CZ20023213A3 - Benzoamidové piperidinové sloučeniny a příbuzné sloučeniny - Google Patents

Benzoamidové piperidinové sloučeniny a příbuzné sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20023213A3
CZ20023213A3 CZ20023213A CZ20023213A CZ20023213A3 CZ 20023213 A3 CZ20023213 A3 CZ 20023213A3 CZ 20023213 A CZ20023213 A CZ 20023213A CZ 20023213 A CZ20023213 A CZ 20023213A CZ 20023213 A3 CZ20023213 A3 CZ 20023213A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
methoxy
ylamino
phenylpiperidin
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20023213A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Platt Arnold
Thomas Allen Chappie
Jianhua Huang
John Michael Humphrey
Arthur Adam Nagel
Brian Thomas O´Neill
Susan Beth Sobolov-Jaynes
Lawrence Albert Vincent
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20023213A3 publication Critical patent/CZ20023213A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých benzoamidových piperidinových sloučenin a příbuzných sloučenin, které vykazuji aktivitu antagonistů receptorů NK-1 (například antagonistů receptorů látky P) . Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a jejich použití při léčení kardiovaskulárních poruch, oftalmických poruch, gastrointestinálních poruch, poruch vyvolaných Helicobacter pylori, poruch imunitního systému, inkontinence moči, bolesti, migrény, emese, angiogeneze a jiných poruch.
Dosavadní stav techniky
Látka P je undekapeptid vyskytující se v přírodě, který patří do rodiny peptidů tachykininů. Název této rodiny souvisí s jejich okamžitým stimulačním účinkem na tkáň hladkého svalstva. Látka P je farmaceuticky aktivním neuropeptidem produkovaným v organismu savců (původně byla izolována ze střev) a vykazuje charakteristickou aminokyselinou sekvenci, kterou popsali D. F. Veber et al. v US patentu č. 4 680 283. Významný podíl látky P a jiných tachykininů na patofyziologii četných chorob již byl v tomto oboru v rozsáhlé míře prokázán.
Mezinárodní patentová přihláška WO 97/03066, zveřejněná 30. ledna 1997 a US patentová přihláška č. 08/98004, podaná 9. května 1996, se týkají substituovaných benzolaktamových cyklických thioamidových sloučenin, které vykazují aktivitu antagonistů receptorů látky P, Jiné antagonisty receptorů látky P obsahující bicyklické zbytky jsou uvedeny v následu jících dokumentech: v US patentové přihlášce č. 09/011 271, podané 10. června 1996; US předběžné patentové přihlášce 60/132 858, podané 6. května 1999; US patentové přihlášce č. 09/402,630, podané 26. října 1998 a mezinárodní patentové přihlášce WO 99/13663, zveřejněné 23. června 1994.
Tyto patentové přihlášky jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
Q představuje skupinu C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO nebo SO2;
A představuje skupinu CH, CH2, C (Ci-C6) alkylskupinu, CH(Ci-C6) alkyl skupinu, C(CF3) nebo CH(CF3), přičemž když je B přítomen, potom A musí představovat skupinu CH, C(Ci-C6) alkylskupinu nebo C(CF3);
B chybí nebo představuje methylen nebo ethylen;
každý z Y a Z představuje dusík nebo skupinu CH, přičemž Y a Z nemohou současně představovat dusík;
G představuje skupinu NH(CH2)q, S(CH2)q nebo O(CH2)q, kde q představuje číslo 0 nebo 1; přičemž když q představuje číslo 0, G představuje skupinu NH2z SH nebo OH;
W představuje spojovací skupinu s jedním atomem uhlíku, tj. methylen, nebo nasycenou nebo nenasycenou spojovací skupinu obsahující dva nebo tři atomy uhlíku, přičemž každá z uvedených skupin W je popřípadě substituována
..jedním substituentem R7 nebo dvěma substituenty R7 a R6, nebo W představuje spojovací skupinu s jedním atomem uhlíku, která spolu s řetězcem se 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku tvoří tří-, čtyř-, pěti- nebo šestičlenný spirocyklický kruh;
nebo W představuje nasycenou spojovací skupinu s řetězcem obsahujícím dva atomy uhlíku, která spolu se samostatným řetězcem s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku tvoří anelovaný tří-, čtyř- nebo pětičlenný kruh;
nebo W představuje nasycenou spojovací skupinu s řetězcem obsahujícím dva atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto dvou atomů uhlíku v jejím řetězci spolu se samostatným řetězcem se 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku tvoří tří-, čtyř-, pěti- nebo šestičlenný spirocyklický kruh;
p představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny COR9, CO2R9, popřípadě substituované fenylskupiny, popřípadě substituovaných heterocyklických kruhů a popřípadě substituované (Ci-C8)alkylskupiny, přičemž jedna ze skupin • · · β '·· • · · ·
CH2 této (Ci-C8) alkylskupiny je popřípadě nahrazena sírou, kyslíkem nebo karbonylskupinou a přičemž (Ci-C8)alkylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, přednostně 0 substituenty nebo jedním substituentem, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, oxoskupiny, fenyl (Ci-C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, halogenu, popřípadě substituovaných heterocyklických kruhů, skupiny NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, a (Cl-C6) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru; £ přičemž heterocyklické kruhy v definici R3 a heterocyklic-: ké kruhové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze tří- až sedmičlenných nasycených nebo nenasycených monocyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 kruhové heteroatomy a osmiaž dvanáctičlenných nasycených nebo nenasycených bicyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 kruhové heteroatomy, kde heteroatomy jsou nezávisle zvoleny z kyslíku, dusíku a síry, s tou podmínkou, že v monocyklických nebo bicyklických heterocyklických kruzích nemohou sousedit dva kruhové atomy kyslíku nebo dva kruhové atomy síry, a s tou podmínkou, že heterocyklické kruhy vytvořené z NR9R10 nebo CONR9R10 musí obsahovat alespoň jeden atom dusíku;
přičemž heterocyklické kruhy v definici R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0, 1 nebo 2 substituenty, nezávisle zvolenými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, thioxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, fenylskupiny, skupiny (CH2) raNR9R10,
NR9COR10, (CH2)mOR9, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, (Ci-C6) -
ss « · e « alkylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými z halogenu CF3, methoxyskupiny a fenylskupiny;
přičemž fenylskupina v definici R3 a fenylové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny CF3, (CH2) mNR9R10, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (Ci-Cg) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až
- 3, atomy fluoru, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně. 0 až 3, atomy fluoru a (C2-C6) alkenylskupiny popřípadě substituované 1 áž 7, přednostně. 0 až 3, atomy fluoru;
R1, R2, R11, R12 a R13 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C6)alkylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více, přednostně 0, 1 nebo 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny a kyanoskupiny; nebo
R1 a R2 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny nebo R2 a R3 dohromady s atomy uhlíku a dusíku, k.nimž jsou připojeny tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh nemůže obsahovat dva sousední atomy kyslíku nebo dva sousední atomy síry; nebo R1 a R2 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, přičemž tyto heterocyklické a karbocyklické kruhy tvořené R1 a R2 nebo R2 a R3 jsou popřípadě substituovány jedním • · nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, oxoskupiny, skupiny NR9R10, (Ci-Cs) alkylskupiny popřípadě substituovaná 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru; nebo
R12 a R13 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh nemůže obsahovat dva sousední atomy kyslíku nebo dva sousední atomy síry; nebo R12 a R13 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, přičemž tyto heterocyklické a karboxyklické kruhy tvořené R12 a R13 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny NR9R10, halogenu, skupiny fenyl-S-, fenyl-SO-, fenyl-SO2-, oxoskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6) -alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7,. přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
přičemž kruh může tvořit nejvýše jedna z dvojic R1 a R2, R2 a R3, a R12 a R13;
R4 je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, 2-, 3- a 4-pyridylskupiny, 2- a 3-thienylskupiny a pyrimidylskupiny, přičemž R4 je popřípadě substituován jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými z halogenu (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-Cg)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (C2-C6) alkenyl skupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
R5 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -S0-(Ci-C6) alkyl, -S02- (Ci-C6) alkyl, -SO-aryl,
-SO2-aryl, CF3, halogenu, f enylskupiny, fenyl (Ci-C2) alkyl skupiny, hydroxyskupiny, skupiny, pyridylskupiny, piny, thiazolylskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxytetrazolylskupiny, oxazolylsku(Ci-C6) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6) alkyl skupiny popřípadě substituované.......1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6)alkylskupiny substituované jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny (Ci~C6) alkoxyskupiny, fenyl-(Ci-C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chloru, bromu, jodu, NR9R10,
NR9COR10, NR9CO2R10,
CONR9R10,
COR9 a CO2R9;
R6 a R7 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze skupiny -S0- (Ci-C6) alkyl, -S02-(Ci-C6) alkyl, -SO-aryl, -S02-aryl, CF3, halogenu, fenylskupiny, f enyl (Ci-C2) alkyl skupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, thiazolylskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6)alkylskupiny substituované jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny, fenyl (Ci-C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chloru, bromu, jodu, skupiny NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
• · · β • ·.· · ee e · · · « • · ·· « · « · · · * · · · · ·· Β Β Β Β · • · · Β Β Β · · » · · • · ·Β ΒΒ· · · · · ·«
R9 a R10 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C6) alkyl skupiny, hydroxy (Ci-C6) alkyl skupiny, fenylskupiny a CF3;
nebo R9 a R10, když R3 představuje skupinu NR9R10 nebo CONR9R10, mohou dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvořit popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku;
přičemž fenylové skupiny v definici R5, Rs, R7 a R8 a fenylová část fenyl (Ci-C2) alkyl skupiny v definicích R5, R6, R7 a R8 jsou popřípadě substituovány jedním nebo víčě~,”' přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, (Ci-Cs)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až. 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
s tou podmínkou, že (a) R8 nemůže představovat halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (Ci~C6)alkoxyskupinu nebo methylskupinu substituovanou 1 až 3 atomy fluoru; a (b) když Q představuje skupinu C=0 nebo C=S, Y a Z představují uhlík, W představuje methylenovou, ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je popřípadě substituována (Ci~C6)alkylskupinou nebo (Ci-Cs)alkylskupinou substituovanou fluorem, každý z R1, R2, R11, R12 a R13 představuje vodík, a každý z R5, R6, R7 a R8 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Ci-Cs) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, potom R3 nemůže představovat vodík;
qjejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako příklady popřípadě substituovaných heterocyklických fcruhů v definici R3 a popřípadě substituovaných heterocyklic(cých kruhových substituentů alkylskupin v definici R3 je možno uvést pyrimidinyl-, benzoxazolyl-, 2,3-dihydro-3-oxobenzisosulfonazol-2-yl-, morfolin-l-yl-, thiomorfolin-l-yl-, benzofuryl-, benzothienyl-, indolyl-, isoindolyl-, isochinolyl-, furyl-, pyridyl-, řsothiazolyl-, oxazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, chinolyl-, thiazolyl- a thienylskůpinu a skupiny vzorce
kde ŠB2 a D jsou zvoleny z uhlíku, kyslíku a dusíku, přičemž alespoň jeden ď B2 a D je odlišný od uhlíku; E představuje uhlík nebo dusík; q představuje celé číslo 1 až 5; kterýkoliv jeden z atomů uhlíku skupiny (CH2)q a (CH2)q+1 je popřípadě substituován (Ci-C6) alkylskupinou nebo (Ci-C6) spiroalkylskupinou; a kterýkoliv jeden pár atomů uhlíku skupiny (CH2)q a (CH2)q+i je popřípadě přemostěný spojovací skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo kterýkoliv jeden pár sousedních atomů uhlíku skupiny (CH2)q a (CH2)q+1 může spolu s 1 až 3 atomy uhlíku, které nejsou členy kruhu obsahujícího karbonyl, tvořit (C3-C5) anelovaný karbocyklický kruh.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a mohou se tudíž vyskytovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny ·* ·· «β .·β· ···« optické isomery a všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, jako racemické směsi i jako jednotlivé enantiomery a diastereoisomery takových sloučenin a jejich směsi a dále také všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčení, které je využívaj i.
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu obsahují alespoň dvě centra asymetrie, mohou se vyskytovat v různých stereoisomerních formách nebo konfiguracích. Tyto sloučeniny se tedy mohou vyskytovat v oddělených (+)- a (-)-opticky aktivních formách a také jako jejich směsi. Jednotlivé isomery lze získat známými způsoby, jako je optické štěpení, opticky selektivní reakce .nebo chromatografická separace při přípravě konečného produktu nebo jeho meziproduktů.
Jelikož sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají bázickou povahu, jsou všechny schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často jev praxi žádoucí izolovat sloučeninu z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí výše popsaných sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj . soli obsahující farmaceuticky
• · · vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukeináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,11-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)) .
Jednotlivé enantiomery sloučenin obecného vzorce I při léčení různých poruch nebo“ stavů mohou být výhodnější než racemické směsi těchto sloučenin. -Například se dává přednost sloučeninám připraveným z 2S-fenýlpiperidin-3S-ylaminového templátu.
Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 1:LC, 14C, 1SN, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin nebo proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj . 3H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením těžšími isotopy, jako deuteriem, tj . 2H,
;©« »«'«« je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu a jejich proléčiva lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech a/nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativních postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.
Pod pojmem alkyl se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno /- jinak, nasycené, jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo-cyklickým nebo kombinovaným. Jako příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, iso-, sek- a terc-butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, 3-ethylbutyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, norbornylskupinu apod.
Pod pojmem alkoxy se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, skupina vzorce alkyl-O-, kde alkyl má výše uvedený význam. Jako neomezující příklady alkoxyskupin lze uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy- a pentoxyskupinu.
Pod pojmem alkenyl se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, nenasycené uhlovodíkové zbytky, které obsahují jednu nebo více dvojných vazeb spojujících dva atomy uhlíku, přičemž tento uhlovodíkový zbytek může mít řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo kombinovaný. Jako neomezující příklady alkenylskupin lze uvést ethenyl-, propenyl-, butenyl-, pentenyl- a dimethylpentylskupinu, a pokud to přichází v úvahu, také E a Z formy takových skupin.
•· · 'toto·© * · • to • · • · · · ·· ··
Pod pojmem aryl se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, aromatický kruhový systém, který neobsahuje heteroatomy a je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (C1-C4)alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 3 atomy flúoru a (Οχ-C4) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 3 atomy fluoru.
Pod pojmem aryloxy se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, skupina vzorce aryl-O-, kde aryl má výše uvedený význam. ···.····
Pod pojmem heteroaryl. se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak aromatické heterocyklý obsahující pět nebo šest kruhových členů, z nichž l až 4 mohou být heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tyto kruhy mohou být nesubstituované, monosubstituované nebo disubstituované substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci-C4) alkylskupiny a (Ci-C4) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 3 atomy fluoru.
Pod pojmem heteroaryloxy..se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, skupina vzorce heteroaryl-O-, kde heteroaryl má výše uvedený význam.
Pod pojmem jeden nebo více substituentů se v tomto textu rozumí počet substituentů v rozmezí od 1 do maximálního počtu možných substituentů, který je dán počtem dostupných vazebných míst.
Pod pojmem halogen se v tomto textu rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom a jod.
• ·
Pod pojmem léčení se v tomto textu rozumí revertování, zmírňování, zastavení progrese, nebo prevence poruchy nebo stavu, k nimž se tento pojem vztahuje nebo jednoho či většího počtu symptomů, které takovou poruchu nebo stav doprovázejí.
Pod pojmem methylen se rozumí skupina vzorce -CH2-.
Pod pojmem ethylen se rozumí skupina vzorce -CH2CH2~.
Pod pojmem propylen se rozumí skupina vzorce -CH2CH2CH2-.
Jako konkrétnější provedení vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde^ B «chybí a A představuje CH2.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje a karbonylskupinu.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Y a Z oba představují skupinu CH.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje ethylen, A představuje CH a G představuje NHCH2.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje ethylen, A představuje CH a G představuje SCH2.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje ethylen, A představuje CH a G představuje NHCH2.
. Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje CO2R9,
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce.I, kde B chybí, G představuje NH a A představuje CH2.
Jako jiné konkrétnější provedení, vynálezu je možno .uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde. W představuje ethylen.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu a R8 představuje vodík.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje fenylskupinu a R8 představuje methylskupinu.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde p představuje číslo 1.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje (Ci-C6)alkylskupinu .
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje (Ci-C6)alkyl*®· »·β© • ·· • · · · • · · skupinu, přičemž stereochemická konfigurace chirálního uhlíku, k němuž je R2 připojen, je S.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu..
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R12 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, methyl-, ethyl- a propylskupiny.
Jako* j iné—konkrétněj ší provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny; obecného vzorce I, kde R2 a R12 jsou odlišné od vodíku.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje CH.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje CH a Z představuje CH.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje CH a Z představuje dusík.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje C=0 a W představuje methylen popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z (Ci-C6)alkylskupiny a CF3.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje C=0 a W před17
stavuje ethylen popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z (Ci-C6)alkylskupiny a CF3.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje SO.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje SO2.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje dusík a Z představuje.CH.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje C=S.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 představuje vodík.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 představuje methylskupinu.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje a heterocyklický kruh.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu substituovanou heterocyklickým kruhem.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje alkylskupinu substituovanou heterocyklickým kruhem zvoleným ze souboru se18
stávajícího z imidazolyl-, 5-oxo-4,5-dihydro-lH-[1,2,4]-triazol-3-yl-, benzoxazol-2-yl- a 5-oxopyrrolidin-2-ylskupiny.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 představuje a cykloalkylskupinu.
Jako jiné konkrétnější provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R8 představuje a cyklopropylskupinu.
............Jako... přednostní sloučeniny podle vynálezu lze uvést· sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje^ popřípadě substituovanou pyridylskupinu.
Jako jiné přednostní sloučeniny podle vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R12 představují (Ci-C3)alkylskupinu.
Jako příklady přednostních sloučenin podle vynálezu lze uvést isomery následujících sloučenin, které mají stereochemii znázorněnou v obecném vzorci I, zvolené ze souboru sestávajícího z
7-[(l-dimethylaminoacetyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
Λ
6-methoxy-l-methyl-7-{[2 -fenyl-1-(pyridin-2-ylacetyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l-methyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridin-3-ylacetyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-3,4 -dihydro-1H-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l-methyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridin-4-ylacetyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-cyklopropoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
(5-chlor-2-methoxybenzyl)-(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-yl)aminu;
6-methoxy-l-methyl-7-[(1-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl-2 -fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2onu; . . ....... .......7-{[1-(imidazol-l-ylacetyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
1-[3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-1-yl]-2-pyridin-2-ylethanonu;
1-[3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-1-yl]-2-pyridin-3-ylethanonu;
1- [3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-l-yl]-2-pyridin-4-ylethanonu;
2- imidazol-l-yl-l-[3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino) -2-fenylpiperidin-1-yl]ethanonu;
2- dimethylamino-1-[3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino) -2 -fenylpiperidin-1-yl]ethanonu;
3- (2-benzyloxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu;
es í e í s : ee
1-[3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-l-yl]-2-pyrrolidin-l-ylethanonu;
(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-(1-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl-2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
7-{[2-(4-fluorfenyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
[1-(2-imidazol-1-ylethyl)-2-fenylpiperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminu;
7-{[1-(2-dimethylaminoethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
(5-chlor-2-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(5-chlor-2-methoxypyridin-3-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
dibenzofuran-2-ylmethyl-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxybenzyl]-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]chroman-4-onu;
(5-methylbenzo[b]thiofen-3-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(2,2-dimethylchroman-6-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(lH-benzoimidazol-5-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
1-{2-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]fenyl}pyrrolidin-2- onu ;
(2-fenylpiperidin-3-yl)-[3-(pyridin-2-yloxy)benzyl]aminu;
[3-(4-methoxyfenoxy)benzyl]-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(4-fenoxybenzyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(2-fenylpiperidin-3-yl)thiofen-2-ylmethylaminu;
furan-2-ylmethyl- (2-f enylpiperidin-3-yl) aminu; -‘.-ť (5-methylfuran-2-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(3-methylthiofen-2-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(2-fenylpiperidin-3-yl)thiofen-3-ylmethylaminu;
(3-methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
benzofuran-2-ylmethyl-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(5-ethylfuran-2-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(5-chlor-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
6-methoxy-7-{[1-(2-methoxyethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-l-methyl-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolin-2-onu;
• ·
(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(3-fenoxybenzyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
furan-3-ylmethyl-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(3,5-dimethyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(5,7-dimethoxy-ΙΗ-indol-4-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu; .
(5-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(4-oxychinoxalin-'2-ylmethyl) - (2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
(2-fenylpiperidin-3-yl)chinoxalin-2-ylmethylaminu;
7-{[1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-[2-fenyl-l-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-3-yl]aminu;
6-ethoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolin-2-onu;
[1-(2-dimethylaminoethyl)-2-fenylpiperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminu;
-(2-cyklopropoxy-5-tri fluormethoxyf enyl)-6-f enyl-1-oxa-7 -a zaspiro[4,5]děkanu;
[1-(2-methoxyethyl)-2-fenylpiperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminu;
6-hydroxy-1-methyl-7-[(2 -fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolin-2-onu;
6- methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
7- {[2-(4-fluorfenyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l-methyl-7-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-1,3,3-trimethyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2 -onu;
[3-chlor-2-(4-fluorfenoxy)pyridin-4-ylmethyl]-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
6-ethoxy-1,3,3-trimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-ethoxy-1,3,3-trimethyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-isopropoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl] -1,3-dihydroindol-2-onu;
6-isopropoxy-1,3,3-trimethyl-5-[(2 -fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-ethoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- isopropoxy-l,3,3-trimethyl-5- [ (2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
7- isopropoxy-l-methyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l-methyl-7- [ (6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydřo-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l,3,3-trimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l,3-dimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l,3-dimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,3-dihydroindol-2-onu;
6-methoxy-l-methyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3 -dihydroindol-2 -onu;
5- [(l-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-1-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l-methyl-7-{[1-(5-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
4* i
7-{[1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl} - 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2 -onu;
*
7-[(l-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu?
6-methoxy-l,3-dimethyl-7- [ (1-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
5- [(l-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- methoxy-l-methyl-7-{ [1-(5-oxo-2,5-dihydro-lH-[1,2,4] triazol-3-ylmethyl)-2 -fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
6-methoxy-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
1-ethyl-6-methoxy-7- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
l-methanesulfonyl-6-methoxy-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l,4,4-trimethyl-7-(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
8-fluor-6-methoxy-1,4,4-trimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4 -dihydro-1H-chinolin-2-onu;
• · '« 6
6-methoxy-1,4-dimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-2-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-onu;
6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a] naftalen-2-onu;
6-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl] -1,3-dihydroindol-2-onu;
5- methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino )methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- methoxy-1-methyl-(6-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5] dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6-methoxy-l-methyl-7-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
6-methoxy-3-methyl-5-[(1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino) methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
(6-methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-thiobenzo[c[1,2]thiazin-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu
6-methoxy-l-methyl-7-(6-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6- methoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-onu;
5-methoxy-1,3,3-trimethyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,3-dihydropyrrolo [3,2-b]pyridin-2-onu;
β-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-onu;
7- [(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
5- [(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- methoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-onu;
5- methoxy-l,3,3-trimethyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-onu;
6- methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-onu;
6- methoxy-l-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-onu;
7- [(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-onu;
6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-onu;
6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
a
6-methoxy-l-methyl-7-(6-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Jako jiné příklady přednostních sloučenin podle vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I zvolené ze souboru sestávajícího z
5- [(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
(1S,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
(IR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -6-methoxy-3-methyl-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naf talen-2-onu;
(IR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
(1S,laR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naf talen- 2 -onu;
6- methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
(1S, laR) -6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
(IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5- [ (2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
(IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5- [ (2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
(1S, laR) -6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
6-methoxy-3-methyl-5 - [ (2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu,
6- methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
7- [(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
6- methoxy-l-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
7- [((2S,3S,6S)-6-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]
-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
7-[ (6,6-dimethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy
-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
es ©β *’©©©©
7-[((2S, 3S, 6S)-6-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-onu;
5- [(5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
6- methoxy-3-methyl-5 - [ (5-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
6-methoxy-3-methyl- 5- [ (2 -fenyl-5-propylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu,· (6-methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-26-benzo [c] , [1,2] thiazin-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu?
6-methoxy-1-methyl-,3,3-spirocyklopropyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5-methoxy-1-methyl-,3,3-spirocyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ýlamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5- methoxy-1-methyl-,3,3-cyklobutyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl] -l,3-dihydroindol-2-onu;
,6-methoxy-1-methyl-„3,3-cyklopentyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-l,3-dihydroindol-2-onu;
6- methoxy-1-methyl-,3,3-cyklohexyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
(1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(1S,2S,5R)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetřahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
·· ···· • ·· • · · · · ·
Φ « 6 · · ·
ΦΦΦ φ* • · · · φ ©·' ββ
Φ Φ Φ Φ
(IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(IR,2R,5S)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1] okt-2-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-((IS,2S, 5R)-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)aminu;
(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-((IR,2R,5S)-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)aminu;
5-methoxy-1-methyl-·> 3,3-cyklopropyl-6- [ (IS, 2S, 5R) - (l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)amin)methyl]-1,3-dihydroindol-2 -onu; a (6-methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-l, 2,3,4 - tetrahydro-26-benzo [c] [1,2]thiazin-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Jako jiné příklady přednostních sloučenin podle tohoto vynálezu lze uvést sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z monohydrochloridu 5-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu (IS,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu (IR,laS)-5- [ (2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin- 3 -ylamino) methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu (IR,laS)-5 - [ (2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu (1S,laR)-5-[(2R,3R,6Ř)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu 6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin- 3 -ylamino) methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-ťetra hydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetra hydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetra hydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetra hydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
fc • · • ·
• · · · · • · · · • · · · monohydrochloridu 6-meťhoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu 6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
monohydrochloridu 7- [ (6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
monohydrochloridu .6-methoxy-1-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
monohydrochlóridu 5-[(5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
monohydrochloridu 6-methoxy-3-methyl-5-[(5-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu a monohydrochloridu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu.
Jako jiné příklady přednostních sloučenin podle vynálezu je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z mono-(D)-laktátu 5-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
• · · · · · mono-(D)-laktátu (1S,laR)-5- [ (2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7btetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu (IR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu (IR,laS)-5- [ (2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu (1S,laR)-5- [ (2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[ (2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
mono-(D)-laktátu 7-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2 -onu;
mono-(D)-laktátu 6-methoxy-l-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
mono-(D)-laktátu 5-[(5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naftalen-2-onu;
monú-(D)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(5-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naf talen-2 -onu a mono-(D)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu.
Jako příklady přednostních sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z
mono-(L)-laktátu 5-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu (1S,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono- (L) -laktátu (IR, laS) -5- [ (2S, 3S, 6S) - (6-ethyl-2-fenyl- ' piperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu (1S,laR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl] -6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naf talen-2 -onu;
mono-(L)-laktátu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-(2S,3S,6S)- (6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R) - (6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-methoxy-1-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
mono-(L)-laktátu 7-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-methoxy-l-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl] -3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;mono-(L)-laktátu 5-[(5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)- . methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(5-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu a mono-(L)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu.
·· ··
Jako jiné příklady sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z
6- methoxy-1-methyl-7-[(2 -fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
7- [(6-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolin-2-onu;
7-[(6-terc-butyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
7-[(6-isobutyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
7-((1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2 -onu;
7-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,4']bipyridinyl-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
(6-methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-thiobenzo[c][1,2]thiazin-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
6-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-methoxy-1-methyl- , 3,3-cyklohexan-5- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-methoxy-1-methyl- , 3,3-cyklopentyl-5 - [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-methoxy-1-methyl - , 3,3-cyklopropyl-5 - [ (2- (4-fluorfenyl) piperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklobutyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklobutyl-6-[(2-fenylpiperidin-3- /
-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5- methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2 -onu;
6- methoxy-l,3-dimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
7- [(1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,2']bipyridinyl-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
6-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-5-methoxy?l,1-dimethylindan-2-onu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají užitečné farmaceutické a medicinální vlastnosti. Vykazují významnou vazebnou akvititu při vazbě k receptoru látky P, a jsou tedy cenné při léčení různých klinických stavů, pro něž je charakteristická nadměrná aktivita tachykininů, zejména ·· ·· © -β © e • · ··· ·1 látky Ρ. Nadměrná aktivita tachykininů, zejména látky P, se podílí na různých poruchách centrálního nervového systému. Neomezující výčet takových poruch je uveden v následujících odstavcích.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z afektivních poruch, jako deprese, nebo konkrétněji depresivních poruch, například depresivní poruchy s jedinou epizodou nebo rekurentní velké depresivní poruchy, dystymických poruch, depresivní neurózy a neurotické deprese, melancholické deprese s anorexií, hmotnostním úbytkem, insomnii, probouzením v časných ranních hodinách a psychomotorickou retardací, atypické deprese (nebo reaktivní deprese), jejímiž příznaky jsou zvýšená chuť k jídlu, hypersomnie, psychomotorická agitace nebo . přecitlivělost, sezónní afektivní poruchy a deprese u dětí; bipolárních poruch nebo maniodepresivních poruch, například bipolární poruchy I, bipolární poruchy II a cyklotymní poruchy; poruch chování a poruchy s opozičním vzdorem; úzkostných poruch, jako panické poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie, agorafobie bez panické poruchy v anamnéze, specifických fóbií, například fóbií sociální úzkosti, sociální fóbie, poruchy, stresových poruch, jako posttraumatické stresové poruchy á akutní stresové poruchy a generálizovaných úzkostných poruch; hraniční poruchy osobnosti; schizofrenie a jiných psychotických poruch, například schizomorfních poruch, schizoafektivních poruch, poruch s bludy, akutní a transientní psychotické poruchy, indukované psychotické poruchy, psychotických poruch s bludy nebo halucinacemi, psychotických úzkostných epizod, úzkosti spojené s psychózou, psychoafektivních poruch, jako je těžká velká depresivní poruchy s psychotickými znaky, afektivních poruch spojených s psychotickými poruchami, jako akutní mánie a deprese spojené s z některých zvířat, obs edantne-kompulz ivní bipolární poruchou; schizoafektivních poruch; behaviorálních poruch spojených s mentální retardací, autistické poruchy a poruchy chování u savců, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceutická sůl v množství, které je účinné při léčení takových poruch nebo stavů.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z deliria, demence a amnestických a jiných kognitivních nebo neurodegenerativních poruch, jako Parkinsonovy choroby (PD), Huntingtonovy choroby (HD) , Alzheimerovy choroby, senilní . demence, demence Alzheimerova typu, poruch paměti, vaskulární demence a jiných demenci, například vyvolaných HIV, úrazem hlavy, Parkinsonovou chorobou, Huntingtonovou chorobou, Pickovou chorobou, Creutzfeldt-Jakobovou chorobou a demenci se smíšenou etiologií; poruch hybnosti, jako akinezí, dyskinezi včetně familiárních paroxysmálních diskinezí, spasticit, Tourettova syndromu, Scottova syndromu, obrn a akinetického-rigidního syndromu; extrapyramidových poruch hybnosti, jako poruch hybnosti indukovaných léčivy, například Parkinsonismu indukovaného neuroleptiky, neuroleptického maligního syndromu, akutní dystonie indukované neuroleptiky, akatizie indukované neuroleptiky, tardivní diskineze indukované neuroleptiky- a posturálního třesu indukovaného léčivy; poruch vyvolaných užíváním psychoaktivních látek, jako alkoholu, amfetaminů (nebo látek typu amfetaminů), kofeinu, konopí, kokainu, halucinogenů, inhalačních a aerosolových propelentů, nikotinu, opioidů, derivátů fenylglycidinu, sedativ, hypnotik a anxiolytik, jako je závislost a abúzus, intoxikace, abstinenční syndrom, intoxikační delirium a abstinenční delirium; návykových poruch, jako patologického hráčství; epilepsie; Downova syndromu; akutní bolesti, chronické bolesti a migrény; demyelinizačnich chorob, jako roztroušené sklerózy (MS) a ·· ····
000 ·· 00 • · · ·
0 0 ·· amylolaterální sklerózy (AS), periferní neuropatie, například diabetické neuropatie a neuropatie indukované chemoterapií, postherpetické neuralgie, neuralgie trojklanného nervu, segmentární nebo interkostální neuralgie a jiných neuralgií; a cerebrálních vaskulárních poruch vyvolaných akutním nebo chronickým cerebrovaskulárním poškozením, jako mozkovým infarktem, subarachnoidovým krvácením nebo otokem mozku u savců, jako člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceutická sůl v množství, které je účinné při léčení takových poruch nebo stavů.
Jako příklady typů bolesti, kterou lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí je' možno uvést bolest vyvolanou poškozením ý měkkých a periferních tkání, jako je akutní trauma, bolest spojenou s osteoartritis a reumatoidní artritis, bolest muskuloskeletálního systému, jako bolest po traumatu; bolest páteře, bolest zubů, syndromy myofaciální bolesti; epizio/ tomickou bolest a bolest vyvolanou popáleninami; hlubokou a %
viscerální bolest, jako bolest srdce, bolest svalů, bolest očí, orofaciální bolest, například odontalgii, abdominální bolest, gynekologickou bolest, například dysmenoreu, porodní bolesti a bolest spojenou s endometriozou; bolest spojenou s poškozením nervů a kmene, jako je bolest spojená s periferními nervovými poruchami, například uskřinutím nervu a avulzí brachiálního plexu, amputací, periferní neuropatií, neuralgií trojklanného nervu, atypickou faciální bolestí, poškozením nervového kmene, neuropatickou bolest dolních zad, neuropatickou bolest související s HIV, neuropatickou bolest související s rakovinou, diabetickou neuropatická bolest a arachnoiditis; neuropatickou a neneuropatickou bolest související s karcinomem; CNS bolest, jako bolest vyvolanou poškozením míchy nebo mozkového kmene; bolest dolních zad; ischias; fantomovou • ·
bolest končetin, bolest hlavy, jako migrénu a jiné bolesti hlavy na vaskulárním základě, akutní nebo chronickou tenzní bolest hlavy; histaminovou cefalgii; bolest temporomandibulárních a maxilárních dutin; bolest při ankylosní spondylitis a dně; bolest vyvolanou zvýšenými kontrakcemi měchýře; pooperační bolest; bolest jizev a chronickou neneuropatickou bolest, jako bolest související s fibromyalgií, HIV, reumatoidní artritis a osteoartritis, artralgii a myalgii, bolest související s podvrknutím, namožením a úrazem, jako zlomeninou kosti; a pooperační bolest.
Předmětem vynálezu je .dále způsob léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího. z/.; respirační ch chorob, zejména chorob spojených s nadměrnou sekrecí hlenu, jako chronické obstrukční choroby dýchacích cest, bronchopneumonie, chronické bronchitis, cystické fibrózy, syndromu dechové tísně u dospělých a bronchospasmu; zánětlivých chorob, jako zánětlivé choroby střev, psoriasis, Reiterova syndromu, Raynaudova syndromu, artropatií, fibrositis, osteoartritis, reumatoidní artritis, psoriatické artritis, astma, pruritu a spálenin od slunce; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); alergií, jako ekzému a rinitis a jiných alergií; nadměrné citlivosti, například na břečúanový jed; očních chorob, jako konjunktivitis, jarní konjunktivitis apod; očních stavů souvisejících s proliferací buněk, jako proliferační vitreoretinopatie; kožních chorob, jako kontaktní dermatitis, atopické dermatitis, kopřivky a jiných ekzematoidních dermatitid u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z novotvarů, jako nádorů • e c e
prsu, karcinomů žaludku, lymfomů žaludku, neuroganglioblastomů a malobuněčných karcinomů, jako malobuněčné rakoviny plic, u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Dále' je předmětem vynálezu způsob léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z gastrointestinálních (GI) poruch, jako zánětlivých gastrointestinálních poruch, jako zánětlivé choroby střev, poruch vyvolaných Helicobacter pylori a chorob gastrointestinálního traktu, jako gastritis, gastroduodenálních vředů,, poruch< souvisejících -s neuroregulací vnitřních orgánů, ulcerózní kolitis, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva á emese, včetně pooperační nauzey a pooperačního zvracení a akutní, odložené a anticipační emese u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Pod pojmem emese se rozumí’ emese vyvolaná chemoterapií, ozářením, toxiny, virovými nebo bakteriálními infekcemi, těhotenstvím, vestibulárními poruchami, jako jsou kinetózy, závratě a Menierova choroba, chirurgickou operací, migrénou, kolísáním nitrolebečního tlaku, gastroesofageálním refluxem, nadměrnou konzumací potravy nebo nápojů, překyselením žaludku, regurgitací, pyrózou, například epizodickou pyrózou, noční pyrózou nebo pyrózou indukovanou jídlem, a dyspepsií.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího ze somatických stresových poruch; reflexní sympatické dystrofie, jako je syndrom ramenoruka; nežádoucích imunologických reakcí, jako je odmítnutí
transplantované tkáně a poruch souvisejících s povzbuzením nebo potlačením imunity, jako je systemický lupus erythematosus; extravasace plasmy následkem chemoterapie cytokiny; poruch funkce močového měchýře, jako je cystitis, hyperreflexie detruzoru, zánět močových cest a inkontinence, jako urgentní inkontinence moči, hyperaktivní močový měchýř, stresová inkontinence a smíšená inkontinence; fibrózních a kolagenních chorob, jako je skleroderma a eosinofilní fascioliasis; poruch prokrvení vyvolaných vasodilatací a vasospastických chorob, jako je angína a Reynaudova choroba; angiogeneze; kardiovaskulárních poruch;.poruch příjmu potravy, jako anorexia nervosata -bulimia: nervosa; hyperkinetického syndromu s hypoprosexií; chronického- únavového syndromu; sexuálních dysfunkcí, jako je předčasná ejakulace a erektilní dysfunkce u samců; premenstruačního syndromu a. premenstruačního dysforického syndromu; fibromyalgie; a reumatických chorob, jako fibrositis, u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
Sloučeniny obecného vzorce·'I jsou také cenné při léčení kombinací výše uvedených stavů, zejména při léčení kombinované pooperační bolesti a pooperační nauzey a zvracení.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště užitečné při léčení emese, jako je emese akutní, odložená nebo anticipační, při níž je emetickým činitelem nebo stavem chemoterapie, ozáření, toxin, těhotenství, vestibulární porucha, pohyb, chirurgická operace, migréna, kolísání nitrolebečního tlaku nebo jakýkoliv jiný emetický činitel nebo stav. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zejména užitečné při léčení emese indukované antineoplastickými (cytotoxickými) činidly, jako jsou činidla běžně používaná při chemoterapii rakoviny,
emese indukovaná jinými farmakologickými činidly, například rolipramem. Jako příklady chemoterapeutických činidel je možno uvést alkylační činidla, například dusíkaté yperity, ethyleniminové sloučeniny, alkylsulfonáty a jiné sloučeniny s alkylačním účinkem, jako nitrosomočoviny, cisplatinu a dekarbazin; antimetabolity, například antagonisty kyseliny listové, purinů nebo pyrimidinů; inhibitory mitózy, například alkaloidy brčálu a deriváty podofylotoxinu; a cytotoxická antibiotika. Konkrétní příklady chemoterapeutických činidel jsou například popsány v publikaci D. J. Stewart; Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, ed. J.
Kueharczyk-.et .„al;.-,^ CRC. Press lne.,- Boča Raton, Fla.-,·· USA (1991) str. 177 až;-203, zejména str. 188. Jako běžně používaná chemoterapeutická činidla je možno uvést cisplatinu, dakarbazin (DTIC), daktinomycin, mechlorethamin (dusíkatý yperit), streptozocin, cyklofosfamid, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doxorubicin (adriamycin), daunorubicin, prokarbazin, mitomycin, cytarabin, etoposid, methotrexat, 5fluoruracil, vinblastin, vinkristin, bleomycin a chlorambucil (R. J.. Gralla et al.;.Cancer Treatment Reports (1984) 68 (1),
163-172). Sloučeniny obecného vzorce I jsou také užitečné při léčení emese indukované •ozářením, jako radiační terapií, například při léčení rakoviny, a při léčení pooperační nauzey a zvracení. Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit součást kombinovaných kompozic, které obsahují další terapeutické činidlo a jsou určeny pro současné, oddělené nebo následné podávání při zmírňováni emese. Takové kombinované kompozice mohou mít například formu dvojitého balení.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
• ·
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávaj ícího z afektivních poruch, jako deprese, nebo konkrétněji depresivních poruch, například depresivní poruchy s jedinou epizodou nebo rekurentní velké depresivní poruchy, dystymických poruch, depresivní neurózy a neurotické deprese, melancholické deprese s anorexií, hmotnostním úbytkem, insomnií, probouzením v časných ranních hodinách a psychomotorickou retardací, atypické deprese (nebo reaktivní deprese), jejímiž příznaky jsou zvýšená chuť k jídlu, hypersomnie, psychomotorická agitace nebo přecitlivělost sezónní afektivní poruchy a deprese u dětí; bipolárních poruch nebo maniodepresivních poruch, například bipolární·-poruchy I, bipolární poruchy II a cyklotymní poruchy; poruch chování a poruchy s opozičním vzdorem; úzkostných poruch, jako;panické poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie, agorafobie bez panické poruchy v anamnéze, specifických fóbií, například fóbií z některých zvířat, sociální úzkosti, sociální fóbie, obsedantně-kompulživní poruchy, stresových poruch, jako posttraumatické stresové poruchy a akutní stresové poruchy a generálizovaných -úzkostných poruch; hraniční poruchy osobnosti; schizofrenie a jiných psychotických poruch, například schi-zomorfních.....poruch, schizoafektivních poruch, poruch s bludy, akutní a transientní psychotické poruchy, indukované psychotické poruchy, psychotických poruch s bludy nebo halucinacemi, psychotických úzkostných epizod, úzkosti spojené s psychózou, psychoafektivních poruch, jako je těžká velká depresivní poruchy s psychotickými znaky, afektivních poruch spojených s psychotickými poruchami, jako akutní mánie a deprese spojené s bipolární poruchou; schizoafektivních poruch; behaviorálních poruch spojených s mentální retardací, autistické poruchy a poruchy chování u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
• · «· • · ♦ ·
• · · • · • · · ·· ··
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z deliria, demence a amnestických a jiných kognitivních nebo neurodegenerativních poruch, jako Parkinsonovy choroby (PD) , Huntingtonovy choroby (HD), Alzheimerovy choroby, senilní demence, demence Alzheimerova typu, poruch paměti, vaskulární demence a jiných demencí, například vyvolaných HIV, úrazem hlavy, Parkinsonovou chorobou, Huntingtonovou chorobou, Pickovou chorobou, Creutzfeldt-Jakobovou chorobou a demencí se smíšenou -etiologií; poruch hybnosti, jako akinezí, dyskinezí včetně’ familiárních paroxysmálních diskinezí, spasticit, Tourettova ‘syndromu, Scottova syndromu, obrny a akinetickéhorigidního syndromu; extrapyramidových poruch hybnosti, jako poruch hybnosti ^indukovaných léčivy, například Parkinsonismu indukovaného neuroleptiky, neuroleptického maligního syndromu, akutní dystonie indukované neuroleptiky, akatizie indukované neuroleptiky, tardivní diskineze indukované neuroleptiky a posturálního třesu indukovaného léčivy; poruch vyvolaných užíváním psychoaktivních látek, jako alkoholu, amfetaminů (nebo látek typu amfetaminů), kofeinu, konopí, kokainu, halucinogenů, inhálačních a aerosolových propelentů, nikotinu, opioidů, derivátů fenylglycidinu, sedativ, hypnotik a anxiolytik, jako je závislost a abúzus, , intoxikace, abstinenční syndrom, intoxikační delirium a abstinenční delirium; návykových poruch, jako patologického hráčství; epilepsie; Downova syndromu; akutní bolesti, chronické bolesti a migrény; demyelinizačních chorob, jako roztroušené sklerózy (MS) a amylolaterální sklerózy (AS), periferní neuropatie, například diabetické neuropatie a neuropatie indukované chemoterapií, postherpetické neuralgie, neuralgie trojklanného nervu, segmentární nebo interkostální neuralgie a jiných neuralgií; a cerebrálních vaskulárních poruch vyvolaných akutním nebo chronickým cerebrovaskulárním poškozením, jako
mozkovým infarktem, subarachnoidovým krvácením nebo otokem mozku, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z respiračních chorob, zejména chorob spojených s nadměrnou sekrecí hlenu, jako chronické obstrukční choroby dýchacích cest, bronchopneumonie, chronické . bronchitis, cystické fibrózy, . syndromu . dechové tísně u dospělých a bronchospasmu; 'zánětlivých. chorob, jako zánětlivé choroby střev, psoriasis, Reiterova.. -syndromu, Raynaudova syndromu, artropatií, fibrositis, osteoartritis, reumatoidní artritis, psoriatické artritis, astma, pruritu a spálenin od slunce; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV); alergií, jako ekzému a rinitis a jiných alergií; nadměrné citlivosti, například na břečúanový jed; očních chorob, jako konjunktivitis, jarní konjunktivitis apod; očních stavů souvisejících s proliferaci buněk, jako proliferační ' vitreoretinopatie; kožních chorob, jako kontaktní dermatitis, atopické dermatitis, kopřivky a jiných ekzematoidních dermatitid, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z novotvarů, jako nádorů prsu, karcinomů žaludku, lymfomů žaludku, neuroganglioblastomů a malobuněčných karcinomů, jako malobuněčné rakoviny plic, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení chorob a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z gastrointestinálních (GI) poruch, jako zánětlivých gastrointestinálních poruch, jako zánětlivé choroby střev, poruch vyvolaných Helicobacter pylori a chorob gastrointestinálního traktu, jako gastritis, gastro-duodenálních vředů, poruch souvisejících s neuroregulací vnitřních orgánů, ulcerózní kolitis, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva a emese, včetně pooperační nauzey a pooperačního zvracení a akutní, odložené =-a- anticipační emese, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky'· účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení chorob a stavů zvolených ze souboru sestávajícího ze somatických stresových poruch; reflexní sympatické dystrofie, jako je syndrom rameno-ruka; nežádoucích imunologických reakcí, jako -je odmítnutí transplantované tkáně a poruch souvisejících s povzbuzením nebo potlačením imunity, jako je systemický lupus erythematosus; extravasace plasmy následkem chemoterapie cytokiny; poruch funkce močového měchýře, jako je cystitis, hyperreflexie detruzoru, zánět močových cest a inkontinence, jako urgentní inkontinence moči, hyperaktivní močový měchýř, stresová inkontinence a smíšená inkontinence; fibrózních a kolagenních chorob, jako je skleroderma a eosinofilní fascioliasis; poruch prokrvení vyvolaných vasodilatací a vasospastických chorob, jako je angína a Reynaudova choroba; angiogeneze; kardiovaskulárních poruch; poruch příjmu potravy, jako anorexia nervosa a bulimia nervosa; hyperkinetického syndromu s hypoprosexií; chronického únavového syndromu; sexuálních dysfunkcí, jako je předčasná ejakulace a erektilní dysfunkce u samců; premenstruačního syndromu a premenstruač4' ního dysforického syndromu; fibromyalgie; a reumatických chorob, jako fibrositis, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce II
Q představuje skupinu C=NH, C=CH2, C=S, C=0, SO nebo S02;
každý z Y a Z představuje dusík nebo skupinu CH, přičemž Y a Z nemohou současně představovat dusík;
W představuje spojovací skupinu s jedním atomem uhlíku, tj. methylen, nebo nasycenou nebo nenasycenou spojovací skupinu obsahující dva nebo tři atomy uhlíku, přičemž každá z uvedených skupin W je popřípadě substituována jedním substituentem R7 nebo dvěma substituenty R7 a R6, nebo W představuje spojovací skupinu s jedním atomem uhlíku, která spolu s řetězcem se 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku tvoří tří-, čtyř-, pěti- nebo šestičlenný spirocyklický kruh;
nebo W představuje nasycenou spojovací skupinu se dvěma atomy uhlíku, která se samostatným řetězcem s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku tvoří anelovaný tří-, čtyř- nebo pětičlenný kruh ;
nebo W představuje nasycenou spojovací skupinu s řetězcem obsahujícím dva atomy uhlíku, kde jeden ze dvou atomů uhlíku v jejím řetězci spolu se samostatným řetězcem se 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku tvoří tří-, čtyř-, pěti- nebo šestičlenný spirocyklický kruh;
R5 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -S0-(Ci-C6) alkyl, -S02- (Ci-C6) alkyl, -SO-aryl,
-S02-aryl,_ CF3, halogenu, f enylskupiny, fenyl (Ci-C2) alkylskupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, thiazolylskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6) alkylskupiny substituované jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny (Ci-C6) alkoxyskupiny, fenyl (Ci-C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chloru, bromu, jodu, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
R6 a R7 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze skupiny -S0 (Ci~C6) alkyl, -S02- (Ci-C6) alkyl, -SO-aryl, -S02-aryl, CF3, halogenu, fenylskupiny, fenyl (Ci-C2) alkylskupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, thiazolylskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6)alkylskupiny substituované jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvo-
lenými .z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny, fenyl (C1-C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chloru, bromu, jodu, skupiny NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
R9 a R10 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-Cg) alkylskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkyl skupiny, fenylskupiny a CF3;
přičemž fenylové skupiny v definici R5, R6, R7 a R8 a fenylová část fenyl (Ci-C2) alkylskupiny v definicích R5, R6, R7 a R8 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle, zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6)alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
R14 představuje vodík, (Ci-C6) alkylskupinu nebo CF3;
s tou podmínkou, že (a) R8 nemůže představovat halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (Ci-C6)alkoxyskupinu nebo methylskupinu substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou užitečné jako meziprodukty při výrobě sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou obsahovat centra chirality, a mohou se tudíž vyskytovat v různých enantiomemích a
'·· diastereomerních formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce II, ve formě racemických směsí i jednotlivých enantiomerů a diastereoisomeru., i jejich směsi.
Jako příklady přednostních sloučenin podle vynálezu obecného vzorce II je možno uvést
5-dimethoxymethyl-6-methoxy-3-methyl-l,la,3,7h-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on;
(1S,laR)-5-dimethoxymethyl-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on;
(IR,laS)-5-dimethoxymethyl-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on;
6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa [a] naftalen-5-karbaldehyd;
(1S, laR) -6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehyd;
(IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehyd;
5- methoxy-1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karbaldehyd;
6- methoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-5-karbaldehyd;
3-methoxy-8-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-karbaldehyd; a ji · tiká
V** ·· · · · '· ·9 ►· ·«
2-methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridin-3-karbaldehyd a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce
T-NH2 kde
T-NH2 představuje
kde p představuje číslo O, 1 nebo 2;
R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny COR9, CO2R9, popřípadě substituované fenylskupiny, popřípadě substituovaných heterocyklických kruhů a popřípadě substituované (Ci-C8)alkylskupiny, přičemž jedna ze skupin CH2 této (Ci—C8)alkylskupiny je popřípadě nahrazena sírou, kyslíkem nebo karbonylskupinou a přičemž (Ci-C8)alkylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, přednostně O substituenty nebo jedním substituentem, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, oxoskupiny, fenyl (Ci-C3) alkoxyskupiny,
fenylskupiny, kyanoskupiny, halogenu, popřípadě substituovaných heterocyklických kruhů, skupiny NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, a (Ci-C6) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
přičemž heterocyklické kruhy v definici R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze tří- až sedmičlenných nasycených nebo nenasycených monocyklických kruhů, které obsahuj i 1 až 4 kruhové heteroatomy a osmiaž dvanáctičlenných nasycených nebo nenasycených bicyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 kruhové heteroatomy, kde heteroatomy jsou nezávisle zvoleny z kyslíku, dusíku a síry, s tou podmínkou, že v monocyklických nebo bicyklických heterocyklických kruzích nemohou sousedit dva kruhové atomy kyslíku nebo dva kruhové atomy síry, a s tou podmínkou, že heterocyklické kruhy vytvořené z NR9R10 nebo CONR9R10 musí obsahovat alespoň jeden atom dusíku;
přičemž heterocyklické kruhy v definici R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0, 1 nebo 2 substituenty, nezávisle zvolenými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, thioxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, fenylskupiny, skupiny (CH2) mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, (Ci-C6)alkylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými z halogenu, CF3, methoxyskupiny a fenylskupiny;
přičemž fenylskupina v definici R3 a fenylové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou popřípadě substituovány
jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny CF3, (CH2)mNR9R10, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (Ci-Cg) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (C2-C6) alkenylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
R1, R2, R11, R12 a R13 je každý nezávisle zvolen ze souboru
,..r ..sestávajícího z vodíku a (Ci-C6) alkyl skupiny popřípadě.
substituované jedním nebo více, přednostně 0, 1 nebo 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxo-. skupiny, (Ci~C6) alkoxyskupiny a kyanoskupiny; nebo
R1 a R2 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, nebo R2 a R3 dohromady s atomy uhlíku a dusíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh nemůže obsahovat dva sousední atomy kyslíku nebo dva sousední atomy síry; nebo R1 a R2 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, přičemž heterocyklické a karbocyklické kruhy tvořené R1 a R2 nebo R2 a R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, • oxo skupiny, skupiny’ NR9R10, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru; nebo
R12 a R13 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh nemůže obsahovat dva sousední atomy kyslíku nebo dva sousední atomy síry; nebo R12 a R13 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, přičemž heterocyklické a karbocyklické kruhy vytvořené R12 a R13 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny NR9R10, halogenu, skupiny fenyl-S-, fenyl-SO-,_ fenyl-SO2-, oxoskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6) -alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
přičemž kruh může tvořit nejvýše jedna z dvojic R1 a R2, R2 a R3, a R12 a R13;
R4 je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, 2-, 3- a
4-pyridylskupiny, 2- a 3-thienylskupiny a pyrimidylskupiny, přičemž R4 je popřípadě substituován jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými z halogenu (Ci~C6)alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (C2-C6) alkenyl skupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
·« 59
R9 a R10 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C6) alkylskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
nebo R9 a R10, když R3 představuje skupinu NR9R10 nebo CONR9R10, mohou dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvořit popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce T-NH2 definovaného výše jsou užitečné jako meziprodukty při výrobě sloučenin obecného vzorce I. ·
Sloučeniny obecného vzorce T-NH2 definovaného výše mohou obsahovat centra chirality, a mohou se tudíž vyskytovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce T-NH2, ve formě racemických směsí i jednotlivých enantiomerů a diastereoisomerů, i jejich směsi.
Jako jiné příklady přednostních sloučenin podle vynálezu lze uvést následující sloučeniny obecného vzorce T-NH2
6-methyl-2 -fenylpiperidin-3-ylamin;
(2S,3S,6S)-6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
(2R,3R,6R)-6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
(2S,3S,6S)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
(2R,3R,6R)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
5-methyl-2 -fenylpiperidin-3-ylamin;
5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
5-propyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
5.5- diethyl-2 -fenylpiperidin-3-ylamin;
5.5- dimethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
6.6- dimethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1] okt-2-ylamin; a (1S,?S,5R)- nebo (IR,2R,5S)-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamin a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I v kombinacemi s antagonisty 5-HT3, jako je ondansetron, grariisetron nebo tropisetron, nebo jinými antiemetickými léčivy, například antagonisty dopaminu, jako je metoklopramid nebo domperidon, nebo agonisty receptoru GABA-B, jako je baklofen. Kromě toho je součeniny obecného vzorce I, samotné nebo v kombinaci s jedním či více antiemetickými terapeutickými činidly, podávat v kombinaci s protizánětlivými kortikosteroidy, jako je dexametazon, betametazon, triamcinolon, triamcinolon acetonid, flunizolid, budezonid, nebo jinými protizánětlivými kortikosteroidy, jako jsou látky ··
• ·
popsané v US patentech č. 2 789 118, 2 990 401, .3 048 581,
126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 a 3 749 712. Zvláštní přednost se dává dexametazonu (Decadron(R)) . Kromě toho je sloučeniny obecného vzorce I možno podávat v kombinaci s chemoterapeutickými činidly, jako alkylačními činidly, antimetabolity, inhibitory mitosy nebo cytotoxickými antibiotiky popsanými -výše. Pro takové kombinace jsou obvykle vhodné současně dostupné aplikační formy známých terapeutických činidel. Při modelové zkoušce cisplatinou indukované emese u fretek popsané v F. D. Tattersall et al. , Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6, se zjistilo, že sloučeniny podle tohoto vynálezu zmírňují dávení a zvracení indukované cisplatinou.
Při léčení určitých stavů může být žádoucí používat sloučeniny podle vynálezu spolu s jiným farmakologicky účinným činidlem. Například při léčení respiračních chorob, jako je astma, je sloučenin obecného vzorce I možno používat spolu s bronchodilatancii, jako agonisty a2-adrenergického receptoru nebo antagonisty tachykininu, které působí na receptorech NK-2. Sloučeninu obecného vzorce I a bronchodilatancium je pacientu možno podávat současně, postupně nebo v kombinaci. Podobně je sloučenin podle vynálezu možno používat spolu s antagonisty leukotrienů, jako antagonisty leukotrienu D4, jako jsou sloučeniny zvolené ze sloučenin popsaných v evropských patentových přihláškách č. 0 480 717 a 0 604 114 a US patentech č. 4 859 692 a 5 210 324. Tyto kombinace jsou zvláště užitečné při léčení respiračních chorob, jako je astma, chronická bronchitis a kašel.
Předmětem vynálezu je tedy také způsob léčení respiračních chorob, jako astmatu, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientu, který takové léčení potřebuje podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a účinné množství bronchodilatan62 ····
cia. Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, bronchodilatancium a farmaceuticky vhodný nosič.
