46 ( 6H, m ), 1.51 ( 3H. s ), 1.63-1.89 ( 4H m ), 1.92-2.08 ( 1H, m ), 2.91 ( 1H, d, J = 13.4Hz), 3.29 (1H, d, J = 12.8Hz ), 3.67- 3.79 ( 1H, m ), 3.88- -H -OCH2CF2 -H -H 4.01 ( 1H, m ), 4.20- Clorhidrato 4.33 ( 2H, m ), 6.18- 6.52 ( 1H, m ), 6.68 ( 1H, dd, J = 1.8, 9.1Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.9, 14.7Hz), 7.10 ( 1H, dd, J = 9.5, 9.5Hz ), 8.0-8.2 ( 1H, (2H,m). 1H-NMR ( DMSCMJ6 ) 6ppm : 0.94-1.14 ( 1H, m ). 1.14-1.15 ( 1H, m ), 1.18 ( 3H, s ), 1.26 ( 3H, S ), 1.28- 1.43 ( 2H, m ), 1.48 ( 1H, br ), 1.61-1.73 ( 3H, m ), 1.76-1.90 715 -OCHCF2 -H -H -H -H ^ *? ( 1H, d, J = 11.2Hz ), 3.45-3.6 ( 2H, m ), 6.55 ( 1H, dd, J = 70.2, 81.4Hz ), 6.91 ( 1H, dd, J = 1.4, 8.0Hz ), 6.93-6.99 Tabla 77 configuración absoluta Tabla 78 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1H-NMR ( CDCI3 ) Oppm : 1.08-1.15 ( 18H, mr¿ . m), 1.19-1.34 (12H,m), 1.35-1.48 ( 2H, m ), 1.64-1.85 (4H, m ), 2.82 ( 1H, d, J = 11.6Hz ), 3.04 ( 1H, d, J = 11.7Hz), 3.45-3.55 ( 1H, m ), I CH3 3.7-3.8 ( 1H, m ), 6.95 ( 1H, d, J = 2.2Hz ), H3C H3 7.03 ( 1H, dd,J = 2.5, 8.8Hz ), 7.10 (1H,d,J = 2.4Hz ), 7.23 ( 1H, d, J = 2.5, 9.1Hz ), 7.51 1 , , = . z , . , , = . , 9.0Hz ), 7.59 ( 1H, d, J = 9.0Hz ), 7.77 ( 1H, Tabla 79 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1H-NMR ( CDCI3 ) 6ppm : 1.14-1.51 ( 11H, m ), 1.65-1.85 ( 4H, m ), 2.83 ( 1H, d, J = 11.7Hz), 3.05(1H,d,J = 11.8Hz), 3.52-3.57 ( 1H. m ), 3.69-3.79 ( 1H, m ), 6.97 ( 1H, d, J = 2.3Hz ), 6.99-7.06 ( 2H, m ), 7.22-7.28 ( 1 H, m ), 7.52-7.58 (2H,m). 1H-NMR ( CDCI3 ) 6ppm : 1.18-1.36 ( 9H, m ),.1.35-1.51 ( 2H, m ), .66- .86 ( 4H, m ), 2.84 ( 1H, d, J = 11.9Hz ), 3.13 ( 1 H, d, J = 12.0Hz ), 3.45-3.55 ( 1H, m ), 3.75-3.85 ( 1H, m ), 6.8-6.85 ( 2H, m ), 6.94 ( 1H, d, J =2.4Hz ), 7.10 ( 1H, d, J = 2.4, 9.1Hz ), 7.57 ( 1 H, d, J - 8.7Hz ), 7.60 ( 1 H, d, J = 9.0Hz ). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.1-1.2 ( 1H, m ), 1.2-1.4 ( 8H, m ), 1.5-1.9 ( 5H, m ), 2.86 ( 1H, d, J = 12.2Hz ), 3.20 ( 1H, d. J = 12.5Hz ), 3.58 ( 1H, br ), 3.85 ( 3H, s ), 3.9- 4.0 ( 1H, m ), 4.85 ( 2H, s ), 6.54 ( 2H, s ), Fuma rato 7.05 ( 1H, d, J = 2.4Hz ), 7.28 ( 1H, d, J = 9.1Hz ). 7.39 ( 1H, dd, J = 2.5. 9.5Hz ), 7.66 ( 1H, d, J = 9.0H ), 7.97 ( 1 H, d, J = 9.4Hz ). 1H-NMR ( CDCI3 ) d??t? : 0.97 ( H. br ), 1.15-1.35 ( 8H, m ), 1.35-1.5 ( 2H, m ), 1.65- 1.85 ( 4H, m ), 2.42 ( 1 H, t, J = 6.5Hz ), 2.82 ( 1H, d, J = 11.8Hz ), 3.05 ( 1H, d, J = 11.7H ). 3.45-3.55 ( 1H. m ), 3.7-3.8 ( 1 H. m ), 3.94 ( 3H, s ), 4.79 ( 2H, d. J = 5.9Hz ). 6.98 ( 1H. d. J = 2.4Hz ). 7.02 ( 1H, s ), 7.21-7.28 ( 1H, m ), 7.54 ( 1 H. s ). 7.60 ( 1 H. d. J = 9.0Hz ).
Tabla 80 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1H-NMR ( DMSO-d6 ) Oppm : 0.9-1.05 ( 1 H, m ). 1.05-1.2 ( 1H. m ), 1.3-1.45 ( 1H. m ), 1.52 ( 3H, s ), 1.55-1.65 ( 4H. m ), 1.65-1.85 ( 2H, m ). 1.85-2.05 ( 2H, m ), 2.73 ( 1H, d. J = 12.5Hz ), 3.25-3.6 ( 2H, m ), 3.94 ( 3H, s ), 726 Clorhidrato 4.15-4.3 ( 1H, m ), 6.88 ( 1 H, d, J = 8.2Hz ), 7.06 ( 1H, d, J = 8.0Hz ), 7.5-7.55 ( H. m ). 7.55-7.6 ( 1H, m ). 7.96 ( 1H, br ), 8.16 ( 1H, dd, J = 1.0, 8.3Hz ), 8.24 ( 1H, d, J = 8.1Hz ), m ), 9.6-9.8 ( 1H, m ). 1 H-N R ( D SO-d6 ) d???t? : 1.23-1.54 ( 6H, m ), 1.58 ( 3H, s ), 1.64-2.02 ( 4H, m ), 2.02- 2.15 ( 1H, m ), 3.07 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 3.50 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 3.75-3.9 ( 1H, m ), 3.9-4.53 ( 2H, m ), 7.18 ( 1H, d, J = 2.2Hz ), 2 Clorhidrato 7.22-7.32 ( 1H, m ), 7.32-7.46 ( 2H, m ), 7.T5- 7.82 ( 3H, m ), 8.26 ( 1H, br ), 10.02 ( 1H, ( 1H, s), 9.6-9.75 (1H,m). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) Cppm : 1.32-1.54 ( 6H, m ), 1.57 ( 3H, s ), 1.66-2.13 ( 5H, m ), 3.10 ( 1H, d, J = 13.9Hz ), 3.72 ( 1H. d, J = 13.7Hz ), 3.75-3.9 ( 1H, m ), 4.25-4.35 ( 1H, Clorhidrato m ), 7.29 ( 1H, d, J = 2.2Hz ), 7.5-7.65 ( 2H, m), 7.81 (1H,d,J = 8.6Hz), 7.91 (1H,d,J = 9.2Hz ), 8.15-8.45 ( 2H, m ), 9.92 ( 1H, br). 1 H-NMR ( DMSO ) 6ppm : 1.0-1.35 ( 9H, m ), 1.4-1.6 ( 2H, m ), 1.6-1.7 ( 3H. m ), 1.8-1.95 ( 1H, m ), 2.72 ( 1H, d, J = 12.3Hz ), 3.12 ( 1H, d, J = 11.1Hz), 3.3-3.4 ( 1H, m ), 3.8- 3.9 ( 1H, m ), 3.92 ( 3H, s ), 7.09 ( 1H, d, J = 1.8Hz ), 7.39 ( 1H, d, J = 9.2Hz ), 7.49 ( 1H, dd, J = 2.4.9.5Hz ), 7.71 ( 1H. d, J = 9.0Hz ), m ).8.15 (1H,s), 8.25 (1H,s). 1H-N R ( DMS0-d6 ) 6ppm : 1.15-1.25 ( 1H, (1H, m), 9.9-10.1 (1H,m). 1 H-N R ( DMSO-d6 ) d??p? : 1.28-1.50 ( 6H, m ), 1.57 ( 3H, s ), 1.66-2.00 ( 4H, m ), 2.00- 2.18 ( 1H, m ), 3.08 ( 1H, d, J = 13.5Hz ). 3.56 ( 1H, d, J = 13.5Hz ), 3.75-3.9 ( H, m ), 740 3.95-4.1 ( 1H, m ), 7.23 ( 1H, d, J = 2.0Hz ), Clorhidrato 7.36-7.45 ( 1H, m ), 7.45-7.54 ( 1H, m ), 7.65 20 ( 1H, d, J = 2.4Hz ), 7.78 ( 1H, d, J = 8.1Hz), 7.97 ( 1H, d, J = 8.4Hz ), 8.1-8.35 ( 1H, m ), 9.8-10.1 (1H,m). 1H-N R ( DMSO-d6 ) d??t? : 1.06-1.17 ( 1H, m ), 1.17-1.39 ( 8H, m ), 1.46-1.79 ( 4H, m ). 1.79-1.92 ( 1H, m ), 2.82 ( 1H, d, J = 12.1HZ ), 2.9-4.2 ( 5H. m ), 4.30-4.41 ( 2H, 741 1/2 Fumarato m ), 6.27-6.59 ( 2H, m ), 7.06 ( 1H, d, J = 2.1Hz ), 7.10 ( 1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.26 ( 1H, d, J = 2.5Hz ), 7.36 ( 1H, dd, J = 2.4, 9.2Hz ), 7.60-7.68 ( 2H, m). 25 Tabla 81 configuración absoluta Tabla 82 configuración absoluta . , , . , . . . , , = 2.1Hz ), 7.48 ( 1H, d, J = 8.8Hz ). 25 35 Tabla 83 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal 5ppm : 1.02-1.17 ( 3H, 1.31 ( 3H, s ), 1.34-1.46 ( 3H, m), 1.81-1.95 ( 1H, 1.0Hz ), 2.80 ( 1H, d, J = 756 d, J = 11.5Hz), 3.55-3.65 dd, J = 1.0, 1.0Hz ), 6.56 , , . , . Hz ), 6.95-7.05 ( 1 H, m ), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 7.9Hz ). 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm .1.17-1.37 ( 2H, m ), 1.37-1.52 ( 4H, m ), 1.56 ( 3H, s ), 1.61 - 1.73 ( 1H, m ), 1.73-1.99 ( 3H, m ), 2.00-2.15 ( 1H, m ), 2.37 ( 3H, d, J = 0.9Hz ).3.00 ( 1H, d, J = 13.3Hz ), 3.28 ( 1H, d, J = 13.2Hz ), 757 3.7-3.85 ( 1H, m ), 3.95-4.1 ( 1H, m ), 4.92 2 Clorhidrato ( 1H, br), 6.40 ( 1H, d, J = 0.8Hz ), 6.89 ( 1H, dd, J = 2.1 , 8.6Hz ), 7.05 ( 1H, d, J = 1.5Hz ), 7.33 ( 1H, d, J = 8.5Hz ), 8.15-8.35 { 1H, m ), 10.0-10.2 (1H,m). 1H-NMR ( DMS0-d6 ) 5ppm : 1.21-1.37 ( 2H, m ), 1.37-1.47 ( 4H, m ), 1.52 ( 3H ,s ), 1.62- 1.90 ( H, m ), 1.95-2.08 ( 1 H, m ), 3.02 ( 1H, d, J = 13.2Hz ), 3.29 ( 1H, d, J = 13.2Hz ), 765 3.75-3.9 ( 1H. m ), 3.95-4.1 ( 1 H. m ), 6.92 Clorhidrato ( 1H, d, J = 2.2Hz ), .7.12 ( 1H, d, J = 2.2Hz ), 7.16 ( 1H, d, J = 2.2Hz ), 8.01 ( 1 H, d, J = 2.1Hz ), 8.06 ( 1H, br), 9.74 ( 1H, br ) 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 5ppm : 1.19-1.36 ( 2H, m ), 1.38-1.48 ( 4H, m ), 1.52 < 3H, s ), 1.62- 1.89 ( 4H, m ), 1.93-2.06 ( 1 H, m ), 3.03 ( 1 H, d, J = 13.3Hz ), 3.25-3.4 ( 1H, m ), 3.75-3.9 766 ( 1 H, m ), 4.0-4.1 ( 1H, m ), 7.22 ( 1H, d, J = Clorhidrato 2.4Hz ), 7.37 ( 1H, dd, J = 2.5, 9.3Hz ), 7.62 ( 1H, d, J = 9.2Hz ), 7.95 ( 1H, d, J =0.7Hz ), 8.06 ( 1H, br ), 9.64 ( 1H. br ). 1 H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.15-1.29 ( 8H, m ), 1.29-1.40 ( 2H, m ), 1.48-1.80 ( 4H, m ), 1.80-1.96 ( 1H, m ), 2.83 ( 1H, d, J = 12.8Hz ). 767 2.9-3.85 ( 4H, m ), 3.9-4.0 ( 1H, m ), 6.55 Fuma rato ( 2H. S ), 7.09 ( 1H, s ). 7.13 ( 1H, dd, J = 2.1 , 8.9Hz ), 7.56 ( 1H, d, J = 8.9Hz ), 7.89 ( 1H, Tabla 84 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1H-NMR ( CDCI3 ) d???? : 1.11-1.18 ( 20H, m ), 1.22 ( 3H, s ), 1.26-1.36 ( 4H, m ), 1.37- 1.49 ( 2H, m ), 1.64-1.87 ( 7H. m ), 2.82 ( 1H, 769 d, J = 11.8Hz ), 3.02 ( 1H, d. J = 11.8Hz ), 3.45-3.55 ( 1 H, m ), 3.6-3.7 ( 1H, m ), 6.82 ( 1H, S ), 6.86 ( 1H, dd, J = 2.0, 8.9Hz ). 7.54 ( 1H. d. J = 8.8Hz ). 