JP2014509620A

JP2014509620A - Ｈｓｌ阻害剤としての新規なアザスピロデカノン化合物

Info

Publication number: JP2014509620A
Application number: JP2014501536A
Authority: JP
Inventors: フンツィカー，ダニエル; ナイトハルト，ヴェルナー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-03-25
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2014-04-21
Anticipated expiration: 2032-03-21
Also published as: BR112013024361A2; US20120245191A1; RU2013144676A; EP2688881B1; MX2013009388A; CN103429587A; WO2012130679A1; US8809384B2; EP2688881A1; TW201247651A; ES2564650T3; JP6117768B2; CA2830447A1; CN103429587B; HK1191327A1; TWI572598B; MX342311B; AR085542A1; KR20140025411A

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＡは、本明細書に記載したとおりである］を有する新規な化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、特に糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の処置のためのホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤に関する。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであるか；
或いは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒ^５は、置換フェニル又は置換ピリジニル（ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ａは、−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−、−ＮＲ^８、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ^６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はシクロアルコキシであり；
Ｒ^７は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル又はシクロアルキルである］で示される新規な化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主要な生理的役割は、他の組織が必要とするときにエネルギーを供給することである。哺乳類では、白色脂肪組織は、エネルギー過剰時にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形で予備燃料を蓄積する、主要なエネルギー貯蔵所である。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、カテコールアミンにより刺激され、そしてインスリン、グルカゴン及びエピネフリンのようなホルモンにより調節される。トリグリセリドのホルモン調節性加水分解を担うと考えられる、ＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。

循環非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の上昇を引き起こす脂肪細胞の脂肪分解の調節不全は、肥満症及び２型糖尿病の発症を包含する併存疾患を伴う。肥満症又はインスリン抵抗性の対象者は、内臓脂肪組織貯蔵が増加している。これらの貯蔵は、高レベルのＨＳＬタンパク質を含有し、そしてこれらは、脂肪分解のインスリン介在性抑制に対して抵抗性であるため、脂肪分解活性の亢進を示す。このため、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血漿レベルが上昇し、これが、肝臓、膵臓及び筋肉のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積に起因して、インスリン抵抗性をさらに悪化させる。即ち、ＨＳＬ活性増大に起因するＦＦＡの血漿レベルの上昇は、肥満症及び２型糖尿病の個体におけるインスリン抵抗性の一因となり、かつこれを悪化させる。ＨＳＬの阻害により過剰な血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させると、肝臓、筋肉及び膵臓のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積が減少し、このため、肝臓でのグルコース産生が低下し、筋肉の脂肪酸酸化が増大し、そしてβ細胞機能が改善するだろう。

ＦＦＡの上昇はまた、アテローム動脈硬化症及び心筋機能不全を含む、心血管系疾患リスクの上昇も伴う。さらに、高い脂肪分解活性及びＦＦＡの上昇は、高血圧ラットにおけるインスリン抵抗性の上昇及び高血圧を招く。ＦＦＡは、肝臓に集まり、そしてＴＡＧの産生を増大させ、そしてこれが超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に内包されて分泌される。したがって、ＨＳＬの活性を減少させることは、ＦＦＡの血中への放出を低下させ、ひいてはＴＡＧ合成のための肝臓へのＦＦＡの供給を制限するだろう。即ち、ＨＳＬ阻害剤は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置法として有益な効果を有するかもしれない。

本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル；及び治療活性物質としてのそれらの使用；該化合物、中間体、医薬組成物、医薬（該化合物、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する）の製造方法；疾病の治療又は予防のための該化合物、塩又はエステルの使用（特別に、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防における使用）；ならびに、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための該化合物、塩又はエステルの使用である。

用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’[式中、Ｒ’は、アルキル基である]の基を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。特別なアルコキシ基は、イソプロポキシである。

用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に１〜７個の炭素原子、より特に１〜４個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを意味する。特別なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルが挙げられる。より特別なアルキル基は、メチルである。

用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’[式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である]の基を意味する。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが挙げられる。特別なシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。

用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式の炭化水素基、特に３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、一般的に、２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特別なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特別な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。

用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、同じ又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。特別なハロアルコキシ基は、トリフルオロエトキシ及びトリフルオロメチルエトキシである。より特別なハロアルコキシ基は、２，２，２−トリフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシである。

用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同じ又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。特別なハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。

用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。特別なハロゲンは、クロロ及びフルオロである。より特別なハロゲンは、フルオロである。

用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。

用語「ヒドロキシハロアルキル」は、アルキルの水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられており、かつアルキルの水素原子の少なくとも１個がハロゲンで置き換えられている、アルキルを意味する。ヒドロキシハロアルキルの例には、ヒドロキシトリフルオロエチル、ヒドロキシトリフルオロプロピル及びヒドロキシヘキサフルオロプロピルが挙げられる。特別なヒドロキシハロアルキルは、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルである。

用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩であって、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩を指す。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、特に塩酸とで、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等のような有機酸とで形成される。さらにこれらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製できる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を包含する。有機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等のような、第１級、第２級及び第３級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。

「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。かかる化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。さらに、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。

用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学においてこれが従来関連する意味において、多官能化合物内のある反応部位を選択的にブロックし、それによって化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施されうるようにする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去されることができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特別な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特別な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特別な保護基は、ベンジル基（Ｂｎ）である。

