KR20130027447A - 스피로락탐 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20130027447A
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하오 저우
귀잉 리
다리오 돌러
길 마
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 스피로락탐 유도체:
Figure pct00291

(식 중, R1 ~ R7 은 본원에서 정의된 바와 같음); 또는
그의 제약적으로 허용되는 염; 및 제약 조성물 및 이들의 용도를 제공한다.

Description

스피로락탐 유도체 및 그의 용도 {SPIROLACTAM DERIVATIVES AND USES OF SAME}
본 발명은 스피로락탐 유도체, 뿐만 아니라 이를 이용하는 제약 조성물 및 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 5 (mGlu5 수용체 또는 mGluR5) 의 알로스테릭 조절인자로서 작용하는 스피로락탐 유도체, 뿐만 아니라 이러한 화합물을 이용하는 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류 중추신경계에서 주요한 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트 신경전달을 조정하는 하나의 수단은 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 를 통해서이다; 또다른 수단은 이온성 수용체이다. 현재, 8 개의 mGluR 가 클로닝되었고, 서열 상동성, 선호되는 신호 전달 경로 및 약리학에 기초하여 3 개의 군으로 분류되었다. mGluR 의 군 I 은 mGluR1 및 mGluR5 를 포함하고, 한편 군 II 는 mGluR2 및 mGluR3 을 포함하고, 군 III 은 mGlu4, 6, 7 및 8 수용체를 포함한다.
mGlu 수용체는 정상적인 뇌기능에서, 뿐만 아니라 신경, 정신, 및 신경근육 장애에서 핵심적인 역할을 한다. mGlu5 수용체는 주로 시냅스후에 위치하고, 뇌변연부에서 고도로 발현된다. 또한, mGlu5 수용체는 시상, 척수, 및 미주 신경계에서, 뿐만 아니라 말초적으로 피부에서 신경 말단 및 C 섬유 상에서도 발현된다.
mGlu5 수용체에 대한 리간드는 말초 및 중추신경계 장애에 대해 장래성이 있는 것으로 밝혀졌다. 참고, 예, [G. Jaeschke 등, "mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential," Expert Opin. Ther. Patents, 2008, 18, 2: 123-142]. 그러나 어떤 사람들은 오르토스테릭 (orthosteric) 결합 자리를 표적화하는 글루타메이트 유사체가 뇌 침투성이 낮고 상이한 mGluR 아형에 대한 선택성이 불충분하기 때문에 제한적일 수 있다고 진술한다. 합성 아고니스트는 보통 대사적으로 안정하게 디자인되므로 수용체를 지속적으로 자극할 수 있다. 잠재적인 수용체 탈감작 문제 때문에, 이러한 지속적 자극은 바람직하지만은 않다. 또한, 수용체 점유에 관하여, 합성 안타고니스트는 수용체 기능을 지속적으로 차단할 수 있고, 이는 중추신경계 장애의 병리의 동역학과 양립할 수 없다.
그러나, 알로스테릭 조정을 통해 mGlu5 수용체에 대한 더욱 선별적이고 제어되는 "미세조정" 작용이 실현가능하다. 참고, 예 [P. Bach 등, "Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications," Expert Opin. Ther. Patents, 2007, 17, 4: 371-381]. 알로스테릭 조정은 오르토스테릭 1차 기질 또는 리간드 결합 자리와 상이한 수용체 위의 자리에 조정 리간드가 결합하는 것을 의미한다. 이러한 리간드 결합 과정은 입체형태를 변화시키고, 이는 단백질 (예, G 단백질-연결된 수용체 예컨대 mGluR5 를 비롯한 mGluR) 의 기능에 큰 영향을 미칠 수 있다. mGlu5 수용체를 알로스테릭적으로 조정하는 신규한 mGluR5 리간드는 전통적 중추신경계 작용제의 적정약물농도 (therapeutic window) 및/또는 중추신경계 장애의 치료법을 개선할 수 있다. 본 발명은 이들, 및 그 밖의 중요한 목표를 지향한다.
본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물:
Figure pct00001
(식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 이는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로알킬, 아미노, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NHR30, -C(O)N(R30)R31, -NHC(O)R30, -N(R30)C(O)R31, -NHR30, -N(R30)R31, 또는 -OR30 으로 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고;
상기 R30 및 R31 은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고, 이는 아실, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬헤테로시클릴, C1-C3알킬카르바메이트, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, -NHC(O)-C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)-C(O)-C1-C3알킬, OH, 또는 -O-C1-C6알킬로 임의로 치환되고;
상기 각각의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 치환기는 C1-3알킬, C3-5시클로알킬, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로알킬, 또는 아미노로 임의로 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 할로겐, 또는 히드록시이고;
R7 은 H 이거나; 또는
R1 및 R7 은 그들이 부착되어 있는 -C(O)N- 과 함께 모노- 또는 비시클릭 4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이는 1-3 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유함); 또는
그의 제약적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한 본 발명은 하나 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 이러한 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애의 증상이 치료된다.
도 1: 발명의 구현예에 따른 정동 질환 및 장애에 관한 마우스 모델에서 식 (I) 의 화합물의 효과.
도 2: 발명의 구현예에 따른 정동 질환 및 장애에 관한 랫트 모델에서 식 (I) 의 화합물의 효과.
도 3: 발명의 구현예에 따른 정동 질환 및 장애에 관한 랫트 모델에서 식 (I) 의 화합물의 효과.
도 4: 발명의 구현예에 따른 정동 질환 및 장애에 관한 랫트 모델에서 식 (I) 의 화합물의 효과.
하나의 양상에서, 본 발명은 스피로락탐 유도체를 제공한다. 스피로락탐 유도체는 하기 식 (I) 의 화합물:
Figure pct00002
(식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 이는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로알킬, 아미노, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NHR30, -C(O)N(R30)R31, -NHC(O)R30, -N(R30)C(O)R31, -NHR30, -N(R30)R31, 또는 -OR30 으로 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고;
상기 R30 및 R31 은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고, 이는 아실, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬헤테로시클릴, C1-C3알킬카르바메이트, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, -NHC(O)-C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)-C(O)-C1-C3알킬, OH, 또는 -O-C1-C6알킬로 임의로 치환되고;
상기 각각의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 치환기는 C1-3알킬, C3-5시클로알킬, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로알킬, 또는 아미노로 임의로 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 할로겐, 또는 히드록시이고;
R7 은 H 이거나; 또는
R1 및 R7 은 그들이 부착되어 있는 -C(O)N- 과 함께 모노- 또는 비시클릭 4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이는 1-3 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유함); 또는
그의 제약적으로 허용되는 염이다.
용어 "알킬" 은 단독으로 또는 기의 일부로 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 탄소수가 1 내지 8 인 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소로 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬 부분은 탄소수가 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 이다. 용어 "알킬" 이 본원에서 탄소수 없이 언급되는 경우, C1-C8 범위를 의미한다. 용어 "알킬" 이 본원에서 탄소수와 함께 언급되는 경우, 명시된 범위 안의 임의의 탄소수의 알킬을 의미하며, 예컨대 C1-C3알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필을 의미한다. 포화 탄화수소 알킬 부분의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 화학기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 알킬은 알킬기가 히드록시, 시아노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미드, 디알킬아미드 등으로 치환된 알킬 부분을 언급하며, 예는 -OC1-C4알킬-OH, -OC1-C4알킬-OCH3, -OC1-C4알킬-NHCH3, -OC1-C4알킬-N(CH3)2, -OC1-C4알킬-CONHCH3, -OC1-C4알킬-CON(CH3)2, -OC1-C4알킬-NHCOCH3, 및 -OC1-C4알킬-N(CH3)COCH3 을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알콕시" 는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 -O-알킬로 정의되며, 이 경우 "알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다. 알콕시 부분의 예는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 및 동족체, 이성질체 등의 화학기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 알콕시는 알킬기가 히드록시, 시아노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미드, 디알킬아미드 등으로 치환된 -O-알킬 부분을 언급하며, 예는 -OC1-C4알킬-OH, -OC1-C4알킬-OCH3, -OC1-C4알킬-NHCH3, -OC1-C4알킬-N(CH3)2, -OC1-C4알킬-CONHCH3, -OC1-C4알킬-CON(CH3)2, -OC1-C4알킬-NHCOCH3, 및 -OC1-C4알킬-N(CH3)COCH3 을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "히드록시알킬" 은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 -알킬-OH 로 정의되며, 이 경우 "알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다. 비제한적 예는 메틸-OH, 에틸-OH, n-프로필-OH 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 고리 탄소수가 3 내지 8 인 환화 알킬기로 정의되며, 이 경우 "알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다. 시클로알킬 부분의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 등의 화학기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "케토시클로알킬" 은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 케토 라디칼이 부착되어 있는 시클로알킬로 정의되며, 이 경우 "시클로알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다. 예는 시클로펜탄온 또는 시클로헥산온을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도로 정의된다.
용어 "아릴" 은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 탄소수가 14 이하인 방향족 탄화수소로 정의되며, 이는 단일 고리 (모노시클릭) 또는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 다중 고리 (예, 비시클릭, 트리시클릭, 폴리시클릭) 일 수 있다. 아릴 부분의 임의의 적합한 고리 위치가 규정된 화학 구조에 공유적으로 연결될 수 있다. 아릴 부분의 예는 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸 등의 화학기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴기는 치환되지 않거나 본원에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (함께 융합되거나 공유적으로 연결된) 방향족 탄화수소 고리로 정의된다. 헤테로아릴기는 14 개 이하의 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 2-퀴놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 3-페닐-2-퀴놀리닐 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 본원에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" 은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 헤테로사이클의 임의의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 일가 기로 정의된다.
용어 "아실" 은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 식 -C(O)-알킬의 기로 정의되며, 이 경우 알킬은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다; 즉, 알킬카르보닐, 예컨대 포르밀, 아세틸 등이다.
용어 "아미노알킬" 은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 알킬-아미노로 정의되며, 이 경우 용어 "알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같고, 용어 "아미노" 는 -NH2, -NH- 또는 -N< 이다. 비제한적 예는 -CH3NH-, CH3CH2NH-, (C1-C3알킬)NH-, (C1-C3알킬)2N- 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노" 는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 이용되고, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 아미노-알킬로 정의되며, 이 경우 용어 "알킬" 은 본원에서 앞서 정의된 바와 같고, 용어 "아미노" 는 -NH2, -NH- 또는 -N< 이다. 비제한적 예는 -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2 등을 포함한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 는 둘다 아릴이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 는 둘다 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 은 아릴이고, R2 는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 은 헤테로아릴이고, R2 는 아릴이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 아릴이다.
일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 알킬이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 케토시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 또는 벤조푸라닐이다. 일부 구현예에서, 둘다의 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 둘다의 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 인다졸릴이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 및 벤조푸라닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조[c]이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이다.
일부 구현예에서, R1 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2 는 시클로알킬, 케토시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, R2 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R1 은 시클로알킬, 케토시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
일부 구현예에서, R1 또는 R2 는 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 시클로알킬은 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸, 또는 시클로프로필이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 앞서 정의된 삼-치환보다 더 치환되며, 즉, 시클로알킬은 앞서 정의된 3 회보다 많이 치환된다; 예를 들어, 시클로알킬은 불소로 사-치환된다.
일부 구현예에서, 헤테로아릴은 피리디닐이고, 피리디닐은 앞서 정의된 바와 같이 일-, 이-, 또는 삼-치환된다. 일부 그러한 구현예에서, 일-, 이-, 또는 삼-치환기는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴이다. 일부 그러한 구현예에서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 치환기는, 예를 들어, 할로겐 또는 C1-3알킬로 추가로 치환된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴은 앞서 기술된 바와 같이 치환된다.
일부 구현예에서, 일-, 이-, 또는 삼-치환기는 메틸, 메톡시, 디메틸아미노-에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 클로로, 시아노, 디메틸아미노, 디메틸아미노-에톡시, 메틸, 메틸아미노, 메톡시, 플루오로, -C(O)NHCH3, 페닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 티오페닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 1, 2, 또는 3 개의 치환기는 메틸, 메톡시, 디메틸아미노-에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 클로로, 플루오로, 페닐, 푸라닐 및 티오페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴의 페닐, 푸라닐 또는 티오페닐 치환기는 하나 이상의 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 할로겐, 시아노, 또는 트리플루오로알킬로 치환된다. 일부 그러한 구현예에서, 페닐은 불소로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 는 각각 하기 표 1 및 2 의 화합물의 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬 및 헤테로시클릴기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 할로겐, 또는 히드록시이다. 일부 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 메틸 또는 불소이다.
일부 구현예에서, R7 은 수소이다. 일부 구현예에서, R7 과 R1 은 그들이 부착되어 있는 -C(O)N< 과 함께 모노- 또는 비시클릭 4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이는 1-3 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유한다.
일부 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 하기 실험 부분에서 개시되는 화합물이다. 일부 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 하기 표 1 또는 2 의 화합물 중 하나이다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명에 따른 화합물의 제약적 유효량, 및 제약적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 조성물은 경구적 (예컨대, 설하), 이식을 통한, 비경구적 (예컨대, 정맥내, 복강내, 관절내 및 피하 주사), 직장, 비강내, 국소적, 안구 (예컨대, 점안액을 통한), 질동맥, 및 경피 투여와 같은 임의의 투여 방식에 적합화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 자유 염기로서 또는 제약적으로 허용되는 산 또는 염기에서 유래하는 염의 형태로 사용될 수 있다. 염은 하기를 제한 없이 포함한다: 무기 산, 예를 들어, 염산, 브로화수소산, 황산, 질산, 및 인산, 및 유기 산 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 벤조산, 벤젠 술폰산, 푸마르산, 말산, 메탄 술폰산, 파모산, 및 파라-톨루엔 술폰산의 염. 그 밖의 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘의 염, 또는 유기 염기의 염, 예컨대 4차 암모늄 염을 포함한다. 제약적으로 허용되는 무기 및 유기 산 부가 염의 추가의 비제한적 예는 [S.M. Berge 등, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1: 2, 및 G.S. Paulekuhn 등, J. Med. Chem. 2007, 50, 26: 6665-6672] 에 열거된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 카르바메이트 형태 및 그 밖의 종래의 전구약물 형태로 사용될 수 있으며, 이는 일반적으로 생체내에서 바로 활성 부분으로 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 또한 포함되는 것은 본 발명의 화합물의 대사산물로서, 이는 화합물을 생물계에 도입할 때 생성되는 활성 종으로 정의된다.
본 발명의 화합물이 상기와 같이 이용되는 경우, 하나 이상의 제약적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 용매, 희석제 등과 조합될 수 있다. 그러한 제약적 제제는 정제, 캡슐 (예를 들어, 서방성 및 지효성 제형), 환제, 로젠지, 에어로졸, 분산성 분말, 과립, 용액, 현탁액 (예를 들어, 약 0.05 내지 약 5% 의 현탁화제를 함유함), 시럽 (예를 들어, 약 10 내지 약 50% 의 설탕 또는 설탕 대체물 예컨대 아스파르탐을 함유함), 엘릭시르 등의 형태로 경구적으로, 또는 등장성 매질 중 약 0.05 내지 약 5% 의 현탁화제를 함유하는 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀전의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 제제는 예를 들어, 약 25 내지 약 90%, 더욱 통상적으로 약 5 중량% 내지 약 60 중량% 의 활성 요소를 담체와 조합하여 함유할 수 있다. 이용되는 활성 요소 (예, 본 발명의 화합물 또는 염 및 그의 전구약물 또는 대사산물) 의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 염, 전구약물 또는 대사산물, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 및 질환, 장애, 상태의 중증도, 및/또는 치료되는 계에 따라 다를 수 있다. 개별 포유류에 적절한 투여 및 투여 형태의 선택은 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 결정은 당업계의 의사, 수의사 또는 임상의에게 일상적이다 (참고, 예, Harrison's Principles of Internal Medicine, Anthony Fauci 등 (eds.) 14th ed. New York: McGraw Hill (1998)). 또한, 최적의 치료 반응을 제공하도록 투여 용법이 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여량을 하루에 여러 번으로 분할하여 투여하거나, 치료 상황의 필요에 의해 권고되는 대로 투여량을 감소시킬 수 있다.
고체 담체, 예를 들어, 전분, 락토스, 이칼슘 포스페이트, 미정질 셀룰로스, 수크로스 및 카올린, 액체 담체, 예를 들어, 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 비이온성 계면활성제 및 식용유 예컨대 옥수수, 땅콩 및 참깨유가 활성 요소의 성질 및 원하는 특정 투여 형태에 적절하게 이용될 수 있다. 제약 조성물의 제조에 통상적으로 이용되는 보조제가 유리하게 포함될 수 있다. 보조제의 비제한적 예는 방향제, 착색제, 보존제, 및 항산화제, 예컨대 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA 를 포함한다.
또한 활성 화합물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 자유 염기, 중성 화합물 또는 약리적으로 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 물 중에서 계면활성제 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적절히 혼합되어 제조될 수 있다. 또한 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 오일 중 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 이들 제제는 통상적 저장 및 사용 조건 하에 미생물의 성장을 방지하도록 보존제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입 용도에 적합한 제약적 형태는 멸균 주사 또는 주입 용액, 현탁액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액, 현탁액 또는 분산액, 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되어야 하고, 주사 및 주입이 용이할 정도로 유동적이어야 한다. 상기 형태는 제조 및 저장 조건 하에 안정적이어야 하고, 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 및 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그들의 적합한 혼합물, 및 식용유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
게다가, 본 발명의 활성 화합물은 당업자에게 공지된 비강내 또는 경피 전달에 적합한 비히클을 사용하여 비강내 또는 경피 투여될 수 있다. 경피 투여는 로션, 크림, 폼, 페이스트, 팻치, 현탁액, 용액, 및 좌제 (직장 및 질) 등의 담체 시스템을 이용하는, 상피 및 점막 조직을 비롯한 신체 통로의 내막 및 신체의 표면을 통한 투여를 모두 포함한다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 유형의 반고체 에멀전 또는 점성 액체일 수 있다. 활성 요소를 함유하는 친수성 석유 또는 석유 중에 분산된 흡수성 분말로 이루어지는 페이스트도 적합할 수 있다. 활성 요소를 함유하는 매트릭스, 또는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 요소를 함유하는 저장소를 덮고 있는 반투막과 같은 다양한 밀폐 장치를 사용하여 활성 요소를 혈류로 방출할 수 있다. 그 밖의 밀폐 장치가 문헌에서 공지되어 있다. 경피 전달 시스템을 사용하는 경우, 단일 또는 분할된 1일 투여물을 사용하는 경우보다 약물 투여가 연속적일 것이다.
또한 본 발명의 화합물은 다양한 인지질로부터 리포솜 지질 이중층이 형성된 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 담체 예컨대 화합물이 커플링되어 있는 모노클로날 항체를 이용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물이 또한 커플링될 수 있는 다른 담체는 활성 요소의 조절성 방출을 달성하는데 유용한 가용성 중합체 또는 생분해성 중합체이다.
본 발명의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭적 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 존재할 수 있다는 것을 당업자는 이해한다. 본 발명은 명시된 활성을 보유하는 모든 입체이성질체 예컨대 각각의 부분입체이성질체 및 분해된 (resolved), 거울상이성질체적으로 순수한 입체이성질체, 뿐만 아니라 라세미체, 및 입체이성질체의 모든 다른 변형, 및 그들의 혼합물 및 제약적으로 허용되는 염을 포함한다. 광학적 이성질체는 당업자에게 공지된 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 그 절차의 예는 키랄 크로마토그래피 분리, 부분입체이성질체 염 형성, 반응속도론적 분해, 및 비대칭 합성을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명이 명시된 활성을 보유하는 모든 가능한 위치이성질체, 엔도-엑소 이성질체, 및 그들의 혼합물을 포괄한다고 이해된다. 그러한 이성질체는, 당업자에게 공지된 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 그 절차의 예는 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물의 일부가 부자유 회전으로 인해 키랄일 수 있고, 아트로프이성질체를 형성할 수 있으며, 이는 당업자에게 공지된 절차에 의해 분해되어 순수한 형태로 수득될 수 있다는 것을 당업자는 이해한다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부가 구조 이성질체, 예컨대 호변이성질체를 포함한다는 것을 당업자는 이해한다.
본 발명에 또한 포함되는 것은 본 발명의 화합물의 다형체 및 수화물, 뿐만 아니라 동위원소 표지된 그의 유사체 (예, 2H, 3H, 13C, 15N 등) 이다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 화합물의 이용 방법이다. 본 발명은 본원에서 기술된 방법 및 용도에 유용한 임의의 제약 조성물과 본 발명의 화합물의 조합의 모든 동시, 순차적 또는 별도의 사용을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에서 기술된 화합물, 또는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 구절 "유효량" 은 본 발명의 화합물에 적용될 때, 의도하는 생물학적 효과를 초래하기에 충분한 양을 의미하는 것으로 의도된다. 구절 "치료적 유효량" 은 본 발명의 화합물에 적용될 때, 장애 또는 질환의 증상의, 또는 장애 또는 질환 상태의 진행을 개선, 완화, 안정화, 역전, 둔화 또는 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 화합물의 조합의 투여를 제공한다. 그러한 경우에, "유효량" 은 의도하는 생물학적 효과를 초래하기에 충분한 조합의 양이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에서 기술된 화합물, 또는 그의 염의 2 종 이상의 조합의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 구체적으로, 구절 "본원에서 기술된 화합물, 또는 그의 염의 2 종 이상의 조합", 또는 "하나 이상의 본원에서 기술된 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용되는 염", 또는 특정 화합물을 기술하는 유사한 언어는, 그러한 화합물들을 염, 중성 또는 자유 염기 형태의 임의의 비율 및 조합으로 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다; 즉, 그러한 화합물들을 각각 염기, 중성 또는 염 형태로, 또는 하나 이상의 염기 및 하나 이상의 중성 형태로, 또는 하나 이상의 염기 및 하나 이상의 염 형태로, 또는 하나 이상의 중성 및 하나 이상의 염 형태로, 중성 및/또는 염기성 화합물 및/또는 염의 임의의 비율로 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하다" 는 질환 또는 장애의 진행을 개선 또는 역전시키거나, 그러한 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 부작용을 개선 또는 역전시키는 것을 의미한다. 예를 들어, "치료" 또는 "치료하다" 는 질환 또는 장애의 진행 또는 지속을 둔화, 방해, 제어, 감속, 중단, 또는 조절하는 것을 의미할 수 있다. 또한, 본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하다" 는 질환 또는 장애의 계통, 상태 또는 용태의 진행을 저해 또는 차단, 지체, 저지, 제지, 방해 또는 폐쇄하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 또한 "치료" 또는 "치료하다" 는 유익한 또는 원하는 임상적 결과를 얻기 위한 접근을 의미하며, 이 경우 "유익한 또는 원하는 임상적 결과" 는, 부분적 또는 전체적, 탐지가능 또는 탐지불가능 여부와 무관하게, 증상의 완화, 장애 또는 질환의 정도의 축소 (또는 감소), 질환 또는 장애 상태의 안정화 (즉, 악화시키지 않음), 질환 또는 장애 상태의 지연 또는 둔화, 질환 또는 장애 상태의 개선 또는 완화, 및 질환 또는 장애의 진정을 제한없이 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방" 또는 "예방하다" 는 발생 또는 존재를 막는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "투여" 는 본 발명의 화합물의 직접 투여, 또는 그의 전구약물, 유도체, 또는 유사체의 투여를 의미하며, 이는 포유류 내에서 화합물의 유효량을 형성할 것이다.
또한 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 중추신경계 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 mGlu5 수용체를 알로스테릭적으로 조정할 수 있다. mGluR5 수용체에 대한 오르토스테릭 리간드의 친화도를 증강 또는 강화시키고/거나 오르토스테릭 아고니스트의 효능을 증강 또는 강화시키는 알로스테릭 조절인자는 알로스테릭 증강인자 (또는 강화제) 또는 양성 알로스테릭 조절인자 (PAM) 이다. 참고, 예 [May, L.T. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007, 47, 1-51]. mGluR5 수용체에 대한 오르토스테릭 리간드의 친화도를 감소 또는 축소시키고/거나 오르토스테릭 아고니스트의 효능을 감소 또는 축소시키는 알로스테릭 조절인자는 알로스테릭 안타고니스트 (또는 저해제) 또는 음성 알로스테릭 조절인자 (NAM) 이다. 동일. 침묵 알로스테릭 조절인자 (SAM) 는 수용체의 알로스테릭 자리에 결합하지만 고유의 효능을 측정할 수 없다. 알로스테릭적으로 결합하는 화합물이 고유의 양성 (PAM) 또는 음성 (NAM) 효능을 나타내는 것을 방지함으로써 SAM 의 효능을 간접적으로 입증할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법의 포유류는 인간이다.
본 발명의 방법 또는 용도의 일부 구현예에서, 중추신경계 질환 또는 장애는 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애이다. 일부 그러한 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 기분 장애, 불안, 정신분열병 (예컨대 정신분열정동 장애), 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 헌팅톤 무도병, 근위축측삭경화증, 크로이츠펠트-야콥병, 트라우마-유발 신경변성, AIDS-유발 뇌병증, 또다른 감염-관련 뇌병증 (즉, 비-AIDS-유발 뇌병증), 취약 X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 구절 "기분 장애" 는 정서 상태의 이상으로 특징화되는 임의의 여러 심리적 장애, 예컨대, 제한 없이, 양극성 장애, 우울 장애, 순환기분 장애, 기분저하 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 기분 장애, 상세불명의 기분 장애 및 물질-유발 기분 장애를 의미하고; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) (American Psychiatric Association: Arlington, VA, 1994) 에서 특징이 묘사되어 있다.
본원에서 사용되는 구절 "자폐 스펙트럼 장애" (ASD) 는 사고, 감정, 언어, 및 다른 것들을 관련시키는 능력에 중증 및 전반적 손상을 야기하는 장애를 의미하며, 흔히 초기 아동기에 최초로 진단되고, 자폐 장애 (즉, "고전적" 자폐) 로 호칭되는 중증 형태에서부터, 상세 불명의 전반적 발달 장애 (PDD-NOS) 를 포함하여, 훨씬 경증인 형태, 아스퍼거 증후군까지 다양하다. 본원에서 사용되는 상기 구절은 또한 레트 증후군 및 아동기 붕괴성 장애를 포함하고, 본원에서 사용되는 구절 "전반적 발달 장애" (PDD) 와 동의어이다.