Při léčení nebo prevenci migrény je sloučenin obecného vzorce I možno používat spolu s jinými antimigrénovými činidly, jako ergotaminy nebo agonisty 5-HTi agonisty, zejména šumatriptaném, naratriptanem, zolmatriptanem nebo rizatriptanem. Podobně je při léčení behaviorální hyperalgezie sloučenin podle vynálezu používat spolu s antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako je dizocilpin. Při léčeni nebo prevenci zánětlivých stavů v dolních močových cestách, zejména cystitis, je sloučenin podle vynálezu možno používat spolu s protizánětlivými činidly, jako antagonisty receptoru bradykininu. Jako konkrétní protizánětlivá činidla je možno uvést diklofenak, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, naproxen, piroxikam a sulindak.
Při léčení nebo prevenci bolesti nebo nocicepce je sloučenin podle vynálezu možno používat spolu s jinými analgetiky, jako je acetaminofen (paracetamol), aspirin a jiné NSAID, a zejména opioidními analgetiky, zvláště morfinem. Jako vhodná opioidní analgetika, kterých je možno používat spolu se sloučeninami podle vynálezu lze uvést morfin, kodein, díhydrokodein, diacetylmorfin, hydrokodon, hydromorfon, levorfanol, buprenorfin, butorfanol, fentanyl, metadon, nalbufin, propoxyfen a pentazocin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Jako přednostní soli těchto opioidních analgetik je možno uvést morfin sulfát, morfin hydrochlorid, morfin tartrát, kodein fosfát, kodein sulfát, dihydrokodein bitartrát, diacetylmorfin hydrochlorid, hydrokodon bitartrát, hydromorfon hydrochlorid, levorfanol tartrát, oxymorfon hydrochlorid, alfentanil hydrochlorid, oxymorfon, alfentanil, sufentanyl, meperidin, ·· ···· buprenorfin hydrochlorid, butorfanol tartrát, fentanyl citrát, meperidin hydrochlorid, metadon hydrochlorid, nalbufin hydrochlorid, propoxyfen hydrochlorid, propoxyfen napsylát (monohydrát soli 2-naftalensulfonové kyseliny (1:1)) a pentazocin hydrochlorid.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu podle vynálezu, analgetikum a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient. Dále je předmětem vynálezu produkt, zahrnující sloučeninu podle vynálezu a analgetikum/ jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo následné použití při léčení nebo prevenci bolesti nebo nocicepce. .......
Při léčení deprese nebo úzkosti je sloučeniny.podle vynálezu možno používat spolu s antidepresivy nebo anxiolytiky. Jako vhodné třídy antidepresiv je možno uvést inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory monoamin oxidasy (MAO), reverzibilní inhibitory monoamin oxidasy (RIMA), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF), antagonisty α-adrenoceptoru a atypická antidepresiva. Jako vhodné inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu lze uvést terciární aminová tricyklická a sekundární aminová tricyklická antidepresiva. Terciárními aminovými tricyklickými antidepresivy jsou například amitriptylin, klomipramin, doxepin, imipramin a trimipramin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Vhodnými sekundárními aminovými tricyklickými antidepresivy jsou například amoxapin, desipramin, maprotilin, nortriptylin a protriptylin a jejich -farmaceuticky vhodné soli. Vhodnými selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou například fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin a sertralin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Vhodnými inhibi64 • ·
tory monoamin oxidasy jsou například isokarboxazid, fenelzin, tranylcypromin a selegilin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Vhodnými reverzibilními inhibitory monoamin oxidasy jsou například moklobemid a jeho farmaceuticky vhodné soli. Vhodnými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu jsou například venlaxafin a jeho farmaceuticky vhodné soli. Jako vhodné antagonisty CRF lze uvést sloučeniny popsané v mezinárodních patentových přihláškách WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 a WO 94/13677. Jako vhodná atypická antidepresiva lze uvést bupropion, lithium, nefazodon, trazodon a viloxazin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Jako vhodné třídy anxiolytických činidel lze jmenovat benzodiazepiny a agonisty nebo antagonisty.5-HTiA, zejména parciální agonisty 5-HTIA a antagonisty faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF). Vhodnými benzodiazepiny jsou například alprazolam, chlordiazepoxid, klonazepam, chlorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam a prazepam a jejich farmaceuticky vhodné soli. Jako vhodné agonisty nebo antagonisty receptorů 5-ΗΤτΑ lze zejména uvést parciální agonisty 5-ΗΤΪΑ buspiron, flesinoxan, gepiron a ipsapiron a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu podle vynálezu, antidepresivum nebo činidlo proti úzkosti a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient. Dále je předmětem vynálezu produkt, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu a antidepresivum nebo anxiolytické činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo následné použití při léčení nebo prevenci deprese a/nebo úzkosti.
Při léčeni nebo prevenci poruch- příjmu potravy, jako je obezita, bulimia nervosa a kompulzivní poruchy příjmu potravy, je sloučeniny podle vynálezu možno používat spolu s jinými anorektickými činidly. Předmětem vynálezu je tedy použití • · • · · · ····· ·· · · sloučeniny obecného vzorce I a anorektického činidla pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruchy příjmu potravy. Předmětem vynálezu je dále způsob léčení nebo prevence poruch příjmu potravy, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientu, který takové léčení potřebuje podává sloučenina obecného vzorce I a anorektické činidlo tak, že společně poskytnou efektivní úlevu. Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, anorektické činidlo a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient. Sloučenina podle vynálezu a anorektické činidlo mohou tvořit součást kombinovaného přípravku pro současné,, oddělené nebo následné použití při' léčení nebo prevenci poruch· příjmu potravy. Takové kombinované přípravky mohou mít například formu dvojitého balení. Předmětem vynálezu je také·, produkt obsahující sloučeninu obecného vzorce I a anorektické činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo následné podávání při léčení nebo prevenci poruch příjmu potravy.
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I a anorektického činidla pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci obezity, a dále způsob léčení nebo prevence obezity, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I a anorektické činidlo, které společně poskytnou efektivní úlevu.
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I a anorektického činidla pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci bulimia nervosa. Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevenci bulimia nervosa, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientu, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I a anorektické činidlo, které společně poskytnou efektivní úlevu.
• · · · · · · ««· ·· ·· ··
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I a anorektického činidla pro výrobu léčiva pro snižování celkové hmotnosti tuku v těle u obézních savců, zejména lidí. Předmětem vynálezu je také způsob snižování celkové hmotnosti tuku v těle u obézních savců, zejména lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientu, který takové léčeni potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I a anorektické činidlo, které společně poskytnou efektivní úlevu.
Jako vhodná anorektická činidla pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu je například možno uvést aminorex, amfechloral, amfetamin, benzfetamin, chlorfentermin, klobenzorex, kloforex, klominorex,.· klortermin, cyklexedrin, dexfenfluramin, dextroamfetamin, diethylpropion, difemethoxidin, N-ethylamfetamin, fenbutrazat, fenfluramin, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurylmethylamfetamin, levamfetamin, levofacetoperan, mazindol, mefenorex, metamfepramon, methamfetamine, norpseudoefedrin, pentorex, fendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, fenylpropanolamin, picilorex a sibutramin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Jako zvláště přednostní anorektická činidla lze uvést amfetamin a jeho deriváty, jako amfetamin., benzfetamin, . chlorfentermin, klobenzorex, kloforex, klotermin, dexfenfluramin, dextroamfetamin, diethylpropion, N-ethylamfetamin, fenfluramin, fenproporex, furfurylmethylamfetamin, levamfetamin, mefenorex, metamfepramon, methamfetamin, norpseudoefedrin, pentorex, fendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, fenylpropanolamin, picilorex a sibutramin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Zvláště vhodnou třídu anorektických činidel tvoří halogenované deriváty amfetaminu, jako chlorfentermin, kloforex, klortermin, dexfenfluramin, fenfluramin, picilorex a sibutramin a jejich farmaceuticky vhodné soli. Zvláště přednostními halogenovanými deriváty amfetaminu pro použití v kombinaci se • · · φ · · · φ β ·
*· · φ« ·· sloučeninou podle vynálezu jsou fenfluramin a dexfenfluramin a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Při léčení nebo prevenci obezity je sloučeniny podle vynálezu také možno používat v kombinaci se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Předmětem vynálezu je tedy také použití sloučenin obecného vzorce I a SSRI pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci obezity. Dále je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence obezity, jehož podstata spočívá v tom, že pacientu, který takové léčení potřebuje podává sloučenina obecného vzorce I a SSRI, které společně poskytnou efektivní úlevu. Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci obezity, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, SSRI a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient. Sloučenina obecného vzorce I a SSRI mohou tvořit součást kombinačního přípravku určeného pro současné, oddělené nebo následné použití při léčení nebo prevenci obezity. Takové kombinační přípravky mohou mít například formu dvojitého balení. Dále je předmětem vynálezu produkt, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a SSRI ve formě kombinačního přípravku k současnému, oddělenému nebo následnému použití při léčení nebo prevenci obezity.
V alternativním provedení je předmětem vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I a SSRI pro výrobu léčiva pro snižování celkové hmotnosti tuku v těle u obézních savců, zejména lidí. Dále je předmětem vynálezu způsob snižování celkové hmotnosti tuku v těle u obézních savců, zejména lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I a SSRI *v takových množstvích, která společně poskytnou efektivní úlevu. Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro snižování celkové hmotnosti tuku v těle u obézních savců, zejména lidí, jejíž podstata spočívá v tom,
··> ·· ·* ·· že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a SSRI a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient. Jako vhodné inhibitory zpětného vychytávání serotininu, kterých je možno použít v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu, lze uvést fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin a sertralin a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem obezita se rozumí stav, při němž savec má index tělesné hmotnosti (Body Mass Index, BMI), počítaný jako podíl výšky a druhé mocniny tělesné hmotnosti (kg/m2) alespoň 25,9. Osoby š normální hmotnosti mají BMI obvykle od 19,9 do 25,9. Příčiny obezity mohou být jakékoliv, vrozené nebo získané. Jako příklady poruch, které mohou vést k obezitě nebo jsou její příčinou, je možno uvést přejídání, bulimii, polycystické vaječníky, kraniofaryngiom, Prader-Williho syndrom, Frohlichův syndrom, diabetes typu II, deficit růstového hormonu, malý vzrůst v rámci normální odchylky, Turnérův syndrom a jiné patologické stavy se sníženou metabolickou aktivitou nebo sníženým klidovým výdejem energie, vyjádřeno procentem netukové tkáně, například u dětí s akutní lymfoblastocytovou leukémií. Pod pojmem léčení obezity se rozumí snižování BMI savce · na - hodnotu nižší než 25,9 a udržení dosažené hmotnosti po dobu alespoň 6 měsíců. Léčení s výhodou vede ke snížení příjmu potravy nebo kalorického příjmu savce. Pod pojmem prevence obezity se rozumí zabránění výskytu obezity před nástupem tohoto stavu. Kromě toho se předpokládá, že takové léčení u již obézních subjektů bude zabraňovat zdravotním následkům obezity, jako jsou například arterioskleróza, diabetes typu II, polycystické vaječníky, kardiovaskulární choroby, osteoartritis, dermatologické poruchy, hypertenze, inzulínová rezistence, hypercholesterolemie, hypertriglyceridémie a cholelitiáza, nebo jejich progresi. Dalším aspektem vynálezu je tedy také inhibice a/nebo úplné potlačení lipogeneze u obézních savců, tj . nadměrného ukládání lipidů v
Vřh
tukových buňkách, které je jedním z hlavních znaků obezity u lidí a zvířat, jakož i úbytek celkové tělesné hmotnosti. Za použití tohoto vynálezu je dále možno léčit stavy, které jsou následkem této choroby, například zabraňovat vzniku polycystických vaječníků nebo zastavit progresi tohoto stavu, takže pacient už není neplodný, a zvyšovat citlivost na inzulín a/nebo snižovat nebo eliminovat potřebu používání inzulínu u diabetických pacientů, například trpících diabetes s nástupem v dospělosti či diabetes typu II.
Dále je předmětem vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce,1 a parciálního agonisty receptorů nikotinu při léčení chronické bolesti,, neuropatické bolesti a migrény. Parciální agonisty, kterých je možno používat v takových provedeních vynálezu, jsou například sloučeniny popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO98/18798 zveřejněné 7. května 1998, WO 99/55680, zveřejněné 4. listopadu 1999 a WO 99/35131, zveřejněné 15. července 1999 a US patentové přihlášce 60/083 556, podané 29. dubna 1998.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravovat způsobem znázorněným v následujících schématech. V těchto schématech mají obecné symboly R1 až R13, Q, Z, G, Β, B2, A, W, E, D a Y výše uvedený význam (pokud není uvedeno jinak).
T-NHj
Schéma
OD (O • ·
Ve schématu A-I je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH2, B chybí a G představuje skupinu NH, redukční aminací sloučeniny obecného vzorce II sloučeninou obecného vzorce T-NH2, kde T-NH2 představuj e
a R14 představuje vodík, (Cx-Cg) alkyl nebo CF3.
Tuto-.reakci je možno provádět v jedné reakční nádobě bez izolace iminového meziproduktu, nebo je sloučeninu obecného vzorce T-NH2 a sloučeninu obecného vzorce II možno smísit v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, dichlorethanu, toluenu nebo benzenu, při teplotě místnosti nebo teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, za případného odstraňování vody vznikající jako vedlejší produkt, čímž se získá imin, který se poté redukuje. Redukci lze provádět katalytickou hydrogenací nebo za použití několika hydridových činidel v rozpouštědle inertním vůči reakci. Katalytickou hydrogenací je možno provádět za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, jako palladia nebo Raneyova niklu. Jako vhodná hydridová činidla je možno uvést borhydridy, jako tetrahydrobóritan sodný (NaBH4) , kyanborhydrid sodný (NaBH3CN) a triacetoxyborhydrid sodný (NaB (OAc) 3H) , borany, činidla na bázi hliníku a trialkylsilany. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést polární rozpouštědla, jako methanol, ethanol, methylenchlorid, dichlorethan, tetrahydrofuran (THF), dioxan, toluen, benzen a ethylacetát. Tato reakce se typicky provádí při teplotě od asi -78°C přibližně do teploty zpětného toku »£i..
·'·
použitého rozpouštědla, přednostně při asi 0°C do asi 25°C, po dobu asi 5 minut až asi 48 hodin, přednostně po dobu 0,5 hodiny až 16 hodin.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu možno připravovat způsobem znázorněným v následujícím schématu A-II.
Schéma A-II
(1) halogen nebo trifluormekde LG představuje odstupující skupinu, jako sulfonátovou. skupinu, jako. p-toluensulfonátovou, thansulfonátovou nebo methansulfonátovou skupinu.
Postupém podle schématu A-II je možno připravovat sloučeniny obecného vzorce II, kde B chybí a G představuje skupinu NH, tak, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce T-NH2, kde T-NH2 má výše uvedený význam. Sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce T-NH2 za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného, v polárním rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu (DMF) nebo dimethylsulfoxidu (DMSO). Tato reakce se typicky provádí při teplotě od asi -78°C-přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, přednostně při 0 až 25°C, po dobu ·· • · ·· e · ♦ · • · · · ·· ·· asi 5 minut až asi 48 hodin, přednostně po dobu 0,5 hodiny až 16 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat tak, že se redukuje aldehyd obecného vzorce II a poté se hydroxyskupina získané sloučeniny převede na odstupující skupinu LG (například halogen, jako chlor, brom, jod nebo fluor, nebo sulfonátovou skupinu, jako p-toluensulfonátovou nebo methansulf onátovou skupinu). Aldehyd obecného vzorce II lze redukovat za použití různých redukčních činidel v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako vhodné systémy redukční činidlo/ /rozpouštědlový systém lze uvést tetrahydroboritan . sodný (NaBH4) v methanolu nebo ethanolu; tetrahydroboritan lithný (LiBH4) v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru; lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) , lithiumaluminiumtriethoxyhydrid· (LiAl(OEt) 3H) , lithiumaluminiumterc-butoxyhydrid (LiAl(OBut) 3H) nebo hydrid hlinitý (A1H3) v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru; a isobutylaluminiumhydrid (i-BuAlH2) nebo diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) v dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo n-hexanu. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od asi -20°C do asi 25°C po dobu asi 5 minut až asi 12 hodin. Hydroxyskupina získané sloučeniny se na odstupující skupinu LG převede za použití o sobě známých způsobů. Například pokud LG představuje sulfonátovou, jako p-toluensulfonátovou nebo methansulfonátovou skupinu, je hydroxysloučeninu možno nechat reagovat se sulfonylchloridem za přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu v dichlormethanu. Pokud LG představuje halogen, jako chlor nebo brom, je hydroxysloučeninu možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce SOX2, kde X představuje chlor nebo brom) za přítomnosti pyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat způsobem znázorněným v následujícím schématu B.
, A?· · 'W,'
% a SídÉ?’·/ ť 3.3 s · ;·73
cíničitý fluoritu kyselina
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat přímou nebo nepřímou·formylací sloučeniny obecného vzorce IV. Formyl: skupinu je do benzenového kruhu možno zavádět jakýmkoliv, známým způsobem. Přímou formylaci je například možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce IV uvede do styku s vhodným formylačním činidlem za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Jako vhodné systémy formylační činidlo/katalyzátor je možno uvést dichlormethalmethylether/chlorid titaničitý (CI2CHOCH3/TÍCI4) , dichlormethylmethylether/chlorid hlinitý ' (CI2CHOCH3/AICI3) , dichlormethylmethylether/chlorid (Cl2CHOCH3/SnCl4) dichlormethylmethylether/etherát bromitého (Cl2CHOCH3/BF3-OEt) , trifluoroctová (CF3CO2H)/hexamethylentetramin (modifikované Duffovy podmínky) a fosforyltrichlorid (POC13)/DMF (Vilsmeierovy podmínky). Nepřímou formylaci je možno provádět tak, že se halogenuje sloučenina obecného vzorce IV, zavedený atom halogenu se vytěsní kyanoskupinou a výsledná sloučenina substituovaná kyanoskupinou se podrobí redukci. Alternativně je halogen možno podrobit výměnné reakci halogen-kov za použití butyllithia. Meziprodukt obsahující lithium je poté možno nechat reagovat s dimethylformamidem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II. Halogenaci je možno provádět způsobem popsaným v G. A. Olah et al., J. Org Chem, 58, 3194 (1993).
Halogen lze vytěsnit za použití způsobů popsaných v D. M.
«· 99 9 99 99 **·* • · · ·· · · · · ·
Tschaem et al., Synth Commun, 24, 887 (1994) a K. Takagi et al., 64 Bull Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). . Redukci lze provádět za přítomnosti diisopropylaluminiumhydridu (DIBAL-H) v dichlormethanu nebo Raneyova niklu v kyselině mravenčí.
Kromě toho je sloučeniny obecného vzorce II, kde W představuje vinylen, možno připravovat dehydrogenací analogických sloučenin obecného vzorce II, kde W představuje ethylen, ve vhodném rozpouštědle, jako dioxanu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé, dostupné . , na trhu nebo. je lze připravovat známými způsoby. Například sloučeniny obecného vzorce IV, kde R1. představuje alkylskupinu lze připravovat N-alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, kde R1 představuje vodík/, za přítomnosti báze, například hydridu sodného nebo hydridu draselného, ve vhodném rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu. Sloučeniny obecného vzorce IV/ kde R2 nebo R3 je odlišný od vodíku, je také možno připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, kde · R2 nebo R3 představuje vodík, za použití podobných způsobů, jaké jsou popsány výše. Sloučeniny obecného vzorce IV lze také připra-. vovat jinými způsoby, jako způsoby popsanými v evropském patentu č. 385 662 a C. Crestini et al. , Synth. Commun. 24
2853 (1994) a G. W. Rewcastle et al., J. Med Chem, 37, 2033 (1994). Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Q představuje síru, je možno připravovat thionací odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, kde Q představuje kyslík. Jako vhodná thionační činidla lze uvést Lawessonovo činidlo (Tetrahedron, 41, 5061 (1985)) a P4Sio (Chem. Pharm. Bull., 10, 647 (1962)).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B chybí, G představuje skupinu NH a A představuje skupinu CH2, je alternativně možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu A-III.
·· • 0 ·»
herna ochrana
(VI)
deprotekce
Ve schématu A-III je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia (tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde T představuje 2-fenylpiperidinylskupinu).
Při postupu podle schématu A-III ve sloučenině obecného vzorce V, kde Ar představuje fenylskupinu apod., možno chránit dusík reakcí s (t-BuOCO)2O (Boc20) za přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3) nebo triethylaminu (Et3N) , čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI. Lze však také použít i jiných chránících skupin dusíku, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, například skupinu FMOC (reakcí s FMOC-Cl), benzylskupinu (reakcí s benzylchloridem), trifluoracetylskupinu (reakcí s trifluoracetanhydridem) a benzoylskupinu (reakcí s benzoylchloridem). Přehled takových chránících skupin a způsobů jejich zavádění a odstraňování lze nalézt v publikaci Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M., Protective Groups In Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley & Sons, lne., New York, 1991. Sloučenina obecného vzorce VI se podrobí hydrogenolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Jako alternativní způsob zavádění chrániči skupiny dusíku do sloučeniny obecného vzorce V je možno provést reakci s benzyloxykarbonylchloridem (Cbz-Cl) za přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3) nebo triethylaminu (Et3N) . Hydrogenolýzu je možno provádět reakcí s molekulárním vodíkem nebo mravenčanem amonným (HCO2NH4) za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, jako palladia na uhlíku (například 20% palladia na uhlíku) ve vhodném rozpouštědle. Poté se sloučenina obecného vzorce VII podrobí redukční aminaci popsané u schématu A-I za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII. Sloučeninu obecného vzorce VIII je poté možno převést na sloučeninu obecného vzorce Ia reakcí s kyselým katalyzátorem, jako chlorovodíkem (HCl) v methanolu, koncentrovaným chlorovodíkem v ethylacetátu nebo CF3CO2H v dichlorethanu .
• β1'· ·< Γ·» · · ·' * • · ·» · · · · · · • ·· « · ··«··· · • > · · · · · · · ·. · <· ·'· ··· 4 9 ♦ © ··
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty znázorněné v předcházejících reakčních schématech je možno izolovat a čistit za použití obvyklých způsobů, jako je překrystalování a chromatografická separace.
Určité meziprodukty znázorněné ve schématu B jako sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat transformacemi znázorněnými ve schématech C a D.
S c h e m a C
Acylací anilinu obecného vzorce IX acylačním činidlem, jako acetanhydridem, acetylbromidem, acetylchloridem, acetylsulfonátem, acetylfosfátem nebo směsným anhydridem kyseliny octové a fenyl- nebo alkylchlorformiátem se získá sloučenina obecného vzorce XIII. Tato transformace se typicky provádí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako methylenchloridu, dichlorethanu, toluenu, etheru, benzenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, vodě nebo chloroformu, nebo jakémkoliv inertním rozpouštědle, za přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu nebo triethylaminu, při • 0
0 0
0 0 0
0 0 '·'« '0 0 0 · • • 0 0 0 0 0
0 0 0 0 · • -.0 ·0 '0 0 0
0 0 0 0 0! 0
0 0 0 0 0 0 0 teplotě od asi -50°C přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla po dobu asi 15 minut až asi 24 hodin. Sloučenina obecného vzorce XIII se přednostně připravuje reakcí acetanhydridu v methylenchloridu za použití triethylaminu jako báze, při teplotě asi 0°C po dobu asi 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde R8 představuje vodík, je možno alkylovat vhodným elektrofilem zvoleným z methyljodidu, dimethylsulfátu a methyltrifluormethansulfonátu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako terc-butoxidu sodného nebo draselného nebo hydridu sodného nebo draselného. Je možno použít vhodného inertního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, etheru nebo dimethoxyethanu. Reakce se účelně provádí při teplotě od asi -50°C přibližně do teploty místnosti. Jako přednostní podmínky j;e možno uvést použití dimethylsulfátu v tetrahydrofuranu za přítomnosti terc-butoxidu draselného při teplotě od 0°C do teploty okolí a reakční dobu 16 hodin.
Alternativně, když R8 představuje vodík, lze sloučeniny obecného vzorce XIII acylovat sulfonyl- nebo sulfinylhalogenidem nebo anhydrídem (například methansulfonylchloridem nebo bromidem nebo anhydrídem, anhydrídem trifluormethansulfonové kyseliny, fenylsulfonylchloridem, bromidem nebo anhydrídem nebo p-toluensulfonylchloridem nebo anhydrídem) po reakci takové sloučeniny s vhodnou bází (například hydridem sodným nebo draselným, uhličitanem sodným nebo draselným, nebo terc-butoxidem sodným nebo draselným) v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, N-methylpyrrolidininu, dichlorethanu nebo dichlormethanu. Přednostně se tato reakce provádí za použití methansulfonylchloridu jako reaktantu, dimethylformamidu jako rozpouštědla a hydridu sodného jako báze .·
Sloučeniny obecného vzorce XIV je možno připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIII vytvořením enolátu za použití vhodné báze, jako lithiumdiisopropylamidu, hexamethyldisilazanu sodného, lithného nebo draselného nebo terc-butoxidu draselného, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu, při teplotě od asi -100°C do asi -25°C po dobu asi 15' minut až asi 5 hodin. Jako vhodné elektrofily lze uvést aceton, acetaldehyd, benzaldehyd, formaldehyd, cyklopentanon a cyklohexanon. Přednostní podmínky této transformace zahrnují použití lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu při asi -78°C a acetonu nebo acetaldehydu jako elektrofilu a reakční ,dobu asi_2 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce XII je možno z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIV připravovat v kyselině, jako kyselině sírové, fosforečné, trifluormethansulfonové, fluorovodíkové nebo . polyfosforečné, popřípadě za přítomnosti přídavného inertního rozpouštědla, při teplotě od asi 50°C do asi 150 °C po dobu asi 5 minut až asi 2 hodin. Přednostně se tato reakce provádí tak,, že se sloučenina obecného vzorce XIV asi 15 minut zahřívá v polyfosforečné kyselině in substancia na teplotu asi 100°C.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravovat acylaci anilinu obecného vzorce IX acylačním činidlem, jako 3-chlorpropionylchloridem nebo chloracetylchloridem. Typicky se tato transformace provádí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako methylenchloridu, dichlorethanu, toluenu, etheru, benzenu, tetrahydrofuranu, dioxanu, vodě nebo chloroformu, nebo jakémkoliv inertním rozpouštědle, za přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo triethylaminu, při teplotě od asi -50°C přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla po dobu asi 15 minut až asi 24 hodin. Přednostně se sloučenina obecného vzorce X připravuje reakcí
3-chlorpropionylchloridu ve směsi methylenchloridu a vody za použití hydrogenuhličitanu sodného jako báze, přibližně při teplotě okolí po dobu asi 16 hodin. Sloučeniny obecného vzorce XI se připraví reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce X s Lewisovou kyselinou, jako chloridem hlinitým, chloridem cíničitým, chloridem cinatým nebo chloridem titaničitým, in substancia nebo v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, dichlorethanu, chloroformu, benzenu nebo toluenu, při teplotě přibližně od teploty okolí do asi 300°C po dobu asi 5 minut až asi 2 hodin. Přednostně se sloučeniny obecného vzorce XI připravují reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce X s chloridem .hlinitým in substancia při asi 210°C po dobu asi 10 minut. .
Sloučeniny obecného vzorce,·XI, kde R5 představuje hydroxyskupinu a/nebo R8 představuje vodík, je možno převádět na odpovídající sloučeniny, kde R5 nebo R8 představuje alkoxyskupinu nebo alkylskupinu, reakcí s vhodným elektrofilem zvoleným z methyljodidu, dimethylsulfátu a methyltrifluormethansulf onátu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako terc-butoxidu sodného nebo draselného nebo hydridu sodného nebo draselného. Je možno použít vhodné inertní rozpouštědlo, jako tetrahydrofuran, ether nebo dimethoxyethan. Reakce se účelně provádí při teplotě od asi -50°C přibližně do teploty okolí. Jako přednostní podmínky je možno uvést použití methyljodidu v tetrahydrofuranu za přítomnosti terc-butoxidu draselného při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty okolí a reakční dobu 16 hodin.
Schéma D
XVIi XVIII
Sloučeniny obecného vzorce XVI a XVIII je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu D za použití podmínek popsaných v Bernard et ál. CAN 67: 120195. Reakci je možno provádět za použití trimethylsulfoniumjodidu, chloridu nebo bromidu v rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, etheru nebo dimethylformamidu, za použití báze, jako hydridu sodného nebo draselného, butylnebo hexyllithia, při teplotě od asi 0°G do asi 200°C po dobu asi 1 hodiny až asi 2 dnů. Jako přednostní podmínky lze uvést použití trimethylsulfoniumchloridu v dimethylsulfoxidu a hydridu sodného při teplotě asi 100°C a reakční dobu asi 1 týdne. Jako výhodnější podmínky lze uvést použití trimethylsulfoniumjodidu v tetrahydrofuranu a hexyllithia při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla a reakční dobu asi 1,5 hodiny. Sloučeniny obecného vzorce XVI a XVIII je poté výše popsaným způsobem převést na sloučeniny obecného vzorce II (viz schéma B) , které lze dále převést na sloučeniny obecného vzorce I (viz schémata A-I a A-III) .
Sloučeniny obecného vzorce XVIII se přednostně připravují přímo z odpovídajících sloučenin obecného vzorce XIX za použiti vhodné báze a·alkylačního činidla v inertním rozpouštědle. Jako neomezující příklady vhodných bází lze uvést hydrid sodný, draselný nebo lithný a dialkylamidy lithné, jako diisopropylamid lithný, hexamethyldisilazid lithný, hexamethyldisilazid sodný nebo hexamethyldisilazid draselný. Jako vhodná alkylační činidla lze uvést dibromethan, jodbromethan, dimethylsulfonát nebo di-p-toluensulfonát ethylenglykolu, jodchlorethan apod. Vhodným rozpouštědlem může být tetrahydrofuran, ether, dimethoxyethan a dimethylformamid. Reakci je možno provádět při teplotě od asi- 0°C -přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Jako nejvýhodnější podmínky je možno uvést reakci substrátu obecného vzorce XIX prováděnou v dimethylformamidu za použití hydridu sodného jako báze a dibromethanu jako alkylačního činidla, prováděnou po dobu 4 hodin při teplotě místnosti.
•·, ····
Schéma F
XXIII
XXIV
1. h2
2. CH3SO2CI
3. chirální separace
• 4 ·· · ** ·· ··«· · · · · · 4 · · « * • · ·· «·· · · » • «4 ·· · · · · · · «
Schéma F - pokračování
Spirocyklické sloučeniny znázorněné ve schématu F je možno připravovat za-použití následující obecné reakční sekvence. Výchozí aldehyd-Obecného vzorce II(a) se rozpustí v nepolárním rozpouštědle, přednostně ethylacetátu, při teplotě od asi -50°C do asi 50°C,- přednostně přibližně při teplotě místnosti a ke, vzniklému roztoku se přidá vodný hydrogensiřičitan a poté vodný kyanid sodný (NaCN) . Výsledná směs se asi 1 hodinu až asi 24 hodin, přednostně asi 4 hodiny míchá, načež se k ní přidá druhá dávka vodného kyanidu sodného. V mícháni se pokračuje po dobu asi 18 hodin. Výsledný kyanohydrin obecného vzorce XX se izoluje a rozpustí v methanoiu nasyceném plynným chlorovodíkem; Získaný roztok se asi 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež je z něj možno izolovat požadovaný hydroxyester obecného vzorce XXI.
Hydroxyester obecného vzorce. XXI je možno oxidovat na odpovídající ketoester za použití různých oxidačních činidel (přednostně za použití CrO3/H2SO4; Jonesova činidla) v aprotickém rozpouštědle, přednostně acetonu. Ketokyselina se poté nechá reagovat s methyltrifenylfosfoniumbromidem za standardních Wittigových 'podmínek (n-BuLi/THF, při teplotě od asi -20°C přibližně do teploty místnosti) , čímž se získá nenasycený esterový derivát obecného vzorce XXII. Nenasycený esterový derivát obecného vzorce XXII se poté smísí se sloučeninou
• · • tt • • • tt • · ·· • • · • · 6 • « · ···· • •
9 9 • •
•
• • • '0 • · • • • tt ·
·· • tt ··· • tt • · • ·
obecného vzorce XXIII v nepolárním rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu a nechá reagovat s nevodnou bází, přednostně 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (DBU). Reakční směs se poté asi 4 hodiny až asi 36 hodin, přednostně asi 18 hodin, zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklý esterový adukt obecného vzorce XXIV je poté možno redukovat za použití řady známých redukčních činidel, přednostně tetrahydroboritanu lithného, v aprotickém etherovém rozpouštědle, přednostně ethyletheru, čímž se získá nitroalkoholický derivát obecného vzorce XXV.
Nitroskupinu . je možno redukovat za použití standardních způsobů, přednostně hydrogenací v ethanolu za použití katalytického Raneyova -niklu. Cyklizační reakci za vzniku spiro-, cyklického kruhu lze provést aktivací alkoholu, přednostně za použití methansulfonylchloridu v methylenchloridu při teplotě od asi -20 do asi 40°C, přednostně při asi 5°C. Separace výsledných enantiomerů chirální chromatografií je standardním postupem, který je odborníkům v tomto oboru dobře znám. Po závěrečném odstranění. chránící skupiny dusíku za standardních podmínek (přednostně dioxan/HCl) se získá konečný produkt obecného vzorce I(b).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu CH2, A představuje skupinu CH a G představuje skupinu OCH2, je možno připravovat za použití způsobu znázorněného ve schématu G. Sloučeniny obecného vzorce QQ lze nahradit vhodnou sloučeninou obecného vzorce IV, definovaného v popisu postupu podle schématu B, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I s požadovaným významem Q, W, Y, Z, R5, R6, R7 a R8.
• to toto··
Lindlarův katalyzátor • to ·· • · · to • · ·· • · · · · • · · · ·· · · ··· ·· • · • · • · • · ·· • · · • · · ··· to • ·· to • to toto
Schéma G
2. LiBr, nBuLi nBu4NF
1) OTMS
EtOAc. '171,75 kPa H2
XXVIII
OH
DEAD, PP1>3
THF
XXX
XXXI
QQ ···· ·· · · · ·'··· a > β β • 000 000 0
.........
Schéma G- pokračování
XXXI
l(c)
Me = CH3
Ve schématu H je znázorněn způsob adice skupiny vzorce Het-CH2-C(=0) - jako substituentu R3 na analogickou sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 představuje vodík. Het představuje heterocyklické substituenty na R3 definované výše, přičemž však Het musí obsahovat sekundární aminoskupinu. Sloučenina obecného vzorce Het-H se podrobí kondenzační reakci s methoxybromacetátem nebo ethoxybromacetátem za přítomnosti katalytického hydrochloridu terciární aminové báze, jako diethylbenzylaminu, pyridinium hydrochloridu nebo hydrochloridu diisopropylethylaminu, při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty místnosti. Výsledný ester se hydrolyzuje za použití suspenze uhličitanu draselného ve vodném roztoku hydroxidu draselného při teplotě od asi 0 přibližně do teploty zpětného toku během asi 16 až asi 48 hodin. Substituovaná octová kyselina a piperidin obecného vzorce I(d) se kopulují za použití jakéhokoliv standardního činidla pro kopulaci peptidů, jako Bop (benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu), PyBrop (brom-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu) nebo T3P (cyklického anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny) , při teplotě od asi 0°C přibližně do teploty okolí po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin. Získá se konečný produkt.
.
se ββ e·· ·
Schéma H
Me=CH3. Et=CH2CH3
Ve schématu J je ilustrována'syntéza některých sloučenin obecného vzorce I, kde R2 představuje alkylskupinu.
Výchozí sloučeniny, kterých se při této syntéze používá (tj . sloučeniny obecného vzorce XXXII) je možno připravovat z alkylvinylketonů dostupných na trhu, reakcí s nitromethanem za přítomnosti vhodné báze, jako alkoxidu sodného nebo draselného, triethylaminu, diisopropylethylaminu, N-methylmorfolinu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, v organickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, propanolu, isopropylalkoholu, terč-butanolu, methylenchloridu, chloroformu, toluenu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, etheru nebo ethylacetátu, při teplotě od asi -78°C do asi 100°C. (J. Am. Chem. Soc. , 74, 3664 až 3668, 1952). Tato reakce se přednostně provádí za použití nitromethanu v : methanoiu při teplotě od asi -30 do asi 0°C za přítomnosti methoxidu sodného jako báze a methylvinylketonu jako elektrofilu. Alternativně je reakci možno provádět za neutrálních vodných podmínek způsobem popsaným v literatuře, například v Tetrahedron Lett., 1929 až 1932 (1982).
Sloučeniny obecného vzorce XXXIII je možno připravovat modifikovanou Henryho reakcí, při níž dochází ke kondenzaci za vzniku substituovaných cyklických iminů. Nejprve se keton chrání ve formě ketalu. Této ochrany se dosáhne za použití minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové a kyseliny dusičné nebo katalytické organické kyseliny, jak kafrsulfonové kyseliny nebo toluensulfonové kyseliny, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanoiu, ethanolu, propanolu nebo ethylenglykolu, za použití zachycovače vody, jako trimethylorthoformiátu, triethylorthoformiátu, síranu hořečnatého nebo molekulárního síta, při teplotě od asi 0°C do asi 75°C. Poté se nitroacetal in šitu kondenzuje s iminem -vytvořeným za použití zdroje aminu, jako octanu amonného, chloridu amonného nebo mravenčenu amonného, a aldehydu, jako jednoho z různě substituovaných aromatických aldehydů, při teplotě od asi 0° do ási 75°C. Výsledný acetal se poté převede na keton působením minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny dusičné ve vodě, při teplotě od asi 0° do asi 75°C, při němž dojde k cyklizaci, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXIII. Nitroketon se přednostně při teplotě místnosti rozpustí v methanoiu za přítomnosti katalytického množství kafrsulfonové kyseliny a trimethylorthoformiátu. Ke vzniklé směsi se přidá mravenčan amonný, poté benzaldehyd a poté kyseliny sírová. Reakční směs se míchá a získá se cyklický imin obecného vzorce XXXIII.
Výsledná sloučenina obecného vzorce XXXIII se rozpustí v alkoholickém rozpouštědle, jako methanoiu, ethanolu, β'β
Q1 ···· ····♦· i ·· ·· ··· ·· ·· · propanolu, isopropylalkoholu nebo terc-butanolu za přítomnosti odpovídající alkoxidové báze a vzniklý roztok se přidá k roztoku minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny dusičné v alkoholickém rozpouštědle za přítomnosti zachycovače vody, jako trimethylorthoformiátu, triethylorthoformiátu, síranu hořečnatého nebo molekulárního síta, při teplotě od asi -30 do asi 75°C. Touto reakci se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XXXIV. Nitroimin se přednostně rozpustí v methanolu za přítomnosti methoxidu sodného a vzniklý roztok se při 0°C přidá k roztoku kyseliny sírové a trimethylorthoformiátu v methanolu.
. Odpovídající sloučenina obecného vzorce XXXV-a se připraví stereoselektivní redukcí iminu obecného vzorce XXXIV. Tento imin se redukuje Lewisovou kyselinou, jako trimethylaluminiem, triethylaluminiem nebo chloridem hlinitým, a zdrojem hydridu, jako lithiumaluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem. Tyticky se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, etheru nebo glyme, při teplotě od asi 0 do asi -78°C. Imin se přednostně redukuje za použití triethylaluminia a lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu při teplotě asi -78°C.
Sloučenina obecného vzorce XXXV-a se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVI-a tak, že se acetyl převede na oxim, který se poté redukuje na amin. Acetal se míchá ve vodě za přítomnosti organického pomocného rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, s minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselnou dusičnou, při teplotě od asi 0°C do asi 100°C. Oxim se redukuje v organickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo kyselině octové, za použití katalyzátoru, jako Raneyova niklu, platiny nebo palladia, pod atmosférou vodíku za tlaku asi 6,87 až asi 343,5 kPa přibližně při
• · ··· · ·· ·· teplotě místnosti až asi 60°C. V přednostním provedení se sloučenina obecného vzorce XXXV-a a hydrochlorid hydroxylaminu rozpustí ve vodě za přítomnosti tetrahydrofuranu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ke vzniklému roztoku se poté při teplotě místnosti přidá octan amonný. Získaný oxim se redukuje za přítomnosti Raneyova niklu v ethanolu za tlaku vodíku 275 kPa při teplotě místnosti.
Konečné produkty obecného vzorce XXXVII-a je možno připravovat redukční aminací odpovídajících sloučenin obecného vzorce XXXVI-a za použití vhodného aldehydu, kyseliny, jako kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny kafrsulfonové nebo kyseliny toluensulfonové, a zdroje hydridu, jako tetrahydroboritanu sodného, kyanborhydridu sodného nebo triacetoxyborhydridu sodného, . v organickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi 0 do asi 75°C. V přednostním provedení se sloučenina obecného vzorce XXXVI-a, vhodný aromatický aldehyd, kyselina octová a kyanborhydrid sodný míchají v methanolu při teplotě místnosti, čímž se získá požadovaný produkt obecného vzorce XXXVII-a.
Výchozí látky typu sloučenin obecného vzorce XXXVII-b, které mají v místě R2 opačnou stereochemii než sloučeniny obecného vzorce XXXVIII-a, je možno připravovat podobnou reakční sekvencí, při níž se pouze změní soubor podmínek, kterých se používá při redukci iminu. Například za použití kombinace NaBH3CN/MeOH namísto triethylaluminia/LiAlH4 se získají sloučeniny obecného vzorce XXXV-b. Odborníkům v tomto oboru je známa řada dalších způsobů, jimiž lze.tuto transformaci provést. Jako přednostní podmínky lze uvést redukci tetrahydroboritanem sodným v alkoholickém nebo etherovém rozpouštědle nebo redukci triacetoxyborhydridem sodným za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny octové, v chlorovaných
-Ali, , ' .A .t. +· :'
rozpouštědlech, jako dichlormethanu nebo trichlormethanu nebo jiných rozpouštědlech, jako benzenu, toluenu, etheru, tetrahydrofuranu nebo glyme. Je také možno použít lithiumaluminiumhydridu v etheru, tetrahydrofuranu nebo glyme za nepřítomnosti triethylaluminia. Tyto redukční reakce se obvykle provádějí při teplotě od asi -78 do asi 100°C, přednostně při asi 0 až asi 60 °C. Následnou reakční sekvenci, která vede ke sloučeninám obecného vzorce XXXXVII-b je možno provádět za stejných podmínek, za jakých se provádí sekvence vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce XXXVII-a.
OMe
XXXVII95
Ve schématu K je ilustrována syntéza určitých sloučenin obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu S02 a W představuje ethylen.
Výchozí sloučeninu (sloučeninu vzorce XXXVIII) je možno připravit ze 4-methoxy-2-methylanilinu dostupného na trhu tak, že se 4-methoxy-2-methylanilin nechá reagovat s methansulfonylchloridem (nebo bromidem) nebo anhydridem methansulfonové kyseliny za přítomnosti vhodné báze, jako pyridinu, triethylaminu, diisopropylethylaminu, N-methylmorfolinu nebo uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, v organickém rozpouštědle, .jako methylenchloridu, dichlorethanu, toluenu, etheru, ethylacetátu .. tetrachlormethanu nebo chloroformu. Přednostně se tato reakce provádí v methylenchloridu za použití methansulfonylchloridu za přítomnosti pyridinu. Výsledný sulfonamid ' se nechá reagovat s vhodnou bází, jako hydridem sodným nebo draselným nebo terc-butoxidem sodným nebo draselným, v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, N-methylpyrrolidinonu, dimethylacetamidu, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu. Vzniklá sůl se nechá reagovat s methyljodidem nebo dimethylsulfátem, čímž se získá sloučenina vzorce XXXVIII. Tato reakce se přednostně provádí v dimethylformamidu při teplotě okolí za použití methyljodidu a hydridu sodného jako báze. Reakcí sloučeniny vzorce XXXVIII v tetrachlormethanu nebo dichlorethanu s N-bromsukcinimidem nebo dibromdimethylhydantoinem, dibromdifenylhydantoinem nebo elementárním bromem, popřípadě za ozařování širokým světelným kuželem, při teplotě blízké teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla se získá bromid vzorce XXXIX. Tato reakce se přednostně provádí v tetrachlormethanu za použití N-bromsukcinnimidu pří teplotě zpětného toku za ozařování viditelným světlem o velké intenzitě.
Bromid vzorce XXXIX se poté cyklizuje za vzniku sultamu vzorce XL následujícím způsobem. Vytvořením aniontu za použití báze, jako hydridu sodného nebo draselného nebo terc-butoxidu sodného nebo draselného, v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, N-methylpyrrolidinonu, dimethylacetamidu, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu, se získá intermediární suitám, jehož struktura je shodná se strukturou sloučeniny vzorce XL s tím rozdílem, že skupina aldehydu ve sloučenině vzorce XL je nahrazena atomem vodíku. Přímou nebo nepřímou formylací takového intermediárního sultamu se získá sloučenina vzorce XL. Pro zavedení ’f ormylskupiny na benzenový kruh je možno použít kteréhokoliv, z formylačních postupů známých, odborníkům v tomto oboru. ;·-Přímou formylaci lze například provádět tak, že se sloučenina uvede do styku s vhodným formylačním činidlem za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Jako vhodné systémy formylační činidlo/katalyzátor je možno uvést dichlormethylmethylether/chlorid titaničitý (Cl2CHOCH3/TiCl4) , dichlormethylmethylether/chlorid hlinitý (C12CHOCH3/A1C13) , dichlormethylmethylether/chlorid cíničitý (Cl2CHOCH3/SnCl4) dichlormethylmethylether/etherát fluoridu bromitého Cl2CHOCH3/BF3-OEt) , trif luoroctová kyselina (CF3CO2H)/hexamethylentetramin (modifikované Duffovy podmínky) a fosforyltrichlorid (POC13)/DMF (Vilsmeierovy podmínky).
Nepřímou formylaci je možno provádět tak, že se výše uvedený intermediární suitám halogenuje, zavedený atom halogenu se vytěsní kyanoskupinou a výsledná sloučenina substituovaná kyanoskupinou se podrobí redukci. Alternativně je halogen možno podrobit výměnné reakci halogen-kov za použití butyllithia. Meziprodukt obsahující lithium je poté možno nechat reagovat s dimethylformamidem, čímž se získá požadovaná sloučenina. Halogenaci je možno provádět způsobem popsaným v G. A. Olah et al., J. Org Chem, 58, 3194 (1993). Halogen lze vytěsnit kyanoskupinou za použití způsobů
.........
popsaných v D. M. Tschaem et al., Synth Commun, 24, 887 (1994) a K. Takagi et al. , 64 Bull Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). Redukci lze provádět za přítomnosti diisopropylaluminiumhydridu (DIBAL-H) v dichlormethanu nebo Raneyova niklu v kyselině mravenčí. Aldehyd vzorce XL se poté kopuluje s vhodnou sloučeninou obecného vzorce T-NH2 definovaného v popisu postupu podle schématu A-I s tím rozdílem, že R3 představuje BOC, způsobem popsaným ve schématech A-I až A-III.
• · ·· ···« • · · ·
Schéma Κ nbs/cich2ch2ci
H3C
H.
N' i
C
CH.
hv
A
(dostupný ve dvou stupních z 4-methoxy—2-me thy1ani1inu)
XXXVIII
XXXIX
t-nh2 (stejný;význam ja&o ve schématu A-I s tím rozdílem, že R3 = BOC) toluen
-h20, poté
NaBH(OAc)
o o l(d)
• ·
Ve schématu L je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje benzylskupinu a R12 a R13 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří kruh.
Výchozí látky, kterých se používá při postupu podle schématu L, je možno připravovat z 2-brom-3-hydroxypyridinu, nebo podobným způsobem z 2-joá-3-hydroxypyridinu. Reakci je možno provádět za použití těchto výchozích látek a nukleofilu, jako fenyl- nebo (substituovaný fenyl)boronové kyseliny nebo jiného arylsubstituovaného esteru boronové kyseliny nebo fenylalkylboranu a/nebo aryl- nebo (substituovaný aryl)stannanu, jako fenyltri-n-butylstannanu nebo fenyltrimethylstannanu. Obvykle se používá· katalyzátoru obsahujícího palladium. Takovým katalyzátorem může být zdroj palladia v oxidačním stavu 0 s různými fosfinovými. ligandy, jehož neomezujícím příkladem je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), nebo nefosfinový zdroj, jako palladiumdibenzylidenaceton (dba) nebo zdroj dvojmocného palladia, jako octan palladnatý nebo chlorid bistrifenylfosfinpalladnatý. Reakci je možno provádět v různých rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, jako je ethylacetát, methylenchlorid, dichlorethan, toluen, benzen, ether, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid a voda, při teplotě přibližně od teploty okolí přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla ža přítomnosti vhodné báze, jako uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného. Přednostně se používá 2-brom-3-hydroxypyridinu a fenylboronové kyseliny za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) jako katalyzátoru, směsi benzenu a vody, a uhličitanu sodného.
Produkt z tohoto stupně (sloučenina vzorce XLII) se alkyluje benzylbromidem, -chloridem, -methansulfonátem, -trifluormethansulfonátem nebo -jodidem nebo substituovaným benzylbromidem v jednom z řady různých rozpouštědel, jako je acetonitril, ethanol, methanol nebo voda, při teplotě přibližně od
teploty okolí přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Produkt této reakce je solí pyridinu (sůl vzorce XLIII). V nejvýhodnějším provedení se používá acetonitrilu a benzylbromidu při teplotě zpětného toku, čímž se získá pyridiniumbromid. Výslednou sůl vzorce XLIII je poté možno převést na betain za použití vhodné báze následující reakcí, která se provádí buď jako samostatný stupeň nebo in šitu. Typicky se pyridiniová sůl nechá reagovat s Amberlite(R) nebo jiným typem bázické iontoměničové pryskyřice nebo triethylaminem, diisoproylethylaminem, hydroxidem sodným, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem sodným přibližně při teplotě místnosti... Jako. nejvýhodnější podmínky lze uvést použití Amberlite(R) ,. *;SÍlně bázické iontoměničové pryskyřice. Získaný betain se poté nechá reagovat s vinylsulfoněm, jako fenylvinylsulfoněm nebo substituovaným fenylvinylsulfoněm v inertním rozpouštědle, jako ethylacetátu, methylenchloridu, dichlorethanu, toluenu, benzenu, etheru, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, přibližně při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Aby se zabránilo radikálové polymerací vinylsulfonu, typicky se přidává radikálový inhibitor, jako hydrochinon nebo příbuzný inhibitor. Nejvýhodněji se používá fenylvinylsulfonu v refluxujicim toluenu a hydrochinonu.
Výsledný produkt, enon (sloučenina vzorce XLIV) obsahuje dvojnou vazbu uhlík-uhlík, kterou je možno redukovat za tlaku vodíku 6,87 až 755,7 kPa za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako palladia na uhlíku, hydroxidu palladnatého, oxidu platiny nebo platiny na uhlíku. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo vodě, při teplotě přibližně od teploty místnosti přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Alternativně lze reakci provádět za použití mravenčanu amonného nebo jiného formiátu jak zdroje vodíku. Přednostně se používá mravenčanu amonného v methanolu při teplotě zpětného toku za přítomnosti hydroxidu palladna• · ·
101 tého na uhlíku. Výsledný keton se převede na oximether nebo oxim za použití methyletheru hydroxylaminu nebo ethyl- nebo benzyletheru a také samotného hydroxylaminu. Tato reakce se provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel zvolených z ethylacetátu, methylenchloridu, dichlorethanu, toluenu, benzenu, etheru, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, methanolu, ethanolu a vody a jejich směsí, při teplotě přibližně od teploty okolí přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, za použití vhodného pufru, jako octanu sodného nebo draselného. Jako nejvýhodnější podmínky lze uvést použití refluxující směsi methylenchloridu, methanolu a vody, methyletheru hydroxylaminu a octanu sodného. Výsledný oximmethylether (sloučeninu vzorce XLV) je možno selektivně redukovat vhodným redukčním činidlem, jako kyanborhydridem sodným nebo triacetoxyborhydridem sodným nebo triethylsilanem,, v rozpouštědle za kyselých podmínek. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést kyselinu mravenčí a kyselinu trifluoroctovou. Tato reakce se obvykle provádí přibližně při teplotě okolí. Při výrobě sloučenin obecného vzorce I (g) se nejvýhodněji používá kyanborhydridu sodného v kyselině octové.
Redukci etheru hydroxylaminu je možno spojit s odstraněním fenylsulfonové funkční skupiny. Jako redukčního činidla se typicky používá kovového sodíku, lithia nebo draslíku nebo sodíkového amalgámu, hliníkového amalgámu nebo jodidu samarnatého. Reakci je možno provádět v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel zvolených z kapalného amoniaku, ethanolu, methanolu, toluenu, tetrahydrofuranu, terc-butanolu a podobných rozpouštědel. Reakce se obvykle provádí při teplotě od asi -33°C přibližně do teploty okolí nebo teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Jako nejvýhodnější podmínky při výrobě sloučeniny vzorce XLVI lze uvést použití kovového sodíku ve směsi kapalného amoniaku a tetrahydrofuranu při teplotě zpětného toku. N-Benzylovou chránící skupinu je možno odstranit za
102 tlaku vodíku 6,87 až 755,7 kPa za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako palladia na uhlíku nebo hydroxidu palladnatého. Tuto reakci lze provádět v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu nebo vodě, při teplotě přibližně od teploty okolí přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Alternativně je reakci možno provádět za použití mravenčanu amonného nebo jiné formiátové soli jako zdroje vodíku. Přednostně se používá mravenčanu amonného v. methanolu za přítomnosti hydroxidu palladnatého na uhlíku jako katalyzátoru a teploty zpětného toku použitého rozpouštědla jako reakční teploty. V závěrečném stupni se aldehyd vzorce XLVII kopuluje s diazabicyklo[3,2,1]oktanem vzorce XLVI (z něhož byla odstraněna N-benzylová chránící skupina Bn) za podmínek popsaných ,v popisu postupů podle schémat A-I až A-III.
103
.. .· ·
-· ft
·· ·· ·· «···
JZ
Q.
0—03 /
O β
<u
X
O β
O β
Ή x
(« ε
(U λ
u
W
O
I
Q) β i Φ 1X 'I
CM
X
CD
TO >tu
cd >0) -u tí o >N r-l •ri +J
a •h a. ω
•rl .'cd r-i~ <1) o
rH > pO · «Ρ £
ω o •rl 4-í
ω 4J >μ ·η ω
a 'rl
4* o fX e
(benzylskupina Bn je vázána k terciárnímu dusíku)
Pd(Ph3P)
X
CM
X
«X 'X β β TO) X o o > TO
a β CM TO u β -rt X
<U >CJ 2
Ν Ή rd
β X Ψ4
<U X Φ
X β K
o
104-105
'Ν
XLVII
Cl
106
Schéma Μ
Br
N 'N o n
Cl
-Br Zn.HOAc
N N
H
LI
·· ··· pyridiniumbromid peťbromid
LKot-Bu 2. NaOMe, DMF 0 Cul, 145°C l
CH,
h3c ch3
N' O I
CH,
Lil
i
107
Při postupu podle schématu M se 7-azaiindol vzorce XLVII (Aldrich) nechá reagovat s 1,4 ekvivalentu m-chlorperbenzoové kyseliny v dichlorethanu při teplotě místnosti po dobu asi 4 hodin. Produkt z předcházející reakce se izoluje, rozpustí v tetrahydrofuranu a nechá reagovat s 1 ekvivalentem hexamethyldisilanu a 2,5 ekvivalentu methylchlorformiátu při teplotě místnosti po dobu asi 16 hodin. Touto reakcí se získá chlorovaná sloučenina vzorce XLVIII. Hydrolýzou za použití hydroxidu sodného ve směsi methanolu a vody při teplotě místností prováděnou po dobu asi 2 hodin se získá 6-chlor-7-azaindol (vzorce XLIX). Tento meziprodukt se poté nechá reagovat s pyridiniumtribromidem v terč-butanolu (t-BuOH) přibližně při teplotě okolí po dobu asi 16 hodin. Poté se provede reakce se zinkem v kyselině octové (HOAc) přibližně při teplotě okolí po dobu asi 20 minut, čímž se získá 6-chlor-7-azaoxindol-2-on (sloučenina vzorce LI) . Sloučenina vzorce LI se poté permethyluje za použití methyljodidu/terč-butoxidu draselného přibližně při teplotě okolí po dobu asi 16 hodin a poté během asi 6 hodin při asi 145°C převede na 6-methoxyderivát vzorce Lil za použití methoxidu sodného (NaOMe) v dimethylformamidu a katalytického jodidu měďného (Cul) . Výsledný aldehyd vzorce Lili je poté možno připravit tak, že se sloučenina vzorce Lil nechá reagovat s chloridem titaničitým (TiCl4) /a,a-dichlormethylmethyletherem přibližně při teplotě okolí po dobu asi 16 hodin. Sloučenina vzorce Lili se za standardních podmínek redukční aminace kopuluje se sloučeninou vzorce T-NH2, čímž se získá požadovaný konečný produkt obecného vzorce I(h).
