JP2014508178A - 糖尿病治療のためのｈｓｌ阻害剤としてのｓｅｃ−ヒドロキシシクロヘキシル誘導体 - Google Patents

糖尿病治療のためのｈｓｌ阻害剤としてのｓｅｃ−ヒドロキシシクロヘキシル誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規な化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において記載したとおりである］及び本化合物を含む組成物を提供する。また、糖尿病及び代謝症候群のような病気の治療のためのホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）阻害剤としての本化合物の使用を開示する。

Description

本発明は哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、特に糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のためのホルモン感受性リパーゼ（ＨＬＳ）の阻害剤に関する。本発明は、式（Ｉ）
Figure 2014508178
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシ、又はハロシクロアルコキシアルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、もしくはピリダジニルであるか、又はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、及びピリダジニルはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル、及びベンジルオキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］
で示される新規化合物、又はそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主要な生理的役割は、他の組織が必要とするときにエネルギーを供給することである。哺乳動物では、白色脂肪組織は、エネルギー過剰時にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形で予備燃料を蓄積する、主要なエネルギー貯蔵所である。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、カテコールアミンにより刺激され、そしてインスリン、グルカゴン及びエピネフリンのようなホルモンにより調節される。トリアシルグリセリドのホルモン調節性加水分解を担うと考えられる、ＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。
循環非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の上昇を引き起こす脂肪細胞の脂肪分解の調節不全は、肥満症及び２型糖尿病の発症を包含する併存疾患を伴う。肥満又はインスリン抵抗性の対象者は、内臓脂肪組織貯蔵が増加している。これらの貯蔵は、高レベルのＨＳＬタンパク質を含有し、そしてこれらは、脂肪分解のインスリン介在性抑制に対して抵抗性であるため、脂肪分解活性の亢進を示す。このため、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血漿レベルが上昇し、これが、肝臓、膵臓及び筋肉のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積に起因して、インスリン抵抗性を更に悪化させる。このように、ＨＳＬ活性増大に起因するＦＦＡの血漿レベルの上昇は、肥満症及び２型糖尿病の個体におけるインスリン抵抗性の一因となり、これを悪化させる。ＨＳＬの阻害により過剰な血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させると、肝臓、筋肉及び膵臓のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積が減少し、このため、肝臓でのグルコース産生が低下し、筋肉の脂肪酸酸化が増大し、そしてβ細胞機能が改善するだろう。
ＦＦＡの上昇は、アテローム動脈硬化症及び心筋機能不全を含む、心臓血管系疾患リスクの上昇をも伴う。さらに、高い脂肪分解活性及びＦＦＡの上昇は、高血圧ラットにおけるインスリン抵抗性の上昇及び高血圧を招く。ＦＦＡは、肝臓に集まり、そしてＴＡＧの産生を増大させ、そしてこれが超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に内包されて分泌される。したがって、ＨＳＬの活性を減少させることは、ＦＦＡの血中への放出を低下させ、ひいてはＴＡＧ合成のための肝臓へのＦＦＡの供給を制限するだろう。即ち、ＨＳＬ阻害薬は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置法として有益な効果を有するかもしれない。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、そして前述のこれらの塩及びエステル、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物、これらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬の製造方法、病気の治療又は予防のための該化合物、塩及びエステルの使用、特に、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防における使用、並びに、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の製造のための該化合物、塩又はエステルの使用である。
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’の基を示し、式中、Ｒ’はアルキル基である。アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシを包む。
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を示す。例示されるアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシプロピルを包む。特定のアルコキシアルキル基は、メトキシメチル及びメトキシエチルを含む。
用語「アルコキシハロアルキル」は、アルキルの少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられ、そして少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられているアルキルを示す。アルコキシハロアルキルの例は、メトキシトリフルオロエチル、又はメトキシトリフルオロプロピルを包む。特定のアルコキシハロアルキルは、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチルを包む。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素、特には１〜７個の炭素原子、さらに特には１〜４個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを示す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。更なる特定のアルキル基は、イソプロピルである。
用語「アルキルシクロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルキル基で置き換えられている、シクロアルキル基を示す。アルキルシクロアルキルの例はメチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル、及びジメチル−シクロヘキシルを示す。特定のアルキルシクロアルキル基は、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルを包む。
用語「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキルシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。アルキルシクロアルキルアルキルの例はメチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチルエチルを示す。
用語「ベンジルオキシハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ベンジルオキシ基で置き換えられていて、そして、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられていてアルキル基を示す。ベンジルオキシハロアルキルの例は、ベンジルオキシトリフルオロエチル又はベンジルオキシトリフルオロプロピルを含む。特定のベンジルオキシハロアルキルは２．２，２−トリフルオロ−１−ベンジルオキシエチルである。
用語「シクロアルコキシ」は、Ｒ’がシクロアルキル基である式−Ｏ−Ｒ’の基を示めす。シクロアルキル基の例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシを包む。特定のシクロアルコキシ基はシクロプロピルである。
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、シクロアルコキシ基で置き換えられていているアルキル基を示す。シクロアルコキシアルキル基の例は、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルを包む。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素、特に、３〜８個の単素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロへプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、シクロアルキル基で置き換えられている。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルを包む。