일부 그러한 구현예에서, 기분 장애는 우울증 (즉, 우울 장애) 이다. 일부 그러한 구현예에서, 우울증은 비정형 우울증, 양극성 우울증, 단극성 우울증, 주우울증, 내인성 우울증 (즉, 명백한 원인이 없는 급성 우울증), 갱년기 우울증 (즉, 중년 또는 노인에 발생하는 우울증), 반응성 우울증 (즉, 명백한 외상성 인생 사건에 의해 야기되는 우울증), 산후 우울증, 일차 우울증 (즉, 명백한 신체적 또는 심리적 원인 예컨대 의학적 병 또는 장애가 없는 우울증), 정신증적 우울증, 및 이차 우울증 (즉, 일부 다른 근원적 상태 예컨대 또다른 의학적 병 또는 장애에 의해 야기되는 것으로 보이는 우울증) 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 그러한 구현예에서, 불안 질환 또는 장애는 범 불안 장애, 공황 불안, 강박 장애, 사회 공포, 수행 불안, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 반응, 적응 장애, 건강염려성 장애, 분리 불안 장애, 광장공포증, 특정 공포증, 일반적 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발 불안 장애, 및 그의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 중추신경계 질환 또는 장애는 발작 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 발작 질환 또는 장애는 경련, 간질, 간질 지속상태, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 중추신경계 질환 또는 장애는 염증성 통증, 신경병증성 통증 및 편두통으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 통증 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 신경병증성 통증 또는 편두통 질환 또는 장애는 무해자극통증, 통증과민증 통증, 환상 통증, 당뇨 신경병증 관련 신경병증성 통증, 편두통 관련 신경병증성 통증, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 중추신경계 질환 또는 장애는 뉴런 과흥분 상태 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 뉴런 과흥분 상태 질환 또는 장애는 약제 금단 중 뉴런 과흥분 상태, 중독 중 뉴런 과흥분 상태, 또는 그의 조합이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 인지 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상이 치료된다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 우울증이다. 일부 그러한 구현예에서, 우울증의 하나 이상의 증상은 우울한 감정, 우울한 기분, 일부 또는 전부 활동의 흥미 또는 즐거움의 상실, 식욕 변화, 체중 변화, 수면 패턴 변화, 에너지 고갈, 피로, 낮은 자존감, 사고, 집중, 또는 판단 능력의 감소, 절망 또는 무가치한 느낌, 정신운동 초조 또는 지연, 자책, 부적절한 죄책감, 죽음 또는 자살의 빈번한 생각, 자살 계획 또는 시도, 또는 그의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 불안이다. 일부 그러한 구현예에서, 불안의 하나 이상의 증상은 불안, 공포, 떨림, 근육통, 불면증, 복부 경련, 현기증, 과민성, 지속적 반복되는 생각, 강박행위, 심계항진, 흉부 통증, 흉부 불쾌, 발한, 손발저림, 질식의 감정, 균형 상실의 두려움, 회상, 악몽, 침투적 사고, 침투적 추억, 회피 행동, 정서 마비, 불면증, 불안한 감정, 과활동성 경악 반응, 과다각성, 분노 폭발, 실신, 홍조, 다한증, 또는 그의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 정신분열병이다. 일부 그러한 구현예에서, 정신분열병의 하나 이상의 증상은 환각, 망상, 편집증, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양성 증상이다. 일부 그러한 구현예에서, 정신분열병의 증상은 사회적 위축, 정동둔마, 무쾌감증, 감소된 동기, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 음성 증상이다. 일부 그러한 구현예에서, 정신분열병의 증상은 주의력의 중증 결핍, 물체 명명의 중증 결핍, 작업 기억의 중증 결핍, 장기 기억 저장의 중증 결핍, 실행 기능의 중증 결핍, 정보 처리의 둔화, 신경 활성의 둔화, 장기 우울증, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 인지 증상이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 파킨슨병이다. 일부 그러한 구현예에서, 파키슨병의 하나 이상의 증상은 불량한 균형, 파킨슨병 보행, 운동완만, 경직, 떨림, 언어 변화, 얼굴 표정의 상실, 소자증, 삼킴 곤란, 침흘림, 통증, 치매, 착란, 수면 장애, 변비, 피부 문제, 우울증, 공포, 불안, 기억 곤란, 둔화된 사고, 성기능장애, 배뇨 문제, 피로, 쑤심, 에너지 상실, 또는 그의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 알츠하이머병이다. 일부 그러한 구현예에서, 알츠하이머병의 하나 이상의 증상은 기억 손상, 주의력 손상, 판단력 손상, 결단력 손상, 물리적 주변환경에 대한 방향감의 손상, 언어 손상, 속도 의존적 활동의 손상, 추상적 추론의 손상, 공간시각 능력의 손상, 실행 기능의 손상, 행동 장애, 무관심 및 수동성, 무감동, 부적절한 옷차림, 불량한 자기관리, 초조, 폭력적 분출, 공격, 우울증, 불안, 환각, 망상, 성격 변화, 기분 변화, 치매, 또는 그의 조합이다.
일부 구현예에서, 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다. 일부 그러한 구현예에서, 다발성 경화증의 하나 이상의 증상은 시각신경염 흐릿한 시력, 눈 통증, 색각 상실, 실명, 겹보임 복시, 눈떨림 경련성 눈운동, 안구운동 조절이상, 지속성 과소 또는 과잉 눈운동, 핵간안근마비, 눈떨림, 겹보임, 운동 및 소리 섬광, 겹보임, 구심성 동공운동장애, 운동 불완전마비, 단불완전마비, 하반신불완전마비, 반신불완전마비, 사지불완전마비, 하반신마비, 반신마비, 사지마비 (tetraplegia), 사지마비 (quadraplegia), 경직, 발음장애, 근육 위축, 연축, 경련, 긴장저하, 간대, 근육간대경련, 근파동, 하지불안증후군, 족하수 기능부전성 반사 (MRS, 바빈스키, 호프만, 차도크), 착감각, 무감각, 신경통, 신경병증성 통증, 신경성 통증, 레르미테, 고유감각 이상, 삼차신경통, 실조, 기도 진전, 운동거리조절이상, 전정성 운동실조, 현기증, 언어 실조, 근육긴장이상, 상반운동반복장애, 빈뇨, 방광경련, 이완방광, 배뇨근-괄약근부조, 발기부전, 이상성감증, 역행성사정, 불감증, 변비, 절박배변, 우울증, 인지장애, 치매, 기분 동요, 정서불안정, 다행증, 양극성 증후군, 불안, 실어증, 언어장애, 피로, 우토프 증상, 위식도 역류, 수면 장애, 또는 그의 조합이다.
또한 본 발명은 청구항 제 1 항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 위식도 역류의 치료 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 위식도 역류의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 위식도 역류의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또한 본 발명은 청구항 제 1 항의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 알코올 의존증의 치료 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 알코올 의존증의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 알코올 의존증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 중추신경계 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 사용된다. 일부 구현예에서, 중추신경 질환 또는 장애는 본원에서 앞서 개시된 바와 같다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은, 제한 없이, 아래 개요를 나타낸 일반적 방법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식 1-22 는 발명의 일부 구현예를 설명하려는 것이며, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
하기는 특별한 경우에 다르게 명시되지 않는 한 본원에서 사용되는 두문자어를 정의한다.
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, CAS No. 98327-87-8
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
BOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, CAS No. 56602-33-6
CAN = 세릭 암모늄 니트레이트, CAS No. 16774-21-3
DAST = (디에틸아미노)황 트리플루오리드, CAS No. 38078-09-0
DCM = 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드, CAS No. 75-09-2
DIBAL 또는 DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 하이드리드, CAS No. 1191-15-7
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민, CAS No. 7087-68-5
DMA = N,N-디메틸아세타미드, CAS No. 127-19-5
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘, CAS No. 1122-58-3
DMC = 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, CAS No.37091-73-9
DMF = N,N-디메틸포름아미드, CAS No. 68-12-2
DMPU = 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온, CAS No. 7226-23-5
DMSO = 디메틸 술폭시드, CAS No. 67-68-5
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드, CAS No. 26386-88-9
EDCI = N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, CAS No. 93128-40-6
HATU = 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄, CAS No. 148893-10-1
HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, CAS No. 94790-37-1
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸, CAS No. 2592-95-2
LDA = 리튬 디이소프로필아미드 용액, CAS No. 4111-54-0
L-셀렉트리드= 리튬 트리-sec-부틸(히드리도)보레이트, CAS No. 38721-51-7
NMP = N-메틸-피롤리돈, CAS No. 872-50-4
PDC = 피리디늄 디크로메이트, CAS No. 20039-37-6
PMB = 4-메톡시벤질
PTSA = p-톨루엔술폰산, CAS No. 6192-52-5
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, CAS No. 128625-52-5
rt = 실온
RT = LC-MS 체류 시간
TBAF = 테트라부틸암모늄 불소 용액, CAS No. 429-41-4
TBSCl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, CAS No. 18162-48-6
TBSOTf = tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, CAS No. 69739-34-0
TBS = tert-부틸디메틸실릴
TEA = 트리에틸 아민, CAS No.121-44-8
TFA = 트리플루오로아세트산, CAS No. 76-05-1
THF = 테트라히드로푸란, CAS No. 109-99-9
식 (I-a) 의 화합물은 중간체 A 및 R1COCl 또는 R1CO2H (식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 앞서 정의된 바와 같음) 로부터 관습적 아미드화 절차를 이용하여 반응식 1 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다 (참고, 예, 반응식 1 의 단계 a 및 b).
Figure pct00003
식 (I-a) 의 화합물은 또한 반응식 2 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 구리-보조 크로스 커플링 (참고, 예, 반응식 2 에서 단계 a), 또는 팔라듐 촉매에 의한 크로스 커플링 (참고, 예, 반응식 2 의 단계 b) 을 이용하는, R2X (R2 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, X 는 할로겐 예컨대 아이오도, 브로모, 클로로 및 플루오로임) 에 의한 중간체 B 의 N-아릴화, 또는 염기의 존재 하에서의 R2X (R2 는 알킬임) 에 의한 중간체 B 의 N-알킬화 (참고, 예, 반응식 2 의 단계 c) 로, 식 (I-a) (식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 본원에서 정의된 바와 같음) 의 화합물을 수득한다.
Figure pct00004
중간체 A-1 및 A-2 는 반응식 3 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다.
관습적 절차를 이용한 시판 중인 3-옥소-시클로헥산카르복시산 (화합물 1) 의 에스테르화 (참고, 예, 반응식 3 의 단계 a) 로, 화합물 2 를 수득한다. 관습적 절차를 이용한 화합물 2 의 카르보닐기의 보호 (참고, 예, 반응식 3 의 단계 b), 및 그 후, 염기의 존재 하에서의 알릴 브로미드에 의한 알킬화 (참고, 예, 반응식 3 의 단계 c) 로, 화합물 3 을 수득한다. 화합물 3 의 산화, 예컨대 DCM 중에서의 오존분해로 알데히드 4 를 수득한다. 관습적 절차를 이용한 아민 R2NH2 에 의한 알데히드 4 의 환원성 아미노화 (참고, 예, 반응식 3 의 단계 e), 및 그 후 염기의 존재 하에서의 환화 (참고, 예, 반응식 3 의 단계 f) 로, 화합물 5 를 수득한다. 일부의 경우 (특히 R2 가 알킬인 경우), 환원성 아미노화 조건 하에 염기에 의한 추가의 처리 (단계 f) 없이 알데히드 4 로부터 락탐 5 가 직접 형성될 수 있다. 관습적 절차에 의한 화합물 5 의 가수분해 (참고, 예, 반응식 3 의 단계 g) 로 케톤 6 을 수득하고, 이것이 암모늄 아세테이트에 의한 환원성 아미노화 (참고, 예, 반응식 3 에서의 단계 h) 에 의해 중간체 A-1 및 A-2 로 용이하게 전환될 수 있다. 트랜스 이성질체 A-1 및 시스 이성질체 A-2 (식 중, R 2 는 본원에서 정의된 바와 같음) 는 실리카 겔 크로마토그래피 또는 역상 HPLC 에 의해 분리될 수 있다.
Figure pct00005
중간체 A-1 및 A-2 는 또한 반응식 4 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 관습적 절차에 의한 시판 중인 시클로헥산-1,3-디카르복시산 (화합물 7) 의 에스테르화 (참고, 예, 반응식 4 에서의 단계 a) 로 비스-에틸 에스테르 8 을 수득한다. 알릴 브로미드에 의한 화합물 8 의 알킬화 (참고, 예, 반응식 4 에서의 단계 b) 로, 화합물 9 를 수득한다. 화합물 9 의 산화, 예컨대 오존분해 (참고, 예, 반응식 4 의 단계 c) 또는 이-단계 산화 (참고, 예, 반응식 4 의 단계 d: 화합물 9 를 먼저 디올로 산화시킨 후, 알데히드로 추가로 산화시킴) 로, 트랜스 알데히드 10 을 주산물로서 수득한다. 관습적 절차를 이용한 아민 R2NH2 에 의한 알데히드 10 의 환원성 아미노화 (참고, 예, 반응식 4 의 단계 e 및 f) 로, 화합물 11 을 수득하고, 이것을 염기, 예컨대 0 ℃ 에서 THF 중 i-PrMgCl 에 의한 처리로 환화하여, 락탐 12 를 수득한다. 일부의 경우, 특히 R2 가 알킬인 경우, 환원성 아미노화 조건 하에 화합물 10 이 락탐 12 로 직접 전환될 수 있다. 트랜스 락탐 12 는 염기성 조건 하에 시스 락탐 13 으로 에피머화될 수 있다 (참고, 예, 반응식 4 의 단계 h). 관습적 절차를 이용한 화합물 12 및 13 의 비누화 (참고, 예, 반응식 4 의 단계 i) 로 각각 카르복시산 14 및 15 를 수득한다. 일부의 경우, R2 및 반응 시간에 따라, 화합물 11 은 염기성 조건, 예컨대 NaH, EtOH, 0 ℃ → 환류 하에 화합물 15 로 전환될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 14 및 15 의 쿠르티우스 전위 및 그 후 산 가수분해 (참고, 예, 반응식 4 의 단계 j) 로, 각각 중간체 A-1 및 중간체 A-2 (식 중, R 2 는 본원에서 정의된 바와 같음) 를 수득한다.
Figure pct00006
중간체 A-2 는 또한 반응식 5 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다.
화합물 16 은 반응식 4 에서의 화합물 15 와 동일한 방식으로 제조될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 16 의 쿠르티우스 반응 (참고, 예, 반응식 5 의 단계 a) 으로 화합물 17 을 수득한다. 관습적 절차를 이용한 화합물 17 중 보호기 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질의 제거 (참고, 예, 반응식 5 의 단계 b) 로 화합물 18 을 수득한다. 화합물 18 은 또한 화합물 19 (중간체 A-2, R2 = 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질) (이는 반응식 4 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있음) 로부터 제조될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 19 중 보호기 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질의 제거 (참고, 예, 반응식 5 의 단계 b) 로 화합물 20 을 수득한다. 관습적 절차를 이용한 화합물 20 의 Boc 보호 (참고, 예, 반응식 5 의 단계 c) 로, 화합물 18 을 수득한다. 구리-보조 크로스 커플링 (참고, 예, 반응식 5 의 단계 d), 또는 팔라듐 촉매에 의한 크로스 커플링 (참고, 예, 반응식 5 의 단계 e) 을 이용한 R2X (R2 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, X 는 앞서 정의된 바와 같음) 에 의한 화합물 18 의 N-아릴화, 또는 염기의 존재 하에서의 R2X (R2 는 알킬이고, X 는 앞서 정의된 바와 같음) 에 의한 화합물 18 의 N-알킬화 (참고, 예, 반응식 5 의 단계 f) 로, 화합물 21 을 수득한다. 관습적 조건을 이용한 Boc 기의 제거 (참고, 예, 반응식 5 의 단계 g) 로 중간체 A-2 (식 중, R2 는 본원에서 정의된 바와 같음) 를 수득한다.
Figure pct00007
중간체 A-3 및 A-4 는 반응식 6 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. Gensler, W. J. 등에 의해 기술된 절차 (J. Org. Chem., 1973, 38, 1726; 참고, 반응식 6 의 단계 a) 를 이용한 시판 중인 5-히드록시-이소프탈산 디메틸 에스테르 (화합물 22) 의 환원으로 화합물 23 을 수득한다. 관습적 절차를 이용한 화합물 23 의 플루오르화로 모노-플루오르화 화합물 24 (R3 = F, R4 = H, 참고, 예, 반응식 6 의 단계 b) 를 수득한다. 알코올 23 의 그의 상응하는 케톤으로의 산화, 및 그 후 관습적 조건을 이용한 플루오르화로 디-플루오르화 화합물 24 (R3, R4 = F, 참고, 예, 반응식 6 의 단계 c) 를 수득한다. 알릴 브로미드에 의한 화합물 24 의 알킬화 (참고, 예, 반응식 6 의 단계 d) 로 화합물 25 를 수득한다. 화합물 25 의 산화, 예컨대 오존분해 (참고, 예, 반응식 6 의 단계 e) 로, 트랜스 알데히드 26 을 주산물로서 수득한다. 관습적 절차를 이용한 R2NH2 에 의한 알데히드 26 의 환원성 아미노화 (참고, 예, 반응식 6 의 단계 f) 로 화합물 27 을 수득하고, 염기, 예컨대 0 ℃ 에서 THF 중 i-PrMgCl 에 의한 처리로 환화하여, 락탐 28 을 수득한다. 일부의 경우 (특히 R2 가 알킬인 경우), 환원성 아미노화 조건 하에 화합물 26 이 락탐 28 로 직접 전환될 수 있다. 트랜스 락탐 28 은 염기성 조건 하에 시스 락탐 29 로 에피머화될 수 있다 (참고, 예, 반응식 6 의 단계 h). 관습적 절차를 이용한 화합물 28 및 29 의 비누화 (참고, 예, 반응식 6 의 단계 i) 로 각각 상응하는 카르복시산 30 및 31 을 수득한다. 일부의 경우, R2 및 반응 시간에 따라, 화합물 28 은 염기성 조건, 예컨대 NaH, EtOH, 0 ℃ → 환류 하에 화합물 31 로 전환될 수 있다. 화합물 30 및 31 의 쿠르티우스 전위, 및 그 후 산 가수분해 (참고, 예, 반응식 6 에서의 단계 j) 로, 각각 중간체 A-3 및 A-4 (식 중, R2-R4 는 본원에서 정의된 바와 같음) 를 수득한다.
Figure pct00008
중간체 A-5 는 반응식 7 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 염기의 존재 하에 (예컨대 반응식 7 의 단계 a 에 나타낸 조건 하에) 알릴 브로미드에 의한 시판 중인 4-옥소-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (화합물 32) 의 알킬화로 화합물 33 을 수득한다. 관습적 절차, 예컨대 반응식 7 의 단계 b 에서의 절차를 이용한 화합물 33 의 환원, 및 그 후 플루오르화로, 모노-플루오르화 화합물 34 (R3 = F, R4 = H) 를 수득할 수 있다. 관습적 절차, 예컨대 반응식 7 의 단계 c 에서의 절차를 이용한 화합물 33 의 플루오르화로, 디-플루오르화 화합물 34 (R3, R4 = F) 를 수득할 수 있다. 화합물 34 의 산화, 예컨대 오존분해 (참고, 예, 반응식 7 의 단계 d) 로, 알데히드 35 를 수득할 수 있다. 조건 예컨대 반응식 7 의 단계 e 및 f 에 나타낸 조건 하에 R2NH2 에 의한 환원성 아미노화, 및 그 후 환화로 화합물 36 을 수득할 수 있다. 일부의 경우 (특히 R2 가 알킬인 경우), 환원성 아미노화 조건 하에 단계 f 없이 화합물 35 가 락탐 36 으로 직접 전환될 수 있다. 관습적 절차, 예컨대 반응식 7 의 단계 g 및 h 에서의 절차를 이용한 36 의 비누화, 및 그 후 쿠르티우스 전위 및 산 가수분해로, 중간체 A-5 (식 중, R2-R4 은 본원에서 정의된 바와 같음) 를 수득할 수 있다.
Figure pct00009
중간체 A-6 은 반응식 8 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 관습적 절차, 예컨대 반응식 8 의 단계 a 에서의 절차를 이용한 화합물 32 와 TBSOTf 의 반응으로, 화합물 37 을 수득할 수 있다. 염기의 존재 하에서의 알릴 브로미드에 의한 화합물 37 의 알킬화 (참고, 예, 반응식 8 의 단계 b) 로 화합물 38 을 수득할 수 있다. 화합물 38 의 산화, 예컨대 오존분해 (참고, 예, 반응식 8 에서의 단계 c) 로, 알데히드 39 를 수득할 수 있다. R2NH2 에 의한 39 의 환원성 아미노화, 및 그 후 환화 (참고, 예, 반응식 8 에서의 단계 d 및 e) 로, 락탐 40 을 수득할 수 있다. 일부의 경우 (특히 R2 가 알킬인 경우), 환원성 아미노화 조건 하에 단계 e 없이 화합물 39 가 락탐 40 으로 직접 전환될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 락탐 40 의 비누화, 및 그 후 쿠르티우스 전위 및 그 후 TBS 의 탈보호 (참고, 예, 반응식 8 의 단계 f, g 및 h) 로, 화합물 41 을 수득할 수 있다. 화합물 41 의 환원 및 그 후 플루오르화 (참고, 예, 반응식 8 의 단계 i) 로 모노-플루오르화 화합물 42 (R3 = F, R4 = H) 를 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 41 의 플루오르화 (참고, 예, 반응식 8 의 단계 j) 로 디-플루오르화 화합물 42 (R3, R4 = F) 를 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 Boc 기의 제거 (참고, 예, 반응식 8 의 단계 k) 로 중간체 A-6 (식 중, R2-R4 은 본원에서 정의된 바와 같음) 을 수득할 수 있다.
Figure pct00010
중간체 A-7 은 반응식 9 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 염기, 예컨대 THF 중 -78 ℃ 에서 LDA 의 존재 하에 시판 중인 디벤질아미노-아세트알데히드 (화합물 43) 에 의한 화합물 8 의 환원으로, 화합물 44 를 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 TBS 에 의한 화합물 44 의 히드록시기의 보호 (참고, 예, 반응식 9 의 단계 b) 로 화합물 45 를 수득할 수 있다. 디벤질기의 제거 및 그 후 환화 (참고, 예, 반응식 9 의 단계 c 및 d) 로 락탐 46 을 수득할 수 있다. 구리-보조 크로스 커플링 (참고, 예, 반응식 9 의 단계 e), 또는 팔라듐 촉매에 의한 크로스 커플링 (참고, 예, 반응식 9 의 단계 f) 을 이용한 R2X (R2 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, X 는 앞서 정의된 바와 같음) 에 의한 화합물 46 의 N-아릴화, 또는 염기의 존재 하에서의 R2X (R2 는 알킬이고, X 는 앞서 정의된 바와 같음) 에 의한 화합물 47 의 N-알킬화 (참고, 예, 반응식 9 의 단계 g) 로 화합물 47 을 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 47 의 TBS 기의 제거 (참고, 예, 반응식 9 에서의 단계 h) 로 알코올 48 을 수득할 수 있고, 이는 관습적 절차, 예컨대 반응식 9 의 단계 j 를 이용하여 케톤 49 로 용이하게 산화될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 48 의 플루오르화 (참고, 예, 반응식 9 의 단계 i) 로 모노-플루오르화 화합물 50 (R5 = F, R6 = H) 을 수득할 수 있다. 관습적 절차, 예컨대 DCM 중 DAST 를 이용한 케톤 49 의 플루오르화로, 디-플루오르화 화합물 50 (R5, R6 =F) 을 수득할 수 있다. 화합물 50 의 비누화 (참고, 예, 반응식 9 의 단계 k) 로 카르복시산 51 을 수득하고, 이는 관습적 절차를 이용한 쿠르티우스 전위 및 그 후 산 가수분해 (참고, 예, 반응식 9 의 단계 k) 로, 중간체 A-7 (식 중, R2, R5 및 R6 은 본원에서 정의된 바와 같음) 로 전환될 수 있다.
Figure pct00011
중간체 B-1 은 반응식 10 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 관습적 아미드화 절차를 이용한 R1CO2H 또는 R1COCl 에 의한 화합물 20 의 아미드화 (참고, 예, 반응식 10 의 단계 a 또는 b) 로, 중간체 B-1 (식 중, R1 은 본원에서 정의된 바와 같음) 을 수득한다.
Figure pct00012
중간체 B-1 은 또한 반응식 11 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 R1CO2H 또는 R1COCl 에 의한 화합물 19 의 아미드화 (참고, 예, 반응식 11 의 단계 a) 로 화합물 52 를 수득한다. 관습적 절차를 이용한 화합물 52 의 보호기 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질의 제거 (참고, 예, 반응식 11 의 단계 b) 로 중간체 B-1 (식 중, R1 은 본원에서 정의된 바와 같음) 을 수득한다.
Figure pct00013
중간체 B-1 과 유사한 방식으로, 중간체 B-2 는 반응식 12 (식 중, R1, R3 및 R4 는 본원에서 정의된 바와 같음) 에 개요를 나타낸 과정을 통해 화합물 53 (중간체 A-3, 식 중 R2 는 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질임) 으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00014
중간체 B-1 과 유사한 방식으로, 중간체 B-3 은 반응식 13 (식 중, R1, R3 및 R4 는 본원에서 정의된 바와 같음) 에 개요를 나타낸 과정을 통해 화합물 55 (중간체 A-4, 식 중 R2 는 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질임) 로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00015
중간체 B-1 과 유사한 방식으로, 중간체 B-4 는 반응식 14 (식 중, R1, R3 및 R4 는 본원에서 정의된 바와 같음) 에 개요를 나타낸 과정을 통해 화합물 57 (중간체 A-5, 식 중 R2 는 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질임) 로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00016
중간체 B-1 과 유사한 방식으로, 중간체 B-5 는 반응식 15 (식 중, R1, R3 및 R4 은 본원에서 정의된 바와 같음) 에 개요를 나타낸 과정을 통해 화합물 59 (중간체 A-6, 식 중 R2 is 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질) 로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00017
중간체 B-1 과 유사한 방식으로, 중간체 B-6 은 반응식 16 (식 중, R1, R5 및 R6 은 본원에서 정의된 바와 같음) 에 개요를 나타낸 과정을 통해 화합물 61 (중간체 A-7, 식 중 R2 는 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질임) 로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00018
식 (I-b) 의 화합물은 반응식 17 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 PMB 에 의한 화합물 23 의 히드록시기의 보호 (참고, 예, 반응식 17 의 단계 a) 로 화합물 63 을 수득할 수 있다. 염기의 존재 하에서의 알릴 브로미드에 의한 화합물 63 의 알킬화 (참고, 예, 반응식 17 의 단계 b) 로 화합물 64 를 수득할 수 있다. 화합물 64 의 산화, 예컨대 오존분해 (참고, 반응식 17 에서의 단계 c) 로, 알데히드 65 를 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 R2NH2 에 의한 알데히드 65 의 환원성 아미노화 (참고, 예, 반응식 17 의 단계 d), 및 그 후 염기성 조건 하에서의 환화 (참고, 예, 반응식 17 의 단계 e) 로, 락탐 66 을 수득할 수 있다. 일부의 경우 (예, R2 가 알킬인 경우), 락탐 66 은 환원성 아미노화 조건 하에 형성될 수 있다. 관습적 조건을 이용한 비누화, 및 그 후 쿠르티우스 전위 및 산 가수분해 (참고, 예, 반응식 17 의 단계 f 및 g) 로 아민 67 을 수득할 수 있고, 이는 관습적 조건, 예컨대 반응식 17 의 단계 h 하에서 R1CO2H 또는 R1COCl 과 반응시킴으로써 아미드 68 로 전환될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 68 의 PMB 기의 제거 (참고, 예, 반응식 17 의 단계 i) 로 알코올, 예컨대 식 (I-b) (식 중, R3 은 OH 이고, R4 는 H 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 절차, 예컨대 DCM 중 DAST 를 이용한 이러한 알코올의 플루오르화로 식 (I-b) (식 중, R3 은 F 이고, R4 늠 H 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 이러한 알코올의 산화 (참고, 예, 반응식 17 의 단계 k) 로 케톤 69 를 수득할 수 있다. 관습적 조건, 예컨대 DCM 중 DAST 하에서의 69 의 플루오르화로, 식 (I-b) (식 중, R3 및 R4 는 F 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 MeMgBr 에 의한 69 의 그리나르 반응 (참고, 예, 반응식 17 의 단계 m) 으로 삼차 알코올, 예컨대 식 (I-b) (식 중, R3 은 Me 이고, R4 는 OH 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 조건, 예컨대 DCM 중 DAST 를 이용한 이러한 알코올의 플루오르화로, 식 (I-b) (식 중, R3 은 Me 이고, R4 는 F 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 식 (I-b) 의 화합물의 각각의 경우에 R1 및 R2 는 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00019
식 (I-b) 의 화합물과 유사한 방식으로, 식 (I-c) 의 화합물은 반응식 18 에 개요를 나타낸 과정을 통해 화합물 33 으로부터 제조될 수 있다. 식 (I-c) 의 화합물에서, R1-R4 은 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00020
식 (I-d) 의 화합물은 반응식 19 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 41 의 카르보닐기의 환원, 및 그 후 보호기 PMB 의 첨가 (참고, 예, 반응식 19 의 단계 a 및 b) 로, 화합물 76 을 수득할 수 있다. 관습적 조건 하에서의 Boc 기의 제거 및 그 후 아미드화 (참고, 예, 반응식 19 의 단계 c 및 d) 로 화합물 77 을 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 PMB 의 제거 (참고, 예, 반응식 19 의 단계 e) 로 알코올, 예컨대 식 (I-d) (식 중, R3 은 OH 이고, R4 는 H 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 조건, 예컨대 DCM 중 DAST 를 이용한 이러한 알코올의 플루오르화로, 식 (I-d) (식 중, R3 은 F 이고, R4 는 H 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 조건을 이용한 이러한 화합물의 산화 (참고, 예, 반응식 19 의 단계 f) 로 케톤 78 을 수득할 수 있다. 관습적 조건 하에서의 이러한 케톤의 플루오르화 (참고, 예, 반응식 19 의 단계 h) 로 식 (I-d) (식 중, R3 및 R4 는 둘다 F 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 조건 하에서의 MeMgBr 에 의한 화합물 78 의 그리나르 반응 (참고, 예, 반응식 19 의 단계 i) 으로 삼차 알코올, 예컨대 식 (I-d) (식 중, R 3 은 Me 이고, R4 는 OH 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 절차, 예컨대 DCM 중 DAST 를 이용한 이러한 삼차 알코올의 플루오르화로 식 (I-d) (식 중, R3 은 Me 이고, R4 는 F 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 식 (I-d) 의 화합물의 각각의 경우에, R1 및 R2 는 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00021
식 (I-e) 의 화합물은 반응식 20 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 49 중 카르보닐기의 환원, 및 그 후 보호기 PMB 의 첨가 (참고, 예, 반응식 20 의 단계 a 및 b) 로, 화합물 79 를 수득할 수 있다. 관습적 조건 하에서의 화합물 79 의 비누화, 및 그 후 쿠르티우스 전위 및 그 후 아미드화 (참고, 예, 반응식 20 의 단계 c, d 및 e) 로, 화합물 80 을 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 PMB 의 제거 (참고, 예, 반응식 20 의 단계 f) 로 알코올, 예컨대 식 (I-e) (식 중, R5 는 OH 이고, R6 은 H 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 조건, 예컨대 DCM 중 DAST 를 이용한 이러한 알코올의 플루오르화로, 식 (I-e) (식 중, R5 은 F 이고, R6 은 H 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 조건을 이용한 이러한 화합물의 산화 (참고, 예, 반응식 20 의 단계 h) 로 케톤 81 을 수득할 수 있다. 관습적 조건 하에서의 이러한 케톤의 플루오르화 (참고, 예, 반응식 20 의 단계 i) 로 식 (I-e) (식 중, R5 및 R6 은 둘다 F 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 조건 하에서의 MeMgBr 에 의한 화합물 81 의 그리나르 반응 (참고, 예, 반응식 20 의 단계 j) 으로 삼차 알코올, 예컨대 식 (I-e) (식 중, R5 은 Me 이고, R6 은 OH 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 절차, 예컨대 DCM 중 DAST 를 이용한 이러한 삼차 알코올의 플루오르화로, 식 (I-e) (식 중, R5 은 Me 이고, R6 은 F 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 식 (I-e) 의 화합물의 각각의 경우에, R1 및 R2 는 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00022
식 (I-f) 의 화합물은 반응식 21 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 환원성 아미노화 조건, 예컨대 MeOH 중 NaBH3CN 하에 중간체 A 와 화합물 82 (W 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, -CO2Me 및 -CHO 가 W 의 2 개의 인접한 탄소 상에 있음) 의 반응으로 식 (I-f) (식 중, R2-R6 은 본원에서 정의된 바와 같음) 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00023
식 (I-g) 의 화합물은 반응식 22 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다.
