JP2012526154A - Hsl阻害薬としてのアザ環式スピロ誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
mは、1又は2であり;
nは、0、1又は2であるが、ここで、nが0である場合には、mは1であり;
Aは、−S(O)2−又はカルボニルであり;
R1は、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、(シクロアルキル)(ヒドロキシ)アルキル、(シクロアルキル)(アルコキシ)アルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、フェニルオキシアルキル、ジヒドロ−フラニリデンメチル、テトラヒドロ−フラニルメチル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−キノリニル、−NR4R5、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラジニル、ピラジニルアルキル、ピリミジル、ピリミジルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラジニル、置換ピラジニルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラジニル、置換ピラジニルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ、アルキルフェニルオキシ、アルキルスルホニル、オキソピロリジニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及び−NR6R7から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、イミダゾリル、イミダゾリルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、アルキルインダゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピリミジル、ピリミジルアルキル、ピラジニル、ピラジニルアルキル、置換イミダゾリル、置換イミダゾリルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル、置換ピラゾリルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換ピラジニル又は置換ピラジニルアルキルであるが、ここで、置換イミダゾリル、置換イミダゾリルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル、置換ピラゾリルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換ピラジニル及び置換ピラジニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルホニルオキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニルオキシ、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルオキサゾジアゾリルアルキル、ハロアルキルオキサゾジアゾリルアルキル、アルコキシアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、フルオロオキセタニル及びヒドロキシシクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R4及びR5の一方は、水素又はアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロアルキルフェニル又はピリジニルアルキルであり;
R6及びR7の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
mが、1又は2であり;
nが、0、1又は2であるが、ここで、nが0である場合には、mは1であり;
Aが、−S(O)2−又はカルボニルであり;
R1が、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピラジニル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ及びアルキルフェニルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2が、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル又は置換ピラゾリルアルキルであるが、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル及び置換ピラゾリルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホニルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−tert−ブチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(モルホリン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
9−ベンゼンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(6−イソプロピル−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−ピリジン−3−イル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4,4−ジメチル−ペンタノイル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン。
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(チオフェン−2−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−(4−プロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロペンチル−アセチル)−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−フェニルメタンスルホニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
メタンスルホン酸 4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[8−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[1−オキソ−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−プロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−プロピル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[1−オキソ−8−(チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
シクロプロパンスルホン酸 4−[8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロペンチルオキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−ヨード−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
シクロプロパンスルホン酸 4−[1−オキソ−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
2−(4−ブトキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブトキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−ブトキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブトキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ビニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロブチルメタンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロブチルメタンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロパンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロパンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロパンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−ヨード−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−メトキシ−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロペンチルオキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−酢酸エチルエステル;
{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−アセトニトリル;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ネオペンチルスルホニル)−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メトキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((E)−3−メトキシ−プロペニル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((E)−2−シクロプロピル−ビニル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(3−メトキシ−プロピル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロプロピルメトキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エトキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−安息香酸メチルエステル;
2−(4−アセチル−フェニル)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エタンスルホニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
9−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エトキシメチル−フェニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−N−イソプロピル−ベンズアミド;
4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−N−イソプロピル−N−メチル−ベンズアミド;
(rac)−8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(イソブチルスルホニル)−2−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(イソブチルスルホニル)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(シクロプロピルスルホニル)−2−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(シクロプロピルスルホニル)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−エタンスルホニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−8−(3,3−ジメチルブタノイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(イソブチルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(3,3−ジメチルブタノイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−8−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピロリジン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(5−メチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ジメチルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロプロピルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−スルホニル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−ピリジン−3−スルホニル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メトキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ベンジルオキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−アミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(6−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−メトキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリジン−2−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリミジン−2−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリジン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(6−メチル−ピリダジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリジン−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロプロピル−2−メトキシ−エタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−メトキシ−シクロペンチルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[ジヒドロ−フラン−(2Z)−イリデンメタンスルホニル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ペンタノイル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロブチル−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−イソプロポキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−tert−ブトキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ベンジルオキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−フェノキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−フェニル−プロピオニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−フェニル−ブチリル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−チアゾール−4−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロペンチルオキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3−イソプロピル−イソオキサゾール−5−イルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
3−メチル−2−[1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニル]−安息香酸メチルエステル;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−クロロ−ベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−フェネチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−エチル−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−(4−tert−ブチル−フェニル)−エチル]−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フェニル−ブチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(6−エチル−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸プロピルアミド;
2−(4−エチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−プロピル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−プロピル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピペリジン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(モルホリン−4−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;
2−(4−エチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸2−クロロ−ベンジルアミド;
2−(4−エチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸 フェネチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸フェネチル−アミド;
8−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ジエチルアミド;