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同じまたは異ったハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基である。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを包む。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。更なる特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を示す。ハロアルコキシアルキルの例は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルを包む。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同じまたは異ったハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを包む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
用語「ハロシクロアルコキシ」は、シクロアルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同じまたは異ったハロゲン原子、特にフッ素原子で置き換えられているアルコキシ基である。ハロシクロアルコキシの例は、フルオロシクロプロポキシ、ジフルオロシクロプロポキシ、フルオロシクロブトキシ、ジフルオロシクロブトキシを包む。
用語「ハロシクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロシクロアルコキシで置き換えられているアルキル基を示す。ハロシクロアルコキシアルキルの例は、フルオロシクロプロポキシメチル、ジフルオロシクロプロポキシメチル、フルオロシクロプロポキシエチル、ジフルオロシクロプロポキシエチル、フルオロシクロブトキシメチル、ジフルオロシクロブトキシメチル、フルオロシクロブトキシエチル及びジフルオロシクロブトキシエチルを包む。
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じまたは異ったハロゲン原子、特にフッ素原子で置き換えられているシクロアルキル基である。ハロシクロアルキルの例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを包む。
用語「ハロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロシクロアルキルで置き換えられているアルキル基である。ハロシクロアルキルアルキルの例は、フルオロシクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルエチル、ジフルオロシクロプロピルエチル、フルオロシクロブチルメチル、ジフルオロシクロブチルメチル、フルオロシクロブチルエチル及びジフルオロシクロブチルエチルを包む。
用語「ハロゲン」と「ハロ」は、ここでは同じ意味で使われ、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。更なる特定のハロゲンは、フルオロである。
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、アルキルの少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基で置き換えられており、かつ、アルキルの少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられているアルキル基である。ヒドロキシハロアルキルの例は、ヒドロキシトリフルオロエチル、ヒドロキシトリフルオロプロピル及びヒドロキシヘサフルオロプロピルを含む。特定のヒドロキシハロアルキルは、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルである。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基である。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルを包む。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩であって、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩を指す。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、特に塩酸と、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等のような有機酸とで形成される。更にこれらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製できる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を包む。有機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等のような、第１級、第２級及び第３級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。
用語「保護基」（ＰＧ）は、化学反応が、合成化学において従来関連する意味での、他の非保護活性部位で選択的に起るような製造化合物中の活性部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は適切な時点で取り除くことができる。例としての保護基はアミノ保護基、カルボキシ保護基または又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基はベンジル基（Ｂｎ）である。
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
本発明の一つの実施態様は、また、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特にここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容しうる塩、さらに特にここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２が、アルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の他の更なる実施態様は、Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の他の実施態様は、Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ又はトリフルオロエトキシである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明は、Ｒ２が、アルキル又はハロアルコキシである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物にも関する。
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はトリフルオロエトキシである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のそれ以上の実施態様は、また、Ｒ２が、アルキルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の実施態様は、また、Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明は、Ｒ２が、イソプロピルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物にも関する。
本発明の他の実施態様は、また、Ｒ２が、ハロアルコキシである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、また、Ｒ２が、トリフルオロエトキシである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、また、Ｒ３が、フェニルであるか、あるいは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明は、また、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の実施態様は、また、Ｒ３が、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の実施態様は、また、Ｒ３が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル及び１−ベンジルオキシ−２，２，２−トリフルオロエチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の他の実施態様は、Ｒ３が、ハロアルコキシ及びアルコキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明は、Ｒ３が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチルから独立に選択される１個の置換基で置換されているフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物にも関する。
本発明の実施態様は、また、Ｒ３が、１個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の実施態様は、また、Ｒ３が、１個の４−トリフルオロメトキシフェニル又は４−トリフルオロエトキシフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の他の実施態様は、Ｒ３が、１個のアルコキシハロアルキルで置換されているフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、１個の２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチルで置換されているフェニルである、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、また、Ｒ１が、水素である、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の更なる実施態様は、式（Ｉａ）