式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。

Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。

また本発明の一つの実施態様は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より特に本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらなる実施態様は、Ｒ^５が、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の特別な実施態様は、Ｒ^５が、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、イソプロポキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらなる実施態様は、Ｒ^５が、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ^５が、イソプロポキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の実施態様は、Ｒ^５が、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル又は４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明はまた、Ｒ^５が、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明のさらに特別な実施態様は、Ｒ^５が、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のより特別な実施態様は、Ｒ^５が、イソプロポキシ及び２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

また本発明の実施態様は、Ｒ^５が、６−イソプロポキシピリジン−３−イル又は６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明はまた、Ｒ^３が、水素、アルキル又はシクロアルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施態様は、Ｒ^３が、水素又はアルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらに特別な実施態様は、Ｒ^３が、水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の特別な実施態様は、Ｒ^３が、アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

また本発明の実施態様は、Ｒ^３が、メチルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

また本発明の実施態様は、Ｒ^４が、水素又はアルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の実施態様は、Ｒ^４が、水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明はまた、Ｒ^４が、アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物に関する。

また本発明の実施態様は、Ｒ^４が、メチルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

また本発明の実施態様は、Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の実施態様は、Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピルを形成する、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の特別な実施態様は、Ａが、−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−、−ＮＲ^８又は−Ｏ−である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらに特別な実施態様は、Ａが、−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

また本発明の実施態様は、Ａが、−ＮＲ^８である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の特別な実施態様は、Ａが、−Ｏ−である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の別の実施態様は、Ｒ^６が、水素又はヒドロキシである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明はまた、Ｒ^６が、水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物に関する。

また本発明の実施態様は、Ｒ^６が、ヒドロキシである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明の特別な実施態様は、Ｒ^７が、水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらに特別な実施態様は、Ｒ^８が、水素又はアルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のより特別な実施態様は、Ｒ^８が、水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらに特別な実施態様は、Ｒ^８が、アルキルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらに特別な実施態様は、Ｒ^８が、メチルである、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明はまた、Ｒ^１が、水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の別の実施態様は、Ｒ^２が、水素である、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらなる実施態様は、式（Ｉａ）：

で示される本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

また本発明のさらなる実施態様は、式（Ｉｂ）：

本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物の特別な例は、下記：
（５α，８α）−８−（（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−８−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−（（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−８−（（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
３−（（（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−８−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−２−（４−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−２−（６−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
及びその薬学的に許容しうる塩より選択される。

本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物のさらなる特別な例は、下記：
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−８−（（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
３−（（（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（５α，８α）−８−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
及びその薬学的に許容しうる塩より選択される。

本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の１つの目的である。

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化などによって、分離することができる。方法の以下の記載において用いられる置換基および指数は、本明細書において示される意味を有する。８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの骨格上の相対配置［５α，８α］は、シクロヘキサン環上のcis配置に対応しており、一方、相対配置［５α，８β］は、上記のとおりの式（Ｉ）の化合物のシクロヘキサン環上のtrans配置に対応している。

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説されているように、式（Ａ８）の化合物を、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はtert−ブタノール等のような溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下、室温〜還流の間の温度で、上に定義されている式（ＩＩＩ）の化合物で処理することにより、容易に入手可能である。

式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか又は文献に記載されているかのいずれかである。式（Ａ８）の中間体の合成は、スキーム２及び３に概説されている。

したがって、スキーム２に概説されているように、文献において公知である方法に従って、市販されているケトン（Ａ１）は、例えば、ケタールとして保護して（工程（ａ））、化合物（Ａ２）を与えることができる。次にケタール（Ａ２）は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル等のような適切な溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザンリチウムもしくはヘキサメチルジシラザンナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等のような適切な塩基で処理することにより、適切な位置でアルキル化され、続いて、１−ブロモ−２−メトキシエタンのような適切な求電子試薬の添加により、化合物（Ａ３）を与える（工程（ｂ））。（Ａ３）は、所望であれば単離することができるか、又は反応工程（ｂ）の後処理の間に、ケタール基を除去することができる（工程（ｃ））。よって、ケタール保護基の加水分解が完了するまで、−１５℃〜１００℃の範囲の種々な温度での、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＢｒ等のような強・水性鉱酸での粗（Ａ３）の処理（工程（ｃ））により、化合物（Ａ４）を与える。

化合物（Ａ４）の還元（工程（ｄ））は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又は２−プロパノールのような適切な溶媒中、ＮａＢＨ_４又は同等物のような還元剤を用いて０℃又は高温で達成し、化合物（Ａ５）をcis及びtrans異性体の混合物として生成することができる。

続く、式（Ａ６）の化合物への変換（cis／trans異性体の混合物として）は、スキーム２（工程（ｅ））に従って、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン等のような適切な溶媒中、式（Ｒ^５−ＮＨ_２）の適切な化合物及び（ＣＨ_３）_２ＡｌＣｌ又はＡｌ（ＣＨ_３）_３のような適切な有機金属試薬での（Ａ５）（cis／trans異性体の混合物として）の処理により０〜１５０℃の範囲の適切な温度で達成して、式（Ａ６）の化合物を提供することができる。

