MXPA02010029A - Compuestos de benzamido-piperidina como antagonistas de la sustancia p. - Google Patents
Compuestos de benzamido-piperidina como antagonistas de la sustancia p.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a ciertos compuestos que contienen benzamido-piperidina de la formula I. (ver formula) y compuestos relacionados que presentan actividad como antagonistas del receptor NK-1, (por ejemplo, los antagonistas del receptor de la sustancia P), a composiciones farmaceuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento y prevencion de trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, trastornos cardiovasculares, trastornos oftalmicos, trastornos gastrointestinales, trastornos causados por el helicobacfer pylori, trastornos del sistema inmunitario, incontinencia urinaria, dolor, migrana, emesis, angiogenesis y otros trastornos.
Description
COMPUESTOS DE BENZAMIDO-PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE LA SUSTANCIA P
La presente invención se refiere a ciertos compuestos que contienen benzamido-piperidina y compuestos relacionados que presentan actividad como antagonistas del receptor NK-1, (por ejemplo, los antagonistas del receptor de la sustancia P), a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central, trastornos inflamatorios, trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, trastornos gastrointestinales, trastornos causados por el helicobacter pylori, trastornos del sistema inmunitario, incontinencia urinaria, dolor, migraña, emesis, angiogénesis y otros trastornos. La sustancia P es un undecapéptido presente en la naturaleza que pertenece a la familia de péptidos de la taquiquinina, siendo estos denominados así por su acción estimuladora activa sobre el tejido muscular liso. Más especialmente, la sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que es producido en los mamíferos (habiendo sido aislado originalmente del intestino) y posee una secuencia característica de aminoácidos que está ilustrada por D. F. Veber et al. en la patente de Estados Unidos 4.680.283. La extensa implicación de la sustancia P y otras taquiquíninas en la patofisiología de numerosas enfermedades ha sido ampliamente demostrada en la técnica. La solicitud de la patente internacional WO 97/03066, publicada
el 30 de enero de 1997, y la solicitud de la patente de Estados Unidos 08/98004, presentada el 9 de mayo de 1996, se refieren a compuestos de benzolactamas y ciclo-tioamidas sustituidas que presentan actividad como antagonistas del receptor de la sustancia P. Otros antagonistas del receptor de la sustancia P que contienen un resto bicíclico condensado están mencionados en los siguientes documentos: la solicitud de la patente de Estados Unidos 09/011.271, presentada el 10 de junio de 1996; la solicitud de la patente provisional de Estados Unidos 60/132.858, presentada el 6 de mayo de 1999; la solicitud de la patente de Estados Unidos 09/402.630, presentada el 26 de octubre de 1998; y la solicitud de la patente internacional WO 99/13663, publicada el 23 de junio de 1994. Las solicitudes de las patentes mencionadas se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
donde Q es C=NH, C=CH2> C=S, C=O, SO o SO2; A es CH, CH2( C-alquilo (C?-C6), CH-alquilo (CrC6), C(CF3) o CH(CF3), con la condición de que cuando B está presente, A debe ser o CH, o C-alquilo (C-rC6) o C(CF3); B está ausente o es metileno o etileno; cada uno de Y y Z es N o CH, con la condición de que ? y Z no pueden ser ambos N; G es NH(CH2)q, S(CH2)q u O(CH2)q, donde q es cero o uno; con la condición de que cuando q es cero, G es NH2, SH u OH; W es un grupo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un gmpo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, donde cada uno de los anteriores grupos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R7 o dos sustituyentes R7 y R6, o W es un gmpo de unión de un
carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; o W es un gmpo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1, 2 o 3 carbonos, un anillo condensado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente; o W es un gmpo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; p es cero, uno o dos; R3 se selecciona entre hidrógeno, COR9, CO2R9, fenilo opcionalmente sustituido, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, y alquilo (C-?-C8) opcionalmente sustituido donde uno de los gmpos CH2 de dicho alquilo (C-i-Cs) puede estar opcionalmente reemplazado con un azufre, oxígeno o gmpo carbonilo y donde dicho alquilo (Ci-Cß) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre hidroxi, oxo, fenil-alcoxi (C?-C3), fenilo, ciano, halo, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, y alcoxi (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los gmpos alquilo de R3 se seleccionan,
independientemente, entre anillos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y anillos bicíclicos saturados o insaturados de 8 a 12 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo o dos átomos de azufre adyacentes en el anillo en ninguno de los anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos, y con la condición de que los anillos heterocíclicos formados por NR9Ri0 o CONR9R10 deben contener al menos un átomo de nitrógeno; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los grupos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados, entre oxo, hidroxi, tioxo, halo, ciano, fenilo, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, donde m es cero, uno o dos y alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, CF3, metoxi y fenilo; y donde los gmpos fenilo de R3 y los sustituyentes fenilo en los grupos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, nitro, CF3> (CH2)mNR9R10, donde m es cero, uno o dos, NR9COR10, NR9C02R10,
CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, alquilo (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; cada uno de R1, R2, R11, R12 y R13 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C-?-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C?-C6) y ciano; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R2 y R3, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R1 y R2 o por R2 y R3, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre halo, oxo, NR9R10, alquilo (C-i-Cß) opcionalmente
sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor y alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, o R12 y R13, junto con los carbonos a los que están unidos, • forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R12 y R13, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre NR9R10, halo, fenil-S-, fenil-SO-, fenil-S02-, oxo, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos dé flúor, y alquilo (C-t-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; con la condición de que no más de uno de R1 y R2, R2 y R3, y R12 y R13 pueden formar un anillo; R4 se selecciona entre fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, y pirimidilo, donde R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, seleccionados, independientemente, entre halo, alquilo (C-i-Cß) opcionalmente
sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C2-Ce) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; R5 y R8 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, -SO-alquilo (CrC6), -SO2-alquilo (C?-C6), -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenilo, fenil-alquilo (C-?-C2), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (CrC6), fenil-alcoxi (C Cs), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; R6 y R7 se seleccionan, independientemente, entre -SO-alquilo (CrC6), -SO2-alquilo (CrC6), -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenilo, fenilalquilo (CrC2), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (CrCß), fenilalcoxi (CrC3), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; cada R9 y cada R10 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (CrCß), hidroxi-alquilo (CrCß), fenilo y CF3; o R9 y R10 cuando R3 es NR9R10 o CONR9R10, pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno; y donde los gmpos fenilo en la definición de R5, R6, R7 y R8 y el resto fenilo de fenil-alquilo (CrC2) en la definición de R5, R6, R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, hidroxi, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; con la condición de que: (a) R8 no puede ser halo, hidroxi, ciano, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi (CrCß) sustituido o sin sustituir o metilo sustituido con 1-3 átomos de flúor; y (b) cuando Q es C=O o C=S, e Y y Z son ambos carbono, y W es un grupo metileno, etileno o propileno que está opcionalmente sustituido con alquilo (CrCß) o alquilo (CrCß) sustituido con flúor, y todos los R1, R2, R11, R12 y R13 son hidrógeno y R5, R6, R7 y R8 se
seleccionan entre hidrógeno, halo, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de flúor, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de flúor, entonces R3 no puede ser hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Ejemplos de los anillos heterocíclicos de R3 opcionalmente sustituidos y de los anillos heterocíclicos sustituyentes, opcionalmente sustituidos, sobre los gmpos alquilo de R3 son los siguientes: pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobencisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1 -ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo y tienilo y los gmpos de las fórmulas
donde B2 y D se seleccionan entre carbono, oxígeno y nitrógeno, y al menos uno de B2 y D es distinto de carbono; E es carbono o nitrógeno; q es un número entero de 1 a 5; uno cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)q y (CH2)q+? puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (d-C6) o espiroalquilo (CrCß); y o bien un par cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)q y (CH2)q+? puede formar un puente por medio de una unión de uno o dos átomos de carbono o bien un par cualquiera de los átomos de carbono adyacentes de dichos (CH2)q y (CH2)q+? puede formar,
junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene el carbonilo, un anillo carbocíclico (C3-C5) condensado. Los compuestos de la fórmula I pueden contener centros quirales y por tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I, tanto como mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos y sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos antes que los contienen o los emplean, respectivamente. Como los compuestos de la fórmula I de esta invención poseen al menos dos centros asimétricos, se pueden presentar en diferentes formas o configuraciones estereoisómeras. Por tanto, los compuestos pueden existir en formas separadas ópticamente activas (+) y (-), así como en sus mezclas. La presente invención incluye todas estas formas dentro de su alcance. Los isómeros individuales se pueden obtener por métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio. Puesto que los compuestos de la fórmula I de esta invención son compuestos básicos, todos ellos son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, en la práctica a menudo es deseable aislar inicialmente el
compuesto base de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y simplemente convertirla después en el compuesto de la base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y seguidamente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención mencionados antes son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales hidroclomro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (esto es, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los enantiómeros individuales de los compuestos de la fórmula I pueden tener ventajas, en comparación con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de diferentes trastornos o condiciones. Por ejemplo, se prefieren los compuestos preparados a partir del modelo de 2S-fenil-piperidin-3S-ilamino.
La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los representados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la presente invención, ¡ncluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI) respectivamente. Están dentro del alcance de esta invención, los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, serán útiles en los ensayos del fármaco y/o de distribución en el tejido sustrato. Los isótopos tritiados, esto es 3H y los de carbono-14, esto es 14C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de la fórmula I de esta invención marcados isotópicamente, y sus profármacos
generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que siguen, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. El término "alquilo" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye los radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. Ejemplos de los gmpos "alquilo" incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbomilo y similares. El término "alcoxi" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa significa "alquil-O-" donde "alquilo" es como se ha definido antes. Ejemplos de los gmpos "alcoxi" incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. El término "alquenilo" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye los radicales hidrocarbonados ¡nsaturados que tienen uno o más enlaces dobles conectando a dos átomos de carbono, donde dichos radicales hidrocarbonados pueden tener restos lineales, ramificados o cíclicos o sus combinaciones. Ejemplos de los grupos "alquenilo" incluyen, pero sin limitarse a ellos, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, y dimetilpentilo, e incluyen las formas E y Z cuando es aplicable. El término "arilo" como se usa aquí, a menos que se indique otra
cosa, incluye un sistema de anillo aromático sin heteroátomos que puede estar sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del gmpo constituido por halo, alquilo (CrC ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (CrC ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor. El término "ariloxi" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa "aril-O-" donde "arilo" es como se ha definido antes. El término "heteroarilo" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, incluye un heterociclo aromático, que contiene cinco o seis miembros en el anillo, de los cuales de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, independientemente, entre N, S y O, y cuyos anillos pueden estar sin sustituir, monosustituidos o disustituidos con sustituyentes seleccionados, independientemente, del gmpo constituido por halo, alquilo (CrC ) y alcoxi (CrC ), opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor. El término "heteroariloxi" como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, significa "heteroaril-O-" donde "heteroarilo" es como se ha definido antes. El término "uno o más sustituyentes" como se usa aquí, se refiere a un número de sustituyentes que va desde uno hasta el máximo número de sustituyentes posible en base al número de sitios de enlace disponibles. El término "halo" y "halógeno" como se usa aquí, a menos que
se indique otra cosa, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "tratar" como se usa aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de un trastorno o condición al que se aplica tal término o prevenir dicho trastorno o condición, o prevenir uno o más síntomas de tal condición o trastorno. El término "tratamiento" como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, siendo "tratar" como se ha definido inmediatamente antes. El término "metileno" como se usa aquí, significa -CH2-. El término "etileno" como se usa aquí, significa -CH2CH2-. El término "propileno" como se usa aquí, significa -CH2CH2CH2-. Más realizaciones específicas de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde B está ausente y A es CH2. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde Q es un gmpo carbonilo. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde Y y Z son ambos CH. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde B es etileno, A es CH y G es NHCH2. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde B es etileno, A es CH y G es SCH2. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R3 es hidrógeno.
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde B es etileno, A es CH y G es NHCH2. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde R3 es CO2R9. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde B está ausente, G es NH y A es CH2. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde W es etileno. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R4 es fenilo. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R4 es fenilo y R8 es hidrógeno. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R4 es fenilo y R8 es metilo. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde p es uno. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R2 es alquilo (CrCß). Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R2 es alquilo (CrCß) donde la configuración estereoquímica en el carbono quiral al que está unido R2 es "S".
Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R4 es 2-, 3- o 4-piridilo. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R2 y R12 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, metilo, etilo y propilo. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde tanto R2 como R12 son distintos de hidrógeno. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde Y es CH. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde Y es CH y Z es CH. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde Y es CH y Z es nitrógeno. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde Q es C=O y W es metileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (CrCß) Y CF3. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde Q es C=O y W es etileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (CrCß) y CF3. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención
incluyen compuestos de la fórmula I, donde Q es SO. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde Q es SO2. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde Y es nitrógeno y Z es CH. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde Q es C=S. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R8 es hidrógeno. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R8 es metilo. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R3 es un anillo heterocíclico. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R3 es un gmpo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde R3 es un gmpo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico seleccionado entre imidazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-ilo, benzoxazol-2-ilo, y 5-oxo-pirrolidin-2-ilo. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I, donde R8 es un gmpo cicloalquilo. Otras realizaciones específicas adicionales de la invención
incluyen compuestos de la fórmula I, donde R8 es un gmpo ciclopropllo. Los compuestos preferidos de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde R4 es piridilo opcionalmente sustituido. Otros compuestos preferidos de la invención ¡ncluyen compuestos de la fórmula I, donde R2 y R12 se seleccionan de alquilo (CrCs). Ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los isómeros de los siguientes compuestos que tienen la configuración estereoquímica representada en la fórmula estructural I, y sus sales farmacéuticamente aceptables: 7-[(1 -Dimetilaminoacetil-2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-met¡l]-6-metox¡-1 -met¡l-3,4-d¡h¡dro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-met¡l-7-{[2-fenil-1-(p¡rid¡n-2-il-acetil)-piperidin-3-¡lamino]-metil}-3,4-dihidro-1 H-qu¡nolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-{[2-fenil-1-(piridin-3-il-acetil)-piperidin-3-ilam¡no]-metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolln-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-{[2-fenil-1-(p¡r¡din-4-il-acetil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona; 6-C¡clopropoxi-1-metil-7-[(2-fen¡l-p¡peridin-3-¡lamino)-met¡l]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-Cloro-2-metoxi-bencil)-(2-fenil-octah¡dro-c¡clopenta[b]pirrol-3- ¡l)-amina; 6-Metoxi-1 -metil-7-[(1 -[1 ,2,4]oxadlazol-3-ilmetil-2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-3,4-d¡h¡dro-1 H-qu¡nol¡n-2-ona;
7-{[1-(lmidazol-1-il-acetil)-2-fenil-piperidin-3-ilam¡no]-met¡l}-6-metoxi-1 -metil-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona; 1-[3-(2-Metoxi-5-trifluorometox¡-bencilam¡no)-2-fenil-p¡peridin-1-il]-2-piridin-2-il-etanona; 1-[3-(2-lvletox¡-5-trifluorometox¡-benc¡tamino)-2-fen¡l-piper¡din-1- ¡l]-2-p¡rid¡n-3-il-etanona; 1-[3-(2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1-¡l]-2-pirid¡n-4-¡l-etanona; 2-lm¡dazol-1-?1-1-[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1 -il]-etanona; 2-Dimetilamino-1-[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fen¡l-p¡per¡d¡n-1-il]-etanona; 3-(2-Benc¡loxi-5-trifluorometoxi-fenil)-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4.5]decano; 1-[3-(2-Metox¡-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fen¡l-piperid¡n-1- ¡l]-2-pirrolid¡n-1 -il-etanona; (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-benc¡l)-(1-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-ilmetil-2-fenil-p¡peridin-3-¡l)-am¡na; 7-{[2-(4-Fluoro-fen¡l)-piper¡din-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-1-metil-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona; [1-(2-lmida2ol-1-il-etil)-2-fenil-piperid¡n-3-¡l]-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-benc¡l)-amina; 7-{[1-(2-D¡metilam¡no-etil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-met¡l}-6-
metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quínolin-2-ona; (5-CIoro-2-etoxi-p¡r¡d¡n-3-¡lmetll)-(2-fenil-p¡perid¡n-3-il)-am¡na; (5-Cloro-2-metoxi-pirid¡n-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; D¡benzofuran-2-¡lmetil-(2-feniI-piperidin-3-¡l)-amina; [3-(lndan-2-iloxi)-4-metoxi-bencil]-(2-fenil-piperid¡n-3-il)-am¡na; 6-[(2-Fenil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-croman-4-ona; (5-Metil-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2,2-D¡metil-croman-6-ilmetilH2-fen¡l-piperidin-3-il)-am¡na; (1 H-Benzoimidazol-5-ilmet¡l)-(2-fenil-piperid¡n-3-il)-am¡na; 1 -{2-[(2-Fenil-p¡peridin-3-ilamino)-met¡l]-fen¡l)-pirrolidin-2-ona; (2-Fenil-p¡peridin-3-¡l)-[3-(piridin-2-iloxi)-benc¡l]-amina; [3-(4-Metoxi-fenoxi)-bencil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (4-Fenoxi-bencil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2-Fenil-piperidin-3-il)-tiofen-2-ilmetil-amina; Furan-2-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-Metil-furan-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3-Metil-tiofen-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)amina; (2-Fen¡l-piperidin-3-il)-tiofen-3-ilmetil-amina; (3-Metil-benzo[b]t¡ofen-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; Benzofuran-2-ilmet¡l-(2-fenil-p¡peridin-3-¡l)-amina; (5-Et¡l-furan-2-¡lmetiI)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 5-Cloro-3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina;
6-Metoxi-7-{[1-(2-metoxi-etil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-¡lmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3-Fenoxi-bencil)-(2-feniI-piperidin-3-il)-amina; Furan-3-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3,5-Dimetil-1-fenil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5,7-Dimetox¡-1 H-indol-4-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-Metoxi-1 H-indol-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-¡l)-amina; (4-Oxi-quinoxalin-2-ilmetii)-(2-feniI-p¡peridin-3-il)-am¡na; (2-Fen¡l-p¡peridin-3-il)-qu¡noxalin-2-ilmet¡l-amina; 7-{[1-(2,3-Dihidroxi-propil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metiI}-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-[2-fenil-1-(2-p¡rrol¡din-1-il-etil)-piperidin-3-il]-amina; 6-Etoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [1-(2-Dimetilamino-etil)-2-fenil-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-am¡na; 3-(2-Ciclopropoxi-5-trifluorometoxi-fenil)-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4.5]decano; [1-(2-Metoxi-etil)-2-fenil-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-amina;
6-Hidroxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)-metil]-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-{[2-(4-Fluoro-feniI)-p¡perid¡n-3-¡lamino]-metil}-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-(6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4.5]dec-3-il]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona, 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]plrrol-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; [3-Cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-4-ilmetil]-(2-fenil-piper¡din-3-il)-amina; 6-Etoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Etoxi-1 ,3,3-trimet¡l-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamlno)-metil]-1 ,3-dih¡dro-indol-2-ona; 6-lsopropoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-lsopropox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]p¡rrol-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Etox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-c¡clopenta[b]p¡rrol-3-ilamino)-metil]-1 ,3-d¡hidro-¡ndol-2-ona; 6-lsopropoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fen¡l-octahidro-c¡clopenta[b]pirrol-
3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 7-lsopropoxi-1-metil-6-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 I3,3-trimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolln-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3-dimet¡l-7-[(2-feniI-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3-dimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[(1-lsopropil-2-fenil-piperid¡n-3-ilamino)-met¡l]-6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metox¡-1-metil-7-[(2-fen¡l-1-prop¡l-piperidin-3-ilam¡no)-met¡l]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-{[1-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-{[1 -(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(1-lsopropil-2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
6-Metoxi-1 ,3-d¡metil-7-[(1-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-rnetil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 5-[(1-lsopropil-2-fenil-pipendin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-{[1 -(5-oxo-2,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-2-fenil-piperidin-3-il-amino]-met¡l}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamlno)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 1-Et¡l-6-metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 1-Metanosulfonil-6-metoxi-7-[(2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,4,4-trimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-Fluoro-6-metoxi-1 ,4,4-trimetil-7-[(2-feniI-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-qu¡nolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,4-dimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-2-metil-7-[(2-feniI-piperidin-3-ilam¡no)-met¡l]-3,4-dih¡dro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-piper¡d¡n-3-¡lamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-
tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-3,3-ciclopropil-5-[(2-fenil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Metox¡-1-metil-3,3-ciclopropil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-(6-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metll-(7-fen¡l-1 ,7-diaza-esp¡ro[4.5]dec-3-¡I)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(1-fenil-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-2-ilamino)-metil]-1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (6-Metox¡-1 -metil-2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-tiobenzo[c][1 ,2]tiaz¡n-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-Metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-(6-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinoIin-2-ona; 6-Metox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-Metoxi-1 ,3,3-tr¡metil-6-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona; 6-Metox¡-1-metil-7-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona;
7-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 5-[(6-Et¡l-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona; 6-Metox¡-1-metil-7-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 7-[(6-Etil-2-fen¡I-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 6-Metox¡-3-met¡l-5-[(6-metil-2-fenll-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; y 6-Metoxi-1-metil-7-(6-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinoIin-2-ona. Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los siguientes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables:
5-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metox¡-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (IR.IaR^d- s.SS.eSHe-Etil^-fenil-piperidin-S-ilaminoJ-metilJ-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]- 6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-Etil-2-fenil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-¡lam¡no)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciciopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1S,1aR)-6-Metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1R>1aS)-6-Metoxi-3-met¡I-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 R,1 aS)-6-Metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piper¡din-3-ilam¡no)-metil]-1 , 1 a,3,7b-tetrah¡dro-3-aza-ciclopropa(a]naftalen-2-ona; (1 S,1 aR)-6-Metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[ajnaftalen-2-
ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxl-1-metiI-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolln-2-ona; 7-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[((2S,3S,6S)-6-lsopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metiI]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(6,6-Dimet¡l-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[((2S>3S,6S)-6-lsoprop¡l-2-fenil-piperid¡n-3-¡lamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dih¡dro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 5-[(5-Et¡l-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa(a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-3-met¡l-5-[(5-metil-2-fen¡l-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa(a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-3-met¡l-5-[(2-fenil-5-prop¡l-piperidin-3-¡lamino)-metil]- 1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (6-Metoxi-1-metil-2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-216-benzo[c][1 ,2]tiazin-7-ilmetil)-(2-fenil-piper¡din-3-il)-amina;
6-Metoxi-1-metil-3,3-espirociclopropil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Metoxi-1-met¡l-3,3-espirociclopropil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 5-Metox¡-1-metil-3,3-ciclobut¡l-6-[(2-fenil-plperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 6-Metox¡-1-metil-3,3-ciclopentil-5-[(2-fenil-piperid¡n-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-3,3-ciclohexil-5-[(2-fenil-piperid¡n-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; (1S,1aR)-6-Metoxi-3-metil-5-[(1S,2S,5R)-(1-fen¡l-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 R,1 aS)-6-Metoxi-3-metil-5-[(1 R,2R,5S)-(1-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-((1 S,2S,5R)-1 -fenil-8-azabiciclo[3.2.1}oct-2-il)-amina; (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-((1 R,2R,5S)-1 -fenil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-il)-amina; 5-Metoxi-1 -metil-3,3-ciclopropil-6-[(1 S,2S,5R)-(1 -fenil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-il)-amina)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; y (6-Metoxi-1-metil-2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-216-
benzo[c][1 ,2]tiazin-7-ilmet¡I)-(2-fen¡l-p¡peridin-3-il)-amina. Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son: Monohidrocloruro de 5-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidrocloruro de (1 S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-met¡l]-6-metox¡-3-met¡l-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciciopropa[a]naftalen-2-ona; Monohldroclo ro de (1 R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidrocloruro de (1 R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fenll-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidrocloruro de (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-met¡l-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidrocloruro de 6-metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-iIamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-cicIopropa[a]naftalen-2-ona; . Monohidroclomro de (1S,1aR)-6-metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperid¡n-3-¡lamino)-metil]-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidrocloruro de (1 R,1aS)-6-metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-
c¡clopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de (1R,1aS)-6-metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidrocloruro de (IS.IaRJ-e-metoxi-S-metil-d^R.SR.dR)- (6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidrocloruro de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrah¡dro-3-aza-c¡clopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidrocloruro de 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; Monohidrocloruro de 7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; Monohidrocloruro de 6-metoxi-1-metil-7-[(6-metll-2-fenil-piperid¡n- 3-ilamino)-metil]-3,4-dih¡dro-1 H-quinol¡n-2-ona; Monohidrocloruro de 5-[(5-etil-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrah¡dro-3-aza-c¡clopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidrocloruro de 6-metoxi-3-metil-5-[(5-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; y Monohidrocloruro de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-5-propil-piperid¡n-3-ilam¡no)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona.
Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son: Mono-(D)-lactato de 5-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-met¡l-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1 R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-met¡l-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-cícIopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1S,1aR)-6-Metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fen¡l-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1 R,1aS)-6-Metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona;
Mono-(D)-lactato de (1 R,1aS)-6-metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1S,1aR)-6-metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metox¡-1 -metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-lamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolln-2-ona; Mono-(D)-lactato de 7-[(6-etil-2-fenil-p¡per¡din-3-ilamlno)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-1 -metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-3,4-d¡hidro-1H-quinolin-2-ona, Mono-(D)-lactato de 5-[(5-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-((5-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; y Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-5-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa(a]naftalen-2-ona. Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son: Mono-(L)-lactato de 5-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona;
Mono-(L)-lactato de (1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1 R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa(ajnaftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1 R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrah¡dro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(6-metll-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1 S,1aR)-6-metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-c¡clopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1 R,1aS)-6-metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-met¡l-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1 R,1aS)-6-metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona;
(1 S,1 aR)-6-metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-1 -metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; Mono-(L)-lactato de 7-[(6-etil-2-fenil-piperidln-3-ilam¡no)-metil]-6-metox¡-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperidin- 3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Mono-(L)-lactato de 5-[(5-et¡I-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metilj-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(5-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; y Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-5-propil-piperidin-3-iIamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona. Otros ejemplos de compuestos de esta invención son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 6-Metox¡-1-metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(6-lsoprop¡l-2-fen¡l-piperidin-3-¡lamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona;
7-[(6-Terc-butil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-6-metox¡-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(6-lsobutil-2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quínolin-2-ona; 7-[(1 ,2,3,4,5,6-Hexah¡dro-{2,3']bipiridinil-3-¡lamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3 ,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(1 ,2,3,4,5,6-Hexahidro-[2,4,]bipirid¡nil-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (6-Metoxi-1 -metiI-2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-tiobenzo[c[1 ,2]t¡azin-7-ilmet¡l)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-Metox¡-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metox¡-1-metil-3,3-c¡clopropil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Metoxi-1-metil-3,3-ciclopropll-6-[(1-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 2-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-met¡l-3,3-ciclohexano-5-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metox¡-1-metil-3,3-ciclopentil-5-[(2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-3,3-ciclopropil-5-[(2-(-4-fluorofenil)-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-met¡l-3,3-ciclobutil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-
metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Metoxi-1-metil-3,3-ciclobutil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Metoxi-1-metil-3,3-ciclopropil-6-[(6-met¡l-2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3-dimetil-5-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahldro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 7-[(1 ,2,3I4,5,6-Hexah¡dro-[2,2,]bipiridinil-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona; y 6-[(6-Etil-2-fen¡l-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-5-metoxi-1 ,1-dimetil-indan-2-ona. Los compuestos de la fórmula I de esta invención tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de la fórmula I de esta invención presentan significativa actividad de unión al receptor de la sustancia P y por ello son de valor en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad de taquiquinina, en particular, de sustancia P. Así, por ejemplo, un exceso de actividad de taquiquinina, y en particular, de sustancia P, está implicado en una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Tales trastornos incluyen, los enumerados en los siguientes párrafos, pero sin limitarse a ellos. Esta invención se refiere también a un método para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo constituido por trastornos del
estado de ánimo, tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos importantes de un único episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar de madrugada y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastornos afectivos estacionales y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno de perturbación del comportamiento; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirio o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos de humor tales como los principales trastornos depresivos graves; trastornos de humor asociados con trastornos psicóticos tales como manía y depresión agudas asociadas con trastornos bipolares, trastornos de humor asociados con
esquizofrenia; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo y trastorno de la conducta en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es efectiva para tratar tal trastorno o condición. Esta invención se refiere también a un método para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo constituido por delirio, demencia, y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, la debida a la enfermedad del HIV, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo las disquinesias paroxísticas familiares, espasmos, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome aquinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos, y temblor postural Inducido por medicamentos; trastornos relacionados con sustancias que surgen del uso del alcohol, anfetaminas (o sustancias
semejantes a anfetaminas), cafeína, derivados del cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes y propelentes de aerosoles, nicotina, opiodes, derivados de fenilglicidina, sedantes, hipnóticos, y ansiolíticos, cuyos trastornos relacionados con sustancias incluyen dependencia y abuso, intoxicación, abandono, delirio por intoxicación y delirio por abandono; comportamientos adjetivos tales como la adicción al juego; epilepsia; síndrome de Down; dolor agudo, dolor crónico y migraña; enfermedades desmielinizantes tales como la esclerosis múltiple (MS) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía periférica, por ejemplo la neuropatía diabética y la inducida por quimioterapia, y neuralgia post-herpes, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias, y trastornos cerebrales vasculares debidos a lesiones cerebrovascuiares agudas o crónicas tales como infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es efectiva para tratar tal trastorno o condición. Ejemplos de los tipos de dolor que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula I de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen el dolor que resulta de las lesiones del tejido blando y periférico, tales como trauma agudo, dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide, dolor músculo esquelético, tal como el dolor que se experimenta después de un trauma; dolor de la columna vertebral,
dolor dental, síndromes de dolor mioaponeurótico, dolor por episiotomía, y dolor debido a quemaduras; dolor visceral y profundo, tal como dolor cardiaco, dolor muscular, dolor de ojos, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, dolor laboral y dolor asociado con endometriosis; dolor asociado con lesiones de los nervios y raíces nerviosas, tales como el dolor asociado con trastornos de los nervios periféricos, por ejemplo compresión de un nervio y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tics dolorosos, dolor facial atípico, lesiones de las raíces nerviosas, neuralgia del trigémino, lumbalgia neuropática, dolor neuropático relacionado con HIV, dolor neuropático relacionado con el cáncer, dolor neuropático diabético, y aracnoiditis; dolor neuropático y no-neuropático asociado con carcinoma; a menudo denominado como dolor canceroso; dolor del sistema nervioso central, tal como el dolor debido a lesiones de la espina dorsal o del tronco encefálico; lumbago; ciática; dolor del miembro fantasma, dolor de cabeza, incluyendo la migraña y otros dolores de cabeza vasculares, dolor de cabeza por tensión aguda o crónica, dolor de cabeza en brotes, dolor temperomandibular y dolor del seno maxilar; dolor debido a la espondilitis anquilosante y a la gota; dolor causado por aumento de las contracciones de la vejiga; dolor posquirúrgico; dolor de las cicatrices; y dolor no-neuropático crónico tal como el dolor asociado con la fíbromialgia, HIV, reuma y osteoartritis, antralgia y mialgia, esguinces, distensiones y traumas tales como rotura de huesos; y dolor posquirúrgico. Esta invención se refiere también a un método para tratar un
trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por enfermedades respiratorias, particularmente las asociadas con exceso de secreción de mucosidades, tales como la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis cística, síndrome del distrés respiratorio del adulto, y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de Reiter, síndrome de Raynaud, antropatías, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, asma, prurito y eritema solar; infecciones por el virus de la inmunodeficienda humana (HIV); alergias tales como eczema y rinitis, y otras alergias; trastornos de hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, y similares; condiciones oftálmicas asociadas con la proliferación celular tales como la vitreorretinopatía proliferativa; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoideas en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es efectiva para tratar tal trastorno o condición. Esta invención se refiere también a un método para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por neoplasmas, incluyendo los tumores de mama, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, neuroganglioblastomas y carcinomas de células pequeñas tales como el cáncer de pulmón de células pequeñas en un mamífero, incluyendo un
humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es efectiva para tratar tal trastorno o condición. Esta invención se refiere también a un método para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por trastornos gastrointestinales (Gl), incluyendo los trastornos gastrointestinales inflamatorios tales como la enfermedad de inflamación del intestino, trastornos causados por helicobacter pylori y enfermedades del tracto Gl tales como gastritis, úlceras gastroduodenales, trastornos asociados con el control neuronal de las visceras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y emesis, incluyendo las náuseas postoperatorias y los vómitos postoperatorios, e incluyendo la emesis aguda, retrasada o anticipada, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es efectiva para tratar tal trastorno o condición. La emesis, como se ha indicado antes, incluye la emesis por quimioterapia, radiación, toxinas, infecciones virales o bacterianas, embarazo, trastornos vestibulares, por ejemplo, cinetosis, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere, cirugía, migraña, variaciones de la presión intracraneal, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, indigestión acida, excesos en la comida o bebida, acidez de estómago, pirosis o regurgitación, palpitaciones, por ejemplo, palpitaciones episódicas, nocturnas o inducidas por la comida, y
dispepsia. Esta invención se refiere también a un método para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo constituido por trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como el síndrome del hombro/mano; reacciones inmunológicas adversas tales como el rechazo de los tejidos trasplantados y trastornos relacionados con el aumento o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico; extravasación plasmática resultante de la quimioterapia con citoquinas, trastornos de la función de la vejiga tales como cistitis, hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga, inflamación del tracto urinario e incontinencia, incluyendo incontinencia urinaria con tenesmo, vejiga superactiva, incontinencia por estrés e incontinencia mixta; enfermedades con fibrosis y enfermedades del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina y enfermedad de Reynaud; angiogénesis; trastornos cardiovasculares; trastornos de la conducta alimentaria, tales como la anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; trastornos de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de fatiga crónica; disfunciones sexuales incluyendo eyaculación precoz y disfunción eréctil del varón; síndrome premenstmal y trastorno disfórico premenstrual; fibromialgia; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables que es efectiva para tratar tal trastorno o condición. Los compuestos de la fórmula I son también de valor en el tratamiento de una combinación de las anteriores condiciones, en particular en el tratamiento del dolor postoperatorio y las náuseas y vómitos postoperatorios. Los compuestos de ia fórmula I son particularmente útiles en el tratamiento de la emesis, incluyendo emesis aguda, retrasada o anticipada, donde el agente o condición emética es la quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo, trastornos vestibulares, cinetosis, cirugía, migraña, variaciones de la presión intracraneal, o cualquier otro agente o condición eméticos. Más especialmente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de la emesis inducida por agentes antineoplásicos (citotóxicos) incluyendo los que se usan rutinariamente en la quimioterapia del cáncer, y de la emesis inducida por otros agentes farmacológicos, por ejemplo, rolipram. Ejemplos de tales agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, por ejemplo, mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, alquilsulfonatos y otros compuestos con una acción alquilante tales como nitrosoureas, cisplatina y dacarbazina; antimetabolitos, por ejemplo, los antagonistas de ácido fólico, purina o pirimidina; inhibidores mitóticos, por ejemplo, los alcaloides de la vinca y los derivados de la podofilotoxina; y antibióticos citotóxicos. Ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos están descritos por ejemplo, por D. J. Stewart en Nausea and Vomiting, Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Ratón, Florida, USA (1991)
páginas 177-203, especialmente la página 188. Los agentes quimioterapéuticos comúnmente usados incluyen cisplatina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, mecloretamina (mostaza nitrogenada), estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorrubicina (adriamicina), daunonrubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina y clorambucilo (R. J. Gralla et al. en Cáncer Treatment Reports (1984) 68(1), 163-172). Los compuestos de la fórmula I son útiles también en el tratamiento de la emesis inducida por radiación incluyendo la terapia de radiación tal como en el tratamiento del cáncer, o enfermedad por radiación; y en el tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios. Se debe apreciar que los compuestos de la fórmula I se pueden presentar junto con otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el alivio de la emesis. Tales preparaciones combinadas pueden estar por ejemplo, en la forma de un paquete dual. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por trastornos del estado de ánimo, tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos
importantes de un único episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar de madrugada y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastornos afectivos estacionales y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno de perturbación del comportamiento; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirio o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos de humor tales como los principales trastornos depresivos graves; trastornos de humor asociados con trastornos psicóticos tales como manía y depresión agudas asociadas con trastornos bipolares, trastornos de humor asociados con esquizofrenia; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo y
trastorno de la conducta, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo constituido por delirio, demencia, y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, la debida a la enfermedad del HIV, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo las disquinesias paroxísticas familiares, espasmos, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome aquinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos, y temblor postural inducido por medicamentos; trastornos relacionados con sustancias que surgen del uso del alcohol, anfetaminas (o sustancias semejantes a anfetaminas), cafeína, derivados del cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes y propelentes de
aerosoles, nicotina, opiodes, depvados de fenilgllcidina, sedantes, hipnóticos, y ansiolíticos, cuyos trastornos relacionados con sustancias incluyen dependencia y abuso, intoxicación, abandono, delirio por intoxicación y delirio por abandono; comportamientos adjetivos tales como la adicción al juego; epilepsia; síndrome de Down; dolor agudo, dolor crónico y migraña; enfermedades desmielinizantes tales como la esclerosis múltiple (MS) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía periférica, por ejemplo la neuropatía diabética y la inducida por quimioterapia, y neuralgia post-herpes, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; y trastornos cerebrales vasculares debidos a lesiones cerebrovascuiares agudas o crónicas tales como infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo constituido por enfermedades respiratorias, particularmente las asociadas con exceso de secreción de mucosidades, tales como la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis cística, síndrome del distrés respiratorio del adulto, y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de Reiter, síndrome de Raynaud, antropatías, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, asma, prurito y
eritema solar; infecciones por el vims de la inmunodeficiencia humana (HIV); alergias tales como eczema y rinitis, y otras alergias; trastornos de hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, y similares; condiciones oftálmicas asociadas con la proliferación celular tales como la vitreorretinopatía proliferatíva; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoideas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo constituido por neoplasmas, incluyendo los tumores de mama, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, neuroganglioblas-tomas y carcinomas de células pequeñas tales como el cáncer de pulmón de células pequeñas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por trastornos gastrointestinales (Gl), incluyendo los trastornos gastrointestinales inflamatorios tales como la enfermedad de inflamación del intestino, trastornos causados por helicobacter pylori y enfermedades del
tracto Gl tales como gastritis, úlceras gastroduodenales, trastornos asociados con el control neuronal de las visceras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y emesis, incluyendo las náuseas postoperatorias y los vómitos postoperatorios, e incluyendo la emesis aguda, retrasada o anticipada, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo constituido por trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como el síndrome del hombro/mano; reacciones ¡nmunológicas adversas tales como el rechazo de los tejidos trasplantados y trastornos relacionados con el aumento o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico; extravasación plasmática resultante de la quimioterapia con citoquinas, trastornos de la función de la vejiga tales como cistitis, hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga, inflamación del tracto urinario e incontinencia, incluyendo incontinencia urinaria con tenesmo, vejiga superactiva, incontinencia por estrés e incontinencia mixta; enfermedades con fibrosis y enfermedades del colágeno tales como esclerodemnia y fascioliasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina y enfermedad de Reynaud; angiogénesis; trastornos cardiovasculares; trastornos de la conducta alimentaria, tales como la anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; trastornos de
hiperactividad con déficit de atención; síndrome de fatiga crónica; disfunciones sexuales incluyendo eyaculación precoz y disfunción eréctil del varón; síndrome premenstmal y trastorno disfórico premenstrual; fibromialgia; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula
donde Q es C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO o SO2; cada uno de Y y Z es N o CH, con la condición de que Y y Z no pueden ser ambos N; W es un grupo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un gmpo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, donde cada uno de los anteriores grupos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R7 o dos sustituyentes R7 y R6, o W es un grupo de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo
espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1 , 2 o 3 carbonos, un anillo condensado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente; o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; R5 y R8 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, -SO-alquilo (CrC6), -S02-alquilo (C C6), -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenilo, fenil-alquilo (C?-C2), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (CrCß), fenilalcoxi (CrC3), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; R6 y R7 se seleccionan, independientemente, entre -SO-alquilo
(CrC6), -SO2-alquilo (d-Cß), -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenilo, fenilalquilo (CrC2), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de
flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxl (CrCß), fenilalcoxi (CrC3), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; cada R9 y cada R10 se seleccionan, ¡ndependientemente, entre hidrógeno, alquilo (CrCß), hidroxi-alquilo (CrCß), fenilo y CF3; y donde los gmpos fenilo en la definición de R5, R6, R7 y R8 y el resto fenilo de fenil-alquilo (CrC2) en la definición de R5, R6, R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, hidroxi, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y R14 es hidrógeno, alquilo (CrCß) o CF3; con la condición de que: (a) R8 no puede ser halo, hidroxi, ciano, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi (CrC6) sustituido o sin sustituir o metilo sustituido con 1 -3 átomos de flúor; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Los compuestos de la fórmula II son útiles como intermedios en
la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula II pueden contener centros quirales y por tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula II, tanto como mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos y sus mezclas. Otros ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los siguientes compuestos de la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables: 5-Dimetoximetil-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-azaciciopropa[a]naftalen-2-ona; (1S,1aR)-5-Dimetoximetil-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-azaciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 R,1 aS)-5-Dimetoximetil-6-metoxi-3-met¡l-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-azaciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-clclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído; (1 S,1 aR)-6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-cicIopropa[a]naftalen-5-carbaldehído; (1 R,1 aS)-6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-azaciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído; 5-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-
carbaldehído; e-Metoxi-I.S.S-trimetil^-oxo^.S-dihidro-IH-pirrolop.S-bjpiridin-d-carbaldehído; 3-Metoxi-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-carbaldehído; y 2-Metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,5]naftiridin-3-carbaldehído. La presente Invención se refiere también a los compuestos de la fórmula T-NH2
donde T-NH2 es y donde p es cero, uno o dos; R3 se selecciona entre hidrógeno, COR9, CO2R9, fenilo opcionalmente sustituido, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, y alquilo (CrCs) opcionalmente sustituido donde uno de los grupos CH2 de dicho alquilo (CrCß) puede estar opcionalmente reemplazado con un azufre, oxígeno o gmpo carbonilo y donde dicho alquilo (CrCs) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre
hidroxi, oxo, fenil-alcoxi (C1-C3), fenilo, ciano, halo, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, y alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los gmpos alquilo de R3 se seleccionan, independientemente, entre anillos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y anillos bicíclicos saturados o ¡nsaturados de 8 a 12 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde dichos heteroátomos se seleccionan, ¡ndependientemente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo o dos átomos de azufre adyacentes en el anillo en ninguno de los anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos, y con la condición de que los anillos heterocíclicos formados por NR9R10 o CONR9R10 deben contener al menos un átomo de nitrógeno; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los grupos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, ¡ndependientemente seleccionados, entre oxo, hidroxi, tioxo, halo, ciano, fenilo, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, donde m es cero, uno o dos y alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes,
independientemente seleccionados entre halo, CF3, metoxi y fenilo; y donde los gmpos fenilo de R3 y los sustituyentes fenilo en los gmpos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, nitro, CF3, (CH2)mNR9R10, donde m es cero, uno o dos, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C -C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; cada uno de R1, R2, R11, R12 y R13 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, que se seleccionan, ¡ndependientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (CrCß) y ciano; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R2 y R3, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos
átomos de azufre adyacentes; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R1 y R2 o por R2 y R3, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre halo, oxo, NR9R10, alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor y alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; o R 2 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, o R12 y R13, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o ¡nsaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocícl ¡co y carbocíclico formados por R12 y R13, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre NR9R10, halo, fenil-S-, fenil-SO-, fenil-SO2-, oxo, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor;
con la condición de que no más de uno de R1 y R2, R2 y R3, y R 12
y R >13 pueden formar un anillo; R4 se selecciona entre fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, y pirimidilo, donde R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, seleccionados, independientemente, entre halo, alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; cada R9 y cada R10 se seleccionan, ¡ndependientemente, entre hidrógeno, alquilo (CrCß), hidroxi-alquilo (CrC6), fenilo y CF3; o R9y R10 cuando R3 es NR9R10 o CONR9R10, pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Los compuestos de la fórmula T-NH2 como se han definido antes son útiles como intermedios en la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula T-NH2 como se han definido antes pueden contener centros quirales y por tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Esta invención se refiere a todos
los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula T-NH2, como se han definido antes, tanto como mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diastereoisómeras individuales de tales compuestos y sus mezclas. Otros ejemplos de los compuestos preferidos de esta invención son los siguientes compuestos de la fórmula T-NH2 y sus sales farmacéuticamente aceptables: 6-Metil-2-fenil-piperidin-3-ilam¡na; (2S,3S,6S)-6-Met¡l-2-fenil-piperidin-3-¡lamina; (2R,3R,6R)-6-Met¡l-2-fenil-p¡perid¡n-3-ilam¡na; 6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; (2S,3S,6S)-6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 2R,3R,6R)-6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 5-Metil-2-fenil-p¡peridin-3-ilam¡na; 5-Etil-2-fenil-piperidin-3-¡lam¡na; 5-propil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 5,5-d¡etil-2-fenll-piperidin-3-ilamina; 5,5-d¡metil-2-fen¡l-piperidin-3-ilamina; 6,6-dimetil-2-fenll-p¡per¡d¡n-3-ilamina; 8-Bencil-1-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamina; y (1S.2S.5R) o (1 R,2R,5S)-1-Fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamina. Un aspecto adicional de la presente invención comprende los
compuestos de la fórmula I en combinación con un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetron, granisetron o tropisetron, u otros medicamentos antieméticos, por ejemplo, un antagonista de la dopamina tal como metoclopramida o domperidona, o los agonistas del receptor GABA-B tales como baclofeno. Adicionalmente, un compuesto de la fórmula I ya sea solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos antieméticos, se puede administrar en combinación con un corticosteroide antiinflamatorio, tal como dexametasona, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, flunisolida, budesonida, u otros tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos números 2.789.118; 2.990.401; 3.048.581 ; 3.126.375; 3.929.768; 3.996.359; 3.928.326; y 3.749.712. La dexametasona (Decadron™) es particularmente preferida. Además, un compuesto de la fórmula I, se puede administrar en combinación con un agente quimioterapéutico tal como un agente alquilante, antimetabolito, inhibidor mitótico o antibiótico citotóxico, como se ha descrito antes. En general, serán adecuadas las formas farmacéuticas actualmente disponibles de los agentes terapéuticos conocidos para uso en tales combinaciones. Cuando se ensayaron en el modelo de emesis experimental inducida por ciplastina descrito por F. D. Tattersall eí al., en Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6, se encontró que los compuestos de la presente invención atenúan las arcadas y vómitos inducidos por la dsplatina. Para el tratamiento de ciertas condiciones puede ser deseable emplear un compuesto de acuerdo con la presente invención conjuntamente
con otro agente farmacológicamente activo. Por ejemplo, para el tratamiento de las enfermedades respiratorias tales como el asma, se puede usar un compuesto de la fórmula I conjuntamente con un broncodilatador, tal como un agonista del receptor a2-adrenérgico o un antagonista de la taquiquinina que actúa en los receptores NK-2. El compuesto de la fórmula I y el broncodilatador se pueden administrar a un paciente simultáneamente, secuencialmente o en combinación. Del mismo modo, un compuesto de la presente invención se puede emplear con un antagonista de los leucotrienos, tal como un antagonista del leucotrieno D4 tal como un compuesto seleccionado de los descritos en las solicitudes de patentes europeas números 0 480 717 y 0 604 114 y en las patentes de Estados Unidos números 4.859.692 y 5.210.324. Esta combinación es particularmente útil en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma, bronquitis crónica y tos. La presente invención por consiguiente proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad respiratoria, tal como asma, cuyo método comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y una cantidad efectiva de un broncodilatador. La presente invención proporciona también una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, un broncodilatador y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se podrá apreciar que para el tratamiento o prevención de la migraña, se puede usar un compuesto de la presente invención
conjuntamente con otros agentes antimigraña, tales como ergotaminas o agonistas de 5-HT-?, especialmente sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan o rizatriptan. Asimismo, para el tratamiento de la hiperalgesla conductista se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con un antagonista del D-aspartato de N-metilo (NMDA), tal como la dizocilpina. Para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias del tracto urinario inferior, especialmente cistitis, se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con un agente antiinflamatorio, tal como un antagonista del receptor de bradiquinina. Los agentes antiinflamatorios específicos incluyen diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam y sulindaco. Se podrá apreciar que para el tratamiento o prevención del dolor o la nocirrecepción, se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con otros analgésicos, tales como acetamlnofeno (paracetamol), aspirina y otros NSAID y, en particular, analgésicos opiáceos, especialmente morfina. Los analgésicos opiáceos adecuados de uso conjunto con un compuesto de la presente invención incluyen morfina, codeína, dihidrocodeína, diacetilmorfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, oximorfona, alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, fentanilo, sufentanilo, meperidina, metadona, nalbufina, propoxifeno y pentazocina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas de estos analgésicos opiáceos incluyen sulfato de morfina, hidrocloruro de morfina, tartrato de morfina, fosfato de codeína, sulfato de codeína, bitartrato de
dihidrocodeína, hidroclomro de diacetilmorfina, bitartrato de hidrocodona, hidroclomro de hidromorfona, tartrato de levorfanol, hidrocloruro de oximorfona, hidroclomro de alfentanilo, hidroclomro de buprenorfina, tartrato de butorfanol, cltrato de fentanilo, hldrocloruro de meperidina, hidrocloruro de metadona, hidroclomro de nalbufina, hidrocloruro de propoxifeno, napsilato (ácido 2-naftalensulfónico (1 :1) monohidratado) de propoxifeno, e hidrocloruro de pentazocina. Por tanto, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la presente invención y un analgésico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del dolor o la nocirrecepción. Se podrá apreciar que para el tratamiento de la depresión o ansiedad, se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con otros agentes antidepresivos o ansiolíticos. Clases adecuadas de agentes antidepresivos incluyen inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (los SSRI), inhibidores de la monoamino-oxidasa (los MAOI), inhibidores reversibles de la monoamino-oxidasa (los RIMA), inhibidores de la reabsorción de la serotonina y noradrenalina (los SNRI), antagonistas del factor de
liberación de la corticotropina (CRF), antagonistas del receptor a-adrenérgico y antidepresivos atípicos. Los inhibidores adecuados de la reabsorción de la norepinefrina incluyen los compuestos tricíclicos de amina terciaria y los compuestos tricíclicos de amina secundaria. Ejemplos adecuados de compuestos tricíclicos de amina terciaria ¡ncluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos adecuados de compuestos tricíclicos de amina secundaria incluyen amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores selectivos adecuados de la reabsorción de la serotonina incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores adecuados de la monoamino-oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores reversibles adecuados de la monoamino-oxidasa ¡ncluyen moclobemida, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores adecuados de la reabsorción de la serotonina y noradrenalina de uso en la presente invención incluyen venlafaxina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los antagonistas adecuados del CRF incluyen los compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales números WO 94/13643, WO 94/13844, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atípleos adecuados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las clases adecuadas de agentes ansiolíticos
incluyen las benzodiazepinas y los agonistas o antagonistas de 5-HT?A, especialmente los agonistas parciales de 5-HTIA, y los antagonistas del factor de liberación de la corticotropina (CRF). Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, y prazepam, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los agonistas o antagonistas adecuados del receptor 5-HTIA incluyen, en particular los agonistas parciales del receptor 5-HTIA buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por tanto, en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un agente antidepresivo o ansiolítico, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la presente invención y un agente antidepresivo o ansiolítico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de la depresión y/o ansiedad. Se podrá apreciar que para el tratamiento o prevención de los trastornos de la conducta alimentaria, incluyendo obesidad, bulimia nerviosa y trastornos compulsivos de la conducta alimentaria, se puede usar un compuesto de la presente invención conjuntamente con otros agentes anorexígenos. La presente invención proporciona por tanto el uso de un
compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de los trastornos de la conducta alimentaria. La presente invención proporciona también un método para el tratamiento o prevención de los trastornos de la conducta alimentaria, cuyo método comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la fórmula I y una cantidad de un agente anorexígeno, de tal forma que juntos producen un alivio efectivo. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se podrá apreciar que el compuesto de la fórmula I y el agente anorexígeno pueden estar presentes como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de los trastornos de la conducta alimentaria. Tales preparaciones combinadas pueden estar por ejemplo, en la forma de un paquete dual. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de los trastornos de la conducta alimentaria. En una realización adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la
obesidad. La presente invención proporciona también un método para el tratamiento o prevención de la obesidad, cuyo método comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la fórmula I y una cantidad de un agente anorexígeno, de tal forma que juntos producen un alivio efectivo. En una realización alternativa de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la bulimia nerviosa. La presente invención proporciona también un método para el tratamiento o prevención de la bullmia nerviosa, cuyo método comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la fórmula I y una cantidad de un agente anorexígeno, de tal forma que juntos producen un alivio efectivo. En una realización adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos compulsivos de la conducta alimentaria. La presente invención proporciona también un método para el tratamiento o prevención de trastornos compulsivos de la conducta alimentaria, cuyo método comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la fórmula I y una cantidad de un agente anorexígeno, de tal forma que juntos producen un alivio efectivo. En una realización alternativa de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agente anorexígeno para la fabricación de un medicamento para reducir la masa grasa corporal total en un mamífero obeso, especialmente un humano. La presente invención proporciona también un método para reducir la masa grasa corporal total en un mamífero obeso, especialmente un humano, cuyo método comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la fórmula I y una cantidad de un agente anorexígeno, de tal forma que juntos producen un alivio efectivo. Los agentes anorexígenos adecuados para uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetllanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, y sibutramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los agentes anorexígenos particularmente preferidos incluyen anfetamina y sus derivados tales como anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, N-etilanfetamina, fenfluramina, fenproporex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina,
norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, y sibutramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una clase particularmente adecuada de agentes anorexígenos son los derivados halogenados de anfetamina, incluyendo clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Derivados halogenados de anfetamina particularmente preferidos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen fenfluramina y dexfenfluramina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se podrá apreciar que para el tratamiento o prevención de la obesidad, los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (SSRI). La presente invención proporciona por tanto el uso de un compuesto de la fórmula I y un SSRI para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad. La presente invención proporciona también un método para el tratamiento o prevención de la obesidad, cuyo método comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de ia fórmula I y una cantidad de un SSRI, de tal forma que juntos producen un alivio efectivo. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la obesidad que comprende un compuesto de la fórmula I y un SSRI, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se podrá apreciar que el compuesto
de la fórmula I y el SSRl pueden estar presentes como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de la obesidad. Tales preparaciones combinadas pueden estar por ejemplo, en la forma de un paquete dual. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula I y un SSRl como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de la obesidad. En una realización alternativa de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un SSRl para la fabricación de un medicamento para reducir la masa grasa corporal total en un mamífero obeso, especialmente un humano. La presente invención proporciona también un método para reducir la masa grasa corporal total en un mamífero obeso, especialmente un humano, cuyo método comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de la fórmula I y una cantidad de un SSRl, de tal forma que juntos producen un alivio efectivo. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para reducir la masa grasa corporal total en un mamífero obeso, especialmente un humano, que comprende un compuesto de la fórmula I y un SSRl, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores selectivos adecuados de la reabsorción de la serotonina para uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa aquí "obesidad" se refiere a una condición en la que un mamífero tiene un índice de masa corporal (BMl), que se calcula como el peso por el cuadrado de la altura (kg/m2), de al menos 25.9. Convencionalmente, aquellas personas con peso normal tienen un BMl de 19.9 hasta menos de 25.9. La obesidad aquí puede ser debida a cualquier causa, ya sea genética o ambiental. Ejemplos de trastornos que pueden acabar en obesidad o ser la causa de la obesidad ¡ncluyen exceso de comida y bulimia, poliquistosis ovárica, craneofaringioma, el síndrome de Prader-Willi, síndrome de FrohLich, diabetes tipo II, sujetos con deficiencia en GH, baja estatura variable normal, síndrome de Turner, y otras condiciones patológicas que demuestran actividad metabólica reducida o una disminución del gasto energético en reposo como un porcentaje de la masa total libre de grasa, por ejemplo, los niños con leucemia linfoblástica aguda. "Tratamiento" (de la obesidad) se refiere a reducir el BMl del mamífero hasta menos de aproximadamente 25.9 y mantener dicho peso durante al menos 6 meses. El tratamiento da como resultado de forma adecuada una reducción de los alimentos o ingesta de calorías por el mamífero. "Prevención" (de la obesidad) se refiere a prevenir que aparezca la obesidad si el tratamiento se administra antes del comienzo de la condición de obeso. Además, si se comienza el tratamiento en individuos ya obesos, se espera que tal tratamiento evite las secuelas médicas de la obesidad o que evite el progreso de dichas secuelas, tales como, por ejemplo arteriosclerosis, diabetes tipo II, poliquistosis ovárica,
enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y colelitiasis. Por tanto, en un aspecto, esta invención se refiere a la inhibición y/o a la supresión completa de la lipogénesis en mamíferos obesos, esto es la acumulación excesiva de lípidos en las células grasas, que es una de las características principales de la obesidad humana y animal, así como pérdida del peso corporal total. En otro aspecto, la invención mejora las condiciones que son una consecuencia de la enfermedad, tal como prevenir o detener la progresión de la poliquistosis ovárica, de tal forma que la paciente deja de ser infértil, y aumentar la sensibilidad a la insulina y/o disminuir o eliminar la necesidad o uso de la insulina en un paciente diabético, por ejemplo, uno con diabetes de comienzo en edad adulta o diabetes tipo II. En una realización adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I y un agonista parcial del receptor de nicotina para el tratamiento del doior crónico, dolor neuropatía) y migraña. Los agonistas parciales del receptor de nicotina que se pueden usar en tales realizaciones de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, ios descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO 98/18798, WO 99/55680 y WO 99/35131 , que se publicaron, respectivamente, el 7 de mayo de 1998, 4 de noviembre de 1999 y 15 de julio de 1999, y en la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/083.556, que se presentó el 29 de abril de 1998.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción que siguen, de R1 a R13, Q, Z, G, B, B2, A, W, E, D e Y se definen como antes.