'·· · β to
108
Schéma N
• to toto ···· • · · · • to · · to * · · · · · ··· ·· ·· ··
asb^'
«β
109
Při postupu podle schématu N je 4-aza-5-methoxyoxindolový meziprodukt vzorce XL možno připravit způsobem známým z literatury (Robinson et al., J. Het. Chem., 1996, 33, 287-293). Permethylace se provádí za použití methyljodidu/terc-butoxidu sodného přibližně při teplotě okolí během asi 16 hodin a poté se provede bromace (za použití kapalného bromu, Br2, a kyseliny octové) po dobu asi 1 hodiny při teplotě asi 60°C. Sloučenina vzorce LXII se vinyluje za použití tri-n-butylvinylcínu, hexamethylfosforamidu (HMPA) a katalytického (Ph3P)2PdCl2 během asi 14 hodin při asi 65°C. Ozonolýzou vinylskupiny v methylenchloridu prováděnou po dobu asi 5 minut se získá aldehydový derivát vzorce LXIV. Požadovaný konečný produkt obecného vzorce I(j) se připraví za podmínek standardní redukční aminace reakcí s odpovídající sloučeninou vzorce T-NH2, které jsou popsány výše v souvislosti se schématy A.-I až A-III.
110
Schéma O h3c
LXV L.XVI
KOtBu DMF H3C
BrCH2CO2Et
K2CO3
LXXI
LXX
111
·· • • • .· · • '· · • · · • · • · • • ·'· • • ··.· ···· • •
• • ·
• • • · • · • • • • ·
·· • · '··· • · • · ··
Schéma O pokračování
l(k) * j v f· • -» >j» ‘NAfťí ' '-g^skí • · ··
112
Při postupu podle schématu 0 se 2-methoxy-5-nitropyridin (sloučenina vzorce LXV) převede na fenylsulfonový derivát vzorce LXVII reakcí s terc-butoxidem draselným v dimethylformamidu prováděnou po dobu asi 16 hodin přibližně při teplotě okolí. Výsledná sloučenina se poté alkyluje ethylbromacetátem v dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu draselného (K2CO3) po dobu asi 2 hodin při asi 45°C. Hydrogenaci (za použití vodíku za tlaku asi 274,8 kPa, katalytického palladia na uhlíku a ethanolu jako rozpouštědla) prováděnou po dobu asi 18 hodin se získá produkt s uzavřeným kruhem vzorce LXX. Sloučenina vzorce LXX se poté nechá reagovat s methyljodidem při asi 0°C v dimethylformamidu po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodin za přítomnosti organické báze, přednostně terc-butoxidu draselného. Po smísení reaktantů při 0°C se reakční směs nechá zahřát na teplotu okolí. Bromací výsledného meziproduktu za použití kapalného bromu a kyseliny octové prováděnou po dobu asi 1 hodiny při asi 60°C se získá sloučenina vzorce LXXI. Poté lze provést vinylaci za vzniku sloučeniny vzorce LXXII za použití tri-n-butylvinylcínu, HMPA a katalytického (Ph3P)2PdCl2 při teplotě asi 65°C během asi 14 hodin. Ozonolýzou vinylskupiny ' v methylenchloridu prováděnou po aldehydový derivát vzorce LXXIII.
vzorce I (k) se připraví za podmínek standardní redukční aminace za použití vhodné sloučeniny vzorce T-NH2/ popsanou výše v souvislosti se schématy A-I až A-III.
dobu 5 minut se získá Požadovaný konečný produkt
113 • ·· • · · · • · ·
Λ
Φ ε
φ λ
υ cn
LXXVI 'tO tí tí
O >
o <
O
X
CM
Λ!
•H tí >
°tí >.
tu
C to 'ptá cý
114 ·· ·· • · · · * · · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ··
Při postupu podle schématu P se methylester 4-nitromáselné kyseliny převede na nitropyridylový derivát vzorce LXXIV reakcí s pyridin-3-karboxaldehydem za přítomnosti amoniového zdroje, jako octanu amonného, chloridu amonného nebo mravenčanu amonného. Reakci je možno provádět v alkoholických rozpouštědlech, jako methanolu nebo ethanolu při teplotě v rozmezí od asi -78°C přibližně do teploty zpětného toku, přednostně při teplotě zpětného toku. Nitroskupina se za podmínek Nefovy reakce popsaných výše převede na dimethylacetal. Redukcí amidové skupiny se získá piperidinová sloučenina. Tuto redukci lze provádět za různých podmínek, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Jako přednostní podmínky je možno uvést . použití .· lithiumaluminiumhydridu nebo boran-dimethylsulfidového komplexu v inertních rozpouštědlech, jako etheru nebo tetrahydrofuranu. Poté se za použití standardního protokolu popsaného výše provede N-Boc protekce, čímž se získá sloučenina vzorce LXXV. Acetal vzorce LXXV se převede na oxim za kyselých podmínek za přítomnosti katalytické minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkově, kyseliny dusičné nebo kyseliny sírové, nebo organické kyseliny jako karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, při teplotě v rozmezí od asi -78 do asi 100°C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést vodu nebo směsi vody s různými organickými rozpouštědly, jako tetrahydrofuranem, etherem, toluenem, dimethylformamidem, ethanolem a methanolem. Přednostně se tato reakce provádí jako hydrolýza katalyzovaná kyselinou chlorovodíkovou přibližně při teplotě okolí vě směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a alkoholu. Vzniklý keton se reakcí s hydrochloridem hydroxylaminu a octaném amonným přibližně při teplotě místnosti převede na oxim. Tento oxim se redukuje katalytickou hydrogenací, která se provádí výše popsaným způsobem. Jako přednostní podmínky pro redukci oximu lze uvést použití Raneyova niklu v methanolu nebo ethanolu a tlak vodíku 357,24 kPa. Vzniklý amin vzorce LXXVI se na • ·
115 benzylaminové deriváty převádí redukční aminací za standardních podmínek, které jsou popsány výše. N-Boc skupina se odstraní za výše popsaných standardních podmínek, a získá sloučenina vzorce LXXVII.
NBn co2h
Schéma R
1-BH3 2. H2/Pd-C
Boc2O
LXXX
LXXXI
LXXXI II Při postupu
LXXXIV podle schématu R se za standardních podmínek, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, 3-benzylamino-3-methylmáselná kyselina redukuje na odpovídající N-Boc-aminoalkohol. Přednostně se tato řada reakcí zahájí redukcí karboxylové kyseliny boranem nebo boran-dimethylsulfidovým komplexem v tetrahydrofuranu nebo etheru. Poté se provede hydrogenolýza N-benzylové skupiny za použití katalytického palladia na uhlíku v ethanolu nebo methanolu přibližně při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Jako alternativní • ·
116 zdroje vodíku je možno uvést mravenčan amonný nebo cyklohexen. Skupina Boc se zavede za standardních podmínek za použití diterc-butyldikarbonátu ve směsi tetrahydrofuranu a vody nebo směsi dioxanu a vody za přítomnosti uhličitanové báze, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného.
Alternativně je tuto skupinu možno zavést v dichlormethanu, trichlormethanu, tetrahydrofuranu, etheru, toluenu nebo podobných rozpouštědlech za přítomnosti triethylaminu nebo alternativní aminové báze. Oxidace alkoholu na aldehyd se provádí za standardních podmínek spojených například s použitím Dess-Martinova perjodinanu, Swernovou oxidací nebo oxidací oxidem manganičitým. Tyto způsoby jsou odborníkům v tomto oboru ...dobře známy. Henryho reakční sekvence, kterou se získá nitrialken vzorce LXXXII se zahájí tak, že se aldehyd nechá reagovat s nitromethanem a vhodnou bází. Jako typické podmínky je možno uvést použití alkoholického rozpouštědla, jako methanoiu nebo ethanolu a alkoxidové báze, jako methoxidu sodného nebo ethoxidu sodného. Alternativně lze tuto reakci provádět· za použití dichlormethanového,. trichlormethanového, tetrahydrofuranového nebo etherového rozpouštědla a aminové báze, jako triethylaminu. Za těchto podmínek se získá intermediární nitroalkohol, který je možno aktivací alkoholu za přítomnosti báze převést na nitroalken. Tato dehydratační reakce je odborníkům v tomto oboru známa. V přednostním provedení této transformace se aktivace alkoholu provádí za použití methansulfonylchloridu nebo toluensulfonylchloridu za přítomnosti triethylaminu. Výsledný nitroalken se za standardních podmínek redukuje na nitroalkan. Jako přednostní podmínky pro tuto transformaci lze uvést použití tetrahydroboritanu sodného nebo tetrahydroboritanu lithného v alkoholických rozpouštědlech, jako methanoiu nebo ethanolu. Lze také použít tetrahydrofuranu. Reakci je možno provádět při teplotě od asi -78 do asi 88°C, přednostně při asi 0°C až přibližně teplotě okolí. Cyklizaci na 2,3-trans-piperidinový kruh je
117 možno provádět kondenzací s arylaldehydem, jako benzaldehydem, za přítomnosti katalyzátoru, jako octanu amonného nebo chloridu amonného. Jako rozpouštědla se při této transformaci přednostně používá alkoholického rozpouštědla, jako methanolu nebo ethanolu a typická reakční teplota leží v rozmezí od asi -20 do asi 100°C. Alternativně lze tuto transformaci provádět v rozpouštědlech, jako dichlormethanu, trichlormethanu, tetrahydrofuranu, etheru, toluenu, ethylacetátu nebo podobných rozpouštědlech, popřípadě za použití kyselé nebo bázické katalýzy. 2,3-cis-piperidinový kruh lze vytvořit reakcí transpiperidinu s bází a následným kinetickým rozložením, přídavkem nitronátového roztoku k nadbytku kyseliny v roztoku. Typicky se používá báze ze spektra sahajícího od alkoxidů nebo. hydroxidů kovu v alkoholickém roztoku přes aminové báze, jako trimethylamin nebo Hunigovu bázi, až po LHMDS, KHMDS, NaHMDS v organických rozpouštědlech, jako dichlormethanu, trichlormethanu, tetrahydrofuranu, etheru, toluenu nebo ethylacetátu. Jako alternativní báze lze uvést butyllithiové báze v tetrahydrof uranovém nebo etherovém roztoku. Reakční teplota, při níž se tato transformace provádí, leží v rozmezí od .asi -78 do asi 100°C. Nitropiperidin se redukcí převede na aminopiperidin. Tuto redukci lze provádět různými možnými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Jako přednostní redukční zinek/kyselina octová systémy lze uvést zinek/HCl, nebo železo/HCl ve vhodných rozpouštědlech, jako je voda, směs tetrahydrofuranu a vody nebo vody a alkoholu. Vhodná reakční teplota leží v rozmezí od asi -20 do asi 118°C. Tuto redukci je také možno provádět za použití Raneyova niklu v alkoholických rozpouštědlech nebo ve směsi vody a alkoholu pod atmosférou vodíku. Typická reakční teplota·leží v rozmezí od asi 0 do asi 100°C. Výsledný amin se podrobí podmínkám redukční aminace popsaným výše, čímž se získá sloučenina, která je předmětem zájmu.
118
Schéma S
LXXXV-a/LXXXV-b cis / trans 1/1
Et3AI
LiAlH4
LXXXV-c/LXXXV-d trans / cis 60/40 směs
Zn /vodná HCI
LXXXVI-a LXXXVI-b
Směs cis- a trans-nitroiminu vzorce LXXXV-a a LXXXV-b (sloučenina vzorce XXXIII připravená postupem podle schématu J) je epimerizací indukovanou bází možno převést na jediný diastereomer vzorce LXXXV-a. Při tomto způsobu je možno použít různých bází, jejichž neomezujícími příklady jsou lithiumdi'•aV · 6 \ ' ·« «e«e
isopropylamid, hexamethyldisilazan sodný, lithný nebo draselný, terc-butoxid draselný, hydrid draselný nebo sodný, diazabicykloundecen (DBU), diazabicyklononan (DBN), tetramethylguanidin, triethylamin, diisopropylethylamin, uhličitan draselný nebo lithný popřípadě za přítomnosti 15-crown-6, 15-crown-5, 12-crown-4, sek-butylborhydridu lithného (L-selektridu) v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, etheru nebo d i methoxy ethanu, při teplotě od asi -100 do asi -25°C. Reakční doba leží v rozmezí od asi 15 minut do asi 5 hodin. Reakční směs se rozloží vhodným kyselým činidlem, které je suspendováno nebo rozpuštěno v inertním rozpouštědle, čímž se získá požadovaný diastereomer vzorce LXXXV-a. Jako vhodná kyselá činidla je možno uvést silikagel, aluminu, hydratovaný 'síran sodný, pyridiniovou sůl p-toluensulfonové kyseliny (PPTS), kyselinu boritou, chlorovodík, vodný chlorovodík nebo vodnou kyselinu sírovou, pryskyřici Nafion, molekulární síta, kyselé iontoměničové pryskyřice apod. Jako přednostní podmínky lze uvést použití lithiumhexamethyldisilazanu v tetrahydrofuranu při teplotě asi -78°C a následné rozložení za použití suspenze silikagelu v tetrahydrofuranu.
Redukci iminu vzorce LXXXV-a za vzniku směsi, v níž převažuje diastereomer vzorce LXXXV-c nebo LXXXV-d je možno provádět za použití redukčního činidla a popřípadě Lewisovy kyseliny jako aktivačního činidla. Imin je tedy možno redukovat lithiumaluminiumhydridem popřípadě za přítomnosti trimethylaluminia. Jako jiná taková činidla obsahující hliník je možno uvést chlorid hlinitý nebo ethylaluminiumdichlorid. Jinými redukčními činidly jsou například Vitride(R) nebo Red-Al nebo diisobutylaluminiumhydrid a také tetrahydroboritan sodný, kyanborhydrid sodný a triacetoxyborhydrid sodný popřípadě . za přítomnosti etherátu fluoridu boritého. Při této transformaci se používá vhodného inertního rozpouštědla, jako rozpouštědla - zvoleného z tetrahydrofuranu, etheru, dimethoxyethanu,
·· ♦ ·
120
toluenu, hexanu, methylenchloridu a jiných vhodných rozpouštědel. Reakce se obvykle provádí při teplotě od asi -78 do asi 0°C. Nejvýhodněji se používá lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu při asi -78°C za přítomnosti triethylaluminia.
Výsledný imin vzorce LXXXV-c nebo LXXV-d nebo směs sloučenin vzorce LXXXV-c a LXXXV-d je možno redukovat bud' na sloučeninu vzorce LXXXVI-a nebo sloučeninu vzorce LXXXVI-b nebo směs sloučenin vzorce LXXXVI-a a LXXXVI-b za použití vhodného redukčního činidla. Jako neomezující příklady činidel schopných redukovat tyto sloučeniny je možno uvést zinek,, cín, chlorid.cínatý, zinkový amalgám, palladium na uhlíku,. hydroxid palladnatý, oxid platiny, platinu na uhlíku a Raneyův nikl popřípadě za přítomnosti vodíku o tlaku 6,87 až 6870 kPa ve vhodném rozpouštědle, jako vodné kyselině chlorovodíkové, vodě, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ethylacetátu nebo podobném inertním rozpouštědle. Jako nejvýhodnější podmínky je možno uvést použití kovového zinku ve vodné kyselině chlorovodíkové při teplotě přibližně od teploty místnosti přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
121
Schéma T
cBz - Cl
GH2CI2/vodný hydrogenuhliditan
LXXXV-a/LXXXV-b ' LXXXVII-a/LXXXVII-b
1) LiHMDS
2) HCI
Et3SiH
TFA / CH2CI2 -40°C
BnO 0
LXXXVlIa
CVI
LXXXVI-a
122
Alternativně je sloučeninu vzorce LXXXVI-a ze sloučenin vzorce LXXXV-a a LXXXV-b možno připravovat podle schématu T přímým způsobem. Imin vzorce LXXXV-a/LXXXV-b připravený v předchozím stupni se převede na enamin vzorce LXXXVII-a/LXXXVII-b reakcí s aktivovanou acylsloučeninou, jejímiž neomezujícími příklady jsou benzyloxykarbonylchlorformiát (cBz-Cl), benzoylchlorid, 9-fluorenylmethylchlorformiát (FMOC-C1), terč-butoxychlorformiát, fenylchlorformiát, nitro- a dinitrofenylchlorformiát, methyl-, ethyl- a isopropylchlorformiát, v inertním rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, benzen, toluen, vodu, ethylacetát, -dioxan a jiná vhodná organická rozpouštědla. Jako. typické báze je možno jmenovat vodné roztoky uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného, lithného a draselného, pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin, lutidin, kolidin a jiné vhodné báze. Reakci je možno provádět přibližně při teplotě místnosti až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Jako nejvýhodnější podmínky je možno uvést reakci sloučeniny obecného vzorce LXXXV-a/LXXXV-b s cBz-Cl v methylenchloridu a vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného při teplotě zpětného toku rozpouštědlové směsi.
Požadovaný cis isomer vzorce LXXXVII-a je možno získat přímo tak, že se surový produkt získaný při předchozí reakci nechá vykrystalovat ve vhodném rozpouštědle, jako diethyletheru nebo diisoproyletheru. Alternativně je směs cis a trans isomerů vzorce LXXXVII-a/LXXXVII-b možno převést převážně na cis isomer vzorce LXXXVII-a působením vhodné báze, jako bis(trimethylsilyl)amidu sodného, diisopropylamidu lithného, DBU, uhličitanu sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo DME při teplotě od asi -78°C přibližně do teploty okolí, po němž následuje rozložení ve vhodné vodné kyselině, jako zředěné kyselině
123
chlorovodíkové nebo zředěné kyselině octové. Jako nejvýhodnější provedení je možno uvést reakci sloučeniny vzorce LXXXVII-a/LXXXVII-b s bis(trimethylsilyl)amidem lithným v tetrahydrofuranu při teplotě asi -78°C a následné rozložení v 1M vodné kyselině chlorovodíkové.
Sloučeninu vzorce LXXXVII-a je možno redukovat na sloučeninu vzorce XVI několika různými způsoby. Tuto redukci je možno provádět za kyselých nebo neutrálních podmínek v inertním rozpouštědle při teplotě od asi -78°C přibližně do teploty místnosti. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést vodík (tlak 6,87 až 6870 kPa), mravenčan.amonný, kyanborhydrid sodný, triacetoxyborhydrid sodný, tetrabutylamoniumtriacetoxyborhydrid, triethylsilan, polyhydroxysilan a tetrahydroboritan sodný a lithný. Pokud reakce vyžaduje použití vhodné kyseliny, potom je možno přidat kyselinu octovou nebo trifluoroctovou. Navíc je možno použít chlorovodík, kyselinu trifluormethansulfonovou nebo kyselinu sírovou. Jako typická rozpouštědla lze uvést methylenchlorid, dichlorethan, chloroform, methanol, ethanol, toluen, dioxan a vodu.. Jako nejvýhodnější provedení je možno uvést reakci sloučeniny vzorce LXXXVII-a s kyanborhydridem sodným v methylenchloridu za použití trifluoroctové kyseliny při teplotě asi -40°C. Stejná přednost se dává reakci sloučeniny vzorce LXXXVII-a s triethylsilanem v methylenchlo-. ridu za použití trifluoroctové kyseliny při teplotě, asi -40°C.
Deprotekci acylskupiny a redukci nitroskupiny na amin je možno provádět v libovolném pořadí. Nitroskupinu je například možno redukovat za použití činidla, jako zinku,, chloridu cínatého, zinkového amalgámu, palladia na uhlíku, hydroxidu palladnatého, oxidu platiny, platiny na uhlíku nebo Raneyova niklu popřípadě za tlaku vodíku 6,87 až 6870 kPa, ve vhodném rozpouštědle, jako vodné kyselině chlorovodíkové, vodě, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ethylacetátu nebo podobném ·· ····
Β Β · • · · • · · • · · ·
ΒΒ ··
124 ·· • · ·· »
» Β • ·
inertním rozpouštědle. Reakce se nejvýhodněji provádí za použití kovového zinku ve vodné kyselině chlorovodíkové při teplotě přibližně od teploty místnosti přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Acylskupinu je možno odstraňovat různými způsoby. Pokud je acylskupinou skupina cBz-, je možno použít katalytické hydrogenace, kterou lze popřípadě spojit s redukcí nitroskupiny. Jako obvyklé podmínky je možno uvést hydrogenací za tlaku vodíku 6,87 až 6870 kPa za přítomnosti palladia na uhlíku nebo hydroxidu nebo oxidu palladia v methanolu nebo ethanolu. Alternativně lze hydrogenolýzu provádět mravenčanem amonným nebo cyklohexenem- v methanolu při teplotě zpětného toku za přítomnosti katalyzátoru, jako palladia na uhlíku.....„nebo.:, oxidu nebo hydroxidu platiny. Alternativním způsobem odstraňování skupiny cBz je reakce s bromovodíkem v roztoku kyseliny octové nebo kyseliny propionové. Pro odstranění některých acylskupin, jako terc-butoxyskupiny (t-BOC) postačí pouhé působení silné kyseliny, zatímco jiné acylskupiny vyžadují působení vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě přibližně od teploty okolí přibližně do teploty zpětného. toku použitého rozpouštědla. Skupiny cBz nebo t-BOC je také možno odstraňovat působením bromovodíku v kyselině octové.
125 ,NO-
Schéma U
DiBal-H
MeO tol
-78°C
H' 'OMe OMe
LXXXVili
,.no2
Ph-CHO
NHJDAc
MeO— MeO
Ph /Ph
LXXX1X vodná HCl,,
,.NO2 bT 'Ph
LXL
EtMgBr, neb,o. Vinyl-Li nebo
-Li
BF3-OE1,
Sloučeniny vzorce LXLI je také možno připravovat sekvencí reakcí znázorněnou ve schématu U. Methylester 4-nitromáselné kyseliny nebo ethylester 4-nitromáselné kyseliny je možno redukovat na aldehyd a tento aldehyd lze chránit ve formě nitroacetalu vzorce LXXXVIII. Methylester 4-nitromáselné kyseliny lze redukovat jednostupňovou reakcí v toluenu, hexanu nebo methylenchloridu při teplotě asi -78°C za použití diisobutylaluminiumhydridu. Redukci je také možno provést jako dvoustupňovou tak, že se methylester 4-nitromáselné kyseliny redukuje v tetrahydrofuranu nebo etheru při teplotě od asi 0°C
126 přibližně do teploty okolí za použití lithiumaluminiumhydridu, tetrahydroboritanu lithného nebo boranu v tetrahydrofuranu. Výsledný nitroalkohol je možno oxidovat na aldehyd Swernovou oxidací v methylenchloridu nebo Dess-Martinovou oxidací. Aldehyd se chrání ve formě nitroacetalu vzorce LXXXVIII za použití minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové a kyseliny dusičné nebo katalytické organické kyseliny, jako kyseliny kafrsulfonové nebo toluensulfonové, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, propanolu nebo ethylenglykolu, za použití zachycovače vody, jako trimethylorthoformiátu, triethylorthoformiátu, síranu hořečnatého nebo molekulárních sít, při teplotě od asi 0 do asi 75°C.
Sloučeniny obecného vzorce LXL je možno připravovat modifikovanou Henryho reakcí,, kterou se provádí kondenzace za vzniku substituovaných cyklických iminů. Nitroacetal vzorce LXXXVIIII se in šitu nechá kondenzovat s iminem vytvořeným z aminového zdroje, jako octanu amonného, chloridu amonného nebo mravenčanu aminného, a aldehydu, jako aldehydu zvoleného z různě substituovaných aromatických , .aldehydů, při teplotě od asi 0 do asi 75°C. Acetal vzorce LXXXIX se poté převede na nitroaldehyd přídavkem minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny dusičné ve vodě, při teplotě od asi 0 do asi 75°C, což vyvolá cyklizaci za vzniku sloučeniny vzorce LXL. Nitroaldehyd se přednostně rozpustí v methanolu přibližně při teplotě místnosti za přítomnosti katalytického množství kafrsulfonové kyseliny a trimethylorthoformiátu. Ke směsi se přidá mravenčan amonný a poté benzaldehyd a vodná kyselina chlorovodíková. Reakční směs se míchá a získá se cyklický imin vzorce LXL.
Imin vzorce LXL je možno převést na sloučeninu vzorce LXLI za použití organokovových činidel. Například je možno .použít ethyllithia, ethylmagnesiumbřomidu, diethylmagnesia, ··
127
vinyllithium, divinylzinek, diethylzinku, ethylzinekchloridu, diethylkuprátu nebo jiných kuprátových činidel, jako kuprátů vyššího řádu, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo etheru, toluenu nebo dimethoxyethanu, při teplotě od asi -78 do asi 0°C.
Alternativně lze při dvoustupňovém způsobu přidávat vinylmagnes iumbromid, divinylmagnes ium, vinylzinekchlorid, divinylkuprát nebo jiná kuprátová činidla, jako kupráty vyššího řádu, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo etheru, toluenu nebo dimethoxyethanu při teplotě od asi -78 do asi 0°C. Po dokončení přídavku se vzniklý produkt hydrogenuje za tlaku vodíku 6,87 až 6870 kPa . za přítomnosti palladia na uhlíku, hydroxidu palladnatého, oxidu-, platiny, platiny na uhlíku nebo Raneyova niklu. Alternativně lze při jiném dvoustupňovém způsobu za podobných podmínek, jaké jsou popsány výše, přidat lithiumacetylid namísto vinyllithia. Poté je také možno provést hydrogenací. K iminu je mj . také možno přidat Lewisovu kyselinu. Jako typické Lewisovy kyseliny je možno uvést etherát fluoridu boritého, chlorid zinečnatý a trimethyl- nebo triethylaluminium. -........... ..
Výsledný amin vzorce LXLI je za použití vhodného redukčního činidla možno redukovat na sloučeninu vzorce LXXXVI-a (viz schéma T) . Jako neomezující příklady činidel schopných redukovat sloučeninu vzorce LXLI, je možno uvést zinek, cín, chlorid cínatý, zinkový amalgám, palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý, oxid platiny, platinu na uhlíku a Raneyův nikl, popřípadě za tlaku vodíku 6,87 až 6870 kPa, ve vhodném rozpouštědle, jako vodné kyselině chlorovodíkové, vodě, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ethylacetátu nebo podobných inertních rozpouštědlech. Jako nevýhodnější podmínky je možno uvést použití kovového zinku ve vodné kyselině chlorovodíkové při teplotě v rozmezí přibližně od
e e • ·
128 teploty místnosti přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
Schéma V
LXL1V
PhCHO
LXLVI
129
Alternativně je sloučeninu vzorce LXXXVI-a možno připravovat sekvencí reakcí znázorněnou ve schématu V. l-Nitrohex-4-on (sloučeninu vzorce LXLII) připravenou výše uvedeným způsobem je možno převést na hemiacetal vzorce LXLIII reakcí s fenylglycinolem ve jakékoliv konfiguraci ve vhodném rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, dichlorethanu, methanolu nebo ethanolu, při níž se za refluxování popřípadě za použití molekulárního síta nebo Dean-Starkova odlučovače odstraňuje voda. Sloučeniny vzorce LXLIV je možno připravovat za použití modifikované Henryho reakce, při níž dojde ke kondenzaci za vzniku cyklického acetalu vzorce LXLV. Cyklický acetal vzorce LXLV se in šitu. kondenzuje s iminem vytvořeným za použití aminového zdroje, .jako octanu amonného, chloridu amonného nebo mravenčanu amonného, a aldehydu, jako benzaldehydu nebo aldehydu zvoleného z různě substituovaných aromatických aldehydů, při teplotě od asi 0 do asi 70°C. Ve většině případů se sloučenina vzorce LXLIV neizoluje, ale nechá se přímo cyklizovat za vzniku sloučeniny vzorce LXLV.
Sloučeninu vzorce LXLV je na sloučeninu vzorce LXLVI možno redukovat několika způsoby. Redukci je možno provádět za kyselých nebo neutrálních podmínek v inertním rozpouštědle při teplotě od asi -78°C přibližně do teploty místnosti. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést vodík (tlak 6,87 až 6870 kPa), mravenčan amonný, kyanborhydrid sodný, triacetoxyborhydrid sodný, tetrabutylamoniumtriacetoxyborhydrid, triethylsilan, polyhydroxysilan a tetrahydroboritan sodný a lithný. Pokud reakce vyžaduje použití vhodné kyseliny, potom je možno přidat kyselinu octovou nebo trifluoroctovou a etherát fluoridu boritého nebo trimethylaluminium. Kromě toho je možno použít chlorovodík, kyselinu trifluormethansulfonovou nebo kyselinu sírovou. Jako typická rozpouštědla lze uvést methylenchlorid, dichlorethan, chloroform, methanol, ethanol, toluen, dioxan a vodu.
• ·
130 • · · • · · ·· ··
Deprotekci sloučeniny vzorce LXLVI je možno provést hydrogenolýzou. Při tomto způsobu se typicky nitroskupina redukuje za vzniku aminu vzorce LXXXVI-a. Jako obvyklé podmínky je možno uvést hydrogenaci za tlaku vodíku 6,87 až 6870 kPa za přítomnosti palladia na uhlíku nebo hydroxidu palladnatého nebo oxidu palladia v methanolu nebo ethanolu. Alternativně je hydrogenolýzu možno provádět za použití mravenčanu amonného nebo cyklohexenu při teplotě zpětného toku v methanolu nebo ethanolu za přítomnosti katalyzátoru, jako palladia na uhlíku nebo hydroxidu nebo oxidu palladia. Pokud se nitroskupina má odstranit před hydrogenolýzou, poté se s výhodou použije reakce za dále popsaných podmínek. Funkční nitroskupinu je možno redukovat za použití činidel, jejichž neomezujícími příklady jsou- zinek, cín, chlorid cínatý, zinkový amalgám, palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý, oxid platiny, platina na uhlíku a Raneyův nikl, popřípadě za tlaku vodíku 6,87 až 6870 kPa, ve vhodném rozpouštědle, jako vodné kyselině chlorovodíkové, vodě, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ethylacetátu nebo -podobných inertních rozpouštědlech. Jako nejvýhodnější podmínky je možno uvést použití kovového zinku ve vodné kyselině chlorovodíkové při teplotě v rozmezí přibližně od teploty místnosti přibližně do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla.
131 • ···• · ··.
• · · · ·· *
Schéma W
(n-Bu)3SnCHCH2 e thylenglýko1
LXLIX
N NO,
LXLVílI
O,
PhS02CH2CI
KOtBu
CIV
TosH
Aceton-
cv
l(m)
© ··
132
2-Brom-3-methoxy-5-nitropyridin (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 3 9 až 42) se za použití dvoustupňové sekvence převede na 2-aldehydový derivát vzorce LXLIX. Sloučenina vzorce LXLVII se nechá reagovat s tri-n-butylvinylcínem za použití katalytického množství chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého v aprotickém rozpouštědle (přednostně toluenu) přibližně při teplotě místnosti až asi 150°C (přednostně asi 111°C) po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin (přednostně 2 hodin). Chromatografií reakční směsi se získá vinylsloučenina vzorce LXLVIII. Na vinylsloučeninu vzorce LXLVIII v methylenchloridu se při teplotě asi -100 až asi 0°C (přednostně při -78°C)„působí ozonem a po rozložení dimethylsulfidem se, získá aldehyd vzorce LXLIX. Aldehyd vzorce LXLIX se chrání způsoby, které jsou odborníkům v tomto, oboru dobře známy, například reakcí s ethylenglykolem v benzenu za přítomnosti katalytického množství kyseliny (přednostně p-toluensulfonové kyseliny), čímž se získá acetal vzorce C. Pyridinový derivát vzorce C se nechá reagovat s benzensulfonylchloridem za použití silné báze (přednostně terc-butoxidu draselného) v aprotickém rozpouštědle (přednostně směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu), čímž se získá sulfonový derivát vzorce Cl. Methylenovou skupinu sulfonu vzorce Cl je možno alkylovat za použití ethylbromacetátu v protickém rozpouštědle (přednostně ethanolu) a silné báze (přednostně terc-butoxicu draselného). Za těchto podmínek dojde k eliminaci benzensulfinové kyseliny za vzniku esteru vzorce Cil. Ester vzorce Cil se hydrogenuje v protickém rozpouštědle (přednostně ethanolu) za použití katalyzátoru obsahujícího kov (přednostně 10% palladia na uhlíku) přibližně za atmosférického tlaku až asi 343,5 kPa (přednostně za tlaku 343,5 kPa) . Při této redukci dojde k redukci nitroskupiny’ na amin, redukci dvojné vazby a cyklizaci na šestičlenný amid, čímž se získá amid vzorce Clil. Amid vzorce Clil je možno alkylovat methyljodidem za použití silné báze (přednostně terc-butoxidu draselného) v aprotickém
133 rozpouštědle (přednostně tetrahydrofuranu) za vzniku amidu vzorce CIV. Aldehyd v aminu vzorce CIV se demaskuje za použití kyseliny (přednostně p-toluensulfonové kyseliny) v aprotickém rozpouštědle (přednostně acetonu), čímž se získá aldehyd vzorce CV. Redukční aminací za použití aminopiperidinu vzorce T-NH2 prováděnou způsobem popsaným v souvislosti se schématem A-I se získá produkt obecného vzorce I(m).
Jiné sloučeniny obecného vzorce I, jejichž příprava není popsána v předchozích odstavcích, je možno získat kombinováním výše popsaných reakcí, jak je odborníkům v tomto oboru zřejmé.
. , -Při výše popsaných a znázorněných reakcích tlak nepředstavuje kritickou veličinu (pokud není uvedeno jinak). Obecně přichází v úvahu tlaku v rozmezí od asi 0,05 do asi 0,5 MPa. Vzhledem k účelnosti se však dává přednost tlaku okolí, tj . asi 0,1 MPa.
Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty znázorněné v reakčních schématech je možno, izolovat a čistit za použití obvyklých postupů, jako je překrystalování nebo chromatografická separace.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno savcům podávat perorálně, parenterálně (například subkutánně, intravenosně, intramuskulárně, intrasternálně nebo infuzemi), rektálně, intranasálně nebo topicky. Tyto sloučeniny se obvykle ( podáváj í v dávkách v rozmezí od asi 0,01 mg do asi 1500 mg za den (celkovou denní dávku lze podat najednou nebo ve formě jedné až čtyř dílčích dávek podaných v průběhu dne), přestože se samozřejmě budou vyskytovat odchylky od těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétně zvolené cestě podávání. Jako nejvhodnější je však možno uvést úroveň dávkování v rozmezí od asi 0,5
do asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Nicméně může docházet k odchylnému dávkování, a to v závislosti na druhu ošetřovaného živočicha a jeho individuální odpovědi na podávané léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a období a intervalu, v němž se toto podávání provádí. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek a jejich podání se rozloží v průběhu dne..
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů. Konkrétněji se nová terapeutická činidla podle vynálezu mohou podávat ve formě nej různějších dávkovačích forem, tj . farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, tobolek, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro perorální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako -je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s
·· ····
135 různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových tobolkách. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a j ej ich různé kombinace.
Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu. V případě potřeby by vodné roztoky měly být účelně pufrovány, přednostně na hodnotu vyšší než 8, a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulámí a subkutánní inj ekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, což lze přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyrábějí podle standardních farmaceutických technologií.
136
Účinnost sloučenin podle vynálezu, jako antagonistů látky P, je možno stanovit na základě jejich schopnosti inhibovat vazbu látky P v místě jejích receptorů v buňkách IM-9 za použití radioaktivních ligandů. Antagonistickou účinnost výše popsaných sloučenin vůči látce P je možno vyhodnotit za použití standardního zkušebního postupu popsaného v D. G. Payan et al., Journal of Immunology, 133, 3260 (1984) . Tato metoda je v podstatě založena na stanovení koncentrace určité sloučeniny, které je zapotřebí pro 50% snížení množství radioizotopem značených ligandů látky P v místech jejích receptorů v izolované hovězí tkáni nebo buňkách IM-9. Tak se získají charakteristické hodnoty IC5Q pro každou zkoušenou sloučeninu. Inhibice vazby [3H] SP k lidským buňkám IM-9 se konkrétněji stanovuje ve zkouškovém pufru [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lmM chlorid manganatý, 0,02% hovězí sérový albumin, bacitracin (40 /zg/ml) , leupeptin (4 Mg/ml) , chymostatin (2 Mg/ml) a fosforamidon (30 Mg/ml)]· Reakce se zahájí tak, že se buňky přidají ke zkouškovému pufru obsahujícímu 0,56 nM [3H] SP a sloučeniny v různých koncentracích (celkový objem: 0,5 ml) a směs se nechá inkubovat 120 minut při 4°C. Inkubace se zakončí filtrací přes filtry GF/B (2 hodiny předem máčené v 0,1% polyethyleniminu). Nespecifická vazba je definována jako radioaktivita zbývající za přítomnosti ImM SP. Filtry se umístí do zkumavek a radioaktivita se vyhodnotí v kapalinovém scintilačním čítači.
Všechny sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů provedení vynálezu byly zkoušeny a alespoň jeden stereoisomer každé z těchto sloučenin vykázal vazebnou afinitu, měřenou jako Ki, alespoň 600nM.
Účinnost sloučenin podle vynálezu na na generálizovanou úzkostnou poruchu je možno stanovit zkouškou tapping test na pískomilech, při níž se k indukci použije GR73632. Pískomilové
137
se mírně anestetizují etherem a obnaží se jejich lebeční povrch. Do laterálního ventrikula se pomocí jehly č. 25 vložené 4,5 mm pod průsečík švu šípového a věnčitého (po předchozím subkutánním nebo perorálním podání antagonisty v dávce 0,1 až 32,0 mg/kg) přímo podá látka GR73632 nebo vehikulum. Po injekci se zvířata jednotlivě umístí do jednolitrových kádinek a sleduje se u nich opakující se poklepávání zadní prackou. Některé sloučeniny připravené podle příkladů provedení byly podrobeny této zkoušce. Na základě této zkoušky se tedy zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou antagonistickou aktivitu proti látce P, zejména dobrou účinnost spojenou s menšími vedlejšími účinky při léčení poruch CNS.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní . charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Spektra nukleární magnetické resonance 1H NMR a 13C NMR byla naměřena pro roztoky v deuterochloroformu (CDC13) nebo v CD3OD nebo CD3SOCD3. Polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Tvary píků se označuj i následujícími zkratkami: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m -multiplet a br. - široký.
·· ····
Preparativní postup
138
Příklady provedení vynálezu
6-Hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin p-Aminofenol [0,5 g (4,58 mmol)] se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se míchá 5 minut při teplotě okolí, načež se k ní během 10 minut přidá 3-chlorpropionylchlorid [0,49 ml (5,04 mmol)]. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vznikne velké množství sraženiny. Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá še.....0,82 g (90%) špinavě bílé pevné látky. MS APCI m/e 200 (p+1)
Smísí se 0,82 g (4,1 mmol) a 1,6 g (12,3 mmol) chloridu hlinitého. Vzniklá směs pevných látek se po dobu 10 minut nebo do ukončení vývoje plynu zahřívá v olejové lázni při 210°C. Reakční směs se poté nechá zchladnout na teplotu okolí a rozloží směsí ledu a vody. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na světle hnědou pevnou látku 0,58 g (87%) MS APCI m/e 164 (p+1)
Preparativní postup 2
6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Připraví se roztok 0,58 g (3,56 mmol) 6-hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 10 ml acetonu. K tomuto roztoku se přidá 1,46 g (10,58 mmol) uhličitanu draselného a 0,51 ml (5,36 mmol) dimethylsulfátu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě okolí a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného
·· ··
139 a methylenchlorid. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 96 : 4 jako elučního činidla. Získá se 0,53 g (85%) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. MS APCI m/e 178 (p+1)
Preparativní postup 3
6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd
Pod atmosférou dusíku se připraví směs 0,29 g (2,19 mmol) chloridu hlinitého v 5 ml methylenchloridu. Tato směs se 15 minut míchá, poté ochladí na 0°C a smísí ,.s 0,2 g (1,13 mmol) 6-methoxy-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se 10 minut míchá při této teplotě, poté ochladí na -5°C a během 5 minut se k ní přidá α,α-dichlormethylmethylether (0,28 ml, 3,07 mmol). Zelená reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti, 6 hodin míchá, zředí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje methylenchloridem (4 x 10 ml) . Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují na špinavě bílý pevný zbytek. Surový produkt se přečistí chromatografií na . silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Získá se 125 mg (54%) špinavě bílé pevné látky. MS APCI m/e 206 (p+1)
Příklad 1
6-Methoxy-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené Dean-Starkovým odlučovačem a zpětným chladičem se pod atmosférou dusíku předloží 66 mg (0,37 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino-2-fe- -.«· »·«·
140 nylpiperidinu a 77 mg (0,37 mmol) 6-methoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu v 15 ml toluenu s molekulovým sítem 3A, Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a analýzou hmotnostního spektra se monitoruje přítomnost iminového meziproduktu. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu okolí a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do asi 15 ml dichlorethanu a dichlormethanový roztok se smísí s 102 mg (0,48 mmol) triacetoxyborhydridu sodného. Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě okolí pod atmosférou dusíku, poté promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 s obsahem 3 kapek koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného jako elučního činidla. Získá se 100 mg volné báze (75 %) , která se na výše uvedený produkt převede ve formě hydrochloridu dále popsaným způsobem: Methanol se smísí se 3 ekvivalenty (53 μΐ, 0,82 mmol) acetylchloridu, čímž se získá methanolický roztok kyseliny chlorovodíkové, který se 10 minut míchá. Ke vzniklému roztoku se přidá volná báze v methanolu. Reakční směs se 10 minut míchá a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do minimálního množství methanolu a působí se na něj etherem, dokud nevznikne kalná sraženina. Po stání se získá dihydrochloridová sůl v celkovém výtěžku 46 % (75 mg) . 233 až 235°C. MS, APCI m/e 366 (p+1).
Preparativní postup l-Ethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd
6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd <(z preparativního postupu 3) (60 mg ,0,293 mmol) se rozpustí ťv ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na ·· ····
Β B « ·
141
0°C. Reakční směs se smísí se 33 mg (0,293 mmol) terc-butoxidu draselného, načež zežloutne. Po 30minutovém míchání se směs smísí s 23 μΐ ethyljodidu. Reakční směs se za míchání během 16 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, poté zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Olejovitý zbytek Se se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 6 : 4 jako elučního činidla. Získá se 34 mg (40%) produktu ve formě bílé pevné látky. MS APCI m/e 234 (p+1) postup
1-Methyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd
6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd 30 mg (0,146 mmol) se rozpustí v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se ochladí na 0°C. Reakční směs se smísí se 16 mg (0,146 mmol) terc-butoxidu draselného, načež zežloutne. Po 30minutovém míchání se směs smísí se 14 μΐ (0.,146 mmol) dimethylsulfátu. Reakční směs se za míchání během 16 hodin nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti, poté zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 6 : 4 jako elučního činidla. Získá se 16 mg (50%) produktu ve formě bílé pevné látky. MS APCI m/e 220 (p+1)
Příklad 2
1-Ethyl-6-methoxy-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on ·· ·· β β β
142 • · · ·· ··
to
Do 50ml nádoby s kulatým dnem vybavené Dean-Starkovým odlučovačem, zpětným chladičem a uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 0,027 g (0,151 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,2-fenylpiperidinu a 0,033 g (0,151 mmol) l-ethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu (z preparativního postupu 5) v 10 ml toluenu s molekulovým sítem 3A. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklý roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 25 ml dichlorethanu a dichlorethanový roztok se smísí s 0,048 g (0,229 mmol) triacetoxyborhydridu sodného. Výsledným roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se.„rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu a dichlormethan. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem ., chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi trichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 :
: 1 jako elučního činidla. Získaný olej se vyjme do methanolu předem smíšeného s. 17,5 μ.1 acetylchloridu. Vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získá dihydrochloridová sůl požadovaného produktu (33 mg, 47%) . Teplota tání: 253 až
255°C; MS, APCI m/e 394 (p+1).
Preparativní postup 6
1-Methansulfonyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 87 mg (2,17 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 15 ml dimethylformamidu (DMF). Vzniklá směs se ochladí na 0°C a smísí' se 350. mg (1,97 mmol) 6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu (z prepara143
tivního postupu 2) v minimálním množství DMF. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při 0°C a poté smísí s 226 mg (1,97 mmol) methansulfonylchloridu. Výsledná směs se pomalu nechá zahřát na . teplotu místnosti, 16 hodin míchá a poté rozloží přídavkem 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 3 0 ml) . Spojené organické fáze se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se světle žlutý olej (35 %, 177 mg) .
Hmotnostní spektrum APCI m/e 256 (p+1).
Preparativní postup 7
1-Methansulfonyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem .dusíku ..se předloží 180 mg (1,35 mmol) chloridu hlinitého a 10 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 0,25 hodiny, ochladí na 0°C a poté se k ní přidál 77 mg (0,69 mmol) l-methansulfonyl-6-methoxy-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu. Reakční směs se 10 minut míchá při této teplotě a poté smísí s 171 μΐ (1,89 mmol) a, ot-dichl ořme thy lmet hyl etheru a během 16 hodin nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs se rozloží 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem (3x3 0 ml) . Spojené organické vrstvy se poté promyji nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanoiu v poměru 95 : 5 jako elučního
144
činidla. Získá se špinavě bílá pevná mg). Hmotnostní spektrum APCI m/e 284 látka v 66% výtěžku (130 (p+1).
Příklad 3 .
1-Methansulfonyl-6-methoxy-7- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 1 a 2, se 81 mg (0,46 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,2-fenylpiperidinu a 130 mg (0,46 mmol) l-methansulfonyl-6-methoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-kařbaldehydu převede na výše uvedený produkt ve formě hydrochloridu v celkovém výtěžku 6 % (12,5 mg).
Teplota tání: 237-241°C MS, APCI m/e 444 (p+1).
P r e p a r a tivní postup 8
4-Methoxy-N-methylacetanilid
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 10 g (6,05 mmol) 4-methoxyacetanilidu a 20 ml THF. Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a smísí s 1M roztokem 680 mg (6,05 mmol) terc-butoxidu sodného (K-O-t-Bu) v tetrahydrofuranuu. Získaná směs se 30 minut míchá, poté po kapkách smísí s 570 μΐ (6,05 mmol) dimethylsulfátu a během 16 hodin nechá pomalu zahřát na teplotu okolí. Čirá reakční směs se během této doby zakalí. Reakční směs se poté rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje chloroformem (3x3 0 ml) . Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s petroletherem. Vzniklá pevná látka, o níž se zjistilo, že je nezreagovanou výchozí látkou, se odstraní. Matečný louh
145 se zkoncentruje na olej 780 mg (72%) . Získá se výše uvedený produkt. Hmotnostní spektrum APCI m/e 180 (p+1).
Preparativní postup 9
3-Hydroxy-N- (4-methoxyfenyl) -3,N-dimethylbutyramid
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a poté 390 μΐ (2,79 mmol) diisopropylaminu. Výsledný roztok se ochladí na -78°C, načež se k němu přikape 1,1 ml (2,79 mmol) 2,5M n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se 0,5 hodiny , míchá při této teplotě, poté krátce zahřeje na -50°C a znovu ochladí na -78°C. K roztoku báze se přidá roztok 0,5 g (2,79 mmol) 4-methoxy-N-methylacetanilidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78°C, načež se k ní přidá aceton (205 μΐ, 2,79 mmol). Reakční směs se pomalu během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu okolí a poté rozloží rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu .sodného a poté extrahuje chloroformem (CHC13) (3x3 0 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 375 mg (57%) požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/e 238 (p+1).
Preparativní postup 10
6-Methoxy-1,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Ke 0,2 g (0,84 mmol) 3-hydroxy-N-(4-methoxyfenyl)-3,N-dimethylbutyramidu se přidá přibližně ,5 ml polyfosforečné kyseliny. Výsledná směs se 15 minut zahřívá na 150°C a poté
146 nalije do směsi ledu a vody. Vodná směs se 15 minut míchá a poté extrahuje chloroformem (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, -vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (158 mg, 85%) byl identifikován jako požadovaný produkt. Hmotnostní spektrum APCI m/e 220 (p+1).
Preparativní postup 11
6-Methoxy-1,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on-7-karboxaldehyd
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 89 mg (66 mmol) chloridu hlinitého a 5 ml methylenchloridu (CHC12) . Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 0,25 hodiny, ochladí na 0°C a přidá se k ní 75 mg (0,34 mmol) 6-methoxy-1,4,4-trimethyl-3,4-díhydro-lH-chinolin-2-onu. Reakční směs se 10 minut míchá při této teplotě a poté smísí s 84 μΐ α,α-dichlormethylmethyletheru. Výsledná směs se během 16 hodin nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a poté rozloží 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se poté promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla.
Získají se dva produkty. Polárnější látka byla identifikována jako požadovaný produkt: Hmotnostní spektrum APCI m/e 248 (p+1). Méně polární produkt byl identifikován jako 7-dichlormethyl-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on (Hmotnostní spektrum APCI m/e 3 02 (p+1)), z něhož se po krátkém míchání ve fosfátovém pufru (pH 7) izoluje požadovaný produkt.
Celkový výtěžek 56 mg (66%).
® β ···· • · ·· · · : :: : · :::
147 ·· ·· .:. *..·
Preparativni post u p 1 2
6-Methoxy-l,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on-7-karboxaldehyd
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 83 mg (0,38 mmol) 6-methoxy-1,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu, 3 ml trifluoroctové kyseliny a 53 mg (0,38 mmol) hexamethylentetraaminu. Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a poté ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se rozloží 30 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanového roztoku a extrahuje ethylacetátem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se poté promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek (64 mg; 68%) se použije přímo v následujícím stupni. Hmotnostní spektrum APCI m/e 248 (p+1).
Příklad 4
6-Methoxy-l,4,4-trimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4 -dihydro-1H-chinolin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v předchozích příkladech 1 a 2 se 86 mg (0,49 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,2-fenylpiperidinu a 120 mg (0,49 mmol) 6-methoxy-1,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on-7-karboxaldehydu převede na výše uvedený produkt ve formě hydrochloridu v celkovém výtěžku 29 % (68 mg). Teplota tání: >280°C MS, APCI m/e 408 (p+1).
Preparativni postup
2-Fluor-4-methoxy-N-methylacetanilid
148
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 4 g (24,46 mmol) 2-fluor-4-hydroxyanilinu a 200 ml methylenchloridu. Výsledný roztok se smísí s 10,25 ml (73,39 mmol) triethylaminu a 4,62 ml (48,92 mmol) acetanhydridu a 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozložínasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem (3x30 ml) . Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným (Na2SO4) a odpaří za sníženého tlaku. Získá se špinavě bílá pevná látka (4,82 g, 93%). Hmotnostní spektrum APCI m/e 212 (p+.l)). Získaného 2-fluor-4acetoxyacetanilidu se pro další postup použije přímo.
Do plamenem vysušené . nádoby s kulatým dnem vybavené. uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 1,75 g (8,29 mmol) výše uvedeného produktu a 100 ml methanolu. Výsledný roztok se smísí s 1,1 g (8,29 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se lepivá pevná látka (1,4 g, 100%), které se použije přímo v následujícím stupni.
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 663 mg (16,57 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 10 ml DMF. Vzniklá směs se smísí s 1,4 g (8,28 mmol) 2-fluor-4-hydroxyacetanilidu v minimálním množství DMF, 1 hodinu míchá při teplotě okolí a smísí s 1,03 ml (16,57 mmol) methyljodidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje chloroformem (3x3 0- ml) . Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát/hexan 3/7 až ethylacetát/hexan l/l.
Získá se 510 mg (32%) požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/e 198 (p+1).
Preparativní postup 14
3-Hydroxy-N-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3,N-dimethylbutyramid
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a poté 360 μΐ (2,58 mmol) diisopropylaminu. Výsledný roztok se ochladí na -78°C, načež se k němu přidá - 1,03 ml (2,58 mmol) 2,5M n-butyllithia v hexanu. Reakční směs . se 0,5 hodiny míchá při této teplotě, krátce zahřeje na ^-5ρ_°;.ϋ a znovu ochladí na -78°C. K roztoku báze se přidá roztok 0,51 g. (2,58 mmol) 2-fluor-4-methoxy-N-methylacetanilidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při -78°C a přikape se k ní aceton (200 μΐ, 2,58 mmol). Reakční směs se během 1 hodiny pomalu nechá zahřát na teplotu okolí, rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté extrahuje chloroformem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 7 jako elučního činidla. Získá se 315 mg (48%) požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/e 255 (p+1) .
Preparativní postup 15
8-Fluor-6-methoxy-1,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
K 0,11 g (0,43 mmol) 3-hydroxy-N-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3,N-dimethylbutyramid se přidá přibližně 5 ml polyfosforečné kyseliny. Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá na
i-Jbrř * ' ''i ~
110 °C a poté nalije do směsi ledu a vody. Vodná směs se extrahuje chloroformem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se zbytek o hmotnosti 93 mg. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 8. Získá se 84 mg (82%) požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/e 238 (p+1).
Preparativní postup 16
8-Fluor-6-methoxy-1,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on-7-karboxa1dehyd
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 74 mg (0,312 mmol) 8-fluor-6-methoxy-1,4,4-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu, 3 ml trif luoroctové kyseliny a 53 mg (0,38 mmol) hexamethylentetraaminu. Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě zpětného toku a poté ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se rozloží nejprve vodou a poté 30 ml nasyceného vodného ‘hydrogenuhličitanového roztoku a extrahuje ethylacetátem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se poté promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 43 mg (52%) požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/e 266 (p+1).
Příklad 5
8-Fluor-6-methoxy-1,4,4-trimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v předchozích příkladech 1 a 2, se 27 mg (0,151 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,2-fenyl
151 piperidinu a 40 mg (0,151 mmol) 8-fluor-6-methoxy-1,4,4-trimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu převede na výše uvedený produkt ve formě hydrochloridu v celkovém výtěžku 45 % (35 mg). Teplota tání: >270°C MS, APCI m/e 426 (p+1) ·
Příklad6
6-Methoxy-l-methyl-7-[cis-(2R,3R)(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v předchozích příkladech 1 a 2, se 355 mg (2,02 mmol) cis-(2R,3R)-3-amino, 2-fenylpiperidinu a 420 mg (1,92 mmol) 6-methoxy-l-methyl-2oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu převede na výše uvedený produkt ve formě dihydrochloridu v celkovém výtěžku 24 % (210 mg). Teplota tání: >270°C MS, APCI m/e 380 (p+1).
Preparativní postup 17
3-Hydroxy-N-(4-methoxyfenyl)-N-methylbutyramid
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a poté 230 μΐ (1,68 mmol) diisopropylaminu. Vzniklý roztok se ochladí na -78°C a poté se k němu přikape 0,67 ml (1,68 mmol) 2,5M n-butyllithia (nBuLi) v hexanu. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při této teplotě, poté krátce zahřeje na -50°C a znovu ochladí na -78°C. K roztoku báze se přidá roztok 0,3 g (1,68 mmol) 4-methoxy-N-methylacetanilidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78°C, načež se k ní přikape acetaldehyd (94 μΐ, 1,68 mmol)). Reakční směs se během 16 hodin pomalu nechá rozloží nasyceným vodným roztokem zahřát na teplotu okolí,
·· ···· ··
·· • · · • · • · · • · · • ·
152 hydrogenuhličitanu sodného a poté extrahuje chloroformem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 201 mg (54%) požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/e 223 (p+1).
Preparativní postup 18
6-Methoxy-l,4,-dimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on . Ke 0,2 01 g (0,91 mmol). 3-hydroxy-N-(4-methoxyfenyl)-Nmethylbutyramidu se přidá přibližně 5 ml polyfosforečné kyseliny. Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá na 110°C a poté nalije do směsi ledu a vody. Vodná směs se 15 minut míchá a poté extrahuje chloroformem (2x20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek o hmotnosti 110 mg (60%) byl identifikován jako požadovaný produkt. Hmotnostní spektrum APCI m/e 206 (p+1).
Preparativní postup 19
6-Methoxy-l,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on-7-karboxaldehyd
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 110 mg (0,54 mmol) 6-methoxy-1,4-dimethyl-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolin-2-onu, 3 ml trifluoroctové kyseliny a 90 mg (0,64 mmol) hexamethylentetraaminu. Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a poté ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se rozloží nejprve vodou a’poté 30 ml nasyceného vodného hydrogenuhliči ····
153 tanového roztoku a extrahuje chloroformem (3x3 0 ml) . Spojené organické vrstvy se poté promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek, 72 mg, se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 6 jako elučního činidla. Získá se 50 mg (40 %) žluté pevné látky, které se použije přímo v následujícím stupni. Hmotnostní spektrum APCI m/e 234 (p+1). Enantiomerní separace se dokončí na sloupci Chiralpak AD za použití směsi hexanu a ethanolu (EtOH) v poměru 9 : 1 s obsahem 1 % diethylaminu.
Retenční doby: 12 min a 13,8 min „ ·? . Příklad 7
6-Methoxy-l,4-dimethyl-7- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v předchozích příkladech 1 a 2, se 30 mg (0,172 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidinu a 40 mg (0,172 mmol) 6-methoxy-l,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on-7-karboxaldehydu převede na výše uvedený produkt. Celkový výtěžek 31 % (21 mg). MS, APCI m/e
394 (p+1). Diastereomerní separace se provede na sloupci
Chiralcel OD za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 s obsahem 1 % diethyleminu. Retenční doby: 14,7 min a 16,2 min.
Příklad 8
6-Methoxy-2-methyl-7- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v předchozích příkladech 1 a 2, se 80 mg (0,456 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-
β· β β · • ··
154
-fenylpiperidinu a 100 mg (0,456 mmol) 6-methoxy-2-methyl-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-karbaldehydu převede na výše uvedený produkt. Celkový výtěžek 6 % (12,5 mg). MS, APCI m/e 379 (p+1).
Preparativní postup 20
6-Methoxy-1-methyl-lH-chinolin-2-on
Roztok 10 g (63 mmol) 6-methoxychinolinu v 150 ml acetonu se smísí s 4,4 ml (70 mmol) methyljodidu. Vzniklá směs se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá 16 hodin při teplotě okolí. Požadovaný produkt se získá přefiltrováním roztoku [14 g (74%)] . Tato látka se suspenduje ve 360 ml vody. Vodná směs se ochladí na 5°C a během 1 hodiny po částech smísí s 90 g (0,273 mol) ferrikyanidu draselného. Reakční směs se 30 minut udržuje při 5°C a poté během 3 0 minut smísí s roztokem 31 g (0,56 mol) hydroxidu draselného v 65 ml vody, který byl předem ochlazen v ledové lázni. Reakční směs silně zhoustne. Přidá se k ní 250 ml toluenu a toluenová směs se ve vodní lázni 30 minut zahřívá na 40°C. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje stejným způsobem. Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 8,2 g požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/e 190 (p+1).