Figure 2014508178
で示される、ここで記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
また、本発明の更なる実施態様は、式（Ｉｂ）
Figure 2014508178
で示される、ここに記述のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
ここで記述のとおりの式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロポキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ２−（４−（（Ｒ）２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
及びそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される。
ここで記述のとおりの式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、以下：
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
及びそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される。
ここに記述のとおりの式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の１つの目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が、反応の間に生成された場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本願明細書に記載又は当業者にとって公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化など）によって、分離することができる。方法の以下の記載において用いられる置換基および指数は、本願明細書において示される意味を有する。単環式及び三環式骨格構造上の相対配置は、適切な立体記述語によって示される。もし化合物がラセミ体混合物として得られるならば、名前に連ねて、記述用語「ｒａｃ」で示される。
スキーム１は本明細書に記載された工程で使用された鍵中間体の合成を略述する。
Figure 2014508178
市販されているケトンＡ１を、ケタールの例（工程（ａ））として、文献で公知の方法によって保護して、化合物Ａ２が得られる。ケタールＡ２を、次にＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル等のような有機溶媒中でリチウムジイソプロピルアミド、リチウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のような適切な塩基で処置し、続いて、適切な求電試薬１−ブロモ−２−メトキシエタンを添加して適切な位置でアルキル化し、化合物Ａ３（工程（ｂ））を得る。Ａ３は、必要であれば分離でき、また反応工程（ｂ）の後処理の間に、ケタール基を取り除くことができる。粗物質Ａ３は、ケタール保護基の加水分解が完了するまで（工程（ｃ））、−１５℃〜１００℃の範囲の様々な温度でＨＣｌ，Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ等のような強水性鉱酸で処理することにより、化合物Ａ４が得られる。中間体のＡ４から開始して、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓアルコールＡ５の混合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のような適切な溶媒中で、−７８℃〜還流の温度範囲内の種々の温度で、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＳＭＥＡＨ、Ｌ−セレクトリド等のような種々の還元剤を用いて、カルボニル基の還元（工程（ｄ））を経て調製できる。
２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン骨格の続いての形成は、スキーム２、工程（ｅ）で概略を記したように、Ａ５を、式Ａ６の適切な化合物と（ＣＨ３）２ＡｌＣｌのような適切なルイス酸をトルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン等のような適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の温度範囲内の種々の温度で、処置することにより達成でき、一般式Ａ７の鍵中間体を得る。
Figure 2014508178
中間体Ａ７を得るための別の経路は、スキーム２に略術する。この場合、保護された開始物質Ａ２は、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ等のような適切な塩基の存在下で、ＴＨＦ、エーテル等の適切な溶媒中、適切なα−ハロアセトニトリルでアルキル化されて、ニトリルＡ８を得る（工程（ｆ））。ラクタムＡ１０に到達するために、ニトリル基は、例えば、ＰｔＯ２等のような適切な触媒の存在下で、接触水素化によって、一級アミン（中間体Ａ９）に還元される（工程（ｇ））。酸又は塩基のような適切な添加剤は、この特定の反応工程中の望ましくない副反応を防ぐために必要とされる。反応工程（ｇ）で、後処理の状態によっては、ラクタムＡ１０への結晶化（工程（ｈ））が容易に起るので、中間体Ａ９を単離することは求められない。Ａ９の結晶化が、例えば、強酸の存在下で阻止できるならば、次に塩基によるアミン基の遊離は、特に室温で又は加熱して工程（ｈ）を特に実施することが適切である。中間体Ａ１０を用いて、ラクタム窒素に種々のＲ３を導入することは可能である（工程（ｉ））。そのような変換は、中間体Ａ１１と銅又はパラジウム触媒によるカップリング反応により可能である。そのような変換の例は、典型的なGoldberg反応（方法は、例を参照：Buchwald et al., JACS 2002, 124, page 7421）である。適切な中間体Ａ１１を用いての適切な条件は、例えば、ＤＭＦのような溶媒中でＣｕＩと、例えば、リガンドとしてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン及び塩基としてＫ３ＰＯ４、又は、トルエンのような溶媒中で触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）、例えば、リガンドとしてｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（ＤＰＰＦ）、塩基としてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることである。
中間体Ａ１２は、酸加水分解によって、例えばＨＣｌ，Ｈ２ＳＯ４等のような水性鉱酸で処理することによって、ケトンＡ１４に変換できる（工程（１））。Ａ１４のケトカルボニル基の続いての還元は、中間体Ａ４について前述したように達成することができ、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓアルコールＡ７の混合物を再び得る（工程（ｍ））。この工程は、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＳＭＥＡＨ、Ｌ−セレクトリド等のような種々の還元剤を用いて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のような適切な溶媒中、−７８℃〜還流の温度範囲内の種々の温度で行われる。
Figure 2014508178
アルコール中間体Ａ７の続いてのヨード化（工程（ｎ））は、例えば、開始物質Ａ７を、ジクロロンメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム等のような適切な溶媒中、ヨウ素とトリフェニルフォフィンの混合物で処理することにより到達でき、必要なら単離できる、式Ａ１６の化合物が得られる。ある条件下では、その変換は不飽和中間体Ａ１７又はＡ１６とＡ１７の混合物に直接に進む。Ａ１６が単離される場合、ヨウ素の完全な除去は、Ａ１６を、ＴＨＦ，エーテル，ＤＣＭ等の適切な溶媒中で、ジエチルアミン、ＤＢｕ、ＤＭＡＰ等の有機塩基と、０℃〜１００℃の温度範囲内の種々の温度で処理することによって達成できる（工程（ｏ）。ＤＣＭ等の適切な溶媒中、ｍ−ＣＰＢＡとＡ１７の続く処理により、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓエポキシドＡ１８及びＡ１９が、それぞれ得られる（工程（ｐ））。ｃｉｓ及びｔｒａｎｓエポキシドは、当業者に公知の分離技術を用いて純粋な形で単離できる。適切なエポキシド（Ａ１８又はＡ１９）は、次に、望ましい求核試薬と処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。工程（ｑ）のために、Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はハロシクロアルコキシアルキルであれば、それは、グリニャール又はリチウム試薬として、種々の溶媒中、銅のような適切な添加剤の存在下で、室温で導入できる。Ｒ２がアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ又はハロシクロアルコキシであれば、例えば、Ｒ２−Ｈを水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のような適切な塩基と、又は、別に、エポキシドＡ１８又はＡ１９を活性化して、エルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸のような適切なルイス酸と処理することにより導入でき、適切な時に溶媒としてＲ２−Ｈが使われる。Ｒ１がアルキル又はシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法で調製できる（工程（ｒ））。