ESQUEMA A-l
(il) 0)
El esquema A-l ilustra un método para preparar los compuestos de la fórmula (I) donde A es CH2, B está ausente y G es NH por aminación reductora de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula T-NH2 donde T-NH2 es
y R14 es hidrógeno, alquilo (CrCß) o CF3. La reacción anterior se puede realizar en un recipiente sin aislamiento del intermedio imina, o T-NH2 y (II) se pueden combinar en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno o benceno, o bien a temperatura ambiente o bien en el punto de reflujo del disolvente, con o sin separación del subproducto agua, para formar la imina, que se reduce después. La reducción se puede realizar por hidrogenadón catalítica, o con varios reactivos hidruros en un disolvente inerte de reacción. La hidrogenación catalítica se puede realizar en presencia de catalizador metálico tal como paladio o níquel Raney. Los reactivos hidruros adecuados incluyen borohid ros tales como borohidmro de sodio (NaBH ), cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) y triacetoxiborohidruro de sodio (NaB(OAc)sH), boranos, reactivos con base de aluminio y trialquílsilanos. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares tales como metanol, etanol, cloruro de metileno, dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dioxano, tolueno, benceno y acetato de etilo. Esta reacción se realiza típicamente a una temperatura desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente desde
aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 25 °C, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de 0.5 a 16 horas. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención se pueden preparar como se muestra en el siguiente esquema A-ll.
ESQUEMA A-ll
OlO (D (donde LG es un gmpo lábil tal como halo o sulfonato incluyendo tosilato, triflato o mesllato). En relación al esquema A-ll, los compuestos de la fórmula (I) donde B está ausente y G es NH se pueden preparar por una reacción del compuesto de la fórmula (lll) con un compuesto de la fórmula T-NH2, donde T-NH2 es como se ha definido previamente. El compuesto de la fórmula (lll) se trata con T-NH2 en presencia de una base (por ejemplo, K2C?3 o Na2C03) en un disolvente polar (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, THF, dioxano, dimetilformamida (DMF) o dimetiisulfóxido (DMSO)). Esta reacción se realiza típicamente a una temperatura desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente,
preferiblemente desde 0 °C hasta 25 °C, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente entre 0.5 y 16 horas. Los compuestos de la fórmula (lll) se pueden preparar por reducción de un aldehido de la fórmula (II), seguida por la conversión de un gmpo hidroxi del compuesto resultante en un grupo lábil, LG (por ejemplo, halo tal como cloro, bromo, yodo o flúor, o sulfonato incluyendo tosilato o mesilato). La reducción del aldehido de la fórmula (II), se puede realizar usando una variedad de agentes reductores en un disolvente inerte de reacción. Sistemas adecuados de agentes reductores/disolvente incluyen tetrahidroborato de sodio (NaBH ) en metanol o etanol; tetrahidroborato de litio (LiBH ) en THF o éter dietílico; litio-tetrahidroaluminio (LIAIH ), litio-trietoxihidroaluminio (LiAI(OEt)3H), litio-terc-butoxihidroaluminio (LiAI(OBut)3H) o trihid ro de aluminio (AIH3) en THF o éter dietílico; e hidruro de ¡so-butil-aluminio (¡-BuAIH2) o hidmro de diisopropil-aluminio (DIBAL-H) en diclorometano, THF o n-hexano. Esta reacción se realiza generalmente a una temperatura desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 25 °C durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas. Después el grupo hidroxi del compuesto resultante se convierte en un grupo lábil LG usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, cuando LG es un sulfonato tal como tosilato o mesilato, el compuesto con hidroxi se hace reaccionar con sulfonato en presencia de piridina o trietilamina en diclorometano. Cuando LG es halo tal como cloro o bromo, el
compuesto con hidroxi se puede tratar con SOX2 (donde X es Cl o Br) en presencia de piridina. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar como se ilustra en el siguiente esquema B.
ESQUEMA B
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por formilación directa o indirecta de un compuesto de la fórmula (IV). Se puede utilizar cualquiera de los métodos de formilación conocidos por los expertos en la técnica, para introducir un grupo formilo en un anillo bencénico. Por ejemplo, la formilación directa se puede conseguir poniendo en contacto el compuesto de la fórmula (IV) con un agente formilante adecuado en presencia de un catalizador adecuado. Sistemas adecuados de agente formilante/catalizador incluyen diclorometil-metil-éter/cloruro de titanio (IV) (CI2CHOCH3/TiCI ), diclorometil-metil-éter/clomro de aluminio
(CI2CHOCHs/AICI3), diclorometil-metil-éter/clomro de estaño (IV) (CI2CHOCH3/SnCI ) diclorometil-metil-éter/eterato de trifluoruro de boro
(CI2CHOCH3/BF3OEt), ácido trifluoroacético (CF3CO2Hyhexametilentetramina (condiciones de Duff modificadas) y tricloruro de fosforilo (POCI3)/DMF (condiciones de Vilsmeier). La formilación indirecta se puede conseguir halogenando el compuesto de la fórmula (IV), desplazando el átomo de halógeno introducido con un gmpo ciano, y sometiendo después a reducción el compuesto resultante sustituido con ciano. Alternativamente, el halógeno puede ser sometido a un intercambio de halógeno y metal con butil-litio. El intermedio de litio se puede tratar después con dimetilformamida para obtener el compuesto de la fórmula (II). La halogenación como se usa aquí se puede realizar de acuerdo con el procedimiento descrito por G. A. Olah et al., J. Qrq. Chem. 58, 3194 (1993). El desplazamiento del átomo de halógeno con un grupo ciano se puede realizar de acuerdo con los métodos descritos en D. M. Tschaem ef al., Synth. Commun. 24, 887 (1994), y K. Takagi eí al, 64 Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991 ). La reducción se puede realizar en presencia de hidruro de diisopropil-aluminio (DIBAL-H) en diclorometano o níquel Raney en ácido fórmico. Además, los compuestos de la fórmula (II) donde W es vinileno se pueden preparar por deshidrogenación de los compuestos análogos de la fórmula (II) donde W es etileno en un disolvente adecuado tal como dioxano. Los materiales de partida de la fórmula (IV) o son compuestos conocidos que están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IV) donde R1 es alquilo se pueden preparar por N-alquilación de los correspondientes
compuestos (IV) donde R1 es hidrógeno, en presencia de una base (por ejemplo, NaH o KH), en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO, DMF y THF). Los compuestos de la fórmula (IV) donde R2 o R3 es distinto de hidrógeno, se pueden preparar también a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula (IV) donde R2 o R3, respectivamente, es hidrógeno, usando técnicas similares a las descritas antes. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar también por otros métodos como se describe en la patente europea No. 385662 y C. Crestini eí al., Synth. Commun. 24 2853 (1994) y G. W. Rewcastle eí al., J. Med. Chem.. 37, 2033 (1994). Los compuestos de la fórmula (IV) donde Q es S se pueden preparar por tionación de los correspondientes compuestos de la fórmula (IV) donde Q es O. Los agentes de tionación adecuados son el reactivo de Lawesson (Tetrahedron. 41 , 5061 (1985)) y P4S10 (Chem. Pharm. Bull.. 10, 647 (1962)). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (l) donde B está ausente, G es NH y A es CH2, se pueden preparar como se muestra en el siguiente esquema A-lll.
ESQUEMA A-lll
Protección hi rogßnoiisis (V) (VI)
El esquema A-lll ilustra la preparación de los compuestos de la fórmula (la) (que son compuestos de la fórmula (I) en los que T es 2-fenilpiperidinilo). En referencia al esquema A-lll, la N-protección de un compuesto de la fórmula (V) (Ar es fenilo o similar) se puede realizar por tratamiento con (t-BuOCO)2° (Boc2O) en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio (NaHCO3) o trietilamina (EtaN) para obtener un compuesto de la fórmula (VI). Se pueden usar también otros gmpos protectores de nitrógeno que son bien
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, FOMC (por reacción con FMOC-CI), bencilo (por reacción con cloruro de bencilo), trifluoroacetilo (por reacción con anhídrido trifluoroacético) y benzoilo (por reacción con clomro de benzoilo). Para una discusión de tales grupos protectores y métodos de unirios y separarlos, véase Greene, Theodora W. and Wiuts, Peter G. M., Protective Groups in Orqanic Svnthesis. Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991. El compuesto de la fórmula (VI) se somete a hidrogenolisis para obtener un compuesto de la fórmula (Vil). Una ruta alternativa para la N-protección de un compuesto de la fórmula (V) se puede llevar a cabo por tratamiento con cloruro de carbobenzoxi (Cbz-CI) en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio (NaHCO3) o trietilamina (Et3N). La hidrogenolisis se puede realizar por tratamiento con H2 o formiato de amonio (HCO2NH4) en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón (por ejemplo, paladio al 20 % sobre carbón) en un disolvente adecuado. Después, el compuesto de la fórmula (Vil) se somete a una aminación reductora como se describe en el esquema A-l para formar el correspondiente compuesto de la fórmula (VIII), que se puede convertir después en un compuesto de la fórmula (la) por tratamiento con un catalizador ácido tal como hidroclomro (HCl) en metanol, HCl concentrado en acetato de etilo o CF3CO2H en dicloroetano. Los compuestos de la fórmula (I), y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación
cromatográfica. Los intermedios seleccionados representados como compuesto IV en el esquema B se pueden preparar por las transformaciones representadas en los esquemas C y D.
ESQUEMA C
xm xtv XII
Por acilación de la anilina de la fórmula IX con un agente acilante tai como anhídrido acético, bromuro de acetilo, clomro de acetilo, sulfonatos de acetilo, fosfatos de acetilo o mezcla de anhídridos de ácido acético y un cloroformiato de fenilo o alquilo se obtiene un compuesto de la fórmula XIII. Típicamente, esta transformación se lleva a cabo en un disolvente inerte o mezclas de disolventes tales como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, éter, benceno, THF, dioxano, agua o cloroformo, o cualquier disolvente inerte,
en presencia de una base tal como un bicarbonato o carbonato o trietilamina, a una temperatura desde aproximadamente -50 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula XIII se forma por la reacción de anhídrido acético en cloruro de metileno, usando trietilamina como la base, a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 2 horas. Los compuestos de la fórmula XIII donde R8 = H se pueden alquilar con un electrófilo adecuado elegido entre yoduro de metilo, sulfato de dimetilo y triflato de metilo. Esta reacción se realiza en presencia de una base tal como t-butóxido de sodio o potasio o hidmro de sodio o potasio. Se puede usar un disolvente inerte adecuado tal como THF, éter o dimetoxietano. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura desde aproximadamente -50 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente. Las condiciones preferidas incluyen sulfato de dimetilo en THF en presencia de t-butóxido de potasio, a una temperatura desde 0 °C hasta temperatura ambiente, durante 16 horas. Alternativamente, cuando R8 es hidrógeno, el compuesto de la fórmula XIII se puede acilar con un haluro o anhídrido de sulfonilo o sulfinilo (por ejemplo, cloruro o bromuro o anhídrido de metanosulfonilo, anhídrido de trifluorometanosulfonilo, cloruro o bromuro o anhídrido de fenil-sulfonilo, o cloruro o anhídrido de tosilo) después de tratamiento de tal compuesto con una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, carbonato de
sodio o potasio, o t-butóxido de sodio o potasio), en un disolvente tal como DMF, THF, N-metilpirrolidinino, dicloroetano o diclorometano. Preferiblemente, esta reacción se realiza con cloruro de metano-sulfonilo como el reactante, usando DMF como el disolvente e hidruro de sodio como la base. El compuesto de la fórmula XIV se puede preparar a partir del correspondiente compuesto de la fórmula XIII por medio de la formación del enolato con una base adecuada tal como diisopropil-amiduro de litio, hexametildisilazano de sodio, litio o potasio o t-butóxido de potasio, en un disolvente tal como THF o dimetoxietano, a una temperatura desde aproximadamente -100 °C hasta aproximadamente -25 °C, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas. Los electrófilos adecuados incluyen acetona, acetaldehído, benzaldehído, formaldehído, cíclopentanona y ciciohexanona. Las condiciones preferidas para esta transformación ¡ncluyen el uso de diisopropil-amlduro de litio en THF a aproximadamente -78 °C o con acetona o con acetaldehído como el electrófílo, durante aproximadamente 2 horas. La formación del compuesto de la fórmula XII a partir del correspondiente compuesto de la fórmula XIV se puede realizar en un ácido tal como ácido sulfúrico, fosfórico, tríflico, hidrofluórico o polifosfórico, con o sin un disolvente inerte adicional, a una temperatura desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 150 °C durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas. Las condiciones preferidas incluyen calentar el compuesto de la fórmula XIV en ácido
polifosfórico puro durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 100 °C. Los compuestos de la fórmula X se pueden formar por medio de acilación de la anilina de la fórmula IX con un agente acilante tal como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de cloroacetilo. Típicamente, esta transformación se realiza en un disolvente inerte o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, éter, benceno, THF, dioxano, agua o cloroformo, o cualquier disolvente inerte, en presencia de una base tal como un bicarbonato, un carbonato o trietilamina, a una temperatura entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula X se forma por la reacción de cloruro de 3-cloropropionilo en cloruro de metileno/agua, usando bicarbonato de sodio como la base, a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El compuesto de la fórmula XI se forma haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de la fórmula X con un ácido Lewis tal como clomro de aluminio, clomro estánnico, clomro estannoso, o cloruro de titanio, ya sea puro o en un disolvente inerte tal como clomro de metileno, dicloroetano, cloroformo, benceno o tolueno, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 300 °C, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula XI se forma por la reacción
del correspondiente compuesto de la fórmula X con cloruro de aluminio puro, a aproximadamente 210 °C durante un periodo de aproximadamente 10 minutos. Los compuestos de la fórmula XI donde R5 es hidroxi y/o R8 es hidrógeno se pueden convertir en los correspondientes compuestos en los que R5 o R8 son, respectivamente, un grupo alcoxi o alquilo haciéndolos reaccionar con un electrófilo adecuado elegido entre yoduro de metilo, sulfato de dimetilo y triflato de metilo. Esta reacción se realiza en presencia de una base tal como Mautóxido de sodio o potasio o hidruro de sodio o potasio. Se puede usar un disolvente inerte adecuado tal como THF, éter o dimetoxietano. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura desde aproximadamente -50 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente. Las condiciones preferidas incluyen yoduro de metilo en THF en presencia de t-butóxido de potasio, a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente, durante aproximadamente 16 horas.
ESQUEMA D
XV» XVIII
Los compuestos XVI y XVI 11 se pueden preparar como se muestra en el esquema D usando las condiciones descritas por Bernard eí al. CAN 67: 120195. La reacción se puede realizar con yoduro, clomro o bromuro de trimetiisulfonio, en un disolvente tal como DMSO, THF, DME, éter o DMF usando una base tal como hidmro de sodio o potasio, butil- o hexil-litio a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 200 °C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 días. Las condiciones preferidas implican el uso de cloruro de trimetiisulfonio en DMSO con hidmro de sodio a una temperatura de aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 1 semana. Las condiciones más preferidas ¡ncluyen el uso de yoduro de trimetiisulfonio en THF con hexil-litio a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta el punto de reflujo del disolvente durante aproximadamente 1.5 horas. Los compuestos XVI y XVIII se pueden
transformar entonces como antes en los compuestos de la fórmula II (véase el esquema B) y transformar después en los compuestos de la fórmula I (véanse los esquemas A-l y A-lll).
ESQUEMA E
XÍX XVIII
Los compuestos de la fórmula XVIII se preparan preferiblemente directamente a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula XIX por medio del uso de una base adecuada y un agente alquilante en un disolvente inerte. Las bases adecuadas incluyen pero no están limitadas a hidruro de sodio, potasio o litio, y dialquilamiduros de litio tales como diisopropil-amiduro de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio o hexametildisilazida de potasio. Los agentes alquilantes adecuados incluyen dibromoetano, yodobromoetano, dimesilato o ditosilato de etilenglicol, yodocloroetano y similares. Los disolventes inertes adecuados incluyen THF, éter, dimetoxietano y DMF. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones más preferidas incluyen la reacción del substrato XIX en DMF con hidruro de sodio como la base y dibromoetano
como el agente alquilante a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas.
ESQUEMA F
1. HCl CH3OH 2. H20
XXIII
XXIV
2. CHsSOaCI 3. Separación quiral
ESQUEMA F (CONTINUACIÓN)
XXVT
Los compuestos espirocíclicos indicados en el esquema F se pueden preparar usando la siguiente secuencia general de reacción. El aldehido de partida de la fórmula II (a) se disuelve en un disolvente no polar, preferiblemente acetato de etilo, a una temperatura desde aproximadamente -50 °C hasta aproximadamente 50 °C, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, y a esta solución se añade bisulfito de sodio acuoso, seguido por cianuro de sodio (NaCN) acuoso. Se agita la mezcla durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas, se añade una segunda porción de NaCN acuoso, y se continúa agitando durante aproximadamente 18 horas. La cianhidrina resultante de la fórmula XX se aisla y se disuelve en metanol saturado con cloruro de hidrógeno (HCl) gas. La solución resultante se somete entonces a reflujo durante aproximadamente 3 horas. De esta solución se puede aislar el deseado hidroxi-éster de la fórmula XXI. El hidroxi-éster de la fórmula XXI se puede oxidar al correspondiente ceto-éster usando una variedad de reactivos oxidantes
(preferiblemente CrOs/H2SO ; reactivo de Jones) en un disolvente no prótico, preferiblemente acetona. El cetoácido se hace reaccionar entonces con bromuro de metil-trifenilfosfonio usando las condiciones estándar de Wittig (n-Bu Li/THF; de aproximadamente -20 °C a aproximadamente temperatura ambiente) para obtener el derivado éster no saturado de la fórmula XXII. El derivado éster no saturado de la fórmula XXII se mezcla entonces con el compuesto de la fórmula XXIII en un disolvente no polar, preferiblemente tetrahidrofurano (THF), y se trata con una base no acuosa, preferiblemente 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La reacción se calienta entonces a reflujo durante un periodo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 36 horas, preferiblemente durante aproximadamente 18 horas. El aducto éster resultante de la fórmula XXIV se puede reducir entonces usando una variedad de agentes reductores conocidos, preferiblemente LiBH4, en un disolvente éter no prótico, preferiblemente éter etílico, para obtener el derivado nitro-alcohol de la fórmula XXV. La reducción del gmpo nitro se puede conseguir usando la metodología estándar, preferiblemente hidrogenación en etanol usando un catalizador de níquel Raney, y la delación hasta el espirociclo se puede conseguir por activación del alcohol, preferiblemente usando clomro de metanosulfonilo en clomro de metileno desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 40 °C, preferiblemente a aproximadamente 5 °C. La separación de los enantiómeros resultantes por cromatografía quiral es un procedimiento estándar conocido por los expertos en la técnica. Por la
separación final del gmpo protector del nitrógeno usando condiciones estándar, preferiblemente dioxano/HCl, se obtiene el producto final de la fórmula l(b). Los compuestos de la fórmula I donde B es CH2, A es CH y G es OCH2, se pueden preparar usando el método ilustrado en el esquema G. Los compuestos de la fórmula QQ se pueden reemplazar con el apropiado compuesto de la fórmula IV, como se ha definido antes para el esquema B para obtener compuestos de la fórmula I que tienen las deseadas definiciones de Q, W, Y, Z, R5, R6, R7 y R8.
ESQUEMA G
Catalizador Lind?ars EtOAc, 25 psi H2
XXVIl
XXX
ESQUEMA G (CONTINUACIÓN)
XXXI
Kc) Me = CH3
El esquema H ilustra un método para añadir un grupo Het-CH2-C(=O)-, como sustituyente de R3, a un compuesto análogo de la fórmula I
donde R3 es hidrógeno. (Het se define como se han definido antes los sustituyentes heterocíclicos sobre R3 con la condición de que Het debe contener una amina secundaba). Het-H se condensa con metoxi-bromoacetato o etoxi-bromoacetato, en presencia de un catalizador básico de hidroclomro de amina terciaria tal como dietil-bencilamina, hidrocloruro de piridinio, o hidrocloruro de diisopropil-etilamina a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente. El éster se hidroliza con una suspensión de carbonato de potasio en una solución acuosa de hidróxido de potasio a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo durante un periodo de aproximadamente 16 horas a aproximadamente 48 horas. El ácido acético sustituido y la piperidina l(d) se acoplan con cualquier agente estándar de acoplamiento de péptidos tal como Bop (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(d¡metil-amino)fosfon¡o), Py-Brop (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio) o T3P (anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico), a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas para formar el producto final.
ESQUEMA H
Het-H 8r^vCO Mß Hef go2H 2) KOH, K^ Hp.
w Ke)
El esquema J ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula I donde R2es alquilo. Los materiales de partida usados en este esquema (compuestos de la fórmula XXXII) se pueden preparar a partir de alquil-vinil-cetonas comerciafmente disponibles por reacción con nitrometano en presencia de una base adecuada tal como alcóxido de sodio o potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o carbonato de sodio o potasio, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, propanol, ¡sopropanol, terc-butanol, clomro de metileno, cloroformo, tolueno, THF, DMF, DMSO, éter o
acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 100 °C. (J. Am. Chem. Soc. 74, 3664-368 (2952)). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo usando nitrometano en metanol a temperatura entre aproximadamente -30 °C y aproximadamente 0 °C con metóxido de sodio como la base, y metil-vinil-cetona como el electrófilo. Alternativamente, la reacción se puede realizar en condiciones acuosas neutras como se describe en la bibliografía, por ejemplo Tetrahedron Lett. 1929-1932 (1982). Los compuestos de la fórmula XXXIII se pueden preparar usando una reacción modificada de Henry que condensa para dar iminas cíclicas sustituidas. En primer lugar, se protege la cetona como un cetal por el uso de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido nítrico o un ácido orgánico catalítico tal como ácido canforsulfónico o ácido toluenosulfónico, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, o etilenglicol, con un eliminador de agua tal como ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, sulfato de magnesio, o tamices moleculares, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 75 °C. Después se condensa el nitroacetal in situ con una imina creada por una fuente de amina tal como acetato de amonio, cloruro de amonio, o formiato de amonio, y un aldehido tal como alguno de los aldehidos aromátícos sustituidos de diferentes formas, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 75 °C. Se convierte entonces el acetal en la cetona por adición de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
nítrico en agua, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 75 °C, lo que hace que se produzca la delación, dando el compuesto XXXIII. Preferiblemente, la nitrocetona se disuelve en metanol a aproximadamente temperatura ambiente con una cantidad catalítica de ácido canforsulfónico y ortoformiato de trimetilo. Se añade entonces formiato de amonio, seguido por benzaldehído. Se añade ácido sulfúrico acuoso para dar la imina cíclica XXXIII. El compuesto resultante de la fórmula XXXIII se, disuelve en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol o t-butanol y su base de litio, sodio o potasio y se añade a una solución de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico en un disolvente alcohólico con un eliminador de agua tal como ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, sulfato de magnesio o tamices moleculares, a una temperatura de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 75 °C. Esta reacción da el correspondiente producto de la fórmula XXXIV. Preferiblemente, la nitroimina se disuelve en metóxido de sodio en metanol y se añade a una solución a 0 °C de ácido sulfúrico y ortoformiato de trimetilo en metanol. El correspondiente compuesto de la fórmula XXXV-a se crea por la reducción estéreoselectiva de la ¡mina de la fórmula XXXIV. La imina se reduce con un ácido Lewis tal como trimetilaluminio, trietilaluminio, y tricloroaluminio y una fuente de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio o hidmro de diisobutil-aluminio. Típicamente, esta reacción se realiza en un
disolvente orgánico tal como THF, éter o glima a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente -78 °C. Preferiblemente, la imina se reduce con trietilaluminio e hidmro de litio y aluminio en THF a aproximadamente -78 °C. Los compuestos de la fórmula XXXV-a se convierten en el correspondiente compuesto de la fórmula XXXVI-a por conversión del acetal en la oxima y después reducción para dar la amina. El acetal se agita en agua y un co-disolvente orgánico tal como THF con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido nítrico, hidroxilamina, y una solución tampón tal como acetato de amonio o cloruro de amonio a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C. La reducción de la oxima se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético, usando un catalizador tal como níquel Raney, platino o paiadio, en una atmósfera de hidrógeno de aproximadamente 6.8 kPa a aproximadamente 344.8 kPa a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60 °C. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula XXXV-a y el hidrocloruro de hidroxilamina se disuelven en agua, THF y ácido clorhídrico concentrado, y después se añade acetato de amonio a aproximadamente temperatura ambiente. Después se reduce la oxima por níquel Raney en etanol bajo 275.8 kPa de hidrógeno a aproximadamente temperatura ambiente. Los productos finales de la fórmula XXXVI l-a se preparan por aminación reductora de los correspondientes compuestos de la fórmula
XXXVI-a usando un aldehido apropiado, un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido canforsulfónico o ácido toluenosulfónico, y una fuente de hidruro tal como borohidmro de sodio, cianoborohidmro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, o THF a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 75 °C. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula XXXVI-a, un aldehido aromático apropiado, ácido acético, y cianoborohidruro de sodio se agitan en metanol a aproximadamente temperatura ambiente para dar el producto deseado de la fórmula XXXVIl-a. Los materiales de partida del tipo de la fórmula XXXVIl-b, que tienen la configuración estereoquímica en el sitio R2 opuesta a los de la fórmula XXXVIl-a, se pueden preparar por una secuencia de reacción similar en la que el único cambio está en el conjunto de condiciones usadas para la reducción de la imina. Por ejemplo, la sustitución del trietilaluminio/LiAIH por NaBH3CN/MeOH da el compuesto XXXV-b. Hay muchos otros métodos de reducción disponibles para esta transformación y son normalmente conocidos por los expertos en la técnica. Las condiciones preferidas incluyen la reducción con NaBH4 en disolventes alcohólicos o etéreos o la reducción con Na-BHOAc3 en presencia de un ácido tal como ácido acético en disolventes clorados tales como CH2CI2 o CHCI3 o en otros disolventes inertes tales como benceno, tolueno, éter, THF o glima. Se puede usar también LiAI en éter, THF o glima en ausencia de trietilaluminio. Estas reducciones se realizan generalmente a temperaturas desde aproximadamente -78 °C hasta
aproximadamente 100 °C, preferiblemente de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60°C. Las subsiguientes secuencias de reacción que dan el compuesto de la fórmula XXXVIl-b pueden tener lugar en las mismas condiciones que las secuencias de reacción que dan el compuesto de la fórmula XXXVIl-a.
ESQUEMA J
f o X H
El esquema K ilustra la síntesis de ciertos compuestos de la fórmula I donde Q es S02 y W es etileno. El material de partida usado en este esquema (compuesto XXXVIII) se puede preparar a partir de 4-metoxi-2-metil-anilina comercialmente disponible por reacción con cloruro (o bromuro) de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico en presencia de una base adecuada tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, o carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, éter, acetato de etilo, tetracloruro de carbono o cloroformo. Preferiblemente, la reacción se realiza en cloruro de metlleno con clomro de metanosulfonilo en presencia de piridina. La sulfonamida resultante se trata con una base adecuada tal como hidruro de sodio o potasio o terc-butóxido de sodio o potasio en un disolvente tal como DMP, N-metilpirrolidinona, dimetilacetamida, THF o DMSO. La sal resultante se hace reaccionar con yoduro de metilo o sulfato de dimetilo para formar el compuesto de la fórmula XXXVIII. Preferiblemente, la reacción se realiza en DMF a temperatura ambiente usando yoduro de metilo, con hidruro de sodio como la base. Por la reacción del compuesto de la fórmula XXXVIII en tetraclomro de carbono o dicloroetano con N-bromosuccinimida o dibromodimetil-hidantoína, dibromodifenil-hidantoína o bromo elemental, con o sin irradiación por una luz de inundación a una temperatura cerca del punto de reflujo del disolvente, se obtiene el bromuro de la fórmula XXXIX. Preferiblemente, la reacción se realiza en tetracloruro de carbono con N-
bromosuccinimida, a reflujo, en presencia de luz visible de alta intensidad. El bromuro de la fórmula XXXIX se cicla entonces para formar la sultama de la fórmula XL como sigue. La formación de un anión con una base tal como hidruro de sodio o potasio o terc-butóxido de sodio o potasio en un disolvente tal como DMF, N-metilpirrolidinona, dimetilacetamida, THF o DMSO produce una sultama intermedia que tiene una estmctura idéntica a la del compuesto XL excepto que el aldehido del compuesto XL está reemplazado con un átomo de hidrógeno. La formilación directa o indirecta de tal sultama intermedia da el compuesto de la fórmula XL. Se puede usar cualquiera de una serie de métodos de formilación conocidos por los expertos en la técnica para introducir un gmpo formilo en el anillo bencénico. Por ejemplo, la formilación directa se puede realizar poniendo en contacto el compuesto de la fórmula con un agente formilante adecuado en presencia de un catalizador adecuado. Los sistemas adecuados de agentes formilantes/catalizador incluyen diclorometil-metil-éter/cloruro de titanio (IV) (CI2CHOCH3/TiCI ), diclorometil-metil-éter/cloruro de aluminio (CI2CHOCH3/AICl3), diclorometil-metil-éter/cloruro de estaño (IV) (CI2CHOCH3/SnCI4), diclorometil-metil-éter/eterato de trifluoruro de boro (CI2CHOCH3/BF3OEt), ácido trifluo-roacético (CF3CO2H/hexametllentetramina (condiciones de Duff modificadas) y triclomro de fosforiio (POCI3/DMF (condiciones de Vilsmeier). La formilación indirecta se puede conseguir por halogenación de la sultama intermedia indicada antes, desplazando el átomo de halógeno con un gmpo ciano, y sometiendo después a reducción el compuesto resultante
sustituido con ciano. Alternativamente, el halógeno se puede someter a un intercambio de halógeno y metal con butil-litio. El intermedio de litio se puede tratar entonces con dimetilformamida para conseguir el compuesto II. La halogenadón se puede realizar de acuerdo con el procedimiento descrito por G. A. Olah eí al., J. Oro. Chem. 58, 3194 (1993). El desplazamiento del átomo de halógeno con un gmpo ciano se puede realizar según los métodos descritos por D. M. Tschaem eí al., Synth. Commun. 24, 887 (1994) y por K. Takagi eí al., 64 Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991 ). La reducción se puede realizar en presencia de hidmro de diisopropil-aluminio (DIBAL-H) en diclorometano o de níquel Raney en ácido fórmico. El aldehido de la fórmula XL se acopla entonces con el compuesto apropiado de la fórmula T-NH2, que se define como antes para el esquema A-l excepto que R3 es BOC, como se ha descrito en los esquemas A-l a A-lll.
ESQUEMA K
? Disponible en dos etapas a partir de 4-metox--2-metii-ani- fina XXXVIII XXXIX I. NaH
no
és (Oac)3
Kd) El esquema L ¡lustra un método para preparar los compuestos de la fórmula I donde R3 bencilo y donde R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo.
Los materiales de partida para el esquema L se pueden preparar a partir de 2-bromo-3-hidroxipiridina o de una forma similar, a partir de 2-yodo-3-hidroxipiridina. La reacción se puede realizar usando cualquiera de estos materiales de partida y un nucleófilo tal como ácido fenil (o fenil sustituido)-borónico u otro éster borónico sustituido con arilo o fenilaquil-borano y/o un arilo (o ariio sustituido)-estannano tal como fenil-tri-n-butilestannano o feniltrimetilestannano. Usualmente se emplea un catalizador de paladio. Este puede ser o bien una fuente de paladio (0) con una variedad de ligandos de fosfina, incluyendo pero sin limitarse a él paladio-tetrakisfenil-fosfína, o bien una fuente no fosfínica tal como paladio-dibenciliden-acetona (dba) o una fuente de paladio (II) tal como acetato de paladio o dicloruro de paladio-bis-trifenilfosfina. La reacción se puede realizar en una serie de disolventes o mezclas de disolventes tales como acetato de etilo, cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, benceno, éter, THF o DMF y agua, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente, en presencia de una base adecuada tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio. Preferiblemente, se usan 2-bromo-3-hidroxipiridina y ácido fenilborónico, con paladio-tetrakisfenil-fosfina como el catalizador, en una mezcla de benceno, agua y carbonato de sodio. El producto de esta etapa (compuesto de la fórmula XLII) se alquila con bromuro, cloruro, mesilato, triflato o yoduro de bencilo, o un bromuro de bencilo sustituido en uno de una serie de disolventes tales como acetonitrilo, etanol, metano! o agua, a una temperatura desde
aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. El producto de esta reacción es una sal de piridina (sal de la fórmula XLl II). Las condiciones más preferidas incluyen el uso de acetonitrilo a reflujo con bromuro de bencilo para formar un bromuro de piridinio. La sal resultante de la fórmula XLIII se puede convertir en una betaína con una base adecuada, ya sea en una etapa separada o in situ por medio de la siguiente reacción. Típicamente, la sal de piridinio se trata con amberlita™ u otro tipo de resina básica de cambio iónico o trietilamina, diisopropiletilamina, hidróxido de sodio, carbonato o bicarbonato de sodio a aproximadamente temperatura ambiente. Las condiciones más preferidas incluyen el uso de amberlita™, una resina de cambio iónico fuertemente básica. La betaína se hace reaccionar entonces con una vinil-sulfona tal como fenil-vinil-sulfona o fenil sustituido-vinil-sulfona en un disolvente inerte tal como acetato de etilo, clomro de metileno, dicloroetano, tolueno, benceno, éter, THF o DMF a aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. Típicamente, se añade un radical inhibidor tal como hidroquinona o un inhibidor relacionado para evitar la polimerización del radical de la vinil-sulfona. Más preferiblemente, se usa fenil-vinilsulfona en tolueno a reflujo con hidroquinona. El producto resultante, una enona (compuesto de la fórmula XLIV), contiene un doble enlace carbono-carbono, que se puede reducir bajo una presión de hidrógeno de 6.9-758.4 kPa usando un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino o platino sobre carbono. Esta reacción se puede realizar en un disolvente tal como metanol, etanol o
agua, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo usando formiato de amonio u otra sal formiato como fuente de hidrógeno. Preferiblemente, se usa formiato de amonio en metanol a reflujo con Pd(OH)2/C. La cetona resultante se convierte en un éter de oxima o en una oxima usando hidroxilamina-metil-éter o alternativamente, éter etílico o éter bencílico así como la propia hidroxilamina. La reacción se puede realizar en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados entre acetato de etilo, cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, benceno, éter, THF, DMF, metano!, etanol y agua, o sus mezclas, a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente, con una solución tampón adecuada tal como acetato de sodio o potasio. Las condiciones más preferidas incluyen el uso de una mezcla a reflujo de cloruro de metileno, metanol y agua con hidroxilamina-metil-éter y acetato de sodio. El metil-éter de oxima resultante (compuesto de la fórmula XLV) se puede reducir selectivamente con un agente reductor adecuado tal como cianoborohidmro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio o trietilsilano en un disolvente bajo condiciones acidas. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, fórmico y trifluoroacético. Esta reacción se lleva a cabo normalmente a aproximadamente temperatura ambiente. Más preferiblemente se usa cianoborohidruro de sodio en ácido acético para obtener un compuesto de la fórmula l(g). La reducción del éter de hidroxilamina se puede combinar con la
separación de la fenilsulfona funcional. El agente reductor es típicamente sodio, litio o potasio metal, o amalgama de sodio, amalgama de aluminio o diyoduro de samarlo. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados entre amoniaco líquido, etanol, metanol, tolueno, THF, t-butanol y disolventes similares. La reacción usualmente se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -33 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente o hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. Las condiciones más preferidas incluyen el uso de sodio metal en amoniaco líquido/THF a reflujo para obtener un compuesto de la fórmula XLVI. La separación dei grupo protector del N-bencilo se puede realizar bajo 6.9-758.4 kPa de presión de hidrógeno usando un catalizador adecuado tai como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio. Esta reacción se puede realizar en un disolvente tal como metanol, etanol o agua a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente el punto de reflujo del disolvente. Alternativamente, esta reacción se puede llevar a cabo usando formiato de amonio u otra sal formiato como fuente de hidrógeno. Preferiblemente, se usa formiato de amonio en metanol, con hidróxido de paladio sobre carbono como catalizador y la reacción se realiza en el punto de reflujo del disolvente. En la etapa final, el aldehido de la fórmula XLVII se acopla con ei diaza-biciclo[3.2.1]octano de la fórmula XLVI (en el que el grupo protector de N-bencilo, Bn, ha sido separado) en las condiciones descritas antes para los esquemas A-l - A-lll.
1. acetonitrilo/reflujo tolueno
2. Anrtberlita-OH hidroquinona XU benceno/carbonato de socfio XLI1 XLIII reflujo acuoso 2 a reflujo
ESQUEMA L (CONTINUACIÓN)
0 T o 2 5
Ü Li. ° CO
ESQUEMA M
Bromuro de piridink; pe?ropnjro
«.Vil XLVM XLIX
U Ul
En relación al esquema M, el 7-azaindol (fórmula XLVII) (Aldrich) se trata con 1.4 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico en dicloroetano a aproximadamente temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 4 horas. El producto de la reacción anterior se aisla y se disuelve en THF y se trata con 1 equivalente de hexametildisilano y 2.5
equivalentes de cloroformiato de metilo a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Con esta reacción se obtiene el compuesto clorado que tiene la fórmula XLVIII. La hidrólisis con hidróxido de sodio en metanol/agua a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas da el 6-cloro-7-azaindol (fórmula XLIX). Por tratamiento secuencial de este intermedio con perbromuro-bromuro de piridinio en Mautanol (t-BuOH) a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, seguido por tratamiento con Zn en ácido acético (HOAc) a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos, se obtiene la 6-cloro-7-azaoxindol-2-ona (compuesto Ll). El compuesto de la fórmula Ll es entonces permetilado usando yoduro de metilo/t-butóxido de potasio a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y después se convierte en el derivado 6-metoxi de la fórmula Lll usando metóxido de sodio (NaOMe) en DMF y un catalizador de yoduro de cobre (I) (Cul) a aproximadamente 145 °C durante aproximadamente 6 horas. El aldehido resultante de la fórmula Llll se puede formar entonces haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula Lll con tetracloruro de titanio (TiCUya.a-diclorometil-metil-éter a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Las condiciones estándar de aminación reductora para acoplar el compuesto de la fórmula Llll con el apropiado compuesto de la fórmula T-NH2 dará el compuesto final deseado de fórmula l(h).
ESQUEMA N
UX LX LXJ
KD En relación al esquema N, el intermedio 4-aza-5-metoxi-oxindol (LX) se puede preparar de acuerdo con procedimientos publicados (véase Robinson et al., J. Het. Chem., 1996, 33, 287-293). Se somete a permetilación
usando yoduro de metilo/t-butóxldo de potasio a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y después se somete a bromación (usando bromo (Br2) líquido y ácido acético) a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1 hora). La vinilación del compuesto de la fórmula LXII se realiza usando tri-n-butil-vinil-estaño, hexametilfosforamida (HMPA), y un catalizador (Ph3P)2PdCI2 a aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 14 horas. Por ozonolisis del grupo vinilo en clomro de metileno durante aproximadamente 5 minutos se obtuvo el derivado aldehido de la fórmula LXIV. El producto final deseado de la fórmula l(j) se forma en condiciones estándar de aminación reductora con el apropiado compuesto de la fórmula T-NH2 como se ha descrito antes para los esquemas A-l - A-lll.
ESQUEMA O
BrCHaCO^Et
LXXI
LXX
ESQUEMA O (CONTINUACIÓN)
(nB?)2SnCHC .H2
LXXII LXXiíi
Kk En relación al esquema O, la 2-metoxi-5-nitropiridina (fórmula LXV) se convierte en el derivado fenilsulfona que tiene la fórmula LXVII haciéndola reaccionar con f-butóxido de potasio en DMF a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El último compuesto se alquila entonces con bromoacetato de etilo en DMF, en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) a aproximadamente 45 °C durante
aproximadamente 2 horas. Por hidrogenación (usando hidrógeno gas a aproximadamente 275.8 kPa, un catalizador de paladio sobre carbono y un disolvente etanol) durante aproximadamente 18 horas se obtiene el producto ciclado en anillo de la fórmula LXX. El compuesto de la fórmula LXX se hace reaccionar entonces con yoduro de metilo a aproximadamente 0 °C en DMF durante aproximadamente de 1 a aproximadamente 4 horas, en presencia de una base orgánica, preferiblemente í-butóxido de potasio. Después se mezclan los reactantes a aproximadamente 0 °C, y se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Por bromación del intermedio resultante usando bromo líquido y ácido acético a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1 hora se obtiene el compuesto de la fórmula LXXI. Se puede llevar a cabo entonces la vinilación para producir el compuesto de la fórmula LXXII usando tri-n-butil-vlnil-estaño, HMPA, y un catalizador (Ph3P)2PdCI2 a aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 14 horas. Por ozonolisis del gmpo vinilo en cloruro de metileno durante aproximadamente 5 minutos se obtiene el derivado aldehido de la fórmula LXXIII. El producto final deseado de la fórmula l(k) se forma usando condiciones estándar de aminación reductora con el apropiado compuesto de la fórmula T-NH2 como se ha descrito antes para los esquemas A-l - A-lll.