8−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−プロピル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ブチル−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド;
8−(アゼパン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−ペンチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−フェニル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド;
8−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−フェニル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミド;
8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸 メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸イソプロピルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸フェニルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸ベンジルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸(2−フェニル−プロピル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸エチルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸ジエチルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸 (2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸イソブチル−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸メチル−フェニル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸メチル−フェネチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ブチル−エチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−(2−フルオロ−ベンジル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−ピリジン−4−イルメチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−m−トリル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−エチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
8−(2−クロロ−6−メチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド;及び
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ブチル−メチル−アミド。
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−tert−ブチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(モルホリン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(6−イソプロピル−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−ピリジン−3−イル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン。
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−tert−ブチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン。
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン。
で示される化合物の好ましい製造方法は、以下から選択される1つの反応を含む:
a) 式(III)の化合物及び式:Al(アルキル)3又はAl(アルキル)2Xの有機アルミニウム試薬、好ましくはジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムの存在下の、溶媒、好ましくはトルエン中での、好ましくはトルエンの還流温度での式(II)の化合物の反応(ここで、n、m、A、R1、R2及びアルキルは、上記と同義であり、そしてXは、ハロゲン、好ましくは塩素である);
b) 式:Al(アルキル)3又はAl(アルキル)2Xの有機アルミニウム試薬、好ましくはジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムの存在下の、溶媒、好ましくはトルエン中での、好ましくはトルエンの還流温度での式(V)の化合物の反応(ここで、n、m、A、R1、R2及びアルキルは、上記と同義であり、そしてXは、ハロゲン、好ましくは塩素である);
c) 式(VII)の化合物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン又はDMAPの存在下の、溶媒、好ましくは塩化メチレン又はピリジン中での式(Ib)の化合物の反応(ここで、A、R1、R2、n、mは、上記と同義であり、そしてXは、ハロゲン、好ましくは塩素である);
d) 式(VIII)の化合物及び塩基、好ましくはHunig塩基の存在下の、溶媒、好ましくはTHF又はDMF中での、室温〜160℃の間の温度での式(Ib)の化合物の反応(ここで、R2、n、mは、上記と同義であり、そしてAは、カルボニルであり、R3は、アルキルであり、そしてR1は、アルキルアミノである);
及び
e) 式(IX)の化合物及び縮合試薬、好ましくはEDC又はBOP、及び塩基、好ましくはDMAP又はトリエチルアミンの存在下の、溶媒、好ましくはTHF又はアセトニトリル中での式(Ib)の化合物の反応(ここで、n、m、R1及びR2は、上記と同義であり、そしてAは、カルボニルである)。
で示される化合物の別の好ましい製造方法は、以下から選択される1つの反応を含む:
a) 式(III)の化合物及び式:Al(アルキル)3又はAl(アルキル)2Xの有機アルミニウム試薬、好ましくはジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムの存在下の、溶媒、好ましくはトルエン中での、好ましくはトルエンの還流温度での式(II)の化合物の反応(ここで、n、m、A、R1、R2及びアルキルは、上記と同義であり、そしてXは、ハロゲン、好ましくは塩素である);
b) 式:Al(アルキル)3又はAl(アルキル)2Xの有機アルミニウム試薬、好ましくはジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムの存在下の、溶媒、好ましくはトルエン中での、好ましくはトルエンの還流温度での式(V)の化合物の反応(ここで、n、m、A、R1、R2及びアルキルは、上記と同義であり、そしてXは、ハロゲン、好ましくは塩素である);
c) 式(VII)の化合物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン又はDMAPの存在下の、溶媒、好ましくは塩化メチレン又はピリジン中での式(Ib)の化合物の反応(ここで、A、R1、R2、n、mは、上記と同義であり、そしてXは、ハロゲン、好ましくは塩素である);
d) 式(VIII)の化合物及び塩基、好ましくはHunig塩基の存在下の、溶媒、好ましくはTHF又はDMF中での、室温〜160℃の間の温度での式(Ib)の化合物の反応(ここで、R2、n、mは、上記と同義であり、そしてAは、カルボニルであり、R3は、アルキルであり、そしてR1は、アルキルアミノである);
e) 式(IX)の化合物及び縮合試薬、好ましくはEDC又はBOP、及び塩基、好ましくはDMAP又はトリエチルアミンの存在下の、溶媒、好ましくはTHF又はアセトニトリル中での式(Ib)の化合物の反応(ここで、n、m、R1及びR2は、上記と同義であり、そしてAは、カルボニルである);
及び
f) 式(X)の化合物、触媒、好ましくはCuI又は酢酸パラジウム(II)、配位子、好ましくはN,N’−ジメチルエチレンジアミン又はビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン、及び塩基、好ましくはK3PO4又はナトリウムtert−ブトキシドの存在下の、溶媒、好ましくはDMF又はトルエン中での、室温〜160℃の間の温度での式(Ic)の化合物の反応(ここで、A、R1、R2、n、mは、上記と同義であり、そしてXは、ハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素である)。
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン;
4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニルアミン;
1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−(2−メトキシ−エチル)−1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−(4,4−ジメチル−ペンタノイル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−(2−メトキシ−エチル)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
(rac)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン;及び
4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミン。
4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−フェニルアミン;
6−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−3−イルアミン;
(4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニルアミン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸;
(4−{[1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル;
4−シアノメチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル;
4−シアノメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−シアノメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−(2−アミノ−エチル)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
9−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(イソブチルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(シクロプロピルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−フルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノール;
1−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エタノール;
ベンジル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
8−ベンジル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン。
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−His6の産生
1) クローニング:市販のヒト脳ポリA+RNAからcDNAを調製して、重複PCR法において鋳型として使用することにより、3’−His6タグを持つ完全長ヒトHSL ORFを作成した。この完全長インサートを、pFast−BACベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのDNA配列を検証した。3’His6タグを持つ正しい完全長クローンからのDNAを使用することにより、大腸菌(E. coli)株DH10BACを形質転換した。生じたバクミドDNAを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたHSLの配列は、C末端His6タグが追加されたSwissprotエントリーQ05469に一致する。
HSL酵素活性は、三酪酸2,3−ジメルカプト−1−プロパノール(Aldrich, St. Louis, MO)を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、100mM MOPS中の1.5mM三酪酸2,3−ジメルカプト−1−プロパノール(DMPT)(pH7.2)、0.2mg/ml脂肪酸不含BSAを4℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物(DMSO中の2mM原液)をDMSOで3倍に段階希釈した。化合物溶液を1.5mM DMPT含有溶液に24倍希釈して、18μl/ウェルで384ウェルマイクロプレート(Corning Costar)に加えた。ヒトHSL(15μg/ml)を12μl/ウェルで加えて、この反応混合物を37℃で20分間インキュベートした。DMSO+1.2% SDS及び0.6% Triton X-100中の12mMジチオ−ビス−(2−ニトロ安息香酸)(DTNB)6μlを加えて、この混合物を室温で15分間インキュベートした。生成物の産生量は、405nmの吸光度をEnvision Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT)で読みとることによってモニターした。
以下のアッセイを利用して、無傷細胞(脂肪細胞)における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した:
LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M溶液、24.48ml、0.049mol)を、アルゴン雰囲気下、−5℃でTHF(150ml)に加え、次にTHF(100ml)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(6.3g、6ml)を滴下し、そして混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(6.8g)を0℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEtと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮して、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(8g)を褐色の油状物として得、それは本質的に純粋であり、更に精製することなしに次の工程において使用した。MS(ESI):216.3[(M−Boc)H+]。
4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(8g)を塩化メチレン(40ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(75.57g、50.72ml)をアルゴン雰囲気下、室温で加え、反応が完了するまで混合物を2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(500ml)で希釈し、次に3M NaOH(220.9ml)をゆっくり加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを褐色の油状物(3.76g)として得、それはNMRによれば本質的に純粋であり、更に精製することなしに次の反応工程において使用した。MS(ESI):216.3(MH+)。
4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.5g)をピリジン(20ml)に室温で溶解し、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(0.49g)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを蒸発させ、次に残留物をAcOEtに溶解し、そして0.05M HCl及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)に付して、所望の1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.448g)を明褐色の油状物として得た。MS(ESI):390.11(MH+)。
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.445g)及び4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.3g)を、アルゴン雰囲気下、室温でトルエン(20ml)に溶解し、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、3.8ml)を加え、混合物を3時間還流した。次に、それを室温に冷まし、水(1ml)を加え、次に反応混合物を10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)により精製して、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オンを白色の固体として得た。MS(ESI):489.08(MH+)。