Preparativní postup 20A
6-Methoxy-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Roztok 50 g (314,1 mmol) 6-methoxychinolinu v 650 ml acetonu se smísí s 21,5 ml (345,5 mmol) methyljodidu. Vzniklá směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá 16 hodin ® e
155 při teplotě okolí. Odfiltrováním roztoku se získá požadovaný produkt [81,4 g (91%)]. Tato látka (285,4 mmol) se suspenduje ve 2000 ml vody. Výsledná suspenze se ochladí na 5°C a po částech během 1 hodiny smísí s 552,6 g (1,68 mol) ferrikyanidu draselného. Získaná směs se 30 minut udržuje při 5°C a poté během 30 minut smísí s roztokem 191,8 g (3,43 mol) hydroxidu draselného ve 400 ml vody předem ochlazeným v ledové lázni. Směs silně zhoustne. Přidá se k ní 250 ml toluenu. Toluenová směs se 45 minut ve vodní lázni zahřívá na 45°C, smísí se 100 ml nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje stejným způsobem ještě dvakrát. Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 48,9 g požadovaného produktu (91 %). Hmotnostní spektrum APCI m/e 190 (p+1).
Preparativní postup 21
6-Methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on
Suspenze 7,0 g (42,0 mmol) jodidu draselného a 4,89 g (38,0 mmol) trimethyl sul foxoniumchloridu ve 30 ml DMSO se pod atmosférou dusíku po částech smísí s 1,69 g (42,0 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a poté smísí s 2,0 g (11,0 mmol) 6-methoxy-1-methyl-1H-chinolin-2-onu. Reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě okolí a 4 dny při 90°C, nechá zchladnout na teplotu okolí, rozloží na ledu a extrahuje etherem. Etherová vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi acetonitril a pentan. Acetonitrilová vrstva se zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a 50% vodný roztok chloridu sodného. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným
roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,6 g směsi požadovaného produktu a výchozí látky. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Získá se 972 mg (44 %) produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/e 204 (p+1).
Preparativní postup 21A
6-Methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on
Suspenze 3,35 g (15,1 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu v 10 ml tetrahydrofuranu se při 0°C pod atmosférou dusíku během 30 minut po částech smísí s 5,8 ml (14,6 mmol) 2,5M n-hexyllithia v heptanu. Získaná směs se 3 0 minut míchá při 0°C a poté smísí s 1,0 g (5,02 mmol) 6-methoxy-l-methyl-lH-chinolin-2-onu. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu okolí rozloží 35 ml vody a poté extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 1,1 g požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/e 204 (p+1).
Prepaifativní postup 22
6-Methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa [a]naftalen-5-karbaldehyd
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 972 mg (4,8 mmol) 6-ethoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu,’ 40 ml trifluoroctové kyseliny a 806 mg (5,7 mmol) hexamethylentetraaminu. Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá
157 při teplotě zpětného toku a poté ochladí na teplotu okolí. Reakční směs se rozloží ve 200 ml ledu a poté smísí s pevným uhličitanem sodným (do pH = 9) . Vodná fáze se extrahuje chloroformem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se poté promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se vyjme do ethylacetátu, načež dojde ke krystalizací. Celkem se získá 373 mg ze čtyř frakcí. Matečné louhy se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se dalších 98 mg (celkový výtěžek 42 %) bílé pevné látky, které se použije přímo v následujícím stupni. Hmotnostní spektrum APCI m/e 232 (p+1) .
Preparativní postup 22A
6-Methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehyd
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené uzávěrem s přívodem dusíku se předloží 93 5 mg (4,6 mmol) 6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu a 40 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu 46,1 ml (46,1 mmol) 1,0 M chloridu titaničitého. K výsledné směsi se přidá dichlormethylmethylether (2,09 ml, 23,05 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, rozloží ve 100 ml směsi ledu a 1M HCI. Vodná fáze se extrahuje chloroformem (3x30 ml). Spojené organické vrstvy se poté promyjí nasyceným hydrogenuhličitanovým roztokem a poté vodným roztokem chloridu sodného vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový zbytek se vyjme do ethylacetátu, načež dojde ke krystalizaci. Celkem se' získá 902 mg ze čtyř frakcí. Hmotnostní spektrum APCI m/e 232 (p+1).
158
Preparativní postup 22B
Separarace enantiomerů: 6-Methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b- tetrahyd.ro-1H-3 -azacyklopropa [a] naf talen-5-karbaldehyd
Do nádoby s kulatým dnem vysušené plamenem se pod atmosférou dusíku předloží 7,5 g (32,5 mmol) 6-methoxy-3methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]-naftalen-5-karbaldehydu a 150 ml methanolu. Výsledný roztok se smísí s katalytickým množstvím toluensulfonové kyseliny a 4,26 ml (38,9 mmol) trimethylorthoformiátu. Reakční směs se,.1,5 hodiny míchá a poté smísí s malým množstvím pevného hydrogenuhličitanu sodného, zředí chloroformem a nechá projít přes vrstvu neutrální nebo bázické aluminy a přefiltruje, aby se roztok vyčeřil. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 8,0 g. Acetal se separuje chirální HPLC na sloupci Chiralpak AS (10 cm x 50 cm) za použití směsi heptanu a ethanolu v poměru 60 : 40 při průtoku 200 ml/min. Požadovaný isomer (4,13 g) má retenční dobu 4,5 min a získá se přibližně ve 100% enantiomerním nadbytku. Tato látka se vyjme do 100 ml chloroformu s obsahem 5 kapek 1M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se 3,6 g aldehydu ve formě jediného enantiomerů.
Příklad 9
4.
6-Methoxy-3-methyl-5- [ (-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,1,a,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v předchozích příkladech 1 a 2, se 331 mg (1,88 mmol) cis-(2S, 3S)-3-amino, 2159
-fenylpiperidinu a 443 mg (1,92 mmol) 6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehydu smísí ve 100 ml toluenu. Výsledná směs se za použití Dean-Stárková odlučovače 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Roztok obsahující surový imin (MS APCI m/e=3 90 p+1) se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlorethanu. Výsledný roztok se smísí s 528 mg (2,49 mmol) triacetoxyborhydridu sodného. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a poté vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Produkt (MS, APCI m/e 392 (p+1)) se rozpustí v dichlorethanu. Dichlorethanový roztok se smísí s 392 μΐ (2,8 mmol) triethylaminu a 54T mg (2,48 mmol) t-BOC-karbonátu. Reakční směs se 24 hodin míchá při. teplotě okolí, poté promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu (CH3OH) a hydroxidu amonného (NH4OH) v poměru 98 : 2 : 1 jako elučního činidla.
Získá se 780 mg požadovaného produktu, jehož dusík N-l je chráněn terc-butoxykarbonylskupinou (t-BOC), v 84% výtěžku (MS, APCI m/e 492 (p+1) . Diastereomerní separace se provede na sloupci Chiralpak AD za použití směsi hexanu a isopropylalkoholu v poměru 8 : 2. Retenční doby: 7,0 a 10,8 min. Chránící skupina t-BOC se odstraní tak, že se každý na každý ze substrátů 5 hodin při 65°C působí 10 mol. ekvivalenty trifluoroctové kyseliny v dichlorethanu. Vzniklá směs se promyje nasyceným uhličitanovým roztokem a vodným roztokem chloridu sodného. Chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 s obsahem hydroxidu amonného jako elučního činidla se získají výše uvedené produkty (výtěžek 62 a 86 %). (MS, APCI m/e 392 (p+1).
160
Příklad 9 A
6-Methoxy-3-methyl-5-[(-2-f enylpiperidin-3-ylamino) methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a] naftalen-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v předchozích příkladech 1 a 2, se 331 mg (1,88 mmol) cis-(2S, 3S)-3-amino, 2-fenylpiperidinu a 443 mg (1,92 mmol) enantiomerně čistého 6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehydu smísí ve 100 ml toluenu. Vzniklá směs se za použití Dean-Starkova odlučovače 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku.,.. Roztok ,,ob sáhu jící surový imin (MS APCI m/e=390 p+1) se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlorethanu. Výsledný roztok se smísí s 528 mg (2,49 mmol) triacetoxyborhydridu sodného. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a poté vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru .95 : 5 s obsahem hydroxidu amonného se získá výše uvedený produkt (550 mg) v 75% výtěžku. (MS, APCI m/e 392 (p+1) ·
Příklad 10
6-Methoxy-l-methyl-7-[(2S,3S)-(2-fenyl-l-trifluoracetylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Ke 313 mg (0,825 mmol) 6-methoxy-1-methyl-7-[(2-fenylpiperidin- 3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu v CH2C12 se při teplotě místnosti rychle přikape 208 mg (0,99 mmol) trifluoracetanhydridu. Po 5 minutách se směs rozdělí ’ mezi vodu (5 ml) a CHC13 (5 ml) . Organická vrstva se promyje 5 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3) , vysuší ····
161 • ·· ::
filtrací přes smotek vaty a zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 10 : 90 jako elučního činidla. Získá se 250 mg (89%) titulní sloučeniny ve formě volného aminu jako bezbarvý olej. ’Ή NMR (hlavní rotamer, 400 MHz, CDC13) δ 7,60 (d, J=6,8, 2 H) , 7,2Ó7,40 (m, 3 H), 6,82 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,00 (d, J=5,6, 1 H) , 3,82 (s, 3 H) , 3,19 (dt, J=2,4, 14,4, 1 H) , 3,19 (dt,
J=2,4, 14,4, 1 H) , 3,06-3,12 (m, 1 H) , 2,80-2,86 (m, 2 H) , 2,57-2,62 (m, 2 H) , 1,60-2,10 (komp., 5 H) . Zbytek se rozpustí v methanolu (4 ml) a methanolický roztok se smísí s 3,3 ml 0,5M roztoku chlorovodíku v methanolu. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se získáhydrochloridová sůl ve formě bílého prášku. Teplota tání '222 až 224°C (za rozkladu); hmotnostní spektrum m/e vypočteno pro M+H=476,2. Nalezeno 476,4.
Preparativní postup
6-Methoxy-l,3,3 -trimethyl-1,3-dihydroindol-2-on
K míchané ledově chladné suspenzi hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 3,9 g, 98,1 mmol) v 50 ml suchého dimethylformamidu se během 10 minut pó částech přidá pevný 6-methoxy-1,3-dihydroindol-2-on (4,00 g, 24,5 mmol). Ke vzniklé šedé směsi se přikape methyljodid (2,68 g, 98,1 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 45 minut míchá, znovu ochladí na 0°C a rozloží 90 ml vody. Výsledná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 2 : 1. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a smísí s aktivním uhlím. Výsledná suspenze se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na červený sirup. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 10 se získá 4,16 g (83%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (teplota tání: 67 až 69°C). Hmotnostní spektrum m/e vypočteno pro Μ+Η^234,1. Nalezeno 234,2.
Preparativní postup 24
6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-karbaldehyd
K míchanému ledově chladnému roztoku 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu (1,0 g, 4,87 mmol) ve 30 ml CH2CI2 se přidá TiCl4 (4,80 ml, 43,8 mmol) a poté α,α-dichlormethylmethylether (1,98 ml, 21,9 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté rozloží 20 ml vody. Vodná vrstva se — extrahuje .dichlormethanem (2x20 ml) . Spojené organické vrstvy se' -postupně promyjí. nasyceným hydrogenuhličitaném sodným, vodným chloridem sodným a vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Surový produkt se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a isopropyletheru. Získá se 680 mg (60%) bílé pevné látky (teplota tání: 192 až 194°C). Jako druhá frakce se získá dalších 213 mg (z celkového výtěžku 78 %).
Preparativní postup 2 4 A (2S,3S)-6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl] -1,3-dihydroindol-2-on
K 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu (936 mg, 4,0 mmol) v 50 ml toluenu se přidá (2S, 3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamin (1,0 g, 4,0 mmol) a 3 ml methanolu. Vzniklý roztok se za azeotropického odstraňování vody 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se přidá triacetoxyborhydrid sodný (1,0 g, 4,7 mmol). Reakční směs se přes noc míchá a poté rozloží nasyceným hydrogenuhličitaném sodným. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se • · · · • · · • · « ml). Spojené organické roztokem chloridu sodného a
163 extrahuje dichlormethanem (2 x vrstvy se postupně promyj í vodným vodou a zkoncentruji. Chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla se získá 1,27 g (81 %) titulní sloučeniny ve formě oranžového oleje. Na tento olej se působí HCI v etheru. Získá se 1,44 g dihydrochloridové soli ve formě špinavě bílé pevné látky.
Preparativní postup 25
6-Methoxy-l,3,3-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
K 6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (1,00 g, 5,23 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá KHMDS (0,5 M v toluenu; 22,0 ml, 10,9 mmol) a po 15 minutách methyljodid (1,55 g, 10,9 mmol). Reakční směs se přes noc míchá a ráno se k ní znovu přidá KHMDS a methyljodid. Reakční směs se několik hodin míchá a poté rozloží vodou. Vodná směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se postupně promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1) se získá
356 mg (31%) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
Preparativní postup 2 6
6-Methoxy-1,3,3 -trimethyl - 2- oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd
K 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (350 mg, 1,50 mmol) ve 20 ml dichlormethanu se přidá TiCl4 (l,0M v dichlormethanu; 15 ml, 15 mmol) a a,a-dichlormethylmethylether (862 mg, 7,5 mmol) . Reakční směs se přes noc míchá
164 při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se postupně promyjí nasyceným hydrogenuhličitaném sodným, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Chromatografii na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v' poměru 1 : 1) se získá 162 mg (43%) bezbarvého oleje.
Příklad 11 - vypuštěn • Příklad 12 (2S,3S)-6-Methoxy-l,3,3-trimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl] -3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
K 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu (150 mg, 0,6 mmol) v 15 ml toluenu a 2 ml methanolu se přidá triethylamin (134 mg, 1,32 mmol) a dihydrochlorid (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu (150 mg, 0,60 mmol) . Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se smísí s triacetoxyborhydridem sodným (200 ml) . Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a rozloží nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší hydrogenuhličitanem sodným a zkoncentrují. Chromatografii na silikagelu (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) se získá 52 mg (23%) bezbarvého oleje. Reakcí s nadbytkem chlorovodíku v etheru a po zkoncentrování se se získá 67 mg dihydrochloridové soli ve formě bílé pevné látky.
• ·
165
Příklad 13
5-[[(2S,3S)-1-Isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminojmethyl]-6-methoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-on
K 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-5-[{(2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu (102 mg, 0,260 mmol) v 3 ml CH3CN se přidá triethylamin (108 mg, 1,04 mmol) a isopropyl jodid (87 mg, 0,52 mmol). Vzniklá směs se přes noc zahřívá na 60°C, zředí dichlormethanem a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje a chromatografuje (5:95 MeOH/EtOAc). Získá se světle žlutý olej. Hmotnostní spektrum m/e vypočteno pro M+H=436,3. Nalezeno 436,3. Po zkoncentrování z nadbytku chlorovodíku v etheru se získá dihydrochloridová sůl ve formě bílé pevné látky.
Příklad 14
5-[{(2S,3S)-l-Methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino}methyl]-6-methoxy-1,3,3 -trimethyl-1,3-dihydroindol-2-on
K 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-5-[{(2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu (102 mg, 0,26 mmol) a triethýlaminu (150 mg, 1,04 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá methyljodid. Vzniklý roztok se 48 hodin míchá a poté rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Chromatografií (5:95 získá titulní sloučenina ve formě světle Hmotnostní spektrum m/e vypočteno pro
M+H=408,2. Nalezeno 408,2. Pevná dihydrochloridová sůl se připraví reakcí s nadbytem chlorovodíku v etheru a následným
MeOH/EtOAc) se žlutého oleje.
• 0
166 zkoncentrováním za sníženého tlaku (teplota tání >250°C (za rozkladu)].
Příklad 15 (2S, 3S)-6-Methoxy-1-methyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
K suspenzi přidaného dimalonátu (2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminu (1,26 g, 2,6 mmol) a 6-ethoxy-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-IH-indol-5-karbaldehydu v 15 ml dichlormethanu se v jedné dávce přidá triacetoxyborhydrid sodný (1,01 g, 4,8 mmol) .Po 30 minutách se . reakční směs zředí 10 ml vody a 3M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH asi 11. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva- se jednou extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí postupně 1M hydroxidem sodným a vodou, vysuší síranem sodným zkoncentruji. Chromatografií na silikagelu (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) se získá 127 mg (14%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum m/e· vypočteno pro M+H=366,2. Nalezeno 366,0. Pevná dihydrochloridová sůl se připraví reakcí s nadbytkem chlorovodíku v etheru a následným zkoncentrováním za sníženého tlaku.
Příklad 16 - vypuštěn
Příkladl7 (3S)- a (3R)-6-Methoxy-l,3-dimethyl-5-{[(2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-1,3-dihydroindol-2-on (Směs dvou díastereomerů)
K (+/-)-6-Methoxy-l,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol -5 -karbaldehydu (220 mg, 1,0 mmol) a dihydrochloridu ββ β·*·
167 ·· ·· ·· (2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylaminu (249 mg, 1,0 mmol) v toluenu (20 ml) a methanoiu (2 ml) se přidá triethylamin (222 mg, 2,2 mmol). Vzniklý roztok se 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku za azeotropického odstraňování vody. Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se suspenduje v 10 ml dichlormethanu. K dichlormethanové suspenzi se přidá triacetoxyborhydrid sodný (1,8 mmol, í,8 ml 1M roztoku v dichlormethanu) . Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Získaná směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší hydrogenuhličitanem sodným a zkoncentrují. -Chromatografií na. silikagelu (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) se získá 109 mg (29%) směsi titulních sloučenin v poměru 1 : 1 ve formě světle žlutého oleje. Pevná dihydrochloridová sůl se připraví reakcí s nadbytkem chlorovodíku v etheru a následným zkoncentrováním za sníženého tlaku.
Příklad 18
6-Methoxy-l,3,3-trimethyl-5-{ [ (2S,3S)-1-(5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-1,3-dihydroindol-2-on
K (2S, 3S) -5-methoxy-l,3,3-trimethyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu a methylesteru N1-(2-chlor-l-iminoethyl)hydrazinkarboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu se přidá uhličitan draselný (280 mg, 2,0 mmol) . Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 70°C. Poté se teplota zvýší na 140°C, aby se dosáhlo uzavření kruhu. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje další dávkou ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Chromatografií na silikagelu
168 (EtOAc/MeOH) se získá 27 mg (9%) špinavě bílé pevné látky [teplota tání >250°C (za rozkladu)]. Hmotnostní spektrum m/e vypočteno pro M+H=491,5. Nalezeno 491,5.
Příklad 19
6-Methoxy-l-methyl-7-{[1-(5-oxo-2,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-2 -f enylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
-Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podobným “-způsobem. · NMR (CDC13) δ 1,50 (m, 2H) , 1,9-2,2 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H), 2,62,8 (m, 4H) , 3,05 (m, 1H) , 3,15 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H) , 3,353,5 (m, 2H) , 3)6-3,8 (m, 2H) , 6,4 (s, 1H) , 6,7 (s, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7 38 (m, 3H), 7 4-7 8 (br s, 2H) . Hmotnostní spektrum
M/e=477 1 (p+1) TLC (10/1 CHCI3/CH3OH) Rf=0,7.
Preparativní postup 27 ( + /-) -3-(3-Brombutyl)-1-(terc-butyldimethylsilanyl)-4-fenylazetidin-2-on
K diethylaminu (4,32 g, 59,0 mmol) ve 22 ml tetrahydrofuranu se při 0°C přidá n-butyllithium (2,5M v hexanech, 50,6 mmol, 20,2 ml) . Po 15 minutách se roztok kanylou přidá k roztoku 1-(terc-butyldimethylsilanyl)-4-fenylazetidin-2-onu (11,0 g, 42,2 mmol) v 110 ml tetrahydrofuranu o teplotě -50°C. Výsledná směs se 2 0 minut míchá a přidá se k ní 1,3-dibrombutan. Získaný roztok se 1 hodinu míchá a přidá se k němu nasycený vodný chlorid amonný. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a extrahuje jednou etherem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje a chromatografuje (9:1 hexany/EtOAc) . Získá se 11,4 g (68 %) titulní sloučeniny ve «·
169 formě světle žlutého oleje. NMR (400 MHz, CDCI3) δ (komp., 10 H) , 4,21 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ’ 4,16 (d, J=2,5 Hz, 1 H) , 4,08 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 1,80-2,10 (komp., 4H), 1,67 (d, J=6,6 Hz, 3 H) , 0,90 (s, 9 H) , 0,18 (s, 3 H) , -0,22 (s, 3 H) ; Hmotnostní spektrum m/e vypočteno pro M+H=396,2. Nalezeno 396,0 (báze), 316.
Preparativní postup 28
Methylester (2R,5R)-, (2R,5S), (2S,5R)- a (2S,5S)-2-(aminofenylmethyl) -5-bromhexanové kyseliny (směs dvou diastereomerů .a jejich enantiomerů) .......
3-(3-Brombutyl)-1-(terc-butyldimethylsilanyl)-4-fenylazetidin-2-on v 75 ml 5% kyseliny sírové v methanolu se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Kyselina se zneutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 2,6 g titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje, kterého se použije v následujícím stupni bez přečištění.
Preparativní postup 29
Methylester (2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S) a (2R,3R,6R)-6-methyl-2-fenylpiperidín-3-karboxylové kyseliny (směs dvou diastereomerů a jejich enantiomerů)
K methylesteru 2-(aminofenylmethyl)-5-bromhexanové kyseliny v dimethylformamidu se přidá jodid sodný a hydrogenuhličitan sodný. Výsledná směs v dimethylformamidu se 1 hodinu míchá při 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem -chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (97:3 CHCls/MeOH) se ·« ©©'»·9
170 získá 1,63 g (90%) produktu ve ných diastereomerů. 'Ή NMR 10 H, oba diastereomery) , J=3,5 Hz, 1 Η) , 3,4,5 (s, 3
Η) , 2,92-2,99 (m, 1 Η) , (komp. , 2 Η) ,
formě směsi dvou neoddělitel-
(400 MHz, CDCI3) 57 ,17 -7,32 (komp.,
4,47 (d, J=5,0 Hz, 1 Η) , 3,97 (d,
Η) , 3,38 (S, 3 Η) , 3, 02-3,08 (m, 1
2,75-2,85 (komp., 2 Η) , 2,0-2,2
1,80-2,00 (komp., 3 Η) , 1,40-1,60 (komp., 2 Η) ,
1,20-1,30 (m, 1 Η),
1,20 (d, J=6,4 Hz, 3 Η) ,
1,07 (d, J=6,4
Hz, 3 H) ; Hmotnostní spektrum m/e vypočteno pro M+H=234,l. Nalezeno 234,2.
Preparativní postup 30
1-Benzylester 3-methylester (2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S) a (2R,3R,6R)-6-methyl-2-fenylpiperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny (směs dvou diastereomerů a jejich enantiomerů)
K methylesterů 6-methyl-2-fenylpiperidin-3-karboxylové kyseliny (1,63 g, 7,0 mmol) ve 20 ml 10% vodného hydrogenuhličitanu sodného se přid 0°C přidá benzylchlorformiát (1,25 g, 7,35 mmol) . Reakční směs se 45 minut míchá při 0°C, nechá zahřát na teplotu místnosti, dalších 30 minut míchá a poté rozdělí etherem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (9:1 hexany/EtOAc) se získá 1,62 g (63%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,1-7,4 (komp., 20 H, oba diastereomery), 6,1 (br, 1 H, menšinový diastereomer), 5,74 (d, J=3,6, 1 H, hlavní diastereomer), 5,05-5,26 (komp., 8 H, oba diastereomery), 4,67 (d, J=6,0 Hz, 1 H, hlavní diastereomer), 4,57 (m, 1 H, menšinový diastereomer), 4,10-4,20 (m, 2
H, hlavní diastereomer), 3,70 (s, 3 H, hlavní diastereomer),
3,59 (s, 3 H, hlavní diastereomer), 3,29 (zřejm.dt, J=4,5, 9,4
Hz, 1 H, hlavní diastereomer), 2,85 (m, 1 H, menšinový diastereomer), 2,27 (zřejm.dq, J=4,l, 13,7 Hz, menšinový diastereomer), 1,85-2,15 (komp., 4 H, oba diastereomery), ·· ·« — • · · · • · ·· • · · « «
171
1,55-1,80 (komp., 3 H, oba diastereomery), 1,34 (d, J=6,8 Hz,
H, hlavní diastereomer), 0,37 (d, J=7,l Hz, 3 H, menšinový diastereomer); 13C NMR (100 MHz) 5 172,8, 140,0, 136,7, 128,5, 128,4, 128,2, 128,0, 127,8, 127,7, 127,6, 127,2, 127,1, 127,0,
126,9, 126,4, 67,5, 66,9, 65,3, 56,4, 52,0, 47,5, 46,6, 44,3,
42,6, 3'0,2, 25,6, 22,1, 19,8, 17,2, 16,0; hmotnostní spektrum m/e vypočteno pro M+H=368,2. Nalezeno 368,2, 324,2 (báze).
Preparativní postup 3 1
Benzylester (2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S) a (2R,3R,6R)-3-karbamoyl-6-methyl-2-fenylpiperidin-1-karboxylové. kyseliny (směs dvou diastereomerů a jejich enantiomerů).
K chloridu amonnému (1,18 g, 22,1 mmol) ve.20 ml benzenu se při 0°C přidá trimethylaluminium (22,1 mmol, 11,0 ml 2, OM roztoku v toluenu) . Výsledná směs se 3 0 minut míchá při 0°C, během dalších 30 minut zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní 1-benzylester 3-methylester 6-methyl-2-fenylpiperidin-1,3-dikarboxylové kyseliny ve formě roztoku ve 20 ml benzenu. Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 0°C a opatrně rozloží 10 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Směs se 30 minut míchá a přefiltruje přes celit. Filtrační vrstva se promyje dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (CHC13, kterým se eluuje nepolární látka, a poté směs 95:5 CHCl3/MeOH, kterou se eluuje produkt) se získá 560 mg (36%) směsi titulních sloučenin ve formě bílé pěny. XH NMR (400 MHz, CDC13) 57,10-7,42 (komp., 20 H, oba diastereomery), 5,99 (d, J=5,l
Hz, 1 Η) , 5,68-5,90 (br, 2 H, oba diastereomery), 5,67 (d,
J=4,3 Hz, 1 H), 5,00-5,26 (komp., 4 H, oba diastereomery),
4,53 (m, 1 Η) , 4,17 (br, 1 Η) , 3,15 (m, 1 Η) , 2,75 (m, 1 Η) ,
172 • ·
2,28 (zřejm.dq, J=4,l, 13,2 Hz, 1 Η), 1,9-2,08 (m, 2 Η), 1,501,90 (komp., 5 H), 1,34 (d, J=6,6 Hz, 3 Η), 0,68 (d, J=7,l Hz, 3 H) ; 13C NMR (100 MHz) 0 174,2, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2,
128,1, 127,8, 127,6, 127,2, 127,1, 126,7, 67,6, 67,1, 56,9,
52,8, 47,4, 46,6, 30,2, 25,5, 22,3, 19,8, 16,3; Hmotnostní spektrum m/e vypočteno pro M+H=353,2. Nalezeno 353,0, 309,1,
219,0 (báze).
Preparativní postup 32
Benzylester (2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S) a(2R,3R,6R)-3-amino-6-methyl-2-fenylpiperidin-1 -karboxylové kyseliny (směs dvou diastereomerů a jejich enantiomerů)
Benzylester 3 -karbamoyl-6-methyl-2-fenylpiperidin-1karboxylové kyseliny (525 mg, 1,49 mmol) a octanu olovičitého (2,18 g, 4,92 mmol) v terc-butanolu se 19 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté nalije do ledově chladné 1M kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu. Vzniklá směs se 45 minut míchá a poté přefiltruje přes celit. Organická vrstva, se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 598 mg žluté pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v chloroformu a 2M chlorovodíku v etheru. Výsledný roztok se 2 hodiny míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (3:1 EtOAc/hexany) se získá 169 mg (35%) směsi titulních sloučenin ve formě bezbarvého oleje. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,1-7,6 (komp., 20 H, oba diastereomery) , 5,36 (d,
J=6,6 Hz, 1 Η) , 4,90-5,19 (komp., 5 Η) , 4,40-4,50 (m, 1 Η) ,
4,32-4,40 (m, 1 Η) , 3,58-3,61 (m, 1 Η) , 3,19-3,22 (m, 1 H)
2,20-2,30 (m, 1 Η) , 1,80-2,10 (komp., 3 H, oba diastereomery),
1,60-1,75 (m, 2 Η) , 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3 Η) , 1,07 (d, J=7,l • ··
173
Hz, 3 Η) . 13C NMR (100 136,7, 129,4, 128,4,
127,81, 127,7, 127,6,
67.2, 66,7, 62,2, 59,2,
25.3, 24,0,23,2, 21,1.
Preparativn
136,7, 127,83,
77,2, 76,9,
29,8, 25,4,
MHz) 5 156,0, 155,7, 139,8, 139,0, 128,2, 128,1, 128,07, 127,9,
127,4, 127,1, 127,0, 77,4,
51,4, 47,7, 46,5, 46,0, £ postup 33
Benzylester 3-[(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethyl)amino]- 6-methyl-2-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny
K benzylesteru 3-amino-6-methyl-:2-fenylpiperidin-l-karboxylové kyseliny a 6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu v 5 ml -methanolu se přidá NaBH3CN (3,13 mmol, 3,13 ml 1,0M roztoku v THF) a 250 μΐ octové kyseliny. Vzniklá směs se 3 dny zahřívá na 50°C, zředí dichlormethanem, promyje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 1 : 1) se získá 315 mg bílé pevné látky tvořené nedělitelnou směsí titulní sloučeniny a redukovaného aldehydu. Této směsi se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.
Příklady 20-23
6-Methoxy-l-methyl-7- [ (2R,3R,6R, )-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on,
6-methoxy-l-methyl-7- [ (2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl] -3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on, 6-methoxy-l-methyl-7 - [ (2S,3S,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on a 6-methoxy-l-methyl-7- [ (2R,3R,6S)-(6-methyl-27fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
'· ·
174
K benzylesteru 3- [ (6-methoxy-l-methyl-2-οχο-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethyl)amino] -6-methyl-2-fenylpiperidin-1-karboxy love kyseliny (275 mg, 0,52 mmol) a 10% palladia na uhlíku (25 mg) v 10 ml ethanolu se přidá mravenčan amonný (164 mg, 2,60 mmol) . Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes celit. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje (9:1:0,05 EtOAc/MeOH/nasycený NH4OH) . Získá se 48 mg (23%) 2,5-cis isomeru a 88 mg (43%) 2,5-trans isomeru titulních sloučenin jako racemátů. Každý ze vzorků se podrobí chirálnímu optickému štěpení pomocí HPLG- (sloupec Chiralcel OD 2,1 cm x 25 cm, 90:10:0,025 hexany/isopropylalkohol/ďiethylamin). Získá se 4,3 mg (2S, 3S, 6R)-isomeru, 20 mg (2S, 3S, 6S)-isomeru, 25 mg (2R,3R,6R)-isomeru a 4,0 mg (2R,3R,6S,)-isomeru.
(2R,3R,6R)- a (2S,3S,6S)-enantiomery: 3H NMR (400 MHz,
CDC13) δ 7,2-7,4 (komp., 5 Η) , 6,64 (s, 1 H) Z 6,49 (s, 1 Η) ,
4,23 (d, 1 H, J=3 2 Hz), 3,62 (d, 1 H, J=13, 8 Hz) , 3,49 (S, 3
Η) , 3,45 (d, 1 H, J=13,8 Hz), 3,36-3,40 (m, 1 Η) , 3,19 (s, 3
Η) , 2,84 (m, 1 Η) , 2,78 (ml Η), 2,56 (m, 1 H) , 2, 01-2, 09 (m,
Η) , 1,81-1,90 (m, 2 Η) , 1,64-1,80- (m, 2 Η) , 1,20-1,24 (m, 1
Η) , 1,17 (d, 3 H, J=6,8 Hz). 13C NMR (100 MHz) δ 170,0, 153,0,
142,6, 133,5, 128,2, 127,3, 126,7, 125,3, 116,3, 109,9, 57,0,
55,5, 55,4, 46,8, 46,1, 31,8, 29,6, 26,2, 25,5, 24,0, 19,0.
(2S,3S,6R)- a (2R,3R,6S)-enantiomery: 13C NMR (100 MHz)
5170,0, 153,0, 142,7, 133,4, 128,1, 127,3, 126,6, 125,1,
116,2, 125,1, 116,2, 109,8, 64,5, 55,4, 54,4, 53,4, 45,8,
31,8, 29,6, 28,3, 28,2, 25,5, 22,9; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ7,18-7,32 (m, 7 Η) , 6,62 (s, 1 Η) , 6,48 (s, 1 Η) , 3,92 (s, 1 Η) , 3,60 (d, J=14,0 Hz, 1 Η) , 3,48 S, 3 Η) , 3,38 (d, J=14,0 Hz, 1 Η) , 3,16 (s, 3 Η) , 2,70-2,83 (komp., 4 Η), 2,50-2,60 (m,
175
Η), 2,08 (m, 1 Η), 1,7 (br, 2Η) , 1,58 (m, 1 Η), 1,40-1,53 (komp., 2 Η), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3 Η).
Příklad 24 (Postup A) (2S,3S)-6-Methoxy-l-methyl-7-{[1-(5-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
K 6-methoxy-l-methyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (100 mg, 0,26 mmol), 4-methyl-5-imidazol-karboxaldehydu (116 mg, 1,06 mmol), a 5 kapkám octové kyseliny ve =2 ml methanolu se. při teplotě místnosti přidá 1,58 ml (1,58 mmol) l,0M kyanborhydridu sodného v tetrahydrofuranuu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté 3 dny při 50°C a zředí methylenchloridem. Methylenchlorídová směs se jednou promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (9:1 ethylacetát/methanol) se získá 83 mg (66 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny. Rf=0,05 (9:1 ethylacetát/methanol). MS (M+H)+=474,2; 3H NMR (400 MHz, CDC13) : δΐ,35-1,45 (m, 2H) ,
1,85-1,95 (bd, 1H) , 1,99 (s, 3H) , 1,99-2,15 (m, 2H) , 2,45-2,55 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,62-2,65 (bs, 1H), 2,70-2,80 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,90-2,95 (d, J=13,9 Hz, 1 Η) , 3,00-3,05 (d, J=10,7 Hz, 1
Η) , 3,10 (s, 3H) , 3,35-3,40 (m, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 3,60-3,65 (d, J=14,3 Hz, 2H) , 6,46 (s,'lH), 6,60 (s, 1H) , 7,15-7,30 (m,
3H) , 7,35-7,45 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) : δΐ1,4, 20,1, 25,5, 27,4, 29,6, 31,8, 45,3, 50,3, 53,7, 55,5, 56,2, 71,8,
109.8, 116,1, 125,2, 127,1, 128,2, 128,8, 133,2, 133,4, 141,2,
152.9, 170,0. Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrování se získá bílá pevná látka (teplota tání 225 až 229°C).
176
Přiklad 25
7-{[1-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-(2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino] methyl}-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Titulní sloučenina se připraví postupem A, při němž se použije 4(5)-imidazolkarboxaldehydu namísto 4-methyl-5-imidazolkarboxaldehydu. Chromatografií na silikagelu (9:1 ethylacetát/methanol) se získá 65 mg (54 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny. Rf=0,10 (9:1 ethylacetát/methanol) . MS (M+H) +=460,2 ; 3H NMR- ·,·(40 0 .-MHz, CDC13) : 5 1,40-1,50 (m, 2H) ,
1,85-1,95 (m, 1H) , 1,99-2-, 15· .(m,.. ;3H) , 2,50-2,55 (t, J=7,3 Hz,
2H) , 2,62-2,65 (bs, 1H) , 2,70-2,80 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 3,00-
3,05 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,13 ·ε, 3H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,42
(s, 3H) , 3,60-3,75 (dd, J=20,l Hz, 14,3 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H) ,
6,57 (s, 1H), 6,68 (s, 1H) , 7,20-7,30 (m, 3H) , 7,35-7,40 (m,
2H) , 7,42 (s, 1H) ; 13C NMR (10 0 MHz, CDC13) : Ó20, 0, 25,5, 27,2,
29,6, 31,7, 45,7, 51,9, 53,8, 55,4, 56,3, 109,9, 116,3, 125,8,
126,2, 127,1, 128,3, 128,6, 133,8, 134,8, 141,0, 153,0, 170,1. Dihydrochloridová. sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrování se získá bílá pevná látka.
Preparativní postup 34
3,5-Dimethyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd a 1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-karbaldehyd
K 5-methyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu (5,00 g, 45,4 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá DBU (6,91 g, 45,4 mmol) a methyl jodid (6,45 g, 45,4 mmol) . Roztok se přes noc míchá a poté rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 2-butanolem (3 x 100 ml). Spojené extrakty ·· ···· ·· · • · · • · ·«
177 se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Chromatografií (1:99 MeOH/CHCl3) se získá 1,03 g (23 %) sloučeniny 44015-106-1 (Rf=0,58, 12:78
MeOH/CH2Cl2) a 1,26 g (18%) sloučeniny 44015-106-2 (Rf=0,5,
12:78 MeOH/CH2Cl2) .
Příklad 26
7-{[1-(1,5-Dimethyl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-(2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Titulní sloučenina>,se připraví postupem A, při němž se použije 1,5-dimethyl-lH-imidazol-4-karbaldehydu (syntéza popsána výše) namísto 4-methyl-5-imidazolkarboxaldehydu. Chromatografií na silikagelu (9:1 ethylacetát/methanol) se získá 90 mg (70%) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny. Rf=0,09 (9:1 ethylacetát/methanol) . MS (M+H) +=488,2; NMR (400 MHz,
CDC13) : δΐ,37-1,46 (m, 2H) , 1,87 (s, 3H) , 1,88-1,92 (m, 1H) , 1,98-2,03 (m, 1H), 2,22-2,28 (t, J=ll,5 Hz, 1H), 2,50-2,53 (t,
J=7,3 Hz, 2H) , 2,68 (s, 1H) , 2,72-2,75 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 2,89-2,92 (d, J=6,9 Hz, 1 Ή) , 3,09 (s, 3H) , 3,20-3,22 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,52 (s, 3H),
3,59-3,62 (d, J=14,l Hz, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 7,17-7,29 (m, 4H) , 7,43-7,45 (m, 2H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ8,1, 20,0, 25,4, 27,5, 29,5, 31,2, 31,7, 44,7, 52,2, 53,6,
55.4, 56,4, 71,9, 109,7, 115,8, 124,7, 126,6, 127,7, 129,0,
133.4, 135,6, 141,6, 152,7, 169,9. Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrování se získá bílá pevná látka.
178
Příklad 27
6-Methoxy-l-methyl-7- [ (2S,3S)-(2-fenyl-l-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
2-Imidazolidinthion (10 g, 97,89 mmol) a methyljodid (6,70 ml, 107,67 mmol) ve 2 0 ml absolutního ethanolu se 2 hodiny míchají při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní stejný objem diethyletheru. Výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se 22,9 g (96 %) hydrojodidu 2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-lH-imidazolu ve formě špinavě bílé pevné látky, které.,.,se použije, pro následující reakci. 6-Methoxy-l-methyl-7-[(2S,3S)-(2-f(enylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on (500 mg, 1,32 mmol) a hydrojodid 2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-lH-imidazolu (402 mg, 1,65 mmol) v 5 ml n-propanolu se 2 dny míchají při teplotě zpětného toku. Reakční směs se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se 1 x promyje nasyceným uhličitanem draselným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (95:5 ethylacetát/methanol) se získá 123 mg (21 %) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. Rf=0,12 (9:1 ethylacetát/methanol) .· ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δθ,67-0,70 (t,
J=7,4 Hz, 3H), 1,36-1,49 (m, 4H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,92-2,04 (m, 3H) , 2,39-2,43 (m, 1H) , 2,51-2,55 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 2,63 (s, 1H), 2,73-2,78 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,16-3,19 (m, 1H) , 3,30 (s, 1H) , 3,34-3,38 (d, J=14,4 Hz, 1H) , 3,49 (s, 3H) , 3,60-3,64 (d, J=14,4 Hz, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 7,15-7,32 (m, 5H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δΐ1,8, 19,3, 20,3,
25,4, 27,5, 29,5, 31,7, 45,1, 53,4, 55,4, 56,2, 57,9, 72,1, 109,7, 115,9, 124,8, 126,5, 127,7, 128,7, 133,3, 141,7, 152,8,
169,9. Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrování se získá bílá pevná látka.
·· ····
179 ee ee • · · e e e ee e e e e e • e · · ee ee ee e e e e e e e · * e e e eee ee e e e eee e e · e e e e ee ee
Příklad 28
7-[(2S,3S)-(1-Benzoxazol-2-yl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
K dihydrochloridu 6-methoxy-l-methyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolin-2-onu (50 mg, 0,11 mmol), čerstvě namletému uhličitanu draselnému (61 mg, 0,44 mmol) a katalytickému jodidu draselnému v 3 ml 1,4-dioxanu se přidá 2-chlorbenzoxazol (126 mg, 0,11 mmol). Reakční směs se. 5 dní zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatograf ií na silikagelu (99:1 chloroform/methanol a poté 3:1 ethylacetát/hexan) se· získá '31 mg (56%) titulní sloučeniny ve formě světle hnědého oleje. MS (M+H) +=497,2; 1H NMR (400 MHz,
CDC13) : δΐ,75-1,85 (m, 1H) , 1,85-1,95 (m, 3H) , 2,55-2,60 (t,
J=7 Hz, 2H), 2,80-2,85 (t, J=7 Hz, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H) ,
3,30 (s , 3H), 3,30-3,40 (t, J=13 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,82-
3,92 (q , J=13,5 Hz, 2H) , 4,16-4,21 (dd, J=13 Hz, 3,8 Hz, 1H) ,
5,74-5,’ 76 (d, J=5,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,90 (s, 1H),6,95-
6,99 (t , J=8,5 Hz, 1H), 7,10-7,14 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,19-7,21
(d, J=7 ,9 Hz, 1H) , 7,24 -7,28 (m, 4H) , 7,68-7,70 (d, J=7,5 Hz,
2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ24,2, 25,5, 26,8, 29,6, 31,7,
41,4, 46,0, 55,5, 56,9, 58,5, 108,5, 110,2, 116,0, 116,4,
120,3, 123,8, 125,7, 126,8, 127,5, 128,3, 129,3, 133,7, 137,7, 143,2, 148,5, 152,9, 162,3, 169,9. Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrování se získá bílá pevná látka (teplota tání: 181 až 183°C).
• ·
180
Příklad 29
6-Methoxy-1-methyl-7-{[1-((2S)-5-oxopyrrolidin-2-ylmethyl)-(2S, 3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-1Hchinolin-2-on
K (S)-(+)-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinonu (1,0 g, 8,69 mmol) a triethylaminu (1,21 ml, 8,69 mmol) v 50 ml methylenchloridu se přidá 1,66 g (8,69 mmol) p-toluensulfonylchloridu. Vzniklý roztok se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Organický roztok se jedenkrát promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje ,a,.. zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (95:5 ethylacetát/metha-nol) se . získá 1,65 g (71 %) 5-oxopyrrolidin-2-ylmethylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny ve formě bílého prášku, který se - použije v následujícím stupni. Rf=0,29 (95:5 ethylacetát/methanol) . ' 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,65-1,80 (m,
1H), 2,15-2,35 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,954,05 (m, 1H) , 6,53 (bs, 1H) , 7,30-7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,74-7,76 (d, J=8,4 Hz, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ21,7,
22,8, 29,3, 52,6, 72,0, 127,9, 130,1, 132,4, 145,4, 178,0. K 150 mg (0,40 mmol) 6-methoxy-1-methyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu, uhličitanu draselnému (55 mg, 0,40 mmol) a katalytickému jodidu draselnému ve 4 ml dimethylformamidu se přidá 5-oxopyrrolidin-2-ylmethylester toluen-4-sulfonové kyseliny (107 mg, 0,40 mmol). Vzniklá suspenze se 16 hodin zahřívá na 60°C. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje 3 x vodou, 2 x vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (85:15 ethylacetát/methanol) se získá 19 mg (10 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pěný. Rf=0,10 (85:15 ethylacetát/ methanol). MS (M+H)+=477,2; 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δΐ,30-1,60 (m, 3H) , 1,78-1,82 (dd, J=12,6, 3,0 Hz, 1H) , 1,98-2,16 (m,
6H) , 2,20-2,30 (m, 1H) , 2,50-2,52 (dd, J=12,6, 11,0 Hz, 1H) ,
181 • ·
2,54-2,58 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,68 (bs, 1H), 2,76-2,80 (t,
J=7,4 Hz, 2H) , 3,14 (s, 3H), 3,25-3 29 (m, 1H), 3,30 (bs, 1H) ,
3,37-3,40 (ď, J=13 9 Hz, 1H) , 3,49 (s, .3H), 3,62-3,66 (d,
J=13,9 Hz, 1H) , 3,86-3,91 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,50- •6,55
(bs, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 7,20-7,30 (m, 5H) ; 13C NMR (100 MHz,
CDC13) : δ20,1, 25,0, 25,5, 27,3, 29,6, 29,9, 31,8, 45,6,. 50,8,
53,7, 55,5, 56,3, 61,.1, 72,4, 109,9, 116,28, 127,1, 128,3,
128,9, 133,6, 140,6, 152,9, 170,0, 177,5. Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrování se získá bílá pevná látka (teplota tání: 203 až 207°C) .
.···/'-,-=··'·-·····-'.:/· p ř i k 1 a d 3 0
6-Methoxy-l-.methyl-7-{· [1- ( (2R) -5-oxopyrrolidin-2-ylmethyl) -(2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
K 1,0 g (8,69 mmol) (R) -(-)-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidinonú a triethýlaminu (2,42 ml, 17,37 mmol) v 80 ml methylenchloridu' se při 0°C přidá 1,01 ml (13,03 mmol).. methansulf onylchloridu. · Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při 0°C, načež se z něj odstraní rozpouštědlo. Chromatografií na silikagelu (10:1 ethylacetát/methanol) se získá 1,54 g (92%) 5-oxopyrrolidin-2-ylmethylesteru methansulfonová kyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky, které se použije v následujícím stupni. Rf=0,2l (10:1 ethylacetát/methanol). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,82-1,88 (m, 1H) , 2,25-2,40 (m, 3H) , 3,06 (s, 3H) , 3,98-4,02 (m, 1H) , 4,05-4,09 (dd, J=10,2, 7,1 Hz 1H) , 4,224,25 (dd, J=9,l, 3,7 Hz 1H) , 6,96 (bs, 1H) . Ke 150 mg (0,40 mmol) 6-methoxy-l-methyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl] -3 , 4-dihydro-H-chinolin-2-onu, uhličitanu draselnému (55 mg, 0,40 mmol) a katalytickému jodidu draselnému v 5 ml dimethylformamidu se přidá 5-oxopyrrolidin-2-ylmethylester
182 methansulfonové kyseliny (92 mg, 0,47 mmol). Vzniklá suspenze se 16 hodin zahřívá na 70 °C. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje 3 x vodou a 2 x vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (9:1 ethylacetát/ methanol) se získá 3 0 mg (16 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny. Rf=0,20 (9:1 ethylacetát/methanol) . MS (M+H) +=477,2;
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,45-1,60 (m, 2H) , 1,65-1,78 (m, 1H) , 1,90-2,15 (m, 5H) , 2,18-2,30 (m, 3H) , 2,36-2,41 (dd, J=13,l,
6,7 Hz, 1H) , 2,53-2,57 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,75-2,80 (m, 3H) ,
3,03-3>06 (m, 1H), 3,14 (s, 3H) , 3,45-3,49 (m, 2H) , 3,53 (s,
3K) 3,67-3,75 (m, 2H) , 6,0.8 (bs, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,66 Js,
1H) , 7,24-7,36 (m, 5H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ21,2, 25,3,
25,5, 27,0, 29,7, 31,8, 45,3, 52,5, 55,5, 56,2, 61,5, 72,0,
109,9, 116,1, 127,3, 128,1, 129,4, 133,6, 140,4, 152,9, 170,0,
178,0. Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrování se získá bílá pevná látka.
Příklad
7-[(2S, 3S)-(1-Isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
6-Methoxy-l-methyl-7- [ (2S,3S)-(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on (100 mg, 0,26 mmol) a 2-jodpropan (0,058 ml, 0,58 mmol) v acetonitrilu se 2 dny míchají při 0°C. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje jednou nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (9:1 ethylacetát/methanol) se získá 38 mg (34 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje. Rf=0,08 (9:1 ethylacetát/methanol). MS (M+H) +=422,1; ’Ή NMR (400 MHz,
CDC13) : δθ,66-0,68 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,00-1,02 (d, J=6,5 Hz,
183
3H) , 1,35-1,42 (m, 1Η) , 1,50-1,53 (bd, J=13,0 Hz, 1H) , 1,911,97 (m, 1H), 2,02-2,07 (m, 1H), 2,22-2,28 (t, J=ll,5 Hz, 1H),
2,53-2,57 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,64 (s, 1H) , 2,75-2,79 (t, J=7,4
Hz, 2H), 2,94-3,02 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,38-3,42 (d, J=14,6
Hz, 1H) , 3,54 (s,. 3H) , 3,60 (s, 1H) , 3,66-3,69 (d, J=14,6 Hz, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 7,19-7,29 (m, 3H) , 7,36-7,38 (m, 2H) . 13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 0 12,0, 20,3, 21,1, 25,5,
27,7, 29,6, 31,8, 44,1, 45,0, 48,5, 55,5, 56,3, 109,8, 112,8,
116,0, 124,9, 126,7, 127,8, 129,2, 133,5, 141,5, 152,9, 170,0.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po žkoncentrování se získá bílá pevná látka. ... .... Příklady 32 a 33 (3R)- a (3S)-6-Methoxy-l,3-dimethyl-7-[(2S,3S)-(l-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on (směs diastereomerů) a (3R)- a (3S)-6-methoxy-l,3-dimethyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on (směs diastereomerů)
K 6-methoxy-l-methyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-díhydro-lH-chinolin-2-onu (250 mg, 0,66 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se při 0°C přidá KHMDS (0,726 mmol, 1,45 ml 0,5M roztoku v toluenu). Vzniklý roztok se 10 minut míchá, načež se k němu přidá methyljodid (0,045 ml, 0,726 mmol). Po lOminutovém míchání se tento postup zopakuje s další dávkou roztoku KHMDS (0,726 mmol, 1,45 ml) a methyljodidu (0,045 ml, 0,726 mmol). Vzniklý roztok se 10 minut míchá při 0°C a 1 hodinu při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva promyje jedenkrát vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (9:1 ethylacetát/ methanol) se získají dvě směsi titulních sloučenin X (dva ! ,& . hi ;t
• í
184 nedělitelné diastereomery, 36 mg, 13% výtěžek) a Y litelné diastereomery, 60 mg, 22% výtěžek).
(dva neděX: Rf=0,26 (9:1 ethylacetát/methanol) ; NMR (400 MHz,
CDC13) : 51,18-1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 1,39-1,49 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H) , 2,06-2,11 (m, 4H) , 2,49-2,62 <m, 3H) , 2,67 (s, 1H) , 2,79-2,81 (d, J=9,8 Hz, 1H) , 3,04-3,07 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H), 3,36-3,39 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 3,49-3,51 (d, J=6,4 Hz, 3H) ,
3,62-3,67 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,61-6,63 (d,
J=8,9 Hz, 1 H) , 7,21-7,34 (m, 5H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) :
515,6, 20,1, 27,3, 29. 35,5, 45,0, 45,5, 55,4, 56,1, 57,5,
74,0, 109,9,' 115,8, 124,4, 126,7, 127,8, 128,6, 13 3,2, 141,5,.
152,8, 172,6; MS (M+H)+=408,l ...
Y: Rf=0,ll (9:1 ethylacetát/methanol) ; 1H NMR (400 MHz,CDC13) : 51,18-1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 1,39-1,42 (m, 1H) , 1,581,62 (m, 1H), 1,86-2,10 (m, 3H), 2,10-2,13 (d, J=12,6 Hz, 1H),
2,54-2,63 (m, 2H) , 2,74-2,82 (m, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 3,22-3,26 (d, J=12,0 Hz, 1H) , 3,37-3,41 (d, J=14,5 Hz, 1H) , 3,47-3,49 (d, J=4,0 Hz, 3H) , 3,50-3,63 (m, 2H) , 3,86 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,60-6,61 (d, J=5,8 Hz, 1H) , 7,19-7,28 (m, 5H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : 5 15,7, 20,1, 28,2, 29,9, 33,4, 35,5, 46,1,
47,7, 55,2, 64,2, 110,1, 116,1, 124,7, 126,4, 128,1, 133,2,
138,2, 142,5, 153,0, 172,7. Dihydrochloridové soli každé z těchto sloučenin se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrování se vždy získá bílá pevná látka.
Příklad 34
7-{[1-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-(2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-IH-chinolin-2-on
185
Stupeň 1: 6-Methoxy-l-methyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidin-3-ylaminó)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on (750 mg, 1,98 mmol) a N-BOC-2-isothiokyanatoethylamin (400 mg, 1,98 mmol) ve 20 ml benzenu se míchají 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje jedenkrát vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografii na silikagelu (6:1 ethylacetát/ hexan) se získá 800 mg (70% výtěžek) terc-butylesteru [2-({3-[(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethyl) amino]-2-fenylpiperidin-l-karbothioyl}amino)ethyl]karbamové kyseliny. Rf=0,ll (6:1 ethylacetát/hexan).
Stupeň 2: terc-Butylester [2-((3-[(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethyl)amino] -(2S, 3S)-2-fenylpiperidin-1-karbothioyl}amino)ethyl]karbamové kyseliny (800 mg, 1,38 mmol) se 4 hodiny při teplotě místnosti míchá ve směsi 30 ml methylenchloridu a 10 ml trifluoroctové kyseliny. Ze směsi se odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený uhličitan draselný. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se (2-aminoethyl)amid 3-[(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethyl)amino]-2-fenylpiperidin- 1-karbothiové kyseliny. Rf=0,18 (90:10:1 methylenchlorid/ methanol/nasycený vodný NH4OH) .
Stupeň 3: (2-Aminoethyl)amid 3-[(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethyl)amino]-(2S,3S)-2-fenylpiperidin-l-karbothiové kyseliny (660 mg, 1,38 mmol) a oxid rtuúnatý (600 mg, 2,75 mmol) ve 30 ml ethanolu se 4 hodiny míchají při teplotě zpětného toku. Černá reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (9:1 chloroform/methanol) se získá 225 mg (37% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje. Rf=0,06 (9:1 chloroform/methanol). MS (M+H) +=448,2; hí NMR (400 • ·
186
MHz, CD3OD) : 5 1,79-2,00 (m, 4H) , 2,49-2,53 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 2,80-2,84 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,19-3,23 (m, 1H) , 3,25 (s, 3H) , 3,28-3,31 (m, 1H) , 3,48-3,54 (m, 1H) , 3,61 (bs, 1H) , 3,66 (s,
3H) , 3,69 (s, 4H) , 3,75-3,89 (m, 4H) , 5,14-5,15 (d, J=5,6 Hz,
1H) , 6,77 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 3H), 7,57-7,59 (d, J=7,3 Hz, 2H) . 13C NMR (100 MHz, CD3OD) : δ24,0, 35,5, 26,1,
30,2, 32,6, 44,0, 44,2, 47,1, 562, 57,8, 61,6, 61,9, 111,5,
118,1, 127,5, 127,8, 129,5, 129,9, 130,1, 134,6, 137,0, 154,9,
161,3, 172,4. Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu V ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrování se získá bílá pevná látka.
Příklad
6-Methoxy-l-methyl-7-{ [1-((2S)-1-methyl-5-oxopyrřolidin-2-ylmethyl)-(2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
K 6-methoxy-l-methyl-7-{[1-(5-oxopyrrolidin-2-ylmethyl)-(2S, 3S)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lHchinolin-2-onu (194 mg, 0,408 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 18 mg (0,448 mmol) 60% hydridu sodného (suspenze minerálním oleji). Vzniklá směs se 20 minut míchá, načež se k ní přidá methyljodid (0,028 ml, 0,448 mmol) a po jednohodinovém míchání 60% hydrid sodný (suspenze v minerálním oleji, 18 mg, 0,448 mmol). Reakční směs se přes noc míchá, přidá se k ní malé množství vody .a směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje dvakrát vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu (95:5 ethylacetát/ methanol) se získá 25 mg (13%) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje. Rf=0,07 (9:1 ethylacetát/methanol). MS (M+H) +=491,2; 3Η NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,42-1,60 (m, 3H) , 1,84-1,88 (dd, J=13,4 Hz, 4,8 Hz, 1H) , 2,01-2,14 (m, 5H) , ····
187
2,17-2,24 (m, 2H) , 2,54-2,57 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 2,67-2,73 (m, 1H) , 2,76-2,78 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 3,13 (s, 3H) , 3,21-3,24 (d, J=10,9 Hz, 1H) , 3,32-3,33 (d, J=3,0 Hz, 1H) ,
3,36-3,40 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,61-3,68 (m, 2H), 6,49 (s, 1H) , 6,65. (s, 1H) , 7,18-7,34 (m, 5H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ 20,4, 23,9, 25,5, 27,5, 29,6, 31,8, 45,4, 54,2,
55,5, 56,3, 58,0, 59,9, 72,7, 109,9, 116,0, 127,1, 128,1,
129,0, 133,6, 140,9, 152,8, 170,0, 175,0. Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se k roztoku produktu v ethylacetátu přidá 2M chlorovodík v etheru. Po zkoncentrováni se získá bílá pevná látka.
