JP2013509416A - スピロラクタム誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）のスピロラクタム誘導体：
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、本明細書で定義する通りである］；または薬学的に許容されるその塩；および医薬組成物ならびにその使用を提供する。
【化１５０】
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、本明細書で定義する通りである］；または薬学的に許容されるその塩；および医薬組成物ならびにその使用を提供する。
【化１５０】
Description
本発明は、スピロラクタム誘導体、ならびにそれを用いた医薬組成物および治療の方法を提供する。
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕ５受容体またはｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターとして働くスピロラクタム誘導体、ならびにこれらの化合物を利用した医薬組成物および治療の方法に関する。
グルタマートは、哺乳動物の中枢神経系内の主な興奮性神経伝達物質である。グルタマート神経伝達を調節する１つの手段は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）によるものであり；もう１つの手段は、イオンチャネル型受容体である。現在、８種のｍＧｌｕＲがクローン化され、配列相同性、好ましいシグナル伝達経路および薬理作用論に基づいて３群に分類されている。ｍＧｌｕＲのＩ群には、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５が含まれ、ＩＩ群は、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、ＩＩＩ群は、ｍＧｌｕ４、６、７および８受容体を含む。
ｍＧｌｕ受容体は、正常な脳機能においても、神経障害、精神障害および神経筋障害においても極めて重要な役割を有する。ｍＧｌｕ５受容体は、主としてシナプス後に位置し、辺縁系脳領域で高度に発現される。ｍＧｌｕ５受容体はまた、視床、脊髄および迷走神経系、ならびに神経終末およびＣ線維上の皮膚において末梢に発現される。
ｍＧｌｕ５受容体に対するリガンドは、末梢および中枢神経系障害に対して有望であることが示されている。例えば、G.Jaeschkeら、「mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential」、Expert Opin.Ther.Patents、2008年、18巻、2号：123〜142頁を参照されたい。さらに、オルソステリック結合部位を標的とするグルタマート類似体は、低い脳浸透および異なるｍＧｌｕＲサブタイプに関する不十分な選択性によって制限され得ることを述べているものもある。合成アゴニストは、しばしば代謝的に安定するように設計されているため、受容体の連続的な刺激をもたらし得る。この連続的な刺激は、潜在的な受容体脱感作の問題により、必ずしも望ましいものでない。また、受容体占有率に関して、合成アンタゴニストは、受容体機能の長期の遮断を生じる可能性があり、これは、中枢神経系障害の病態の速度論に適合しない可能性がある。
しかし、ｍＧｌｕ５受容体に対するより選択的かつ制御された「微調整」作用は、アロステリック調節により実行可能である。例えば、P.Bachら、「Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications」、Expert Opin.Ther.Patents、2007年、17巻、4号：371〜381頁を参照されたい。アロステリック調節は、オルソステリック一次基質またはリガンド結合部位と異なる受容体上のある部位に対してモジュレーターリガンドが結合することを意味する。このリガンド結合プロセスにより、立体構造変化をもたらし、これは、タンパク質（例えば、ｍＧｌｕＲ５を含めたｍＧｌｕＲなどのＧタンパク質共役受容体）の機能に大いに影響を与え得る。ｍＧｌｕ５受容体をアロステリックに調節する新規なｍＧｌｕＲ５リガンドは、伝統的な中枢神経系作用薬の治療域および／または中枢神経系障害の治療を改善することができる。本発明は、これらのおよび他の重要な目的を対象にしている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、これは場合により、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロアルキル、アミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、または−ＯＲ３０で独立に一置換、二置換、または三置換されており（式中、
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立に、アシル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルバマート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロアルキル、またはアミノで場合により置換されている）；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
Ｒ７は、Ｈであり；または
Ｒ１およびＲ７はそれらが結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と一緒になって、１〜３個の追加のヘテロ原子を場合により含む単環式または二環式の４から１２員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する］、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含み、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である。本方法のいくつかの実施形態では、疾患または障害の症状が治療される。
一態様では、本発明は、スピロラクタム誘導体を提供する。スピロラクタム誘導体は、式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、これは場合により、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロアルキル、アミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、または−ＯＲ３０で独立に一置換、二置換、または三置換されており（式中、
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立に、アシル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルバマート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロアルキル、またはアミノで場合により置換されている）；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
Ｒ７は、Ｈであり；または
Ｒ１およびＲ７はそれらが結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と一緒になって、１〜３個の追加のヘテロ原子を場合により含む単環式または二環式の４から１２員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する］；または
薬学的に許容されるその塩である。
単独でまたは基の一部として使用される「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、１から８個の炭素原子の直鎖または分枝飽和炭化水素として本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、８、７、６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含む。「アルキル」という用語が、炭素原子の範囲がなく本明細書中に見られる場合、Ｃ１〜Ｃ８の範囲を意味する。「アルキル」という用語が、炭素の範囲と共に本明細書中に見られる場合、同定された炭素の範囲内で任意の数のアルキルを意味し、Ｃ１〜Ｃ３アルキルなどは、メチル、エチルまたはプロピルを意味する。飽和炭化水素アルキル部分の例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの化学基が含まれる。アルキルはまた、アルキル部分を意味し、アルキル基は、それだけには限らないが、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＯＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣＯＣＨ３、および−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３を含めて、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどによって置換される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アルコキシ」という用語は、別段の記載がない限り、−Ｏ−アルキルとして本明細書で定義され、「アルキル」は、先に本明細書で定義された通りである。アルコキシ部分の例には、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、および相同体、異性体などの化学基が含まれる。アルコキシはまた、−Ｏ−アルキル部分を意味し、アルキル基は、それだけには限らないが、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＯＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣＯＣＨ３、および−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３を含めて、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどによって置換される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、−アルキル−ＯＨとして本明細書で定義され、「アルキル」は先に本明細書で定義された通りである。限定しない例には、メチル−ＯＨ、エチル−ＯＨ、ｎ−プロピル−ＯＨなどが含まれる。
本明細書では、単独でまたは他の用語と併用して使用される「シクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、３から８個の環の炭素原子を有する環化したアルキル基として本明細書で定義され、「アルキル」は、本明細書で定義される通りである。シクロアルキル部分の例には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの化学基が含まれる。
本明細書では、単独でまたは他の用語と併用して使用される「ケトシクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、それに結合されるケト基／ラジカルを有するシクロアルキルとして本明細書で定義され、「シクロアルキル」は、本明細書で定義される通りである。例には、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンが含まれる。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別段の記載がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードとして本明細書で定義される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、１４個までの炭素原子の芳香族炭化水素として本明細書で定義され、一緒になって縮合されたまたは共有結合した単環（単環式）または複数の環（例えば、二環式、三環式、多環式）となり得る。アリール部分の任意の適当な環の位置を、定義された化学構造に共有結合させることができる。アリール部分の例には、それだけには限らないが、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチルなどの化学基が含まれる。アリール基は、本明細書に記載した通り置換されなくても置換されてもよい。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ヘテロアリール」という用語は、別段の記載がない限り、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、単環式または多環式の（一緒になって縮合されたまたは共有結合した）芳香族炭化水素環として、本明細書で定義される。ヘテロアリール基は、１４個までの炭素原子および１から６個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−トリアゾリルおよび（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、２−キノリニル、２−キナゾリニル、３−フェニル−２−キノリニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載した通り置換されなくても置換されてもよい。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ヘテロシクリル」という用語は、別段の記載がない限り、水素原子を複素環の任意の環原子から除去することにより形成される一価の基として、本明細書で定義される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アシル」という用語は、別段の記載がない限り、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基（アルキルは先に本明細書に記載されたものである；すなわち、ホルミル、アセチルなどのアルキルカルボニルである）として本明細書で定義される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アミノアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、アルキル−アミノとして本明細書で定義され、「アルキル」という用語は、先に本明細書で定義された通りであり、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、または−Ｎ＜である。限定しない例には、−ＣＨ３ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｎ−などが含まれる。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アルキルアミノ」という用語は、別段の記載がない限り、アミノ−アルキルとして本明細書で定義され、「アルキル」という用語は、先に本明細書で定義された通りであり、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、または−Ｎ＜である。限定しない例には、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２などが含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方ともアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、両方ともヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２のいずれかはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２のいずれかは、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２のいずれかは、ケトシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２のいずれかは、ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チオフェニル、フラニル、またはベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、両方のアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、両方のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、インダゾリルイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、およびベンゾフラニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、またはチオフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２は、シクロアルキル、ケトシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１は、シクロアルキル、ケトシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのシクロアルキルは、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、先に定義した三置換を超えてさらに置換されている、すなわち、シクロアルキルは、前述の３回より多く置換されている；例えば、シクロアルキルは、フッ素で四置換されている。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはピリジニルであり、ピリジニルは、先に定義した通り一置換、二置換、または三置換されている。いくつかのかかる実施形態では、一置換、二置換もしくは三置換は、独立にアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルである。いくつかのかかる実施形態では、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、例えば、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルなどでさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリールは、前述の通り置換されている。
いくつかのいくつかの実施形態では、一置換、二置換、または三置換基は、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ−エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−エトキシ、メチル、メチルアミノ、メトキシ、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、フェニル、フラニル、ピロリジニル、チオフェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態では、１、２、または３個の置換基は、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ−エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、フルオロ、フェニル、フラニルおよびチオフェニルからなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリールのフェニル、フラニルまたはチオフェニル置換基は、少なくとも１つのアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、またはトリフルオロアルキルで置換されている。いくつかのかかる実施形態では、フェニルは、フッ素で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、下記の表１および２の化合物のアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、メチルまたはフッ素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１と共にＲ７はそれらが結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ＜と一緒になって、１〜３個の追加のヘテロ原子を場合により含む単環式または二環式の４から１２員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の実験部門で開示される化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表１または２の化合物である。
本発明の他の態様は、薬学的に有効な量の本発明による化合物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物である。
本発明の組成物は、（舌下を含めた）経口で、植込錠によって、（静脈内、腹腔内、関節内および皮下注射を含めた）非経口的に（parentally）、直腸に、鼻腔内に、局所的に、（点眼薬によって）眼に、経膣的に、および経皮的になど、投与の任意のモードに適合され得る。
本発明の化合物は、遊離塩基としてまたは薬学的に許容される酸または塩基に由来する塩の形態で使用することができる。塩には、それだけには限らないが、以下の、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸との塩、ならびに例えば、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモ酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が含まれる。他の塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または第四級アンモニウム塩を含めた有機塩基との塩が含まれる。薬学的に許容される無機および有機酸付加塩のさらなる限定しない例には、［S.M.Bergeら、J.Pharm.Sci.1977年、66、1:2およびG.S.Paulekuhnら、J.Med.Chem.2007年、50巻、26号：6665〜6672頁］に挙げられたものが含まれる。
本発明の化合物はまた、一般にインビボで活性部分に容易に変換される化合物の官能性誘導体である、エステルの形態、カルバマートおよび他の従来のプロドラッグ形態で用いることもできる。化合物を生体系に導入してから生成された活性種として定義された本発明の化合物の代謝産物もまた含められる。
本発明の化合物が前述した通り使用されるとき、１種または複数の薬学的に許容される添加剤または担体、例えば、溶媒、賦形剤などと合わせることができる。かかる医薬品は、錠剤、（例えば、経時放出および徐放配合物を含めた）カプセル剤、丸剤、トローチ剤、エアゾール剤、分散性散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤（例えば、懸濁化剤を、例えば、懸濁化剤の約０．０５から約５％で含む）、（例えば、砂糖またはアスパルテームなどの砂糖代替物を、例えば、約１０から約５０％砂糖または砂糖代替物で含む）シロップ剤、エリキシル剤などのかかる形態で経口で、または例えば、等張媒体中の約０．０５から約５％の懸濁化剤を含む、無菌の注射剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態で非経口的に投与することができる。かかる調製は、例えば、担体と併用して有効成分の約２５から約９０％、より慣例的には約５重量％および約６０重量％から含むことができる。使用される有効成分（例えば、本発明の化合物または塩およびそのプロドラッグまたは代謝産物）の有効な用量は、用いられる個々の化合物、塩、プロドラッグまたは代謝産物、投与のモード、患者の年齢、体重、性別および医学的状態、ならびに治療対象となる疾患、障害、状態および／または系の重症度に応じて変わり得る。個別の哺乳動物のための適当な投与および剤形の選択は、当業者に明らかである。かかる決定は、当技術分野の医師、獣医師または臨床家によって通常行われている（例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine、Anthony Fauciら（編）14版 New York：McGraw Hill（1998年）を参照されたい）。さらに、投薬レジメンは、最適な治療効果を提供するために調整することができる。例えば、いくつかの分けた用量が、１日に投与されてもよく、または用量は、治療状況の必要性によって指示される通り比例して減らしてもよい。
例えば、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンなどの固形担体、例えば、滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン界面活性剤ならびにトウモロコシ油、ラッカセイ油およびゴマ油などの食用油などの液体担体は、有効成分の性質および所望の投与の個々の形態に適するように使用することができる。医薬組成物の調製において慣例的に使用されるアジュバントは、有利には含めることができる。アジュバントの限定しない例には、矯味剤、着色剤、保存剤、ならびにビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどの酸化防止剤が含まれる。
活性化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。遊離塩基、中性化合物または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製することができる。分散液はまた、オイルの形態でグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することができる。これらの調製は、貯蔵および使用の普通の条件下で微生物の増殖を防止するための保存剤を含むことができる。
注射剤または注入による使用のために適した医薬品形態は、無菌の水溶液、懸濁液または分散液、および無菌の注射液もしくは注入液、懸濁液または分散液の用時調製のための無菌の散剤が含まれる。すべての場合において、この形態は、無菌でなくてはならず、容易に注射可能である（injectability）および注入し易い程度に流動性でなくてはならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、およびポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体とすることができる。
さらに、本発明の活性化合物は、当業者に公知の鼻腔内もしくは経皮送達に適したビヒクルを用いて鼻腔内にまたは経皮的に投与することができる。経皮投与には、ローション剤、クリーム剤、発泡体、パスタ剤、パッチ、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸および経膣）などの担体系を用いて、上皮組織および粘膜組織を含めた、身体の表面および身体の管の内膜にわたるすべての投与が含まれる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型もしくは油中水型タイプの粘性の液体または半固形乳剤とすることができる。有効成分を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるパスタ剤もまた、適し得る。担体と共にまたは担体なしで有効成分を含むリザーバーを覆う半透膜または有効成分を含むマトリックスなどの様々な閉鎖性デバイスは、血流に有効成分を放出するために用いることができる。他の閉鎖性デバイスは、文献中で知られている。経皮送達系を用いるとき、用量投与は、毎日１回または分けて投与するのではなく連続的に投与する。
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態で投与することもでき、リポソーム脂質二重層は、様々なリン脂質から形成される。本発明の化合物はまた、化合物が共役するモノクローナル抗体などの担体の使用によって送達することができる。本発明の化合物がまた共役することができる他の担体は、有効成分の制御放出を達成するのに有用な可溶性ポリマーまたは生分解性ポリマーである。
本発明の化合物のいくつかが、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、鏡像異性体およびジアステレオマーを生じ得るということは当業者によって理解される。本発明には、個別のジアステレオマーおよび分離した、鏡像異性的に純粋な立体異性体を含めたすべての立体異性体、ならびにラセミ体、および立体異性体の他のすべての変形形態、および混合物およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、これらは指示された活性を有する。光学異性体は、当業者に公知の手順により純粋な形態で得ることができ、それだけには限らないが、キラルクロマトグラフ分離、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成が含まれる。本発明は、すべての有り得る位置異性体、エンド−エキソ異性体、および指示された活性を有するそれらの混合物を包含することがやはり理解される。かかる異性体は、当業者に公知の手順により純粋な形態で得ることができ、それだけには限らないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが含まれる。本発明の化合物のいくつかが束縛回転によるキラルとなり得、当業者に公知の手順により純粋な形態で分離し、得ることができるアトロプ異性体を生じ得ることが当業者によって理解される。本発明の化合物のいくつかは、互変異性体を含めた構造異性体が含まれることが当業者によってさらに理解される。
本発明の化合物の多形および水和物、ならびに同位体標識されたそれらの類似体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎなど）もまた本発明に含まれる。
本発明の他の態様は、本発明の化合物を用いるための方法である。本発明は、本明細書に記載した方法および使用に有用な任意の医薬組成物との本発明の化合物の任意の組み合わせのすべての同時の、逐次のまたは別個の使用を包含するものとして理解されるものとする。
いくつかの実施形態では、この方法には、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩を投与するステップが含まれる。いくつかの実施形態では、この方法には、治療有効量の本明細書に記載した化合物、またはその塩を投与するステップが含まれる。
本明細書では、「有効量」という語句は、本発明の化合物に適用されるとき、意図された生物学的効果を引き起こすのに十分な量を意味するものとする。「治療有効量」という語句は、本発明の化合物に適用されるとき、障害もしくは病態の進行、または障害もしくは疾患の症状を寛解させる、緩和する、安定させる、後退させる、減速させるまたは遅延させるのに十分な化合物の量を意味するものとする。いくつかの実施形態では、本発明の方法または使用は、化合物の組み合わせの投与を提供する。このような場合には、「有効量」は、意図された生物学的効果を引き起こすのに十分な組み合わせの量である。
いくつかの実施形態では、この方法には、本明細書に記載した化合物、またはその塩の２つ以上の組み合わせの有効量を投与するステップが含まれる。「本明細書に記載した化合物、またはそれらの塩の２つ以上の組み合わせ」または「本明細書に記載した少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩」という語句または特定の化合物を記載している類似の言語には、塩、中性もしくは遊離塩基の形態の任意の割合および組み合わせのかかる化合物の投与が含まれる；すなわち、それぞれが塩基の形態での、それぞれが中性の形態でのまたはそれぞれが塩の形態でのかかる化合物の投与、あるいは、中性および／または塩基性の化合物および／または塩の任意の割合での、塩基の形態での１種もしくは複数および中性の形態での１種もしくは複数、または塩基の形態での１種もしくは複数および塩の形態での１種もしくは複数、または中性の形態での１種もしくは複数および塩の形態での１種または複数の投与が含まれることが具体的に意図されている。
本明細書では「治療」または「治療する」という用語は、疾患または障害の進行を寛解させるまたは後退させる、あるいはかかる疾患または障害の１種または複数の症状または副作用を寛解させるまたは後退させることを意味する。例えば、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の進行または継続を減速させる、妨害する、制御する、低減する、停止させる、または調節することを意味し得る。本明細書では、「治療」または「治療する」はまた、疾患または障害の系、条件または状態の進行を遅らせる、抑止する、抑制するまたは阻止するまたは妨げることなど、阻害するまたは遮断することを意味する。本発明の目的のために、「治療」または「治療する」は、有益なまたは所望の臨床上の結果を得るための手法をさらに意味し、「有益なまたは所望の臨床上の結果」には、それだけには限らないが、部分的また全体的、検出可能または検出不可能のいずれであるかにかかわらず、症状の軽減、障害または疾患の程度の減弱（またはそれらを軽減する）、疾患または障害の状態を安定させる（すなわち、悪化させない）、疾患または障害状態を遅延させるまたは減速させる、疾患または障害状態の寛解または緩和、および疾患または障害の寛解が含まれる。
本明細書では、「防止する」または「防止している」という用語は、起こらないようにするまたは存在しないようにすることを意味する。
本明細書では、「投与する」という用語は、本発明の化合物を直接投与すること、または哺乳動物の範囲内で有効量の化合物を形成するそのプロドラッグ、誘導体、もしくは類似体を投与することを意味する。
本発明はまた、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含み、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である。
本発明はまた、中枢神経系疾患または障害の治療のための医薬品の調製における、薬学的に許容されるその塩を含めた、本発明の化合物の使用を提供する。本発明は、疾患または障害を治療するのに使用するための本発明の化合物をさらに提供する。
本発明の化合物は、ｍＧｌｕ５受容体をアロステリックに調節することができる。ｍＧｌｕＲ５受容体に対するオルソステリックリガンドの親和性を強め、または増強し、および／またはオルソステリックアゴニストの効果を強め、もしくは増強するアロステリックモジュレーターは、アロステリック促進剤（または増強剤）またはポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。例えば、May、L.T.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.、2007年、47巻、1〜51頁を参照されたい。ｍＧｌｕＲ５受容体に対するオルソステリックリガンドの親和性を低下させ、または減弱させ、および／またはオルソステリックアゴニストの効果を低下させ、または減弱させるアロステリックモジュレーターは、アロステリックアンタゴニスト（もしくは阻害薬）またはネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）である。Ｉｄ．サイレントアロステリックモジュレーター（ＳＡＭ）は、受容体のアロステリック部位に結合するが、測定可能な内在性の効果を有さない。ＳＡＭは、アロステリックに結合する化合物がそれぞれのポジティブ（ＰＡＭ）またはネガティブ（ＮＡＭ）な効果を示さないようにすることにより間接的に効果を実証することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法の哺乳動物は、ヒトである。
本発明の方法または使用のいくつかの実施形態では、中枢神経系疾患または障害は、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害である。いくつかのかかる実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、気分障害、不安、（統合失調感情障害を含めた）統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷誘導性神経変性、ＡＩＤＳ誘導性脳症、他の感染症関連脳症（すなわち、非ＡＩＤＳ誘導性脳症）、脆弱Ｘ症候群、自閉症圏障害、およびその組み合わせからなる群から選択される。
本明細書では、「気分障害」という語句は、それだけには限らないが、双極性障害、うつ病性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、一般的な医学的状態による気分障害、不特定の気分障害および物質誘導性気分障害などの情動状態の異常を特徴とする；およびDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（精神障害の診断と統計マニュアル）、第４版（DSM-IV）（American Psychiatric Association:Arlington、VA、1994年）によって特徴付けられたいくつかの心理的障害のうちのいずれかを意味する。
本明細書では、「自閉症圏障害」（ＡＳＤ）という語句は、思考、感情、言語および他人と関係する能力における重度および広汎性の障害を引き起こす障害を意味し、これは、しばしば最初に幼児期に診断され、不特定の広汎性発育障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）による自閉症性障害（「古典的」自閉症）と呼ばれる重度の形態から、アスペルガー症候群といった、より軽度の形態までに及ぶ。本明細書では、この語句には、レット症候群および小児期崩壊性障害も含まれ、本明細書では、「広汎性発達障害」（ＰＤＤ）という語句と同義である。
いくつかのかかる実施形態では、気分障害は、うつ病（すなわち、うつ病性障害）である。いくつかのかかる実施形態では、うつ病は、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、大うつ病、内因性うつ病（すなわち、原因が明らかでない急性うつ病）、退行期うつ病（すなわち、中年または高齢者に起こるうつ病）、反応性うつ病（すなわち、明らかな外傷性の生活エピソードにより引き起こされたうつ病）、産後うつ病、原発性うつ病（すなわち、医学的な病気もしくは障害などの明らかな身体的または心理的原因を有さないうつ病）、精神病性うつ病、および二次性うつ病（すなわち、かかる他の医学的な病気または障害などの他のいくつかの基礎をなす状態によって引き起こされると考えられるうつ病）からなる群から選択される。
いくつかのかかる実施形態では、不安疾患または障害は、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、社会恐怖症、行動不安（performance anxiety）、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定の恐怖、一般的な医学的状態による不安障害、物質誘導性不安障害、アルコール離脱誘導性不安、およびその組み合わせを含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患または障害は、発作性疾患もしくは障害である。いくつかの実施形態では、発作性疾患または障害は、痙攣、てんかん、てんかん重積状態、およびその組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患または障害は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛および片頭痛からなる群から選択される疼痛疾患または障害である。いくつかの実施形態では、神経障害性疼痛または片頭痛疾患もしくは障害は、異痛症、痛覚過敏疼痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパチーに関連する神経障害性疼痛、片頭痛に関連する神経障害性疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患または障害は、神経細胞の過度の興奮状態の疾患または障害である。いくつかの実施形態では、神経細胞の過度の興奮状態の疾患または障害は、医薬品離脱における神経細胞の過度の興奮状態、中毒における神経細胞の過度の興奮状態、またはその組み合わせである。
本発明の化合物を含む方法または使用のいくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害の少なくとも１種の症状が治療される。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、うつ病である。いくつかのかかる実施形態では、うつ病の少なくとも１種の症状は、抑うつ感、抑うつ気分、一部のもしくはすべての活動における興味もしくは喜びの喪失、食欲の変化、体重の変化、睡眠パターンの変化、エネルギーの欠如、疲労、自己評価が低い、思考、集中、もしくは決断力についての能力の低下、絶望感もしくは無気力感、精神運動性激越もしくは精神運動制止、自責、不適切な罪悪感、頻繁な死もしくは自殺念慮、自殺する計画もしくは試み、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、不安である。いくつかのかかる実施形態では、不安の少なくとも１種の症状は、憂慮、恐怖、震え、筋痛、不眠症、腹部の不調、めまい、易怒性、持続性、反復思考、強迫行為、心臓の動悸、胸痛、胸部不快感、発汗、ピリピリ感、窒息感、制御を失う恐怖、フラッシュバック、悪夢、侵入思考、侵入想起、回避行動、情動の麻痺、不眠、不安感、過敏性の驚愕反応、過覚醒、怒りの爆発、失神型めまい、発赤、大量の発汗、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、統合失調症である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の少なくとも１種の症状は、幻覚、妄想、妄想性障害、およびその組み合わせからなる群から選択される陽性症状である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、引きこもり、感情の平板化、快感消失、意欲の低下、およびその組み合わせからなる群から選択される陰性症状である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、注意の重度の欠落、物の呼称能力の重度の欠落、作業記憶の重度の欠落、長期記憶の蓄積の重度の欠落、実行機能の重度の欠落、情報処理の遅れ、神経活動の遅れ、長期うつ病、およびその組み合わせからなる群から選択される認知症状である。
本発明の化合物を含む方法または使用のいくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、パーキンソン病である。いくつかのかかる実施形態では、パーキンソン病の少なくとも１種の症状は、レボドパ誘導性ジスキネジア、バランスの不足、パーキンソン歩行、動作緩慢、固縮、振戦、発語の変化、表情の喪失、小字症、つかえ感、流涎、疼痛、認知症、錯乱、睡眠障害、便秘症、皮膚の問題、うつ病、恐怖、不安、記憶の障害、緩慢な思考、性機能低下、泌尿器の問題、疲労、痛み、エネルギーの喪失、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかのかかる実施形態では、アルツハイマー病の少なくとも１種の症状は、記憶における機能障害、注意における機能障害、判断における機能障害、意志決定における機能障害、物理的な環境への見当識における機能障害、言語機能障害、速度依存活動における機能障害、抽象的な推論における機能障害、視空間の能力における機能障害、実行機能における機能障害、行動の妨害における機能障害、無関心および無抵抗、感情鈍麻、不適切な更衣動作、セルフケア不良、激越、激烈な爆発、攻撃性、うつ病、不安、幻覚、妄想、人格の変化、気分の変化、認知症、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかのかかる実施形態では、多発性硬化症の少なくとも１種の症状は、視神経炎霧視、眼痛、色覚の喪失、失明、二重視複視、眼振痙攣様眼運動、眼球運動失調、定常性アンダーシューティングもしくはオーバーシューティング眼球運動、核間性眼筋麻痺、眼振、二重視、運動および音による閃光感覚、二重視、求心性瞳孔障害、運動不全麻痺、不全単麻痺、不全対麻痺、不全片麻痺、四肢不全麻痺麻痺、対麻痺、片麻痺、四肢麻痺（tetraplegia）、四肢麻痺（quadraplegia）、痙縮、構音障害、筋萎縮症、攣縮、筋痙攣、筋緊張低下、クローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、下肢静止不能症候群、下垂足機能障害性の反射（ＭＲＳ、バビンスキー反射、ホフマン反射、チャドック反射）、感覚異常、麻酔、神経痛、神経障害性疼痛、神経因性疼痛、レルミット徴候（l'hermitte's）、自己受容性機能障害、三叉神経痛、運動失調、企図振戦、測定障害、前庭性運動失調症、回転性めまい、発話失調、ジストニア、拮抗運動反復障害、頻尿（frequent micturation）、膀胱痙縮、弛緩性膀胱、排尿筋−括約筋協調障害、勃起不全、無オルガスム症、逆行性射精症、冷感症、便秘症、便意切迫（fecal urgency）、うつ病、認知機能障害、認知症、気分動揺、情緒不安定、多幸症、双極性症候群、不安、失語症、不全失語症、疲労、ウートフ症状、胃食道逆流、睡眠障害、またはその組み合わせである。
本発明は、胃食道逆流を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、胃食道逆流の治療のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用をさらに提供する。本発明は、胃食道逆流を治療するのに使用するための本発明の化合物をさらに提供する。
本発明は、アルコール依存を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、アルコール依存の治療のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用をさらに提供する。本発明は、アルコール依存を治療するのに使用するための本発明の化合物をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、中枢神経系疾患または障害の治療のための医薬品の調製に使用される。いくつかの実施形態では、中枢神経疾患または障害は、先に本明細書に開示された通りである。
本発明の他の態様は、本発明の化合物を生成するための方法である。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、それだけには限らないが、以下に概説する一般的な方法の１つに従って、調製することができる。例えば、この後のスキーム１〜２２は、本発明のいくつかの実施形態の例証として意図されており、そのために本発明を制限することを意味するものではない。
本発明の化合物は、それだけには限らないが、以下に概説する一般的な方法の１つに従って、調製することができる。例えば、この後のスキーム１〜２２は、本発明のいくつかの実施形態の例証として意図されており、そのために本発明を制限することを意味するものではない。
以下は、特定の事例において別段の指定がない場合に本明細書において使用される頭字語を定義する。
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、ＣＡＳ番号９８３２７−８７−８
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ番号５６６０２−３３−６
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム、ＣＡＳ番号１６７７４−２１−３
ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド、ＣＡＳ番号３８０７８−０９−０
ＤＣＭ＝ジクロロメタンまたは塩化メチレン、ＣＡＳ番号７５−０９−２
ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＣＡＳ番号１１９１−１５−７
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＡＳ番号７０８７−６８−５
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＣＡＳ番号１２７−１９−５
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＣＡＳ番号１１２２−５８−３
ＤＭＣ＝２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ＣＡＳ番号３７０９１−７３−９
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＡＳ番号６８−１２−２
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＣＡＳ番号７２２６−２３−５
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＣＡＳ番号６７−６８−５
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＣＡＳ番号２６３８６−８８−９
ＥＤＣＩ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＣＡＳ番号９３１２８−４０−６
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム、ＣＡＳ番号１４８８９３−１０−１
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ番号９４７９０−３７−１
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＡＳ番号２５９２−９５−２
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド溶液、ＣＡＳ番号４１１１−５４−０
Ｌ−セレクトリド＝リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル（ヒドリド）ボラート、ＣＡＳ番号３８７２１−５１−７