また、本発明の一つの実施態様は、下記の化合物の反応を含む、先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物を調製する方法である。
ａ）還元剤、特にＮａＢＨ４の存在下で式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2014508178
特に溶媒、特にＭｅＯＨ及びＰｒＯＨ中で、−７８℃〜還流の温度で、特に−１０℃〜ＲＴの間の温度で、Ｒ１及びＲ２が水素、Ｒ３は先に定義したとおりの式（ＩＩ）の化合物の反応；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2014508178
特に塩基、特に水素化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、エルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルフォン酸の存在下又は非存在下で、溶媒中、特にＲ２−Ｈ中で、式中、Ｒ１が水素、Ｒ２がアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ又はハロシクロアルコキシ、更に特にアルコキシ及びＲ３は先に定義したとおりの式（ＩＩＩ）の化合物の反応；
ｃ）式（Ｖ）の化合物の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2014508178
特に、銅添加剤、特にＣｕＣＮの存在下又は非存在下で、溶媒中、特にジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、−７８℃〜還流の温度での、特に−７８℃〜０℃の間で、式中、Ｒ１が、水素、及びＲ２が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はハロシクロアルコキシアルキル、Ｒ３は先に定義したとおりで、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＬｉである式（ＩＩＩ）の化合物の反応；
又は
ｄ）式（ＶＩ）の化合物の存在下で式（Ｉｃ）の化合物：
Figure 2014508178
特に、塩基、特に水素化ナトリウム及びカリウムｔｅｒｔブトキシドの存在下で、溶媒中、特に、ジクロロメタン、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、−７８℃〜還流の温度で、式中、Ｒ１がアルキル又はシクロアルキル、Ｒ２とＲ３は先に定義したとおりであり、Ｘがハロゲン、特にクロロ、ブロモ、メシレート又はトシレートである式（Ｉｃ）の化合物の反応。
また、本発明の一つの目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
同様に、本発明の一つの目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物である。
また、本発明の目的は、酵素ホルモン感受性リパーゼに関連する障害に起因する疾病の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明は、特に、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、又は肥満症の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
また、本発明の実施態様は、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明は、特に、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
また、本発明の実施態様は、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
本発明は、特に、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物に関する。
本発明の特定実施態様は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明の特定の実施態様は、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
また、本発明の目的は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の特定の目的は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
本発明のさらなる特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の実施態様は、心血管疾患、心筋機能障害、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
本発明のさらなる実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む方法である。
本発明のさらなる目的は、上記の方法のいずれかで製造された場合の、先に記載のとおりの式（Ｉ）による化合物を含む。
アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ６の産生：
１）クローン化：市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製して、重複ＰＣＲ法において鋳型として使用することにより、３’−Ｈｉｓ６タグを持つ完全長ヒトＨＳＬ ＯＲＦを作成した。この完全長インサートを、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３’Ｈｉｓ６タグを持つ正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用することにより、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。生じたバクミドＤＮＡを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたＨＳＬの配列は、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグが追加されたSwissprotエントリーＱ０５４６９に一致する。
２）タンパク質精製：培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ６を高発現する５種の細胞、４８時間、２５uM Ｅ−６４を含有する。細胞数：１．７８ｘ１０１０細胞/ml、９０％生存。
細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mMＮａＣｌ、１０mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２ugペプスタチン/ml、２ugロイペプチン/ml、２ugアンチパイン/mlを含有する基礎緩衝液（pH８．４℃）に３．７５ｘ１０７細胞/mlを含む４７５mlの最終容量で懸濁した。３ｘ３０秒間サニテーションを行い、Lubrol PXを加えて０．２％の最終濃度とし、次に４℃で１５分間撹拌し、２５ｋｘｇで６０分間４℃で遠心分離した。可溶性タンパク質は、前もって洗浄して平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210）６０mlと混合して、次に４℃で４５分間垂直回転させ、１０００rpmで５分間遠心分離して、樹脂を５分間沈降させた。上清を除去し、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量を用いて樹脂を遠心管内で洗浄した。再び遠心分離を行い、次に上清を廃棄した。樹脂を、ディスポーザブルフィルターユニット（Nalge 450-0080）中の０．８um膜上に注ぎ、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量で洗浄した。次にこれを６０mMイミダゾールを含有する基礎緩衝液（pH７．５、４℃）３０容量で洗浄した。タンパク質は、樹脂を緩衝液で４℃で３０分間垂直回転させることにより、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール（pH７．５、４℃）の５容量で溶出した。樹脂を０．２um膜ディスポーザブルフィルターユニット(Millipore SCGP U02 RE）上に捕捉して、溶出液をリザーバーに集めた。溶出液は、３０ｋＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100、VC1022）を用いて２０mlに濃縮した。次にこれを４℃で一晩、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ（pH７．５、４℃）２Ｌに対して２回透析した。０．２２umディスポーザブルフィルターユニット(Millipore SCGP00525）を用いてタンパク質を濾過した。タンパク質濃度は、２８０nmの吸光度から、２８０＝０．６７cm−１mg−１を用いて算出した。収量は全部で２３５mgであった。タンパク質を−８０℃で貯蔵した。
ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性は、三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（Aldrich、St. Louis、MO）を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、１００mMＭＯＰＳ中の１．５mM三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（ＤＭＰＴ）、pH７．２、０．２mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡを４℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物（ＤＭＳＯ中の２mM原液）をＤＭＳＯで３倍に段階希釈した。化合物溶液を１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液に２４倍希釈して、１８ul/ウェルで３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。ヒトＨＳＬ（１５ug/ml）を１２ul/ウェルで加えて、この反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ＋１．２％ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100中の１２mMジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６ulを加えて、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生量は、４０５nmの吸光度をEnvision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences、Shelton、CT）で読みとることによってモニターした。
細胞アッセイ：
以下のアッセイを利用して、無傷細胞（脂肪細胞）における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した。
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、成長培地（ＤＭＥＭ／１０％仔ウシ血清／１ｘ抗生物質−抗真菌剤）２００ul中で２０，０００細胞／ウェルの密度で９５ウェルプレート内に蒔いてコンフルエントまで培養した。コンフルエントの４８時間後に、培地を除去し、そして細胞を分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ／１ｘ抗生物質−抗真菌剤、それに加えて：１uM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）ホスホジエステラーゼインヒビター、１uM デキサメタゾン、１uM ロシグリタゾン、１０ug／ml インスリン）で脂肪細胞に分化した。細胞を前記培地中で３日間インキュベートし、そして次に、培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ、それに加えて：１０ug／ml インスリン）に変え、そして細胞をさらに３日間インキュベートした。次に、培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ）に変えた。使用まで３日毎に、細胞に維持培地を与えた。脂肪分解アッセイは、９６ウェルプレート内での分化開始後、９〜１４日目に実施することができる。
脂肪分解アッセイを以下のように実施した。脂肪細胞をKrebs Ringer Bicarbonate Hepes緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ ＢＳＡ ２００μlで２回洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０mMであり、そして最初に、ＤＭＳＯ中５mMに希釈した。次に、それらをＤＭＳＯ中に連続的に５倍に希釈した（５mM〜３２０pM）。次に、各化合物をＫＲＢＨ／３％ ＢＳＡ中に２００倍に希釈した（最終０．５％ＤＭＳＯ）。得られた溶液は、２５uM〜最終１．６pMの範囲である。希釈された化合物 １５０ulを各ウェルに加え（三つ組で）、そして細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。フォルスコリン（最終５０uM）をウェルに加え、そして細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。１００ulを、グリセリン分析のために、新しい９６ウェルプレート内に回収した。生成されたグリセリンの量を、グリセリン測定キット（Sigma）を使用して決定した。
Figure 2014508178
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは、ＩＣ５０値０．０００１uM〜１０００uMを有し、特定の化合物は、ＩＣ５０値０．００１uM〜５００uMを有し、さらに特定の化合物は、ＩＣ５０値、０．００１uM〜５uMを有する。これらの結果は、前記ＨＳＬ酵素阻害アッセイを用いて得られた（uMは、マイクロモル濃度を意味する）。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬製剤の形で）医薬として使用することができる。この医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、経鼻（例えば、経鼻スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の剤形で）のように、非経口的に実施することができる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
さらには、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ用量を含む、好ましくは１〜３個の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日量が適切であるべきである。しかし、上記の上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
調製例で、エナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法又は当業者に既知の方法により、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
実施例
実施例１：ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
工程１：１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
シクロヘキサン−４−カルボン酸エチル（５４．８ｇ）はトルエン（１２０ml）に溶解した。次に、エチレングリコール（２４．８ml）とトルエン−４−スルホン酸一水和物（６１２mg）を反応溶液に加えた。混合物を一晩還流し、そして水をDean-Stark装置で共沸除去した。反応混合物を、冷却し、氷／水に注ぎ、２ＭのＮａＯＨ水溶液で、ｐH ９の塩基性とした。水層は酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、明黄色の溶液として得た。（３９．５ｇ，５７％）MS(ESI)＝215.3(MH+).
工程２：１−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２００ml）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（３９．５ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（３００ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦに２Ｍ、１８４．３ml）の溶液に−５℃（氷／メタノール浴）で４５分間で滴下して加えた。０℃で２．５時間撹拌を続けた。反応混合物を、−５℃に冷却し、そして、２−ブロモエチル−メチルエーテル（３４．６ml）を３０分間で滴下して加えた。室温で１２時間撹拌を続けた。反応混合物を、０℃に冷却し、そして塩酸水溶液を４５分間で滴下して加えてpH１にした。室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を、氷／水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過して、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、黄色の溶液として得た。（２５．２ｇ、６０％）MS(ESI)＝288.0(M+).
工程３：ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ（２−メトキシ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
１−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．６０ｇ）を２−プロパノール（２５ml）に溶解した。混合物を、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３３１mg）を１０分間で３分割して加えた。０℃で２時間撹拌を続けた。反応混合物を、氷／水に注ぎ、そして、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を、約３／１の比でシスとトランスのジアステレオマーの分離不能の混合物として、明黄色の液体（１．５８ｇ、９８％）として得た。この混合物は、更に精製せずに用いた。MS(ESI)＝230.0(M＋).
工程４：８−ヒドロキシ（２−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
４−（トリフルオロメトキシ）−アニリン（３．０５ml、［CAS Reg. No. 461-82-5］）を、トルエン（８０ml）中のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシーエチル）-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３．４９ｇ）の溶液に加えた。混合物を、室温で１０分間攪拌した。その後、ジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１Ｍ、３０．３ml）を２０分間で滴下して加えた。反応混合物を、４．５時間還流下で撹拌した。混合物を、冷却し、氷／水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、無色の固体として得た（３．９６ｇ、７９％）。MS(ESI)＝330.1(MH+).