ESQUEMA P
En relación con el esquema P, el éster metílico del ácido 4-nitrobutírico se convierte en el derivado de nitropiridilo de la fórmula LXXIV por reacción con piridin-3-carboxaldehído en presencia de una fuente de amoníaco tal como acetato de amonio, clomro de amonio o formiato de amonio. La reacción se puede llevar a cabo en disolventes alcohólicos tales como metanol o etanol a temperaturas que varían desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo, siendo la temperatura de reflujo la preferida. El grupo nitro se convierte en el dimetil-acetal sometiéndolo a las condiciones de reacción de Nef como se ha descrito previamente. La reducción del grupo amida da un compuesto de piperidina. Esta reducción se puede producir por medio de una serie de condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Las condiciones preferidas ¡ncluyen reducción con LIAIH o borano-dimetilsulfuro en disolventes inertes tales como éter o THF. Esto es seguido por protección con N-Boc siguiendo los protocolos estándar como se ha descrito previamente lo que da el compuesto de la fórmula LXXV. La conversión del acetal de la fórmula LXXV en la oxima se realiza en condiciones acidas catalizada por ácidos minerales tales como HCl, HBr, HNO3 o H2SO , o ácidos orgánicos tales como ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, a temperaturas que varían desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 100 °C. Los disolventes adecuados incluyen agua o mezclas de agua con una variedad de disolventes orgánicos tales como THF, éter, tolueno, DMF, etanol y metanol. Las condiciones preferidas son hidrólisis catalizada por HCl a aproximadamente temperatura ambiente en agua/THF o
agua/alcohol. La cetona formada inicialmente se convierte en la oxirna por tratamiento con hidrocloruro de hidroxilamina y acetato de amonio a aproximadamente temperatura ambiente. La oxima se reduce por hidrogenación catalítica como se ha descrito anteriormente. Las condiciones preferidas para la reducción de la oxima son tratamiento con níquel Raney en metanol o etanol bajo 358.5 kPa de hidrógeno. La amina resultante de la fórmula LXXVI se convierte en los derivados de bencilamina por medio de aminación reductora en condiciones estándar como se ha descrito previamente. El gmpo N-Boc se separa en condiciones estándar como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto de la fórmula LXXVII.
ESQUEMA R
LXXX
LXXXi
6. NaBH4 7. PhCHO
LXXXI
LXXXH LXXXIV
En relación con el esquema R, se reduce el ácido 3-bencilamino- 3-metil-butírico al correspondiente amino-alcohol con N-Boc en condiciones
estándar que son conocidas por los expertos en la técnica. Preferiblemente, estas series de reacciones se producen por medio de la reducción del ácido carboxílico con borano o complejo borano-dimetilsulfuro en THF o éter. Esto es seguido por hidrogenolisls del gmpo N-bencilo con catálisis con paladio
sobre carbono en etanol o metanol a aproximadamente temperatura ambiente
en una atmósfera de hidrógeno. Las fuentes alternativas de hidrógeno incluyen formiato de amonio o ciciohexeno. El grupo Boc se introduce en
condiciones estándar usando dicarbonato de di-terc-butilo en THF/agua o dioxano/agua en presencia de una base de carbonato tal como NaHCO3 o K2CO3. Alternativamente, este grupo se puede introducir en CH2CI2, CHCI3, THF, éter, tolueno o disolventes relacionados en la presencia de trietilamina o una base amina alternativa. La oxidación del alcohol al aldehido se realiza en condiciones estándar asociadas con el uso de peryodinano de Dess-Martin, oxidación de Swern u oxidación por MnO . Estos métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Llevando a cabo una secuencia de reacción de Henry el nitroalqueno de la fórmula LXXXII se produce por tratamiento del aldehido con nitrometano y una base adecuada. Las condiciones típicas incluyen un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol y una base alcóxido tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio. Las condiciones alternativas incluyen CH2CI2, CHCI3, THF, o disolventes etéreos y una base amina tal como trietilamina. Estas condiciones proporcionan un intermedio nitroalcohol que se puede convertir en el nitroalqueno por activación del alcohol en presencia de la base. Esta reacción de deshidratación es comúnmente conocida por los expertos en la técnica. El método preferido para esta transformación incluye la activación del alcohol con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de toluenosulfonilo en la presencia de trietilamina. El nitroalqueno resultante se reduce al nitroalcano en condiciones estándar. Las condiciones preferidas para esta transformación ¡ncluyen tratamiento con NaBH o LiBH en disolventes alcohólicos tales como metanol o etanol. Se puede usar también THF. La reacción se puede realizar a temperaturas entre
aproximadamente -78 °C y aproximadamente 88 °C, siendo preferidas desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente. La delación hasta el anillo de 2,3-trans-piperidina se produce por condensación con un arii-aldehído tal como benzaldehído en la presencia de un catalizador tal como acetato de amonio o cloruro de amonio. El disolvente preferido para esta transformación es un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol y la temperatura típica para esta transformación está entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 100 °C. Alternativamente, la transformación se puede producir en disolventes tales como CH2CI2, CHCI3, THF, éter, tolueno, acetato de etilo o disolventes relacionados, con o sin catálisis acida o básica. El anillo de la 2,3-cis-piperidina se obtiene por tratamiento de la trans-piperidina con una base seguido por sofocamiento de forma cinética por medio de la adición de la solución de nitronato hasta un exceso de ácido en solución. Las bases típicas varían desde alcóxidos o hidróxidos metálicos en solución alcohólica hasta bases amina tales como trietilamina o la base de Hunig hasta LHMDS, KHMDS, NaHMDS en disolventes orgánicos tales como CH2CI2, CHCI3, THF, éter, tolueno, o acetato de etilo. Las bases alternativas incluyen los butillitio en solución en THF o en éter. Las temperaturas para esta transformación pueden variar entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 100 °C. La nitropiperidina se transforma en la aminopiperidina por reducción según una variedad de métodos posibles conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos ¡ncluyen reducción por cinc/HCI, cinc/ácido acético, o hierro/HCI en disolventes adecuados que incluyen agua, THF/agua, o mezclas
agua/alcohol. Las temperaturas adecuadas varían desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 118 °C. La reducción se puede producir también por reducción con níquel Raney en disolventes alcohólicos o mezclas de agua/alcohol en atmósfera de hidrógeno. Las temperaturas típicas de reacción varían desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C. La amina resultante se somete a condiciones de aminación reductora como se ha descrito previamente para proporcionar los compuestos de interés.
ESQUEMA S
LXXXV-a/LXXXV-b LXXXV-a cis / trans >95 % cis 1/1
EtaAl LiAiH,
LXXXV-c/LXXXV-d trans / cis 60/40 mezcla
LXXXVÍ-a LXXXVi-b
La mezcla de nitroimina cis y trans de la fórmula LXXXV-a/LXXXV-b (compuesto de la fórmula XXXIII preparado en el esquema J) se puede transformar por el procedimiento de epimerización inducida por una base hasta un único diastereoisómero LXXXV-a. Se puede usar una variedad de bases en este procedimiento incluyendo pero sin limitarse a ellos,
diisopropilamiduro de litio, hexametildisilazano de sodio, litio o potasio o t-butóxido de potasio, hidruro de potasio o sodio, diaza-bicicloundeceno (DBU), diaza-biciclononano (DBN), tetrametilguanidina, trietilamina, díisopropiletilamina, carbonato de sodio o potasio o litio con o sin acompañamiento de 18-éter corona-6 o 15-éter corona-5, 12-éter corona-4, sec-butilborohidmro (L-selectruro) de litio en un disolvente tal como THF, éter o dimetoxietano, a una temperatura desde aproximadamente -100 °C hasta aproximadamente -25 °C, durante un periodo desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se sofoca en un adecuado reactivo ácido que se suspende o se disuelve en un disolvente inerte para dar el diastereoisómero deseado LXXXV-a. Los agentes de sofocamiento adecuados ¡ncluyen gel de sílice, alúmina, sulfato de sodio hidratado, sal de piridinio del ácido paratoluenosulfónico (PPTS), ácido bórico, cloruro de hidrógeno, clomro de hidrógeno acuoso o ácido sulfúrico acuoso, resina nafión, tamices moleculares, resinas de cambio iónico acidas y similares. Las condiciones preferidas utilizan hexametildisilazano de litio en THF a aproximadamente -78 °C seguido por sofocamiento en una suspensión de gel de sílice en THF. La reducción de la imina de la fórmula LXXXV-a para obtener una mezcla que lleva a cualquiera de los diastereoisómeros de las fórmulas LXXXV-c/ LXXXV-d se puede conseguir por el uso de un agente reductor y opcionalmente un agente activante ácido Lewis. De este modo se puede reducir la imina con hidmro de litio y aluminio con o sin adición de trietil-
aluminio o trimetil-aluminio. Se pueden usar otros reactivos de aluminio tales como clomro de dietilo y aluminio o dicloruro de etilo y aluminio. Otros agentes reductores incluyen Vitride™ o Red-Al o hidmro de diisobutilaluminio y también borohidmro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio con o sin borotrifluomro-eterato, sec-butilborohidruro de litio (L-selectmro) y/o borohidruro de litio en presencia de borotrifiuoruro-eterato. Se usa un disolvente inerte adecuado durante esta transformación y se puede seleccionar entre THF, éter, dimetoxietano, tolueno, hexano, clomro de metileno u otros disolventes adecuados. La reacción generalmente se realiza por debajo de la temperatura ambiente desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 0 °C. Las condiciones más preferidas usan hidruro de litio y aluminio en THF a aproximadamente -78 °C con trietil-aluminio. La imina resultante de la fórmula LXXXV-c o LXXXV-d o la mezcla de compuestos de las fórmulas LXXXV-c/LXXXV-d se puede reducir o bien a un compuesto de la fórmula LXXXVI-a o un compuesto de la fórmula LXXXVI-b o a una mezcla de compuestos de las fórmulas LXXXVI-a/LXXXVI-b con un agente reductor adecuado. Los agentes capaces de reducir los compuestos de las fórmulas LXXXVc/LXXXV-d incluyen, pero sin limitarse a ellos, cinc, estaño, clomro estannoso, amalgama de cinc, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino, platino sobre carbono y níquel Raney, con o sin la presencia de una presión de hidrógeno de 6.9 a 6894 kPa, en un disolvente adecuado tal como ácido clorhídrico (acuoso), agua, metanol,
etanol, isopropanol, acetato de etilo o similares disolventes inertes. Las condiciones más preferidas incluyen cinc metal en ácido clorhídrico acuoso a
una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
ESQUEMA T
LXXXV-a/LXXXV-b LXXXVl!-a/LXXXVI
LXXXVIla
CVl LXXXVI-a
Alternativamente, según el esquema T, se puede preparar
también un compuesto de la fórmula LXXXVI-a a partir de compuestos de las fórmulas LXXXV-a/LXXXV-b de forma directa. La imina de la fórmula LXXXV-a/LXXXV-b preparada antes se puede convertir en una enamina de la fórmula LXXXVIl-a/LXXXVIl-b por medio de una reacción con un compuesto de acilo activado tal como, pero sin limitarse a ellos, carbobenciloxicloroformiato (cBz-Cl) cloruro de benzoilo, cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (FMOC-CI), t-butoxicloroformiato, cloroformiato de fenilo, nitro y dinitrofenilcloroformiato, cloroformiato de metilo, etilo e ¡sopropilo en un disolvente inerte y en la presencia de una base adecuada. Los disolventes adecuados ¡ncluyen clomro de metileno, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, agua, acetato de etilo, dioxano y otros disolventes orgánicos adecuados. Las bases típicas incluyen soluciones acuosas de carbonato o bicarbonato de sodio, litio y potasio, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, lutidina, colidina y otras bases adecuadas. La reacción puede llevarse a cabo a aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones más preferidas incluyen la reacción de un compuesto de la fórmula LXXXV-a/LXXXV-b con cBz-CI en cloruro de metileno y solución acuosa de bicarbonato de sodio a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes. El isómero cis deseado de la fórmula LXXXVIl-a se puede obtener directamente a partir de la reacción anterior por cristalización directa del producto crudo en un disolvente adecuado tal como éter dietílico o éter diisopropílico. Alternativamente, la mezcla de isómeros cis y trans de la
fórmula LXXXVIl-a LXXXVll-b se puede convertir principalmente en el isómero cis de la fórmula LXXXVIl-a por tratamiento con una base adecuada tal como b¡s-(trimetilsiiil)amiduro de litio o sodio, diisopropilamiduro de litio, DBU, carbonato de sodio o potasio en un disolvente adecuado tal como THF o DME a una temperatura de aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente seguido por sofocamiento en un ácido acuoso adecuado tal como ácido clorhídrico acuoso diluido o ácido acético diluido. Las condiciones más preferidas incluyen la reacción del compuesto de la fórmula LXXXVIl-a/LXXXVIl-b con b¡s(trimet¡lsilil)amiduro de litio en THF a aproximadamente -78 °C seguida por sofocamiento en HCl 1 N acuoso. La reducción del compuesto de la fórmula LXXXVIl-a para formar el compuesto de la fórmula CVI se puede llevar a cabo de varios modos. La reducción se puede llevar a cabo en condiciones acidas o neutras en un disolvente inerte a una temperatura entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente temperatura ambiente. Los agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno gas a una presión de 6.9 a 6894 kPa, formiato de amonio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio, trietilsilano, polihidroxisilano, y borohidruro de sodio y litio. Si la reacción requiere un ácido adecuado, se puede añadir entonces ácido acético o trifluoroacético. Adicionalmente, se pueden usar cloruro de hidrógeno, ácido tríflico o ácido sulfúrico. Los disolventes típicos incluyen cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, metanol, etanol, tolueno, dioxano y agua. Las condiciones más preferidas
incluyen la reacción del compuesto de la fórmula LXXXVIl-a con cianoborohidruro de sodio en cloruro de metileno con ácido trifluoroacético a aproximadamente -40 °C. Igualmente preferidas son las condiciones que incluyen la reacción del compuesto de la fórmula LXXXVIl-a con trietilsilano en clomro de metileno con ácido trifluoroacético a aproximadamente -40 °C. La desprotección del gmpo acilo y la reducción del nitro a una amina como en el compuesto de la fórmula LXXXVI-a se puede realizar en cualquier orden. Por ejemplo, la reducción del grupo nitro se puede realizar con agentes tales como cinc, estaño, clomro estannoso, amalgama de cinc, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino, platino sobre carbono o níquel Raney, con o sin la presencia de una presión de hidrógeno de 6.9 a 6894 kPa, en un disolvente adecuado tal como ácido clorhídrico (acuoso), agua, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo o disolventes inertes similares. Las condiciones más preferidas incluyen cinc metal en ácido clorhídrico acuoso a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. La separación del grupo acilo se puede realizar de diferentes modos. Si el gmpo acilo es cBz- entonces la hidrogenación catalítica es satisfactoria y se puede acoplar o no con la reducción del gmpo nitro. Las condiciones generales incluyen hidrogenación a una presión de hidrógeno de 6.9 a 6894 kPa sobre paladio sobre carbono o hidróxido u óxido de paladio en metanol o etanol. Alternativamente, la hidrogenolisis se puede realizar con formiato de amonio o ciciohexeno a reflujo en metanol o etanol sobre un catalizador tal como
paladio sobre carbono o hidróxido u óxido de paladio. Un método alternativo para la separación de cBz es el tratamiento con HBr en solución de ácido acético o ácido propiónico. Para otros grupos adío tales como butoxi terciario (t-BOC), el simple tratamiento con un ácido fuerte es suficiente, mientras que con otros gmpos acilo, es necesario el tratamiento con solución acuosa de hidróxido de sodio a una temperatura desde temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Alternativamente, los gmpos cBz o t-BOC pueden ser separados por tratamiento con HBr/ácido acético.
ESQUEMA U
XXXVÜI
LXXXIX
LXL LXLI
Alternativamente, los compuestos de la fórmula LXLI se pueden preparar por la secuencia de reacciones ilustrada en el esquema U. El éster metílico del ácido 4-nitrobutírico o el éster etílico del ácido 4-nitrobutírico se pueden reducir a un aldehido y dicho aldehido se puede proteger como un nitro-acetal de la fórmula LXXXVIII. La reducción del éster metílico del ácido 4-nitrobutírico se puede completar en una etapa por medio de la reacción en tolueno, hexano o cloruro de metileno a aproximadamente -78 °C con hidmro de diisobutilaluminio. Alternativamente, esta reducción se puede realizar en dos etapas por medio de la reducción del éster metílico del ácido 4-nitrobutírico en THF o en éter a aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente por medio del uso de hldruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borano en THF. El nitroalcohol resultante se puede oxidar entonces al aldehido por medio de una oxidación de Swern en clomro de metileno o una oxidación de Dess-Martin. El aldehido se protege como un nitroacetal de la fórmula LXXXVIII por medio del uso de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido nítrico o un ácido orgánico catalítico tal como el ácido canforsulfónico o el ácido toluenosulfónico, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, o etilenglicol, con un limpiador de agua tal como ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, sulfato de magnesio, o tamices moleculares, a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 75 °C. Los compuestos de la fórmula LXL se pueden preparar usando una reacción modificada de Henry que condensa para dar iminas cíclicas
sustituidas. El nitroacetal de la fórmula LXXXVIII se condensa in situ con una imina creada por una fuente de amina tal como acetato de amonio, cloruro de amonio, o formiato de amonio, y un aldehido tal como uno de los aldehidos aromáticos diferentemente sustituidos, a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 75 °C. El acetal de la fórmula LXXXIX se convierte entonces en un nitroaldehído por adición de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico en agua, a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 75 °C, lo que hace que tenga lugar la delación, dando el compuesto de la fórmula LXL Preferiblemente, el nitroaldehído se disuelve en metanol a aproximadamente temperatura ambiente con una cantidad catalítica de ácido canforsulfónico y ortoformiato de trimetilo. Se añade entonces formiato de amonio, seguido por benzaldehído. Se añade ácido clorhídrico acuoso y se agita para dar la imina cíclica de la fórmula LXL. La ¡mina de la fórmula LXL se puede transformar en el compuesto de la fórmula LXLI por medio del uso de reactivos organometálicos. Por ejemplo, adición de bromuro de etil-litio, bromuro de etilmagnesio, clomro de dietil-magnesio, de dietii-cinc, y de etil-cinc, cuprato de dietilo u otros reactivos de cuprato tales como los cupratos de orden superior en un disolvente tal como THF o éter, tolueno o dimetoxietano a una temperatura desde aproximadamente - 78 °C hasta aproximadamente 0 °C. Alternativamente, en un procedimiento de dos etapas, se puede añadir bromuro de vinil-litio, bromuro de vinil-magnesio, clomro de divinil-magnesio,
de divinil-cinc, y de vinil-cinc, cuprato de divinilo u otros reactivos de cuprato tales como los cupratos de orden superior en un disolvente tal como THF o éter, tolueno o dimetoxietano a una temperatura desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 0 °C. Una vez que se ha completado la adición el producto resultante se hidrogena a una presión de hidrógeno de 6.9 a 6894 kPa sobre paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de paladio, platino sobre carbono o níquel Raney. Alternativamente, en otro procedimiento de dos etapas, se puede añadir un litio acetilénico en condiciones similares a las indicadas antes para el vinilo. Este procedimiento va seguido también por hidrogenación. Opcionalmente, se puede incluir un ácido Lewis en las anteriores adiciones a la imina. Los ácidos Lewis típicos ¡ncluyen eterato de trifluoruro de boro, clomro de cinc y trimetil- o trietil-aluminio. La amina resultante de la fórmula LXLI se puede reducir al compuesto de la fórmula LXXXVI-a (Esquema T) con un agente reductor adecuado. Los agentes capaces de reducir el compuesto LXLI incluyen, pero sin limitarse a ellos, cinc, estaño, cloruro estannoso, amalgama de cinc, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino, platino sobre carbono y níquel Raney, con o sin la presencia de una presión de hidrógeno de 6.9 a 6894 kPa, en un disolvente adecuado tal como ácido clorhídrico (acuoso), agua, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo o disolventes inertes similares. Las condiciones más preferidas incluyen cinc metal en ácido clorhídrico acuoso a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
ESQUEMA V
PhCHO
LXL!
LXLV
LXLÍV
LXXXVi-a LXLVI Alternativamente, se puede preparar un compuesto de te fórmula LXXXVI-a por la secuencia de reacciones mostrada en el esquema V. La I-nitrohex-4-ona (el compuesto de la fórmula LXLll) preparada antes, se puede
hacer reaccionar para formar un hemiacetal de la fórmula LXLll I por medio de la reacción de fenilglicinol con cualquier configuración en un disolvente adecuado tal como benceno, tolueno, dicloroetano, metanol o etanol con separación opcional del agua por tamices moleculares o por medio del uso de un separador de agua Dean-Stark mientras se mantiene a reflujo. Los compuestos de la fórmula LXLIV se pueden preparar usando una reacción modificada de Henry que entonces condensa para dar el acetal cíclico sustituido de la fórmula LXLV. El acetal cíclico de la fórmula LXLV se condensa in situ con una imina creada por una fuente de amina tal como acetato de amonio, cloruro de amonio, o formiato de amonio, y un aldehido tal como uno de los aldehidos aromáticos diferentemente sustituidos, a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 75 °C. En la mayoría de los casos el compuesto de la fórmula LXLIV no se aisla sino que se cicla directamente hasta el compuesto de la fórmula LXLV. La reducción del compuesto de la fórmula LXLV para formar el compuesto de la fórmula LXLVI se puede llevar a cabo de varios modos. La reducción se puede llevar a cabo en condiciones acidas o neutras en un disolvente inerte a una temperatura entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente temperatura ambiente. Los agentes reductores adecuados ¡ncluyen hidrógeno gas a una presión de 6.9 a 6894 kPa, formiato de amonio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio, trietilsilano, polihidroxisilano, y borohidruro de sodio y litio. Si la reacción requiere un ácido adecuado, se
puede añadir entonces ácido acético o trifluoroacético y eterato de trifluoruro de boro o trimetil-aluminio. Adicionalmente, se pueden usar cloruro de hidrógeno, ácido tríflico o ácido sulfúrico. Los disolventes típicos incluyen clomro de metileno, dicloroetano, cloroformo, metanol, etanol, tolueno, dioxano y agua. El compuesto de la fórmula LXLVI se puede desproteger por medio de hidrogenolisis. Típicamente, el grupo nitro se reduce también a la amina de la fórmula LXXXVI-a durante este procedimiento. Las condiciones generales incluyen la hidrogenación con una presión de hidrógeno de 6.9 a 6894 kPa sobre paladio sobre carbono o hidróxido u óxido de paladio en metanol o etanol. Alternativamente, la hidrogenolisis se puede realizar con formiato de amonio o ciciohexeno a reflujo en metanol o etanol sobre un catalizados tal como paladio sobre carbono o hidróxido u óxido de paladio. Si el gmpo nitro tiene que ser separado antes de la hidrogenolisis, entonces las condiciones adecuadas de reacción incluyen las siguientes. La función nitro se puede reducir por agentes que incluyen, pero sin limitarse a ellos, cinc, estaño, cloruro estannoso, amalgama de cinc, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, óxido de platino, platino sobre carbono y níquel Raney, con o sin la presencia de una presión de hidrógeno de 6.9 a 6894 kPa, en un disolvente adecuado tal como ácido clorhídrico (acuoso), agua, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo o disolventes inertes similares. Las condiciones más preferidas incluyen cinc metal en ácido clorhídrico acuoso a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
ESQUEMA W ... °* ..
LXLVí- LXLVill
LX tX C
Cl Cll
Clll CIV
Km)
La 2-bromo-3-metoxi-5-nitropiridina (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42) se convirtió en el derivado 2-aldehído de la fórmula LXLIX usando una secuencia de dos etapas. El compuesto de la fórmula LXLVII se trató con tri-n-butil-vinil-estaño usando una cantidad catalítica de cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(ll) en un disolvente no prótico (preferiblemente tolueno) desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 150 °C (preferiblemente 111 °C) durante desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas (preferiblemente 2 horas). Por cromatografía de la mezcla de reacción se obtiene el compuesto de vinilo de la fórmula LXLVIII. El compuesto de vinilo de la fórmula LXLVIII se trata con ozono desde aproximadamente -100 °C hasta aproximadamente 0 °C (preferiblemente -78 °C) en clomro de metileno y después se sofoca con sulfuro de dimetilo para obtener el aldehido de la fórmula LXLIX. El aldehido de la fórmula LXLIX se protegió usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, reacción con etilenglicol en benceno en la presencia de una cantidad catalítica de ácido (preferiblemente ácido p-toluenosulfónico) para obtener el acetal de la fórmula C. El derivado de piridina de la fórmula C se hizo reaccionar con clomro de benciisulfonilo usando una base fuerte (preferiblemente róutóxido de potasio) en un disolvente no prótico (preferiblemente una mezcla de THF y DMF) para obtener el derivado sulfona de la fórmula Cl. El grupo metiieno de la sulfona de la fórmula Cl puede ser sometido a alquilación con bromoacetato de etilo en un disolvente prótico (preferiblemente etanol) usando una base fuerte
(preferiblemente t-butóxido de potasio). Durante estas condiciones de reacción se elimina el ácido bencenosulfínico para formar el éster de la fórmula CU. El éster de la fórmula CU se hidrogena en un disolvente prótico (preferiblemente etanol) usando a catalizador metálico (preferiblemente paladlo al 10 % sobre carbono) desde aproximadamente presión atmosférica hasta aproximadamente 344.8 kPa (preferiblemente 344.8 kPa). Durante esta reacción el grupo nitro se reduce a una amina, se reduce el doble enlace, y se realiza la delación a la amida de 6 miembros para dar la amida de la fórmula Clll. La alquilación de la amida de la fórmula Clll se realiza con yoduro de metilo usando una base fuerte (preferiblemente t-butóxido de potasio) en un disolvente no prótico (preferiblemente THF) para obtener la amida de la fórmula CIV. El aldehido en la amida de la fórmula CIV se descubre usando ácido (preferiblemente ácido p-toluenosulfónico) en un disolvente no prótico (preferiblemente acetona) para obtener el aldehido de la fórmula CV. Por aminación reductora usando la aminopiperidina T-NH2 como se ha descrito en el esquema A-1 , se obtiene el producto de la fórmula l(m). La preparación de otros compuestos de la fórmula I no específicamente descritos en la sección experimental anterior se puede realizar usando combinaciones de las reacciones descritas antes que serán evidentes para los expertos en la técnica. En cada una de las reacciones expuestas o ilustradas antes, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Las presiones desde aproximadamente 0.5 atmósferas hasta aproximadamente 5 atmósferas son
generalmente aceptables, y se prefiere como conveniente, la presión ambiente, esto es, aproximadamente 1 atmósfera. Los compuestos de la fórmula I, y los intermedios mostrados en los anteriores esquemas de reacción se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar a un mamífero por cualquiera de las vías oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraestemal o por técnicas de infusión), rectal, intranasal o tópica. En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosis que varían desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1500 mg al día, en dosis únicas o divididas (esto es, de 1 a 4 dosis al día), aunque habrá necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y condición del sujeto a ser tratado y de la particular vía de administración elegida. Sin embargo, se emplea más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal al día. De todas formas, puede haber variaciones dependiendo de la especie animal a ser tratada y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de la formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo e intervalo en el que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación que están por debajo del límite inferior del intervalo mencionado antes, aunque en otros
casos se pueden emplear dosis todavía mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales niveles de dosis más altos se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas y tal administración se puede realizar en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de diferentes formas farmacéuticas, esto es, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, comprimidos para chupar, pastillas duras, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o agentes de carga sólidos, medios acuosos estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente efectivos de esta invención se presentan en dichas formas farmacéuticas a niveles de concentración que varían desde aproximadamente 5.0 % hasta aproximadamente 70 % en peso. Para administración oral, los comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio,
carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina se pueden emplear junto con diferentes desintegrantes tales como almidón, (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco son a menudo útiles para efectuar la compresión. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como agentes de carga en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean para administración oral suspensiones acuosas y/o elixires, el ingrediente activo se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o colores, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención o en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en propilenglicoi. Las soluciones acuosas deben ser convenientemente tamponadas (preferiblemente a pH superior a 8) si es necesario y el diluyente líquido se convierte en primer lugar en isotónico. Estas soluciones acuosas son .adecuadas para inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyección intra-articular, intramuscular
y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan condiciones inflamatorias de la piel y esto se puede hacer por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. La actividad de los compuestos de la presente invención como antagonistas de la sustancia P se determina por su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P a sus sitios receptores en las células IM-9 empleando ligandos radiactivos. La actividad antagonista de la sustancia P de los compuestos descritos aquí se evalúa usando el procedimiento de ensayo estándar descrito por D. G. Payan et. al., como se publica en The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984). Este método implica esencialmente determinar la concentración del compuesto individual requerida para reducir en un 50 % la cantidad de ligandos radiomarcados de la sustancia P en sus sitios receptores en dichos tejidos aislados de vaca o células IM-9, con lo que se obtienen los valores característicos de IC50 para cada compuesto ensayado. Más específicamente, la inhibición de la unión de [3H]SP a las células IM-9 humanas por los compuestos se determina en una solución tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), MnCI2 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.02 %, bacitracina (40 µg/ml), leupeptina (4 µg/ml), quimiostatina (2
µg/ml) y fosforamidon (30 µg/ml)). La reacción se inicia por la adición de células a la solución tampón de ensayo que contiene [3H]SP 0.56 nM y diferentes concentraciones de compuestos (volumen total: 0.5 ml) y se deja incubar durante 120 minutos a 4 °C. La incubación se termina por filtración con filtros GF/B (preimpregnados con poüetilenamina al 0.1 % durante 3 horas). La unión no específica se define como la radiactividad remanente en presencia de SP 1 µM Los filtros se colocan en tubos y se cuentan usando un contador de centelleo líquido. Se ensayaron todos los compuestos de los epígrafes de los ejemplos y al menos un estereoisómero de cada uno de tales compuestos presentó una afinidad de unión, medida como Ki de al menos 600 nM. La actividad de los compuestos de esta invención frente al trastorno generalizado de ansiedad se puede determinar por la inhibición del ensayo de percusión inducida por GR73632 en monos gerbil. Más específicamente, los gerbiis se anestesian ligeramente con éter y se expone la superficie del cráneo. El GR73632 o el vehículo (PBS, 5 µl) se administran directamente en los ventrículos laterales por medio de una aguja de calibre 25 insertada 4.5 mm por debajo del temporal (precedido por pretratamiento con un antagonista, 0.1-32.0 mg/kg, s.c. o p.o.). Después de la inyección, se colocan los gerbiis individualmente en un vaso de 1 litro y se hace seguimiento de la percusión repetitiva de la pata trasera. Algunos compuestos preparados en los siguientes ejemplos se ensayan de acuerdo con estos métodos de ensayo. Como resultado, se ha encontrado que los compuestos
de la presente invención tienen buena actividad antagonista de la sustancia P, particularmente buena actividad frente a los trastornos del CNS con disminución de los efectos secundarios. . La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Debe entenderse, sin embargo, que la invención nose limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear protónica (1H NMR) y de resonancia magnética nuclear con 13C se midieron en soluciones en deuterocloroformo (CDCI3) o en CD3OD o CD3SOCD3 y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) en campo de tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se indican como sigue: s, singlóte; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b, ancho.
Procedimientos experimentales
PREPARACIÓN 1 6-Hidroxi-2-oxo-1 ,2.3.4-tetrahidro-quinolina
Se disolvió p-aminofenol [0.5 g (4.58 mmol)] en 30 ml de cada uno de clomro de metileno y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de 3-cloropropionilo [0.49 ml (5.04 mmol)] a lo largo de 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se observó una
gran cantidad de precipitado. Se filtraron los sólidos y se secaron para obtener 0.82 g (90 %) de un sólido blanco. MS APCI m/e 200 (p+1). Se combinaron 0.82 g (4.1 mmol) y 1.6 g (12.3 mmol) de clomro de aluminio como una mezcla de sólidos. Se calentó entonces la mezcla en un baño de aceite a 210 °C durante 10 min o hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se dejó enfriar entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se sofocó después en mezcla de hielo/agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo que se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para dar 0.58 g (87 %) de un sólido marrón claro. MS APCI m/e 164 (p+1).
PREPARACIÓN 2 6-Metoxi-2-oxo-1 ,2.3.4-tetrahidro-quinolina
Se preparó una solución de 0.58 g (3.56 mmol) de 6-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina en 10 ml de acetona seguido por la adición de 1.48 g (10.58 mmol) de carbonato de potasio y 0.51 ml (5.36 mmol) de sulfato de dimetilo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y después se evaporó en vacío. El residuo se sometió a reparto entre solución acuosa saturada de bicarbonato y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de silice eluyendo con clomro de metileno/metanol 96/4, para obtener 0.53 g (85 %) del producto deseado como un sólido blanco.
MS APCI m/e 178 (p+1).
PREPARACIÓN 3 6-Metox¡-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído
Se preparó una mezcla de 0.29 g (2.19 mmol) de cloruro de aluminio en 5 mi de cloruro de metileno bajo gas nitrógeno N2 y se agitó durante 15 minutos y después se enfrió a 0 °C. Se trató la mezcla con 0.2 g (1.13 mmol) de 6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona en 5 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a esta temperatura y después se enfrió a -5 °C. Se añadieron 0.28 ml (3.07 mmol) de a,a-diclorometil-metil-éter a lo largo de un periodo de 5 minutos y la mezcla de reacción verde se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con HCl 2 N y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color blanco sucio. El producto cmdo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 7/3. Se obtuvieron 125 mg (54 %) de un sólido de color blanco sucio. MS APCI m/e 206 (P+1).
EJEMPLO 1 ß-Metoxi^-f^-fenil-piperidin-S-i amino metin-S^-dihidro-I H-quinolin^-ona
En un matraz de fondo redondo secado a la llama provisto de una trampa de Dean-Stark, condensador y atmósfera de nitrógeno se introdujeron: 68 mg (0.37 mmol) de cis -(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 77 mg (0.37 mmol) de 6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído en 15 ml de tolueno conteniendo tamices moleculares de 3 A. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 6 horas y se hizo seguimiento de la presencia del intermedio ¡mina por medio de análisis por espectro de masas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y después se evaporó en vacío. Se recogió el residuo en aproximadamente 15 mi de dicloroetano y se trató con 102 mg (0.48 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y después se agitó durante 16 horas bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se lavó entonces la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se lavó con salmuera y después se secó y se evaporó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CHCI3/MeOH 95/5 conteniendo 3 gotas de solución concentrada de NH OH. Se obtuvieron 100 mg de la base libre (75 %) que se convirtieron en el producto arriba indicado, como el hidrocloruro de la siguiente forma. Por tratamiento de metanol con 3 equivalentes (53 µl, 0.82 mmol) de clomro de acetilo se obtuvo una solución metanólica de ácido clorhídrico (HCl), que se agitó durante 10 minutos. Se añadió la base libre en
metanol y se agitó de nuevo la mezcla durante 10 minutos y después se evaporó en vacío. Se recogió el residuo en una cantidad mínima de metanol y se trató con éter hasta que se formó un precipitado turbio. Después de reposo, se obtuvo ia sal de di-HCI con un rendimiento global del 46 % (75 mg). Punto de fusión 233-235 °C. MS APCI m/e 366 (p+1).
PREPARACIÓN 4 1-Etil-6-metox¡-2-oxo-1.2.3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído
Se disolvieron 60 mg (0.293 mmol) de 6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído (preparación 3) en 5 ml de THF anhidro y la solución se enfrió a 0 °C. Se trató la mezcla de reacción con 33 mg (0.293 mmol) de t-butóxido de potasio con lo que se volvió de color amarillo. Después de agitar durante 30 minutos, se trató la mezcla con 23 µl (0.293 mmol) de yoduro de etilo y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente a la vez que se agitaba durante 16 horas (h). Se diluyó la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 6/4 para obtener 34 mg (40 %) de un sólido blanco. MS APCI m/e 234 (P+1).
PREPARACIÓN 5 1-Met¡l-6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído
Se disolvieron 30 mg (0.146 mmol) de 6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído en 5 ml de THF anhidro y la solución se enfrió a 0 °C. Se trató la mezcla de reacción con 16 mg (0.146 mmol) de t-butóxido de potasio con lo que se volvió de color amarillo. Después de agitar durante 30 minutos, se trató la mezcla con 14 µl (0.146 mmol) de sulfato de dimetilo y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente a la vez que se agitaba durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta un aceite. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 6/4 para obtener 16 mg (50 %) de un sólido blanco. MS APCI m/e 220 (p+1 ).
EJEMPLO 2 1-Etil-6-metox¡-7-r(2-fenil-piper¡d¡n-3-ilam¡no)-metin-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2- ona
En un matraz de fondo redondo de 50 ml provisto de una trampa de Dean-Stark, condensador y casquete de nitrógeno se introdujeron 0.027 g (0.151 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 0.033 g (0.151 mmol)
4 de 1-etil-6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído
(preparación 5) en 10 mi de tolueno conteniendo tamices moleculares de 3 A. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas. Se dejó entonces que la solución se enfriara a temperatura ambiente y después se evaporó en vacío. Se recogió el residuo en aproximadamente 25 ml de dicloroetano y se trató con 0.048 g (0.229 mmol) de triacefoxiborohidruro de sodio y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se sometió entonces la reacción a reparto entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio antes de evaporar en vacío. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con CHCI3 95-MeOH 4-NH4OH 1. El aceite resultante se recogió en metanol que había sido previamente tratado con 17.5 µl de clomro de acetilo. Se evaporó la solución en vacío y la sal dihidroclomro del producto deseado se obtuvo por recristalización en metanol-éter; 33 mg (47 %). Punto de fusión 253-255 °C. MS APCI m/e 394(p+1 ).
PREPARACIÓN 6 1 -Metanosulfonil-6-metoxi-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se introdujeron 87 mg (2.17 mmol) de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral y 15 ml de dimetilformamida (DMF). Se enfrió la mezcla a 0 °C y se trató con 350 mg (1.97 mmol) de 6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-
tetrahidro-quinolina (preparación 2) en la cantidad mínima de DMF. Se agitó la mezcla de reacción durante 0.5 horas a 0 °C y se trató después con 226 mg (1.87 mmol) de cloruro de mesilo. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se sofocó por la adición de 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El aceite cmdo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/1 para dar un aceite amarillo claro con un rendimiento del 35 % (177 mg). Espectro de masas APCI m/e 256 (p+1).
PREPARACIÓN 7 1-Metanosulfonil-6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3.4-dihidro-1H-quinolin-7-carbaldehído
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 180 mg (1.35 mmol) de cloruro de aluminio y 10 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0.25 horas y después se enfrió a 0 °C seguido por la adición de 177 mg (0.69 mmol) de 1-metanosulfonil-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a esta temperatura y después se trató con 171µl (1.89 mmol) de a,a-diclorometil-metil-éter antes de dejar que la reacción se calentara lentamente
a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se sofocó con 30 ml de HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron entonces con solución acuosa saturada de bicarbonato y salmuera seguido por secado sobre sulfato de sodio y evaporación en vacío. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 95/5 para dar un sólido de color blanco sucio con un rendimiento del 66 % (130 mg). Espectro de masas APCI m/e 284 (p+1).
EJEMPLO 3 l-Metanosulfonil-e-metoxi^-^-fenil-piperidin-S-ilaminoVmetin-S -dihidro-I H- quinolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los anteriores ejemplos 1 y 2: 81 mg (0.46 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 130 mg (0.46 mmol) de 1-metanosulfonil-6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado, como el hidrocloruro con un rendimiento global del 6 % (12.5 mg). Punto de fusión 237-241 °C. MS APCI m/e 444 (p+1).
PREPARACIÓN 8 4-Metoxi-N-métilacetanilida
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 1.0 g (6.05 mmol) de 4-metoxiacetanilida y 20 ml de THF. La solución se enfrió a 0 °C y se trató con una solución 1 M de 680 mg (6.05 mmol) de t-butóxido de potasio (K-O-t-Bu) en tetrahidrofurano (THF) y se agitó durante 30 minutos. Se trató la mezcla de reacción con 570 µl (6.05 mmol) de sulfato de dimetilo por adición gota a gota seguido por calentamiento lento hasta temperatura ambiente durante 16 horas. Durante este tiempo la mezcla de reacción clara se convirtió en una mezcla turbia. La mezcla de reacción se sofocó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El residuo se trituró con éter de petróleo y el sólido resultante se eliminó ya que se identificó como material de partida sin reaccionar. Las aguas madres se concentraron hasta 780 mg de un aceite (72 %) para dar el producto arriba indicado. Espectro de masas APCI m/e 180 (p+1 ).
PREPARACIÓN 9 3-Hidroxi-N-(4-metoxi-feniD-3.N-dimet¡l-butiramida
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 10 ml de THF anhidro seguido por 390 µl (2.79 mmol) de diisopropilamina. Se enfrió la solución a -78 °C seguido por la adición gota a gota de 1.1 ml (2.79 mmol) de n-butil-litio 2.5 M en hexano. Se agitó la mezcla de reacción durante 0.5 horas a esta temperatura y después se calentó brevemente a -50 °C antes de enfriar una vez más a -78 °C. Una solución de 0.5 g (2.79 mmol) de 4-metoxi-N-metilace-tanilida en 5 ml de THF anhidro se añadió a la solución de la base, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C. Se añadió entonces gota a gota acetona (205 µl (2.79 mmol)) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La mezcla de reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo después con cloroformo (CHCI3) (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El residuo cmdo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/1 para obtener 375 mg (57 %) del producto deseado. Espectro de masas APCI m/e 238 (p+1 ).
PREPARACIÓN 10 6-Metox¡-1 -4,4-tr¡met¡l-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
A 0.2 g (0.84 mmol) de 3-h¡droxi-N-(4-metoxi-fenil)-3,N-dimetil-butiramida se añadieron aproximadamente 5 ml de ácido poiifosfórico y la mezcla se calentó a 150 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre hielo/agua y se agitó durante 15 minutos seguido por extracción con cloroformo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El residuo pesó 158 mg (85 %) y se identificó como el producto deseado. Espectro de masas APCI m/e 220 (p+1).
PREPARACIÓN 11 6-Metoxi-1 ,4.4-trimet¡l-3,4-dihidro-1 H-quinol¡n-2-on-7-carboxaldehído
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 89 mg (66 mmol) de cloruro de aluminio y 5 ml de cloruro de metileno (CHCI2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.25 horas y después se enfrió a 0 °C seguido por la adición de 75 mg (0.34 mmol) de 6-metoxi-1 ,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a esta temperatura y después se trató con 84 µl (0.93 mmol) de ,a-d¡cloro-metil-metil-éter antes de dejar que la reacción se caliente lentamente hasta
temperatura ambiente a lo largo de 16 horas. La mezcla de reacción se sofocó con 30 ml de HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron entonces con solución acuosa saturada de bicarbonato y salmuera seguido por secado sobre sulfato de sodio y evaporación en vacío. El residuo cmdo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1 :1 para obtener dos productos. El material más polar se identificó como el producto deseado: Espectro de masas APCI m/e 248 (p+1). El producto menos polar se identificó como la 7-diclorometil-6-metoxi-1 -metil-3 ,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (espectro de masas APCI m/e 302 (p+1)) de la cual se aisló el producto deseado después de una breve agitación en solución tampón de fosfato de pH 7. Rendimiento total 56 mg (66%).
PREPARACIÓN 12 6-Metox¡-1.4.4-trimet¡l-3,4-dih¡dro-1 H-quinoiin-2-on-7-carboxaldehído
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 83 mg (0.38 mmol) de 6-metoxi-1 ,4,4-tr¡metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona, 3 ml de ácido trifluoroacético y 53 mg (0.38 mmol) de hexametilentetramina. La mezcla se agitó a reflujo durante 1.5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofocó con 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron
entonces con salmuera seguido por secado sobre sulfato de sodio y evaporación en vacío. El residuo crudo (64 mg; 68 %) se usó directamente en la siguiente etapa. Espectro de masas APCI m/e 248 (p+1).
EJEMPLO 4 6-Metoxi-1 ,4,4-trimetil-7-r(2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-met¡p-3.4-dihidro-1 H- quinolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 86 mg (0.49 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 120 mg (0.49 mmol) de 6-metoxi-1 ,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-on-7-carboxaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado, como el hidroclomro con un rendimiento global del 29 % (68 mg). Punto de fusión > 280 °C. MS, APCI m/e 408 (p+1).
PREPARACIÓN 13 2-Fluoro-4-metoxi-N-metilacetanilida
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 4 g (24.46 mmol) de 2-fluoro-4-hidroxianilina y 200 ml de cloruro de metileno. Se trató la solución con 10.25 mi (73.39 mmol) de trietilamina y 4.62 ml (48.92 mmol) de anhídrido acético y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
sofocó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mi). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se evaporaron en vacío para obtener un sólido de color blanco sucio (4.82 g) (93 %). Espectro de masas APCI m/e 212 (p+1)) de 2-fluoro-4-acetoxiacetanilida que se usó directamente en la siguiente preparación. A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 1.75 g (8.29 mmol) del producto anterior y 100 ml de metanol. La solución se trató con 1.1 g (8.29 mmol) de carbonato de potasio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y se concentró en vacío para obtener un sólido pegajoso, 1.4 g (100 %) que se usó directamente en la siguiente etapa. A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 663 mg (16.57 mmol) de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral y 10 ml de DMF. La mezcla se trató con 1.4 g (8.28 mmol) de 2-fluoro-4-hidroxiacetan¡iida en una cantidad mínima de DMF seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se trató con 1.03 ml (16.57 mmol) de yoduro de metilo y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofocó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano 3/7 hasta acetato de
etilo/hexano 1/1 para obtener 510 mg (32 %) del producto deseado. Espectro de masas APCI m/e198(p+1).
PREPARACIÓN 14 3-Hidroxi-N-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-3.N-dimetil-butiramida
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 10 ml de THF anhidro seguido por 360 µl (2.58 mmol) de diisopropilamina. La solución se enfrió a -78 °C seguido por la adición gota a gota de 1.03 ml (2.58 mmol) de n-butil-litio 2.5 M en hexano. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas a esta temperatura y después se calentó brevemente a -50 °C antes de enfriar una vez más a -78 °C. Una solución de 0.51 g (2.58 mmol) de 2-fluoro-4-metoxi-N-metilacetanilida en 5 ml de THF anhidro se añadió a la solución de la base y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a -78 °C. Se añadió entonces gota a gota acetona (200 µl (2.58 mmol)) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La mezcla de reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El residuo cmdo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/7 para obtener 315 mg (48 %) del producto deseado. Espectro de masas APCI m/e 255 (p+1).
PREPARACIÓN 15 8-Fluoro-6-metoxi-1.4.4-trimetil-3.4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona
A 0.11 g (0.43 mmol) de 3-hidroxi-N-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-3,N-dimetilbutiramida se añadieron aproximadamente 5 ml de ácido polifosfórico y la mezcla se calentó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre hielo/agua y se agitó durante 15 minutos seguido por extracción con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El residuo pesó 93 mg. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 2/8 para obtener 84 mg (82 %) del producto deseado. Espectro de masas APCI m/e 238 (p+1).
PREPARACIÓN 16 8-Fluoro-6-metoxi-1 ,4.4-trimet¡l-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-on-7-carboxaldehído
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 74 mg (0.312 mmol) de 8-fluoro-6-metoxi-1 ,4,4-trimetil-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona, 3 ml de ácido trifluoroacético y 53 mg (0.38 mmol) de hexametilentetramina. La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofocó primero con agua y después con 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato y se extrajo con acetato de etilo (3 x
30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron entonces con salmuera seguido por secado sobre sulfato de sodio y evaporación en vacío. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para obtener 43 mg (52 %) del producto deseado. Espectro de masas APCI m/e 266 (p+1).
EJEMPLO 5 d-Fluoro-e-metoxi-I -trimetil^-r^-fenil-piperidin-S-ilamino metill-S^- dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 27 mg (0.151 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 40 mg (0.151 mmol) de 8-fluoro-6-metoxi-1 ,4,4-trimet¡l-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado como el hidroclomro con un rendimiento global del 46 % (35 mg). Punto de fusión >270 °C. MS, APCI n/e 426 (p+1).
EJEMPLO 6 6-Metoxi-1-met¡l-7-rcis-(2R,3R)(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metin-3,4-dih¡dro- 1 H-quinolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 355 mg (2.02 mmol) de cis-(2R,3R)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 420 mg (1.92
mmol) de 6-metoxi-1-met¡l-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-7-carbaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado como el hidroclomro con un rendimiento global del 24 % (210 mg). Punto de fusión >270 °C. MS, APCI m/e 380 (p+1).
PREPARACIÓN 17 3-H¡drox¡-N-(4-metoxí-fenil)-N-metil-butiram¡da
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 5 ml de THF anhidro seguido por 230 µi (1.68 mmol) de diisopropilamina. La solución se enfrió a -78 °C seguido por la adición gota a gota de 0.67 ml (1.68 mmol) de n-butil-litio (BuLi) 2.5 M en hexano. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas a esta temperatura y después se calentó brevemente a -50 °C antes de enfriar una vez más a -78 °C. Una solución de 0.3 g (1.68 mmol) de 4-metoxi-N-metilacetanilida en 5 ml de THF anhidro se añadió a la solución de la base y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. Se añadió entonces gota a gota acetaldehído
(94 µl (1.68 mmol)) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente a lo largo de 16 horas. La mezcla de reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano 1/1 para dar 201 mg (54 %) del producto deseado. Espectro de masas APCI m/e 223 (p+1 ).