구리-보조 크로스 커플링 (참고, 반응식 22 에서의 단계 a) 또는 팔라듐 촉매에 의한 크로스 커플링 (참고, 반응식 22 에서의 단계 b) 을 이용한 X-Q-OMe (Q 는 아릴 또는 헤테로아릴, X 는 앞서 정의된 바와 같음) 에 의한 중간체 B-1 의 N-아릴화로 화합물 82 를 수득할 수 있다. 관습적 조건, 예컨대 DCM 중 BBr3 을 이용한 탈메틸화로 화합물 83 을 수득할 수 있다. 상승된 온도에서 염기, 예컨대 DMF 중 Cs2CO3 의 존재 하에 R30X 에 의한 화합물 83 의 O-알킬화로 식 (I-g) (식 중, R1, R30 및 Q 는 본원에서 정의된 바와 같음) 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00024
식 (I-i) 의 화합물은 반응식 23 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 관습적 조건을 이용한 알코올 23 의 그의 상응하는 케톤으로의 산화, 및 그 후 케톤의 보호로, 화합물 84 (참고, 예, 반응식 23 의 단계 a) 를 수득한다. 염기의 존재 하에서의 알릴 브로미드에 의한 화합물 84 의 알킬화 (참고, 예, 반응식 23 의 단계 b) 로 화합물 85 를 수득할 수 있다. 화합물 85 의 산화, 예컨대 오존분해 (참고, 반응식 23 에서의 단계 c) 로, 알데히드 86 을 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 R2NH2 에 의한 알데히드 86 의 환원성 아미노화 (참고, 예, 반응식 23 의 단계 d), 및 그 후 염기성 조건 하에서의 환화 (참고, 예, 반응식 23 의 단계 e) 로, 락탐 88 을 수득할 수 있다. 일부의 경우 (특히 R2 가 알킬인 경우), 락탐 88 은 환원성 아미노화 조건 하에 형성될 수 있다. 트랜스 락탐 88 은 염기성 조건 하에 시스 락탐 89 로 에피머화될 수 있다 (참고, 예, 반응식 23 의 단계 f). 관습적 조건을 이용한 비누화, 및 그 후 쿠르티우스 전위 및 수소화 (참고, 예, 반응식 23 의 단계 g 및 h) 로 아민 중간체 A-8 을 수득할 수 있고, 이는 R1CO2H 또는 R1COCl 과의 반응, 및 그 후 관습적 조건, 예컨대 반응식 23 의 단계 i 하에서의 케톤의 보호기의 제거로 아미드 I-h 로 전환될 수 있다. 관습적 조건, 예컨대 DCM 중 DAST 하에서의 아미드 I-h 의 플루오르화로, 식 (I-i) (식 중, R3 및 R4 는 F 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 아미드 I-h 의 케톤의 환원 (참고, 예, 반응식 23 의 단계 k) 으로 알코올, 예컨대 식 (I-i) (식 중, R3 는 OH 이고, R4 는 H 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 절차, 예컨대 DCM 중 DAST 를 이용한 이러한 알코올의 플루오르화로 식 (I-i) (식 중, R3 은 F 이고, R4 는 H 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 관습적 절차를 이용한 MeMgBr 에 의한 아미드 I-h 의 그리나르 반응 (참고, 예, 반응식 23 의 단계 l) 으로 삼차 알코올, 예컨대 식 (I-i) (식 중, R3 은 Me 이고, R4 는 OH 임) 의 화합물을 수득할 수 있다. 식 (I-h 및 I-i) 의 화합물의 각각의 경우에, R1 및 R2 는 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00025
식 (I-j) 의 화합물은 반응식 24 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있다. 관습적 절차를 이용한 화합물 91 의 보호기 Boc 의 제거 (참고, 예, 반응식 24 에서의 단계 a), 및 그후 CH2Cl2 중 NaBH(OAc)3 및, 알데히드 R8CHO (R8: 알킬, 시클릭 알킬, 또는 H) 에 의한 환원성 아미노화로 식 (I-j) (식 중, R1-R6 은 본원에서 정의된 바와 같음) 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00026
실험 섹션
1. 일반적 방법
구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 실험 절차를 하기 조건 하에 수행했다. 모든 작업을 실온 (약 18 ℃ 내지 약 25 ℃) 에서 질소 분위기 하에서 수행했다. 용매의 증발을 회전식 증발기를 이용하여 감압 하에 또는 고성능 용매 증발 시스템 HT-4X (Genevac Inc., Valley Cottage, NY, USA) 에서 수행했다. 사용한 마이크로웨이브 오븐은 Biotage Initiator™ 합성기 (Charlottesville, VA, USA) 였다. 반응 과정 후에 박막 크로마토그래피 (TLC) 또는 액체 크로마토그래피-질량분광측정법 (LC-MS) 을 수행했고, 반응 시간은 오직 설명을 위해 제시되어 있다. 실리카 겔 크로마토그래피는 사전 포장된 실리카 겔 카트리지가 있는 CombiFlash ? 시스템 (Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE, USA) 상에서 수행하거나, Merck 실리카 겔 60 (230-400 메쉬) 상에서 수행했다. 모든 최종 산물의 구조 및 순도를 하기 분석 방법 중 하나 이상에 의해 확인했다: 핵 자기 공명 (NMR) 및 LC-MS. NMR 스펙트럼을 Bruker AvanceTM 300 분광계 (Bruker BioSpin Corp., Billerica, MA, USA) 또는 Varian UNITY INOVA ? 400 (Varian, Inc., Palo Alto, CA, USA) 상에서 명시된 용매를 사용하여 기록했다. 화학변위 (δ) 가 내표준인 테트라메틸실란 (TMS) 에 대한 백만당부 (ppm) 로 제시되어 있다. 커플링 상수 (J) 는 헤르츠 (Hz) 로 표현되어 있고, 신호 형상에 대해 사용한 종래의 약어는 하기이다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; m = 다중선; br = 광역; 등. 다르게 언급되지 않는 한, 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화 (ESMS) 를 이용하여 Micromass? Platform II 시스템 또는 Quattro microTM 시스템 (둘다 Waters Corp., Milford, MA, USA 사제) 을 통해 수득했고, (M+H)+ 를 보고한다.
일반적 LC-MS 방법:
방법 A: 이동상: A) 물/아세토니트릴 (99/1) 및 0.2% 암모늄 포르메이트; B) 아세토니트릴. 기울기: 20-85% B 0-1.7 분, 85% B 1.7-1.84 분, 85-100% B 1.84-1.85 분, 100% B 1.85-1.99 분, 100-20% B 1.99-2 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 칼럼: Inertsil? ODS-3, 50 × 4.6 ㎜, 3 ㎛ 입자 크기.
방법 B: 이동상: A) 물/아세토니트릴 (99/1) 및 0.2% 암모늄 포르메이트; B) 아세토니트릴. 기울기: 30-90% B 0-1.7 분, 90% B 1.7-1.84 분, 90-100% B 1.84-1.85 분, 100% B 1.85-1.99 분, 100-20% B 1.99-2 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 칼럼: Inertsil? C8, 50 × 4.6 ㎜, 3 ㎛ 입자 크기.
방법 C: 이동상: A) 물/아세토니트릴 (99/1) 및 0.2% 암모늄 포르메이트; B) 아세토니트릴. 기울기: 10-85% B 0-1.7 분, 85% B 1.7-1.84 분, 85-100% B 1.84-1.85 분, 100% B 1.85-1.99 분, 100-20% B 1.99-2 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 칼럼: Inertsil? C8, 50 × 4.6 ㎜, 3 ㎛ 입자 크기.
방법 D: 이동상: A) 물/아세토니트릴 (99/1) 및 0.2% 아세트산; B) 아세토니트릴. 기울기: 0-30% B 0-1.3 분, 30-85% B 1.3-1.7 분, 85% B 1.7-1.84 분, 85-100% B 1.84-1.85 분, 100% B 1.85-1.99 분, 및 100-20% B 1.99-2.00 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 칼럼: Inertsil? ODS-3, 50 × 4.6 ㎜, 3 ㎛ 입자 크기.
방법 E: 이동상: A) 물/아세토니트릴 (99/1) 및 0.2% 암모늄 포르메이트; B) 아세토니트릴. 기울기: 0-30% B 0-1.3 분, 30-85% B 1.3-1.7 분, 85% B 1.7-1.84 분, 85-100% B 1.84-1.85 분, 100% B 1.85-1.99 분, 및 100-20% B 1.99-2.00 분. 유속: 5.0 ㎖/분. 칼럼: Inertsil? ODS-3, 50 × 4.6 ㎜, 3 ㎛ 입자 크기.
2. 발명의 중간체의 제조
다르게 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약은 상업적 공급자, 예컨대 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) 및 그의 자회사에서 입수했고, 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 1: 7-아미노-2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00027
중간체 1 을 상기 반응식 3 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
단계 1: 3-옥소-시클로헥산카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00028
둥근바닥 플라스크에 3-옥소-1-시클로헥산카르복시산 (3.85 g, 27.1 ㎜ol), 에탄올 (7.91 ㎖), p-톨루엔술폰산 (0.097 g, 0.56 ㎜ol) 및 톨루엔 (65.9 ㎖) 을 첨가했다. 혼합물을 딘스탁 트랩 (Dean-Stark trap) 으로 밤새 환류했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 감압 하에 농축하여 4.61 g (100%) 의 표제 화합물, 3-옥소-시클로헥산카르복시산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: 7-알릴-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00029
단계 1 에서 수득한 잔류물을 톨루엔 (100.0 ㎖) 에 용해했다. 1,2-에탄디올 (3.02 ㎖, 54.2 ㎜ol) 을 첨가했다. 혼합물을 딘스탁 트랩으로 밤새 환류했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 ㎖ × 2), 물 및 염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조하여 4.50 g (78 %) 의 보호된 케톤, 1,4-디옥사-스피로[4.5]디칸-7-카르복시산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다.
Figure pct00030
그 후, 둥근바닥 플라스크에 N,N-디이소프로필아민 (3.97 ㎖, 28.4 ㎜ol) 및 THF (22.1 ㎖) 를 첨가했다. 혼합물을 -20 ℃ 에서 냉각했다. 헥산 (15.8 ㎖) 중 n-부틸리튬 1.6 M 을 첨가했다. 미가공 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, -20 ℃ 에서 냉각하고, 단계 1 로부터의 1,4-디옥사-스피로[4.5]디칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 (4.50 g, 21.0 ㎜ol) 를 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, -20 ℃ 에서 냉각하고, 알릴 브로미드 (2.00 ㎖, 23.1 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt (실온) 으로 서서히 데우고, rt 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 로 희석하고, 1N 수성 HCl (5 ㎖), 물 및 염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 4.30 g (81%) 의 표제 화합물, 7-알릴-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다. 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00031
단계 3: 7-(2-옥소-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00032
표제 화합물을 2 가지 산화 방법을 통해 제조했다.
방법 1: OsO 4 및 NaIO 4 에 의한 산화: 단계 2 로부터의 7-알릴-1,4-디옥사-스피로[4.5]디칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 (2.00 g, 7.86 ㎜ol) 를 THF (30.0 ㎖) 및 물 (12.0 ㎖) 에 용해했다. 오스뮴 테트라옥시드 (0.50 g, 1.97 ㎜ol) 를 첨가한 후, 나트륨 과옥소산염 (4.00 g, 18.7 ㎜ol) 을 첨가했다. 미가공 혼합물을 rt 에서 4 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 나트륨 티오설페이트 (100 ㎖) 로 켄칭했다. 혼합물을 rt 에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 1.0 g (50%) 의 표제 화합물, 7-(2-옥소-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다. 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00033
방법 2: 오존분해: 단계 2 로부터의 7-알릴-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 (4.1 g, 16 ㎜ol) 를 CH2Cl2 (100 ㎖) 에 용해했다. 용액을 -78 ℃ 에서 냉각했다. LG-7 (CD laboratory, 오존 생성기) 로 생성된 오존을 1.5 시간 동안 용액이 담청색으로 변할 때까지 용액을 통해 버블링시켰다. 그 후 산소를 용액이 무색으로 변할 때까지 용액을 통해 버블링시켰다. 디메틸 설피드 (11 ㎖, 150 ㎜ol) 를 -78 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 rt 로 서서히 데우고, 밤새 교반했다. 미가공 혼합물을 물 (30 ㎖) 로 켄칭하고, 수성층을 CH2Cl2 (50 ㎖ × 2) 로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 3.20 g (77%) 의 표제 화합물, 7-(2-옥소-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다. 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 4: 9-(3-클로로-페닐)-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-8-온
Figure pct00034
단계 3 에서 수득된 잔류물 (3.20 g, 12.5 ㎜ol) 을 THF (20.0 ㎖) 에 용해하고, m-클로로아닐린 (1.58 ㎖, 15.0 ㎜ol) 및 1 방울의 아세트산을 첨가했다. 미가공 혼합물을 rt 에서 30 분 동안 교반했다. 그 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (3.97 g, 18.7 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 24 시간 동안 교반한 후, 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 1N 수성 NaOH (10 ㎖), 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (먼저 CH2Cl2, 그 후 MeOH/CH2Cl2:1/9 로 용출) 로 정제하여 7-[2-(3-클로로-페닐아미노)-에틸]-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 (2.42 g, 53%) 를 황색 오일로서 수득했다.
Figure pct00035
이 오일 (2.42 g, 6.58 ㎜ol) 을 무수 THF (37.0 ㎖) 에 용해했다. 용액을 0 ℃ 에서 냉각하고, THF (0.632 ㎖) 중 2M 의 이소프로필마그네슘 클로라이드를 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (80 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 2.10 g (99%) 의 표제 화합물, 9-(3-클로로-페닐)-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-8-온을 백색 고체로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. ESI-MS m/z: 322 (M+H)+.
단계 5: 2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1,7-디온
Figure pct00036
둥근바닥 플라스크에 단계 4 로부터의 9-(3-클로로-페닐)-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-8-온 (0.45 g, 0.84 ㎜ol), THF (10.2 ㎖), 및 2N 수성 HCl (7.0 ㎖) 을 첨가했다. rt 에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 0.38 g (97%) 의 표제 화합물, 2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1,7-디온을 백색 고체로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00037
단계 6: 7-아미노-2-메틸-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00038
둥근바닥 플라스크에 단계 5 의 2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1,7-디온 (0.38 g, 1.35 ㎜ol), 메탄올 (4.92 ㎖), 및 암모늄 아세테이트 (1.25 g, 16.2 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 시간 동안 교반했다. 그 후 나트륨 시아노보로하이드리드 (0.085 g, 1.35 ㎜ol) 를 첨가했다. rt 에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 0.35 g (94%) 의 표제 화합물, 7-아미노-2-메틸-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 백색 고체로서 수득했다. 표제 화합물은 2 가지 부분입체이성질체 (트랜스/시스: 5/2; LC-MS 방법 C 하에, 첫번째 피크 (RT: 0.80 분) 를 시스로 지정하고, 두번째 피크 (RT: 0.83 분) 를 트랜스로 지정함) 의 혼합물이다. ESI-MS m/z: 279 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 2: 시스- 7-아미노-2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00039
중간체 2 를 상기 반응식 4 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
단계 1: 시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르
Figure pct00040
1,3-시클로헥산카르복시산 (60.0 g, 348.4 ㎜ol, 시스 및 트랜스의 혼합물) 을 에탄올 (600 ㎖) 에 용해했다. 농축된 황산 (10 ㎖) 을 rt 에서 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 환류한 후, rt 로 냉각했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (1500 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 차가운 포화 수성 NaHCO3 (400 ㎖) 및 염수 (2 × 200 ㎖) 로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 77.4 g (97%) 의 표제 화합물, 시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00041
단계 2: 1-알릴-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르
Figure pct00042
N,N-디이소프로필아민 (31.8 ㎖, 227 ㎜ol) 을 무수 THF (260 ㎖) 에 용해한 후, -78 ℃ 로 냉각했다. THF 중 BuLi (1.6 M, 141.9 ㎖, 227 ㎜ol) 을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, -78 ℃ 로 냉각했다. DMPU (97.7 ㎖, 810 ㎖) 을 한방울씩 첨가한 후, THF (60 ㎖) 중 단계 1 로부터의 시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (37.0 g, 162 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 알릴 브로미드 (15.4 ㎖, 178 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 로 서서히 데웠다. rt 에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 수성 1N HCl 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 염수 (2 × 200 ㎖) 로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 43.5 g (정량적 수율) 의 표제 화합물, 1-알릴-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르를 주황색 오일로서 수득했다.
Figure pct00043
단계 3: 트랜스- 1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르
Figure pct00044
단계 2 의 알릴-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (38.0 g, 140 ㎜ol) 를 CH2Cl2 (500 ㎖) 및 MeOH (50 ㎖) 에 용해한 후, -78 ℃ 로 냉각했다. 오존을 6 시간 동안 용액을 통해 버블링시킨 후, 질소를 20 분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 디메틸설피드 (104 ㎖, 1.4 mol) 를 -78 ℃ 에서 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고, rt 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 85:15→80:20) 로 정제하여 12.4 g (32%) 의 표제 화합물, 트랜스-1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
Figure pct00045
단계 4: 트랜스- 2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00046
둥근바닥 플라스크에 단계 3 으로부터의 트랜스-1-(2-옥소-에틸-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (9.63 g, 35.6 ㎜ol), 1,2-디클로로에탄 (109 ㎖), m-클로로아닐린 (4.15 ㎖, 39.2 ㎜ol) 및 아세트산 (0.05 ㎖) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 30 분 동안 교반했다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (9.00 g, 42.5 ㎜ol) 를 첨가했다. rt 에서 1 주일 동안 교반한 후, 반응을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-1-[2-(3-클로로-페닐아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (3.20 g, 23%) 를 수득했다.
Figure pct00047
이 중간체를 THF (68.0 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 냉각했다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 6.28 ㎖) 를 한방울씩 첨가했다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 얼음처럼 차가운 1N 수성 HCl 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60.0 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 2.80 g (100%) 의 표제 화합물, 트랜스-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00048
단계 5: 시스- 2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산
Figure pct00049
무수 에탄올 (150 ㎖) 을 0 ℃ 에서 냉각하고, 수소화 나트륨 (0.68 g, 16.7 ㎜ol) 을 첨가했다. 혼합물이 투명하게 변한 후, 무수 에탄올 (10.0 ㎖) 중 단계 4 로부터의 트랜스-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 (2.80 g, 8.34 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류했다. 그 후 이것을 rt 로 냉각하고, 감압 하에 농축했다. 동일한 m/z (336) 의 2 개의 피크를 LC-MS (방법 B) 상에서 관찰했다: 새로운 피크 (RT: 1.22 분) 를 시스 부분입체이성질체로 지정하고, 피크 (RT: 1.33 분) 는 출발 물질, 트랜스 부분입체이성질체였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 희석하고, 그것의 pH 를 2N 수성 HCl 로 2 로 조정했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 시스 에스테르를 백색 고체로서 수득한 후, 이것을 THF (30.0 ㎖) 및 물 (30.0 ㎖) 에 용해했다. 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (3.50 g, 83.4 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 희석했다. 혼합물의 pH 를 2 N 수성 HCl 로 2 로 조정했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 1.04 g (41%) 의 표제 화합물, 시스-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산을 백색 고체로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. ESI-MS m/z: 308 (M+H)+. ESI-MS m/z: 306 (M-H)+.
단계 6: 시스- 7-아미노-2-메틸-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00050
단계 6 으로부터의 시스-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (1.04 g, 3.41 ㎜ol) 을 톨루엔 (17.9 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.571 ㎖, 4.09 ㎜ol) 을 첨가한 후, 디페닐포스폰산 아지드 (0.809 ㎖, 3.75 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 시간 동안 교반한 후, 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 얼음처럼 차가운 수성 6N HCl (5.69 ㎖) 에 부었다. rt 에서 1 시간 동안 교반한 후, 수성층을 분리했다. 수성 HCl (1 M, 10.0 ㎖) 을 유기층에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 수성층을 분리했다. 조합된 수성층을 고체 Na2CO3 로 pH 9 로 염기성화하고, CH2Cl2 (50 ㎖ × 2) 로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC (기울기: 물 중 아세토니트릴, 15-95%, 3.9 분 내, 순환 시간 5 분. 유속: 77 ㎖/분. 이동상 첨가제: 10 mM 의 암모늄 히드록시드. 칼럼: Xbridge Prep C18 OBD (Waters Corp., Milford, MA, USA), 19 × 50 ㎜, 5 um 입자 크기) 로 정제하여 0.420 g (44%) 의 표제 화합물, 시스-7-아미노-2-메틸-1-아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 백색 고체로서 수득했다. LC/MS (방법 C): RT: 0.79 분; ESI-MS m/z: 279 (M+H)+.
중간체 3 및 4: (5 R ,7 R )-7-아미노-2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 (5 S ,7 S )-7-아미노-2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00051
라세미 중간체 2 (시스 부분입체이성질체) (420 ㎎) 를 HPLC (칼럼: Chiralpak? OD (Diacel Chemical Industries, Inc., Osaka, Japan), 250×20 ㎜; 이동상: 20% 이소프로판올, 80% 헥산; 유속: 14 ㎖/분; 254 ㎚ 의 UV) 로 분해하여 2 가지 거울상이성질체를 수득했다. 키랄 HPLC 로부터의 첫번째 피크 (RT: 15.1 분) 를 (5R, 7R)-7-아미노-2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (140 ㎎) 으로 지정하고, 키랄 HPLC 로부터의 두번째 피크 (RT: 20.7 분) 를 (5S, 7S)-7-아미노-2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (120 ㎎) 으로 지정했다.
중간체 5: 7-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00052
중간체 1 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 5 를 12.5 ㎜ol 의 7-(2-옥소-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 및 15.0 ㎜ol 의 3-플루오로아닐린으로부터 제조했다; 1.30 g 의 미가공 표제 화합물을 수득했다. 표제 화합물은 시스 및 트랜스 부분입체이성질체 (LC-MS (방법 C): RT 0.70 분 (시스) 및 0.73 분 (트랜스); 시스/트랜스: 1/2; 순도 (시스 + 트랜스) (UV254): 94%) 의 혼합물이다. ESI-MS m/z: 263 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 6: 시스- 7-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00053
중간체 2 의 합성에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 6 을 49.9 ㎜ol 의 트랜스-1-(2-옥소-에틸-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 및 59.9 ㎜ol 의 m-플루오로아닐린으로부터 제조했다. 중간체의 오직 일부를 표제 화합물의 합성에 사용했고, 표제 화합물의 수득된 양 및 수율은 제공되어 있지 않다. LC-MS (방법 C): RT: 0.70 분 (시스); 순도 (UV254): 95%. ESI-MS m/z: 263 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 7: 7-아미노-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00054
중간체 1 에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 7 을 3.55 ㎜ol 의 7-(2-옥소-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 및 3.91 ㎜ol 의 2-아미노-6-메틸피리딘으로부터 제조했다. LC-MS (방법 D): RT: 0.84 분 (하나의 피크 내에 시스 및 트랜스). ESI-MS m/z: 260 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 8: 시스- 7-아미노-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00055
중간체 2 에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 8 을 3.55 ㎜ol 의 트랜스-1-(2-옥소-에틸-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 및 3.91 ㎜ol 의 2-아미노-6-메틸피리딘으로부터 제조했다. LC-MS (방법 D): RT: 0.66 분; ESI-MS m/z: 260 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 9: 시스- 7-아미노-2-(3-시아노-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00056
중간체 1 에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 9 를 1.66 ㎜ol 의 7-(2-옥소-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 및 1.99 ㎜ol 의 3-아미노-벤조니트릴로부터 제조했다. LC-MS (방법 A): 2 개의 피크를 각각 RT 0.40 분 (시스) 및 0.44 분 (트랜스) 에 관찰했다. ESI-MS m/z: 270 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 10: 시스- 7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 염산 염
Figure pct00057
중간체 10 을 상기 반응식 4 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
단계 1: 시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르
Figure pct00058
에탄올 (3.5 L) 중 1,3-시클로헥산카르복시산 (340 g, 2.0 mol, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물) 의 용액에 황산 (농축물, 53 ㎖) 을 실온에서 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 6.5 시간 동안 환류했다. 냉각한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 L) 로 희석하고, 차가운 수성 NaOH 로 pH 9 까지 첨가했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 하에 농축하여 표제 산물 (466 g, 양) 을 무색 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: 1-알릴-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르
Figure pct00059
무수 THF (1.4 L) 중 N,N-디이소프로필아민 (272 ㎖, 1.94 mol) 의 냉각된 용액 (-78 ℃) 에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 1.21 L, 1.94 mol) 을 1 시간 20 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 다시 -78 ℃ 로 냉각했다. DMPU (834 ㎖, 6.92 mol) 을 한방울씩 첨가한 후, THF (400 ㎖) 중 단계 1 로부터의 시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르의 용액 (316 g, 1.38 mol) 을 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 알릴 브로미드 (132 ㎖, 1.52 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt (실온) 으로 서서히 데우고, rt 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 얼음처럼 차가운 수성 HCl (1 N, 1 L) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 로 희석하고, 추출했다. 유기층을 물 (4 × 1.5 L), 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 371 g 의 표제 화합물을 걸쭉한 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 3: 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르
Figure pct00060
t-부탄올 (2.3 L) 및 물 (2.3 L) 중 단계 2 로부터의 1-알릴-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (250 g, 0.93 mol) 의 용액에 페리시안화 칼륨 (920 g, 2.79 mol), 탄산 칼륨 (386 g, 2.79 mol), 칼륨 오스메이트 디히드레이트 (4.75 g, 13 ㎜ol) 및 퀴누클리딘 (0.073 g, 7.0 ㎜ol) 을 첨가했다. 수득된 암색 용액을 rt 에서 밤새 교반한 후, 아황산 나트륨 (1.05 kg, 8.37 mol) 을 조금씩 첨가하여 켄칭했다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 이것을 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물 (224 g) 을 다음 단계에서 지체 및 추가 정제 없이 사용했다.