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−ピロリドン、ＣＡＳ番号８７２−５０−４
ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム、ＣＡＳ番号２００３９−３７−６
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、ＣＡＳ番号６１９２−５２−５
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ番号１２８６２５−５２−５
ｒｔ＝室温
ＲＴ＝ＬＣ−ＭＳ保持時間
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液、ＣＡＳ番号４２９−４１−４
ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＣＡＳ番号１８１６２−４８−６
ＴＢＳＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＣＡＳ番号６９７３９−３４−０
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＣＡＳ番号１２１−４４−８
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＣＡＳ番号７６−０５−１
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＳ番号１０９−９９−９
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、ＣＡＳ番号９８３２７−８７−８
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ番号５６６０２−３３−６
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム、ＣＡＳ番号１６７７４−２１−３
ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド、ＣＡＳ番号３８０７８−０９−０
ＤＣＭ＝ジクロロメタンまたは塩化メチレン、ＣＡＳ番号７５−０９−２
ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＣＡＳ番号１１９１−１５−７
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＡＳ番号７０８７−６８−５
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＣＡＳ番号１２７−１９−５
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＣＡＳ番号１１２２−５８−３
ＤＭＣ＝２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ＣＡＳ番号３７０９１−７３−９
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＡＳ番号６８−１２−２
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＣＡＳ番号７２２６−２３−５
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＣＡＳ番号６７−６８−５
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＣＡＳ番号２６３８６−８８−９
ＥＤＣＩ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＣＡＳ番号９３１２８−４０−６
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム、ＣＡＳ番号１４８８９３−１０−１
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ番号９４７９０−３７−１
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＣＡＳ番号２５９２−９５−２
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド溶液、ＣＡＳ番号４１１１−５４−０
Ｌ−セレクトリド＝リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチル（ヒドリド）ボラート、ＣＡＳ番号３８７２１−５１−７
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−ピロリドン、ＣＡＳ番号８７２−５０−４
ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム、ＣＡＳ番号２００３９−３７−６
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、ＣＡＳ番号６１９２−５２−５
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ番号１２８６２５−５２−５
ｒｔ＝室温
ＲＴ＝ＬＣ−ＭＳ保持時間
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液、ＣＡＳ番号４２９−４１−４
ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＣＡＳ番号１８１６２−４８−６
ＴＢＳＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＣＡＳ番号６９７３９−３４−０
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＣＡＳ番号１２１−４４−８
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＣＡＳ番号７６−０５−１
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＳ番号１０９−９９−９
式（Ｉ−ａ）の化合物は、スキーム１において概説された方法によって、中間体ＡおよびＲ１ＣＯＣｌまたはＲ１ＣＯ２Ｈ（例えば、スキーム１のステップａおよびｂを参照のこと）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、先に定義した通りである］による通例のアミド化手順を用いることによって調製することができる。
式（Ｉ−ａ）の化合物はまた、スキーム２において概説された方法によって作製することもできる。銅補助クロスカップリング（例えば、スキーム２におけるステップａを参照のこと）を用いることにより、またはパラジウム接触交差カップリング（例えば、スキーム２のステップｂを参照のこと）により、Ｒ２Ｘ（Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは、ヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロなどのハロゲンである）による中間体ＢのＮ−アリール化または塩基（例えば、スキーム２のステップｃを参照のこと）の存在下でＲ２Ｘ（Ｒ２はアルキルである）による中間体ＢのＮ−アルキル化は、（Ｉ−ａ）の式の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義する通りである］を提供する。
中間体Ａ−１およびＡ−２は、スキーム３において概説された方法によって調製することができる。
通例の手順（例えば、スキーム３のステップａを参照のこと）を用いることによる市販の３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（化合物１）のエステル化を行って、化合物２を得る。通例の手順（例えば、スキーム３のステップｂを参照のこと）を用い、それに続いて、塩基（例えば、スキーム３のステップｃを参照のこと）の存在下で臭化アリルによるアルキル化により、化合物２のカルボニル基の保護を行って、化合物３を得る。ＤＣＭ中のオゾン分解などの化合物３の酸化は、アルデヒド４を提供する。通例の手順（例えば、スキーム３のステップｅを参照のこと）を用い、それに続いて、塩基（例えば、スキーム３のステップｆを参照のこと）の存在下での環化によりアミンＲ２ＮＨ２によるアルデヒド４の還元的アミノ化を行って、化合物５を得る。いくつかの場合では（特に、Ｒ２がアルキルであるとき）、ラクタム５は、塩基（ステップｆ）によりさらに処理せず、還元的アミノ化条件下でアルデヒド４から直接形成することができる。通例の手順（例えば、スキーム３のステップｇを参照のこと）による化合物５の加水分解は、ケトン６を提供し、これは、酢酸アンモニウム（例えば、スキーム３におけるステップｈを参照のこと）による還元的アミノ化によって中間体Ａ−１およびＡ−２に容易に変換することができる。トランス異性体Ａ−１およびシス異性体Ａ−２（Ｒ２は、本明細書で定義される通りである）は、シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより分離することができる。
中間体Ａ−１およびＡ−２は、スキーム４において概説された方法によって調製することもできる。
通例の手順（例えば、スキーム４におけるステップａを参照のこと）による市販のシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（化合物７）のエステル化を行って、ビス−エチルエステル８を得る。臭化アリル（例えば、スキーム４におけるステップｂを参照のこと）による化合物８のアルキル化を行って、化合物９を得る。オゾン分解（例えば、スキーム４のステップｃを参照のこと）または二段階酸化（例えば、スキーム４のステップｄを参照のこと：化合物９は、まずジオールに酸化させ、次いで、さらにアルデヒドに酸化させる）などの化合物９の酸化を行って、主な生成物としてトランスアルデヒド１０を得る。通例の手順（例えば、スキーム４のステップｅおよびｆを参照のこと）を用いることによるアミンＲ２ＮＨ２によるアルデヒド１０の還元的アミノ化を行って、化合物１１を得、０℃でＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの塩基による処理により環化してから、ラクタム１２を得る。いくつかの場合では、特にＲ２がアルキルであるとき、化合物１０は、還元的アミノ化条件下でラクタム１２に直接変換することができる。トランスラクタム１２は、塩基性条件下で（例えば、スキーム４のステップｈを参照のこと）シスラクタム１３にエピマー化することができる。通例の手順 例えば、スキーム４のステップｉを参照のこと）を用いて化合物１２および１３のけん化を行って、それぞれカルボン酸１４および１５を得る。いくつかの場合では、Ｒ２および反応時間に応じて、化合物１１は、ＮａＨ、ＥｔＯＨ、０℃から還流などの塩基性条件下で化合物１５に変換することができる。化合物１４および１５のクルチウス転位、その後の通例の手順（例えば、スキーム４のステップｊを参照のこと）を用いることにより酸加水分解は、中間体Ａ−１および中間体Ａ−２（Ｒ２は、それぞれ本明細書で定義される通りである）を提供する。
中間体Ａ−２は、スキーム５において概説された方法によって調製することもできる。
化合物１６は、スキーム４における化合物１５と同様の方式で作製することができる。通例の手順（例えば、スキーム５のステップａを参照のこと）を用いることにより化合物１６のクルチウス反応を行って、化合物１７を得る。通例の手順（例えば、スキーム５のステップｂを参照のこと）を用いることにより化合物１７において保護基４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルの除去を行って、化合物１８を得る。化合物１８は、化合物１９（中間体Ａ−２、Ｒ２＝４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル）から作製することもでき、これは、スキーム４において概説された方法によって調製することができる）。通例の手順（例えば、スキーム５のステップｂを参照のこと）を用いることにより化合物１９において保護基４−メトキシルベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルの除去を行って、化合物２０を得る。通例の手順（例えば、スキーム５のステップｃを参照のこと）を用いることにより化合物２０のＢｏｃ保護を行って、化合物１８を得る。銅補助クロスカップリング（例えば、スキーム５のステップｄを参照のこと）を用いることにより、またはパラジウム接触交差カップリング（例えば、スキーム５のステップｅを参照のこと）による、Ｒ２Ｘ（Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは先に定義した通りである）による化合物１８のＮ−アリール化、または塩基（例えば、スキーム５のステップｆを参照のこと）の存在下でＲ２Ｘ（Ｒ２は、アルキルであり、Ｘは、先に定義した通りである）による化合物１８のＮ−アルキル化を行って、化合物２１を得る。通例の条件（例えば、スキーム５のステップｇを参照のこと）を用いることによりＢｏｃ基の除去を行って、中間体Ａ−２（Ｒ２は、本明細書で定義される通りである）を得る。
中間体Ａ−３およびＡ−４は、スキーム６において概説された方法によって作製することができる。Gensler、W.J.ら（J.Org.Chem.、1973年、38巻、1726頁；スキーム６のステップａを参照のこと）により記載された手順を用いることにより市販の５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（化合物２２）の還元を行って、化合物２３を得る。通例の手順を用いることによる２３のフッ素付加は、モノ−フッ素化化合物２４（Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ、例えば、スキーム６のステップｂを参照のこと）を提供する。アルコール２３のその対応するケトンへの酸化、それに続いて通例の条件を用いることによるフッ素付加を行って、ジ−フッ素化化合物２４（Ｒ３、Ｒ４＝Ｆ、例えば、スキーム６のステップｃを参照のこと）を提供する。臭化アリル（例えば、スキーム６のステップｄを参照のこと）による化合物２４のアルキル化を行って、化合物２５を得る。オゾン分解（例えば、スキーム６のステップｅを参照のこと）など、化合物２５の酸化を行って、主な生成物としてトランスアルデヒド２６を得る。通例の手順（例えば、スキーム６のステップｆを参照のこと）を用いることによりＲ２ＮＨ２によるアルデヒド２６の還元的アミノ化を行って、化合物２７を得、０℃でＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの塩基による処理により環化してから、ラクタム２８を得る。いくつかの場合では（特にＲ２がアルキルであるとき）、化合物２６は、還元的アミノ化条件下でラクタム２８に直接変換することができる。トランスラクタム２８は、塩基性条件下で（例えば、スキーム６のステップｈを参照のこと）シスラクタム２９にエピマー化することができる。通例の手順（例えば、スキーム６のステップｉを参照のこと）を用いることによる化合物２８および２９のけん化を行って、それぞれ対応するカルボン酸３０および３１を得る。いくつかの場合では、Ｒ２および反応時間に応じて、化合物２８は、ＮａＨ、ＥｔＯＨ、０℃から還流などの塩基性条件下で化合物３１に変換することができる。化合物３０および３１のクルチウス転位、それに続いて、酸加水分解（例えば、スキーム６におけるステップｊを参照のこと）は、それぞれ中間体Ａ−３およびＡ−４（Ｒ２〜Ｒ４は、本明細書で定義する通りである）を提供する。
中間体Ａ−５は、スキーム７において概説された方法によって調製することができる。塩基の存在下（スキーム７のステップａに示す条件下など）で臭化アリル（ally bromide）による市販の４−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物３２）のアルキル化は、化合物３３を得ることができた。３３の還元、その後のスキーム７のステップｂにおけるものなどの通例の手順を用いることによるフッ素付加は、モノ−フッ素化化合物３４（Ｒ３＝Ｆであり、Ｒ４＝Ｈである）を得ることができた。スキーム７のステップｃにおけるものなどの通例の手順を用いることによる化合物３３のフッ素付加は、ジ−フッ素化化合物３４（Ｒ３、Ｒ４＝Ｆである）を得ることができた。オゾン分解など（例えば、スキーム７のステップｄを参照のこと）の、化合物３４の酸化は、アルデヒド３５を得ることができた。Ｒ２ＮＨ２による還元的アミノ化、その後のスキーム７のステップｅおよびｆにおいて示されるものなどの条件下の環化は、化合物３６を提供することができた。いくつかの場合では（特にＲ２がアルキルであるとき）、化合物３５は、ステップｆなしで還元的アミノ化条件下でラクタム３６に直接変換することができた。３６のけん化、その後のスキーム７のステップｇおよびｈにおけるものなどの通例の手順を用いたクルチウス転位および酸加水分解は、中間体Ａ−５（Ｒ２〜Ｒ４は、本明細書で定義する通りである）を得ることができた。
中間体Ａ−６は、スキーム８において概説された方法によって調製することができる。スキーム８のステップａにおけるものなど通例の手順を用いることによるＴＢＳＯＴｆによる化合物３２の反応は、化合物３７を得ることができた。塩基（例えば、スキーム８のステップｂを参照のこと）の存在下での臭化アリルによる３７のアルキル化は、化合物３８を得ることができた。オゾン分解（例えば、スキーム８におけるステップｃを参照のこと）などの化合物３８の酸化は、アルデヒド３９を得ることができた。Ｒ２ＮＨ２による３９の還元的アミノ化、その後の環化（例えば、スキーム８におけるステップｄおよびｅを参照のこと）は、ラクタム４０を得ることができた。いくつかの場合では（特にＲ２がアルキルであるとき）、化合物３９は、ステップｅなしで還元的アミノ化条件下でラクタム４０に直接変換することができた。４０のけん化、その後のクルチウス転位、次いで通例の手順（例えば、スキーム８のステップｆ、ｇおよびｈを参照のこと）を用いたＴＢＳの脱保護は、化合物４１を得ることができた。４１の還元、その後のフッ素付加（例えば、スキーム８のステップｉを参照のこと）は、モノ−フッ素化化合物４２（Ｒ３＝Ｆであり、Ｒ４＝Ｈである）を得ることができた。通例の手順（例えば、スキーム８のステップｊを参照のこと）を用いることによる化合物４１のフッ素付加は、ジ−フッ素化化合物４２（Ｒ３、Ｒ４＝Ｆである）を得ることができた。通例の手順（例えば、スキーム８のステップｋを参照のこと）を用いてＢｏｃ基の除去は、中間体Ａ−６（Ｒ２〜Ｒ４は本明細書で定義する通りである）を提供することができた。
中間体Ａ−７は、スキーム９において概説された方法によって調製することができる。ＴＨＦ中ので−７８℃におけるＬＤＡなどの塩基性条件下で市販のジベンジルアミノ−アセトアルデヒド（化合物４３）による化合物８の反応は、化合物４４を得ることができた。通例の手順（例えば、スキーム９のステップｂを参照のこと）を用いたＴＢＳによる化合物４４のヒドロキシル基の保護は、化合物４５を得ることができた。ジベンジル基の除去、その後の環化（例えば、スキーム９のステップｃおよびｄを参照のこと）は、ラクタム４６を提供することができた。銅補助クロスカップリング（例えば、スキーム９のステップｅを参照のこと）、またはパラジウム接触交差カップリング（例えば、スキーム９のステップｆを参照のこと）を用いたＲ２Ｘ（Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは、先に定義した通りである）による化合物４６のＮ−アリール化、または塩基の存在下で（例えば、スキーム９のステップｇを参照のこと）Ｒ２Ｘ（Ｒ２は、アルキルであり、Ｘは、先に定義した通りである）による化合物４７のＮ−アルキル化は、化合物４７を得ることができた。通例の手順（例えば、スキーム９におけるステップｈを参照のこと）を用いた化合物４７のＴＢＳ基の除去は、アルコール４８を提供することができ、スキーム９のステップｊなどの通例の手順を用いて、ケトン４９に容易に酸化させることができた。通例の手順（例えば、スキーム９のステップｉを参照のこと）を用いた化合物４８のフッ素付加は、モノフッ素化化合物５０（Ｒ５＝Ｆであり、Ｒ６＝Ｈである）を得ることができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなどの通例の手順を用いたケトン４９のフッ素付加は、ジフッ素化化合物５０（Ｒ５、Ｒ６＝Ｆである）を得ることができた。化合物５０（例えば、スキーム９のステップｋを参照のこと）のけん化を行って、カルボン酸５１を得、クルチウス転位してから、その後通例の手順（例えば、スキーム９のステップｋを参照のこと）を用いた酸加水分解は、中間体Ａ−７（Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義する通りである）に変換することができた。
中間体Ｂ−１は、スキーム１０において概説された方法によって作製することができる。通例のアミド化手順（例えば、スキーム１０のステップａまたはｂを参照のこと）を用いたＲ１ＣＯ２ＨまたはＲ１ＣＯＣｌによる化合物２０のアミド化は、中間体Ｂ−１（Ｒ１は、本明細書で定義される通りである）を提供する。
中間体Ｂ−１は、スキーム１１において概説された方法によって作製することもできる。通例の手順（例えば、スキーム１１のステップａを参照のこと）を用いたＲ１ＣＯ２ＨまたはＲ１ＣＯＣｌによる化合物１９のアミド化を行って、化合物５２を得る。通例の手順（例えば、スキーム１１のステップｂを参照のこと）を用いた化合物５２の保護基４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシルベンジルの除去を行って、中間体Ｂ−１（Ｒ１は、本明細書で定義される通りである）を提供する。
中間体Ｂ−１と同様にして、中間体Ｂ−２は、スキーム１２（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義する通りである）において概説された方法によって化合物５３（Ｒ２が４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルである中間体Ａ−３）から調製することができる。
中間体Ｂ−１と同様にして、中間体Ｂ−３は、スキーム１３（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義する通りである）において概説された方法によって化合物５５（Ｒ２が４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルである中間体Ａ−４）から調製することができる。
中間体Ｂ−１と同様にして、中間体Ｂ−４は、スキーム１４（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義する通りである）において概説された方法によって化合物５７（Ｒ２が４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルである中間体Ａ−５）から調製することができる。
中間体Ｂ−１と同様にして、中間体Ｂ−５は、スキーム１５（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義する通りである）において概説された方法によって化合物５９（Ｒ２が４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルである中間体Ａ−６）から調製することができる。
中間体Ｂ−１と同様にして、中間体Ｂ−６は、スキーム１６（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義する通りである）において概説された方法によって化合物６１（Ｒ２が４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルである中間体Ａ−７）から調製することができる。
式（Ｉ−ｂ）の化合物は、スキーム１７において概説された方法によって調製することができる。通例の手順（例えば、スキーム１７のステップａを参照のこと）を用いてＰＭＢによる化合物２３のヒドロキシル基の保護は、化合物６３を得ることができた。塩基（例えば、スキーム１７のステップｂを参照のこと）の存在下での臭化アリルによる化合物６３のアルキル化は、化合物６４を得ることができた。オキソ分解（oxonolysis）（スキーム１７のステップｃを参照のこと）などの化合物６４の酸化、アルデヒド６５を提供することができた。通例の手順（例えば、スキーム１７のステップｄを参照のこと）を用いたＲ２ＮＨ２によるアルデヒド６５の還元的アミノ化、その後の塩基性条件下（例えば、スキーム１７のステップｅを参照のこと）での環化は、ラクタム６６を得ることができた。いくつかの場合では（例えば、Ｒ２がアルキルであるとき）、ラクタム６６は、還元的アミノ化条件下で形成することができた。けん化、その後の通例の条件（例えば、スキーム１７のステップｆおよびｇを参照のこと）を用いたクルチウス転位および酸加水分解は、アミン６７を提供することができ、これは、スキーム１７のステップｈなど、通例の条件下で、Ｒ１ＣＯ２ＨまたはＲ１ＣＯＣｌと反応させることによりアミド６８に変換することができた。通例の手順（例えば、スキーム１７のステップｉを参照のこと）を用いた化合物６８のＰＭＢ基の除去は、式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ３が、ＯＨであり、Ｒ４がＨである）などのアルコールを得ることができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなど、通例の手順を用いた、このアルコールのフッ素付加は、式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＨである）を得ることができた。通例の手順（例えば、スキーム１７のステップｋを参照のこと）を用いたこのアルコールの酸化は、ケトン６９を得ることができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなど、通例の条件下での６９のフッ素付加は、式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４はＦである）を提供することができた。通例の手順（例えば、スキーム１７のステップｍを参照のこと）を用いた６９のＭｅＭｇＢｒとのグリニャール反応は、式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ３はＭｅであり、Ｒ４はＯＨである）などの第三級アルコールを提供することができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなど、通例の条件を用いたこのアルコールのフッ素付加は、式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｒ３はＭｅであり、Ｒ４はＦである）を提供することができた。式（Ｉ−ｂ）の化合物のそれぞれの事例では、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義する通りである。
式（Ｉ−ｂ）の化合物と同様にして、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、化合物３３からスキーム１８において概説された方法によって調製することができた。式（Ｉ−ｃ）の化合物において、Ｒ１〜Ｒ４は、本明細書で定義する通りである。
式（Ｉ−ｄ）の化合物は、スキーム１９において概説された方法によって調製することができる。化合物４１のカルボニル基の還元、その後、通例の手順（例えば、スキーム１９のステップａおよびｂを参照のこと）を用いて保護基ＰＭＢを加えると、化合物７６を得ることができた。Ｂｏｃ基の除去、その後の通例の条件下（例えば、スキーム１９のステップｃおよびｄを参照のこと）でのアミド化は、化合物７７を提供することができた。通例の手順（例えば、スキーム１９のステップｅを参照のこと）を用いたＰＭＢの除去は、式（Ｉ−ｄ）の化合物（式中、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＨである）などのアルコールを得ることができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなど、通例の条件を用いた、このアルコールのフッ素付加は、式（Ｉ−ｄ）の化合物（式中、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＨである）を提供することができた。通例の条件（例えば、スキーム１９のステップｆを参照のこと）を用いたこの化合物の酸化は、ケトン７８を得ることができた。通例の条件下（例えば、スキーム１９のステップｈを参照のこと）でのこのケトンのフッ素付加は、式（Ｉ−ｄ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４はＦである）を提供することができた。通例の条件下（例えば、スキーム１９のステップｉを参照のこと）での化合物７８のＭｅＭｇＢｒとのグリンガード（Gringard）反応は、式（Ｉ−ｄ）の化合物（式中、Ｒ３はＭｅであり、Ｒ４はＯＨである）などの第三級アルコールを提供することができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなど、通例の手順を用いた、この第三級アルコールのフッ素付加は、式（Ｉ−ｄ）の化合物（式中、Ｒ３はＭｅであり、Ｒ４はＦである）を得ることができた。式（Ｉ−ｄ）の化合物のそれぞれの事例では、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義する通りである。
式（Ｉ−ｅ）の化合物は、スキーム２０において概説された方法によって調製することができる。化合物４９におけるカルボニル基の還元、それに続いて、通例の手順（例えば、スキーム２０のステップａおよびｂを参照のこと）を用いて保護基ＰＭＢを加えると、化合物７９を得ることができた。化合物７９のけん化、その後のクルチウス転位、次いで、通例の条件下（例えば、スキーム２０ステップｃ、ｄおよびｅを参照のこと）でのアミド化は、化合物８０を提供することができた。通例の手順（例えば、スキーム２０のステップｆを参照のこと）を用いたＰＭＢの除去は、式（Ｉ−ｅ）の化合物（式中、Ｒ５はＯＨであり、Ｒ６はＨである）などのアルコールを得ることができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなど、通例の条件を用いた、このアルコールのフッ素付加は、式（Ｉ−ｅ）の化合物（式中、Ｒ５はＦであり、Ｒ６はＨである）を提供することができた。通例の条件（例えば、スキーム２０のステップｈを参照のこと）を用いたこの化合物の酸化は、ケトン８１を得ることができた。通例の条件下（例えば、スキーム２０のステップｉを参照のこと）でのこのケトンのフッ素付加は、式（Ｉ−ｅ）の化合物（式中、Ｒ５およびＲ６はＦである）を提供することができた。通例の条件下（例えば、スキーム２０のステップｊを参照のこと）での化合物８１のＭｅＭｇＢｒとのグリンガード反応は、式（Ｉ−ｅ）の化合物（式中、Ｒ５はＭｅであり、Ｒ６はＯＨである）などの第三級アルコールを提供することができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなど、通例の手順を用いたこの第三級アルコールのフッ素付加は、式（Ｉ−ｅ）の化合物（式中、Ｒ５はＭｅであり、Ｒ６は、Ｆである）を得ることができた。式（Ｉ−ｅ）の化合物のそれぞれの事例では、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義する通りである。
式（Ｉ−ｆ）の化合物は、スキーム２１において概説された方法によって作製することができる。ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮなどの、還元的アミノ化条件での中間体Ａの化合物８２（Ｗは、アリールまたはヘテラリール（heteraryl）であり、−ＣＯ２Ｍｅおよび−ＣＨＯは、Ｗの隣接した２つの炭素上である）との反応は、式（Ｉ−ｆ）の化合物（式中、Ｒ２〜Ｒ６は、本明細書で定義する通りである）を得ることができた。
式（Ｉ−ｇ）の化合物は、スキーム２２において概説された方法によって作製することができる。銅補助クロスカップリング（スキーム２２におけるステップａを参照のこと）またはパラジウム接触交差カップリング（スキーム２２におけるステップｂ）を用いたＸ−Ｑ−ＯＭｅ（Ｑは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは先に定義した通りである）による中間体Ｂ−１のＮ−アリール化は、化合物８２を得ることができた。ＤＣＭ中のＢＢｒ３など、通例の条件を用いた脱メチル化は、化合物８３を得ることができた。高温でのＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３など、塩基の存在下でのＲ３０Ｘによる化合物８３のＯ−アルキル化は、式（Ｉ−ｇ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３０およびＱは、本明細書で定義する通りである）を提供することができた。
式（Ｉ−ｉ）の化合物は、スキーム２３において概説された方法によって調製することができる。アルコール２３のその対応するケトンへの酸化、その後の通例の条件を用いることによるケトンの保護を行って、化合物８４（例えば、スキーム２３のステップａを参照のこと）を提供する。塩基（例えば、スキーム２３のステップｂを参照のこと）の存在下での臭化アリルによる化合物８４のアルキル化は、化合物８５を得ることができた。オキソ分解（スキーム２３におけるステップｃを参照のこと）などの、化合物８５の酸化は、アルデヒド８６を提供することができた。通例の手順（例えば、スキーム２３のステップｄを参照のこと）を用いたＲ２ＮＨ２によるアルデヒド８６の還元的アミノ化、その後の塩基性条件下（例えば、スキーム２３のステップｅを参照のこと）での環化は、ラクタム８８を得ることができた。いくつかの場合では（特にＲ２がアルキルであるとき）、ラクタム８８は、還元的アミノ化条件下で形成することができた。トランスラクタム８８は、塩基性条件下（例えば、スキーム２３のステップｆを参照のこと）でシスラクタム８９にエピマー化することができる。けん化、その後の通例の条件（例えば、スキーム２３のステップｇおよびｈを参照のこと）を用いたクルチウス転位および水素化は、アミン中間体Ａ−８を提供することができ、これは、Ｒ１ＣＯ２ＨまたはＲ１ＣＯＣｌと反応させ、それに続いて、スキーム２３のステップｉなどの通例の条件下で，ケトンの保護基を除去することにより、アミドＩ−ｈに変換することができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなど、通例の条件下でのアミドＩ−ｈのフッ素付加は、式（Ｉ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４はＦである）を提供することができた。通例の手順（例えば、スキーム２３のステップｋを参照のこと）を用いたアミドＩ−ｈのケトンの還元は、式（Ｉ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＨである）などのアルコールを得ることができた。ＤＣＭ中のＤＡＳＴなど、通例の手順を用いたこのアルコールのフッ素付加は、式（Ｉ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＨである）を得ることができた。通例の手順（例えば、スキーム２３のステップｌを参照のこと）を用いたアミドＩ−ｈのＭｅＭｇＢｒとのグリニャール反応は、式（Ｉ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＭｅであり、Ｒ４はＯＨである）などの第三級アルコールを提供することができた。式（Ｉ−ｈおよびＩ−ｉ）の化合物のそれぞれの事例では、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義する通りである。
式（Ｉ−ｊ）の化合物は、スキーム２４において概説された方法によって作製することができる。通例の手順（例えば、スキーム２４におけるステップａを参照のこと）を用いた化合物９１の保護基Ｂｏｃの除去、その後のアルデヒドＲＣＨＯ（Ｒ８：アルキル、環式アルキル、またはＨ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化は、式（Ｉ−ｊ）の化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書で定義する通りである）を得ることができた。
実験セクション
１． 一般的な方法
別段の記載が特にない限り、実験手順を、以下の条件下で行った。すべての操作を窒素雰囲気中で室温で（約１８℃から約２５℃）行った。溶媒の蒸発を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いてまたは高性能溶媒蒸発システムＨＴ−４Ｘ（Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、Ｖａｌｌｅｙ Ｃｏｔｔａｇｅ、ＮＹ、ＵＳＡ）において行った。用いた電子オーブンは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）合成装置（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ、ＵＳＡ）であった。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）で追跡され、反応時間は、例証のためのみに与えられる。シリカゲルクロマトグラフィーを、事前充填されたシリカゲルカートリッジを有するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＵＳＡ）で行うまたはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実施した。すべての最終生成物の構造および純度を、以下の分析方法：核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびＬＣ−ＭＳの少なくとも１つで確認した。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（商標）３００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）または指示された溶媒を用いたＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ（登録商標）４００（Ｖａｒｉａｎ、Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で得られる。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表され、シグナル形状について用いた従来の略語は、ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅などである。別段の記載がない限り、質量スペクトルをＭｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩシステムまたはＱｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（商標）システム（両方Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡから）によってエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を用いて得られた。（Ｍ＋Ｈ）＋を報告する。
１． 一般的な方法
別段の記載が特にない限り、実験手順を、以下の条件下で行った。すべての操作を窒素雰囲気中で室温で（約１８℃から約２５℃）行った。溶媒の蒸発を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いてまたは高性能溶媒蒸発システムＨＴ−４Ｘ（Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、Ｖａｌｌｅｙ Ｃｏｔｔａｇｅ、ＮＹ、ＵＳＡ）において行った。用いた電子オーブンは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）合成装置（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ、ＵＳＡ）であった。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）で追跡され、反応時間は、例証のためのみに与えられる。シリカゲルクロマトグラフィーを、事前充填されたシリカゲルカートリッジを有するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＵＳＡ）で行うまたはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実施した。すべての最終生成物の構造および純度を、以下の分析方法：核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびＬＣ−ＭＳの少なくとも１つで確認した。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（商標）３００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）または指示された溶媒を用いたＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ（登録商標）４００（Ｖａｒｉａｎ、Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で得られる。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表され、シグナル形状について用いた従来の略語は、ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅などである。別段の記載がない限り、質量スペクトルをＭｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩシステムまたはＱｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（商標）システム（両方Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡから）によってエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を用いて得られた。（Ｍ＋Ｈ）＋を報告する。
一般的なＬＣ−ＭＳ法：
方法Ａ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが２０〜８５％で０から１．７分、Ｂが８５％で１．７から１．８４分、Ｂが８５〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５〜１．９９分、Ｂが１００〜２０％で１．９９から２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
方法Ｂ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが３０〜９０％で０から１．７分、Ｂが９０％で１．７から１．８４分、Ｂが９０〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５〜１．９９分、Ｂが１００〜２０％で１．９９から２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
方法Ｃ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが１０〜８５％で０から１．７分、Ｂが８５％で１．７から１．８４分、Ｂが８５〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５〜１．９９分、Ｂが１００〜２０％で１．９９から２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
方法Ｄ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％酢酸；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが０〜３０％で０から１．３分、Ｂが３０〜８５％で１．３から１．７分、Ｂが８５％で１．７〜１．８４分、Ｂが８５〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５から１．９９分、およびＢが１００〜２０％で１．９９から２．００分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
方法Ｅ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが０〜３０％で０から１．３分、Ｂが３０〜８５％で１．３から１．７分、Ｂが８５％で１．７〜１．８４分、Ｂが８５〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５から１．９９分、およびＢが１００〜２０％で１．９９から２．００分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
方法Ａ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが２０〜８５％で０から１．７分、Ｂが８５％で１．７から１．８４分、Ｂが８５〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５〜１．９９分、Ｂが１００〜２０％で１．９９から２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
方法Ｂ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが３０〜９０％で０から１．７分、Ｂが９０％で１．７から１．８４分、Ｂが９０〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５〜１．９９分、Ｂが１００〜２０％で１．９９から２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
方法Ｃ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが１０〜８５％で０から１．７分、Ｂが８５％で１．７から１．８４分、Ｂが８５〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５〜１．９９分、Ｂが１００〜２０％で１．９９から２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
方法Ｄ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％酢酸；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが０〜３０％で０から１．３分、Ｂが３０〜８５％で１．３から１．７分、Ｂが８５％で１．７〜１．８４分、Ｂが８５〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５から１．９９分、およびＢが１００〜２０％で１．９９から２．００分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
方法Ｅ：移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）および０．２％ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが０〜３０％で０から１．３分、Ｂが３０〜８５％で１．３から１．７分、Ｂが８５％で１．７〜１．８４分、Ｂが８５〜１００％で１．８４から１．８５分、Ｂが１００％で１．８５から１．９９分、およびＢが１００〜２０％で１．９９から２．００分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
２． 本発明の中間体の調製
別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）およびその系列会社などの民間の供給業者から入手し、さらに精製せずに用いた。
別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）およびその系列会社などの民間の供給業者から入手し、さらに精製せずに用いた。
中間体１：７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体１を、前述のスキーム３の方法によって、以下の通り調製した。
ステップ１：３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ステップ１：３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
丸底フラスコに、３−オキソ−１−シクロヘキサンカルボン酸（３．８５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、エタノール（７．９１ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０９７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトルエン（６５．９ｍＬ）を加えた。混合物を、ディーン−スタートラップで終夜還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物、３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル４．６１ｇ（１００％）を黄色オイルとして得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ２：７−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル
ステップ１で得られた残留物を、トルエン（１００．０ｍＬ）に溶解した。１，２−エタンジオール（３．０２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ディーン−スタートラップで終夜還流した。混合物を、冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）、水および食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、高真空下で終夜乾燥して、保護されたケトン、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ジカン−７−カルボン酸エチルエステル４．５０ｇ（７８％）を、黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90-3.97 (m, 4H), 2.58 (tt, J = 15.7, 3.8 Hz, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H),. 1.75-1.83 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H), 1.64 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.31-1.45 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
次いで、丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．９７ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２２．１ｍＬ）を加えた。混合物を、−２０℃で冷却した。ヘキサン（１５．８ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍを加えた。粗混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、−２０℃で冷却し、ステップ１から得られた１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ジカン−７−カルボン酸エチルエステル（４．５０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、−２０℃で冷却し、臭化アリル（２．００ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒｔまでゆっくりと加温し、ｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を、氷で急冷し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、７−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル４．３０ｇ（８１％）を、黄色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.64-5.74 (m, 1H), 4.97-5.05 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H), 3.82-3.99 (m, 4H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.42 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08-1.16 (m, 1H).
ステップ３：７−（２−オキソ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を２つの酸化方法によって調製した。
方法１：ＯｓＯ４およびＮａＩＯ４による酸化：ステップ２から得られた７−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ジカン−７−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）および水（１２．０ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウム（０．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、過ヨウ素酸ナトリウム（４．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。粗混合物をｒｔで４時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で急冷した。混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、７−（２−オキソ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル１．０ｇ（５０％）を、黄色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.71 (dd, J = 2.0, 1.5 Hz, 1H), 4.08-4.23 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 4H), 2.95 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.43-2.00 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
方法２：オゾン分解：ステップ２から得られた７−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃で冷却した。ＬＧ−７（ＣＤ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、オゾン発生装置）で生成したオゾンを、溶液が淡青色になるまで１．５時間溶液に吹き込んだ。次いで、溶液が無色になるまで酸素を吹き込んだ。硫化ジメチル（１１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を、ゆっくりとｒｔまで加温し、終夜撹拌した。粗混合物を、水（３０ｍＬ）で急冷し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、７−（２−オキソ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル３．２０ｇ（７７％）を、黄色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ４：９−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン
ステップ３で得られた残留物（３．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）、ｍ−クロロアニリン（１．５８ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）に溶解し、酢酸１滴を加えた。粗混合物を、ｒｔで３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．９７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、次いで、氷で急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、（まずＣＨ２Ｃｌ２で溶出させ、次いで、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／９で溶出させた）シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−エチル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル（２．４２ｇ、５３％）を、黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.51 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.38-6.42 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 3H), 3.71 (bs, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 13.6, 1.9 Hz, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.52-1.75 (m, 4H), 1.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.17-1.28 (m, 4H). ESI-MS m/z: 368 (M+H)+.
このオイル（２．４２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３７．０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃で冷却し、ＴＨＦ（０．６３２ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド２Ｍを滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、氷で急冷し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、９−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン２．１０ｇ（９９％）を、白色固形物として得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ESI-MS m/z: 322 (M+H)+.
ステップ５：２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
丸底フラスコに、ステップ４から得られた９−（３−クロロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン（０．４５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０．２ｍＬ）、および２Ｎ水性ＨＣｌ（７．０ｍＬ）を加えた。終夜ｒｔで撹拌してから、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン０．３８ｇ（９７％）を、白色固形物として得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Ha, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 13.9, 1.0 Hz, 1H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.29 (dt, J = 13.9, 1.7 Hz, 1H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.71-1.89 (m, 2H). ESI-MS m/z: 278 (M+H)+.
ステップ６：７−アミノ−２−メチル−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
丸底フラスコに、ステップ５の２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン（０．３８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、メタノール（４．９２ｍＬ）、および酢酸アンモニウム（１．２５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。次いで、シアノヒドリドホウ酸ナトリウム（０．０８５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間ｒｔで撹拌してから、反応混合物を、氷で急冷し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、７−アミノ−２−メチル−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン０．３５ｇ（９４％）を、白色固形物として得た。表題化合物は、２つのジアステレオマーの混合物である（トランス／シス：５／２；ＬＣ−ＭＳ法Ｃで、０．８０分のＲＴを有する最初のピークをシスとして割り当て、０．８３分のＲＴを有する第２のピークをトランスとして割り当てた。）。ESI-MS m/z: 279 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体２：シス−７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体２を、前述のスキーム４の方法によって、以下の通り作製した。
ステップ１：シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
ステップ１：シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
１，３−シクロヘキサンカルボン酸（６０．０ｇ、３４８．４ｍｍｏｌ、シスおよびトランスの混合物）を、エタノール（６００ｍＬ）に溶解した。濃縮した硫酸（１０ｍＬ）をｒｔで滴下添加した。混合物を５時間還流し、次いで、ｒｔまで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈した。有機層を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）および食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル７７．４ｇ（９７％）を、無色のオイルとして得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.01 - 4.22 (m, 4 H), 2.67 (m, 1 H), 2.31 (t, J = 11.71 Hz, 1 H), 1.30 - 2.25 (m, 8 H), 1.20 - 1.31 (m, 6 H).
ステップ２：１−アリル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３１．８ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２６０ｍＬ）に溶解し、次いで、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１．６Ｍ、１４１．９ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）中のＢｕＬｉを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。ＤＭＰＵ（９７．７ｍＬ、８１０ｍＬ）を滴下添加し、それに続いて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中でステップ１から得られたシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（３７．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、臭化アリル（１５．４ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくりとｒｔまで加温した。終夜ｒｔで撹拌してから、反応混合物を、氷冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液で急冷し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を、食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、１−アリル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル４３．５ｇ（定量的収率）を、橙色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.66-5.77 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 4H), 2.50 - 1.31 (m, 11H), 1.30 (m, 6H).
ステップ３：トランス−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
ステップ２の１−アリル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（３８．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、−７８℃まで冷却した。オゾンを、６時間溶液に吹き込み、次いで、窒素を２０分間吹き込んだ。硫化ジメチル（１０４ｍＬ、１．４モル）を、−７８℃で滴下添加した。混合物を、ｒｔまで加温し、終夜ｒｔで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５から８０：２０）によって精製して、表題化合物、トランス−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル１２．４ｇ（３２％）を、無色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (dd, J = 2.40および1.60 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.70 - 2.48 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 - 1.22 (m, 10H). ESI-MS m/z: 271 (M+H)+.
ステップ４：トランス−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル
丸底フラスコに、ステップ３から得られたトランス−１−（２−オキソ−エチル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（９．６３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１０９ｍＬ）、ｍ−クロロアニリン（４．１５ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ｒｔで３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．００ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１週間ｒｔで撹拌してから、反応を、氷で急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、トランス−１−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（３．２０ｇ、２３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.08-4.19 (m, 4H), 3.74 (bs, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 1.70-2.01 (m, 4H), 1.13-1.35 (m, 10 H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
この中間体を、ＴＨＦ（６８．０ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中で２Ｍ、６．２８ｍＬ）を滴下添加した。０℃で１時間撹拌してから、反応を氷冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液で急冷し、酢酸エチル（６０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、トランス−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル２．８０ｇ（１００％）を得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.3, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 7.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.65-2.04 (m, 6H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.33-1.49 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 336 (M+H)+.
ステップ５：：シス−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸
無水エタノール（１５０ｍＬ）を、０℃で冷却し、水素化ナトリウム（０．６８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が透明になってから、無水エタノール（１０．０ｍＬ）中のステップ４から得られたトランス−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボキシル酸（carboxylix acid）エチルエステル（２．８０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流した。次いで、これを、ｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。同じｍ／ｚ（３３６）を有する２つのピークを、ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）で観察した。すなわち、１．２２分のＲＴを有する新しいピークを、シスジアステレオマーとして割り当て、１．３３分のＲＴを有するピークは、出発物質、トランスジアステレオマーであった。残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そのｐＨを２Ｎ ＨＣｌ水溶液で２に調整した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のシスエステルを白色固形物として得、次いで、これをＴＨＦ（３０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（３．５０ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌ水溶液で２に調整した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、シス−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸１．０４ｇ（４１％）を、白色固形物として得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ESI-MS m/z: 308 (M+H)+. ESI-MS m/z: 306 (M-H)+.
ステップ６：シス−７−アミノ−２−メチル−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ステップ６から得られたシス−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（１．０４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１７．９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフェニルホスホン酸アジド（０．８０９ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒｔで１時間撹拌し、次いで、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ｒｔまで冷却し、氷冷６Ｎ ＨＣｌ水溶液（５．６９ｍＬ）中に注いだ。ｒｔで１時間撹拌してから、水層を分離した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０．０ｍＬ）を有機層に加え、混合物を、１０分間撹拌し、水層を分離した。合わせた水層を、固形Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９まで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．９分で１５〜９５％。流速：７７ｍＬ／分。移動相添加物：水酸化アンモニウム１０ｍＭ．カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）、１９×５０ｍｍ、粒径５ｕｍ）で精製して、表題化合物、シス−７−アミノ−２−メチル−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン０．４２０ｇ（４４％）を、白色固形物として得た。LC/MS (方法C): RT: 0.79分; ESI-MS m/z: 279 (M+H)+.
中間体３および４：（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（５Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ラセミ中間体２（シスジアステレオマー）（４２０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＤ（ダイセル化学工業株式会社、大阪、日本）、２５０×２０ｍｍ；移動相：イソプロパノール２０％、ヘキサン８０％；流速：１４ｍＬ／分；２５４ｎｍのＵＶ）によって分離して、２つの鏡像異性体を得た。キラルＨＰＬＣから得られた第１のピーク（ＲＴ：１５．１分）を、（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１４０ｍｇ）として割り当て、キラルＨＰＬＣから得られた第２のピーク（ＲＴ：２０．７分）を（５Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１２０ｍｇ）として割り当てた。
中間体５：７−アミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体１について記載した同じ実験手順を用いて、中間体５を、７−（２−オキソ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル１２．５ｍｍｏｌおよび３−フルオロアニリン１５．０ｍｍｏｌから作製し；粗表題化合物１．３０ｇを得た。表題化合物は、シスおよびトランスジアステレオ異性体（ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ０．７０分（シス）および０．７３分（トランス）；シス／トランス：１／２；純度（シス＋トランス）（ＵＶ２５４）：９４％）の混合物である。ESI-MS m/z: 263 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体６：シス−７−アミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体２の合成に記載した同じ実験手順を用いて、中間体６を、トランス−１−（２−オキソ−エチル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル４９．９ｍｍｏｌおよびｍ−フルオロアニリン５９．９ｍｍｏｌから作製した。中間体の一部分を表題化合物の合成のために用いたに過ぎないので、表題化合物の得られた量および収率は記載しない。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ：０．７０分（シス）；純度（ＵＶ２５４）：９５％。ESI-MS m/z: 263 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体７：７−アミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体１に記載した同じ実験手順を用いて、中間体７を、７−（２−オキソ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル３．５５ｍｍｏｌおよび２−アミノ−６−メチルピリジン３．９１ｍｍｏｌから作製した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ：０．８４分（１つのピークにおけるシスおよびトランス）。ESI-MS m/z: 260 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体８：シス−７−アミノ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体２に記載した同じ実験手順を用いて、中間体８を、トランス−１−（２−オキソ−エチル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル３．５５ｍｍｏｌおよび２−アミノ−６−メチルピリジン３．９１ｍｍｏｌから作製した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ：０．６６分；ESI-MS m/z: 260 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体９：シス−７−アミノ−２−（３−シアノ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体１に記載した同じ実験手順を用いて、中間体９を７−（２−オキソ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル１．６６ｍｍｏｌおよび３−アミノ−ベンゾニトリル１．９９ｍｍｏｌから作製した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２つのピークを、それぞれ０．４０分（シス）および０．４４分（トランス）のＲＴで観察した。ESI-MS m/z: 270 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体１０：シス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
中間体１０を、前述のスキーム４の方法によって、以下の通り作製した。
ステップ１：シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
ステップ１：シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
１，３−シクロヘキサンカルボン酸（３４０ｇ、２．０モル、シス／トランス異性体の混合物）のエタノール（３．５Ｌ）溶液に、硫酸（濃度、５３ｍＬ）を室温で滴下添加し、混合物を６．５時間還流した。冷却してから、溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ｐＨ９まで冷ＮａＯＨ水溶液で処理した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮して、表題生成物（４６６ｇ、定量的）を無色のオイルとして得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ２：１−アリル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
冷却した、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２７２ｍＬ、１．９４モル）の無水ＴＨＦ（１．４Ｌ）溶液（−７８℃）に、１時間および２０分の期間にわたってｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、１．２１Ｌ、１．９４モル）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、再び−７８℃まで冷却した。ＤＭＰＵ（８３４ｍＬ、６．９２モル）を滴下添加し、それに続いて、ステップ１から得られたシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（３１６ｇ、１．３８モル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、次いで、臭化アリル（１３２ｍＬ、１．５２モル）を加えた。混合物を、ゆっくりとｒｔまで加温し、終夜ｒｔで撹拌した。混合物を、氷冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１Ｌ）で急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機層を、水（４×１．５Ｌ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮して、表題化合物３７１ｇを濃厚なオイルとして得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
ステップ２から得られた１−アリル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（２５０ｇ、０．９３モル）のｔ−ブタノール（２．３Ｌ）および水（２．３Ｌ）溶液に、カリウムフェリシアナド（９２０ｇ、２．７９モル）、炭酸カリウム（３８６ｇ、２．７９モル）、オスミウム酸カリウム二水和物（４．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン（０．０７３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗色の溶液を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム（１．０５ｋｇ、８．３７モル）を少量ずつ加えて急冷する。酢酸エチルで希釈後、これを抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物（２２４ｇ）を、遅延させずかつさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ４：トランス−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
ステップ３から得られた１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（２２４ｇ、０．７４モル）のＴＨＦ（０．７４Ｌ）、ｔ−ブタノール（１．４８Ｌ）および水（１．４８Ｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（５６０ｇ、６．６６モル）を加え、それに続いて、過ヨウ素酸ナトリウム（４７５ｇ、２．２２モル）を少量ずつ加えた。得られた白色スラリをｒｔで２時間撹拌した。白色固形物を、ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の有機層を、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物８７ｇ（３５％、ステップ１および２の合わせた収率）を濃厚なオイルとして得た。
ステップ５：トランス−１−［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
ステップ４から得られたトランス−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（８９．０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（５９．４ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６５９ｍＬ）溶液に、酢酸（３．８０ｍＬ、６５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０２．８ｇ、４６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、再びｒｔで２．５時間撹拌した。混合物を、砕氷で急冷し、ジクロロメタンで希釈し、抽出した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル中の１０％メタノール）によって精製して、表題化合物、１−［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル５８．２ｇ（４２％）を、黄色のゴムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 - 7.21 (m, 1 H), 6.34 - 6.60 (m, 3 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.68 - 3.91 (m, 8 H), 2.50 - 2.79 (m, 2 H), 2.27 - 2.50 (m, 2 H), 2.15 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.97 (s, 2 H), 1.55 - 1.95 (m, 4 H),1.00-1.45 (m, 8 H).
ステップ６：シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸
冷却した（０℃）エタノール（０．７Ｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６．２ｇ、４０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をｒｔで３０分間撹拌して、透明な溶液を得た。次いで、ステップ５から得られた１−［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（５７．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７Ｌ）溶液を、ゆっくりと加え、混合物を１６時間還流した。得られた混合物をｒｔで減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、表題化合物、シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸２０．０ｇ（４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 - 7.13 (m, 1 H), 6.29 - 6.56 (m, 2 H), 4.21 - 4.56 (m, 2 H), 3.79 (d, J = 5.1 Hz, 6 H), 2.82 - 3.33 (m, 2 H),1.28 - 2.51 (m, 11 H).
ステップ７：シス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ステップ６から得られたシス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（２０．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２９０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９．６３ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフェニルリン酸アジド（１３．７ｍＬ、６３．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（６Ｎ、５０ｍＬ）をゆっくりと加えて処理し、ｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、２つの層を分離した。水層を０℃まで冷却し、４０％ＫＯＨ水溶液でｐＨ〜７まで中和し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし（basicified）、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗シス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン４．３ｇを得た。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。得られた残留物（３５ｇ）のＮＭＲによって、これが（ＤＰＰＡで汚染された）シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソシアナト−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンであり、これを加水分解しなかったことが示された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 - 1.97 (m, 10 H), 2.65 - 3.14 (m, 3 H), 3.68 - 3.82 (m, 6 H), 4.20 (d, 1 H), 4.39 - 4.52 (m, 1 H), 6.17 - 6.54 (m, 2 H), 6.83 - 7.09 (m, 1 H).
シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソシアナト−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３４．８ｇ、ＤＰＰＡで汚染された）のＴＨＦ（３１３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（６Ｎ、１０３ｍＬ）を加え、ｒｔで１４時間撹拌した。０℃まで冷却してから、これをＫＯＨ（４０％、ｐＨ〜９まで）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。水層から前もって得られた残留物と合わせ、これを、ジクロロメタン中の１０％メタノールを用いたクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１１．２ｇ（６１％）を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 - 2.10 (m, 10 H), 2.67 (t, J=11.33 Hz, 1 H), 2.94 - 3.25 (m, 2 H), 3.71 - 3.84 (m, 6 H), 4.42 (s, 2 H), 6.26 - 6.59 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.21 Hz, 1 H)
ステップ８：シス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
０℃でステップ８から得られた遊離塩基シス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１１．１６ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中で４Ｍ、２５ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。得られた白色スラリを〜２５〜３０℃で減圧下で濃縮した。白色固形物を減圧下で１８時間室温で乾燥して、表題化合物、シス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩１２．７３ｇ（定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 - 2.21 (m, 10 H), 2.83 - 3.33 (m, 3 H), 3.75 (d, J=5.46 Hz, 6 H), 4.27 (s, 2 H), 6.48 (dd, J=8.39, 2.15 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.20 Hz, 1 H). MS: m/z 319.13 (M+H)+. 元素分析:C18H26N2O3の計算値.HCl.0.5H2O C, 59.41; H, 7.76; N, 7.70. 実測値: C, 59.41; H, 7.84; N, 17.81.
ステップ７ｂ：シス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
あるいはステップ７は次に記載される通り行うことができ、ステップ８を省く。
ステップ６から得られたシス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（２０．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．６３ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフェニルリン酸アジド（１２．４ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、９０℃で３．５時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、氷冷６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を終夜ｒｔで撹拌した。形成された固形物をろ過し、トルエン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥器で乾燥して、表題化合物シス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩１６．６ｇ（８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.97 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 8.39, 2.15 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.75 (d, J = 5.46 Hz, 6 H), 2.83 - 3.33 (m, 3 H),1.09 - 2.21 (m, 10 H). ESI-MS m/z: 319.13 (M+H)+. 元素分析:C18H26N2O3の計算値.HCl.0.5H2O C, 59.41; H, 7.76; N, 7.70. 実測値: C, 59.41; H, 7.84; N, 17.81.
ろ液の水層を、０℃まで冷却し、固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ７まで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮して、遊離塩基シス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン１．４ｇを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.26 - 6.59 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.71 - 3.84 (m, 6 H), 2.94 - 3.25 (m, 2 H), 2.67 (t, J = 11.3 Hz, 1 H),0.94 - 2.10 (m, 10 H). ESI-MS m/z: 319.13 (M+H)+.
中間体１１：［シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ステップ１：トランス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル
中間体１０のためにステップ４から得られたトランス−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．３６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（２．３２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．１３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。水層を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物、トランス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル５．１０ｇ（９１．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.24(tt, J = 3.9, 10.9 Hz, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 1.31-2.08 (m, 10H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 346 (M+H)+.これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ２：シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル
０℃でステップ２から得られたトランス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル（５．１０ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８０ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％；０．９６８ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を６５℃で終夜撹拌し、次いで、ｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、水（２０ｍＬ）に溶解し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル（ヘキサン中の０から５０％酢酸エチル）のクロマトグラフィーを行って、表題化合物、シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル２．５６ｇ（４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.07-3.20 (m, 2H), 2.32 (tt, J = 3.4, 12.6 Hz, 1H), 1.62-2.01 (m, 7H), 1.29-1.52 (m, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 346 (M+H)+.