この物質を、実施例1 工程C)と同様にして、ベンゼンスルホニルクロリド(0.115g)、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.14g)から褐色の油状物(0.13g)として調製した。MS(ESI):356.1(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.3g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、1.88ml)及び4−tertブチルアニリン(0.51g)から得て、所望の8−ベンゼンスルホニル−2−(4−tert−ブチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.19g)を白色の固体として得た。MS(ESI):427.2(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.15g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、0.94ml)及び4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.104g)から得て、所望の(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.1g)を白色の固体として得た。MS(ESI):483.15(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.2g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、0.94ml)及び4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.148g)から得て、所望の8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.17g)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):497.17(MH+)。
i) DMF(90ml)中の1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(2.82g)及び1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−オール(2.3ml)の溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下でNaH(0.914g、油中55%懸濁液)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次に、それをジエチルエーテルと水で分液した。層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、1−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−ベンゼンを褐色の油状物(4.9g)として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.2g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、0.94ml)及び4−イソプロポキシ−アニリン(0.1g)から調製して、所望の8−ベンゼンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.14g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):429.18(MH+)。
4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.646g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(0.668g、0.92ml)及びtert−ブチルアセチルクロリド(0.44g、0,45ml)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、それを塩化メチレンと1M HCl水溶液で分液し、層を分離し、水層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜50%の勾配)により精製して、1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.46g)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):314(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.12g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、0.87ml)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.083g)から得て、所望の8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.081g)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):413.20(MH+)。
塩化メチレン(10ml)に溶解した4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.646g)を、アルゴン雰囲気下、DMAP(0.673g)を用いて室温で処理し、混合物を0℃に冷却し、そして塩化メチレン(2ml)中のモルホリン−4−スルホニルクロリド(0613g)を滴下した。混合物を室温で12時間撹拌し、次に塩化メチレンと1M HClで分液した。層を分離し、有機層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜50%の勾配)により精製して、4−(2−メトキシ−エチル)−1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.68g)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):365.17(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.128g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、0.78ml)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.073g)から得て、所望の8−(モルホリン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.07g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):464.14(MH+)。
予冷したTHF溶液(200ml)に、アルゴン雰囲気下、LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M、16.24ml)を−5℃で加え、次にTHF(50ml)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(4.4g、4.2ml)を滴下した。混合物を−5℃〜0℃の間で3時間撹拌し、次に1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.97g)を0℃でゆっくり加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEtに溶かし、そして水及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させて、所望の4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステルを明褐色の油状物(6.058g)として得、それを更に精製することなしに次の反応工程において使用した。
4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(6g)を、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン(200ml)に溶解し、TFA(35.6ml)を加え、そして反応混合物を室温で3時間撹拌した。大部分のTFAと一緒に溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン(800ml)に溶解し、そして2M KHCO3を用いて氷冷下で処理した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル3.63gを明褐色の油状物として得、これを更に精製することなしに次の反応工程において使用した。
4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(3.36g)を、アルゴン雰囲気下、ピリジン(80ml)に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド(2.59g)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残留物をAcOEtに溶解し、そして0,05M HCl及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を真空下で除去し、そして粗油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)により精製して、1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(4.15g)を黄色の半固体として得た。MS(ESI):370.16(MH+)。
1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.3g)を、アルゴン雰囲気下、トルエン(10ml)に溶解し、4−(トリフルオロメトキシ)−アニリン(0.173g)を加え、続いてヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1.8ml、0.9モル)を加えた。混合物を3時間還流し、さらに4−(トリフルオロメトキシ)−アニリン(0.173g)及びヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1.8ml)を加え、そして還流をさらに3時間続けた。次に、反応混合物を室温に冷まし、水(1ml)を加え、そして混合物を10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)により精製して、所望の9−ベンゼンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン(0.215g)を白色の固体として得た。MS(ESI):469.13(MH+)
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.15g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、1.22ml)及び6−(1−メチルエチル−3−ピリジンアミン(0.075g)から調製して、所望の8−ベンゼンスルホニル−2−(6−イソプロピル−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.086g)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):414.18(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.2g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、1.88ml)及び5−アミノ−2−クロロ−ピリジン(0.145g)から調製して、所望の8−ベンゼンスルホニル−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.012g)を白色の固体として得た。MS(ESI):406.1(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.2g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、1.88ml)及び3−アミノ−ピリジン(0.069g)から調製して、所望の8−ベンゼンスルホニル−2−ピリジン−3−イル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.055g)を白色の固体として得た。MS(ESI):372.13(MH+)。
アセトニトリル(15ml)中の3−シクロプロピル−プロピオン酸(0.342g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、N−エチルジイソプロピルアミン(0.775g、1.03ml)及びBOP(1.328g)を加え、混合物を室温で50分間撹拌した。次に、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.646g)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1M HCl水溶液で分液し、層を分離し、水層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/AcOEt、0〜30%の勾配)により精製して、1−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.34g)を黄色の油状物として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.1g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、0.71ml)及び4−トリフルオロメトキシアニリン(0.057g)から調製して、所望の8−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.021g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):449.17(MH+)。
アセトニトリル(15ml)中の4,4−ジメチル−ペンタン酸(0.351g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、N−エチルジイソプロピルアミン(0.7g、0.96ml)及びBOP(1.195g)を加え、混合物を室温で50分間撹拌した。次に、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.581g)を加え、混合物を室温でさらに12時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルと1M HCl水溶液で分液した。層を分離し、水層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/AcOEt、0〜30%の勾配)により精製して、1−(4,4−ジメチル−ペンタノイル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.466g)を黄色の半固体として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(4,4−ジメチル−ペンタノイル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.115g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、0.78ml)及び4−トリフルオロメトキシアニリン(0.068g)から調製して、所望の8−(4,4−ジメチル−ペンタノイル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.06g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):427.2(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.128g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、0.78ml)及び4−イソプロポキシアニリン(0.058g)から得て、所望の2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.056g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):438.19(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.15g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル、0.71ml)及び3−アミノ−6−メトキシピリダジン(0.069g)から調製して、所望の8−ベンゼンスルホニル−2−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.024g)を白色の固体として得た。MS(ESI):403.146(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.2g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1.0モル、0.7ml)及び4−エチルアニリン(0.093g)から調製して、所望の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.068g)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):433.136(MH+)。
4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1g)を、アルゴン雰囲気下、室温でピリジン(15ml)に溶解し、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド(0.728g)を加え、そして混合物を室温で60時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残留物をAcOEtに溶解し、0,05M HCl及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)により精製して、所望の4−(2−メトキシ−エチル)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.63g)を黄色の油状物として得た。MS(ESI):336.18(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.134g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1.0モル、1.2ml)及び4−(トリフルオロメトキシ)−アニリン(0.106g)から調製して、所望の8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.134g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):435.15(MH+)。