PREPARACIÓN 18 6-Metoxi-1 ,4-dimetil-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
A 0.201 g (0.91 mmol) de 3-hidroxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-metil-butiramida se añadieron aproximadamente 5 ml de ácido polifosfórico y la mezcla se calentó a 110 °C durante 1 hora. Se vertió entonces la mezcla de reacción sobre hielo/agua y se agitó durante 15 minutos seguido por extracción con cloroformo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El residuo pesó 110 mg (60 %) y se identificó como el producto deseado. Espectro de masas APCI m/e 206 (p+1).
PREPARACIÓN 19 6-Metox¡-1,4-dimetil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-carboxaldehído
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 110 mg (0.54 mmol) de 6-metoxi-1 ,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinol¡n-2-ona, 3 mi de ácido trifluoroacético y 90 mg
(0.6Í mmol) de hexametilente- tramina. La mezcla se agitó a reflujo durante
1.5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se sofocó primero con agua y después con 30 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato y se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron entonces con salmuera seguido por secado sobre sulfato de sodio y evaporación en vacío. El residuo crudo, 72 mg, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 4/6 para obtener 50 mg (40 %) de un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. Espectro de masas APCl m/e 234 (p+1). La separación de enantiómeros se completó en una columna Chiralpak AD eluyendo con hexano/etanol (EtOH) 9/1 conteniendo 1 % de dietilamina. Los tiempos de retención fueron 12 minutos y 13.8 minutos respectivamente.
EJEMPLO 7 6-Metox¡-1 ,4-d¡met¡l-7-[(2-fen¡l-p¡peridin-3-¡lamino)-met¡n-3.4-dihidro-1 H- quinolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 30 mg (0.172 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 40 mg (0.172 mmol) de 6-metoxi-1 ,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-on-7-carboxaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado con un rendimiento global del 31 % (21 mg). MS, APCl m/e 394 (p+1). La separación de los diastereoisómeros se completó en una columna Chiralcel OD eluyendo con hex/EtOH 9/1 conteniendo 1 % de dietilamina. Los tiempos de retención fueron 14.7 minutos y 16.2 minutos respectivamente.
EJEMPLO 8 6-Metoxi-2-met¡l-7-r(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil1-3,4-dih¡dro-2H- isoquinolin-1-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 80 mg (0.456 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 100 mg (0.456 mmol) de 6-metoxl-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-carbaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado con un rendimiento global del 6 % (12.5 mg). MS, APCl m/e 379 (p+1).
PREPARACIÓN 20 6-Metoxi-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona
Una solución de 10 g (63 mmol) de 6-metoxiquinolina en 150 ml de acetona se trató con 4.4 ml (70 mmol) de yoduro de metilo y se calentó a reflujo durante 4.5 horas seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto deseado se obtuvo por filtración de la solución. [14 g (74 %)]. Este material se suspendió en 360 ml de agua y se enfrió a 5 °C. La mezcla se trató con 90 g (0.273 mol) de ferricianuro de potasio en porciones a lo largo de 1 hora. Esta mezcla se mantuvo a 5 °C durante 30 minutos y se trató después a lo largo de 30 minutos con una solución de 31 g (0.56 mol) de KOH en 65 ml de agua que había sido previamente enfriada en un baño de hielo. La mezcla se pone muy espesa. Se añadieron 250 ml de
tolueno y se calentó a 40 °C en un baño de agua durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa de la misma forma dos veces más. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para obtener 8.2 g del producto deseado. Espectro de masas APCl m/e 190 (p+1).
PREPARACIÓN 20A 6-Metoxi-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona
Una solución de 50 g (314.1 mmol) de 6-metoxiquinolina en 650 ml de acetona se trató con 21.5 ml (345.5 mmol) de yoduro de metilo y se calentó a reflujo durante 6 horas seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto deseado se obtuvo por filtración de la solución. [81.4 g (91 %)]. Este material (285.4 mmol) se suspendió en 2000 ml de agua y se enfrió a 5 °C. La mezcla se trató con 552.6 g (1.68 mol) de ferricianuro de potasio en porciones a lo largo de 1 hora. Esta mezcla se mantuvo a 5 °C durante 30 minutos y se trató después a lo largo de 30 minutos con una solución de 191.8 g (3.43 mol) de KOH en 400 ml de agua que había sido previamente enfriada en un baño de hielo. La mezcla se pone muy espesa. Se añadieron 250 ml de tolueno y se calentó a 45 °C en un baño de agua durante 45 minutos. Se trató la mezcla de reacción con 100 mi de una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa de la misma forma con acetato de etilo
dos veces más. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para obtener 48.9 g del producto deseado (91 %). Espectro de masas APCl m/e 190 (p+1).
PREPARACIÓN 21 6-Metoxi-3-metil-1 , 1 a,3.7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a1naftalen-2-ona
Una suspensión de 7.0 g (42.0 mmol) de yoduro de potasio y 4.89 g (38.0 mmol) de cloruro de trimetiisulfoxonio en 30 ml de DMSO bajo nitrógeno se trató en porciones con 1.69 g (42.0 mmol) de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral. La mezcla se agitó durante una hora y después se trató con 2.0 g (11.0 mmol) de 6-metox¡-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona seguido por agitación durante 0.5 horas a temperatura ambiente y 4 días a 90 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de sofocarla en hielo seguido por extracción con éter. La capa etérea se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se sometió a reparto entre acetonitrilo y pentano. La capa de acetonitrilo se concentró. El residuo se sometió a reparto entre hexano/acetato de etilo 1 :1 y solución de salmuera al 50 % saturada. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó en vacío para obtener 1.6 g de una mezcla del producto deseado y material de partida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 7/3 para obtener 972 mg (44 %). Espectro de masas APCl m/e 204 (p+1).
PREPARACIÓN 21 A 6-Metoxi-3-metil-1.1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a1naftalen-2-ona
Una suspensión de 3.35 g (15.1 mmol) de yoduro de trimetiisulfoxonio en 10 ml de THF a 0 °C bajo nitrógeno se trató en porciones con 5.8 ml (14.6 mmol) de n-hexillitio en heptano a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C y después se trató con 1.0 g (5.02 mmol) de 6-metoxi-1 -metil-1 H-quinolin-2-ona seguido por calentamiento a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se agitó para enfriar a temperatura ambiente antes de sofocarla con 35 ml de agua seguido por extracción con acetato de etilo. La capa etérea se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener 1.1 g del producto deseado. Espectro de masas APCl m/e 204 (p+1).
PREPARACIÓN 22 6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2.3.7b-tetrahidro-1H-3-aza-c¡clopropafa1naftalen-5- carbaldehído
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 972 mg (4.8 mmol) de 6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona, 40 ml de ácido trifluoroacético y 806 mg (5.7 mmol) de hexametilentetramina. La mezcla se agitó a reflujo durante 1.5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se sofocó en 200 ml de hielo y después se trató con carbonato de sodio sólido hasta que se alcanzó pH 9. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron entonces con salmuera seguido por secado sobre sulfato de sodio y evaporación en vacío. El residuo cmdo se recogió en acetato de etilo después de formarse cristales. Se obtuvieron cuatro tandas con un total de 373 mg. Las aguas madres se punficaron por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/1 para obtener otros 98 mg (rendimiento total 42 %) de un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente etapa. Espectro de masas APCl m/e 232 (p+1).
PREPARACIÓN 22A 6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1a.2.3.7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropara1naftalen-5- carbaldehído
A un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se añadieron 935 mg (4.6 mmol) de 6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona y 40 ml de cloruro de metileno. La solución se enfrió a 0 °C y se añadieron 46.1 ml (46.1 mmol) de tetracloruro de titanio 1.0 M. Se añadió diclorometil-metil-éter (2.09 ml, 23.05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se sofocó en 100 ml de hielo/Hcl 1 N. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron entonces con solución saturada de bicarbonato y después salmuera seguido por secado sobre sulfato de sodio y evaporación en vacío. El residuo cmdo se recogió en acetato de etilo después de formarse cristales. Se obtuvieron cuatro tandas que dieron un total de 902 mg. Espectro de masas APCl m/e 232 (p+1).
PREPARACIÓN 22B Separación de los enantiómeros de 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b- tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa|alnaftalen-5-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con un casquete de nitrógeno se introdujeron 7.5 g (32.5 mmol) de 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído y 150 ml de metanol. La solución se trató con una cantidad catalítica de ácido toluenosulfónico y 4.26 ml (38.9 mmol) de ortoformiato de trimetilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas y se trató después con una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio sólido. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo que había sido pasado a través de un plug de alúmina básica o neutra y se filtró para aclarar la solución. Se concentró el filtrado en vacío para dar 8.0 g. Se separó el acetal por cromatografía HPLC quiral sobre una columna Chiralpak AS, 10 cm x 50 cm eluyendo con heptano:etanol 60:40 a un caudal de 200 ml/min. El isómero deseado (4.13 g) tuvo un tiempo de retención de 4.5 min y se estimó que era 100 % ee. Este
material se recogió en 100 ml de cloroformo y 5 gotas de HCl 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se secó sobre sulfato de sodio. Se separó el disolvente en vacío para obtener 3.6 g del aldehido como un único enantiómero.
EJEMPLO 9 6-Metoxi-3-metil-5-[(-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metip-1 ,1a,3.7b-tetrahidro-3- aza-ciclopropafa]naftalen-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 331 mg (1.88 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 443 mg (1.92 mmol) de 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído se reunieron en 100 ml de tolueno y se calentaron a reflujo durante 4 horas sobre un aparato Dean-Stark. La solución de ¡mina cmda (MS APCl m/e = 390 p+1) se evaporó en vacío y se redisolvió en 100 ml de dicloroetano. La solución se trató con 528 mg (2.49 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato seguido por salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. El producto disuelto en dicloroetano (MS, APCl m/e 392 (p+1 ) se trató con 392 µl (2.8 mmol) de trietilamina y 541 mg (2.48 mmol) de carbonato de t-boc y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
seguido por salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. Después de evaporación, el residuo crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con clomro de metileno/metanol (CH30H)/hidróxido de amonio (NH4OH) 98/2/1 para obtener 780 mg del producto deseado con protección del nitrógeno N-1 con el gmpo de butoxicarbonilo terciario (t-BOC) con 84 % de rendimiento (MS, APCl m/e 492 (p+1). La separación de los diastereoisómeros se completó en una columna Chiralpak AD eluyendo con hex/PA 8/2. Los tiempos de retención fueron 7.0 minutos y 10.8 minutos respectivamente. La separación del grupo protector t-BOC se consiguió por exposición de cada sustrato a diez equivalentes molares de ácido trifluoroacético en dicloroetano a 65 °C durante 5 horas seguido por lavado con solución saturada de carbonato y salmuera. Por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno: metanol 95:5 conteniendo hidróxido de amonio se obtuvieron los anteriores productos del epígrafe con rendimientos del 62 y 86 %. (MS, APCl m/e 392 (p+1).
EJEMPLO 9A 6-Metoxi-3-metil-5-r(-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡n-1.1a.3.7b-tetrahidro-3- aza-cicloproparalnaftalen-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 331 mg (1.88 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 443 mg (1.92 mmol) de 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-
ciclopropa[a]naftalen-5-carbaIdehído enantioméricamente puro se reunieron en 100 ml de tolueno y se calentaron a reflujo durante 4 horas sobre un aparato Dean-Stark. La solución de imina cmda (MS APCl m/e = 390 p+1) se evaporó en vacío y se redisolvió en 100 ml de dicloroetano. La solución se trató con 528 mg (2.49 mmol) de triacetoxiborohidmro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato seguido por salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. Por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno:metanol 95:5 conteniendo hidróxido de amonio se obtuvo el anterior producto del epígrafe (550 mg) con un rendimiento del 75 %. (MS, APCl m/e 392 (p+1 ).
EJEMPLO 10 6-Metoxi-1-metil-7-r(2S.3S)-(2-fen¡l-1-trifluoroacetil-piperidin-3-ilamino)-metin- 3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona.
A 313 mg (0.825 mmol) de 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona en CH2CI2 a temperatura ambiente se añadieron rápidamente gota a gota 208 mg (0.99 mmol) de anhídrido trifluoroacético. Después de 5 minutos, la mezcla se sometió a reparto entre agua (5 ml) y CHCI3 (5 ml). La capa orgánica se lavó con 5 ml de bicarbonato de sodio (NaHCO3) saturado, se secó por filtración a través de una tomnda de algodón, y se concentró. El residuo se cromatografió
(EtOAc/hexano 10:90) para dar 250 mg (89 %) del compuesto del epígrafe como la amina libre, un aceite incoloro. 1H NMR (rotámero principal, 400 MHz, CDCI3) d 7.60 (d, J = 6.8, 2H), 7.20-7.40 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.00 (d, J=5.6, 1 H), 3.82 (s,3H), 3.19 (dt, J=2.4, 14.4, 1H), 3.19 (dt, J=2.4, 14.4, 1 H), 3.06-3.12 (m, 1 H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 1.60-2.10 (comp, 5H). El residuo se disolvió en metanol (4 ml) y se trató con 3.3 ml de una solución 0.5 M de HCl en metanol. Por concentración en vacío se obtuvo la sal hidroclomro como un polvo blanco (punto de fusión 222-224 °C (con descomposición)); espectro de masas m/e calculado para M+H = 476.2. Encontrado 476.4.
PREPARACIÓN 23 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-díhidro-indol-2-ona
A una suspensión en agitación enfriada con hielo de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 3.9 g, 98.1 mmol) en 50 ml de DMF seco se añadió 6-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona sólida (4.00 g, 24.5 mmol) en porciones a lo largo de 10 minutos. A la mezcla resultante gris se añadió gota a gota Mel (2.68 g, 98.1 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos, y después se volvió a enfriar a 0 °C y se sofocó con 90 ml de agua. La mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo (EtOAc)/tolueno (2:1), y los extractos se secaron con sulfato de magnesio (MgSO4), se trató con carbón activado, se filtraron y se concentraron para dar
un jarabe rojo. Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano 1 :10) se obtuvieron 4.16 g (83 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco (punto de fusión 67-69 °C). Espectro de masas m/e calculado para M+H = 234.1. Encontrado 234.2.
PREPARACIÓN 24 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-carbaldehído
A una solución en agitación enfriada con hielo de 6-metox¡-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1.0 g, 4.87 mmol) en 30 ml de CH2CI2 se añadió TiCI (4.80 ml, 43.8 mmol) seguido por a,a-dicloromet¡I-metil-éter (1.98 ml, 21.9 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y después se sofocó con 20 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con CH2C.2 (2 x 20 ml) y las porciones orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con NaHCOs saturado, salmuera y agua, se secaron con Na2SO y se concentraron. El producto crudo se recristalizó en isopropanol/éter isopropílico para dar 680 mg (60 %) de un sólido blanco (punto de fusión 192-194 °C). Una segunda recogida proporcionó 213 mg adicionales con un rendimiento total del 78 %.
PREPARACIÓN 24A (2S 3S)-6-Metox¡-1.3.3-trimet¡l-5-r(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil1-1.3- dihidro-indol-2-ona
A 6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbaldehído (936 mg, 4.0 mmol) en 50 ml de tolueno se añadieron (2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-ilamina (1.0 g, 4.0 mmol) y 3 ml de metanol. La solución se calentó a reflujo con separación azeotrópica de agua durante 48 h. La solución se concentró entonces y el residuo se disolvió en CH2CI2. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.0 g, 4.7 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se sofocó entonces con NaHCO3 saturado y se separaron las capas. La porción acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 ml). Las porciones orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con salmuera y agua y se concentraron. Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH 10:1) se obtuvieron 1.27 g (81 %) del compuesto del epígrafe como un aceite naranja. El tratamiento del aceite con HCl en éter dio 1.44 g de la sal dihidroclomro como un sólido de color blanco sucio.
PREPARACIÓN 25 6-Metoxi-1 ,3,3-trimet¡l-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona
A 6-metox¡-1 -metil-3 ,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (1.00 g, 5.23 mmol) en 30 ml de THF a temperatura ambiente se añadió KHMDS (0.5 M en tolueno; 22.0 ml, 10.9 mmol). Después de 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (1.55 g, 10.9 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche. La adición de KHMDS/Mel se repitió por la mañana, y después de agitar durante varias horas la mezcla se sofocó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 3:1) se obtuvieron 356 mg (31 %) del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo.
PREPARACIÓN 26 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-1.2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-7-carbaldehído
A 6-metoxi-1 ,3,3-trimet¡I-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (350 mg, 1.50 mmol) en 20 ml de CH2CI2 se añadieron TiCI4 (1.0 M en CH2CI2; 15 mi, 15 mmol) y a,a-diclorometil-metil-éter (862 mg, 7.5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la reacción se sofocó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron sucesivamente con NaHC?3 saturado, agua, y salmuera, se secaron sobre
Na2SO y se concentraron. Por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 1:1) se obtuvieron 162 mg (43 %) de un aceite incoloro.
GELIMINAPQ EL EJEMPLO 111
EJEMPLO 12 f2S.3S)-6-Metoxi-1.3.3-trimetil-7-r(2-fenil-piperidin-3-ilaminoVmetin-3.4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona.
A 6-Metox¡-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído (150 mg, 0.6 mmol) en 15 ml de tolueno y 2 ml de MeOH se añadieron trietilamina (134 mg, 1.32 mmol) y dihidrocloruro de (2S, 3S}-3-amino-2-feniIpiperidina (150 mg, 0.60 mmol). Después de calentar a reflujo durante 24 horas y concentrar, se disolvió el residuo en CH2CI2 y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se sofocó con NaHCOs saturado. La porción acuosa se extrajo con CH2CI2, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre NaHCO3 y se concentraron. Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH OH 90:9:1) se obtuvieron 52 mg (23 %) de un aceite incoloro. El tratamiento con exceso de HCl en éter y la concentración dieron 67 mg de la sal hidrocloruro como un sólido blanco.
EJEMPLO 13 5-r((2S.3S)-1-lsopropil-2-fenil-p¡peridin-3-ilam¡no)-metil]-6-metox¡-1 ,3,3-trimet¡l- 1 ,3-dihidro-indol-2-ona.
A 6-metox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[{(2S,3S)-2-fenil-p¡peridin-3-¡lam¡no}-metil]-1,3-dihidro-indol-2-ona (102 mg, 0.260 mmol) en 3 ml de CH3CN se añadieron trietilamina (108 mg, 1.04 mmol) y yoduro de isopropilo (87 mg, 0.52 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante toda la noche, y después se diluyó con CH2CH2 y se lavó con NaHCO3 saturado. La porción orgánica se secó sobre MgSO , se concentró y se cromatografió (MeOH/EtOAc 5:95) para dar un aceite amarillo pálido. Espectro de masas m/e calculado para M+H = 436.3. Encontrado 436.3. La concentración en exceso de HCl en éter dio la sal hidroclomro como un sólido blanco.
EJEMPLO 14 5-r((2S,3S)-1 -Met¡l-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-met¡n-6-metoxi-1 ,3,3-tr¡metil-1.3- dihidro-indol-2-ona.
A 6-metox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[{(2S,3S)-2-fenil-p¡peridin-3-ilamino}-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (102 mg, 0.26 mmol) y trietilamina (150 mg, 1.04 mmol) en 3 ml de acetonitrilo se añadió yoduro de metilo. La solución se agitó durante 48 h, y después se sometió a reparto entre NaHCO3 saturado y CH2CI2. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y se concentró. Por cromatografía (MeOH/EtOAc 5.95) se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido. Espectro de masas m/e calculado para M+H = 408.2. Encontrado 408.2. La sal hidroclomro sólida se generó por tratamiento con exceso de HCl en éter seguido por concentración en vacío [punto de fusión >250 °C (con descomposición)].
EJEMPLO 15 f2S.3S)-6-Metoxi-1-metil-5-[(2-fenil-piperid¡n-3-ilamino)-met¡H-1.3-dihidro- indol-2-ona
A una suspensión de dimalonato de (2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-ilamina (1.26 g, 2.6 mmol) y 6-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbaldehído en 15 ml de CH2CI2 se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.01 g, 4.8 mmol) en una porción. Después de 30 minutos se diluyó la mezcla
con 10 ml de agua y después se basificó con NaOH 3 N hasta un pH de aproximadamente 11. Se separaron las capas y la porción acuosa se extrajo una vez con CH2CI2. El material orgánico reunido se lavó sucesivamente con NaOH 1 N y agua, y después se secó con Na2SO y se concentró. Por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH40H 90:9:1) se obtuvieron 127 mg (14 %) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. Espectro de masas m/e calculado para M+H = 366.2. Encontrado 366.0. La sal hidrocloruro sólida se generó por tratamiento con exceso de HCl en éter seguido por concentración en vacío.
GELIMINADQ EL EJEMPLO ißi
EJEMPLO 17 (3S)- v (3R)-6-Metoxi-1.3-dimet¡l-5-ffl2S,3S)-2-fenil-piperid¡n-3-¡lam¡no1-metilV 1 ,3-dihidro-indol-2-ona
(Una mezcla de dos diastereoisómeros). A (+/-)-6-metoxi-1 ,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbaldehído (220 mg, 1.0 mmol) y dihidroclomro de (2S,3S)-2-feniI-piperidin-3-¡lamina (249 mg, 1.0 mmol) en tolueno (20 ml) y metanol (2 ml) se añadió trietilamina (222 mg, 2.2 mmol). La solución se calentó a reflujo con separación azeotrópica de agua durante 72 horas. Se concentró la mezcla resultante, y el residuo se suspendió en 10 ml de CH2CI2. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.8 mmol, 1.8 ml de una
solución 1 M en CH CI2 y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se sofocó después con NaHC03 saturado y se extrajo dos veces con CH2CI2. El material orgánico reunido se lavó con salmuera, se secó sobre NaHCO3 y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH/NH4OH 90:9:1) dio 109 mg (29 %) de una mezcla 1 :1 de los compuestos del epígrafe como un aceite amarillo pálido. La sal dihidroclomro sólida se generó por tratamiento con exceso de HCl en éter seguido por concentración en vacío.
EJEMPL0 18 6-Metox¡-1.3,3-trimetil-5-{r(2S.3S)-1-(5-oxo-4.5-dihidro-1 H-Í1 ,2.41triazol-3- ílmetil)-2-fen¡l-p¡perid¡n-3-ilamino1-met¡l>-1 ,3-dihidro-indol-2-ona
A (2S,3S)-5-metoxi-1 ,3,3-trimetil-6-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona y el éster metílico del ácido N'-(2-cloro-1-imino-etil)-hidrazin-carboxíl¡co en 5 ml de DMF se añadió K2CO3 (280 mg, 2.0 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 18 h, y después se subió la temperatura a 140 °C para conseguir el cierre del anillo. La mezcla se sometió a reparto entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc, y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH) dio 27 mg (9 %) de un sólido de color blanco sucio [punto de fusión >250 °C (con descomposición)]. Espectro de masas m/e calculado para
M+H = 491.5. Encontrado 491.5.
EJEMPLO 19 6-Metoxi-1-met¡l-7-fp-(5-oxo-2.5-dih¡dro-1 H-ri .2.41triazol-3-ilmetin-2-fen¡i- piperidin-3-¡l-amino1 -meti!)-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
- Similarmente preparado: " NMR (CDCI3) d 1.50 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 3.05 (m, 1 H), 3.15 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.35-3.5 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 6.4 (s, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.4-7.8 (br s, 2H). Espectro de masas: M/e = 477.1 (p + 1). TLC (CHCI3/CH3OH 10/1) Rf= 0.7.
PREPARACIÓN 27 (+/-)-3-(3-Bromo-butil)-1-(terc-butil-dimetil-s¡lanil)-4-fen¡l-azetidin-2-ona
A dietilamina (4.32 g, 59.0 mmol) en 22 ml de THF a 0 °C se añadió n-BuL¡ (2.5 M en hexano; 50.6 mmol, 20.2 mi). Después de 15 minutos, la solución se añadió por medio de una cánula a una solución a -50 °C de 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-4-fenil-azetidin-2-ona (11.0 g, 42.2 mmol) en 110 ml de THF. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió 1 ,3-dibromobutano y se agitó la solución durante 1 hora. Se añadió NH4CI acuoso saturado y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo una vez con éter. El extracto se secó con MgS04, se concentró y se cromatografió
(hexano/EtOAc 9:1) para dar 11.4 g (68 %) del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d comp, 10 H), 4.21 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 1.80-2.10 (comp, 4H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.22 (s, 3H); Espectro de masas m/e calculado para M+H = 396.2. Encontrado 396.0 (base), 316.
PREPARACIÓN 28 Ester metílico de los ácidos (2R.5RK (2R. 5SK (2S. 5R)-. v (2S. 5S)-2- (amino-fenil-metiD-5-bromo-hexanoico
(Una mezcla de dos diastereoisómeros y sus enantiómeros). La 3-(3-Bromo-butil}-1 -(terc-butil-dimetil-silanil)-4-fenil-azetidin-2-ona se mantuvo a reflujo en 75 ml de ácido sulfúrico al 5 % en metanol durante 24 horas. El ácido se neutralizó con NaHCOs sólido y la mezcla se concentró en vacío para dar 2.6 g del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
PREPARACIÓN 29 Ester metílico de los ácidos (2S. 3S. 6R)-. (2R. 3R. 6Sk (2S. 3S. 6SV. v (2R. 3R, 6R)-6-metil-2-fenil-piperidin-3-carboxílico
(Una mezcla de dos diastereoisómeros y sus enantiómeros). Al éster metílico del ácido 2-(amino-fenil-metil)-5-bromo-hexanoico en DMF se añadieron Nal y NaH-C03. La mezcla resultante se agitó en DMF a 100 °C durante 1 hora, y después se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a reparto entre éter y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (CHCis/MeOH 97:3) dio 1.63 g (90 %) del producto como una mezcla inseparable de dos diastereoisómeros. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.17-7.32 (comp, 10H, ambos diastereoisómeros), 4.47 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 2.75-2.85 (comp, 2H), 2.0-2.2 (comp, 2H), 1.80-2.00 (comp, 3H), 1.40-1.60 (comp, 2H), 1.20-1.30 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H); espectro de masas m/e calculado para M+H = 234.1. Encontrado 234.2.
PREPARACIÓN 30 Ester 3-metílico v éster 1 -bencílico de los ácidos (2S. 3S. 6RK (2R. 3R. 6SK f2S. 3S. 6SK v (2R. 3R. 6R)-6-metil-2-fenil-piperidin-1.3-dicarboxílico
(Una mezcla de dos diastereoisómeros y sus enantiómeros). Al éster metílico del ácido 6-met¡l-2-fenil-piperidin-3-carboxílico (1.63 g, 7.0 mmol) en 20 ml de NaHCO3 acuoso al 10 % a 0 °C se añadió cloroformiato de bencilo (1.25 g, 7.35 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos a O °C, y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla se sometió a reparto con éter, y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (Dexano/EtOAc 9:1) dio 1.62 g (63 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.1-7.4 (comp, 20H, ambos diastereoisómeros), 6.1 (br, 1H, diastereoisómero menor), 5.74 (d, J = 3.6, 1H, diastereoisómero mayor), 5.05-5.26 (comp, 8H, ambos diastereoisómeros), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 1 H, diastereoisómero mayor), 4.57 (m, 1 H, diastereoisómero menor), 4.10-4.20 (m, 2H, diastereoisómero mayor), 3.70 (s, 3H, diastereoisómero mayor), 3.59 (s, 3H, diastereoisómero mayor), 3.29 (aprox. dt, J = 4.5, 9.4 Hz, 1H, diastereoisómero mayor), 2.85 (m, 1H, diastereoisómero menor), 2.27 (aprox. dq, J = 4.1 , 13.7 Hz, diastereoisómero menor), 1.85-2.15 (comp, 4H, ambos diastereoisómeros), 1.55-1.80 (comp, 3H, ambos diastereoisómeros), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H, diastereoisómero mayor), 0.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H, diastereoisómero menor); 13C NMR (100 MHz)
d 172.8, 140.0, 136.7, 128.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8, 127.7, 127.6, 127.2, 127.1 , 127.0, 126.9, 126.4, 67.5, 66.9, 65.3, 56.4, 52.0, 47.5, 46.6, 44.3, 42.6, 30.2, 25.6, 22.1 , 19.8, 17.2, 16.0; espectro de masas m/e calculado para M+H = 368.2. Encontrado 368.2, 324,2 (base).
PREPARACIÓN 31 Ester bencílico de ios ácidos (2S, 3S. 6R)-. (2R. 3R. 6S)-. (2S. 3S. 6SK v (2R. 3R, 6R)-3-carbamoil-6-metil-2-fen¡l-piperidin-1 -carboxílico
(Una mezcla de dos diastereoisómeros y sus enantiómeros). A clomro de amonio (1.18 g, 22.1 mmol) en 20 ml de benceno a 0 °C se añadió trimetilaluminio (22.1 mmol, 11.0 ml de una solución 2.0 M en tolueno). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0 °C, y se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se añadió después a la mezcla el éster 3-metílico y éster 1 -bencílico del ácido 6-met¡I-2-fenil-piperidin-1 ,3-dicarboxílico como una solución en 20 ml de benceno y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió después a 0 °C y se sofocó cuidadosamente con 10 ml de HCl 1 M. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se filtró a través de celita, y el filtro se lavó con CH2CI2. Se concentró el filtrado y se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (CHCI3 para eluir el material no polar seguido por CHCI3/MeOH 95:5 para eluir el producto) dio 560 mg (36 %) de una mezcla de los compuestos
del epígrafe como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.10-7.42 (comp, 20H, ambos diastereoisómeros), 5.99 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.68-5.90 (br, 2H, ambos diastereoisómeros), 5.67 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.00-5.26 (comp, 4H, ambos diastereoisómeros), 4.53 (m, 1 H), 4.17 (br, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1 H), 2.28 (aprox. dq, J =4.1 , 13.2 Hz, 1H), 1.9-2.08 (m, 2H), 1.50-1.90 (comp, 5H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz) d 174.2, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1 , 127.8, 127.6, 127.2, 127.1 , 126.7, 67.6, 67.1 , 56.9, 52.8, 47.4, 46.6, 30.2, 25.5, 22.3, 19.8, 16.3; Espectro de masas m/e calculado para M+H = 353.2. Encontrado 353.0, 309.1 , 219.0 (base).
PREPARACIÓN 32 Ester bencílico de los ácidos (2S. 3S. 6RK (2R, 3R. 6SK (2S. 3S. 6SV. y (2R. 3R, 6R)-3-am¡no-6-metil-2-fenil-piperidin-1 -carboxílico
(Una mezcla de dos diastereoisómeros y sus enantiómeros). El éster bencílico del ácido 3-carbamoil-6-metil-2-fenil-piper¡din-1 -carboxílico (525 mg, 1.49 mmol) y acetato de plomo (IV) (2.18 g, 4.92 mmol) se mantuvieron a reflujo en alcohol terc-butíiico durante 19 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de HCl 1 M y EtOAc enfriada en hielo y se agitó durante 45 minutos. La mezcla se filtró entonces a través de celita y la capa orgánica se lavó con NaHC?3 saturado, se secó con MgSO4 y se concentró para dar 598 mg de un sólido amarillo. El sólido se disolvió en
CHCI3 y HCl 2 M en éter y se agitó después durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se sometió a reparto entre CHCI3 y NaHCOs saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano 3:1) dio 169 mg (35 %) de una mezcla de los compuestos del epígrafe como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.1-7.6 (comp, 20 H, ambos diastereoisómeros), 5.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.90-5.19 (comp, 5H), 4.40-4.50 (m, 1 H), 4.32-4.40 (m, 1 H), 3.58-3.61 (m, 1 H), 3.19-3.22 (m, 1 H), 2.20-2.30 (m, 1 H), 1.80-2.10 (comp, 3H, ambos diastereoisómeros), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.35 (d, J-6.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz) d 156.0, 155.7, 139.8, 139.0, 136.7, 136.7, 129.4, 128.4, 128.2, 128.1 , 128.07, 127.9, 127.83, 127.81 , 127.7, 127.6, 127.4, 127.1 , 127.0, 77.4, 77.2, 76.9, 67.2, 66.7, 62.2, 59.2, 51.4, 47.7, 46.5, 46.0, 29.8, 25.4, 25.3, 24.0, 23.2, 21.1.
PREPARACIÓN 33 Ester bencílico dei ácido 3-r(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n- 7-ilmetil)-amino1 -6-metil-2-fen¡i-piperidin-1 -carboxílico
A éster bencílico del ácido 3-amino-6-metil-2-fenil-piperidin-1-carboxílico y 6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído en 5 ml de metanol se añadieron NaBH3CN (3.13 mmol, 3.13 ml de una solución 1.0 M en THF) y 250 µl de ácido acético. La mezcla se calentó a 50
°C durante 3 días. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHC03
saturado, se secó sobre MgSO y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc 1 :1) dio 315 mg de un sólido blanco formado por una mezcla inseparable del compuesto del epígrafe y el aldehido reducido. La mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLOS 20-23 6-Metoxi-1-metil-7- 2R. 3R. 6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡n-3.4- dihidro-1 H-quinol¡n-2-ona. 6-metoxi-1-metil-7-r(2R. 3S. 6SV(6-metil-2-fenil- piper¡din-3-¡lamino)-metil]-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. 6-metoxi-1 -metil-7- IY2S. 3S. 6R 6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metin-3.4-dihidro-1 H-quinolin- 2-ona. y 6-metoxi-1-metil-7-[(2R, 3R. 6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)- met¡H-3.4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona
A éster bencílico del ácido 3-[(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetil)-amino]-6-metil-2-fenil-piperidin-1 -carboxílico (275 mg, 0.52 mmol) y Pd al 10 %-C (25 mg) en 10 ml de "EtOH se añadió formiato de amonio (164 mg, 2.60 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de ceiita. Se concentró el filtrado y el residuo se cromatografió (EtOAc/MeOH/NH OH saturado 9:1 :0.05) para dar 48^ mg (23 %) del isómero 2.5-cis, y 88 mg (43 %) del isómero 2,5-trans de los compuestos del epígrafe como racematos. La resolución quiral de cada muestra por HPLC (columna chiralcel OD 2.1 cm x 25 cm, hexano/isopropanol/dietilamina 90:10:0,025) dio
4.3 mg del isómero (2S, 3S, 6R), 20 mg del isómero (2S, 3S, 6S), 25 mg del isómero (2R, 3R, 6R), y 4,0 mg del isómero (2R, 3R, 6S). Enantiómeros (2R, 3R, 6R)- y (2S, 3S, 6S): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.2-7.4 comp, 5H), 6.64 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.23 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 3.49 (s, 3H), 3.45 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.20-1.24 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 13C NMR (100 MHz) d 170.0, 153.0, 142.6, 133.5, 128.2, 127.3,
126.7, 125.3, 116.3, 109.9, 57.0, 55.5, 55.4, 46.8, 46.1 , 31.8, 29.6, 26.2, 25.5, 24.0, 19.0. Enantiómeros (2S, 3S, 6R}- y (2R, 3R, 6S): 13C NMR (100 MHz) d 170.0, 153.0, 142.7, 133.4, 128.1 , 127.3, 126.6, 125.1, 116.2, 125.1, 116.2,
109.8, 64.5, 55.4, 54.4, 53.4, 45.8, 31.8, 29.6, 28.3, 28.2, 25.5, 22.9; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.18-7.32 (m, 7H), 6.62 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.70-2.83 (comp, 4H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.7 (br,2H), 1.58(m, 1H), 1.40-1.53 (comp, 2H), 1.14 (d, J =6.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 24 (PROCEDIMIENTO A) f2S.3S)-6-Metoxi-1-metil-7-{ri-(5-metil-3H-¡m¡dazol-4-ilmetil)-2-fenil-piperid¡n- 3-ilamino1-metil)-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
A 6-metoxi-1-metil-7-[(2S,3S)-(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (100 mg, 0.26 mmol), 4-metil-5-imidazolcarboxaldehído (116 mg, 1.06 mmol), y 5 gotas de ácido acético en 2 mi de metanol a temperatura ambiente, se añadieron 1.58 ml (1.58 mmol) decianoborohidmro de sodio 1.0 M en THF. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después a 50 °C durante 3 días. La reacción se diluyó después con clomro de metileno y se lavó 1X con NaH-C03 saturado, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9:1) dio 83 mg (66 %) del compuesto del epígrafe, una espuma blanca. Rf = 0.05 (acetato de etilo/metanol 9:1). MS (M+H)+=474.2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.35-1.45 (m, 2H), 1.85-1.95 (bd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.99-2.15 (m, 2H), 2.45-2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62-2.65 (bs, 1 H), 2.70-2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90-2.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.00-3.05 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.10 (s, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.60-3.65 (d. J = 14.3 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 11.4, 20.1 , 25.5, 27.4, 29.6, 31.8, 45.3, 50.3, 53.7, 55.5, 56.2, 71.8, 109.8, 116.1, 125.2, 127.1 , 128.2, 128.8, 133.2, 133.4, 141.2, 152.9, 170.0. La sal dihidroclomro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo.
Por concentración se obtuvo un sólido blanco (punto de fusión = 225-229 °C).
EJEMPLO 25 7([1 -(3H-lmidazol-4-ilmetilH2S, 3S)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil)-metoxi-1 • metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento A, reemplazando el 4-metil-5-imidazolcarboxaldehído con 4(5)-imidazolcarboxaldehído. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9:1) dio 65 mg (54 %) del compuesto del epígrafe, una espuma blanca. Rf = 0.10 (acetato de etilo/metanol 9:1). MS (M+H)+=460.2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.40-1.50 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 3H), 2.50-2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62-2.65 (bs, 1H), 2.70-2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00-3.05 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.60-3.75 (d,d, J = 20.1 Hz, 14.3 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.42 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 20.0, 25.5, 27.2, 29.6, 31.7, 45.7, 51.9, 53.8, 55.4, 56.3, 109.9, 116.3, 125.8, 126.2, 127.1 , 128.3, 128.6, 133.8, 134.8, 141.0, 153.0, 170.1: La sal dihidroclomro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración se obtuvo un sólido blanco.
PREPARACIÓN 34 3.5-Dimetil-3H-imidazol-4-carbaldehído v 1 ,5-d¡metil-1 H-imidazol-4- carbafdehído
A 5-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (5.00 g, 45.4 mmol) en 50 ml de THF se añadieron DBU (6.91 g, 45.4 mmol) y Mel (6.45 g, 45.4 mmol). Se agitó la solución durante toda la noche, y después se sometió a reparto entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de agua. Se extrajo la porción acuosa con 2-butanol (3 x 100 ml) y los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO y se concentraron. La cromatografía (MeOH/CHCI3 1 :99) dio 1.03 g (23 %) de 44015-106-1 (Rf = 0.58, MeOH/CH2CI2 12:78) y 1.26 g
(18 %) de 44015-106-2 (Rf = 0.5, MeOH/CH2CI212:78).
EJEMPLO 26 7-fí1-H .5-D¡metil-1 H-imidazol-4-ilmetil 2S. 3S)-2-fenil-piperidin-3-ilamino1- metil)-6-metox¡-1 -metil-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento A, reemplazando el 4-metil-5-imidazolcarboxaldehído con 1 ,5-d¡met¡l-1 H-imidazol-4-carbaldehído. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9:1) dio 90 mg (70 %) del compuesto del epígrafe, una espuma blanca. Rf = 0.09 (acetato de etilo/metanol 9:1). MS (M+H)+ = 488.2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.37-1.46 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 1 H), 1.98-
2.03 (m, 1H), 2.22-2.28 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.50-2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.72-2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89-2.92 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.09 (s, 3H), 3.20-3.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.59-3.62 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 6.46 (s, 1 H), 6.66 (s, 1H), 7.17-7.29 (m, 4H), 7.43-7.45 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 8.1, 20.0, 25.4, 27.5, 29.5, 31.2, 31.7, 44.7, 52.2, 53.6, 55.4, 56.4, 71.9, 109.7, 115.8, 124.7, 126.6, 127.7, 129.0, 133.4, 135.6, 141.6, 152.7, 169.9. La sal dihidroclomro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración se obtuvo un sólido blanco.
EJEMPLO 27 6-Metoxi-1-metil-7-r(2S. 3S)-(2-fenil-1-propil-piperidin-3-ilamino)-metil1-3.4- dihidro-1 H-quinolln-2-ona
Se agitaron a reflujo durante 2 horas 2-imidazolidintiona (10 g,
97.89 mmol) y yoduro de metilo (6.70 ml, 107.67 mmol) en 20 ml de etanol absoluto. Se enfrió la reacción y se añadió un volumen igual de éter dietílico. Se filtró la suspensión para dar 22.9 g (96 %) de hidrógenoyoduro de 2-metilsulfanil-4,5-dihidro-1 H-imidazol como un sólido de color blanco sucio que se usó en la siguiente reacción. Se agitaron a reflujo durante 2 días 6-metoxi-1-metil-7-[(2S,3S)-(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (500 mg, 1.32 mmol) e hldrógenoyoduro de 2-metilsulfanil-4,5-dihidro-1 H-imidazol (402 mg, 1.65 mmol) en 5 ml de n-propanol. Se diluyó la reacción con
acetato de etilo, se lavó 1X con K2CO3 saturado, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando (acetato de etilo/metanol 95:5) dio 123 mg (21 %) del compuesto del epígrafe, un aceite amarillo pálido. Rf = 0.12 (acetato de etilo/metanof9:1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.67-0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36-1.49 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 3H), 2.39-2.43 (m, 1 H), 2.51-2.55 (t, J = 7.3 Hz, ZH), 2.63 (s, 1H), 2.73-2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1 H), 3.30 (s, 1H), 3.34-3.38 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3H), 3.60-3.64 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 6.46 {s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.15-7.32 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 11.8, 19.3, 20.3, 25.4, 27.5, 29.5, 31.7, 45.1, 53.4, 55.4, 56.2, 57.9, 72.1 , 109.7, 115.9, 124.8, 126.5, 127.7, 128.7, 133.3, 141.7, 152.8, 169.9. La sal dihidroclomro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración se obtuvo un sólido blanco.
EJEMPLO 28 7-1Y2S. 3S)-(1 -Benzoxazol-2-il-2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-met¡n-6-metoxi-1 - rnetil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A dihidroclomro de 6-metoxi-1-metil-7-[(2S,3S)-(2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-3,4-d¡hidro-1 H-qu¡nolin-2-ona (50 mg, 0.11 mmol), carbonato de potasio recientemente triturado (61 mg, 0.44 mmol), y Kl catalítico en 3 ml de 1,4-dioxano, se añadió 2-clorobenzoxazol (126 mg, 0.11 mmol). Después de calentar a reflujo durante 5 días, se enfrió la reacción y se sometió a
reparto entre acetato de etilo y agua. Se separó la porción orgánica, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (cloroformo/metanol 99:1 seguido por acetato de etilo/hexano 3:1) dio 31 mg (56 %) del compuesto del epígrafe como un aceite de color marrón claro. MS (M+H)+=497.2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.75-1.85 (m, 1 H), 1.85-1.95 (m, 3H), 2.55-2.60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.80-2.85 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.40 (t, J = 13 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.82-3.92 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 4.16-4.21 (d,d, J = 13 Hz, 3.8 Hz, 1 H), 5.74-5.76 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.95-6.99 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.10-7.14 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.19-7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.24-7.28 (m, 4H), 7.68-7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 24.2, 25.5, 26.8, 29.6, 31.7, 41.4, 46.0, 55.5, 56.9, 58.5, 108.5, 110.2, 116.0, 116.4, 120.3, 123.8, 125.7, 126.8, 127.5, 128.3, 129.3, 133.7, 137.7, 143.2, 148.5, 152.9, 162.3, 169.9. La sal dihidroclomro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración se obtuvo un sólido blanco (punto de fusión = 181-183 °C).
EJEMPLO 29 6-Metoxi-1-met¡l-7-(ri-((2S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-(2S.3S)-2-fenil-piperidin- 3-ilamino]-metil)-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
A (S)-(+)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (1.0 g 8.69 mmol) y trietilamina (1.21 ml, 8.69 mmol) en 50 ml de clomro de metileno se añadieron
1.66 g (8.69 mmol) de clomro de p-toluenosulfonilo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución orgánica se lavó IX con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 95:5) dio 1.65 g (71 %) del éster 5-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico como un polvo blanco que se usó en la siguiente etapa. Rf = 0.29 (acetato de etilo/metanol 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.65-1.80 (m, 1 H), 2.15-2.35 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1 H), 6.53 (bs, 1 H), 7.30-7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 21.7, 22.8, 29.3, 52.6, 72.0, 127.9, 130.1 ,132.4, 145.4, 178.0. A 150 mg (0.40 mmol) de 6-metoxi-1-metil-7-[(2S,3S)-(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, carbonato de potasio (55 mg, 0.40 mmol), y Kl catalítico en 4 ml de DMF se añadió el éster 5-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido tolueno-4-sulfónico (107 mg, 0.40 mmol). La suspensión se calentó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con clomro de metileno y se lavó 3X con agua, 2X con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando (acetato de etilo/metanol 85:15) dio 19 mg (10 %) del compuesto del epígrafe, una espuma blanca. Rf = 0.10 (acetato de etilo/metanol 85:15). MS (M+H)+=477.2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.30-1.60 (m, 3H), 1.78-1.82 (d,d, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 1.98-2.16 (m, 6H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.50-2.52 (d,d, J = 12.6, 11.0 Hz, 1H), 2.54-2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 (bs, 1H), 2.76-2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.30 (bs, 1H), 3.37-3.40 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.62-3.66 (d, J
= 13.9 Hz, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.50-6.55 (bs, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 20.1 , 25.0, 25.5, 27.3, 29.6, 29.9, 31.8, 45.6, 50.8, 53.7, 55.5, 56.3, 61.1 , 72.4, 109.9, 116.28, 127.1, 128.3, 128.9, 133.6, 140.6, 152.9, 170.0, 177.5. La sal dihidroclomro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración se obtuvo un sólido blanco (punto de fusión = 203-207 °C).
EJEMPLO 30 6-Metoxi-1-metil-7-(ri-((2R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetin-(2S.3S)-2-fenil-piperidin- 3-ilamino1 -metil)-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
A 1.0 g (8.69 mmol) de (R)-(-)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona y trietilamina (2.42 ml, 17.37 mmol) en 80 ml de clomro de metileno a 0 °C, se añadieron 1.01 ml (13.03 mmol) de clomro de metanosulfonilo. La solución 1 resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se separó el disolvente. La cromatografía en gel de sílice usando (acetato de etilo/metanol 10:1) dio 1.54 g (92 %) el éster 5-oxo-pirrolidin-2-ilmetíIico del ácido metanosulfónico como un sólido de color blanco sucio que se usó en la siguiente etapa. Rf = 0.21 (acetato de etilo/metanol 10:1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.82-1.88 (m,
1H), 2.25-2.40 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.05-4.09 (d.d, J=10.2,
7.1 Hz 1H), 4.22-4.25 (d,d, J=9,1 , 3.7 Hz 1 H), 6.96 (bs, 1 H). A 150 mg (0.40 mmol) de 6-metoxi-1 -metil-7-[(2S,3S)-(2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-3,4-
dihidro-1H-quinolin-2-ona, carbonato de potasio (55 mg, 0.40 mmol), y Kl catalítico en 5 ml de DMF, se añadió el éster 5-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido metanosulfónico (92 mg, 0.47 mmol). La suspensión se calentó a 70 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con clomro de metileno y se lavó tres veces con agua, dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando (acetato de etilo/metanol 9:1) dio 30 mg (16 %) del compuesto del epígrafe, una espuma blanca. Rf = 0.20 (acetato de etilo/metanol 9:1). MS M+H)+ = 477.2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.45-1.60 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.90-2.15 (m, 5H), 2.18-2.30 (m, 3H), 2.36-2.41 (d,d, J = 13.1 , 6.7 Hz, 1H), 2.53-2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75-2.80 (m, 3H), 3.03-3.06 (m, 1 H), 3.14 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.67-3.75 (m, 2H), 6.08 (bs, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 7.24-7.36 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 21.2, 25.3, 25.5, 27.0, 29.7, 31.8, 45.3, 52.5, 55.5, 56.2, 61.5, 72.0, 109.9, 116.1 , 127.3, 128.1, 129.4, 133.6, 140.4, 152.9, 170.0, 178.0. La sal dihidroclomro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración se obtuvo un sólido blanco.
EJEMPLO 31 7-r(2S,3SH1-lsopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡p-6-metoxi-1-metil-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Se agitaron en acetonitrilo a 60 °C durante 2 días 6-metoxi-1-metil-7-[(2S,3S)-(2-fen¡l-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (100 mg, 0.26 mmol) y 2-yodopropano (0.058 ml, 0.58 mmol). La reacción se diluyó con clomro de metileno, se lavó una vez con NaHCOs saturado, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando (acetato de etilo/metanol 9:1) dio 38 mg (34 %) del compuesto del epígrafe, un aceite amarillo. Rf = 0.08 (acetato de etilo/metanol 9:1). MS (M+H)+= 422.1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.66-0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00-1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 1 H), 1.50-1.53 (bd, J = 13.0 Hz, 1H), 1.91-1.97 (m, 1 H), 2.02-2.07 (m, 1 H), 2.22-2.28 (t, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.53-2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.75-2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.38-3.42 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.66-3.69 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1H), 6.66 (s, 1 H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.36-7.38 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 12.0, 20.3, 21.1, 25.5, 27.7, 29.6, 31.8, 44.1 , 45.0, 48.5, 55.5, 56.3, 109.8, 112.8, 116.0, 124.9, 126.7, 127.8, 129.2, 133.5, 141.5, 152.9, 170.0. La sal díhidrocloruro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración se obtuvo un sólido blanco.