水層を、１Ｎ ＨＣｌで〜ｐＨ２まで酸性にし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸０．７９ｇ（１５％）を、２つのジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ３：シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸
ステップ２から得られたシス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル（１．７６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ１．０Ｍをｒｔで加えた。反応混合物を終夜ｒｔで撹拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残りの水層を、エチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。得られた沈殿物を、ろ過し、水（３×）で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物、シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸１．４ｇ（８７％）を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.36 (tt, J = 3.4, 12.4 Hz, 1H), 1.63-2.06 (m, 7H), 1.29-1.55 (m, 3H). ESI-MS m/z: 318 (M+H)+.
ステップ４：［シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ３から得られたシス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボキシリックス酸（０．５１０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０．０ｍＬ）に溶解した。トリチルアミン（０．２４６ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフェニルホスホン酸アジド（０．３８１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ｒｔで１時間撹拌し、次いで、９０℃で２時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６．１５ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を、９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、ｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：３０／７０）によって精製して、表題化合物、シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５０ｇ（８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.71 (bs, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (bs, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 1.35-1.98 (m, 18H), 1.13-1.22 (m, 1H). ESI-MS m/z: 389 (M+H)+.
中間体１２：（シス−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
丸底フラスコに、［シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１１）（０．５００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ，）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を加えた。水（１０．０ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（２．１２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。粗混合物を、ｒｔで１日撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）によって精製して、表題化合物、シス−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２５２ｇ（７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.31 (bs, 1H), 4.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.48-3.60 (bs, 1H), 3.27-3.38 (m, 2H), 1.92-2.16 (m, 3H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.43-1.60 (m, 12H), 1.08-1.30 (m, 12H). ESI-MS m/z: 269 (M+H)+.
中間体１２を、やはり以下の通り作製した。
丸底フラスコに、中間体１０（３．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、中間体１０）のためのステップ８から得られたシス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンＨＣｌ塩およびトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を、１．５時間還流し、次いで、ｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。この手順を２回繰り返して過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。得られた残留物を、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５３ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜ｒｔで撹拌してから、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ：０．９４分。ESI-MS m/z: 269 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体１３：シス−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中の（シス−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、中間体１２）、３−フルオロヨードベンゼン（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．０１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）によって１６０℃で２時間加熱した。混合物を、ｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：１／１）で精製して表題化合物、シス−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０３０ｇ（６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (dt, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 6.81-6.87 (m, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.58 (bs, 1H), 1.95-2.22 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.12-1.23 (m, 1H). ESI-MS m/z: 363 (M+H)+.
中間体１４：シス−［２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１３について記載の同じ実験手順を用いて、中間体１４を、０．２８ｍｍｏｌ反応スケールで中間体１２および２−クロロ−６−メチルピラジンから作製し、表題化合物０．０４０ｇ（４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90-4.05 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.96-2.22 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.47-1.69 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.17 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 361 (M+H)+.
中間体１５：シス−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１３について記載の同じ実験手順を用いて、中間体１５を、０．４７ｍｍｏｌ反応スケールで中間体１２および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンから作製し、生成物０．０３０ｇ（１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 2H), 6.59 (tt, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.58 (bs, 1H), 1.96-2.24 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40-1.68 (m, 13H), 1.17 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 381 (M+H)+.
中間体１６：シス−［１−オキソ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１３について記載の同じ実験手順を用いて、中間体１６を０．３４ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体１２および２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンから作製した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ：１．６６分；ESI-MS m/z:414(M+H)+。これをさらに精製せずに用いた。
中間体１７：シス−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１７を、前述のスキーム２の方法によって、以下の通り調製した。
トルエン（５．０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルピリミジン（０．１９２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、（シス−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、中間体１２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（０．１５４ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、炭酸ジセシウム（０．６８０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびラセミＢＩＮＡＰ（０．２７８ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却した。触媒をろ過し、ろ液を圧力を減少させて濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、シス−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル０．３１８ｇ（５９％）を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (bs, 1H), 3.92-4.13 (m, 2H), 3.58 (bs, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.97-2.17 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.47-1.63 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.11-1.22 (m, 1H). ESI-MS m/z: 361 (M+H)+.
トルエン（５．０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルピリミジン（０．１９２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、（シス−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、中間体１２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（０．１５４ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、炭酸ジセシウム（０．６８０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびラセミＢＩＮＡＰ（０．２７８ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却した。触媒をろ過し、ろ液を圧力を減少させて濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、シス−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル０．３１８ｇ（５９％）を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (bs, 1H), 3.92-4.13 (m, 2H), 3.58 (bs, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.97-2.17 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.47-1.63 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.11-1.22 (m, 1H). ESI-MS m/z: 361 (M+H)+.
中間体１８：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
経路１：中間体１８を前述のスキーム１０の方法によって、以下の通り調製した。
丸底フラスコに中間体１０のためのステップ８から得られたシス−７−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンＨＣｌ塩（２．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、中間体１０）およびトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を、１．５時間還流し、次いで、ｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。この手順を２回繰り返して過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ）、６−メチルピコリン酸（０．７７３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（２．４９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．９３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ｒｔで４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８０／２０）によって精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド１．２３ｇ（７６％）を、白色固形物として得た。ESI-MS m/z: 288 (M+H)+.
経路２：中間体１８をやはり前述のスキーム１１の方法によって、以下の通り作製した。
ステップ１：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
ステップ１：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
［シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体１１）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３．２ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）、６−メチルピコリン酸（０．１７６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（０．５６９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．５３８ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ｒｔで４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：３／７）によって精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド０．４８ｇ（９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 6.80-6.84 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.10-3.19 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.91-2.09 (m, 3H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.29-1.58 (m, 3H). ESI-MS m/z: 408 (M+H)+.
ステップ２：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
丸底フラスコに、水（７．２ｍＬ）中でステップ１から得られたシス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（０．４８０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１８．３ｍＬ）、および硝酸セリウムアンモニウム（１．９４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ｒｔで１日撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：４／１）によって精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド０．２１０ｇ（６１％）を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.70 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.48-1.64 (m, 3H), 1.30-1.38 (m, 1H). ESI-MS m/z: 288 (M+H)+.
経路３：中間体１８をやはりシス−７−アミノ−２−（２，４−ジメチオキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（中間体１０）から作製した。
中間体１０（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のためにステップ８から得られた７−アミノ−２−（２，４−ジメチオキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンＨＣｌ塩のＣＨ２Ｃｌ２（９．３７ｍＬ）溶液に、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（０．０９５ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．３６０ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、トリエチルアミン（０．３０６ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と共に１２５−ｍＬ分液漏斗に移した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０から５０％酢酸エチル）によって精製して、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル−アミドを得、次いで、これを、ＴＦＡ（０．５３７ｍＬ）中で加熱して１時間還流した。反応混合物を、ｒｔまで冷却し濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド０．１５ｇ（８３％）を得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ESI-MS m/z: 288 (M+H)+.
経路４：中間体１８をやはり前述のスキーム１１の方法によって、以下の通り作製した。
ステップ１：シス−７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ステップ１：シス−７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体１１のためにステップ３から得られたシス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（１．５２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２２．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．８０１ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフェニルホスホン酸アジド（１．１４ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ｒｔで１時間撹拌し、次いで、９０℃で２時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、水（８．０ｍＬ）中の氷冷したＨＣｌ６．０Ｍにゆっくりと加えた。得られた２相性の混合物をｒｔで１時間強く撹拌した。水層を、分離し、水（５０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ１０まで塩基性にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物、シス−７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン１．３８ｇを得、これをさらに精製せずに次のステップのために用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.1 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.00-3.14 (m, 2H), 2.83-2.98 (br, 1H), 1.25-1.94 (m, 10 H). ESI-MS m/z: 289 (M+H)+.
ステップ２：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
ステップ１から得られたシス−７−アミノ−２−（２，４−ジメチオキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６７５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３４．９ｍＬ）溶液に、６−メチルピリジン−２−カルボン酸（３５３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．３４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と共に１２５−ｍＬ分液漏斗に移した。有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（１２ｇシリカゲルカートリッジ；勾配：ヘキサン中の０から５０％酢酸エチルで１０分にわたって、次いで、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで２０分間）によって精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド０．６２ｇ（６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.99-4.11 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.64-2.14 (m, 7H), 1.30-1.56 (m, 3H). ESI-MS m/z: 408 (M+H)+.
ステップ３：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（（５Ｓ，７Ｓ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
経路２（ステップ２）における中間体１８の合成に記載した同じ実験手順を用いて、中間体１８をやはり、１．５２ｍｍｏｌ反応スケールで、経路４（ステップ２）から得られたシス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドから作製し、表題化合物０．３７ｇ（５５％）を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（４ｇシリカゲルカートリッジ；勾配：ＤＣＭ中の２Ｎ ＮＨ３を含む０から１０％ＭｅＯＨで８分にわたって、次いで、ＤＣＭ中の２Ｎ ＮＨ３を含む１０％ＭｅＯＨで８分間）によって得られた。ESI-MS m/z: 288 (M+H)+.
中間体１９：シス−３−フルオロ−Ｎ−（（５Ｓ，７Ｓ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−ベンズアミド
中間体１８のための経路１に記載した同じ実験手順を用いて、中間体１９を、１．１９ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体１０および３−フルオロ安息香酸から作製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１０／１）によって精製して、表題化合物０．１４５ｇ（４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ：０．８６分；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１８のための経路２に記載した同じ実験手順を用いて、中間体１９をやはり、［シス−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６４３ｍｍｏｌおよび３−フルオロ安息香酸０．６４３ｍｍｏｌから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (bs, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.22 (bs, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.39-1.93 (m, 8H). ESI-MS m/z: 291 (M+H)+.
中間体１８のための経路３に記載した同じ実験手順を用いて、中間体１９をやはり、中間体１０ ２．８２ｍｍｏｌおよび３−フルオロ安息香酸２．８２ｍｍｏｌから作製した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ：０．８６分；ESI-MS m/z: 291 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体２０：シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
中間体１８のための経路１に記載した同じ実験手順を用いて、中間体２０を、２．８２ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体１０および２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸から作製し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．５分で１２〜９５％）によって精製した。アセトニトリルの１８〜４２％の間の緩やかな勾配を、０．６〜３．１分の間で用いて近接して溶出する（close-eluting）不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：酢酸アンモニウム３９ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５μｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社、東京）により表題化合物０．３３０ｇ（４１％）を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ：０．６３分；ESI-MS m/z: 289 (M+H).
中間体２１：シス−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
中間体１８のための経路１に記載した同じ実験手順を用いて、中間体２１を、２．８２ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体１０およびピコリン酸から作製し、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：４／１）によって精製して、表題化合物０．４２０ｇ（５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：保持時間ＲＴ：０．７２分；ESI-MS m/z: 274 (M+H)+.
中間体２２：シス−ピリミジン−４−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
中間体１８のための経路１に記載した同じ実験手順を用いて、中間体２２を、０．７１ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体１０およびピリミジン−４−カルボン酸から作製し、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：４／１）によって精製して、表題化合物０．０４５ｇ（２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ：１．１５分；ESI-MS m/z: 275 (M+H)+.
中間体２３：シス−２−メチル−Ｎ−（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−イソニコチンアミド
中間体１８のための経路１に記載した同じ実験手順を用いて、中間体２３を、２．８２ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体１０および２−メチルイソニコチン酸から作製し、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．０分で１２〜９５％）で精製した。アセトニトリルの１３〜３０％の間の緩やかな勾配を、０．５〜２．０分の間で用いて、近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：酢酸アンモニウム３９ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社））により表題化合物０．３００ｇ（３７％）を得る。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ：０．６６分；ESI-MS m/z: 288 (M+H)+.
中間体２４：シス−９−アミノ−７，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体２４を、前述のスキーム６の方法によって、以下の通り調製した。
ステップ１：５−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
ステップ１：５−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（３．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６０．０ｍＬ）溶液に、アルミナ上で０℃で５％ロジウム（０．８０ｇ）を加え、それに続いて、酢酸（０．６０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素（５５ｐｓｉ）下で室温で終夜振とうし、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（１２ｇシリカゲルカートリッジ；勾配：ＤＣＭ中の０から５０％酢酸エチルで３０分にわたって）によって精製して、表題化合物、５−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル３．００ｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.56-3.78 (m, 7H), 2.15-2.51 (m, 5H), 1.25-1.66 (m, 3H).
ステップ２：５−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
ジメチルスルホキシド（６．００ｍＬ、８４．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．６０ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）中のステップ１から得られた５−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１０℃で三酸化硫黄−ピリジン複合体（５．０８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で急冷した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（勾配：ＤＣＭ中の０から５０％酢酸エチルで３０分にわたって）によって精製して、表題化合物、５−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル２．２ｇ（７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.72 (s, 6H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.31-2.47 (m, 3H), 1.83 (ddt, J = 2.9, 13.5, 34.4 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 13.2 Hz, 1H).
ステップ３：５，５−ジフルオロ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．４５ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、５−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（２．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６．０ｍＬ）溶液を加え、それに続いて、エタノール（０．１５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く急冷した。水層を、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（１２ｇシリカゲルカートリッジ；勾配：ＤＣＭ中の０から３０％酢酸エチルで１９分にわたって、次いで、ＤＣＭ中の３０％酢酸エチルで５分間）によって精製して、表題化合物、５，５−ジフルオロ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル２．５ｇ（８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.73 (s, 6H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 3H), 1.92 (q, J = 13.5 Hz, 1H).
ステップ４：１−アリル−５，５−ジフルオロ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
中間体２のためのステップ２に記載した同じ実験手順を用いて、５，５−ジフルオロ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１０．６ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物２．５ｇ（８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.57-5.73 (m, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 3.64-3.77 (m, 6H), 1.58-3.05 (m, 9H).
ステップ５：トランス−５，５−ジフルオロ−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
中間体２のためのステップ３に記載した同じ実験手順を用いて、１−アリル−５，５−ジフルオロ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（７．２４ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物１．３ｇ（６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (dd, J = 1.2, 2.1 Hz, 1H),3.69-3.77 (m, 6H), 2.95-3.25 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 0.9, 16.9 Hz, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 2.1, 16.9 Hz, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 2H), 1.37 (t, J = 13 Hz, 1H).
ステップ６：トランス−５，５−ジフルオロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
中間体２のためのステップ４に記載した同じ実験手順を用いて、トランス−５，５−ジフルオロ−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．６７ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物１．３２ｇ（７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04-7.13 (m, 1H), 6.18-6.48 (m, 3H), 3.65-3.79 (m, 6H), 2.96-3.27 (m, 3H), 2.62-2.82 (m, 2H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.57-2.93 (m, 3H), 1.20-1.33 (m, 1H). ESI-MS m/z: 374 (M+H)+.
ステップ７：トランス−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル
中間体２のステップ４に記載した同じ実験手順を用いて、トランス−５，５−ジフルオロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（３．５１ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物０．５５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：保持時間ＲＴ：１．２９分；ESI-MS m/z: 342 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
ステップ８：シス−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸
中間体２のためのステップ５に記載した同じ実験手順を用いて、５，５−ジフルオロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．０２ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物０．２７ｇ（８０％）を得た。エピマー化中に、すべてのエステルを所望の酸に加水分解した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ：０．７０分；純度（ＵＶ２５４）：９１％；ESI-MS m/z: 328 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
ステップ９：シス−９−アミノ−７，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体２のためのステップ７に記載した同じ実験手順を用いて、５，５−ジフルオロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（０．３７ｍｍｏｌ）から開始して、少量の粗表題化合物を得、得られた量を測定せずにおよびさらに精製せずに用いた。ESI-MS m/z: 299 (M+H)+.
中間体２５：シス−９−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，７−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体２５を、前述のスキーム６の方法によって，以下通り作製した。
ステップ１：トランス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル
ステップ１：トランス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル
トランス−５，５−ジフルオロ−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．４０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．５６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、終夜ｒｔで撹拌した。混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、トランス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル１．８ｇ（３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.07 (m, 1H), 6.47-6.40 (m, 2H), 4.52 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 7.5, 5.9 Hz, 2H), 2.41-1.67 (m, 8H). ESI-MS m/z: 398 (M+H)+.
ステップ２：シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル
トランス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（１．８０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、氷で急冷した。水層を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル１．２５ｇ（６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.46-6.42 (m, 2H), 4.48 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.37 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.78-1.74 (m, 9H). ESI-MS m/z: 398 (M+H)+.
ステップ３：シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸
シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（１．２５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．２３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌し濃縮した。水層をｐＨ２まで１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物、シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸１．４２ｇを得、これをさらに精製せずに次のステップのために用いた。ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
ステップ４：シス−９−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，７−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
シス−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（０．７００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフェニルリン酸アジド（０．４７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、氷冷ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で２時間強く撹拌した。２つの層を分離した。水層を、固体のＮａＣＯ３でｐＨ〜１０まで塩基性にし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物、シス−９−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，７−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン０．４ｇを得、これをさらに精製せずに次のステップのために用いた。ESI-MS m/z: 355 (M+H)+.
中間体２６：シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
中間体２６を、前述のスキーム１３の方法によって、以下の通り調製した。
ステップ１：シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
ステップ１：シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
２−メチルピリジン−４−カルボン酸（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＥＤＣＩ（２６３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１５２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、シス−９−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，７−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（１２ｇシリカゲルカートリッジ；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中の０から２％ＭｅＯＨ（２Ｎ ＮＨ３）で１０分にわたって）によって精製して、表題化合物、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド０．４ｇ（７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.48-6.43 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.37-1.72 (m, 7H). ESI-MS m/z: 475 (M+H)+.
ステップ２：シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
経路２（ステップ２）における中間体１８の合成に記載した同じ実験手順を用いて、中間体１８をやはり、０．８ｍｍｏｌ反応スケールで、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドから作製し、表題化合物０．３ｇを得、これをさらに精製せずに次のステップのために用いた。ESI-MS m/z: 325 (M+H)+.
中間体２７：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
中間体２６の合成に記載した同じ実験手順を用いて、中間体２７をやはり、シス−９−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，７−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン０．６３５ｍｍｏｌおよび２−メチルピコリン酸０．６９８ｍｍｏｌから作製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34-1.64 (m, 7H). ESI-MS m/z: 324 (M+H)+.
中間体２８：シス−ピリジン−２−カルボン酸（９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
中間体２６の合成に記載した同じ実験手順を用いて、中間体１９をやはり、シス−９−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，７−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン０．２５４ｍｍｏｌおよびピリジン−２−カルボニルクロリド０．３０５ｍｍｏｌから作製した。ESI-MS m/z: 310 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体２９：シス−Ｎ−（９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド
中間体２６の合成に記載した同じ実験手順を用いて、中間体２９をやはり、シス−９−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７，７−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン１．２９ｍｍｏｌおよび３−フルオロベンゾイルクロリド１．６ｍｍｏｌから作製した。ESI-MS m/z: 327 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体３０：シス−１３−アミノ−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン
中間体３０を、前述のスキーム２３の方法によって、以下の通り調製した。
ステップ１：１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７，９−ジカルボン酸ジメチルエステル
ステップ１：１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７，９−ジカルボン酸ジメチルエステル
ディーン−シュタークトラップに装着されたフラスコ中の５−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（２２．８ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１３．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２３０ｍＬ）溶液を、還流下で５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オイルを得、これを、ヘキサンですりつぶし、終夜冷蔵庫に入れておいた。沈殿させた固形物を、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７，９−ジカルボン酸ジメチルエステル１７．１（６３％）ｇを白色固形物としてもたらした。1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ: 3.95 (m, 4H), 3.7 (s, 6H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 3H).
ステップ２：７−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７，９−ジカルボン酸ジメチルエステル
ｎ−ＢｕＬｉ（１０１ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の１．６Ｍヘキサン溶液を、−７８℃で撹拌した無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に加え、それに続いてジイソプロピルアミン（１６．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し０℃で１時間撹拌した。混合物を、−７８℃まで再冷却し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＯ）（４８ｇ、３７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた白色懸濁液を３０分間撹拌した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７，９−ジカルボン酸ジメチルエステル（３２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、淡黄色の溶液を３０分間撹拌し、次いで、臭化アリル（１６．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温に温め、室温で終夜撹拌したままにしておいた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出し；有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮して、粗生成物４０ｇを粘性のオイルとして得た。シリカゲル（ヘキサン−クロロホルム−酢酸エチル８：１：１）のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物、１−アリル−５，５−ジフルオロ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル２３．８ｇ（６５％）を無色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 5.7-5.6 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H). ES MS: 299.2 (M+1)+.
ステップ３：トランス−７−（２−オキソ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７，９−ジカルボン酸ジメチルエステル
中間体２のためのステップ３に記載した同じ実験手順を用いて、１−アリル−５，５−ジフルオロ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（５．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物５．５ｇを得、これをさらに精製せずに次のステップのために用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78-9.69 (m, 1H), 4.04-3.68 (m, 10 H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.78-1.31 (m, 8H).
ステップ４：トランス−７−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７，９−ジカルボン酸ジメチルエステル
中間体２のためのステップ４に記載した同じ実験手順を用いて、トランス−５，５−ジフルオロ−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．８０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロアニリン（０．７７２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物０．８３５ｇ（７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.23 (br, 3H), 4.04-3.74 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.29-2.97 (m, 3H), 2.62-1.18 (m, 6H). ESI-MS m/z: 414 (M+H)+.
ステップ５：トランス−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−オキソ−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−１３−カルボン酸メチルエステル
中間体２のステップ４に記載した同じ実験手順を用いて、トランス−５，５−ジフルオロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（０．８３５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物０．７ｇ（９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.30 (m, 2H), 6.64-6.57 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.81-3.67 (m, 5H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.41-1.63 (m, 8H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
ステップ６：シス−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−オキソ−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−１３−カルボン酸メチルエステル
トランス−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−オキソ−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−１３−カルボン酸メチルエステル（０．６８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中の６０％、９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、０℃まで冷却し、氷で急冷した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物０．５５３ｇ（８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.27 (m, 2H), 6.63-6.56 (m, 1H), 3.99-3.69 (m, 4H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.16-1.60 (m, 7H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
ステップ７：シス−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−オキソ−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−１３−カルボン酸
中間体２のためのステップ５に記載した同じ実験手順を用いて、シス−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−オキソ−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−１３−カルボン酸メチルエステル（０．５５３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から開始して、表題化合物０．４４７ｇ（８４％）を得た。これをさらに精製せずに用いた。ESI-MS m/z: 368 (M+H)+.
ステップ８：シス−１３−アミノ−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン
シス−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−オキソ−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−１３−カルボン酸（０．４４７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフェニルリン酸アジド（０．３１ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、ベンジルアルコール（０．２６３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で終夜加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０から７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃｂｚ保護中間体０．４ｇを得、これを、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ＠（Ｐｄ／Ｃ１０％、１０バール、２５℃、流速０．５ｍＬ／分）に通した。得られた混合物を濃縮して、表題化合物０．３ｇ（２つのステップに対して７０％）を得た。これをさらに精製せずに次のステップのために用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 4H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.45-1.37 (m, 8H). ESI-MS m/z: 339 (M+H)+.
中間体３１：シス−１３−アミノ−９−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン
中間体３０の合成に記載した同じ実験手順を用いて、中間体３１をやはり、シス−９−（３−フルオロ−フェニル）−８−オキソ−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−１３−カルボン酸９．３０ｍｍｏｌから作製した。ESI-MS m/z: 321 (M+H)+.
中間体３２：シス−チアゾール−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
バイアル中に中間体１０（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却した。次いで、チアゾール−２−カルボニルクロリド（５６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｒｔで２時間撹拌してから、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、チアゾール−２−カルボン酸［２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（６０ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.54 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.38-6.46 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.00-4.18 (m, 1H), 3.79 (s 3H), 3.78 (s, 3H), 3.12-3.20 (m, 2H), 1.24-2.05 (m, 10H). ESI-MS m/z: 429 (M+H)+.上記で得られた残留物を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理し、６０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して表題化合物シス−チアゾール−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミドを得た。ESI-MS m/z: 280 (M+H)+ (方法A, RT: 0.57).これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
中間体３３：シス−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
ステップ１：トランス−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
トランス−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（８６．４ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６４０ｍＬ）溶液に、酢酸（３．６６ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、３，５−ジフルオロアニリン（５７．８ｇ、４４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９４．８ｇ、４４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１４時間継続して撹拌した。混合物を、０℃まで冷却し、砕氷で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４／１）によって精製して、表題化合物１１０．８ｇ（９０％）を透明なオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 - 6.23 (m, 4 H), 4.01 - 4.24 (m, 4 H), 3.81 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.97 - 3.21 (m, 2 H), 2.36 - 2.56 (m, 2 H), 2.24 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 1.62 - 2.03 (m, 4 H), 1.02 - 1.42 (m, 8 H).
ステップ２：シス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル
エタノール（７２５ｍＬ）中のトランス−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（１１０．８ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、３４．７ｇ、８６７ｍｍｏｌ）を、少量ずつ加え、反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、１５時間還流した。得られた混合物を、室温で減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、０℃まで冷却し、ｐＨ〜４まで６Ｎ ＨＣｌ溶液で処理した。有機層を、水、食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３／１）によって精製して表題化合物３２．７ｇ（３３．５％）を黄色のゴムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.38 (m, 2 H), 6.59 (tt, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.66 - 3.80 (m, 2 H), 2.27 - 2.50 (m, 0 H), 1.95 - 2.14 (m, 4 H), 1.77 - 1.94 (m, 3 H), 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 1.34 - 1.53 (m, 2 H),1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
シス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステルと共に、トランス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル（１２．５ｇ、１３％）、シス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（１１．０ｇ、１２％）およびトランス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（７．９７ｇ、９％）を単離し、同様にすべて黄色ゴムを得た。
トランス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 6.52 - 6.64 (m, 1 H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.10 - 3.26 (m, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 1.84 - 2.08 (m, 5 H), 1.52 - 1.75 (m, 2 H), 1.28-1.50 (m, 2 H),1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
シス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 6.52 - 6.67 (m, 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 2.34 - 2.52 (m, 1 H), 2.00 - 2.18 (m, 3 H), 1.78 - 1.99 (m, 3 H), 1.32 - 1.76 (m, 4 H).
トランス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.37 (m, 2 H), 6.58 (tt, J = 8.8, 2.34 Hz, 1 H), 3.60 - 3.81 (m, 2 H), 3.13 - 3.37 (m, 1 H), 2.19 (dd, J = 13.5, 4.10 Hz, 1 H), 1.84 - 2.12 (m, 5 H),1.16 - 1.78 (m, 4 H).
ステップ３：シス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸。
シス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸エチルエステル（３１．７ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７６ｍＬ）および水（３７６ｍＬ）溶液に、固体の無水リチウム水酸化物（２２．５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリを、室温で１５時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、ｐＨ〜５まで４Ｎ ＨＣｌで処理し（ゆっくりと加え）、酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物２７．８ｇを粘着性のゴムとして得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 6.52 - 6.67 (m, 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 2.34 - 2.52 (m, 1 H), 2.00 - 2.18 (m, 3 H), 1.78 - 1.99 (m, 3 H),1.32 - 1.76 (m, 4 H).
ステップ４：シス−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンＨＣｌ塩（Ｒｅｆ．：０９−０５７−７）．
室温でシス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（５．５３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２．９８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフェニルホスホリルアジド（３．８６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を、９０℃で３．５時間加熱し、次いで、０℃まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ、ゆっくり添加！）で処理し、撹拌を室温で１４時間継続した。得られた白色沈殿物を、ろ過し、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥して表題化合物５．０５ｇ（８９％）を白色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.00 (tt, J = 9.2, 2.30 Hz, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 2 H), 3.04 - 3.17 (m, 1 H), 1.87 - 2.20 (m, 3 H), 1.83 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.63 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.39 - 1.57 (m, 2 H), 1.22 - 1.38 (m, 2 H), MS: m/z 281.19 (M+H)+. HPLC: 96.45%. 元素分析: C15H18N2Oの計算値.HCl .0.65 H2O: C, 54.85; H, 6.23; N, 8.53. 実測値: C, 54.84; H, 6.06; N, 8.79.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.00 (tt, J = 9.2, 2.30 Hz, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 2 H), 3.04 - 3.17 (m, 1 H), 1.87 - 2.20 (m, 3 H), 1.83 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.63 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.39 - 1.57 (m, 2 H), 1.22 - 1.38 (m, 2 H), MS: m/z 281.19 (M+H)+. HPLC: 96.45%. 元素分析: C15H18N2Oの計算値.HCl .0.65 H2O: C, 54.85; H, 6.23; N, 8.53. 実測値: C, 54.84; H, 6.06; N, 8.79.