단계 4: 트랜스- 1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르
Figure pct00061
THF (0.74 L), t-부탄올 (1.48 L) 및 물 (1.48 L) 중 단계 3 으로부터의 1-(2,3-디히드록시-프로필)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (224 g, 0.74 mol) 의 용액에 중탄산 나트륨 (560 g, 6.66 mol) 을 첨가한 후, 나트륨 과옥소산염 (475 g, 2.22 mol) 을 조금씩 첨가했다. 수득된 백색 슬러리를 rt 에서 2 시간 동안 교반했다. 백색 고체를 여과제거하고 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물의 유기층을 아황산 나트륨의 포화 수용액, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 87 g (35%, 단계 1 및 2 의 조합된 수율) 의 표제 화합물을 걸쭉한 오일로서 수득했다.
단계 5: 트랜스- 1-[2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르
Figure pct00062
1,2-디클로로에탄 (659 ㎖) 중 단계 4 로부터의 트랜스-1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (89.0 g, 329 ㎜ol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (59.4 ㎖, 395 ㎜ol) 의 용액에 아세트산 (3.80 ㎖, 65.9 ㎜ol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 그 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (102.8 g, 461 ㎜ol) 를 조금씩 첨가하고, 다시 rt 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 쇄빙으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올) 로 정제하여 58.2 g (42%) 의 표제 화합물, 1-[2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르를 황색 검으로서 수득했다.
Figure pct00063
단계 6: 시스- 2-(2,4-디메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산
Figure pct00064
냉각된 (0 ℃) 에탄올 (0.7 L) 에 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 16.2 g, 406 ㎜ol) 을 조금씩 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 30 분 동안 교반하여 투명 용액을 수득했다. 그 후 에탄올 (0.7 L) 중 단계 5 로부터의 1-[2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (57.0 g, 135 ㎜ol) 의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류했다. 수득된 혼합물을 감압 하에 rt 에서 농축한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl 용액으로 세정했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용매: 디클로로메탄 중 10% 메탄올) 로 정제하여 20.0 g (43%) 의 표제 화합물, 시스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산을 수득했다.
Figure pct00065
단계 7: 시스 - 7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00066
톨루엔 (290 ㎖) 중 단계 6 으로부터의 시스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (20.0 g, 57.6 ㎜ol) 의 용액에 트리에틸 아민 (9.63 ㎖, 69.1 ㎜ol) 을 첨가한 후, 디페닐 포스포릴 아지드 (13.7 ㎖, 63.3 ㎖) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 90 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, HCl (6N, 50 ㎖) 의 느린 첨가로 처리하고, rt 에서 1 시간 동안 교반했다. 수득된 혼합물을 물로 희석하고, 2 개의 층을 분리했다. 수성층을 0 ℃ 로 냉각하고, 40% KOH 수용액으로 pH ~7 로 중성화시킨 후, 포화 NaHCO3 로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 농축하여 4.3 g 의 미가공 시스-7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 수득했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 농축했다. 수득된 잔류물 (35 g) 의 NMR 은 이것이 가수분해되지 않은 시스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-7-이소시아나토-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (DPPA 로 오염됨) 임을 보여줬다.
Figure pct00067
THF (313 ㎖) 중 시스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-7-이소시아나토-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (34.8 g, DPPA 로 오염됨) 의 용액에 HCl 용액 (6N, 103 ㎖) 을 첨가하고, rt 에서 14 시간 동안 교반했다. 0 ℃ 로 냉각한 후 이것을 KOH (40%, pH ~9 까지) 로 염기성화하고, EtOAc 로 추출하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 농축했다. 수성층으로부터 이전에 수득된 잔류물과 조합된, 이것을 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 11.2 g (61%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00068
단계 8: 시스- 7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 염산 염
Figure pct00069
0 ℃ 에서 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 단계 8 로부터의 자유 염기 시스-7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (11.16 g, 35.04 ㎜ol) 의 용액에 HCl 용액 (디옥산 중 4 M, 25 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 수득된 백색 슬러리를 ~25-30 ℃ 에서 감압 하에 농축했다. 백색 고체를 감압 하에 18 시간 동안 실온에서 건조하여 12.73 g (정량적 수율) 의 표제 화합물, 시스-7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 염산 염을 수득했다.
Figure pct00070
단계 7b: 시스- 7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 염산 염
대안적으로 단계 7 이 다음에 기술되는 바와 같이 수행될 수 있고, 이는 단계 8 을 생략한다.
Figure pct00071
톨루엔 (300 ㎖) 중 단계 6 으로부터의 시스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (20.0 g, 57.6 ㎜ol) 의 용액에 트리에틸 아민 (9.63 ㎖, 69.1 ㎜ol) 을 첨가한 후, 디페닐 포스포릴 아지드 (12.4 ㎖, 57.6 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 90 ℃ 에서 3.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 얼음처럼 차가운 수성 6N HCl (120 ㎖) 에 부었다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 형성된 고체를 여과하고, 톨루엔 (50 ㎖ × 2) 으로 세정하고, 오븐 하에 건조하여 16.6 g (81%) 의 표제 화합물 시스-7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 염산 염을 수득했다.
Figure pct00072
여과물의 수성층을 0 ℃ 로 냉각하고, 고체 K2CO3 로 pH 7 로 중성화하고, CH2Cl2 로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 1.4 g 의 자유 염기 시스-7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 수득했다.
Figure pct00073
중간체 11: [ 시스- 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00074
단계 1 : 트랜스- 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00075
THF (100 ㎖) 중 중간체 10 에 관한 단계 4 로부터의 트랜스-1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (4.36 g, 16.1 ㎜ol) 및 4-메톡시벤질아민 (2.32 g, 16.9 ㎜ol) 의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (5.13 g, 24.2 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, 차가운 포화 수성 NaHCO3 로 켄칭했다. 수성층을 DCM (3×50 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 DCM 에 용해하고, 1N HCl (2×50 ㎖), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 5.10 g (91.6%) 의 표제 화합물, 트랜스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00076
이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: 시스- 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00077
0 ℃ 에서 무수 에탄올 (80 ㎖) 중 단계 2 로부터의 트랜스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 (5.10 g, 14.74 ㎜ol) 의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%; 0.968 g) 을 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 밤새 교반한 후, rt 로 냉각하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 물 (20 ㎖) 에 용해하고, 수성층을 DCM (3×30 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세정하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피에 의해 2.56 g (46%) 의 표제 화합물, 시스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00078
수성층을 1N HCl 로 ~pH2 로 산성화하고, DCM (3×30 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 0.79 g (15%) 의 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산을 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다.
단계 3: 시스- 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산
Figure pct00079
THF (45 ㎖) 중 단계 2 로부터의 시스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 (1.76 g, 5.10 ㎜ol) 의 용액에 rt 에서 물 (15 ㎖) 중 1.0 M 의 LiOH 을 첨가했다 . 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하고, THF 를 감압 하에 증발시켰다. 나머지 수성층을 에틸 에테르 (20 ㎖) 로 세정하고, 1N HCl 로 pH 2 로 산성화했다. 수득된 침전물을 여과하고, 물 (3×) 로 세정하고, 감압 하에 건조하여 1.4 g (87%) 의 표제 화합물, 시스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00080
단계 4: [ 시스- 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00081
단계 3 으로부터의 시스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (0.510 g, 1.61 ㎜ol) 을 톨루엔 (20.0 ㎖) 에 용해했다. 트리틸아민 (0.246 ㎖, 1.77 ㎜ol) 을 첨가한 후, 디페닐포스폰산 아지드 (0.381 ㎖, 1.77 ㎜ol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 1 시간 동안 교반한 후, 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 rt 로 냉각하고, tert-부틸 알코올 (6.15 ㎖, 64.3 ㎜ol) 을 첨가한 후, 혼합물을 90 ℃ 에서 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트: 30/70) 로 정제하여 0.50 g (80%) 의 표제 화합물, 시스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00082
중간체 12: ( 시스- 1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00083
둥근바닥 플라스크에 [시스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 11) (0.500 g, 1.29 ㎜ol,) 및 아세토니트릴 (25 ㎖) 을 첨가했다. 물 (10.0 ㎖) 중 세릭 암모늄 니트레이트 (2.12 g, 3.86 ㎜ol) 를 첨가했다. 미가공 혼합물을 rt 에서 1 일 동안 교반한 후, CH2Cl2 (100 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 9/1) 로 정제하여 0.252 g (73%) 의 표제 화합물, 시스-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00084
중간체 12 를 또한 하기와 같이 제조했다:
Figure pct00085
둥근바닥 플라스크에 중간체 10 에 관한 단계 8 로부터의 시스-7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 HCl 염 (3.00 g, 8.46 ㎜ol, 중간체 10) 및 트리플루오로아세트산 (10.0 ㎖) 을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류한 후, rt 로 냉각하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 CH2Cl2 (10 ㎖) 로 희석하고, 감압 하에 농축했다. 이러한 절차를 2 회 반복하여 과잉 트리플루오로아세트산을 제거했다. 수득된 잔류물을 THF (20.0 ㎖) 에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.03 g, 9.30 ㎜ol) 및 트리에틸아민 (3.53 ㎖, 25.4 ㎜ol) 을 첨가했다. rt 에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite? 를 통해 여과시키고, 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득했다. LC-MS (방법 C): RT: 0.94 분. ESI-MS m/z: 269 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 13: 시스- 2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00086
1,4-디옥산 (2.0 ㎖, 26 ㎜ol) 중 (시스-1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.036 g, 0.13 ㎜ol, 중간체 12), 3-플루오로아이오도벤젠 (0.030 g, 0.13 ㎜ol), 구리(I) 요오드화물 (0.013 g, 0.067 ㎜ol), 탄산 칼륨 (0.037 g, 0.27 ㎜ol) 및 N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (0.012 g, 0.13 ㎜ol) 의 혼합물을 마이크로웨이브 (Biotage) 를 통해 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 rt 로 냉각하고, Celite? 의 층을 통과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 조제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트: 1/1) 로 정제하여 0.030 g (62%) 의 표제 화합물, 시스-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00087
중간체 14: 시스- [2-(6-메틸-피라진-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00088
중간체 13 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 14 를 0.28 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 12 및 2-클로로-6-메틸피라진으로부터 제조하고, 0.040 g (40%) 의 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00089
중간체 15: 시스- [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00090
중간체 13 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 15 를 0.47 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 12 및 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠으로부터 제조하고, 0.030 g (17 %) 의 산물을 수득했다.
Figure pct00091
중간체 16: 시스- [1-옥소-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00092
중간체 13 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 16 을 0.34 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 12 및 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 제조하고. LC-MS (방법 C): RT: 1.66 분; ESI-MS m/z: 414 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 17: 시스- 2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일] 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00093
중간체 17 을 상기 반응식 2 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
톨루엔 (5.0 ㎖) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.192 g, 1.49 ㎜ol), (시스-1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.40 g, 1.49 ㎜ol, 중간체 12), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (0.154 g, 0.149 ㎜ol), 디세슘 카르보네이트 (0.680 g, 2.09 ㎜ol) 및 라세미 BINAP (0.278 g, 0.447 ㎜ol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각했다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 0.318 g (59%) 의 표제 화합물, 시스-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일] 카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00094
중간체 18: 시스- 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00095
경로 1: 중간체 18 을 상기 반응식 10 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
Figure pct00096
둥근바닥 플라스크에 중간체 10 에 관한 단계 8 로부터의 시스-7-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 HCl 염 (2.00 g, 5.64 ㎜ol, 중간체 10) 및 트리플루오로아세트산 (8.0 ㎖) 을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류한 후, rt 로 냉각하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 CH2Cl2 (10 ㎖) 로 희석하고, 감압 하에 농축했다. 이러한 절차를 2 회 반복하여 과잉 트리플루오로아세트산을 제거했다. 수득된 잔류물을 CH2Cl2 (40.0 ㎖), 6-메틸피콜린산 (0.773 g, 5.64 ㎜ol), 및 BOP (2.49 g, 5.64 ㎜ol) 에 용해하고, CH2Cl2 (5.0 ㎖) 중 트리에틸아민 (3.93 ㎖, 28.2 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 80/20) 로 정제하여 1.23 g (76%) 의 표제 화합물, 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다. ESI-MS m/z: 288 (M+H)+.
경로 2: 중간체 18 을 또한 상기 반응식 11 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
단계 1: 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00097
[시스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 1.29 ㎜ol, 중간체 11) 를 CH2Cl2 (10.0 ㎖) 에 용해하고, 4 M HCl/디옥산 (3.2 ㎖) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 2 시간 동안 교반하고, 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (20.0 ㎖), 6-메틸피콜린산 (0.176 g, 1.29 ㎜ol), 및 BOP (0.569 g, 1.29 ㎜ol) 에 용해하고, CH2Cl2 (5.0 ㎖) 중 트리에틸아민 (0.538 ㎖, 3.86 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 4 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트: 3/7) 로 정제하여 0.48 g (91%) 의 표제 화합물, 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 수득했다.
Figure pct00098
단계 2: 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00099
둥근바닥 플라스크에 단계 1 로부터의 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (0.480 g, 1.18 ㎜ol), 아세토니트릴 (18.3 ㎖), 및 물 (7.2 ㎖) 중 세릭 암모늄 니트레이트 (1.94 g, 3.53 ㎜ol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 1 일 동안 교반한 후, CH2Cl2 (100 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 4/1) 로 정제하여 0.210 g (61%) 의 표제 화합물, 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-7-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00100
경로 3: 중간체 18 을 또한 시스-7-아미노-2-(2, 4-디메틸옥시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (중간체 10) 으로부터 제조했다.
Figure pct00101
CH2Cl2 (9.37 ㎖) 중 중간체 10 에 관한 단계 8 로부터의 7-아미노-2-(2,4-디메틸옥시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 HCl 염 (0.20 g, 0.63 ㎜ol) 의 용액에 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (0.095 g, 0.691 ㎜ol) 및 PyBOP (0.360 g, 0.691 ㎜ol), 및 그 후 트리에틸아민 (0.306 ㎖, 2.20 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, CH2Cl2 (30 ㎖) 가 있는 125-㎖ 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 0-50% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-2,4-디메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일-아미드를 수득하고, 이것을 그 후 TFA (0.537 ㎖) 중에서 가열하여 1 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 0.15 g (83%) 의 표제 화합물, 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. ESI-MS m/z: 288 (M+H)+.
경로 4: 중간체 18 을 또한 상기 반응식 11 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
단계 1: 시스- 7-아미노-2-(4-메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00102
중간체 11 에 관한 단계 3 으로부터의 시스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (1.52 g, 4.79 ㎜ol) 을 톨루엔 (22.0 ㎖) 에 용해했다. 트리에틸아민 (0.801 ㎖, 5.75 ㎜ol) 을 첨가한 후, 디페닐포스폰산 아지드 (1.14 ㎖, 5.27 ㎜ol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 1 시간 동안 교반한 후, 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 rt 로 냉각하고, 물 (8.0 ㎖) 중 얼음처럼 차가운 6.0 M 의 HCl 에 서서히 첨가했다. 수득된 이상 혼합물을 rt 에서 1 시간 동안 강하게 교반했다. 수성층을 분리하고, 물 (50 ㎖) 로 희석하고, 고체 Na2CO3 로 pH 10 으로 염기성화했다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 × 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 1.38 g 의 표제 화합물, 시스-7-아미노-2-(4-메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하고, 이것을 다음 단계 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00103
단계 2: 시스- 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00104
CH2Cl2 (34.9 ㎖) 중 단계 1 로부터의 시스-7-아미노-2-(2, 4-디메틸옥시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (675 ㎎, 2.34 ㎜ol) 의 용액에 6-메틸피리딘-2-카르복시산 (353 ㎎, 2.57 ㎜ol) 및 PyBOP (1.34 g, 2.57 ㎜ol), 및 그 후 트리에틸아민 (1.14 ㎖, 8.19 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, CH2Cl2 (30 ㎖) 가 있는 125-㎖ 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 CombiFlash ? 시스템 (12 g 실리카 겔 카트리지; 기울기: 10 분간 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트, 그 후 20 분간 헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 으로 정제하여 0.62 g (65%) 의 표제 화합물, 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 수득했다.
Figure pct00105
단계 3: 시스- 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 ((5S,7S)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00106
경로 2 (단계 2) 에서 중간체 18 의 합성에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 18 을 또한 1.52 ㎜ol 반응 스케일로 경로 4 (단계 2) 로부터의 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드로부터 제조하고, 0.37 g (55 %) 의 표제 화합물을 CombiFlash ? 시스템 (4 g 실리카 겔 카트리지; 기울기: 8 분간 DCM 중 2N NH3 가 있는 0-10% MeOH, 그 후 8 분간 DCM 중 2N NH3 가 있는 10% MeOH) 에 의해 수득했다. ESI-MS m/z: 288 (M+H)+.
중간체 19: 시스- 3-플루오로- N -((5S,7S)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-벤즈아미드
Figure pct00107
경로 1 에서 중간체 18 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 19 를 1.19 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 10 및 3-플루오로벤조산으로부터 제조하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 10/1) 로 정제하여 0.145 g (42 %) 의 표제 화합물을 수득했다. LC-MS (방법 C): RT: 0.86 분; ESI-MS m/z: 291 (M+H)+.
경로 2 에서 중간체 18 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 19 를 또한 0.643 ㎜ol 의 [시스-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 0.643 ㎜ol 의 3-플루오로벤조산으로부터 제조했다.
Figure pct00108
경로 3 에서 중간체 18 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 19 를 또한 2.82 ㎜ol 의 중간체 10 및 2.82 ㎜ol 의 3-플루오로벤조산으로부터 제조했다. LC-MS (방법 C): RT: 0.86 분; ESI-MS m/z: 291 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 20: 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00109
경로 1 에서 중간체 18 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 20 을 2.82 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 10 및 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산으로부터 제조하고, RP-HPLC 정제 시스템 (기울기: 물 중 아세토니트릴, 3.5 분 내에 12-95%, 순환 시간 5 분. 18-42% 의 얕은 기울기의 아세토니트릴을 0.6-3.1 분 사이에 사용하여 가까이 용출되는 (close-eluting) 불순물을 분리함. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 39 mM 의 암모늄 아세테이트. 칼럼: Inertsil? C18, 30 × 50 ㎜, 5 ㎛ 입자 크기 (GL Sciences, Tokyo, Japan)) 으로 정제하여 0.330 g (41 %) 의 표제 화합물을 수득했다. LC-MS (방법 C): RT: 0.63 분; ESI-MS m/z: 289 (M+H).
중간체 21: 시스- 피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00110
경로 1 에서 중간체 18 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 21 을 2.82 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 10 및 피콜린산으로부터 제조하고, 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 4/1) 로 정제하여 0.420 g (54 %) 의 표제 화합물을 수득했다. LC-MS (방법 C): 체류 시간 RT: 0.72 분; ESI-MS m/z: 274 (M+H)+.
중간체 22: 시스- 피리미딘-4-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00111
경로 1 에서 중간체 18 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 22 을 0.71 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 10 및 피리미딘-4-카르복시산으로부터 제조하고, 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 4/1) 로 정제하여 0.045 g (23 %) 의 표제 화합물을 수득했다. LC-MS (방법 D): RT: 1.15 분; ESI-MS m/z: 275 (M+H)+.
중간체 23: 시스- 2-메틸-N-(1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-이소니코틴아미드
Figure pct00112
경로 1 에서 중간체 18 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 23 을 2.82 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 10 및 2-메틸이소니코틴산으로부터 제조하고, RP-HPLC/MS 정제 시스템 (기울기: 물 중 아세토니트릴, 3.0 분 내에 12-95%, 순환 시간 5 분. 13-30% 의 얕은 기울기의 아세토니트릴을 0.5-2.0 분 사이에 사용하여 가까이 용출되는 불순물을 분리함. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 39 mM 의 암모늄 아세테이트. 칼럼: Inertsil? C18, 30 × 50 ㎜, 5 um 입자 크기 (GL Sciences)) 상에서 정제하여 0.300 g (37 %) 의 표제 화합물을 수득했다. LC-MS (방법 C): RT: 0.66 분; ESI-MS m/z: 288 (M+H)+.
중간체 24: 시스- 9-아미노-7,7-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00113
중간체 24 를 상기 반응식 6 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
단계 1: 5-히드록시-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00114
메탄올 (60.0 ㎖) 중 디메틸-5-히드록시이소프탈레이트 (3.50 g, 16.6 ㎜ol) 의 용액에 0 ℃ 에서 알루미나 (0.80 g) 상의 5% 로듐, 및 그 후 아세트산 (0.60 ㎖, 10.6 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 (55 psi) 하에 실온에서 밤새 진탕한 후, Celite? 를 통해 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 CombiFlash ? 시스템 (12 g 실리카 겔 카트리지; 기울기: 30 분간 DCM 중 0-50% 에틸 아세테이트) 으로 정제하여 3.00 g (83%) 의 표제 화합물, 5-히드록시-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00115
단계 2: 5-옥소-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00116
디메틸 술폭시드 (6.00 ㎖, 84.5 ㎜ol) 및 DCM (0.60 ㎖, 9.36 ㎜ol) 중 단계 1 로부터의 5-히드록시-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (3.00 g, 13.9 ㎜ol) 및 트리에틸아민 (5.80 ㎖, 41.6 ㎜ol) 의 혼합물에 10 ℃ 에서 황 트리옥시드-피리딘 착물 (5.08 g, 31.9 ㎜ol) 을 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 (50 ㎖) 로 켄칭했다. 수성층을 EtOAc (3 × 50 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (2 × 40 ㎖) 로 세정하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 CombiFlash ? 시스템 (기울기: 30 분간 DCM 중 0-50% 에틸 아세테이트) 으로 정제하여 2.2 g (74%) 표제 화합물, 5-옥소-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00117
단계 3: 5,5-디플루오로-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00118
0 ℃ 에서 DCM (30.0 ㎖) 중 디에틸아미노황 트리플루오리드 (3.45 ㎖, 26.1 ㎜ol) 의 용액에 DCM 중 (26.0 ㎖) 5-옥소-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (2.80 g, 13.1 ㎜ol) 의 용액을 첨가한 후, 에탄올 (0.15 ㎖, 2.61 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 차가운 포화 수성 NaHCO3 로 조심스럽게 켄칭했다. 수성층을 DCM (×3) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 CombiFlash ? 시스템 (12 g 실리카 겔 카트리지; 기울기: 19 분간 DCM 중 0-30% 에틸 아세테이트, 그 후 5 분간 DCM 중 30% 에틸 아세테이트) 으로 정제하여 2.5 g (81%) 의 표제 화합물, 5,5-디플루오로-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00119
단계 4: 1-알릴-5,5-디플루오로-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00120
단계 2 에서 중간체 2 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 5,5-디플루오로-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (10.6 ㎜ol) 로부터 출발하여, 2.5 g (86%) 의 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00121
단계 5: 트랜스- 5,5-디플루오로-1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00122
단계 3 에서 중간체 2 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 1-알릴-5,5-디플루오로-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (7.24 ㎜ol) 로부터 출발하여, 1.3 g (65%) 의 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00123
단계 6: 트랜스- 5,5-디플루오로-1-[2-(3-플루오로-페닐아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00124
단계 4 에서 중간체 2 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 트랜스-5,5-디플루오로-1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (4.67 ㎜ol) 로부터 출발하여, 1.32 g (75%) 의 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00125
단계 7: 트랜스- 9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 메틸 에스테르
Figure pct00126
단계 4 에서 중간체 2 의 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 트랜스-5,5-디플루오로-1-[2-(3-플루오로-페닐아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (3.51 ㎜ol) 로부터 출발하여 , 0.55 g 의 표제 화합물을 수득했다. LC-MS (방법 A): 체류 시간 RT: 1.29 분; ESI-MS m/z: 342 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
단계 8: 시스- 9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산
Figure pct00127
단계 5 에서 중간체 2 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 5,5-디플루오로-1-[2-(3-플루오로-페닐아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (1.02 ㎜ol) 로부터 출발하여, 0.27 g (80%) 의 표제 화합물을 수득했다. 에피머화 동안, 모든 에스테르를 원하는 산으로 가수분해했다. LC-MS (방법 A): RT: 0.70 분; 순도 (UV254): 91%; ESI-MS m/z: 328 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
단계 9: 시스- 9-아미노-7,7-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00128
단계 7 에서 중간체 2 에 관해 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 5,5-디플루오로-1-[2-(3-플루오로-페닐아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (0.37 ㎜ol) 로부터 출발하여, 소량의 미가공 표제 화합물을 수득하고, 수득된 양의 측정 없이 그리고 추가 정제 없이 사용했다. ESI-MS m/z: 299 (M+H)+.
중간체 25: 시스- 9-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-7,7-디플루오로-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00129
중간체 25 를 상기 반응식 6 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
단계 1: 트랜스- 2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 메틸 에스테르
Figure pct00130
THF (50.0 ㎖) 중 트랜스-5,5-디플루오로-1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (4.00 g, 14.4 ㎜ol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (2.40 g, 14.4 ㎜ol) 의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (4.56 g, 21.5 ㎜ol) 를 조금씩 첨가하고, rt 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 차가운 포화 NaHCO3 로 켄칭했다. 수성층을 EtOAc (3×30 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용매: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 1.8 g (32%) 의 표제 화합물, 트랜스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 메틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00131
단계 2: 시스- 2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 메틸 에스테르
Figure pct00132
MeOH (20.0 ㎖) 중 트랜스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 메틸 에스테르 (1.80 g, 4.53 ㎜ol) 의 용액에 0 ℃ 에서 NaH (200 ㎎, 5.00 ㎜ol, 미네랄 오일 중 60%) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음으로 켄칭했다. 수성층을 DCM (3×30 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용매: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 1.25 g (69%) 의 표제 화합물, 시스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 메틸 에스테르를 수득했다.