工程５：２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−１−オン
８−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１．０ｇ）、イミダゾール（４３８mg）及びトリフェニルホスフィン（２．７２ｇ）を、アルゴン下でジクロロメタン（３０ml）に溶解した。ジクロロメタン（２５．０ml）中のヨウ素（１．５９ｇ）の溶液を反応混合物に１０分間で滴下しながら加え、そして室温で２０時間撹拌を続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性とした。次に水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−１−オン及び８−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ―スピロ［４．５］デカン−１−オン（１．０６ｇ）を、分離不能の混合物として得た。
この混合物をテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、そして１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（DBU、４４１mg）を、その反応溶液に加えた。混合物を、１８時間還流した。反応混合物を氷／水に注ぎ、そして１ＭのＨＣｌ溶液で酸性とした。次に水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層はブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、無色の固体（６７６mg）として得た。MS(ESI): 312.1(MH+).
工程６：ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−１’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，３’−ピロリジン］−２’−オン及びｒａｃ−（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−１’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，３’−ピロリジン］−２’−オン
２−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−７−エン−１−オン（３００mg）をアルゴン下でジクロロメタン（１５．０ml）に溶解した。反応混合物を、氷浴中で０℃に冷却し、そしてジクロロメタン（１５．０ml）中の３−クロロ過安息香酸（７０％、２４９mg）の溶液を５分間で滴下しながら加えた。０℃で２時間撹拌を続け、それから室温で２０時間撹拌を続けた。次に、亜硫酸水素ナトリウム溶液（３８〜４０％、１０ml）を加え、そして生じた混合物を、再び室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性とした。次に、水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のヘプタン勾配）で精製して、純粋な形で２つのジアステレオマーのエポキシドを得た。
Ｒｆ＝０．４８（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル１：１）であるｔｒａｎｓエポキシドｒａｃ−（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−１’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，３’−ピロリジン］−２’−オン：１５３mgの白色固体MS(ESI): 328.3(MH+).
Ｒｆ＝０．２５（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル１：１）であるｃｉｓエポキシドｒａｃ−（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−１’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，３’−ピロリジン］−２’−オン。１５８mgの白色の固体MS(ESI): 328.3(MH+).
工程７：ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
乾燥シアン化銅（３０．１mg）を２５mlの３ツ口フラスコに入れ、次に真空にし、そして３回アルゴンでパージした。それから、テトラヒドロフラン（２．０ml）を加え、そしてスラリーをアセトン／ＣＯ２浴中で−７８℃に冷却した。２−チエニルリチウムは、別の１０mlの三つ首フラスコ中で、テトラヒドロフラン（２．０ml）中に溶解したチオフェン（３０．１mg）に、−３０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２２０ul）を加え、そして３０分間撹拌を続けて調製した。次に、２−チエニルリチウムの溶液を−７８℃でシアン化銅のスラリーに加えた。−７８℃で１０分間撹拌を続けた。ジエチルエーテル（２Ｍ，１７６ul）中の塩化プロピルマグネシウムの溶液を、混合物に５分間で滴下しながら加えた。反応混合物を室温に温めた。−７８℃に再冷却した後に、テトラヒドロフラン（２．０ml）中のｃｉｓエポキシドｒａｃ−（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−１’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，３’−ピロリジン］−２’−オン（１００mg）の溶液を５分間で滴下して加えた。−７８℃で１５分間撹拌を続けた。混合物を４５分間０℃に温め、そして、次に１６時間室温で温めた。反応混合物を氷／水に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で酸性とした。それから、水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を、２回連続フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの勾配、次にジクロロメタン中アセトニトリルの勾配）で２回精製して、標記化合物のｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを、無色の液体（１８mg）として得た。MS(ESI): 372.2(MH+).
実施例２：ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、ｃｉｓ１’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−スピロ［７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン―３，３’−ピロリジン−２’−オンから、適切なグリニャール試薬として臭化イソプロピルマグネシウムを使用して、実施例１、工程７と同様にして得られた。ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンは、明灰色の個体として得た。MS(ESI):372.2(MH＋)。
実施例３：ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
エルビウム（III）−トリフルオロメタン−スルホネート（９．４mg）を、アルゴン下で、２−プロパノール中のｃｉｓエポキシド（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−１’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン―３，３’−ピロリジン］−２’−オン（５０mg、実施例１、工程６で得られた）の溶液に加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性とした。次に、水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を２回連続フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中アセトニトリルの勾配、次にヘプタン中アセトニトリルの勾配）で精製して、標記化合物を無色の固体（２８mg）として得た。MS(ESI): 388.3(MH+).
実施例４：ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、実施例３と同様にして、無色の固体（３１mg）として得た。MS(ESI): 374.2(MH+).
実施例５：ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、実施例３と同様にして、無色の固体（５５mg）として得た。MS(ESI): 428.2(MH+).
実施例６及び７：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
及び
（５Ｓ，７Ｓ，８R）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−（トリフルオロエトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５mg、実施例６で得られた）を分取用ＨＰＬＣ（Chiralpak AD,ヘプタン中３０％イソプロパノール）による分離に付して、
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（７mg）、MS(ESI): 428.2(MH+)、
及び
５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（７mg）、をMS(ESI): 428.2(MH+)、
を明黄色の固体として得た。
実施例８：ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、実施例３と同様にして、無色の固体（７４mg）として得た。MS(ESI): 360.3(MH+).
実施例９：ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロポキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、実施例３と同様にして、無色の固体（４４mg）として得た。MS(ESI): 388.3(MH+).