中間体３４：７−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体３３に記載の類似の実験手順を用いて、中間体３４塩酸塩をトランス−１−（２−オキソ−エチル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル３．７ｍｍｏｌおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−アミン３．７ｍｍｏｌから作製した。中間体３４塩酸塩を、水酸化ナトリウムで塩基性にして、２つのジアステレオマーの混合物（シス／トランス：７／２；ＬＣ−ＭＳ方法Ｅで、１．０６分のＲＴを有する第１のピークを、シスとして割り当て、１．１０分のＲＴを有する第２のピークをトランスとして割り当てた。）である表題化合物を得た。ESI-MS m/z: 249 (M+H)+.これをさらに精製せずに用いた。
中間体３５：４−［７−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１：４−（７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１０の合成に記載した同じ実験手順を用いて、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（シスおよびトランスジアステレオマーの混合物）を、１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（aid）ジエチルエステル７．４０ｍｍｏｌおよび４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン７．４０ｍｍｏｌから作製した。
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸（１．２４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、ジフェニルホスホニックアジド（diphenylphosphonic azid）（０．７０ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒｔで１．５時間撹拌し、次いで、９０℃で２時間加熱した。ベンジルアルコール（２．０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜加熱した。混合物を、冷却し、圧力を減少させて濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物（シス／トランス：１／１；ＬＣ−ＭＳ方法Ｃで、１．５６分のＲＴを有する第１のピークを、シスとして割り当て、１．５９分のＲＴを有する第２のピークをトランスとして割り当てた。）である、表題化合物０．８５ｇ（５４％）を得た。ESI-MS m/z: 486 (M+H)+.
ステップ２：４−（７−アミノ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５０．０ｍＬ）中の４−（７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、５０ｐｓｉおよびｒｔで２．５時間水素化しながら振とうした。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物０．４２ｇ（７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ：０．９４分；ESI-MS m/z: 352 (M+H)+.これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ３：４−［７−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化メチレン（５．０ｍＬ）中の４−（７−アミノ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ安息香酸（０．０８０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．２５２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、終夜ｒｔで撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、２つのジアステレオマーの混合物（シス／トランス：３／２；ＬＣ−ＭＳ方法Ｃで、１．４７分のＲＴを有する第１のピークを、シスとして割り当て、１．５０分のＲＴを有する第２のピークを、トランスとして割り当てた。）である表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.5 (s, 0.6 H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 5.92 (d, J = 6.8 Hz, 0.4 H), 4.55-4.65 (m, 0.4 H), 4.04-4.38 (m, 3.6H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 2H), 1.28-2.25 (m, 23H). ESI-MS m/z: 474 (M+H)+.
中間体３６および３７：（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（５Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ラセミ中間体３３（シスジアステレオマー）（６５０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）、１５０×３０ｍｍ、粒径５μＭ；移動相：３０％イソプロパノール、ＣＯ２７０％；流速：１００ｇ／分；２５４ｎｍのＵＶ）によって分離して、２つの鏡像異性体を得た。キラルＨＰＬＣから得られた第１のピーク（ＲＴ：３．１８分）を、（５Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２７０ｍｇ）として割り当て、キラルＨＰＬＣから得られた第２のピーク（ＲＴ：６．９２分）を、（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５０ｍｇ）と割り当てた。
中間体３８：シス−７−アミノ−２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ステップ１〜４：トランス−エチル２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
中間体２（ステップ１から４）の合成に記載の類似の手順を用いて、トランス−エチル２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラートを、１，３−シクロヘキサンカルボン酸２１９ｍｍｏｌから作製した。
ステップ５：トランス−エチル２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）中のトランス−エチル２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート（６．７５ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（３．３５ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ）の脱酸素化された溶液に、アルゴン雰囲気中でＰｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）３（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応塊状混合物は、還流下で４時間加熱した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層でろ過し、ろ液を濃縮した。粗残留物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーによって精製して、トランス−エチル２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート７．２ｇ（９０．５％）を得た。ESI-MS m/z: 398 (M+H)+.
ステップ６〜７：シス−７−アミノ−２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
中間体２（ステップ５および６）の合成に記載の類似の手順を用いて、中間体３８を、トランス−エチル２−（６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート５．０３ｍｍｏｌから作製した。ESI-MS m/z: 341 (M+H)+.
３．本発明の化合物の調製
別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）およびその系列会社などの民間の供給業者から入手し、さらに精製せずに用いた。絶対立体化学として指示されない限り、本発明の化合物の立体化学は、式（Ｉ）のジ−フルオロ−シクロヘキサン−スピロラクタム化合物の場合など、指示されたとき任意に割り当てられている。
別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）およびその系列会社などの民間の供給業者から入手し、さらに精製せずに用いた。絶対立体化学として指示されない限り、本発明の化合物の立体化学は、式（Ｉ）のジ−フルオロ−シクロヘキサン−スピロラクタム化合物の場合など、指示されたとき任意に割り当てられている。
実施例１および実施例２：それぞれトランス−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドおよびシス−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例１および実施例２を、前述のスキーム１の方法によって中間体１から，以下の通り調製した。
７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１４０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、中間体１）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ピコリン酸（０．０６８ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（０．２４４ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：１／２）によって精製して２つのジアステレオマーを得た。低極性の方をトランス、実施例１（０．０９７ｇ、５１％）として割り当て、極性の方をシス、実施例２（０．０４３ｇ、２２％）として割り当てた。トランスジアステレオマー（実施例１）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.3, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.63-4.71 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 2.01-2.14 (m, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.63 (dd, J=13.4, 8.6 Hz, 1H), 1.45-1.58 (m, 2H). ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
シスジアステレオマー（実施例２）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.65-1.65(m, 2H), 1.34-1.44 (m, 1H). ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１４０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、中間体１）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ピコリン酸（０．０６８ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（０．２４４ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：１／２）によって精製して２つのジアステレオマーを得た。低極性の方をトランス、実施例１（０．０９７ｇ、５１％）として割り当て、極性の方をシス、実施例２（０．０４３ｇ、２２％）として割り当てた。トランスジアステレオマー（実施例１）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.3, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.63-4.71 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 2.01-2.14 (m, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.63 (dd, J=13.4, 8.6 Hz, 1H), 1.45-1.58 (m, 2H). ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
シスジアステレオマー（実施例２）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.65-1.65(m, 2H), 1.34-1.44 (m, 1H). ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
実施例５および実施例６：ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドおよびピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
ラセミの実施例２（３０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（Ｄｉａｃｅｌ）、２５０×２０ｍｍ；移動相：２０％イソプロパノール、７９．９％ヘキサン、０．１％ジエチルアミン；流速：１４ｍＬ／分；２５４ｎｍのＵＶ）によって分離して、２つの鏡像異性体を得た。キラルＨＰＬＣから得られた第１のピークを、実施例５、ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］−デク−７−イル］アミド（８ｍｇ）として割り当て、キラルＨＰＬＣから得られた第２のピークを、実施例６、ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］−デク−７−イル］アミド（７ｍｇ）として割り当てた。
実施例５：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.65-1.65(m, 2H), 1.34-1.44 (m, 1H). ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
実施例６：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.5, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.65-1.65(m, 2H), 1.34-1.44 (m, 1H). ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
実施例１および２に類似の方式で、表１（下記）中の実施例３〜４および１２〜１４を、市販の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸、ピラジン−２−カルボン酸、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から０．１４から０．２２ｍｍｏｌ反応スケールで作製した。
実施例１および２に類似の方式で、表１中の実施例１７〜２２を、０．２２ｍｍｏｌ反応スケールで中間体５および市販の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸、ピコリン酸、および６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸から作製した。
実施例１および２に類似の方式で、表１中の実施例１９をやはり、７．６２ｍｍｏｌ反応スケールで市販のピコリン酸および中間体６から作製した。
実施例１および２に類似の方式で、表１中の実施例７〜８および２３〜２４を、０．１１〜０．２２ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体７および市販のピコリン酸、３−クロロ安息香酸、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸、および３−フルオロ安息香酸から作製した。
実施例１および２に類似の方式で、表１中の実施例２７を、１．２４ｍｍｏｌ反応スケールで、市販の３−フルオロ安息香酸および中間体８から作製した。
実施例２７：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.41 (dt, J=5.7, 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.18-3.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18-1.47 (m, 10H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
実施例１および２に類似の方式で、表１中の実施例９〜１１および１５〜１６を、０．１９ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体９および市販のピコリン酸、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸、３−フルオロ安息香酸、および３−クロロオロ安息香酸（chloroorobenzoic acid）から作製した。
実施例１５：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-8.04 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.28-7.60 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 1.75-2.27 (m, 7H), 1.50-1.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 392 (M+H)+.
実施例１および２に類似の方式で、表１中の実施例１５８を、０．２ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体３４および市販の３−フルオロ安息香酸から作製した。
実施例１５８：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (bs, 0.8H), 7.60-7.69 (m, 1.6 H), 7.44-7.51 (m, 0.4H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.0 Hz, 0.2 H), 4.65-4.75 (m, 0.2H), 4.30-4.40 (m, 0.8H), 3.80-3.95 (m, 5H), 1.35-2.34 (m, 10H). ESI-MS m/z: 371 (M+H)+.
実施例１および２に類似の方式で、表１中の実施例８６〜８８を、０．８１ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体３８および市販の６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸および３−フルオロ安息香酸から作製した。
実施例３０：シス−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例３０を、前述のスキーム２の方法によって，中間体２１から、以下の通り調製した。
１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）中のシス−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド（６０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、中間体２１）、２−クロロ−４−フルオロピリジン（２８．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０．６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１．７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３１．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、封管に入れた。反応混合物を、８０℃で終夜加熱した。粗混合物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、アンモニア水／水（１：１、２×１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（４ｇシリカゲルカートリッジ；勾配：ＤＣＭ中の０から４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、シス−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド２４ｍｇ（３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (ddd, J = 1.0, 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 7.8, 5.7, 2.3 Hz, 1H), 3.97-4.20 (m, 3H), 2.09-2.27 (m, 3H), 1.56-2.01 (m, 6H), 1.33-1.46 (m, 1H). ESI-MS m/z: 369 (M+H)+.
１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）中のシス−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド（６０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、中間体２１）、２−クロロ−４−フルオロピリジン（２８．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０．６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１．７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３１．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、封管に入れた。反応混合物を、８０℃で終夜加熱した。粗混合物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、アンモニア水／水（１：１、２×１５ｍＬ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（４ｇシリカゲルカートリッジ；勾配：ＤＣＭ中の０から４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、シス−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド２４ｍｇ（３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (ddd, J = 1.0, 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 7.8, 5.7, 2.3 Hz, 1H), 3.97-4.20 (m, 3H), 2.09-2.27 (m, 3H), 1.56-2.01 (m, 6H), 1.33-1.46 (m, 1H). ESI-MS m/z: 369 (M+H)+.
実施例３０に類似の方式で、表１（下記）中の実施例３１〜３２、３４、および６３〜６４を、０．２１〜０．４９ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体１８および市販のヘテロアリールハロゲン化物；２−クロロ−５−フルオロピリジン、２−クロロ−４−フルオロピリジン、２−クロロ−４−メチルピリミジン、５−ブロモ−２−メチルピリジン、および３−ブロモ−５−フルオロピリジンから作製した。
実施例３１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 8.24-8.31 (m, 1H), 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 9.2, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.96-4.21 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.10-2.28 (m, 3H), 1.58-2.02 (m, 6H), 1.36-1.51 (m, 1H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例３２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.3, 11.7 Hz, 1H), 8.12 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 7.8, 5.7, 2.3 Hz, 1H), 3.90-4.12 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.02-2.20 (m, 3H), 1.46-1.94 (m, 6H), 1.27-1.41 (m, 1H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例３４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.76-4.01 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.92-2.08 (m, 3H), 1.37-1.84 (m, 6H), 1.19-1.31 (m, 1H). ESI-MS m/z: 380 (M+H)+.
実施例６３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.09-2.34 (m, 3H), 1.59-1.99 (m, 6H), 1.33-1.47 (m, 1H). ESI-MS m/z: 379 (M+H)+.
実施例６４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br, 1H), 8.22-8.29 (m, 2H), 8.12 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.06-4.19 (m, 1H), 3.78-3.91 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.10-2.37 (m, 3H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.53-1.84 (m, 4H), 1.34-1.48 (m, 1H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例３０に類似の方式で、表１（下記）中の実施例３５〜３７を、０．５５ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体１９および市販のヘテロアリールハロゲン化物；２−クロロ−５−フルオロピリジン、２−クロロ−４−フルオロピリジン、および２−クロロ−４−メチルピリミジンから作製した。
実施例３５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 3.98-4.16 (m, 2H), 2.04-2.22 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 5H), 1.53-1.67 (m, 3H). ESI-MS m/z: 386 (M+H)+.
実施例３６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.35 (td, J=8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 6.76 (ddd, J=7.8, 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 3.91-4.11 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.71-1.89 (m, 5H), 1.44-1.59 (m, 3H). ESI-MS m/z: 386 (M+H)+.
実施例３７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.42 (td, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 3.99-4.18 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.04-2.22 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 5H), 1.54-1.68 (m, 3H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例３０に類似の方式で、表１（下記）中の実施例５７を、０．２２ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体２０および市販の２−クロロ−５−フルオロ−ピリジンから作製した。
実施例５７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J =9.2, 7.6, 3.0 Hz, 1H), 3.95-4.19 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.08-2.24 (m, 3H), 1.58-1.98 (m, 6H), 1.35-1.47 (m, 1H). ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
実施例３０に類似の方式で、表１（下記）中の実施例２９、３３および７４を、０．２２〜０．４４ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体２１および市販のヘテロアリールハロゲン化物：２−クロロ−４−メチルピリミジン、２−クロロ−５−フルオロピリジン、および３−ブロモ−５−フルオロピリジンから作製した。
実施例３３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.60 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 8.11 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 3.98-4.21 (m, 3H), 2.11-2.29 (m, 3H), 1.59-2.02 (m, 6H), 1.36-1.48 (m, 1H). ESI-MS m/z: 369 (M+H)+.
実施例７４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.60 (m, 1H), 8.54 (br, 1H), 8.26-8.33 (m, 2H), 8.17-8.22 (m, 1H), 8.07 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 4H), 1.37-1.49 (m, 1H). ESI-MS m/z: 369 (M+H)+.
４２の実施例：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例４２を、前述のスキーム２の方法によって中間体１８から、以下の通り調製した。
１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のシス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−ｔｌ）−アミド（０．４５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体１８）、（１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（０．３６３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６４９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｎ’ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．１３８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波合成装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）において１６０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２８〜９５％。アセトニトリル４０〜７０％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．４分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：酢酸アンモニウム３９ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社））で精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド０．１２０ｇ（２０％）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.59 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.78 (t, J =12.4 Hz, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H). ESI-MS m/z: 400 (M+H)+.
１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のシス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−ｔｌ）−アミド（０．４５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体１８）、（１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（０．３６３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６４９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｎ’ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．１３８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波合成装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）において１６０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２８〜９５％。アセトニトリル４０〜７０％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．４分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：酢酸アンモニウム３９ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社））で精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド０．１２０ｇ（２０％）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.59 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.78 (t, J =12.4 Hz, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H). ESI-MS m/z: 400 (M+H)+.
ラセミの実施例４２（２２０ｍｇ、上記反応をもう１度繰り返すことにより蓄積された）を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ、２５０×２０ｍｍ；移動相：２５％イソプロパノール、７５％ヘキサン；流速：１４ｍＬ／分；２５４ｎｍのＵＶ）によって分離して、２つの鏡像異性体を得た。キラルＨＰＬＣから得られた第１のピークを、実施例６７、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］−デク−７−イル］アミド（１０６ｍｇ）として割り当て、キラルＨＰＬＣから得られた第２のピークを、実施例８１、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］−デク−７−イル］アミド（９３ｍｇ）として割り当てた。
実施例６７：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.59 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.78 (t, J =12.4 Hz, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H). ESI-MS m/z: 400 (M+H)+.
実施例８１：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.59 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.78 (t, J =12.4 Hz, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H). ESI-MS m/z: 400 (M+H)+.
実施例４２に類似の方式で、表１（下記）中の実施例４３〜５２および７１〜７２を、０．０７〜１．５６ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体１８および市販の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン、２−ブロモ−ピリジン、ブロモベンゼン、１−ヨード−３−メチルベンゼン、２−ブロモ−４−メチルピリジン、２−ブロモ−５−メチルピリジン、２−ブロモ−３−メチルピリジン、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン、４−ブロモ−２−メチルピリジン、３−ブロモ−５−メチルピリジン、および１−ブロモ−３−メトキシベンゼンから作製した。
実施例４３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J=0.8, 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.79 (dd, J=7.4, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=0.8, 7.4 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.18-3.97 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.28-1.34 (m, 10H). ESI-MS m/z: 390 (M+H)+.
実施例４４：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.54-1.83 (m, 4H), 1.34-1.45 (m, 1H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
実施例４５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.18-3.97 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.28-1.34 (m, 10H). ESI-MS m/z: 365 (M+H)+.
実施例４６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.30-1.33 (m, 10H). ESI-MS m/z: 364 (M+H)+.
実施例４７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28-1.34 (m, 10H). ESI-MS m/z: 378 (M+H)+.
実施例４８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 4.19-3.97 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24-1.33 (m, 10H). ESI-MS m/z: 379 (M+H)+.
実施例６７および８１に類似の方式で、表１（下記）中の実施例２５、２８、７３、８０、８２、９５、１４７、１４８、１５２、および１５６を、キラルＨＰＬＣによって、対応するラセミ体、すなわち、それぞれ実施例１９、２７、３１、４４、７６、７８、６５、５８、８４、および４１から分離した。
実施例２５：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.54-8.56 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 6.81-6.87 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 4H), 1.34-1.44 (m, 1H). ESI-MS m/z: 368 (M+H)+.
実施例２８：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.41 (dt, J=5.7, 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.18-3.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18-1.47 (m, 10H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
実施例７３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 4.0, 9.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.16 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J= 9.2, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97-4.21 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.11-2.28 (m, 3H), 1.56-2.01 (m, 6H), 1.35-1.48 (m, 1H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例８０：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.54-1.83 (m, 4H), 1.34-1.45 (m, 1H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
実施例８２：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.59 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.06-2.28 (m, 3H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 4H), 1.37-1.48 (m, 1H). ESI-MS m/z: 401 (M+H)+.
実施例９５：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.76-3.90 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.82-2.12 (m, 6H), 1.48-1.64 (m, 3H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
実施例１４７：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 3H), 4.23-4.33 (m, 1H), 3.94-4.16 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.75-1.96 (m, 5H), 1.49-1.65 (m, 3H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例１４８：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.94-4.15 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.04-2.19 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 5H), 1.47-1.66 (m, 3H). ESI-MS m/z: 399 (M+H)+.
実施例１５２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.04-2.22 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.39-1.65 (m, 3H). ESI-MS m/z: 379 (M+H)+.
実施例１５６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.28-1.33 (m, 10H). ESI-MS m/z: 433 (M+H)+.
実施例４２に類似の方式で、表１（下記）中の実施例２６、５３、１３０、１３２〜１３６、１３８〜１３９、および１４２を、０．０３〜１．０ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体１９および市販のヘテロアリールハロゲン化物：２−ブロモ−ピリジン、６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル、１−ヨード−３−メトキシ−ベンゼン、（３−ヨード−フェニル）−ジメチル−アミン、１−ヨード−４−メトキシ−ベンゼン、４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−モルホリン、１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼン、２−（３−ヨード−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、（４−ヨード−フェニル）−ジメチル−アミン、２−ブロモ−チアゾール、および３−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリルから作製した。
実施例１３０：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.05-7.83 (m, br, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.46 (t, J = 2.3Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 3.91-3.74 (m, 5H), 2.22-1.46 (m, 10H), ESI-MS m/z: 397 (M+H)+.
実施例１３２：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.32 (s,br, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.93-3.73 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.19-2.45 (m, 10H). ESI-MS m/z: 401 (M+H)+.
実施例１３３：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.08-7.86 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 5H), 2.21-1.46 (m, 10H). ESI-MS m/z: 397 (M+H)+.
実施例１３４：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.96-7.75 (m, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.46-7.27 (m, 3H), 7.24-7.11 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.44-4.26 (m, 1H), 3.97-3.65 (m, 6H), 2.77-1.47 (m, 20H). ESI-MS m/z: 494 (M+H)+.
実施例１３５：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.82-7.55 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.49-6.39 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 3.87-3.71 (m, 5H), 2.24-1.46 (m, 10H). ESI-MS m/z: 415 (M+H)+.
実施例１３６：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.93-7.71 (m, br,1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36-4.25 (m, br, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.22-1.48 (m, 14H). ESI-MS m/z: 494 (M+H)+.
実施例１３８：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.50-8.07 (m, br, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.91-3.67 (m, 2H), 2.95 (m, 6H), 2.22-1.46 (m, 10H). ESI-MS m/z: 410 (M+H)+.
実施例１３９：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.65-7.56 (m, 2H), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.05- (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.24-4.05 (m, 2H), 2.32-2.12 (m, 2H), 1.98-1.55 (m, 8H). ESI-MS m/z: 374 (M+H)+.
実施例１４２：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.89-7.84 (m, 1H), 7.75 (s, br, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.23-7.07 (m, 3H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 2.30-1.45 (m, 10H). ESI-MS m/z: 410 (M+H)+.
実施例４２に類似の方式で、表１（下記）の実施例５９〜６１、７６および１４１を、０．０３〜４．１６ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体２０および市販の２−クロロ−６−メチルピラジン、３−ヨード−ベンゾニトリル、２−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリジン、１，３−ジフルオロ−５−ヨード−ベンゼン、および１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンから作製した。
実施例１４１：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.88 (s, br, 1H), 8.20-8.06 (m, 1H), 7.91 (s, br, 1H), 7.15 (s, br, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.46-6.41 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.30-1.36 (m, 10H). ESI-MS m/z: 413 (M+H)+.
実施例４２に類似の方式で、表１（下記）中の実施例７５を、０．１１ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体２１および市販の４−ヨード−１，２−ジフルオロ−ベンゼンから作製した。
実施例４２に類似の方式で、表１（下記）中の実施例７９を、０．１３ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体２２および市販の１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゼンから作製した。
実施例４２に類似の方式で、表１（下記）中の実施例７８を、１．０４ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体２３および市販の１−ヨード−３−フルオロ−ベンゼンから作製した。
実施例４２に類似の方式で、表１（下記）中の実施例１３７を、０．１ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体３２および市販の１−ヨード−３−フルオロ−ベンゼンから作製した。
実施例１３７：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, br, J = 8 Hz,, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 2.27-1.35 (m, 10H). ESI-MS m/z: 374.0 (M+H)+.
実施例６２：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例６２を前述のスキーム２の方法によって中間体１８から、以下の通り調製した。
トルエン（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルピリミジン（０．０１９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド（０．０４７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、中間体１８）、炭酸ジセシウム（０．０６７ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（０．０３１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、およびラセミＢＩＮＡＰ（０．０５５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、８０℃で６時間加熱した。粗混合物をｒｔまで冷却し、触媒をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２４〜９５％。アセトニトリルの４０〜６８％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．４分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社））で精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド０．０３２ｇ（５７％）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94-4.16 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.09-2.24 (m, 3H), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.57-1.69 (m, 3H), 1.33-1.42 (m, 1H). ESI-MS m/z: 380 (M+H)+.
トルエン（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルピリミジン（０．０１９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド（０．０４７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、中間体１８）、炭酸ジセシウム（０．０６７ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（０．０３１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、およびラセミＢＩＮＡＰ（０．０５５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、８０℃で６時間加熱した。粗混合物をｒｔまで冷却し、触媒をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２４〜９５％。アセトニトリルの４０〜６８％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．４分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社））で精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド０．０３２ｇ（５７％）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94-4.16 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.09-2.24 (m, 3H), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.57-1.69 (m, 3H), 1.33-1.42 (m, 1H). ESI-MS m/z: 380 (M+H)+.
実施例６２に類似の方式で、表１（下記）中の実施例６５および６６、１５０および１５１を、２．８１ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体１９および市販の４−クロロ−２−メチル−ピリミジンおよび４−ブロモ−２−メチルピリジン、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン、および４−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジンから作製した。
実施例６５：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 3H), 4.23-4.33 (m, 1H), 3.94-4.16 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.75-1.96 (m, 5H), 1.49-1.65 (m, 3H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例６６：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 4.22-4.31 (m 1H), 3.78-3.83 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.06-2.25 (m, 2H), 1.75-1.96 (m, 5H), 1.46-1.63 (m, 3H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
実施例１５１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.14-4.29 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.74-2.01 (m, 5H), 1.44-1.67 (m, 3H). ESI-MS m/z: 437 (M+H)+.
実施例１５２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.01-2.16 (m, 2H), 1.73-1.93 (m, 5H), 1.45-1.62 (m, 3H). ESI-MS m/z: 397 (M+H)+.
実施例６２に類似の方式で、表１（下記）中の実施例１４０を、０．１ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体３２および市販の４−クロロ−２−メチル−ピリミジンから作製した。
実施例１４０：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.50 (s, br, 1H), 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 3.94-4.18 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.35-2.23 (m, 10H). ESI-MS m/z: 372 (M+H)+.
実施例７６：シス２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例７６をやはり、前述のスキーム１の方法によって中間体３３から、以下の通り調製した。
丸底フラスコ中に、シス−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン．ＨＣｌ（１０．８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−４−カルボン酸（４．７１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１５．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）で充填した。塩化メチレン（２１８ｍＬ）を加え、混合物を０℃で冷却した。トリエチルアミン（１４．２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、ｒｔまで加温し、終夜ｒｔで撹拌した。混合物を、塩化メチレン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物（resude）を、酢酸エチルから結晶化して、表題化合物シス２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド８．８ｇ（７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.60 (tt, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.07-2.28 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 4H), 1.37-1.48 (m, 1H). ESI-MS m/z: 401 (M+H)+.
丸底フラスコ中に、シス−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン．ＨＣｌ（１０．８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−４−カルボン酸（４．７１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１５．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）で充填した。塩化メチレン（２１８ｍＬ）を加え、混合物を０℃で冷却した。トリエチルアミン（１４．２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、ｒｔまで加温し、終夜ｒｔで撹拌した。混合物を、塩化メチレン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物（resude）を、酢酸エチルから結晶化して、表題化合物シス２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド８．８ｇ（７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.60 (tt, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.07-2.28 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 4H), 1.37-1.48 (m, 1H). ESI-MS m/z: 401 (M+H)+.
実施例７６に類似の方式で、表１（下記）中の実施例１４３〜１４６を、０．０５〜０．０７ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体３３および市販のチアゾール−２−カルボニルクロリド、２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸、ペンタノイル、およびブチリルクロリドから作製した。
実施例１４３：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (d, br J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 2H), 1.35-2.28 (m, 10H). ESI-MS m/z: 392 (M+H)+.
実施例１４４：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.91 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 3H), 6.54-6.61 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.30-2.29 (m, 10H). ESI-MS m/z: 406 (M+H)+.
実施例１４５：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.27-7.31 (m, 2H), 6.56-6.63 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.93-4.05 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 1.22-2.23 (m, 16H), 0.91 (m, 3H). ESI-MS m/z: 365 (M+H)+.
実施例１４６：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.26-7.30 (m, 2H), 6.56-6.62 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 2H), 1.21-2.25 (m, 14H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: 351 (M+H)+.
ESI-MS m/z: 351 (M+H)+.