Figure pct00133
단계 3: 시스- 2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산
Figure pct00134
물 (10 ㎖) 및 THF (30 ㎖) 중 시스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 메틸 에스테르 (1.25 g, 3.14 ㎜ol) 및 LiOH (0.239 g, 10.0 ㎜ol) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축했다. 수성층을 1N HCl 로 pH 2 까지 산성화하고, DCM (3×30 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 1.42 g 의 표제 화합물, 시스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산을 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다. ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
단계 4: 시스- 9-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-7,7-디플루오로-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00135
톨루엔 (15 ㎖) 중 시스-2-(2,4-디메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (0.700 g, 1.82 ㎜ol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.34 ㎖, 2.5 ㎜ol) 을 첨가한 후, 디페닐 포스포릴 아지드 (0.47 ㎖, 2.2 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 얼음처럼 차가운 HCl (6N, 10 ㎖) 에 서서히 첨가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 강하게 교반했다. 2 개의 층을 분리했다. 수성층을 고체 NaCO3 로 pH ~10 으로 염기성화하고, DCM (3×30 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 0.4 g 의 표제 화합물, 시스-9-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-7,7-디플루오로-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하고, 이것을 다음 단계 추가 정제 없이 사용했다. ESI-MS m/z: 355 (M+H)+.
중간체 26: 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 (9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00136
중간체 26 을 상기 반응식 13 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
단계 1: 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00137
CH2Cl2 (15 ㎖) 중 2-메틸피리딘-4-카르복시산 (171 ㎎, 1.24 ㎜ol) 의 용액에 0 ℃ 에서 EDCI (263 ㎎, 1.69 ㎜ol) 및 HOBT (152 ㎎, 1.13 ㎜ol) 을 첨가한 후, 시스-9-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-7,7-디플루오로-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (400 ㎎, 1.13 ㎜ol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, CH2Cl2 (30 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 CombiFlash ? 시스템 (12 g 실리카 겔 카트리지; 기울기: 10 분간 CH2Cl2 중 0-2% MeOH (2N NH3)) 으로 정제하여 0.4 g (70%) 의 표제 화합물, 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 수득했다.
Figure pct00138
단계 2: 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 (9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00139
중간체 18 의 합성에서 경로 2 (단계 2) 에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 18 을 또한 0.8 ㎜ol 반응 스케일로 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(2,4-디메톡시-벤질)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드로부터 제조하고, 0.3 g 의 표제 화합물을 수득하고, 이것을 다음 단계 추가 정제 없이 사용했다. ESI-MS m/z: 325 (M+H)+.
중간체 27: 시스- 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00140
중간체 26 의 합성에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 27 을 또한 0.635 ㎜ol 의 시스-9-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-7,7-디플루오로-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 0.698 ㎜ol 의 2-메틸피콜린산으로부터 제조했다.
Figure pct00141
중간체 28: 시스- 피리딘-2-카르복시산 (9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00142
중간체 26 의 합성에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 19 를 또한 0.254 ㎜ol 의 시스-9-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-7,7-디플루오로-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 0.305 ㎜ol 의 피리딘-2-카르보닐 클로라이드로부터 제조했다. ESI-MS m/z: 310 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 29: 시스- N-(9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-3-플루오로-벤즈아미드
Figure pct00143
중간체 26 의 합성에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 29 를 또한 1.29 ㎜ol 의 시스-9-아미노-2-(2,4-디메톡시-벤질)-7,7-디플루오로-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 1.6 ㎜ol 의 3-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조했다. ESI-MS m/z: 327 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 30: 시스- 13-아미노-9-(3,5-디플루오로-페닐)-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-8-온
Figure pct00144
중간체 30 을 상기 반응식 23 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
단계 1: 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7,9-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00145
딘스탁 트랩이 장착된 플라스크 내에서, 톨루엔 (230 ㎖) 중 5-옥소시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (22.8 g, 106.4 ㎜ol), 에틸렌 글리콜 (13.3 g, 215 ㎜ol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.22 g, 1.3 ㎜ol) 의 용액을 환류 하에 5 시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 용액 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 오일을 수득하고, 헥산으로 정제하고 (triturated), 밤새 냉장고에 밤새 두었다. 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 17.1 (63%) g 의 표제 화합물, 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7,9-디카르복시산 디메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00146
단계 2: 7-알릴-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7,9-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00147
n-BuLi (101 ㎖, 161 ㎜ol) 의 1.6 M 헥산 용액을 -78 ℃ 에서 교반되는 무수 THF (300 ㎖) 에 첨가한 후, 디이소프로필아민 (16.2 g, 161 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 및 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 -78 ℃ 로 재냉각하고, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-(1H)-피리미딘온 (DMPO) (48 g, 372 ㎜ol) 을 서서히 첨가하고, 수득된 백색 현탁액을 30 분 동안 교반했다. THF (100 ㎖) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7,9-디카르복시산 디메틸 에스테르 (32 g, 124 ㎜ol) 의 용액을 첨가하고, 담황색빛 용액을 30 분 동안 교반한 후, 알릴 브로미드 (16.6 g, 137 ㎜ol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데워지게 놔두고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다; 유기 추출물을 조합하고, 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 40 g 의 미가공 산물을 점성 오일로서 수득했다. 실리카 겔 (헥산 - 클로로포름 - 에틸 아세테이트 8:1:1) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 23.8 g (65%) 의 표제 화합물, 1-알릴-5,5-디플루오로-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
Figure pct00148
단계 3: 트랜스- 7-(2-옥소-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7,9-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00149
중간체 2 에 관한 단계 3 에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 1-알릴-5,5-디플루오로-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (5.00 g, 16.8 ㎜ol) 로부터 출발하여, 5.5 g 의 표제 화합물을 수득하고, 이것을 다음 단계 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00150
단계 4: 트랜스- 7-[2-(3,5-디플루오로-페닐아미노)-에틸]-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7,9-디카르복시산 디메틸 에스테르
Figure pct00151
중간체 2 에 관한 단계 4 에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 트랜스-5,5-디플루오로-1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (1.80 g, 5.99 ㎜ol) 및 3,5-디플루오로아닐린 (0.772 g, 5.98 ㎜ol) 으로부터 출발하여, 0.835 g (75%) 의 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00152
단계 5: 트랜스- 9-(3,5-디플루오로-페닐)-8-옥소-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-13-카르복시산 메틸 에스테르
Figure pct00153
중간체 2 의 단계 4 에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 트랜스-5,5-디플루오로-1-[2-(3-플루오로-페닐아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (0.835 g, 2.02 ㎜ol) 로부터 출발하여, 0.7 g (99%) 의 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00154
단계 6: 시스- 9-(3,5-디플루오로-페닐)-8-옥소-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-13-카르복시산 메틸 에스테르
Figure pct00155
THF (10 ㎖) 중 트랜스-9-(3,5-디플루오로-페닐)-8-옥소-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-13- 카르복시산 메틸 에스테르 (0.68 g, 1.78 ㎜ol) 의 용액에 0 ℃ 에서 NaH (미네랄 오일 중 60%, 93 ㎎, 2.3 ㎜ol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0 ℃ 로 냉각하고, 얼음으로 켄칭했다. 수성층을 EtOAc (3×20 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 농축했다. 실리카 겔 (기울기: 헥산 중 0-50% EtOAc) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 0.553 g (81%) 의 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00156
단계 7: 시스- 9-(3,5-디플루오로-페닐)-8-옥소-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-13-카르복시산
Figure pct00157
중간체 2 에 관한 단계 5 에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 시스-9-(3,5-디플루오로-페닐)-8-옥소-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-13-카르복시산 메틸 에스테르 (0.553 g, 1.45 ㎜ol) 로부터 출발하여, 0.447 g (84%) 의 표제 화합물을 수득했다. 이것을 추가 정제 없이 사용했다. ESI-MS m/z: 368 (M+H)+.
단계 8: 시스- 13-아미노-9-(3,5-디플루오로-페닐)-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-8-온
Figure pct00158
톨루엔 (15 ㎖) 중 시스- 9-(3,5-디플루오로-페닐)-8-옥소-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3] 테트라데칸-13-카르복시산 (0.447 g, 1.22 ㎜ol) 의 용액에 트리에틸아민 (0.24 ㎖, 1.58 ㎜ol) 을 첨가한 후, 디페닐 포스포릴 아지드 (0.31 ㎖, 1.46 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 벤질 알코올 (0.263 g, 2.43 ㎜ol) 을 첨가했다. 수득된 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 가열했다. 용매를 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-70% EtOAc) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.4 g 의 Cbz-보호된 중간체를 수득하고, 이것을 MeOH (80 ㎖) 에 용해하고, H-cube@ (Pd/C 10%, 10 bar, 25 ℃, 유속 0.5 ㎖/분) 를 통과시켰다. 수득된 혼합물을 농축하여 0.3 g (2 개의 단계에 걸쳐 70%) 의 표제 화합물을 수득했다. 이것을 다음 단계 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00159
중간체 31: 시스- 13-아미노-9-(3-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-8-온
Figure pct00160
중간체 30 의 합성에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 중간체 31 을 또한 9.30 ㎜ol 의 시스-9-(3-플루오로-페닐)-8-옥소-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3] 테트라데칸-13-카르복시산으로부터 제조했다. ESI-MS m/z: 321 (M+H)+.
중간체 32: 시스- 티아졸-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00161
바이알 안에 중간체 10 (90 ㎎, 0.2 ㎜ol), 트리에틸아민 (76 ㎎, 0.75 ㎜ol) 및 메틸렌 클로라이드 (5.0 ㎖) 를 첨가했다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각했다. 그 후 티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (56 ㎎, 0.38 ㎜ol) 를 첨가했다. rt 에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 중탄산 나트륨으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 티아졸-2-카르복시산 [2-(2,4-디메톡시-벤질)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (60 ㎎, 60%) 를 수득했다.
Figure pct00162
상기 수득된 잔류물을 TFA (1.0 ㎖) 로 처리하고, 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 그 후 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산 나트륨으로 분할하고, 유기층을 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공 속에서 농축하여 표제 화합물 시스-티아졸-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드를 수득했다. ESI-MS m/z: 280 (M+H)+ (방법 A, RT: 0.57). 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 33: 시스-7-아미노-2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 염산 염
Figure pct00163
단계 1: 트랜스- 1-[2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르
Figure pct00164
1,2-디클로로에탄 (640 ㎖) 중 트랜스-1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (86.4 g, 320 ㎜ol) 의 용액에 아세트산 (3.66 ㎖, 64.0 ㎜ol) 을 첨가한 후, 1,2-디클로로에탄 (320 ㎖) 중 3,5-디플루오로아닐린 (57.8 g, 448 ㎜ol) 의 용액을 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (94.8 g, 447 ㎜ol) 를 조금씩 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 계속 교반했다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 깨진 얼음으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 4/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 110.8 g (90%) 의 표제 화합물을 투명 오일로서 수득했다.
Figure pct00165
단계 2: 시스- 2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00166
에탄올 (725 ㎖) 중 트랜스-1-[2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (110.8 g, 289 ㎜ol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액에, 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 34.7 g, 867 ㎜ol) 을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 15 시간 동안 환류했다. 수득된 혼합물을 진공 하에 실온에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 0 ℃ 로 냉각하고, 6 N HCl 용액으로 pH ~4 까지 처리했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 3/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 32.7 g (33.5%) 의 표제 화합물을 황색 검으로서 수득했다.
Figure pct00167
시스-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르와 함께, 트랜스-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 (12.5 g, 13%), 시스-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (11.0 g, 12%) 및 트랜스-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (7.97 g, 9%), 뿐만 아니라 모든 황색 검을 단리했다.
Figure pct00168
단계 3: 시스- 2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산.
Figure pct00169
THF (376 ㎖) 및 물 (376 ㎖) 중 시스-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 에틸 에스테르 (31.7 g, 94.0 ㎜ol) 의 용액에 고체 무수 리튬 히드록시드 (22.5 g, 9.40 ㎜ol) 를 첨가했다. 수득된 슬러리를 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각하고, 4 N HCl 로 pH~5 까지 처리 (서서히 첨가) 하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 진공 하에 농축하여 27.8 g 의 표제 화합물을 끈적끈적한 검으로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00170
단계 4: 시스- 7-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 HCl 염 (Ref.: 09-057-7).
Figure pct00171
실온에서 톨루엔 (90 ㎖) 중 시스-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (5.53 g, 17.9 ㎜ol) 의 현탁액에, 트리에틸아민 (2.98 ㎖, 21.4 ㎜ol), 및 그 후 디페닐포스포릴 아지드 (3.86 ㎖, 17.9 ㎜ol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 3.5 시간 동안 가열한 후, 0 ℃ 로 냉각하고, 6 N HCl (10 ㎖, 서서히 첨가) 로 처리하고, 실온에서 14 시간 동안 계속 교반했다. 수득된 백색 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세정하고, 진공 하에 건조하여 5.05 g (89%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00172
중간체 34: 7-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00173
중간체 33 에서 기술된 유사한 실험 절차를 이용하여, 중간체 34 염산 염을 3.7 ㎜ol 의 트랜스-1-(2-옥소-에틸-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 및 3.7 ㎜ol 의 1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로부터 제조했다. 중간체 34 염산 염을 나트륨 히드록시드로 염기성화하여 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물 (시스/트랜스: 7/2; LC-MS 방법 E 하에, 첫번째 피크 (RT: 1.06 분) 를 시스로 지정하고, 두번째 피크 (RT: 1.10 분) 를 트랜스로 지정함) 인 표제 화합물을 수득했다. ESI-MS m/z: 249 (M+H)+. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 35: 4-[7-(3-플루오로-벤조일아미노)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00174
단계 1: 4-(7-벤질옥시카르보닐아미노-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00175
중간체 10 의 합성에서 기술된 동일한 실험 절차를 이용하여, 2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (시스 및 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물) 을 7.40 ㎜ol 의 1-(2-옥소-에틸)-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 및 7.40 ㎜ol 의 4-아미노-1-Boc-피페리딘으로부터 제조했다.
2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복시산 (1.24 g, 3.25 ㎜ol) 을 톨루엔 (20.0 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.54 ㎖, 3.90 ㎜ol) 을 첨가한 후, 디페닐포스폰산 아지드 (0.70 ㎖, 3.25 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 벤질 알코올 (2.0 ㎖, 19.5 ㎜ol) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 감압 하에 농축하여 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물 (시스/트랜스: 1/1; LC-MS 방법 C 하에, 첫번째 피크 (RT: 1.56 분) 를 시스로 지정하고, 두번째 피크 (RT: 1.59 분) 를 트랜스로 지정함) 인 0.85 g (54%) 의 표제 화합물을 수득했다. ESI-MS m/z: 486 (M+H)+.
단계 2: 4-(7-아미노-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00176
메탄올 (50.0 ㎖) 중 4-(7-벤질옥시카르보닐아미노-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.75 g, 1.54 ㎜ol) 를 50 psi 및 rt 에서 2.5 시간 동안 수소화 하에 진탕했다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 농축하여 0.42 g (77%) 의 표제 화합물을 수득했다. LC-MS (방법 C): RT: 0.94 분; ESI-MS m/z: 352 (M+H)+. 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 3: 4-[7-(3-플루오로-벤조일아미노)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00177
메틸렌 클로라이드 (5.0 ㎖) 중 4-(7-아미노-1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-2-일)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.20g, 0.57 ㎜ol), 3-플루오로벤조산 (0.080 g, 0.56 ㎜ol), BOP (0.252 g, 0.57 ㎜ol), 및 트리에틸아민 (0.115g, 1.14 ㎜ol) 을 rt 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 수득된 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물인 (시스/트랜스: 3/2; LC-MS 방법 C 하에, 첫번째 피크 (RT: 1.47 분) 를 시스로 지정하고, 두번째 피크 (RT: 1.50 분) 를 트랜스로 지정함) 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00178
중간체 36 및 37: (5 R ,7 R )-7-아미노-2-(3, 5-디플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 (5 S ,7 S )-7-아미노-2-(3, 5-디플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00179
라세미 중간체 33 (시스 부분입체이성질체) (650 ㎎) 을 HPLC (칼럼: Chiralpak? IC (Chiral Technologies, Inc.), 150×30 ㎜, 5 μM 입자 크기; 이동상: 30% 이소프로판올, 70% CO2; 유속: 100 g/분; 254 ㎚ 의 UV) 로 분해하여 2 가지 거울상이성질체를 수득했다. 키랄 HPLC 로부터의 첫번째 피크 (RT: 3.18 분) 를 (5S,7S)-7-아미노-2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (270 ㎎) 로 지정하고, 키랄 HPLC 로부터의 두번째 피크 (RT: 6.92 분) 를 (5R,7R)-7-아미노-2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (250 ㎎) 으로 지정했다.
중간체 38: 시스- 7-아미노-2-(6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00180
단계 1-4: 트랜스- 에틸 2-(6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트
Figure pct00181
중간체 2 의 합성 (단계 1 ~ 4) 에서 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 트랜스-에틸 2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트를 219 ㎜ol 의 1,3-시클로헥산카르복시산으로부터 제조했다.
단계 5: 트랜스- 에틸 2-(6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트
1,4-디옥산 (180 ㎖) 중 트랜스-에틸 2-(6-클로로피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트 (6.75 g, 20.03 ㎜ol), 4-플루오로벤젠보론산 (3.35 g, 24.04 ㎜ol) 및 세슘 카르보네이트 (13 g, 40.06 ㎜ol) 의 탈산소화 용액에 아르곤 분위기 하에 Pd2(dba)3 (1.1 g, 1.2 ㎜ol) 및 P(tBu)3 (THF 중 1M, 2.4 ㎖, 2.4 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 대량 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 Celite? 를 통해 여과하고, 여과물을 농축했다. 미가공 잔류물을 CombiFlash 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7.2 g (90.5%) 의 트랜스-에틸 2-(6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트를 수득했다. ESI-MS m/z: 398 (M+H)+.
단계 6-7: 시스- 7-아미노-2-(6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
중간체 2 의 합성 (단계 5 및 6) 에서 기술된 바와 유사한 절차를 사용하여, 중간체 38 을 5.03 ㎜ol 의 트랜스-에틸 2-(6-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데칸-7-카르복실레이트로부터 제조했다. ESI-MS m/z: 341 (M+H)+.
3. 발명의 화합물의 제조
다르게 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약을 상업적 공급자, 예컨대 Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO, USA) 및 그것의 자회사로부터 입수하고, 추가 정제 없이 사용했다. 절대적인 입체화학으로 표시되지 않는 한, 발명의 화합물의 입체화학은 식 (I) 의 디-플루오로-시클로헥산-스피로락탐 화합물에 대해서와 같이 표시될 때 자의적으로 지정되었다.
실시예 1 및 실시예 2: 각각, 트랜스- 피리딘-2-카르복시산 [2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 및 시스- 피리딘-2-카르복시산 [2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00182
실시예 1 및 실시예 2 를 중간체 1 로부터 상기 반응식 1 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
7-아미노-2-(3-클로로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (0.140 g, 0.502 ㎜ol, 중간체 1) 을 CH2Cl2 (2.0 ㎖), 피콜린산 (0.068 g, 0.552 ㎜ol), 및 BOP (0.244 g, 0.552 ㎜ol) 에 용해하고, CH2Cl2 (1.0 ㎖) 중 트리에틸아민 (0.31 ㎖, 2.21 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 조제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트:1/2) 로 정제하여 2 가지 부분입체이성질체를 수득했다. 극성이 더 작은 것을 트랜스, 실시예 1 (0.097 g, 51%) 로 지정하고, 극성인 것을 시스, 실시예 2 (0.043 g, 22%) 로 지정했다.
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 5 및 실시예 6: 피리딘-2-카르복시산 [(5 R ,7 R )-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 및 피리딘-2-카르복시산 [(5 S ,7 S )-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00185
라세미 실시예 2 (30 ㎎) 를 HPLC (칼럼: Chiralpak? AD (Diacel), 250×20 ㎜; 이동상: 20% 이소프로판올, 79.9% 헥산, 0.1% 디에틸아민; 유속: 14 ㎖/분; 254 ㎚ 의 UV) 로 분해하여 2 가지 거울상이성질체를 수득했다. 키랄 HPLC 로부터의 첫번째 피크를 실시예 5, 피리딘-2-카르복시산 [(5R, 7R)-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]-데크-7-일]아미드 (8 ㎎) 로 지정하고, 키랄 HPLC 로부터의 두번째 피크를 실시예 6, 피리딘-2-카르복시산 [(5S, 7S)-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]-데크-7-일]아미드 (7 ㎎) 로 지정했다.
Figure pct00186
실시예 1 및 2 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 3-4 및 12-14 를 시판 중인 6-메틸-피리딘-2-카르복시산, 6-메틸-피라진-2-카르복시산, 피라진-2-카르복시산, 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복시산으로부터 0.14-0.22 ㎜ol 반응 스케일로 제조했다.
실시예 1 및 2 와 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 17-22 를 0.22 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 5 및 시판 중인 6-메틸-피리딘-2-카르복시산, 피콜린산, 및 6-메틸-피라진-2-카르복시산으로부터 제조했다.
실시예 1 및 2 와 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 19 을 또한 7.62 ㎜ol 반응 스케일로 시판 중인 피콜린산 및 중간체 6 으로부터 제조했다.
실시예 1 및 2 와 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 7-8 및 23-24 를 0.11-0.22 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 7 및 시판 중인 피콜린산, 3-클로로벤조산, 6-메틸-피리딘-2-카르복시산, 및 3-플루오로벤조산으로부터 각각 제조했다.
실시예 1 및 2 와 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 27 을 1.24 ㎜ol 반응 스케일로 시판 중인 3-플루오로벤조산 및 중간체 8 로부터 각각 제조했다.
Figure pct00187
실시예 1 및 2 와 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 9-11 및 15-16 을 0.19 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 9 및 시판 중인 피콜린산, 6-메틸-피리딘-2-카르복시산, 6-메틸-피라진-2-카르복시산, 3-플루오로벤조산, 및 3-클로로벤조산으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00188
실시예 1 및 2 와 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 158 을 0.2 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 34 및 시판 중인 3-플루오로벤조산으로부터 제조했다.
Figure pct00189
실시예 1 및 2 와 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 86-88 을 0.81 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 38 및 시판 중인 6-메틸-피라진-2-카르복시산, 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 및 3-플루오로벤조산으로부터 제조했다.
실시예 30: 시스- 피리딘-2-카르복시산 [2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00190
실시예 30 을 중간체 21 로부터 상기 반응식 2 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
1,4-디옥산 (3.00 ㎖) 중 시스-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-7-일)-아미드 (60.0 ㎎, 0.22 ㎜ol, 중간체 21), 2-클로로-4-플루오로피리딘 (28.8 ㎎, 0.219 ㎜ol), 탄산 칼륨 (60.6 ㎎, 0.438 ㎜ol), 구리(I) 요오드화물 (41.7 ㎎, 0.219 ㎜ol), 및 (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (31.2 ㎎, 0.219 ㎜ol) 을 밀봉된 튜브에 넣었다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 가열했다. 미가공 혼합물을 rt 로 냉각하고, DCM (50 ㎖) 으로 희석했다. 유기층을 암모니아수/물 (1:1, 2×15 ㎖) 및 염으로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 CombiFlash ? 시스템 (4 g 실리카 겔 카트리지; 기울기: 0-40% 에틸 아세테이트 DCM 중) 으로 정제하여 24 ㎎ (30%) 의 표제 화합물, 시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 수득했다.
Figure pct00191
실시예 30 과 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 31-32, 34, 및 63-64 를 0.21-0.49 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 18 및 시판 중인 헤테로아릴 할로겐화물; 2-클로로-5-플루오로피리딘, 2-클로로-4-플루오로피리딘, 2-클로로-4-메틸피리미딘, 5-브로모-2-메틸피리딘, 및 3-브로모-5-플루오로피리딘으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00192
실시예 30 과 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 35-37 을 0.55 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 19 및 시판 중인 헤테로아릴 할로겐화물; 2-클로로-5-플루오로피리딘, 2-클로로-4-플루오로피리딘, 및 2-클로로-4-메틸피리미딘으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00193
실시예 30 과 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 57 을 0.22 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 20 및 시판 중인 2-클로로-5-플루오로-피리딘으로부터 제조했다.
Figure pct00194
실시예 30 과 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 29, 33 및 74 를 0.22-0.44 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 21 및 시판 중인 헤테로아릴 할로겐화물: 2-클로로-4-메틸피리미딘, 2-클로로-5-플루오로피리딘, 및 3-브로모-5-플루오로피리딘으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00195
실시예 42: 시스- 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00196
실시예 42 를 중간체 18 로부터 상기 반응식 2 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
1,4-디옥산 (15.0 ㎖) 중 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-7-tl)-아미드 (0.450 g, 1.56 ㎜ol, 중간체 18), (1-브로모-3,5-디플루오로-벤젠 (0.363 g, 1.88 ㎜ol), 탄산 칼륨 (0.649 g, 4.70 ㎜ol) 및 N-N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (0.138 g, 1.56 ㎜ol) 을 마이크로웨이브 합성기 (Biotage) 에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, Celite? 의 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하고, 수득된 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (기울기: 물 중 아세토니트릴, 3.6 분 내에 28-95%, 순환 시간 5 분. 40-70% 의 얕은 기울기의 아세토니트릴을 0.75-3.4 분 사이에 사용하여 가까이 용출되는 불순물을 분리함. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 39 mM 의 암모늄 아세테이트. 칼럼: Inertsil? C18, 30 × 50 ㎜, 5 um 입자 크기 (GL Sciences)) 상에서 정제하여 0.120 g (20%) 의 표제 화합물, 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00197
라세미 실시예 42 (220 ㎎, 상기 반응을 1 회 이상 반복하여 축적됨) 를 HPLC (칼럼: Chiralpak? AD, 250×20 ㎜; 이동상: 25% 이소프로판올, 75% 헥산; 유속: 14 ㎖/분; 254 ㎚ 의 UV) 로 분해하여 2 가지 거울상이성질체를 수득했다. 키랄 HPLC 로부터의 첫번째 피크를 실시예 67, 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [(5R, 7R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]-데크-7-일]아미드 (106 ㎎) 로 지정하고, 키랄 HPLC 로부터의 두번째 피크를 실시예 81, 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [(5S, 7S)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]-데크-7-일]아미드 (93 ㎎) 로 지정했다.
Figure pct00198
실시예 42 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 43-52 및 71-72 를 0.07-1.56 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 18 및 시판 중인 6-브로모-피리딘-2-카르보니트릴, 1-플루오로-4-아이오도-벤젠, 2-브로모-피리딘, 브로모벤젠, 1-아이오도-3-메틸벤젠, 2-브로모-4-메틸피리딘, 2-브로모-5-메틸피리딘, 2-브로모-3-메틸피리딘, 1-플루오로-2-아이오도벤젠, 4-브로모-2-메틸피리딘, 3-브로모-5-메틸피리딘, 및 1-브로모-3-메톡시벤젠으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00199
실시예 67 및 81 과 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 25, 28, 73, 80, 82, 95, 147, 148, 152, 및 156 을 그들의 상응하는 라세미체: 실시예 19, 27, 31, 44, 76, 78, 65, 58, 84, 및 41 로부터 키랄 HPLC 에 의해 분리했다.
Figure pct00200
Figure pct00201
실시예 42 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 26, 53, 130, 132-136, 138-139, 및 142 를 0.03-1.0 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 19 및 시판 중인 헤테로아릴 할로겐화물: 2-브로모-피리딘, 6-브로모-피리딘-2-카르보니트릴, 1-아이오도-3-메톡시-벤젠, (3-아이오도-페닐)-디메틸-아민, 1-아이오도-4-메톡시-벤젠, 4-[3-(3-브로모-페닐)-프로필]-모르폴린, 1-브로모-3-플루오로-5-메톡시-벤젠, 2-(3-아이오도-페녹시)-1-피롤리딘-1-일-에탄온, (4-아이오도-페닐)-디메틸-아민, 2-브로모-티아졸, 및 3-플루오로-5-아이오도-벤조니트릴로부터 각각 제조했다.