Příklad 36
Příprava 6-methoxy-1-methyl-7(R)(5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4 -dihydro-1H-chinolin-2-onu
Stupeň 1
Methylester hydroxy-(6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)octové kyseliny
K suspenzi 2,0 g (0,0091 mol) 6-methoxy-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoin-7-karbaldehydu ve 200 ml ethylacetátu se přidá 15 ml (0,015 mol) IN roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Vznikne dvoufázový roztok. K této směsi se přidá roztok 0,6 g (0,012 mol) kyanidu sodného v 10 ml vody. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní další dávka (0,2 g, 0,004 mol) kyanidu sodného v 10 ml vody. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se extrakcí oddělí od vodné vrstvy, promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří na surový kyanohydrin (o 87% čistotě podle NMR) ve formě zlatohnědé pevné látky. Surový ····
188 ·· * Λ
·· • · ·· kyanohydrin se míchá ve 100 ml methanolu a vzniklou směsí se nechá probublávat plynný chlorovodík, dokud nevznikne roztok. Tato směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se trituruje s 25 ml vody a 3 0 minut míchá při teplotě místnosti. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 1,2 g (48 %) methylesteru hydroxy-(6-methoxy-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)octové kyseliny ve formě amorfní bílé pevné látky. 1H NMR (CDC13) 2,51 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 5,25 (s, lHs) , 6,66 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) . Hmotnostní spektrum: m/e=280,0 (p+1). TLC (3/1 chloroform/ethylacetát) Rf=0,3.
Stupeň 2
Methylester (6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oxooctové kyseliny
K roztoku 1,2 g (0,0043 mol) hydroxy-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)octové kyseliny ve 40 ml acetonu se přikape 1,6 ml 2,67M roztok kyseliny chromové ve směsi kyseliny sírové a vody (Jonesovo činidlo) . Reakční směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Aceton se dekantováním oddělí od zelené sraženiny a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 1,0 g (84 %) (6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oxooctové kyseliny ve formě amorfní žluté pevné látky. 1H NMR (CDC13) δ 2,60 (m, 2H) ,
2,90 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 6,80
189 • '·
(s, 1H) , 7,40 (s, 1H) . Hmotnostní spektrum: m/e=277,9 (p+1).
TLC (3/1 chloroform/ethylacetát) Rf=0,8.
Stupeň 3
Methylester 2-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)akrylové kyseliny
Suspenze 3,1 g (0,008.7 mol) methyltrifenylfosfoniumbromidu ve 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -2 0°C a přikape se k ní 2,5M roztok n-butyllithia v tetrahydrofuranu. Tato směs se pomalu zahřeje na +5_°C, přičemž vznikne žlutý roztok. Získaná směs se ochladí na -20°C a přidá se k ní 2,2 g (0,0079 mol) methylesteru (6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oxooctové kyseliny.: Reakční směs ,se zahřeje na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a přefiltruje. Filtrát se odpaří. Hnědý olejovitý zbytek se chromatografuje na 75 g silikagelu za použiti chloroformu jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 1,8 g (83 %) methylesteru 2-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)akrylové kyseliny ve formě amorfní pevné látky. NMR (CDC13) δ2,58 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 3,70 (s, 6H) , 5,70 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) . Hmotnostní spektrum: m/e=276 (p+1). TLC (5/1 methylenchlorid/ ethylacetát) Rf=0,90.
Stupeň 4 terč-Butylester trans-3-nitro-2-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny
Směs 3,7 g (0,018 mol) trans-3-nitro-2-fenylpiperidinu a 7,8 g (0,036 mol) N-terc-butyloxykarbonylanhydridu se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2,5 ml
·· ···· « ee * · · · · · · ··· · · ···· · · · ···· • · · · ··· ·· ·· ·«
190 (0,018 mol) triethylaminu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a poté extrahuje 2 0 ml vody a 2 0 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi hexanu a methylenchloridu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí. Získá se 2,8 g (51 %) terc-butylesteru trans-3-nitro-2-fenylpiperidin-l-karboxylové kyseliny ve formě žlutého oleje. ’Ή NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H) , 1,45 (m, 1H) , 1,80 (m, 2H) , 2,45 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 5,0 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H). TLC (3/1 chloroform/ethylacetát). Rf=0., 65
Stupeň 5 terc-Butylester 3-[2-methoxykarbonyl-2-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)ethyl]-cis-3-nitro-2-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny
2,2 g (0,0072 mol) terc-butylesteru trans-3-nitro-2-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny a 1,8 g (0,0065 mol) methylesteru 2-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 7 -yl) akrylové kyseliny se smísí v 20 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi se přidá 0,2 ml (0,0014 mol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enU. (DBU). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek chromatografuje na 50 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí. Získá se 2,9 g (77%) terc-butylesteru 3-[2-methoxykarbonyl-2-(6methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hydrochinoin-7-yl)ethyl]-cis-3-nitro-2-fenylpiperidin-l-karboxylové kyseliny jako diastereomerní směs ve formě amorfní pevné látky. TLC
191 (3/1 methylchlorid/ethylacetát) Rf=0,45. Hmotnostní spektrum m/e=582 (p+1), 526 (p-56) , 482 (p-100) .
Stupeň 6 terc-Butylester 3-[3(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)propyl-3(R)-nitro-2(S)-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny a terc-butylester 3-[3(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)propyl-3(S)-nitro-2(R)fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny
K roztoku 2,9 g (0,005 mol) terc-butylesteru 3-[2-methoxykarbonyl-2-(6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin- 7 - yl) ethyl - cis - 3.-nitro^2 - f enylpiperidin-1 -karboxylové kyseliny ve 200 ml etheru se přidá,0,26 g (0,012 mol) tetrahydroboritanu lithného. Vznikne bílá pevná sraženina. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, přidá se k ní další dávka (0,26 g, 0,012 mol) tetrahydroboritanu lithného, směs se míchá dalších 24 hodin a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 100 ml směsi ethylacetátu a vody v poměru 50 : 50. Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá.
Ethylacetátová vrstva se oddělí , od vodné vrstvy, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na 80 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla, izolují se dva čisté produkty ve formě amorfní pevné látky. První produkt (TLC Rf=0,41; l/l chloroform/ethylacetát) byl na základě rentgenové analýzy konečného produktu určen jako diastereomeřní směs terc-butylesteru 3- [3 (R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-l-methyl-2oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)propyl-3(R)-nitro-2(S)fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny. NMR (CDC13) δ 1,42 (s, 9H), 1,42-1,6 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,4-2,9 (m, 9H), 3,30 (s, 3H) , 3,50-3,90 (m, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 6,65 (s, 1H) , 6,75 (s, • ·
192 ·· ··
1H) , 7,20 (s, 5H) . Druhý produkt (TLC Rf=0,32) byl na základě rentgenové analýzy konečného produktu určen jako diastereomerní směs terc-butylesteru 3-[(3(R,S)-hydroxy-2-(6methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)propyl3(S)-nitro-2(R)-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny. 13C NMR (CDC13) δΐ,4Ό (s, 9H) , 1,5-2,0 (m, 4H) , 2,4-2,55 (m, 4H), 2,553,0 (m, 5H) , 3,25 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,60-3,80 (m, 3H) ,
3,80 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,l-7,3(m, 5H).
Stupeň 7 terc-Butylester 3'(S) -amino- [3 (R,S) -hydroxy-2- (6-methoxy-l-methyl-2-οχΰ-Ι,2,3,4-tetrahydrochinoin-7-yl)-propyl]-2(R)-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,5 g (0,0009 mol) terc-butylesteru 3-[3(R,S)-hydroxy-2 -(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinolin-7-yl)propyl-3(S)-nitro-2(R)-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v 50 ml ethanolu se přidá přibližně 500 mg Raneyva niklu. Reakční směs se 18 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 343,5 kPa, poté přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 20 ml směsi vody a ethylacetátu (50/50) . Hodnota pH roztoku se 1M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2. Ethylacetátový extrakt se vysuší a odpaří. Získá se 0,23 g výchozího nitroalkoholu. Hodnota pH vodné vrstvy se 1M hydroxidem sodným upraví na 8,5 a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Získá se 0,22 g terc-butylesteru 3(S)-amino-[3(R,S)-hydroxy-2-(6-methoxy-lmethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-propyl] -2(R)-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny ve formě amorfní pevné
látky . τΗ NMR (CDCI3) δ 1,30 (s, 9H) , 1,65 (m, 1H) , 1,78 (m,
3H) , 2,0 (m, 1H), 2,40 (m, 1H) , 2,60 (t, 2H) , 2,82(t, 2H) ,
3,20 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 3,60 (m, 1H) , 3,70 (d, 2H) , 3,80
193
(s, 3H) , 4,05 (m, 1H) j 5,38 (s,
1H) . 7.25 (m. 3H) , 7.35 (m, 2H) .
1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,80 (s,
Hmotnostní spektrum: m/e=524 (p+1). TLC (1/1 methylenchlorid/hexan) Rf=0,05.
Stupeň 7A terc-Butylester 3(R)-amino- [3-(R,S)-hydroxyl-(6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)propyl]-2(S)-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny
NMR (CDC13) δ 1,2 (s , 9H) ,' 1,6-1,8 (m, 5H) , 2,2 (m, 1
H) , 2,4 (m, ,1H) , 2,55 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,25
(s, 3H) , 3,4 (m, -1H),..- 3,55 (m, 1H) , 3,70 (m, 2H) , 3,75 (s,
3H) , 3,95 (m, 1H) , 4,65 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) ,
7,2- 7,4 (m, 5H) . Hmotnostní spektrum m/e=524,l (p+1) TLC (1/1
ethylacetát/methylenchlorid) Rf=0,l
Stupeň 8
Á fe
W terc-Butylester 3(R,S)-(1-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro7 chinolin-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dekan-7-karboxylové kyseliny
Roztok 0,22 g (0,00042 mol) terc-butylesteru 3(S)-amino-[3(R,S)-hydroxy-2 -(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)propyl]-2(R)-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v 15 ml methylenchloridu se ochladí na 5°C. K tomuto roztoku se přidá 0,08 ml (0,0006 mol) triethylaminu a 0,032 ml (0,00042 mol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se 15 minut míchá a poté promyje zředěným hydrogenuhličitanem sodným. Methylenchloridový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Získá se 0,16 g (75%) terc-butylesteru 3(R,S)-(1-methyl-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinolin-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro [4,5]děkan-7-karboxylové kyseliny ve
194 formě diastereomerní směsi. Hmotnostní spektrum: m/e=506,l (p+1) .
Stupeň 8A terc-Butylester 3 (R, S)-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-5(R)-6(S)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dekan-7-karboxylové kyseliny jako diastereomerní směs
Hmotnostní spektrum: m/e=506,l (p+1).
Separace terc-butylesteru 3(S)-(6-methoxy-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinolin-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro [4 , 5] děkan-7-karboxy lově kyseliny a terc-butylesteru
3(R)-(6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl) -5(S) -6 (R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]děkan-7-karboxylové kyseliny.
200mg vzorek diastereomerní směsi připravené ve stupni 8 se chromatografuje na sloupci Chiralpak AD (5 cm x 25 cm) za použití směsi hexanu a isopropylalkoholu v poměru 90 : 10 s obsahem 0,1 % diethylaminu jako elučního činidla'. Frakce 1 (90 mg) eluovaná v čase 13,7 min byla identifikována jako terc-butylester 3(R)-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl) -5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]děkan-7-karboxylové kyseliny. τΗ NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H) , 1,60-1,80 (m, 4H) , 2,20 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,80 (m,2H), 2,85-3,0 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 3,70 (m,
1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,95 (m, 1H) , 5,20 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) ,
6,88 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 2H). Hmotnostní spektrum: m/e=506,l (p+1). Frakce 2 (90 mg) eluovaná v čase
21,3 min byla identifikována jako terc-butylester 3(S)-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochínoin-7-yl)-5(S)-6(R) - fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]děkan-7-karboxylové kyseliny.
195 Ů • · • · • · • · • · • · ·· · • · • · ··· ·· • · · · · · • · · · • · · · • · · · · *· «·
13C NMR (CDCI3 δΐ,40 (s, 9H) , 1,6-1,8 (m, 4H) , 2,25 (m, 1H),
2,45 (m, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H), 3,35
(S, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 4,0 (m,
1H) , 5,2 (s, 1H) , 6,62 (S, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 7,30 (m, 3H) ,
7,58 (m, 2H). Hmotnostní spektrum: m/e -506, 1 (p+1) .
Stupeň 9
Hydrochlorid 6-methoxy-1-methyl-7(R)-(5(S) -6(R) -fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu
-Roztok '10C mg (0,0002 mol) terc-butylesteru 3(R)-(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro [4,5]děkan-7-karboxylové kyseliny v 10 ml dioxanu se-nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje se směsí methanolu a isopropyletheru. Získá se 28 mg hydrochloridu 6-methoxy-1-methyl-7(R)-(5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu ve formě zlatohnědé pevné látky. Hmotnostní spektrum: m/e=406,0 (p+1). 10 mg této hydrochloridové soli se rozpustí v malém množství směsi ethylacetátu a vody. Hodnota pH vzniklého roztoku se upraví na 9,5. Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Získá se 6-methoxy-1-methyl-7(R)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on jako volná báze. 1H NMR (CDC13) 51,2-2,2 (m, 13H) , 2,55 (m, 2H) , 2,75 (m, 4H) , 2,90 (m, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 3,22 (s, 3H) , 6,30 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) ,
7,30 (m, 3H), 7,50 (m, 2H).
Příklad 37
Hydrochlorid 6.-methoxy-l-methyl-7- (S) - (5 (S) -6 (R) -fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu ·· ·· ····
196
Hmotnostní spektrum: m/e=406,1 (p+1) . 1H NMR (D6 DMSO)
δΐ,8-2,35 (m, 8H), 2,4-2,6 (m, 4H) , 2,7 (m, 2H), 3, 1-3,3 (m,
3H) , 3,22 (s, 3H) , 3,3-3,5 (m, 3H) , 3,60 (S, 3H) , 4 ,8 (br s,
1H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (s, 3H), 8,0 (s, 2H) .
Pří klad 3 8
Hydrochlorid 6-methoxy-l-methyl-7(R,S)-(5(R)-6 (S) -fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl]-3-4-dihydro-lH-chinolin-2-onu
--- Hmotnostní spektrum: : m/e=4 volná báze) δ 1,5-2,1 (m, 6H) , 2,:
(s, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,22 (m,
2H) , 5,95 (sý 1 Η) , 6,55 (s, 1
2H) .)
Preparativní
06, 1 (p+1) . NMR (CD Cl3;..
;0 (m, 2Hj , 2,80 (m, 4H) , 3,,0
1H) , 3,65 (S, 3H) , 3,70 (m,
Η) , 7,30 (m, 3H) , 7,52 (m,
postup 34
6-Hydroxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
5,74 ml roztoku 1,OM bromidu boritého v dichlormethanu se pod atmosférou dusíku přidá k dichlormethanovému roztoku 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (500 mg, 2,62 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny, nalije do ledové vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (150 ml) Spojený organický extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina ve formě růžové pevné látky (392 mg, 84 %) . XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,52-2,56 (2H,
m) , 2,77-2,81 (2H, m) , 3,28 (3H,s), 6,62-6,67 (2H, m) , 6,92 (1H, d, J=8,72 Hz), m/z (APCI) 176 (M-l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min,
4.
197 '* ** · sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125x4 mm), 2,51 min.
Preparativní postup 35 l-Methyl-6-(1-fenylsulfanylcyklopropoxy)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
K suchému toluenovému roztoku [1-jodcyklopropylsulfanyl]benzenu (375 mg, 1,36 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá 6-hydroxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on (200 mg, 1,13 mmol) a uhličitan stříbrný (312 mg, 1,13 mmol). Reakční směs se zahřívá ,na 55°C. Reakce je dokončena až poté, co se k reakční směsi ještě třikrát přidají reakční činidla. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje, aby se odstranil uhličitan stříbrný a filtrát se zkoncentruje za. sníženého tlaku. Získá se surový produkt, který se podrobí mžikové chromatografií za použití 30% ethylacetátu v hexanu. Získá se titulní sloučenina ve formě viskózního oleje (64 mg, 17% výtěžek). Ti.NMR (400 MHz, CDC13) δΐ,31-1,33 (2H, m) , 1,411,43 (2H, m), 2,59-2,62 (2H, m), 2,83-2,87 (2H, m), 3,31 (3H,
S) , 6,86-6,98 (4H, m) , 7,20-7,31 (2H, m) , 7,44-7,47 (2H, m) .
m/z (APCI+) 326 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec
Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125x4 mm), 6,59 min.
Preparativní postup 36
6-Cyklopropoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Naftalen (1,0 g, 7,85 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v tetrahydrofuranu (7,5 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá čerstvě odříznutá dávka kovového lithia (54 mg, 7,85 mmol. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti,
• e· · · ···· ·· · · · · ι·
9 9 9 9 '· • 9 9 9 9 9 9 9 · ·· «·· 9 9 99 9 9 dokud se nezíská zmavě zelený roztok lithiumnaftalenidu. Tento roztok se ochladí na -78°C a během 1 minuty se k němu přidá 1-methyl-6-(1-fenylsulfanylcyklopropoxy)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (170 mg, 0,53 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 17 minut míchá, načež se k ní přidá voda a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojený organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití 30% ethylacetátu v hexanu. Získá se titulní sloučenina (42 mg, 36% výtěžek).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δθ,72-0,75 (4H, m) , .2 ,,58.-2,6.2, .
(2H, m) , 2,82-2,86 (2H, m) , 3,30 (3H, s) , 3,66-3,70 (1H, m) , .
6,82-6,92 (3H, m). m/z (APCI + ) 218 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 Mm, 125x4 mm), 4,713 min.
Preparativni postup 37
6-Cyklopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd
Roztok hexamethylentetraaminu (58 mg, 0,42 mmol) v trifluoroctové kyselině (1,38 ml), se pod atmosférou dusíku 1 hodinu zahřívá na 70°C. Ke vzniklé směsi se při teplotě místnosti přidá roztok 6-cyklopropoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH- chinolin-2-onu (3 0 mg, 0,13 8 mmol) . Reakční směs se přes noc zahřívá na 65°C, ochladí na teplotu místnosti, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem (30 ml) . Spojené frakce se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje za použití 40% ethylacetátu v hexanu. Získá se titulní sloučenina ve formě pevné látky (13 mg, 37% výtěžek). 3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,84-0,87 (4H, m) , •V z
199
2,64-2,267 (2H, m), 2,94-2,98 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,80-3,85 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,39 (1H, s), 10,33 (1H, s). m/z (APCI+) 246 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125x4 mm), 4,454 min.
Příklad
Dihydrochlorid 6-cyklopropoxy-l-methyl-7-[(2S-fenylpiperidin-3S-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu
Suchý toluenový roztok (0,5 ml) 6-cyklopropoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-7-karbaldehydu (12,5 mg, 0,051 mmol) a 2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylaminu (13,5 mg, 0,077 mmol) sé 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní triacetoxyborhydrid sodný (32,4 mg, 0,153 mmol) . Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje za použití 5% methanolu v methylenchloridu. Získá se volná báze titulní sloučeniny (9 mg, 44% výtěžek). Dihydrochloridová sůl se připraví za použití l,0M HCl v Et2O (45 μΐ) . Získá se titulní sloučenina. ’Ή NMR (volná báze, 400 MHz, CDC13) δθ,660,89 (4H, m) , 1,63-1,74 (1H, m) , 1,98 (1H, m) , 2,03-2,15 (1H,
m) , 2,21-2,23 (1H, m) , 2,57-2,60 (2H, m) , 2,76-2,82 (2H, m) ,
2,70-3,16 (2H, m), 3,29-3,32 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,51 (2H, d, J=13,8 Hz) , 3,63-3,66 (1H, m) , 4,19 (1H, s) , 6,65 (1H, s) ,
6,90 (1H, s), 7,19-7,35 (5H, m) . m/z (APCI+) 406 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μιη, 125x4 mm),'4,701 min.
200
Příklad. 40
7-{[2R,S-(4-Fluorfenyl)piperidin-3R,S-ylamino]methyl}-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Suchý toluenový roztok (5 ml) 6-methoxy-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu (150 mg, 0,687 mmol) a 2R,S-(4-fluorfenyl)piperidin-3R,S-ylaminu (200 mg, 1,03 mmol) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu triacetoxyborhydrid sodný (437 mg, 2,06 mmol). Reakční směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku..,., a zbytek se chromatografuje za použití 2-10% methanolu v methylenchloridp. Získá se titulní sloučenina (218 mg, 80% výtěžek) . 1H NMR (400 'MHz, CDC13) 81,52-1,56 (1H, m) , 1,62-1,69 (1H, m) , 1,95-1,99 (1H, m) , 2,02-2,12 (1H, m) , 2,53-2,57 (2H, m) , 2,76-2,79 (2H,
m), 2,87-2,95 (2H, m) , 3,20 (3H, s) , 3,33-3,38 (1H, m) , 3,40 (1H, d, J=13,9 Hz), 3,46 (3H, s) , 3,67 (1H, d, J=13,9 Hz),
4,16 (1H, d, J=l,7 Hz), 6,49 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,96-7,01 (2H, m) , 7,23-7,27 (2H, m) . m/z (APCI+) 398 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 /zm, 125x4 mm), 3,978 min. Dihydrochloridová sůl se připraví za použití l,0M HCl/Et2O a má formu pevné látky.
Příklad 41
6-Methoxy-l-methyl-7- [1-(2-oxo-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolin)-7-ylmethyl-2-(4-fluorfenyl)piperidin-3-ylamino]methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Reakcí, které bylo použito při přípravě 7-{[2R,S-(4-f luorfenyl)piperidin-3R,S-ylamino]methyl}-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu se také získá titulní slouče, *
201 nina (82 mg, 19% výtěžek) . m/z (APCI+) 601 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 gm, 125x4 mm), 5,436 min.
Přiklad
7-{[2S-(4-Fluorfenyl)piperidin-3S-ylamino]methyl}-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Chirální seprací za použití preparativní HPLC se z 7-{[2R,S-(4-fluorfenyl)-piperidin-3R,S-ylamino]methyl}-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (200 mg) získá titulní sloučenina (72 mg). 1H NMR (volná báze, 400 MHz, CDC13) 51,48-1,59 (1H, m), 1,61-1,66 (1H, m), 1,97-2,02 (1H, m), 2,102,14 (1H, m), 2,56-2,59 (2H, m), 2,78-2,83 (2H, m), 2,84-2,86 (2H, m) , 3,23 (3H, s), 3,34 (1H, m) , 3,41 (1H, d, J=14,1 Hz),
3,51 (3H, s), 3,65 (1H, d, J=14,l Hz), 3,98 (1H, d), 6,51 (1H, s) , 6,69 (1H, s) , 6,97-7,01 (2H, m) , 7,30-7,34 (2H, m) . m/z (APCI+) 398 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok óctanu ámonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett
Packard ODS Hypersil 5 /zrn, 125x4 mm), 4,221 min.
Preparativní postup
6-Ethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on l,0M terc-Butoxid draselný v tetrahydrofuranu (5,65 ml, 5,65 mmol) se přidá k 6-hydroxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (200 mg, 1,13 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá ethyljodid (452 μΐ, 5,65 mmol) . Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a přes noc zahřívá na 45°C. Získaná sůl se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Spojený filtrát se zkoncentruje. Zbytek se se chromatografuje za použití směsi
202 ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla.
Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (76 mg, 33% výtěžek). ’Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,36 (3H, t, J=6,9 Hz),
2,58 (2H, m) , 2,82 (2H, m) , 3,29 (3H, s) , 3,96 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,71 (2H, m) , 6,84 (1H, d, J=8,7 Hz), m/z (APCI+) 206 (M+l) . HPLC (gradient 2 00mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 μπι, 125x4 mm), 4,453 min.
Preparativní postup
6-Ethoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd .....
Podobným způsobem, jakým se připraví 6-cyklopropyl-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehyd, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné
látky. TH NMR (400 MHz, CDC13) δ1,47 (3H, t, J=7,0 Hz) , 2,65
(2H, mj , 2,93 (2H, m) , 3,36 (3H, s) , 4,14 (2H, q, 7,1 Hz),
6,81 (1H, s), 7,42 (1H, s) , 10,45 (1H, s). m/z (APCI+) 233,9
(M+l). HPLC (gradient 2 0 OmM vodný tlumivý roztok octanu
amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125x4 mm), 4,167 min.
Příklad 43
Dihydrochlorid 6-ethoxy-1-methyl-7-[(2S-fenylpiperidin-3S-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu
Suchý toluenový roztok (3,86 ml) 6-ethoxy-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu (90 mg, 0,386 mmol) a 2S-fenylpiperidin-3S-ylaminu (102 mg, 0,579 mmol) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu triacetoxyborhydrid sodný (245 mg, 1,158
203
mmol). Reakční směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje za použití 5 až 10% methanolu v methylenchloridu. Získá se volná báze titulní sloučeniny ve formě viskózní pryskyřice. Titulní sloučenina se získá za použití l,0M HCl/Et2O (620 μΐ) jako sraženina, která se odfiltruje. τΗ NMR (volná báze, 400 MHz, CDC13) δΙ,ΙΟ (3H, t, 7,0 Hz), 1,42-1,45 (1H, m) , 1,88-1,95 (1H, m) , 2,02-2,12 (1H, m) , 2,53 (2H, m) , 2,76 (2H, m) , 2,84 (2H, m) , 3,13 (3H,
s), 3,27 (1H, m), 3,37 (1H, d, J=13,9 Hz), 3,58 (1H, d, J=13,9
Hz), 3,67 (1H, m) , 3,73 (1H, m) , 3,92 (1H, d, J=2,l Hz), 6,46 (1H, s) , 6,57 (1H, s), 7,18-7,28 (5H, m) . m/z (APCI + ) 394 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok- octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 μτη,. 125x4 mm), 4,436 min.
Příklad 44
Dihydrochlorid 6-hydroxy-1-methyl-7-[(2S-fenylpiperidin-3S-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu
Suchý toluenový roztok (9,0 ml) 6-hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu (200 mg, 0,976 mmol) a 2S-fenylpiperidin-3S-ylaminu (258 mg, 1,46 mmol) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu triacetoxyborhydrid sodný (620 mg, 2,93 mmol). Reakční směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje jednou zředěným hydrogenuhličitaném sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na olej. Po přídavku 1,95 ml 1,0 M HCl/Et2O se získá tmavá pevná látka, která se nechá vykrystalovat ze směsi isopropylalkoholu a isopropyletheru. Získá se titulní sloučenina ve formě žlutých krystalů (270 mg, 63% výtěžek). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,97-2,01 (1H, m) , 2,28-
• • .0 0 • · 0 0 0 '0 0 0 0 0 0 0 '0 0 0 00 0 0
'0 0 0 0 '0 0
• 0 0 '0 0 0 0'
0 0' ‘0 0 0 0 0 0 0 00
204
2,32 (1H, tn) , 2,45-2,48 (1H, m) , 2,49-2,52 (1H, m) , 2,52-2,56 (2H, m) , 2,79-2,82 (2H, m) , 3,29 (3H, s) , 3,34 (1H, m) , 3,66 (1H, m) , 3,86 (1H, d, J=13,3 Hz), 4,03 (1H, bs) , 4,12 (1H, d,
J=13,l Hz), 5,01 (1H, bs) , 6,62 (1H, s) , 6,93 (1 H, s) , 7,537,55 (3H, m) , 7,69-7,70 (2H, m) . m/z (APCI + ) 366 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μνη, 125x4 mm), 3,006 min.
Příklad 45
Dihydrochlorid 7-{[2R,S-.(.4-Fluorfenyl)piperidin-3R,S-ylamino]methyl}-6-methoxy-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu
Suchý toluenový roztok (5 ml) 6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu (115 mg, 0,561 mmol) a 2R,S-(4-fluorfenyl)piperidin-3R,S-ylaminu (163 mg, 0,841 mmol) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se knšmu triacetoxyborhydrid sodný (357 mg, 1,68 mmol) . Reakční směs se přes noc míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje za použití 5 až 15% methanolu v methylenchloridu. Získá se volná báze titulní sloučeniny (Í20 mg, 56% výtěžku). Titulní sloučenina se připraví za použití 1,0 M HCl/Et2O a je ve formě špinavě bílé pevné látky. ’Ή NMR (volná báze, 400 MHz, CDC13) 61,50-1,54 (1H, m) , 1,63-1,68 (1H, m) , 1,97-2,01 (1H, m) ,
2,07-2,11 (1H, m), 2,52 (2H, m) , 2,84 (2H, m) , 2,91 (2H, m) ,
3,30 (1H, d, J =14,1 Hz), 3,37 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,58 (1H,
d, J=14,1 Hz), 4,12 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,47 (1H, s), 6,64 (1H,
S) , 6,96-7,01 (2H, m) , 7,23-7,28 (2H, m) . m/z (APCI+) 384
(M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu
amonného/acetonitrii, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 μτη, 125x4 mm), 3,592 min.
205
• · ·· 4 4 '4 4 4·· 4
• • • 4 • 4 4 4 4 * 4
• • • · • · • 4 · l'·
•
4 • • 4 • 4 • 4' * · '44 4 •4 4 4 4 · '44 • 4 4 4
Preparativní postup 40
7-Jod-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Trifluoracetát stříbra (2,32 g, 10,48 mmol) se přidá k suchému methylenchloridovému (100 ml) roztoku 6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (1,0 g, 5,24 mmol). Ke vzniklé směsi se během 15 minut přikape methylenchloridový (100 ml) roztok jodu (1,33 g, 10,48 mmol) . Reakční směs se přes noc míchá. Vysrážené jodidové soli stříbra se odfiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje za použití 50% . ..ethylacetátu. v hexanu. Získá se titulní . sloučenina (795 mg, 48% výtěžek) . 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ2,57-2,61 (2H, m) , 2,81-2,85 (2H, m) , 3,27 (3H, s) , 3,82 (3H, s) , 6,62 (1H, s) , 7,31 (1H, s). m/z (APCI+) 318 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μιη, 125x4 mm), 4,959 min. '
Preparativní. postup 41 (3R,S-5R,S-6S)-3-(6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7^yl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terc-butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]děkan
Směs terc-butylesteru (5R,S-6S)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en-7-karboxylové kyseliny (1,0 g, 3,17 mmol), 7-jod-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (2,51 g, 7,93 mmol), tetra-n-butylamoniumchloridu (0,88 g, 3,17 mmol), chloridu lithného (14 mg, 0,032 mmol) a mravenčanu draselného se odplyní a udržuje pod atmosférou dusíku. K této směsi se přidá octan palladnatý (80 mg, 0,32 mmol). Reakční směs se odplyní, 15 hodin míchá při 60°C a přidá se k ní další 7-jod6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on (0,5 g, 1,58
00 •4 0 . 0 4 0 10 0 0000
• • 0 0 •0 0 '0 0 0 0 '0
• 0 00 4 4 · 0 0 0
•
• 0 0 0 0 · 0 0' 0 0 0 ' • 00 ·· 0 4 0 0 0 0 0 0
206 mmol), mravenčan draselný (0,4 g, 4,8 mmol) a octan palladnatý (40 mg, 0,16 mmol) . Reakční směs se přes noc míchá při 60°C, ochladí a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a ke zbytku se přidá voda (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické frakce se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití 35% ethylacetátu v hexanu. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (580 mg, 36% výtěžek). /H NMR (400
MH z, CDC13) δ 1,44 (9H, . Sj , 1,65 (2H, m) , 1,75 (1H, m) , - 1,85
--(1Ή, m), 2,20 (1H, m) , 2,59 (2H, m)2,70- (1H, m) , 2,82 •C2H,.
m) , 3,32 (3H, s), 3,78 (3H mol), 3,83-3, 85 · (-2H, - m) , 3,86 (1H,
m) , 4,26 (1H, m) , 5,34 (1H, sj, 6,66 (1H, s) , 6,83 (1H, S) ,
7,22 (1H, m) , 7,23-7,32 (2H, m) , 7,57-7,60 (2H, m). m/z (APCI+)
507,5 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125x4 mm), 7,414 min.
Příklad 46
Hydrochlorid (3R, S-6S-5R, S) -3- (6;met.hoxy-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu
Trifluoroctová kyselina (0,230 ml) se přikape k míchanému a chlazenému (0°C) roztoku (3R,S-5R,S-6S)-3-(6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terc-butoxykarbony-1)-azaspiro[4,5]děkanu (45 mg, 0,89 mmol) v dichlormethanu (8 ml) . Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (10 ml) . Hodnota pH vodné směsi se vodným hydroxidem sodným (4M) upraví na 10,0 a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml) . Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo
·· • · '· r9 9 '· · ··«·
• • • · 9 9 9 9 • • •
• • 9 9 9 • • '·
•
• • • · 9 9 9 • • • ·
·· • · • 99 9Λ • · • ·
207 se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se smísí s 1,OM HCl v etheru (0,09 ml). Po resuspendován! v isopropylalkoholu se odfiltruje titulní sloučenina ve formě pevné látky (19 mg, 49% výtěžek). ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (2H, m) , 1,98 (1H, m) , 2,16 (1H,
m) , 2,30 (1H, m), 2,58 (2H, m) , 2,62 (IH, m) , 2,80 (2H, m) ,
2,82 (1H, m) , 3,20-3,23 (2H, m) , 3,26 (3H, s) , 3,52 (IH, s) ,
3,61 (3H, s) , 3,70 (1H, m), 3,90 (IH, m) , 6,53 (IH, s) , 6,56
(1H, s) , 7,28- 7,34 (3H, m), 7,45- 7,47 (2H, m) . m/z (APCI + ) 407
(M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μιη, 125 x 4 mm ), 4,170 min.
Příklad 47
Dihydrochloríd S,S-7- [ (l-dimethylaminoacetyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2 -onu mg S,S-6-methoxy-1-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (0,25 mmol) se pod atmosférou dusíku smísí se 26 mg N,N-dimethylaminooctové kyseliny (0,25 mmol) v 670 μΐ dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 139 μΐ triethylaminu (1,00 mmol) a poté 59 mg chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny (0,25 mmol). Žlutý roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a rozdělí vodou. Vodná vrstva se extrahuje jednou dichlormethanem. Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se přečistí nejprve chromatografií na Biotage Flash 12 za použití směsi dichlormethanu a methanoiu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla a poté mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40 nm) za použití elučního gradientu dichlormethan/methanol 95 : 5 až 85 : 15. Získá se 64 mg ·· 44 4 44 44 4444
4 4 4 4 4 '· 4 4 * · • 4 44 ··· ·· · ····· ······ 4 • · · · ··· · 4 · 4 •4 44 4·4 44 ·· 44
208 titulní sloučeniny (55 %) . XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,65 (1H,
m) , 1,92 (3H, tn) , 2,23 (6H, s) , 2,56 (2H, t, J=7,24 Hz), 2,82 (2H, t, J=7,24 Hz), 2,93 (1H, m) , 3,10 (1H, m) , 3,17 (2H, d,
J=5,8 Hz), Hz), 3,27 (3H, s) , 3,62 (3H, s) , 3,64 (1H, d,
J=15,76 Hz), 3,77 (2H, m) , 5,98 (1H, d, J=5,8 Hz), 6,75 (1H, s) , 6,98 (1H, s) , 7,27 (3H, m) , 7,54 (2H, d, J=7,3 Hz) . M/z (APCI+) 465 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett
Packard ODS ‘Hypersil 5 μιη, 125 x 4 mm ) , 3,080 min.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml 1M chlorovodíku v diethyletheru a, výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku.
Příklad48
Dihydrochlorid S,S-6-methoxy-l-methyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridin-2-ylacetyl)piperidin-3-ylamino]methyl)-3,4-dihydro-lH..... -chinolin-2-onu mg S,S-6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (0,25 mmol) se smísí se 43 mg 2-pyridyloctové kyseliny (0,25 mmol) v 670 μΐ dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 139 μΐ triethýlaminu (1,00 mmol) a poté 59 mg chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny (0,25 mmol). Žlutý roztok se přes noc třepe při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a rozdělí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40 nm) , za použití směsi dichlormethanu a' methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se 50
209
mg titulní sloučeniny (40 %) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ m) ,
1,86 (3H, m) , 2,54 (2H, t, J=8,05 Hz) , 2,82 (2H, t, J=8,05
Hz) , 2,97 (1H, m) , 3,14 (1H, m) , 3 , 25 (3Η, s: ), 3,63 (3H, s),
3,77 (3H, m), 3,89 (1H, d, J=15,31 Hz) , 3,96 (1H, d, J=15,31
Hz) , 6,02 (1H, d, C r=5,8 Hz), 6,73 1 :ih, s) , 6, 96 (1H, s) , 7,32
(5H, m) , 7 ,56 (2H, m) , 7 ,72 (1H, m) , 8, 43 (1H, . m) . M/z (APCI+)
499,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 Mm, 125 x 4 mm ), 4,008.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, -k. methanelickému roztoku se přidá 1 ml 1,0M roztoku chlorovodíku -v. diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Příklad 49
Dihydrochlorid S,S-6-methoxy-l-methyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridin-3-ylacetyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu mg S,S-6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methy]-3,4-díhydro-lH-chinolin-2-onu (0,25 mmol) se smísí se ‘43 mg 3-pyridyloctové kyseliny (0,25 mmol) v 670 μΐ dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 139 μΐ triethylaminu (1,00 mmol) a poté 59 mg chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny (0,25 mmol). Žlutý roztok se přes noc třepe při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a rozdělí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40 nm), za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se 66
0000 • 0 0
00 • 0 0 · • 0 00 • · · · • 0 0 0
0 0
210 mg titulní sloučeniny (53%). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δΐ,97(3Η, m) , 2,53 (2H, t, J=7,68 Hz), 2,82 (2H, t, J=7,68 Hz), 2,99 (1H, m) , 3,15 (1H, m) , 3,25 (3H, s) , 3,62 (3H, s) , 3,64 (1H, d, J=14,ll Hz), 3,81 (4H, m) , 6,01 (1H, d, J=5,60 Hz), 6,73 (1H, s) , 6,95 (1H, s) , 7,32 (5H, m) , 7,53 (2H, m) , 8,37 (2H,
m). M/z (APCI + ) 499,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125 x 4 mm ), 3,690.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v .diethyletheru· a. vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Příklad 50
Dihydrochlorid S,S-6-methoxy-l-methyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridin-4-ylacetyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu mg S,S-6-methoxy-1-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-3 , 4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (0,25 mmol) se smísí se 43 mg 4-pyridyloctové kyseliny (0,25 mmol) v 670 μΐ dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 139 μΐ triethylaminu (1,00 mmol) a poté 59 mg chloridu bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny (0,25 mmol). Žlutý roztok se přes noc třepe při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a rozdělí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40 nm) , za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se 51 mg titulní sloučeniny (41 %) . ’Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δΐ,51 ·· ·· · ·· ·· ···· • · · · ···· · · · • · ·· ··· ··· ····· ·*···· · • · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· ··
211
(1H, m) , 1,88 (3H, m), 2,54 (2H, t, J=7,89 Hz), 2,83 (2H, t,
J=7, 89 Hz) , 2,97 (1H, m) , 3,17 (1H, m) , 3,26 (3H, S) , 3,63
(3H, s) , 3,77 (5H, m) , 6,01 (1H, d, J=5,81 Hz), 6,74 (1H, s),
6,96 (1H, s) , 7,18 (2H, m) , 7,32 (3H, m) , 7,53 (2H, d) , 8,40
(2H, d) . M/z (APCI + ) 499,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 /zrn, 125 x 4 mm), 3,589.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří,za sníženého tlaku.
Příklad 51
Dihydrochlorid S,S-7-{[1- (imidazol-1-ylacetyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}- 6-methoxy-1-methyl-3,4 - dihydro-1H-. -chinolin-2-onu mg S,S-6-methoxy-l-methylr7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-3,4-dihydro-lH-čhinolin-2-onu (0,25 . mmol.) se smísí s 31 mg imidazolu-1-yloctové kyseliny (0,25 mmol)) v 670 μΐ dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 139 μΐ triethylaminu (NEt3) (1,00 mmol) a poté 59 mg chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny (0,25 mmol). Žlutý roztok se přes noc třepe při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a rozdělí dvakrát nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu (23 až 40 nm) , za použití 95:5 CH2CI2/ CH3OH. Získá se 85 mg produktu (70
%) . XH NMR (400 MHz, CD3OD) δΐ, 70 (1H, m) , 1,96 (3H, m) , 2,52
(2H, t, J= = 7,66 Hz) , 2,82 (2H, t, J=7 ,66 Hz), 2/99 (1H, m) ,
3,24 (3H, s) , 3 ,25 (1H, m) , 3, 61 (3H, s), 3,61 (3H, m) , 4,96
• · * • · · · • · · · · • · · . · ·· ··
(1H, d, J= 16,94 Hz) , 5,07 (1H, d, J=16,94 Hz) , 5,92 (1H , d,
J=5,6 Hz), 6,75 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=3,9 Hz), 7,00 (1H, s) ,
7,34 (3H, m) , 7,51 (3H, m) . M/z (APCI+) 488,1 (M+l) . HPLC
(gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125 x 4 mm), 2,896.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml 1,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Methylesfer imidazol-l-yloctové kyseliny
Pod atmosférou dusíku se smísí 1,0 g imidazolu (14,7 mmol) s 824 mg hydroxidu draselného (14,7 mmol), 2,0 g uhličitanu draselného (14,7 mmol) a 82 mg benzyltriethylamoniumchloridu (7,34 mmol) ve 40 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se přidá 695 μΐ methylbromacetátu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje dichlormethanem, a filtrát se odpaří.. .za sníženého tlaku. Získá se bezbarvý, olej. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na Biotage Flash 40 (eluční činidlo: směs CH2CI2/CH3OH v poměru 95:5). Získá se 300 mg bílé pevné látky (27 %) . LH NMR (400 MHz, CD3OD) δ3,75 (3H, s) , 4,91 (2H, s) ,
6,96 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,64 (1H, s).
Imidazol-l-yloctová kyselina
300 mg methylesteru imidazol-l-yloctové kyseliny v 12 ml vody se 6 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 240 mg bílé pevné látky (9 7%) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4,79 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Přiklad 52
Dihydrochlorid S,S-6-methoxy-l-methyl-7-[(1-(1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu mg S,S-6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (0,25 mmol) se smísí se 30 mg 3 -(chlormethyl) [1,2,4]oxadiazolu (0,25 mmol), 105 μΐ. diisopropylaminu a 2 ml acetonitrilu. Vzniklá směs se přes noc, třepe..... Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek . se dvakrát rozdělí mezi dichlormethan a nasycený hydrogenuhličitanu sodný. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Žlutá pryskyřice se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40 nm) , za použití směsi dichlormethanu a methanolu v
poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se 73 mg produktu
(63 %) . 4H NMR. (400 MHz, CD3OD) δ 1,49 (1H, m) , 2,03 (2H, m) ,
2,30 (1H, m), 2,52 (2H, m) , 2,67 (1H, s) , 2,80 (2H, m), 3,08
(1H, d, J=ll,0 Hz) , 3,20 (3H, s) , 3,33 (3H, m) , 3,44 (3H, s),
3,59 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,63 (1H, d, J=2,9 Hz) , 3,81 (1H, d,
J=14,7) , 6,62 (1H, s) , 6,74 (1H, s) , 7 27 (1H, t, J= :7,3 Hz) ,
7,33 (2H, m), 7,41 (2H, d, J=6,9 Hz), 9,10 (1H, s). M/z (APCI+)
462,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 μm, 125 x 4 mm),4,461.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Příklad 53
Dihydrochlorid S,S-6-methoxy-7-{[1-(2-methoxyethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2- onu
23,5 μΐ 2-bromethylmethylether (0,25 mmol)se rozpustí ve 2 ml acetonitrilu. Ke vzniklému roztoku se přidá 95 mg S,S-6-methoxy-1-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (0,25 mmol) a 105 μΐ diisopropylaminu. Reakční směs se 2 dny třepe. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát rozloží mezi dichlormethan a .nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická, vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za . sníženého tlaku. Zbytek se přečistí nejprve mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40 nm) , za použití směsi dichlormethanu a methanolu s obsahem 1 % triethylaminu, a poté mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40 nm), za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 s obsahem
0,1 % triethylaminu . Získá se 2 6 mg .produktu (24 %) . τΗ NMR
(400 MHz, CD3OD) δΐ ,54 (2H, m) , 2,02 (3H, m) , 2,20 (1H, m) ,
2,51 (2H, m), 2,70 (2H, m) , 2,79 (2H, m) , 3,20 (3H, s) , 3,22
(3H, s) , 3,23 (1H, m), 3,38 (4H, m) , 3,43 (3H, s) , 3,64 (1H,
d, J =13,7 Hz), 6,63 (1H, s) , 6,75 (1H, s) , 7,29 (5H, m) . M/z
(APCI+) 438,3 (M+lj. HPLC (gradient 20OmM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 fm, 125 x 4 mm), 4,720.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml
1,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
•· ·· · · · ······ • · · · « · 6 · · · · • · · · 4 · · * · ·
Příklad 54
Dihydrochlorid S,S-7-{[1-(2,3-dihydroxy-propyl)-2-fenylpiperidin-3 -ylamino] methyl}-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu
21,9 μΐ 3-brom-l,2-propandiolu (0,25 mmol) se rozpustí ve 2 ml acetonitrilu. K acetonitrilovému roztoku se přidá 95 mg S,S-6-methoxy-1-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (0,25 mmol) a 105 μΐ diisopropylaminu,· 95 mg · 6^methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (0,25 mmol) a 105.μΐ „diisopropylaminu.. Reakční. směs se 2 dny třepe. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát rozloží mezi dichlormethan a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí nejprve mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40 nm), za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1 s obsahem 0,1 % ..triethylaminu a poté mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40 nm), · za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 s obsahem 0,05 % triethylaminu.
Získá se 19 mg produktu (17 %) · 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,52
(1H, m) , 1,79 (1H, m) , 2,08 (3H, m), 2,51 (2H, m) , 2,61 (2H,
m), 2,80 (2H, t, J=7,4 Hz) , 3,20 (3H, s), 3,31 (6H, m), 3,35
(3H, s) , 3,68 (1H, d, J: = 13,1 Hz) , 3,85 (1H, m) , 6,64 (1H, s) ,
6,79 (1H, s) , 7,30 (5H, m) . M/z (APCI + ) 454,2 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125 x 4 mm), 3,608.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml
2»t6 *»·* · • · · • * · • · · 4* • · • 9 «· ··
Ι,ΟΜ roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Příklad 55
Dihydrochlorid S,S-7 - {[1-(2-dimethylaminoethyl)-2-fenylpiperidin-3 -ylamino] methyl-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu mg 2 -(Ν,N-dimethylamino)ethylchloridu (0,25 mmol) se smísí s 95 mg S,S-6-methoxy-l-methyl-7-[.(2-fenylpiperiďin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinólin-2-ónu (0,25 mmol) a 105.'μί diisopropylaminu ve 2 ml - acetonitrilu. Reakční směs se 2 dny třepe. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát rozloží mezi .dichlormethan a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu (23 až 40 nm) , za použití gradientu 9:1 CH2C12/CH3OH až 8:2 CH3OH/triethylamin. Získá se 24 mg produktu (21 %) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ΐ,51 (2H, m) , 2,02 (3H, m) , 2,10 (6H, s) , 2,17 (1H, m) , 2,50 (4H, m), 2,54 (2H, m) , 2,81 (2H, t, J=7 88 Hz)', 3,18 (1H, m) , 3,21 (3H, s) , 3,36 (1H, d, J=l3,5 Hz), 3,44 . (3H, s), 3,44 (1H, m) , 3,62 (1H, d, J=13,7 Hz), 6,63 (1H, s) , 6,75 (1H, s) ,
7,30 (5H, m) . M/z (APCI+) 451,3 (M+l). HPLC (gradient 2 0 OmM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μτη, 125 x 4 mm) 3,346.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Příklad 56
Dihydrochlorid 6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2 -onu
441 mg benzylesteru 3-[(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-1-karboxylové kyseliny (0,82 mmol) se rozpustí ve 40 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 55 mg 10% palladia na uhlíku.' Reakční směs se 4,2 5 hodiny v Parrově
..^zařízení třepe za tlaku vodíku 309,15 kPa a poté přefiltruje -..'přes celit. Katalyzátor se několikrát promyje ethanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na. Biotage Flash 40 za použití směsi dichlormethanu a methanolu vpoměru 96 : 4 jako elučního činidla. Získá se 222 mg racemického produktu (69 %) . NMR (400 MHz, CDC13) δ1,35 (2H, m) , 1,71 (2H, m) , 1,94 (2H, m) , 2,60 (3H, m) , 2,82 (2H, t, J=7,47 Hz), 2,95 (1H, d, J=3,ll Hz), 3,26 (3H, s) , 3,49 (1H, d,. J=7,68 Hz), 3,54 (3H, s) , 3,73 (1H, d, J=13,1 Hz), 4,05 (1H, m) , 4,33 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,56 (1H, s) , 6,65 (1H, s) , 7,38 (5H, m) . M/z (APCI+) 406,2 (M+l). HPLC. (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μχη, 125 x 4 mm), 4,200.
Enantiomery se oddělí chirální preparativní HPLC (hexany/EtOH/diethylamin 80/20/0,025%, 75 ml/min, Chiralpak
AD, 5 cm x 50 cm) . Získá se S, S-enantiomer s retenční dobou 6,512 min a R,R-enantiomer s retenční dobou 12,078 min.
Dihydrochloridové soli se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
2 ·· · ·
0 0 & • · « ·
218
Preparativní postup
Benzylester 3-[(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethyl)amino]-2-fenyl-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-1-karboxylové kyseliny
Pod atmosférou dusíku se smísí 606 mg benzylesteru 3-amino-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-1-karboxylové kyseliny (1,80 mmol) s 395 mg 6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydu (1,80 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se.15 minut míchá a přidá se, k ní 1,15 g triacetoxyborhydridu sodného (5,40 mmol) . Reakční . směs se přes noc míchá a poté promyje třikrát nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na Biotage Flash 40 nejprve za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměrů 1 : 1 a poté ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 323 mg produktu (33, %) . Další frakce (241 mg, 25 %) se izoluje po druhé chromatografií. M/z (APCI + ) 539,9 (M+l). HPLC (gradient
200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, .3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 /zrn, 125 x 4 mm) 6,367.
Příklad
Dihydrochlorid 6-methoxy-1,3,3-trimethyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2 -onu
326 mg fenylesteru 3-[ (6-methoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta [b] pyrrol-1 -karboxylové kyseliny (0,59 mmol) se rozpustí
ve 32 ml ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 32 mg 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se 4,5 hodiny třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 267,93 kPa a poté přefiltruje přes celit. Katalyzátor se několikrát promyje ethanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na Biotage Flash 40, za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 a poté methanolu jako elučního činidla. Získá se 150 mg racemického produktu (61 %) . XH NMR (4 0 0 MHz, CDC13) δ 1,27 (6H, s) , 1,32 (3H, m) , 1,68 (1H, m) , 1,92 (2H, m) , 2,62 (1H, m) , 2,88(1H, m), 3,16 (3H, s), 3,54 (1H, d, J=13,53 Hz), 3,56 (3H,
S) , 3,72 (1H,· d, J=13,52 Hz), 4,04 (1H, m) , 4,29 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,27- (1H, s) , 6,81 (1H, s) , 7,27 (5H,-- m) . M/z (APCI + )
420,4 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumívý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μιη, 125 x 4 mm), 4,522.
Enantiomery se oddělí chirální preparativní HPLC (hexany/ isopropylalkohol/diethylamin 85/15/0,025%, 80 ml/min, Chiralpak AD, 5 cmx50 cm) . Získá se S,S-énantiomer s retenční dobou 9,358 min a R,R-enantiomer s retenční dobou 13,946 min.
Dihydrochloridové soli se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Pr.eparativní postup 43
6-Methoxy-l,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-on
V nádobě vysušené plamenem se 490 mg 60% hydridu sodného (12,26 mmol) 3 x suspenduje v hexanech. Hexany se odsají a do nádoby se přidá 6,25 ml N, N-dimethyl f ormamidu a poté 500 mg 6-methoxy-1,3-dihydroindol-2-onu (3,06 mmol). Reakční směs se 5
• 9 «9 ♦ 99 ©· ··· • · · · ·· 9' 9 9 9 • 9 9 » · · 9 4 9 ·
9 4 4 4 4 9 9 4 4 9 '4 9 9 9 9 9 · 9 9 *
JT* Λ ·9 «99 9'9 9.9 ·♦
2čo minut míchá při teplotě místnosti, ochladí v lázni z ledové vody a přikape se k ní 763 μΐ methyljodidu (12,26 mmol) . Po 10 minutách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, 1,5 hodiny míchá, ochladí v lázni z ledové vody a přikape se k ní 20 ml vody. Vodná směs se 3 x extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu v poměru 2 : 1. Spojené organické vrstvy se promyjí thiosíranem sodným, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Červený olejovitý zbytek se přečistí na Biotage Flash 40 za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru
4:1. Získá se 285 mg bílé pevné látky (4 5 %) . ΧΗ NMR (4 0 0
MHz, CDCI3) δ 1,31 (6H, s) , 3 ,16 (3H, s) , 3,80- (3H, . s) , 6,41
(-1H, - d, J=2,28 Hz), 6,53 (1H, m) , 7,06 (1H, d, ·Ν-8,1 • Hz) . .. M/z
(APCI+) 206,0 (M+l) .
Preparativ ní postup 44
6-Methoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehyd
Pod atmosférou dusíku se smísí 282 mg 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu (1,37 mmol) . s 10 ml dichlormethanu. Výsledná směs se ochladí v lázni z ledové vody a přikape se k ní 4,1 ml 1,OM chloridu titaničitého v dichlormethanu (4,1 mmol). Reakční směs se za chlazení 1,5 hodiny míchá a přidá se k ní 186 μΐ a, α-dichlormethylmethyletheru (2,06 mmol) . Reakční směs se 15 minut míchá za chladu, poté přes noc při teplotě místnosti a nalije do ledové vody. Vodná směs se 3 x extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se extrahují vodným roztokem chloridu sodného, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Získá se 289 mg zelené pevné látky (91 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δΐ,35 (6H, s) , 3,25 (3H, s) , 3,98
(3H, s), 6,42 (IH, s), 7,68 (IH, s) , 10,35 (IH, s), M/z (APCI + ) 234,0 (M+l).
Preparativní postup 4 5
Fenylester 3 -[(6-methoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-IH - .
- indol-5-ylmethyl)amino]-2 -fenyl-hexahydrocyklopenta[b] pyrrol-1-karboxylové kyseliny
Pod atmosférou dusíku se smísí 288 mg benzylesteru 3-amino-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l·-karboxylové kyseliny (0,86 mmol) s... 200 mg 6-methoxy-1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-IH-indol-5-karbaldehydu (0,86 .mmol) v 5 ml •dichlormethanu. Vzniklá směs se 10 minut míchá a přidá se k ní 545 mg triacetoxyborhydridu sodného (2,57 mmol). Reakční směs se přes noc míchá a poté extrahuje 2 x nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na Biotage Flash 40, za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 jako elučního činidla/ Získá se 336 mg produktu (71 %) . M/z (APCI + ) 554,2 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS
Hypersil ' 5' μπι, 125 x 4 mm), 6,531.
Příklad 5 8
Dihydrochloríd S,S-6-ethoxy-1,3,3 -trimethýl-5-[(2-feny1piperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu
Pod atmosférou dusíku se rozpustí 50 mg S,S-2-fenylpiperidin-3-ylaminu (0,20 mmol) v 1,5 ml dichlormethanu a 0,5 ml dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 49 mg 6-ethoxy-1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karb-
aldehydu (0,20 mmol). Výsledná směs se 45 minut míchá a přidá se k ní 127 mg triacetoxyborhydridu sodného (0,60 mmol). Reakční směs se 40 hodin míchá, zředí dichlormethanem, extrahuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografií na Biotage Flash 40, za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 :5a poté 85 : 15 jako elučního činidla. Získá se 40 mg produktu
(49 %) . 4Η NMR (400 MHz, CD3OD) δΐ,08 (3H, t, J= 7,05 Hz), 1,26
(6H, d, J=8,3 Hz) , 1,43 (1H, d, J=13,28 Hz ) , 1,73 (1H, m) ,
1,87 (1H, m) , 2,22 (1H, d, J: =13,49 Hz), 2, 76 (1H, m) , 2, 86
(1H, d, J=2,49 Hz) , 3,17 (3H, s) , 3,21 (1H, m) , 3,36 (1H , d,
J=13,07 Hz), 3,65 (1H, d, J=13,28 Hz), 3,77 (2K, m) , 3,94- (1H, d, J=2,07 Hz), 6,50 (1H, s) , 6,93 (1H, s) , 7,25 (5H, m) . M/z (APCI + ) 408,3 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett
Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125 x 4 mm), 4,514.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že. se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Příklad 59
Dihydrochlorid 6-ethoxy-1,3,3-trimethyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu
279 mg fenylesteru 3-[ (6-ethoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylmethyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-1-karboxylové kyseliny (0,49 mmol) se rozpustí v 28 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá. 2 8 mg 10% palladia na uhlíku, Reakční směs se přes noc třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 357,24 kPa a poté přefiltruje přes
223 celit. Katalyzátor se několikrát promyje ethanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na Biotage Flash 40, za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5
a poté 90 :10 . Získá se 92 mg racemického produktu (43 %) . ’H
NMR (400 : MHz, CDC13) δ 1,10 (3H, t, J=6,85 Hz) , 1 29 (1H, m) ,
1,45 (2H, m) , 1,70 (1H, m) , 1,96 (2H, m) , 2,68 (1H, q, J=8,1
Hz) , 2,89 (1H, q, J=4,4 Hz) 1, 3,17 (3H, s), 3,53 (1H, d, J=13,7
Hz) , 3,83 (3H, m) , 4,07 (1H, q, J=7,9 Hz) , 4,30 (1H, d, J=4,4
Hz) , 6,29 (1H, s) , 6,84 (1H, s) , 7,28 (5H, m) . M/z (APCI + )
434,3 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μιτ,, 125 x 4 mm), 5,172.