実施例７８：シス−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド
実施例７８をやはり、中間体１３から以下の通り調製した。
［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、中間体１３）を、塩化メチレン（１．０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）中の塩化水素４Ｍを加えた。混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレン（１．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、２−メチルイソニコチン酸（０．００５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．０１５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒｔで４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２４〜９５％。アセトニトリル２８〜５６％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．３分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社））で精製して、表題化合物、シス−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−２−メチル−イソニコチン−アミド０．００８ｇ（８０％）を白色固形物としてを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.76-3.90 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.82-2.12 (m, 6H), 1.48-1.64 (m, 3H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、中間体１３）を、塩化メチレン（１．０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）中の塩化水素４Ｍを加えた。混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレン（１．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、２−メチルイソニコチン酸（０．００５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．０１５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒｔで４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２４〜９５％。アセトニトリル２８〜５６％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．３分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社））で精製して、表題化合物、シス−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−２−メチル−イソニコチン−アミド０．００８ｇ（８０％）を白色固形物としてを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.76-3.90 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.82-2.12 (m, 6H), 1.48-1.64 (m, 3H). ESI-MS m/z: 382 (M+H)+.
実施例７８に類似の方式で、表１中の実施例６８〜７０、７７および９３〜９４を、０．０３〜０．１６ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体１３および市販の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸、２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸、ピリミジン−４−カルボン酸、イソニコチン酸、２−メチルイソニコチン酸、６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸から作製した。
実施例６８：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 6.81-6.87 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 2.06-2.29 (m, 3H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.33-1.80 (m, 5H). ESI-MS m/z: 386 (M+H)+.
実施例６９：：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.05-2.27 (m, 3H), 1.37-1.96 (m, 7H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例７８に類似の方式で、表１中の実施例３８〜４０を、０．０６ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体１４および市販のカルボン酸、すなわち、３−フルオロ安息香酸、ピコリン酸および６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から作製した。
実施例３８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.16-3.93 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.23-1.52 (m, 10H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例７８に類似の方式で、表１中の実施例５４〜５６を、０．０３ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体１５および市販のカルボン酸、すなわち、ピコリン酸、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸およびピラジン−２−カルボン酸から作製した。
実施例５４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.57 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 6.55-6.62 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.34-1.80 (m, 5H). ESI-MS m/z: 386 (M+H)+.
実施例５５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 6.56-6.63 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.07-2.29 (m, 3H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.35-1.83 (m, 5H). ESI-MS m/z: 401 (M+H)+.
実施例７８に類似の方式で、表１中の実施例４１を、０．０５ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体１６および市販の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から作製した。
実施例４１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.28-1.33 (m, 10H). ESI-MS m/z: 433 (M+H)+.
実施例７８に類似の方式で、表１中の実施例５８、８４〜８５、８９〜９２、９６および１４９を、０．０４〜０．０８ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体１７および市販のカルボン酸、すなわち、３−クロロ安息香酸、３−メチル−安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、３，４−ジフルオロ安息香酸、２−フルオロ安息香酸、２−メチル−イソニコチン酸、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸および５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキシリックス酸から作製した。
実施例５８：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.94-4.15 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.04-2.19 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 5H), 1.47-1.66 (m, 3H). ESI-MS m/z: 399 (M+H)+.
実施例８４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.04-2.22 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.39-1.65 (m, 3H). ESI-MS m/z: 379 (M+H)+.
実施例８５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.50-1.93 (m, 8H). ESI-MS m/z: 401 (M+H)+.
実施例８９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.80-7.86 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 3H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.44-2.00 (m, 8H). ESI-MS m/z: 383 (M+H)+.
実施例１４９：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16-8.22 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.07-2.24 (m, 3H), 1.86-1.97 (m, 2H), 1.56-1.78 (m, 4H), 1.34-1.42 (m, 1H). ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
実施例８３：シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンジル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド
実施例８３を、前述のスキーム２の方法によって中間体１８から、以下の通り調製した。
０℃のシス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−ｔｌ）−アミド（０．１００ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、中間体１８）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル（０．０４１ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、水で急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／０から０／１００）によって精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンジル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド０．１１５ｇ（８８％）を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 6H), 4.45 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.95-2.12 (m, 4H), 1.70-1.89 (m, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 1H). ESI-MS m/z: 378 (M+H)+.
０℃のシス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−ｔｌ）−アミド（０．１００ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、中間体１８）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル（０．０４１ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、水で急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／０から０／１００）によって精製して、表題化合物、シス−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンジル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド０．１１５ｇ（８８％）を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 6H), 4.45 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.95-2.12 (m, 4H), 1.70-1.89 (m, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 1H). ESI-MS m/z: 378 (M+H)+.
実施例８３に類似の方式で、表１中の実施例１５３〜１５５を、０．１１ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体１８および市販のヨードメタン、ヨードエタン、および１−ヨードプロパンから作製した。
実施例１５３：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.95-2.14 (m, 3H), 1.26-1.87 (m, 7H). ESI-MS m/z: 302 (M+H)+.
実施例１５４：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.26-1.87 (m, 7H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316 (M+H)+.
実施例１５５：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 1H), 1.25-1.87 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330 (M+H)+.
実施例９７：シス−ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例９７を、前述のスキーム１の方法によって中間体２４から、以下の通り調製した。
５，５−ジフルオロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（０．３７ｍｍｏｌ）から調製された粗シス−７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、およびトリエチルアミン（０．１４１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．３７ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン−２−カルボニルクロリド・ＨＣｌ（５７．３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２７〜９５％。アセトニトリル３８〜６８％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．３分の間で用いた。流速：１００ｍＬ／分．移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社）））で精製して、表題化合物、ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド２７ｍｇを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 4.40-4.56 (m, 1H), 3.77-3.91 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.24-2.44 (m, 3H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.93 (ddt, J = 3.4, 12.8, 34.1 Hz, 1H), 1.73 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
５，５−ジフルオロ−１−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（０．３７ｍｍｏｌ）から調製された粗シス−７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、およびトリエチルアミン（０．１４１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．３７ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン−２−カルボニルクロリド・ＨＣｌ（５７．３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜ｒｔで撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２７〜９５％。アセトニトリル３８〜６８％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．３分の間で用いた。流速：１００ｍＬ／分．移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社）））で精製して、表題化合物、ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド２７ｍｇを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 4.40-4.56 (m, 1H), 3.77-3.91 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.24-2.44 (m, 3H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.93 (ddt, J = 3.4, 12.8, 34.1 Hz, 1H), 1.73 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
実施例９８、９９、１０１および実施例１０２：
それぞれピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド；ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド；ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド；およびピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド。
それぞれピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド；ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド；ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド；およびピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド。
実施例１０１および１０２を、スキーム１の方法によって、ピリジン−２−カルボニルクロリドおよび前述のスキーム６におけるステップｉおよびｊによってトランス−９，９−ジフルロ（difluro）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４，５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（中間体２４のステップ７）から作製することができる、中間体Ａ−３（Ｒ２は３−フルオロフェニルである）から作製した。
実施例９７および実施例１０１〜１０２のトランス−ジアステレオマーの混合物を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ、２５０×２０ｍｍ（Ｄｉａｃｅｌ）；移動相：ヘキサン中の１５％イソプロパノール；流速：１４ｍＬ／分；２５４ｎｍのＵＶ）によって分離して、各ジアステレオマーの２つの鏡像異性体を得た。キラルＨＰＬＣから得られた第１のピークを、任意に実施例９９、ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドとして割り当て、キラルＨＰＬＣから得られた第２のピークを、実施例１０１、ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドとして任意に割り当て、キラルＨＰＬＣから得られた第３のピークを、実施例９８、ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドとして任意に割り当て、キラルＨＰＬＣから得られた第４のピークを、実施例１０２、ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドとして任意に割り当てた。
実施例９８：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 4.40-4.56 (m, 1H), 3.77-3.91 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.24-2.44 (m, 3H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.93 (ddt, J = 3.4, 12.8, 34.1 Hz, 1H), 1.73 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
実施例９９：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 4.40-4.56 (m, 1H), 3.77-3.91 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.24-2.44 (m, 3H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.93 (ddt, J = 3.4, 12.8, 34.1 Hz, 1H), 1.73 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
実施例１００：シス−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
実施例１００を、前述のスキーム２１の方法によって中間体１から、以下の通り調製した。
１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０８０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、中間体１）、２−ホルミル安息香酸メチル（０．０４７ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および酢酸１滴の混合物を、終夜ｒｔで撹拌した。反応混合物を、氷で急冷し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、シス−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン０．０１３ｇ（１２％）ならびにトランスジアステレオマー０．０３２ｇ（２８％）を得た。ＴＬＣプレート上の低極性スポットを、トランスとして割り当て、極性スポットを、シス、実施例１００として割り当てた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.85 (m,1H), 7.74 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 2.18-2.34 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 3H), 1.55-1.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 395 (M+H)+.
１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０８０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、中間体１）、２−ホルミル安息香酸メチル（０．０４７ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および酢酸１滴の混合物を、終夜ｒｔで撹拌した。反応混合物を、氷で急冷し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、シス−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン０．０１３ｇ（１２％）ならびにトランスジアステレオマー０．０３２ｇ（２８％）を得た。ＴＬＣプレート上の低極性スポットを、トランスとして割り当て、極性スポットを、シス、実施例１００として割り当てた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.85 (m,1H), 7.74 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 2.18-2.34 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 3H), 1.55-1.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 395 (M+H)+.
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
本発明の化合物の絶対立体化学を決定するために、（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドを、前述のスキーム１の方法によって中間体３から、以下の通り作製した。
（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−アピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１３０ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、中間体３）を、塩化メチレン（１０．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０７０８ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸クロリド（０．１０１ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒｔで１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、表題化合物０．２０ｇ（９３％）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 5H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 4H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.87 (s, 3H). ESI-MS m/z: 459 (M+H)+.
（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−２−アザ−アピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１３０ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、中間体３）を、塩化メチレン（１０．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０７０８ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、（１Ｓ）−（−）−カンファン酸クロリド（０．１０１ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒｔで１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、表題化合物０．２０ｇ（９３％）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 5H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 4H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.87 (s, 3H). ESI-MS m/z: 459 (M+H)+.
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドの単結晶（single cystal）を、メタノール中で成長させ、その絶対構造を、Ｘ線によって決定し確認した。
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドに類似の方式で、（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドを、０．５４ｍｍｏｌ反応スケールで中間体３６および（１Ｓ）−（−）−カンファン酸から作製した。（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドの単結晶を、メタノール中で成長させ、その絶対構造を、Ｘ線によって決定し確認した。
実施例１２９：シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例１２９を、前述のスキーム２の方法によって中間体２６から、以下の通り調製した。
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のシス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−フルオロヨードベンゼン（２８７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、封管に入れた。反応混合物を、１００℃で終夜加熱した。粗混合物を、ｒｔまで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、アンモニア水／水（１：１、２×２０ｍＬ）および食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（２５ｇシリカゲルカートリッジ；勾配：ＤＣＭ中の０から５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド１３５ｍｇ（３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.0, 1H), 7.94 (d, J= 8.2, 1H), 7.83 (d, J = 5.0, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.35-1.74 (m, 6H), 1.69 (t, J = 12.8, 1H). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のシス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−アミド（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３−フルオロヨードベンゼン（２８７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、封管に入れた。反応混合物を、１００℃で終夜加熱した。粗混合物を、ｒｔまで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、アンモニア水／水（１：１、２×２０ｍＬ）および食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（２５ｇシリカゲルカートリッジ；勾配：ＤＣＭ中の０から５０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド１３５ｍｇ（３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.0, 1H), 7.94 (d, J= 8.2, 1H), 7.83 (d, J = 5.0, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.35-1.74 (m, 6H), 1.69 (t, J = 12.8, 1H). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
実施例１２９の２つの鏡像異性体の混合物を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ、２５０×２０ｍｍ（Ｄｉａｃｅｌ）；移動相：ヘキサン中の１５％イソプロパノール；流速：１４ｍＬ／分；２５４ｎｍのＵＶ）によって分離して、２つの鏡像異性体を得た。キラルＨＰＬＣから得られた第１のピークを、実施例１０３、２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドとして任意に割り当て、キラルＨＰＬＣから得られた第２のピークを、実施例１０４、２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミドとして任意に割り当てた。
実施例１２９に類似の方式で、表１（下記）中の実施例１０５を、０．２１６ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体２６および市販の３，５−ジフルオロヨードベンゼンから作製した。
実施例１２９に類似の方式で、表１（下記）の実施例１０６および１１０〜１１２を、０．０９７〜０．２３３ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体２８および市販の４−フルオロヨードベンゼン、３，５−ジフルオロヨードベンゼン、２−クロロ−５−フルオロピリジン、４−クロロ−２−メチルピリミジンから作製した。
実施例１２９に類似の方式で、表１（下記）中の実施例１０７〜１０９を、０．０９３〜０．２３３ｍｍｏｌ反応スケールで、それぞれ中間体２７および市販の３−フルオロヨードベンゼン、４−クロロ−２−メチルピリミジン、２−クロロ−５−フルオロピリジンから作製した。
実施例１２９に類似の方式で、表１（下記）中の実施例１２８を、０．２１４ｍｍｏｌ反応スケールで、中間体２９および市販の４−クロロ−２−メチルピリミジンから作製した。
実施例１０３および１０４に類似の方式で、表１（下記）中の実施例１１０、１０９、および１２８を、キラルＨＰＬＣによって、これらの対応する鏡像異性体、すなわち、それぞれ実施例１１３（第１のピーク）および１１４（第２のピーク）、１２０（第１のピーク）および１２１（第２のピーク）、ならびに１２７（第１のピーク）に分離した。
実施例１０３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.0, 1H), 7.94 (d, J= 8.2, 1H), 7.83 (d, J = 5.0, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.35-1.74 (m, 6H), 1.69 (t, J = 12.8, 1H). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
実施例１０４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.0, 1H), 7.94 (d, J= 8.2, 1H), 7.83 (d, J = 5.0, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.35-1.74 (m, 6H), 1.69 (t, J = 12.8, 1H). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
実施例１０５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 5.0, 1H), 8.57 (d, J = 5.0, 1H), 7.84 (d, J = 5.0, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.59-6.51 (m, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.40-1.97 (m ,8H). ESI-MS m/z: 437 (M+H)+.
実施例１０６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.58-8.55 (m, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 4.57-4.43 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 2H), 2.70-1.81 (m, 7H), 1.73 (t, J = 12.8, 1H). ESI-MS m/z: 404 (M+H)+.
実施例１０７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45-1.84 (m, 6H), 1.75 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 418 (M+H)+.
実施例１０８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.19-3.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40-1.82 (m, 6H), 1.72 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 416 (M+H)+.
実施例１０９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.43-1.83 (m, 6H), 1.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 419 (M+H)+.
実施例１１０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.64 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.46-1.82 (m, 6H), 1.71 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 422 (M+H)+.
実施例１１１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.17-3.98 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.42-1.81 (m, 6H), 1.74 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 405 (M+H)+.
実施例１１２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.58-8.51 (m, 2H), 8.22-8.16 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.22-3.97 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.43-1.82 (m, 6H), 1.71 (t, J = 12.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 402 (M+H)+.
実施例１１３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.64 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.46-1.82 (m, 6H), 1.71 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 422 (M+H)+.
実施例１１４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.64 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.46-1.82 (m, 6H), 1.71 (t, J = 12.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 422 (M+H)+.
実施例１２０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.40-2.07 (m, 5H), 1.96-1.78 (m, 1H), 1.67 9t, J = 12.3, 1H). ESI-MS m/z: 419 (M+H)+.
実施例１２１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.40-2.07 (m, 5H), 1.96-1.78 (m, 1H), 1.67 9t, J = 12.3, 1H). ESI-MS m/z: 419 (M+H)+.
実施例１２７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.43-1.83 (m, 6H), 1.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 419 (M+H)+.
実施例１２８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.40-2.07 (m, 5H), 1.96-1.78 (m, 1H), 1.67 9t, J = 12.3, 1H). ESI-MS m/z: 419 (M+H)+.
実施例１１５：シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例１１５を、前述のスキーム２３の方法によって中間体３０から、以下の通り調製した。
シス−１３−アミノ−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン（３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）および２−メチルピリミジン−４−カルボン酸（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（５０８ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中の０から７０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って中間体（３００ｍｇ）を得、これを、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、それに続いて、水（５ｍＬ）中で３．０Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中の０から８０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って、表題化合物、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド１９０ｍｇ（２つのステップに対して４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.65 (tt, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.96-2.76 (m, 5H), 2.59 (dd, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H), 2.44-2.09 (m, 5H). ESI-MS m/z: 415 (M+H)+.
シス−１３−アミノ−９−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン（３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）および２−メチルピリミジン−４−カルボン酸（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（５０８ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中の０から７０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って中間体（３００ｍｇ）を得、これを、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、それに続いて、水（５ｍＬ）中で３．０Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中の０から８０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って、表題化合物、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド１９０ｍｇ（２つのステップに対して４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.65 (tt, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.96-2.76 (m, 5H), 2.59 (dd, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H), 2.44-2.09 (m, 5H). ESI-MS m/z: 415 (M+H)+.
実施例１１５に類似の方式で、表１（下記）中の実施例１２４を、１．１５ｍｍｏｌ反応スケールで中間体３１および市販の６−メチルピコリン酸から作製した。
実施例１２４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.43-2.07 (m, 5H). ESI-MS m/z: 396 (M+H)+.
実施例１２３：シス−３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−ベンズアミド
実施例１２３を、前述のスキーム２３の方法によって中間体３１から、以下の通り調製した。
シス−１３−アミノ−９−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン（３７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で３−フルオロベンゾイルクロリド（２２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（勾配：ヘキサン中の０から７０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って、中間体（３００ｍｇ）を得、これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、それに続いて、水（５ｍＬ）中の３．０Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中の０から８０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って、表題化合物、シス−３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−ベンズアミド１６２ｍｇ（２つのステップに対して２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.51 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 14.6, 5.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.33-2.11 (m, 4H). ESI-MS m/z: 399 (M+H)+.
シス−１３−アミノ−９−（３−フルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．１．４．３］テトラデカン−８−オン（３７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で３−フルオロベンゾイルクロリド（２２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（勾配：ヘキサン中の０から７０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って、中間体（３００ｍｇ）を得、これをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、それに続いて、水（５ｍＬ）中の３．０Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中の０から８０％ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って、表題化合物、シス−３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−ベンズアミド１６２ｍｇ（２つのステップに対して２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.51 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 14.6, 5.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.33-2.11 (m, 4H). ESI-MS m/z: 399 (M+H)+.
実施例１１６：シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオルフェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例１１７：トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオルフェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
経路１：実施例１１６および１１７を、前述のスキーム２３の方法によって実施例１１５から、以下の通り調製した。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（４０ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（７．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水で急冷し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、２つのジアステレオマーを得た。ＨＰＬＣから得られた第１のピーク（逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系で精製した。勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で１８〜９５％。アセトニトリル２３〜４６％の間の緩やかな勾配を、０．６〜３．０分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径）を、実施例１１６、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオルフェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（４ｍｇ）として割り当て、ＨＰＬＣから得られた第２のピークを実施例１１７、トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオルフェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（６ｍｇ）として割り当てた。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（４０ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（７．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水で急冷し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、２つのジアステレオマーを得た。ＨＰＬＣから得られた第１のピーク（逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系で精製した。勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で１８〜９５％。アセトニトリル２３〜４６％の間の緩やかな勾配を、０．６〜３．０分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径）を、実施例１１６、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオルフェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（４ｍｇ）として割り当て、ＨＰＬＣから得られた第２のピークを実施例１１７、トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオルフェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（６ｍｇ）として割り当てた。
実施例１１６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.67-6.60 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.01-4.17 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.01-1.44 (m, 5H). ESI-MS m/z: 417 (M+H)+.
実施例１１７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.67-6.58 (m, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.16-1.72 (m, 6H). ESI-MS m/z: 417 (M+H)+.
経路２：実施例１１７をやはり、以下の通り作製した。
シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃でＴＨＦ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）中でＬ−セレクトリド１．０Ｍを加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、氷で急冷した。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物５ｍｇ（２５％）を得た。
シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃でＴＨＦ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）中でＬ−セレクトリド１．０Ｍを加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、氷で急冷した。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物５ｍｇ（２５％）を得た。
実施例１１７に類似の方式（経路２）で、表１（下記）中の実施例１２５を、０．１７６ｍｍｏｌ反応スケールで実施例１２３から作製した。
実施例１２５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (br s, 1H), 7.62-7.46 (m, 3H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 2H), 2.26-2.01 (m, 4H), 1.81 (dq, J=14.4, 4.6 Hz, 2H), 1.64 (dq, J=9.7, 4.0 Hz, 1H), 1.45 (dq, J=13.4, 9.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 401 (M+H)+.
実施例１１７に類似の方式（経路２）で、表１（下記）中の実施例１２６を、０．１１４ｍｍｏｌ反応スケールで実施例１２４から作製した。
実施例１２６：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.21-2.00 (m, 3H), 1.83-1.73 (m, 3H). ESI-MS m/z: 398 (M+H)+.
実施例１１９：シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例１１８：トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例１１９および１１８を、前述のスキーム２３の方法によって実施例１１５から調製した。
シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（３０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、エーテル（０．０５ｍＬ）中で−７８℃でメチルマグネシウムブロミド３．０Ｍを加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、水で急冷した。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２４〜９５％。アセトニトリル２６〜５６％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．４分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分．移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径）によって精製し２つのジアステレオマーを得た。ＨＰＬＣから得られた第１のピークを、実施例１１９、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（２ｍｇ）として割り当て、ＨＰＬＣから得られた第２のピークを、実施例１１８、トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（３ｍｇ）として割り当てた。
シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（３０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、エーテル（０．０５ｍＬ）中で−７８℃でメチルマグネシウムブロミド３．０Ｍを加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、水で急冷した。水層を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２４〜９５％。アセトニトリル２６〜５６％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．４分の間で用いて近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分．移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径）によって精製し２つのジアステレオマーを得た。ＨＰＬＣから得られた第１のピークを、実施例１１９、シス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（２ｍｇ）として割り当て、ＨＰＬＣから得られた第２のピークを、実施例１１８、トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（３ｍｇ）として割り当てた。
実施例１１８：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.60-2.41 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.92 (d, J = 14.2, 1H), 1.74-1.54 (m, 3H), 1.38 (s, 3H). ESI-MS m/z: 431 (M+H)+.
実施例１１９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.60-2.41 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.92 (d, J = 14.2, 1H), 1.74-1.54 (m, 3H), 1.38 (s, 3H). ESI-MS m/z: 431 (M+H)+.
実施例１２２：トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−フルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド
実施例１２２を、前述のスキーム２３の方法によって実施例１１７から、以下の通り調製した。
トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオルフェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（粗、＜０．１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２０．３μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中の０から７０％ ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って、表題化合物、トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−フルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド２ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.54 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.22-5.05 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.09-1.92 (m, 3H), 1.74-1.54 (m, 2H). ESI-MS m/z: 419 (M+H)+.
トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオルフェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド（粗、＜０．１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２０．３μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した。水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中の０から７０％ ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフィーを行って、表題化合物、トランス−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−フルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−アミド２ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.54 (tt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.22-5.05 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.09-1.92 (m, 3H), 1.74-1.54 (m, 2H). ESI-MS m/z: 419 (M+H)+.
実施例１３１：シス−３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−ベンズアミド
実施例１３１を、前述のスキーム２２（ステップｃ）の方法によって実施例１３０から、以下の通り作製した。
シス３−フルオロ−−Ｎ−［−２−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ジクロロメタン２０ｍＬを加えた。溶液を−７０℃で冷却した。ジクロロメタン中の２Ｍ三臭化ホウ素２ｍＬを加え、混合物をｒｔまでゆっくりと加温し、ｒｔで４０時間撹拌した。
シス３−フルオロ−−Ｎ−［−２−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ジクロロメタン２０ｍＬを加えた。溶液を−７０℃で冷却した。ジクロロメタン中の２Ｍ三臭化ホウ素２ｍＬを加え、混合物をｒｔまでゆっくりと加温し、ｒｔで４０時間撹拌した。
反応を冷水で急冷し、有機層を分離した。沈殿物を、ＤＣＭおよび酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２５〜９５％。アセトニトリル２７〜５６％の間の緩やかな勾配を、０．７５〜３．４分の間で用いて、近接して溶出する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：酢酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ジーエルサイエンス株式会社））で精製して表題化合物５０ｍｇ（２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 1H), 6.58 (s,br, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 2.24 - 1.44 (m, 10H). ESI-MS m/z: 383.0 (M+H)+.
実施例１５７：３−フルオロ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−ベンズアミド
実施例１５７を、前述のスキーム２４の方法によって中間体３５から、以下の通り作製した。
４−［７−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸０ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の塩化水素４Ｍを加え、混合物を終夜ｒｔで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物（シス／トランス：３／２；ＬＣ−ＭＳ方法Ｃで、０．７７分のＲＴを有する第１のピークをシスとして割り当て、０．８１分のＲＴを有する第２のピークをトランスとして割り当てた。）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。３−フルオロ−Ｎ−（１−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（０．０１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ，３７％水溶液）を加え、それに続いて、ナトリウムトリアセトキシボロンヒドリド（０．０４３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜ｒｔで撹拌し、次いで、氷で急冷した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して２．５分で５〜９５％。アセトニトリル５〜２０％の間の緩やかな勾配を０．５〜２．０分の間で用いた。流速：７７ｍＬ／分．移動相添加物：ギ酸アンモニウム８４ｍＭ。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１９×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径）で精製して、表題化合物３−フルオロ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−ベンズアミド０．０１１ｇ（２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.5 (s, 0.6 H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 5.92 (d, J = 6.8 Hz, 0.4 H), 4.55-4.65 (m, 0.4 H), 4.27-4.37 (m, 0.6 H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.29 (s, 1.8 H), 2.28 (s, 1.2H), 1.30-2.24 (m, 16H). ESI-MS m/z: 388 (M+H)+.
４−［７−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸０ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３５ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の塩化水素４Ｍを加え、混合物を終夜ｒｔで撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２つのジアステレオマーの混合物（シス／トランス：３／２；ＬＣ−ＭＳ方法Ｃで、０．７７分のＲＴを有する第１のピークをシスとして割り当て、０．８１分のＲＴを有する第２のピークをトランスとして割り当てた。）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。３−フルオロ−Ｎ−（１−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル）−ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（０．０１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ，３７％水溶液）を加え、それに続いて、ナトリウムトリアセトキシボロンヒドリド（０．０４３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜ｒｔで撹拌し、次いで、氷で急冷した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して２．５分で５〜９５％。アセトニトリル５〜２０％の間の緩やかな勾配を０．５〜２．０分の間で用いた。流速：７７ｍＬ／分．移動相添加物：ギ酸アンモニウム８４ｍＭ。カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１９×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径）で精製して、表題化合物３−フルオロ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］−ベンズアミド０．０１１ｇ（２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.5 (s, 0.6 H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 5.92 (d, J = 6.8 Hz, 0.4 H), 4.55-4.65 (m, 0.4 H), 4.27-4.37 (m, 0.6 H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.21-3.34 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.29 (s, 1.8 H), 2.28 (s, 1.2H), 1.30-2.24 (m, 16H). ESI-MS m/z: 388 (M+H)+.
実施例１５９：２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］アミド
実施例１５９を、前述のスキーム１の方法によって中間体３６から、以下の通り作製した。
中間体３６（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、６−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボキシリックス酸（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜ｒｔで撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃで除去し、得られた残留物をスペクトロメトリー（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．９分で２５〜９５％。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径）で精製して、表題化合物２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］アミド２６ｍｇ（２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.0 (bs, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.56-6.63 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 1 H), 3.73-3.80 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04-2.26 (m, 3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.34-1.80 (m, 5H). ESI-MS m/z: 417 (M+H)+.
中間体３６（５Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、６−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボキシリックス酸（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜ｒｔで撹拌した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃで除去し、得られた残留物をスペクトロメトリー（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．９分で２５〜９５％。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径）で精製して、表題化合物２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−７−イル］アミド２６ｍｇ（２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.0 (bs, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.56-6.63 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 1 H), 3.73-3.80 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04-2.26 (m, 3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.34-1.80 (m, 5H). ESI-MS m/z: 417 (M+H)+.