Figure pct00202
실시예 42 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 59-61, 76 및 141 를 0.03-4.16 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 20 및 상업적으로 2-클로로-6-메틸피라진, 3-아이오도-벤조니트릴, 2-브로모-6-트리플루오로메틸-피리딘, 1,3-디플루오로-5-아이오도-벤젠, 및 1-브로모-3-플루오로-5-메톡시-벤젠으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00203
실시예 42 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 75 를 0.11 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 21 및 시판 중인 4-아이오도-1,2-디플루오로-벤젠으로부터 제조했다.
실시예 42 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 79 를 0.13 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 22 및 시판 중인 1-브로모-3,5-디플루오로-벤젠으로부터 제조했다.
실시예 42 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 78 을 1.04 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 23 및 시판 중인 1-아이오도-3-플루오로-벤젠으로부터 제조했다.
실시예 42 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 137 을 0.1 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 32 및 시판 중인 1-아이오도-3-플루오로-벤젠으로부터 제조했다.
Figure pct00204
실시예 62: 시스- 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00205
실시예 62 를 중간체 18 로부터 상기 반응식 2 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
톨루엔 (1.0 ㎖) 중 클로로-2-메틸피리미딘 (0.019 g, 0.148 ㎜ol), 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-7-일)-아미드 (0.047 g, 0.162 ㎜ol, 중간체 18), 디세슘 카르보네이트 (0.067 g, 0.206 ㎜ol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (0.031 g, 0.030 ㎜ol), 및 라세미 BINAP (0.055 g, 0.089 ㎜ol) 를 80 ℃ 에서 6 시간 동안 가열했다. 미가공 혼합물을 rt 로 냉각하고, 촉매를 여과제거했다. 여과물을 감압 하에 농축하고, 수득된 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (기울기: 물 중 아세토니트릴, 3.6 분 내에 24-95%, 순환 시간 5 분. 40-68% 의 얕은 기울기의 아세토니트릴을 0.75-3.4 분 사이에 사용하여 가까이 용출되는 불순물을 분리함. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 48 mM 의 암모늄 포르메이트. 칼럼: Inertsil? C8, 30 × 50 ㎜, 5 um 입자 크기 (GL Sciences)) 상에서 정제하여 0.032 g (57%) 의 표제 화합물, 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00206
실시예 62 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 65 및 66, 150 및 151 을 2.81 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 19 및 시판 중인 4-클로로-2-메틸-피리미딘 및 4-브로모-2-메틸피리딘, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-피리미딘, 및 4-클로로-2,6-디메틸-피리미딘으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00207
Figure pct00208
실시예 62 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 140 을 0.1 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 32 및 시판 중인 4-클로로-2-메틸-피리미딘으로부터 제조했다.
Figure pct00209
실시예 76: 시스 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐) -1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00210
실시예 76 을 또한 중간체 33 으로부터 반응식 1 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
둥근바닥 플라스크에 시스-7-아미노-2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온, HCl (10.8 g, 34.1 ㎜ol), 2-메틸피리미딘-4-카르복시산 (4.71 g, 34.1 ㎜ol), 및 BOP (15.1 g, 34.1 ㎜ol) 를 채웠다. 메틸렌 클로라이드 (218 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각했다. 트리에틸아민 (14.2 ㎖, 102 ㎜ol) 을 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고, rt 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 로 희석했다. 수성층을 CH2Cl2 (100 ㎖) 로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 8.8 g (77%) 의 표제 화합물 시스 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 수득했다.
Figure pct00211
실시예 76 과 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 143-146 을 0.05-0.07 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 33 및 시판 중인 티아졸-2-카르보닐 클로라이드, 2-메틸-티아졸-4-카르복시산, 펜타노일, 및 부티릴 클로라이드로부터 각각 제조했다.
Figure pct00212
Figure pct00213
실시예 78: 시스-N -[2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸-이소니코틴아미드
Figure pct00214
실시예 78 을 또한 중간체 13 으로부터 하기와 같이 제조했다:
[2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.010 g, 0.028 ㎜ol, 중간체 13) 를 메틸렌 클로라이드 (1.0 ㎖) 에 용해하고, 1,4-디옥산 (0.7 ㎖) 중 4 M 의 염화 수소를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (1.0 ㎖) 에 용해했다. 트리에틸아민 (0.015 ㎖, 0.11 ㎜ol) 을 첨가한 후, 2-메틸이소니코틴산 (0.005 g, 0.033 ㎜ol) 및 BOP (0.015 g, 0.033 ㎜ol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 4 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (기울기: 물 중 아세토니트릴, 3.6 분 내에 24-95%, 순환 시간 5 분. 28-56% 의 얕은 기울기의 아세토니트릴을 0.75-3.3 분 사이에 사용하여 가까이 용출되는 불순물을 분리함. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 48 mM 의 암모늄 포르메이트. 칼럼: Inertsil? C18, 30 × 50 ㎜, 5 um 입자 크기 (GL Sciences)) 상에서 정제하여 0.008 g (80%) 의 표제 화합물, 시스-N-[2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸-이소니코틴-아미드를 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00215
실시예 78 과 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 68-70, 77 및 93-94 를 0.03-0.16 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 13 및 시판 중인 5-플루오로-피리딘-2-카르복시산, 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산, 피리미딘-4-카르복시산, 이소니코틴산, 2-메틸이소니코틴산, 6-히드록시메틸-피리딘-2-카르복시산, 및 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복시산으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00216
실시예 78 과 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 38-40 을 0.06 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 14 및 시판 중인 카르복시산: 3-플루오로벤조산, 피콜린산 및 6-메틸-피리딘-2-카르복시산으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00217
실시예 78 과 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 54-56 을 0.03 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 15 및 시판 중인 카르복시산: 피콜린산, 6-메틸-피라진-2-카르복시산 및 피라진-2-카르복시산으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00218
실시예 78 과 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 41 을 0.05 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 16 및 시판 중인 6-메틸-피리딘-2-카르복시산으로부터 제조했다.
Figure pct00219
실시예 78 과 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 58, 84-85, 89-92, 96 및 149 를 0.04-0.08 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 17 및 시판 중인 카르복시산: 3-클로로벤조산, 3-메틸-벤조산, 3,5-디플루오로벤조산, 4-플루오로벤조산, 3,4-디플루오로벤조산, 2-플루오로벤조산, 2-메틸-이소니코틴산, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복시산 및 5-플루오로-피리딘-2-카르복시산으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00220
실시예 83: 시스- 6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (2-벤질-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드
Figure pct00221
실시예 83 을 중간체 18 로부터 상기 반응식 2 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
0 ℃ 에서 무수 THF (5.0 ㎖) 중 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-7-일)-아미드 (0.100 g, 0.348 ㎜ol, 중간체 18) 의 용액에 수소화 나트륨 (0.015 g, 0.383 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 벤질 브로미드 (0.041 ㎖, 0.348 ㎜ol) 를 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트: 100/0→0/100) 로 정제하여 0.115 g (88%) 의 표제 화합물, 시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (2-벤질-1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-7-일)-아미드를 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00222
실시예 83 과 유사한 방식으로, 표 1 중 실시예 153-155 를 0.11 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 18 및 시판 중인 아이오도메탄, 아이오도에탄, 및 1-아이오도프로판으로부터 각각 제조했다.
Figure pct00223
Figure pct00224
실시예 97: 시스- 피리딘-2-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00225
실시예 97 을 중간체 24 로부터 상기 반응식 1 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
DCM (3.37 ㎖) 중 트리에틸아민 (0.141 ㎖, 1.01 ㎜ol), 및 5,5-디플루오로-1-[2-(3-플루오로-페닐아미노)-에틸]-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (0.37 ㎜ol) 로부터 제조된 미가공 시스-7-아미노-2-(4-메톡시-벤질)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온의 용액에 0 ℃ 에서 피리딘-2-카르보닐 클로라이드·Cl (57.3 ㎎, 0.322 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, DCM (50 ㎖) 으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (기울기: 물 중 아세토니트릴, 27-95% 3.6 분 내에, 순환 시간 5 분. 38-68% 의 얕은 기울기의 아세토니트릴을 0.75-3.3 분 사이에 사용. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 48 mM 의 암모늄 포르메이트. 칼럼: Inertsil? C8, 30 × 50 ㎜, 5 um 입자 크기 (GL Sciences)) 상에서 정제하여 27 ㎎ 의 표제 화합물, 피리딘-2-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 수득했다.
Figure pct00226
실시예 98, 99, 101 및 실시예 102:
피리딘-2-카르복시산 [(5R,7S)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드; 피리딘-2-카르복시산 [(5S,7R)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드; 피리딘-2-카르복시산 [(5S,7S)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드; 및 피리딘-2-카르복시산 [(5R,7R)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드, 각각
상기 반응식 6 에서 단계 i 및 j 를 통해 트랜스-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4,5]데칸-7-카르복시산 메틸 에스테르 (단계 7 of 중간체 24) 로부터 제조될 수 있는 피리딘-2-카르보닐 클로라이드 및 중간체 A-3 (R2 는 3-플루오로페닐임) 으로부터 반응식 1 의 과정을 통해 실시예 101 및 102 를 제조했다.
실시예 97 및 트랜스-부분입체이성질체, 실시예 101-102 의 혼합물을 HPLC (칼럼: Chiralpak? AD, 250×20 ㎜ (Diacel); 이동상: 헥산 중 15% 이소프로판올; 유속: 14 ㎖/분; 254 ㎚ 의 UV) 로 분해하여 각각의 부분입체이성질체의 2 가지 거울상이성질체를 수득했다. 키랄 HPLC 로부터의 첫번째 피크를 실시예 99, 피리딘-2-카르복시산 [(5S,7R)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드로 자의적으로 지정하고, 키랄 HPLC 로부터의 두번째 피크 를 실시예 101, 피리딘-2-카르복시산 [(5S,7S)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드로 자의적으로 지정하고, 키랄 HPLC 로부터의 세번째 피크를 실시예 98, 피리딘-2-카르복시산 [(5R,7S)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드로 자의적으로 지정하고, 키랄 HPLC 로부터의 네번째 피크를 실시예 102, 피리딘-2-카르복시산 [(5R,7R)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드로 자의적으로 지정했다.
Figure pct00227
실시예 100: 시스- 2-[2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
Figure pct00228
실시예 100 을 중간체 1 로부터 상기 반응식 21 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
1,2-디클로로에탄 (2.0 ㎖) 중 7-아미노-2-(3-클로로-페닐)2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (0.080 g, 0.287 ㎜ol, 중간체 1), 메틸 2-포르밀벤조에이트 (0.047 g, 0.287 ㎜ol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (0.061 g, 0.287 ㎜ol) 및 1 방울의 아세트산의 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20.0 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 조제용 TLC (에틸 아세테이트) 로 정제하여 0.013 g (12%) 의 표제 화합물, 시스-2-[2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 뿐만 아니라 0.032 g (28%) 의 트랜스 부분입체이성질체를 수득했다. TLC 상에서 극성이 더 작은 점을 트랜스로 지정하고, 극성 점을 시스, 실시예 100 으로 지정했다.
Figure pct00229
(1 S ,4 R )-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복시산 [(5 R ,7 R )-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00230
발명의 화합물 절대적 입체화학을 결정하기 위해, (1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 중간체 3 으로부터 상기 반응식 1 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
(5R,7R)-7-아미노-2-(3-클로로-페닐)-2-아자-아피로[4.5]데칸-1-온 (0.130 g, 0.467 ㎜ol, 중간체 3) 을 메틸렌 클로라이드 (10.0 ㎖) 에 용해했다. 트리에틸아민 (0.0708 g, 0.699 ㎜ol) 을 첨가한 후, (1S)-(-)-캄판산 클로라이드 (0.101 g, 0.466 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 0.20 g (93%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00231
(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드의 단일 결정을 메탄올 중에서 성장시키고, 그것의 절대적 구조를 결정하고, X-선으로 확인했다.
(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드와 유사한 방식으로, (1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 0.54 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 36 및 (1S)-(-)-캄판산으로부터 제조했다. (1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사-비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드의 단일 결정을 메탄올 중에서 성장시키고, 그것의 절대적 구조를 결정하고, X-선으로 확인했다.
실시예 129: 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00232
실시예 129 를 중간체 26 으로부터 상기 반응식 2 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
1,4-디옥산 (10 ㎖) 중 시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 (9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5)데크-7-일)-아미드 (300 ㎎, 0.6 ㎜ol), 3-플루오로아이오도벤젠 (287 ㎎, 1.29 ㎜ol), 탄산 칼륨 (179 ㎎, 1.29 ㎜ol), 구리(I) 요오드화물 (190 ㎎, 0.647 ㎜ol), 및 (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (92 ㎎, 0.65 ㎜ol) 을 밀봉된 튜브에 넣었다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 가열했다. 미가공 혼합물을 rt 로 냉각하고, DCM (50 ㎖) 으로 희석했다. 유기층을 암모니아수/물 (1:1, 2×20 ㎖) 및 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 CombiFlash ? 시스템 (25 g 실리카 겔 카트리지; 기울기: DCM 중 0-50% 에틸 아세테이트) 으로 정제하여 135 ㎎ (35%) 의 표제 화합물, 시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 수득했다.
Figure pct00233
실시예 129 의 2 가지 거울상이성질체의 혼합물을 HPLC (칼럼: Chiralpak? AD, 250×20 ㎜ (Diacel); 이동상: 헥산 중 15% 이소프로판올; 유속: 14 ㎖/분; 254 ㎚ 의 UV) 로 분해하여 2 가지 거울상이성질체를 수득했다. 키랄 HPLC 로부터의 첫번째 피크를 실시예 103, 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [(5S,7R)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드로 자의적으로 지정하고, 키랄 HPLC 로부터의 두번째 피크를 실시예 104, 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [(5R,7S)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드로 자의적으로 지정했다.
실시예 129 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 105 를 0.216 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 26 및 시판 중인 3,5-디플루오로아이오도벤젠으로부터 제조했다.
실시예 129 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 106 및 110-112 를 0.097-0.233 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 28 및 시판 중인 4-플루오로아이오도벤젠, 3,5-디플루오로아이오도벤젠, 2-클로로-5-플루오로피리딘, 4-클로로-2-메틸피리미딘으로부터 각각 제조했다.
실시예 129 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 107-109 를 0.093-0.233 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 27 및 시판 중인 3-플루오로아이오도벤젠, 4-클로로-2-메틸피리미딘, 2-클로로-5-플루오로피리딘으로부터 각각 제조했다.
실시예 129 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 128 을 0.214 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 29 및 시판 중인 4-클로로-2-메틸피리미딘으로부터 제조했다.
실시예 103 및 104 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 110, 109, 및 128 을 그들의 상응하는 거울상이성질체: 실시예 113 (첫번째 피크) 및 114 (두번째 피크), 120 (첫번째 피크) 및 121 (두번째 피크), 및 127 (첫번째 피크) 로 키랄 HPLC 에 의해 분리했다.
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
실시예 115: 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00237
실시예 115 을 중간체 30 으로부터 상기 반응식 23 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
DCM (6 ㎖) 중 시스-13-아미노-9-(3,5-디플루오로-페닐)-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-8-온 (300 ㎎, 0.887 ㎜ol) 및 2-메틸피리미딘-4-카르복시산 (128 ㎎, 1.05 ㎜ol) 의 용액에 PYBOP (508 ㎎, 0.975 ㎜ol) 및 트리에틸아민 (0.27 ㎖, 1.95 ㎜ol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-70% EtOAc) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 중간체 (300 ㎎) 를 수득하고, 이것을 THF (5 ㎖) 에 용해한 후, 물 (5 ㎖) 중 3.0 M HCl 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축했다. 잔류물을 DCM (20 ㎖) 에 현탁하고, 포화 수성 NaHCO3 로 켄칭했다. 수성층을 DCM (2 × 20 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-80% EtOAc) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 190 ㎎ (49% 2 개의 단계에 걸쳐) 의 표제 화합물, 시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 수득했다.
Figure pct00238
실시예 115 와 유사한 방식으로, 표 1 (하기) 중 실시예 124 를 1.15 ㎜ol 반응 스케일로 중간체 31 및 시판 중인 6-메틸피콜린산으로부터 제조했다.
Figure pct00239
실시예 123: 시스- 3-플루오로-N-[2-(3-플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드
Figure pct00240
실시예 123 을 중간체 31 로부터 상기 반응식 23 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
DCM (10 ㎖) 중 시스-13-아미노-9-(3-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-9-아자-디스피로[4.1.4.3]테트라데칸-8-온 (370 ㎎, 1.15 ㎜ol) 및 트리에틸아민 (0.40 ㎖, 2.9 ㎜ol) 의 용액에 -78℃ 에서 3-플루오로벤조일 클로라이드 (220 ㎎, 1.38 ㎜ol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, DCM (50 ㎖) 으로 희석했다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (기울기: 헥산 중 0-70% EtOAc) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 중간체 (300 ㎎) 를 수득하고, 이것을 THF (5 ㎖) 에 용해한 후, 물 (5 ㎖) 중 3.0 M HCl 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축했다. 잔류물을 DCM (20 ㎖) 에 현탁하고, 포화 수성 NaHCO3 로 켄칭했다. 수성층을 DCM (2 × 20 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-80% EtOAc) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 162 ㎎ (2 개의 단계에 걸쳐 21%) 의 표제 화합물, 시스-3-플루오로-N-[2-(3-플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드를 수득했다.
Figure pct00241
실시예 116: 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디fluor페닐)-9-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00242
실시예 117: 트랜스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디fluor페닐)-9-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00243
경로 1: 실시예 116 및 117 을 실시예 115 로부터 상기 반응식 23 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
THF (3 ㎖) 중 시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (40 ㎎, 0.0965 ㎜ol) 및 나트륨 보로하이드리드 (7.3 ㎎, 0.193 ㎜ol) 의 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (3 × 10 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여 2 가지 부분입체이성질체를 수득했다. HPLC 로부터의 첫번째 피크 (역상 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 상에서 정제함) 를 실시예 116, 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디fluor페닐)-9-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (4 ㎎) 로 지정하고, HPLC 로부터의 두번째 피크를 실시예 117, 트랜스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오르페닐)-9-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (6 ㎎) 로 지정했다.
Figure pct00244
경로 2: 실시예 117 을 또한 하기와 같이 제조했다:
THF (3 ㎖) 중 시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (20 ㎎, 0.048 ㎜ol) 의 용액에 -78 ℃ 에서 THF (0.1 ㎖, 0..1 ㎜ol) 중 1.0 M 의 L-셀렉트리드를 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음으로 켄칭했다. 수성층을 DCM (3 × 10 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 HPLC 로 정제하여 5 ㎎ (25%) 의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 117 과 유사한 방식 (경로 2) 으로, 표 1 (하기) 중 실시예 125 를 0.176 ㎜ol 반응 스케일로 실시예 123 으로부터 제조했다.
Figure pct00245
실시예 117 과 유사한 방식 (경로 2) 으로, 표 1 (하기) 중 실시예 126 을 0.114 ㎜ol 반응 스케일로 실시예 124 로부터 제조했다.
실시예 119: 시스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-히드록시-9-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00247
실시예 118: 트랜스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-히드록시-9-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00248
실시예 119 및 118 을 실시예 115 로부터 상기 반응식 23 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
THF (3 ㎖) 중 시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (30 ㎎, 0.0724 ㎜ol) 의 용액에 -78℃ 에서 에테르 (0.05 ㎖) 중 3.0M 의 메틸마그네슘 브로미드를 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭했다. 수성층을 DCM (3 × 10 ㎖) 으로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC/MS 정제 시스템 (기울기: 물 중 아세토니트릴, 3.6 분 내에 24-95%, 순환 시간 5 분. 26-56% 의 얕은 기울기의 아세토니트릴을 0.75-3.4 분 사이에 사용하여 가까이 용출되는 불순물을 분리함. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 48 mM 의 암모늄 포르메이트. 칼럼: Inertsil? C18, 30 × 50 ㎜, 5 um 입자 크기) 으로 정제하여 2 가지 부분입체이성질체를 수득했다. HPLC 로부터의 첫번째 피크를 실시예 119, 시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-히드록시-9-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (2 ㎎) 로 지정하고, HPLC 로부터의 두번째 피크를 실시예 118, 트랜스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-히드록시-9-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (3 ㎎) 로 지정했다.
Figure pct00249
실시예 122: 트랜스- 2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드
Figure pct00250
실시예 122 를 실시예 117 로부터 상기 반응식 23 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
DCM (5 ㎖) 중 트랜스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디fluor페닐)-9-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드 (미가공, <0.121 ㎜ol) 의 용액에 0 ℃ 에서 DAST (20.3 ㎖, 0.154 ㎜ol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 로 켄칭했다. 수성층을 DCM 으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0-70% EtOAc) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 2 ㎎ 의 표제 화합물, 트랜스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드를 수득했다.
Figure pct00251
실시예 131: 시스- 3-플루오로- N -[2-(3-히드록시-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드
Figure pct00252
실시예 131 을 실시예 130 으로부터 상기 반응식 22 의 과정 (단계 c) 을 통해 하기와 같이 제조했다:
시스 3-플루오로-N-[-2-(3-메톡시-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드 (150 ㎎, 0.38 ㎜ol) 를 함유하는 바이알 안에 20 ㎖ 의 디클로로메탄을 첨가했다. 용액을 -70 ℃ 로 냉각했다. 디클로로메탄 중 2 ㎖ 의 2 M 보론 트리브로미드를 첨가하고, 혼합물을 서서히 rt 로 데우고, rt 에서 40 시간 동안 교반했다.
반응을 차가운 물로 켄칭하고, 유기층을 분리했다. 침전물을 DCM 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 역상 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (RP-HPLC/MS) 정제 시스템 (기울기: 물 중 아세토니트릴, 3.6 분 내에 25-95%, 순환 시간 5 분. 27-56% 의 얕은 기울기의 아세토니트릴을 0.75-3.4 분 사이에 사용하여 가까이 용출되는 불순물을 분리함. 유속: 100 ㎖/분. 이동상 첨가제: 48 mM 의 암모늄 아세테이트. 칼럼: Inertsil? C18, 30 × 50 ㎜, 5 um 입자 크기 (GL Sciences)) 상에서 정제하여 50 ㎎ (26%) 의 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00253
실시예 157: 3-플루오로- N -[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드
Figure pct00254
실시예 157 을 중간체 35 로부터 상기 반응식 24 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
4-[7-(3-플루오로-벤조일아미노)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (0.135 g, 0.285 ㎜ol) 를 CH2Cl2 (2.0 ㎖) 에 용해했다. 1,4-디옥산 (1.0 ㎖) 중 4 M 의 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물 (시스/트랜스: 3/2; LC-MS 방법 C 하에, 첫번째 피크 (RT: 0.77 분) 를 시스로 지정하고, 두번째 피크 (RT: 0.81 분) 를 트랜스로 지정함) 을 수득했다. ESI-MS m/z: 374 (M+H)+. 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 3-플루오로-N-(1-옥소-2-피페리딘-4-일-2-아자-스피로[4.5)데크-7-일)-벤즈아미드 (0.050 g, 0.13 ㎜ol) 를 CH2Cl2 (2.3 ㎖) 에 용해하고, 포름알데히드 (0.011 g, 0.13 ㎜ol, 37% 수용액) 를 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보론하이드리드 (0.043 g, 0.20 ㎜ol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반한 후, 얼음으로 켄칭했다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 ㎖) 로 희석했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 농축했다. 수득된 잔류물을 3-플루오로-N-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드 상에서 정제했다.
Figure pct00255
실시예 159: 2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]아미드
Figure pct00256
실시예 159 를 중간체 36 으로부터 상기 반응식 1 의 과정을 통해 하기와 같이 제조했다:
DMF (2.0 ㎖) 중 중간체 36 (5R, 7R)-7-아미노-2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (80 ㎎, 0.28 ㎜ol), 트리에틸아민 (0.16 ㎖, 1.14 ㎜ol) 의 용액에 6-히드록시-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 (49 ㎎, 0.32 ㎜ol), HOBt (51 ㎎, 0.38 ㎜ol) 및 EDCI (73 ㎎, 0.38 ㎜ol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반했다. 용매를 Genevac 로 제거하고, 수득된 잔류물을 2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]아미드로 정제했다.
Figure pct00257
표 1: 스피로락탐 유도체
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상기 반응식 6 에 개요를 나타낸 단계의 과정을 통해 시판 중인 5-히드록시-이소프탈산 (화합물 22) 의 환원으로부터 제조될 수 있는 화합물 23 으로부터 본원에서 반응식 23 에 개요를 나타낸 과정을 통해 실시예 160-162 가 제조될 수 있다.
본원에서 반응식 8 에 개요를 나타낸 과정을 통해 시판 중인 4-옥소-시클로헥산-1,3-디카르복시산 디메틸 에스테르 (화합물 32) 로부터 제조될 수 있는 화합물 41 (R2 = 3-플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐) 로부터 본원에서 반응식 19 에 개요를 나타낸 과정을 통해 실시예 163-177 가 제조될 수 있다.
상기 반응식 4 에 개요를 나타낸 단계의 과정을 통해 시판 중인 시클로헥산-1,3-디카르복시산 (화합물 7) 의 에스테르화에 의해 용이하게 제조될 수 있는 화합물 8 로부터 본원에서 반응식 9 에 개요를 나타낸 과정을 통해 제조될 수 있는 화합물 49 (R2 = 3-플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐) 로부터 본원에서 반응식 20 에 개요를 나타낸 과정을 통해 실시예 178-201 이 제조될 수 있다.
표 2: 가상의 화합물
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Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
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4. 발명의 화합물의 약리적 평가
본 발명의 화합물을 시험관 내에서 및 생체 내에서 시험했고, 이하에서 기술되는 검정으로 시험관 내에서 및 생체 내에서 시험될 수 있다.
시험관 내 검정
방사리간드 결합 검정
[J. A. O'Brien 등 Mol Pharmacol., 2003, 64, 731-740] 에 기술된 것을 약간 변형하여 결합 검정을 수행했다. 간략히, 해동 후, [3H] 2-메틸-6-페닐에티닐-피리딘 ([3H] MPEP) (American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO) 여과 결합을 위해 막 호모지네이트 (homogenate) 를 50 mM Tris-HCl, 0.9% NaCl 결합 완충액 (pH 7.4) 에 재현탁하여 최종 검정 농도가 40 ㎍ 단백질/웰 이 되게 했다. 인큐베이션은 5 nM [3H] MPEP, 막 및 완충액 또는 다양한 농도의 화합물을 포함했다. 샘플을 60 분 동안 실온에서 진탕하면서 인큐베이션했다. 비특이적 결합을 10 μM MPEP 로 한정했다. 인큐베이션 후, 샘플을 GF/C 필터 (0.25% 폴리에틸렌이민 (PEI) 에 미리 적심) 로 여과한 후, Tomtec? Harvester 96? Mach III 세포 수확기 (Tomtec, Hamden, CT) 를 이용하여 0.5 ㎖ 의 얼음처럼 차가운 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 로 4 회 세정했다.
저해 곡선으로부터 IC50 값을 유도하고, [Y. Cheng 및 W.H. Prusoff Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108] 에 기술된 Cheng and Prusoff 방정식 K i = IC50/ (1+ [L]/K d) (식 중, [L] 은 방사리간드의 농도이고, K d 는 수용체에서의 그것의 해리 상수로서, 포화 등온선으로부터 유도됨) 에 따라 K i 값을 계산했다. 실시예 2, 4, 5, 23, 및 25 에 대한 K i 값은 각각 250 nM, 74, 95, 190, 130 이었다.