続く、式（Ａ６）の化合物の酸化は、スキーム２（工程（ｆ））に概説されているように、適切な条件及び温度の下、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／アミン塩基、ＴＥＭＰＯ／ＮａＯＣｌ、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ、ジョーンズ（Jones）試薬のような又はさらに多くの様々な酸化剤を用いて達成することができ、そして一般式（Ａ７）の化合物を与える。続いて、溶媒としてＤＭＳＯ中、カリウムtert−ブトキシドの存在下、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムでの（Ａ７）のエポキシ化（工程（ｇ））により、次に化合物（Ａ８）を、それぞれ、cis又は（３α，６α）異性体とtrans又は（３α，６β）との混合物（該混合物からクロマトグラフィー又は結晶化により容易に分離し得る）として生成する。

化合物（Ａ８）を合成する代替方法を、スキーム３に記載する。

中間体（Ａ２）から出発し、これを、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は同等物のような適切な溶媒中、ＬＤＡ、ＮａＨ等のような適切な塩基の存在下、ＨＭＰＡの添加の有無にかかわらず、α−ハロアセトニトリルでアルキル化して、化合物（Ａ９）を提供する（工程（ｈ））。次に（Ａ９）を、例えば、溶媒としてＮＨ_３−ＥｔＯＨ中、触媒としてラネー（Raney）−Ｎｉを用いる接触水素化により、ニトリル基の第一級アミンへの還元により、ラクタム（Ａ１０）にさらに変換し、そして続いて、トリエチルアミンのような塩基の存在下、トルエン中で中間体の加熱により、閉環反応を達成する（工程（ｉ））。

次に、式（Ａ１１）の化合物は、（Ａ１０）及び式（Ｒ^５−Ｘ）［式中、Ｘは、ハロゲンである］の化合物から、ブッフバルト（Buchwald）タイプの銅−触媒又はパラジウム−触媒カップリング反応（Buchwald et al. JACS, 2002, 124, p7421）を利用することにより、調製することができる。かかる反応の適切な条件は、例えば：ＤＭＦのような溶媒中、配位子としてＣｕＩ及び、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ならびに塩基としてＫ_３ＰＯ_４、又は；トルエンのような溶媒中、触媒として酢酸パラジウム（II）を用い、そして例えば、配位子としてビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（ＤＰＰＦ）、塩基としてナトリウムtert−ブトキシドである。

その後、化合物（Ａ１１）は、酸加水分解により、例えばＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４等のような水性鉱酸での処理により、化合物（Ａ７）に変換することができる（工程（ｋ））。式（Ｒ^５−Ｘ）の化合物は、市販されているか、文献で公知であるか、又は当技術分野において記載の一般合成手順に従って調製されたのいずれかである。次に（Ａ７）の（Ａ８）への変換は、スキーム２に既に記載されているように、達成する。

また本発明の実施態様は、上に定義されている式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物の反応：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＡは、本明細書で定義されたとおりである］を含む、方法である。特に、溶媒、とりわけＤＭＦ、ＴＨＦ及びtert−ブタノール中、塩基、とりわけ水素化ナトリウム及びカリウムtert−ブトキシドの存在下、室温〜還流の間を含む温度での方法である。

また本発明の目的は、治療上活性物質としての使用のための本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物である。

同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。

また本発明の目的は、酵素ホルモン感受性リパーゼに関連する障害に起因する疾病の治療又は予防のための、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物の使用である。

本発明は、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はとりわけ、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明の特別な実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。

本発明のさらなる特別な実施態様は、II型糖尿病の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。

また本発明の実施態様は、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。

本発明の特別な実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。

本発明はまた、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はとりわけ、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防用の医薬の製造のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明の特別な実施態様は、糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。

本発明のさらなる特別な実施態様は、II型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。

また本発明の実施態様は、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。

本発明の特別な実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物の使用である。

本発明はとりわけ、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明の特別な実施態様は、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらなる特別な実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物である。

また本発明のさらなる特別な実施態様は、II型糖尿病の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物である。

また本発明の特別な実施態様は、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物である。

本発明のさらなる特別な実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための上記のとおりの式（Ｉ）の化合物である。

また本発明の目的は、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法である。

また本発明の特別な目的は、糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法である。

本発明の特別な実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法である。

本発明のさらなる特別な実施態様は、II型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法である。

また本発明の実施態様は、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法である。

また本発明のさらなる実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法である。

本発明のさらなる目的は、該記載された方法のいずれか一つに従って製造される、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を含む。

アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ^６の産生:
１）クローン化：ｃＤＮＡを市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡから調製して、重複ＰＣＲ法において鋳型として使用することにより、３’−Ｈｉｓ６タグを持つ完全長ヒトＨＳＬＯＲＦを作成した。この完全長インサートを、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクター中にクローン化して、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３’Ｈｉｓ６タグを持つ正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用して、大腸菌（E.coli）株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。生じたバクミドＤＮＡを使用して、タンパク質生成のための力価測定したバキュロウイルスストックを生成した。コードされたＨＳＬの配列は、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグが追加されたSwissprotエントリーＱ０５４６９に一致する。
２）タンパク質精製：培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ^６を高発現する５種の細胞、４８時間、２５μM Ｅ−６４を含有する。細胞数：１．７８ｘ１０^１０細胞/mL、９０％生存。