実施例１６０〜１６２は、本明細書中のスキーム２３において概説された方法によって化合物２３から作製することができ、前述のスキーム６において概説されたステップの方法によって市販の５−ヒドロキシ−イソフタル酸（化合物２２）の還元から作製することができる。
実施例１６３〜１７７は、本明細書中のスキーム１９において概説された方法によって化合物４１（Ｒ２＝３−フルオロフェニルまた３，５−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロフェニル）から作製することができ、これを、本明細書中のスキーム８において概説された方法によって、市販の４−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物３２）から作製することができる。
実施例１７８〜２０１は、本明細書中のスキーム２０において概説された方法によって、化合物４９（Ｒ２＝３−フルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルまたは４−フルオロフェニル）から作製することができ、これを、本明細書中のスキーム９において概説された方法によって化合物８から作製することができ、これを、前述のスキーム４において概説されたステップの方法によって市販のシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（化合物７）のエステル化によって容易に作製することができる。
４． 本発明の化合物の薬理学的評価
本発明の化合物を、インビトロおよびインビボで試験しており、後述の通りアッセイでインビトロおよびインビボで試験することができる。
本発明の化合物を、インビトロおよびインビボで試験しており、後述の通りアッセイでインビトロおよびインビボで試験することができる。
インビトロアッセイ
放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイを［J.A.O'Brienら．Mol Pharmacol.、2003年、64巻、731〜740頁］に記載されている通りわずかに修正して実施した。簡単にいうと、解凍後、膜ホモジネートを、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ結合緩衝液中で［３Ｈ］２−メチル−６−フェニルエチニル−ピリジン（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）ろ過結合のための４０μｇタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度まで再懸濁した。インキュベーションには、５ｎＭ［３Ｈ］ＭＰＥＰ、メンブランおよび緩衝液または様々な濃度の化合物が含まれる。サンプルを、振とうしながら室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合を１０μＭ ＭＰＥＰで定義した。インキュベーション後、サンプルを（０．２５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））に予浸した）ＧＦ／Ｃフィルターでろ過し、次いで、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ０．５ｍＬ（ｐＨ７．４）と共にＴｏｍｔｅｃ（登録商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ９６（登録商標）Ｍａｃｈ ＩＩＩ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｔｏｍｔｅｃ、Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）を用いて４回洗浄した。
放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイを［J.A.O'Brienら．Mol Pharmacol.、2003年、64巻、731〜740頁］に記載されている通りわずかに修正して実施した。簡単にいうと、解凍後、膜ホモジネートを、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ結合緩衝液中で［３Ｈ］２−メチル−６−フェニルエチニル−ピリジン（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）ろ過結合のための４０μｇタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度まで再懸濁した。インキュベーションには、５ｎＭ［３Ｈ］ＭＰＥＰ、メンブランおよび緩衝液または様々な濃度の化合物が含まれる。サンプルを、振とうしながら室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合を１０μＭ ＭＰＥＰで定義した。インキュベーション後、サンプルを（０．２５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））に予浸した）ＧＦ／Ｃフィルターでろ過し、次いで、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ０．５ｍＬ（ｐＨ７．４）と共にＴｏｍｔｅｃ（登録商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ９６（登録商標）Ｍａｃｈ ＩＩＩ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｔｏｍｔｅｃ、Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）を用いて４回洗浄した。
ＩＣ５０値を、阻害曲線から導き、Ｋｉ値を、［Y.Cheng and W.H.Prusoff Biochem.Pharmacol.1973年、22巻、3099〜3108頁］に記載されているＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの方程式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、その飽和等温式から導いた、受容体におけるその解離定数である）。実施例２、４、５、２３、および２５についてのＫｉ値は、それぞれ２５０ｎＭ、７４、９５、１９０、１３０であった。
ネガティブまたはポジティブアロステリック活性について試験するためのカルシウム動員アッセイ
ラット代謝型グルタミン酸受容体５（ｒｍＧｌｕＲ５）についてのｃＤＮＡおよびヒト代謝型グルタミン酸受容体５（ｈｍＧｌｕＲ５）のｃＤＮＡは、Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（京都大学）から寛大にも寄贈された。ｒｍＧｌｕＲ５またはｈｍＧｌｕＲ５は、ＨＥＫ２９３細胞系において安定して発現し、３７℃、ＣＯ２５％で補充（１０％ウシ胎児血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび０．７５ｍＭ Ｇ１４１８）したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で増殖させた。アッセイより２４時間前に、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３８４ウェル黒壁マイクロタイタープレートに播種した。アッセイ直前に、培地を吸引し、細胞は、アッセイ緩衝液（ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、加えて２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２．５ｍＭプロベニシド（probenicid））に３μＭ Ｆｌｕｏ−４／０．０１％プルロン酸を用いて１時間ＣＯ２５％で３７℃で色素添加した（２５μＬ／ウェル）。過剰な色素を捨てた後、細胞を、アッセイ緩衝液中で洗浄し、３０μＬ／ウェルに等しい最終体積で積層した。基底の蛍光を、４８８ｎｍの励起波長および５００から５６０ｎｍの発光範囲を有する蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）でモニターした。レーザ励起エネルギーを、基底の蛍光読み取り値がおよそ１０，０００相対蛍光単位であるように調整した。細胞を、試験しようとする化合物の存在下でグルタマートのＥＣ２０濃度またはＥＣ８０濃度で刺激し、どちらもアッセイ緩衝液で希釈し、相対蛍光単位を、定義された間隔（曝露＝０．６秒）で室温で３分間にわたって測定した。陰性対照から導いた基底の読み取り値を、すべてのサンプルから減算した。蛍光の最大変化を、各ウェルについて算出した。蛍光の最大変化から導いた濃度反応曲線を、非線形回帰（ヒル式）によって分析した。ネガティブモジュレーターは、化合物がＥＣ８０グルタマート反応の濃度依存的阻害をもたらす場合、これらの濃度反応曲線から同定することができる。例証された化合物、実施例１〜５７を、ｒｍＧｌｕＲ５を用いたネガティブアロステリック調節についての上記アッセイで試験した。すなわち、ＦＬＩＰＲ最大の阻害は、８１％から９９％の範囲であり、ＦＬＩＰＲ ＩＣ５０は、２．２ｎＭから５１００ｎＭの範囲であった。実施例をまた、ｈｍＧｌｕＲ５を用いた上記アッセイで試験した。実施例５８〜９６の場合、ＦＬＩＰＲ最大の阻害は、７３％から９５％の範囲であり、ＦＬＩＰＲ ＩＣ５０は、３．３ｎＭから５００ｎＭの範囲であり；実施例９７〜９９の場合、ＦＬＩＰＲ最大の阻害は、８８％から９３％の範囲であり、ＦＬＩＰＲ ＩＣ５０は、４．３ｎＭから４４０ｎＭの範囲である。実施例１００〜１６０の場合について、ＦＬＩＰＲ最大の阻害は、４７％から９３％の範囲であり、ＦＬＩＰＲ ＩＣ５０は、４．３ｎＭから４４０ｎＭの範囲である。
ラット代謝型グルタミン酸受容体５（ｒｍＧｌｕＲ５）についてのｃＤＮＡおよびヒト代謝型グルタミン酸受容体５（ｈｍＧｌｕＲ５）のｃＤＮＡは、Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（京都大学）から寛大にも寄贈された。ｒｍＧｌｕＲ５またはｈｍＧｌｕＲ５は、ＨＥＫ２９３細胞系において安定して発現し、３７℃、ＣＯ２５％で補充（１０％ウシ胎児血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび０．７５ｍＭ Ｇ１４１８）したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で増殖させた。アッセイより２４時間前に、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３８４ウェル黒壁マイクロタイタープレートに播種した。アッセイ直前に、培地を吸引し、細胞は、アッセイ緩衝液（ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、加えて２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２．５ｍＭプロベニシド（probenicid））に３μＭ Ｆｌｕｏ−４／０．０１％プルロン酸を用いて１時間ＣＯ２５％で３７℃で色素添加した（２５μＬ／ウェル）。過剰な色素を捨てた後、細胞を、アッセイ緩衝液中で洗浄し、３０μＬ／ウェルに等しい最終体積で積層した。基底の蛍光を、４８８ｎｍの励起波長および５００から５６０ｎｍの発光範囲を有する蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）でモニターした。レーザ励起エネルギーを、基底の蛍光読み取り値がおよそ１０，０００相対蛍光単位であるように調整した。細胞を、試験しようとする化合物の存在下でグルタマートのＥＣ２０濃度またはＥＣ８０濃度で刺激し、どちらもアッセイ緩衝液で希釈し、相対蛍光単位を、定義された間隔（曝露＝０．６秒）で室温で３分間にわたって測定した。陰性対照から導いた基底の読み取り値を、すべてのサンプルから減算した。蛍光の最大変化を、各ウェルについて算出した。蛍光の最大変化から導いた濃度反応曲線を、非線形回帰（ヒル式）によって分析した。ネガティブモジュレーターは、化合物がＥＣ８０グルタマート反応の濃度依存的阻害をもたらす場合、これらの濃度反応曲線から同定することができる。例証された化合物、実施例１〜５７を、ｒｍＧｌｕＲ５を用いたネガティブアロステリック調節についての上記アッセイで試験した。すなわち、ＦＬＩＰＲ最大の阻害は、８１％から９９％の範囲であり、ＦＬＩＰＲ ＩＣ５０は、２．２ｎＭから５１００ｎＭの範囲であった。実施例をまた、ｈｍＧｌｕＲ５を用いた上記アッセイで試験した。実施例５８〜９６の場合、ＦＬＩＰＲ最大の阻害は、７３％から９５％の範囲であり、ＦＬＩＰＲ ＩＣ５０は、３．３ｎＭから５００ｎＭの範囲であり；実施例９７〜９９の場合、ＦＬＩＰＲ最大の阻害は、８８％から９３％の範囲であり、ＦＬＩＰＲ ＩＣ５０は、４．３ｎＭから４４０ｎＭの範囲である。実施例１００〜１６０の場合について、ＦＬＩＰＲ最大の阻害は、４７％から９３％の範囲であり、ＦＬＩＰＲ ＩＣ５０は、４．３ｎＭから４４０ｎＭの範囲である。
ポジティブモジュレーター（ＰＡＭ）は、化合物がＥＣ２０グルタマート反応の濃度依存性増加をもたらす場合、これらの濃度反応曲線から同定することができる。
サイレントアロステリックモジュレーター（ＳＡＭ）は、放射性リガンドアッセイおよびカルシウム動員アッセイから得られた結果に基づいて同定することができる。化合物が、放射性リガンドアッセイに基づいた受容体のアロステリック部位に活発にに結合するが、カルシウム動員アッセイにおいて測定可能な内在性の効果を有さない場合、化合物はＳＡＭである。
インビボアッセイ
実施例５は、［K.Njung'e、K.and S.L.Handley、Pharmacology、Biochemistry and Behavior、1991年、38巻、63〜67頁］に記載されているものに類似のマウスのガラス玉覆い隠し（ｍＭＢ）アッセイにおいて３０ｍｐｋ（ｓｃ）で統計的に有意なインビボ抗不安効果を示した。図１を参照されたい。
実施例５は、［K.Njung'e、K.and S.L.Handley、Pharmacology、Biochemistry and Behavior、1991年、38巻、63〜67頁］に記載されているものに類似のマウスのガラス玉覆い隠し（ｍＭＢ）アッセイにおいて３０ｍｐｋ（ｓｃ）で統計的に有意なインビボ抗不安効果を示した。図１を参照されたい。
ｍＭＢ試験についてより具体的には、体重２５から３０ｇの成体の雄ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を用いた。すべての動物を、試験の少なくとも１週間前に１２：１２の明／暗サイクル（午前６：００に点灯する）の標準のコロニー室で群飼した。食物および水を自由に提供した。動物を秤量し、尾を標識し、試験前に治療群に無作為に割り当てた。
各試験について、マウスを、ビヒクルもしくは試験化合物の注射の６０分後、または陽性対照ブスピロンの注射の３０分後に、１．５インチ（ｉｎ）のＡｓｐｅｎ ｂｅｄｄｉｎｇ（ＰＷＩブランド）および２列にした１０個のガラス玉（試験ゲージ当たり合計で２０個のガラス玉）を含む試験ゲージに個別に置いた。フィルタートップを用いて、各試験ゲージを覆った。３０分後、マウスを試験ゲージから取り出し、マウスの飼育ケージに戻した。十分に可視可能な（床敷きで覆われた部分が２／３に満たない）ガラス玉の数をカウントし、２０から減算して覆い隠したガラス玉の数を出す。１群当たり１２匹のマウスを試験した。
試験には多重検定が含まれ、各試験は塩酸ブスピロン（ＢＵＳ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）（陽性対照）および／または式（Ｉ）の化合物を評価するために実施した。各化合物を、試験直前に２０％β−シクロデキストリン（式（Ｉ）の化合物）または蒸留水（ＢＵＳ）に溶解し、指示された前処置時間（すなわち、３０、６０、または１２０分の前処理）で皮下（ＳＣ）または腹腔内（ＩＰ）注射によって、１種または複数の用量（３、１０、および／または３０ｍｇ／ｋｇなど）で投与した。用量は、体重１ｋｇ当たりの薬物（塩の形態）のｍｇ数で表した。データを、一元配置ＡＮＯＶＡを事後のダネット検定と共に用いて分析した。
インビボにおける抗不安効果は、［N.A.Mooreら、Behavioural Pharmacology.1994年、5巻、196〜202頁］に記載されている改変されたＧｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ葛藤試験によって試験することもできる。例えば、より具体的には、げっ歯類のオペラントチャンバー（ＥＮＶ−００７ＣＴ、Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．（Ｇｅｏｒｇｉａ、ＶＴ））および防音チャンバー（ＥＮＶ−０１８ＭＤ、Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）を用い、各チャンバーは、室内照明、合図灯、プログラム可能なショッカー（ＥＮＶ−４１４、Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｉｎｃ．）によってフットショックを送るグリッド床および食物ホッパーを装備する。２つのレバーは、食物ホッパーのどちらかの側に設置する。ラットを、左側レバーにのみ応答するよう訓練する。食物強化を用いる（例えば、Ｄｕｓｔｌｅｓｓ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｐｅｌｌｅｔ、４５ｍｇ、ＢｉｏＳｅｒｖ、（Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ、ＮＪ））。ＭＥＤ−ＰＣＩＶソフトウェア（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）を用いて実験セッションを行い、データを収集した。
葛藤手順を開始する前に、動物を、最初に定率強化スケジュール（ＦＲ１、２、５、および１０）でレバー押しするように訓練する。動物が連続２日間のＦＲ１０スケジュールで２５の報酬を得てから、動物は、３つのコンポーネントの葛藤スケジュールで訓練し始める。３つのコンポーネントは以下の通りである。（１）平均３０秒の可変時間スケジュールでレバーを押すよう強化する、罰を与えない食物強化の可変間隔３０秒（ＶＩ３０）スケジュール（この期間の持続時間は９分であり、後部の室内照明のイルミネーションによってのみ信号が送られる）；（２）その直後に、全暗によって信号が送られる３分のタイムアウト期間（ＴＯ）（応答は記録するが、報酬も罰も与えない）；（３）３分間の間に１０回レバーを押すごとに食物およびフットショック（０．３ｍＡ、５００ｍｓ）を同時に与える、罰を与える強化の定率強化１０（ＦＲ１０）スケジュール（このコンポーネントは、各レバーの上側の後部の室内照明および合図灯のイルミネーションによって信号が送られる）。これらの３つのコンポーネントを毎日３０分のセッションの間に同じ順序で２回繰り返す。
応答が安定した割合で５日間観察された（有意な浮き沈みの傾向がない）場合に試験を開始する。動物を、例えば、水曜日および金曜日にラテン方格デザインを用いて試験する。動物は、それ自体の対照として使用し、すべての処置を受けた。ベースライン能力を維持するために、動物を残りの平日３日間も訓練する。
試験を、体重４２６〜５６７ｇ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））の１２匹の成体の、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った。動物を、制御された温度（６８〜７２°Ｆ）および１２時間の明／暗サイクル（０６：００に点灯）で維持したコロニー室でペア飼育する。水については動物に自由に摂取させるが、月曜日から木曜日までの訓練／試験後の食物はＢａｃｏｎ Ｌｏｖｅｒ’ｓ Ｔｒｅａｔｓ（ＢｉｏＳｅｒｖ）１５ｇに制限する。金曜日から日曜日は、ケージを変え日曜日に食物を取り除くまで、動物にＬａｂ Ｄｉｅｔ ５０１２ Ｒａｔ Ｄｉｅｔ（ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＬＬＣ、Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ、ＭＯ）を自由に摂取させる。
試験には多重検定が含まれ、各試験は参照化合物または式（Ｉ）の化合物を評価するために行う。参照抗不安薬としては、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムおよびブスピロンが挙げられ、これらは食塩水または水に溶解し、ｓｃ、ｉｐ、および／またはｐ．ｏで投与する。試験化合物は２０％β−シクロデキストリンに溶解し、ｐＨをＮａＨＣＯ３で７に調整する。各試験について、評価しようとする化合物を、ビヒクル対照群と比較して２ｍＬ／ｋｇの注射容量を用いて試験の６０分前にｐ．ｏ．投与によって１つまたは複数の用量（１０、２０、３０および／または５０ｍｇ／ｋｇなど）で試験する。用量は、体重１ｋｇ当たりの薬物（塩の形態）のｍｇ数として表す。データを、反復測定ＡＮＯＶＡを事後のダネット検定と共に用いて分析した。
抗不安薬が罰を与える飲水を増加させるため、Vogelら［Psychopharmacologia、1971年、21巻、1〜7頁］によって記載される「フォーゲル葛藤試験（Vogel Conflict Test）」を用いて式（Ｉ）の化合物の抗不安活性を検出した。試験において、ラットにおよそ４８時間水を与えず、次いで、ラットを１ｃｍずつ間隔をあけたステンレス綱棒（０．４ｃｍ）からなる床を有する透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）封入容器（１５×３２×３４ｃｍ）に別個に置いた。封入容器の背壁を、不透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）で作り、それによって、実験動物から観察者を隠した。反対の壁の中心で、床上５ｃｍに、金属製の水注ぎ口をケージ内に突出させ、ショック発生装置（Ａｐｅｌｅｘ：タイプ０１１３４６）の一方の極に接続した。ショック発生装置の他方の極を金属製のグリッド床に接続した。
ラットを、水注ぎ口を見つけるまで探索させた。次いで、飲水するたびに、ラットがなめ始めてから２秒後、わずかな電気ショック（１．７ｍＡ、１ｓ）を与えた。罰を与える飲水の数を３分試験の間カウントした。試験を１群当たり１０匹のラットで、盲検で行った。試験には、ＬＥＳ試験で後述の通り調製し投与された参照化合物および式（Ｉ）の化合物を用いた多重検定が含まれた。上記文献に記載の雄Ｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ（Ｈａｎｓ）ラットを、環境順化条件が達成された後、用いた。データを、独立スチューデントのｔ検定を用いて、治療された群を適当な対照と比較することにより分析した。
実施例８２はフォーゲル葛藤試験において１０ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）で有意な活性を示し、実施例２５は３０ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）で有意な活性を示した。それぞれ図２および３を参照されたい。実施例１４７は、フォーゲル葛藤試験において３、１０および３０ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）で有意な活性を示した（図４参照）。
式（Ｉ）の化合物は、抗うつの効果についてインビボで評価することができる。うつ病様作用の評価を［J.F.Cryanら、Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2005年、29巻、547〜569頁。］に記載されているものに類似の強制水泳試験を用いて測定した。試験のために用いられる動物は、体重２２から２４ｇの成体の雄ＮＩＨ Ｓｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ））であり、これを環境順化させ、ｍＭＢ試験に用いたマウスと共に前述のように収容した。
マウス強制水泳試験（ｍＦＳＴ）の場合、マウスを、ビヒクルもしくは試験化合物の注射の６０分後、または陽性対照であるイミプラミン塩酸塩（ＩＭＩ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の注射の３０分後に、深さ１１ｃｍの水道水（２３〜２５℃）を含む透明なＰｙｒｅｘ（登録商標）シリンダー（直径１１ｃｍ、高さ１６．５ｃｍ）に個別に置いた。イミプラミンを等張食塩水で調製し、試験化合物を、ｍＭＢ試験で前述の通り調製した。用いた用量は、ｍＭＢ試験で前述の通りとすることができる。浮上、水泳、およびもがき反応（「よじ登り」）にかかった時間の百分率を、６分のセッションの間測定する。水泳セッションを、ビデオでモニターし、Ｂｉｏｂｓｅｒｖｅ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ＦＳＴ装置およびソフトウェア（Ｂｉｏｂｓｅｒｖｅ ＧｍｂＨ、Ｂｏｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてリアルタイムで分析することができる。群サイズは、マウス１２匹から１３匹までの範囲とすることができる。用量は、体重１ｋｇ当たりの薬物（塩の形態）のｍｇ数で表す。データを、一元配置ＡＮＯＶＡを事後のダネット検定と共に用いて分析した。
本発明の化合物のインビボにおける効果は、インビボにおける行動性の動物モデルの以下の限定しない例を用いることによって評価することもできる。以下の行動性モデルを、対応する障害または疾患を治療するための本発明の化合物の効力を決定するために有用な唯一のモデルとして意図するものではない。
本発明の化合物はまた、［Walker and Davis.Biol.Psychiatry、1997年、42巻、461〜471頁］に記載されている光増強驚愕反応（ＬＥＳ：light-enhanced startle）反射方法を用いて、抗不安効果についてインビボで評価することもできる。驚愕反応は、高い強度の予想外の刺激に応答する骨格筋群の同調的な収縮である。大部分の感覚のモダリティは用いることができるが、それが容易に制御されることから音を最も頻繁に使用する。したがって、十分な強度のショートバーストが起こる（例えば、１１５ｄＢ）とき、不随意驚愕反応が起こる。高い光線レベルは、ラットなどの夜行性の種において驚愕反応を増加させ、この効果は、任意の前条件づけを必要としない。不安を和らげる薬剤である抗不安薬は、光照射による驚愕反応を減少させる。
ＬＥＳ試験の場合、市販の防音の驚愕チャンバー（例えば、ＳＲ−ＬＡＢ（商標）Ｓｔａｒｔｌｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）からなる装置は用いることができる。すべての実験上のイベントおよびデータ記録は、コンピュータプログラム（例えば、ＳＲ−ＬＡＢ（商標）制御ユニット）により制御することができる。ラットを、ストレインゲージを含む底板に取り付けられる、ラットよりもわずかに大きい小型のＰｅｒｓｐｅｘ（登録商標）シリンダー中の、驚愕チャンバー内に置く。驚愕反応中に起こるようなラットの垂直方向の運動により、底板を変形させ、運動のサイズ、すなわち、驚愕反応のサイズに比例するストレインゲージに電流を発生させる。拡声器を、ラットの頭上に直接置いて背音および刺激を与える。光源（２５００〜３５００Ｌｕｘ）を、各驚愕チャンバーに設置する。
ＬＥＳ試験は、２つの２０分セッション（最初に消灯して、次いで点灯する）からなり、そのうち最初の５分は習慣化のためであり、その間、強度７０ｄＢの暗騒音をチャンバー内で生成する。各習慣化期間の終わりに、１１０ｄＢの１０回の刺激を与えて動物を慣らす。その後、３種の試験タイプを、擬似ランダムの順序で、それぞれ８回与える。試験を１５〜２５秒毎に分ける。試験タイプは、１００、１０５または１１０ｄＢの驚愕であり、その間、１００、１０５または１１０ｄＢで白色雑音の４０ｍｓバーストを与え、その結果、驚愕反応をもたらす。照明もしくは雑音なしの５分間で、２つのセッションを区切る。用いることができる適当なラット種には、雄のＲｊ：Ｗｉｓｔｅｒ（Ｈａｎｓ）ラット（試験開始時体重１８０〜２８０ｇで、試験当たりの体重の最大の範囲が５０ｇ）（Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）が含まれる。ラットは、試験の少なくとも５日に、食物および水を自由に摂取させ実験室条件に順応させるべきである。環境順化条件は、科学文献に記載されているものおよび／または当業者に公知のものと同等であるべきである。
驚愕プラットフォームからの出力を、驚愕刺激の発生から開始して４０ｍｓの間記録する。３つの変数を各試験について記録する。すなわち、記録期間全体にわたる平均的な応答、ピーク応答およびピーク到達時間応答である。驚愕強度を、各ラットについて暗もしくは明条件下の各タイプの８つの試験を平均し、光（ＬＥＳ）によって引き起こされる驚愕振幅（平均値およびピーク値）における百分率の増加を算出することにより算出する。ピーク到達時間応答は、反応時間の尺度である。
試験を、例えば、１群当たり１２匹のラットを用いて非盲検で行う。各テストが参照化合物（例えば、クロルジアゼポキシド）、比較化合物（例えば、プレガバリン）および／または本発明の化合物を評価するために行われる場合、試験には多重検定が含まれる。例えば、試験１において、クロルジアゼポキシドおよびプレガバリンなどの公知の抗不安薬を用い、それに続いて、試験２は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）を用い、次いで、試験３を、本発明の化合物を用いて行う。あるいは、各試験は、同時に、または順次および同時のいくつかの組み合わせで、行うことができる。各試験について、評価しようとする化合物を、ビヒクル対照群と比較して試験の６０分前にｐ．ｏ投与によって１種または複数の用量（１、３、１０、３０および／または１００ｍｇ／ｋｇなど）で試験する。試験前、試験化合物は、蒸留水中で１０分間意図された最高用量を冷却撹拌することにより溶解性について試験することができる。可溶性の場合、蒸留水は、ビヒクルとして働くことができる。不溶性の場合、試験化合物は、蒸留水中の０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に懸濁することができる。用量は、溶液中の化合物については、重量対容積（Ｗ／Ｖ）原液として調製して、次いで、連続的に希釈（Ｖ／Ｖ）することができ、または懸濁液中の化合物については別々に計量してもよい（Ｗ／Ｖ）。
各試験について、データを、独立スチューデントのｔ検定を用いて治療群をビヒクル対照と比較することにより分析する。各群のＬＥＳは、各治療群内で、対応スチューデントのｔ検定を用いて暗明条件下で驚愕反応の強度を比較することにより分析する。
抗うつ効果は、ＦＳＴにおけるＦｌｉｎｄｅｒｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｌｉｎｅ（ＦＳＬ）ラットおよび［D.H.Overstreet and G.Griebel Pharmacol Biochem Behav.、2005年、82巻、1号：223〜227頁］に記載されている社会的相互作用試験を用いて評価することができる。より具体的には、本発明の化合物を、２０％ＨＰ−β−シクロデキストリンにおいておよびビヒクル対照に対して調製することにより複数の用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇなど）で試験する。ＦＳＬビヒクル対照群に加えて、Ｆｌｉｎｄｅｒｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｌｉｎｅラットのビヒクル対照群を試験する。試験化合物を、１４日間ＩＰ注射（２ｍｇ／ｋｇ注射容積）によって毎日投与する。動物を、Overstreet and Griebel 2005年に記載されている通り、１５日目に、１４日目における注射の２２〜２４時間後に、社会的相互作用および強制水泳試験において試験する。１群当たり６から８匹の動物を試験する。
抗不安および抗うつ効果は、ＨＰＡ軸フィードバック（Ｄａｖｉｄら、２００７年、Ｓａｎ ＤｉｅｇｏでのＳＦＮ ｍｅｅｔｉｎｇ）を減少させるためのパラダイムを用いて評価することもできる。飲料水中のコルチコステロンの慢性送達に基づいたこのモデルは、マウスにおいて不安様およびうつ病様行動を引き起こす。このモデルは、４週間または７週間コルチコステロンの高用量（３５μｇ／ｍＬ）の持続した投与からなるが、低用量（７μｇ／ｍＬ）の投与からはなっていない。このような治療は、３０分のオープンフィールド試験（ＯＦ）の間の活動領域の中心に費やした時間およびそこへの侵入の数の減少によって示される通り、Ｃ５７Ｂｌ６／ＮＴａｃマウス系統における不安様およびうつ病様行動を示し、全体の歩行は、変わらなかった。また、摂餌までの待ち時間が、新規性抑制摂餌（novelty suppressed feeding）（ＮＳＦ）パラダイムに提起されたコルチコステロン治療マウスにおいて増加した。コルチコステロン治療が、飼育ケージ（見慣れた環境）における食餌摂取を変更しなかったので、食餌待ち時間の変化は、食欲の変化または根底にある代謝異常によるものではなかった。重要なことには、血漿−濃度として測定した、急性のストレス要因（６分の強制水泳試験（ＦＳＴ））への副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびコルチコステロン（ＣＯＲＴ）応答を、Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスにおいて鈍らせた。これらの結果を、ＣＤ１系統マウスにおいて確認した。抗うつ薬イミプラミン（４０ｍｇ／ｋｇ／日ｉｐ）およびフルオキセチン（１８ｍｇ／ｋｇ／日ｉｐ）による３週間の治療は、ＯＦ、ＮＳＦおよびＦＳＴにおける７週間のコルチコステロン治療によってもたらされた不安様およびうつ病様効果を後退させた。
かかる試験において、８〜１０週齢のＣ５７Ｂｌ／６Ｎｔａｃ系統（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ（Ｄｅｎｍａｒｋ））の成体の雄マウス２４０匹、これらを、試験前に（例えば、１２時間（０６：００〜１８：００）明暗周期で２２℃でケージ当たり５匹）、自由に利用可能な食物および水と共に少なくとも１週間施設に環境順化させるために放置する。
本発明の化合物（飼料中１日１ｋｇ当たり３０もしくは６０ｍｇ）、フルオキセチン（飲料水中１日１ｋｇ当たり１８ｍｇ）またはビヒクル（飲料水中０．４５％β−シクロデキストリン、βＣＤ）を、ビヒクルまたはコルチコステロン（３５μｇ／ｍＬ）と共に飲料水によって治療したマウスに投与する。以下に示される治療の７週間後、マウスを以下の行動試験において試験した。すなわち、ＯＦ、ＮＳＦ、ＦＳＴおよびスクロース吹きかけ毛づくろい（sucrose splash grooming）試験である。治療を、３週間飲料水によって与えるβＣＤまたはコルチコステロン（３５μｇ／ｍＬ）で開始した（１群当たりのマウス、ｎ＝２００）。その後、βＣＤまたはコルチコステロンによる投与は継続し、マウスを以下の通りさらに４週間マウス３０匹を８群に分ける。
１〜８週 ３〜７週
ビヒクル（βＣＤ） ビヒクル
ビヒクル（βＣＤ） フルオキセチン、１８ｍｇ／ｋｇ
ビヒクル（βＣＤ） 試験化合物、３０ｍｇ／ｋｇ
ビヒクル（βＣＤ） 試験化合物、６０ｍｇ／ｋｇ
３５μｇ／ｍＬ／日コルチコステロン ビヒクル
３５μｇ／ｍＬ／日コルチコステロン フルオキセチン、１８ｍｇ／ｋｇ
３５μｇ／ｍＬ／日コルチコステロン 試験化合物、３０ｍｇ／ｋｇ
３５μｇ／ｍＬ／日コルチコステロン 試験化合物、６０ｍｇ／ｋｇ
ビヒクル（βＣＤ） ビヒクル
ビヒクル（βＣＤ） フルオキセチン、１８ｍｇ／ｋｇ
ビヒクル（βＣＤ） 試験化合物、３０ｍｇ／ｋｇ
ビヒクル（βＣＤ） 試験化合物、６０ｍｇ／ｋｇ
３５μｇ／ｍＬ／日コルチコステロン ビヒクル
３５μｇ／ｍＬ／日コルチコステロン フルオキセチン、１８ｍｇ／ｋｇ
３５μｇ／ｍＬ／日コルチコステロン 試験化合物、３０ｍｇ／ｋｇ
３５μｇ／ｍＬ／日コルチコステロン 試験化合物、６０ｍｇ／ｋｇ
マウスを、この順序で、すなわち、ＯＦ、ＮＳＦ、スクロース吹きかけ試験、次いで、マウスＦＳＴ（１群当たり動物１５匹）で行動パラダイムにおいて試験する。
オープンフィールド試験
運動活性をＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）オープンフィールドボックス４３×４３ｃｍ２（ＭＥＤ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｇｅｏｒｇｉａ、ＶＴ）中で１０分セッションで定量する。２組の１６パルス変調赤外フォトビームを、２．５ｃｍ離れている反対側の壁に置いて、x-y歩行移動を記録する。部屋の中央に置いた４０Ｗ白色電球は、床面高さで約２００−ｌｘのイルミネーションを提供した。活性チャンバーは、１００ｍｓ分解能でデータサンプリングのためにインターフェースで接続したコンピュータである。コンピュータは、各オープンフィールドを中心および周囲領域に分けたグリッド線を定義し、４本の線のそれぞれは、各壁から１１ｃｍである。依存性の測定は、中心に費やした全時間、中心への侵入の数および全移動距離で割った中心の移動距離である。全運動活性を、全移動距離（ｃｍ）として定量する。