8.04 ( 1H. d. J = 0.8Hz ). 23 1H-N R ( CDCI3 ) Sppm : 1.11-1.19 ( 19H, m ), 1.21 ( 3H, s ), 1.23-1.31 ( 2H, m ), 1.35 ( 3H, s ), 1.37-1.46 ( 2H, m ), 1.62-1.85 ( 6H, m ), 1.95-2.04 ( 1H, m ), 3.03 ( 1H, d, J = 11.9Hz ), 3.09 ( 1H. d, J = 12.0Hz ), 3.55-3.65 ( 1H, m ), 3.8-3.9 ( 1H, m ), 6.41 ( 1H, d, J = 7.5Hz ), 7.05 ( 1H, d. J = 8.4Hz ), 7.16 ( 1H, Tabla 85 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1 H-NMR ( CDCI3 ) 6ppm : 1.07 ( 1H. br ), Tabla 86 Configuración absoluta Tabla 87 configuración absoluta Ejemplo MR Sal ) 6ppm : 1.01-1.25 ( 2H, m ), 1.46 ( 3H, s ), 1.48 6H, m ), 2.05-2.18 ( 1H, 790 m ), 3.24 ( 1H, d, J = Clorhidrato 1H, m ), 3.81-3.93 ( 1H, 11.4Hz ). 6.70 ( 1H, d, J br), 9.72 ( 1H, br). ) 6ppm : 0.90-1.21 ( 2H, m ), 1.48 ( 6H, s ), 1.57- .06 ( 5H, m ), 2.08-2.21 , J = 12.4Hz ), 2.78-3.00 791 Clorhidrato 2H, m ), 3.77-3.92 ( 1H. = 4.3, 8.6Hz ), 6.88 ( 1H, .01 ( 1H, br ), 9.73 ( 1H, 6ppm : 0.75-1.15 ( 3H, 1.27 ( 3H, s ), 1.3-1.45 3H, m ), 1.75-1.95 ( 1H, 792 m ), 2.1-2.25 ( 1H, m ), Hz ), 2.85-3.05 ( 5H, m ), .45-3.55 ( 1H, m ), 6.58 .03 ( 1 H, d, J = 8.4Hz ). ) 6ppm : 1.11-1.24 ( H, m ), 1.45 ( 3H, s ), 1.47 6H, m ), 2.05-2.17 ( 1H, m ), 3.27 ( 1H, d. J = 793 Clorhidrato 1H, m ), 3.79-3.T5 ( 1H, m ), 6.72 ( 1H, d, J = ), 7.9-8.1 ( 1H, m ). 9.6- 9.8 ( 1H, nn ). 1H-NMR ( DMS0-d6 ) 5ppm : 1.20-1.48 ( 6H, m ), 1.52 ( 3H, s ), 1.62-1.93 ( 4H, m ), 1.96- 2.12 ( 1H, m ), 2.97 ( 1H, d, J = 13.4Hz ), 3.29 794 ( 1 H, d, J = 13.4Hz ), 3.7-3.85 ( 1H, m ), 3.9- Clorhidrato 4.05 ( 1H, m ), 6.70 ( 1H, dd, J = 2.4, 8.9Hz >, 7.12 ( 1H, d, J = 2.4Hz ), 7.23 ( 1H, d, J = Tabla 88 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal H3CV H3 1H-NMR ( COCI3 ) 6ppm : 1.01-1.13 ( 19H, rn ), 1.14-1.28 ( 11H, m ), 1.31-1.46 ( 2H, m ), 797 1.60-1.76 ( 4H, m ), 2.67 ( 1 H, d, J = 11.6Hz ), - 2.83 ( 1H, d, J = 11.5Hz ), 3.4-3.55 ( 2H, m ), HaC CHa 6.69-6.74 ( 2H, m ), 6.74-6.80 ( 2H, m ). 1H-NMR ( CDCI3 ) 5ppm : 1.07-1.16 ( 19H, m ), 1.16-1.33 ( 1 H, m ), 1.33-1.47 ( 2H, m ), 1.62-1.80 ( 4H, m ), 2.68 ( H, d, J = 12.0Hz ), 798 2.97 ( 1H, d, J = 11.9Hz ), 3.4-3.45 ( 1H, m ), 3.55-3.6 ( 1H, m ), 6.25-6.35 ( 1H, m ). 6.37 ( 1H ,dd, J = 2.4, 7.8HZ ), 6.43 ( 1H, dd, J = 1.9, 8.3Hz ), 7.03 ( 1H, dd, J = 8.1, 8.1Hz ). 1H-NMR ( CDCI3 ) óppm : 1.07-1.14 ( 19H, m ), 1.14-1.29 ( 11 H, m ), 1.29-1.47 ( 2H, m ), 1.59-1.77 ( 4H, m ), 2.70 ( 1H, d, J = 11.7Hz ), 799 2.92 ( 1H, d, J = 11.7Hz ), 3.4-3.5 ( 1H, m ), 3.55-3.65 ( 1H, m ), 3.75 ( 3H, s ), 4.78-4.89 ( 2H, m ), 6.65 ( 1H, dd, J = 3.1 , 8.8Hz ), 6.71 ( 1 H, d, J = 8.8Hz ), 7.22 ( 1 H, d, J = 3.0Hz )¦ Tabla 89 configuración absoluta 1H-NMR ( DMS0-d6 ) d??t? : 1.0-1.25 ( 2H, , . , . , , . , . , 6.60 ( 1H, d, J = 8.6Hz ), 6.83 ( 1H, d, J = 2.7Hz ).8.55 (1H. S).
Tabla 90 configuración absoluta Ejemplo Rs Re R7 R6 R9 NMR 1H-NMR ( DMS0-d6 ) óppm : 1.1-1.3 ( 2H, m ), 1.35-1.45 ( 4H, m ), 1.52 ( 3H, S ), 1.6-1.9 ( 4H, m ), 1.95-2.1 ( 1H, m ), 2.93 (1H, d,J = 13.1Hz), -H -H -0CH3 -H -H 2 Clorhidrato 3.11 (1H,d,J = 13.0Hz), 3.68 ( 3H, s ), 3.7-3.9 (2H, m), 4.35-5.35 ( 1H, m ), 6.75-6.85 ( 2H, m ), 6.85-6.95 ( 2H, m ), 8.09 (1H, br),9.90(1H, br). 1H-N R ( CDCI3 ) Oppm : 0.93-1.09 ( 3H, m ), 1.16 ( 3H, s ). 1.23- .34 ( 4H, m ), 1.34-1.44 (2H, m), 1.44-1.75 ( 2H, m ), 1.79-1.92 ( 1H, m ), -CH3 -Cl -H -H 2.37 ( 3H, s ), 2.41 ( 1H, d, J = 11.0Hz), 2.83-2.91 (1H,m), 3.10(1H,d,J = II.1Hz ), 3.51-3.57 ( 1H, m),6.79(1H, dd, J = 2.1, 7.1Hz ), 6.99-7.08 ( 2H, 1H-NMR ( CDCI3 ) fippm : 0.78-1.13 ( 3H, m ), 1.16 ( 3H, s ), 1.28- 1.42 ( 5H, m ), 1.54-1.76 1.49-1.56 (3H, m), 1.61- 1.93 ( 4H, m ), 1.97-2.11 ( 1H, m ), 2.19 ( 3H, S ), 2.91 (1H,d,J= 13.2Hz), -H -H -CH3 -H -H 2 Clorhidrato 3.19-3.32 ( 1H, m), 3.68- 3.80 ( 1H, m ), 3.87-3.99 ( 1H. m ), 4.35-6.4 ( 1H. m ), 6.83 ( 2H, d, J = 8.4Hz ), 7.02 ( 2H, d, J = 8.1Hz ), 8.0-8.35 ( 1H, m), 9.8-10.2 (1H,m). 1H-NMR ( DMSO-de ) fippm : 0.96-1.18 ( 2?, m ), 1.28-1.45 ( 1?, m ), 1.49 ( 3H, S ), 1.52 ( 3H, S ), 1.56-1.67 ( 1H, m ), 1.67-1.83 (2H, m ), 1.83- 2.10(2H, m), 2.20(3H, s ), 2.22 ( 3H, s ), 2.59 -CH3 -CH3 -? -? -? Clorhidrato ( 1H, d, J = 12.6Hz), 3.0- 3.15 ( 1H, m ), 3.25-3.4 ( 1H, m ).3.8-3.95 ( 1H, m ), 6.82 ( 1H, d, J = 7.8Hz ), 6.90 ( 1H, d, J = 10.2 (1H,m). 1H-NMR ( D SO-d6 ) 5ppm : 0.98-1.20 ( 2H, m ), 1.3-1.43 ( 1H, m ), 1.50 ( 3H, s ), 1.51 ( 3H, s ), 1.56-1.69 ( 1H, m ), 1.69-1.87 (2H, m), 1.87- 2.08 ( 2H, m ), 2.20 ( 3H, d, J = 2.3Hz), 2.67 ( 1H, -CH3 -F -H -H -H d, J = 12.6Hz ), 3.15-3.25 Clorhidrato (1H, m), 3.36(1H,d,J = 12.8Hz ), 3.8-4.0 ( 1H, m ), 6.83 ( 1H, d, J = 8.0Hz ), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 8.8Hz ), 7.16 ( 1H, dd,J = 7.9, 15.2Hz ), 8.08 ( 1H, br ), 9.7-10.0 ( 1H, rn± 1H-N R ( DMSO-de ) 6ppm ': 1.14-1.41 ( 9H, m ), 1.50-1.90 ( 5H, m ), 2.09 ( 3H, d, J =0.8Hz ), 2.78 (1H, d,J = 12.8Hz ), -H -CH3 -H -H ,J Fumarato 3.19 (1H, d = 12.8Hz), 3.5-3.6 ( 1H, m), 3.8-3.9 ( 1H, m ), 6.52 ( 2H, s ), 12.5Hz ), 3.18 (1H,d,J = 1/2 Fumarato 12.4Hz ), 3.40 ( 1H, brs), 1H-NMR ( D S0-d6 ) oppm : 1.0-1.17 ( 2H, m ), 1.29-1.43 ( 1H, m ), 1.48 ( 3H, s ), 1.51 ( 3H, s ), 1.56-2.05 ( 5H, m ), 2.12 (3H, S), 2.62 (1H, d, J = 12.6Hz ), 3.05-3.2 ( 1H, -CH3 -0CH3 -H -H -H m ), 3.3-3.4 ( 1H, m ), Clorhidrato 3.76 ( 3H, S ), 3.85-3.95 (1H, m).6.61 (1H,d,J = -H -H -OCHF2 -H m ), 2.94 ( 1H, d, J = 2 Clorhidrato 13.4Hz), 3.33 (1H,d, J = 13.3Hz ), 3.5-4.4 ( 2H, m ), 6.84-7.26 ( 5H, m ), 8.13 ( 1H, br ), 9.84 ( 1H, 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.26-1.48 ( 6H, m ), 1.50 ( 3H, s ), 1.63- 1.92 ( 4H, m ), 1.92-2.06 (1H, m), 2.96 (1H,d, J = -H -H -OCF3 -H -H 13.6Hz ), 3.44(1 H, d, J = Clorhidrato 1.15-1.25 (4H, m ), 1.25- 1.45 ( 2H, m ), 1.45-1.75 ( 4H, m ), 1.85-2.0 ( 1H, -CN -H -H m ), 2.75 ( 1H, d, J = -H -Cl 1/2 Fumarato 13.0Hz ), 2.9-3.85 ( 4H, m ), 3.85-3.95 ( 1H, m ), 6.56 ( 1H, S ), 6.94 ( 1H, dd, J = 2.5, 9.1Hz ), 7.09 (1H, br), 9.89 (1H, br . 4 1H-N R ( DMS0-d6 ) d??p? : 1.09-1.37 ( 9?, m ).1.44-1.73 ( 4?, m ), 1.75-1.90 ( 1H, m ), 2.66 828 -H -F -OCHF2 -H -H ^'(d¿" ^¿zS 12 Fumarato ( 1H, m ), 6.52 ( 1H, m ), 6.67 ( 1H, d, J = 2.1, 9.3Hz ). 6.80-7.22 ( 3H, 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d???? : 1.08-1.37 ( 9H, m ), 1.43-1.59 ( 1H, m ), 829 -H -Cl -OCHF2 -H -H ?^??^ ¾J ¡¾ 1/2 Fumarato 831 -H -OCHF2 -F -H -H ] % ¾ ». ¾¿£ ,« Fumarato ( 6H, m ), 6.52 ( 1H, s ). ß.7-6.8 ( 2H, m ), 7.0-7.4 1.43- 1.74 (4H, m ), 1.75- 833 -H -CN -OCHF2 -H -H 1.89 ( H, m ), 2.69 ( 1H, 1/2 Fumarato d, J = 12.4Hz ), 2.9-3.75 1.44- 1.76 ( 4H, m ), 1.76- 834 -H -OCHF2 -OCHF2 -H -H 1.90 ( 1H, m ), 2.69 ( 1H, 1/2 Fumarato d, J = 12.2Hz ).2.8-4.25 ( 5H, m ), 6.52 ( 1H, s ), 6.71-7.36 (5H,m). 1H-N R ( D SO-d6 ) 6ppm : 1.08-1.23 ( 7H, m ), 1.24-1.40 ( 2H, m ), 1.43-1.73 (4H, m ), 1.76- 1.91 (1H,m), 2.67 (1H, 1/2 Fumarato d, J = 12.5Hz ), 2.8-4.2 ( 5H, m ), 6.53 ( 1H, s ), -H -H -OCH2CHF2 -H -H 13.1Hz), 3.15 (1H, d, J = 2 Clorhidrato 13.1Hz ), 3.69-3.81 ( 1H, m ), 3.83-3.93 ( 1H, m ). 4.10-4.46 ( 3H, rn ), 6.12- 13.2Hz ), 3.67-3.80 ( 1H, m ), 3.89-4.01 ( 1H, m ), -H -F -OCH2CHF2 -H -H Clorhidrato 4.20-4.35 ( 2H, m ), 6.18- 8.51 ( 1H, m ), 6.68 ( 1H, dd, J = 1.8, 9.1Hz ), 6.91 ( 1H, dd, J = 2.9, 14.7Hz ), 7.10 ( 1H, dd, J = 9.5, 9.5Hz ), 8.05-8.2 ( 1H, m), 9.75-9.95 ( 1H, 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 1.06-1.15 ( 1H, m ), 1.15-1.38 ( 8H, m ), I.42-1.88 ( 5H. m ), 2.17 ( 3H, s ), 2.68 ( 1H, d, J = -H -CH3 -OCHF2 -H -H 1/2 Fumarato II.9Hz ), 3.04 (1H.d, J 12.1Hz ), 3.1-3.9 ( 4H, m ), 6.50 ( 1H, s ), 6.71 ( 1H, dd, J = 2.9, 8.9Hz), 6.75-7.16 (3H, m). 1H-N R ( DMSO-d6 ) 5ppm : 1.10-1.39 ( 9H, m ), 1.45-1.90 ( 5H, m ), 2.72 (1H,d,J = 12.2Hz).