EJEMPLOS 32 Y 33 (3RV v (3S)-6-Metoxi-1.3-dimetíl-7-r(2S, 3SH1-metíl-2-fenil-p¡peridin-3- ilamino)-metil]-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona (una mezcla de diastereoisómeros) v (3R)- v (3S)-6-metoxi-1 ,3-dimetil-7-r(2S. 3SH2-fenii- piperidin-3-ilamino)-met¡n3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (una mezcla de diastereoisómeros)
A 6-metoxi-1-metil-7-[(2S,3S)-(2-fenil-p¡peridin-3-¡lam¡no)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (250 mg, 0.66 mmol) en 10 ml de THF a 0 °C se añadió KHMDS (0.726 mmol, 1.45 ml de una solución 0.5 M en tolueno), y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se añadió entonces yoduro de metilo (0.045 ml, 0.726 mmol), y después de agitar 10 minutos se repitió el procedimiento con una porción adicional de la solución de KHMDS (0.726 mmol, 1.45 ml) y yoduro de metilo, (0.045 ml, 0.726 mmol). La solución resultante se agitó durante 10 minutos a 0 °C y durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluyó la solución con agua y se extrajo con acetato de etilo. La porción orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9:1) dio las mezclas de los dos compuestos del epígrafe, X (dos diastereoisómeros inseparables, 36 mg, 13 % de rendimiento) e Y (dos diastereoisómeros inseparables, 60 mg, 22 % de rendimiento). X: Rf = 0.26 (acetato de etilo/metanol 9:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.18-1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39-1.49 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.06-
2.11 (m, 4H), 2.49-2.62 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.79-2.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.36-3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.49-3.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.62-3.67 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.61-6.63 (d, J-8.9 Hz, 1 H), 7.21-7.34 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 15.6, 20.1, 27.3, 29.8, 33.3, 35.5, 45.0, 45.5, 55.4, 56.1 , 57.5, 74.0, 109.9, 115.8, 124.4, 126.7, 127.8, 128.6, 133.2, 141.5, 152.8, 172.6; MS (M+H)+= 408.1. Y: Rf = 0.11 (acetato de etilo/metanol 9:1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.18-1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39-1.42 (m, 1 H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.86-2.10 (m, 3H), 2.10-2.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.22-3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.37-3.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.47-3.49 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.50-3.63 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.60-6.61 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 15.7, 20.1 , 28.2, 29.9, 33.4, 35.5, 46.1, 47.7, 55.2, 64.2, 110.1, 116.1 , 124.7, 126.4, 128.1 , 133.2, 138.2, 142.5, 153.0, 172.7. La sal dihidroclomro de cada compuesto se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración de cada una se obtuvo un sólido blanco.
EJEMPLO 34 7-(f1-(4,5-Dihidro-1 H-imidazol-2-¡n-(2S. 3S)-2-fenil-p¡peridin-3-ilamino1-metil)- 6-metoxi-1 -metil-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Etapa 1 ; Se agitaron 6-metoxi-1-metil-7-[(2S, 3S)-(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (750 mg, 1.98 mmol) y N-BOC-2-isotiocianatoetil-amina (400 mg, 1.98 mmol) en 20 ml de benceno a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la reacción con éter dietílico y se lavó 1X con agua, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando (acetato de etilo/hexano 6:1) dio 800 mg (70 % de rendimiento) del éster terc-butílico del ácido [2-({3-[(6-metoxi-1-me"til-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetil)-amino]-2-fenil-piperidin-1-carbotioil}-amino)-etil]-carbámico. Rf= 0.11 (acetato de etilo/hexano 6:1). Etapa 2: Se agitó el áster terc-butílico del ácido [2-({3-[(6-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetil)-amino]-(2S,3S)-2-fenil-piperidin-1-carbotioil}-amino)-etil]-carbámico (800 mg, 1.38 mmol) en una mezcla de 30 ml de clomro de metileno y 10 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 4 horas. Se separó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre acetato de etilo y K CO3 saturado. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO , se filtraron, y se concentraron para dar la (2-amino-etil)-amida del ácido 3-[(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-¡lmetil)-amino]-2-fenil-piperid¡n-1-carbot¡oico. Rf = 0.18 (clomro de metileno/metanol/NH4OH acuoso saturado 90:10:1).
Etapa 3: La (2-amino-etil)-amida del ácido 3-[(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-7-ilmetil)-amino]-(2S,3S)-2-fenil-piperidin-1-carbotioico (660 mg, 1.38 mmol) y óxido de mercurio (II) (600 mg, 2.75 mmol) se agitaron en 34 ml de etanol a reflujo durante 4 horas. La reacción negra se filtró a través de Celita y se concentró el filtrado. La cromatografía en gel de sílice usando (cloroformo/metanol 9:1) dio 225 mg (37 % de rendimiento) del compuesto del epígrafe, un aceite amarillo. Rf = 0.06 (cloroformo/metanol 9:1). MS (M+H)+= 448.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1.79-2.00 (m, 4H), 2.49-2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.61 (bs, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 3.75-3.89 (m, 4H), 5.14-5.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.57-7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 13C NMR (100 MHz, CD3OD): d 24.0, 35.5, 26.1 , 30.2, 32.6, 44.0, 44.2, 47.1 , 56.2, 57.8, 61.6, 61.9, 111.5, 118.1 , 127.5, 127.8, 129.5, 129.9, 130.1, 134.6, 137.0, 154.9, 161.3, 172.4. La sal dihidroclomro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración se obtuvo un sólido blanco.
EJEMPLO 35 6-Metoxi-1 -metil-7-ff 1 -((2s)-1 -metil-5-oxo-p¡rrolidin-2-ilmetil)-(2S.3S)-2-fenil- piperidin-3-ilamino1 -metil)-3.4-d¡h¡dro-1 H-quinolin-2-ona
A 6-metoxi-1 -metil-7-{[1 -(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-(2S,3S)-2-fenil-p¡peridin-3-il-amino]-metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (194 mg, 0.408 mmol) en 5 ml de THF a temperatura ambiente se añadieron 18 mg (0.448 mmol) de hidmro de sodio al 60 % suspendido en aceite mineral y se agitó durante 20 minutos. Se añadió después yoduro de metilo (0.028 ml, 0.448 mmol) y se agitó durante 1 hora. Se añadieron 18 mg (0.448 mmol) de hidmro de sodio al 60 % suspendido en aceite mineral y se agitó durante toda la noche. Se añadió una pequeña cantidad de agua y se separó el disolvente bajo vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO , se filtró, y se concentró. La cromatografía en gel de sílice usando (acetato de etilo/metanol 95:5) como eluyente dio 25 mg (13 %) del compuesto del epígrafe, un aceite amarillo pálido. Rf = 0.07 (acetato de etilo/metanol 9:1). MS (M+H)+= 491.2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.42-1.60 (m, 3H), 1.84-1.88 (d,d, J = 13.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.01-2.14 (m, 5H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.54-2.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.76-2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.21-3.24 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.32-3.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.36-3.40 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.18-7.34 (m, 5H), 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 20.4, 23.9, 25.5, 27.5, 29.6, 31.8, 45.4, 54.2, 55.5, 56.3, 58.0, 59.9, 72.7,
109.9, 116.0, 127.1 , 128.1 , 129.0, 133.6, 140.9, 152.8, 170.0, 175.0. La sal dihidroclomro se preparó por la adición de HCl 2 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo. Por concentración se obtuvo un sólido blanco.
EJEMPLO 36 Preparación de 6-Metoxi-1-metil-7(RM5(S)-6(R)-fenil-1 ,7-diaza-esp¡rof4,5]dec- 3-in-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
ETAPA 1 Ester metílico del ácido hidroxi-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2.3,4-tetrahidro- QUinolin-7-iO-acético
A una suspensión de 2.0 g (0.0091 m) de 6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído en 200 ml de acetato de etilo se añadieron 15 ml (0.015 m) de una solución 1 N de bisulfito de sodio. Se formó una solución bifásica. Se añadió a esta mezcla una solución de 0.6 g (0.012 m) de cianuro de sodio en 10 ml de agua. Se agitó la reacción cuatro horas a temperatura ambiente a cuyo tiempo se añadieron 0.2 g (0.004 m) adicionales de cianuro de sodio disueltos en 10 ml de agua, y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica se extrajo de la capa acuosa, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se evaporó para dar la cianhidrina cmda (87 % de pureza por NMR) como un sólido ocre. La cianhidrina cmda se agitó en 100 ml de
metanol y se hizo burbujear HCl gas dentro de la mezcla hasta que se formó una solución. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo con 25 ml de agua y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo; se secó el acetato de etilo con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice usando clomro de metileno/acetato de etilo 3/1 como eluyente. Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron para dar 1.2 g (48 %) de éster metílico del ácido hidroxi-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡n-7-il)-acético como un sólido blanco amorfo. 1H NMR (CDCI3) d 2.51 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.25 (s, 1 Hs), 6.66 (s, 1H), 6.87 (s, 1 H). Espectro de masas: m/e = 280.0 (p+1 ). TLC (cloroformo/acetato de etilo 3/1 ) Rf = 0.3.
ETAPA 2 Ester metílico del ácido (6-metoxi-1-metil-2-oxo-1.2,3,4-tetrahidro-quinolin-7- il)-oxo-acético
A una solución de 1.2 g (0.0043 m) del éster metílico del ácido hidroxi-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-acético disuelto en 40 mi de acetona se añadieron gota a gota 1.6 ml de una solución 2.67 m de ácido crómico en ácido sulfúrico/H2O (reactivo de Jones). La mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se decantó la acetona del
precipitado verde y se evaporó. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar 1.0 g (84 %) de ácido (6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oxo-acético como un sólido amarillo amorfo. 1H NMR (CDCI3) d 2.60 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.80 (s, 1 H), 7.40 (s, 1H). Espectro de masas: m/e = 277.9 (p+l). TLC (cloroformo/ acetato de etilo 3/1) Rf = 0.8.
ETAPA 3 Ester metílico del ácido 2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidro-quinolin-7- ÍI)-acrílico
Una suspensión de 3.1 g (0.0087 m) de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 100 ml de tetrahidrofurano se enfrió a -20 °C. Se añadieron a esta suspensión gota a gota 3.5 ml (0.0087 m) de una solución 2.5 M de n-butil-litio en tetrahidrofurano. Se calentó la mezcla lentamente hasta +5 °C a cuyo tiempo se formó una solución amarilla. Se enfrió la mezcla a -20 °C y se añadieron 2.2 g (0.0079 m) de éster metílico del ácido (6-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oxo-acético. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y se evaporó el filtrado para dar un residuo oleoso de color marrón. Este material se cromatografió sobre 75 gramos de sílice usando cloroformo como eluyente. Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron para
dar 1.8 g (83 %) de éster metílico del ácido 2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-¡l)-acrílico como un sólido amorfo. 1H NMR (CDCI3) d 2.58 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 5.70 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 6.65 (s, 1H), 6.80 (s, 1H). Espectro de masas: m/e = 276 (p+l). TLC (clomro de metileno/acetato de etilo 5/1 ) Rf = 0.90.
ETAPA 4 Ester terc-butílico del ácido trans-3-n¡tro-2-fenil-piperidin-1 -carboxílico
Una mezcla de 3.7 gramos (0.018 m) de trans-3-nitro-2-fenil-piperidina y 7.8 gramos (0.036 m) de N-terc-butiloxicarbonil-anhídrido se disolvió en 50 ml de clomro de metileno. Se añadieron a esta solución 2.5 ml (0.018 m) de trietilamina y se agitó esta mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. Después se extrajo la mezcla de reacción con 20 ml de agua y 20 ml de HCl 2 N. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre 100 gramos de sílice usando hexano/clomro de metileno 5/1 como eluyente. Se reunieron las fracciones apropiadas para dar 2.8 g (51 %) de éster terc-butílico del ácido trans-3-nitro-2-fenil-piperidin-1 -carboxílico como un aceite amarillo. 1H NMR (CDCI3) d 1.40 (s, H), 1.45 (m, 1 H), 1.80 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.80 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 5.0 (s, 1H), 6.22 (s, H), 7.2-7.4 (m, 5H). TLC (cloroformo/acetato de etilo 3/1), Rf = 0.65.
ETAPA 5 Ester terc-butílico del ácido 3-[2-metox¡-carbonil-2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo- 1.2.3.4-tetrahidro-quinolin-7-¡l)-et¡l]-cis-3-nitro-2-fenil-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de 2.2 gramos (0.0072 m) de éster terc-butílico del ácido fraps-3-nitro-2-fenil-piperidin-l-carboxílico y 1.8 gramos (0.0065 m) de éster metílico del ácido 2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-acrílico se reunieron en 20 ml de tetrahidrofurano. A esto se añadieron 0.2 ml (0.0014 m) de 1 ,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 40 ml de acetato de etilo y se lavó con 20 ml de ácido clorhídrico 1 N. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre 50 gramos de sílice usando cloroformo como eluyente. Se reunieron las fracciones apropiadas para dar 2.9 gramos (77 %) de éster terc-butílico del ácido 3-[2-metoxi-carbonil-2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinol¡n-7-¡l)-etil]-cis-3-nitro-2-fenil-piperidin-1 -carboxílico como una mezcla de diastereoisómeros de un sólido amorfo. TLC (clomro de metilo/acetato de etilo 3/1) Rf = 0.45. Espectro de masas m/e = 582 (p+l), 526 (p-56), 482 (p-100).
ETAPA 6 Ester terc-butíiico del ácido 3-r3(R.S)-hidroxi-2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo- 1.2.3,4-tetrahidro-qu¡nolin-7-il)-propil-3(R)-nitro-2(S)-fen¡l-piperidin-1-carboxílico y éster ferc-butílico del ácido 3-[3(R.S)-hidroxi-2-(6-metoxi-1-metil- 2-OXO-1 ,2,3.4-tetrahidro-qu¡nol¡n-7-il)-propil-3(S)-nitro-2(R)-fenil-p¡peridin-1 - carboxílico
A una solución de 2.9 g (0.005 m) de éster terc-butílico del ácido 3-[2-metoxi-carbonil-2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-etil]-cis-3-nitro-2-fenil-piperid¡n-1 -carboxílico en 200 ml de éter se añadieron 0.26 g (0.012 m) de borohid ro de litio. Se formó un precipitado sólido blanco. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 0.26 g (0.012 m) adicionales de borohidmro de litio y la mezcla se agitó durante 24 horas más. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en 100 ml de una mezcla 50/50 de acetato de etilo/agua y se agitó durante 0.5 horas. La capa de acetato de etilo se separó entonces de la capa acuosa, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre 80 gramos de sílice usando clomro de metileno/acetato de etilo 2/1 como eluyente. Se aislaron dos productos puros como sólidos amorfos. El primer producto (TLC Rf = 1.41 ; cloroformo/acetato de etilo 1/1) se identificó como una mezcla de diastereoisómeros del éster terc-butílico del ácido 3-[3(R,S}-hidroxi-2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-propil-3(R)-nitro-2(S)-fenil-piperidin-1 -carboxílico basado en el análisis por rayos X del
producto final. 1H NMR (CDCI3) d 1.42 (s, 9H), 1.42-1.6 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.4-2.9 (m, 9H), 3.30 (s, 3H), 3.50-3.90 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.65 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.20 (s, 5H). El segundo producto (TLC Rf = 0.32) se identificó como una mezcla de diastereoisómeros del éster terc-butílico del ácido 3-[3(R,S)-hidroxi-2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-propil-3(S)-nitro-2(R)-fenil-piperidin-1 -carboxíllco basado en el análisis por rayos X del producto final. 13C NMR (CDCI3) d 1.40 (s, 9H), 1.5-2.0 (m, 4H), 2.4-2.55 (m, 4H), 2.55-3.0 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H).
ETAPA 7 Ester terc-butílico del ácido 3(S)-amino-r3(R,S)-h¡droxi-2-(6-metoxi-1-metil-2- oxo-1.2.3,4-tetrah¡dro-quinolin-7-il)-propil-2(R)-fenil-piper¡din-1-carboxílico
A una solución de 0.5 gramos (0.0009 m) de éster terc-butílico del ácido 3-[3(R,S)-hidroxi-2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-propil-3(S)-nitro-2(R)-fenil-piperidin-1 -carboxílico en 50 ml de etanol se añadieron aproximadamente 500 mg de níquel Raney y se hidrogenó la mezcla a 344.8 kPa (temperatura ambiente) durante 18 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 20 ml de agua/acetato de etilo (50/50) y se ajustó el pH a 2.0 con HCl 1 N. El extracto de acetato de etilo se secó y se evaporó para dar 0.23 gramos del nitro-alcohol de partida. El pH de la capa acuosa se ajustó a 8.5 con NaOH 1 N y el
agua se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se reunieron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar 0.22 gramos de éster terc-butílico del ácido 3(S)-amino-[3(R,S)-hidroxi-2-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-propil-2(R)-fenil-piperidin-1 -carboxílico como un sólido amorfo. 1H NMR (CDCI3) d 1.30 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.60 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H), 3.70 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.65 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 524 (p+l). TLC (clomro de metileno/hexano 1/1) Rf = 0.05.
ETAPA 7A Ester terc-butílico del ácido 3(R)-amino-f3-(R.S)-hidroxi-2-(6-metoxi-1-metil-2- oxQ-1.2.3.4-tetrahidro-quinolin-7-il)-propil-2(S)-fenil-piperidin-1-carboxílico
1H NMR (CDCI3) d 1.2 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.2 (m, 1 H), 2.4
(m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5H). Espectro de masas m/e = 524.1 (p+l). TLC (acetato de etilo/cloruro de metileno 1/1) Rf = 0.1.
ETAPA 8 Ester terc-butílico del ácido 3(R,SH1-metil-2-oxo-1.2.3,4-tetrahidro-quinolin-7- in-5(S)-6(R)-fenil-1,7-diaza-espiror4.51decano-7-carboxílico
Una solución de 0.22 g (0.00042 m) de éster terc-butílico del ácido 3(S)-amino[3(R,S)-hidroxi-2-(6-metox¡-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolin-7-¡l)-propil]-2(R)-fenil-piperidin-1 -carboxílico en 15 ml de clomro de metileno se enfrió a 5 °C. Se añadieron a esta solución 0.08 ml (0.0006 m) de trietilamina y 0.032 ml (0.00042 m) de clomro de metanosulfonilo y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio diluido, el extracto de clomro de metileno se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar 0.16 g (75 %) del éster terc-butílico del ácido 3(R,S)-(1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-5(S)-6(R)-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4,5]decano-7-carboxílico como una mezcla de diastereoisómeros. Espectro de masas: m/e = 506.1 (p+l).
ETAPA 8A Ester terc-butílico del ácido 3(R,SH1-met¡l-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-5(R)-6(S)-fenil-1 ,7-diaza-espiroí4.5]decano-7-carboxílico como una mezcla de diastereoisómeros
Espectro de masas: m/e = 506.1 (p+l). Separación del éster terc-butílico del ácido 3(S)-(6-metoxi-1 -metii-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-quinolin-7-¡I)-5(S)-6(R)-fen¡l-1,7-diaza-espiro[4,5]decano-7-carboxílico y el éster terc-butílico del ácido 3(R)-(6-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-5(S)-6(R)-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4,5]decano-7-carboxílico. Una muestra de 200 mg de la mezcla de diastereoisómeros preparada en la etapa 8 se cromatografió sobre una columna Chiralpak AD (5 cm x 25 cm) usando como eluyente una mezcla 90/10 de hexano/alcohol isopropílico conteniendo 0.1 % de dietilamina. La fracción 1 (90 mg) eluyó a los 13.7 minutos y se identificó como éster terc-butílico del ácido 3(R)-(6-metoxi-1 -nrietil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-5(S)-6(R)-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4,5]decano-7-carboxílico. 1H NMR (CDCI3) d 1.40 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.20 (m, 1 H), 2.48 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m,2H), 2.85-3.0 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.65 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 506.1 (p+l). La fracción 2 (90 mg) eluyó a los 21.3 minutos y se identificó como éster terc-butílico del ácido 3(S)-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-
1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-5(S)-6(R)-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4,5]decano-7-carboxílico. 13C NMR (CDCI3) d 1.40 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.70 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 5.2 (s, 1H), 6.62 (s, 1 H), 6.82 (s, 1H), 7.30 (m, 3 H), 7.58 (m, 2 H). Espectro de masas: m/e - 506.1 (p+l).
ETAPA 9 Hidroclomro de 6-metoxi-1-metil-7(R)-5(S)-6(R)-fenii-1.7-diaza-espiror4.5]dec- 3-in-3,4-dih¡dro-1H-quinolin-2-ona
Una solución de 100 mg (0.0002 m) de éster terc-butílico del ácido 3(R)-(6-metox¡-1 -metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-5(S)-6(R)-fenil-1,7-diaza-espiro[4,5]-decano-7-carboxílico en 10 ml de dioxano se saturó con ácido clorhídrico gaseoso. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se trituró el residuo con metanol/éter isopropílico para dar 28 mg de hidroclomro de 6-metoxi-1-metií-7(R)-5(S)-6(R)-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona como un sólido ocre. Espectro de masas: m/e = 406.0 (p+l). Se disolvió una cantidad de 10 mg de la sal hidroclomro anterior en una pequeña cantidad de acetato de etilo/agua y se ajustó el pH a 9.5. La capa de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar 6-metoxi-1-metil-7(R)-5(S)-6(R)-fenil-1,7-diaza-espiro[4,5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona como base libre. 1H NMR (CDCI3) d 1.2-2.2 (m, 13H), 2.55 (m,
28
2H), 2.75 (m, 4H), 2.90 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.22 (s, 3H), 6.30 (s, 1 H), 6.62 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (m, 2H).
EJEMPLO 37 Hidroclomro de 6-metoxi-1-metil-7-(SH5(S)-6(R)-fenil-1 ,7-diaza- espiror4.51dec-3-il1-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Espectro de masas: m/e = 406.1 (p+l). 1H NMR (D6, DMSO) d 1.8-2.35 (m, 8H), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.fi0 (s, 3H), 4.8 (brs, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.95 (s, 1 H), 7.6 (s, 3H), 8.0 (s, 2H).
EJEMPLO 38 Hidroclomro de 6-metoxi-1-metil-7(R.S)-5(R)-6(S)-fenil-1 ,7-diaza- espirof4.51dec-3-ip-3.4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona
Espectro de masas: m/e = 406.1 (p+l). 1H NMR (CDCI3; base libre) d 1.5-2.1 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.52 (m, 2H).
PREPARACIÓN 34 6-Hidroxi-1 -metil-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona
A una solución de 6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (500 mg, 2.62 mmol) en CH2CI2 seco, se añadieron 5.,74 ml de solución de BBr3/CH2C.2 1.0 M en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se vertió sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como un sólido rosa (392 rng, 34 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 2.52-2.56 (2H, m), 2.77-2.81 (2H, m), 3.28 (3H,s), 6.62-6.67 (2H, m), 6.92 (1 H, d, J=8.72 Hz). m/z (APCl') 176 (M-1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 2.51 minutos.
PREPARACIÓN 35
1 -Metil-6-(1 -fenilsulfanil-ciclopropoxi)-3.4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona
A una solución en tolueno seco de [1-yodo-ciclopropilsulfanil]-benceno (375 mg, 1.36 mmol) se añadió 6-hidroxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (200 mg, 1.13 mmol) y carbonato de plata (312 mg, 1.13 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C. Se necesitaron 3 adiciones más de los reactivos para completar la reacción. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar el yoduro de plata y se concentró bajo vacío para dar el material cmdo. Este se sometió a cromatografía rápida usando acetato de etilo al 30 %/hexano para dar el compuesto del epígrafe como un aceite viscoso (64 mg, 17 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.31-1.33 (2H, m), 1.41-1.43 (2H, m), 2.59-2.62 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.31 (3H, s), 6.86-6.98 (4H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.44-7.47 (2H, m). m/z (APCI+) 326 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 6.59 minutos.
PREPARACIÓN 36 6-Ciclopropoxi)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Se disolvió naftaleno (1.0 g, 7.85 mmol) en THF (7.5 ml) bajo nitrógeno y se añadió litio metal recientemente cortado (54 mg, 7.85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución verde oscuro de naftalenuro de litio. Esta solución se enfrió a -78 °C, después se añadió 1-metil-6-(1-fenilsulfanil-ciclopropoxi)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (170 mg, 0.53 mmol) en THF a lo largo de 1 minuto. La reacción se agitó durante 17 minutos y después se añadieron agua y acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico reunido se secó (MgSO ) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 30 %/hexano para dar el compuesto del epígrafe (42 mg, 36 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.72-0.75 (4H, m), 2.58-2.62 (2H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.66-3.70 (1 H, m), 6.82-6.92 (3H, m). m/z
(APCI+) 218 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.713 minutos.
PREPARACIÓN 37 6-C¡clopropoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído
Una solución de hexametilentetramina (58 mg, 0.42 mmol) en TFA (1.38 ml) se calentó a 70 °C durante 1 hora bajo nitrógeno. Se añadió entonces a la anterior otra solución de 6-ciclopropoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (30 mg, 0.138 mmol) en TFA (0.69 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante toda la noche. Se enfrió después a temperatura ambiente, se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Las fracciones reunidas se secaron (MgSO4) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografió usando acetato de etilo al 40 %/hexano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (13 mg, 37 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.84-0.87 (4H, m), 2.64-2.267 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.80-3.85 (1H, m), 7.17 (1 H, s), 7.39 (1 H, s;), 10.33 (1H, s). m/z (APCI+) 246 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.454 minutos.
EJEMPLO 39 Dihidroclomro de 6-ciclopropoxi-1 -metil-7-f(2S-fenjl-piperidin-3S-ilamino)- met¡n-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Una solución de 6-ciclopropoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-7-carbaldehído (12.5mg, 0.051 mmol) y 2(S)-fen¡l-piperidin-3(S)-ilamina (13.5 mg, 0.077mmol) en tolueno seco (0.5 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (32.4 mg, 0.153 mmol) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se concentró y el residuo se cromatografió usando metanol al 5 %/cloruro de metileno para dar la base libre del compuesto del epígrafe (9 mg, 44 % de rendimiento). La sal dihidroclomro se preparó usando HCl 1.0 M/Et2O (45 µl) para dar el compuesto del epígrafe. 1H NMR (base libre, 400 MHz, CDCI3) d 0.66-0.89 (4H, m), 1.63-1.74 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 2.03-2.15 (1 H, m), 2.21-2.23 (1 H, m), 2.57-2.60 (2H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 2.70-3.16 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.51 (2H, d, J=13.8Hz), 3.63-3.66 (1 H, m), 4.19 (1 H, s), 6.65 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.19-7.35 (5H, m). m/z (APCI+) 406 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.701 minutos.
EJEMPLO 40 7-íT2R.S-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-3R.S-¡lamino]-metil)-6-metoxi-1-metil-3.4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Una solución de 6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído (150 mg, 0.687mmol) y 2R,S-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3R,S-ilamina (200 mg, 1.03 mmol) en tolueno seco (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (437 mg, 2.06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se cromatografió el residuo usando 2-10 % de metanol/cloruro de metileno para dar el compuesto del epígrafe (218 mg, 80 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.52-1.56 (1 H, m), 1.62-1.69 1 H, m), 1.95-1.99 (1 H, m), 2.02-2.12 (1 H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.76-2.79 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.33-3.38 (1 H, m), 3.40 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.46 (3H, s), 3.67 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.16 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.49 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.96-7.01
(2H, m), 7.23-7.27 (2H, m). m/z (APCI+) 398 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 3.978 minutos. La sal dihidroclomro se preparó usando HCl 1.0 M/Et20 y se obtuvo como un sólido.
EJEMPLO 41 6-Metoxi-1-metil-7-ri-(2-oxo-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-qu¡nolin)-7-¡lmetil- 2-(4-fluoro-fenil)-piperid¡n-3-ilamino1metil-3.4-dih¡dro-1H-quinolin-2-ona
La reacción usada para la preparación de 7-{[2R,S-(4-fIuoro-fenil)-piperidin-3R,S-ilamino]-metil}-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona también dio el compuesto del epígrafe (82 mg, 19 % de rendimiento), m/z (APCI+) 601 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 5.436 minutos.
EJEMPLO 42 7-(r2S-(4-Fluoro-fenii)-piperidin-3S-ilam¡no1-metil)-6-metoxi-1-metil-3.4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona
Por separación por HPLC quiral preparativa de 7-{[2R,S-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3R,S-ilamino]-metil}-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (200 mg) se obtuvo el compuesto del epígrafe (72 mg). 1H NMR (base libre, 400 MHz, CDCI3) d 1.48-1.59 (1 H, m), 1.61-1.66 (1 H, m), 1.97-2.02 (1H, m), 2.10-2.14 (1H, m), 2.56-2.59 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 2.84-2.86 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.41 (1 H, d, J=14.1 Hz), 3.51 (3H, s), 3.65 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.98 (1 H, d), 6.51 (1H, s), 6.69 (1 H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m). m/z (APCI+) 398 (M+1). HPLC (gradiente de
solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.221 minutos.
PREPARACIÓN 38 6-Etoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-qu¡nolin-2-ona
Se añadió t-butóxido de potasio 1.0 M/THF (5.65 ml, 5.65 mmol) a 6-hidroxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (200 mg, 1.13 mmol) seguido por la adición de yoduro de etilo (452 µl, 5.65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó a 45 °C durante toda una noche. Se separaron las sales por filtración, se lavaron con acetato de etilo y los filtrados reunidos se concentraron hasta un residuo. Este se cromatografió usando acetato de etilo/hexano 1 :1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (76 mg, 33% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.36 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.58 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.96 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.71 (2H, m), 6.84 (1 H, d, J=8.7 Hz). m/z (APCI+) 206 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.453 minutos.
PREPARACIÓN 39 6-Etoxi-1-met¡l-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-7-carbaldehído
El compuesto del epígrafe se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación de 6-ciclopropoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinoiin-7-carbaldehído como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.47 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.65 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.36 (3H, s), 4.14 (2H, q, 7.1 Hz), 6.81 (1 H, s), 7.42 (1H, s), 10.45 (1 H, s). m/z (APCI+) 233.9 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.167 minutos.
EJEMPLO 43 Dihidroclomro de 6-etoxi-1 -metil-r(2S-fe?il-piperidin-3S-ilamino)-metip-3.4- - dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Una solución de 6-etoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído (90 mg, 0.386 mmol) y 2S-fenil-piperidin-3S-ilamina (102 mg, 0.579 mmol) en tolueno seco (3.86 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió después triacetoxiborohidruro de sodio (245 mg, 1.158 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante toda una noche, El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió usando metanol 5-10 %/cloruro de metileno para dar la base
libre del compuesto del epígrafe como una goma viscosa (122 mg, 81 % de rendimiento). El compuesto del epígrafe se obtuvo usando HCl 1.0 M/Et2O (620 µi) y .filtrando el precipitado. 1H NMR (base libre, 400 MHz, CDCI3) d 1.10 (3H, t, 7.0 Hz), 1.42-1.45 (1 H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.27 (1H, m), 3.37 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.58 (1H, d, J=13.9 Hz), 3.67 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.18-7.28 (5H, m). m/z (APCI+) 394 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.436 min.
EJEMPLO 44 Dihidroclomro de 6-hidroxi-1 -metil-r(2S-fenil-piperidin-3S-ilamino)-metip-3.4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Una solución de 6-hidroxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-carbaldehído (200 mg, 0.976 mmol) y 2S-fenil-piperidin-3S-ilamina (258 mg, 1.46 mmol) en tolueno seco (9.0 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió después triacetoxiborohidruro de sodio (620 mg, 2.93 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se redisolvió en acetato de etilo y se lavó una vez con bicarbonato de sodio diluido. La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró a presión
reducida hasta un aceite. Por adición de 1.95 ml de HCl 1.0 M/Et2? se obtuvo un sólido oscuro que se cristalizó en isopropanol/éter isopropílico para dar el compuesto del epígrafe como cristales amarillos (270 mg, 63 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.97-2.01 (1H, m), 2.28-2.32 (1H, m), 2.45-2.48 (1H, m), 2.49-2.52 (1H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.79-2.82 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.86 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.03 (1H, bs), 4.12 (1H, d, J=13.1 Hz), 5.01 (1H, bs), 6.62 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.53-7.55 (3H, m), 7.69-7.70 (2H, m). m/z (APCI+) 366 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 3.006 min.
EJEMPLO 45 Dihidroclomro de 7-iT2R.S-(4-fluoro-fenil)-piperidin 3R,S-ilamino1-metil}-6- metoxi-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Una solución de 6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído (115 mg, 0.561 mmol) y 2R,S-(4-fIuoro-fenil)-piperidin-3R,S-íiamina (163 mg, 0.841 mmol) en tolueno seco (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidmro de sodio (357mg, 1.68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió usando metanol 5-15 %/cloruro de metileno para dar
la base libre del compuesto del epígrafe (120 mg, 56 % de rendimiento). El compuesto del epígrafe se preparó usando HCl 1.0 M/Et2O y se obtuvo como un sólido de color blanco sucio. 1H NMR (base libre, 400 MHz, CDCI3) d 1.50-1.54 (1H, m), 1.63-1.68 (1H, m), 1.97-2.01 (1H, mj, 2.07-2.11 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.30 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.37 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.47 (1 H, s), 6.64 (1 H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m). m/z (APCI+) 384 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 3.592 min.
PREPARACIO 40 7-Yodo-6-metoxi-1 -metil-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Se añadió trifluoroacetato de plata (2.32 g, 10.48 mmol) a una solución de 6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (1.0 g, 5.24 mmol) en clomro de metileno seco (100 ml) seguido por la adición gota a gota de una solución de yodo (1.33 g, 10.48 mmol) en clomro de metileno (100 ml) a lo largo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y las sales de yoduro de plata precipitadas se separaron por filtración. Se concentró el filtrado hasta un residuo que se cromatografió usando acetato de etilo 50 %/hexano para dar ei compuesto del epígrafe (795 mg, 48 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.57-2.61 (2H, m), 2.81-2.85 (2H,
m), 3.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.31 (1H, s). m/z (APCI+) 318 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.959 min.
PREPARACIÓN 41 (3R. S-5R. S-6S)-3-(6-Metoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidro-quinolin-7-il)-6- fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)-aza-espiror4.5]decano
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (5R,S-6S)-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4,5]dec-3-en-7-carboxílico (1.0 g, 3.17 mmol), 7-yodo-6-metoxi-1-metil-3,4-dih¡dro-1 H-qu¡nol¡n-2-ona (2.51 g, 7.93 mmol), cloruro de tetra-n-butilamonio (0.88 g, 3.17mmol), clomro de litio (14 mg, 0.032 mmol) y formiato de potasio (0.81 g, 9.61 mmol) en dimetilformamida (40 ml) se desgasificó y se mantuvo bajo nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (80 mg, 0.32 mmol) y la mezcla se desgasificó y se agitó a 60 °C durante 15 horas, después se añadieron adicionalmente 7-yodo-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (0.5 g, 1.58 mmol), formiato de potasio (0.4 g, 4.8 mmol) y acetato de paladio (40 mg, 0.16 mmol). Se agitó la mezcla a 60 °C durante toda una noche, se enfrió y se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y el disolvente se evaporó a presión reducida.
42
Se purificó el residuo por cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 35 %/hexano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (580 mg, 36 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.44 (9H, s), 1.65 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.85 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.59 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.82 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.78 (3H m), 3.83-3.85 (2H, m), 3.86 (1 H, m), 4.26 (1 H, m), 5.34 (1 H, s), 6.66 (1 H, s), 6.83 (1 H, s), 7.22 (1 H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.57-7.60 (2H, m). m/z (APCf) 507.5 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 7.414 min.
EJEMPLO 46 Hidroclomro de (3R.S-6S,5R.S)-3-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidro- quinolin-7-il)-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiror4.51decano
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0.230 ml) a una solución en agitación, enfriada (0 °C) de (3R,S-5R,S-6S)-3-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-6-fenil-1-oxa-7-(terc-butoxicarbonil)-aza-espiro[4,5]decano (45 mg, 0.89 mmol) en diclorometano (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Se vertió la mezcla sobre agua (10 ml), se ajustó el pH a 10.0 con hidróxido de sodio acuoso (4 M) y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 25 ml). Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO ) y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y se trató con HCl 1.0 M/éter (0.09 ml). Resuspendiendo el residuo en isopropanol y filtrando el mismo se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido (19 mg, 49 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.60 (2H, m), 1.98 (1H, m), 2.16 (1 H, m), 2.30 (1H, m), 2.58 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.52 (1 H, s), 3.61 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.90 (1H, m), 6.53 (1 H, s), 6.56 (1 H, s), 7.28-7.34 (3H, m), 7.45-7.47 (2H, m). m/z (APCI+) 407 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.170 min.
EJEMPLO 47 Dihidroclomro de S,S-7-í(1 -dimetilaminoacetil-2-fenil-piperidin-3-¡lam¡no)- metip-6-metoxi-1 -metil-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Se reunieron 95 mg de S,S-6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) con 26 mg de ácido N.Ñ-dimetilamino-acético (0.25 mmol) en 670 µl de CH2CI2 bajo nitrógeno. Se añadieron 139 µl de trietilamina (1.00 mmol) seguido por 59 mg de clomro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (0.25 mmol). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyó la reacción con CH2CI2 y se sometió a reparto con H2O. La capa acuosa se extrajo una vez con CH2CI2. Las fracciones orgánicas reunidas se secaron
(MgSO ) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo amarillo se purificó en primer lugar por cromatografía sobre un Biotage Flash 12, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 9:1 , después por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 85:15 de CH2CI2/CH3OH para dar 64 mg del compuesto del epígrafe (55 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.65 (1 H, m), 1.92 (3H, m), 2.23 (6H, s), 2.56 (2H, t, J=7.24 Hz), 2.82 (2H, t, J=7.24 Hz), 2.93 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.17 (2H, d, J=4.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.64 (1 H, d, j=15.76 Hz), 3.77 (2H, m), 5.98 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.75 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 7.27 (3H, m), 7.54 (2H, d, J=7.3 Hz). M/z (APCI+) 465 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 3.080. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en EÍ2O, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 48 Dihidroclomro de S.S-6-metoxi-1-metil-7-{f2-fenil-1 -(piridin-2-il-acetilj-piperidin- 3-¡lamino1 -metii)-3.4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona
Se reunieron 95 mg de S,S-6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) con 43 mg de ácido 2-piridilacético (0.25 mmol) en 670 µl de CH2CI2. Se añadieron 139 µl de
trietilamiria (1.00 mmol) seguido por 59 mg de clomro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (0.25 mmol). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se sometió a reparto con NaHC?3 saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 95:5 para dar 50 mg del compuesto del epígrafe (40 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 m), 1.86 (3H, m), 2.54 (2H, t, J=8.05 Hz), 2.82 (2H, t, J=8.05 Hz), 2.97 (1 H, m), 3.14 (1 H, m), 3.25 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.77 (3H, m), 3.89 (1H, d, J=15.31 Hz), 3.96 (1H, d, J=15.31Hz), 6.02 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.73 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 7.32 (5H, m), 7.56 (2H, m), 7.72 (1 H, m), 8.43 (1H, m). M/z (APCI+) 499.1 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.008. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 49 Dihidroclomro de S.S-6-metox¡-1 -metil-7-(r2-fenil-1 -(piridin-3-il-acetiP-piperidin- 3-ilam¡no]-metil)-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se reunieron 95 mg de S,S-6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin- 3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) con 43 mg de ácido 3-piridilacético (0.25 mmol) en 670 µl de CH2CI2. Se añadieron 139 µl de trietilamina (1.00 mmol) seguido por 59 mg de clomro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (0.25 mmol). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se sometió a reparto con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO ) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 95:5 para dar 66 mg del compuesto del epígrafe (53 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d m), 1.97 (3H, m), 2.53 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.82 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.99 (1 H, m), 3.15 (1 H, m), 3.25 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.64 (1H, d, J=14.11 Hz), 3.81 (4H, m), 6.01 (1H, d, J=5.60 Hz), 6.73 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.32 (5H, m), 7.53 (2H, m), 8.37 (2H, m). M/z (APCI+) 499.1 (M+1 ). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 3.690. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en
CH OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 50 Dihidroclomro de S,S-6-metox¡-1 -metil-7-{T2-fen¡l-1 -(piridin-4-il-acetil)-piperidin- 3-¡iamino1-metil)-3.4-dihidro-1H-qu¡nolin-2-ona
Se reunieron 95 mg de S,S-6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) con 43 mg de ácido 4-piridilacético (0.25 mmol) en 670 µl de CH2CI2. Se añadieron 139 µl de trietilamina (1.00 mmol) seguido por 59 mg de clomro de bis-(2-oxo-3-oxazolidiníl)-fosfínico (0.25 mmol). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se sometió a reparto con NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Las fracciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO ) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 95:5 para dar 51 mg del compuesto del epígrafe (41 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.51 (1H, m), 1.88 (3H, m), 2.54 (2H, t, J=7.89 Hz), 2.83 (2H, t, J=7.89 Hz), 2.97 (1H, m), 3.17 (1 H, m), 3.26 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.77 (5H, m), 6.01 (1H, d, J=5.81 Hz), 6.74 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.18 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.53 (2H, d), 8.40 (2H, d). M/z (APCI+) 499.1 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200
mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 3.589. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2?, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 51 Dihidroclomro de S.S-7-fri-(imidazol-1-¡l-acetil)-2-fenil-piperidin-3-¡lamino]- metil)-6-metoxi-1 -metil-3.4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona
Se reunieron 95 mg de S,S-6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) con 31 mg de ácido imidazol-1-il-acético (0.25 mmol) en 670 µl de CH2CI . Se añadieron 139 µl de trietiiamina (NEt3) (1.00 mmol) seguido por 59 mg de clomro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (0.25 mmol). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante toda . la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se sometió a reparto con NaHCOs saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 95:5 para dar 85 mg del compuesto del epígrafe (70 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.70 (1 H, m), 1.96 (3H, mj, 2.52 (2H, t, J=7.66 Hz), 2.82 (2H, t, J=7.66 Hz), 2.99 (1 H, m), 3.24 (3H, s), 3.25 (1 H, m), 3.61 (3H, s), 3.61 (3H, m), 4.96 (1H, d, J=16.94 Hz), 5.07 (1H, d, J=16.94 Hz), 5.92 (1H, d,
J=5.6 Hz), 6.75 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=3.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.34 (3H, m), 7.51 (3H, m). M/z (APCI+) 488.1 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 2.896. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
Ester metílico del ácido imidazol-1-il-acético Bajo nitrógeno, se reunieron 1.0 g de imidazol (14.7 mmol) con 824 mg de hidróxido de potasio (14.7 mmol), 2.0 g de carbonato de potasio (14.7 mmol) y 82 mg de clomro de benciltrietilamoniq (7.34 mmol) en 40 ml de CH2CI2. Se añadieron 695 µl de metilbromoacetato. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separaron por filtración los sólidos, se lavaron con CH2CI2, y se evaporó el filtrado a presión reducida para obtener un aceite incoloro. El producto se purificó por cromatografía rápida sobre Biotage Flash 40 (Eluyente: CH2CI2/CH3OH 95:5), dando 300 mg de un sólido blanco (27 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 3.75 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.96 (1 H, s), 7.10 (1 H, s), 7.64 (1 H, s).
Acido imidazol-1-il-acético Bajo nitrógeno, se mantuvieron a reflujo 300 mg de éster metílico del ácido ¡midazol-1 -il-acético en 12 ml de H2O durante 6 horas. Se evaporó en vacío después de enfriamiento para obtener 240 mg de sólido blanco (97 %), H NMR (400 MHz, CD3OD) d 4.79 (2H, s), 7.41 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 8.70 (1 H, s).
EJEMPLO 52 Dihidroclomro de S,S-6-metoxi-1-metil-7-r(1-M ,2.41oxadiazol-3-ilmetil-2-fenil- t piperidin-3-ilam¡no)-metip-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se reunieron 95 mg de S,S-6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) con 30 mg de 3-(clorometil)[1 ,2,4]oxadiazol (0.25 mmol), 105 µl de diisopropilam a y 2 ml de acetonitrilo y se agitó durante toda la noche. Se separó el disolvente en vacío y el residuo se sometió a reparto dos veces entre CH2CI2 y NaHCOs saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. La goma amarilla se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 95:5 para dar 73 mg del producto (63 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.49 (1 H, m), 2.03 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2:52 (2H, m), 2.67 (ÍH, s), 2.80 (2H, m), 3.08 (1 H, d, J=11.0 Hz), 3.20 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.44 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.63 (1H, d, J=2.9 Hz), 3.81 (1H, d, J=14.7), 6.62 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.27 (1H, t, J=7.3
Hz), 7.33 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=6.9 Hz), 9.10 (1 H, s). M/z (APCI+) 462.1 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.461. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en
CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et20, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 53 Dihidroclomro de S,S-6-metoxi-7-fH -(2-metox¡-etil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino1- metiD-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Se disolvieron 23.5 µl de 2-bromoetil-metil-éter (0.25 mmol) en 2 ml de acetonitrilo. Se añadieron 95 mg de S,S-6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) y 105 µl de diisopropilamina. Se agitó la reacción durante 2 días. Se separó el disolvente en vacío, se sometió a reparto el residuo dos veces entre CH2CI2 y NaHC?3 saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó en primer lugar por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con i CH2CI2/CH3OH/ trietilamina 9:1 , 1 %, después por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con CH2CI2/CH3OH/ trietilamina
9:1 , 0.1 % para dar 26 mg de producto (24 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d
1.54 (2H, m), 2.02 (3H, m), 2.20 (1 H, m), 2.51 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.23 (1 H, m), 3.38 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.64 (1 H, d, J=13.7 Hz), 6.63 (1 H, s), 6.75 (1 H, s), 7.29 (5H, m). M/z (APCI+) 438.3 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.720. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et,2?, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 54 Dihidroclomro de S.S-7-{p -(2,3-dih¡droxi-propil)-2-fenil-piperidin-3-ilam¡no1- metil)-6-metoxi-1^metil-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Se disolvieron 21.9 µl de 3-bromo-1 ,2-propanodiol (0.25 mmol) en 2 ml de acetonitrilo. Se añadieron 95 mg de S,S-6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metif]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) y 105 µl de diisopropilamina, 95 mg de 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) y 105 µl de diisopropilamina. Se agitó la reacción durante 2 días. Se separó el disolvente en vacío, se sometió a reparto el residuo dos veces entre CH2CI2 y NaHCOs saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó en primer lugar por cromatografía
rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con CH2CI2/CH3?H/trietilamina 9:1 , 0.1 %, después por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con CH2CI2/CH3OH/trietilamina 9:1 , 0.05 % para dar 19 mg de producto (17 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.52 (1 H, m), 1.79 (1 H, m), 2.08 (3H, m), 2.51 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.31 (6H, m), 3.35 (3H, s), 3.68 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.85 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.30 (5H, m). M/z (APCI+) 454.2 (M+1 ). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 3.608. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et O, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 55 Dihidroclomro de S.S-7-ÍH -(2-dimet¡lamÍno-etil)-2-fenil-p¡peridin-3-ilamino1- metil)-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Se disolvieron 36 mg de clomro de 2-(N,N-dimetilamino)-etilo (0.25 mmol) con 95 mg de S,S-6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (0.25 mmol) y 105 µl de diisopropilamina en 2 ml de acetonitrilo. Se agitó la reacción durante 2 días. Se separó el disolvente en vacío, se sometió a reparto el residuo dos veces entre CH2CI2 y
NaHCOs saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó en primer lugar por cromatografía rápida sobre gel de sílice de 230-400 Á de malla, eluyendo con gradiente de CH2CI2/CH3OH 9:1 a CH3OH/trietilamina 8:2, para dar 24 mg de producto (21 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.51 (2H, m), 2.02 (3H, m), 2.10 (6H, s), 2.17 (1H, m), 2.50 (4H, m), 2.64 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.88 Hz), 3.18 (1 H, m), 3.21 (3H, s), 3.36 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.44 (3H, s), 3,4,4 (1H, m), 3.62 (1 H, d, J=13.7 Hz), 6.63 (1 H, s), 6.75 (1 H, s), 7.30 (5H, m). M/z (APCI+) 451.3 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µl, 125 x 4 mm), 3.346. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 56 Dihidroclomro de 6-metoxi-1 -metil-7-r(2-fenil-octahidro-ciclopentafb]p¡rrol-3- ilamino)-metin-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Se disolvieron 441 mg de éster bencílico del ácido 3-[(6-metoxi- 1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetil)-amino]-2-fenil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1 -carboxílico (0.82 mmol) en 40 ml de EtOH. Se añadieron 55 mg de paladio al 10 % sobre carbono y se puso en un agitador Pan-
durante 4.25 horas bajo 20.4 kg de hidrógeno. Se filtró sobre celita, se lavó el catalizador varias veces con EtOH y se evaporó el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó sobre Biotage Flash 40, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 96:4 para dar 222 mg del producto racémico (69 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.35 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.60 (3H, m), 2.82 (2H, t, J=7.47 Hz), 2.95 (1H, d, J=3.11 Hz), 3.26 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=7.68 Hz), 3.54 (3H, s), 3.73 (1 H, d, J=13.1 Hz), 4.05 (1H, m), 4.33 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.56 (1H, s), 6.65 (1 H, s), 7.38 (5H, m). M/z (APCI+) 406.2 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packarq1 ODS Hypersil 5 µM, 125 'Z r x 4 mm), 4.200. Se separaron los enantiómeros por HPLC quirai preparativa (hexano/EtOH/dietilamina 80/20/0.025 %, 75 ml/min, Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm) para dar el enantiómero S,S a un tiempo de retención de 6.512 min y el enantiómero R,R a un tiempo de retención de 12.078 min. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
PREPARACIÓN 42 Ester bencílico del ácido 3-[(6-metox¡-1-metil-2-oxo-1 ,2,3.4-tetrahidro-quinolin- 7-ilmetil)-amino]-2-fenil-hexah¡dro-ciclopentafblpirrol-1-carboxílico
Bajo nitrógeno, se reunieron 606 mg de éster bencílico del ácido
3-amino-2-fenil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1 -carboxílico (1.80 mmol) con 395 mg de 6-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído (1.80 mmol) en 10 ml de CH2CI2 y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron 1.15 g de triacetoxiborohidruro de sodio (5.40 mmol) y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó tres veces con NaHC?3 saturado. La capa orgánica se secó (MgSO ) y el disolvente se evaporó a presión reducida. Ei residuo se purificó por cromatografía rápida sobre Biotage Flash 40, eluyendo en primer lugar con EtOAc/hexano 1:1 , después con EtOAc para dar 323 mg de producto (33 %). Se aisló otro lote (241 mg, 25 %) después de una segunda cromatografía. M/z (APCI+) 539.9 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x4 mm), 6.367.