運動活性をＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）オープンフィールドボックス４３×４３ｃｍ２（ＭＥＤ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｇｅｏｒｇｉａ、ＶＴ）中で１０分セッションで定量する。２組の１６パルス変調赤外フォトビームを、２．５ｃｍ離れている反対側の壁に置いて、x-y歩行移動を記録する。部屋の中央に置いた４０Ｗ白色電球は、床面高さで約２００−ｌｘのイルミネーションを提供した。活性チャンバーは、１００ｍｓ分解能でデータサンプリングのためにインターフェースで接続したコンピュータである。コンピュータは、各オープンフィールドを中心および周囲領域に分けたグリッド線を定義し、４本の線のそれぞれは、各壁から１１ｃｍである。依存性の測定は、中心に費やした全時間、中心への侵入の数および全移動距離で割った中心の移動距離である。全運動活性を、全移動距離（ｃｍ）として定量する。
新規性抑制摂餌
新規性抑制摂餌（ＮＳＦ）は、競争する意欲、すなわち、食べる欲求および明るく点灯した活動領域の中心に踏み込む恐怖を引き出す葛藤試験である。食餌を開始する待ち時間を、古典的な抗不安薬が減少させるため、不安様行動の指数として用いる。ＮＳＦを、前述の通り５分間行う（Santarelliら、2003年）。簡単にいうと、試験装置は、プラスチックボックス５０×５０×２０ｃｍからなるものであった。床を、およそ２ｃｍの木製の床敷きで覆う。行動試験より２４時間前に、すべての食物を、飼育ケージから取り除く。試験時に、食物（規則的な飼料）の単一のペレットを、ボックスの中心に位置した白い紙のプラットフォーム上に置く。動物を迷路の隅に置き、ストップウオッチを直ちにスタートさせる。目的とする測定（咀嚼）を、マウスが臀部で座り、前足を使って噛みついているとき記録する。この試験の直後、マウスを飼育ケージに移し、５分で消費した食物の量を測定する（飼育ケージ摂餌量）。マウスを明期中試験する。抗うつ薬が、食欲に対する様々な効果を有することが知られているため、摂餌する欲求を、試験直後に動物を飼育ケージ（見慣れた環境）に戻すことにより評価する。次いで、５分間にわたって消費した食物の量を測定する。
新規性抑制摂餌（ＮＳＦ）は、競争する意欲、すなわち、食べる欲求および明るく点灯した活動領域の中心に踏み込む恐怖を引き出す葛藤試験である。食餌を開始する待ち時間を、古典的な抗不安薬が減少させるため、不安様行動の指数として用いる。ＮＳＦを、前述の通り５分間行う（Santarelliら、2003年）。簡単にいうと、試験装置は、プラスチックボックス５０×５０×２０ｃｍからなるものであった。床を、およそ２ｃｍの木製の床敷きで覆う。行動試験より２４時間前に、すべての食物を、飼育ケージから取り除く。試験時に、食物（規則的な飼料）の単一のペレットを、ボックスの中心に位置した白い紙のプラットフォーム上に置く。動物を迷路の隅に置き、ストップウオッチを直ちにスタートさせる。目的とする測定（咀嚼）を、マウスが臀部で座り、前足を使って噛みついているとき記録する。この試験の直後、マウスを飼育ケージに移し、５分で消費した食物の量を測定する（飼育ケージ摂餌量）。マウスを明期中試験する。抗うつ薬が、食欲に対する様々な効果を有することが知られているため、摂餌する欲求を、試験直後に動物を飼育ケージ（見慣れた環境）に戻すことにより評価する。次いで、５分間にわたって消費した食物の量を測定する。
吹きかけ試験
毛づくろい待ち時間を、３週のフルオキセチン治療がある場合またはない場合でコルチコステロンレジメンの終了時（７週目の終わり）に評価する。この試験は、マウスの鼻部に１０％スクロース溶液２００μｌを吹きかけることからなる。次いで、毛づくろい頻度を記録する。
毛づくろい待ち時間を、３週のフルオキセチン治療がある場合またはない場合でコルチコステロンレジメンの終了時（７週目の終わり）に評価する。この試験は、マウスの鼻部に１０％スクロース溶液２００μｌを吹きかけることからなる。次いで、毛づくろい頻度を記録する。
マウス強制水泳試験
［Dulawaら、Neuropsychopharmcol.、2004年、29巻、1321〜1330頁；Holickら、Neuropsychopharmcol.、2008年、33巻、2号：406〜417頁］に記載されている改変された強制水泳試験手順を用いる。マウスを、２３〜２５℃に維持される水１８ｃｍを含むガラスシリンダー（高さ：２５ｃｍ、直径：１０ｃｍ）に個別に置き、ビデオ撮影は、シリンダーの側面に直接位置させた三脚取付けカメラにより６分間である。水泳およびよじ登りの増加は、それぞれラット［例えば、Cryan and Lucki Pharmcol.&Exp.Therap.、2000年、295巻、3号：1120〜1126頁を参照のこと］およびマウス［例えば、Dulawaら（2004年）；Holickら（2008年）を参照のこと］におけるセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の系の活性化に関連付けられる。したがって、支配的な行動（水泳、不動またはよじ登る）を、６分の試験期間のうちの終わりの４分間をここに記録する。
［Dulawaら、Neuropsychopharmcol.、2004年、29巻、1321〜1330頁；Holickら、Neuropsychopharmcol.、2008年、33巻、2号：406〜417頁］に記載されている改変された強制水泳試験手順を用いる。マウスを、２３〜２５℃に維持される水１８ｃｍを含むガラスシリンダー（高さ：２５ｃｍ、直径：１０ｃｍ）に個別に置き、ビデオ撮影は、シリンダーの側面に直接位置させた三脚取付けカメラにより６分間である。水泳およびよじ登りの増加は、それぞれラット［例えば、Cryan and Lucki Pharmcol.&Exp.Therap.、2000年、295巻、3号：1120〜1126頁を参照のこと］およびマウス［例えば、Dulawaら（2004年）；Holickら（2008年）を参照のこと］におけるセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の系の活性化に関連付けられる。したがって、支配的な行動（水泳、不動またはよじ登る）を、６分の試験期間のうちの終わりの４分間をここに記録する。
抗不安様の特性はまた、これらの追加の試験を用いて評価することができる。すなわち、（１）［S.E.File and P.Seth European Journal of Pharmacology、2003年．463巻、35〜53頁］に記載されている社会的相互作用、および（２）［S.M.Korte and S.F.De Boer European Journal of Pharmacology、2003年、463巻、163〜175頁］に記載されている高架十字迷路である。
パーキンソン病（ＰＤ）は、［E.H.Leeら、Chin.J.Physiol.、1992年、35巻、4号：317〜36頁］に記載されている通りラットにおいてＭＰＴＰの神経毒性を測定することによって評価することができる。また、動物における実験により誘導された線条体のＤＡ欠乏は、［W.Schultz Prog.Neurobiol.、1982年、18巻、2〜3号：121〜66頁］に記載されている通り、パーキンソニズムの妥当なモデルである。ある種の物質のカテコールアミン作動性ニューロンを損傷する能力は、［L.E.Annettら、Exp.Neurol.、1994年、125巻、2号：228〜46頁］に記載されている通り、動物におけるＤＡ欠乏症をもたらすために広範に用いられている。ＰＤは、［N.Breysseら、J.Neurosci.、2002年、22巻、13号：5669〜5678頁；D.Rylanderら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、2009年、330巻、１号：227〜235頁；およびL.Chenら、「Chronic, systemic treatment with a metabotropic glutamate receptor 5 antagonist in 6-hydroxydopamine partially lesioned rats reverses abnormal firing of dopaminergic neurons」、Brain Res.、2009年、1286巻、192〜200頁］に記載されている通り、６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）により誘導される神経毒性を測定することにより評価することもできる。
脆弱Ｘ症候群は、［Q.J.Yanら、Neuropharmacol.、2005年、49巻、1053〜1066頁］に記載されているｆｍｒ１ｔｍ１Ｃｇｒマウスモデルならびに［G.Dolenら、Neuron、2007年、56巻、955〜962頁］に記載されているｍＧｌｕＲ５発現を選択的に低減したＦｍｒ１ノックアウトマウスを用いて評価することができる。
臨床前に、動物はまた、統合失調症に伴う症状の遮断／減弱について評価することができる。統合失調症の動物モデルにおける陽性症状は、［R.Depoortereら、Neuropsychopharmacology、2003年、28巻、11号：1889〜902頁］に記載されている歩行運動活性の同時の平行な変化を伴うドーパミン（ＤＡ）活性の全レベルの変化、［W.J.Freedら、Neuropharmacology、1984年、23、2A：175〜81頁；F.Sams-Dodd Neuropsychopharmacology、1998年 19巻、1号：18〜25頁］に記載されている精神病または歩行運動機能亢進モデルの誘導によるＤ−アンフェタミン（ＡＭＰＨ）およびフェンシクリジン（ＰＣＰ）を測定することにより評価することができる。例えば、Depoortereら、2003年は、典型的および非定型的な抗精神病効果を有する化合物を特徴付けることによる、陽性の総体的症状および副作用プロフィールに関する、歩行運動活性、カタレプシー、よじ登りおよび常同症を評価するための試験を記載している。アポモルフィン誘導よじ登り、常同症およびカタレプシー（ＡＩＣ）の減弱は、［Y.K.Fungら、Pharmacol.Biochem.Behav.、1986年、24巻、1号：139〜41頁およびY.K.Fungら、Steroids、1987年、49巻、4〜5：287〜94頁］に記載されている通り評価することができる。さらに、統合失調症の陰性症状は、前述のF.Sams-Dodd、1998年に記載されている通り、ＰＣＰなどのＮＭＤＡアンタゴニストの影響下で社会的相互作用を測定することにより評価することができる。
アルツハイマー病のものを含めた記憶の認知症状は、［T.J.Gouldら、Behav.Pharmacol.、2002年、13巻、4号：287〜94頁およびA.O.Hammら、Brain、2003年、126巻、Pt2：267〜75頁］に記載されている恐怖条件づけパラダイムおよび［J.P.Aggletonら、Behav.Brain Res.、1996年、19巻、2号：133〜46頁］に記載されているラジアルアーム試験としてのかかるモデルによって評価することができ、空間的基準の記憶および学習は、［Morris.Learn.Motiv.、1981年、12巻、239〜260頁；B.Bontempiら、Eur.J.Neurosci.1996年、8巻、11号：2348〜60頁］に記載されているモーリス水迷路試験において評価することができる。より具体的には、モーリス水迷路試験において、円形の水槽（直径１５０ｃｍおよび高さ４５ｃｍ）を、水約３０ｃｍで満たし、２６〜２８℃で、脱出プラットフォーム（直径１５ｃｍ）が周辺の長さから１８ｃｍでおよび常に水面下１．５ｃｍの同じ位置に維持する。水は、非毒性の着色剤（例えば、粉乳）を加えて不透明にすることにより、プラットフォームが見えないようにする。動物に、１日にわたって単回の訓練セッションを行う。訓練セッションは、水迷路における連続する４つの試験からなり、それぞれは、６０秒で分けた。各試験の場合、動物を、水迷路における脱出プラットフォームから等距離の２ヵ所のうちの１ヵ所の出発点に置き、脱出プラットフォームを見出させる。動物を、新たな試験を開始する前に６０秒間脱出プラットフォームに残す。動物が、１２０秒以内にプラットフォームを見出さない場合、動物をその水から取り出し、プラットフォームに６０秒間置く。４つの試験の間、動物は、動物当たり無作為に決定した順序で各出発点から２回水迷路を出発する。環境順化条件で試験するための適当な動物は、例えば、ＬＥＳ試験について前述した通り雄のＲｊ：Ｗｉｓｔａｒ（Ｈａｎｓ）ラットである。
試験をビデオ撮影し、動物の行動を、ビデオトラッキングシステム（ＳＭＡＲＴ、Ｐａｎｌａｂ、Ｓ．Ｌ．、Ｃｏｒｎｅｌｌａ（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）、Ｓｐａｉｎ）を用いて分析する。各試験で取られた主要な尺度は、プラットフォームを見出す移動距離である。取られた第２の尺度は、水泳尺度および脱出の待ち時間である。試験を、試験群当たり、例えば、１２匹のラットを用いて盲検で行った。試験には、参照化合物およびＬＥＳ試験の前述の通り調製され投与される本発明の化合物を用いた多重検定が含まれる。各試験について、データを、一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、その後、ダネットｔ検定を用いて、治療群をビヒクル対照と比較することによって分析する。すべての試験における前述のフォーゲル葛藤試験との比較性を増大させるために、ラットを、試験のおよそ２４時間前に脱水状態にさせる（１日目）が、試験を水欠乏させないラットで行う（２日目）。
さらに、認知に関して、記憶および海馬の機能低下は、［M.Day and M.Good Neurobiol. Learn.Mem.、2005年、83巻、1号：13〜21頁］に記載されている卵巣切除した（ＯＶＸ）雌ラットにおけるシナプス可塑性の回復を測定することにより評価することができる。さらに、統合失調症による注意機能の変化は、［J.L.Muirら、Psychopharmacology(Berl)、1995年、118巻、1号：82〜92頁およびRobbinsら、Ann.N.Y.Acad.Sci.、1998年、846巻、222〜37頁］に記載されているＦｉｖｅ（５） Ｃｈｏｉｃｅ Ｓｅｒｉａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ Ｔｅｓｔ（５ＣＳＲＴ：５選択連続反応時間試験）によって試験することができる。
ヒトの患者は、当技術分野の範囲内の試験のいずれかによって認知性の疾患または障害について評価することができる。
鎮痛薬活性は、［Kim and Chung、Pain、1992年、50巻、355〜363頁］に記載されている神経障害性疼痛モデル（「チャン（Ｃｈｕｎｇ）モデル」）によって評価することができる。ラットにおける脊髄神経の緊密な結紮は、痛覚過敏、異痛症および自発痛を伴い、したがって、ヒトにおける末梢神経障害性疼痛のモデルを構成する。抗痛覚過敏（Antihyperalgesics）は、疼痛過敏症のこれらの慢性的な徴候を減らす。したがって、Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、ラットを麻酔し（ペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）、Ｌ４−Ｓ２レベルでの切開を行って、側腹部をスプレー剤のクロルヘキシジンで浄化してから左のＬ５神経を曝露する。純粋なアルコールで消毒した木綿糸（標準、非手術品質）を、Ｌ５神経の周囲に置き、単純な結紮によりＬ５神経の周囲できつく結ぶ。次いで、創傷を縫合し、ＣｏｔｈｉＶｅｔ（登録商標）（ｈｙｄｒｏｃｏｔｙｌｅ（チドメグサ属）チンキスプレー）（Ｎｅｏｇｅｎ（登録商標）Ｃｏｒｐ．、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）で噴霧する。ラットにクラモキシル（Clamoxyl）（０．６７ｍＬ／ｋｇ）のｓ．ｃ．注射を１回与え、放置して回復させる。手術の少なくとも２週間後、慢性疼痛状態が十分に導入されるとき、ラットを、両方の後足の触覚刺激および熱刺激を継続的に与える。
触覚刺激の場合、動物を、グリッド床の上に逆さにしたアクリル製プラスチックボックス（１８×１１．５×１３ｃｍ）の下に置く。次いで、電子Ｖｏｎ Ｆｒｅｙプローブ（Ｍｏｄｅｌ １６１０、ＢＩＯＳＥＢ、Ｖｉｔｒｏｌｌｅｓ Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅ）の先端を、まず障害のない後足、次いで、障害のある後足に力を増大させながら適用し、足を引っ込めるよう誘導するために必要な力を自動的に記録する。この手順を、３回行い、足当たりの平均の力を算出する。
熱刺激の場合、装置（Ｎｏ．７３７１、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ ＶＡ、Ｉｔａｌｙ）は、高架のガラス床に置いた個別のアクリル製プラスチックボックス（１７×１１×１３ｃｍ）からなる。ラットをそのボックスに置き、１０分間自由にして慣れさせた。次いで、可動式の赤外線輻射源（９６±１０ｍＷ／ｃｍ２）を、まず障害のない後足、次いで、障害のある後足に焦点を合わせ、足を引っ込める待ち時間を自動的に記録する。組織損傷を防止するために、熱源を４５秒後に自動的に切る。
化合物治療を受ける前に、すべての動物を、後足の触覚刺激を与え、障害のある後足の疼痛応答に基づいて一致した治療群に割り当てる。試験を、例えば、１群当たり１０匹の水欠乏したラットを用いて盲検で行う。試験用の適当な動物は、例えば、ＬＥＳ試験について前述した通り、雄のＲｊ：Ｗｉｓｔａｒ（Ｈａｎｓ）ラットである。試験には、参照化合物および本発明の化合物を用いた多重検定が含まれる。ＬＥＳ試験について前述したプレガバリンおよびＭＰＥＰに加えて、デュロキセチンは、糖尿病および線維筋痛症に伴う神経障害性疼痛に関して抗痛覚過敏であるから、参照化合物として用いることができる。化合物をＬＥＳ試験について前述した通り調製し投与する。試験は、治療間で１週間の最小限の洗い出しをし、同じバッチの手術されたラットを繰り返し用いて行うことができる。また、前述のフォーゲル葛藤試験との比較性を高めるために、すべての試験において、ラットを各試験のおよそ４８時間前に脱水させる。それぞれのＣｈｕｎｇモデル試験の場合、データは、独立スチューデントのｔ検定を用いて適当な対照と治療群を比較することによって分析する。
さらに、鎮痛／抗炎症活性は、［Wheeler-Acetoら、Psychopharmacology、1991年、104巻、35〜44頁）によって記載されるマウスにおけるホルマリン足試験（Formalin Paw Test）を用いてインビボで評価することができる。この試験の場合、マウスを、５％ホルマリン（２５μｌ）の足底内（intraplantar）注射を左足後部に投与する。この治療は、対照動物において足をなめるように促す。なめるのに費やす時間をホルマリン注射直後に開始し５分間カウントし（初期相）、ホルマリン注射の１５分後に開始する１５分間カウントする（遅延相）。
試験を、例えば、１群当たり１０匹のマウスを用いて盲検で行う。試験のための適当な動物は、例えば、試験の開始時に体重２０〜３０ｇ（実験当たり最大の範囲＝５ｇ）の雄のＲｊ：ＮＭＲＩマウス（Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ）である。動物を、ＬＥＳ試験において用いた動物について記載している通り環境順化する。試験には、参照化合物（例えば、モルヒネ）、比較化合物（例えば、ガバペンチンおよびデュロキセチン）、および本発明の化合物を用いた多重検定が含まれる。本発明の化合物は、ＬＥＳ試験において前述のように複数の用量で評価することができ、ビヒクル対照群と比較してホルマリンの６０分前にｓ．ｃ．で投与することができ、モルヒネ（６４ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）、ガバペンチン（３００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）およびデュロキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）を、ホルマリンの６０分前にｐ．ｏ．で投与する。データを、独立マンホイットニーのＵ検定を用いて治療群をビヒクル対照群と比較することによって分析する。
多発性硬化症は、［H.Y.Liuら、J.Neurosci.Res.、2002年、70巻、2号：238〜48頁］に記載されている実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルによって評価することができる。
当業者は、様々な変形形態および／または修正形態が、本発明の態様もしくは実施形態に対して作製できることおよびかかる変形形態および／または修正形態が、本発明の精神から逸脱することなく作製できることを認識している。したがって、添付した特許請求の範囲が本発明の精神および範囲内に属する通り、すべてのかかる同等の変形形態を包含するものとする。
参考文献、書物、特許および特許出願を含めた、本出願において引用した各参考資料参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (18)
- 式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、これは場合により、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロアルキル、アミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１、または−ＯＲ３０で独立に一置換、二置換、または三置換されており（式中、
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立に、アシル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルバマート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル置換基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロアルキル、またはアミノで場合により置換されている）；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
Ｒ７は、Ｈであり；または
Ｒ１およびＲ７はそれらが結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と一緒になって、１〜３個の追加のヘテロ原子を場合により含む単環式または二環式の４から１２員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する］；または
薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ１およびＲ２が両方ともアリールである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２が両方ともヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がアリールであり、Ｒ２がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ２がアリールである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１またはＲ２のいずれかがヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１またはＲ２のいずれかがアリールである、請求項１に記載の化合物。
- 少なくとも１つのアリールが、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２がシクロアルキル、ケトシクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
- 一置換、二置換、または三置換基が、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ−エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−エトキシ、メチル、メチルアミノ、メトキシ、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、フェニル、フラニル、ピロリジニル、チオフェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
- フェニル、ｌが、フッ素で場合により置換されている、請求項１０に記載の化合物。
- ｔｒａｎｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｔｒａｎｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
３−クロロ−Ｎ−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−シアノ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−シアノ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−シアノ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−クロロ−ベンズアミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｔｒａｎｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｔｒａｎｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｔｒａｎｓ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−オキソ−２−ピリジン−２−イル−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［１−オキソ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１−オキソ−２−ピリジン−２−イル−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１−オキソ−２−フェニル−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（１−オキソ−２−ｍ−トリル−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−３−クロロ−Ｎ−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３−シアノ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［１−オキソ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−イソニコチンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−２−メチルイソニコチンアミド；
ｃｉｓ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（２−ベンジル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−アミド；
ｃｉｓ−３−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル｝−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル｝−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル｝−ベンズアミド；
ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−２−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−イソニコチンアミド；
ｃｉｓ−６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
Ｎ−［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド；
ｃｉｓ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；または
ｃｉｓ−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｔｒａｎｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９，９−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｔｒａｎｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｓ，９Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
Ｎ−［（５Ｓ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（５Ｒ，７Ｓ）−９，９−ジフルオロ−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−フルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１，９−ジオキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−９−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｓ，７Ｒ）−９，９−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［９，９−ジフルオロ−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［９，９−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ３−フルオロ−Ｎ−［−２−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［（５Ｓ，７Ｓ）−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［（−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル｝−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−｛１−オキソ−２−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル｝−ベンズアミド；
ｃｉｓ−チアゾール−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−（１−オキソ−２−チアゾール−２−イル−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−ベンズアミド；
ｃｉｓ−チアゾール−２−カルボン酸［（２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
ｃｉｓ−チアゾール−２−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−ペンタン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ブチルアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−［１−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−（２−エチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−ベンズアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−（２−プロピル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−ベンズアミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−１−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
３−フルオロ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−ベンズアミド；
２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［（５Ｒ，７Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］アミド；または
薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。 - ピリジン−２−カルボン酸［９−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−９−フルオロ−９−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［９−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［８，８−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［８−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−８−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−８−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８，８−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−フルオロ−８−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−８−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［８，８−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［８−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−８−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［４，４−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；
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２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−アミド；または
薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。 - 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害の治療のための医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
- 認知性のまたは神経変性の疾患または障害が、気分障害、不安、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷誘導性神経変性、ＡＩＤＳ誘導性脳症、非ＡＩＤＳ誘導性脳症、脆弱Ｘ症候群、自閉症圏障害、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
- 胃食道逆流疾患または障害の治療のための医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
- アルコール依存の治療のための医薬品の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
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