-H -OCH3 -OCHF2 -H -H 2.95-4.1 ( 8H, m ), 6.40 1/2 Fumarato (1H.dd. jB 2.8, 8.9Hz). 6.50 ( 1H, S ), 6.57 ( 1H, d, J = 2.7Hz ), 6.63-7.03 ( 2H, m ). 1H-NMR ( DMS0-d6 ) d?? ? : 0.94-1.14 ( 1H, m ), 1.14-1.17 ( 1H, m ), 1.18 ( 3H, s ), 1.26 ( 3H, S ), 1.29-1.55 ( 3H, m ), 1.59-1.73 ( 3H,m), 1.76- < n orMF? H H H H 1.90 ( 1H, m ), 2.49 ( 1H, 840 -OCHF2 -H -H -H -H df j = 11-2Hz ), 3.04 ( 1H, d, J = 11.2Hz ), 3.5-3.6 (2H. m).6.55 (1H, dd, J = 70.2, 81.4Hz ), 6.91 ( 1H, dd, J = 1.4, 8.0Hz), 6.93-6.99 ( 1H, m ), 7.07- Tabla 91 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal ) Oppm : 0.95-1.15 ( 2H, m ).1.51 ( 3H, s ), 1.56 841 H,m), 2.87 (1H,d, J= c|ormdrato 841 1H, m ), 3.65-3.75 ( 1H, «?°p>'««° , 7.05 ( 1H. s), 7.35-7.45 , m ).9.5-9.7 ( 1H, m ).
Oppm : 0.89-1.18 ( 5H, m ), 1.74-1.86 ( 1H, m ), 9Hz ), 2.52 ( 1H, d. J = 842 ,J = 11.2Hz), 3.03-3.10 ( 1H, m ), 6.35 ( 1H, d, J . , . . ( 1H, m )' Tabla 92 configuración relativa Ejemplo NMR Sal 1 H-NMR (CDCI3)6ppm 1.13-1.24 (1H, m), 1.25-1.36 (2H, m), 1.60-1.83 (3H. m). 1.64 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.89-2.02 (1H, m), 2.32- 843 2.37 (1H, m), 2.80 (1H. d, J = 12.5 Hz), 3.12- Clorhidrato 3.16 (1H, m), 3.22-3.29 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.19-7.22 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 9.52 (1H, brs), 9.81 (1H,brs) 1H-NMR (D SO-d6) 6ppm : 1.00-1.98 (13H. m), 1.98-2.28 (1H, br), 2.65-3.90 (4H, br), 844 2 Clorhidrato 4.18 (3H, s). 6.70-7.95 (3H, m), 8.22-8.60 (1H,br), 8.80-11.33 (3H, brm).
Tabla 93 configuración absoluta . , . , , . , . , , J = 9.1 Hz). 1H-NMR (CDCI3) d??t? : 0.96-1.19 (23?, m), I .19-1.42 (6?, m), 1.44 (3H, s), 1.57-1.78 (4H, m), 2.32-2.41 (1H, m), 2.71 (1H, d, J = II .3 Hz), 2.77-2.86 (1H, m), 2.87 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.89 (3H, s), 4.94 (2H, d, J = 1.1 Hz), 7.02 (1H, S), 7.22 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H. S).
Tabla 94 configuración absoluta Ejemplo MR Sal d???t? : 0.88-1.03 (4H, ), 1.45-1.68 (5H, m), 8 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3 (1H, d, J = 10.9 Hz), 850 8.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = , J = 2.1, 8.7 Hz), 7.37 .58 (1H, d, J = 8.8 Hz), ). 9.57 (1H, brs). oppm : 0.88-1.02 (4H, ), 1.44-1.74 (5H, m), 0 (1H, d, J = 11.1 Hz), 0 (1H, d, J = 11.1 Hz), 851 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J H, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, s). (3H no encontrado) configuración absoluta Ejemplo MR Sal m : 0.91-1.05 (1H, m), .62 (9H, m), 1.68-1.78 H, m), 2.62 (1H, d, J = 856 J = 11.3 Hz), 2.91-3.00 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), Hz), 7.43-7.54 (2H. m), 0-8.54 (1H, m). d??t? : 0.93-1.22 (2H, ), 1.44-1.54 (1H,m ), .99-2.08 (1H. m), 2.62 J = 12.4 Hz), 2.98-3.08 857 Clorhidrato H, m), 7.28 (1H, d, J = J = 7.5 Hz), 7.54-7.61 , m), 8.43-8.52 (1H, m), 2-9.77 (1H, br). 6ppm : 1.00-1.30 (2H, ), 1.45-1.62 (2H, m), .00-2.13 (1H, m), 2.91 .05-3.20 (2H, m), 3.41- 858 2 Clorhidrato .30 (1H, br), 7.61-7.77 , m), 8.54-8.61 (1H, m), 9.19-9.35 (1H, m), br), 9.08-9.35 (1H, m), 9.60-9.86 ( H, m). 1 H-NMR (CDCI3) 5ppm : 0.84-0.97 (1H, br), 1.03-1.17 (4H, m). 1.22-1.46 (6H, m), 1.61- 10 1.74 (1H. m), 1.74-1.88 (3H, m), 2.45-2.55 862 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.82-2.90 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.77- 25 1H-N (D SO-d6) fippm : 1.15-1.45 (6H, m), 1.53-1.80 (7H, mj, 1.97-2.10 (1H, m), , . , , . , . , . , dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), = 2.1, 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65- 20 7.74 (2H, m). 1H-NMR (DMSO-d6) d??t? : 0.90-1.06 (1H, 25 Tabla 96 configuración absoluta Tabla 97 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal 1H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 0.97-1.10 (1H, Tabla 98 configuración absoluta Tabla 99 configuración absoluta 1H-N R (DMSO-d6) d??t? : 0.91-1.08 Tabla 100 configuración absoluta configuración absoluta Ejemplo NMR Sal 1H-NMR (DMSO-d6) d??p? : 0.86-1.01 (1H, m), 1.12-1.40 (5H, m), 1.51-1.76 (7H,m), 1.72- 2.10 (3H, m), 2.67-2.81 (2H, m), 2.81-3.00 901 (5H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 6.65-7.10 (2H, m), 2 Clorhidrato 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.03-9.20 (1H, m), 9.59-9.77 (1 H, m). 1H-NMR (DMSO-d6) 5ppm : 0.88-1.04 (1H, m), 1.15-1.41 (5H, m), 1.48-1.80 (7H,m ), 1.90-2.10 (3H, m), 2.65-3.05 (7H, m), 3.05- 902 2 Clorhidrato 3.22 (1H, m), 4.90-6.25 (1H, br), 6.94 (1H, s), 7.11 (1H, s), 9.21 (1H. brs). 9.70 (1 H, brs). 1H-NMR (DMSO-d6) oppm : 0.93-1.22 (2H, (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.98-9.20 (1H, br), 9.60- 9.85 (1H, br).
Tabla 102 configuración absoluta . , , . , . .
Tabla 103 configuración absoluta Ejemplo MR Sal m : 0.92-1.06 (1H, m), 7 (3H, m), 1.40 (3H, s), .66-1.78 (2H, m), 2.15- 912 .65 (1H, m), 2.69-2.83 , br), 6.72-6.79 (2H, m), 6.95-7.01 (2H, m).
Ejemplo R5 7 N R Sal 1H-N R (D SO-d6) 6ppm : 0.88-1.03 (1H, m), 1.10-1.25 (1 H, m), 1.25- 1.40 (4H, m), 1.45-1.66 (6H, m), 1.67-1.89 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 920 -CH3 -H -H -H -H 2.26 (3H, m), 2.65 (1 H, d, Clorhidrato J = 12.5 Hz). 2.80 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.88-3.00 (1H, m), 3.15-3.28 (1H, m), 7.06-7.17 (2H, m), 7.1T-7.26 (2H, m), 9.04 (1H, brs), 9.58 (1H, brs). 1H-N R (D SO-d6) 6ppm : 0.87-1.02 (1H, m), 1.10-1.24 (1H, m), 1.24- 1.40 (4H, m), 1.40-1.64 (6H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.22 (3H, S), 921 -CH3 -CH3 -H -H -H 2.59 (1H, d, J = 12.5 Hz), Clorhidrato 2.82 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 3.15- 3.37 (1H, m), 6.97-7.03 1.90-2.00 (1H, m), 2.10- 2.20 (1H, m), 3.38-3.61 (4H. m), 3.78 (1H, d, J = 922 -H -F -CN -H -H 14.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J 2 Clorhidrato = 2.3, 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.0, 13.7 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.93-9.15 (1H, m), 9.51- 3.11-3.25 (1H, m), 5.42- 6.30 (1H, br), 7.20-7.27 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 9.02-9.20 (1H, brm), 9.60-9.80 (1H, brm). 1H-N (D SO-d6) 6ppm : 1.04-1.20 (1H, m), 1.20-1.41 (5H, m), 1.49- 1.78 (7H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.85-3.11 (3H, -H -F -OCF3 -H -H m), 3.15-3.28 (1H, m), 2 Clorhidrato 5.10- 6.60 (1H, br), 7.00- 7.15 (1H, m), 7.22-7.29 (1 H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 9.09 (1H, brs). 9.71 (1 H, brs). 1 H-N R (D SO-d6) 6ppm : 0.98-1.11 (1H. m), 1.11- 1.25 (1 H, m), 1.25- 1.40 (4H, m), 1.48-1.65 (6H, m), 1.65-1.76 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.99 -H -H -OCHF2 -H -H 2 Clorhidrato (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 4.85- 5.90 (1H, br), 7.01 (0.25H, s), 7.13-7.22 (4.5H, m), 7.38 (0.25H, s), 9.06 (1H, brs), 9.63 (1H, brs). 1H-N R (D SO-d6) Cppm : 1.02-1.42 (6H, m), 1.50-1.66 (6H, m), 1.66- 1.77 (1H, m), 1.95-2.05 (11-1, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.02 (1H, d. J = 12.5 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), -H -Cl -OCHF2 -H 2 Clorhidrato 3.88-4.25 (1H. br), 7.15 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.24 (1H. t, J = 73.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), oppm : 1.02-1.16 (1H, m), 1.16-1.41 (5H, m), 1.50- 1.67 (T?, m), 1.67-1.78 (1H. m), 1.98-2.06 (1H, m), 2.84-2.97 (2H, m), 3.04 (1H, d, J = 12.5 Hz), -H -OCHF2 -H -H -H 2 Clorhidrato 3.11-3.25 (1H. m), 6.89 (1H, S), 6.96 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.30-9.30 (2H, br), 9.69-9.89 (1H, br). 1H-NM (D SO-d6) 6ppm : 1.04-1.40 (6H, m), 1.50-1.69 (6H, m), 1.69- 1.79 (1H, m), 1.92-2.04 (1H,m). 2.78-2.89 (1H, m), 2.89-3.06 (2H, m), -H -0CHF2 -Cl -H -H Clorhidrato 3.15-3.27 (1H, m), 7.01- 7.08 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.81-9.11 (1H, m), 9.40-9.69 (1H, mL 1H-NMR (DMSO-d6) d??p? : 1.00-1.40 (6H, m), 1.47-1.65 (6H, m), 1.67- 1.77 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.87 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.96 (1H, d, J = 12.5 -H -OCHF2 -H -H Hz), 3.10-3.24 (1 H, m), Clorhidrato 7.02-7.11 (2.25H, m), 7.27 (0.5H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 10.5 Hz), 7.46 (0.25H, s), 8.80-9.00 (1H, br), 9.39-9.58 (1H, J2k 1 H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 1.03-1.15 (1H, m), 1.17-1.41 (5H, m), 1.48- 1.82 (7H, m), 1.93-2.05 (1H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.01 (1H, d, J = 12.7 -H -CN -OCHF2 -H -H Hz), 3.08-3.25 (1 H, m), 2 Clorhidrato 4.00-4.60 (1H, br), 7.39 (1H, t, J= 72.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), (0.25H, s), 8.90-9.07 ( H, br), 9.51-9.70 (1H, br). 1H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 0.98-1.80 (13H, m), 1.91-2.14 (1H, m), 2.61-3.50 (4H, m), 4.20- -H -H -OCH2CHF2 -H -H 4.40 (2H, m), 4.61-6.20 2 Clorhidrato (1H, br). 6.39 (1 H, tt, J = 3.4, 54.5 Hz), 6.85-7.65 0.95-1.09 (4H, m), 1.15- 1.44 (7H, m), 1.57-1.78 (4H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.56 (1H, d, J =11.1 -H -F -OCH2CHF2 -H -H Hz), 2.70-2.79 (2H, m), 4.21 (2H, dt, J = 4.2, 13.1 Hz), 6.08 (1 H. tt, J = 4.2, 0.93-1.10 (4H, m), 1.15- 1.41 (7H, m), 1.53-1.77 (4H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 2.57 (1H. d, J = 11.0 Hz), 2.68-2.79 (2H, m), -H -Cl -OCH2CHF2 -H 4.20 (2H, dt, J = 4.2, 13.0 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 4.2, 55.1 HZ), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.13 (1H, d, 2.87 (2H, m), 2.96 (1H, d, -H -CH3 -OCHF2 -H -H J = 12.1 Hz), 3.07-3.22 2 Clorhidrato (1H, m), 4.40-6.50 (1H, br), 6.94 (0.25H, s), 6.97- (2H,m), 3.82 (3H, s), 6.75 -H -OCH3 -OCHF2 -H (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60- 2 Clorhidrato 6.93 (1.25H, m), 7.01 (0.5H, s), 7.11-7.21 (1.25H, m), 7.21-7.75 (1H, br), 9.14 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
Tabla 106 configuración absoluta Ejemplo MR Sal óppm : 1.15-1.60 (10H, 1.95-2.15 (2H, m), 2.47 J = 14.2 Hz), 3.41-3.66 937 Oxalato J = 14.2 Hz).5.32-7.05 , J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, , . , . - . 0 (1.5 H, br). configuración absoluta Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, s).