塩化メチレン(40ml)中の4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.72g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でDMAP(0.75g)を加え、次に2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニルクロリド(0.57ml)を滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次にAcOEtと1M HCl水溶液で分液し、層を分離し、水層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜40%の勾配)により精製して、所望の1−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.34g)を明黄色の粘性油状物として得た。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.17g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1.0モル、1.46ml)及び4−(トリフルオロメトキシ)−アニリン(0.129g)から調製して、所望の8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.118g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):449.17(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.15g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1.0モル、0.96ml)及び4−エチルアニリン(0.087g)から調製して、所望の8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.118g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):357.25(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.128g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1モル、0.7ml)及び4−エチルアニリン(0.064g)から得て、所望の2−(4−エチル−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.084g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):408.19(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.17g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1モル、0.97ml)及び(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.15g)から得、所望の(rac)−8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.047g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):477.20(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.134g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1モル、0.8ml)及び4−イソプロポキシアニリン(0.091g)から得て、所望の(2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン)(0.05g)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):409.24(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.134g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1モル、0.8ml)及び4−エチルアニリン(0.073g)から得て、所望の2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.075g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):379.20(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.2g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1モル、1.13ml)及び(rac)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(0.15g)から得て、所望の(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.19g)をオフホワイトの結晶性固体として得た。MS(ESI):484.3(MH+)。
i) DMF(15ml)中の2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン(1.74g)及び1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(1.097g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、NaH(0.528g、油中55%懸濁液)を氷冷下で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次にジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジンを褐色の油状物(2.28g)として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−ベンゼンスルホニル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.14g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1モル、1.13ml)及び(4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミン(0.14g)から得て、所望の8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.088g)をオフホワイトの結晶性固体として得た。MS(ESI):469.3(MH+)。
i) DMF(100ml)中の1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(10g)及び2,2,2−トリフルオロ−エタノール(6.25ml)の溶液に、アルゴン雰囲気下、NaH(3.74g、油中55%懸濁液)を氷冷下で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次に、それをジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、所望の1−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンを粗油状物(16.9g)として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):379.20(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及び4−エチルアニリンから調製した。
明黄色の固体。MS(ESI):461.08(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、チオフェン−2−スルホニルクロリド及び4−(トリフルオロメトキシ)アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):405.12(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、チオフェン−2−スルホニルクロリド及び4−エチル−アニリンから調製した。
明黄色の固体。MS(ESI):419.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニルクロリド及び4−エチル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):371.26(MH+)。この実施例の物質を、実施例7 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、3,3−ジメチル−ブチリルクロリド及び4−プロピル−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):415.2(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2,2−ジメチルプロパン−1−スルホニルクロリド及び4−エチル−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):445.11(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):451.09(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び4−(メチルメルカプト)−アニリンから調製した。
明黄色の固体。MS(ESI):369.25(MH+)。この実施例の物質を、実施例7 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、tert−ブチルアセチルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):417.13(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、チオフェン−2−スルホニルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):381.25(MH+)。この実施例の物質を、実施例7 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、シクロペンチルアセチルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):425.19(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、フェニル−メタンスルホニルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):377.19(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、1−プロパンスルホニルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):411.22(MH+)。この実施例の物質を、実施例7 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、tert−ブチルアセチルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):419.14(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリド及び4−エチル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):475.07(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリド及び4−(トリフルオロメトキシ)−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):433.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、チオフェン−2−スルホニルクロリド及び4−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):436.22(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、モルホリン−4−スルホニルクロリド及び4−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):447.17(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリド及び4−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):385.5(MH+)。この実施例の物質を、実施例7 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、tert−ブチルアセチルクロリド及び4−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
明黄色の結晶性固体。MS(ESI):467.09(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び2−(4−クロロフェニル)−エチルアミンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):499.07(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及びメタンスルホン酸4−アミノ−フェニルエステル(合成:S. Kobayashi、et al.; Synlett. 2000, p 883)から調製した。
明黄色の粘性油状物。MS(ESI):503.10(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び4−(トリフルオロメトキシ)−ベンジルアミンから調製した。
褐色の固体。MS(ESI):485.08(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、5−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 4−アミノ−フェニルエステルから調製した。
白色の固体。MS(ESI):533.10(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(トリフルオロメトキシ)−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):413.20(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−エチルアニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):459.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸4−アミノ−フェニルエステルから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):483.15(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−エチルアニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):539.10(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(トリフルオロメトキシ)−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):549.09(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及びメタンスルホン酸4−アミノ−フェニルエステルから調製した。
白色の固体。MS(ESI):491.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−プロピル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):497.17(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−プロピル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):471.07(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、チオフェン−2−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 4−アミノ−フェニルエステルから調製した。
白色の結晶性固体。MS(ESI):433.19(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニルアミンから調製した。
白色の固体。MS(ESI):407.23(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及び4−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):445.14(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 4−アミノ−フェニルエステルから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):449.17(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 4−アミノ−フェニルエステルから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):471.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及びシクロプロパンスルホン酸 4−アミノ−フェニルエステルから調製した。
この物質を、実施例4 工程ii)と同様にして、溶媒としてエタノール/AcOEt(10ml/15ml)を用い、10% Pd/Cで水素化して、シクロプロパンスルホン酸 4−ニトロ−フェニルエステル(J. F. King et al; Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements; 1-4; 1993; p 445)(1.096g)から調製した。黄色の油状物(0.55g)。MS(ESI):214.2(MH+)。
オフホワイトの固体。MS(ESI):391.2(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
桃色の固体。MS(ESI):435.23(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B))、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及び4−(シクロペンチルオキシ)−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):467.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−エチル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):467.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−エチル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):523.11(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(トリフルオロメトキシ)−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):501.12(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−エチル−アニリンから調製した。