細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、１０mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２μgペプスタチン/mL、２μgロイペプチン/mL、２μgアンチパイン/mLを含有する基礎緩衝液（ｐＨ８．０、４℃）に、３．７５×１０^７細胞/mLを含む４７５mLの最終容量で懸濁した。３×３０秒間サニテーションを行い、Lubrol PXを加えて０．２％の最終濃度とし、続いて４℃で１５分間撹拌し、２５ｋ×ｇで６０分間４℃にて遠心分離した。可溶性タンパク質は、前もって洗浄して平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210）６０mLと混合して、次に４℃で４５分間垂直回転させ、１０００rpmで５分間遠心分離して、樹脂を５分間沈降させた。上清を除去し、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量を用いて樹脂を遠心管内で洗浄した。再び遠心分離を行い、次に上清を廃棄した。樹脂を、ディスポーザブルフィルターユニット（Nalge 450-0080）中の０．８μm膜上に注ぎ、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量で洗浄した。次にこれを、６０mMイミダゾールを含有する基礎緩衝液（ｐＨ７．５、４℃）３０容量で洗浄した。タンパク質は、樹脂を緩衝液で３０分間４℃にて垂直回転させることにより、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール（ｐＨ７．５、４℃）５容量で溶出した。樹脂を０．２μm膜ディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP U02 RE）上に捕捉して、溶出液をリザーバーに集めた。溶出液は、３０ｋＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100、VC1022）を用いて２０mLに濃縮した。次にこれを、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ（ｐＨ７．５、４℃）２Ｌに対して、４℃で一晩、２回透析した。０．２２μmディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を用いてタンパク質を濾過した。タンパク質濃度は、２８０nmの吸光度から、２８０＝０．６７cm−１mg−１を用いて算出した。収量は全部で２３５mgであった。タンパク質を−８０℃で貯蔵した。

ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性は、三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（Aldrich、St. Louis、MO）を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、１００mM ＭＯＰＳ中の１．５mM 三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（ＤＭＰＴ）、ｐＨ７．２、０．２mg/mL脂肪酸不含ＢＳＡを、超音波処理により４℃で調製して均質な懸濁液にした。試験化合物（ＤＭＳＯ中の２mM原液）をＤＭＳＯで３倍に段階希釈した。化合物溶液を１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液に２４倍希釈して、１８μL/ウェルで３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。ヒトＨＳＬ（１５μg/mL）を１２μL/ウェルで加えて、この反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ＋１．２％ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100中の１２mMジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６μLを加えて、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生量は、４０５nmの吸光度をEnvision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences、Shelton、CT）で読みとることによってモニターした。

細胞アッセイ：
以下のアッセイを利用して、無傷細胞（脂肪細胞）における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した。

３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、成長培地（ＤＭＥＭ／１０％仔ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌剤）２００μL中で２０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート内に蒔いてコンフルエントまで培養した。コンフルエントの４８時間後に、培地を除去し、そして細胞を、分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌剤、それに加えて：１μM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）ホスホジエステラーゼインヒビター、１μM デキサメタゾン、１μM ロシグリタゾン、１０μg／mL インスリン）で脂肪細胞に分化した。細胞を前記培地中で３日間インキュベートし、そして次に、培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、それに加えて：１０μg／mL インスリン）に変え、そして細胞をその培地中でさらに３日間インキュベートした。次に、培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）に変えた。使用まで３日毎に、細胞に維持培地を与えた。脂肪分解アッセイは、９６ウェルプレート内での分化開始後、９〜１４日目に実施することができる。

脂肪分解アッセイを以下のように実施した。脂肪細胞をKrebs Ringer Bicarbonate Hepes緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ＢＳＡ２００μLで２回洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０mMであり、そして最初に、ＤＭＳＯ中５mMに希釈した。次に、それらをＤＭＳＯ中に連続的に５倍に希釈した（５mM〜３２０pM）。次に、各化合物をＫＲＢＨ／３％ＢＳＡ中に２００倍に希釈した（最終０．５％ＤＭＳＯ）。得られた溶液は、２５μM〜最終１．６pMの範囲である。希釈された化合物１５０μLを各ウェルに加え（三つ組で）、そして細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。フォルスコリン（最終５０μM）をウェルに加え、そして細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。１００μLを、グリセリン分析のために、新しい９６ウェルプレート内に回収した。生成されたグリセリンの量を、グリセリン測定キット（Sigma）を使用して決定した。

上記のとおりの式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは、０．０００１uM〜１０００uMのＩＣ_５０値を有し、特定の化合物は、０．００１uM〜５００uMのＩＣ_５０値を有し、さらに特定の化合物は、０．００１uM〜５uMのＩＣ_５０値を有する。これらの結果は、前記ＨＳＬ酵素阻害アッセイを用いて得られた（uMは、マイクロモル濃度を意味する）。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬（例えば、製剤の形で）として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液剤の剤形で）のように、非経口的に実施することができる。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような補助剤として使用することができる。

軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。

液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。

注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。

さらには、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上有用な物質を含有することができる。

用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ用量を含む、好ましくは１〜３個の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日量が適切であるべきである。しかし、本明細書に記載の上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。

本発明は、実施例により本明細書の以下に説明されるが、これらは限定性を持つものではない。

調製例の場合は、エナンチオマーの混合物として得られ、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法又は当業者に既知の方法により、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。

実施例１
（５α，８α）−８−（（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−８−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
エチル−シクロヘキサノン−４−カルボキシラート（５４．８ｇ）を、トルエン（１２０mL）に溶解した。次に、エチレングリコール（２４．８mL）及びトルエン−４−スルホン酸一水和物（６１２mg）を反応混合物に加えた。混合物を一晩還流し、水をDean-Stark装置を用いて共沸除去した。反応混合物を冷却し、氷／水に注ぎ、２M ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を明黄色の液体（３９．５ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１５．３［ＭＨ^＋］。