実施例１０：ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、実施例１，工程１〜７と同様にして作製し、該反応工程４では、４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンの代わりに、４−（２，２，２−（トリフルオロエトキシ）−アニリン ［CAS Reg. No. 57946-61-9］を使用した。無色の固体（１５７mg）。MS(ESI): 386.3(MH+).
実施例１１：ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、実施例１０と同様にして、無色の固体（１４７mg）として得た。MS(ESI): 386.２(MH+).
実施例１２：ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、実施例１，工程１〜７と同様にして作製し、該反応工程４では、４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンの代わりに、４−（２，２，２−（トリフルオロエトキシ）−アニリン ［CAS Reg. No. 57946-61-9］を使用し、最終反応工程は実施例３と同様に行った。標記化合物は無色の固体（５６mg）として得た。MS(ESI): 442.3(MH+).
実施例１３：ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、実施例１，工程１〜７と同様にして作製し、該反応工程４では、４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンの代わりに、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−アニリン ［CAS Reg. No. 57946-61-9］を使用し、最終反応工程は実施例３と同様にした。無色の固体（６８mg）。MS(ESI): 388.3(MH+).
実施例１４：ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は、実施例１，工程１〜７と同様にして作製し、該方法の工程４では、４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンの代わりに、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−アニリン ［CAS Reg. No. 57946-61-9］を使用し、最終反応工程は実施例３と同様に行った。無色の固体（６７mg）MS(ESI): 402.4(MH+).
実施例１５：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
工程１：１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
標記化合物はエチル−シクロヘキサン−４−カルボン酸エステル［CAS Reg. No. 17159-79-4］から実施例１、工程１と同様にして調製した。MS(ESI): 215.3(MH+).
工程２：８−シアノメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（８ml）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）の溶液を、−５℃（氷／メタノール浴）に保ったＴＨＦ（１２ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中に２Ｍ、４．６７ml）の溶液に、１０分間で滴下しながら加えた。０℃で１時間撹拌を続けた。反応混合物を−５℃に再冷却し、そしてＴＨＦ（４ml）中のブロモアセトニトリル（０．６５ml、）［CAS Reg. No. 590-17-0］の溶液を１０分間で滴下しながら加えた。次に室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を氷／水中に注ぎ、１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ml）で酸性とした。水層は酢酸エチルで２回抽出し、そして有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、褐色の液体（５２８mg、４５％）として得た。MS(ESI): 254.2(MH+).
工程３：１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
８−シアノメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（５２５mg）をメタノール（１０ml）及び酢酸（５ml）中に溶解した。プラチニウム（ＩＶ）オキシド（２３５mg）を加え、そして、水素雰囲気下においた。次に混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応物は、dicalite speed plus（Acros Organics）を用いて濾過し、そして、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を氷／水中に注ぎ、２ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性とした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、無色の固体（１６９mg）として得た。MS(ESI): 212.2(MH+).
工程４：１０−［４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（３５２mg、実施例１３３、工程３で得た）をＤＭＦ（２２ml）に室温で溶解した。次に、（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨードフェニル）エタノール（７５５mg、合成は参照：J. Org. Chem. 2009, 74, 1605-1610）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルエチレンジアミン（sym）（２９４mg）、ヨウ化銅（４７６mg）及びＫ３ＰＯ４（１．０６ｇ）を反応物混合物に加えた。混合物を８０℃で４．５時間熱した。反応物混合物を３０℃に冷却し、そしてさらに２．２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨードフェニル）エタノール（２５２mg）を加えた。混合物を８０℃に２時間再度温めた。反応物混合物を冷却し、氷／水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、無色の固体（４１５mg、６２％）として得た。MS(ESI): 386.4(MH+).
工程５：１０−［４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、３１１mg）をアルゴン下でＤＭＦ（１０ml）と混合した。その懸濁液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１５ml）中の１０−［（Ｒ）−４−（２．２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（１．５０ｇ）の溶液を１０分間で滴下しながら加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、次に、ヨードメタン（６６３mg）を１０分間で滴下しながら加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、そして次に１．５時間室温に温めた。反応混合物を氷／水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物は再びトルエン（２００ml）で蒸発させた。粗物質はフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、無色の固体（１．４２ｇ）として得た。MS(ESI): 400.2(MH+).
工程６：２−（４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
１０−［４−（（Ｒ）−（２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（１．４１ｇ）をテトラヒドロフラン（３５．０ml）に溶解した。次に、塩酸（２Ｍ、２１．２ml）を反応混合物に１５分間で滴下しながら加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌し、次に氷／水中に注ぎ、そして飽和ＮａＣＯ３溶液で塩基性とした。水相は次に酢酸エチルで２回抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、無色の固体（１．２５ｇ）として得た。MS(ESI): 356.1(MH+).
工程７：８−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−１オン
２−（４−（（Ｒ）−（２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８ジオン（１．１５ｇ）をメタノール（３０ml）にアルゴン下で溶解した。混合物を０℃に冷却し、そしてその冷却反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１８４mg）を３分割して加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、氷／水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物は高真空下で乾燥させ、そしてさらなる精製なしに使用した。無色の泡状物質（１．２ｇ）、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓアルコールの混合物。MS(ESI): 358.2(MH+).
工程８：２−［４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−１−オン
この工程は、実施例１，工程６と同様にして、標記化合物の２−［４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−１−オンを無色の固体（１．０ｇ）として得た。MS(ESI): 340.1(MH+).