白色の固体。MS(ESI):557.07(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(トリフルオロメトキシ)−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):479.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):497.15(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):521.13(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アニリンから調製した。
無定形の褐色の固体。MS(ESI)525.07(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−ヨード−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(エチル)−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):485.15(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−エチル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):541.10(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):513.12(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、4−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−シクロプロピル−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):537.12(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アニリンから調製した。
褐色の固体。MS(ESI):553.12(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):575.11(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及びシクロプロパンスルホン酸 4−アミノ−フェニルエステルから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):539.12(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):495.15(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(シクロプロピル)−アニリンから調製した。
褐色の固体。MS(ESI):551.09(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 4−アミノ−フェニルエステルから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):423.23(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及び4−ブトキシ−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):423.23(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド及び4−sec−ブトキシ−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):463.18(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド、4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):513.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−イソプロポキシ−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):527.18(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−ブトキシ−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):568.13(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミンから調製した。
褐色の固体。MS(ESI):527.18(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−sec−ブトキシ−アニリンから調製した。
白色の固体。MS(ESI):431.3(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−アミノ−スチレンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):421.21(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、シクロブチル−メタンスルホニルクロリド、4−イソプロポキシ−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):447.15(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、シクロブチル−メタンスルホニルクロリド、4−(トリフルオロメトキシ)−アニリンから調製した。
灰色の固体。MS(ESI):421.21(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド、4−シクロプロピルメトキシ−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):393.18(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、シクロプロパンスルホニルクロリド、4−イソプロポキシ−アニリンから調製した。
白色の固体。MS(ESI):419.12(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、シクロプロパンスルホニルクロリド、4−(トリフルオロメトキシ)−アニリンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):502.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルクロリド、4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
白色の固体。MS(ESI):447.15(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、シクロプロパンスルホニルクロリド、4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
褐色の固体。MS(ESI):567.13(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):551.14(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):551.14(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド、4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):463.2(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド、4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−フェニルアミンから調製した。
i) アセトニトリル(200ml)中の3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−オール(6.22g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(10.057g)及びCs2CO3(28.725g)を室温で加え、混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、AcOEtと氷水で分液し、層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:AcOEt/ヘプタン:3〜5%の勾配)により精製して、1−ニトロ−4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ベンゼンを明黄色の液体(3.5g)として得た。MS(EI):235(M+)。
オフホワイトの結晶性固体。MS(ESI):567.2(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−フェニルアミンから調製した。
白色の固体。MS(ESI):571.0(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−ヨード−アニリンから調製した。
明黄色の固体。MS(ESI):513.3(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2−メトキシ−エチル)−フェニルアミンから調製した。
明褐色の固体。MS(ESI):529.16(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):439.22(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド、4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニルアミンから調製した。
明黄色の固体。MS(ESI):437.24(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド、4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニルアミン(合成:Ch. Tegley et al, WO 2005 021532)から調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):543.17(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの結晶性固体。MS(ESI):541.19(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):448.19(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルクロリド、4−イソプロポキシ−アニリンから調製した。
オフホワイトの固体。MS(ESI):476.22(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルクロリド、4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの結晶性固体。MS(ESI):493.2(MH+)。この実施例の物質を、実施例13 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボン酸、4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの結晶性固体。MS(ESI):518.0(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミンから調製した。
明褐色の結晶性固体。MS(ESI):503.1(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
褐色の結晶性固体。MS(ESI):518.1(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び6−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−3−イルアミンから調製した。
i) DMF(50ml)中の2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン(2.5g)及び1 3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−オール(1.097g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、NaH(0.826g、油中55%懸濁液)を氷冷下で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次にジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗5−ニトロ−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ピリジンを暗褐色の油状物として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
明褐色の結晶性固体。MS(ESI):470.3.(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、ベンゼンスルホニルクロリド及び6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミンから調製した。
褐色の結晶性固体。MS(ESI):471.3.(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、ベンゼンスルホニルクロリド及び2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−5−イルアミンから調製した。
オフホワイトの結晶性固体。MS(ESI):504.1.(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミンから調製した。
オフホワイトの結晶性固体。MS(ESI):427.3(MH+)。この実施例の物質を、実施例7 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、tert−ブチルアセチルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
褐色の結晶性固体。MS(ESI):480.2(MH+)。この実施例の物質を、実施例13 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボン酸、4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
褐色の結晶性固体。MS(ESI):428.4(MH+)。この実施例の物質を、実施例7 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、tert−ブチルアセチルクロリド及び6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミンから調製した。
白色の結晶性固体。MS(ESI):441.3(MH+)。この実施例の物質を、実施例7 工程A)〜B)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、tert−ブチルアセチルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
オフホワイトの結晶性固体。MS(ESI):473.1(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び2−エチル−2H−インダゾール−5−イルアミン(合成に関して:Kamel et al.; Journal fuer Praktische Chemie, 31; 1966; 100)から調製した。
明褐色の結晶性固体。MS(ESI):517.1(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。
明褐色の結晶性固体。MS(ESI):473.2(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び1−エチル−1H−インダゾール−5−イルアミン(合成に関して:Chakrabarty et al. Tetrahedron; 64; 2008; 6711)から調製した。
明黄色の結晶性固体。MS(ESI):476.1(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルアミンから調製した。
明褐色の結晶性固体。MS(ESI):489.3(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び4−シクロペンチルオキシ−フェニルアミン(合成:Fortin et al.; Bioorganic and Medicinal Chemistry; 16; 2008; 7477)から調製した。
オフホワイトの結晶性固体。MS(ESI):491.3(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニルアミンから調製した。
i) DMF(20ml)中の1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(2.82g)及びテトラヒドロ−フラン−3−オール(1.85g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、NaH(0.916g、油中55%懸濁液)を氷冷下で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次に、それをジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、3−(4−ニトロ−フェノキシ)−テトラヒドロ−フランを褐色の油状物(3.75g)として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
明褐色の結晶性固体。MS(ESI):459.4(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び1−メチル−1H−インダゾール−5−イルアミン(合成:Fries et al、Justus Liebigs Annalen der Chemie; 454; 1927; 306)から調製した。
オフホワイトの結晶性固体。MS(ESI):459.3(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び2−メチル−2H−インダゾール−5−イルアミン(合成:Boyer、et al; Journal of Chemical Research、Miniprint; English; 11; 1990; 2601)から調製した。