工程２：８−シアノメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１５０mL）中のジイソプロピルアミン（１０．０９mL、６９．７６mmol）の撹拌した溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．９M 溶液、２６．０９mL、５１．１mmol）を−４０℃で滴下し、続いてＨＭＰＡ（３１．０mL、１７８．０mmol）を窒素雰囲気下、加え、そして反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。次にそれを−７８℃にさらに冷却し、温度を添加の間中−７０℃未満に保持しながら、ＴＨＦ（２０mL）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、４６．５mmol）の溶液を加えた。−７８℃で２５分間の撹拌の後、ブロモアセトニトリル（３．８mL、５５．８mmol）をゆっくりと加え、次に反応混合物を２５℃に温まるにまかせた。混合物を冷水（１００mL）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（５×７０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（３×５０mL）、Ｈ_２Ｏ（２×５０mL）そして次にブライン（１×４０mL）で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２２〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（６ｇ）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．２［ＭＨ^＋］。

工程３：１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
ＮＨ_３−ＥｔＯＨの混合物（２００mL、７：９３）中の８−シアノメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（１２ｇ、４７．３mmol）の撹拌した溶液に、ラネー−Ｎｉ（４．１６ｇ、７０．９５mmol）を窒素雰囲気下、２５℃で加えた。次に反応混合物を、オートクレーブ中４０℃で、Ｈ_２圧４００psi下、１６時間水素化した。反応の完了の後、混合物をセライトの床を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。このようにして得た粗物質（１０ｇ、３８．９mmol）を、乾燥トルエン（１００mL）に溶解し、そして撹拌した溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１０mL、７１．１４mmol）を窒素雰囲気下、２５℃で加えた。次に混合物を２４時間加熱還流した。反応の完了の後、それを２５℃に冷却し、沈殿した白色の固体を濾過し、ヘキサン（３×５０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（７．３ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２．２［ＭＨ^＋］。

工程４：１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン

１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（４ｇ）を、室温でアルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１８９mL）に溶解した。次に、１−ブロモ−４−（トリフルロメチル）ベンゼン（６．３９ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ｓｙｍ）（３．３４ｇ）、ヨウ化第一銅（５．４１ｇ）及びＫ_３ＰＯ_４（７．１３ｇ）を加え、混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、濾過し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた。次に混合物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％〜２５％アセトロニトリルの勾配）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体（４ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６．１４６［ＭＨ^＋］。

工程５：２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン

１０−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（６．７ｇ）を、テトラヒドロフラン（１８９mL）に溶解し、塩酸水溶液（２M、９４．３mL）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の泡状物（４．９ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１［Ｍ^＋］。

工程６：（３α，６α）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン

２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（４．９ｇ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５．３７ｇ）を、ＤＭＳＯ（２８．８mL）に溶解した。次にＤＭＳＯ（２８．８mL）中のカリウムtert−ブトキシド（２．７４ｇ）の溶液を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜５０％ＡｃＯＥｔの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体（３．８１６ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．２［ＭＨ^＋］。

工程７：（５α，８α）−８−（（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−８−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ＤＭＦ（３．９４mL）中の水素化ナトリウム（３４．２mg）の懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下、５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン（７８．３mg）、ＤＭＦ（２mL）中の（３α，６α）−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン（１５０mg）の溶液を加え、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を与え、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２７mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．２１９（ＭＨ^＋）。

実施例２
（５α，８α）−８−（（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン

工程２：１−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２００mL）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（３９．５ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（３００mL）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２M、１８４．３mL）の溶液に、−５℃（氷／メタノール浴）で４５分間かけて滴下した。撹拌を０℃で２．５時間続けた。反応混合物を−５℃に冷却し、２−ブロモエチル−メチルエーテル（３４．６mL）を、３０分間かけて滴下した。撹拌を室温で１２時間続けた。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２５％、３００mL）を４５分間かけて滴下してｐＨ１とした。撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を黄色の液体（２５．２ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＩ）＝２８８．０［Ｍ^＋］。

工程３：４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
１−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５０ｇ）を、２−プロパノール（４００mL）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ）を２０分間かけて８回に分けて加えた。撹拌を０℃〜６℃で２時間続けた。反応混合物を氷／水に分配し、これをブライン及び酢酸エチルと飽和し、層を分離し、水層をＡｃＯＥｔでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を、cis及びtransジアステレオマーの混合物（比：３／１）として、黄色の油状物（４１．７ｇ）として得て、そしてさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）＝２３０．０［Ｍ^＋］。

工程４：８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

４−イソプロポキシ−フェニルアミン（１１．３ｇ）を、トルエン（３６１mL）中の４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１１．５ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次にジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中０．９M、９９mL）を滴下し、反応混合物を４時間加熱還流した。次に混合物０℃に冷却し、水（５０mL）を、次にＡｃＯＥｔ（３００mL）を滴下した。混合物をさらに３０分間撹拌し、さらなるＡｃＯＥｔを加え、次に層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル／ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物をcis／trans異性体の混合物として、褐色の固体（１４．３ｇ）として得て、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．１９０［ＭＨ^＋］。