Tabla 107 configuración absoluta Tabla 108 configuración absoluta br), 9.17-9.40 (1H, m), 9.69-9.89 (1H, m). 1H-NMR (CDCI3) oppm : 0.80-0.98 (1H, br), 1.03-1.17 (4H, m), 1.22-1.47 (6H, m), 1.63- 1.74 (1H, m), 1.74-1.89 (3H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.81-2.90 955 (1 H, m), 2.98 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.38-7.44 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.76- 15 7.81 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 20 25 1H-NMR (DMS0-d6) Oppm : 1.10-1.43 (6H, m), 1.56-1.80 (7H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 3.11 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 3.17-3.30 (1H, m), 6.05-7.25 (1 H, br), 7.36 959 (1H, dd, J = 1.9, 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2 Clorhidrato 2.1 , 8.8 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.88 (1H, d, J = 8.9 Hz). 7.94 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.15-9.34 (1H, br), 9.69-9.85 (1H, 1H-NMR (CDCI3) d??p? : 0.75-1.19 (5H, m), 1.24-1.44 (3H, m), 1.41 (3H, s), 1.59-1.73 (1 H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 2.73 (1H, d, J = 11.5 Hz), 960 2.81-2.92 (1H, m), 3.02 (1H, d, J = 11.5 Hz). 7.26 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.91 (1H, d. J = 9.1 Hz), 7.94-7.99 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8:34 1H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 1.15-1.48 (6H, m), 1.55-1.80 (7H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 2.91-3.05 (2H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.16- 10 3.30 (1H, m), 3.70-4.4.10 (1H, br), 7.16 961 2 Clorhidrato (0.25H, s), 7.32-7.40 (2.5H, m), 7.53 (0.25H, s), 7.62-7.70 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz).9.05-9.25 (1H, br), 9.54-9.78 (1H, br). 1H-NMR (D SO-d6) 6ppm : 1.05-1.50 (6H, m), 1.55-1.80 (7H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.40-3.05 (2H, m), 3.05-3.16 (1H, m), 3.16- 962 3.31 (1H, m), 3.65-4.25 (4H, m), 7.44 (1H, dd, 2 Clorhidrato J = 2.0, 8.8 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.65 (1H, s), 7.89 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (1H, s), 9.05- , . , , . , . , . , dd, J = 2.1 , 8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63-7.72 (2H, m). 25 . , , = . z , . , , = . , 8.6 Hz). 9.52-11.33 (1H, br). .
Tabla 109 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal 1H-NMR (DMSO-d6) d???? : 0.96-1.10 (1H, m). 1.10-1.25 (1H, m), 1.26-1.41 (4H, m), 1.47-1.78 (7H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.56 (3H, s). 2.84 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.90-3.02 968 Clorhidrato (2H, m), 3.23-3.35 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.68 (1 H, d, J = 7.9 Hz). 8.91-9.09 (1H, brm), 9.54-9.70 (1H, brm). 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm (80 °C): 1.03- 1.46 (6H, m), 1.50-1.79 (7H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 12.4 969 Clorhidrato Hz), 3.02-3.12 (1H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62- 7.68 (2H, m), 9.25 (1H, brs), 9.75 (1H, brs). 1H-NMR (DMSO-d6) Cppm : 0.95-1.41 (6H, m), 1.40-1.76 (7H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.84 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 2.93-3.01 (1H, m), 3.04 970 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.28-3.44 (1 H, m), 7.25 Clorhidrato (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 4.0, 5.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.04-9.19 (1H, brm), 9.63-9.75 (1H, brm).
Tabla 110 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal 1H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 0.97-1.10 (1H, Tabla 111 configuración absoluta Tabla 231 configuración absoluta Tabla 113 configuración absoluta Tabla 114 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 0.87-1.00 (1H, m), 1.15-1.40 (5H, m), 1.50-1.78 (7H,m ), 1.90- 2.11 (3H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 2.80-3.05 (5H, 1000 m), 3.09-3.25 (1H, m), 3.48 (1 H, brs), 6.99 (1H, 2 Clorhidrato d, J = 6.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.90- 9.10 (1H, m), 9.40-9.64 (1H, m). 1H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 0.89-1.04 (1H, m), 1.20-1.40 (5H, m), 1.46-1.78 (7H,m ), 1.88- 2.09 (3H. m), 2.64-3.00 (7H, m), 3.05-3.25 (1H, 1001 x 2 Clorhidrato ) m), 3.25-3.50 (1H, br), 6.96 (1 H, s), 7.12 (1H, S), 8.70-9.10 (1 H, brs), 9.15-9.55 (1H, brs). 1H-NMR (DMSO-d6) d???? : 0.90-1.21 (2H, m), 1.22-1.43 (4H, m), 1.43-1.80 (7H, m), 1.90- 1002 2.10 (1H, m), 2.58-3.40 (6H, m), 4.52 (2H, t, J 2 Clorhidrato = 8.6 Hz), 5.35-6.40 (1 H, br), 6.55-7.60 (3H, m), 8.60-10.20 (2H, br). 1H-NMR (DMSO-d6) Oppm : 0.98-1.13 (1H, m). 1.13-1.40 (5H, m), 1.47-1.65 (6H, m), 1.65- 1.77 (1H, m), 1.91-2.06 (1H, m), 2.74-2.90 (2H, m), 2.99 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.08-3.21 (1 H, 1003 2 Clorhidrato m), 4.05-5.00 (1H, br), 6.95 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.26 (1H. d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H. d, J = 8.6 Hz), 8.94-9.20 (1H, br), 9.55-9.85 (1H, =L Tabla 115 configuración absoluta Tabla 116 configuración absoluta Tabla 117 configuración absoluta Ejemplo R5 R7 NMR Sal d6) 6ppm : 0.88- 1.03 (1H, m), 1.10- 1.25 ( H, m), 1.25- 1.40 (4H, m), 1.45- 1.66 (6H, m), 1.67- 1.89 (1H, m), 1.92- 2.03 (1H, m), 2.26 1019 -CH3 -H -H (3H, m), 2.65 (1H, d, Clorhidrato J = 12.5 Hz), 2.80 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.88-3.00 (1H, m), 3.15-3.28 (1H, m), 7.06-7.17 (2H. m), 7.19-7.26 (2H, m), 9.04 (1H, brs), 9.58 (1H, brs). 1H-NMR (DMSO- d6) Oppm : 0.89- 1.02 (1H, m), 1.09- 1.23 (1H, m), 1.24- 1.40 (4H, m), 1.40- 1.66 (6H, m), 1.67- 1.78 (1H, m), 1.93- 2.02 (1H, m), 2.21 1020 -CH3 -CH3 Clorhidrato (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.60 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.76-2.95 (2H, m), 3.15-3.35 (1H, m),6.97-7.03 (2H, m), 7.07-1.15 (1H, m), 9.07 (1H, brs), 9.61 (1H, brs). 1H-NWIR (DWISO- d6) 6ppm : 1.21- 1.65 (10H, m), 1.65- 1.84 (2H, m), 1.90- 2.00 (1H, m), 2.10- 2.20 (1H. m), 3.38- 3.61 (3H, m), 3.78 1021 -F -CN (1H, d, J = 14.5 Hz), Fumarato 6.83 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.0, 13.7 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.93- 9.15 (1H, m), 9.51- 9.71 (1H. m). 1H-NM (DMSO- d6) d???? : 1.00- 1.15 (1H, m), 1.15- 1.40 (5H, m), 1.50- 1.67 (6H,m ), 1.67- 1.77 (1?, m), 1.95- 2.05 (1H, m), 2.80- 1022 -? -? -OCF3 -H -H 2.95 (2H, m), 3.01 2 Clorhidrato (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.11-3.25 (1H, m), 5.15-5.32 (1 H, br), 7.20-7.27 (2H, m), d6) d??p? : 0.98- 1.40 (6H, m), 1.49- 1.77 (7H. m), 1.95- 2.06 (1H, m), 2.76- 2.95 (2H, m), 3.03 1024 -H -H -OCHF2 -H -H ( H, d. J = 12.3 Hz), 3.10-3.23 (1H, m), 2 Clorhidrato 6.20-6.90 (1H, br), 7.01 (0.25H, S), 7.13-7.23 (4.5H, m), 7.38 (0.25H, s), 9.17 (1H, brs), 9.74 (1H, brm). 1H-NMR (DMSO- (16) d??p? : 1.03- .40 (6?, m), 1.50-1.67 (6?, m), 1.67-1.77 (1?, m), 1.96-2.05 (1?, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.10- -? -F -OCHF2 -? 3.23 (1H, m), 3.88- 4.20 (1H, br), 6.96- 2 Clorhidrato 7.01 (1H, m), 7.02 (0.25H, s), 7.17 (1H, dd, J = 2.5, 12.1 Hz), 7.20 (0.5H, s), -H -Cl -OCHF2 -H -H 3.06 (1H, m), 3.10- 3.25 (1 H, m), 3.50- 2 Clorhidrato 4.05 (1H, br), 7.15 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 73.3 Hz), 7.32 (1H, 9.6S-9.85 (1H, br).
-H -OCHF2 -Cl -H -H 3.27 (1H, m), 3.90- 2 Clorhidrato 4.65 (1H, br), 7.01- 7.08 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 73,3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.85-9.10 (1H, m), 9.39-9.70 (1H, 21 1H-NMR (DMSO- d6) Cppm : 1.00- 1.40 (6H, m), 1.47- 1.65 (6H, m), 1.67- 1.77 (1H, m), 1.90- 2.00 (1H, m), 2.70- 2.80 (1H, m), 2.87 (1H, d, J = 12.5 Hz), -H -OCHF2 -F -H -H 2.96 (1H, d, J = 12.5 Clorhidrato Hz). 3.10-3.24 (1H. m), 7.02-7.11 (2.25H, m), 7.27 (0.5H, s), 7.37 (1H, -H -CN -OCHF2 -H -H Hz). 3.08-3.25 (1H, 2 Clorhidrato m), 3.70-4.20 (1H, br), 7.39 (1H, t, J= 72.6 Hz). 7.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.51 (1H, dd. J = 2.7. 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.90-9.10 (1H, br), 9.35-9.70 (1H, br). 1H-NM (DIVISO- cie) 6ppm : 1.08- 1.40 (6H, m), 1.43- 1.80 (7H, m), 1.95- 2.07 (1H, m), 2.88- 2.99 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 13.1 1031 -H -OCHF2 -F 2 Clorhidrato Hz), 3.17-3.30 (1H, m), 3.48-3.70 (1H, br), 6.97-7.06 (2.25H, m), 7.19 1032 -H -H -OCH2CHF2 -H -H 4.40 (2H, m), 4.40- 2 Clorhidrato 5.40 (1H, br). 6.38 (1 H, tt, J = 3.4, 54.5 Hz), 6.85-7.70 (4H, brm). 8.84-10.40 (2H. br). 1H-NMR (CDCI3) 6ppm : 0.94-1.11 (4H, m), 1.14-1.41 (7H, m), 1.57-1.78 (4H. m), 2.13-2.22 (1H, m). 2.56 (1 H. d. 1033 -H OCH2CHF2 -H J = 11.1 Hz). 2.70- 2.79 (2H, m), 4.21 (2H, dt, J = 4.2, 13.1 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 1034 -H Cl OCH2CHF2 -H 2.78 (2H, m). 4.20 (2H, dt, J = 4.2, 13.0 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 4.2. 55.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H. dd, J = 2.5. 8.7 Hz). 7.13 (1H. d. J = 2.5 Hz). 1H-N R (DMSO- de) 6ppm : 0.97- 1.10 (1H, m), 1.12- 1.40 (5H, m), 1.47- 1.63 (6H, m), 1.67- 1.76 (1H, m), 1.90- 2.01 (1H, m), 2.20 (3H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 12.3 Hz). 2.95 1035 -H -CH3 -OCHF2 -H -H (1H, d, J = 12.3 Hz), 2 Clorhidrato 3.08-3.22 (1H, m). 4.60-5.40 (1H, br), 6.94 (0.25H, S), 6.99 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.09-7.15 (1.5H, m), 7.31 (0.25H, s), 8.85-9.01 (1H, m), 9.40-9.55 1H-N R (DMSO- de) 5ppm : 1.00- 1.40 (6H, m), 1.50- 1.80 (7H, m), 1.95- 2.06 (1H, m), 2.75- 2.94 (2H, m), 2.96- 3.07 (1H, m), 3.09- 3.22 (1H,m), 3.82 1036 -H -OCH3 -OCHF2 -H (3H, s), 6.08-6.65 2 Clorhidrato (1H, br), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80- 6.89 (1.25H, m), 7.01 (0.5H, S), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (0.25H, s), 9.09 (1H, brs), 9.72 (1H, brs).
Tabla 118 configuración absoluta Ejemplo NMR -de ) 6ppm : 1.1-1.35 ( 3H, H, m ), 1.55-1.95 ( 8H, m ), 1037 ), 2.68 ( H, d, J = 11.9Hz ), 1/2 Fumarato 6.55 ( 1H, s ), 6.85-6.95 ( 2H, , . . H, m ). 1H-NMR ( CDCI3 ) d???? : 0.95-1.15 ( 2?. m ), 1.3-1.4 ( 1?, m ), 1.4-2.1 ( 11?, m ), 2.25-2.4 ( 1H, m ), 3.04 ( 1H, d, J = 11.1Hz ), 3.17 ( 1 H, 1038 d, J = 10.9Hz ), 3.41 ( 1H, br ), 3.45-3.58 ( 1H, m ), 6.54 ( 1H, dd, J = 3.3, 8.4Hz ), 6.82 ( 1H, dd, J = 2.5, 2.5Hz ), 6.91 ( 1H, dd, J = 8.6, 10.4Hz ), 7.59 ( 1H, d, J = 2.1Hz ). 1H-NMR ( D SO-d6 ) d??t? : 0.95-1.5 ( 3H, m ), 1.5-1.7 ( 2H, m ), 1.7-2.3 ( 6H, m ), 2.3-2.7 ( 3H, m ), 3.0-3.4 ( 1H, m ), 3.59 ( 2H, br ), 3.73 c|orhidrato 1039 ( 1H, br ), 7.07 ( 1 H, br ), 7.3-7.45 ( 1H, m ), lomiarato 7.48 ( 1H, d, J = 5.4Hz ), 7.64 ( 1H, br ), 7.75 ( 1H, d, J = 5.4Hz ), 8.75-10.3 ( 2H, m ).