EJEMPLO 57 Dihidroclomro de 6-metoxi-1 ,.3.3-trimetil-5-r(2-fenil-octahidro- cicl?Pentafblp¡rrol-3-ilam¡no)-met¡n-1.3-dih¡dro-indol-2-ona
Se disolvieron 326 mg de éster fenílico del ácido 3-[(6-metoxi- 1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetil)-amino]-2-fenil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1 -carboxílico (0.59 mmol) en 32 ml de EtOH. Se añadieron 32 mg de paladio al 10 % sobre carbono y se puso en un agitador Parr durante 4.25 horas bajo 17.7 kg de hidrógeno. Se filtró sobre celita, se lavó el catalizador varias veces con EtOH y se evaporó el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 95:5 para dar 150 mg del producto racémico (61 %).1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.27 (6H, s), 1.32 (3H, m), 1.68 (1H, m), 1.92 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.88(1 H, m), 3.16 (3H, s), 3.54 (1H, d, J=13.53 Hz), 3.56 (3H, s), 3.7- (1H, d, J=13.52 Hz), 4.04 (1H, m), 4.29 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.27 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.27 (5H, m). M/z (APCI+) 420.4 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.522. Se separaron los enantiómeros por HPLC quiral preparativa (hexano/isopropanol/dietilamina 85/15/0.025 %, 80 ml/min, Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm) para dar ei enantiómero S,S a un tiempo de retención de 9.358 minutos y el enantiómero R,R a un tiempo de retención de 13.946 minutos. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en
CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
PREPARACIÓN 43 6-Metoxi-1 ,3.3-trimeti!-1.3-dihidro-indol-2-ona
En un matraz secado a la llama, bajo nitrógeno, se mezclaron 490 mg de hidmro de sodio al 60 % (12.26 mmol) tres veces con hexano, y se retiró el hexano con una jeringa. Se añadieron 6.25 ml de N,N-dimetilfomnamida, seguido por 500 mg de 6-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (3.06 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se enfrió en un baño de hielo-H2? y se añadieron gota a gota 763 µl de yoduro de metilo (12.26 mmol). Después de 10 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. Se enfrió en un baño de hielo-H2O y se añadieron gota a gota 20 ml de H2O. Se extrajo tres veces con EtOAc/tolueno 2:1. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con tiosulfato de sodio, H2O y salmuera, se secaron (MgS04) y se separó el disolvente en vacío hasta un aceite rojo cmdo. Se purificó sobre Biotage Flash 40, eluyendo con hexano/EtOAc 4:1 para dar 285 mg de un sólido blanco (45 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.31 (6H, s), 3.16 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.41 (1 H, d, J=2.28 Hz), 6.53 (1H, m), 7.06 (1 H, d, J=8.1 Hz). M/z (APCI+) 206.0 (M+1).
PREPARACIÓN 44 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-oxo-2.3-d¡hidro-1 H-indol-carbaldehído
Bajo nitrógeno, se reunieron 282 mg de 6-metoxi-1,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1.37 mmol) con 10 ml de CH2CI2 y se enfrió en un baño de hielo-H O. Se añadieron gota a gota 4.1 ml de tetraclomro de titanio 1.0 M en CH2CI2 (4.1 mmol). Se agitó en frío durante 1.5 horas. Se añadieron 186 µl de a.a-diclorometil-metil-éter (2.06 mmol) y se agitó en frío durante 15 minutos, después a temperatura ambiente toda la noche. Se vertió sobre hielo-H2?, se sometió a reparto tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos reunidos se extrajeron con salmuera, NaHC03 saturado, salmuera, se secaron (MgSO ) y se separó el disolvente en vacío hasta obtener 289 mg de sólido verde (91 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.35 (6H, s), 3.25 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.42 (1 H, s), 7.68 (1H, s), 10.35 (1 H, s). M/z (APCI+) 234.0 (M+1).
PREPARACIÓN 45 Ester fenílico del ácido 3-r(6-metoxi-1.3.3-trimetil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-5- ilmet¡l)-amino]-2-fenil-hexah¡dro-ciclopentafb]pirrol-1 -carboxílico
Bajo nitrógeno, se reunieron 288 mg de éster bencílico del ácido
3-amino-2-fenil-hexahidrociclopenta[b]pirrol-1 -carboxílico (0.86 mmol) con 200 mg de 6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indoi-5-carbaldehído (0.86 mmol) en 5 ml de CH2CI2 y se agitaron durante 10 minutos. Se añadieron 545 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (2.57 mmol) y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con NaHCOs saturado. La capa orgánica se secó (MgSO ) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con EtOAc/hexano 1 :1 para dar 336 mg de producto (71 %). M/z (APCI+) 554.2 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 6.531.
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EJEMPLO 58 Dihidrocloruro de S.S-6-etox¡-1.3.3-trimetil-5-í(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)- metin-1.3-dihidro-indol-2-ona
Bajo nitrógeno, se reunieron 50 mg de S,S-2-fenil-p¡peridin-3-ilamina (0.20 mmol) en 1.5 ml de CH2CI2 y 0.5 ml de DMF. Se añadieron 49 mg de 6-etoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbaldehído (0.20 mmol) y se agitó durante 45 minutos. Se añadieron 127 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (0.60 mmol) y se mezcló durante 40 horas. Se diluyó con CH2CI2 y se extrajo con NaHCÜ3 saturado, se secó (MgS04) y se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó por cromatografía rápida sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 95:5 y después con CH2CI2/CH3OH 85:15 para dar 40 mg del producto (49 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.08 (3H, t, J=7.05 Hz), 1.26 (6H, d, J=8.3 Hz), 1.43 (1H, d, J=13.28 Hz), 1.73 (9 H, m), 1.87 (1H,m), 2.22 (1 H, d, J=13.49 Hz), 2.76 (1 H, m), 2.86 (1 H, d, J=2.49 Hz), 3.17 (3H, s), 3.21 (1 H, m), 3.36 (1 H, d, J=13.07 Hz), 3.65 (1H, d, J=13.28 Hz), 3.77 (2H, m), 3.94 {1H, d, J=2.07 Hz), 6.50 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.25 (5H, m). M/z (APCI+) 408.3 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.514. La sal dihidrocloruro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 59 Dihidroclomro de 6-etox¡-1.3.3-trimetil-5-í(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b1pirrol- 3-ilam¡no)-metip-1.3-dihidro-¡ndol-2-ona
Se disolvieron 279 mg de éster fenílico del ácido 3-[(6-etoxi- 1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilmetii)-amino]-2-fenil-hexah¡dro-ciclopenta[b]pirrol-1 -carboxílico (0.49 mmol) en 28 ml de EtOH. Se añadieron 28 mg de paladio al 10 % sobre carbono y se puso en un agitador Parr bajo 23.6 kg de hidrógeno durante toda la noche. Se filtró sobre celita, se lavó el catalizador varias veces con EtOH y se evaporó el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 95:5, después con CH2CI2/CH3OH 90:10 para dar 92 mg del producto racémico (43 %).1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.10 (3H, t, J=6.85 Hz), 1.29 (1 H, m), 1.45 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.96 (2H, m), 2.68 (1H, q, J=8.1 Hz), 2.89 (1 H, q, J=4.4 Hz), 3.17 (3H, s), 3.53 (1H, d, J=13.7 Hz), 3.83 (3H, m), 4.07 (1H, q, J=7.9 Hz), 4.30 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.29 (1H, s), 6.84 (1 H, s), 7.28 (5H, m). M/z (APCI+) 434.3 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 5.172. Se separaron los enantiómeros por HPLC quiral preparativa
(hexano/isopropanol/dietilamina 90/10/0.025 %, 45 ml/min, Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm) para dar el enantiómero S,S a un tiempo de retención de 12.915 minutos y el enantiómero R,R a un tiempo de retención de 15.159 minutos.
Las sales dihidrocloruro se prepararon disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
PREPARACIÓN 46 6-Hidrox¡-1.3,3-trimetil-1.3-dihidro-indol-2-ona
Bajo nitrógeno, se reunieron 2.05 g de 6-metoxi-1 ,3,3-trimetiM ,3-dihidro-indol-2-ona (10.0 mmol) con 28 ml de CH2CI2. Se añadieron gota a gota 22 ml de tribromuro de boro 1.0 M en CH2CI2 a lo largo de 10 minutos. Se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se vertió sobre hielo-H2O y se filtró para dar 2.32 g de sólido beige. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.25 (6H, s), 3.13 (3H, s), 6.42 (1 H, d, J=2.08 Hz), 6.45 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz). M/z (APCI+) 192.1 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/aceto nitrito, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 3.262.
PREPARACIÓN 47 6-Etoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona
Bajo nitrógeno, se reunieron 1.16 g de 6-hidroxi-1 ,3,3-trimetiM ,3-dihidro-indol-2-ona (5.0 mmol) con 10 ml de THF. Se añadieron 2.8 g de t-butóxido de potasio (25.0 mmol) y se agitó durante 45 minutos. Se añadieron
2.0 ml de yoduro de etilo (25.0 mmol) y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo tres veces con H2O, los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 864 mg de un sólido amarillo (78 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.33 (6H, s), 1.41 (3H, t, J=7.05 Hz), 3.17 (3H, s), 4.04 (2H, q, J=7.06 Hz), 6.43 (1 H, d, J=2.07 Hz), 6.54 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (1 H, d, J=8.3 Hz). M/z (APCI+) 220.2 (M+1). HPLC ((gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 5.220.
PREPARACIÓN 48 6-Etoxi-1.3.3-trimetil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-carbaldehído
Bajo nitrógeno, se añadieron 3.5 ml de ácido trifluoroacético a 859 mg de hexametilentetramina (6.13 mmol) y se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 1 hora. Se añadieron 448 mg de 6-etoxi-1 ,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona disueltos en 1.0 ml de ácido trifluoroacético. Se calentó a 70 °C durante 4 horas y después a 50 °C durante 18 horas. Se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 4.0 ml de H2O y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se evaporaron en vacío y se purificaron por cromatografía sobre Biotage Flash 40, eluyendo con hexano/EtOAc 2 1 para dar 335 mg de un sólido verde (66 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.35 (6H, s), 1.50 (3H, t, J=7.0 5Hz), 3.24
(3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.06 Hz), 6.40 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 10.37 (1H, s). M/z (APCI+) 248.1 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.815.
PREPARACIÓN 49 Ester fenílico del ácido 3-IT6-etoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5- pmetil)-amino1-2-fenil-hexahidro-ciclopentarblpirrol-1 -carboxílico
Bajo nitrógeno, se reunieron 202 mg de éster bencílico del ácido 3-amino-2-fenil-hexahidrociclopenta[b]pirrol-1 -carboxílico (0.60 mmol) con 148 mg de 6-etoxi-1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-carbaldehído (0.60 mmol) en 5 ml de CH2CI2 y se agitó durante 45 minutos. Se añadieron 381 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (1.80 mmol) y se agitó durante 40 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con NaHC?3 saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con EtOAc/hexano 1:2 para dar 279 mg del producto (82 %). M/z (APCI+) 568.3 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 7.058.
EJEMPLO 60 Dihidroclomro de S.S-6-isopropoxi-1 ,3,3-trimetil-5-r(2-fenil-piperidin-3-ílamino)- meti l-1 ,3-dihidro-indoi-2-ona
Bajo nitrógeno, se disolvieron 50 mg de S,S-2-fenil-piperidin-3-ílamina (0.20 mmol) en 1.5 ml de CH2CI y 0.5 ml de DMF. Se añadieron 52 mg de 6-¡sopropoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbaldehído (0.20 mmol) y se agitó durante 1 hora. Se añadieron 127 mg de triacetoxiborohidmro de sodio (0.60 mmol) y se mezcló durante toda la noche. Se diluyó con CH2CI2 y se extrajo con NaHCOs saturado, se secó (MgSO4) y se separó el disolvente a presión reducida. Se purificó por cromatografía sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 9:1 , después con CH2CI2/CH3OH 8:2 y finalmente con CH2CI2/CH3OH 1:1 para dar 40 mg de producto (49 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.03 (6H, d,d, J=6.02 Hz), 1.24 (6H, d, J=3.11 Hz), 1.42 (1H, m), 1.80 (2H, m), 2.22 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.92 (1 H, m), 3.14 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.34 (1H, d, J=12.66 Hz), 3.54 (1 H, d, J=12.87 Hz), 3.93 (1H, d, J=2.08 Hz), 4.64 (1H, m), 6.51 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.26 (5H, m). M/z (APCf) 422.4 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 5.053. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
EJEMPLO 61 Dihidroclomro de 6-isopropoxi-1.3,3-trimetil-5-f(2-fenil-octahidro- ciclopentafb1pirrol-3-ilamino)-metil1-1.3-d¡hidro-indol-2-ona
Se disolvieron 307 mg de éster fenílico del ácido 3-[(6-isopropoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-amino]-2-fenil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1 -carboxílico (0.53 mmol) en 30 ml de EtOH. Se añadieron 30 mg de paladio al 10 % sobre carbono y se puso en un agitador Parr bajo 19.0 kg de hidrógeno durante toda la noche. Se filtró sobre celita, se lavó el catalizador varias veces con EtOH y se evaporó el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 95:5, después con CH2CI2/CH3OH 1:1 para dar 148 mg del producto racémico (63 %).1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.08 (6H, d,d, J=19.5 Hz), 1.28 (6H, s), 1.36 (1 H, m), 1.82 (5H, m), 2.63 (1 H, q, J=8.1 Hz), 2.90 (1H, d, J=4.57 Hz), 3.13 (3H, s), 3.49 (1H, d, J=13.29 Hz), 3.71 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.03 (1H, m), 4.25 (1 H, d, J=4.57 Hz), 4.37 (1 H, m), 6.27 (1H, s), 6.82 (1 H, s), 7.30 (5H, m). M/z (APCI+) 448.2 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 5.426. Se separaron los enantiómeros por HPLC quiral preparativa
(hexano/isopropanol/dietilamina 90/10/0.05 %, 100 ml/min, Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm) para dar el enantiómero S,S a un tiempo de retención de 8.832 minutos y el enantiómero R,R a un tiempo de retención de 12.563 minutos.
Las sales dihidroclomro se prepararon disolviendo el producto en
CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
PREPARACIÓN 50 6-lsopropoxi-1.3.3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona
Bajo nitrógeno, se reunieron 1.16 g de 6-hidroxi-1 ,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (5.0 mmol) con 10 ml de THF. Se añadieron 2.8 g de t-butóxido de potasio (25.0 mmol) y se agitó durante 45 minutos. Se añadieron 2.5 ml de 2-yodopropano (25.0 mmol) y se agitó durante toda la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se extrajo con H2O, se secaron (MgSO4) los extractos orgánicos reunidos y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó por cromatografía rápida sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con hexano/EtOAc 3:1 para dar 490 mg de sólido amarillo (42 %).1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.34 (12H, m), 3.17 (3H, s), 4.54 (1H; m), 6.41 (1H, d, J=2.28 Hz), 6.53 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05 (1H, d, J=8.1 Hz). M/z (APCI+) 234.2 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 5.648.
PREPARACIÓN 51 6-lsopropox¡-1.3.3-tr¡metil-2-oxo-2.3-dihidro-1H-indol-carbaldehído
Bajo nitrógeno, se añadieron 3.5 ml de ácido trifluoroacético a 880 mg de hexametilentetramina (6.30 mmol) y se calentó en un baño de arena a 70 °C durante 1 hora. Se añadieron 490 mg de 6-isopropoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona disueltos en 1.5 ml de ácido trifluoroacético. Se calentó a 70 °C durante 1 hora y después a 50 °C durante 18 horas. Se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 4.5 ml de H2O y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se evaporaron en vacío y se purificaron por cromatografía sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con hexano/EtOAc 2:1 para dar 241 mg de un sólido verde (49 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.33 (6H, s), 1.41 (6H, d, J=6.22 Hz), 3.21 (3H, s), 4.68 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.66 (1H, s), 10.33 (1H, s). M/z (APCf) 262.2 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 5.050.
1- PREPARACIÓN 52 Ester fenílico del ácido 3-[(6-¡sopropoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H- indol-6-ilmetil)-amino1-2-fenil-hexahidro-ciclopentarb]pirrol-1 -carboxílico
Bajo nitrógeno, se reunieron 202 mg de éster bencílico del ácido
3-amino-2-feníl-hexahidrociclopenta[b]pirrol-1 -carboxílico (0.60 mmol) con 157 mg de 6-¡sopropoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbaldehído (0.60 mmol) en 5 ml de CH2CI2 y se agitó durante 1 hora. Se añadieron 381 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (1.80 mmol) y se agitó durante 1 semana. Se sometió a reparto entre CH2CI2 y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 975/25 para dar 312 mg de producto (89 %). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 7.476.
EJEMPLO 62 Dihidroclomro de S.S-7-isopropoxi-1 -metil-6-í(2-fenil-piperidin-3-ilamino)- metill-3,4-dih¡dro-1H-quinolin-2-ona
Bajo nitrógeno, se reunieron 50 mg de S,S-2-fenil-piperidin-3-ilamina (0.20 mmol) con 49 mg de 7-isopropoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbaldehído (0.20 mmol) en 1.5 ml de CH2CI2 y 0.5 ml de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron 127 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (0.60 mmol) y se agitó durante toda la noche. Se diluyó la reacción con CH2CI2 y se extrajo dos veces con NaHCO3 saturado, se secó (MgSO ) y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo sobre un Biotage Flash 40, eluyendo con CH2CI2/CH3OH 9:1 para dar 39 mg de producto (48 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.03 (6H, d,d, J=8.10 Hz), 1.42 (1H, m), 1.78 (2H, m), 2.19 (1H, m), 2.53 (2H, m), 2.74 (3H, m), 2.88 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.16 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.32 (1 H, d, J=13.08 Hz), 3.50 (1 H, d, J=13.08 Hz), 3.92 (1 H, d, J=2.3 Hz), 4.40 (1H, m), 6.51 (1 H, s), 6.79 (1H, s), 7.25 (5H, m). M/z (APCI+) 408.6 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.147. La sal dihidroclomro se preparó disolviendo el producto en CH3OH, añadiendo 1 ml de HCl 1.0 M en Et2O, y evaporando a presión reducida.
PREPARACIÓN 53 3-Cloro-N-(3-metoxi-feniO-propionamida
Bajo nitrógeno, se añadieron 4.5 ml de m-anisidina (0.04 mol) a una mezcla en vigorosa agitación de 25 ml de CH2CI2 y 25 ml de NaHCOs saturado. Se añadieron gota a gota 3.82 ml de clomro de 3-cloropropionilo durante 15 minutos, a una velocidad que evite el reflujo. Se agitó durante 15 minutos una vez que se hubo completado la adición, se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con CH2CI2, se secaron (MgSO4) los extractos orgánicos reunidos, y se separó el disolvente por evaporación a presión reducida para obtener 7.93 g de sólido ocre (93 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.78 (2H, t, J=6.23 Hz), 3.77 (3H, s), 3.85 (2H, t, J=6.44 Hz), 6.65 (1H, d,d, J=8.30 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.89 Hz), 7.21 (3H,m). M/z (APCI+) 215.9, 213.9 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.131.
PREPARACIÓN 54 7-Hidroxi-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Bajo nitrógeno con una salida al exterior de la campana de gases, se añadieron 12.37 g de clomro de aluminio en polvo (0.093 mol) a 7.93 g de 3-cloro-N-(3-metoxi-fenil)-propionamida (0.037 mol). Se colocaron
en un baño de arena precalentado a 160 °C, y se calentaron durante 4 horas, elevando la temperatura del baño hasta 200 °C, hasta que no se observó más HCl. Se enfrió a temperatura ambiente, enfriando en baño de hielo y añadiendo cuidadosamente hielo-H 0. Se extrajo tres veces con EtOAc, se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. Se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice de malla 230-400 Á, eluyendo con EtOAc/hexano para obtener 3.3 g de sólido beige (55 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.60 (2H, q, J=6.23 Hz), 2.88 (2H, t, J=6.85-Hz), 6.23 (1H, d, J=2.49 Hz), 6.44 (1H,q, J=2.49 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.09 Hz). M/z (APCT) 163.7 (M+1).
PREPARACIÓN 55 6-Metoxi-1 -metil-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Bajo nitrógeno, se reunieron 3.2 g de 7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0.0196 mmol) con 25 ml de THF. Se añadieron 5.1 de t-butóxido de potasio (0.0451 mmol) y se agitó durante 1.25 horas. Se añadieron 4.3 ml de sulfato de dimetilo (0.0451 mmol) seguido por 10 ml de THF y se agitó durante toda la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se extrajo tres veces con H2O, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. Se purificó por cromatografía sobre Biotage Flash 40, eluyendo con hexano/EtOAc 3:1 para obtener 1.7 g de sólido blanco (45 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.62 (2H, q, J=5.39 Hz), 2.83 (2H, q, J=6.85 Hz), 3.32 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=2.49 Hz), 6.54 (1H, d, J=1.87 Hz),
7.05 (1H, d, J=7.68 Hz). M/z (APCf) 192.1 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.068.
PREPARACIÓN 56 7-Hidroxi-1 -metil-3.4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Bajo nitrógeno, se reunieron 1.3 g de 7-metoxi-1 -metil-3 ,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (6.8 mmol) con 18 ml de CH2CI2. Se añadieron gota a gota 15 ml de tribromuro de boro 1.0 M en CH2CI2 (15.0 mmol) a lo largo de 3 minutos. Se agitó la reacción durante 5 horas, se vertió sobre hielo-H O, se mezcló durante 15 minutos y se filtró, 818 mg de sólido de color blanco sucio (68 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 2.56 (2H, t, J=7.88 Hz), 2.78 (2H, t, J=6.85 Hz), 3.29 (3H, s), 6.45 (1 H, d, J=8.09 Hz), 6.54 (1H, d, J=2.07 Hz), 6.98 (1 H, d, J=8.09 Hz). M/z (APCI+) 178.0 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 2.826.
PREPARACIÓN 57 7-lsQpropoxi-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Bajo nitrógeno, se reunieron 818 mg de 7-hidroxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (4.62 mmol) con 7 ml de THF. Se añadieron 2.59 g
de t-butóxido de potasio (23.1 mmol) y se agitó la suspensión espesa durante 1 hora. Se añadieron 2.3 ml de 2-yodopropano (23.1 mmol) y se agitó durante 9 días. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se extrajo tres veces con H2O, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre Biotage Flash 40, eluyendo con hexano/EtOAc 3:1 para dar 408 mg de aceite incoloro (41 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.31 (6H, d, J=6.02 Hz), 2.59 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.29 (3H, s), 4.51 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=2.49 Hz), 6.51 (1 H, d, J=1.87 Hz), 7.00 (1 H, m). M/z (APCI+) 220.2 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 5.044.
PREPARACIÓN 58 7- sopropoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2.3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbaldehído
Bajo nitrógeno, se añadieron 3.0 ml de ácido trifluoroacético a 771 mg de hexametilentetramina (5.50 mmol) y se calentó en un baño de arena a 70 °C durante 1 hora. Se añadieron 402 mg de 7-¡sopropoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona disueltos en 1.0 ml de ácido trifluoroacético. Se calentó a 70 °C durante 5 horas y después a 50 °C durante toda la noche. Se i enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 3.6 ml de H2O. Se sometió a reparto con EtOAc tres veces, se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre Biotage Flash
40, eluyendo con EtOAc/hexano 1 :1 para dar 169 mg de un sólido blanco (37 %). ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.41 (6H, d, J=6.02 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.88 Hz), 2.86 (2H, t, J=6.85 Hz), 3.36 (3H, s), 4.66 (1 H, m), 6.52 (1 H, s), 7.62 (1 H, s), 10.34 (1 H,s). M/z (APCI+) 248.1 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.802.
PREPARACIÓN 59 6-Metoxi-1-met¡l-3.3-espirociclopropil-1.3-dihidro-indol-2-ona
A una solución en agitación enfriada con hielo de 6-metoxioxindol (433 mg, 2.6 mmol) en 12 ml de DMF seca, se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 117 mg, 2.92 mmol). La suspensión se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota a la mezcla gris resultante yoduro de metilo (414 mg, 2.92 mmol) y se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se sofocó con 25 ml de agua. Se ajustó el pH de la solución con solución acuosa saturada de bicarbonato y se extrajo la mezcla con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. Se filtró la mezcla y se concentró hasta un jarabe. Por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1 :3) se obtuvieron 202 mg (51 %) del compuesto del epígrafe. Espectro de masas m/e M+H = 178.
PREPARACIÓN 59A 6-Metoxi-1-metil-3,3-espirociclopropil-1.3-dihidro-indol-2-ona
A una solución en agitación enfriada con hielo de 6-metiloxindol (1.97 g, 12.1 mmol) en 60 ml de DMF seca, se añadió hidmro de sodio (60 % en aceite mineral, 0.97 g, 24.4 mmol). La suspensión se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota a la mezcla gris resultante 1 ,2-dibromoetano (3.34 g, 17.7 mmol) y se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se sofocó con 25 ml de agua. Se ajustó el pH de la solución con solución acuosa saturada de bicarbonato y se extrajo la mezcla con EtOAc, se lavó con salmuera y los extractos se secaron con Na2SO4. Se filtró la mezcla y se concentró hasta un jarabe. Por cromatografía sobre gel de silice (EtOAc/hexano 1 :3) se obtuvieron 1.5 g (68 %) del compuesto del epígrafe. Espectro de masas m/e M+H = 204.
PREPARACIÓN 60 6-Metoxi-1-metil-3.3-espirocidopropil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5- carbaldehído
A una solución en agitación enfriada con hielo de 6-metoxi-1-metil-3,3-espirociclopropil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0.41 g, 2.0 mmol) en 60 ml de CH2CI2 se añadió T¡CI4 (20 ml de una solución 1 M en CH2CI2, 20 mmol),
seguido por a, -diclorometil-metil-éter (0.91 ml, 10.1 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y después se sofocó con 20 ml de agua. Se extrajo la capa acuosa con CH CI2 (2 x 20 ml) y las porciones orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con NaHCOs saturado, salmuera y agua, se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50 % en hexano para obtener 450 mg (98 %) del producto deseado como un sólido amarillo. Espectro de masas m/z 232 p+1.
EJEMPLO 63 6-Metoxi-1-met¡l-3,3-ciclopropil-5-í(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metip-1.3- dihidro-indol-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 352 mg (2.00 mmol) de cis-(2S,3S}-3-amino, 2-fenilpiperidina y 455 mg (1.97 mmol) de 6-metoxi-1-metil-3,3-espirociclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado como el hidroclomro con un rendimiento global del 33 % (302 mg). Punto de fusión 244-246 °C. MS, APCl m/e 392 (p+1).
PREPARACIÓN 61 5-Metoxi-1-metil-3.3-espirociclopropil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-6- carbaldehído
Por un procedimiento similar a las preparaciones 59, 59A y 60, empezando con 5-metoxíoxindol, se obtuvieron 66 mg del material deseado. Espectro de masas, m/z 232 p+1.
EJEMPLO 64 5-Metoxi-1-met¡l-3,3-espiroc¡clopropil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡p-1 ,3- dihidro-indol-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1, 2 y 63: 389 mg (2.21 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 485 mg (2.1 mmol) de 5-metoxi-1-metil-3,3-espirociclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado como el hidroclomro con un rendimiento global del 67 % (200 mg). Punto de fusión 240 °C descompone. MS, APCl m/e 392 (p+1).
PREPARACIÓN 62 5-Metoxi-1 -metil-3 , 3-espirociclobutano-2-oxo-2.3-d ih id ro- 1 H-indol-6- carbaldehído
Por un procedimiento similar a las preparaciones 59, 59A y 60, empezando con 5-metoxioxíndol y 1 ,3-dibromopropano, se obtuvieron 570 mg del material deseado. Espectro de masas, m/z 246 p+1.
EJEMPLO 65 5-Metoxi-1-metil-3.3-ciclobutano-6-r(2-fenil-piperidin-3-ilaminoV-metin-1.3- dihidro-indol-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 , 2 y 63: 144 mg (0.82 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 183 mg (0.75 mmol) de 5-metoxi-1-metil-3,3-espirociclobutil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado como el hidroclomro (143 mg). Punto de fusión 285-288 °C descompone. MS, APCl m/e 406 (p+1).
PREPARACIÓN 63 6-Metoxi-1-metil-3,3-espirociclopentil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6- carbaldehído
Por un procedimiento similar a las preparaciones 59, 59A y 60, empezando con 5-metoxioxindol y 1,3-dibromobutano, se obtuvieron 215 mg del material deseado. Espectro de masas, m/z 260 p+1.
EJEMPLO 66 6-Metoxi-1-met¡l-3.3-c¡clopentil-5-f(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡ll-1.3- dihidro-indol-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 , 2 y 63: 74 mg (0.42 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 109 mg (0.42 mmol) de 6-metoxi-1-metil-3,3-espirociclopentil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado como el hidroclomro con un rendimiento global del 65 % (133 mg). Punto de fusión > 300 °C. MS, APCl m/e 420 (p+1).
PREPARACIÓN 64 6-Metox¡-1-metil-3.3-espiroc¡clohexil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-¡ndol-6- carbaldehído
Por un procedimiento similar a las preparaciones 59, 59A y 60, empezando con 5-metoxioxindol y 1 ,3-dibromopentano, se obtuvieron 260 mg del material deseado. Espectro de masas, m/z 274 p+1.
EJEMPLO 67 6-Metoxi-1-met¡l-3.3-ciclohexil-5-r(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡p-1.3-dihidro- indol-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1, 2 y 63: 79 mg (0.45 mmol) de cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenilpiperidina y 125 mg (0.42 mmol) de 6-metoxi-1-metil-3,3-espirociclohexil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbaldehído se convirtieron en el producto arriba indicado como el hidroclomro con un rendimiento global del 65 % (147 mg). Punto de fusión > 300 °C. MS, APCl m/e 434 (p+1).
PREPARACIÓN 65 2-Fenil-3-hidroxipiridina.
En un matraz de 1 litro de fondo redondo equipado con una entrada de nitrógeno y un condensador se introdujeron 25 g (143.68 mmol) de 2-bromo-3-hidroxipiridina, 19.27 g (156 mmol) de ácido fenilborónico, 5 g (4.31 mmol) de tetrakistrifenilfosfina-paladio (0). Los contenidos se disolvieron en 300 ml de benceno y 100 ml de solución acuosa 2 M de carbonato de sodio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un periodo de 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (4 X 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. Se recogió el residuo en cloroformo seguido por tratamiento con éter para obtener un precipitado sólido. Por filtración se obtuvieron 10.4 g (42 %) de 2-fenil-3-hidrox¡piridina. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 8.22 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.15 (m,1H) ppm. Espectro de masas APCl m/z 172 (p+1),
PREPARACIÓN 66 Bromuro de 1-benc¡l-3-hidrox¡-2-fenil-piridinio
En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una entrada de nitrógeno y un condensador se introdujeron 1.3 g (7.59 mmol) de 2-fenil-3-h¡droxipirid¡na, 3.25 g 2.26 ml (18.96 mmol) de bromuro de
bencilo. Los contenidos se disolvieron en 30 ml de acetonitrilo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un periodo de 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se evaporó en vacío. Se recogió el residuo en cloroformo seguido por tratamiento con éter para obtener un precipitado sólido. Por filtración se obtuvieron 2.09 g (81 %) de bromuro de 1-fenilmetil-2-fenil-3-hidroxipiridinilo. H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 8.70 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.50 (m, 2?), 7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.90 (d, 2H), 5.60 (s, 2H) ppm. Espectro de masas APCl m/z 262.
PREPARACIÓN 67 6-Bencenosulfonil-8-bencil-1-fen¡l-8-aza-biciclof3.2.noct-3-en-2-ona
A 7.35 g (21.5 mmol) de bromuro de 1-fenilmetil-2-fenil-3-hidroxipiridinilo en 20 ml de metanol se añadieron 8.69 g de resina Amberlyst AG1-X8 forma OH de malla 20-40. Se agitó mezcla durante un corto periodo y después se filtró y se lavó la resina con metanol. Se separó el disolvente en vacío. El residuo sólido se recogió en tolueno (150 ml) y se trató con 50 mg de hidroquinona y 6.84 g (37.1 mmol) de fenilvinilsulfona. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se enfrió a temperatura i ambiente. Se separó el disolvente en vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 8:2 para obtener 5.87 g (64 %) de un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.71 -7.61 (m, 5H), 7.46 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.37-7.23 (m, 8H), 6.84 (d,d, 1H, J = 9 Hz, J = 5
Hz), 6.20 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 5 Hz), 3.63 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3.54 (d,d, 1 H, J = 9 Hz, J =4 Hz), 3.40 (d, 1 H, J = 13 Hz), 2.80 (d,d, 1 H, J = 15 Hz, J = 3 Hz), 2.53 (d,d, 1 H, J = 15 Hz, J = 5 Hz) ppm. 13C NMR (CDCI3, 125 MHz) 5 196.9, 144.9, 138.3, 138.0, 137.7, 134.3, 130.9, 129.9, 129.8, 129.5, 129.2, 129.2, 129.0, 129.0, 128.9, 128.7, 128.2, 128.1 , 127.9, 75.1 , 66.3, 57.9, 49.1 , 38.1 ppm. Espectro de masas APCl m/z 430 (p+1 ).
PREPARACIÓN 68 6-Bencenosulfonil-8-bencil-1 -fenil-8-aza-biciclor3.2.11octan-2-ona
En un matraz de 500 ml de fondo redondo equipado con entrada de nitrógeno y condensador se pusieron 5.87 g (13.68 mmol) de la 6-bencenosulfonil-8-bencil-1-fenil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-en-2-ona junto con 150 ml de metanol, 17.25 g (273.66 mmol) de formiato de amonio y 1.95 g de hidróxido de paladio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un lecho de celita que después se lavó con metanol. Los extractos orgánicos reunidos se evaporaron en vacío y el residuo se recogió en cloroformo y se sometió a reparto con solución acuosa saturada de bicarbonato. Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de salmuera y después se secaron sobre un lecho de sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 8:2 para obtener 4.04 g (68 %)
de un sólido de color blanco sucio. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.79 (d, 2H, J =7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.51 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.40-7.19 (m, 10H), 3.93 (br s, 1 H), 3.70 (d, 1 H, J = 15 Hz), 3.62 (t, 1 H, J - 7 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.70-2.5 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 1 H), 1.55 (br s, 1 H) ppm. Espectro de masas APCl m/z 432 (p+1 ).
PREPARACIÓN 69 O-metil-oxima de 6-bencenosulfonil-8-bencil-1-fenil-8-aza-bic¡clor3.2.noctan- 2-ona NH,OMe - HCl
XLIVa XLV
A un solución de la cetona (4.04 g; 9.37 mmol) en 300 ml de clomro de metileno:metanol 1:1 se añadió una segunda solución de 2.94 g (35.24 mmol) de hidroclomro de metoxiamina y 1.86 g (22.68 mmol) de acetato de sodio en 30 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y después se diluyó con 100 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con clomro de metileno y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice eluyendo con hexano: acetato de etilo 8:2 para obtener 3.45 g (80 %) de un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.72 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.35 (br s, 4H), 7.32-7.20 (m, 4H), 3.85 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3.56 (d,d, 1H, J = 9 Hz, J = 6 Hz), 3.34 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.32 (obsc. d,d, 1H, J = 9 Hz, J = 7 Hz), 2.56 (ddd, 2H, J = 15 Hz, J = 10 Hz, J = 6 Hz), 2.32-2.23 (br m, 1H), 2.15-2.07 (br m, 1H), 1.44 (d,d, 1H, J = 14 Hz, J = 7 Hz) ppm. Espectro de masas APCl m/z 461 (p+1).
PREPARACIÓN 70 N-6-Bencenosulfonil-8-bencil-1-fenil-8-aza-bicicloí3.2.1]oct-2-il)-O-met¡l- hidroxilamina
XLV (g)
Una solución de oxima (3.45 g; 7.5 mmol) en 80 ml de ácido acético se trató con 0.71 g (11.25 mmol) de cianoborohidmro de sodio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se sofocó en 50 ml de hielo/agua y se agitó. La mezcla acuosa se basificó hasta pH 10 por la adición de hidróxido de sodio acuoso.
La formación de un precipitado fue evidente y después de filtración el sólido blanco resultante se recogió en clomro de metileno y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se evaporó en vacío para obtener 3.01 g (87 %) de un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.62 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46 (d, 4H, J = 8 Hz), 7.39-7.32 (m, 6H), 7.29-7.22 (m, 2H), 4.03 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.80 (br s, 1H), 3.56 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.53 (s, 3H), 3.53-3.50 (obsc. d, 1H), 3.46-3.43 (br m, 1H), 2.34-2.26 (br m, 3H), 2.11 (d,d, 1H, J = 15 Hz, J = 4 Hz), 2.05 (s, 1H), 1.80-1.70 (br m, 1H), 1.05-0.95 (br m, 1H) ppm. Espectro de masas APCl m/z 463 (p+1).
PREPARACIÓN 71 8-Bencil-1-fenil-8-aza-biciclof3.2.noct-2-ilamina
Un matraz de fondo redondo 3/N secado a la llama equipado con una entrada de NH3 (g), condensador con hielo seco y barra de agitación magnética se enfrió a -78 °C y se introdujo amoniaco gas. Se añadió en porciones una solución de 464 mg (1.0 mmol) de la N-(6-bencenosulfonil-8-bencil-1-fenil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-2-il)-0-metil-hidroxilamina en 10 ml de THF seguida por 323 mg (14.05 mmol) de sodio metal. Apareció un color azul oscuro y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Se sofocó la reacción por la adición de cloruro de amonio sólido y se dejó evaporar el amoniaco. El residuo se recogió en agua y clomro de metileno. La fase acuosa se lavó una vez más con clomro de metileno. Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron en vacío. Se obtuvieron 203 mg (68 %) de un aceite claro. La separación enantiomérica se completó sobre una columna Chiralpak AS 5 cm x 50 cm eluyendo a 25 ml/min con hexano/etanol 93/7 conteniendo 0.025 % de dietilamina. Los tiempos de retención fueron de 4.6 minutos y 6.6 minutos respectivamente. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.49-7.41 (m, 2H), 7.37-7.27 (br m, 5H), 7.24-7.18 (br m, 3H), 3.97 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.26-3.24 (br s, 1H), 2.97 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.54-2.53 (br s, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.33-2.15 (br m, 3H), 2.03-1.86 (br m, 2H), 1.72-1.64 (br m, 2H), 1.33-1.28 (br m, 1H) ppm. Espectro de masas APCl m/z 293(p+1).
PREPARACIÓN 72 (1S.2S.5R) o (1R.2R.5S)-1-fenil-8-aza-biciclor3.2.noct-2-ilamina
En un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con entrada de nitrógeno y condensador se pusieron 37 mg (0.127 mmol) de la (1S,2S,5R) (o de la (1R,2R,5S)) 8-bencil-1-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamina junto con 10 ml de metanol, 80 mg (1.27 mmol) de formiato de amonio y 12 mg de hidróxido de paladio. La mezcla de reacción se trató con 21 µl de HCl acuoso concentrado y después se calentó a reflujo durante 40 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un lecho de celita que después se lavó con metanol. Los extractos orgánicos reunidos se evaporaron en vacío y el residuo se recogió en cloroformo y se sometió a
reparto con solución acuosa saturada de bicarbonato. Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de salmuera y después se secaron sobre un lecho de sulfato de sodio. Se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó en vacío para obtener 20 mg de la diamina deseada, la (1S,2S,5R) (o la (1 R,2R,5S)). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.31-7.16 (br m, 5H), 3.64-3.63 (br s, 1 H), 2.95 (d,d, 1 H, J = 5 Hz, J = 2 Hz), 2.25-2.19 (br m, 1 H), 2.03-1.89 (br m, 2H), 1 87-1.78 (br m, 5H), 1.72-1.66 (br m, 1 H), 1.54-1.49 (brm, 1 H), 1.33-1.28 (brm, 1H)ppm. Espectro de masas APCl m/z 203 (p+1).
EJEMPLO 68 (1 S.1 aR)-6-Metoxi-3-metil-5-f(1 S.2S.5R 1 -fenil-8-aza-bicíclor3.2.11oct-2- ilamino)-metil-1.1 a.3.7b-tetrah¡dro-3-aza-ciclopropara1naftalen-2-ona o f 1 R.1 aS)-6-Metoxi-3-metil-5-r(1 R.2R.5S )-(1 -fenil-8-aza-biciclor3.2.11oct-2- ílamino)-metil-1.1 a.3.7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropara1 naftalen-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 20 mg (0.099 mmol) de la (1S,2S,5R) (o de la (1 R,2R,5S)) 1-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamina y 23 mg (0.099 mmol) de (1S,1aR) (o (1 R,1aS))-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-azaciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído se reunieron en 20 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 18 horas sobre un aparato de Dean-Stark. La solución de imina cmda (MS APCl m/e = 390 p+1) se evaporó en vacío y se redisolvió en 20 ml de dicloroetano. La solución se trató con 32 mg (0.148 mmol) de
triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato seguido por salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. Después de evaporación, el residuo cmdo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol/ hidróxido de amonio (NH OH) 96/4/1 para obtener 20 mg del producto deseado. Espectro de masas APCl m/z 418 (p+1).
EJEMPLO 69 5-Metoxi-1-metil-3.3-ciclopropil-6-r(1S.2S.5R)(1-fenil-8-aza-biciclor3.2.noct-2- ilamino)-metin-1 ,3-dihidro-indol-2-ona
Por un procedimiento similar al ejemplo anterior 68, se obtuvo el producto arriba indicado. Espectro de masas APCl m/z 418 (p+1).
PREPARACIÓN 73 N-(4-Metoxi-2-metil-fenil)-metanosulfonamida
A una solución de 6.85 g (50 mmol) de 4-metoxi-2-metilanilina en 70 ml de cíoruro de metileno se introdujeron 8.5 g (ml; mmol) de piridina seguido por la adición gota a gota de 6.87 g (60 mmol) de clomro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 N y después con
salmuera acuosa saturada. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y después se evaporaron en vacío. El residuo se trituró en éter dietílico para obtener 7.5 g (79 %) de un sólido de color púrpura claro. Espectro de masas APCl (m/z) 216 (p+1).
PREPARACIÓN 74 N-(4-Metoxi-2-metil-fenil)-N-metil-metanosulfonamida
A una solución de 860 mg (4.0 mmol) de N-(4-metoxi-2-metil-fenil)metanosulfonamida en 15 ml de DMF a temperatura ambiente se añadieron 192 mg (48 mmol) de dispersión de hidmro de sodio al 60 % y la mezcla resultante se trató con 1.14 g, 0.5 ml (8.0 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se introdujeron 0.5 ml de yoduro de metilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y después se evaporaron en vacío para obtener 293 mg (X %) de un sólido de color púrpura claro. Espectro de masas APCl (m/z) 230 (p+1).
PREPARACIÓN 75 N-(2-Bromometil-4-metoxi-fenil)-N-metil-metanosulfonamida
Una solución de 532 mg (2.33 mmol) de N-(4-metoxi-2-metil-fenil)-N-metilmetanosulfonamida en 20 ml de tetraclomro de carbono se trató con .500 mg (2.79 mmol) de N-bromosuccinimida y una pequeña cantidad catalítica de aza-bis-isobutironitrilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo sobró una lámpara de inundación durante un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice con hexano:acetato de etilo 70:30 para obtener 231 mg del bromuro deseado. Espectro de masas APCl (m/z) 308, 310 (p+1).
PREPARACIÓN 76 2.2-Dióxido de 6-metoxi-1-metil-3.4-dihidro-1H-benzorciri .21tiazina (6-Metoxi- 1-metil-2.2-dioxo-1.2.3.4-tetrahidro-2?-benzo[c1H .21tiazina)
Una solución de 291 mg (0.95 mmol) de N-(2-bromometil-4-metoxi-fenil)-N-metilmetanosulfonamida en 15 ml de DMF se trató con 45 mg
(1.14 mmol) de NaH al 60 % y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante
4 horas. La reacción se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se secó y se evaporó. El
residuo se pasó a través de un tapón corto de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25 % en hexano. Se obtuvieron 123 mg (57 %) del producto deseado. Espectro de masas APCl (m/z) 228 (p+1).
PREPARACIÓN 77 6-Metoxi-1 -metil-2.2-dioxo-1.2.3.4-tetrahidro-2?6-benzorcip .21tiazin-7- carbaldehído
Una solución de sultama (11 mg; 0.04 mmol) en 3 ml de clomro de metileno a temperatura ambiente se trató con 0.4 ml (0.4 mmol) de tetraclomro de titanio y la solución se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota diclorometil-metil-éter (23 mg; 0.2 mmol) a temperatura ambiente a la mezcla de reacción que después se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción .se diluyó con HCl 1 N y después se extrajo con clomro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y después se evaporaron en vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice con hexano:acetato de etilo 50:50 para obtener 6 mg del aldehido. Espectro de masas APCl (m/z) 256 (p+1).
EJEMPLO 70 (6-Metoxi-1 -metil-2.2-dioxo-1.2.3.4-tetrahidro-2?6-benzorcip .21tiazin-7-ilmetin- (2-fenil-piperidin-3-il)-amina
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 1 y 2: 65 mg (0.37 mmol) de 2-fenil-3-aminopiperidina y 92 mg (0,36 mmol) de la sultama-7-carbaldehído se reunieron en 20 ml de tolueno y se calentaron a reflujo durante 18 horas sobre un aparato de Deán -Stark. La solución de imina cmda (MS APCl m/e = 414 p+1) se evaporó en vacío y se redisoivió en 20 ml de dicloroetano. La solución se trató con 154 mg (0.72 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato seguido por salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio.
Después de evaporación, el residuo cmdo se cromatografió sobre gel de sílice j eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (NH OH) 94/5/1 para obtener 95 mg del producto deseado. Espectro de masas APCl (m/z) 41 6 (p+1).
EJEMPLO 71 5-Metoxi-1.3.3-trimetil-6-r(2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-met¡n-1.3-dihidro- pirrolo[3.2-b1piridin-2-ona
ETAPA 1 5-Metoxi-1.3.3-trimetil-1.3-dihidro-pirrolor3.2-b]piridin-2-ona
Una solución de 0.2 g (1.22 mmol) de 5-metoxi-1 ,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona (J. Het. Chem. 1996, 33, 287-93) se disolvió en 10 mi de DMF y se enfrió a 0 °C en atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo secado a la llama. A esta solución se añadieron 4.02 ml (4.02 mmol) de una solución 1 M de t-butóxido de potasio en THF y se agitó la solución durante 10 minutos. A esta solución se añadieron gota a gota 0.3 ml (4.88 mmol) de Mel, y la reacción se agitó durante 15 minutos a 0 °C. Se sofocó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron (Na2SO ) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre 6 g de sílice usando hexano/acetato de etilo 3:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 0.14 g de 5-metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona. 1H NMR (CDCI3) d 7.02 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). Espectro de masas: m/e = 207 (P + 1 ).
ETAPA 2 5-Metoxi-6-bromo-1.3.3-trirrietil-1.3-d¡hidro-pirroloí3.2-b1p¡ridin-2-ona
A una solución de 0.14 g (0.853 mmol) de 5-metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-d¡h¡dro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona disueltos en 2 ml de ácido acético se añadieron 0.136 g (0.0853 mmol) de bromo. La solución se calentó a 60 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con 5 ml de agua. Se ajustó el pH a 7.5 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se reunieron, se secaron (Na2SO ) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 138 mg de 5-metoxi-6-bro.no 1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona. Espectro de masas: m/e = 285, 287.
ETAPA 3 5-Metoxi-1.3.3-trimetil-6-vinil-1.3-dihidro-pirrolof3.2-blpiridin-2-ona
Una mezcla de 138 mg (0.048 mmol) de 5-metoxi-6-bromo-1 ,3,3-trimetil-1,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona, 138 mg (0.48 mmol) de tri-n-butil-vinil-estaño y 15 mg de clomro de bis(trifenilfosfina-paladio(ll) en 1 ml de
HMPA se calentó bajo nitrógeno a 65 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua varias veces. A esta
solución de acetato de etilo se añadió 1 ml de KF saturado, y se filtró la mezcla. El filtrado se secó (Na2SO ), se evaporó, y el residuo se cromatografió sobre sílice usando acetato de etilo/hexano 1 :1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para obtener 82 mg de 5-metoxi-1 ,3,3-trimetil-6-vinil-1 ,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona 1H NMR (CDCI3) d 6..90 (d,d 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
ETAPA 4 5-Metoxi-1.3,3-trimetil-2-oxo-2.3-d¡hidro-1 H-pirrolof3.2-b]piridin-6-carbaldehído
Una solución de 65 mg (0.28 mmol) de 5-metoxi-1 ,3,3-trimetil-6-vínil-1 ,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona en 16 ml de clomro de metileno y 4 ml de metanol se enfrió a -70 °C. Se burbujeó ozono (por medio de un generador de ozono) dentro de la solución hasta que se obtuvo un color azul. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Se añadieron aproximada- mente 0.5 ml de sulfuro de dimetilo y se evaporó la reacción. Este residuo (0.6 g) se usó directamente en la siguiente etapa. 1H NMR (CDCI3) d 10.20 (s, 1 H). Espectro de masas: m/e = 235 (p + 1).