工程５：２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン

ジクロロメタン（２５０mL）中の８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（７ｇ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（７２１mg）の溶液に、水（６０mL）中の臭化カリウム（５４９mg）の溶液、次亜塩素酸ナトリウム（５２．８mL）、重炭酸ナトリウム（５．８１ｇ）を順次加え、次に反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を褐色の固体（５ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２．１７４［ＭＨ^＋］。

工程６：（３α，６α）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン

２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（３ｇ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．４ｇ）を、ＤＭＳＯ（７２mL）に溶解した。次に、ＤＭＳＯ（７２mL）中のカリウムtert−ブトキシド（１．７３ｇ）の溶液を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜５０％ＡｃＯＥｔの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体（２．０６ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．１９０［ＭＨ^＋］。

工程７：（５α，８α）−８−（（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１工程７と同様にして、（３α，６α）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン及び５，５−ジメチルピロリジン−２−オンから、無定形の褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２７３［ＭＨ^＋］。

実施例３
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−８−（（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン

標記化合物を、実施例１工程７と同様にして、（３α，６α）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン（実施例２工程６の生成物）及び１−メチル−イミダゾリジン−２−オンから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．２５３［ＭＨ^＋］。

実施例４
（５ａ，８ａ）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（９１．６mg、合成について： J. Szymoniak, Org. Biomol. Chem., 2005, p3482）、（３α，６α）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン（２００mg、実施例２工程６の生成物）を、tert−ブタノール（５mL）に溶解し、カリウムtert−ブトキシド（５６．９mg）を室温で加え、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、次にこれを水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の０％〜５％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１９７mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．３［ＭＨ^＋］。

実施例５
３−（（（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン

標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン（実施例２工程６の生成物）及びオキサゾリジン−２−オンから、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．２２２［ＭＨ^＋］。

実施例６
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン

標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン（実施例２工程６の生成物）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンから、明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．２３９［ＭＨ^＋］。

実施例７
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

実施例２工程４と同様にして、トルエン（３６０mL）中の６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イルアミン（１１．４ｇ）、４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１１．５ｇ）及びジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中０．９M、９９．９mL）から、標記化合物をcis／trans異性体の混合物として明赤色の固体（７．４９ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５．２［ＭＨ^＋］。

工程２：２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン

実施例２工程５と同様にして、８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（４．５ｇ）の酸化により、標記化合物を（２．４３ｇ）を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．１６９［ＭＨ^＋］。

工程３：（３α， α）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン

実施例２工程６と同様にして、２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（２．５ｇ）のエポキシ化により、標記化合物を（０．７３ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．１８４［ＭＨ^＋］。

工程４：（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１工程７と同様にして、（３α， α）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン及び１−メチル−イミダゾリジン−２−オンから、明黄色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．２４９［ＭＨ^＋］。

実施例８
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−８−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン

標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α， α）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン及びイミダゾリジン−２−オンから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．２３４［ＭＨ^＋］。

実施例９
（５α，８α）−８−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：４−［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル］−フェノール

（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（３．５ｇ、J. Org. Chem. 2009, 74, 1605-1610に記載されている合成）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５０mL）に溶解し、ＮａＨ（７１９mg）を０℃で加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（５０７mg）を、次に４−メトキシ−臭化ベンジル（３．０４ｇ）を加え、そして混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。

反応を、水（１５mL）でクエンチし、次に１N ＨＣｌ水溶液（１５mL）を、続いてＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回（各３０mL）抽出した。合わせた水層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜２５％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体（４．７ｇ）として得た。¹H-NMR ( , CDCl₃): 7.55 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.63 (d, 1H, J=11.5 Hz), 4.58 (q, 1H, J=4.6 Hz), 4.38 (d, 1H, J=11.5 Hz), 3.82 (s, 3H).

工程２：１０−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン

標記化合物を、実施例１工程４と同様にして、１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（２．０５ｇ）（実施例１、工程３に記載されている）及び４−［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル］−フェノール（４．６６ｇ）から、白色の固体（４．９ｇ）として調製し、これを次の工程で直接使用した。

工程３：２−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン

標記化合物を、実施例１、工程５と同様にして、１０−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（４．９１ｇ）から、ＴＨＦ（６８．２mL）中の２M ＨＣｌ（５８．３mL）での処理により、白色の固体（３．５ｇ）として調製した。

工程４：（３α，６α）−８−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン

実施例１工程６と同様にして、２−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（２．５ｇ）のエポキシ化により、標記化合物（２ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．２［ＭＨ^＋］。

工程５：（５α，８α）−８−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン及び５，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８９．４［ＭＨ^＋］。

工程６：（５α，８α）−８−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
（５α，８α）−８−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１７２mg）を、塩化メチレン（５mL）に溶解し、水（０．２５mL）を、続いてＤＤＱ（１９９mg）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に混合物をＫＨＣＯ_３水溶液と塩化メチレンに分配し、層を分離し、有機層をＫＨＣＯ_３水溶液で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中の０％〜５％ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体（５０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６９．２２９［ＭＨ^＋］。

実施例１０
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン（実施例９工程４の生成物）及び１−メチル−イミダゾリジン−２−オンから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７６．４［ＭＨ^＋］。

工程２：（５ａ，８ａ）−８−ヒドロキシ−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例９工程６と同様にして、（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．２０９［ＭＨ^＋］。