Tabla 119 configuración absoluta Configuración Relativa Ejemplo NMR Sal 6ppm : 0.90-2.30 (10H, m), , 3.50-3.70 (1H, m), 7.30- 1044 2 Clorhidrato 7.75 (1H, m), 7.75-7.90 (3H, , . . . br). configuración absoluta Ejemplo NMR Sal d6 ) d???? : 0.85-1.0 ( 1H, H, m ), 1.42-1.63 ( 3H, m ), ), 1.84-1.97 ( 3H, m ), 1.97- 4-2.38 ( 2H, m ), 2.39-2.49 1045 3 ( 2H, m ), 3.03 ( 1H, d, J = 2 Clorhidrato , d, J = 12.5Hz ), 3.6 ( 1H, H, m ). 7.37-7.4T ( 2H, m ), ( 1H, br). ) 6ppm . 0.95-1.1 ( 1H, m ), ), 1.45-1.95 ( 10H, m ), 2.45- ( 1H, dd, J = 1.7, 11.2Hz ), 1046 1.1Hz ), 3.91 ( 3H, s ), 7.08- 9 ( H, dd, J = 2.1. 8.7Hz ), 7.45 ( H, d, J = 2.0Hz ), 7.63-7.71 ( 2H, m ). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d??t? : 0.85-1.1 ( 1H, m ), 1.1-1.45 ( 2H, m ). 1.45-1.65 ( 3H, m ), 1.65-1.8 ( 1H, m ), 1.8-2.0 ( 3H, m ), 2.0-2.15 < 1H, m ), 2.25-2.65 ( 3H. m ), 2.85-3.35 ( 2H, 1047 2 Clorhidrato m ), 3.6-4.35 ( 3H, m ), 6.9-7.2 ( 2H, m ). 7.31 ( 1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz ), 7.46 ( 1H, d, J = 8.2Hz ). 8.00 ( 1H, d, J = 1.6Hz ), 9.3-10.3 ( 2H, m ).
Tabla 122 configuración absoluta 8.00 ( 1H, d, J = 1.BHz ), 9.3-10.3 ( 2H, m ). 1H-N R ( DMSO-d6 ) d??p? : 0.8-0.95 ( 1H. m ), 1.1-1.4 ( 3H, m ), 1.45-1.6 ( 2H, m ), 1.6- 1.7 ( 1H, m ), 1.7-1.9 ( 4H, m ), 2.0-2.15 ( 1H, m ), 2.15-2.3 ( 1 H, m ), 2.35-2.5 ( 1H, m ), 1052 1.5 Fumarato 2.65-2.85 ( 2H, m ), 2.85-3.0 ( 1H, m ), 3.13 ( 1H, d, J = 11.7Hz ), 6.53 ( 3H, s ), 7.0-7.1 ( 2H, m ), 7.18 ( 1H. dd, J = 8.6, 10.8Hz ), 8.07 ( 1H, d, J = 2.1Hz ), 10.3 ( 4H, br ).
Tabla 123 configuración relativa =1 Tabla 124 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal ppm : 1.23-1.43 ( 3H m ), 1.58-1.72 ( 1H, m ), 1.74- 2.27 ( 2H, m ), 2.33-2.42 1H, m ), 2.86-2.93 ( H, 1063 13.2Hz ). 3.14-3.25 ( 2H, m ). 4.22 ( 1H, d, J = bs ), 7.02-7.09 ( 2H, m ), 7.22-7.30 ( 2H, m ), 7.31-7.38 ( 2H, m ), 7.38- 7.43 ( 2H, m ), 7.55 ( 1H, d, J = 8.7Hz ). 7.61 ( 1H, d, J = 9.0Hz ).
Tabla 125 configuración absoluta Tabla 126 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal Tabla 127 configuración absoluta configuración absoluta Ejemplo N R Sal 1H-NMR (CDCI3) óppm : 0.96-1.19 (19H, m), Tabla 129 configuración absoluta Ejemplo 4 NMR Sal 1H-NMR (CDCI3) d??p? : 0.95-1.09 (1H, m), 1.20-1.55 (4H, m), 1.55-1.63 (1H, m), 1.66- 1. (3H, m), 2.59-2.77 (2H, m), 2.81-3.01 (1H, 1075 )~QH 86 m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.18-3.30 (2H, m), 6.66- 6.71 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 1.1 , 7.2 Hz), 7.10-7.21 <3H, m), 8.25 (1H, brs). 1H-NMR (CDCI3) d???t? : 0.96-1.10 (1H, m), 1.10-1.43 (3H. m), 1.43-1.65 (3H, m), 1.65- 1.84 (2H, m), 2.42-2.53 (1H, m), 2.53-2.66 (1H, 1076 m). 2.97-3.12 (3H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 1.0, 2.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.0. 8.6 Hz), 7.17-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 ( H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 (1H, brs). 1H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 0.81-0.96 (1H, m), 1.06-1.35 (3H, m), 1.43-1.57 (2H, m), 1.58- 1.74 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.30-2.41 (2H, m), 1077 2.75-2.97 (4H, m), 6.31-6.37 (1H. m), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.89 (1H, 1H-NMR (DMSO-d6) 5ppm : 0.85-0.98 (1H, m), 1.12-1.35 (3H, m), 1.48-1.73 (4H, m), 2.17 (1H, brs), 2.32-2.50 (2H, m). 2.76-3.01 (4H. m). 1078 6.99-7.08 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.56 (1H. bre).
Tabla 130 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal CI3) 6ppm : 1.00-1.14 (1H, m). , m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.60- 1.68-1.85 (3H, m). 2.53-2.66 (2H, 1079 (2H, m), 3.15-3.26 (2H. m), 7.33 2.1 , 8.8 Hz), 7,37-7.47 (2H. m), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.74-7.82 (3H, m). 1H-NMR (CDCI3) Oppm : 0.98-1.12 (1 H, m), 1.17-1.82 (8H, m), 2.48-2.64 (2H, m), 2.95- 080 3.25 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.08-7.14 (2H, m), OCH. 7.31 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz). 7.47 ( H, d, J = 1H-N R (CDCI3) d??t? : 0.97-1.10 (1?. m), 1.15-1.69 (6?, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.45- 2.54 ( H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.93-3.1 (3H, 1081 m), 3.13-3.25 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, Tabla 131 configuración absoluta Tabla 132 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal 1 H-NMR (CDCI3) d???? : 0.95-1.09 (1H, m), 1.18-1.55 (4H, m), 1.55-1.63 (1H, m), 1.66- 1.85 (3H, m), 2.59-2.77 (2H, m), 2.81-3.01 (1H, 1094 m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.18-3.30 (2H, m), 6.67- 6.71 (1H, m), 6.87 (1H, dd. J = 1.1.7.2 Hz). 7.10-7.20 (3H, m), 8.15-8.47 (1H. br). 1H-NMR (CDCI3) 6ppm : 0.96-1.10 (1H, m), . . . , , . . . , brs).
Tabla 133 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1 H-NMR (CDC13) Oppm : 1.00-1.14 (1H, m), SSL ; 1H-NMR (CDCI3) d??p : 0.97-1.10 <1H, m), 1.15-1.69 (6H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.45- 2.54 (1H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.93-3.13 (3H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, m), 1.08-1.50 (4H, m), 1.50-1.60 (1H, m), 1.62- 1.72 (1H, m). 1.75-1.86 (1H, m), 2.54-2.76 (2H, m), 2.92-3.17 (4H. m). 3.20-5.40 (1H, br), 6.91 Oxalato (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz). (2H ?s encontrado) Tabla 134 configuración relativa 1.48-1.58 (2H, m). 1.66-1.85 (4H, m), 2.68 (1 H, t, J = 11.8 Hz). 3.02-3.12 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 3.3, 11.4 HZ), 3.29-3.24 (1H, m), 3.76 (1 H, 1 1 10 td, J = 3.3, 11.4 Hz), 3.88 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02-7.30 (2H, m), 7.22-7.29 (1H, m). 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J - 9.0 Hz). 1H-NMR (DMSO-d6) óppm : 1.17-1.36 (2H, Tabla 134 configuración absoluta Ejemplo NMR Sal 1H-NMR (CDCI3) d??t? : 0.95-1.10 (4H, m), 1.13 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.19-1.47 (7H, m), 1.59-1.67 (1H, m), 1.70-1.84 (3H, m), 2.45- 2.53 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 10.3, 11.0 Hz), 1114 2.62-2.70 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 2.7, 11.2 Hz), 3.16-3.24 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (1H, dd, Tabla 135 configuración absoluta Ejemplo R Sal óppm : 0.85-0.99 (4H, 1.49-1.75 (4H, m), 1.99 , m), 2.92-3.02 (2H, m), 1116 9 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 .8 Hz), 7.58 (1H, d, J = . , . , , J = 8.8 Hz), 9.56 (1H, brs).
Tabla 136 configuración absoluta Ejemplo R Sal m : 0.98-1.11 (4H, m), 58-1.85 (4H, m), 2.44- (2H, m), 3.12 (1H, dd, 1118 -3.25 (1H, m), 3.90 (3H, .30 (1H, dd, J = 2.0, 8.7 z, . , , .0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.9 Hz). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) 6ppm : 0.95-1.05 ( 1H, m ), 1.11 ( 3H, d, J = 6.3Hz ), 1.15-1.5 ( 3H, m ), 1.5-1.6 ( 1H, m ), 1.65-1.75 ( 2H, m ), 1119 1.85-1.95 ( 1H, m ), 2.65-2.85 ( 3H, m ), 2.85- 1/2 Fumarato 4.35 ( 4H, m ), 6.50 ( 1H, s ), 7.33 ( 1H, dd, J = 2.1, 8.7Hz).7.4-7.5 ( 2H, m ), 7.57 ( 1H, d, J = 1.8Hz), 7.8-7.9 (3H,m). 1H-NMR (CDCI3) d??t? : 0.98-1.12 (4H, m), 1.18-1.48 (4H, m), 1.58-1.69 (1H, m), 1.69- 1.85 (3H, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 10.2, 11.0 Hz), 2.62-2.70 (1H, m).3.10- 1120 3.25 (2H, m).7.22 (1H, dt. J = 2.6, 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.5, 9.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.68-7.77 (2H,m).
Tabla 137 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1H-NMR (CDCI3) 6ppm : 0.97-1.17 (4H, m), 1.17-1.49 (4H, m), 1.53-1.89 (4H, m), 2.42- 2.55 (1H, m), 2.55-2.71 (2H, m), 3.08 (1H, dd, 1121 J = 2.8, 11.3 Hz), 3.13-3.26 (1H, m), 7.19 (1H, - dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.58 (1H. d. J = 2.0 Hz), 7.78 (1H,d,J = 8.6 Hz). 1H-NMR (CDCI3) 6ppm : 0.85-1.02 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.17-1.54 (4H, m), 1,54-1.63 (1H, m), 1.63-1.83 (3H, m), 2.40- 2.55 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.65-2.74 (1H. 1122 m).3.10 (1H, dd, J = 2.8.11.4 Hz).3.15-3.26 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 0.7, 7.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 , , . , . , . , . .
Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.4 Hz).7.75 ( H. d. J = 1.7 Hz),7.81 (1H,d, J=8.4 Hz).
Tabla 138 configuración absoluta , . , , . , . . , brm 1 H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 0.89-1.03 (1H, m), 1.08-1.35 (5H, m), 1.35-1.60 (3H, m), 1.63- 1.73 (1H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 2.62-2.85 (3H, m), 3.08 (1H, dd, J = 2.8, 11.8 Hz), 3.22-3.35 1 129 (1H, m), 6.50 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 0.9, 2.1 Fumarato Hz). 7.07 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz). (3H not found) 1H-NMR (DMSO-d6) d??t? : 1.09-1.55 (7H, m), 1.55-1.80 (3H, m), 2.10-2.22 (1H,m), 3.35- 1130 4.13 (5H, m), 4.13-5.22 (1H, br). 7.12 (1H, s), 2 Clorhidrato 7.60 (1H, brs), 7.81 (1H, s), 7.98 (1H, brs), 8.15 (1H. S), 10.09 (2H, brs). 1H-NMR (DMSO-d6) 5ppm : 0.90-1.06 (1H, m), 1.15-1.38 (5H, m), 1.47-1.67 (3H, m), 1.67- 1.80 (1H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 2.80-3.30 (4H, 1 131 m), 3.40-3.60 (1H, m), 4.40-5.10 (1H, br), 7.13- 2 Clorhidrato 7.38 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.05- 9.58 (1H, br), 9.70-9.95 (1H, br).
Tabla 139 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Salt 1H-NMR (CDCI3) 6ppm : 0.94-1.10 (4H, m), 1.13-1.65 (6H, m), 1.65-1.83 (2H, m), 2.37- 2.47 (1H, m), 2.55-2.69 (2H, m), 3.05 (1H, dd, 1132 J = 2.8, 11.2 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 0.7. 3.1 Hz). 7.03 (1H. d, J = 3.1 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.22- 7.30 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz). 1H-N R (DMSO-d6) 6ppm : 0.90-1.05 (1H, m), 1.09-1.35 (5H, m), 1.39-1.60 (3H, m). 1.64- 1.76 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.68-2.79 (1H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.28- Fumarato 3.40 (1 H, m), 3.75 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 0.6, 3.1 Hz), 6.51 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.27 (1H. d, J = 3.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz). (3H no encontrado) 1 H-NMR (CDCI3) 6ppm : 0.82-0.92 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.06-1.34 (4H, m), 1.38-1.58 (2H, m), 1.59-1.75 (2H, m), 2.28- 2.37 (1 H, m), 2.37-2.49 (2H, m), 2.89 (1H, dd, J = 2.6, 10.8 Hz), 2.94-3.04 (1 H, m), 3.86 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 1.9, 8.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Tabla 140 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal Hz), 8.90-11.40 (2H, br). (1H not found) 1H-NMR (DMSO-d6) d??G? : 0.89-1.03 (1 H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.4 Hz). 1.14-1.45 <3H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 1.65-1.73 (1H, m), 1.82- 1140 I .92 (1H, m), 2.58-2.81 (3H, m). 3.05 (1H, dd, Fuma rato J = 3.0, 11.7 Hz), 3.19-3.30 (1H, m), 6.51 (2H, S), 7.11-7.18 (1H, m). 7.31-7.41 (2H, m), 9.00- .60 (2H, br). (1H not found) Tabla 141 configuración absoluta Tabla 142 configuración absoluta Ejemplo R Sal 6ppm : 0.83-1.00 (4H, 1.48-1.75 (4H, m), 1.99 H, m), 2.92-3.03 (2H, 1143 7.19 (1H, dd, J = 2.0, 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J . , . , , J = 8.8 Hz), 9.57 (1H, 1H-NMR (DMSO-d6) Oppm : 1.10-1.57 (7H, m), 1.57-1.71 (2H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 2.11- — i 2.22 (1 H,m ), 3.00-3.40 (6H, m), 7.22 (1 H, t, J 1144 L = 7.4 Hz), 7.35-7.85 (4H, m), 8.09 (1H, d, J = Clorhidrato 7.8 Hz), 8.37 (1H, brs), 9.96 (2H, brs), 11.61 (1H, brs).