음성 또는 양성 알로스테릭 활성을 시험하기 위한 칼슘 동원 검정
랫트 대사성 글루타메이트 수용체 5 (rmGluR5) 에 대한 cDNA 및 인간 대사성 글루타메이트 수용체 5 (hmGluR5) 에 대한 cDNA 를 S. Nakanishi (Kyoto University, Kyoto, Japan) 로부터의 얻었다. rmGluR5 또는 hmGluR5 를 HEK 293 세포주에서 안정적으로 발현시키고, 37 ℃, 5% CO2 에서 보충물 (10% 송아지 혈청, 4 mM 글루타민, 100 units/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 0.75 mM G1418) 을 넣은 둘베코의 개질 이글 배지 (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) 에서 성장시켰다. 검정 24 시간 전에, 폴리-D-라이신으로 코팅된 384-웰 검은벽 마이크로타이터 플레이트에 세포를 시딩했다. 검정 직전에, 배지를 흡입하고, 세포를 1 시간 동안 5% CO2 중 37 ℃ 의 검정 완충액 [한크의 평형 염 용액 (HBSS): 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, + 20 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES), pH 7.4, 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA) 및 2.5 mM 프로베니시드] 중에서 3 μM Fluo-4/ 0.01% 플루론산으로 염료 로딩 (25 ㎕/웰) 했다. 과잉 염료를 버린 후, 세포를 검정 완충액 중에서 세정하고, 최종 부피 30 ㎕/웰로 겹겹이 쌓았다 (layered). 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 에서 여기 파장 488 ㎚ 및 방출 범위 500-560 ㎚ 로 기저 형광을 모니터링했다. 레이저 여기 에너지를 조절하여 기저 형광 판독값이 대략 10,000 상대 형광 밝기가 되도록 했다. 시험되는 화합물의 존재 하에 EC20 또는 EC80 농도의 글루타메이트로 세포를 자극하고, 검정 완충액 중에서 희석하고, 실온에서 3 분에 걸쳐 고정 간격 (노출 = 0.6 초) 으로 상대 형광 밝기를 측정했다. 음성 대조군으로부터 유도된 기저 판독값을 모든 샘플로부터 뺐다. 각각의 웰에 대해 형광의 최대 변화를 계산했다. 형광의 최대 변화로부터 유도된 농도-반응 곡선을 비선형 회귀 (Hill 방정식) 에 의해 분석했다. 화합물이 EC80 글루타메이트 반응을 농도 의존적으로 저해하는 경우 이들 농도-반응 곡선으로부터 음성 조절인자를 식별할 수 있다. 예시된 화합물 실시예 1-57 을 상기 검정으로 rmGluR5: FLIPR 최대 저해 81% ~ 99%, FLIPR IC50 2.2 nM ~ 5100 nM 을 사용하여 음성 알로스테릭 조절에 대해 시험했다. 실시예를 또한 상기 검정으로 hmGluR5: 실시예 58-96 의 경우, FLIPR 최대 저해 73% ~ 95%, FLIPR IC50 3.3 nM ~ 500 nM; 실시예 97-99 의 경우, FLIPR 최대 저해 88% ~ 93%, FLIPR IC50 4.3 nM ~ 440 nM; 및 실시예 100-160 의 경우, FLIPR 최대 저해 47% ~ 93%, FLIPR IC50 4.3 nM ~ 440 nM 을 사용하여 시험했다.
화합물이 EC20 글루타메이트 반응을 농도 의존적으로 증가시키는 경우 이들 농도-반응 곡선으로부터 양성 조절인자 (PAM) 를 식별할 수 있다.
방사리간드 검정 및 칼슘 동원 검정 둘다로부터의 결과에 기초하여 침묵 알로스테릭 조절인자 (SAM) 를 식별할 수 있다. 화합물이 방사리간드 검정에 기초할 때 수용체의 알로스테릭 자리에 활성적으로 결합하지만, 칼슘 동원 검정에서 측정가능한 고유의 효능을 갖지 않는 경우, 화합물은 SAM 이다.
생체내 검정
[K. Njung'e, K. 및 S.L. Handley, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 1991, 38, 63-67] 에 기술된 것과 유사한 마우스 마블 매장 (mouse marble burying: mMB) 검정에서 실시예 5 는 30 mpk (피하) 에서 통계적으로 유의한 생체내 항불안 효과를 나타냈다. 참고, 도 1.
더욱 구체적으로 mMB 시험에서, 성체, 수컷 CD1 마우스 (Charles River Laboratories (Kingston, NY)), 체중 25-30 g 을 사용했다. 시험 전 1 주 이상 동안 모든 동물을 표준 콜로니 룸 (standard colony room) 에서 12:12 명/암 주기 (6:00 am 에 라이트를 켬) 로 집단 사육했다. 먹이 및 물을 무제한 공급했다. 시험 전에 동물들의 체중을 재고, 꼬리에 표시하고, 치료군들에 무작위로 배정했다.
각각의 시험에서, 비히클 또는 시험 화합물의 주사 후 60 분에, 또는 양성 대조군, 부스피론의 주사 후 30 분에, 1.5 in 의 Aspen 침구 (PWI 브랜드) 및 10 개의 마블 2 줄 (시험 케이지 1 개 당 총 마블 20 개) 을 포함하는 시험 케이지 안에 마우스를 개별적으로 배치했다. 필터 탑 (filter top) 을 사용하여 각각의 시험 케이지를 덮었다. 30 분 후, 마우스를 시험 케이지에서 꺼내서 그들의 홈 케이지로 돌려보냈다. 완전히 보이는 (2/3 미만이 침구로 덮힌) 마블의 수를 계수하여 20 으로부터 빼서, 매장된 마블의 수를 얻었다. 1 개의 군 당 12 마리의 마우스를 시험했다.
시험은 복수의 시험들을 포함했고, 각각의 시험을 부스피론 히드로클로라이드 (BUS; Sigma Aldrich) (양성 대조군) 및/또는 식 (I) 의 화합물을 평가하기 위해 수행했다. 각각의 화합물을 시험 직전에 20% 베타-시클로덱스트린 (식 (I) 의 화합물) 또는 증류수 (BUS) 에 용해하고, 지시된 사전처리 시간 (즉, 30, 60, 또는 120 분 사전처리) 에 피하 (SC) 또는 복강내 (IP) 주사를 통해 하나 이상의 투여량 (예컨대 3, 10, 및/또는 30 ㎎/㎏) 으로 투여했다. 투여량은 ㎎ 약물 (염 형태) / ㎏ 체중 이었다. 데이타를 일방 ANOVA 와 사후 던네트 검정을 이용하여 분석했다.
또한 [N.A. Moore 등 Behavioural Pharmacology. 1994, 5, 196-202] 에 기술된 변형된 Geller-Seifter 갈등 시험을 통해 생체내 항불안 효과를 시험했다. 예를 들어, 더욱 구체적으로, 설치류 조작 체임버 (rodent operant chamber) (ENV-007CT, Med Associates Inc. (Georgia, VT)) 및 감음 체임버 (sound-attenuating chamber) (ENV-018MD, Med Associates Inc.) 를 사용하고, 각각의 체임버에는 하우스 라이트, 신호 라이트, 프로그램가능 쇼커 (ENV-414, Med Associates, Inc.) 를 통해 풋 쇼크를 전달하는 격자무늬 바닥 및 먹이 호퍼가 구비되어 있다. 먹이 호퍼의 양측에 2 개의 레버가 설치되어 있다. 랫트를 좌측 레버에만 반응하도록 훈련시킨다. 먹이 강화를 사용한다 (예, Dustless Precision Pellets, 45 ㎎, BioServ, (Frenchtown, NJ)). MED-PCIV 소프트웨어 (Med Associates) 를 이용하여 실험 세션을 실행하고, 데이타를 수집한다.
갈등 절차를 시작하기 전에, 초기에 동물들을 고정 비율 스케줄 (FR 1, 2, 5, 및 10) 에 레버를 누르도록 훈련시킨다. 동물들이 FR 10 스케줄에 2 연속일 동안 25 보상을 수득하면, 동물들에게 3 요소 갈등 스케줄을 훈련시키기 시작한다. 3 요소는 하기와 같다: (1) 평균 30 s 의 변동 시간 스케줄로 레버 누름을 강화시키는 먹이 강화의 처벌되지 않는, 변동 간격 30 s (VI30) 스케줄; 이 기간은 지속시간이 9 분이고, 오직 후면 하우스 라이트의 조명으로 신호된다; (2) 그 직후, 3 분 중간휴식 기간 (TO), 완전한 암흑으로 신호된다; 반응을 기록하지만 보상 또는 처벌되지 않는다; (3) 3 분 기간 동안 매 10 번째 레버 누름마다 먹이 및 풋 쇼크 (0.3 mA, 500 ms) 를 동시에 주는 처벌되는, 고정 비율 10 (FR10) 스케줄; 이 요소는 각각의 레버 위의 후면 하우스 라이트 및 신호 라이트의 조명으로 신호된다. 이들 3 요소를 매일 30 분 세션 동안 동일한 순서로 2 회 반복한다.
5 일 동안 안정적 반응 속도가 관찰될 때 (유의한 상승 또는 하강 경향이 없음) 시험을 시작한다. 동물들을 라틴 방격 디자인 (Latin-squares design) 을 사용하여, 예를 들어, 수요일 및 금요일에 시험한다. 동물들은 그들 자신의 대조군으로서의 역할을 하고, 모든 치료를 받는다. 기준 성능을 유지하기 위해, 동물들을 또한 나머지 3 일의 평일에도 훈련시킨다.
12 마리 성체, 수컷 Sprague-Dawley 랫트, 체중 426-567 g (Charles River Laboratories (Kingston, NY)) 를 사용하여 시험을 수행한다. 동물들을 콜로니 룸에 짝이어 수용하고, 제어되는 온도 (68-72 ℉) 및 12-h 명/암 주기 (06:00 에 라이트를 켬) 로 유지한다. 동물들은 물을 자유롭게 먹을 수 있지만, 먹이는 월요일부터 목요일까지 훈련/시험 후 15 g 의 Bacon Lover's Treats (BioServ) 로 제한한다. 금요일부터 일요일까지, 일요일에 케이지가 바뀌고 먹이가 제거되기 전까지 동물들은 Lab Diet 5012 Rat Diet (PMI Nutrition International, LLC, Brentwood, MO) 를 자유롭게 먹을 수 있다.
시험은 복수의 시험들을 포함하고, 각각의 시험은 참조 화합물 또는 식 (I) 의 화합물을 평가하기 위해 수행한다. 참조 항불안제는 클로르디아제폭시드, 디아제팜 및 부스피론을 포함할 수 있고, 이들을 식염수 또는 물에 용해하여 sc (피하), ip (복강내), 및/또는 p.o. (경구) 투여한다. 시험 화합물을 20% 베타-시클로덱스트린에 용해하고, pH 를 NaHCO3 로 7 로 조정한다. 각각의 시험에서, 평가되는 화합물을 비히클 대조군과 비교하여 주사 부피 2 ㎖/㎏ 을 사용하는 시험 60 분 전에 경구 투여를 통해 하나 이상의 투여량 (예컨대 10, 20, 30 및/또는 50 ㎎/㎏) 으로 시험한다. 투여량은 ㎎ 약물 (염 형태) / ㎏ 체중 이다. 데이타를 Repeated Measures ANOVA 와 사후 던네트 검정을 이용하여 분석한다.
항불안제가 처벌되는 음수를 증가시키기 때문에, Vogel 등 [Psychopharmacologia, 1971 , 21, 1-7] 에 의해 기술된 "보겔 갈등 시험 (Vogel Conflict Test)" 을 이용하여 식 (I) 의 화합물의 항불안 활성을 탐지했다. 이 시험에서, 랫트에게 대략 48 시간 동안 물을 주지 않은 후, 1 ㎝ 간격의 스테인리스 스틸 막대 (0.4 ㎝) 로 이루어진 바닥이 있는 투명 Plexiglas? 구조물 (15 × 32 × 34 ㎝) 에 랫트를 개별적으로 배치했다. 구조물의 뒷벽은 불투명 Plexiglas? 로 만들어져서, 실험 동물로부터 관찰자를 숨겼다. 반대쪽 벽의 중심, 바닥으로부터 5 ㎝ 위에, 금속 물병 주둥이 (water spout) 가 케이지 안으로 돌출되어 있고, 쇼크 발생기 (Apelex: Type 011346) 의 한쪽 극에 연결되었다. 쇼크 발생기의 다른 극은 금속 격자무늬 바닥에 연결되었다.
랫트가 물 주둥이를 발견할 때까지 탐색하게 두었다. 그 후, 랫트가 음수 (drink) 할 때마다, 핥기 시작한 지 2 초 후에 약한 전기 쇼크 (1.7 mA, 1 s) 를 받게 했다. 3 분 시험 동안 처벌된 음수의 횟수를 세었다. 시험을 1 개의 군 당 10 마리 랫트로 맹검으로 수행했다. 시험은 하기 LES 시험에서 기술되는 바와 같이 제조되고 투여되는 참조 화합물 및 식 (I) 의 화합물을 이용하는 복수의 시험들을 포함했다. 하기 기술되는 바와 같이 수컷 Rj: 위스타 (Hans) 랫트를 적응 조건이 달성된 후 사용했다. 비쌍체 스튜던트 t 검정를 이용하여 치료군을 적당한 대조군과 비교하여 데이타를 분석했다.
보겔 갈등 시험에서 실시예 82 는 10 mpk (경구) 에서 유의한 활성을 보였고; 실시예 25 는 30 mpk (경구) 에서 유의한 활성을 보였다. 참고, 각각 도 2 및 3. 보겔 갈등 시험에서 실시예 147 은 3, 10 및 30 mpk (경구) 에서 유의한 활성을 보였다; 참고, 도 4.
식 (I) 의 화합물은 항우울 효과에 대해 생체 내에서 평가될 수 있다. [J.F. Cryan 등 Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2005, 29, 547-569] 에 기술된 것과 유사한 강제 수영 시험을 이용하여 우울증 같은 작용의 평가를 수행한다. 시험에 사용되는 동물은 성체, 수컷 NIH Swiss Webster 마우스 (Harlan Laboratories (Frederick, MD)), 체중 22 ~ 24 g 으로서, mMB 시험에서 사용되는 마우스에 관해 상술된 바와 같이 적응시키고 수용한다.
마우스 강제 수영 시험 (mouse Forced Swim Test: mFST) 을 위해, 비히클 또는 시험 화합물의 주사 후 60 분에, 또는 양성 대조군, 이미프라민 히드로클로라이드 (IMI; Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 의 주사 후 30 분에, 11 ㎝ 깊이 수돗물 (23-25 ℃) 을 함유하는 투명 Pyrex? 실린더 (11 ㎝ 직경, 16.5 ㎝ 높이) 안에 마우스를 개별적으로 배치한다. 이미프라민은 등장성 식염수로 제조하고, 시험 화합물은 mMB 시험에 관해 상술된 바와 같이 제조한다. 사용된 투여량은 mMB 시험에 관해 상술된 바와 같을 수 있다. 부동 (floating), 수영 (swimming), 및 등반 (climbing) 에 소모된 시간의 백분율을 6 분 세션 동안 측정한다. 수영 세션을 비디오 모니터링하고, Biobserve Automated FST 장비 및 소프트웨어 (Biobserve GmbH, Bonn, Germany) 를 이용하여 실시간으로 분석할 수 있다. 군 크기는 마우스 12 ~ 13 마리일 수 있다. 투여량은 ㎎ 약물 (염 형태) / ㎏ 체중 이었다. 일방 ANOVA 와 사후 던네트 검정을 이용하여 데이타를 분석한다.
또한 생체내 행동 동물 모델의 하기, 비제한적, 실시예를 이용하여 본 발명의 화합물의 생체내 효과를 평가할 수 있다. 하기 행동 모델은 본 발명의 화합물이 해당 장애 또는 질환을 치료하는 효능을 확인하는데 유용한 유일한 모델로서 의도되지 않는다.
또한 [Walker 및 Davis. Biol. Psychiatry, 1997, 42, 461-471] 에 기술된 바와 같은 빛-증강 경악 (Light-Enhanced Startle: LES) 반사 방법을 이용하여 발명의 화합물을 항불안 효과에 대해 생체 내에서 평가할 수 있다. 경악 반응은 높은 강도의 예상치 못한 자극에 반응하는 골격근육의 조화 수축이다. 대부분의 감각 양상이 사용될 수 있으나, 소리가 제어하기 쉽기 때문에 가장 빈번히 사용된다. 따라서, 충분한 강도의 짧은 파열음 (burst) 이 제공되는 경우 (예, 115 dB), 불수의적 경악 반응이 일어난다. 높은 조도는 랫트와 같은 야행성 종에서 경악 반응을 증가시키며, 이러한 효과에는 어떠한 사전조건형성도 필요하지 않다. 항불안제 (불안을 완화시키는 작용제) 는 빛-증강 경악을 감소시킨다.
LES 시험에서, 시판 중인 방음 경악 체임버 (예, SR-LAB™ Startle Response System, San Diego Instruments, San Diego, CA) 로 구성된 장비를 사용할 수 있다. 모든 실험 사건 및 데이타 기록은 컴퓨터 프로그램 (예, SR-LAB™ 제어 장치) 으로 제어할 수 있다. 변형계를 포함하는 기판에 부착되어 있는, 랫트보다 약간 더 큰, 소형 Perspex? 실린더 안의 경악 체임버 내에 랫트를 배치했다. 경악 반응 동안 일어나는 랫트의 수직 운동은 기판의 변형을 초래하고, 이는 변형계에 운동의 크기, 즉, 경악 반응의 크기에 비례하는 전류를 생성한다. 랫트 바로 위에 확성기를 설치하여 배경 소리 및 자극을 제공한다. 각각의 경악 체임버 내에 광원 (2500 - 3500 Lux) 이 설치되어 있다.
LES 시험은 2 회의 20-분 세션 (첫번째는 라이트를 끄고, 그 후에 라이트를 켬) 으로 구성되고, 이 중 최초 5 분은 습관화를 위한 것으로서, 그 동안 체임버 내에 70 dB 강도의 배경 소음이 제공된다. 각각의 습관화 기간 마지막에, 110 dB 자극이 10 회 제공되어 동물을 습관화시킨다. 그 후, 3 가지 시도 유형을 의사 랜덤 순서 (pseudo random order) 로, 각각 8 회 제시한다. 시도들을 15-25 초로 분리한다. 시도 유형은 100, 105 또는 110 dB 경악이며, 그 동안 100, 105 또는 110 dB 의 백색 소음을 40 ms 파열음으로 제공하여, 경악 반응을 초래한다. 빛 또는 소음이 없는 5 분의 기간으로 2 개의 세션을 분리한다. 사용될 수 있는 적당한 랫트 종은 수컷 Rj: Wister (Hans) 랫트 (시험 시작시 체중 180-280 g, 시험 당 최대 체중 폭 50 g) (Elevage Janvier, Le Genest-Saint-Isle, France) 를 포함한다. 적어도 시험 5 일 전에 먹이 및 물을 자유롭게 먹을 수 있게 하면서 랫트를 실험실 조건에 적응시켜야 한다. 적응 조건은 과학 문헌에 기술된 것과 비슷하고/거나 당업자에게 공지된 것이어야 한다.
경악 자극의 개시로부터 출발하여 40 ms 동안 경악 플랫폼으로부터의 출력자료를 기록한다. 각각의 시도에 대해 하기 3 가지 변수를 기록한다: 전체 기록 기간에 걸친 평균 반응, 피크 반응, 및 피크 반응까지 걸리는 시각. 각각의 랫트에 대해 암 또는 명 조건 하의 각 유형의 8 회의 시도들을 평균내고, 빛에 의해 야기되는 경악 진폭 (평균 및 피크 값) 의 백분율 증가 (LES) 를 계산함으로써 경악 강도를 계산한다. 피크 반응까지 걸리는 시간은 반응 시간의 측정값이다.
예를 들어, 1 개의 군 당 12 마리의 랫트를 사용하여 비맹검으로 시험을 수행한다. 시험은 복수의 시험들을 포함하고, 각각의 시험을 참조 화합물 (예, 클로르디아제폭시드), 비교 화합물 (예, 프레가발린) 및/또는 본 발명의 화합물을 평가하기 위해 수행한다. 예를 들어, 시험 1 에서 공지된 항불안제, 예컨대 클로르디아제폭시드 및 프레가발린을 사용하고, 그 후 시험 2 에서 mGluR5 안타고니스트 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘 (MPEP) 을 사용하고, 그 후 시험 3 은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행한다. 대안적으로, 각각의 시험을 동시에, 또는 순차 및 동시의 임의의 조합으로 수행할 수 있다. 각각의 시험에서, 평가되는 화합물을 비히클 대조군과 비교하여 시험 60 분 전 경구 투여를 통해 하나 이상의 투여량 (예컨대 1, 3, 10, 30 및/또는 100 ㎎/㎏) 으로 시험한다. 시험에 앞서, 의도하는 최고 투여량을 증류수 중에서 10 분 동안 차가운 상태에서 교반하여 시험 화합물의 용해도를 시험할 수 있다. 가용성인 경우, 증류수가 비히클로서의 역할을 할 수 있다. 불용성인 경우, 시험 화합물을 증류수 중 0.2% 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 에 현탁할 수 있다. 투여물은 중량 대 부피 (W/V) 원액으로서 제조한 후, 용액 중 화합물의 경우 계단 희석 (V/V) 하거나, 현탁액 중 화합물의 경우 별도로 가중한다 (W/V).
각각의 시험에서, 비쌍체 스튜던트 t 검정을 이용하여 치료군을 비히클 대조군과 비교하여 데이타를 분석한다. 쌍체 스튜던트 t 검정을 이용하여 암 및 명 조건 하의 경악 반응의 강도를 각 치료군 내에서 비교함으로써 각 군의 LES 를 분석할 것이다.
Flinders Sensitive Line (FSL) 랫트를 사용하여 [D.H. Overstreet 및 G. Griebel Pharmacol Biochem Behav ., 2005, 82, 1: 223-227] 에 기술된 바와 같은 사회적 상호작용 시험 및 FST 으로 항우울 효과를 평가할 수 있다. 더욱 구체적으로, 발명의 화합물을 20% HP-베타-시클로덱스트린 중에서 제조하고 비히클 대조군과 비교하여 여러 투여량 (예, 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 등) 으로 시험한다. FSL 비히클 대조군 외에도, Flinders Resistant Line 랫트 비히클 대조군을 시험한다. 시험 화합물을 14 일 동안 매일 복강내 주사 (2 ㎎/㎏ 주사 부피) 로 투여한다. Overstreet 및 Griebel 2005 에 기술된 바와 같이, 제 14 일에 주사한 후 22-24 시간인, 제 15 일에 사회적 상호작용 및 강제 수영 시험으로 동물을 시험한다. 1 개의 군 당 6 ~ 8 마리의 동물을 시험한다.
또한, 감소된 HPA 축 피드백에 관한 패러다임 (David 등, 2007, San Diego 에서의 SFN meeting) 을 사용하여 항불안 및 항우울 효과를 평가할 수 있다. 음료수에 의한 코르티코스테론의 지속적 전달에 기초하는 이러한 모델은, 마우스에서 불안 및 우울증 같은 행동을 야기한다. 이 모델은 4 또는 7 주 동안 코르티코스테론의 높은 투여량 (35 ㎍/㎖) 의, 그러나 낮은 투여량 (7 ㎍/㎖) 은 아닌, 지속적 투여로 이루어진다. 이러한 처리는 C57Bl6/NTac 마우스 변종에서 불안 및 우울증 같은 행동을 유도했고, 이는 30 분 오픈 필드 (Open Field: OF) 시험 동안 무대 중심으로 입장하는 횟수 및 소모 시간은 감소했지만 총 보행은 변하지 않는 것으로 나타났다. 또한, 억제된 섭식 (Novelty Suppressed Feeding: NSF) 패러다임을 적용한 코르티코스테론-처리된 마우스에서 섭식 잠재기가 증가했다. 코르티코스테론 처리가 홈 케이지 (친숙한 환경) 에서 먹이-섭취를 변화시키지 않았으므로, 섭식 잠재기의 변화는 식욕 변화 또는 근본적 대사 이상으로 인한 것이 아니었다. 중요한 점은, C57BL/6NTac 마우스에서 급성 스트레스요인 (6 분 강제 수영 시험 (FST)) 에 대한 부신피질자극호르몬 (ACTH) 및 코르티코스테론 (CORT) 반응 ("혈장-농도" 로 측정함) 이 둔화되었다는 점이다. 이들 결과를 CD1 변종 마우스에서 확인했다. 항우울제 이미프라민 (40 ㎎/㎏/day 복강내) 및 플루옥세틴 (18 ㎎/㎏/day 복강내) 에 의한 3 주 치료는 OF, NSF 및 FST 에서 7 주 코르티코스테론 처리로 야기된 불안 및 우울증 같은 효과를 역전시켰다.
상기 시험에서, C57Bl/6Ntac 변종 (Taconic Farms (Denmark)) 8-10 주령 성체 수컷 마우스 240 마리를 시험 전 1 주일 이상 동안 먹이 및 물을 자유롭게 먹을 수 있게 하면서 시설에 적응시켰다 (예, 케이지 1 개 당 5 마리, 12 h (06:00-18:00) 명-암 주기 하에, 22 ℃ 에서).
음료수를 통해 비히클 또는 코르티코스테론 (35 ㎍/㎖) 으로 처리된 마우스에게 본 발명의 화합물 (30 또는 60 ㎎/㎏/day, 음식 중), 플루옥세틴 (18 ㎎/㎏/day, 음료수 중) 또는 비히클 (0.45% β-시클로덱스트린, βCD, 음료수 중) 을 투여한다. 하기 명시된 바와 같은 7 주의 처리 후, 마우스를 하기 행동 시험으로 시험했다: OF, NSF, FST 및 수크로스 스플래쉬 그루밍 시험 (Sucrose Splash Grooming Test). 처리 시작 후 3 주 동안 βCD 또는 코르티코스테론 (35 ㎍/㎖) 을 음료수를 통해 제공한다 (n=200 마리 마우스/군). 그후, βCD 또는 코르티코스테론 투여를 계속할 것이고, 하기 명시된 바와 같이 부가적 4 주 동안 마우스를 30 마리의 마우스로 이루어지는 8 개의 군으로 나눈다.
주 1-8 주 3-7
비히클 (βCD) 비히클
비히클 (βCD) 플루옥세틴, 18 ㎎/㎏
비히클 (βCD) 시험 화합물, 30 ㎎/㎏
비히클 (βCD) 시험 화합물, 60 ㎎/㎏
35 ㎍/㎖/day 코르티코스테론 비히클
35 ㎍/㎖/day 코르티코스테론 플루옥세틴, 18 mg/㎏
35 ㎍/㎖/day 코르티코스테론 시험 화합물, 30 ㎎/㎏
35 ㎍/㎖/day 코르티코스테론 시험 화합물, 60 ㎎/㎏
마우스의 행동 패러다임을 하기 순서로 시험한다: OF, NSF, 수크로스 스플래쉬 시험 및 그 후 마우스 FST (15 마리 동물/군).
오픈 필드 시험 (The Open-field test)
Plexiglas? 오픈 필드 박스 43 × 43 ㎠ (MED associates, Georgia, VT) 에서 10 분 세션에 걸쳐 운동 활성을 정량화한다. 16 개의 펄스-변조 적외선 포토 빔 (photo beam) 2 세트를 반대쪽 벽에 2.5 ㎝ 간격으로 설치하여, x-y 보행 움직임을 기록한다. 방 한가운데에 배치된 40-W 백색 전구는 바닥 높이에서 약 200-lx 조명을 제공했다. 활성 체임버는 100 ms 해상도로 데이타를 샘플링하는 컴퓨터에 접속되어 있다. 컴퓨터 규정된 격자선은 각각의 오픈 필드를 중심 및 주변 영역으로 분할했고, 각각의 4 개의 선은 각각의 벽으로부터 11 ㎝ 거리에 있었다. 종속 측정값은 중심에서 소모된 총 시간, 중심으로 입장하는 횟수 및 중심에서 이동한 거리를 총 이동 거리로 나눈 값이다. 전반적 운동 활성을 총 이동 거리 (㎝) 로 정량화한다.