実施例１１
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−２−（４−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン
水素化ナトリウム（５５％、３．２２ｇ）を、ＤＭＦ（２０mL）に加え、混合物を０℃に冷却した。次に、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（８．５ｇ）［CAS 17628-73-8］を１時間かけて加え、撹拌を０℃で３０分間続けた。内部温度を５〜１５℃の間に保持しながら、ＤＭＦ（１５mL）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン［CAS 350-46-9］（１０ｇ）の溶液を、１．５時間かけて加えた。添加に続き、混合物を室温に温まるにまかせ、撹拌をさらに１２時間続けた。反応混合物を酸性化し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をメタノール（１５０mL）に溶解し、Ｐｄ担持炭素（１０％Ｐｄ、１ｇ）を加えた。次に混合物を室温で１２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンを暗色の液体（１４．５ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６．１（ＭＨ^＋）。

工程２：８−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（cis及びtransジアステレオマーの混合物）
４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（７．５７ｇ）を、トルエン（１５０mL）中の４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、実施例２、工程３で得た）の溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、ジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１M、６５．１mL）を４５分間かけて滴下した。反応混合物を２時間加熱還流し、次に９５℃で１６時間保持した。混合物を冷却し、氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を、cis及びtransジアステレオマーの分離できない混合物として明褐色の固体（５．７９ｇ）として得た。この混合物をさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．３［ＭＨ^＋］。

工程３：２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（８５mL）中の８−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（５．７９ｇ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）（５０６mg）の溶液に、水（１６mL）中の臭化カリウム（４８２mg）の溶液を加えた。次に、次亜塩素酸ナトリウム（１３％、４２．５mL）を１０分間かけて滴下し、続いて重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）（４．０８ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の残りを示した。さらなるＴＥＭＰＯ（１２５mg）及び次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０mL）を反応混合物に加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（５．４７ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６．１（ＭＨ^＋）。

工程４：（３α，６α）−８−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン
標記化合物を、実施例２、工程６と同様にして、２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオンのエポキシ化により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．２［ＭＨ^＋］。

工程５：（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−２−（４−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン及び４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンから、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．２３０［ＭＨ^＋］。

実施例１２
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−２−（６−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：５−ニトロ−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン
４つ口フラスコ中、市販されている２−クロロ−５−ニトロピリジン（７１．９ｇ）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（５４．３ｇ）を、ＤＭＦ（６１０mL）に溶解し、水素化ナトリウム（２０ｇ、５５％）を１６〜１８℃の温度（氷冷却）で加えた。添加に続いて、混合物を１時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、加水分解した。懸濁液を１２時間かけて室温に温め、固体を濾過し、追加の水で、次に少量のヘキサン（５０mL）で洗浄した。褐色の固体を減圧下でさらに乾燥させて、標記化合物（８１．９ｇ）を得た。¹H-NMR ( , CDCl₃): 9.06 (m, 1H), 8.43 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.87 (m, 1H); 1.54 (m, 3H).

工程２：６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
５−ニトロ−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン（８１．９ｇ）及びパラジウム担持炭素（１０％Ｐｄ、０．００６５mol−当量）を、ＭｅＯＨに加え、水素の取り込みが停止するまで、混合物を水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮し、減圧下でさらに乾燥させて、標記化合物を暗色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０７．０（ＭＨ^＋）。

工程３：８−ヒドロキシ−２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例２、工程４と同様にして、６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（２３．３ｇ）及び４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２０ｇ、実施例２、工程３で得た）から、褐色の油状物（３９．３ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．３（ＭＨ^＋）．

工程４：２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
ＤＭＳＯ（１６．３mL）を、ジクロロメタン（４００mL）中の８−ヒドロキシ−２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３９．３ｇ）の溶液に５分間かけて滴下し、それをＣＯ_２／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。５分後、塩化オキサリル（１５．６mL）を１５分間かけて滴下し、撹拌を−７８℃で３０分間続けた。次に、トリエチルアミン（４２．７mL）を反応混合物に１５分間かけて滴下し、５分間後、混合物を２０℃に温まるにまかせて、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、２M ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の２０％〜６０％ＡｃＯＥｔの勾配）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２３．９６ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．２（ＭＨ^＋）。

工程５：（３α，６α）−８−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン
標記化合物を、実施例２、工程６と同様にして、２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオンからオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．３［ＭＨ^＋］。

工程６：（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−２−（６−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン及び４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンから、明黄色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．２２６［ＭＨ^＋］。

実施例１３
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：８−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例２工程４と同様にして、４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（実施例２、工程３で得た）から、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−アニリン［CAS Reg. No. 57946-61-9］での処理により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．４［ＭＨ^＋］。

工程２：２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
標記化合物を、実施例２工程５と同様にして、８−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの酸化により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．１［ＭＨ^＋］。

工程３：（３α，６α）−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン
標記化合物を、実施例２工程６と同様にして、２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオンから、白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６．１［ＭＨ^＋］。

工程４：（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン及び４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．２［ＭＨ^＋］。

実施例１４：
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α， α）−８−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン（実施例７、工程３の生成物）及び４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．２５５［ＭＨ^＋］。

実施例１５
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン（実施例１３、工程３の生成物）及び６−オキサ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタン−５−オン（合成について： J. Szymoniak, Org. Biomol. Chem., 2005, p3482）から、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９．１６５［ＭＨ^＋］。