ETAPA 5 5-MetQxi-1.3.3-trimetil-6-r(2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metin-1.3-dihidro- p¡rrolor3.2-blpiridin-2-ona
El 5-rnetoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carbaldehído cmdo preparado en la etapa 4 (0.6 g; 0.15 mmol) se disolvió en 5 ml de dicloroetano. Se añadieron al mismo 0.05 g (0.2 mmol) de 2-(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamina y 0.06 ml (0.4 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron 0.1 g (0.5 mmol) de triacetoxiborohidmro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se sofocó con agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se ajustó el pH de la mezcla a 2 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7.0 con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo a pH = 7 se reunieron, se secaron (Na2S04), y se evaporaron para dar 50 mg de un sólido amarillo amorfo. 1H NMR (CDCI3) d 7.2-7.4 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60,3.40, (d,d 2H), 3.25 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 1 H), 1.40 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). Espectro de masas: m/e = 395 (p + 1 ). TLC: Rf = 0.2; (cloroformo/metanol 10:1 ).
EJEMPLO 72 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-5-r(2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-met¡n-1.3-dihidro- -y pirrolor3.2-blpiridin-2-ona
ETAPA 1 6-Cloro-1.3.3-tr¡met¡l-1.3-d¡hidro-pirrolo|'3.2-blpirid¡n-2-ona
Una solución de 0,25 g (1.5 mmol) de 6-cloro-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (W09910349 A1) se disolvió en 5 ml de DMF y se enfrió a 5 °C. A esta solución, se añadieron 4.5 ml (4.5 mmol) de róutóxido de potasio (solución 1M en THF) seguido por 0.37 ml (6.0 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 0.25 g de 6-cloro-1 ,3,3-trimetil-l ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona cqmo un sólido amorfo oscuro. TLC: Rf = 0.8 (hexano/acetato de etilo 1:1). 1H NMR (CDCI3) d 7.38 (d, 1H), 6.95 (d, 1 H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). Espectro de masas: m/e = 211, 213 (p +1 , p+3).
ETAPA 2 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-1.3-d¡hidro-pirrolor3.2-blpiridin-2-ona
Una mezcla de 0.3 g (1.4 mmol) de 6-cloro-1 ,3,3-trimetil-l ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, 0.6 ml (2.8 mmol) de metóxido de sodio (4.6 M en metanol), y 1.2 mg de Cul en 6 ml de DMF se calentó a 145 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a 25 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con 25 ml de bisulfito d_e sodio saturado, se secó (Na2SO ) y se evaporó. El residuo se trituró dos veces con hexano caliente, y se decantó el hexano. El residuo de 6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-l ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (0.25 g) se usó sin purificación posterior. TLC: Rf = 0.7 (hexano/acetato de etilo 5:1). 1H NMR (CDCI3) d 7.35 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). Espectro de masas: m/e = 207.3 (p +1).
ETAPA 3 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-oxo-2.3-dih¡dro-1 H-pirrolof3.2-blpiridin-5-carbaldehído
Una solución de 0.16 g (0.8 mmol) de 6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-l ,3-dihidro-pirrolo[2,3b]piridin-2-ona en 5 ml de clomro de metileno se enfrió a 5 °C. A esta solución se añadieron 3.2 ml (3.2 mmol) de tetraclomro de titanio (solución 1 M en cloruro de metileno). La reacción se agitó durante 90 minutos
a 5 °C. A esta mezcla se añadieron 0.11 ml (1.2 mmol) de 1 ,1-diclorometil-metil-éter y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se sofocó después con hielo y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se secó (Na2SO ) y se evaporó para dar 0.16 g de un sólido blanco amorfo. El espectro de masas y la NMR indicaron que el sólido era una mezcla 50/50 del deseado 6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído y el material de partida 6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-l ,3-d¡hidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona. 1H NMR (CDCI3) d 10.12 (s, 1H). TLC: Rf = 0.5 (hexano/acetato de etilo 5:1) Espectro de masas: m/e = 235 (p + 1). Este material se usó directamente en la siguiente etapa.
ETAPA 4 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-5-r(2(S)-fenil-piperid¡n-3(S)-ilamino)-metin-1.3-d¡h¡dro- pirrolor3.2-b1piridin-2-ona
El 6-metox¡-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído cmdo preparado en la etapa 3 (0.16 g; 0.34 mmol) se disolvió en 5 ml de dicloroetano. A lo anterior se añadieron 0.1 g (0.4 mmol) de 2-(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamina y 0.11 ml (0.8 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron 0.2 g (1.0 mmol) de triacetoxiborohidmro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se sofocó con agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El pH
de la mezcla se ajustó a 2 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 7.0 con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo a pH = 7 se reunieron, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron para dar un sólido amorfo. 1H NMR (CDCIs) d 7.30 (m, 5H), 7.0 (s, 1H), 3.9 (s, 1H), 3.65 (s, 3H) 3.5,3.3 (d,d, 2H), 3.25 (d, 1H), 2.8 (m, 3H), 2.1 (d, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). Espectro de masas: m/e = 395.3 (p + 1). El sólido amorfo se disolvió en alcohol isopropílico, y a esta solución se añadieron 0.2 ml de HCl concentrado. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se evaporó el disolvente hasta un sólido marrón. Este sólido se trituró con éter isopropílico, y después se recristalizó en alcohol isopropílico/metanol para dar 75 mg de un sólido blanco. TLC: Rf = 0.3 (cloroformo/metanol 10:1). Espectro de masas: m/e = 395.3 (p + 1 ).
EJEMPLO 73 6-Metoxi-1-met¡l-7-r(2(S)-fenii-p¡peridin-3(S)-ilamino)-metip-3.4-d¡hidro-1H- [1 ,8]-naftiridin-2-ona
ETAPA 1 3-Metoxi-6-nitro-2-vínil-p¡ridina
A una solución de 1.0 g (4.3 mmol) de 2-bromo-3-metoxi-6-nitropiridina (J. Lombardino, J. Mecí. Chem. 1981, 24, 39-42) en 25 ml de tolueno se añadieron 1.9 ml (6.4 mmol) de tri-n-butil-vinil-estaño y una cantidad catalítica de clomro de bis(trifenilfosfina-paladio(ll), y la reacción se mantuvo a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron para dar 0.63 g de 3-metoxi-6-nitro-2-vinil-piridina como un aceite. TLC: Rf = 0.5 (hexano/acetato de etilo 5:1). 1H NMR (CDCI3) d 8.15 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.10 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1 H), 4.0 (s, 3H). Espectro de masas: m/e =181.1 (p + 1).
ETAPA 2 3-Metoxi-6-nitro-p¡ridin-2-carbaldehído
Una solución de 0.63 g (3.5 mmol) de 3-metoxi-6-nitro-2-vinil-piridina en 50 ml de CH2CI2 y 10 ml de metanol se enfrió a -70 °C. Se burbujeó ozono dentro de la solución hasta que persistió un color azul. La mezcla se agitó durante 60 minutos a -70 °C y después se sofocó con exceso de sulfuro de dimetilo. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. El pH de la solución se ajustó a 2.0 con HCl 1 N y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se ajustó después el pH de la solución a 8.0 con NaOH 1 N. Se extrajo la mezcla con exceso de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se reunieron, se secaron (Na2SO ) y se evaporaron para dar 0.6 g de 3-metoxi-6-nitro-piridin-2-carbaldehído como un sólido ocre. TLC: Rf = 0.2 (acetato de etilo/hexano 1 :1). 1H NMR (CDCI3) d 10.1 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.15 (s, 3H).
ETAPA 3 2-f1.31D¡oxolan-2-il-3-metoxi-6-nitro-piridina
Una mezcla de 0.55 g (0.3 mmol) de 3-metoxi-6-nitro-piridin-2-carbaldehído, 0.8 ml (15 mmol) de etilenglicol, y 10 mg (cantidad catalítica) de ácido p-toluenosulfónico se mantuvo a reflujo en 50 ml de tolueno usando una
trampa de Dean-Stark para eliminar el agua. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 5:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 0.6 g de 2-[1,3]dioxolan-2-il-3-metoxi-6-nitro-piridina como un aceite. TLC: Rf = 0.9 (cloroformo/acetato de etilo 1 :1). 1H NMR (CDCI3) d 8.25 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.0 (s, 3H). Espectro de masas: m/e = 227.2 (p + 1).
ETAPA 4 3-Bencenosulfon¡lmetil-6-ri .31dioxolan-2-¡l-5-metoxi-2-nitro-piridina.
Una mezcla de 0.6 g (2.6 mmol) de 2-[1 ,3]dioxolan-2-il-3-metoxi-6-nitro-piridina, 0.55 g (2.9 mmol) de clorometilfenilsuifona y 2.9 ml (2.9 mmol) de t-butóxido de potasio (solución 1 M en THF) en 5 ml de DMF se reunieron a 5 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se sofocó con 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se reunieron, se secaron (Na2SO4), y se evaporaron. El residuo se cromatografíó sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 5:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 0.28 g de 3-bencenosulfonilmetil-6-[1 ,3]dioxolan-2-il-5-metoxi-2-nitro-p¡ridina como un aceite. TLC: Rf = 0.4 (cloroformo/ acetato de etilo 1 :1). 1H NMR (CDCI3) d 7.7 (m, 3H), 7.55 (m, 2H),
7.42 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.02 (s, 3H). Espectro de masas: m/e = 381.0 (p + 1).
ETAPA 5 Ester etilico del ácido 3-(6-H .31d¡oxolan-2-¡l-5-metoxi-2-nitro-piridin-3-ilV acrílico
Una mezcla de 0.28 g (2.6 mmol) de 3-bencenosulfonilmetil-6-[1 ,3]dioxolan-2-il-5-metoxi-2-nitro-piridina y 0.8 ml (0.73 mmol) de bromoacetato de etilo se disolvieron en 10 ml de etanol. A esta solución se añadieron 0.5 ml de t-butóxido de potasio (1 M en alcohol t-butílico) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se añadió a 5 ml de agua. La suspensión se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó (Na2SO4), y se evaporó para dar aproximadamente 0.3 g de un aceite. Espectro de masas: m/e = 325.1 (p + 1). Este material se usó directamente en la etapa 6.
ETAPA 6 7-H .31Dioxolan-2-¡l-6-metoxi-3.4-dihidro-1 H-H .81naftiridin-2-ona
El aceite aislado en la etapa 5 se disolvió en 30 ml de etanol y se 4-hidrogenó durante 90 minutos a 344.8 kPa usando Pd al 10 %/C como catalizador. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar el intermedio
éster etilico del ácido 3-(2-amino-6-[1 ,3]dioxolan-2-il-5-metoxi-piridin-3-il)-propíónico como un aceite oscuro. Espectro de masas: m/e = 297.1 (p + 1). Este material se disolvió en 10 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para dar 0.1 g de 7-[1 ,3]dioxolan-2-il-6-metoxi-3,4-dJhídro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona como un aceite oscuro. Espectro de masas: m/e = 251 (p + 1). 1H NMR (CDCI3) d 7.10 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (m, 2H). Este material se usó sin purificación adicional en la etapa 7.
ETAPA 7 3-Metoxi-8-metil-7-oxo-5.6.7.8-tetrahidro-1 H-ri .8]naftiridin-2-carbaldehído
A una solución de 0.1 g (0.4 mmol) de 7-[1 ,3]dioxolan-2-il-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H[1 ,8]naftiridin-2-ona en 1 ml de DMF enfriada a 5 °C se añadieron 0.5 ml (0.5 mmol) de t-butóxido de potasio (solución 1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla se añadieron 0.06 ml (1 mmol) de yoduro de metilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar el intermedio 7-[1,3]dioxolan-2-il-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1 ,8]naftiridin-2-ona como un aceite oscuro. Espectro de masas: m/e = 205.1 (p + 1). Este material se disolvió en 5 ml de acetona conteniendo 0.1 g de ácido para-toluenosulfónico y se mantuvo a
reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con NaHCOs saturado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó (Na2SO ) y se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 3:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron para dar 12 mg de 3-metoxi-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-carbaldehído como un aceite. Espectro de masas: m/e - 221.1 (p + 1). 1H NMR (CDCI3) d 10.1 (s, 1 H), 7.25 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.90 (m, 2H).
ETAPA 8 6-Metox¡-1-met¡l-7-r(2(S)-fenil-p¡peridin-3(S)-ilamino)-metin-3.4-dihidro-1H- n .81naftirid¡n-2-ona
El 3-metoxi-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-carbaldehído preparado en la etapa 7 (12 mg; 0.05 mmol) se disolvió en 3 ml de dicloroetano. A esto se añadieron 25 mg (0.1 mmol) de 2-(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamina y 0.014 ml (0.1 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron 32 mg (0.15 mmol) de triacetoxiborohidmro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se sofocó con agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. EI pH de la mezcla se ajustó a 2 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7,0 con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos de acetato de etilo a pH = 7 se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar 7 mg de un sólido amorfo amarillo. 1H NMR (CDCI3) d 7.2-7.4 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d,d 2H), 3.30 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.0 (s, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m, 1H). Espectro de masas: m/e = 381.1 (p + 1). TLC: Rf= 0.4; (cloroformo/metanol 5:1).
EJEMPLO 74 6-Metoxi-1-metil-7-r(2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metin-3.4-dihidro-1 H- p .51naftiridin-2-ona
ETAPA 1 6-Metoxi-3.4-dihidro-1 H-F1.5 nartiridin-2-ona
Una solución de 2.2 g (8.7 mmol) de éster etilico del ácido 3-(6-metoxi-3-nitro-piridin-2-il)-acríiico (M. Makosza, A. Triula Synthesis, 1987, 1142-1144) en 50 ml de etanol conteniendo una cantidad catalítica de Pd al 10 %/C se hidrogenó a 344.8 kPa durante 2 horas. La reacción se filtró y se evaporó el disolvente para obtener el intermedio cmdo éster etilico del ácido 3-(3-amino-6-metoxipiridin-2-il)-propión¡co. Este material se disolvió en 5 ml de ácido acético y se calentó en un baño de vapor durante 30 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 25 ml de acetato de etilo y se lavó con NaHCO3
saturado. La solución de acetato de etilo se secó (Na2SO ) y se evaporó para dar un residuo sólido marrón. Este material se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 5:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 1.2 g de 6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona. TLC: Rf = 0.55 (acetato de etilo:hexano 5:1). 1H NMR (CDCI3) d 8.6 (s, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.6 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 179.2 (p + 1).
ETAPA 2 6-Metoxi-1-metil-3.4-dihidro-1 H-Í1.51naftiridin-2-ona
Una solución de 1.2 g (6.7 mmol) 6-metoxi-3,4-dihidro-1H-[1 ,5]naftiridin-2-ona en 15 ml de DMF se enfrió a 5 °C y a esta solución se añadieron lentamente 6.7 ml (6.7 mmol) de róutóxido de potasio (solución 1 M en THF). La mezcla se agitó durante 10 minutos seguido por la adición de 0.46 ml (7.4 mmol) de yoduro de metilo. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C. La mezcla de reacción se vertió sobre NaCI saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 5:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 0.83 g de 6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1 ,5]naftiridin-2-ona. TLC Rf = 0.6 (acetato de etilo/cloroformo 1 :10). 1H NMR (CDCI3) d 7.2 (d, 1H), 6.6 (d, 1H),
3.9 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e 193.2 (p + 1).
ETAPA 3 7-Bromo-6-metoxi-1-metil-3.4-d¡h¡dro-1H-ri .51naftiridin-2-ona
A una solución de 0.6 g (3.1 mmol) de 6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona en 8 ml de ácido acético se añadieron 8 ml de agua. A esta mezcla se añadieron 0.32 ml (6.2 mmol) de bromo. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre 50 ml de agua. La suspensión se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron (Na2SO ) y se evaporaron. El residuo se cromatografíó sobre sílice usando cloroformo como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para dar 0.69 g de 7-bromo-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1 ,5]naftiridin-2-o?a. TLC Rf= 0.8 (acetato de etilo/cloroformo 10:1). 1H NMR (CDCI3) d 7.42 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 271.2, 273.2 (p + 1 ,3).
ETAPA 4 j. 6-Metoxi-1-metil-7-vin¡i-3.4-dihidro-1 H-f1.51naftiridin-2-ona
Una mezcla de 690 mg (2.5 mmol) de 7-bromo-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona, 0.8 ml (2.7 mmol) de tri-n-butil-vinil-estaño y 100 mg de clomro de bis(trifenilfosfina-paladio (II) en 20 ml de dioxano se calentó bajo nitrógeno a 100 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua varias veces. A esta solución de acetato de etilo se añadió 1 ml de KF saturado, y se filtró la mezcla. Se secó el filtrado, se evaporó, y el residuo se cromatografió sobre sílice usando acetato de etilo/hexano 1 :5 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron para obtener 200 mg de 6-metoxi-1-metil-7-vinil-3,4-dihidro-1H-[1 ,5]naftiridin-2-ona. 1H NMR (CDCI3fd 7.28 (s, 1H), 6.90 (d d 1 H), 5.75 (d, í H), 5.35 (d, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 219.3 (p+1).
ETAPA 5 2-Metox¡-5-metil-6-oxo-5.6.7.9-tetrah¡dro-p .51naftiridin-3-carbaldehído
Una solución de 1.1 g (5.0 mmol) de 6-metoxi-1-metil-7-vinil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona en 50 ml de clomro de metileno y 10 ml de metanol se enfrió a 70 °C. Se burbujeó ozono (por medio de un generador de
ozono) dentro de la solución hasta que se obtuvo un color azul. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 30 minutos y se sofocó con 4.0 ml de sulfuro de dimetilo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de agua. La capa orgánica se secó (Na2SO ) y se evaporó. Este residuo se cromatografió sobre sílice usando cloroformo/acetato de etilo 10:1 como el eluyente. Las fracciones apropiadas se reunieron para dar 0.52 g de 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,5]naftiridin-3-carbaldehído. TLC Rf = 0.4 (acetato de etílo:hexano 1 :1). 1H NMR (CDCI3) d 10.18 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), í 4.05 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H). Espectro de masas: m/e = 221.1 , (p + 1).
ETAPA 6 6-Metoxi-1-metil-7-r(2(S)fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metin-3.4-dihidro-1H- p .51naftiridin-2-ona
El 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,5]naftiridin-3-carbaldehído preparado en la etapa 5 (0.35g; 1.4 mmol) se disolvió en 20 ml de dicloroetano. A esto se añadieron 250 mg (1.1 mmol) de 2-(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamina y 0.4 ml (2.8 mmol) de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron 0.7 g (3.3 mmol) de triacetoxiborohidmro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se sofocó con agua y
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 8.5 con Na2CO3. La capa orgánica se separó de la capa acuosa. Se añadieron 20 ml de agua adicionales a la capa orgánica. El pH de la mezcla se ajustó a 2 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se ajustó a 7.5 con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo a pH =7.5 se reunieron, se secaron (Na2SO4), y se evaporaron para dar 300 mg de 6-metoxi-1-metil-7-[(2(S)-fenil-piperid¡n-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona. 1H NMR (CDCI3) d 7.2-7.4 (m, 5H), 6.85 (s, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.60,3.38 (d d 2H), 3.30 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.0 (s, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.9 (m, 1 H), 1.6 (m, 1H), 1.45 (m, 1 H). Espectro de masas: m/e = 381.1 (p + 1). TLC: Rf = 0.5; (cloroformo/metanol 5:1).
EJEMPLO 75 6-Metoxi-1-met¡l-7-r(6(S)-metil-2(S)-fen¡l-p¡per¡din-3(S)-¡lamino)-met¡n-3.4- dihidro-1 H-H .51naftiridin-2-ona
Por un procedimiento similar al ejemplo anterior 74: empezando con 6(S)-metil-2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilam¡na (esquema J) y 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,5]naftiridin-3-carbaldehído (ejemplo 74, etapa 5) y usando el procedimiento anterior de acoplamiento (ejemplo 74, etapa 6) se obtuvo 6-metoxi-1-metil-7-[(6(S)-metil-2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona. 1H NMR (CDCb) d 7.2 -7.4 (m, 5H), 7.0 (s,
1 H), 4.28 (s, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.60,3.42 (d d 2H) 3.45 (m, 1 H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.1 (d, 3H). Espectro de masas: m/e = 395.2 (p + 1). TLC: Rf = 0.55; (cloroformo/metanol 5:1). [47595-203, 276].
EJEMPLO 76 •7- 6(S)-Etil-2(S)-fen¡l-p¡peridin-3(S)-¡lamino)-metin-6-metoxp-metil-3.4-dihidro- 1 H-Í1.51naftiridin-2-ona
Por un procedimiento similar al ejemplo anterior 74: empezando con cís-2-fenil-3-amino-f/ans-6-etil-p¡peridina (esquema J) y 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,5]naftiridin-3-carbaldehído (ejemplo 74, etapa 5) y usando el anterior procedimiento de acoplamiento (ejemplo 74, etapa 6) se obtuvo la 7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1H-[1 ,5]naftiridin-2-ona. Usando una CHI-RALPAK AD (10 X 50 cm) y una fase móvil de heptano/etanol 95:5 conteniendo 0.025% de dietilamina (caudal = 275 ml/min) se aisló la 7-[(6(S)-etil-2(S)-fenil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (tiempo de retención 13.545 mín) como un enantiómero puro. 1H NMR (CDCb) d 7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82, 2.42 (d,d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (m, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.8-2.2 (m, 6H), 1.7 (m, 1 H), 1.55 (m, 1H), 1.38 (m, 1 H), 0.9 (t, 3H). Espectro de masas: m/e = 409.2 (p + 1). Se aisló también el correspondiente enantiómero 7-[(6(R)-etil-
3
2(R)-fenil-piperidin-3(R)-il-amino)metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H- [1 ,5]naftiridin-2-ona (tiempo de retención 14.539 min). El NMR y el espectro de masas fueron idénticos a los espectros anteriores.
EJEMPLO 77 6-Metoxi-1-metil-7-r(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metin-3,4-dihidro-1H- p .51naftiridin-2-ona
Por un procedimiento similar al ejemplo anterior 74: empezando con cis-2-fenil-3-amino-trans-6-(n-propil)-piperidina (esquema J) y 2-metox¡-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,5]naftiridin-3-carbaldehído (ejemplo 74, etapa 5) y usando el procedimiento anterior de acoplamiento (ejemplo 74, etapa 6) se obtuvo la 7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona. Usando una CHIRALPAK AD (10 X 50 cm) y una fase móvil de heptano/etanol 95:5 conteniendo 0.025 % de dietilamina j (caudal = 275 ml/min) se aisló la 6-metoxi-1-metil-7-[(2(S)-feníl-6(S)-propil-piperidin-3(S)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naft]ridin-2-ona (tiempo de retención 11.479 min) como un enantiómero puro. 1H NMR (CDCb) d 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.80, 3.62 (d,d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.62 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.70 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.30 (m, 3H), 0.9 (t, 3H). Espectro de masas: m/e = 423.2 (p + 1). Se aisló también el correspondiente enantiómero 6-metoxi-1 -metil-7-[(2(R)-fenii-6(R)-propil-
piperidin-3(R)-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona (tiempo de retención 11.592 min). El NMR y el espectro de masas fueron idénticos a los espectros anteriores.
EJEMPLO 78 6-Metoxi-1-metil-3.3-espirociclopropil-5-f(2R.S-(4-fluoro-fenil)-piper¡din-3R.S- ilamino)-metil]-1,3-dihidro-indo?-2-ona
A una solución en agitación de 2R,S-(4-f!uoro-fenil)-pipendin-3R,S-ilamina (169 mg, 0.63 mmol) en 2 ml de clomro de metileno bajo nitrógeno, se añadió 6-metoxi-1-metil-3(3-espiroc¡clopropil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-lndol-5-carbaldehído (146 mg, 0.63 mmol) (preparado por el método descrito en la preparación 60). Después de 5 minutos, se añadió triacetoxiborohidmro de sodio (401 mg, 1.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con clomro de metileno y se extrajo (3x) con NaHCOs saturado Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 anhidro, se concentraron y el residuo se cromatografió usando 0.1 % de trietilamina, 5 % de metanol/cloruro de metileno para dar el compuesto del epígrafe (88 mg, 34 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) d 1.32-1.43 (3H, m), 1.54-1.67 (3H, m), 1.88-2.17 (5H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 3.24 (4H, s), 3.35-3.38 (1H, d), 3.56 (3H, s), 3.62-3.66 (1H, d), 3.86 (1 H, s), 6.31 (1H, s), 6.45 (1 H, s), 6.95-6.99 (2H, t), 7.22-7.26 (2H, m). m/z (APCI+) 410 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato
de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.241.
EJEMPLO 79 6-Metoxi-1-metil-3.3-espiroc¡clopropil-5-í(2R-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3R- ilamino)-metin-1.3-dihidro-indol-2-ona
Por separación con HPLC quiral preparativa (columna Chiralpak
AD, 5 cm x 50 cm, eluyente: hexano/isopropanol 85/15, 0.025% de dietilamina, 50 ml/min) de 6-metoxi-1-metil-3,3-espirociclopropil-5-[(2R,S-(4-fIuoro-fenil)-piperidin-3R,S-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona se obtuvo el compuesto del epígrafe (41 mg).
EJEMPLO 80 6-Metoxi-1-metil-3.3-espirociclopropil-5-[Y2S-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3S- ilamino)-met¡n-1.3-dihidro-indol-2-ona
Por separación con HPLC quiral preparativa (columna Chiralpak
AD, 5 cm x 50 cm, eluyente: hexano/isopropanol 85/15, 0.025% de dietilamina, 50 ml/min) de 6-metoxi-1-metil-3,3-espirociclopropil-5-[(2R,S-(4-fIuoro-fen¡l)-piperidin-3R,S-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona se obtuvo el compuesto del epígrafe (43 mg).
EJEMPLO 81 5-MIetoxi-1-metil-3.3-espirociclopropil-6-[(2S-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3S- ilamino)-metil -1.3-d¡h¡dro-indol-2-ona
A una solución en agitación de 2S-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3S-ilamina (39 mg, 0.20 mmol) en 1 ml de clomro de metileno bajo nitrógeno, se añadió 5-metoxi-1 -metii-3,3-espiroc¡clopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbaldehído (46 mg, 0.20 mmol) (preparado por el método descrito en la preparación 61). Después de 5 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (127 mg, 0.60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con clomro de metileno, después se sofocó con NaHCO3 saturado. Un tratamiento del pH dio el compuesto del epígrafe (16 mg). H NMR (400 MHz, CDCb) d 1.42-1.45 (3H, m), 1.60-1.74 (4H, m), 2.14 -2.18(1 H, d), 2.80-2.87 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.32-3.35 (1H, d), 3.46-3.49 (1H, d), 3.49 (3H, s), 3.67-3.69 (1H, d), 3.94 (1 H, s), 6.24 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.96-7.05 (3H, m), 7.30-7.32 (2H, m). m/z (APCf) 410 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x4 mm), 4.235.
EJEMPLO 82 5-Metoxi-1-metil-3,3-esp¡rociclopropil-6-f(2R-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3R- ilamino)-metil]-1.3-dihidro-indol-2-ona
A una solución en agitación de 2R-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3R-ilamina (39 mg, 0.20 mmol) en 1 ml de clomro de metileno bajo nitrógeno, se añadió " 5-metoxi-1-metil-3,3-esp¡rociclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-carbaldehído (46 mg, 0.20 mmol) (preparado por el método descrito en la preparación 61). Después de 5 minutos, se añadió triacetoxiborohidmro de sodio (127 mg, 0.60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con clomro de metileno, después se sofocó con NaHCO3 saturado. Un tratamiento del pH dio el compuesto del epígrafe (21 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCb) d 1.42-1.45 (3H, m), 1.60-1.74 (4H, m), 2.14 -2.18 (1 H, d), 2.80-2.87 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.32-3.35 (1H, d), 3.46-3.49 (1 H, d), 3.49 (3H, s), 3.67-3.69 (1 H, d), 3.94 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.96-7.05 (3H, m), 7.30-7.32 (2H, m). m/z (APCI+) 410 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.314.
EJEMPLO 83 5-fr2-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-3-ilam¡no1-metil)-6-metoxi-3-metil-1.1a.3.7b- tetrahidro-3-aza-ciclopropafalnaftalen-2-ona
A una solución en agitación de 2S-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3S-ilamina (39 mg, 0.20 mmol) en 1 ml de clomro de metileno bajo nitrógeno, se añadió 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciciopropa[a]naptalen-5-carbaldehído (46 mg, 0.20 mmol) (preparado por el método descrito en la preparación 22 y/o 22A y/o 22B). Después de 45 minutos, se añadió triacetoxiborohidmro de sodio (127 mg, 0.60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2, después se sofocó con H2O. Un tratamiento del pH dio el compuesto del epígrafe (69 mg). Se preparó la sal HCl en isopropanol y ácido clorhídrico concentrado, se separó el H2O azeotrópicamente y se recristalizó en metanol/isopropanol. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 0.50 (1 H, m), 1.65 (1H, m), 2.0 (1 H, d), 2.25 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.65 (1 H, m), 3.65 (1H, d), 3.75 (3H, s), 3.85 (1H, d), 3.95 (1H, s), 4.2 (1H, d), 4.95 (1 H, s), 7.05 (2H, d), 7.30 (3H, m), 7.75 (2H, m). m/z (APCI+) 410 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetonitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.210.
EJEMPLO 84 5-i-[2-(4-Fruoro-fenil)-piperidin-3-ilamino1-metil}-6-metoxi-3-metil-1.1 a.3.7b- tetrah¡dro-3-aza-ciclopropalalnaftalen-2-ona
A una solución en agitación de 2S-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3S-ilamlna (39 mg, 0.20 mmol) en 1 ml de clomro de metileno bajo nitrógeno, se añadió 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naptalen-5-carbaldehído (46 mg, 0.20 mmol) (preparado por el método descrito en la preparación 22 y/o 22A y/o 22B). Después de 45 minutos, se añadió triacetoxiborohidmro de sodio (127 mg, 0.60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con CH2CI , después se sofocó con H2O. Un tratamiento del pH dio el compuesto del epígrafe (69 mg). Se preparó la sal HCl en isopropanol y ácido clorhídrico concentrado, se separó el H2O azeotrópicamente y se recristalizó en metanol/isopropanol. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 'd 0.50 (1H, m), 1.65 (1H, m), 2.0 (1H, d), 2.25 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.65 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.75 (3H, s), 3.85 (1H, d), 3.95 (1H, s), 4.2 (1H, d), 4.95 (1H, s), 7.05 (2H, d), 7.30 * (3H, m), 7.75 (2H, m). m/z (APCI+) 410 (M+1). HPLC (gradiente de solución tampón acuosa de acetato de amonio 200 mM/acetónitrilo, 3.0 ml/min, columna Hewlett Packard ODS Hypersil 5 µM, 125 x 4 mm), 4.214.
PREPARACIÓN 78A 1-Nitroheptan-4-ona
A 53.4 g (544 mmol) de 1-hexen-3-ona en 250 ml de metanol y 294 ml (5440 mmol) de nitrometano, se añadieron como una corriente lenta estable, 30 ml (136 mmol) de NaOMe al 25 % en metanol. La solución amarilla resultante se calentó a -5°C a lo largo de 1 h, y se mantuvo entre -5 °C y -10 °C durante 3 h más. La solución se calentó a 0 °C durante 1 h y después se sofocó con 250 ml de NH CI saturado. Se diluyó la mezcla con 200 ml de salmuera para ayudar en la separación de las capas, y se extrajo con éter (2 x 250 ml). Los extractos etéreos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 75.7 g (88 %) de un líquido amarillo. La 1H NMR reveló la presencia de aproximadamente un 10 % de 7-nitro-trideca-4,10-diona resultante de la combinación de un equivalente molar de nitrometano con dos equivalentes molares de 1-hexen-3-ona. Los productos son inseparables por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano), de forma que el material se usó generalmente en la siguiente etapa sin purificación. Compuesto del epígrafe: espectro de masas m/e = 144 (M-1).
PREPARACIÓN 79A-1 1 -Nitrohexan-4-ona
A etil-vinil-cetona (90.1 g, 1285 mmol) en 550 ml de metanol y 556 ml (10282 mmol) de nltrometano a -40 °C se añadieron como una corriente estable, 84 ml (aproximadamente 386 mmol) de NaOMe al 25 % metanólico. La suspensión resultante de color amarillo pálido se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 5 h, y se agitó durante toda la noche. La mezcla se sofocó con 300 ml de NH CI saturado seguido por 250 ml de agua y 250 ml de salmuera. La mezcla se extrajo después con CH2CI2 (250 ml x 4). Los extractos se trataron con MgSO4 y carbón decolorante, se filtraron y se concentraron para dar 154 g (92 %) de un líquido de color amarillo pálido: 1H NMR: d 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.56 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.25 (m,2H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H).
PREPARACIÓN 79A-2 * 1 -Nitrohexan-4-ona
A etil-vinil-cetona (41.4 g, 493 mmol) en MeOH (150 ml) y nitrometano (160 ml) se añadió metóxido de sodio (aproximadamente 123 mmol; 27 ml de una solución al 25 % en MeOH). La mezcla se calentó a -10
°C a lo largo de 30 min. Después de 1.5 h a -10 °C, la mezcla se sofocó con
NH4CI saturado (250 ml) y agua (250 ml). La mezcla se vertió en un embudo
de separación y se separó la capa orgánica inferior. La porción acuosa se « extrajo con CH2CI2 (2 x 250 ml) y las porciones orgánicas reunidas se secaron con MgSO y se concentraron. El líquido resultante se volvió a concentrar en tolueno (2 x 250 ml) seguido por metanol (1 x 250 ml) para dar el material deseado.
PREPARACIÓN 80A 1 -Nitropentan-4-ona
Preparado por un procedimiento similar a la preparación 79a-1.
Espectro de masas m/e = 130 (M-1).
PREPARACIÓN 81 A 6-Etil-3-nitro-2-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-piridina
El producto cmdo (1-nitrohexan-4-ona) se disolvió después en MeOH (90 ml) y ortoformiato de trimetilo (90 ml) y se trató con ácido canforsulfónico (5.7 g, 24.7 mmol). Después de 30 min se añadieron acetato de amonio (75.9 g, 986 mmol) y MeOH (200 ml), seguido por benzaldehído (110 g, 1035 mmol). La solución se agitó durante 7 h, y después se cebó para inducir la cristalización. Después de agitar la suspensión resultante durante toda la noche, se recogieron los cristales y se lavaron con 300 ml de metanol frío para obtener 100 g (53 %) de benciliden-(5,5-dimetoxi-2-nitro-1-fenil- t
heptil)-amina como un polvo blanco. Se disolvió el material en EtOAc (300 ml) y a la solución en agitación se añadió una solución de ácido p-toluenosulfónico (54.3 g, 286 mmol) en 300 ml de EtOAc caliente. La mezcla se agitó durante toda la noche y los cristales resultantes se aislaron y se lavaron con 250 ml de EtOAc seguido por 250 ml de éter para dar 92 g (48 %) del compuesto del epígrafe como un polvo blanco constituido por una mezcla asftrans aproximadamente 1 :1. Espectro de masas calculado para C13H16N2O2 (M - pTsO) 233. Encontrado 233.
PREPARACIÓN 82A 6-Metil-3-nitro-2-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-pirid¡na
Preparado por un procedimiento similar a la preparación 81a. Espectro de masas m/e=219(M+1).
PREPARACIÓN 83A 6-Prop¡l-3-n¡tro-2-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-pirid¡na
Preparado por un procedimiento similar a la preparación 81a. Espectro de masas m/e =247 (M+1 ).
8
PREPARACIÓN 84A CanfQrsulfonato de 6-et¡l-3.3-dimetoxi-2-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-piridina
A 6-metil-3-nitro-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-piridina (50.0 g, 216 mmol) en 180 ml de MeOH se añadió solución de NaOMe al 25 %/MeOH (180 ml, aproximadamente 864 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 25 min, y después se añadió gota a gota a lo largo de 1 h a H2S04 2 M metanólico (1080 ml, 2160 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3.5 h. La mezcla se vertió después cuidadosamente sobre una solución de 362 g (4320 mmol) de NaHCOs en 2 litros de agua. La mezcla se diluyó después con 2 litros de éter y 1 litro de agua y se agitó bien durante 5 minutos. Se separaron las capas y se extrajo la porción acuosa con éter (1x2 litros). La porción etérea se extrajo con HOAc al 5 % (acuoso) (3 x 750 ml). Los extractos de HOAc se alcalinizaron con 500 ml de NazCO3 saturado y se extrajeron con CH2CI2 (2 x 700 ml). Los extractos se secaron (MgSO ) y se concentraron para dar 33.2 g de un aceite rojo viscoso. El aceite se disolvió en EtOAc (100 ml) y se añadió con agitación vigorosa una solución de (+/-)-ácido canforsulfónico (31.3 g, 13.5 mmol) en 50 ml de THF caliente. Se formó un precipitado antes de 30 segundos. La suspensión espesa resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y se enfrió sobre hielo. Después de 1 h se recogió el precipitado por filtración y se lavó con EtOAc (200 ml) seguido por éter (200 ml) para dar 48.0 g (47 %) de un polvo de color blanco sucio: 1H NMR (300 MHz, CDCb) d 7.40-7.03 (comp, 3 H), 7.20-7.17
(comp, 2 H), 5.55 (s, 1H), 3.4 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.11 (d, J = 14.6, 1H), 3.06-2.96 (comp, 3 H), 2.65 (d, J - 14.6, 1 H), 2.54 (ddd, J = 4.2, 12, 15 Hz, 1 H), 2.38-2.22 (comp, 2 H), 2.08-2.16 (m, 1 H), 1.98 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.73-1.94 ¿comp, 3 H), 1.46 (parobsc m, 1 H), 1.44 (t, J - 7.8, 3 H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.01 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H).
PREPARACIÓN 85A 6-met¡l-3.3-d¡metox¡-2-fenil-2.3,4,5-tetrahidro-p¡ridina
Preparado por un procedimiento similar a la preparación 84a.
PREPARACIÓN 86A Canforsulfonato de 6-propil-3.3-dimetoxi-2-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-p¡ridina
Preparado por un procedimiento similar a la preparación 84a.
PREPARACIÓN 87A trans-6-Etil-3,3-dimetoxi-2-fenil-piperidina
La sal imina de canforsulfonato de 6-etil-3,3-dimetoxi-2-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-piridina se sometió a reparto entre NaHCOs saturado (1 x 100 ml) y éter (2 x 100 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO y se concentraron. El aceite resultante se disolvió en 40 ml de
30
THF y se enfrió a -78 °C. Se añadió trietilaluminio (35 ml, 35 mmol de una solución 1 M en heptano) y la solución se agitó durante 10 min. Esto fue seguido por la adición de LiAIH4 pre-enfriado (39 ml, 39 mmol de una solución 0.5 M en THF), añadida rápidamente por medio de un embudo de adición con camisa a -78 °C. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se sofocó cuidadosamente por medio de la adición gota a gota de solución 2 M de sal de Rochelle. Cuando cesó el burbujeo vigoroso, la mezcla se diluyó con 100 ml adicionales de solución 2 M de sal de Rochelle y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó después con agua y se extrajo una vez con éter. Se lavó el extracto con salmuera, se secó con MgSO y se concentró para dar 8.9 g (99 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro: d 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.40 (comp, 3H), 4.15 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.91-2.10 (com p, 2H), 1.68-1.74 (m, 1 H), 1.29-1.50 (comp, 3H), 0.89 (t, J = 7.5, 3H); espectro de masas m/e = 250 (base) [C15H23NO2 (M+1) requiere 250], 218.
PREPARACIÓN 88A trans-6-Metil-3.3-dimetoxi-2-fenil-piperidina
Preparado por un procedimiento similar a la preparación 87a.
Espectro de masas m/e = 236 (base) [C15H23NO2 (M+1) requiere 236], 204.
PREPARACIÓN 89A r trans-6-Propil-3.3-d¡metoxi-2-fenil-piperidina
Preparado por un procedimiento similar a la preparación 87a. Espectro de masas m/e = 264 (base) [C15H23NO2 (M+1 ) requiere 264], 232.
PREPARACIÓN 90A 3,3-Dimetoxi-1.2.3,4.5.6-hexahidro-r2.3]bipiridinilo
Preparado por un procedimiento similar a la preparación 87a.
Espectro de masas m/e = 223 (M+1, base), 191.
PREPARACIÓN 91 A Oxima de 6-etil-2-fenil-piperidin-3-ona
A una mezcla de trans-6-etil-3,3-dimetoxi-2-fenil-piperidina (6.3 g, 25.3 mmol) y 17.5 g (253 mmol) de hidroclomro de hidroxilamina en 250 ml de acetonitrilo acuoso al 50 % se añadieron 9.7 ml (126 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución resultante se calentó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se ajustó el pH a 7.0 con bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo la mezcla con clomro de metileno. Los extractos de clomro de metileno se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para obtener 5.1 g de un aceite oscuro. El aceite se disolvió en 70 ml de acetato de etilo y 30 ml
de agua y se ajustó el pH a 3.4 con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se diluyó después con un volumen igual de acetato de etilo y se ajustó el pH a 7.5 con bicarbonato de sodio saturado. La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO ) y se evaporó para obtener 3.67 gramos (66 %) de producto como un mezcla de isómeros cis- y trans- de la oxima. NMR (CDCb) d 7.2-7.4 (m, 5H), 5.75, 4.7 (s, 1 H), 1.1-3.4 (m, 8H), 0.9 (t, 3H): espectro de masas: m/e = 219 (base; m+1), 201.
PREPARACIÓN 92A Qxima de (+/-)-6-metil-2-fenil-piperidin-3-ona
Se preparó por un procedimiento similar a la preparación 91 a. Espectro de masas 205 (M+1 , base), 187.
PREPARACIÓN 93A Oxima de 6-propil-2-fenil-piperidin-3-ona
Se preparó por un procedimiento similar a la preparación 91 a. Espectro de masas 233 (M+1 , base), 215.
PREPARACIÓN 94A Oxjma de 1.4.5.6-tetrahidro-2H-[2.3']bipirid¡nil-3-ona
-Se preparó por un procedimiento similar a la preparación 91a. Espectro de masas 191 (M+1 , base), 173.
PREPARACIÓN 95A 6-Eti -2-fenil-piperidin-3-ilamina i ' Se disolvió la oxima de 6-etil-2-fenil-piperidin-3-ona en EtOH (20 ml) y se hidrogenó a 358.5 kPa sobre un catalizador de Níquel Raney recientemente preparado (6.0 g de una mezcla húmeda) durante 20 h. La mezcla se filtró cuidadosamente a través de celita y se concentró. Se preparó la sal ditqsilato por tratamiento con ácido p-toluenosulfónico (12.3 g, 65 mmol) en MeOH/EtOAc para dar 7.2 g (40 %) de cristales de color blanco sucio. Por yi recristalización en 2-propanol se obtuvieron 3.80 g (21 %) de un polvo blanco: espectro de masas 205 (base), 188.
PREPARACIÓN 96A 6-Metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina
Se preparó por un procedimiento similar a la preparación 95a. Espectro de masas (M+1) = 191 (base), 174.
PREPARACIÓN 97A 6-Propil-2-fenil-p¡peridin-3-¡lamina Se preparó por un procedimiento similar a ia preparación 95a. Espectro de masas (M+1) = 219 (base), 202.
PREPARACIÓN 98A 1.2.3.4.5.6-Hexahidro-r2.31bipiridinil-3-ilamina
Se preparó por un procedimiento similar a la preparación 95a.
Espectro de masas (M+1) = 176.
PREPARACIÓN 99A Resolución de la sal quiral de (+/-)-6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina. Dibenzoil- L-tartratode(2S.3S.6S)-6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina
Se disolvieron (+/-)-6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina (102 mg, 0.50 mmol) y ácido (-)-dibenzoiltartárico calentando en 5 ml de 2-propanol y 1 ml de
agua. Se determinó que el sólido resultante (26 mg, 25 %) tenía un enriquecimiento del 94 % en el enantiómero (2S, 3S, 6S).
PREPARACIÓN 78B Cis-6-Etil-3-nitro-2-fenil-2.3.4.5-tetrah¡dro-piridina
A un matraz de fondo redondo secado a la llama, bajo nitrógeno, se añadieron 250 mg (1.07 mmol) de 6-etil-3-nitro-2-fenil-233>4,5-tetrahidro-piridina como un mezcla de isómeros cis y trans y 5 ml de THF anhidro (TLC Rf = 0.6 para el trans; 0.4 para el cis; disolvente de elución hexano:acetato de etilo 50:50). La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se introdujeron 1.07 ml (1.07 mmol) de solución 1 N de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y después se sofocó directamente en una solución bien agitada de 2 g de gel de sílice Baker (empaquetado 40µM para cromatografía rápida). Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró en vacío para dar un aceite rojo anaranjado, 0.23 g (92 %) como el deseado isómero cis, c¡s-6-etil-3-n¡tro-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-piridina (TLC Rf = 0.4, hexano:acetato de etilo 50:50). Espectro de masas APCl (m/z) 233 (P+1).
PREPARACIÓN 79B (2S.3S.6S)-6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina
A una solución de cis-6-etil-3-nitro-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-piridina preparada antes (322 mg; 1.39 mmol) en 5 ml de THF a -78 °C se añadieron 1.39 ml (1.39 mmol) de solución 1 M de trietilaluminio en hexano. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min antes de la adición de 1,39 ml (1.39 mmol) de hidmro de litio y aluminio 1 M en THF y de nuevo se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se trató directamente a -78 °C con 5 ml de solución 6 N de HCl y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se trató con 1.81 g de polvo de cinc (27.7 rnmol) y después se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se trató después con solución acuosa al 20 % de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre i sulfato de sodio y se evaporó en vacío hasta un aceite claro. El aceite se t disolvió en acetato de etilo (25 mg/ml) y se trató con 176 mg (0.757 mmol) de ácido canforsulfónico y después se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se filtraron para obtener 70 mg principalmente de (2S,3S,6S)-6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina como la sal del ácido canforsulfónico. Espectro de masas APCl (m/z) 204 (p+1).
PREPARACIÓN 78C Ester bencílico del ácido cis-6-etil-3-nitro-2-fenil-1.2.3.4-tetrahidro-2H-piridin-1- carboxílico
Una solución de cis-6-etil-3-nitro-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-piridina
(12 g; 29.7 mmol) en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y clomro de metileno (100 ml) se trató con 5.08 ml (35.6 mmol) de cloroformiato de bencilo. Se agitó rápidamente la mezcla y se calentó a 45 °C durante 3 horas seguido por un retorno a la temperatura ambiente. Se separaron las capas y se lavó la capa acuosa una vez más con clomro de metileno. Las capas orgánicas reunidas se concentraron y el residuo se trató con éter isopropílico (80 ml). En este punto precipitó un sólido. Sin embargo, en el caso en que no ocurrió ninguna precipitación, se enfrió la mezcla a - 78 °C durante 2 horas. Se recogieron los sólidos como un primera tanda de 4.92 g (45 %). Se obtuvo una segunda tanda desde el filtrado 1.18 g (11 %). Por TLC y NMR se identificó este material como el isómero cis, éster bencílico del ácido cis-d-etil-S-nitro^-fenil-I^.SAtetrahidro^H-piridin-l -carboxílico, 1H NMR (CDCb, 400 MHz) d 7.4-7.1 (br m, 10H), 6.22 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5.25-5.05 (br m), 4.96 (brt), 4.90 (m), 2.8-2.5 (m), 1.0 (t, 3H) ppm. Espectro de masas m/z = 367 (p+1 ).
PREPARACIÓN 79C Ester bencílico del ácido (2S.3S.6S)-6-etil-3-n¡tro-2-fen¡l-p¡peridin-1-carboxílico
En un matraz de tres bocas con entrada de nitrógeno, embudo de adición y barra de agitación magnética se cargaron 81 ml (1.05 mol) de ácido trifluoroacético (TFA) y 80 ml de clomro de metileno. La solución se enfrió a -15 °C tras lo cual a menudo precipita el TFA como un sólido blanco. El embudo de adición se cargó con 38.75 g (105.8 mmol) de éster bencílico del ácido c¡s-6-etil-3-nitro-2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-H-piridin-1 -carboxílico y 46.4 ml (291.0 mmol) de trietiisilano en 45 ml de clomro de metileno. Los contenidos del embudo de adición se añadieron lentamente a lo largo de 20 minutos al matraz de reacción y se continuó agitando durante 15 minutos. Se comprobó que la reacción era completa por TLC y después se evaporó en vacío hasta I, como un aceite espeso rojo. El material se usó directamente en ía siguiente transformación. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7.4-7.0 (br m, 10H), 5.95 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.30-4.95 (br m), 3.85 (br t), 4.90 (m), 2.3-2.0 (m), 2.0-1.75 (m), 1.5-1.4 (m), 0.95 (t, 3H) ppm. Espectro de masas m/z = 369 (p+1).
PREPARACIÓN 80C f2S.3S.6S)-6-Etíi-3-nitro-2-fenil-pTperidina
Se disolvió el éster bencílico del ácido (2S,3S,6S)-6-etil-3-nitro-2-fenil-piperidin-1 -carboxílico (40 g; 108 mmol) en 80 ml de HBr al 30 % en ácido propiónico a temperatura ambiente. Tuvo lugar una rápida evolución de gas y el producto deseado precipitó después de 3 - 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos de color ocre se recogieron, se lavaron con éter y se secaron en vacío para obtener 29 g de la sal de HBr de (2S,3S,6S)-6-etil-3-nitro-2-fenil-piperidina. 1H NMR (D2O, 400 MHz) d 7.4-7.2 (br m, 5 H), 5.25 (m, 1H), 4.95 (d), 3.6S (br m,), 2.4-2.0 (m), 1.9-1.55 (m), 0.85 (t, 3H) ppm. Espectro de masas m/z = 235 (p+1).