H Tabla 143 configuración absoluta Ejemplo R Sal m : 0.98-1.12 (4H, m), 8-1.85 (4H, m), 2.45- (2H, m), 3.12 (1H, dd, 1145 3.25 (1H, m), 3.90 (3H, 7.30 (1H, dd, J = 2.01, . z, . , . = 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.9 Hz). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d??t? : 0.92-1.06 ( 1H, m ), 1.11 ( 3H, d, J = 6.4Hz ), .16- .51 ( 3H, m ), 1.52-1.64 ( 1 H, m ), 1.64-1.78 ( 2H, m ), 1 146 1.82-1.94 ( 1H, m ). 2.65-2.85 ( 3H, m ), 2.85- 1/2 Fumarato 4.2 ( 4H, m ), 6.50 ( 1H, s ), 7.33 ( 1H, dd, J = 2.1 , 8.7Hz ), 7.39-7.51 ( 2H, m ), 7.56 ( 1H. d, J = 1.9Hz ), 7.80-7.89 ( 3H, m ). 1H-NMR (CDCI3) d???? : 0.98-1.12 (4H, m), Tabla 144 configuración absoluta = 8.5 Hz), 7.50-9.40 (1H, br).
Tabla 145 configuración absoluta , . , , . , . , brm 1H-NMR (DMSO-d6) 5ppm : 0.89-1.03 (1H, m), 1.05-1.35 (5H, m), 1.35-1.61 (3H, m), 1.61- 1.75 (1H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 2.62-2.86 (3H, m), 3.08 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.21-3.36 (1H, 1156 Fumarato m), 6.50 (2H, S), 6.91 (1H, d. J = 2.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.3, 8.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.95 (1H, d. J = 2.2 Hz). (3H no encontrado) 1H-NMR (DMSO-d6) 6ppm : 1.09-1.55 (7H, m), 1.55-1.80 (3H, m), 2.10-2.22 (1 H,mj, 3.30- 1 157 4.10 (5H, m), 4.10-5.20 (1H, br), 7.11 (1H, s), 2 Clorhidrato 7.58 (1H, brs). 7.80 (1H, S). 7.97 (1 H, brs), 8.15 (1 H, s), 10.06 (2H, brs). 1H-NMR (DMSO-d6) Cpprn : 0.90-1.10 (1 H, m), 1.15-1.38 (5H, m), 1.47-1.69 (3H, m), 1.69- 1.80 (1 H, m), 2.00-2.11 (1 H, m), 2.80-3.40 (4H, 1 158 m), 3.40-3.60 (1 H, m), 5.35-6.36 (1 H, br), 7.13- 2 Clorhidrato 7.44 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.08- 9.66 ( H, br), 9.66-10.08 (1H, br).
Tabla 14 6 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1H-NMR (CDCI3) d????? : 0.95-1.10 (4H. m), 1.10-1.54 (4H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 1.65- 1.83 (2H, m), 2.37-2.47 (1 H, m), 2.55-2.69 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J = 2.8, 11.2 Hz), 3.12-3.23 1 159 (1 H, m), 3.77 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 0.7, 3.1 - 6H3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.41 (1 H, d, J = 1H-NM (D SO-d6) 6ppm : 0.93-1.08 (1H, m), 1.10-1.35 (5H, m), 1.401-1.60 (3H, m), 1.64-1.75 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.72- 3.00 (3H, m), 3.11 (1H, dd, J = 2.0, 12.0 Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.52 (2H, s), 1 163 Fumarato 7.15-7.23 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 7.43-7.49 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz). (3H, no encontrado) Tabla 147 configuración absoluta Ejemplo R4 NMR Sal 1H-N R (CDCI3) d???? : 0.88-1.08 (4H, m), Tabla 148 configuración absoluta 7.43 ( 1H, d, J = 5.4Hz ). 7.59 ( 1H, d. J = 2.0Hz ), 7.79 ( 1H, d, J = 8.6Hz ). 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d??t? : 0.85-1.05 ( 4H. m ). 1.15-1.35 ( 2H, m ), 1.35-1.5 ( 2H, m ). 1.5-1.6 ( 3H, m ). 1.65-1.75 ( 1H, m ). 1.85- 1.95 ( 1H, m ). 2.65-2.85 ( 3H, m ). 3.05-3.2 1 173 Fumarato ( 2H, m ), 3.6 ( 3H, br ). 6.51 ( 2H, s ), 7.19 ( 1H, dd, J = 1.9, 8.5Hz ), 7.39 ( 1H, dd. J = 0.5, 5.4Hz ), 7.68 ( 1H. d. J = 5.4Hz ). 7.76 ( H, d. J = 1 ,8Hz ), 7.81 ( 1 H, d, J = 8.5Hz ).
Tabla 149 configuración absoluta Ejemplo R5 R6 R7 Re R9 MS(M+1) 1174 -H Y -CH3 -H -H -H 327 1175 -H -H 3 -H -H 317 ¦F -H -OCH3 -H -H 293 -Cl -H -H -CF3 -H 347 -Cl -H -H -H -H. 297 -OCH2CH3 -H -H -H -H 289 . a 150 configuración absoluta ? ?0?3 327 Tabla 151 configuración absoluta ?? ?? 323 Tabla 152 configuración absoluta 1285 282 1294 337 1295 317 ?? ?? 1338 371 1339 288 1340 323 1341 306 Tabla 153 configuración absoluta ?? ?? 340 342 ?? ?? ??? ?? ?? ?? ?? ?54 ?? Tabla 161 configuración relativa 162 configuración absoluta ?? ?? ?? Tabla 163 configuración absoluta ?64 ?? 165 configuración absoluta Estudio Farmacológico 1 La medición de la actividad inhibitoria en absorción de serotonina (5-HT) de los compuestos de prueba usó sinaptosoma del cerebro de rata.
Se decapitaron ratas istar machos, y sus cerebros se removieron y se seccionaron para remover la corteza frontal. La corteza frontal separada se colocó en una solución de sacarosa 20 veces su peso de una molaridad (M) de 0.32 y se homogenizó con un homogenizador de cerámica. Lo homogenizado se centrifugó a 1000 g a 4°C durante 10 minutos, y lo sobrenadante se centrifugó adicionalmente a 20000 g a 4°C durante 20 minutos. La pelotilla se suspendió en un amortiguador de incubación (amortiguador HEPES (20 mM) (pH 7.4) que contiene glucosa 10 mM, cloruro de sodio 145 mM, cloruro de potasio 4.5 mM, cloruro de magnesio 1.2 mM y cloruro de calcio 1.5 mM) . La suspensión se usó como una fracción de sinaptosoma cruda.
Se realizó la reacción de absorción usando cada cavidad de una placa de fondo redondo de 96 cavidades y un volumen de 200 µ? en total de una solución que contiene pargilina (concentración final: 10 µ?) y ácido ascórbico (concentración final: 0.2 mg/ml) .
Específicamente, un solvente, 5-HT no etiquetada y compuestos de prueba serialmente diluidos se agregaron separadamente a las cavidades, y se agregó la fracción sinaptosoma en una cantidad 1/10 del volumen final a cada cavidad y se preincubó a 37°C por 10 minutos. Entonces, se agregó una solución 5-HT etiquetada con tritio (concentración final: 8 nM) a esto para iniciar la reacción de absorción a 37°C. 10 minutos más tarde, se terminó la reacción de absorción por filtración por succión a través de una placa de filtro con fibra de vidrio de 96 cavidades. Además, el filtro se lavó con una salina fría y entonces se secó suficientemente. Se agregó a esto MicroScint-0 (PerkinElmer Co., Ltd) , y se midió la radioactividad residual en el filtro .
Un valor de absorción obtenido por la adición de solamente el solvente se definió como 100%, y un valor de absorción (valor de absorción no especifico) obtenido por la adición de 5-HT no etiquetada (concentración final: 10 µ?) se definió como 0%. Se calculó una concentración inhibitoria del 50% a partir de las concentraciones del compuesto de prueba y actividades inhibitorias en ellas. Los resultados se muestran en la Tabla 60.
Tabla 60 Compuesto de Prueba Concentración inhibitoria al 50% Compuesto del Ej emplo 2 7.1 Compuesto del Ej emplo 7 1.0 Compuesto del Ej emplo 8 2.4 Compuesto del Ej emplo 10 6.2 Compuesto del Ej emplo 13 5.1 Compuesto del Ej emplo 15 12.5 Compuesto del Ej emplo 27 5.8 Compuesto del Ej emplo 33 2.6 Compuesto del Ej emplo 72 2.6 Compuesto del Ej emplo 77 0.8 Compuesto del Ej emplo 85 7.2 Compuesto del Ej emplo 106 9.7 Compuesto del Ej emplo 112 7.1 Compuesto del Ej emplo 118 13.7 Compuesto del Ej emplo 120 9.2 Compuesto del Ej emplo 124 8.5 Compuesto del Ej emplo 125 4.7 Compuesto del Ej emplo 130 5.3 Compuesto del Ej emplo 131 6.1 Compuesto del Ej emplo 132 8.8 Compuesto de Prueba Concentración inhibitoria al 50% Compuesto del Ej emplo 136 1. 3 Compuesto del Ejemplo 150 5. 4 Compuesto del Ejemplo 165 12 .0 Compuesto del Ej emplo 186 5. 2 Compuesto del Ej emplo 187 5. 8 Compuesto del Ej emplo 188 6. 0 Compuesto del Ej emplo 191 3. 2 Compuesto del Ej emplo 192 2. 9 Compuesto del Ej emplo 193 3. 4 Compuesto del Ej emplo 196 4. 4 Compuesto del Ej emplo 233 7. 4 Compuesto del Ej emplo 246 6. 8 Compuesto del Ej emplo 247 42 .8 Compuesto del Ej emplo 273 44 .0 Compuesto del Ejemplo 276 7. 2 Compuesto del Ej emplo 281 5. 8 Compuesto del Ej emplo 285 19 .7 Compuesto del Ej emplo 288 56 .1 Compuesto del Ej emplo 300 89 .1 Compuesto del Ej emplo 307 19 .3 Compuesto del Ej emplo 322 9. 6 Compuesto del Ej emplo 344 6. 8 Compuesto del Ej emplo 346 10 .0 Compuesto del Ej emplo 348 6. 4 Compuesto del Ej emplo 405 6. 4 Compuesto del Ejemplo 409 35 .6 Compuesto del Ej emplo 468 3. 8 Compuesto del Ejemplo 577 5. 2 Compuesto del Ejemplo 579 4. 5 Compuesto del Ej emplo 580 2. 5 Compuesto del Ej emplo 582 4. 1 Compuesto del Ej emplo 586 5. 2 Compuesto del Ej emplo 587 0. 9 Compuesto del Ej emplo 593 4. 9 Compuesto del Ej emplo 610 4. 6 Compuesto del Ej emplo 621 7. 0 Compuesto del Ej emplo 641 2. 2 Compuesto del Ej emplo 654 1. 5 Compuesto del Ej emplo 717 4. 2 Compuesto del Ej emplo 778 87 .5 Compuesto del Ej emplo 780 6. 5 Compuesto del Ejemplo 781 6. 2 Compuesto del Ej emplo 791 1. 4 Compuesto del Ejemplo 805 42 .6 Compuesto del Ejemplo 841 28 .1 Compuesto del Ej emplo 850 7. 3 Compuesto de Prueba Concentración inhibitoria al 50% (nM) Compuesto del Ej emplo 867 4.7 Compuesto del Ejemplo 884 7.3 Compuesto del Ejemplo 895 5.4 Compuesto del Ej emplo 918 10.0 Compuesto del Ej emplo 962 18.7 Compuesto del Ejemplo 983 6.5 Compuesto del Ej emplo 993 4.8 Compuesto del Ej emplo 1026 2.4 Compuesto del Ej emplo 1047 0.7 Compuesto del Ej emplo 1083 5.1 Compuesto del Ej emplo 1113 5.4 Compuesto del Ej emplo 1121 8.5 Compuesto del Ej emplo 1124 7.1 Compuesto del Ej emplo 1318 40.7 Compuesto del Ejemplo 1326 37.8 Compuesto del Ejemplo 1333 84.2 Compuesto del Ej emplo 1341 6.8 Compuesto del Ej emplo 1534 38.1 Estudio Farmacológico 2 La medición de la actividad inhibitoria de absorción de noepinefrina (NE) del compuesto de prueba usando sinaptosoma del cerebro de rata.
Se decapitaron ratas instar machos, y sus cerebros se removieron y fraccionaron para remover el hipocampo. El hipocampo separado se colocó en una solución de sacarosa 20 veces su peso de una molaridad (M) de 0.32 y se homogenizó con un homogenizador de cerámica. Lo homogenizado se centrifugó a 1000 g a 4°C durante 10 minutos, y lo sobrenadante se centrifugó adicionalmente a 20000 g a 4°C durante 20 minutos. La pelotilla se suspendió en un amortiguador de incubación (amortiguador HEPES (20 m ) (pH 7.4) que contiene glucosa 10 mM, cloruro de sodio 145 mM, 74 cloruro de potasio 4.5 mM, cloruro de magnesio 1.2 m y cloruro de calcio 1.5 mM) . La suspensión se usó como una fracción de sinaptosoma cruda.