褐色の結晶性固体。MS(ESI):498.2(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(合成:Yoneda et al; Yakugaku Zasshi; 77; 1957; 944; Chem.Abstr.; 1958; 2855)から調製した。
明褐色の結晶性固体。MS(ESI):503.2(MH+)。この実施例の物質を、実施例1 工程C)〜D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例1 工程B)、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び4−シクロペンチルメトキシ−フェニルアミンから調製した。
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.5g)をMeOH(8ml)に溶解し、3M NaOH水溶液(6.41ml)を加え、混合物を60℃で5時間撹拌して反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、残留物を3M HCl水溶液で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.519g)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):360.1(M−H)−。
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2.82g)を、THF(30ml)にアルゴン雰囲気下、室温で溶解し、次にO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU)(3.26g)、(4−アミノ−フェニル)−酢酸エチルエステル(1.536g)及びN−メチルモルホリン(1.04ml)を用いて順次処理した。反応混合物を室温で12時間そして還流下で1時間撹拌して反応を完了させた。混合物をAcOEtと1N HCl/水で分液し、層を分離し;有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt、19/1〜9/1)により精製して、所望の(4−{[1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル(2.47g)を得、これを次の工程においてそのまま使用した。
トルエン(50ml)中の(4−{[1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル(2.47g)を、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1モル、5ml)を用いてアルゴン雰囲気下、室温で処理し、次に3時間還流した。次に、反応物を室温に冷まし、AcOEtと1N HCl水溶液/水で分液した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、所望の{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−酢酸エチルエステルを明褐色の固体として得た。MS(EI):491.2(M+)。
この物質を、以下の方法で、(4−{[1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル、実施例134)の化合物から調製した:
最初に、(4−{[1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル(1.94g)を、標準的手順(THF/MEOH/1M LiOH水溶液、各々10ml、室温及び反応時間2時間)を用いて加水分解することにより、対応する酸(1.79g)とした。次に、酸を標準的手順を用いて:THF(30ml)、CDI(690mg)、還流20分間、次に大過剰量のカルバミン酸アンモニウムの添加、1時間還流して反応を完了させ対応するアミド(1.76g)に変換した。次に、アミド(1.76g)を標準的手順を用いて:CH2Cl2(30ml)中のトリフルオロ酢酸無水物(0.645ml)を用いて室温で12時間処理して脱水させた、所望の{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−アセトニトリル(1.69g)を白色の結晶性固体として得た。MS(ESI):444.3(MH+)。
物質を、以下の方法で、{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−アセトニトリル((実施例135)の化合物)から調製した:
これは、標準的な文献の手順を用いてヒドロキシアラミン塩酸塩(695mg)及びNaHCO3(840mg)と共にMeOH(20ml)中の上記ニトリル(1g)を6時間加熱することにより達成され、水処理の後、所望の2−{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−N−ヒドロキシ−アセトアミジンを白色の泡状物として得、これを次の工程においてそのまま使用した。
上記の2−{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−N−ヒドロキシ−アセトアミジン(150mg)を、無水酢酸(40ml)を用いて室温で処理し、次に30分間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オンを明黄色の結晶固体として得た。MS(ESI):502.1(MH+)。
この物質を、以下の方法で、{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−アセトニトリル((実施例135)の化合物)から調製した:
確立された文献の手順に従って(例えば、Peet et al, J. Heterocylic Chem 1989、23、713)、MeOH(15ml)中、アジ化ナトリウム(530mg)及び塩化アンモニウム(650mg)で{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−アセトニトリル(700mg)を処理し、その後12時間加熱還流し、通常の水処理をして、所望のテトラゾール(403mg)を得、これを次の工程においてそのまま使用した。
この物質を、文献(Jurisic et al、Synth. Comm. 1994、p 1575)に記載の手順に従って、上記の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(135mg)からCH2Cl2(2ml)中、無水酢酸(2ml)での処理により、30分間加熱還流して本質的に得て、その後通常の水処理をして、所望の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(133mg)を明褐色の結晶性固体として得た。MS(ESI):501.1(MH+)。
この物質を、実施例137 工程B)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(167mg)(実施例137 工程A)の物質)及びトリフルオロ酢酸無水物(2ml)から得て、所望の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(183mg)を明褐色の結晶性固体として得た。MS(ESI):555.1(MH+)。
この物質を、実施例1 工程C)〜D)に従って、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニルクロリド、4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−フェニルアミンから白色の固体として調製した。MS(ESI):477.2(MH+)。
CH2Cl2(10ml)に溶解した8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.094g)(実施例34)の生成物)を、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.308g)を用いて室温で処理し、反応が完了するまで12時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2と1M NaOH水溶液で分液し、層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテルで粉砕し、次に真空下で乾燥させて、所望の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オンを白色の固体として得た。MS(ESI):635(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(3g)、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1.0モル、34.62ml)及び4−アミノ安息香酸(1.58g)から調製して、所望の4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−安息香酸(0.522g)を白色の固体として得た。MS(ESI):449.1(MH+)。
4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−安息香酸(0.5g)をアルゴン雰囲気下でTHFに溶解し、次にボランTHF錯体(1モル、6.68ml)を用いて0℃で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次に、1M HCl水溶液(1ml)を加え、混合物を10分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜50%の勾配)に付して、所望の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オンを白色の固体として得た。MS(ESI):435.3(MH+)。
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.078g)(実施例141)の生成物)をTHF(15ml)に溶解し、カリウム tert−ブタノラート(0.022g)を室温で加え、混合物を室温で5分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(0.033g)を加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物を3M HCl水溶液で酸性にし、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)に付して、所望の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メトキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.029mg)を白色の固体として得た。MS(ESI):449.1(MH+)。
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−ヨード−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.06g)(実施例74の化合物)、2−ピロリジノン(0.015g)、K2CO3(0.055g)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.015g)の混合物を、DMF中でアルゴン雰囲気下、150℃で24時間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、AcOEtで抽出した。抽出物を合わせ、濾過し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜50%、次にMeOH/CH2Cl2 0〜7%の勾配)に付して、所望の2−(4−エチル−フェニル)−8−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オンを黄色の油状物として得た。MS(ESI):482.21(MH+)。
この物質を、実施例144)と同様にして、2−(4−ヨード−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び(E)−2−シクロプロピルビニルボロン酸ピナコールエステルから得た。オフホワイトの固体。MS(ESI):521.17(MH+)。
メタノール(10ml)中の2−[4−((E)−3−メトキシ−プロペニル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.07g)(実施例144)の生成物)を、Pd担持炭(10%)を用いて、大気圧下で12時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、所望の物質を白色の固体として得た。MS(ESI):527.18(MH+)。
この物質を、実施例146)と同様にして、2−[4−((E)−2−シクロプロピル−ビニル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例145の生成物)の水素化により調製した。白色の固体。MS(ESI):523.1(MH+)。
LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M溶液、97.15ml、0.194mol)を、アルゴン雰囲気下、−5℃でTHF(300ml)に加え、次にTHF(100ml)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(25g、0.097mol)を滴下し、そして混合物を−5℃で3時間撹拌した。次に、ブロモアセトニトリル(23.3g、0.194mol)を−5℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEtと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮して、4−シアノメチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(36g)を暗褐色の油状物として得、それは本質的に純粋であり、更に精製することなしに次の工程において使用した。MS(ESI):197.3[(M−Boc)H+]。
4−シアノメチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(36g)を塩化メチレン(600ml)に溶解し、0℃に冷却し、次にトリフルオロ酢酸(207.8g、134.9ml)をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物の温度を室温まで上昇させながら、混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、そして1M NaOH水溶液で数回洗浄した(pH12に)。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−シアノメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを褐色の油状物(14.2g)として得、それはNMRによれば本質的に純粋であり、更に精製することなしに次の反応工程において使用した。MS(ESI):197.2(MH+)。
4−シアノメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(14.2g)をピリジン(150ml)に溶解し、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(16.83g)を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、大部分のピリジンを真空下で蒸発させ、残留物をAcOEtに溶解し、0.5M HCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物(粗油状物)を、シリカのクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)に付して、所望の物質(8.5g)を粘性の褐色の油状物として得た。MS(ESI):388.1(M+NH4)+。
MeOH/AcOH(1:1、250ml)に溶解した1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−シアノメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(8.5g)を、PtO2(2.6g)を用いて、大気圧下、4時間、変換が完了する(薄層クロマトグラフィーによりコントロール)まで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をAcOEtに溶解し、1M NaOH水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物の粗明黄色の油状物(7.09g)を、すでにスピロ環化したアミドの一部と共に混合物として得た。MS(ESI):375.1(MH+)。粗物質を、次の閉環反応においてそのまま使用した。
4−(2−アミノ−エチル)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(7.09g)をアルゴン雰囲気下でトルエンに懸濁し、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1モル、28.39ml)を加え、混合物を室温で5分間撹拌し、次に3時間還流した。次に、それを室温に冷まし、MeOH(40ml)を加え、そして混合物を30分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:AcOEt/CH2Cl2 5〜50% 次にアセトン/CH2Cl2 10〜30%)により精製して、所望の物質(4.5g)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):329.0(MH+)。
DMF(10ml)中の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.2g)、1−シクロプロピル−メトキシメチル−4−ヨード−ベンゼン(0.351g)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.107g)、K3PO4(0.387g)及びCuI(0.174g)の混合物を、アルゴン雰囲気下、変換が完了するまで145℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、AcOEt(120ml)に溶かし、次にこれを水(各々50ml)で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)に付して、所望の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロプロピルメトキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.128g)を白色の固体として得た。MS(ESI):489.3(MH+)。