억제된 섭식 (The Novelty-Suppressed Feeding)
억제된 섭식 (NSF) 은 경쟁적 동기 (먹으려는 욕구, 및 밝게 빛이 비춰진 무대의 중심으로 들어가는 모험에 대한 두려움) 를 유발하는 갈등 시험이다. 고전적 항불안 약물은 먹기 시작할 때까지의 잠재기를 감소시키므로, 이 잠재기를 불안 같은 행동의 지표로서 사용한다. 이전에 기술된 바와 같이 (Santarelli 등, 2003) NSF 를 5-분 기간 동안 수행한다. 간략히, 시험 장비는 플라스틱 박스 50×50×20 ㎝ 로 구성된다. 바닥은 대략 2 ㎝ 의 목재 침구로 덮혀 있다. 행동 시험 24 시간 전에, 모든 먹이를 홈 케이지로부터 제거한다. 시험시, 박스의 중심에 위치하는 백색 종이 플랫폼에 단일 펠렛의 먹이 (보통의 음식) 를 놓는다. 동물을 미로의 구석에 놓고, 스톱워치를 즉시 작동시킨다. 마우스가 궁둥이를 대고 앉아서 앞발을 이용하여 물어뜯을 때 관심 (저작) 의 측정값을 점수화한다. 이 시험 직후, 마우스들을 그들의 홈 케이지로 옮기고 5 분 안에 소비된 먹이의 양을 측정한다 (홈 케이지 먹이 소비). 마우스를 명 기간 동안 시험한다. 항우울제가 식욕에 다양한 영향을 미치는 것으로 알려져 있으므로, 시험 직후 동물들을 그들의 홈 케이지 (친숙한 환경) 로 돌려보내서 섭식 충동을 평가한다. 그 후, 5 분-기간에 걸쳐 소비된 먹이의 양을 측정한다.
스플래쉬 시험 (Splash test)
3-주의 플루옥세틴 치료의 존재 또는 부재 하에 코르티코스테론 요법의 마지막 (7 번째 주의 마지막) 에 그루밍 잠재기를 평가한다. 이 시험은 200 ㎕ 의 10% 수크로스 용액을 마우스의 주둥이에 뿌리는 것으로 이루어진다. 그 후 그루밍 빈도를 기록한다.
마우스 강제 수영 시험 (The mouse Forced Swim Test)
[Dulawa 등 Neuropsychopharmcol., 2004, 29, 1321-1330; Holick 등 Neuropsychopharmcol., 2008, 33, 2: 406-417] 에 기술된 바와 같은 변형된 강제 수영 시험 절차를 이용한다. 23-25 ℃ 에서 유지되는 18 ㎝ 물을 함유하는 유리 실린더 (높이: 25 ㎝, 직경: 10 ㎝) 안에 마우스를 개별적으로 배치하고, 실린더의 측면에 바로 위치하는 삼각대에 고정된 카메라를 통해 6 분 동안 비디오테이프에 녹화할 것이다. 각각, 랫트 [참고, 예, Cryan 및 Lucki PharmcoL. & Exp. Therap., 2000, 295, 3: 1120-1126] 및 마우스 [참고, 예, Dulawa 등 (2004); Holick 등, (2008)] 에서 수영 및 등반의 증가를 세로토닌 및 노르아드레날린 시스템의 활성화와 연결시킨다. 그러므로, 6 분 시험 기간 중 마지막 4 분 동안 우세한 행동 (수영, 부동 또는 등반) 을 점수화한다.
또한 하기 부가적 시험을 이용하여 항불안 같은 특성을 평가할 수 있다: (1) [S.E. File 및 P. Seth European Journal of Pharmacology, 2003. 463, 35-53] 에 기술된 사회적 상호작용, 및 (2) [S.M. Korte 및 S.F. De Boer European Journal of Pharmacology, 2003, 463, 163-175] 에 기술된 고위 십자형 미로 (elevated plus-maze).
파킨슨병 (PD) 은 [E. H. Lee 등 Chin. J. Physiol., 1992, 35, 4: 317-36] 에 기술된 바와 같이 랫트에서 MPTP 의 신경독성을 측정함으로써 평가할 수 있다. 또한, [W. Schultz Prog. Neurobiol., 1982, 18, 2-3: 121-66] 에 기술된 바와 같이, 동물에서 실험적으로 유도된 선조 DA 고갈이 파킨슨증의 유효 모델이다. [L. E. Annett 등 Exp. Neurol., 1994, 125, 2: 228-46] 에 기술된 바와 같이, 특정 물질이 카테콜아민성 뉴런을 손상시키는 능력을 광범위하게 이용하여 동물에서 DA 결핍을 초래했다. 또한, [N. Breysse 등 J. Neurosci., 2002, 22, 13: 5669-5678; D. Rylander 등 J. PharmacoL. Exp. Ther., 2009, 330, 1: 227-235; 및 L. Chen 등, "Chronic, systemic treatment with a metabotropic glutamate receptor 5 antagonist in 6-hydroxydopamine partially lesioned rats reverses abnormal firing of dopaminergic neurons," Brain Res., 2009, 1286, 192-200] 에 기술된 바와 같이, 6-히드록시도파민 (6-OHDA) 에 의해 유도되는 신경독성을 측정함으로써 PD 를 평가할 수 있다.
취약 X 증후군은 [Q.J. Yan 등 Neuropharmacol., 2005, 49, 1053-1066] 에 기술된 바와 같은 fmr1 tm1Cgr 마우스 모델 뿐만 아니라 [G. Dolen 등 Neuron, 2007, 56, 955-962] 에 기술된 바와 같은 mGluR5 발현이 선별적으로 감소된 Fmr1 녹아웃 마우스를 이용하여 평가할 수 있다.
임상전에, 동물을 또한 정신분열병과 연관된 증상의 차단/약화에 대해 평가할 수 있다. [W. J. Freed 등 Neuropharmacology, 1984, 23, 2A: 175-81; F. Sams-Dodd Neuropsychopharmacology, 1998 19, 1: 18-25] 에 기술된 바와 같이 모델 정신병 또는 보행 과다증의 유도를 통해 D-암페타민 (AMPH) 및 펜시클리딘 (PCP), [R. Depoortere 등 Neuropsychopharmacology, 2003, 28, 11: 1889-902] 에 기술된 바와 같이 도파민 (DA) 활성의 전반적 활성 수준의 변화를 이에 수반되는 보행 활성의 병행 변화와 함께 측정함으로써 정신분열병 동물 모델에서 양성 증상을 평가할 수 있다. 예를 들어, Depoortere 등, 2003 은 전형적 및 비정형 항정신병 효능으로 화합물을 특징화함으로써, 양성 종합적증상 및 부작용 프로파일과 관련되는, 보행 활성, 강경증, 등반 및 상동증을 평가하는 시험을 기술했다. [Y. K. Fung 등 PharmacoL. Biochem. Behav., 1986, 24, 1: 139-41 및 Y. K. Fung 등 Steroids, 1987, 49, 4-5: 287-94] 에 기술된 바와 같이, 아포모르핀-유발 등반, 상동증 및 강경증 (AIC) 의 약화를 평가할 수 있다. 또한, 상기 F. Sams-Dodd, 1998 에 기술된 바와 같이, NMDA 안타고니스트 예컨대 PCP 의 영향 하의 사회적 상호작용을 측정함으로써 정신분열변의 음성 증상을 평가할 수 있다.
[J. P. Aggleton 등 Behav. Brain Res., 1996, 19, 2: 133-46] 에 기술된 Radial Arm Test 및 [T. J. Gould 등 Behav. Pharmacol., 2002, 13, 4: 287-94, 및 A. O. Hamm 등 Brain, 2003, 126, Pt 2: 267-75] 에 기술된 Fear Conditioning Paradigm 과 같은 모델에 의해 알츠하이머병으로 인한 것을 포함하는 기억의 인지 증상을 평가할 수 있으며, 한편 [Morris. Learn. Motiv., 1981, 12, 239-260; B. Bontempi 등 Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 11: 2348-60] 에 기술된 바와 같은 모리스 수중미로 시험 (Morris watermaze test) 으로 공간 참고 기억 및 학습을 평가할 수 있다. 더욱 구체적으로, 모리스 수중미로 시험에서, 원형 물탱크 (150 ㎝ 직경 및 45 ㎝ 높이) 는 약 30 ㎝ 물로 채워서 26-28 ℃ 에서 유지하며, 탈출 플랫폼 (15 ㎝ 직경) 은 경계로부터 18 ㎝, 물의 표면 아래 1.5 ㎝ 에 항상 동일한 위치에 있다. 비독성 착색제 (예, 분유) 를 첨가하여 물을 불투명하게 만들어서 플랫폼이 보이지 않게 한다. 동물에게 하루 동안 1 회의 훈련 세션을 제공한다. 훈련 세션은 수중미로에서의 4 회의 연속 시도로 이루어지며, 각각의 시도는 60 초로 분리된다. 각각의 시도 동안, 동물을 수중미로 안에 탈출 플랫폼으로부터의 거리가 동일한 2 개의 출발점 중 하나에 배치하고, 탈출 플랫폼을 찾도록 놔둔다. 새로운 시도를 시작하기 전 60 초 동안 동물을 탈출 플랫폼 위에 놔둔다. 동물이 120 초 안에 플랫폼을 발견하지 않는 경우, 동물을 물에서 꺼내서 60 초 동안 플랫폼 위에 둔다. 4 회의 시도 동안, 동물들은 동물에 따라 무작위로 정해진 순서로 각각의 출발점으로부터 수중미로를 향해 2 회 출발한다. 적응 조건으로 시험하기에 적당한 동물은, 예를 들어, LES 시험에 관해 상술된 바와 같은 수컷 Rj: 위스타 (Hans) 랫트이다.
시도들을 비디오로 기록하고, 동물들의 행동을 비디오 추적 시스템 (SMART, Panlab, S.L., Cornell (Barcelona), Spain) 을 이용하여 분석한다. 각각의 시도에서 수득한 주요 측정값은 플랫폼을 찾으면서 이동한 거리이다. 수득한 두번째 측정값은 수영 속도 및 탈출 잠재기이다. 예를 들어, 1 개의 시험군 당 12 마리의 랫트를 이용하여 맹검으로 시험을 수행한다. 시험은 LES 시험에 관해 상술된 바와 같이 제조되고 투여되는 참조 화합물 및 본 발명의 화합물을 이용하는 복수의 시험들을 포함한다. 각각의 시험에서, 일방 ANOVA 및 그 후 던네트 t 검정을 이용하여 치료군을 비히클 대조군과 비교하여 데이타를 분석한다. 상술한 보겔 갈등 시험과의 비교성을 증가시키기 위해, 모든 시험에서, 시험 전 대략 24 시간 동안 랫트에게 물을 주지 않는다 (제 1 일); 그러나, 시험은 물을 준 랫트에서 시험한다 (제 2 일).
또한, [M. Day 및 M. Good NeurobioL. Learn. Mem., 2005, 83, 1: 13-21] 에 기술된 바와 같이 난소절제된 (OVX) 암컷 랫트에서 시냅스 가소성의 회복을 측정함으로써, 인지에 관하여 기억 및 해마 기능저하를 평가할 수 있다. 또한, [J. L. Muir 등 Psychopharmacology (Berl), 1995, 118, 1: 82-92 및 Robbins 등 Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998, 846, 222-37] 에 기술된 Five (5) Choice Serial Reaction Time Test (5CSRT) 에 의해 정신분열병으로 인한 주의력 기능의 변화를 조사할 수 있다.
당업계의 기술에 속하는 임의의 시험에 의해 인간 환자를 인지 질환 또는 장애에 대해 평가할 수 있다.
[Kim 및 Chung, Pain, 1992, 50, 355-363] 에 기술된 바와 같은 신경병증성 통증 모델 ("Chung 모델") 에 의해 진통 활성을 평가할 수 있다. 랫트에서 척수신경의 강한 결찰은 통각과민증, 무해자극통증 및 자발 통증과 연관되므로, 인간에서 말초 신경병증 통증에 대한 모델이 된다. 항통증과민제는 통증 과민성의 만성 징후를 감소시킨다. 따라서, Chung 모델에서, 랫트를 마취시키고 (나트륨 펜토바르비탈 50 ㎎/㎏ 복강내), 클로르헥시딘을 분무하여 옆구리를 세척한 후 L4-S2 수준에서 절개를 수행하여 좌측 L5 신경을 노출시킨다. 면사 (표준, 비수술용 품질) 를 순수한 알코올로 소독하고, L5 신경 둘레에 배치하고, L5 신경 둘레를 단순 결찰사로 꽉 묶는다. 그 후 상처를 봉합하고, CothiVet? (피막이 팅크제 분말 (hydrocotyle tincture spray)) (Neogen? Corp., Lexington, KY) 를 분무한다. 랫트에게 Clamoxyl (0.67 ㎖/㎏) 을 피하 주사한 후, 회복되게 둔다. 수술 후 적어도 2 주째에, 만성 통증 상태가 완전히 자리잡을 때, 랫트의 뒷발 2 개에 촉각 및 열 자극을 연속적으로 준다.
촉각 자극 동안, 동물을 격자무늬 바닥 위의 도립 아크릴 플라스틱 박스 (18 × 11.5 × 13 ㎝) 아래 놓는다. 그 후 전자 Von Frey 탐침 (Model 1610, BIOSEB, Vitrolles Cedex, France) 의 끝으로 먼저 뒷발의 비병부, 그 후 병부에 가하는 힘을 증가시키고, 발-회피 유도에 요구되는 힘을 자동으로 기록한다. 이러한 절차를 3 회 수행하고, 평균 힘/발 을 계산한다.
열 자극용 장비 (No. 7371, Ugo Basile, Comerio VA, Italy) 는 고위 유리 바닥 위에 배치된 개별 아크릴 플라스틱 박스 (17 × 11 × 13 ㎝) 로 이루어진다. 랫트를 박스 안에 놓고, 10 분 동안 자유롭게 습관화시킨다. 그 후 이동식 적외선 방사 공급원 (96±10 mW/㎠) 으로 먼저 뒷발의 비병부, 그 후 병부 아래에 초점을 맞추고, 발-회피 잠재기를 자동으로 기록한다. 조직 손상을 방지하기 위해, 45 초 후 자동으로 열원의 전원을 끈다.
화합물로 처리하기 전에, 모든 동물의 뒷발에 촉각 자극을 가하고, 뒷발 병부의 통증 반응에 기초하여 짝지은 치료군에 배정한다. 예를 들어, 1 개의 군 당 10 마리의 물을 주지 않은 랫트를 이용하여 시험을 수행한다. 시험에 적당한 동물은, 예를 들어, LES 시험에 관해 상술된 바와 같은 수컷 Rj: 위스타 (Hans) 랫트이다. 시험은 참조 화합물 및 본 발명의 화합물을 이용하는 복수의 시험들을 포함한다. LES 시험에 관해 상술된 바와 같은 프레가발린 및 MPEP 외에도, 둘록세틴을 참조 화합물로서 사용할 수 있는데, 이는 그것이 섬유근육통 및 당뇨병과 연관되는 신경병증성 통증에 관한 항통증과민제이기 때문이다. LES 시험에 관해 상술된 바와 같이 화합물을 제조하고 투여한다. 치료들 사이에 최소 1 주의 세척기간을 두고, 수술받은 랫트의 동일한 뱃치를 반복적으로 이용하여 시험을 수행할 수 있다. 또한, 상술한 보겔 갈등 시험과의 비교성을 증가시키기 위해, 모든 시험에서, 시험 전 대략 48 시간 동안 랫트에게 물을 주지 않는다. 각각의 Chung 모델 시험에서, 비쌍체 스튜던트 t 검정을 이용하여 치료군을 적당한 대조군과 비교하여 데이타를 분석할 것이다.
또한, [Wheeler-Aceto 등, Psychopharmacology, 1991, 104, 35-44] 에 의해 기술된 바와 같은 마우스에서의 포르말린 발 시험 (Formalin Paw Test) 을 이용하여 진통/항염증 활성을 생체 내에서 평가할 수 있다. 이 시험에서, 마우스의 왼쪽 뒷발에 5% 포르말린 (25 ㎕) 을 발바닥내 주사한다. 이러한 처리는 대조군 동물에서 발 핥음을 유도한다. 포르말린 주사 직후부터 5 분 동안 (초기) 및 포르말린 주사 후 15 분부터 15 분 동안 (후기) 핥는데 소비되는 시간을 잰다.
예를 들어, 1 개의 군 당 10 마리의 마우스를 이용하여 맹검으로 시험을 수행한다. 시험에 적당한 동물은, 예를 들어, 수컷 Rj: NMRI 마우스 (Elevage Janvier), 시험 시작시 체중 20 - 30 g (실험 당 최대 범위 = 5 g) 이다. LES 시험에서 사용되는 동물에 대해 기술된 바와 같이 동물을 적응시킨다. 시험은 참조 화합물 (예, 모르핀), 비교 화합물 (예, 가바펜틴 및 둘록세틴), 및 본 발명의 화합물을 이용하는 복수의 시험들을 포함한다. 발명의 화합물은 LES 시험에서 상술된 바와 같이 여러 투여량으로 평가할 수 있으며, 비히클 대조군과 비교하여 포르말린 전 60 분에 피하 투여하고, 모르핀 (64 ㎎/㎏ 경구), 가바펜틴 (300 ㎎/㎏ 경구) 및 둘록세틴 (10 ㎎/㎏ 경구) 은 포르말린 전 60 분에 경구 투여한다. 비쌍체 Mann-Whitney U 시험을 이용하여 치료군을 비히클 대조군과 비교함으로써 데이타를 분석한다.
다발성 경화증은 [H. Y. Liu 등 J. Neurosci. Res., 2002, 70, 2: 238-48] 에 기술된 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델에 의해 평가될 수 있다.
당업자는 본 발명의 양상 또는 구현예에 다양한 변화 및/또는 변경이 가해질 수 있고, 이러한 변화 및/또는 변경이 본 발명의 정신에서 벗어남 없이 가해질 수 있음을 인식할 것이다. 그러므로, 첨부된 청구항은 모든 이러한 동등 변형을 포함하는 것으로 의도되며, 이는 본 발명의 정신 및 범주 안에 있을 것이다.
본 출원에서 언급된 문헌 참조, 서적, 특허 및 특허 출원을 비롯한 각각의 참조는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (18)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00290

    (식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 케토시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 이는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로알킬, 아미노, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)NHR30, -C(O)N(R30)R31, -NHC(O)R30, -N(R30)C(O)R31, -NHR30, -N(R30)R31, 또는 -OR30 으로 임의로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고;
    상기 R30 및 R31 은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6시클로알킬이고, 이는 아실, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, C1-C3알킬헤테로시클릴, C1-C3알킬카르바메이트, -C(O)NH(C1-C3알킬), -C(O)N(C1-C3알킬)2, -NHC(O)-C1-C3알킬, -N(C1-C3알킬)-C(O)-C1-C3알킬, OH, 또는 -O-C1-C6알킬로 임의로 치환되고;
    상기 각각의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 치환기는 C1-3알킬, C3-5시클로알킬, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로알킬, 또는 아미노로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C3-5시클로알킬, 할로겐, 또는 히드록시이고;
    R7 은 H 이거나; 또는
    R1 및 R7 은 그들이 부착되어 있는 -C(O)N- 과 함께 모노- 또는 비시클릭 4- 내지 12-원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이는 1-3 개의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유함); 또는
    그의 제약적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 둘다 아릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 둘다 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 아릴이고, R2 가 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 이 헤테로아릴이고, R2 가 아릴인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 가 헤테로아릴인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1 또는 R2 가 아릴인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 아릴이 페닐인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R1 이 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2 가 시클로알킬, 케토시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 일-, 이-, 또는 삼-치환기가 메틸, 메톡시, 디메틸아미노-에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 클로로, 시아노, 디메틸아미노, 디메틸아미노-에톡시, 메틸, 메틸아미노, 메톡시, 플루오로, -C(O)NHCH3, 페닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 티오페닐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 페닐이 불소로 임의로 치환된 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    트랜스-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    트랜스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [(5S,7S)-2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    3-클로로-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-시아노-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-시아노-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피라진-2-카르복시산 [2-(3-시아노-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피라진-2-카르복시산 [2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피라진-2-카르복시산 [2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복시산 [2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-N-[2-(3-시아노-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
    시스-N-[2-(3-시아노-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-클로로-벤즈아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    트랜스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5] 데크-7-일]-아미드;
    트랜스-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피라진-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    트랜스-6-메틸-피라진-2-카르복시산[2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    트랜스-3-플루오로-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5] 데크-7-일]-벤즈아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    3-플루오로-N-(1-옥소-2-피리딘-2-일-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[(5R,7R)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5] 데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-메틸-피리미딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-메틸-피리미딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-3-플루오로-N-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-[2-(4-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-[2-(4-메틸-피리미딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-[2-(6-메틸-피라진-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(6-메틸-피라진-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(6-메틸-피라진-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [1-옥소-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(6-시아노-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-피리딘-2-일-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-페닐-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (1-옥소-2-m-톨릴-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(4-메틸-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(5-메틸-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-메틸-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(2-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-N-[2-(6-시아노-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5] 데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피라진-2-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피라진-2-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5] 데크-7-일]-아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-3-클로로-N-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(6-메틸-피라진-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3-시아노-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [1-옥소-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(6-메틸-피리딘-3-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-3-플루오로-N-[2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-[2-(2-메틸-피리딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-5-플루오로-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5] 데크-7-일]-아미드;
    시스-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(5-메틸-피리딘-3-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-메톡시-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [(5R,7R)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5] 데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(3,4-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5] 데크-7-일]-아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-N-[2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-이소니코틴아미드;
    시스-N-[2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸 이소니코틴아미드;
    시스-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [(5R,7R)-2-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [(5S,7S)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 (2-벤질-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-아미드;
    시스-3-메틸-N-[2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-3,5-디플루오로-N-[2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-6-메틸-피라진-2-카르복시산 {2-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일}-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 {2-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일}-아미드;
    시스-3-플루오로-N-{2-[6-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일}-벤즈아미드;
    시스-4-플루오로-N-[2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-3,4-디플루오로-N-[2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-2-플루오로-N-[2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-2-메틸-N-[2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-이소니코틴아미드;
    시스-6-히드록시메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    N-[(5R,7R)-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸-이소니코틴아미드;
    시스-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [(5R,7S)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [(5S,7R)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드; 또는
    시스-2-[2-(3-클로로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    피리딘-2-카르복시산 [(5S,7S)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [(5R,7R)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [(5S,7R)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [(5R,7S)-9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    트랜스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-피리딘-2-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [(5S,7R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [(5R,7S)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-9,9-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    트랜스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [(5R,7S,9S)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-히드록시-9-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [(5R,7S,9R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-히드록시-9-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    N-[(5S,7R)-9,9-디플루오로-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
    N-[(5R,7S)-9,9-디플루오로-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
    트랜스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-3-플루오로-N-[2-(3-플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1,9-디옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    트랜스-3-플루오로-N-[2-(3-플루오로-페닐)-9-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    트랜스-6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-9-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복시산 [(5S,7R)-9,9-디플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-N-[9,9-디플루오로-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [9,9-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스 3-플루오로-N-[-2-(3-메톡시-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스 3-플루오로-N-[2-(3-히드록시-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-N-[(5S,7S)-2-(3-디메틸아미노-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-[(-2-(4-메톡시-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-{2-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-페닐]-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일}-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-[2-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-{1-옥소-2-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일}-벤즈아미드;
    시스-티아졸-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-N-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-(1-옥소-2-티아졸-2-일-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-벤즈아미드;
    시스-티아졸-2-카르복시산 [(2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-N-[2-(3-시아노-5-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
    시스-티아졸-2-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-2-메틸-티아졸-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-펜탄산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-N-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-부티르아미드;
    3-플루오로-N-[(5R,7R)-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    3-클로로-N-[(5R,7R)-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-5-플루오로-피리딘-2-카르복시산 [(2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    시스-3-플루오로-N-[1-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-N-[2-(2,6-디메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-3-플루오로-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[(5R,7R)-2-(2-메틸-피리미딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-(2-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-(2-에틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-벤즈아미드;
    시스-3-플루오로-N-(2-프로필-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일)-벤즈아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복시산[(5R,7R)-1-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    3-플루오로-N-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-벤즈아미드;
    2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카르복시산 [(5R,7R)-2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]아미드; 또는
    그의 제약적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    피리딘-2-카르복시산 [9-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-9-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-9-플루오로-9-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [9-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [8,8-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [8-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-8-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [8-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-8-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-8-히드록시-8-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-8,8-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-8-플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-8-플루오로-8-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-8-히드록시-8-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-8-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [8,8-디플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [8-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [8-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-8-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(4-플루오로-페닐)-8-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(4-플루오로-페닐)-8-히드록시-8-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [4,4-디플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [4-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [4-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-4-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    피리딘-2-카르복시산 [2-(3-플루오로-페닐)-4-히드록시-4-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-4-플루오로-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-4-플루오로-4-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-4-히드록시-4-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(3,5-디플루오로-페닐)-4-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [4,4-디플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [4-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [4-플루오로-2-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드;
    2-메틸-피리미딘-4-카르복시산 [2-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-4-메틸-1-옥소-2-아자-스피로[4.5]데크-7-일]-아미드; 또는
    그의 제약적으로 허용되는 염.
  14. 하나 이상의 제 1 항의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 인지, 신경변성, 정신 또는 신경 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제 1 항의 화합물의 용도.
  16. 제 15 항에 있어서, 인지 또는 신경변성 질환 또는 장애가 기분 장애, 불안, 정신분열병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 헌팅톤 무도병, 근위축측삭경화증, 크로이츠펠트-야콥병, 트라우마-유발 신경변성, AIDS-유발 뇌병증, 비-AIDS-유발 뇌병증, 취약 X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용도.
  17. 위식도 역류 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제 1 항의 화합물의 용도.
  18. 알코올 의존증의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제 1 항의 화합물의 용도.

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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2632818B1 (en) 2010-10-29 2016-12-07 Graphic Packaging International, Inc. Carrier with retention features
US8722721B2 (en) * 2011-03-16 2014-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. SEC-hydroxycyclohexyl derivatives
US8703807B2 (en) * 2011-03-17 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Azaspirodecanone compounds
US8809384B2 (en) * 2011-03-25 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azaspirodecanone compounds
US10287073B2 (en) 2014-06-10 2019-05-14 Graphic Packaging International, Llc Carton with tamper resistant features
BR112022021559A2 (pt) 2020-05-29 2022-12-06 Graphic Packaging Int Llc Suporte para conter pelo menos um recipiente, peça em bruto para formar um transportador para conter pelo menos um recipiente, e método para formar um transportador para conter pelo menos um recipiente
USD972943S1 (en) 2020-07-14 2022-12-20 Graphic Packaging International, Llc Carrier

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4463013A (en) * 1982-04-09 1984-07-31 The Upjohn Company Oxygen substituted amino-cyclohexyl-benzeneacetamides and -benzamides as water diuretic drugs
GB9613969D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2008512459A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールスピロラクタムｃｇｒｐ受容体拮抗薬
BRPI0517423A (pt) * 2004-12-27 2008-10-07 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção do glutamato em um animal, e, uso em um composto
PT2035379E (pt) * 2006-04-25 2010-07-13 Lilly Co Eli Inibidores da 11-beta-hidroxiesterëide desidrogenase 1
WO2008032191A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Astrazeneca Ab Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators

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