Enantiomery se oddělí chirální preparativní HPLC (hexany/isopropylalkohol/diethylamiri'90/10/0,025 %, 45 ml/min, Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm). Získá se S,S-enantiomer s retenční dobou 12,915 min a R,R-enantiomer s retenční dobou 15,159 min.
Dihydrochloridové soli se připraví, tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Preparativní postup 46
6-Hydroxy-l,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-on
Pod atmosférou dusíku se smísí 2,05 g 6-methoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu (10,0 mmol) s 28 ml dichlormethanu. Ke vzniklé směsi se během 10 minut přikape 22 ml l,0M bromidu boritého v dichlormethanu. Reakční směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, nalije do směsi ledu a vody a vzniklá směs se přefiltruje. Získá se 2,32 g béžové
224 pevné látky. ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,25 (6H, s) , 3,13 (3H,
S), 6,42 (1H, d, J=2,08 Hz), 6,45 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,02 (1H, d, J-8,1 Hz). M/z (APCI + ) 192,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μτη, 125 x 4 mm), 3,262.
Preparativní postup
6-Ethoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-on
Pod atmosférou dusíku se smísí 1,16 g 6-hydroxy-l,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu (5,0 mmol) s 10 ml tetrahydrofuranu. . Ke vzniklé směsi -se přidá 2,8 g terc-butoxidu draselného (25,0 mmol). Výsledná směs se 45 minut míchá a přidá se k ní 2,0 ml ethyljodidu (25,0 mmol) . Reakční směs se přes noc míchá, zředí ethylacetátem a ethylacetátová směs se extrahuje 3 x vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 864 mg žluté pevné látky (78 %) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) δΐ,33 (6H, s), 1,41 (3H, t, J=7,05 Hz), 3,17 (3H,
s) , 4,04 (2H, q, J=7,06 Hz), 6,43 (1H, d, J=2,07 Hz),' 6,54 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,3 Hz). M/z (APCI+) 220,2 (M+l) . HPLC (gradient 2 0 0mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μτη, 125 x 4 mm) , 5,220.
Preparativní postup 48
6-Ethoxy-1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehyd
Pod atmosférou dusíku se přidá 3,5 ml trifluoroctové kyseliny k 859 mg hexamethylentetraminu (6,13 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu v olejové lázni zahřívá na 70°C, načež se k • · « • ·· ní přidá 448 mg 6-ethoxy-l,3,3-trimethyl-l,3-dihydroindol-2-onu rozpuštěného v 1,0 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 70°C, poté 18 hodin na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 4,0 ml vody. Vodná směs se extrahuje 3 x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na Biotage Flash 40 za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 335 mg zelené pevné látky (66 %). ’Ή NMR (400 MHz, CDC13) δΐ,35 (6H, s) , 1,50 (3H, t, J=7,05 Hz),
3,24 (3H, s) , 4,19' (2H, q, J=7,06 Hz), 6,40 (1H, s) , 7,68 (1Ή, S) , 10,37 (1H, s).- M/z (APCI + ) 248,1 (M+l)..· HPLC (gradient
200mM vodný tlumivý-. roztok -octanu amonného/acetonitril,. 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125 x 4 mm),4,815.
Preparativní postup 49
Fenylester 3-[(6-ethoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-ylmethyl)amino]- 2 -fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-1 -karboxylové kyseliny
Pod atmosférou dusíku se smísí 202 mg benzylesteru 3-amino-2 -fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-1-karboxylové kyseliny (0,60 mmol) se 148 mg 6-ethoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu (0,60 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se 45 minut míchá a přidá se k ní 381 mg triacetoxyborhydridu sodného (1,80 mmol). Reakční směs se 40 hodin míchá a poté extrahuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na Biotage Flash 40, za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 279 mg produktu (82 %) M/z (APCI+) 568,3 (M+l) . HPLC
• ·· 99 ·· 9 «
• · »· · • 9 4 •
ě · 9 9 • • '4 <·
• · • · 9 · • 9 4 4 4
·· • · *< ·'» '· ·'» ·
·· ··
226 (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 /zm, 125x4 mm),7,058.
Příklad 60
Dihydrochlorid S,S-6-isopropoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu
Pod atmosférou dusíku se rozpustí 50 mg S,S-2-fenylpiperidin?3.-ylaminu (0,20 mmol) v 1,5 ml dichlormethanu a 0,5 ml dimethylformamidu. K„, výslednému roztoku se přidá 52 mg 6-isopropoxy-1,3,3 - trime.thyl-2.-oxo-2,3 - dihydro-1H-indol-5 -karbaldehydu (0,20 mmol). Vzniklá, směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní 127 mg triacetoxyborhydridu. sodného ' (0,60 mmol) . Reakční směs se přes noc míchá, zředí dichlormethanem a dichlormethanová směs se extrahuje, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem horečnatým, a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek sé přečistí chromatografií na Biotage Flash' 40, za · použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1, poté. směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 8:2, a na. závěr směsi dichlormethanu a methanolu, v poměru 1 :. 1. Získá se 40 mg produktu (48 %) . NMR (400 MHz, CD3OD) δΐ,03 (6H, dd, J=6,02 Hz), 1,24 (6H, d, J=3,ll Hz)., 1,42 (1H, m) , 1,80 (2H, m) , 2,22 (1H, m) , 2,75 (1H, m) , 2,92 (1H, m) , 3,14 (3H, s) , 3,17 (1H, m) , 3,34 (1H, d, J=12,66 Hz) ,, 3,54 (1H, d, J=12,87 Hz), 3,93 (1H, d, J=2,08 Hz), 4,64 (1H, m) ,'
6,51 (1H, s) , 6,92 (1H, s), 7,26 (5H, m) . M/z (APCI+) 422,4 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 /zrn, 125 x 4 mm), 5,053.
Dihydrochloridové sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml '♦♦· ·· 9 99 99 99 9 9 '9 9 9 9 99 9 9 9 « ·
9 99 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 *
9 9 9 9 9 9 9 9 9 . , · ·» ·'· '·'·'· 9 9 9 9 z·'·
227
Ι,ΟΜ roztoku chlorovodíku v odpaří za sníženého tlaku.
diethyletheru a vzniklá směs se
Pří.klad 61
Dihydrochlorid 6-isopropoxy-l,3,3-trimethyl-5-.[(2-fenyl'oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydro indol -2 -onu
307 mg fenylesteru 3-[ (6-isopropoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylmethyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta [b] pyrrol.-l-karboxylové kyseliny (0,53 mmol). se rozpustí ve 30 ml ..ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá 3 0 mg 10% palladia na uhlíku. Reakční směs se v Parrově zařízení přes noc třepe za. tlaku vodíku 288,54 kPa a poté přefiltruje přes celit. Katalyzátor se několikrát promyje ethanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na Biotage Flash. 40, za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla a poté směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 1 ·. 1. Získá se 148 mg.
racemického produktu (63 %) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,08 (6H,
dd, J=19,5 Hz), 1,28 (6H , S), 1,36 (1H, m) , 1,82 (5H, m) , 2,63
(1H, q, J=8,1 Hz) , 2,90 (1H, d, J=4,57 Hz), 3,13 (3H, s), 3,49
(1H, d, J=13,29 Hz), 3, 71 (1H, d, J=13,7 Hz) , 4,03 (1H, m) ,
4,26 (1H, d, J=4,57 Hz), 4,37 (1H, m) , 6,27 (1H, s) , 6,82 (1H,
s), 7,30 (5H, m). M/z (APCI + ) 448,2 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μτη, 125 x 4 mm) 5,426.
Enantiomery se oddělí chirální preparativní HPLC (směs hexanů, isopropylalkoholu a diethylaminu v poměru 90/10/0,05%, 100 ml/min, Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm) . Získá se S,S-enantiomer s retenční dobou 8,832 min a R,R-enaritiomer s retenční dobou 12,563 min.
* , >— 4i Ifcííeií f* ’·· « · · • · ··
Dihydrochloridové soli se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanolu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml 1,OM roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
Preparativní postup 50
6-Isopropoxy-l,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-on
Pod atmosférou dusíku se smísí 1,16 g 6-hydroxy-1,3,3- trimethyl-1., 3-dihydroindol-2-onu (5,0 mmol) s 10 ml tetrahydrofuranu. Ke.. vzniklé směsi . se přidá 2,8 g terc-butoxidu draselného (25,0 mmol), směs se 45 minut míchá a přidá se k ní
2,5 ml 2- jodpropanu. (25,0 mmol). Reakční směs se přes noc míchá, zředí ethylacetátem a ethylacetátová směs se extrahuje vodou. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na Biotage Flash 40, za použití směsi hexanů a ethylacetátu v' poměru 3 : 1. Získá se 490 mg žluté pevné látky (42 %) . τΗ NMR (400 MHz, CDC13) δΐ,34 (12H,
m) , 3,17 (3H, s) , 4,54 (1H, m) , 6,41 (1H, d, J=2,28 Hz), 6,53 (1H, d, J=8,l Hz), 7,05 (1H, d, J=8,l Hz). M/z (APCI+) 234,2 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 Mm, 125 x 4 mm), 5,648.
Preparativní postup 5 1
6-Isopropoxy-1,3,3 -trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5 ; -karbaldehyd
Pod atmosférou dusíku se přidá 3,5- ml trifluoroctové kyseliny k 880 mg hexamethylentetraaminu (6,30 mmol). Vzniklá
'99. • · 4 '4 9 9 4 • · · 9
'· · 94 4 4 <9 - '4
'· · -4 ·' <4 · • • ;'·
'9 · • 4 • '4 • • B 9 ·
9· 99 '··> · * •4 4
229 směs se 1 hodinu v pískové lázni zahřívá na 70°C, načež se k ní přidá 490 mg 6-isopropoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 70°C, 18 hodin na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 4,5 ml vody. Vodná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, odpaří za sníženého tlaku a přečistí chromatografií na Biotage Flash 40, za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1. Získá se 241 mg zelené pevné látky (49 %) . NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,33 (6H, s), 1,41 (6H, d, J=6,22 Hz), 3,21 (3H, s), 4,68 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,66 (1H> s) , 10,-33 (1H, s) . M/z (APCI+) 262,2 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný- tlumivý roztok -octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125 x 4 mm),5,050.'
Preparativní postup 52
Fenylester 3-[(6-isopropoxy-1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylmethyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-1-karboxylové kyseliny
Pod atmosférou dusíku se smísí 202 mg benzylesteru 3-amino-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-1-karboxylové kyseliny (0,60 mmol) se 157 mg 6 -isopropoxy-1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu (0,60 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní 381 mg triacetoxyborhydridu sodného (1,80 mmol). Reakční směs se 1 týden míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený’ hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na Biotage Flash 40, za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 975 : 25.
Získá se 312 mg produktu (89 %) . HPLC (gradient 200mM vodný • ··
W',,
• '· « tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μιπ, 125 x 4 mm), 7,476.
Příklad 62
Dihydrochlorid S,S-7-isopropoxy-l-methyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu
Pod atmosférou dusíku se smísí 50 mg S,S-2-fenylpiperidin-3-ylaminu (0,20 mmol) se 49 mg 7-isopropoxy-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-karbaldehydu (0,20 mmol) .v .1.,.5 ml .dichlormethanu a 0,5 ml dimethylformamídu. Vzniklá směs., se 15 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k n£ 127 mg triacetoxybórhydridu sodného (0,60 mmol). Reakční směs se přes noc míchá, zředí dichlormethanem a dichlormethanová směs se extrahuje dvakrát nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na Biotage Flash 40, za použití směsi dichlormethanu a methanoiu v poměru 9:1. Získá se 39 mg produktu (48 %) . 3Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,03 (6H, dd, J=8,10 Hz), 1,42 (1H, m) ,
1,78 (2H, m) , 2,19 (1H, m) , 2,53 (2H, m) , 2,74 (3H, m) , 2,88 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,16 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,32 (1H, d,
J=13,08 Hz), 3,50 (1H, d, J=13,08 Hz), 3,92 (1H, d, J=2,3 Hz),
4,40 (1H, m)-, 6,51 (1H, s) , 6,79 (1H, s) , 7,25 (5H, m) . M/z (APCI+) 408,6 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 Mm, 125 x 4 mm), 4,147.
Dihydrochloridová sůl se připraví tak, že se produkt rozpustí v methanoiu, k methanolickému roztoku se přidá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku.
<·· ;·· • '· · '· © . í© · · ·
• /· · · ,· · · ©
• · • · • • · '·
© © · · • « « • © · ·
·· '·'· ··· '· • • · '· ·
Preparativní postup 53
3-Chlor-N-(3-methoxyfenyl)propionamid
Pod atmosférou dusíku se přidá 4,5 ml m-anisidinu (0,04 mol) k intenzivně míchané směsi 25 ml dichlormethanu a 25 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Ke vzniklé směsi se během 15 minut přidá 3,82 ml 3-chlorpropionylchloridu takovou rychlostí, aby nedošlo ke zpětnému toku. Po dokončení přídavku se reakční směs 15 minut míchá. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje --dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se ..^vysuší síranem hořečnatým a za sníženého . tlaku se odpaří - rozpouštědlo. 7,93 g . zlatohnědé pevné látky (93%) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) ,52,78 (2H, t, J=6,23 Hz), 3,77 (3H, s) , 3,85 (2H, t, J=6,44 Hz), 6,65 (1H, dd, J='8,30 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,89
Hz), 7,21 (3H, m) . M/z (APCI + ) 215,9, 213,9 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μτη, 125 x 4 mm),4,131.
P r e p ar a t i vní postup 54
7-Hydroxy-3,4-dihydr:o-lH-chinolin-2-on
Pod atmosférou dusíku (vývod do zadní části digestoře) se 12,37 g chloridu hlinitého ve.formě prášku (0,093 mol) přidá k 7,93 g 3-chlor-N-(3-methoxyfenyl)propionamidu (0,037 mol). Vzniklá směs še umístí do pískové lázně předehřáté na 160°C. Po 4 hodinách se teplota lázně zvýší na 200°C, dokud již není pozorován žádný chlorovodík. Směs se ochladí na teplotu místnosti a poté v ledové lázni a opatrně se k ní přidá směs ledu a vody. Výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým, a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (23 až 40
• to • .· to< to·'· •
• ;· • · to· · • • · .·
• 9 .9 9 • • •
• · • · • · • • • '· •
·· ··· to to · • '·<
nm) za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 Získá se 3,3 g béžové pevné látky (55 %) . 1H NMR (400 MHz,
CDC13) δ2,60 (2H, q, J=6,23 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,85 Hz), 6,23 (1H, d, J=2,49 Hz), 6,44 (1H, q, J=2,49 Hz), 7,00 (1H, d,
J=8,09 Hz). M/z (APCI+) 163,7 (M+l).
Preparativní postup 55
7-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Pod atmosférou dusíku se smísí 3,2 g 7-hydroxy-3,4- dihydro-lH-chinolin-2-onu (0,0196 mol) . s 25 ml tetrahydrofu--ránu.. Ke vzniklé směsi se přidá 5,1 g terc-butoxidu draselného ~ (0,0451 mol) . Výsledná směs se 1,25 hodiny míchá a přidá se k ní 4,3 ml dimethylsulf átu (0,0451 mol) a poté 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc míchá a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se extrahuje třikrát vodou, vysuší síranem hořečnatým, a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií on Biotage Flash 40, za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 1,7 g bílé pevné látky (45 %) . TH NMR (400 MHz, CDC13) δ2,62 (2H, q, J=5,39 Hz), 2,83 (2H, q, J=6,85 Hz), 3,32 (3H, s) , 3,81 (3H, s) , 6,53 (1H, d, J=2,49 Hz), 6,54 (1H, d, J=l,87 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,68 Hz). M/z (APCI + ) 192,1 (M+l). HPLC (gradient
200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μτη, 125 x 4 mm), 4,068.
Preparativní postup 56
7-Hydroxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Pod atmosférou dusíku'· se smísí 1,3 g 7-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (6,8 mmol) s 18 ml dichlorme-
0 · 0 0 · 0 '0'0 0 '9· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 '00 0 0 0 a».
β· · 0 0 '0 '0 0 .0 0
D 0(0 0 0 0 .0 0 00 ''0 0
thanu. Ke vniklé směsi se během 3 minut přikape 15 ml 1,OM bromidu boritého v dichlormethanu (15,0 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá a nalije do směsi ledu a vody. Výsledná směs se přefiltruje. Získá se 818 mg špinavě bílé pevné látky. ’Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ2,56 (2H, t, J=7,88 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,85 Hz), 3,29 (3H, s) , 6,45 (1H, d, J=8,09 Hz), 6,54 (1H, d, J=2,07 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,09 Hz). M/z (APCI+) 178,0 (M+l).
HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/ acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 Mm, 125 x 4 mm), 2,826.
Preparativní postup 5- 7
7-Isopropoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Pod atmosférou dusíku se smísí 818 mg 7-hydroxy-l-methyl- 3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu (4,62 mmol) se 7 ml tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi se přidá 2,59 g terc-butoxidu draselného (23,1 mmol). Výsledná hustá suspenze se 1 hodinu .míchá a přidá se k ní 2,3 ml 2-jodpropanu (23,1 mmol). Reakční směs se 9 dní míchá a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se extrahuje třikrát vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na Biotage Flash 40, za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 408 mg produktu ve formě bezbarvého oleje (41%). ’H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,31 (6H, d, J=6,02 Hz), 2,59 (2H, m) , 2,79 (2H, m) , 3,29 (3H, s) , 4,51 (1H, m) , 6,49 (1H, d, J=2,49 Hz), 6,51 (1H, d, J=l,87 Hz), 7,00 (1H, m). M/z (APCI+) 220,2 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125 x 4 mm), 5,044.
• tt ♦ tt • tttt • tt ····
• · • · • tt · • « • •
• · • · tt · • • • tt
• · • · • · • • • • •
• · ·'· • tttt tttt • · • tt
Preparativní postup 58
7-Isopropoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-karbaldehyd
Pod atmosférou dusíku' se přidá 3,0 ml trifluoroctové kyseliny ke 771 mg hexamethylentetraminu (5,50 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá v pískové lázni na 70°C a přidá se k ní 402 mg 7-isopropoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu v 1,0 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se zahřívá 5 hodin na 70°C.a přes noc na 50°C, ochladí na. teplotu místnosti a přidá se k ní 3,6 ml vody. Vodná směs se..,, třikrát rozdělí ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým, a odpaří , za. sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na Biotage Flash 40, za použití směsi ethylacetátu a hexanů v
poměru 1 : 1. Získá se 169 mg bílé pevné látky (37%). XH NMR
(400 MHz, CDC13 ) δΐ,41 (6H, d, J=6,02 Hz), 2,65 (2H, t, J=7,88
Hz), 2,86 (2H, t, J=6,85 Hz), 3,36 (3H, s) , 4,66 (1H, m) , 6,52
(1H, s) , 7,62 (1H, s) , 10,34 (1H, s) . M/z (APCI + ) 248,1 (M+l).
HPLC (gradient 2 0 0mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/ acetonitril, 3,0 ml/min,. sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125 x 4 mm), 4,802.
Preparativní postup 59
6-Methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklopropyl-1,3-dihydroindol-2-on
K míchanému a ledově chladnému roztoku 6-methoxyoxindolu (433 mg, 2,6 mmol) v 12 ml suchého dimethylformamidu se přidá hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 117 mg, 2,92 mmol). Vzniklá suspenze se 10 minut míchá. K vytvořené šedé směsi se přikape methyljodid (414 mg, 2,92 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 3 hodiny míchá, ochladí na 0°C a rozloží 25 ml vody. Hodnota pH roztoku se upraví nasyceným
e • β β • · φ φ· φφφφ φ
»» φ φ φ φ φ
• φ · • φ φ φ φφφ φ > φ φ φ φφ φ φ φ φ
vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a směs se extrahuje ethylacetátem, promyje vodným roztokem chloridu sodného a extrakty se vysuší síranem sodným. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na sirup. Chromatografií na silikagelu (směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 3) se získá 202 mg (51 %) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum m/e M+H=178.
Preparativní postup 5 9 A
6-Methoxy-1-methyl-3,3-spírocyklopropyl-1,3 -dihydroindol-2-on
K . míchanému, a ledově chladnému .roztoku 6-methoxy-l-methyloxindolu (1,97 g, 12,1 mmol) v 60 ml suchého dimethylformamidu se přidá hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0,97 g, 24,4 mmol), Vzniklá suspenze, se 10 minut míchá. K výsledné šedé směsi se přikape 1,2-dibromethan (3,34 g, 17,7 mmol). Reakčnísměs se zahřeje na teplotu místnosti, 3 hodiny .míchá, ochladí na 0°C a rozloží 25 ml vody. Hodnota pH roztoku se upraví nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a směs se extrahuje ethylacetátem, promyje vodným roztokem chloridu sodného a extrakty se vysuší síranem sodným. Směs se přefiltruje a zkoncentruje na sirup. Chromatografií na silikagelu (směs ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 3) se získá 1,5 g (68%) titulní sloučeniny. Hmotnostní spektrum m/e M+H=204.
Preparativní postup 6 0
6-Methoxy-1-methyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-5-karbaldehyd
K míchanému ledově chladnému roztoku 6-methoxy-1-methyl-3,3-spirocyklopropyl-1,3-dihydroindol-2-onu. (0,41 g, 2,0 mmol) v 60 ml -dichlormethanu se přidá chlorid titaničitý (20 ml 1M roztoku v dichlormethanu, 20 mmol) a poté a,a-dichlor·· ·· • · · · • · ··
• · • ·· ·· ···· • · · • · · • · · · ·· ·· methylmethylether (0,91 tni, 10,1 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté rozloží 20 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x2 0 ml) . Spojené organické vrstvy se postupně promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným a vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Surový produkt se chromatografuj e na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu. Získá se 450 mg (98 %) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum m/z 232 p+1.
Příklad . 63 . 6-Methoxy-1-methyl - , 3,3 -cyklopropyl-5- [ (2.-fenylpiperidin-3ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán'v příkladech 1 a 2, se: 352 mg (2,00 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidinu a 455 mg (1,97 mmol) 6-methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu převede na výše uvedený produkt ve formě hydrochloridu v celkovém, výtěžku 33 % (302 mg). Teplota tání: 244 až 246°C MS, APCI m/e 392 (p+1).
Preparativní postup 61
5-Methoxy-1-methyl-3,3 -spirocyklopropyl-2 -oxo-2,3 -dihydro-1H- indol- 6-karbaldehyd
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivních postupech 59, 59a a 60, se za použití 5-methoxyoxindolu jako výchozí látky získá 66 mg požadované sloučeniny. Hmotnostní spektrum m/z 232 p+1.
237
Příklad 6.4
5-Methoxy-1-methyl-,3,3-spirocyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 1, 2 a 63 se 389 mg (2,21 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidinu a 485 mg (2,1 mmol) 5-methoxy-1-methyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karbaldehydu převede na výše uvedený produkt ve formě hydrochloridu v celkovém výtěžku 67 % (200 mg) . Teplota tání: 240°C (za rozkladu) . MS, APCI m/e 392 (p+D ·
Preparativni postup 62
5-Methoxy-1-methyl-3,3-spirocyklobutan-2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-6-karbaldehyd
Podobným .způsobem, jaký je popsán v preparativnich postupech 59, 59A a 60, se za použití 5-methoxyoxindolu a 1,3-dibrompropanu jako výchozích látek získá 570 mg požadované sloučeniny. Hmotnostní spektrum m/z 246 p+1.
Příklad 6 5
5-Methoxy-1-methyl-,3,3-cyklobutan-6 -[(2-fenylpiperidin-3ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 1, 2 a 63 se 144 mg (0,82 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidinu a 183 mg (0,75 mmol) 5-methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karbaldehydu převede na výše uvedený produkt ve formě hydrochloridu (143 mg) . Teplota tání: 285 až 288°C (za rozkladu). MS, APCI m/e 406 (P+1).
238
Preparativní postup 63
6-Methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklopentyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-karbaldehyd
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativních postupech 59, 59A a 60, se za použití 5-methoxyoxindolu a 1,4-dibrombutanu získá 215 mg požadované sloučeniny.
Hmotnostní spektrum m/z 260 p+1.
P ř i k 1 ad. 6 . 6
6-Methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopentyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 1, 2 a 63 se 74 mg (0,42 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidinu a 109 mg (.0,42 mmol) 6-methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklopentyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-karbáldehydu převede na výše uvedený produkt ve formě hydrochloridu v celkovém výtěžku 65 % (133 mg). Teplota tání: >300°C. MS, APCI m/e 420 (p+1).
Preparativní postup 64
6-Methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-5-karbaldehyd
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativních postupech 59, 59A a 60, se za použití 5-methoxyoxindolu a 1,5-dibrompentanu jako výchozí látky získá 260 mg požadované sloučeniny. Hmotnostní spektrum m/z 274 p+1.
• · · • · · ·
239
Příklad 6 7
6-Methoxy-1-methyl-,3,3-cyklohexyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 1, 2 a 63, se 79 mg (0,45 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidinu a 125 mg (0,42 mmol) 6-methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-indol-5-karbaldehydu převede na výše uvedený produkt ve formě hydrochloridú v celkovém výtěžku 65 % (147 mg). Teplota tání: >300°C. MS, APCI m/e 434 (p+1).
Preparát i v ní. .postup 65
2-Fenyl-3-hydroxypyridin
Do jednolitrové nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku a zpětným chladičem se předloží 25 g (143,68 mmol) 2-brom-3-hydroxypyridinu, 19,27 g (156 mmol) fenylboronové kyseliny, 5 g (4,31 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Obsah nádoby se rozpustí ve 300 ml benzenu a 100 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke. zpětnému toku, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do chloroformu a chloroformový roztok se smísí s etherem. Vznikne pevná sraženina. Po odfiltrování se získá 10,4 g (42 %) 2-f enyl-3-hydroxypyridinu. 1H NMR (CDC13, 400
MHz) δ8,22 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,51-7,40 (m, 2H) , 7,22 (d,
2H) , 7,15 (m,1H) ppm. Hmotnostní spektrum APCI m/z 172 (p+1) .
Preparativní postup 66
1-Benzyl-3-hydroxy-2 -fenylpyridiniumbromid • ·
240
Do plamenem vysušené nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku a zpětným chladičem se předloží 1,3 g (7,59 mmol) 2-fenyl-3-hydroxypyridinu, 3,25 g (2,26 ml, 18,96 mmol) benzylbromidu. Obsah nádoby se rozpustí ve 30 ml acetonitrilu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek vyjme do chloroformu a chloroformový roztok se smísí s etherem. Vznikne pevná sraženina. Po odfiltrování se získá 2,09 g (81 '%) 1-fenylmethyl-2-fenyl-3-hydroxypyridiniumbromidu. 3H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,70 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) ,
7,50 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,30-7,20 (m, 5H) , 6,90 (d, 2H) ,
5,6 0 (s, 2H) ppm. Hmotnostní· spektrum APCI m/z 2 62.
Preparativní postup 67
6-Benzensulfonyl-8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-en, -2-on
K 7,35 g (21,5 mmol) l-fenylmethyl-2-fenyl-3-hydroxypyridiniumbromidu v 20 ml methanolu se přidá 8,6 9 g pryskyřice Amberlyst AG1-X8 (forma ΌΗ, 425 až 850 /zm) . Reakční směs se krátce míchá a poté přefiltruje. Pryskyřice se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Pevný zbytek se vyjme do toluenu (150 ml) . Toluenový roztok se smísí s 50 mg hydrochinonu a 6,83 g (37,1 mmol) fenylvinylsulfonu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2. Získá se 5,87 g (64 %) světle žluté pevné látky. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,71-7,61 (m, 5H) , 7,46 (t, 2H, J=8 Hz), 7,37-7,23 (m, 8H) , 6,84 (dd, 1H) , J=9 Hz, J=5 Hz), 6,20 (d, 1H, J=9 Hz), 4,22 (d, 1H, J=5
Hz), 3,63 (d, 1H, J=14 Hz), 3,54 (dd, 1H, J=9 Hz, J=4 Hz),
·..··..·
J=15 Hz, J=3 -Hz) , 2,53 (CDCK. 125 MHz) δ 196,9,
241
3,40 (d, 1H, J=13 Hz), 2,80 (dd, 1H, (dd, 1H, J=15 Hz, J=5 Hz) ppm. 13C NMR
144,9, 138,3, 138,0, 137,7, 134,3, 130,9, 129,9, 129,8, 129,5,
129,2, 129,2, 129,0, 129,0, 128,9, 128,7, 128,2, 128,1, 127,9,
75,1, 66,3, 57,9, 49,1, 38,1 ppm. Hmotnostní spektrum APCI m/z
430 (p+1).
Preparativní postup 68
6-Benzensulfonyl-8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1] oktan-2-cn
Do 500ml nádoby s- kulatým, dnem- vybavené přívodem dusíku a zpětným chladičem se předloží 5,87 g (13,68 mmol) 6-benzensulfonyl-8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-en-2-onu se 15Ό ml methanolu, 17,25 g (273,66 mmol) mravenčanu amonného a
1,95 g hydroxidu palladnatého. Reakční směs se se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá suspenze se přefiltruje přes vrstvu celitu, která se promyje methanolem. Spojené- organické vrstvy se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do chloroformu a chloroformová směs se rozdělí nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem. Organické vrstvy se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje ha silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 :2. Získá se 4,04 g (68 %) špinavě bílé pevné látky. 1H NMR
(CDC13, 400'MHz) δ7,79 (d, 2H, J=7 Hz), 7,66 (t, 1H, J=7 Hz),
7,51 (t, 2H, J=8 Hz), 7,40-7,19 (m, 10H) , , 3,93 (br.s., 1H) ,
3,70 (d, 1H, J=15 Hz), 3,62 (t, 1H, J=7 Hz) , 3,35 (d, 1H, J=14
Hz) , 2,70-2,5 (m, 4H) , 1,79-1,70 (m, 1H) , 1,55 (br. s . , 1H)
ppm. Hmotnostní spektrum APCI m/z 432 (p+1)
242 • 9 9 9 • · 99 • · · · • 9 9 · *· 99 ·* ···· * · 9 9 9 * · 9 9 9 • · ♦ · 9 · • · · 9 9 9 • ·· ·· ··
Preparativní postup 69
6-Benzensulfonyl-8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-2-on-O-methyloxim
K roztoku ketonu (4,04 g; 9,37 mmol) ve 300 ml směsi methylenchloridu a methanolu v . poměru 1 : 1 se přidá druhý roztok 2,93 g (35,24 mmol) hydrochloridu methoxyaminu a 1,86 g (22,68 mmol) octanu sodného ve 30 ml vody. Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a poté zředí 100 ml vody. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické. vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograf uje- na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2. Získá se 3,45 g (80 %) bílé pevné látky. τΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,72 (d, 2H, J=7
Hz), 7,6 (t, 1H, J=8 Hz), 7,46 (t, 2H, J=7 Hz), 7,41 (d, 2H,
J=9 Hz), 7,35 (br.s., 4H) , 7,32 = 7,20 (m, 4H) , 3,85 (br.s.,
1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,71 (d, 1H, J=14 Hz), 3,56 (dd, 1H, J=9
Hz, J=6 Hz), 3,34 (d, 1H, J=14 Hz), 3,32 (zastř. dd, 1H, J=9
Hz, J=7 Hz), 2,56 (ddd, 2H, J=15 Hz, J=10 Hz, J=6 Hz), 2,322,23 (br.m., 1H) , 2,15-2,07 (br.m., 1H) , 1,44 (dd, 1H, J=14
Hz, J=7 Hz) ppm.
Hmotnostní spektrum APCI m/z 461 (p+1).
»· ···<
• 4 • · · • · · · » · · · ·· ·· • · · • · · ··
243
Preparativní postup 70
N-(6-Benzensulfonyl-8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)-O-methylhydroxylamin
XLV ^N'OMe
(g)
Roztok oximu (3,45 g; 7,5 mmol) v 80 ml octové kyseliny se smísí s 0,71 g (1-1,25 mmol) kyanborhydridu sodného. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a rozloží v 50 ml směsi ledu a vody. Vodná směs se přídavkem vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10. Dojde ke vzniku sraženiny, která se odfiltruje. Oddělená bílá pevná látka se vyjme do methylenchloridu a vysuší síranem sodným. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 3,01 g (87 %) bílé pevné látky. NMR (CDC13, 400 MHz) δ7,62 (d, 2H, J=7 Hz), 7,54 (t,
IH, J=8 Hz), 7,46 (d, 4H, J=8 Hz) , 7,38-7,32 (m, 6H) ,
7,22 (m, 2H) , 4,03 (d, IH, C Γ=15 Hz) , 3,80 (br.s. , IH) ,
(d, IH, , J=4 Hz), 3,53 (s, 3H) , 3,53-3,50 (zastř.d, IH) ,
3,43 (br .m. , IH) , 2,34 -2,26 (br.m. , 3H) , 2,11 (dd , IH,
Hz, J=4 Hz) , 2,05 (s, IH) , 1,80-1,70 (br.m., IH) , 1,05
(br.m., IH) ppm. Hmotnostní spektrum APCI m/z 463 (p+1).
Preparativní postup 71
8-Benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamin
244
Tříhrdlá nádoba s kulatým dnem vybavená přívodem plynného dusíku, kondenzátorem chlazeným suchým ledem a magnetickým míchladlem, vysušená plamenem se ochladí na -78°C a uvede se do ní plynný amoniak. Do této nádoby se předloží roztok 464 mg (1,0 mmol) N-(6-benzensulfonyl-8-benzyl-l-fenyl-8-azábicyklo[3,2,1] okt-2-yl)-O-methylhydroxylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu a poté po částech 323 mg (14,05 mmol) kovového sodíku. Vyvine se temně modré zabarvení. Reakční směs se 30 minut míchá při -78°C, rozloží přídavkem pevného chloridu amonného. Amoniak se nechá odpařit. Zbytek se vyjme do vody a methylenchloridu. Vodná fáze se promyje ještě jednou methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, -vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 203 mg (68 %) čirého oleje. Enantiomerní separace se provádí na sloupci Chiralpak AS 5 cm x 50 cm za použití směsi hexanu a ethanolu v poměru 93 : 7 s obsahem 0,025 % diethylaminu, jako elučního činidla, při průtoku 25 ml/min. Retenční doby: 4,6 min a 6,6 min. ’Ή NMR (CDC13, 400 MHz) 07,49-7,41 (m, 2H), 7,37-7,27 (br.m., 5H), 7,24-7,18 (br.m., 3H) , 3,97 (d., 1H, J=15 Hz), 3,26-3,24 (br.s., 1H) ,
2,97 (d, 1H, J=15 Hz), 2,54-2,53 (br.s., 1H) , 2,40 (br.s.,
2H) , 2,33-2,15 (br.m. , 3H) , 2,03-1,86 (br.m., 2H) , 1,72-1,64 (br.m., 2H) , 1,33-1,28 (br.m., 1H) ppm. Hmotnostní spektrum
APCI m/z 293 (p+1).
Preparativní postup 72 (1S,2S,5R)- nebo (IR,2R,5S)-l-Fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamin
Do 25ml nádoby s kulatým dnem vybavené přívodem dusíku a zpětným chladičem se předloží 37 mg (0,127 mmol) (1S,2S,5R)nebo (IR,2R,5S)-8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylaminu, 10 ml methanolu, 80 mg (1,27 mmol) mravenčanu amonného • ·
245 a 12 mg hydroxidu palladnatého. Reakční směs se smísí s 21 μΐ koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové, 40 minut zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na teplotu místnosti. Získaná suspenze se přefiltruje přes vrstvu celitu, který se poté promyje methanolem. Spojené organické vrstvy se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do chloroformu a rozdělí nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem. Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 20 mg požadovaného (1S,2S,5R)- nebo (1R,2R,5S)- diaminu. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,31-7,16 (br.m., 5H) , 3,64-3,63 (br.s., 1H) , 2,95 (dd, 1H, J=5 Hz, J=2 Hz), 2,25-2,19 .(br.m., 1H), 2,03-1,89 (br.m., 2H), 1,87-1,78 (br.m,
5H) , 1,72-1,66 (br.m., 1H) , 1,54-1,49 (br.m., 1H) , 1,33-1,28 (br.m., 1H) ppm. Hmotnostní spektrum APCI m/z 203 (p+1).
Přiklad 68 (1S, laR) - 6-Methoxy-3-methyl-5-[(1S,2S,5R)-(1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on nebo (IR, laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(IR,2R,5S)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v předchozích příkladech 1 a 2, se 20 mg (0,099 mmol) (1S,2S,5R)- nebo (IR,2R,5S))-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylaminu a 23 mg (0,099 mmol) (lS,laR)- nebo (IR,laS))-6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a] naftalen-5karbaldehydu smísí ve 20 ml toluenu. Reakční směs se za použití Dean-Stárková odlučovače 18- hodin zahřívá ke zpětnému toku. Surový imin (MS APCI m/e=390 p+1) se odpaří za sníženého
246 tlaku. Zbytek se rozpustí v 20 ml dichlorethanu. Výsledný roztok se smísí s 32 mg (0,148 mmol) triacetoxyborhydridu sodného. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 96 : 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 20 mg požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI m/z 418 (p+1).
P ř -í klad 69
5-Methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(1S,2S,5R)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]pkt-2-yl)amin)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán výše v příkladu 68, se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Hmotnostní spektrum APCI m/z 418 (p+1).
Preparativní postup 73
N-(4-Methoxy-2-methylfenyl)methansulfonamid
K roztoku 6,85 g (50 mmol) 4-methoxy-2-methylanilinu v 70 ml methylenchloridu se přidá 8,5 g (ml; mmol) pyridinu a poté přikape 6,87 g (60 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu- sodného. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje v diethyletheru. Získá se 7,5 g (79 %) světle nachové pevné látky. Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 216 (p+1).
247
Preparativní postup 7 4
N-(4-Methoxy-2-methylfenyl)-N-methylmethansulfonamid
K roztoku 860 mg (4,0 mmol) N-(4-methoxy-2-methylfenyl)methansulf onamidu v 15 ml DMF se při teplotě okolí přidá 192 mg (48 mmol) 60% disperze hydridu sodného. Vzniklá směs se smísí s 1,14 g (0,5 ml, 8,0 mmol) methyljodidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 0,5 ml methyljodidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí' 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté ...extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí vodným ..•roztokem chloridu, sodného, vysuší síranem sodným a poté odpaří, za sníženého tlaku. Získá se 293 mg (X %) světle nachové pevné látky. Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 230 (p+1).
Preparativní postup 75
N-(2-Brommethyl-4-methoxyfenyl)-N-methylmethansulfonamid
Roztok 532 mg (2,33 mmol) N-(4-methoxy-2-methylfenyl)-N-methylmethansulfonamidu ve 20 ml tetrachlormethanu se smísí s 500 mg (2,79 mmol) N-bromsukcinimidu a malým katalytickým množstvím azobisisobutyronitrilu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku pod širokým kuželem světla, poté ochladí na teplotu okolí a zředí ethylacetátem. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 70 : 30 jako elučního činidla. Získá se 231 mg požadovaného bromidu. Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 308, 310 (p+1).
248
Preparativní postup 76
6-Methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-ΙΗ-benzo [c] [1,2] thiazin-2,2 -dioxid (6-methoxy-l-methyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2λ6-benzo[c] [1,2] thiazin)
Roztok 291 mg (0,95 mmol) N-(2-brommethyl-4-methoxyfenyl)-N-methylmethansulfonamidu v 15 ml dimethylformamidu se smísí s 45 mg (1,14 mmol) 60% hydridu sodného. Reakční směs se 4 hodiny míchá při 75°C, poté rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným,, 'vysuší a odpaří. Zbytek se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu- za použití 25% ethylacetátu v hexanu. Získá se 123 mg (57 %) požadovaného produktu. .....
Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 228 (p+1).
Preparativní postup 77
6-Methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2l6-benzo[c][1,2]thiazin-7-karbaldehyd
Roztok sultamu (11 mg; 0,04 mmol) v 3 ml methylenchloridu se při teplotě okolí smísí s 0,4 ml (0,4 mmol) chloridu titaničitého. Vzniklý roztok se 15 minut míchá, načež se k němu při teplotě okolí přikape dichlormethylmethylether (23 mg, 0,2 mmol) . Reakční směs se 16 hodin míchá, zředí 1M kyselinou chlorovodíkovou a poté extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbyťek chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 50 jako elučního činidla. Získá se 6 mg aldehydu. Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 256 (p+1).
’· • · ·
·..··;
249
Příklad 70 (6-Methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-276-benzo [c] [1,2] thiazin-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu
Podobným způsobem, jaký je popsán v předchozích příkladech 1 a 2, se 65 mg (0,37 mmol) 2-fenyl-3-aminopiperidinu a 92 mg (0,36 mmol) suitám-5-karbaldehydu smísí ve 20 ml toluenu. Výsledná směs se za použití Dean-Starkova odlučovače 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Surový imin (MS APCI m/e=414 p+1) se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 20 ml dichlorethanu. Výsledný roztok, se smísí s 154 mg (0,72 mmol) triacetoxyborhydridu sodného. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, promyje nasyceným vodným .hydrogenuhličitanovým roztokem a poté vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným a odpaří. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 94 : 5 : 1 jako elučního činidla. Získá se 95 mg požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 416 (p+1).
Příklad 71
5-Methoxy-1,3,3-trimethyl-6-[(2(S)-fenylpiperidin-3(S) -ylamino)methyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-on
Stupeň 1
5-Methoxy-1,3,3 -trimethyl-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-on
Roztok 0,2 g (1,22 mmol) 5-methoxy-l,3-dihydropyrrolo[3,2-b] pyridin-2-onu (J. Het. Chem. 1996, 33, 287-93) v 10 ml ·· '4444 • ·· • ♦ · ♦
250 dimethylformamidu se pod atmosférou dusíku v nádobě s kulatým dnem vysušené plamenem ochladí na 0°C. K tomuto roztoku se přidá 4,02 ml (4,02 mmol) 1M roztoku terc-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 10 minut míchá a přikape se k němu 0,3 ml (4,88 mmol) methyljodidu. Reakčnisměs se 15 minut míchá při 0°C, poté rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným (Na2SO4) a odpaří. Zbytek se chromatografuje na 6 g silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 0,14 g 5-methoxy-l,3,3-trimethyl-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-onu. TH NMR (CDC13). δ7,02 (d, 1H) , 6,58-. (d, , ,1H) , . 3,90 (s, 3H) , 3,18 (s, 3H) , 1,38, (s, 6H) . Hmotnostní- -spektrum:
m/e=207 (P+1) .
Stupeň 2
5-Methoxy-6-brom-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-on
K roztoku 0,14 g (0,853 mmol) 5-meťhoxy-l,3,3-trimethyl-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-onu ve 2 ml octové kyseliny se přidá 0,136 g (0,0853 mmol) bromu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží 5 ml vody. Hodnota pH se, upraví na 7,5 a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 138 mg 5-methoxy-6-brom-l,3,3-trimethyl-l,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-onu. Hmotnostní spektrum: m/e=285,287.
• ·
251 '·· • · ·'· • · ♦ · • ♦ < ·
Stupeň 3
5-Methoxy-1,3,3-trimethyl-6-vinyl-l,3-dihydropyrrolo[3,2 -b] pyridin-2-on
Směs 138 mg (0,048 mmol) 5-methoxy-6-brom-l,3,3-trimethyl-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-onu, 138 mg (0,48 mmol) tri-n-butylvinylcínu a 15 mg chloridu bis(trifenylf osf in) palladnatého v 1 ml HMPA se pod atmosférou dusíku 14 hodin zahřívá na 65°C. Reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou a ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se několikrát promyje vodou a přidá se k němu 1 ml nasyceného KF. Výsledná směs se přefiltruje. Filtrát se vysuší síranem sodným, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 82 mg 5-methoxy-l,3,3-trimethyl-6-vinyl-l,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-onu.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 6,90 (d,d 1H ), 5,75 (d, 1H) , 5,30 (d,
1H), 3,95 (S, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,40 (s, 6H)
Stupeň 4
5-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karbaldehyd
Roztok 65 mg (0,28 mmol) 5-methoxy-l,3,3-trimethyl-6-vinyl-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-onu v 16 ml methylenchloridu a 4 ml methanolu se ochladí na -70°C a až do vzniku modrého zabarvení se jím nechá probublávat ozon (za použití generátoru ozonu). Reakční směs se 30 minut míchá při 70°C, zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní asi 0,5 ml dimethylsulfidu. Výsledná směs se odpaří. Zbytku (0,6 g) se
• ·
252 použije přímo v následujícím stupni. ’Ή NMR (CDC13) δ 10,20 (s,lH). Hmotnostní spektrum: m/e =235 (p+1).
Stupeň 5
5-Methoxy-l,3,3-trimethyl-6-[(2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino) methyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-on
Surový 5 - methoxy-1,3,3 - trimethyl -2 - oxo-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karbaldehyd připravený ve stupni 4 (0,6 g; 0,15 mmol) se -rozpustí v 5 ml dichlorethanu. K.dichlormethanovému roztoku-se přidá 0,05 g (0,2 mmol) 2-(S)-. -fenylpiperidin-3(S)-ylaminu a 0,06 ml (0,4 mmol) triethylaminu. Vzniklá směs se míchá 60 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní 0,1 g (0,5 mmol) triacetoxyborhydridu sodného. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a její pH se IM kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem. Hodnota pH vodné vrstvy se hydrogenuhličitanem sodným upraví na 7,0 a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty o pH 7,0 se spojí, vysuší síranem sodným (Na2S04) a odpaří. Získá se 50 mg žluté amorfní pevné látky. ’Η NMR (CDC13) δ7,2-7,4 (m, 5H) ,
6,75 (s, 1H) , 3,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60,3,40, (d,d 2H) ·,
3,25 (d, 1H) , 3,05 (s, 3H), 2,80 (m, 3H) , 2,10 m, 1H) , 1,90
(m, 2H) , 1,60 (m, 1H) , 1,40 (m, 1H) , 1,28 (s, 3H) , 1,22 (s,
3H) . Hmotnostní spektrum: m/e=395 (p+1). TLC: Rf=0,2; (10:1 chloroform/methanol).
Příklad 72
6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-5 -[(2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino) methyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on ·'· «
« • · • ·
253
Stupeň 1
6-Chlor-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on
0,25 g (1,5 mmol) 6-chlor-1,3-dihydropyrrolo-[2,3-b]pyridin-2-onu (WO9910349 Al) se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu. Vzniklý roztok se ochladí na 5°C a přidá se k němu 4,5 ml. (4,5 mmol) terč-rbut oxidu draselného (1M roztok v THF) a poté 0,37 ml (6,0 mmol) methyljodidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 5°C a nalije do 50 ml vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem,sodným a odpaří. Získá se 0,25 g 6-chlor-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydropyrrolo [2,3-b]pyridin-2-onu ve formě tmavé amorfní pevné látky. TLC: Rf = 0,8 (1:1 hexan/ethylacetát). XH NMR (CDC13) δ7,38 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 3,25 , (s, 3H) , 1,3 8 (s, 3H) . Hmotnostní spektrum: m/e=211,213 (p+1, p+3).
Stupeň 2
6-Methoxy-1,3,3 -trimethyl-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b] pyridin-2-on
Směs 0,3 g (1,4 mmol) . 6-chlor-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydropyrrolo [2,3-b]pyridin-2-onu, 0,6 ml (2,8 mmol) methoxidu sodného (4,6M v methanolu) a 1,2 mg jodidu měďného v 6 ml dimethylformamidu se 18 hodin zahřívá na 145°C. Reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá ke 25 ml vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje 25 ml nasyceného hydrogensiřičitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se trituruje dvakrát s horkým hexanem. Hexan se dekantuje. Zbytku, 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-l,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-onu (0,25 g) , se použije bez dalšího přečištění. TLC: Rf=0,7 (5:1 hexan/ethylacetát). XH NMR
Λ i .
3,92 (s, 3H) , 3,22 (s, m/e=207,3 (p+1).
254 (CDC13) δ 7,35 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) ,
3H), 1,33 (s, 3H). Hmotnostní spektrum
Stupeň 3
6-Methoxy-1,3,3 -trimethyl-2-oxo-2,3 -dihydro-ΙΗ-pyrroleta , 3-b] pyridin-5-karbaldehyd
Roztok 0,16 g (0,8 mmol) 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-l,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-onu v 5 ml methylenchloridu se ochladí na 5°C a přidá se· k němu...3,,2,Hml .(3,2 mmol). chloridu titaničitého (1M ^roztok v methylenchloridu. Reakční směs. se· 9.0 minut míchá při 5°C a přidá .se k/.ní 0,11 ml (1,2 mmol) 1,1-dichlormethylmethyletheru. Reakční směs se 48 hodin míchá .při teplotě místnosti a rozloží ledem.'Výsledná směs se 30 minut míchá. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 0,16 g amorfní bílé pevné látky. Hmotnostní spektrum a NMR ukáže, že tato pevná látka je směsí požadovaného 6-methoxy-1,3,3 -trimethyl-2-oxo-2,3 -dihydro-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbaldehydu a výchozího 6-me.thoxy-l, 3,3-trimeťhyl-1.,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-onu. 1H NMR (CDC13) δ 10,12 (s, 1H) . TLC: Rf=0,5 (5:1 hexan/ethylacetát,) Hmotnostní spektrum: m/e=235 (p+1).. Tento produkt se použije přímo v následujícím stupni.
Stupeň 4
6-Methoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino) methyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on
Surový 6-methoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbaldehyd ze stupně 3 (0,16 g; 0,34 mmol) se rozpustí v 5 ml dichlorethanu. K dichlorethanovému roztoku se přidá 0,1 g (0,4 mmol) 2-(S)-fenylpiperidin-3(S)-
255
-ylaminu a 0,11 ml (0,8 mmol) triethylaminu. Výsledná směs se 60 minut míchá při teplotě místnosti, a přidá se k ní 0,2 g (1,0 mmol) triacetoxybórhydridu sodného. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodná směs se 3 0 minut míchá při teplotě místnosti a její pH se 1M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem. Hodnota pH vodné vrstvy se hydrogenuhličitanem sodným upraví na 7,0 a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty (pH =7) se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se amorfní pevná látka. 1H NMR
(CDC1 3) δ 7,3.0 (m, 5H) , 7,0 (s,. 1H) , .3,9 (s, 1H) , 3,65 (s, 3H)
3,5, 3,3 (d,d, 2H) ,. 3 >25;. (d, · 1H), 2,8 (m, 3H) , 2,1 (d, 1H) ,
1,95 (m, 2H) , 1,6 (m, 1H).-, 1,4. (m, 1H) , 1,2.2 (s, 3H) , 1,20 (s,
3H) . Hmotnostní spektrum: m/e=395,3 (p+1)· r Tato amorfní pevná
látka se rozpustí v isopropylalkoholu a ke vzniklému roztoku se přidá 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 10 minut míchá, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Hnědý pevný zbytek se trituruje s isopropyletherem a poté překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a methanoiu. Získá se 75 mg bílé pevné látky. TLC:.. Rf = 0,3 (10:1 chloroform/methanol). Hmotnostní spektrum: m/e=395,3 (p+1).
Příklad 73
6-Methoxy-l-methyl-7-[(2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino) methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on
Stupeň 1
3-Methoxy-6-nitro-2-vinylpyridin
K roztoku 1,0 g (4,3 mmol) 2-brom-3-methoxy-6-nitropyridinu (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39 až 42) ve ml toluenu se přidá 1,9 ml (6,4 mmol) tri-n-butyl-vinylcínu
·· ·· ····
• ·
256 a katalytické množství chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého. Reakční směs se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpošutědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí. Získá se 0,63 g 3-methoxy-6-nitro-2-vinylpyridinu ve formě oleje. TLC: Rf=0,5 (5:1 hexan/ethylacetát). 1H NMR (CDC13) δ 8,15 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,55 (d,
1H) , 5,65 (d, 1H) , 4,0 (s, 3H) . Hmotnostní spektrum: m/e=181,l (p+1) .
Stupeň 2 '·'.·· ; ...·.·
3-Methoxy-6-nitropyridin-2-karbaldehyd
Roztok 0,63 g (3,5 mmol) 3-methoxy-6-nitro-2-vinylpyridinu v 50 ml dichlormethanu a 10 ml methanolu se ochladí na -7Q°C. Vzniklým roztokem se až do trvalého modrého zabarvení nechá probublávat ozon. Reakční směs se míchá 60 minut při -70°C, poté rozloží nadbytkem dimethylsulfidu, nechá zahřát na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vodě. Hodnota pH vzniklého roztoku se 1M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,0 a směs se 3 0 minut míchá. Hodnota pH roztoku se 1M hydroxidem sodným upraví na 8,0 a směs se extrahuje nadbytkem ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 0,6 g 3-methoxy-6-nitropyridin-2-karbaldehydu ve formě zlatohnědé pevné látky. TLC. Rf=0,2 (1,1 ethylacetát/hexan). 1H
NMR (CDCI3) δ 10,1 (S,1H), 8,5 (d, 1H) , 7,85 (d,lH), 4,15 (s,
3H)
Stupeň 3
2-[1,3]Dioxolan-2-yl-3-methoxy-6-nitropyridin
257
Směs 0,55 g (0,3 mmol) 3-methoxy-6-nitropyridin-2-karbaldehydu, 0,8 ml (15 mmol) ethylenglycolu a 10 mg (katalytické množství) p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml toluenu se za použití Dean-Starkova odlučovače (zachycení vody) zahřívá ke zpětnému toku. Po 90 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za -použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 0,6 g 2-[1,3]dioxolan-2-yl-3-methoxy-6-nitropyridinu ve formě oleje. TLC: Rf=0,9 (1:1 chlorof orm/ethylacet.át) . 1H NMR (CDC13) δ8,25 (d, 1H) , 7,4D- (d, 1H) , 6,30 (s, 1H), 4,30 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) .
Hmotnostní spektrum: m/e=227,2 (p+1).
Stupeň 4
3-Benzensulfonylmethyl-6-[1,3]dioxolan-2-yl-5-methoxy-2-nitropyridin
Při 5°C se smísí 0,6 g (2,6 mmol) 2 -[1,3]dioxolan-2-yl-3-methoxy-6-nitropyridinu, 0,55 g (2,9 mmol) chlormethylfenylsulfonu a 2,9 ml (2,9 mmol) terc-butoxidu draselného (1M roztok v tetrahydrofuranu) v 5 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a poté rozloží 25 ml vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 0,28 g 3-benzensulfonylmethyl-6-[1,3]dioxolan-2-yl-5-methoxy-2-nitropyridinu ve formě oleje. TLC: Rf=0,4 (1:1 chloroform/ethylacetát). 1H NMR (CDC13) δ 7,7 (m, 3H) , 7,55 (m, 2H) , 7,42 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 4,90
258 (s, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H) . ).
Hmotnostní spektrum: 381,0 (p+1).
Stupeň 5
Ethylester 3-(6-[1,3]dioxolan-2-yl-5-methoxy-2-nitropyridin-3-yl)akrylové kyseliny
Směs 0,28 g (0,73 mmol) 3-benzensulfonylmethyl-6-[1,3]-dioxolan-2-yl-5-methoxy-2-nitropyridinu a 0,8 ml (0,73 mmol) ethylbromacetátu se rozpustí v 10 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá. 0,5 ml terc-butoxidu draselného (1M v terc-butano* lu) . Reakční směs se -1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přidá k 5 ml vody. Získaná suspenze.se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se přibližně 0,3 g oleje. Hmotnostní spektrum: m/e=325,l (p+1).
Získaného produktu se použije přímo ve stupni 6.
Stupeň 6
7-[1,3] Dioxolan-2-yl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on
Olej izolovaný ve stupni 5 se rozpustí ve 30 ml ethanolu a 90 minut hydrogenuje (343,5 kPa) za přítomnosti 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se intermediární ethylester 3-(2-amino-6-[1,3]dioxolan-2-yl-5-methoxypyridin-3-yl)propionové kyseliny ve formě tmavého oleje. Hmotnostní spektrum: m/e = 297,1 (p+1) . Tento produkt se rozpustí v 10 ml toluenu.
Vzniklý roztok se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Získá se 0,1 g 7-[1,3]dioxolan-2-yl-6-methoxy-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-onu ve formě
259 tmavého oleje. Hmotnostní spektrum: m/e=251 (p+1). XH NMR (CDC13) δ7,10 (s, IH) , 6,10 (s, IH) , 4,30 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 2,90 (m, 2H), 2,75 (m, 2H) . Tohoto produktu se použije přímo ve stupni 7.
Stupeň 7
3-Methoxy-8-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2 -karbaldehyd
K roztoku 0,1 g (0,4. mmol) 7-[l,3]dioxolan-2-yl-6- methoxy-3,4-d-ihydr-o-lH-[1,8] naftyridin-2-onu v 1 ml dimethylformamidu ochlazenému ná.5°C se. přidá 0,5 ml (0,5 mmol) terc-butoxidu draselného (1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se 30 minut míchá, načež se k ní přidá 0,06 ml (1 mmol) methyljodidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a poté zředí 5 ml vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se intermediární 7-[1,3]dioxolan-2-yl-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-IH-[1,8]naftyridin-2-on ve formě tmavého oleje. Hmotnostní spektrum: m/e=205,l (p+1). Tato látka se rozpustí v 5 ml- acetonu s obsahem 0,1 g p-tóluensulfonové kyseliny. Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a' odpaří. Zbytek se trituruje s nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí.