上記カップリング反応において使用したヨウ化物1−シクロプロピル−メトキシメチル−4−ヨード−ベンゼンを、塩基としてNaH(0.559g、油中55%懸濁液)を用いて、THF(70ml)中の(ブロモメチル)シクロプロパン(1.154g)の4−ヨードベンジルアルコール(1g)との標準的アルキル化により、反応時間1時間、アルゴン雰囲気下、室温で、黄色の油状物(0.835g)として調製した。MS(EI)288(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−エトキシメチル−4−ヨード−ベンゼン(合成に関して:M. Schamchal et al; J. Gen. Chem. USSR(Engl. Transl.); 34; 1964; 1830)から調製した。白色の固体。MS(ESI):463.2(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び4−ヨード−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体。MS(ESI):463.1(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−(4−ヨード−フェニル)−エタノンから調製した。白色の固体。MS(ESI):447.1(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−(4−ブロモ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノールから調製した。白色の固体。MS(ESI):503.1(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−(4−ブロモ−フェニル)−エタノールから調製した。白色の固体。MS(ESI):449.1(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−クロロ−2−ヨード−4−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。白色の固体。MS(ESI):507.0(MH+)。
アルゴン雰囲気下、THF(12ml)に溶解した2−(4−アセチル−フェニル)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.13g)(実施例151の生成物)を、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.062g)を用いて室温で、次にテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M溶液、0.29ml)を用いて処理し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を3M HCl水溶液(数滴)で酸性にし、さらに15分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜40%の勾配)に付して、所望の生成物を白色の固体(0.091g)として得た。MS(ESI):517.1(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−ブロモ−4−エタンスルホニル−ベンゼンから調製した。白色の固体。MS(ESI):497.0(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−ブロモ−4−エタンスルホニル−ベンゼンから調製した。明褐色の固体。MS(ESI):571.0(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、9−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン及び1−ヨード−4−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。白色の固体。MS(ESI):487.1(MH+)。
この物質を、実施例148 工程A)〜E)と同様にして、ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル及び3−ブロモプロピオニトリル(実施例148に記載のブロモアセトニトリルの代わりに)から調製した。白色の固体。MS(ESI):343.0(MH+)。
この物質を、実施例158)と同様にして、9−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン及び1−エトキシメチル−4−ヨード−ベンゼンから調製した。白色の固体。MS(ESI):477.4(MH+)。
4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−安息香酸メチルエステル(0.149g)(実施例150の化合物)を、アルゴン雰囲気下、室温でトルエンに懸濁し、イソプロピルアミン(0.057g)及びヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド(1モル、1.61ml)を加え、そして混合物を130℃で10分間、次に95℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水(0.05ml)を加え、そして混合物を10分間撹拌した。次に、溶媒を真空下で注意深く蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:AcOEt/ヘプタン、0〜50%の勾配)に付して、所望の化合物(0.048g)を白色の固体として得た。MS(ESI):490.15(MH+)。
NaH(0.04g、油中55%懸濁液、ペンタンで洗浄)に、THF(4ml)中の4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−N−イソプロピル−ベンズアミド(0.04g)(実施例160の生成物)を室温で、アルゴン雰囲気下、そして室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にMeI(0.232g)を加え、そして変換が完了するまで撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を1M HCl(一滴)で酸性にし、1分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物はシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:AcoEt/CH2Cl2、0〜30%の勾配)に付して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):504.1(MH+)。
CH2Cl2(25ml)に溶解した4−スピロ−[3−(2−ピロリジノン)] ピペリジン塩酸塩(0.5g)を、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.882g)を用いてアルゴン雰囲気下で処理した。溶液を0℃に冷却し、3,5−ジメチル−イソオキサゾリル−4−スルホニルクロリド(CH2Cl2中0.564g、15ml)を用いて15分かけて滴下して処理し、次に室温で20時間撹拌して変換を完了させた。反応混合物をCH2Cl2(150ml)と1M HCl水溶液(100ml)で分液し、層を分離し、有機層を2M KHCO3水溶液(200ml)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次に溶媒を真空下で除去して、所望の物質を白色の固体(0.75g)として得、それは本質的に純粋であり、次の工程においてそのまま使用した。MS(ESI):314.11(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び(rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノールから調製した。明黄色の固体。MS(ESI):488.14(MH+)。
4−ヨードベンズアルデヒド(1g)を、アルゴン雰囲気下、室温でTHF(25ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、次に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.674g、0.7ml)で処理し、続いてテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M溶液、0.43ml)で処理した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、それを1M HCl水溶液で酸性にし、15分間撹拌した。AcOEtを加え、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質は、所望の生成物とアルコール基でのシリル化生成物の混合物を含んでいたため、下記のように酸を用いた処理に付してシリル基を開裂した:THF(15ml)に溶解した反応混合物を、3M HCl水溶液(2ml)及び37% HCl(1ml)を用いて室温で処理し、変換の完了が薄層クロマトグラフィーから確認されるまで4時間撹拌した。AcOEtを加え、層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を明褐色の油状物として得、それは本質的に純粋であり、次の工程においてそのまま使用した。MS(ESI):301.1(M−H)−。
DMF(9ml)中の4−スピロ−[3−(2−ピロリジノン)] ピペリジン塩酸塩(0.15g)、2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノール(0.588g)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.171g)、K3PO4(0.619g)及びCuI(0.278g)の混合物を、アルゴン雰囲気下、変換が完了するまで145℃で70分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、AcOEt(120ml)に溶かし、次にこれを水(各々50ml)で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、所望の粗生成物(0.327g)を褐色の固体として得、これを更に精製することなしに次の工程においてそのまま使用した。MS(ESI):329.2(MH+)。
ピリジンに溶解した工程A)からの粗2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(0.327g)を、室温で及びアルゴン雰囲気下、2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.286g)で処理し、次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に大部分のピリジンを真空下で蒸発させ、残留物をAcOEtに溶解させ、次にこれを1M HCl水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:AcOEt/ヘプタン、0〜30%の勾配)に付して、所望の生成物を明褐色の固体として得た。MS(ESI):553.12(MH+)。
この物質を、実施例162 工程B)に従って、8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−ヨード−4−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):458.13(MH+)。
CH2Cl2(25ml)に溶解した4−スピロ−[3−(2−ピロリジノン)] ピペリジン塩酸塩(0.5g)を、トリエチルアミン(0.87g)を用いてアルゴン雰囲気下で処理した。溶液を0℃に冷却し、3,3−ジメチル−ブチリルクロリド(CH2Cl2中0.388g、5ml)を滴下して処理し、次に室温で20時間撹拌して変換を完了させた。反応混合物をCH2Cl2(150ml)と1M HCl水溶液(100ml)で分液し、層を分離し、有機層を2M KHCO3水溶液(200ml)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次に溶媒を真空下で除去して、所望の物質を白色の固体(0.553g)として得、それは本質的に純粋であり、次の工程においてそのまま使用した。MS(ESI):253.19(MH+)。
この物質を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノールから調製した。明黄色の結晶性固体。MS(ESI):427.3(MH+)。
この物質を、実施例162 A)と同様にして、4−スピロ−[3−(2−ピロリジノン)]ピペリジン塩酸塩(0.4g)及び2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドからオフホワイトの固体(0.737g)として調製した。MS(ESI):363.09(MH+)。
この物質を、実施例162 B)と同様にして、8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノールから調製した。白色の固体。MS(ESI):537.12(MH+)。
この物質を、実施例162 A)と同様にして、4−スピロ−[3−(2−ピロリジノン)]ピペリジン塩酸塩(0.572g)及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリド(0.517g)からオフホワイトの固体(0.67g)として調製した。MS(ESI):275.14(MH+)。
この物質を、実施例162 B)と同様にして、8−(イソブチルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン及び2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノールから調製した。白色の固体。MS(ESI):449.17(MH+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(イソブチルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例167 A)の生成物)及び1,1,1−トリフルオロ−2−(4−ヨード−フェニル)−プロパン−2−オール(合成:H. Urata et al、Tetrahedron Letters; 1991; p 91)から調製した。白色の結晶性固体。MS(ESI):463.2(MH+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例166 A)の生成物)及び1,1,1−トリフルオロ−2−(4−ヨード−フェニル)−プロパン−2−オールから調製した。白色の結晶性固体。MS(ESI):551.1(MH+)。
この物質を、実施例162 A)と同様にして、4−スピロ−[3−(2−ピロリジノン)]ピペリジン塩酸塩(0.572g)及びシクロプロピルスルホニルクロリド(0.464g)から明黄色の固体(0.738g)として調製した。MS(ESI):259.11(MH+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(シクロプロピルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン及び2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノールから調製した。白色の固体。MS(ESI):433.14(MH+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(シクロプロピルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例170 A)の生成物)及び1,1,1−トリフルオロ−2−(4−ヨード−フェニル)−プロパン−2−オール)から調製した。ピンク色の結晶性固体。MS(ESI):447.15(MH+)。
この物質を、実施例163 A)〜B)と同様にして、4−スピロ−[3−(2−ピロリジノン)] ピペリジン塩酸塩、1−ブロモ−4−エタンスルホニル−ベンゼン及び2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから得た。白色の固体。MS(ESI):457.2(MH+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例166 A)の生成物)及び2−フルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノールから調製した。白色の固体。MS(ESI):501.14(MH+)。
アルゴン雰囲気下、THF(5ml)に溶解した2−フルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノン(0.198g)(合成に関して:Kitano et al.; Kogyo Kagaku Zasshi; 58; 1955; p 54, Chem. Abstr.; 1956; 3293)を、0℃に冷却し、NaBH4(56.7mg)で処理し、次に溶液の温度を室温に上昇させながら一晩撹拌した。次に、AcOH(1ml)を加え、続いてAcOEt(75ml)及び1M HCl水溶液(40ml)を加えた。層を分離し、有機層を2M KHCO3(40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、所望の物質を黄色のガム状物(0.2g)として得た。MS(EI):266(M+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例166 A)の生成物)、及び2−(4−ヨード−フェニル)−プロパン−2−オール(合成:Brown et al.; JACS; 79; 1957, p1906)から調製した。明黄色の固体。MS(ESI):497.17(MH+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例165 A)の生成物)、及び1−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−プロパン−1−オール(合成:R. Mogi、et al、Journal of Fluorine Chemistry; 10; 2007; p1098)から調製した。白色の固体。MS(ESI):423.24(MH+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例166 A)の生成物)及び1−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エタノールから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):519.13(MH+)。
この物質を、室温でそして反応時間2時間で、THF(20ml)中のNaBH4(0.515g)を用いた還元(実施例173に記載の2−フルオロ−1−(4−ヨード−フェニル)−エタノンの還元と同様)により、1−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エタノン(1.6g)(合成に関して、例えば:G.K. Prakash et al; Journal of Fluorine Chemistry; 112; 2001; p 357)から調製した。無色の油状物(1.23g)。MS(EI):236(M+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(イソブチルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例167 A)の生成物)及び実施例176)に記載の1−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エタノールから調製した。明黄色の固体。MS(ESI):431.18(MH+)。