Específicamente, un solvente, NE no etiquetada y compuestos de prueba serialmente diluidos se agregaron separadamente a las cavidades, y se agregó la fracción sinaptosoma en una cantidad 1/10 del volumen final a cada cavidad y se preincubó a 37°C por 10 minutos. Entonces, se agregó una solución NE etiquetada con tritio (concentración final: 12 nM) a esto para iniciar la reacción de absorción a 37°C. 10 minutos más tarde, se terminó la reacción de absorción por filtración por succión a través de una placa de filtro con fibra de vidrio de 96 cavidades. Además, el filtro se lavó con una salina fría y entonces se secó suficientemente. Se agregó a esto MicroScint-0 (PerkihElmer Co., Ltd) , y se midió la radioactividad residual en el filtro.
Un valor de absorción obtenido por la adición de solamente el solvente se definió como 100%, y un valor de absorción (valor de absorción no específico) obtenido por la adición de NE no etiquetada (concentración final: 10 µ?) se definió como 0%. Se calculó una concentración inhibitoria del 50% a partir de las concentraciones del compuesto de prueba y actividades inhibitorias en ellas. Los resultados se muestran en la Tabla 61.
Tabla 61 Compuesto de prueba Concentración inhibitoria al 50% Compuesto del Ej emplo 2 4. 6 Compuesto del Ej emplo 7 9. 5 Compuesto del Ej emplo 8 60 .9 Compuesto del Ej emplo 10 8. 8 Compuesto del Ej emplo 13 14 .3 Compuesto del E emplo 15 11 .0 Compuesto del Ej emplo 27 0. 9 Compuesto del Ejemplo 33 0. 7 Compuesto del Ej emplo 72 1. 0 Compuesto del Ejemplo 77 3. 9 Compuesto del Ej emplo 85 4. 9 Compuesto del Ej emplo 106 37 .2 Compuesto del Ej emplo 112 87 .3 Compuesto del Ej emplo 118 3. 7 Compuesto del Ej emplo 120 9. 2 Compuesto del Ejemplo 124 0. 8 Compuesto del Ejemplo 125 1. 9 Compuesto del E emplo 130 0. 5 Compuesto del Ejemplo 131 0. 7 Compuesto del Ej emplo 132 3. 1 Compuesto del Ejemplo 136 0. 5 Compuesto del Ej emplo 150 23 .6 Compuesto del Ej emplo 165 2. 4 Compuesto del Ej emplo 186 3. 8 Compuesto del Ej emplo 187 6. 0 Compuesto del Ej emplo 188 0. 8 Compuesto del Ej emplo 191 2. 1 Compuesto del Ej emplo 192 3. 6 Compuesto del Ej emplo 193 4. 4 Compuesto del Ej emplo 196 1. 7 Compuesto del Ej emplo 233 3. 2 Compuesto del Ej emplo 246 3. 8 Compuesto del Ej emplo 247 6. 6 Compuesto del Ej emplo 273 6. 8 Compuesto del Ej emplo 276 4. 5 Compuesto del Ej emplo 281 2. 0 Compuesto del Ej emplo 285 1. 4 Compuesto del Ej emplo 288 22 .0 Compuesto del Ej emplo 300 9. 9 Compuesto del Ej emplo 307 40 .4 Compuesto del Ej emplo 322 40 .1 Compuesto de prueba Concentración inhibitoria al 50% Compuesto del Ej emplo 344 7.5 Compuesto del Ej emplo 346 8.8 Compuesto del Ej emplo 348 4.6 Compuesto del Ej emplo 405 4.4 Compuesto del Ej emplo 409 9.1 Compuesto del Ej emplo 468 7.5 Compuesto del Ej emplo 577 5.9 Compuesto del Ejemplo 579 5.1 Compuesto del Ej emplo 580 5.4 Compuesto del Ejemplo 582 6.0 Compuesto del Ej emplo 586 4.0 Compuesto del Ej emplo 587 1.9 Compuesto del Ejemplo 593 3.3 Compuesto del Ej emplo 610 5.9 Compuesto del Ej emplo 621 0.7 Compuesto del Ej emplo 641 76.0 Compuesto del Ej emplo 654 1.0 Compuesto del Ej emplo 717 4.8 Compuesto del Ej emplo 778 4.2 Compuesto del Ej emplo 780 0.6 Compuesto del Ej emplo 781 3.0 Compuesto del Ej emplo 791 0.7 Compuesto del Ej emplo 805 30.4 Compuesto del Ej emplo 841 0.9 Compuesto del Ej emplo 850 1.0 Compuesto del Ej emplo 867 11.7 Compuesto del Ejemplo 884 4.8 Compuesto del Ejemplo 895 3.0 Compuesto del Ej emplo 918 0.8 Compuesto del Ejemplo 962 31.9 Compuesto del Ejemplo 983 47.6 Compuesto del Ej emplo 993 8.7 Compuesto del Ejemplo 1026 4.2 Compuesto del E emplo 1047 0.7 Compuesto del Ejemplo 1083 2.5 Compuesto del Ej emplo 1113 1.7 Compuesto del Ej emplo 1121 0.7 Compuesto del Ejemplo 1124 0.8 Compuesto del Ej emplo 1318 6.6 Compuesto del Ej emplo 1326 1.8 Compuesto del Ej emplo 1333 39.6 Compuesto del Ej emplo 1341 42.7 Compuesto del Ej emplo 1534 4.0 Estudio Farmacológico 3 La medición de la actividad inhibitoria de absorción de dopamina (DA) del compuesto de prueba usando sinaptosoma del cerebro de rata.
Se decapitaron ratas Winstar machos, y sus cerebros se removieron y fraccionaron para remover el cuerpo estriado. El cuerpo estriado separado se colocó en una solución de sacarosa 20 veces su peso de una molaridad (M) de 0.32 y se homogenizó con un homogenizador de cerámica. Lo homogenizado se centrifugó a 1000 g a 4°C durante 10 minutos, y lo sobrenadante se centrifugó adicionalmente a 20000 g a 4°C durante 20 minutos. La pelotilla se suspendió en un amortiguador de incubación (amortiguador HEPES (20 mM) (pH 7.4) que contiene glucosa 10 mM, cloruro de sodio 145 mM, cloruro de potasio 4.5 mM, cloruro de magnesio 1.2 mM y cloruro de calcio 1.5 mM) . La suspensión se usó como una fracción de sinaptosoma cruda.
La reacción de absorción se realizó usando, cada cavidad de una placa de fondo redondo de 96 cavidades y un volumen de 200 µ? en total de una solución que contiene pargilina (concentración final: 10 µ? y ácido ascórbico (concentración final: 0.2 mg/ml) .
Específicamente, un solvente, DA no etiquetada y compuestos de prueba serialmente diluidos se agregaron separadamente a las cavidades, y se agregó la fracción sinaptosoma en una cantidad 1/10 del volumen final a cada cavidad y se preincubó a 37°C por 10 minutos. Entonces, se agregó una solución DA etiquetada con tritio (concentración final: 2 nM) a esto para iniciar la reacción de absorción a 37°C. 10 minutos más tarde, se terminó la reacción de absorción por filtración por succión a través de una placa de filtro con fibra de vidrio de 96 cavidades. Además, el filtro se lavó con una salina fría y entonces se secó suficientemente. Se agregó a esto MicroScint-0 (PerkinElmer Co . , Ltd) , y se midió la radioactividad residual en el filtro .
Un valor de absorción obtenido por la adición de solamente el solvente se definió como 100%, y un valor de absorción (valor de absorción no especifico) obtenido por la adición de DA no etiquetada (concentración final: 10 µ?) se definió como 0%. Se calculó una concentración inhibitoria del 50% a partir de las concentraciones del compuesto de prueba y actividades inhibitorias en ellas. Los resultados se muestran en la Tabla 62.
Tabla 62 Compuesto de Prueba Concentración inhibitoria al 50% Compuesto del Ej emplo 2 85 .9 Compuesto del Ej emplo 7 78 .9 Compuesto del Ej emplo 8 377.8 Compuesto del Ej emplo 10 64 .8 Compuesto del Ej emplo 13 85 .4 Compuesto del Ej emplo 15 68 .4 Compuesto del Ej emplo 27 31 .9 Compuesto del Ej emplo 33 15 .1 Compuesto del Ej emplo 72 47 .9 Compuesto del Ej emplo 77 41 .2 Compuesto del Ej emplo 85 95 .7 Compuesto del Ej emplo 106 336.8 Compuesto del Ej emplo 112 263 .7 Compuesto del Ejemplo 118 8. 3 Compuesto del Ej emplo 120 187 .2 Compuesto del Ej emplo 124 9. 1 Compuesto del Ejemplo 125 5. 2 Compuesto del Ej emplo 130 3. 9 Compuesto del Ej emplo 131 8. 3 Compuesto del Ej emplo 132 3. 9 Compuesto del Ej emplo 136 7. 7 Compuesto del Ej emplo 150 200 .5 Compuesto del Ej emplo 165 6. 8 Compuesto del Ej emplo 186 29 .8 Compuesto del Ejemplo 187 12 .1 Compuesto del Ej emplo 188 7. 9 Compuesto del Ej emplo 191 13 .5 Compuesto del Ej emplo 192 8. 6 Compuesto del Ej emplo 193 5. 7 Compuesto del Ejemplo 196 18. .3 Compuesto del Ej emplo 233 38 , .8 Compuesto del Ej emplo 246 8. 8 Compuesto del Ej emplo 247 8. 7 Compuesto del Ej emplo 273 8. 7 Compuesto del Ejemplo 276 10. .9 Compuesto del Ej emplo 281 6. 6 Compuesto del Ej emplo 285 43. .9 Compuesto del Ej emplo 288 74. .7 Compuesto del Ejemplo 300 81. .3 Compuesto del Ejemplo 307 68. .2 Compuesto del Ej emplo 322 67. .7 Compuesto del Ejemplo 344 9. 8 Compuesto del E emplo 346 7. 8 Compuesto del Ejemplo 348 27. .3 Compuesto de Prueba Concentración inhibitoria al 50% Compuesto del Ejemplo 405 74.8 Compuesto del Ej emplo 409 165.3 Compuesto del Ej emplo 468 54.0 Compuesto del E emplo 577 47.9 Compuesto del Ej emplo 579 46.5 Compuesto del Ej emplo 580 202.0 Compuesto del Ej emplo 582 68.8 Compuesto del Ej emplo 586 93.0 Compuesto del Ej emplo 587 76.1 Compuesto del Ej emplo 593 9.7 Compuesto del Ej emplo 610 13.2 Compuesto del Ej emplo 621 128.5 Compuesto del Ej emplo 641 9.7 Compuesto del Ej emplo 654 9.0 Compuesto del Ej emplo 717 60.1 Compuesto del Ej emplo 778 4.9 Compuesto del Ej emplo 780 4.3 Compuesto del Ejemplo 781 5.2 Compuesto del Ejemplo 791 160.9 Compuesto del Ej emplo 805 83.8 Compuesto del Ejemplo 841 5.1 Compuesto del Ej emplo 850 7.0 Compuesto del Ej emplo 867 85.7 Compuesto del Ej emplo 884 52.8 Compuesto del Ejemplo 895 19.9 Compuesto del Ej emplo 918 42.0 Compuesto del Ej emplo 962 69.5 Compuesto del Ej emplo 983 172.6 Compuesto del Ej emplo 993 38.6 Compuesto del Ej emplo 1026 12.3 Compuesto del Ej emplo 1047 1.1 Compuesto del Ej emplo 1083 53.7 Compuesto del Ej emplo 1113 26.0 Compuesto del Ej emplo 1121 29.9 Compuesto del Ej emplo 1124 49.3 Compuesto del Ej emplo 1318 83.5 Compuesto del Ej emplo 1326 91.8 Compuesto del Ej emplo 1333. 73.0 Compuesto del Ej emplo 1341 113.3 Compuesto del Ejemplo 1534 214.8 Estudio Farmacológico 4 Prueba de nado forzado Esta prueba se condujo de conformidad con el método Porsolt et al. (Porsolt, R.D., et al . , Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants . Arch. int. Pharmacodyn. Ther., 229, pp 327-336 (1997)).
Un compuesto de prueba se suspendió en goma arábiga/salina al 5% (p/v) , y esta suspensión se administró oralmente a ratones ICT macho (CLEA Japan, Inc. ( JLC) , 5 a 6 semanas de edad) . Una hora más tarde, los ratones se colocaron en un tanque de agua que tiene una profundidad de agua de 9.5 cm y una temperatura del agua de 21 a 25°C e inmediatamente después de esto se les permitió que trataran de nadar por 6 minutos. Entonces, se midió un tiempo durante el cual el ratón está inmóvil (tiempo de inmovilidad) para los últimos 4 minutos. Se usó el sistema ASCANET MV-20 AQ manufacturado por Melquest Ltd. en la medición y análisis del tiempo de inmovilidad.