Získá se 12 mg 3-methoxy-8-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridin-2-karbaldehydu ve formě oleje. Hmotnostní spektrum: m/e=221,l (p+1). XH NMR (CDC13) δ 10,1 (s, IH) , 7,25 (s, IH) , 3,95 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) .
• Au
• ·
260
Stupeň 8
6-Methoxy-l-methyl-7-[(2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H- [1,8]naftyridin-2-on
3-Methoxy-8-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8] naftyridin-2-karbaldehyd ze stupně 7 (12 mg; 0,05 mmol) se rozpustí v 3 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 25 mg (0,1 mmol) 2-(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylaminu a 0,014 ml (0,1 mmol) triethylaminu. Vzniklá směs se 60 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 32 mg (0,15 mmol) triacetoxyborhydridu sodného.. . Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě okolí a poté rozloží vodou. Vodná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a její pH se 1M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2. Okyselená směs se extrahuje ethylácetátem. Hodnota pH vodné vrstvy se .hydrogenuhličitanem sodným upraví na 7,0 a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty (pH 7) se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 7 mg žluté amorfní pevné látky. 1H NMR (CDC13) δ 7,27.4 (m, 5H) , 6,8.5 (s, 1H) , 3,95 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,62 (d,d 2H) , 3,30 (d, 1H) , 3,10 (s, 3H) , 3,0 (s, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,2-2,4 (m, 3H) , 1,9 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) ,
1.4 (m, 1H). Hmotnostní spektrum: m/e=381,l (p+1). TLC:
Rf=0,4; (5:1 chloroform/methanol).
Příklad 74
6-Methoxy-l-methyl-7- [ (2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-on
Stupeň 1
6-Methoxy-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-on
261
Roztok 2,2 g (8,7 mmol) ethylesteru 3-(6-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)akrylové kyseliny (M. Makosza, A. Tryula Synthesis, 1987, 1142 až 1144) v 50 ml ethanolu obsahující katalytické množství 10% palladia na uhlíku se 2 hodiny hydrogenuje (343,5 kPa) . Reakční směs se přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se intermediárni ethylester 3-(3-amino-6-methoxypyridin-2-yl)-propionové kyseliny. Tento meziprodukt se rozpustí v 5 ml octové kyseliny. Vzniklý roztok se 30 minut zahřívá v parní lázni, ochladí na teplotu místnosti a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v 25 ml ethylacetátu a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Ethyleacetátový.. roztok se vysuší, síranem -sodným a odpaří. Hnědý pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru .5 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a
6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,5]-
odpaří. Získá se 1,2 g
naftyridin-2-onu . TLC : Rf=0,55
(CDCls) δ8,6 (s, 1H) , 7,1 (d,
3,05 (m, 2H), 2,7 (m, 2H).
(p+1) .
Stupeň 2
6-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-on
Roztok 1,2 g (6,7 mmol) 6-methoxy-3,4-dihydro-1H-[1,5]-naftyridin-2-onu v 15 ml dimethylformamidu se ochladí na 5°C a pomalu se k němu přidá 6,7 ml (6,7 mmol) terc-butoxidu draselného (1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 10 min a poté se k ní přidá 0,46 ml (7,4 mmol) methyljodidu. Po dokončení přídavku se reakční směs 1 hodinu míchá při 5°C a nalije do nasyceného chloridu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silika
262 gelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Vhodně frakce se spojí a odpaří. Získá se 0,83 g 6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-onu. TLC Rf=0,6 (1:10 ethylacetát/chloroform). 1H NMR (CDC13) δ7,2 (d, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) ,
3,0 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) . Hmotnostní spektrum: m/e 193,2 (p+1) ·
Stupeň 3
7-Bróm-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,5] naftyridin-2-on
- - - K roztoku 0,6 g (3,1 mmol) 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-onu v-8 ml octové kyseliny se přidá .8 ml vody. Ke vzniklé směsi se přidá 0,32 ml (6,2 mmol) bromu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 60°C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do 50 ml vody. Získaná suspenze se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek, se chromatografuje na . silikagelu za použití chloroformu . jako elučního činidla.. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 0,69 g 7-brom-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-onu. TLC
Rf=0,8 (10:1 ethylacetát/chloroform). XH NMR (CDC13) δ7,42 (s,
1H) , ‘ 4,0 (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) .
Hmotnostní spektrum: m/e=271,2, 273,2 (p+1,3).
Stupeň 4
6-Methoxy-l-methyl-7-vinyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-on
Směs 690 mg (2,5 mmol) 7-brom-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-onu, 0,8 ml (2,7 mmol) tri-n-butyl-vinylcínu a 100 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého ve 20 ml dioxanu se 6 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na
263
• · • · • · * · • · · . toto to to to· ···· • · ·
• ·
'· · • · to to · • · · ·
• · « to ··· ·· ·· ··
100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a -zředí vodou a ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje několikrát vodou a přidá se k němu 1 ml nasyceného KF. Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 5 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Získá se 200 mg 6-methoxy-l-methyl-7-vinyl-3,4-dihydro-lH-[1,5] naftyridin-2-onu. 1H NMR (CDCl3) δ 7,28 (s, 1H) , 6,90 (d,d 1H ), 5,75 (d, 1H) , 5,35 (d, 1H) , 3,95 (s, 3H), 3,26 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H) Hmotnostní spektrum: m/e=219,3 (p+1).
Stupeň 5
2-Methoxy-5-methyl- 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,5]naftyridin-3-karbaldehyd
Roztok 1,1 g (5,0 mmol) 6-methoxy-l-methyl-7-vinyl-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-onu v 50 ml methylenchloridu a 10 ml methanolu se ochladí na -70°C. Tímto roztokem se až do vzniku modrého, zabarvení nechá probublávat ozon (za použití, generátoru ozonu). Reakční směs se 30 minut míchá při 70°C a poté rozloží 4,0 ml. dimethylsulf idu. Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí. Získá se 0,52 g 2-methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridin-3-karbaldehydu. TLC Rf=0,4 (1:1 ethylacetát: hexan) . 1H NMR (CDC13) δΐθ,18 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 4,05 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H). Hmotnostní spektrum: m/e=221,l, (p+1).
264
Stupeň 6
6-Methoxy-l-methyl-7-[(2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-on
2-methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridin-3-karbaldehyd ze stupně 5 (0,35 g; 1,4 mmol) se rozpustí v 20 ml dichlorethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 250 mg (1,1 mmol) 2-(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylaminu a 0,4 ml (2,8 mmol) triethylaminu. Vzniklá směs se 60 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 0,7 g (3,3 mmol) triacet, oxyborhydridu sodného. Reakční směs., se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se. 30 minut míchá při teplotě místnosti a její pH se uhličitanem sodným upraví na 8,5. Organická vrstva se oddělí a přidá se k ní 20 ml vody. Hodnota pH vzniklé směsi se 1M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2 a okyselená směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty (pH 7,5) se spojí, vysuší síranem sodným, a odpaří. Získá se 300 mg 6-methoxy-l-methyl-7-[(2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]-
naftyridin-2-onu. NMR (CDC13 ) δ 7,2-7,4 (m, 5H) , 6,85 (s1,
1H) , 3,90 (s, 1H), 3,85 (s, 3H) , 3,60,3,38 (d,d 2H) ,· 3·,30 (d,
1H) ,. 3,10 (s, 3H) , 3,0 (s, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) ,
2,66 (m, 2H) , 2,0-.2,2 (m, 3H) , 1,9 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H) , 1,45
(m, (5:1 1H) . Hmotnostní spektrum: chloroform/methanol). m/e=381,1 (p+D · TLC: : Rf = :0,5;
Přiklad 75
6-Methoxy-l-methyl-7-[(6(S)-methyl-2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5] naftyridin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán výše v příkladu 74 se za použití 6(S)-methyl-2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylaminu
265 (schéma J) a 2-methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro. [1,5]naftyridin-3-karbaldehydu (z příkladu 74, stupně 5) jako výchozích látek a za použití výše popsaného kopulačního postupu (příklad 74, stupeň 6) získá 6-methoxy-1-methyl-7-[(6(S)-methyl-2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-on. ’H NMR (CDC13) δ7,2-7,4 (m,
5H) , 7,0 (s, 1H) , 4,28 (s, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,60,3,42 (d,d 2H) 3,45 (m, 1H) , 3,15 (s, 3H) , 2,90 (m, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 3H), 1,85 (m, 3H), 1,1 (d, 3H). Hmotnostní m/e=395,2 (p+1). TLC: Rf=0,55; (5:1 chloroform/ [47595-203, 276]
2,0-2,2 (m, spektrum: methanol)
Příklad
7- [ (6(S)-Ethyl-2(S)-fenylpiperidin-3(S)-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naftyridin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán výše v příkladu 74 se za použití cis-2-fenyl-3-amino-trans-6-ethylpiperidiriu (viz schéma J) a 2-methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,5]naftyridin-3-karbaldehydu (viz příklad 74, stupeň 5) a za použití výše popsaného kopulačního postupu (viz příklad 74, stupeň 6) získá 7-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5] naftyridin-2on. Na sloupci CHIRALPAK AD (10 x 50 cm) se za použití směsi heptanu a ethanolu v poměru 95 : 5 s obsahem 0,025 % diethylaminu (průtok 275 ml/min) izoluje 7-[ (6(S)-ethyl-2(S)-fenylpiperidin-3 (S) -ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-on (retenční doba 13,545 min) jako čistý enantiomer. ’Ή NMR (CDC13) δ 7,40 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,82, 2,42 (d,d, 2H), 3,17 (s, 3H) , 3,08 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,85 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 1,8-2,2 - (m, 6H) , 1,7 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,38 (m, 1H) , 0,9 (t, 3H) . Hmotnostní spektrum: m/e=409,2 (p+1) . Také * ·
266 se izoluje odpovídající enantiomer, 7-[ (6(R)-ethyl-2(R)-fenylpiperidin-3(R)-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,5]naftyridin-2-on (retenční doba 14,539 min). Jeho NMR a hmotnostní spektrum je stejné jako jsou výše uvedená spektra.
Příklad 77
6-Methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán výše v příkladu 74 se za použití cis-2-fenyl-3-amino-trans-6-(n-propyl)piperidinu (viz schéma J) a 2-methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridin-3-karbáldehydu (viz příklad 74, stupeň 5) a za použití výše popsaného kopulačního postupu (viz příklad 74, stupeň 6) získá 7-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-on. Na sloupci CHIRALPAK AD (10 x 50 cm) se za použití směsi heptanu a ethanolu v poměru 95 : 5 s obsahem 0,025 % diethylamimnu jako mobilní fáze (průtok 275 ml/min) izoluje 6-me.thoxy-1-methyl-7- [ (2 (S) - fenyl-6 (S) -propylpiperidin-3 (S):-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5] naftyridin-2-on (retenční doba 11,47 9 min) jako čistý enantiomer. 1H NMR (CDC13)
δ 7,40 (m, , 2H) , 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,95 (s, 1H) , 4,20
(s, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,80, 3,62 (d,d, 2H) , 3,20 (m, 1H) ,
3,10 (s, 3H) , 2,90 (m, 2H) , 2,85 (m, 1H) , 2,62 (m, 2H) , 2,10
(m, 2H) , 1,90 (m, 3H) , 1,70 (m, 1H) , 1,42 (m, 1H) , 1,30 (m,
3H) , 0,9 (t, 3H) . Hmotnostní spektrum: m/e=423, 2 (p + 1) . Také
se izoluje odpovídající enantiomer, 6-methoxy-l-methyl-7- [ (2(R)-fenyl-6(R)-propylpiperidin-3(R)-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-on (retanční doba 11,592 min). Jeho NMR a hmotnostní spektrum se shoduje s výše uvedenými spektry.
· k · ·· ·· ····
Příklad 78
6-Methoxy-1-methyl-3,3-spirocyklopropyl-5-[(2R, S-(4-fluorf enyl) piper idin-3R, S-ylamino) methyl] -1,3 - dihydroindol-2 - on
K míchanému roztoku 2R, S-(4-fluorfenyl)piperidin-3R,S-ylaminu (169 mg, 0,63 mmol) v 2 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku přidá 6-methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-karbaldehyd (146 mg, 0,63 mmol) (připravený způsobem popsaným v preparátivním postupu 60) . Po 5 minutách se ke směsi přidá triacetoxyborhydrid sodný (401 mg, 1,9 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, poté zředí methylenchloridem a extrahuje 3 x nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organické vrstvy se vysuší bezvodým -síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se chromatografuje za použití 0,1% triethylaminu a 5% methanolu v
methylenchloridu. Získá se titulní sloučenina (88 mg, 3 4 %
výtěžek). 7Η NMR (400 MHz , CDC13) δΐ, 32-1,43 (3H, m) , 1,54-1,67
(3H, m) , 1,88-2,17 (5H, m) , 2,74-2,81 (2H, m) , 3,24 (4H, s) ,
3,35-3,38 (1H, d), 3,56 (3H, s), 3,62-3,66 (1H, d) , 3,86 (1H,
s), 6,31 (1H, s) , 6,45 (1H, s), 6,95-6,99 (2H, t) , 7,22-7,26
(2H, m) . m/z (APCI + ) 410 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný
tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min,
sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπι, 125 x 4 mm ) ,
4,241.
Příklad 79
6-Methoxy-1-methyl-3,3-spirocyklopropyl-5-[(2R-(4-fluorfenyl)piperidin-3R-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on preparativní HPLC (sloupec činidlo: směs hexanů a isoChiralni separaci za použiti Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm, eluční
·· '·· · ·'· ··, ···'· '49·· 49 9 9 4 4 ·
Φ · ·· Φ φ · ' Φ · ’·
4 4 4 4 4 9 9 9 4 4 · <· 9 · · · · · ····
268 ”...... ” ·* propylalkoholu v poměru 85 : 15 s obsahem 0,025 % diethylaminu, 50 ml/min) 6-methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklopropyl-5-[(2R, S-(4-fluorfenyl)piperidin-3R,S-ylamino)methyl]-1,3-dihydro indol-2-onu se získá titulní sloučenina (41 mg).
Příklad 80
6-Methoxy-1-methyl-3,3-spirocyklopropyl-5-[(2S-(4-fluorfenyl)piperidin-3S-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Chirální separací za použití preparativní HPLC (sloupec Chiralpak AD, 5 cmx50 cm, eluční činidlo: směs hexanů a isopropylalkoholu v poměru 85 : .15 . s obsahem 0,025 % diethylaminu, 50 ml/min) 6-methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklopropyl-5-[(2R,S-(4-fluorfenyl)piperidin-3R,S-ylamino)methyl]-1,3-dihydro indol -2 -onu se získá titulní sloučenina (43 mg).
Příklad 8 1
5-Methoxy-1-methyl-3,3-spirocyklopropyl-6-[(2S-(4-fluorfenyl)piperidin-3S-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
K míchanému roztoku 2S-(4-fluorfenyl)piperidin-3S-ylaminu (39 mg, 0,20 mmol) v 1 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku přidá 5-methoxy-1-methyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karbaldehyd (46 mg, 0,20 mmol) (připravený způsobem popsaným v preparátivním postupu 61) . Po 5 minutách se ke vzniklé směsi přidá triacetoxyhorhydrid sodný (127 mg, 0,60 mmol) . Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Výsledná směs se rozloží nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Po zpracování s úpravou pH se získá titulní sloučenina (16 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) δΐ,42-1,45 (3H, m) , 1,60-1,74 (4H, m) , 2,142,18(1H, d), 2,80-2,87 (3H, m), 3,20 (3H, s), 3,32-3,35
269 ”
(lH,d), 3,46-3,49 (1H, d) , 3,49 (3H, s) , 3,67-3,69 (1H, d) , 3,94 (1H, s) , 6,24 (1H, s) , 6,62 (1H, s) , 6,96-7,05 (3H, m) , 7,30-7,32 (2H, m). m/z (APCI+) 410 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 /xm, 125 x 4 mm ) , 4,235.
Příklad 82
5-Methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklopropyl-6-[(2R-(4-fluorfenyl)piperidin-3R-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-on
K míchanému roztoku 2R-(4-fluorfenyl)piperidin-3R-ylaminu (39 mg, 0,2 0 mmol) v 1 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku přidá 5-methoxy-l-methyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karbaldehyd (46 mg, 0,20 mmol) (připravený způsobem popsaným v preparátivním postupu 61). Ke vzniklé směsi se po 5 minutách přidá triacetoxyborhydrid sodný (127 mg, 0,60 mmol) . Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a zředí methylenchloridem. Výsledná směs se rozloží nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Po zpracování s úpravou pH se získá titulní sloučenina (21 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δΐ,42-1,45 (3H, m) , 1,60-1,74 (4H, m) , 2,142,18(1H, d) , 2,80-2,87 (3H, m) , 3,20 (3H, s) , 3,32-3,35 (1H,
d) , 3,46-3,49 (1H, d) , 3,49 (3H, s) , 3,67-3,69 (1H, d) , 3,94 (1H, s) , 6,24 (1H, s) , 6,62 (1H, s) , 6,96-7,05 (3H, m) , 7,307,32 (2H, m). m/z (APCI+) 410 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μιη, 125 x 4 mm ) , 4,314.
'9 9 9 '9% <9 9 9999
9 '9 9 9 9 '9 9 '9 -9 9
• Γ99 • 9 • 9 9 <·
9 9 9 • 9 • 9 ,r9 '9 '9
• 9 99 9 '9 9 '·· '9 9
Příklad 83
5-{[2-(4-Fluorfenyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on
K míchanému roztoku 2S-(4-fluorfenyl)piperidin-3S-ylaminu (39 mg, 0,20 mmol) v 1 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku přidá 6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-1H-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehyd (46 mg, 0,20 mmol) (připravený způsobem popsaným v preparativním postupu 22 a/nebo 22A a/nebo 22B) . Ke vzniklé směsi se po 45 minutách přidá .triacetoxyborhydrid sodný (127 mg, 0,60 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při. teplotě místnosti, zředí dichlormethanem a rozloží vodou. Po pH zpracování se získá titulní sloučenina (69 mg). Hydrochloridová sůl se připraví za použití isopropylalkoholu a koncenetrované kyseliny chlorovodíkové. Voda se odstraní azeotropickou destilací a produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a isopropylalkoholu. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0,50 (1H, m) , 1,65 (1H, m) , 2,O(1H, d) , 2,25 (2H,
m) , 2,45 (2H, m), 2,65 (1H, m), 3,65 (1H, d) , 3,75 (3H, s) ,
3,85 (1H, d) , 3,95 (1H, s) , 4,2 (1H, d) , 4,95 (1H, s) , 7,05
(2H„ d) , 7,30 (3H, m) , 7,75. .(2H, m) . m/z (APCI+) 410 (M+l) .
HPLC (gradient 2 0 0mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/
acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μπί, 125 x 4 mm ), 4,210.
Příklad 84
5-{[2-(4-Fluorfenyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on
K míchanému roztoku 2S-(4-fluorfenyl)piperidin-3S-ylaminu (39 mg, 0,20 mmol) v 1 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku přidá 6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-1H.Λ· Ί’ίΛι'271
-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehyd (46 mg, 0,20 mmol) (připravený způsobem popsaným v preparativním postupu 22 a/nebo 22A a/nebo 22B ) . Ke vzniklé směsi se po 45 minutách přidá triacetoxyborhydrid sodný (127 mg, 0,60 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí dichlormethanem a rozloží vodou. Po zpracování s úpravou pH se získá titulní sloučenina (69 mg). Hydrochloridová sůl se připraví za použití isopropylalkoholu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Voda se odstraní azeotropickou destilací a produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a isopropylalkoholu. ’’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,50 (1H, m) , 1,65 (1H, m) ,
2,0(lH, d) , 2,25 ~(2H, m) , 2,45 (2H, m) , 2,65 (1H, m) , 3,65 (1H, d) , 3,75 (3H, s) , 3,85 '(1H, d) , 3,95 (1H, s), 4,2 (1H, d) , 4,95 (1H, s) , 7,05 (2H, d) , 7,30 (3H, m) , 7,75 (2H, m) . m/z (APCI+) 410 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlumivý roztok octanu amonného/ acetonitril, 3,0 ml/min, sloupec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 μτα, 125 x 4 mm ) , 4,214.
Preparativní postup
8a l-Nitroheptan-4-on
K 53,4 g (544 mmol) l-hexen-3-onu v 250 ml methanolu a 294 ml (5440 mmol) nitromethanu se pomalu stálým proudem přidá 30 ml (136 mmol) 25% methoxidu sodného v methanolu. Vzniklý žlutý roztok se během 1 hodiny zahřeje na -5°C a další 3 hodiny udržuje při teplotě -5 až -10°C. Výsledný roztok se během 1 hodiny nechá zahřát na 0°C a poté rozloží 250 ml nasyceného chloridu amonného. Vzniklá směs se zředí 200 ml vodného chloridu sodného (usnadní se oddělení fází) a extrahuje etherem (2 x 250 ml). Spojené etherové extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentruj í. Získá se 75,7 g (88%) žluté kapaliny. ’Ή NMR ukáže přítomnost asi 10 % 7-nitrotrideka
-4,10-dionu, který vznikl na základě kombinace jednoho molárního ekvialentu nitromethanu a dvou molárních ekvivalentů l-hexen-3-onu. Tyto produkty není možno oddělit chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexany). Získaného produktu se tedy v následujícím stupni použije bez přečištění.
Titulní sloučenina: hmotnostní spektrum m/e=144 (M-l).
Preparativní postup 79a-l
1-Nitrohexan-4-on
K ethylvinylketonu (9.0·, 1 g, 1285 mmol) v 550 ml methanolu a 556 ml (10282 mmol) nitromethanu se při -40°C stálým proudem přidá 84 ml (asi 386 mmol) 25% methanolického methoxidu sodného. Vzniklá světle žlutá suspenze se během 5 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti, přes noc míchá a rozloží přídavkem 3 00 ml nasyceného chloridu amonného, 25 0 ml vody a 250 ml vodného chloridu sodného. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (250 ml x 4). Extrakty se smísí se síranem hořečnatým a odbarvovacím uhlím, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 154 g (92 %) světle žluté kapaliny: XH NMR: δ 4,43 (t, J=6,6 Hz, 2
Η), 2,56 (t, J=6,6 Hz, 2 Η), 2,44 (t, J=7,5 Hz, 2 Η), 2,25 (m,
Η), 1,06 Xt, J=7,5 Hz, 3 H).
Preparativní postup 79a-2
1-Nitrohexan-4-on
K ethylvinylketonu (41,4 g, 493 mmol) v methanolu (150 ml) a nitromethanu (160 ml) se přidá methoxid sodný (asi 123 mmol; 27 ml 25% roztoku v methanolu). Reakční směs se během 30 minut zahřeje na -10°C a po 1,5 hodiny při -10°C rozloží nasyceným chloridem amonným (250 ml) a vodou (250 ml). Směs se '1/
273
'·· umístí do dělicí nálevky a spodní organická vrstva se oddělí. Vodná vrstvase extrahuje dichlormethanem (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruj£. Získaná kapalina se odpaří s toluenem (2 x 250 ml) a poté methanolem (1 x 250 ml) . Získá se požadovaný produkt.
Preparativní postup 80a l-Nitropentan-4-on
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem,, jaký je popsán v preparativním postupu 79a-l. Hmotnostní spektrum m/e=130 (M-l).
Preparativní postup 81a
6-Ethyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin
Surový produkt (l-nitrohexan-4-on) se rozpustí v methanolu (90 ml) a trimethylorthoformiátu (90 ml) . Výsledný roztok se smísí s .kafrsulfonovou kyselinou (5,7 g, 24,7 mmol). K získané směsi se po 30 minutách přidá octan amonný (75,9 g, 986 mmol) a methanol (200 ml) a poté benzyladehyd (110 g, 1035 mmol) . Výsledný roztok se 7 hodin míchá a zaočkuje, aby se vyvolala krystalizace. Vzniklá suspenze se přes noc míchá. Krystaly se shromáždí a promyjí 300 ml chladného methanolu. Získá se 100 g (53 %) benzyliden-(5,5-dimethoxy-2-nitro-l-fenylheptyl)aminu ve formě bílého prášku. Tato látka se rozpustí v ethylacetátu (300 ml). K míchanému ethylacetátovému roztoku se přidá roztok p-toluensulfonové kyseliny (54,3 g, 286 mmol) ve 300 ml teplého ethylacetátu. Získaná směs se přes noc míchá. Krystaly se izolují a promyjí 250 ml ethylacetátu a poté 250 ml etheru. Získá se 92 g (48 %) titulní
274 sloučeniny ve formě' bílého prášku tvořeného cis/trans směsí v poměru přibližně 1 : 1. Hmotnostní spektrum vypočteno pro
Ci3HlsN2O2 (M-pTsO') 233. Nalezeno 233.
postup
2a
6-Methyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 81a. Hmotnostní spektrum m/e=219 (M+l).
P r é p· a r a tivní postup 83a
6-Propyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 81a. Hmotnostní spektrum m/e=247 (M+l).
P r e p a r a t i v n i postup 84a
Kafrsulfonát 6-ethyl-3,3-dimethoxy-2-f enyl-2,3,4,5 -tetrahydropyridinu
K 6-methyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinu (50,0 g, 216 mmol) v 180 ml methanolu se přidá 25% roztok methoxidu sodného v methanolu (180 ml, asi 864 mmol). Výsledný roztok se míchá 25 minut při teplotě místnosti a během 1 hodiny při 0°C se k němu přikape 2M methanolická kyselina chlorovodíková (1080 ml, 2160 mmol). Získaná směs se zahřeje na teplotu místnosti, 3,5 hodiny míchá a opatrně nalije do roztoku 362 g (4320 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 2 litrech vody. Vodná směs se zředí 2 litry etheru a 1 litrem lif..
l * řifey·
0 0 • · • 0 4 0 0 0 0 0 0
0 4 • · • · · 0 0 0 0
0 · - ·· • •0 0 0 0
4
41 · • 0 0 0 0 0 0 0 0
97S ·’ • 0 404 4 0 0 0 • ·
vody a 5 minut důkladně míchá. Oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje etherem (1 x 2 litry). Etherová vrstva se extrahuje 5% vodnou kyselinou octovou (HOAc) (3 x 750 ml). HOAc extrakty se zalkalizují 500 ml nasyceného uhličitanu sodného a extrahují dichlormethanem (2 x 70 0 ml) . Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, a zkoncentrují. Získá se 33,2 g viskózního červeného oleje. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu (100 ml) a ke vzniklému roztoku se za intenzivního míchání přidá roztok (+/-)-kafrsulfonové kyseliny (31,3 g, 13,5 mmol) v 50 ml teplého tetrahydrofuranu. Během 30 sekund vznikne sraženina. Získaná hustá suspenze se zředí ethylacetátem (100.. ml) a ochladí na ledu. Po 1. hodině se odfiltruje sraženina, -která · se. promyje. ethylacetátem (200 ml) a poté etherem (200 ml) . Získá se 48,0 g (47 %) špinavě bílého
prášku. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,40-7,03 (komp ·, 3 Η), 7,20-
7,17 (komp ., 2 Η) , 5,55 (s, 1 Η) , 3,4 (s, 3 Η) , 3,20 (s, 3 Η) ,
3,11 (d, J=14,6, 1 Η), 3,06-2,96 (komp., 3 Η) , 2,65 (d,
J=14,6, 1 Η), 2,54 (ddd, J=4,2, 12, 15 Hz, 1H) , 2,38-2,22
(komp., 2 Η) , 2,08-2,16 (m, 1 Η) , 1,98 (t, J= = 3,6 HZ, 1 Η) ,
1,73-1,94 (komp., 3 Η) , 1,46 (částečně zastř. m, 1 Η) , 1,44
(t, J=7,8, 3 Η), 1,19-1,28 (m, 1 Η), 1,01 (s, 3 Η), 0,74 (s, 3
H) .
Preparativní postup 85a
Kafrsulfonát 6-methyl-3,3-dimethoxy-2-fenyl-2,3,4’, 5-tetrahydropyr i d i nu
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 84a.
Preparativní postup 86a
Kafrsulfonát 6-propyl-3,3-dimethoxy-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinu
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativnim- postupu 84a.
Preparativní postup 87a trans-6-Ethyl-3,3-dimethoxy-2-fenylpiperidin . Iminová sůl, kafrsulfonát 6-ethyl-3,3-dimethoxy-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinu se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný (1 x 100 ml) a ether (2 x 100 ml). Extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Olej ovitý zbytek se rozpustí ve 4 0 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranový roztok se ochladí na -78°C a přidá se k němu triethylaluminium (35 ml, 35 mmol, 1M roztok v heptanu). Výsledný roztok se 10 minut míchá, načež se k němu za použití opláštěné kapací nálevky při -78°C rychle přidá předem ochlazený lithiumaluminiumhydrid (39 ml, 39 mol, 0,5M roztok v tetrahydrofuranu). Směs se 1 hodinu míchá a poté rozloží opatrným přikapáním 2M roztoku vinanu sodno-draselného. Směs se přes noc míchá a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje jednou etherem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 8,9 g (99%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje: δ7,78 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,25-7,40 (komp., 3 H), 4,15 (s, 1 H) , 3,23 (s, 3 H) , 3,19 (s, 3 H) , 2,43 (m, 1 H) , 1,912,10 (komp., 2 H), 1,68-1,74 (m, 1 H), 1,29-1,50 (komp., 3 H),
0,89 (t, J=7,5, 3 H); hmotnostní spektrum m/e=250 (báze) [C15H23NO2 (M+l) vypočteno 250] , 218-, ·· ·· · ·· ·· ···· • · · · ·· · · ·· · ···· tttt····
977· ··· ··· ····
Preparativní postup 88a trans-6-Methyl-3,3-dimethoxy-2-fenýlpiperidin
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 87a. Hmotnostní spektrum m/e=236 (báze) [C15H23NO2 (M+l) vypočteno 236], 204.
Preparativní postu p 8 9 a trans6-Propyl-3,3-dimethoxy-2-fenýlpiperidin
... Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je· popsán v preparativním postupu 87a. Hmotnostní spektrum m/e=264 (báze) [C15H23NO2 (M+l) vypočteno 264], 232.
Preparativní postup 90a
3,3-Dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 87a. Hmotnostní spektrum m/e=223 (M+l, báze), 191.
Preparativní postup 91a
6-Ethyl-2-fenylpiperidin-3-on-oxim
Ke směsi trans-6-ethyl-3,3-dimethoxy-2-fenylpiperidinu (6,3 g, 2 5,3 mmol) a 17,5 g (253 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu ve 250 ml 50% vodného acetonitrilu se přidá 9,7 ml (125 mmol) trifluoroctové kyseliny. Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá na 60°C, ochladí na 5°C a její pH se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným upraví na 7,0. Směs se extrahuje methy278 lenchloridem. Methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 5,1 g tmavého oleje. Tento olej se rozpustí v 70 ml ethylacetátu a 30 ml vody. Hodnota pH vzniklé směsi se 1M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 3,4. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se zředí stejným objemem ethylacetátu a pH se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným upraví na 7,5. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 3,67 g (66%) produktu ve formě směsi cis- a trans-oximových isomerů. NMR (CDC13) δ 7,27,4 (m,5H), 5,75,4,7 (s, 1H) , 1,1-3,4 (m, 8H) , 0,9 (t. 3H) : hmotnostní spektrum: m/e=219 (báze; m+l), 201.
Preparativní. postup
2a (+ /-)-6-Methyl-2 -fenylpiperidin-3 -on-oxim
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 91a. Hmotnostní spektrum 205 (M+l, báze), 187.
P r e par a t i v n i postup 93 a
6-Propyl-2-fenylpiperidin-3-on-oxim
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 91a. Hmotnostní spektrum 233 (M+l, báze), 215.
Preparativní postup 94a
1,4,5,6-Tetrahydro-2H-[2,3']bipyridinyl-3-on-oxim
279
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 91a. Hmotnostní spektrum 191 (M+l, báze), 173.
Preparativní postup 95a
6-Ethyl-2 -fenylpiperidin-3-ylamin
6-Ethyl-2-fenylpiperidin-3-on-oxim se rozpustí v ethanolu (20 ml) a 20 hodin hydrogenuje (357,24 kPa) za přítomnosti čerstvě připraveného katalytického Raneyova niklu (6,0 g vlhké suspenze). Reakční směs se opatrně přefiltruje přes celit a zkoncentruje. Di-p-toluensulfonátová sůl se připraví reakcí s p-toluensulfonovou kyselinou (12,3 g, 65 mmol) ve směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se 7,2 g (40 %) špinavě bílých krystalů. Po překrystalování z 2-propanolu se získá 3,80 g., (21 %) bílého prášku: hmotnostní spektrum 205 (báze), 188.'
Preparativní postup 96a
6-Methyl-2-f enylpiperidin-3-ylamin...........*......
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 95a. Hmotnostní spektrum (M+l)=191 (báze), 174.
Preparativní postup 97a
-Propyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 95a. Hmotnostní spektrum (M+l)=219 (báze) , 202 .
280
Prepar.ativní postup 98a
1,2,3,4,5,6-Hexahydro-[2,3']bipyridinyl-3-ylamin
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 95a. Hmotnostní spektrum (M+l)=176.
Preparativní postup 99a
Optické štěpení (+/-)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu přes chirální sůl
Dibenzoyl-L-tartrát (2S,3S,6S)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3ylaminu (+/-)-6-Ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin (102 mg, 0,50 mmol) (-)-dibenzoylvinná kyselina se rozpustí zahříváním v 5 ml 2-propanolu a 1 ml vody. Zjistí se, že vzniklá pevná látka (26 mg, 25 %) je obohacena (94 %) (2S,3S,6S)-enantiomerem.
Preparativní postup 78b
Cis-6-Ethyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin
Do nádoby s kulatým, dnem vysušené plamenem se pod atmosférou dusíku předloží 250 mg (1,07 mmol) 6-ethyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinu ve formě směsi cis a trans isomerů a 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu (TLC rf. = trans
0,6; cis 0,4; eluční rozpouštědlo směs hexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 50). Reakční směs ochladí na -78°C a přidá se k ní 1,07 ml IN roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (1,07 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 20 minut míchá a poté rozloží přímým přidáním do dobře míchaného roztoku 2 g
281 silikagelu Baker (40 μχη, Flash Chromatography Packing) . Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se oranžový olej (0,23 g, 92 %) , požadovaný cis isomer, cis-6-ethyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin (TLC rf.=0,4, hexan:ethylacetát/50:50) . Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 233 (p+1).
Preparativní postup 79b (2S,3S,6S)- 6-Ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin
K roztoku cis-6-ethyl-3-nitro-2-fenyl-2,3 ,:4,5-tetrahydropyridinu připraveného výše popsaným způsobem' (322 mg; 1,39 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu se při -78°C přidá 1,39 ml (1,39 mmol) 1M roztoku triethylaluminia v hexanu. Reakční směs se 5 minut míchá, načež se k ní přidá 1,3 9 ml (1,39 mmol) 1M lithiumaluminiumhydridú v tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se 5 minut míchá a poté při -78°C přímo smísí s 5 ml 6M roztoku HCl, nechá zahřát na teplotu místnosti a smísí s 1,81 g práškového zinku (27,7 mmol). Reakční směs se 30 minut zahřívá ke___zpětnému.....toku, . nechá zchladnout na......teplotu místnosti a smísí s 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší sírananem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Čirý olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (25 mg/ml) . Vzniklý roztok se smísí se 176 mg (0,757 mmol) kafrsulfonové kyseliny. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vytvořená pevná látka se odfiltruje. Získá se 70 mg převážně (2S,3S,6S)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu ve formě soli s karfsulfonovou kyselinou. Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 204 (p+1).
>· ·· • · « • ·· •· · · ···· • · · · · • · · · · • 9 · · · φ • 9 · 9 · « •99 99 99
P r e p arativní postup 78c
Benzylester cis-6-ethyl-3-nitro-2-fenyl-1,2,3,4,-tetrahydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny
Roztok cis-6-ethyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinu (12 g; 29,7 mmol) v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a methylenchloridu (100 ml) se smísí s 5,08 ml (35,6 mmol) benzylchlorformiátu. Reakční směs se za rychlého míchání 3 hodiny zahřívá na 45°C a poté znovu ochladí na teplotu okolí. Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se promyje jednou methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se zkoncentrují a zbytek se smísí s isopropyletherem (80 ml). V tomto případě došlo k vysrážení pevné látky. Pokud by k vysrážení nedošlo, směs se 2 hodiny chladí na -78°C. Pevná látka se shromáždí, čímž se získá první frakce produktu (4,92 g, 45 %). Druhá frakce se získá z filtrátu (1,18 g, 11 %)- TLC a NMR ukáže, že produkt je cis isomer, benzylester cis-6-ethyl-3-nitro-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny, 1H NMR (CDC13, 400 MHz), 57,4-7,1 (br.m, 10 Η) ,
6,22 (d, 1H,.....J=5 Hz) , 5,2 5 - 5,05 (br . m) , ..4-,-9-6 . (br .-t) , 4,9-0 - (m) ,
2,8-2,5 (m), 1,0 (t, 3H) ppm. Hmotnostní spektrum m/z=367 (p+1) .
Prepa^rativní postup 79c
Benzylester (2S,3S,6S)-6-ethyl-3-nitro-2-fenylpiperidin-l-karboxylové kyseliny
Do tříhrdlé nádoby vybavené přívodem dusíku, kapací nálevkou a magnetickým míchadlem se předloží 81 ml (1,05 mol) trifluoroctové kyseliny a 80 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se ochladí na -15°C, přičemž často dojde k vysrážení trifluoroctové kyseliny ve formě bílé pevné látky. Do kapací
283 ·· nálevky se předloží 38,75 g (105,8 mmol) benzylesteru cis-6-ethyl-3-nitro-2-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydro-2-H-pyridin-1-karboxylové kyseliny a 46,4 ml (291,0 mmol) triethylsilanu v 45 ml methylenchloridu. Obsah kapací nálevky se do reakční nádoby přidá pomalu během 20 minut a v míchání se pokračuje po dobu 20 minut. Reakce je na základě TLC považována za dokončenou a reakční směs se za sníženého tlaku odpaří na produkt ve formě hustého červeného oleje. Tohoto produktu se použije přímo pro další transformaci. XH NMR (CDC13, 400 MHz)
57,4-7,0 (br.m, 10 Η), 5,95 (d, 1H, J=5 Hz), 5,30-4,95 (br.m), 3,85 (br.t), 4,90 (m) , 2,3-2,0 (m) , 2,0-1,75 (m)., 1,5-1,4 (m) , 0,95 (t, 3H) ppm. Hmotnostní spektrum m/z=369 (p+1)Preparativní postup 80c (2S,3S,6S)-6-Ethyl-3-nitro-2-fenylpiperidin
Benzylester (2S,3S,6S)-6-ethyl-3-nitro-2-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny (40 g; 108 mmol) se při teplotě místnosti rozpustí v 80 ml 30% HBr v propionové kyselině. Dojde k
... rychlému vývoj i plynu a po asi 3 až 5 minutách se vysráží požadovaný produkt. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Zlatohnědá pevná látka se shromáždí, promyje etherem a vysuší za vakua. Získá se 29 g hydrobromidové soli (2S,3S,6S)-6-ethyl-3-nitro-2-fenylpiperidinu. XH NMR (D20, 400
MHz) 57,4-7,2 (br.m, 5 Η) , 5,25 (m, 1H) , 4,95 (d). , 3,65 (br.m.), 2,4-2,0 (m) , 1,9-1,55 (m) , 0,85 (t, 3H) ppm.
Hmotnostní spektrum m/z=235 (p+1).
Preparativní postup
1c (2S,3S,6S)-6-Ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin
284
Do 250ml Parrovy nádoby se předloží 1 g (3,18 mmol) hydrobromidové soli (2S,3S,6S)-6-ethyl-3-nitro-2-fenylpiperidinu, připravené shora popsaným způsobem, v 60 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se v nadbytku přidá Raneyův nikl dostupný na trhu, který byl důkladně promyt deionizovanou vodou (do pH supernatantu 7,00). Reakční směs se umístí ' do Parrova hydřogenačního zařízení (343,5 kPa), v němž se 4 hodiny třepe a poté přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 1M hydroxid sodný. Spojené organické vrstvy se promyjí' vodným roztokem chloridu ' sodného a poté vysuší a odpaří. Získá se 0,47 g (72 ..%) surového racemického-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3ylaminu. Takový racemát se opticky rozštěpí přes sůl s (-) -0,O'-dibenzoyl-L-vinnou kyselinou ve směsi isopropylalkoholu a vody. XH NMR (CDC13, 400 MHz) 57,4-7,2 (br.m, 5 Η) , 4,05 (d) , 3,0 (br.t), 2,90 (m) , 1,98 (m) , 1,75 (m) , 1,6-1,4 (m) , 0,80 (t, 3H), ppm.
Hmotnostní' spektrum m/z=.2O5 (p+1) .
-.....- ·*...... -----·.....-...... p ř~ i k 1 a d 8 5 ......-..... —
5-[(6-Ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 9 a 9A, se reakcí 6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu. [nebo (2S,3S,6S)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu nebo. (2R,3R,6R)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu] s 6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehydem [nebo (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehydem nebo (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5285
karbaldehydem] získá požadovaný produkt. Teplota tání: 231 až 234°C (za rozkladu) ; 1H-NMR (dihydrochlorid, 400 MHz, CD3OD) :
δ 0,48 (zřejm. q, J=5,0 Hz, 1 H) , 1,02 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 1,64
(ddd, J=4,2, 9,1, 9,1 Hz, 1 H) , 1,70-1,85 (komp., 3 H) , 2,21
(ddd, J=5,0, 7,5, 9,5 Hz, 1 H) , 2,35-2,50 (komp., 3 H) , 2,61
(ddd, J=8,3, 8,3, 5,5' Hz, 1 H) , 3,28 (s, 3 H), 3,61 (m, 1 H) ,
3,71 (s, 3 H) , 4,00 (m, 1 H) , 4,14 (ab q, J=13,3, 6,2 Hz, 2 H) , 5,12 (d, J=4,97 Hz, 1 H) , 7,09 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 7,597,60 (m, 3 H), 7,80-7,82 (m, 2 H).
Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 420 (p+1).
Pří k 1 a d 8 6
6-Methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 9 a 9A, se reakcí 6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu [nebo (2S,3S,6S,)-5-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu nebo (2R,3R,6R)-C-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu] s 6-methoxy-3-methyl-2-oxola,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a] napftalen-5karbaldehydem [nebo (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-2-oxola,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5karbaldehydem nebo (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5karbaldehydem] vyrobí požadovaný produkt.
Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 406 (p+1).
Μί».
• · · ·
286
Příklad 87
6-Methoxy-3-methyl-5- [ (2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a] naftalen-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 9 a 9A, se reakcí 6-propyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu [nebo (2S,3S,6S)-6-propyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu nebo (2R,3R,6R)-6-propyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu] s 6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la, 2,3,7b-tetrahydro-1H-3-azacyklopropa[a]naftalen-5karbaldehydem [nebo (IS,laR)-6-methoxy-3-methyl-2-oxola, 2,3,7b-tetrahydro.-lH-3-azacyklopropa [a] naf talen-5karbaldehydem nebo . (lR,laS)-6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehydem] vyrobí požadovaný produkt.
Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 434 (p+1).
Příklad 88
... 6-Methoxy-1-methyl-7- [ (2-fenyl-6-propylpíperidin-3-ylamino) methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 9 a 9A, se reakcí 6-propyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu [nebo (2S,3S,6S)-6-propyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu nebo (2R,3R,6R)-6-propyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu] s 6-methoxy-l-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydem vyrobí požadovaný produkt.
Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 422 (p+1).
287
Příklad 8 9
7-[(6-Ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]- 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 9 a 9A, se reakcí 6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu [nebo (2S,3S,6S)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu nebo (2R,3R,6R)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu] s 6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydem získá požadovaný produkt.
Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 408 (p+1).
Příklad 90
6-Methoxy-l-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)- methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 9 a 9A, se reakcí 6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu [nebo (2S,3S,6S)-6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu nebo (2R,3R,6R)-6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu] s 6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinolin-7-karbaldehydem získá požadovaný produkt.
Hmotnostní spektrum APCI (m/z) 394 (p+1).
Příklad 91
Hydrochlorid 7-[((2S,3S,6S)-6-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 9 a 9A, se reakcí 6-isopropyl-2 -fenylpiperidin-3-ylaminu s 6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydem získá
požadovaný produkt. Hmotnostní spektrum vypočteno pro C26H36N3O2 (M+l) 423; nalezeno 423.
Příklad92
7-[((2S,3S,6S)-6-Isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 9 a 9A, se reakcí 6-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu s 2-methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridin-3-karbaldehydem získá- požadovaný produkt. Hmotnostní spektrum vypočteno pro C25H34N4O2 (M+l) 423; nalezeno 423.
Preparativní postup 100
3-Benzylamino-3-methyl-butan-l-ol
K suspenzi 3-benzylamino-3-methylmáselné kyseliny (1,00 g, 4,83 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá boran (9,7 mmol, 9,7 ml 1,0M roztoku v - tetrahydrofuranu) . Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté rozloží nalitím do směsi 1M kyseliny chlorovodíkové a drceného ledu. Vzniklá směs se zneutralizuje uhličitanem draselným a extrahuje 1 x chloroformem. Produkt se vysuší za použití vaty a zkoncentruje. Získá se 441 mg (47 %) titulní sloučeniny: Rf 0,40 (12:88 MeOH/CHCl3).
Preparativní postup 101 terc-Butylester (3-hydroxy-1,1-dimethyl-propyl)karbamové kyseliny
K 3-benzylamino-3-methylbutan-l-olu (3,75 g, 36,0 mmol) ve 3 0 ml tetrahydrofuranu a 76 ml vody se přidá hydrogen-Sk
289 uhličitan sodný (4,0 g, 47,6 mmol) a poté di-terc-butyldikarbonát (7,8 g, 3 6 mmol) . Výsledná směs se přes noc míchá, poté promyje 2M NaHSO4 (3 x 3 0 ml) a poté vodným chloridem sodným a zkoncentruje. Získá se 5,13 g (70%) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje: hmotnostní spektrum (M-100)=103.
Preparát ivní postup 102 terc-Butylester (1,1-dimethyl-3-oxopropyl)karbamové kyseliny
-terč-Butylester (3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)karbamové kyseliny (6,0 g, '30- mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) . Vzniklý roztok se smísí s’ Dess-Martinovým perjodinanem (20,0 g, 44 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá a přidá se k ní 50 ml vody a poté NaHCO3 a Na2S2O3. Získaná směs se 3 0 minut intenzivně míchá a poté extrahuje dichlormethanem (3 x 5 0 ml) . Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 3,26 g (54%) oranžového oleje, kterého se použije v následujícím stupni bez přečištění.
Preparativní postup 103 terc-Butylester (3-hydroxy-1,1-dimethyl-4-nitrobutyl), - karbamové kyseliny terc-Butylester (1,1-dimethyl-3-oxopropyl)karbamové kyseliny (3,20 g, 16 mmol) se rozpustí v ethanol (10 ml) . K ethanolickému roztoku se přidá nitromethan (976 mg, 16 mmol) a poté přikape roztok hydroxidu sodného (640 mg v 1,6 ml vody). Hodnota pH vzniklého roztoku se kyselinou octovou sníží na asi 6,0. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 2 0 ml) . Extrakty se promyji vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Chromatografií za použití směsi
290
hexanů a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá 2,17 g (52 %) světle žlutého oleje: hmotnostní spektrum 144.
Preparativní postup 104 terc-Butylester (1,l-dimethyl-4-nitrobut-3-enyl)karbamové kyseliny
K terc-butylesteru (3-hydroxy-1,l-dimethyl-4-nitrobutyl)karbamové kyseliny (2,00 g, 7,6 mmol) a triethylaminu (2-,73 g, .2-7,0 mmol) .v 50 ml dichlormethanu se při -10°C během -5 minut přikape methansulfonylchlorid. Vzniklá směs se během 1 ..
( hodiny zahřeje na teplotu místnosti a poté zředí vodou. Vodná
T směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 3 0 ml) . Extrakty se promyjí postupně 1% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla se získá 1,07 g (60 %) bezbarvého oleje: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ
........-.....- 7,1-7,4 (komp . , 2 H) , 2 ; 72 (d, 2 H, J 7,5 Hz) , 1,46 (s, 9 II) ,
1,31 (s, 6 H).
Preparativní postup 105 terč-Butylester (1,l-dimethyl-4-nitrobutyl)karbamové kyseliny
K terc-butylesteru (1,l-dimethyl-4-nitrobut-3-enyl)-karbamové kyseliny (2,0 g, 8,2 mmol) ve 20 ml ethanolu se přidá NaBH4 (500 mg, 13,5 mmol) . Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a poté rozloží nasyceným chloridem amonným (40 ml) . Vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem (2x25 ml). Extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Chromatografií na silikagelu za
291
použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla se získá 1,57 g (78 %) bezbarvého oleje:
hmotnostní spektrum m/e=147 (M-100).
Preparativní postup
6
Trifluoracetát 1,l-dimethyl-4-nitrobutylaminu
K terc-butylesteru (1,1-dimethyl-4-nitrobutyl)karbamové kyseliny (1,0 g, 4,0 mmol) ve 25 ml dichlormethanu se při -10 °C přidá 2,5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se , zahřeje, na tep lotu místnosti a průběh reakce se monitoruje pomoci . TLC. Po dokončeni reakce (podle TLC) se směs zkoncentruje. Získá se 518 mg (88 %) titulní sloučeniny ve formě oranžového oleje: hmotnostní spektrum m/e=147 (M+l).
Preparativní postup 107 trans-2,2-Dimethyl-5-nitro-6-fenylpiperidin ___________________K . 1,1-dimethyl-4-nitrobutylaminu (0 mg, 0,344 . mmol) v 1 ml methanolu se přidá NH4OAc (53 mg, 0,69 mmol) a benzaldehyd (69 mg, 0,688 mmol) . Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, zředí vodou a extrahuje chloroformem. Extrakty se vysuší filtrací přes vatu a zkoncentrují. Chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 20 : 1 jako elučního činidla se získá 17 mg (21 %) bílé pevné látky:
hmotnostní spektrum m/e=235 (M+l).
Preparativní postup 108 cis-2,2-Dimethyl-5-nitro-6-fenylpiperidin r, ‘ Ař
• · ·
292 trans-Nitropiperidin (500 mg, 2,45 mmol) se rozpustí v 10 ml methanolu. Methanolický roztok se smísí se 4 ml 25% methoxidu sodného v methanolu. Reakční směs se 30 minut míchá a poté přikape k suspenzi 5 g silikagelu v ethylacetátu. Silikagel se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 9 jako elučního činidla se získá 155 g (32 %) titulní sloučeniny a 227 mg trans isomeru výchozí látky. Titulní sloučenina: hmotnostní spektrum m/e 205 (M+l).
Prep a r a tivní postup
9 , 6 -Dimethyl - 2 - fenýlpiperidin- 3 -ylamin
K 2,2-dimethyl-5-nitro-6-fenylpiperidinu v 0,4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,2 ml ' 6M HCl a 100 mg (1,5 mmol) zinkového prášku. Reakční směs se až do dokončení (podle TLC) míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes celit. Filtrační vrstva se promyje 5 ml vody. Vodný roztok se promyje diethyletherem (3 x 5 ml) a zalkalizuje 1M hydroxidem sodným na. pH 12. Směs- se extrahuje - chloroformem. Extrakty se vysuš?/ filtrací přes vrstvu vaty a zkoncentrují. Získá se 6 mg (69 %). titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje: ' hmotnostní , spektrum m/e=205 (M +1)
Příklad 93
7-[(6,6-Dimethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamíno)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladech 9 a 9A, se reakcí 6,6-dimethyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminu s 6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-karbaldehydem
293 vyrobí požadovaný produkt. Hmotnostní spektrum vypočteno pro C25H34N3O2 (M+l) 408; nalezeno 408.
Preparativní postup 110
-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[2,2']bipyridinyl-6-ón
K methylesteru 4-nitromáselné kyseliny (29,4 g, 200 mmol) v 350 ml ethanolu se přidá pyridin-3-karboxaldehyd (21,4 g, 200 mmol). Vzniklá směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí na teplotu ledové lázně. Pevná látka se odfiltruje, promyje chladným ethanolem a poté etherem. Získá se .36,8 g (83 %). světle- žluté pevné látky: hmotnostní spektrum m/e=221 (M+l) .
Preparativní postup 111
3,3-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[2,3']bipyridinyl-6-on
Laktam 3-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[2,31 ] bipyridinyl-6-on .. se .. rozpustí . v . 2,6M methanol ickém - methoxidu - -sodném* (160 ml). Vzniklý roztok se 40 minut míchá při teplotě místnosti a poté při -10°C přikape ke 4M methanolické kyselině sírové (300 ml) . Výsledný zelený roztok se zahřeje na teplotu místnosti a 2 hodiny míchá. Většina methanolu se odstraní za sníženého tlaku. Viskózní kapalný zbytek se zředí 300 ml dichlormethanu. Získaná směs se za míchání opatrně zředí 1 litrem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a zředěná směs se extrahuje dichlormethanem (6 x 500 ml) . Extrakty se vysuší za použití vrstvy bavlny a zkoncentruji. Zbytek se z 250 ml ethylacetátu odpaří téměř do sucha. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje ledově chladnou směsí diethyletheru a ethylacetátu a poté diethyletherem. Získá se 13,2 g (41 %) bílé pevné látky: hmotnostní spektrum m/e=237 (M+l), 205.
·· ····
294
Preparativní postup 112
3,3-Dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl
K 3,3-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[2,3']bipyridinyl-6-onu (1,0 g, 421 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu se při 0°C přidá boran-dimethylsulfidový komplex (3,0 ml, 6,0 mmol, 2M roztok v tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti a rozloží methanolem) Methanolická směs se 2 hodiny zahřívá-ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní methanol. Zbytek se rozdělí··· mezi- vodu a chloroform. - Směs se okyselí na pH 3 .a promyje' chloroformem (3 x 10 ml) . Vodná vrstva se pevným hydrogenuhličitaném sodným zalkalizuje na pH 8 a extrahuje chloroformem (3 x 15 ml). Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 812 mg (86 %) světle žlutého oleje: hmotnostní spektrum m/e=223.