PREPARACIÓN 81 C (2S.3S.6S)-6-Etil-2-fenii-piperidin-3-ilamina
En una botella de Parr de 250 ml se cargó 1 g (3.18 mmol) de la sal HBr de (2S,3S,6S)-6-etil-3-nitro-2-fenil-piperidina preparada antes en 60 ml de metanol. Se añadió a la solución resultante un exceso de níquel Raney comercial que había sido exhaustivamente lavado con agua desionizada hasta que el sobrenadante tuvo un pH de 7.00. La mezcla de reacción se puso en un hidrogenador Parr a 344.8 kPa y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo
se sometió a reparto entre clomro de metileno y NaOH 1 N. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y después se secaron y se evaporaron para dar 0.47 g (72 %) de la 6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina racémica cmda. Este racemato se resolvió por medio de la formación de una sal con ácido (-)-O,O'-d¡benzoil-L-tartárico en isopropanol-agua. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) d 7.,4-7.,2 (br m, 5H), 4.05 (d), 3.0 (br t), 2.90 (m), 1.98 (m), 1.75 (m), 1.6-1.4 (m), 0.80 (t, 3H) ppm. Espectro de masas m/z = 205 (p+1).
EJEMPLO 85 5-r(6-Et¡l-2-fenil-piperid¡n-3-¡lamino)-met¡p-6-metox¡-3-metil-1a.2.3.7b- tetrahidro-3-aza-c¡clopropafalnaftalen-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 9 y 9A: se preparó por la reacción de 6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina [o (2S,3S,6S)-6-etil-2-fenil-piperidin-3-il-amina o (2R,3R,6R)-6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina] con 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrah¡dro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído [o (1S,1aR)-6-me-toxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído o (1 R, 1 aS)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído). Punto de fusión: 231 -234 °C (con descomposición); 1H-NMR (dihidroclomro, 400 MHz, CD3OD): d 0.48 (app, q, J = 5.0 Hz, 1H), 1.02 (t, J - 7.5 Hz, 3H), 1.64 (ddd, J = 4.2, 9.1 , 9.1 Hz, 1H), 1.70-1.85 (comp, 3H), 2.21 (ddd, J = 5.0, 7.5, 9.5 Hz, 1H), 2.35-2.50 (comp, 3H), 2.61 (ddd, J = 8.3, 8.3, 5.5 Hz, 1 H), 3.28 (s, 3 H),
3.61 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.14 (ab q, J = 13.3, 6.2 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 4.97 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 7.59-7.60 (m, 3 H), 7.80-7.82 (m, 2H). Espectro de masas APCl (m/z) 420 (p+1).
EJEMPLO 86 6-Metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metin-1a.2.3.7b- tetrahidro-3-aza-ciclopropalalnaftalen-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 9 y 9A: se preparó por la reacción de 6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina [o (2S,3S,6S)-6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina o (2R,3R,6R)-6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina] con 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído [o (1 S,1 aR)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído o (1 R,1 aS)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído]. Espectro de masas APCl (m/z) 406 (P+1 ).
EJEMPLO 87 6-Metoxi-3-metil-5-f(2-fen¡l-6-prop¡l-piperidin-3-ilamino)-metin-1a.2.3.7b- tetrahidro-3-aza-ciclopropaíalnaftalen-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 9 y 9A: se preparó por la reacción de 6-propil-2-fenil-piperidin-3-ilamina [o (2S,3S,6S)-6-propil-2-fenil-piper¡din-3-ilamina o (2R,3R,6R)-6-propil-2-fenil-piperidin-3-ilamina] con 6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído [o (1S,1aR)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído o
(1R,1aS)-6-metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído]. Espectro de masas APC I (m/z) 434 (p+1).
EJEMPLO 88 6-MetQxi-1-metil-7-r(2-fen¡l-6-prop¡l-piperidin-3-ilamino)-metil1-3.4-d¡hidro-1H- autnolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 9 y 9A: se preparó por la reacción de 6-propil-2-fenil-piperidin-3-ilamina [o (2S,3S,6S)-6-propil-2-fenil-piperidin-3-ilamina o (2R,3R,6R)-6-propil-2-fenil-piperidin-3-ilamina] con 6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído.
Espectro de masas APCl (m/z) 422 (p+1).
EJEMPLO 89 7-r(6-Etil-2-fenil-p¡perid¡n-3-ilam¡no)-metin-6-metoxi-1-metil-3.4-dihidro-1 H- quinolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 9 y 9A: se preparó por la reacción de 6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina [o (2S,3S,6S)-6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina o (2R,3R,6R)-6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina] con 6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído. Espectro de masas APCl (m/z) 408 (p+1).
EJEMPLO 90 6-Metoxi-1-metil-7-r(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metip-3.4-dihidro-1H- quinolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 9 y 9A: se preparó por la reacción de 6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina [o (2S,3S,6S)-6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina o (2R,3R,6R)-6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina] con 6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído. Espectro de masas APCl (m/z) 394 (p+1).
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« EJEMPLO 91 Hidroclomro de 7-r((2S.3S.6S)-6-¡sopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡n-6- metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 9 y 9A: se preparó por la reacción de 6-isopropil-2-fenil-piperidin-3-¡lamina con 6-metox¡-1-metii-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-carbaldehído. Espectro de masas calculado para C26H36N3O2 (M+1) 423; encontrado 423.
EJEMPLO 92 7-f((2S.3S.6S)-6-lsoprop¡l-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metin-6-metoxi-1-metil- 3.4-d?hidro-1 H-Í1.5]naftiridin-2~-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 9 y 9A: se preparó por la reacción de 6-isopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamina con 2-metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,5]naftiridina-3-carbaldehído. Espectro de masas calculado para C25H34N4Ü2 (M+1) 423; encontrado 423.
EJEMPLO 100 3-Bencilamino-3-metil-butan-1-ol
A una suspensión de ácido 3-bencilamino-3-metil-butírico (1.00 g, 4.83 mmol) en THF se añadió borano (9.7 mmol, 9.7 ml de una solución 1.0 M en THF). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se sofocó vertiéndola sobre una mezcla de HCl 1 M y hielo triturado. La mezcla se neutralizó con K2CO3 y se extrajo 1x con CHCI3. El material se secó pasándolo a través de un algodón y se concentró para dar 441 mg (47 %) del compuesto del epígrafe: Rf 0.40 (MeOH/CHCI3 12:88).
PREPARACIÓN 101 Ester terc-butílico del ácido (3-h¡droxi-1 ,1-dimetil-prop¡l)-carbámico
A 3-bencilamino-3-metil-butan-1-ol (3.75 g, 36.0 mmol) en 30 ml de THF y 76 ml de agua se añadió NaHC?3 (4.0 g, 47.6 mmol) seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (7.8 g, 36 mmol). Después de agitar durante toda la noche, se lavó la mezcla con NaHSO 2 M (3 x 30 ml) seguido por salmuera. Por concentración se obtuvieron 5.13 g (70 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro: espectro de masas (M-100) =103.
PREPARACIÓN 102 Ester terc-butílico del ácido (1.1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (3-hidroxi-1 ,1-dimetil-propil)-carbámico (6.0 g, 30 mmol) en CH2CI2 (50 ml) y se trató con peryodinano de Dess-Martin (20.0 g, 44 mmol). Después de agitar durante toda la noche se añadieron 50 ml de agua se- guido por aHCOs y Na2S2?3. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 min y se extrajo después con CH2CI2 (3 x 50 ml). Los extractos se secaron con MgSO y se **-concentraron para dar 3.26 g (54 %) de un aceite naranja. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación.
PREPARACIÓN 103 Ester terc-butílico del ácido (3-hidrox¡-1.1-dimetil-4-n¡tro-butil)-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido, (1 ,1 -dimetil-3-oxo-propil)-carbámico (3.20 g, 1 6 mmol) en EtOH (10 ml). Se añadió nitrometano (976 mg, 16 mmol) seguido por una solución de NaOH (640 mg en 1.6 ml de agua) añadida gota una gota. El pH de la solución se redujo hasta aproximadamente 6.0 con HOAc y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO y se concentraron. Por cromatografía (hexano/EtOAc 9:1) se obtuvieron 2.17 g (52 %) de un aceite de color amarillo pálido: espectro de masas 144.
PREPARACIÓN 104 Ester terc-butílico del ácido (1.1-dimetil-4-nitro-but-3-enil)-carbámico
i. Se añadió al éster terc-butílico del ácido (3-hidroxi-1 ,1-dimetil-4-nitro-buti )-carbámico (2.00 g, 7.6 mmol) y trietilamina (2.73 g, 27.0 mmol) en 50 ml de CH2CI2 a -10 °C gota a gota clomro de metanosulfonilo a lo largo de 5 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 h, y después se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 ml). Los extractos se lavaron secuencialmente con HCl 1 %, agua y salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtÓAc 10:1) se obtuvieron 1.07 g (60 %) de un aceite incoloro: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.1-7.4 (comp, 2 H), 2.72 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.46 (s, 9 H), 1.31 (s,6H).
PREPARACIÓN 105 --* - * Ester terc-butílico del ácido (1.1-d¡meti!-4-nitro-buti0-carbámico
Al éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-4-nitro-but-3-enil)-carbámico (2.0 g, 8.2 mmol) en 20 ml de EtOH se añadió NaBH4 (500 mg, 13.5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h y después se sofocó con NH4CI saturado (40 ml). La solución se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron. Por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 10:1) se obtuvieron 1.57 g
(78 %) de un aceite incoloro: espectro de masas m/e = 147 (M-100).
PREPARACIÓN 106 Trifluoroacetato de 1.1-dimetil-4-nitro-butilamina
Al éster terc-butílico del ácido (1 ,1 -dimetil-4-nitro-butil)-carbámico (1.0 g, 4.0 mmol) en 25 ml de CH2CI2 a -10 °C se añadieron 2.5 ml de TFA. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se hizo seguimiento de la misma por TLC. Cuando se demostró que era completa por análisis de TLC, la mezcla se concentró para dar los 518 mg (88 %) del compuesto del epígrafe como un aceite naranja: espectro de masas m/e = 147 (M+1).
PREPARACIÓN 107 trans-2.2-Dimetil-5-nitro-6-fenil-piperidina
A 1,1-dimetÍI-4-nitro-butilamina (0 mg, 0.344 mmol) en 1 ml de MeOH se añadieron NH4OAc (53 mg, 0.69 mmol) y benzaldehído (69 mg, 0.688 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con agua, y se extrajo con CHCI3. Los extractos se secaron por filtración a través de algodón y se concentraron. Por cromatografía (hexano/EtOAc 20:1) se obtuvieron 17 mg (21 %) de un sólido blanco: espectro de masas m/e = 235 (M + 1).
PREPARACIÓN 108 cis-2,2-Dímetil-5-nitro-6-fenil-piperidina
Se disolvió la trans-nitropiperidina (500 mg, 2.45 mmol) en 10 ml metanol y se trató con 4 ml de solución de NaOMe al 25 %/MeOH. Después de agitar durante 30 min, se añadió la reacción gota una gota a una suspensión de 5 g de gel de sílice en EtOAc. Se separó el gel de sílice por filtración y se concentró el filtrado. Por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1 :9) se obtuvieron 155 g (32 %) del compuesto del epígrafe y 227 mg del material de partida trans. Compuesto del epígrafe: espectro de masas m/e 205 (M+1).
PREPARACIÓN 109 6.6-Dimetil-2-feníl-piperidin-3-ilamina
A 2,2-d¡metil-5-nitro-6-fenil-piperidina en 0.4 ml de THF se añadieron 0.2 ml de HCl 6 M y 100 mg (1.5 mmol) de polvo de cinc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se demostró que era completa por análisis por TLC. La mezcla se filtró a través de celita, lavando con 5 ml de agua. La solución acuosa se lavó con EtaO (3x5 ml) y después se alcalinizó con NaOH 1 N hasta pH = 12. La mezcla se extrajo con CHCb y los extractos se secaron por filtración a través de una tomnda de algodón y se concentraron para dar 6 mg (69 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro:
50
espectro de masas m/e = 205 (M + 1).
EJEMPLO 93 7-[(6.6-Dimetil-2-fenii-piperidin-3-ilamino)-metip-6-metoxi-1-metil-3.4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona
Por un procedimiento similar a los ejemplos anteriores 9 y 9A: se preparó por la reacción de 6,6-dimetil-2-fenil-piperidin-3-ilamina con 6-metoxi- ' í 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-7-carbaldehído. Espectro de masas calculado para C25H34N3O2 (M+1) 408; encontrado 408.
PREPARACIÓN 110 3-Nitro-2,3.4.5-tetrah¡dro-1H-r2.3'lbipiridinil-6-ona
Al éster metilico del ácido 4-nitro-butírico (29.4 g, 200 mmol) en
350 ml de EtOH se añadió piridin-3-carboxaldehído (21.4 g, 200 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante toda la noche, y después se enfrió a la temperatura de un baño de hielo. Los sólidos se recogieron por filtración, lavando con EtOH frío seguido por éter para dar 36.8 g (83 %) de un sólido de color amarillo pálido: espectro de masas m/e = 221 (M+1).
PREPARACIÓN 111 3.3-Dimetoxi-2.3.4.5-tetrah¡dro-1H-r2.31bipiridinil-6-ona
La lactama 3-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[2,3']bipiridinil-6-ona se disolvió en metóxido de sodio metanólico 2.6 M (160 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Después se añadió la solución gota una gota a ácido sulfúrico metanólico 4 M (300 ml) a -10 °C. La solución verde resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El conjunto del metanol se separó a vacío y el líquido viscoso resultante se diluyó con 300 ml de CH2CI2. Con agitación, la mezcla se diluyó cuidadosamente con 1 litro de NaHCOs saturado. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (6 x 500 ml) y los extractos se secaron pasándolos a través de algodón y se concentraron. El residuo se volvió a concentrar en 250 ml de EtOAc hasta casi sequedad. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con Et O/EtOAc 1:1 enfriado con hielo seguido por Et O para dar 13.2 g (41 %) de un sólido blanco: espectro de masas m/e=237(M+1), 205.
PREPARACIÓN 112 3.3-Dimetoxi-1.2.3.4.5.6-hexahidro-r2.31bipiridinilo
A 3,3-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1
(1.0 g, 421 mmol) en 3 ml de THF se añadió el complejo borano-dimetiisulfuro (3.0 ml, 6.0 mmol de una solución 2 M en THF) a 0 °C. La solución se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche, y después se sofocó con metanol y se calentó a reflujo durante 2 h. El metanol se separó en vacío y el residuo se sometió a reparto entre agua y cloroformo. La mezcla se acidificó a pH = 3 y se lavó con CHCb (3 x 10 ml). El material acuoso se alcalinizó después a pH = 8 con NaHCO3 sólido y después se extrajo con CHCb (3 x 15 ml). Los extractos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 812 mg (86 %) de un aceite de color amarillo pálido: espectro de masas m/e = 223.
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Claims (79)
1.- Un compuesto de la fórmula donde Q es C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO o SO2; A es CH, CH2, C-alquilo (C?-C6), CH-alquilo (C?-C6), C(CF3) o CH(CF3), con la condición de que cuando B está presente, A debe ser o CH, o C-alquilo (C?-C6) o C(CF3); B está ausente o es metileno o etileno; cada uno de Y y Z es N o CH, con la condición de que Y y Z no pueden ser ambos N; G es NH(CH2)q, S(CH2)q u O(CH2)q, donde q es cero o uno; W es un gmpo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un gmpo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, donde cada uno de los anteriores gmpos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R7 o dos sustituyentes R7 y R6, o W es un gmpo de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; o
W es un gmpo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1 , 2 o 3 carbonos, un anillo condensado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente; o W es un gmpo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; p es cero, uno o dos; R3 se selecciona entre hidrógeno, COR9, CO2R9, fenilo opcionalmente sustituido, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, y alquilo (C-t-Cß) opcionalmente sustituido donde uno de los grupos CH2 de dicho alquilo (C1-Cß) puede estar opcionatmente reemplazado con un azufre, oxígeno o gmpo carbonilo y donde dicho alquilo (C-i-Cß) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre hidroxi, oxo, fenil-alcoxi (C1-C3), fenilo, ciano, halo, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR R10, y alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los gmpos alquilo de R3 se seleccionan, independientemente, entre anillos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y anillos bicíclicos saturados o ¡nsaturados de 8 a 12 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátqmos en el anillo, donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la 35 condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo o dos átomos de azufre adyacentes en el anillo en ninguno de los anillos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos, y con la condición de que los anillos heterocíclicos formados por NR9R10 o CONR9R10 deben contener al menos un átomo de nitrógeno; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los gmpos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, ¡ndependientemente seleccionados, entre oxo, hidroxi, tioxo, halo, ciano, fenilo, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, donde m es cero, uno o dos y alquilo (Ci-Cß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, CF3, metoxi y fenilo; y donde los gmpos fenilo de R3 y los sustituyentes fenilo en los gmpos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados del gmpo constituido por halo, ciano, nitro, CF3, (CH2)mNR9R10, donde m es cero, uno o dos, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, alquilo (C Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (C Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; cada uno de R1, R2, R11, R12 y R13 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (Ci-Cß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, que se seleccionan, ¡ndependientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C Cß) y ciano; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R2 y R3, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, respectivamente, forman un anillo heterociclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R1 y R2 o por R2 y R3, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre halo, oxo, NR9R10, alquilo (C Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor y alcoxi (Ci-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, o R12 y R13, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R12 y R13, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyéntes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre NR9R10, halo, fenil-S-, fenil-SO-, fenil-SO2-, oxo, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos dé flúor, y alquilo (Ci-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; con la condición de que no más de uno de R1 y R2, R2 y R3, y R12 y R13 pueden formar un anillo; R4 se selecciona entre fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, y pirimidilo, donde R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, seleccionados, independientemente, entre halo, alquilo (C Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C2-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; R5 y R8 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, -SO-alquilo (C?-C6), -SO2-alquilo (Ci-C6), -SO-arilo, -S02-arilo, CF3, halo, fenilo, fenil-alquilo (CrC2), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tíazolilo, alcoxi (C-?-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C?-C6) opdonalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (C-j-Cß), fenil-alcoxi (C1-C3), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; R6 y R7 se seleccionan, independientemente, entre -SO-alquilo (C C6), -SO2-alquilo (CrC6), -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenilo, fenil-alquilo (C1-C2), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazoiilo, alcoxi (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (CrCß), fenil-alcoxi (C1-C3), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; cada R9 y cada R10 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (CrC6), hidroxi-alquilo (CrC6), fenilo y CF3; o R9 y R10 cuando R3 es NR9R10 o CONR9R10, pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno; y donde los gmpos fenilo en la definición de R5, R6, R7 y R8 y el resto fenilo de fenil-alquilo (C C2) en la definición de R5, R6, R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con 9 cero a dgs sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, hidroxi, alcoxi (C-?-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; con la condición de que: (a) R8 no puede ser halo, hidroxi, ciano, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi (C-i-Cß) sustituido o sin sustituir o metilo sustituido con 1-3 átomos de flúor; y (b) cuando Q es C=0 o C=S, e Y y Z son ambos carbono, y W es un gmpo metileno, etileno o propileno que está opcionalmente sustituido con alquilo (C-pC6) o alquilo (C-i-Cß) sustituido con flúor, y todos los R1, R2, R11, R12 y R13 son hidrógeno y R5, R6, R7 y R8 se seleccionan entre hidrógeno, halo, alquilo (C-?-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de flúor, alcoxi (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con 1 a 7 átomos de flúor, entonces R3 no puede ser hidrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, o un gmpo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, caracterizado además porque dicho anillo heterocíclico se selecciona entre los siguientes: pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobencisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tíazolilo y tienilo y los gmpos de las fórmulas donde B2 y D se seleccionan entre carbono, oxígeno y nitrógeno, y al menos uno de B2 y D es distinto de carbono; E es carbono o nitrógeno; q es un número entero de 1 a 5; uno cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)q y (CH2)q+? puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-Cß) o espiroalquilo (C-i-Cß); y o bien un par cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)q y (CH2)q+? puede formar un puente por medio de una unión de uno o dos átomos de carbono o bien un par cualquiera de los átomos de carbono adyacentes de dichos (CH2)q y (CH2)q+? puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene el carbonilo, un anillo carbocíclico (C3-C5) condensado.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B está ausente y A es CH2.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es un gmpo carbonilo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y y Z son ambos CH.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque B es etileno, A es CH y G es NHCH2.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es etileno, A es CHy G es SCH2.
8.- El compuesto de confopnidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es C02R9.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B está ausente, G es NH y A es CH2.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque W es etileno.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es fenilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es fenilo y R8 es hidrógeno.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque p es uno.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es alquilo (C-i-Cß).
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 es alquilo (C Cß) donde la configuración estereoquímica en el carbono quiral al que está unido R2 es "S".
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es 2-, 3- o 4-piridilo.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R12 se seleccionan, independientemente, entre metilo y etilo.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CH.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Q es un gmpo carbonilo. :
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CH y Z es nitrógeno.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Q es un gmpo carbonilo.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y es CH y Z es CH.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es C=O y W es metileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes ¡ndependientemente seleccionados entre alquilo (C C6) y CF3.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Q es C=O y W es etileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo (C-i-Cß) y CF3.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es SO.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es SO2.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y es nitrógeno y Z es CH.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es C=S.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R8 es hidrógeno.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 es un anillo heterocíclico.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un gmpo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico.
33.- El compuesto de conformidad, con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 es un gmpo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico seleccionado entre imidazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, benzoxazol-2-ilo, y 5-oxo-pirrolidin 2-ilo.
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es piridilo opcionalmente sustituido. :.%
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R12 se seleccionan de alquilo (C Cs).
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque Q es un gmpo carbonilo.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B es etileno, A es CH y G es NHCH2.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B es etileno, A es CH y G es SCH2.
39.- Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es hidrógeno.
40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque B es etileno, A es CH y G es NHCH2.
41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es CO2R9.
42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque G es NH.
43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque W es etileno.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R4 es fenilo.
45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R4 es fenilo y R8 es hidrógeno.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque p es uno.
47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es alquilo (C-pCß).
48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es alquilo (C-pCß) donde la configuración estereoquímica en el carbono quiral al que está unido R2 es "S".
49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R4 es 2-, 3- o 4-piridilo.
50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 y R12 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, metilo, etilo y propilo.
51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque tanto R2 como R12 son distintos de hidrógeno.
52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Y es CH.
53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Y es CH y Z es CH.
54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Y es CH y Z es nitrógeno.
55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Q es C=O y W es metileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes ¡ndependientemente seleccionados entre alquilo (Ci-Cß) y CF3.
56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, -caracterizado además porque Q es C=O y W es etileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes ¡ndependientemente seleccionados entre alquilo (C Cß) y CF3.
57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Q es SO. *
58.- Un compuesto que se selecciona de los isómeros y mezclas de isómeros de los siguientes compuestos, caracterizado además porque dichos isómeros y mezclas de isómeros tienen la configuración estereoquímica representada en la fórmula estmctural I: 7-[(1-D¡metilam¡noacetil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-{[2-fenil-1 -(piridin-2-il-acetil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-{[2-fen¡l-1-(piridin-3-¡l-acetil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-qu¡nolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-{[2-fenil-1 -(piridin-4-il-acetil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Ciclopropoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-Cloro-2-metoxi-bencil)-(2-fenil-octah¡dro-ciclopenta[b]plrrol-3-il)-am¡na; 6-Metoxi-1-metil-7-[(1-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-2-fen¡l-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-{[1 -(lmidazol-1 -il-acetil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-1 -metil-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona; 1 -[3-(2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1 -il]-2-piridin-2-il-etanona; 1 -[3-(2-lvletoxi-5-trifluorometoxi-bencitamino)-2-fenil-piperidin-1 -ii]-2-piridin-3-il-etanona; 1 -[3-(2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1-il]-2-piridin-4-il-etanona; 2-lmidazol-1 -il-1 -[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1 -il]-etanona; 2-Dimetilamino-1 -[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1-il]-etanona; 3-(2-Benciloxi-5-trifluorometoxi-fenil)-6-fenil-1 -oxa-7-aza-espiro[4.5]decano; 1 -[3-(2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1 -il]-2-pirrolidin-1 -il-etanona; (2-Metoxi-5- í trifluorometoxi-bencil)-(1-[1 ,2,4]oxad¡azol-3-¡lmetil-2-fenil-piperid¡n-3-il)-amina; 7-{[2-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; [1 -(2-lmida2ol-1 -ii-etil)-2-fenil-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5- trifluorometoxi-bencil)-amina; 7-{[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-fenil-piperidin-3- ilamino]-metil}-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-Cloro-2-etoxi- p¡rid¡n-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-Cloro-2-metoxi-piridin-3- ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; Dibenzofuran-2-ilmetiI-(2-fe?il-piperidin-3- il)-amina; [3-(lndan-2-¡lox¡)-4-metox¡-bencil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-[(2- - Fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-croman-4-ona; (5-Metil-benzo[b]tiofen-3- ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2,2-DimetiÍ-croman-6-ilmetil)-(2-fenil- piperidin-3-il)-amina; (1 H-Benzo¡midazol-5-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 1-{2-[(2-Fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-fenil)-pirrolidin-2-ona; (2-Fenil- J piperidin-3-il)-[3-(piridin-2-¡loxi)-bencil]-am¡na; [3-(4-Metoxi-fenoxi)-bencil]-(2- fenil-piperidin-3-il)-amina; (4-Fenoxi-bencil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2- i Fenil-piperidin-3-il)-tiofen-2-iImetil-amina; Furan-2-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)- amina; (5-Metil-furan-2-ilmetil)-(2-fenil-p¡peridin-3-il)-amina; (3-Metil-tiofen-2- ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)amina; (2-Fenil-piperidin-3-il)-tiofen-3-ilmet¡l- amina; (3-MetiI-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; Benzofuran-2-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-am¡na; (5-Etil-furan-2-ilmetil)-(2- fenil-piperidin-3-il)-amina; 5-Cloro-3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-(2-fenil- piperidin-3-il)-amina; 6-Metoxi-7-{[1-(2-metoxi-etil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]- metil}-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)- (2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3-Fenoxi-bencil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; Furan-3-¡lmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3,5-Dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-(2-fenii-piperidin-3-il)-amina; (5,7-Dimetoxi-1 H-indol-4-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-Metoxi-1 H-indol-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (4-Oxi-qu¡noxalin-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2-Fenil-piperidin-3-il)-quinoxalin-2-ilmetil-amina; 7-{[1 -(2,3-Dihidroxi-propil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-[2-fenil-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperidin-3-ii]-amina; 6-Etoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [1-(2-Dimetilamino-etil)-2-fenil-p¡per¡din-3-il]-(2-metox¡-5-trifluorometoxi-bencil)-amina; 3-(2-Ciclopropoxi-5-trifluorometoxi-fenil)-6-fenil-1 -oxa-7-aza-espiro[4.5]decano; [1-(2-Metox¡-et¡l)-2-fenil-piperid¡n-3-¡l]-(2-metoxi-5-tr¡fluorometoxi-bencil)-amina; 6-Hidroxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-[(2-fenil-octahidro-c¡clopenta[b]pirrol-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-{[2-(4- r Fluoro-fenil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-(6-fenil-1 -oxa-7-aza-espiro[4.5]dec-3-il]-3,4-dihidro-1 H-qu?nolin-2-ona, 6-Metoxi-1,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; [3-Cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-4-iImetil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-Etoxi-1,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Etoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-¡lamino)-met¡l]-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona; 6-lsopropox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-lsopropoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3- ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Etoxi-1 ,3,3-trimetíl-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-lsopropoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fen¡l-octahidro-c¡clopenta[b]p¡rrol-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 7-lsopropoxi-1 -metil-6-[(2-fenil-piperidin-3-iIamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-7-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1,3-dimet¡l-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-3,4-dihidro-1H-qu¡nolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3-dimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indoI-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-5-[(2-fenil-p¡perídin-3-¡lam¡no)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-oná; 5-[(1 -lsopropil-2-fenil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-[(2-fenil-1 -propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-{[1 -(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-2-fenil-piperid¡n-3-¡lamino]-metil}-3,4-dih¡dro-1 H-quinolin-2-ona; 7-{[1-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(1 -lsopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3-dimetil-7-[(1-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 5-[(1 -lsopropil-2-fenil-pipendin-3-¡lamino)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-{[1 -(5-oxo-2,5-dihidro-1 H- [1 ,2,4]triazol-3-¡imetil)-2-fenil-piperidin-3-il-amino]-metil}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinoiin-2-ona; 1-Etil-6-metoxi-7-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dih¡dro- 1 H-quinolin-2-ona; 1 -Metanosuifonil-6-metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metox¡-1 ,4,4-trimetil-7-[(2-fenil-piper¡d¡n-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-Fluoro-6-metoxi-1 ,4,4-trimetil-7-[(2-fenil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,4-dimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-2-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-3,3-ciclopropil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Metoxi-1-metil-3,3-ciclopropil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-(6-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-(7-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(1-fenil-8-aza-bíciclo[3.2.1]oct-2-ilamino)-metil]-1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (6-Metoxi-1 -metil-2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-tiobenzoíc[1 ,2]tiazin-7-¡lmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-Metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-p¡peridin-3-¡lamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]haftalen-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-(6-fenil-1 ,7-díaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-6-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-pirroio[3,2-b]piridin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4- dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 7-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metox¡-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 5-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-l ,3-dihidro-ind?l-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimet¡l-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dih¡dro-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-2-ona; 5-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-6-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftirid¡n-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-p1peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 7-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 6-Metox¡-1 -metil-7-[(2-fenil-6-propil-p¡per¡din-3-¡lamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftir¡din-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftaten-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-(6-feniI-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables. ~
59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del gmpo constituido por: 5-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 R,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 R,1 aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil- 1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 R,1aS)-5- [(2S,3S,6S)-(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 S,1 aR)-5-[(2R,3R,6R)- (6-Etil-2-fenil-piperidin-3-iiamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciciopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 S,1 aR)-6-Metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1R,1aS)-6-Metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1R,1aS)-6- Metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa(a]naftalen-2-ona; (1S,1aR)-6-Metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-3,4-d¡h¡dro-1H-quinolin-2-ona; 7-[((2S,3S,6S)-6-lsopropil-2-fen¡l-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-6-metox¡-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(6,6-Dimetil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[((2S,3S,6S)-6-lsopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metiI-3,4-dihidro-1 H- [1 ,5]naftiridin-2-ona; 5-[(5-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa(a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(5-metil-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza- ciclopropa(a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-5-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (6- Metoxi-1 -metil-2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-216-benzo[c][1 ,2]tiazin-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-Metoxi-1-metil-3,3-espirociclopropil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Metoxi-1-metil-3,3-espirocicíopropil-6-[(2-fenil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Metoxi-1-metiI-3,3-ciclobutil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-3,3-ciclopentil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-3,3-ciclohexil-5-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; (1S,1aR)-6-Metoxi-3-metil-5-[(1S,2S,5R)-(1-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 R,1 aS)-6-Metoxi-3-metil-5-[(1 R,2R,5S)-(1-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-((1S,2S,5R)-1-fenil-8-azabiciclo[3.2.1}oct-2-il)-amina; (2-Metox¡-5-trifluorometoxi-bencil)-((1R,2R,5S)-1-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-il)-amina; 5-Metoxi-1-metil-3,3-ciclopropil-6-[(1S,2S,5R)-(1-fenil-8-azabicido[3.2.1]oct-2-il)-amina)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; (6-Metoxi-1 -metiI-2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-216-benzo[c][1 ,2]tiazin-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, seleccionado del gmpo constituido por: Monohidrocloruro de 5-[(6-etil-2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza- ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de (1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ílamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de (1 R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de (1 R, 1 aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de (1 S,í aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de 6-metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de (1S,1aR)-6- .-4 metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]- 1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohldroclomro de (1R,1aS)-6-metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de (1 R,1aS)-6-metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de (1S,1aR)-6-metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenii-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-dclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Monohidroclomro de 7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Monohldrocloruro de 6-metoxi-1-metil-7-[(6-met¡l-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Monohídrocloruro de 5-[(5-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Monohidroclomro de 6-metoxi-3-metil-5-[(5-metil-2-fenil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; y Monohidroclomro de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-5-propil-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona.
61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, seleccionado del gmpo constituido por: Mono-(D)-lactato de 5-[(6-etil-2-fenil-p¡perid¡n-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etiI-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopcopa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etii-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahldro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1S,1aR)-6-Metoxi-3-metil-5- [(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperid¡n-3-¡lamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3- aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1R,1aS)-6-Metoxi-3- metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b- tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1R,1aS)-6- metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]- 1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de (1 S, 1 aR)-6-metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)- metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrah¡dro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b- tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-1- metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-~lamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2- ona; Mono-(D)-lactato de 7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi- 1-metii-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-1-metil-7- [(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, Mono-(D)-lactato de 5-[(5-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3- metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(D)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-((5-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b- ' tetrahidrq-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; y Mono-(D)-lactato de 6-metoxi- ;3-met¡l-5-[(2-fen¡l-5-propil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-í,1a,3,7b-tetrahidro-3- aza-ciclopropa(a]naftalen-2-ona.
62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, seleccionado del gmpo constituido por: Mono-(L)-lactato de 5-[(6-etil-2-fenil- piperidin-3-¡Iamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza- ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etiI-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1 R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fen¡l-piperid¡n-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa(a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1 R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etil-2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metit]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-metil-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1S,1aR)-6-metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metiI-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftaien-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1 R,1aS)-6-metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de (1 R,1aS)-6-metoxi-3-metil-5-[(2S,3S,6S)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1S,1aR)-6-metoxi-3-metil-5-[(2R,3R,6R)-(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrah¡dro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-6-propii-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metox¡-1-metil-7-[(2-fen¡l-6-propil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Mono-(L)-lactato de 7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1- metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-1-metil-7-[(6- i metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-d¡hidro-1 H-quinol¡n-2-ona; Mono-(L)-lactato de 5-[(5-et¡l-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-3-rnetil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; Mono-(L)-lactato de 6-metoxi-3-metil-5-[(5-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; y Mono-(L)-lactato de 6-metox¡-3-met¡l-5-[(2-fenil-5-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona.
63.- Un compuesto que se selecciona de los isómeros y mezclas de isómeros de los siguientes compuestos, donde dichos isómeros y mezclas de isómeros tienen la configuración estereoquímica representada en la fórmula estructural I: 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-6-propil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-[(6-lsopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(6-Terc-butil-2-fenil-piperidin-3-¡lammo)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(6-lsobutil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-[(1 ,2,3,4,5,6-Hexahidro-{2,3,]bipiridinil-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(1 ,2,3,4,5,6-Hexahidro- [2,4*]bipirid¡nil-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-d¡hidro-1H-quinolin-2-ona; (6-Metoxi-1 -metil-2,2-dioxo-1 .S^-tetrahidro^-tiobenzotctl ,2]tiazin-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-Metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-iiamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6- Metoxi-1-metil-3,3-ciclopropil-5-[(6-metil-2-fenil-p¡perid¡n-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3- 79 dihidro-indol-2-ona; 5-Metoxi-1 -metil-3,3-ciciopropil-6-[(1 -fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-9na; 6-Metoxi-1-metil-3,3-ciclohexano-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-3,3-ciclopentil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 -metil-3,3-ciclopropil-5-[(2-(-4-fluorofenil)-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metox¡-1 -metil-3,3-ciclobutil-5-[(2-fen¡l-piperidin-3-¡lam¡no)-metil]-1 ,3-díhidro-indol-2-ona; 5-Metox¡-1 -metil-3,3-ciclobutil-6-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5- Metoxi-1-metil-3,3-ciclopropil-6-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3-dimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,1a,3,7b-tetrah¡dro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 7-[(1 ,2,3,4,5,6- Hexahidro-[2,2']bipiridinil-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-5-metoxi-1 ,1-dimetil-indan-2-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
64.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por trastornos del estado de ánimo, tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos importantes de un único episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar de madmgada y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora 38 o irritabilidad, trastornos afectivos estacionales y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno de perturbación del comportamiento; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; trastorno de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirio o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos de humor tales como los principales trastornos depresivos graves; trastornos de humor asociados con trastornos psicóticos tales como manía y depresión agudas asociadas con trastornos bipolares, trastornos de humor asociados con esquizofrenia; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo y trastorno de la conducta en un mamífero, incluyendo un humano.
65.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por delirio, demencia, y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de Ja memoria, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, la debida a la enfermedad del HIV, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt- Jakob, o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo las disquinesias paroxísticas familiares, espasmos, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome aquínético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos, y temblor postural inducido por medicamentos; trastornos relacionados con i sustancias que surgen del uso del alcohol, anfetaminas (o sustancias semejantes a anfetaminas), cafeína, derivados del cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes y propelentes de aerosoles, nicotina, opiodes, derivados de feniíglicidina, sedantes, hipnóticos, y ansiolíticos, cuyos trastornos relacionados con sustancias incluyen dependencia y abuso, intoxicación, abandono, delirio por intoxicación y delirio por abandono; comportamientos adjetivos tales como la adicción al juego; epilepsia; síndrome de Down; dolor agudo, dolor crónico y migraña; enfermedades desmielinizantes tales como la esclerosis múltiple (MS) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía periférica, por ejemplo la neuropatía diabética y la inducida por quimioterapia, y neuralgia post-herpes, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; y trastornos cerebrales vasculares debidos a lesiones cerebrovascuiares agudas o crónicas tales como infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral en un mamífero, incluyendo un humano.
66.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por enfermedades respiratorias, particularmente las asociadas con exceso de secreción de mucosidades, tales como la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis cística, síndrome del distrés respiratorio del adulto, y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de Reiter, síndrome de Raynaud, antropatías, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, asma, pmrito y eritema solar; alergias tales como eczema y rinitis, y otras alergias; trastornos de hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, y similares; condiciones oftálmicas asociadas con la proliferación celular tales como la vitreorretínopatía proliferativa; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoideas, en un mamífero, incluyendo un humano.
67.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo constituido por neoplasmas, incluyendo los tumores de mama, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, j neuroganglioblastomas y carcinomas de células pequeñas tales como el cáncer de pulmón de células pequeñas, en un mamífero, incluyendo un humano.
68.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por trastornos gastrointestinales (Gl), incluyendo los trastornos gastrointestinales inflamatorios tales como la enfermedad de inflamación del intestino, trastornos causados por helicobacter pylori y enfermedades del tracto Gl tales como gastritis, úlceras gastroduodenales, trastornos asociados con el control neuronal de las visceras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y emesis, en un mamífero, incluyendo un humano.
69.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como el síndrome del hombro/mano; reacciones inmunológicas adversas tales como el rechazo de los tejidos trasplantados y trastornos relacionados con el aumento o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico; extravasación plasmática resultante de la quimioterapia con citoquinas, trastornos de la 8 función de la vejiga tales como cistitis, hiper-reflexia del músculo detmsor de la vejiga, inflamación del tracto urinario e incontinencia, incluyendo incontinencia urinaria con tenesmo, vejiga superactiva, incontinencia por estrés e incontinencia mixta; enfermedades con fibrosis y enfermedades del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina y enfermedad de Reynaud; angiogénesis; trastornos cardiovasculares; trastornos de |a conducta alimentaria, tales como la anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; trastornos de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de fatiga crónica; disfunciones sexuales incluyendo eyaculación precoz y disfunción eréctil del varón; síndrome premenstmal y trastorno disfórico premenstmal; fibromialgia; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis en un mamífero, incluyendo un humano.
70.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por trastornos del estado de ánimo, tales como depresión, o más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos importantes de un único episodio o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica, incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar de madmgada y retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva), incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, trastornos afectivos estacionales y depresión pediátrica; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta y trastorno de perturbación del comportamiento; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés postrau mático y trastorno de estrés agudo, y trastornos deansiedad generalizados; trastorno de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirio o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos de humor tales como los principales trastornos depresivos graves; trastornos de humor asociados con trastornos psicóticos tales como manía y depresión agudas asociadas con trastornos bipolares, trastornos de humor asociados con esquizofrenia; alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno de autismo y trastorno de la conducta, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 que es efectiva para tratar tal condición o trastorno y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
71.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por delirio, demencia, y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, la debida a la enfermedad del HIV, trauma craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutz-feldt-Jakob, o debida a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesías, disquinesias, incluyendo las disquinesias familiares paroxísticas, espasmos, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome aquinético-rígido; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como los trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno por neurolépticos, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos, y temblor postural inducido por medicamentos; trastornos relacionados con sustancias que surgen del uso del alcohol, anfetaminas (o sustancias semejantes a anfetaminas), cafeína, derivados del cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes y propeientes de aerosoles, nicotina, opiodes, derivados de fenilgliddina, sedantes, hipnóticos, y ansiolíticos, cuyos trastornos relacionados con sustancias ¡ncluyen dependencia y abuso, intoxicación, abandono, delirio por intoxicación y delirio por abandono; comportamientos adjetivos tales como la adicción al juego; epilepsia; síndrome de Down; dolor agudo, dolor crónico y migraña; enfermedades desmielinizantes tales como la esclerosis múltiple (MS) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), neuropatía periférica, por ejemplo la neuropatía diabética y la inducida por quimioterapia, y neuralgia post-herpes, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; y trastornos cerebrales vasculares debidos a lesiones cerebrovascuiares agudas o crónicas tales como infartos cerebrales, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es efectiva para tratar tal condición o trastorno y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
72.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por enfermedades respiratorias, particularmente las asociadas con exceso de secreción de mucosidades, tales como la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, bronconeumonía, bronquitis crónica, fibrosis cística, síndrome del distrés respiratorio del adulto, y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad ¡nflamatoria del intestino, psoriasis, síndrome de Reiter, síndrome de Raynaud, antropatías, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, asma, prurito y eritema solar; alergias tales como eczema y rinitis, y otras alergias; trastornos de hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa; enfermedades oftálmicas tales como .conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, y similares; condiciones oftálmicas asociadas con la proliferación celular tales como la vitreorretinopatía proliferativa; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczematoideas en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 que es efectiva para tratar tal condición o trastorno y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
73.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por neoplasmas, incluyendo los tumores de mama, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, neuroganglioblastomas y carcinomas de células pequeñas tales como el cáncer de pulmón de células pequeñas en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es efectiva para tratar tal condición o trastorno y un - vehículo farmacéuticamente aceptable.
74.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por trastornos gastrointestinales (Gl), incluyendo los trastornos gastrointestinales inflamatorios tales como la enfermedad de inflamación del intestino, trastornos causados por helicobacter pylori y enfermedades del tracto Gl tales como gastritis, úlceras gastroduodenales, trastornos asociados con el control neuronal de las i- visceras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del Intestino rrptable y emesis en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 que es efectiva para tratar tal condición o trastorno y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
75.- Una composición farmacéutica para tratar un trastorno o condición seleccionado del gmpo constituido por trastornos somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como el síndrome del hombro/mano; reacciones inmunológicas adversas tales como el rechazo de los tejidos trasplantados y trastornos relacionados con el aumento o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso _ sistémico; extravasación plasmática resultante de la quimioterapia con citoquinas, trastornos de la función de la vejiga tales como cistitis, hiper-reflexia del músculo detrusor de la vejiga, inflamación del tracto urinario e incontinencia, incluyendo incontinencia urinaria con tenesmo, vejiga superactiva, incontinencia por estrés e incontinencia mixta; enfermedades con fibrosis y enfermedades del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo causados por vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina y enfermedad de Reynaud; angiogénesis; trastornos cardiovasculares; trastornos de la conducta alimentaria, tales como la anorex?a nerviosa y bulimia nerviosa; trastornos de hiperactividad con déficit de atención; síndrome de fatiga crónica; disfunciones sexuales incluyendo eyaculación precoz y disfunción eréctil del varón; síndrome premenstmal y trastorno disfórico premenstmal; fibromialgia; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es efectiva para tratar tal condición o trastorno y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
76.- Un compuesto de la fórmula donde Q es C=NH, C=CH2, C=S, C=0, SO o SO2; cada uno de Y y Z es N o CH, con la condición de que Y y Z no pueden ser ambos N; W es un gmpo de unión de un carbono (esto es, metileno) o un gmpo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, donde cada uno de los anteriores gmpos W puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R7 o dos sustituyentes R7 y R6, o W es un gmpo de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; o W es un gmpo de unión de una cadena saturada de dos carbonos que forma, junto con una cadena separada de 1 , 2 o 3 carbonos, un anillo condensado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente; o W es un grupo de unión de una cadena saturada de dos carbonos, donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; R5 y R8 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, -SO-alquilo (C Ce), -SO -alquilo (C-i-Cß), -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenilo, fenil-alquilo (C1-C2), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (Ci-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (CrCß), fenil-alcoxi (C1-C3), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; R6 y R7 se seleccionan, independientemente, entre -SO-alquilo (C C6), -SO2-alquilo (CrC6), -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenilo, fenil-alquilo (C1-C2), hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes j seleccionados, ¡ndependientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (CrCß), fenilalcoxi (C C3), fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; cada R9 y cada R10 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (CrCß), hidroxi-alquilo (CrCß), fenilo y CF3; y donde los gmpos fenilo en la definición de R5, R6, R7 y R8 y el resto fenilo de fenil-alquilo (C1-C2) en la definición de R5, R6, R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre halo, hidroxi, alcoxi (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y R 4 es hidrógeno, alquilo (CrCß) o CF3; con la condición de que: (a) R8 no puede ser halo, hidroxi, ciano, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi (CrCß) sustituido o sin sustituir o metilo sµstituido con 1-3 átomos de flúor; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
77.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, ?. seleccionado del gmpo constituido por: 5-Dimetoximetil-6-metoxi-3-metil- 1,1 a,3,7b-tetrahidro-3-azaciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 S,1 aR)-5-Dimetoximeti.-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-azaciclopropa[a]naftalen-2-ona; (1 R,1 aS)-5-Dimetoximetil-6-metoxi-3-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-azaciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído; (1S,1aR)-6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído; (1 R,1 aS)-6-Metoxi-3-metil-2-oxo-1 a,2,3,7b-tetrahidro-1 H-3-azaciclopropa[a]naftalen-5-carbaldehído; 5-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carbaldehído; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído; 3-Metoxi-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]naftiridin-2-carbaldehído; 2-Metoxi-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro-[1 ,5]naftiridin-3-carbaldehído; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
78.- Un compuesto de la fórmula T-NH2 donde T-NH2 es y donde p es cero, uno o dos; R3 se selecciona entre hidrógeno, COR9, CO2R9, fenilo opcionalmente sustituido, anillos heterocíclícos opcionalmente sustituidos, y alquilo (CrCs) opdonalmente sustituido donde uno de los gmpos CH2 de dicho alquilo (CrCß) puede estar opcionalmente reemplazado con un azufre, oxígeno o gmpo carbonilo y donde dicho alquilo (CrCs) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, ¡ndependientemente seleccionados entre hidroxi, oxo, fenil-alcoxi (C1-C3), fenilo, ciano, halo, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9Ri°, y a|cox¡ (C Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los gmpos alquilo de R3 se seleccionan, ¡ndependientemente, entre anillos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y anillos bicíclicos saturados o insaturados de 8 a 12 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde dichos heteroátomos se seleccionan, independientemente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo o dos átomos de azufre adyacentes en el anillo en ninguno de los anillos heterociclicos monocíclicps o bicíclicos, y con la condición de que los anillos heterocícl ¡cos formados por NR R o CONR 9D R10 deben contener al menos un átomo de nitrógeno; y donde los anillos heterocíclicos de R3 y los anillos heterocíclicos sustituyentes sobre los gmpos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados, entre oxo, hidroxi, tioxo, halo, ciano, fenilo, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)rt.OR9, donde m es cero, uno o dos y alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, CF3, metoxi y fenilo; y donde los gmpos fenilo de R3 y los sustituyentes fenilo en los gmpos alquilo de R3 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, independientemente seleccionados del gmpo constituido por halo, ciano, nitro, CF3, (CH2)mNR9R10, donde m es cero, uno o dos, NR9COR10, NR9C0 R1°, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C -Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; cada uno de R1, R2, R11, R12 y R13 se selecciona, ¡ndependientemente, entre hidrógeno y alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, entre hidroxi, oxo, alcoxi (CrCß) y ciano; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, o R2 y R3, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, ¡ndependientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbociclico formados por R1 y R2 o por R2 y R3, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, independientemente seleccionados entre halo, oxo, NR9R10, alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor y alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan, ¡ndependientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, o R12 y R13, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R12 y R13, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, ¡ndependientemente seleccionados entre NR9R10, halo, fenil-S-, fenil-SO-, fenil-SO2-, oxo, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; con la condición de que no más de uno de R1 y R2, R2 y R3, y R12 y R13 pueden formar un anillo; R4 se selecciona entre fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, y pirimidilo, donde R4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente, seleccionados, independientemente, entre halo, alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; cada R9 y cada R10 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (CrCß), hidroxialquilo (CrCß), fenilo y CF3; o R9y R10 cuando R3 es NR9R10 o CONR9R10, pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
79.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, seleccionado del gmpo constituido por: 6-Metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; (2S,3S,6S)-6-Metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; (2R,3R,6R)-6-lvletil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; (2S,3S,6S)-6-Etii-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 2R,3R,6R)-6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 5-Metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 5-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 5-propil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 5,5-dietil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 5,5-dimetil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 6,6-d¡metil-2-fenil-piperidin-3-ilamina; 8-Bencil-1 -fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamina; y (1S,2S,5R) o (1 R,2R,5S)-1-Fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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