実施例１６
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン（実施例１３、工程３の生成物）及びオキサゾリジン−２−オンから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．１７９［ＭＨ^＋］。

実施例１７
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：１０−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン

標記化合物を、実施例１工程４と同様にして、１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（５．０１ｇ）（実施例１、工程３に記載されている）及び（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（９．０７ｇ）（J. Org. Chem. 2009, 74, 1605-1610に記載されている合成）から、白色の固体（４．９ｇ）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．１［ＭＨ^＋］。

工程２：２−（４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）フェニル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン

標記化合物を、実施例１、工程５と同様にして、１０−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，４−ジオキサ−１０−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（４．０９ｇ）から、ＴＨＦ（１２７mL）中の２M ＨＣｌ（６４mL）での処理により、白色の固体（４．０６ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．１３０［ＭＨ^＋］。

工程３：（３α，６α）−８−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン

標記化合物を、実施例１、工程６と同様にして、２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．４［（Ｍ−Ｈ_２Ｏ）Ｈ^＋］。

工程４：（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例４と同様にして、（３α，６α）−８−｛４−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−フェニル｝−１−オキサ−８−アザ−ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン−７−オン及び４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−オンから、オフホワイトの無定形の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．２１５［ＭＨ^＋］。

実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分２００mg
微晶質セルロース１５５mg
トウモロコシデンプン２５mg
タルク２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０mg
４２５mg

実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分１００．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
乳糖９５．０mg
タルク４．５mg
ステアリン酸マグネシウム０．５mg
２２０．０mg

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^２は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであるか；
或いは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒ^５は、置換フェニル又は置換ピリジニル（ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ａは、−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−、−ＮＲ^８、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ^６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はシクロアルコキシであり；
Ｒ^７は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル又はシクロアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ^５が、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^５が、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、イソプロポキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
Ｒ^５が、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
Ｒ^５が、イソプロポキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）フェニル又は４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が、ハロアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^５が、アルコキシ及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項１又は７記載の化合物。
Ｒ^５が、イソプロポキシ及び２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項１、７又は８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が、６−イソプロポキシピリジン−３−イル又は６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イルである、請求項１又は７〜９のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、水素、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、水素又はアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３が、メチルである、請求項１〜１２又は１４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、水素又はアルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、メチルである、請求項１〜１６又は１８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成する、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピルを形成する、請求項１〜１０又は２０のいずれか一項記載の化合物。
Ａが、−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−、−ＮＲ^８又は−Ｏ−である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
Ａが、−Ｃ（Ｒ^６Ｒ^７）−である、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
Ａが、−ＮＲ^８である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
Ａが、−Ｏ−である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^６が、水素又はヒドロキシである、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^６が、水素である、請求項１〜２３又は２６のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^６が、ヒドロキシである、請求項１〜２３又は２７のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^７が、水素である、請求項１〜２３又は２６〜２８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^８が、水素又はアルキルである、請求項１〜２２又は２４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^８が、水素である、請求項１〜２２、２４又は３０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^８が、アルキルである、請求項１〜２２、２４又は３０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^８が、メチルである、請求項１〜２２、２４、３０又は３２のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１が、水素である、請求項１〜３３のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２が、水素である、請求項１〜３４のいずれか一項記載の化合物。
式（Ｉａ）：

で示される請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
式（Ｉｂ）：

で示される請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
下記：
（５α，８α）−８−（（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−８−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−（（２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−８−（（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
３−（（（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−８−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−２−（４−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（（５−オキソ−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）メチル）−２−（６−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−６−オキサ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−８−（５−オキソ−４−アザ−スピロ［２．４］ヘプタ−４−イルメチル）−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
より選択される、請求項１〜３７のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
下記：
（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−８−（（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
３−（（（５α，８α）−８−ヒドロキシ−２−（４−イソプロポキシフェニル）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
（５α，８α）−８−（２，２−ジメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
より選択される、請求項１〜３８のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物の反応：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＡは、請求項１に定義されたとおりである］を含む、方法。
治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物。
請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
酵素ホルモン感受性リパーゼに関連する障害に起因する疾病の治療又は予防のための、請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物の使用。
糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物の使用。
糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項４４記載の使用。
糖尿病の治療又は予防のための、請求項４４又は４５記載の使用。
II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項４４〜４６のいずれか一項記載の使用。
心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４４記載の使用。
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４４又は４８記載の使用。
糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物の使用。
糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項５０記載の使用。
糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項５０又は５１記載の使用。
II型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項５０〜５２のいずれか一項記載の使用。
心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項５０記載の使用。
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項５０又は５４記載の使用。
糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物。
糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項５６記載の化合物
糖尿病の治療又は予防のための、請求項５６又は５７記載の化合物。
II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項５６〜５８のいずれか一項記載の化合物。
心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項５６記載の化合物。
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項５６又は６０記載の化合物。
糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に定義されている化合物を投与することを含む、方法。
糖尿病、代謝異常症候群、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項６２記載の方法。
糖尿病の治療又は予防のための、請求項６２又は６３記載の方法。
II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項６２〜６４のいずれか一項記載の方法。
心血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項６２記載の方法
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための請求項６２又は６６記載の方法であって、有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に定義されている化合物を投与することを含む、方法。
請求項４０記載の方法に従って製造される、請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物。
本明細書に上記のとおりの発明。