·· 999· ·· • 9 • · · • ·· • · · • · · • 9
295
ΖΟΟ-Ζ-

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I kde
    Q představuje skupinu C=NH, C=CH2, C=S, C=0, SO nebo S02;
    A představuje skupinu CH, CH2, C (Ci-C6) alkylskupinu, ČH(Ci-C6) alkylskupinu, C(CF3) nebo CH(CF3) , přičemž když je B přítomen, potom A musí představovat skupinu CH, C(Ci~ -C6) alkylskupinu nebo C(CF3);
    ---------------B-------chybí nebo představuje methylen.nebo ethylen;— ----------------------každý z Y a Z představuje dusík nebo skupinu CH, přičemž Y a Z nemohou současně představovat dusík; *
    G představuje skupinu NH(CH2)q, S(CH2)q nebo O(CH2)q, kde q představuje číslo 0 nebo 1; přičemž když q představuje číslo 0, G představuje skupinu NH2, SH nebo OH;
    W představuje spojovací skupinu s jedním atomem uhlíku, tj. methylen, nebo nasycenou nebo nenasycenou spojovací skupinu obsahující dva nebo tři atomy uhlíku, přičemž každá z uvedených skupin W je popřípadě substituována jedním substituentem R7 nebo dvěma substituenty R7 a R6,
    296 nebo W představuje spojovací skupinu s jedním atomem uhlíku, která spolu s řetězcem se 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku tvoří tří-, čtyř-, pěti- nebo šestičlenný spirocyklický kruh;
    nebo W představuje nasycenou spojovací skupinu s řetězcem obsahujícím dva atomy uhlíku, která spolu se samostatným řetězcem s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku tvoří anelovaný tří-, čtyř- nebo pětičlenný kruh;
    nebo W představuje nasycenou spojovací skupinu s řetězcem obsahujícím dva atomy uhlíku, přičemž jeden z těchto dvou atomů uhlíku, v jejím řetězci spolu--.se. samostatným řetězcem se 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku tvoří tří-, čtyř-, pěti- nebo šestičlenný spirocyklický kruh;
    p představuje číslo O, 1 nebo 2;
    R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny COR9, CO2R9, popřípadě substituované fenylskupiny, popřípadě ________________substituovaných heterocyklických kruhů a popřípadě . sub.- _ stituované (Ci-C8)alkylskupiny, přičemž jedna ze skupin CH2 této (Ci-C8)alkylskupiny je popřípadě nahrazena sírou, kyslíkem nebo karbonylskupinou a přičemž (Ci-C8)alkylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, přednostně O substituenty nebo jedním substituentem, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, oxoskupiny, fenyl(Ci-C3)alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, halogenu, popřípadě substituovaných heterocyklických kruhů, skupiny NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, a (Ci-C6) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně O až 3, atomy fluoru;
    297
    4 4 9 4 4 4 4 9 4 9 4 • · · · · · ·· ♦· ·· přičemž heterocyklické kruhy v definici R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze tří- až sedmičlenných nasycených nebo nenasycených monocyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 kruhové heteroatomy a osmiaž dvanáctičlenných nasycených nebo nenasycených bicyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 kruhové heteroatomy, kde heteroatomy jsou nezávisle zvoleny z kyslíku, dusíku a síry, s tou podmínkou, že v monocyklických nebo bicyklických heterocyklických kruzích nemohou sousedit dva kruhové atomy kyslíku nebo dva kruhové atomy síry, a s tou podmínkou, že heterocyklické -kruhy. vytvořené z NR9R10 nebo CONR9R10 .musí. obsahovat .alespoň, jeden atom dusíku;
    přičemž heterocyklické kruhy v definici R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0, 1 nebo 2 substituenty, nezávisle zvolenými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, thioxoskupiny, halogenu,
    „... kyanoskupiny, ..fenylskupiny,.....skupiny. _ (CH2) mNR3R10, .. NR9COR10, (CH2)mOR9, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, (Ci-C6)alkylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými z halogenu CF3, methoxyskupiny a fenylskupiny;
    přičemž fenylskupina v definici R3 a fenylové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny CF3, (CH2)mNR9R10, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (Cx-Cs) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až • ·
    298 ·· ·· ·..··..·
    3, atomy fluoru, (Ci-Cg) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (C2-C6)alkenylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
    R1, R2, R11, R12 a R13 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-Cg)alkylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více, přednostně 0, 1 nebo 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Cý-Cs)alkoxyskupiny a kyanoskupiny; nebo
    R1 a R2 dohromady , s atomy uhlíku,^ k nimž .j sou připojeny nebo R2 a R3 dohromady s atomy uhlíku a dusíku, k nimž jsou připojeny tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a siry, přičemž tento kruh nemůže obsahovat dva sousední atomy kyslíku nebo dva sousední atomy síry; nebo R1 a R2 dohromady s atomy uhlíku,. k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, přičemž tyto heterocyklické a karbocyklické kruhy tvořené R1 a R2 nebo R2 a R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, oxoskupiny, skupiny NR9R10, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituovaná 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Cý-Cg) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru; nebo
    R12 a R13 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh nemůže obsahovat dva sousední atomy kyslíku nebo dva
    299 sousední atomy síry; nebo R12 a R13 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, přičemž tyto heterocyklické a karboxyklické kruhy tvořené R12 a R13 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny NR9R10, halogenu, skupiny fenyl-S-, fenyl-SO-, fenyl-SO2-, oxoskupiny, (Οχ-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6)-alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
    přičemž kruh může tvořit nejvýše' jedna z dvojic R1 a R2,
    R2 a R3, a R12 a R13 ;
    R4 je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, 2-, 3- a 4-pyridylskupiny, 2- a 3 -thienylskupiny a pyrimidylskupiny, přičemž R4 je popřípadě substituován jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými ' z halogenu (Ci-Cs)alkylskupiny popřípadě
    ---------- substituované 1 · až 7, přednostně 0 až . 3 ,... atomy fluoru,_______ (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (C2-C6)alkenylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně .0 až 3, atomy fluoru;
    R5 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -SO- (Ci-C6) alkyl, -SO2-(Ci-C6) alkyl, -SO-aryl,
    -SO2-aryl, CF3, halogenu, fenylskupiny, fenyl (Ci-C2) alkylskupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolýlskupiny, oxazolylskupiny, thiazolylskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6)alkylskupiny popřípadě substituované
    1 až 7, • · fluoru a (Ci-C6) alkylskupiny více, přednostně 0 až 2,
    300 přednostně 0 až 3, atomy substituované jedním nebo substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny (Ci-C6) alkoxyskupiny, fenyl-(Ci-C3) alkoxyskupiny, f enylskupiny, kyanoskupiny, chloru, bromu, jodu, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
    R6 a R7 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze skupiny -SO-(Ci-C6) alkyl, -SO2-(Ci-C6) alkyl, -SO-aryl, -SO2-aryl, CF3, halogenu, fenylskupiny, f enyl (C!-C2) alkylskupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, thiazolylskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované
    1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6) alkylskupiny substituované jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny, fenyl (Ci-C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chloru, bromu, jodu, skupiny NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10,
    -------------CONR9R10, COR9 a CO2R9;____________________. -._________ ________________________
    R9 a R10 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C6) alkylskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
    nebo R9 a R10, když R3 představuje skupinu NR9R10 nebo CONR9R10, mohou dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvořit popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku;
    přičemž fenylové skupiny v definici R5, R6, R7 a R8 a fenylová část fenyl (Ci-C2) alkylskupiny v definicích Rs, R6, R7 a R8 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně .0 až 2,
    301 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6)alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
    s tou podmínkou, že (a) R8 nemůže představovat halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (Ci-C6)alkoxyskupinu nebo methylskupinu substituovanou 1 až 3 atomy fluoru; a (b) když Q představuje skupinu C=O nebo C=S, Y a Z představují uhlík, W představuje methylenovou, ethylenovou nebo propylenovou skupinu, která je popřípadě substituována (Ci-C6)alkylskupinou nebo (Ci-C6)alkylskupinou substituovanou fluorem, každý z R1, R2, R11, R12 a R13 představuje vodík, a každý z R5, R6, R7 a R8 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7
    ..—atomy - -fluoru-,— (Ci-Cs.) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, potom R3 nemůže představovat vodík;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    *
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje popřípadě substituovaný heterocyklický kruh nebo alkylskupinu substituovanou popřípadě substituovaným . heterocyklickým kruhem, přičemž heterocyklický kruh je zvolen ze souboru sestávajícího z pyrimidinyl-, benzoxazolyl-, 2,3-dihydro-3-oxobenziso-sulfonazol-2-yl-, morfolin-1-yl-, thiomorfolin-l-yl-, benzofuryl-, benzothienyl-, indolyl-, isoindolyl-, isochinolyl-, furyl-, pyridyl-, isothiazolyl-,
    302 oxazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, chinolyl-, thiazolyl- a thienylskupiny a skupiny vzorce
    N,
    -O
    ΥΎ
    E (?HA kde B2 a D jsou zvoleny z uhlíku, kyslíku a dusíku, přičemž alespoň jeden d B2 a D je odlišný od uhlíku; E představuje uhlík nebo dusík; q představuje celé číslo 1 až 5; kterýkoliv jeden z atomů uhlíku' skupiny (CH2)q a (CH2)q+i je popřípadě substituován (Ci-C6) alkylskupinou nebo (Ci-C6) spiroalkylskupinou; a kterýkoliv jeden pár atomů uhlíku skupiny (CH2)q a (CH2)q+1 je popřípadě přemostěný spojovací skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo kterýkoliv jeden pár sousedních atomů uhlíku skupiny (CH2)q a (CH2)q+i může spolu s 1 až 3 atomy uhlíku, které nejsou členy kruhu obsahujícího karbonyl, tvořit (C3-C5) anelovaný karbocyklický kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli. ----------------------------------3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde B chybí a A představuje CH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q představuje a karbonylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli. 5
    5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y a Z oba představují skupinu CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    ·· ···· ·· ·· • · · « • · ·· ·· • · · · 1 • · · · · • · · · · ( • · · · · 4 • ·· ·· ··
    I podle nároku 1, kde B CH a G představuje NHCH2; a
    303
    6. Sloučeniny obecného vzorce představuje ethylen, A představuje jejich farmaceuticky vhodné soli.
    7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde B představuje ethylen, A představuje CH a G představuje SCH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    9. Sloučeniny obecného vzorce. I podle nároku 1, kde R3 představuje CO2R9; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde B chybí, G představuje NH a A představuje CH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    11. .Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde W představuje ethylen; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    12. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4 představuje fenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    13. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4 představuje fenylskupinu a R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    14. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde p představuje číslo 1; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    15. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 představuje (Ci-C6)alkylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli .
    304 β β
    16. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 představuje (Ci-C6)alkylskupinu, přičemž stereochemická konfigurace chirálního uhlíku, k němuž je R2 připojen, je S; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    17. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4 představuje 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    18. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 a R12 jsou nezávisle zvoleny z methylskupiny a ethylskupiny; a jejich.,.farmaceuticky vhodné soli.
    19. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y představuje CH; a,jejich farmaceuticky vhodné soli.
    20. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde Q představuje karbonylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    .....21. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, 'kde Y představuje CH a Z představuje dusík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    22. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kde Q představuje karbonylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    23. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kde Y představuje CH a Z představuje CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    24. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q představuje C=O a W představuje methylen popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z (Ci-C6) alkylskupiny a CF3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    25. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q představuje C=0 a W představuje ethylen popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z (C!-C6) alkylskupiny a CF3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    26. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q představuje SO·.; a jejich farmaceuticky vhodné soli. —
    27. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q představuje S02; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    28. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde Y představuje dusík a Z představuje CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    ......29. Sloučeniny- obecného vzorce T podle nároku 1, kde Q představuje C=S; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    30. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    31. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R8 představuje heterocyklický kruh; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    32. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 představuje alkylskupinu substituovanou heterocyklickým kruhem; a jejich farmaceuticky vhodné'soli.
    ·· ·· • · · • · ··
    306 ·· ·*
    33. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 představuje alkylskupinu substituovanou heterocyklickým kruhem zvoleným ze souboru sestávajícího z imidazolyl-, 5-oxo-4,5dihydro-ΙΗ-[1,2,4]-triazol-3-yl-, benzoxazol-2-yl- a 5oxopyrrolidin-2-ylskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    34. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4 představuje popřípadě substituovanou pyridylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    35. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 a R12 ..představují. (Ci-C3) -alkylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné, soli.
    36. Sloučeniny obecného vzorce . I podle nároku 32, kde Q představuje karbonylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    37. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kde B představuje ethylen, A představuje CH a G představuje NHCH2; a jej ich farmaceuticky vhodné -soli .------------------------ ’ ; .....'
    38. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kde B představuje ethylen, A představuje CH a G představuje SCH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    39. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R3 představuje vodík; a-jejich farmaceuticky vhodné soli.
    40. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde B představuje ethylen, A představuje CH a G představuje NHCH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    307
    41. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R3 představuje CO2R9; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    42. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde G představuje NH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    43. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde W představuje ethylen; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    44. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R4 představuje fenyl; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    : 45. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R4 představuje fenylskupinu a R8 představuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    46. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde p představuje číslo 1; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    47. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R2 představuje · (CL-Cg)alkylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    48. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R2 představuje (Ci-C6)alkylskupinu, přičemž stereochemická konfigurace chirálního uhlíku, k němuž je R2 připojen, je S; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    49. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R4 představuje 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.·
    50. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R2 a jsou nezávisle zvoleny z vodíku, methylskupiny,
    • · e · • · · · • 9 ·· • · · 0 9 • · · *
    308 ·· ·’ ethylskupiny a propylskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    51. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R2 a R12 jsou odlišné od vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    52. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3 kde, Y představuje CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    53. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde Y představuje CH a Z představuje. CH; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    54. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, kde. Y představuje CH a Z představuje dusík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    55. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde Q představuje C=O a W představuje methylen * popřípadě substituovaný.. ..jedním, nebo.. .. dvěma.....substituenty nezávisle zvolenými z (Ci-C6) alkylskupiny a CF3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    56. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde Q představuje C=O a W představuje ethylen popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z (Ci-C6) alkylskupiny a CF3; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    57. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde Q představuje SO; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    309 ·58. Sloučeniny zvolené z isomerů a směsí isomerů následujících sloučenin, přičemž tyto isomery nebo směsi isomerů mají stereochemii znázorněnou v obecném vzorci I:
    7-[(l-dimethylaminoacetyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]- 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2 -onu;
    6-methoxy-l-methyl-7-{ [2-fenyl-l-(pyridin-2-ylacetyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-7-{ [2-fenyl-l-(pyridin-3-ylacetyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridin-4-ylacetyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-cyklopropoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    (5-chlor-2-methoxybenzyl)-(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]-pyrrol-3-yl)aminu; 6- methoxy-l-methyl-7-[(1-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl-2 -fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2onu;
    7- {[1-(imidazol-1-ylacetyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    1-[3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-l-yl]-2-pyridin-2-ylethanonu;
    1-[3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-1-yl]-2-pyridin-3-ylethanonu;
    310
    1-[3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino) -2-fenylpiperidin-1-yl]-2-pyridin-4-ylethanonu;
    2-imidazol-l-yl-l- [3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-1-yl]ethanonu;
    2- dimethylamino-1- [3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-1-yl]ethanonu;
  3. 3- (2-benzyloxy-5-trifluormethoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]děkanu;
    1-[3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenyl- ” ’ piperidin-l-yl]-2-pyrrolidin-l-ylethanonu;
    (2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-(1-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl-2 -fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    7-{[2-(4-fluorfenyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    [1-(2-imidazol-l-ylethyl)-2-fenylpiperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminu;
    7-{[1-(2-dimethylaminoethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    (5-chlor-2-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (5-chlor-2-methoxypyridin-3-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    dibenzofuran-2-ylmethyl-(2 -fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    [3-(indan-2-yloxy)-4-methoxybenzyl]-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]chroman-4-onu;
    (5-methylbenzo[b]thiofen-3-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (2,2-dimethylchroman-6-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    .(lH-benzoimidazol - 5 -ylmethyl) - (2 - f enylpiper idin- 3 -yl) aminu ;
    1-{2 -[(2 -fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]fenyl}pyrrolidin-2 -onu;
    (2-fenylpiperidin-3-yl)- [3-(pyridin-2-yloxy)benzyl]aminu;
    [3- (4-methoxyfenoxy) benzyl] - (2-fenylpiperidin-3-yl) aminu^M-f enoxybenzyl) - (2-f enylpiperidin-3-yl) aminu;
    (2-fenylpiperidin-3-yl)thiofen-2-ylmethylaminu;
    furan-2-ylmethyl-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (5-methylfuran-2-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (3-methylthiofen-2-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (2-fenylpiperidin-3-yl)thiofen-3-ylmethylaminu;
    (3-methylbenzo[b]thiofen-2-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    • · • ·
    312
  4. 4 · · ·
    9 9 44
    4 4 4 <
    · · « 9 4 · · • · 4 · · 4 » · · · « • 4 '9 9 4 • '4 4 9 9 « |· 4:4 benzofuran-2-ylmethyl-(2 -fenylpiperidin-3-yl)aminu ;
    (5-ethylfuran-2-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    15-chl or-3-methyl-1-fenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    6-methoxy-7-{[1-(2-methoxyethyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino] methyl}-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    (5-methyl-3-fenylisoxazol-4-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu; — ' .
    (3-fenoxybenzyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    furan-3-ylmethyl-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (3,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (5,7-dimethoxy-lH-indol-4-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (5-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (4-oxychinoxalin-2-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    (2-f enylpiperidin-3-yl)chinoxalin-2-ylmethylaminu;
    7-{[1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-fenylpiperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    (2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-[2-fenyl-l-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperidin-3-yl]aminu;
    313
    6-ethoxy-1-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    [1-(2-dimethylaminoethyl)-2-fenylpiperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminu;
    3 -(2 -cyklopropoxy-5-t ri fluorme thoxyf enyl)-6-fenyl-l-oxa-7 -a z aspiro[4,5]děkanu;
    [1-(2-methoxyethyl)-2-fenylpiperidin-3-yl]-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminu;
    6-hydroxy-1-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-IH-chinolin-2-onu;
    6- methoxy-1-methyl-7- [ (2 -fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol- 3 -ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    7- { [2-(4-fluorfenyl)piperidin-3-ylamino]methyl}-6-methoxy-3,4-dihydro-IH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-7-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l,3,3-trimethyl-5- [ (2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    [3-chlor-2-(4-fluorfenoxy)pyridin-4-ylmethyl]-(2-fenylpiperidin- 3 -yl) aminu;
    6-ethoxy-l,3,3-trimethyl-5- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    í «. m “ Aníné*»» ** · - -1^ t-AOÍaÉtítWÁ' « · ·· ·♦ • · · · • · ·· • 9 9 ·
    0 9 9 · «· 9 9
    314
    6-ethoxy-l,3,3-trimethyl-5- [ (2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6-isopropoxy-l,3,3-trimethyl-5- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2 -onu ;
    6-isopropoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta [b] pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6-ethoxy-l,3,3-trimethyl-5- [ (2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino) methyl] -1,3-dihydroindol-2-onu;
    6- isopropoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    7- isopropoxy-l-methyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-7 - [ (6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l,3,3-trimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l,3-dimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l,3-dimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,3-dihydroindol-2 -onu;
    6-methoxy-l-methyl-5- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3 -dihydroindol-2 -onu;
    '··
    315
  5. 5- [(1-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu;
  6. 6- methoxy-l-methyl-7- [ (2-fenyl-l-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6- methoxy-l-methyl-7-( [1-(5-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-2-fenýlpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-lH-chinolin-2- onu ;
  7. 7- { [1- (lH-imidazol-4-ylmethyl).-2-fenylpiperidin-3-ylamino] methyl}- 6-methoxy-1-methyl-3,4 -dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    7-[(1-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy♦
    -l-methyl-3, 4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-1,3-dimethyl-7-[(1-methyl-2 -fenýlpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4 -dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    5- [(l-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6- methoxy-l-methyl-7-{ [1-(5-oxo-2,5-dihydro-1H-[1,2,4] triazol- 3-ylmethyl)-2-fenýlpiperidin-3-ylamino]methyl}-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    1-ethyl-6-methoxy-7-[(2-fenýlpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    1-methanesulfonyl-6-methoxy-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)-methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    316
    6-methoxy-l,4,4-trimethyl-7-(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
  8. 8-fluor-6-methoxy-1,4,4-trimethyl-7- [ (2 -fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-1,4-dimethyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu; _
    6-methoxy-2-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-onu;
    6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(2-fenylpipeřidin-3-ylamino) methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    5- methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6- methoxy-l-methyl-(6-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-7-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5] dec-3-yl)-3,4-dihydro-1H-chinolin-2 -onu;
    6-methoxy-3-methyl-5-[(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu; ·
    • ·· • · · • '» · • ·» ♦ · ·· (6-methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-l,2, 3,4-tetrahydro-2-thiobenzo[c[1,2]thiazin-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    6-methoxy-3-methyl-5- [ (6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahvdro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    6-methoxy-1-methyl-7-(6-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    6-methoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-onu;
    5- methoxy-1,3,3-trimethyl-6—[ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydropyrrolo [3,2-b]pyridin-2-onu;
    6- methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-onu;
    7- [(6-ethylr2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    5- [(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1,3,3-trimethyl-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6- methoxy-l,3,3-trimethyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-onu;
    5- methoxy-l,3,3-trimethyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-onu;
    6- methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-7- [ (6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino) -methyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridin-2-onu;
    7-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-[1,5]naftyridin-2-onu;
    6-methoxy-3-methyl-5- [ (6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    a „
    6-methoxy-l-methyl-7- (6-fenyl-l, 7-diazaspiro [4,5] dec-3-yl) -3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu a jejich farmaceuticky vhodných soli.
    59. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z
    5-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    (1S,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    (IR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    319 ·· ·· • · ’· • · • · · (IR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    (1S, laR) -5- [ (2R, 3R, 6R) - (6-ethyl-2-fexiylpiperidiii-3-ylamiiio) methyl] -6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    6-methoxy-3-methyl-5- [ (6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5- [ (2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5- [ (2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    6-methoxy-3-methyl-5- [ (2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-7- [ (2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    ·· ·· • · · · • · ··
    7-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    6- methoxy-l-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    7- [((2S,3S,6S)-6-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    7-[(6,6-dimethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    7- [ ( (2S, 3S, 6.S) -6-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl] -6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridin-2-onu;
    5-[(5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu
    6-methoxy-3-methyl-5-[(5-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu
    6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu (6-methoxy-l-methyl-2,2-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-26-benzo [c] [1,2]thiazin-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    6-methoxy-l-methyl-,3,3-spirocyklopropyl-5-[(2-fenylpiperidin -3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    5-methoxy-l-methyl-,3,3-spirocyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidin -3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    «·
    0 0 0
    0 0
    0 0 0 • 0
    321
    5-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklobutyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopentyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklohexyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino) methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(1S,2S,5R)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naftalen-2-onu;
    (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(IR,2R,5S)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    (2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-((1S,2S,5R)-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)aminu;
    (2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-((IR,2R,5S)-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)aminu;
    5-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(1S,2S,5R)-(1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)amin)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu; a (6-methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-26-benzo [c] [1,2]thiazin-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    60. Sloučeniny podle nároku 59 zvolené ze souboru sestávajícího z • · · · · · monohydrochloridu 5-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a] naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu (1S,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin- 3 -ylamino) methyl] -6-methoxy-3-methyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu (IR,laS)-5- [ (2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu (IR, laS)-5 - [ (2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu (1S,laR) - 5- [ (2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu 6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    • · · ϊ· • · .·· '· *·’ monohydrochloridu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro- 3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    monohydrochloridu 6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    monohydrochloridu 7-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4 -dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    monohydrochloridu 6-methoxy-l-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    monohydrochloridu 5-[(5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -6-methoxy-3-methyl-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a].naf talen-2-onu;
    monohydrochloridu 6-methoxy-3-methyl-5-[(5-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl] -1,lá,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naf talen-2 -onu a monohydrochloridu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu.
    ·« ····
    324 • · · · • · ··
    0 · · « • · · « ·· · · ·· • · · · · • · · · · • · · · · · « · · .· · ·
    61. Sloučeniny podle nároku 59 zvolené ze souboru sestávajícího z mono-(D)-laktátu 5- [ (6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono-(D)-laktátu (IS,laR)-5- [ (2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7btetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono- (D) -laktátu (IR, laS) -5- [ (2R, 3R, 6R) - (6-ethyl-2-fenyl'-piperidin-3-ylamino)methyl]- 6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(D)-laktátu (IR,laS)-5- [ (2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono-(D)-laktátu (IS,laR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la, 3,7b'-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(D)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naf talen-2 -onu;
    mono-(D)-laktátu (IS,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S, 3S, 6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(D)-laktátu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    325 » · · « » · · ·
    99 · · ·· ·· ···· 9 · · · · • · · · · i · 9 9 9 9
  9. 9 · · · · · ·· ·· ·· mono-(D)-laktátu (IR,laS)- 6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylaminomethyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(D)-laktátu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[ (2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro- 3 -azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono-(D)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono-(D)-laktátu 6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    mono-(D)-laktátu 7-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    mono-(D)-laktátu 6-methoxy-l-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl] -3,4-dihydro-lH-chinolin-2-ónu;
    mono-(D)-laktátu 5-[(5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono-(D)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(5-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naf talen-2 -onu a mono-(D)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-5-propylt piperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu.
    ·· ···· • ··
    326 ·· ·· • · · · • · ·· • · · ·· · · • · · · • · · · • · · · · • · · · · ·· ··
    62. Sloučeniny podle nároku 59 zvolené ze souboru sestávajícího z mono-(L)-laktátu 5-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu (1S,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl] -6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu (IR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin- 3-ylamino)methyl]-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu (IR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino)methyl]- 6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu (1S,laR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]- 6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    ·· · · mono-(L)-laktátu (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-5-[(2R,3R,6R)- (6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -1, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu 6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    mono-(L)-laktátu 7-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    mono-(L)-laktátu 6-methoxy-l-methyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidin- 3 -ylamino) methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    mono-(L)-laktátu 5-[(5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]- 6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu;
    mono-(L)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(5-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a] naf talen-2 -onu a mono-(L)-laktátu 6-methoxy-3-methyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-onu.
    .'.-Ž • · • · · · · · ···· · · · ··· ·
    228....... ·* ”
    63. Sloučeniny zvolené z isomerů a směsí isomerů následujících sloučenin, přičemž tyto isomery nebo směsi isomerů mají stereochemii znázorněnou v obecném vzorci I:
    6- methoxy-l-methyl-7- [ (2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)methyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    7- [(6-isopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl] -6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    7-[(6-terc-butyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu; - '
    7-[(6-isobutyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    7-[(1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl-3-ylamino)methyl]- 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    7-1(1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,4']bipyridinyl-3-ylamino)methyl]- 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
    (6-methoxy-l-methyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-thiobenzo[c][1,2]thiazin-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)aminu;
    6-methoxy-3-methyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    6-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidin- 3 -ylamino) methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    5-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklopropyl-6 -[(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    ···· · » · · · 9 · • · · · ·· · ·· · • Φ........ * · *_-* ·· ··· ··· · y29 ·· ..... ·· ··
    6-methoxy-l-methyl-,3,3-cyklohexan-5- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-,3,3-cyklopentyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(2-(4-fluorfenyl) piperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6-methoxy-l-methyl-,3,3-cyklobutyl-5-[(2-fenylpíperidin-3-ylamino)methyl]-l,3-dihydroindol-2-onu;
    5-methoxy-1-methyl-,3,3-cyklobutyl-6-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    5- methoxy-1-methyl-/3,3-cyklopropyl-6-[(6-methyl-2-fenylpiperidin-3 -ylamino) methyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
    6- methoxy-l,3-dimethyl-5- [ (2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-onu;
    7- [(1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,2']bipyridinyl-3-ylamino)methyl]-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-onu;
    6-[(6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-5-methoxy-l,1-dimethylindan-2-onu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
    64. Způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z afektivních poruch, jako deprese, nebo konkrétněji depresivních poruch, například depresivní poruchy s jedinou epizodou nebo rekurentní velké depresivní poruchy, dystymických poruch, depresivní neurózy a neurotické deprese, » * · • · · · · 1 hmotnostním úbytkem, ranních hodinách a
    53£Γ melancholické deprese s insomnií, probouzením v anorexii, časných psychomotorickou retardací, atypické deprese nebo reaktivní deprese, jejímiž příznaky jsou zvýšená chuú k jídlu, hypersomnie, psychomotorická agitace nebo přecitlivělost, sezónní afektivní poruchy a deprese u dětí; bipolárních poruch nebo maniodepresivních poruch, například bipolární poruchy I, bipolární poruchy II a cyklotymní poruchy; poruch chování a poruchy s opozičním vzdorem; úzkostných poruch, jako panické poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie, agorafobie bez panické poruchy v anamnéze, specifických fóbií, například fóbií z některých zvířat, sociální úzkosti, sociální fóbie, obsedantně-kompulzivní . poruchy, .·.. stresových poruch, jako. posttraumatické stresové poruchy a akutní stresové poruchy a generálizovaných úzkostných poruch; hraniční poruchy osobnosti; schizofrenie a jiných psychotických poruch, například schizomorfních poruch, schizoafektivních poruch, poruch s bludy, akutní a transientní psychotické poruchy, indukované psychotické poruchy, psychotických poruch s bludy nebo halucinacemi, psychotických úzkostných epizod, úzkosti spojené s psychózou, psychoafektivních poruch, jako je těžká velká depresivní porucha s psychotickými znaky, afektivních poruch spojených s psychotickými poruchami, jako akutní mánie a deprese spojené s bipolární poruchou; schizoafektivních poruch; behaviorálních· poruch spojených s mentální retardací, autistické poruchy a poruchy chování u savců, jako člověka, vyznačující se tím, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceutická sůl v množství, které je účinné při léčení takových poruch nebo stavů.
    65. Způsob léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z deliria, demence a amnestických a jiných kognitivních nebo neurodegenerativních poruch, jako
    371
    Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Alzheimerovy choroby, senilní demence, demence Alzheimerova typu, poruch paměti, vaskulární demence a jiných demencí, například vyvolaných HIV, úrazem hlavy, Parkinsonovou chorobou,
    Huntingtonovou chorobou, Pickovou chorobou, Creutzfeldt-Jakobovou chorobou a demencí se smíšenou etiologií;'«poruch hybnosti, jako akinezí, dyskinezí včetně familiárních paroxysmálních diskinezí, spasticit, Tourettova syndromu,
    Scottova syndromu, obrn a akinetického-rigidního syndromu; extrapyramidových poruch hybnosti, jako poruch. hybnosti indukovaných léčivy, například Parkinsonismu indukovaného neuroleptiky, neuroleptického maligního syndromu, akutní dystonie indukované neuroleptiky, akatizie indukované neuroleptiky, tardivní diskineze indukované neuroleptiky a po.sturálního třesu indukovaného léčivy; poruch vyvolaných užíváním psychoaktivních látek, jako alkoholu, amfetaminů nebo látek typu amfetaminů, kofeinu, konopí, kokainu, halucinogenů, inhalačních a aerosolových propelentů, nikotinu, opioidů, derivátů fenylglycidinu, sedativ, hypnotik a anxiolytik, jako je závislost a abúzus, intoxikace, abstinenční syndrom, intoxikační delirium a abstinenční delirium; návykových poruch, jako patologického hráčství; epilepsie,· Downova syndromu; akutní bolesti, chronické bolesti a migrény; demyelinizačních chorob, jako roztroušené sklerózy a amylolaterální sklerózy, periferní neuropatie, například diabetické neuropatie a neuropatie indukované chemoterapií, postherpetické neuralgie, neuralgie trojklanného nervu, segmentární nebo interkostální neuralgie a jiných neuralgií; a cerebrálních vaskulárních poruch vyvolaných akutním nebo chronickým cerebrovaskulárním poškozením, jako mozkovým infarktem, subarachnoidovým krvácením nebo otokem mozku u savců, jako člověka, vyznačující se tím, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její • · · · • · · · • · ·· i · · · ·
    392 *' farmaceutická sůl v množství, které je účinné při léčení takových poruch nebo stavů.
    66. Způsob léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z respiračních chorob, zejména chorob spojených s nadměrnou sekrecí hlenu, jako chronické obstrukční choroby dýchacích cest, bronchopneumonie, chronické bronchitis, cystické fibrózy, syndromu dechové tísně u dospělých a bronchospasmu; zánětlivých chorob, jako zánětlivé choroby střev, psoriasis, Reiterova syndromu, Raynaudova syndromu, artropatií, fibrositis, .osteoartritis,.....reumatoidní artritis, psoriatická artritis,. .astma, pruritu a spálenin od slunce; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, HIV; alergií, jako ekzému a rinitis a jiných alergií; nadměrné citlivosti, například na břečúanový . jed; očních chorob, jako konjunktivitis, jarní konjunktivitis apod; očních stavů souvisejících s proliferaci buněk, jako proliferační vitreoretinopatie; kožních chorob, jako kontaktní dermatitis, atopické dermatitis, kopřivky a jiných ekzematoidních dermatitid u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
    67. Způsob léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z novotvarů, jako nádorů prsu, karcinomů žaludku, lymfomů žaludku, neuroganglioblastomů a malobuněčných karcinomů, jako malobunščné rakoviny plic, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy nebo stavu.
    poruch vyvolaných gastrointestinálního duodenálních vředů, vnitřních orgánů,
    68. Způsob léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z gastrointestinálních poruch, jako- zánětlivých gastrointestinálních poruch, jako zánětlivé choroby střev, Helicobacter pylori a chorob traktu, jako gastritis, gastroporuch souvisejících s neuroregulací ulcerózní kolitis, Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva a emese, včetně pooperační nauzey a pooperačního zvracení a akutní, odložené a anticipační emese u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce. I nebo její farmaceuticky-.», vhodná, sůl v množství, které je účinné při léčení takové poruchy .nebo·stavu.
    69. Způsob léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího ze· somatických stresových poruch; reflexní sympatické dystrofie, jako je syndrom rameno-ruka; nežádoucích imunologických reakcí, jako je odmítnutí transplantované tkáně a poruch souvisejících s povzbuzením nebo potlačením imunity, jako je systemický lupus erythematosus,;. extravasace plasmy následkem chemoterapie cytokiny; poruch funkce močového měchýře, jako je -cystitis, hyperreflexie detruzoru, zánět močových cest a inkontinence,. jako urgentní inkontinence moči, hyperaktivní močový měchýř, stresová inkontinence a smíšená inkontinence; fibrózních a kolagenních chorob, jako je skleroderma a eosinofilni fascioliasis; poruch prokrvení vyvolaných vasodilatací a vasospastických chorob, jako je angína a Reynaudova choroba; angiogeneze; kardiovaskulárních poruch; poruch příjmu potravy, jako anorexia nervosa a bulimia nervosa; hyperkinetického syndromu s hypoprosexií; chronického únavového syndromu; sexuálních dysfunkcí, jako je předčasná ejakulace a erektilní dysfunkce u samců; premenstruačniho syndromu a premenstruačniho dysforického syndromu; fibromyalgie; a reumatických chorob, jako fibrositis, u savců, • · ·«
    334·./ se tím, že se savci podává obecného vzorce I nebo její množství, které je účinné při včetně člověka, vyznačující sloučenina podle nároku 1 farmaceuticky vhodná sůl v léčení takové poruchy nebo stavu.
    70. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z afektivních poruch, jako deprese, nebo konkrétněji depresivních poruch, například depresivní poruchy s jedinou epizodou nebo rekurentní velké depresivní poruchy, dystymických poruch, depresivní neurózy a neurotické deprese, melancholické deprese s anorexií, hmotnostním úbytkem, insomnií, probouzením v časných ranních hodinách a psychomotorickou retardací, atypické deprese nebo reaktivní deprese, jejímiž příznaky jsou zvýšená chuť k jídlu, hypersomnie, psychomotorická agitace nebo přecitlivělost, sezónní afektivní poruchy a deprese u dětí; bipolárních poruch nebo maniodepresivních poruch, například bipolární poruchy I, bipolární poruchy II a cyklotymní poruchy; poruch chování a poruchy s opozičním vzdorem; úzkostných poruch, jako panické poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie, agorafobie bez panické poruchy v anamnéze, specifických fóbií, například fóbií z některých zvířat,- sociální úzkosti, sociální fóbie, obsedantně-kompulzivní poruchy, stresových poruch, jako posttraumatické stresové poruchy a akutní stresové poruchy a generálizovaných úzkostných poruch; hraniční poruchy osobnosti; schizofrenie a jiných psychotických poruch, například schizomorfních poruch, schizoafektivních poruch, poruch s bludy, akutní a transientní psychotické poruchy, indukované psychotické poruchy, psychotických poruch s bludy nebo halucinacemi, psychotických úzkostných epizod, úzkosti spojené s psychózou, psychoafektivních poruch, jako je těžká velká depresivní porucha s psychotickými znaky, afektivních poruch spojených s psychotickými poruchami, jako akutní mánie a deprese spojené s bipolární poruchou; schizoafektivních poruch; behaviorálních poruch spojených s mentální retardací, autistické poruchy a poruchy chování u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
    71. Farmaceutická kompozice pro léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z deliria, demence’ a amnestických a jiných kognitivních nebo neurodegenerativních poruch, jako Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, Alzheimerovy choroby, senilní demence, demence Alzheímérova typu, poruch paměti, vaskulární demence a jiných demencí, například - vyvolaných HIV, úrazem hlavy, Parkinsonovou chorobou, Huntingtonovou chorobou, Pickovou chorobou, Creutzfeldt-Jakobovou chorobou a demencí se smíšenou etiologií; poruch hybnosti, jako akinezí, dyskinezí včetně familiárních paroxysmálních diskinezí, spasticit, Tourettova syndromu, Scottova syndromu, obrny a akinetického-rigidního syndromu; extrapyramidových poruch hybnosti, jako poruch hybnosti indukovaných léčivy, například Parkinsonismu indukovaného neuroleptiky, neuroleptického maligního syndromu, akutní dystonie indukované neuroleptiky, akatizie indukované neuroleptiky, tardivní diskineze indukované neuroleptiky a posturálního třesu indukovaného léčivy; poruch vyvolaných užíváním psychoaktivních látek, jako alkoholu, amfetaminů nebo látek typu amfetaminů, kofeinu, konopí, kokainu, halucinogenů, inhalačních a aerosolových propelentů, nikotinu, opioidů, derivátů fenylglycidinu, sedativ, hypnotik a anxiolytik, jako je závislost a abúzus, intoxikace, abstinenční syndrom, intoxikační delirium a abstinenční delirium; návykových poruch, jako patologického hráčství; epilepsie; Downova syndromu; akutní bolesti, chronické bolesti a migrény; demyelinizačních chorob, jako roztroušené sklerózy a amylolaterální sklerózy, periferní neuropatie, například
    3*5(5 *‘ diabetické neuropatie a neuropatie indukované chemoterapií, postherpetické neuralgie, neuralgie trojklanného nervu, segmentární nebo interkostální neuralgie a jiných neuralgií; a cerebrálních vaskulárních poruch vyvolaných akutním nebo chronickým cerebrovaskulárním poškozením, jako mozkovým infarktem, subarachnoidovým krvácením nebo otokem mozku u savců včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
    — 72. Farmaceutická kompozice pro léčení.....poruch, a stavů zvolených ·' ze souboru sestávajícího z respiračních chorob,' zejména chorob spojených s nadměrnou sekrecí hlenu, jako chronické obstrukčni choroby dýchacích cest, bronchopneumonie, chronické bronchitis, cystické fibrózy, syndromu dechové tísně u dospělých a bronchospasmu; zánětlivých chorob, jako zánětlivé choroby střev, psoriasis, Reiterova syndromu, Raynaudova syndromu, artropatií, fibrositis, osteoartritis, reumatoidní artritis, psoriatické artritis, astma, pruritu a spálenin od slunce; infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, HIV; alergií, jako ekzému a rinitis a jiných alergií; nadměrné citlivosti, například na břečtanový jed; očních chorob, jako konjunktivitis, jarní konjunktivitis apod; očních stavů souvisejících s proliferaci buněk, jako proliferační vitreoretinopatie; kožních chorob, jako kontaktní dermatitis, atopické dermatitis, kopřivky a jiných ekzematoidních dermatitid, u savců, včetně člověka vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
    73. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z novotvarů, jako nádorů
    -¾ prsu, karcinomů žaludku, lymfomů žaludku, neuroganglioblastomů a malobuněčných karcinomů, jako malobuněčné rakoviny plic, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
    74. Farmaceutická kompozice pro léčení chorob a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z gastrointestinálních poruch, jako zánětlivých gastrointestinálních poruch, jako zánětlivé choroby střev, poruch vyvolaných Helicobacter pylori a chorob gastrointestinálního traktu, . jako.gastritis, gastro-duodenálních vředů, poruch souvisejících s neuroregulací vnitřních orgánů, ulcerózní kolitis, Crohnovy choroby, / syndromu dráždivého střeva a emese, včetně pooperační nauzey a pooperačního zvracení a akutní, odložené a anticipační emese, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
    75. Farmaceutická kompozice pro léčení chorob a stavů zvolených ze souboru sestávajícího ze somatických stresových poruch; reflexní sympatické dystrofie, jako je syndrom rameno-ruka; nežádoucích imunologických reakcí, jako je odmítnutí transplantované tkáně a poruch souvisejících s povzbuzením nebo potlačením imunity, jako je systemický lupus erythematosus; extravasace plasmy následkem chemoterapie cytokiny; poruch funkce močového měchýře, jako je cystitis, hyperreflexie detruzoru, zánět močových cest a inkontinence, jako urgentní inkontinence moči, hyperaktivní močový měchýř, stresová inkontinence a smíšená inkontinence; fibrózních a j ako j e prokrvení kolagenních chorob, fascioliasis; poruch skleroderma a eosinofilní vyvolaných vasodilatací a • 4 • 4«
    33*8 ·'
    4 4 «4 vasospastických chorob, jako je angína a Reynaudova choroba; angiogeneze; kardiovaskulárních poruch; poruch příjmu potravy, jako anorexia nervosa a bulimia nervosa; hyperkinetického syndromu s hypoprosexií; chronického únavového syndromu; sexuálních dysfunkcí, jako je předčasná ejakulace a erektilní dysfunkce u samců; premenstruačního syndromu a premenstruačního dysforického syndromu; fibromyalgie; a reumatických chorob, jako fibrositis, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič.
    . r -76; Sloučeniny obecného vzorce II kde
    Q představuje skupinu C=NH, C=CH2, C=S, C=0, SO nebo S02;
    každý z Y a Z představuje dusík nebo skupinu CH, přičemž Y a Z nemohou současně představovat dusík;
    W představuje spojovací skupinu s jedním atomem uhlíku, tj. methylen, nebo nasycenou nebo nenasycenou spojovací skupinu obsahující dva nebo tři atomy uhlíku, přičemž každá z uvedených skupin W je popřípadě substituována jedním substituentem R7 nebo dvěma substituenty R7 a R6, nebo W představuje spojovací skupinu s jedním atomem šestičlenný
    • · ·· • · · · ♦ · ·· • · · 9 339 ” 9 99 99 9 9999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 9· uhlíku, která spolu s řetězcem se 2, 3, 4 uhlíku tvoři tří- , čtyř-, pěti- nebo
    spirocyklický kruh;
    nebo W představuje nasycenou spojovací skupinu se dvěma atomy uhlíku, která se samostatným řetězcem s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku tvoří anelovaný tří-, čtyř- nebo pětičlenný kruh ;
    nebo W představuje nasycenou spojovací skupinu s řetězcem obsahujícím dva atomy uhlíku, kde jeden ze dvou atomů uhlíku v-jejím řetězci spolu -se samostatným řetězcem se
    2,3, 4 nebo 5 atomy uhlíku tvoři tří-, čtyř-, pěti- nebo šestičlenný spirocyklícký kruh;
    i5 a R8 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny -S0-(Cx-C6) alkyl, -S02-(Ci-C6) alkyl, -SO-aryl,
    -SO2-aryl, CF3, halogenu, f enylskupiny, fenyl (Ci~C2) alkyl skupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, thiazolylskupiny, (C1-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-Cg) alkylskupiny substituované jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny (Ci-C6) alkoxyskupiny, fenyl (Ci-C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chloru, bromu, jodu, NR9R10,
    NR9COR10,
    NR9CO2R10,
    CONR9R10, COR9 a CO2R9;
    R6 a R7 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího ze skupiny -S0 (Ci-Cg) alkyl, -S02- (Ci-C6) alkyl, -SO-aryl, -S02-aryl, CF3, halogenu, fenylskupiny, fenyl(Ci-C2)alkylskupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolýlskupiny, oxazolylskupiny, thiazolylskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Cx-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Cx-Cg)alkylskupiny substituované jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Cx-Cg)alkoxyskupiny, fenyl (Ci-C3) alkoxyskupiny, f enylskupiny, kyanoskupiny, chloru, bromu, jodu, skupiny NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
    R9 a R10 je každý nezávisle, zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-Cg) alkylskupiny, hydroxy (Cx-C6) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
    přičemž fenylové skupiny v definici R5, R6, R7 a R8 a fenylová část fenyl (Ci-C2) alkylskupiny v definicích R5, R6, R7 a R8 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 až 2, substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
    R14 představuje vodík, (Cx-C6) alkylskupinu nebo CF3;
    s tou podmínkou, že (a) R8 nemůže představovat halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou (Cx-C6) alkoxyskupinu nebo methylskupinu substituovanou 1 až 3 atomy fluoru;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    341
    77. Sloučeniny podle nároku 76 obecného vzorce II, kterým j sou
    5-dimethoxymethyl-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on;
    (1S,laR) -5-dimethoxymethyl-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa [a]naftalen-2-on;
    (IR,laS)-5-dimethoxymethyl-6-methoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalen-2-on;
    6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-1H-3-aza- cyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehyd;
    (1S,laR)-6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-1H-3 -azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehyd;
    (IR,laS)-6-methoxy-3-methyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-1H-3 -azacyklopropa[a]naftalen-5-karbaldehyd;
    5-methoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-karbaldehyd;
    6-methoxy-l,3,3-trimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbaldehyd;
    3-methoxy-8-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2 -karbaldehyd; a
    2-methoxy-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridin-3 -karbaldehyd a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    0;
    Ύ·.
    78. Sloučeniny obecného vzorce
    T-NH2 kde
    T-NH2 představuje kde p představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    R3 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, skupiny COR9, CO2R9, popřípadě substituované fenylskupiny, popřípadě substituovaných heterocyklických kruhů a popřípadě substituované (Ci-C8)alkylskupiny, přičemž jedna ze skupin CH2 této (Ci-C8)alkylskupiny je popřípadě nahrazena sirou, kyslíkem nebo karbonylskupinou a přičemž (Cx-C8) alkylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, přednostně 0 substituenty nebo jedním substituentem, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, oxoskupiny, fenyl (Ci-C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, halogenu, popřípadě substituovaných heterocykl ických kruhů, skupiny NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, a (Ci-C6) alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
    • · · · ',·· ·· · · · ♦ · «· ······ • · · · ’· · · · · · '.· '· • · · · · · ··'··
    343 ·· ··· '·* '·· “ přičemž heterocyklické kruhy v definici R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou nezávisle - zvoleny ze souboru sestávajícího ze tří- až sedmičlenných nasycených nebo nenasycených monocyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 kruhové heteroatomy a osmiaž dvanáctičlenných nasycených nebo nenasycených bicyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 kruhové heteroatomy, kde heteroatomy jsou nezávisle zvoleny z kyslíku, dusíku a síry, s tou podmínkou, že v monocyklických nebo bicyklických heterocyklických kruzích nemohou sousedit dva kruhové atomy kyslíku nebo dva kruhové atomy síry, a s tou podmínkou, že heterocyklické. kruhy vytvořené z NR9R10 nebo CONR9R10 musí obsahovat alespoň jeden atom dusíku;
    přičemž heterocyklické kruhy v definici R3 a hetérocyklické kruhové substituenty alkylskupin v definici R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0, 1 nebo 2 substituenty, nezávisle zvolenými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, thioxoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, f enylskupiny, skupiny (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými z halogenu, CF3, methoxyskupiny a fenylskupiny;
    přičemž fenylskupina v definici R3 a fenylová substituenty alkylskupin v definici R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny CF3/ (CH2) mNR9R10, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (Cx-Cg) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až
    3, atomy fluoru, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (C2-C6) alkenylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
    R1, R2, R11, R12 a R13 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a (Ci-C6)alkylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více, přednostně 0, 1 nebo 2, substituenty nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny a kyanoskupiny; nebo
    R1 a R2 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, nebo R2 a R3 dohromady s atomy uhlíku a dusíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a siry, přičemž tento kruh nemůže obsahovat dva sousední atomy kyslíku nebo dva sousední atomy síry; nebo R1 a R2 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný .nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, přičemž heterocyklické . a karbocyklické kruhy tvořené R1 a R2 nebo R2 a R3 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými z halogenu, oxoskupiny, skupiny NR9R10, (Ci-C6) alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru; nebo
    R12 a R13 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle ' zvolené z dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh nemůže obsahovat dva sousední atomy kyslíku nebo dva
    ·· ·· • 0· 00 00'· • • · • 0 0 0 · 0 0 • 0 • · ·· 0 · 0 0 0 0 • · • 0 • · • 0 •0 0 0 • • 0 • • '· 00 00 0
    sousední atomy síry; nebo R12 a R13 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, přičemž heterocyklické a karbocyklické kruhy vytvořené R12 a R13 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny NR9R10, halogenu, skupiny fenyl-S-, fenyl-SO-, fenyl-SO2-, oxoskupiny, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (Ci-C6)-alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru; přičemž kruh může' tvořit nejvýše jedna z dvojic R1 a R2, R2 a R3, a R12 a R13;
    R4 je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny, 2-, 3- a
    4-pyridylskupiny, 2- a 3 -thienylskupiny a pyrimidylskupiny, přičemž R4 je popřípadě substituován jedním nebo více, přednostně 0 nebo 1, substituenty nezávisle zvolenými z halogenu (Ci-C6)alkylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru, (Ci-C6)alkoxyskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru a (C2-C6)alkenylskupiny popřípadě substituované 1 až 7, přednostně 0 až 3, atomy fluoru;
    R9 a R10 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku, (Ci-C6) alkylskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
    nebo R9 a R10, když R3 představuje skupinu NR9R10 nebo r*'
    CONR9R10, mohou dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvořit popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku;
    ·· ·· 0 00 0 0 044 0 • · • · 0 0 0 4 0 0 0 • 0 • 4 0 0 0 0 0 0 • 0 ·> • · 0 0 0 0 40 0 0 0 4 0 0 04 • .0 00
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    79. Sloučeniny podle nároku 78, kterými jsou
    6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    (25.35.65) -6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    (2R,3R,6R)-6-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    (25.35.65) -6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    (2R,3R,6R)-6-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    5-methyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    5-ethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    5-propyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    5.5- diethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    5.5- dimethyl-2-fenylpiperidin-3-ylamin;
    6.6- dimethyl-2 -fenylpiperidin-3-ylamin;
    8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamin; a
    347
    ·· • ·· ·· ···· • • · ·· · • • • • • ·· . • · • • • • • · • · • • • • · • · ··· • · ·· • ·
    (1S,2S,5R)- nebo (IR,2R,5S)-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamin a jejich farmaceuticky vhodné soli.
CZ20023213A 2000-04-10 2001-04-06 Benzoamidové piperidinové sloučeniny a příbuzné sloučeniny CZ20023213A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19592200P 2000-04-10 2000-04-10
US21292200P 2000-06-20 2000-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023213A3 true CZ20023213A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=26891472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023213A CZ20023213A3 (cs) 2000-04-10 2001-04-06 Benzoamidové piperidinové sloučeniny a příbuzné sloučeniny

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1272484B1 (cs)
JP (1) JP4001486B2 (cs)
KR (1) KR20020087134A (cs)
CN (1) CN1432011A (cs)
AP (1) AP2002002647A0 (cs)
AR (2) AR033976A1 (cs)
AT (1) ATE299875T1 (cs)
AU (1) AU2001246761A1 (cs)
BG (1) BG107135A (cs)
BR (1) BR0109936A (cs)
CA (1) CA2405089A1 (cs)
CZ (1) CZ20023213A3 (cs)
DE (1) DE60112064T2 (cs)
EA (1) EA005409B1 (cs)
EE (1) EE200200588A (cs)
ES (1) ES2244599T3 (cs)
HR (1) HRP20020808A2 (cs)
HU (1) HUP0300413A2 (cs)
IL (1) IL152209A0 (cs)
IS (1) IS6561A (cs)
MA (1) MA26891A1 (cs)
MX (1) MXPA02010029A (cs)
NO (1) NO20024874L (cs)
NZ (1) NZ521346A (cs)
OA (1) OA12245A (cs)
PA (1) PA8515101A1 (cs)
PE (1) PE20011311A1 (cs)
PL (1) PL358623A1 (cs)
SK (1) SK13942002A3 (cs)
UY (1) UY26662A1 (cs)
WO (1) WO2001077100A2 (cs)
YU (1) YU73902A (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0109871D0 (en) * 2001-04-20 2001-06-13 Glaxo Group Ltd Metering method for particulate material
EP1457487A4 (en) * 2001-12-21 2005-06-22 Toray Finechemicals Co Ltd PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE CIS-PIPERIDINE DERIVATIVES
US20040006135A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
EP1531824A4 (en) 2002-06-25 2005-09-21 Wyeth Corp CYCLOTHIOCARBAMATIVE DERIVATIVES AS PR MODULATORS AND THEIR USE IN TREATING SKIN DISORDERS
CN1662206A (zh) 2002-06-25 2005-08-31 惠氏公司 硫代－2－羟基吲哚衍生物在治疗皮肤病中的用途
JP2006503858A (ja) * 2002-10-04 2006-02-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｎｋ−１受容体拮抗薬としてのアザ二環式アミン誘導体
AU2003286604A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-13 Irm Llc Oxindoles with anti-hiv activity
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7022605B2 (en) * 2002-11-12 2006-04-04 Micron Technology, Inc. Atomic layer deposition methods
JP2006505606A (ja) * 2002-11-12 2006-02-16 ファイザー・プロダクツ・インク 置換ベンジリデンアミンのシス−トランス混合物を純粋なシス異性体に転換する方法
AU2003902882A0 (en) * 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
BRPI0514509A (pt) * 2004-08-20 2008-06-10 Targacept Inc uso de composto n-aril diazaespiracìclicos no tratamento de dependência
WO2006135783A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods for modulating angiogenesis
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
US7507842B2 (en) 2005-08-12 2009-03-24 Radiorx, Inc. Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
US20070135380A1 (en) 2005-08-12 2007-06-14 Radiorx, Inc. O-nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8471041B2 (en) 2010-02-09 2013-06-25 Alliant Techsystems Inc. Methods of synthesizing and isolating N-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same
EA022046B1 (ru) * 2010-07-14 2015-10-30 Новартис Аг Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
US8664247B2 (en) 2011-08-26 2014-03-04 Radiorx, Inc. Acyclic organonitro compounds for use in treating cancer
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
EP2763667B1 (en) 2011-10-07 2022-10-26 EpicentRx, Inc. Organonitro thioether compounds and medical uses thereof
WO2013087964A1 (es) 2011-12-13 2013-06-20 Servicio Andaluz De Salud Uso de agentes modificadores del ambiente peritumoral para el tratamiento del cáncer
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
RU2506077C1 (ru) * 2013-01-25 2014-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией или ассоциированной с соматоформными расстройствами
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
ES2637719T3 (es) 2013-02-13 2017-10-16 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
WO2016105448A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Darryl Rideout Imidazoline receptor type 1 ligands for use as therapeutics
US10342778B1 (en) 2015-10-20 2019-07-09 Epicentrx, Inc. Treatment of brain metastases using organonitro compound combination therapy
US9987270B1 (en) 2015-10-29 2018-06-05 Epicentrix, Inc. Treatment of gliomas using organonitro compound combination therapy
ES2880482T3 (es) 2016-01-11 2021-11-24 Epicentrx Inc Composiciones y métodos para la administración intravenosa de 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-il)etanona
RU2643091C2 (ru) * 2016-04-08 2018-01-31 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Производные оксимов 4-бензоилпиридина, обладающие противосудорожной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний
AU2017342436C1 (en) 2016-10-14 2022-11-03 Epicentrx, Inc. Sulfoxyalkyl organonitro and related compounds and pharmaceutical compositions for use in medicine
MX2020000265A (es) 2017-07-07 2020-07-22 Epicentrx Inc Composiciones para la administración parenteral de agentes terapéuticos.
WO2019164593A2 (en) 2018-01-08 2019-08-29 Epicentrx, Inc. Methods and compositions utilizing rrx-001 combination therapy for radioprotection
US20230257348A1 (en) * 2020-08-18 2023-08-17 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539584A (en) * 1967-11-14 1970-11-10 Colgate Palmolive Co 5-substituted-2,1-benzisothiazolines
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
WO1992006079A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-16 Pfizer Inc. Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
TW202432B (cs) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
DE69612003T2 (de) * 1995-07-07 2001-06-21 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TWI220143B (en) * 1998-05-13 2004-08-11 Solvay Pharm Gmbh Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds and novel cyclic compounds, and intermediate products
SE9901901D0 (sv) * 1999-05-26 1999-05-26 Astra Ab Compounds
WO2000073312A1 (en) * 1999-05-26 2000-12-07 Astrazeneca Ab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001077100A3 (en) 2002-03-07
PE20011311A1 (es) 2001-12-25
JP4001486B2 (ja) 2007-10-31
PL358623A1 (en) 2004-08-09
OA12245A (en) 2003-11-10
EP1272484A2 (en) 2003-01-08
NO20024874D0 (no) 2002-10-09
AR040346A2 (es) 2005-03-30
EA200200963A1 (ru) 2003-02-27
EE200200588A (et) 2004-04-15
AP2002002647A0 (en) 2002-12-31
NZ521346A (en) 2004-07-30
CN1432011A (zh) 2003-07-23
YU73902A (sh) 2005-09-19
WO2001077100A2 (en) 2001-10-18
JP2004501072A (ja) 2004-01-15
SK13942002A3 (sk) 2004-03-02
EA005409B1 (ru) 2005-02-24
DE60112064T2 (de) 2006-06-01
DE60112064D1 (de) 2005-08-25
ES2244599T3 (es) 2005-12-16
BG107135A (bg) 2003-06-30
KR20020087134A (ko) 2002-11-21
CA2405089A1 (en) 2001-10-18
NO20024874L (no) 2002-11-18
BR0109936A (pt) 2003-05-06
ATE299875T1 (de) 2005-08-15
AR033976A1 (es) 2004-01-21
EP1272484B1 (en) 2005-07-20
PA8515101A1 (es) 2002-08-26
MXPA02010029A (es) 2003-02-12
UY26662A1 (es) 2001-11-30
IS6561A (is) 2002-09-20
AU2001246761A1 (en) 2001-10-23
HRP20020808A2 (en) 2004-12-31
HUP0300413A2 (hu) 2003-06-28
IL152209A0 (en) 2003-05-29
MA26891A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023213A3 (cs) Benzoamidové piperidinové sloučeniny a příbuzné sloučeniny
AU2006270084B2 (en) Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
IL257886A (en) History of imidazo [5,4-c] quinoline and imidazo [5,4-c] [5,1] naphthyridine as lrrk2 inhibitors
JP2002540107A (ja) テトラヒドロピラン誘導体および治療薬としてのそれの使用
US6225320B1 (en) Spiro-azacyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP2007507504A (ja) フェニルピロリジンエーテル系タキキニン受容体拮抗薬
WO2005085228A1 (ja) シクロアルカノピリジン誘導体
US7119207B2 (en) Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds
JP2014508178A (ja) 糖尿病治療のためのｈｓｌ阻害剤としてのｓｅｃ−ヒドロキシシクロヘキシル誘導体
US20090281135A1 (en) 3-azabicyclo [4. 1. 0] heptane derivatives for the treatment of depression
JP2010513383A (ja) セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのアザビサイクリック化合物
JP5524183B2 (ja) Ｎｋ１タキキニン受容体アンタゴニストとしてのスピロ（ピペリジン−４，２’−ピロリジン）−１−（３，５−トリフルオロメチルフェニル）メチルカルボキサミド
WO2009056520A1 (en) Azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
WO2009027293A1 (en) Compounds
WO2000047562A1 (en) Spirocyclic ketones and their use as tachykinin antagonists
US7951838B2 (en) Substituted spirocyclic chromanamine compounds as Beta-Secretase modulators and methods of use
RU2136675C1 (ru) Производные 3-(5-тетразолилбензил)аминопиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP2010536919A (ja) ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体