En este experimento, los animales tratados con los compuestos de prueba exhibieron una reducción en tiempo de inmovilidad. Esto demostró que los compuestos de prueba son útiles como antidepresivos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo: caracterizados porque m, 1, y n respectivamente representan un número entero de 1 ó 2 ; X representa -0- o -CH2-; R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo protector, o un grupo tri-alquilsililoxi inferior-alquilo inferior; R2 y R3, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa independientemente hidrógeno o un grupo alquilo inferior; o R2 y R3 se unen para formar un grupo cicloalquilo C3-Cg; y R4 representa un grupo aromático o un grupo heterociclico, en donde el grupo aromático o heterociclico puede tener uno o más sustituyente ( s ) arbitrario ( s ) . 2. El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, (6) un grupo quinolilo, (7) un grupo isoquinolilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo tienilo, (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo, (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo, (12) un grupo dihidroquinolilo, (13) un grupo cromanilo, (14) un grupo quinoxalinilo, (15) un grupo dihidroindenilo, (16) un grupo dihidrobenzofurilo, (17) un grupo benzodioxolilo, (18) un grupo indazolilo, (19) un grupo benzotiazolilo, (20) un grupo indolinilo, (21) un grupo tienopiridilo, (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo, (23) un grupo tetrahidrobenzodazepinilo, (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo, (25) un grupo fluorenilo, (26) un grupo piridazinilo, (27) un grupo tetrahidroquinolilo, (28) un grupo carbazolilo, (29) un grupo fenantrilo, (30) un grupo dihidroacenaftilenilo, (31) un grupo pirrolopiridilo, (32) un grupo antranilo, (33) un grupo benzodioxinilo, (34) un grupo pirrolidinilo, (35) un grupo pirazolilo, (36) un grupo oxadiazolilo, (37) un grupo pirimidinilo, (38) un grupo tetrahidronaftilo, (39) un grupo dihidroquinazolinilo, (40) un grupo benzoxazolilo, (41) un grupo tiazolilo, (42) un grupo quinazolinilo, (43) un grupo ftalazinilo, (44) un grupo pirazinilo, y (45) un grupo cromenilo, en donde estos grupos aromáticos o heterociclicos pueden tener uno o más sustituyente ( s ) seleccionado (s) de (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo inferior, (1-3) un grupo alcanoilo inferior, (1-4) un grupo alquilo inferior-halógeno sustituido, (1-5) un grupo alcoxi inferior-halógeno sustituido, (1-6) un grupo ciano, (1-7) un grupo alcoxi inferior, (1-8) un grupo alquiltio inferior, (1-9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo inferior, (1-11) un grupo oxadiazolilo el cual puede tener un grupo (s) alquilo inferior (es) , (1-12) un grupo pirrolidinilo el cual puede tener un grupo (s) oxo, (1-13) un grupo fenilo el cual puede tener un grupo (s) alcoxi inferior ( es ) , (1-14) un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior (es) , (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo el cual puede tener un 386 grupo(s) alquilo inferior ( es ) , ;i-20) un grupo alquilamino inferior, |1-21) un grupo pirimidilo el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior (es ) , 1-22) un grupo alquenil fenilo-inferior , 1-23) un grupo fenoxi el cual puede tener un átomo de halógeno ( s ) , 1-24) un grupo alquil fenoxi-inferior , 1-25) un grupo alcoxi pirrolidinilo-inferior , (1-26) un grupo alquilsulfamoilo inferior, ;i-27) un grupo piridaziniloxi el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior ( es ) , ;i-28) un grupo alquil fenilo-inferior, |l-29) un grupo alquilamino inferior-alcoxi inferior, (1-30) un grupo alquil imidazolilo-inferior, '1-31) un grupo alcoxi fenilo-inferior, 1-32) un grupo hidroxi, 1-33) un grupo alcoxicarbonilo inferior, 1-34) un grupo hidroxialquilo-inferior, (1-35) un grupo oxazolilo, 1-36) un grupo piperidilo, 1-37) un grupo pirrolilo, 1-38) un grupo alquil morfolinilo-inferior, 1-39) un grupo alquil piperazinilo-inferior el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior (es ) , (1-40) un grupo alquil piperidilo-inferior , (1-41) un grupo alquil pirrolidinilo-inferior, (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo el cual puede tener un grupo(s) alquilo inferior (es) . . 3. El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (3) un grupo benzotienilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, (6) un grupo quinolilo, (7) un grupo isoquinolilo, (8) un grupo piridilo, (9) un grupo tienilo, (10) un grupo dihidrobenzoxazinilo, (11) un grupo dihidrobenzodioxinilo, (12) un grupo dihidroquinolilo, (13) un grupo cromanilo, (14) un grupo quinoxalinilo, (15) un grupo dihidroindenilo, (16) un grupo dihidrobenzofurilo, (17) un grupo benzodioxolilo, (18) un grupo indazolilo, (19) un grupo benzotiazolilo, (20) un grupo indolinilo, (21) un grupo tienopiridilo, (22) un grupo tetrahidrobenzazepinilo, (23) un grupo tetrahidrobenzodazepinilo, (24) un grupo dihidrobenzodioxepinilo, (25) un grupo fluorenilo, (26) un grupo piridazinilo , (27) un grupo tetrahidroquinolilo, (28) un grupo carbazolilo, (29) un grupo fenantrilo, (30) un grupo dihidroacenaftilenilo, (31) un grupo pirrolopiridilo , (32) un grupo antranilo, (33) un grupo benzodioxinilo, (34) un grupo pirrolidinilo, (35) un grupo pirazolilo, (36) un grupo oxadiazolilo, (37) un grupo pirimidinilo, (38) un grupo tetrahidronaftilo , (39) un grupo dihidroquinazolinilo, (40) un grupo benzoxazolilo, (41) un grupo tiazolilo, (42) un grupo quinazolinilo, (43) un grupo ftalazinilo, (44) un grupo pirazinilo, y (45) un grupo cromenilo, en donde estos grupos aromáticos o heterociclicos pueden tener 1 hasta 4 sustituyente (s) seleccionado ( s ) de 1· -i) un átomo de halógeno, 1· -2) un grupo alquilo inferior, 1· -3) un grupo alcanoilo inferior, 1· -4) un grupo alquilo inferior-halógeno sustituido, 1--5) un grupo alcoxi inferior-halógeno sustituido, 1--6) un grupo ciano, 1· -7) un grupo alcoxi inferior, 1 -8) un grupo alquiltio inferior, 1 -9) un grupo imidazolilo, 1· -10) un grupo tri-alquilsililo inferior, 1 -11) un grupo oxadiazolilo el cual puede tener grupo alquilo inferior, (1-12) un grupo pirrolidinilo el cual puede tener 1 grupo oxo, (1-13) un grupo fenilo el cual puede tener 1 grupo alcoxi inferior, (1-14) un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-20) un grupo alquilamino inferior, (1-21) un grupo pirimidilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-22) un grupo alquenil fenilo-inferior, (1-23) un grupo fenoxi el cual puede tener 1 átomo de halógeno, (1-24) un grupo alquil fenoxi-inferior, (1-25) un grupo alcoxi pirrolidinilo-inferior, (1-26) un grupo alquilsulfamoilo inferior, (1-27) un grupo piridaziniloxi el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-28) un grupo alquil fenilo-inferior , (1-29) un grupo alquilamino inferior-alcoxi inferior, (1-30) un grupo alquil imidazolilo-inferior, (1-31) un grupo alcoxi fenilo-inferior , (1-32) un grupo hidroxi, (1-33) un grupo alcoxicarbonilo inferior, (1-34) un grupo hidroxialquilo inferior, (1-35) un grupo oxazolilo, (1-36) un grupo piperidilo, 391 (1-37) un grupo pirrolilo, (1-38) un grupo alquil morfolinilo-inferior, (1-39) un grupo alquil piperazinilo-inferior el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-40) un grupo alquil piperidilo-inferior, (1-41) un grupo alquil pirrolidinilo-inferior , (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior. . El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque m representa 2; 1 y n respectivamente representan un número entero de 1; X representa -CH2-; R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo bencilo, o un grupo tri-alquilsililoxi inferior-alquilo inferior; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, y (31) un grupo pirrolopiridilo, en donde estos grupos aromáticos o heterociclicos pueden tener 1 hasta 4 sustituyente ( s ) seleccionado (s) de 1-i) un átomo de halógeno, 1 -2) un grupo alquilo inferior, 1 -3) un grupo alcanoilo inferior, 1 -4) un grupo alquilo inferior-halógeno sustituido, 1 -5) un grupo alcoxi inferior-halógeno sustituido, 1 -6) un grupo ciano, 1 -7) un grupo alcoxi inferior, 1 -8) un grupo alquiltio inferior, 1 -9) un grupo imidazolilo, (1-10) un grupo tri-alquilsililo inferior, (1-11) un grupo oxadiazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-12) un grupo pirrolidinilo el cual puede tener 1 grupo oxo, (1-13) un grupo fenilo el cual puede tener 1 grupo alcoxi inferior, (1-14) un grupo alquilamino inferior-alquilo inferior, (1-15) un grupo oxo, (1-16) un grupo pirazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-17) un grupo tienilo, (1-18) un grupo furilo, (1-19) un grupo tiazolilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1-20) un grupo alquilamino inferior, (1-21) un grupo pirimidilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (1· -22) un grupo alquenil fenilo-inferior , (i--23) un grupo fenoxi el cual puede tener 1 átomo de halógeno, (1· -24) un grupo alquil fenoxi-inferior, (1 -25) un grupo alcoxi pirrolidinilo-inferior , (1 -26) un grupo alquilsulfamoilo inferior, d' -27) un grupo piridaziniloxi el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior, (i--28) un grupo alquil fenilo-inferior , d' -29) un grupo alquilamino inferior-alcoxi inferior, d' -30) un grupo alquil imidazolilo-inferior , (1· -31) un grupo alcoxi fenilo-inferior, (1 -32) un grupo hidroxi, (1· -34) un grupo hidroxialquilo inferior, d' -35) un grupo oxazolilo, (1· -36) un grupo piperidilo, d' -37) un grupo pirrolilo, d -38) un grupo alquil morfolinilo-inferior, (!¦ -39) un grupo alquil piperazinilo-inferior el cual puede tener un grupo (s) alquilo inferior ( es ) , (1-40) un grupo alquil piperidilo-inferior , (1-41) un grupo alquil pirrolidinilo-inferior, (1-42) un grupo morfolinilo, y (1-43) un grupo piperazinilo el cual puede tener 1 grupo alquilo inferior. 5. El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque R1 representa hidrógeno; R2 y R3, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representa independientemente un grupo alquilo inferior; 0 R2 y R3 se unen para formar un grupo cicloalquilo C3-C8; y R4 representa cualquiera de (1) un grupo fenilo, (2) un grupo indolilo, (4) un grupo naftilo, (5) un grupo benzofurilo, y (31) un grupo pirrolopiridilo, en donde estos grupos aromáticos o heterociclicos pueden tener 1 hasta 2 sustituyente ( s ) seleccionado ( s) de (1-1) un átomo de halógeno, (1-2) un grupo alquilo inferior, (1-5) un grupo alcoxi inferior-halógeno sustituido, (1-6) un grupo ciano, y (1-7) un grupo alcoxi inferior. 6. El compuesto heterociclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque se seleccionan de (4aS,8aJ -1- (4-clorofenil) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina, 2-cloro-4- ( (4aS,8aS) -3, 3-dimetiloctahidroquinoxalin-1 (2H) -il) benzonitrilo, (4aS, 8aR) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina, (4aS, 8aR) -1- ( 7 -fluorobenzofuran- -il ) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina , 5- ( (4a£, 8aS) -3, 3-dimetiloctahidroquinoxalin-l (2H) -il) -l-metil-lH-indol-2-carbonitrilo (4a'i¾, 8a'S)-4' - (7-metoxibenzofuran-4-il) octahidro-1' H-espiro [ciclobutan-1, 21 -quinoxalina ] , (4aS, 8af?) -1- (6, 7-difluorobenzofuran-4-il ) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina 5- ( (4aS, 8aS) -3 , 3-dimetiloctahidroquinoxalin-l (2H) -il) -lH-indol-2-carbonitrilo (4aS, 8aR) -1- (7-cloro-2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina 6- ( (4aS, 8aS) -3, 3-dimetiloctahidroquinoxalin-l (2H) -il) -2-naftonitrilo (4aS, 8aS) -3, 3-dimetil-l- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il ) decahidroquinoxalina, y (4aS, 8aS) -1- (4- (difluorometoxi) -3-fluorofenil ) -3, 3-dimetildecahidroquinoxalina . 7. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, como un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. 8. Un agente profiláctico y/o terapéutico para trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefriña o dopamina, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo un compuesto heterociclico de la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1. 9. Un agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de depresión, estados de depresión causados por trastorno de ajuste, ansiedad causada por trastorno de ajuste, ansiedad causada por varias enfermedades, trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de estrés agudo, hipocondría, amnesia disociativa, trastorno de personalidad por evitación, trastorno dismórfico corporal, trastorno alimenticio, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor, fibromialgia , enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastorno endocrino, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastorno gastrointestinal, síndrome negativo de 397 esquizofrenia, síndrome premenstrual, incontinencia urinaria por estrés, trastorno de Tourette, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , autismo, síndrome de Asperger, trastorno de control de impulsos, tricotilomanía, cleptomanía, trastorno por juegos, cefalea en racimos, migraña, hemicrania paroxismal crónica, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, impotencia masculina, narcolepsia, hipersomnia primaria, cataplexia, síndrome de apnea del sueño y cefalea. 10. Un agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la depresión se selecciona del grupo que consiste de trastorno depresivo mayor; trastorno bipolar I; trastorno bipolar II; estado combinado; trastorno distímico; ciclaje rápido; depresión atípica; trastorno afectivo estacional; depresión post-parto; hipomelancolía ; trastorno depresivo breve recurrente; depresión refractaria; depresión crónica; depresión doble; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno de ansiedad-depresiva combinado; depresión causada por varias enfermedades físicas tales como síndrome de Cushing(s), hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, síndrome de amenorrea-galactorrea , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia cerebrovascular, infarto cerebral= hemorragia cerebral» hemorragia subaracnoide, diabetes mellitus, infección por virus, esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de la arteria coronaria, dolor, cáncer, etc.; depresión presenil; depresión senil; depresión en niños y adolescentes; depresión inducida por fármacos tales como interferón, etc. 11. Un agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la ansiedad causada por varias enfermedades se selecciona del grupo que consiste de ansiedad causada por lesión de cabeza, infección cerebral, deterioro del oído interno, insuficiencia cardiaca, arritmia, hiperadrenalismo, hipertiroidismo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 12. Un agente profiláctico y/o terapéutico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el dolor se selecciona del grupo que consiste de dolor crónico, dolor psicogénico, dolor neuropático, dolor de extremidad fantasma, neuralgia postherpética, síndrome cervical traumático, dolor por lesión de médula espinal, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética. 13. Uso de un compuesto heterocíclico de la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como un fármaco. 14. Uso de un compuesto heterocíclico de la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como un inhibidor de reabsorción de serotonina y/o un inhibidor de reabsorción de 399 norepinefriña y/o un inhibidor de reabsorción de dopamina. 15. Un método para tratar y/o prevenir trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefriña o dopamina, caracterizado porque comprende administrar un compuesto heterociclico de la fórmula general (1) o una sal del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, a un humano o un animal. 16. Un proceso para producir un compuesto heterociclico de la fórmula general (1): o sales del mismo, caracterizado porque m, 1 y n respectivamente representan un número entero de 1 ó 2; X, R1, R2, y R3 son definidos anteriormente de conformidad con la reivindicación 1, el proceso que comprende hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general; en donde m, 1 y n respectivamente representan un número entero de 1 ó 2; X, R1, R2, y R3 son definidos anteriormente de conformidad con la reivindicación 1 y el compuesto representado por la fórmula general; en donde R4 y X1 son definidos de conformidad con la. reivindicación 1.
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