工程９：（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）及び（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−１’−（４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，３’−ピロリジン］−２’−オン
この工程は、実施例１，工程７と同様にして、標記化合物の（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）及び（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−１’−（４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，３’−ピロリジン］−２’−オンを無色の固体（１．０ｇ）として得た。MS(ESI): 356.1(MH+).
工程１０：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
この工程は、実施例３と同様にして、標記化合物を無色の固体（９４mg）として得た。MS(ESI): 416.4(MH+).
実施例１６：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は実施例１５、工程１０と同様にして、無色の泡状物質（８２mg）として得た。MS(ESI): 456.3(MH+).
実施例１７：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−２．２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−８−ヒドロキシ−７−（２．２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
この物質は実施例１５、工程１〜９と同様にして調製し、該反応工程５では、メチル化よりむしろベンジル化を行うために、ヨードメタンの代わりに、臭化ベンジルを使用した。その結果、標記化合物を無色の泡状物質（１８５mg）として得た。MS(ESI): 532.1(MH+).
実施例１８：（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２．２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２．２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2014508178
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−２．２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロシエトキシ）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１７４mg、実施例１７から）をメタノール（１２ml）に溶解した。パラジウム活性炭素（１０％Pd、５２mg）を加え、混合物を水素でパージした（４回）。反応混合物を、水素下で、３時間室温で撹拌した。触媒は、濾過助剤（dicalite, Acros Organics）を用いて、濾過して取り除き、さらなる酢酸エチルで洗浄し、そして、ろ液を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中で酢酸エチルの勾配）で精製して、標記化合物を、無色の泡状物質（１４４mg）として得た。MS(ESI): 442.3(MH+).
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (58)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2014508178
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシ、又はハロシクロアルコキシアルキルであり；
    Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、もしくはピリダジニルであるか、又はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル、及びピリダジニルはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル、及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ２が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、アルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ又はトリフルオロエトキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、アルキル又はハロアルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はトリフルオロエトキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、アルキルである、請求項１から４及び７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、イソプロピルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、ハロアルコキシである、請求項１〜４及び７のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、トリフルオロエトキシである、請求項１〜８および１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、フェニル、又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ３が、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシハロアルキル及びベンジルオキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ３が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル，２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル及び１−ベンジルオキシ−２，２，２−トリフルオロエチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ３が、ハロアルコキシ及びアルコキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ３が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチルから独立に選択される１個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ３が、１個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜１６及び１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ３が、４−トリフルオロメトキシフェニル又は４−トリフルオロエトキシフェニルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ３が、一個のアルコキシハロアルキルで置換されているフェニルである、請求項１〜１６及び１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ３が、一個の２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチルで置換されているフェニルである、請求項１〜１９及び２２のいずれか一項に記載の化合物
  24. Ｒ１が水素である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 式（Ｉａ）
    Figure 2014508178
    の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 式（Ｉｂ）
    Figure 2014508178
    の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 下記：
    ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    （５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロポキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−プロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ｒａｃ−（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ２−（４−（（Ｒ）２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩。
  28. 下記：
    ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    （５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    ｒａｃ−（５Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
    （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）及び（５Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
    から選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載される化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩。
  29. ａ）還元剤の存在下で式（ＩＩ）の化合物；
    Figure 2014508178
    ｂ）式（ＩＶ）の化合物の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物；
    Figure 2014508178
    ｃ）式（Ｖ）の化合物の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物；
    Figure 2014508178
    又は
    ｄ）式（ＶＩ）の化合物の存在下で式（Ｉｃ）の化合物；
    Figure 2014508178
    の反応を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法、ここで、工程ａ）では、Ｒ１とＲ２は水素であり、工程ｂ）では、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ又はハロシクロアルコキシであり、工程ｃ）では、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル又はハロシクロアルコキシアルキルであり、工程ｄ）では、Ｒ１はアルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ２は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ３は請求項１で定義したとおりであり、Ｍは塩化マグネシウム、臭化マグネシウム又はリチウムであり、Ｘはハロゲン、メシレート又はトシレートである。
  30. 治療的に活性物質として使用するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む医薬組成物。
  32. 酵素ホルモン感受性リパーゼに関連する障害に起因する疾病の治療又は予防のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  33. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  34. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項３３に記載の使用。
  35. 糖尿病の治療又は予防のための、請求項３３又は３４に記載の使用。
  36. ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の使用。
  37. 心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３３に記載の使用。
  38. 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３３又は３７に記載の使用。
  39. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  40. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９に記載の使用。
  41. 糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９又は４０に記載の使用。
  42. ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の使用。
  43. 心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９に記載の使用。
  44. 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項３９又は４３に記載の使用。
  45. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項４５に記載の化合物。
  47. 糖尿病の治療又は予防のための、請求項４５又は４６に記載の化合物。
  48. ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４５に記載の化合物。
  50. 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４５又は４９に記載の化合物。
  51. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、該方法が請求項１〜２８のいずれか一項で定義した化合物の有効量を投与することを含む方法。
  52. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症または肥満症の治療又は予防のための、請求項５１に記載の方法。
  53. 糖尿病の治療又は予防のための、請求項５１又は５２に記載の方法。
  54. ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項５１に記載の方法。
  56. 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための請求項５１又は５５に記載の方法であって、該方法が請求項１〜２８のいずれか一項で定義した化合物の有効量を投与することを含む方法。
  57. 請求項２９の方法に従って製造される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 本明細書で上述した発明。
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