この物質を、実施例162 工程B)と同様にして、8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例165 A)の生成物)及び実施例176)に記載の1−(4−ブロモ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−エタノールから調製した。黄色の固体。MS(ESI):408.22(MH+)。
実施例148 工程A)〜E)に記載の調製の代替として、物質を、実施例162 A)と同様にして、4−スピロ−[3−(2−ピロリジノン)] ピペリジン塩酸塩(0.6g)、2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.732g)から白色の固体(0.67g)として調製した。MS(ESI):329.3(MH+)
代替として、この物質を、文献:W.E Shakespeare, Tetrahedron Lett. 1999, 40 p 2035)に記載の手順と同様にして、パラジウム触媒カップリングにより調製した:
THF 100ml中のジイソプロピルアミン(5.68ml、0.040mol)の溶液に、nBuli(ヘキサン中1.6M溶液、25.9ml、0.041mol)を−78℃で滴下した。反応混合物を−5℃に温め、撹拌を30分間続けた。THF(20ml)中の1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(5.00g、0.020mol)の溶液を滴下し、撹拌をさらに3時間続け、続いてTHF(20ml)中の1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(3.82g、0.040mol)の溶液を−5℃で加えた。次に、反応混合物を室温に温め、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水でクエンチし、真空下で濃縮して、褐色の残留物を得、これを酢酸エチルで希釈し、そして1N HClで抽出した。次に、水層を合わせ、塩基性にし(1N NaOHで)、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 AcOEt/ヘプタン)により精製して、1−ベンジル−4−(2−メトキシエチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(5.2g、84%)を褐色の油状物として得た。MS(ESI):306.3(MH+)。
トルエン(200ml)中の1−ベンジル−4−(2−メトキシエチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(5.2g、0.017mol)及び4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(4.57ml、0.034mol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジメチルアルミニウムクロリド(ヘプタン中0.9M溶液、37ml、0.034mol)を加え、混合物を4時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、飽和Na2SO4(水性)溶液でクエンチし、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:3 AcOEt/ヘプタン)により精製して、8−ベンジル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オンを白色の固体として得た。MS(ESI):405.4(MH+)。
MeOH(40ml)中の8−ベンジル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(3.14g、0.007mol)、酢酸(5ml)及びパールマン触媒(0.43mg)の混合物を、H2の大気圧下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて粗残留物を得、これをジエチルエーテル(50ml)で粉砕して、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;酢酸塩を白色の固体(1.43g、49%)として得た。MS(ESI):315.1(MH+)。
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(0.02g、0.05mmol)をピリジン(0.5ml)に室温で溶解し、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド(0.013g、0.06mmol)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をAcOEtに溶解し、そして0.1M HCl及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1 AcOEt/ヘプタン)により精製して、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−8−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オンをオフホワイトの固体(0.09g、31%)として得た。MS(ESI):487.3(MH+)
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):459.3(MH+)
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及びピロリジン−1−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):448.2(MH+)。
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):459.3(MH+)
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):459.3(MH+)
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び5−メチル−イソオキサゾール−4−スルホニルクロリドから調製した。白色の固体。MS(ESI):460.3(MH+)。
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルクロリドから調製した。白色の固体。MS(ESI):474.2(MH+)
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及びピリジン−3−スルホニルクロリド;塩酸塩から調製した。白色の固体。MS(ESI):456.2(MH+)。
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例180 工程Cに記載)及び2−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドから調製した。白色の固体。MS(ESI):490.2(MH+)
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例188に記載、40mg、0.08mmol)とエタノール中の8Mメチルアミン溶液(408uL、3.26mmol)の混合物を、密閉管中で90℃に48時間加熱した。反応混合物を丸底フラスコに移し、真空下で濃縮して粗残留物を得、これを酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得、これをアミン−シリカを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(39mg、98%)として得た。MS(ESI):485.2(MH+)。
標記化合物を、実施例189と同様にして、8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例188に記載)及びジメチルアミン(H2O中7.9M)から調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):499.3(MH+)。
標記化合物を、実施例189と同様にして、8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例188に記載)及びシクロプロピルアミンから調製した。明黄色の油状物。MS(ESI):511.2(MH+)。
標記化合物を、実施例189と同様にして、8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例188に記載)及びエタノールアミンから調製した。白色のガム状物。MS(ESI):515.3(MH+)。
標記化合物を、実施例189と同様にして、8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例188に記載)及びDL−2−アミノ−1−プロパノールから調製した。白色の固体。MS(ESI):529.3(MH+)。
メタノール(1mL)中の8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例188に記載、15mg、0.03mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中5.4M溶液、11uL、0.06mmol)を加え、次に反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(14mg、94%)として得た。MS(ESI):486.3(MH+)。
DMF(2mL)中のNaH(12mg、0.31mmol)の懸濁液に、ベンジルアルコール(25uL、0.25mmol)を0℃で加え、そして混合物を0℃で30分間撹拌した。DMF(500uL)中の8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例188に記載、100mg、0.20mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温に温め、そして16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:2 AcOEt/ヘプタン)により精製して、所望の生成物を無色の固体(100mg、87%)として得た。MS(ESI):562.3(MH+)。
標記化合物を、実施例189と同様にして、8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例188に記載)及び6N NaOHから調製した。白色の固体。MS(ESI):472.2(MH+)。
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例188、40mg、0.08mmol)と水酸化アンモニウム(2M水溶液、8mL)の混合物を、オートクレーブ中、150℃で16時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム中5%メタノール)により精製して、所望の生成物を白色の固体(36mg、98%)として得た。MS(ESI):471.2(MH+)。
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドから調製した。白色の固体。MS(ESI):490.2(MH+)。
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例180 工程Cに記載)及び4−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):490.2(MH+)。
標記化合物を、実施例194と同様にして、8−(4−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(199に記載)及びナトリウムメトキシドから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):486.3(MH+)。
ピリジン−2−チオール(5.4mg、0.05mmol)を、CH2Cl2 1mLと1M HCl 1mLの混合物中で−10〜−5℃で10分間撹拌した。冷次亜塩素酸ナトリウム(1.68M溶液、95uL、0.16mmol)を滴下し、そして反応混合物を−10〜−5℃で15分間撹拌した。混合物を分液漏斗(氷水で予冷)に移し、そしてさらなる冷CH2Cl2 15mLを加えた。有機相をすばやく分離し、予冷した三角フラスコ中に回収した。DCM 1ml中の2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載、20mg、0.05mmol)とトリエチルアミン(8uL、0.06mmol)の予冷した混合物を滴下した。次に、フラスコを0℃に温め、そして撹拌を10分間続けた。反応混合物を水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 AcOEt/ヘプタン)により精製して、所望の生成物を白色の固体(14mg、63%)として得た。MS(ESI):456.2(MH+)。
ピリミジン−2−チオール(15.3mg、0.14mmol)を、CH2Cl2 2mLと1M HCl(25w% CaCl2)2mLの混合物中で−30〜−25℃で10分間撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム(1.68M溶液、268uL、0.45mmol)と塩化カルシウム(272mg、2.46mmol、水200uL中)の冷混合物を−30〜−25℃で滴下し、撹拌を15分間続けた。混合物を分液漏斗(氷水で予冷)に移し、さらなる冷CH2Cl2 15mLを加えた。有機相をすばやく分離し、予冷した三角フラスコ中に回収した。DCM 1ml中の2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載、28mg、0.08mmol)及びトリエチルアミン(11uL、0.08mmol)の予冷した混合物を滴下した。次に、フラスコを0℃に温め、撹拌を1時間続けた。反応混合物を水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4 AcOEt/ヘプタン)により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体(20.6mg、33%)として得た。MS(ESI):457.2(MH+)。
標記化合物を、実施例202と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及びピリジン−4−チオールから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):456.2(MH+)。
標記化合物を、実施例202と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び6−メチル−ピリダジン−3−チオールから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):471.2(MH+)。
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(1−ベンジル−4−(2−メトキシエチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)アニリンを使用して、実施例180 工程B〜Dと同様にして調製した)及びピリジン−3−スルホニルクロリド;塩酸塩から調製した。白色の固体。MS(ESI):470.1(MH+)。
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(1−ベンジル−4−(2−メトキシエチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)アニリンを使用して、実施例180 工程B〜Dと同様にして調製した)及び2−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドから、調製した。白色の固体。MS(ESI):504.1(MH+)。
標記化合物を、実施例189と同様にして、8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例206に記載)及びメチルアミンから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):499.3(MH+)。
工程A: 8−メタンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例180 工程Cに記載)及びメタンスルホニルクロリドから調製した。白色の固体。MS(ESI):393.2(MH+)。
THF中の8−メタンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(76mg、0.19mmol)の溶液に、n−BuLi(1.6M、145uL、0.23mmol)を−78℃で滴下した。反応混合物を5分間撹拌し、続けてTHF(500uL)中のシクロプロパンカルボアルデヒド(54mg、0.78mmol)の溶液を−78℃で加えた。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を0℃に温め、そして撹拌をさらに30分間続けた。反応混合物をAcOH(20uL)でクエンチし、次に減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を酢酸エチルと水で分液し、次に有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、8−(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(42mg、47%)を白色の固体として得た。MS(ESI):463.2(MH+)
ヨウ化メチル(1mL)中の8−(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例208に記載、30mg、0.07mmol)、乾燥硫酸カルシウム(33mg、0.26mmol)及び酸化銀(60mg、0.26mmol)の混合物を、室温で48時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 AcOEt/ヘプタン)により精製して、所望の生成物を白色の固体(12.5mg、40%)として得た。MS(ESI):477.2(MH+)。
標記化合物を、実施例208 工程Bと同様にして、8−メタンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例208、工程Aに記載)及びシクロペンタノンから調製した。白色の固体。MS(ESI):477.2(MH+)。
標記化合物を、実施例209と同様にして、8−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例210に記載)及びヨウ化メチルから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):491.2(MH+)。
標記化合物を、実施例208 工程Bと同様にして、8−メタンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例208、工程Aに記載)及びプロパン−2−オンから調製した。白色の固体。MS(ESI):451.2(MH+)。
THF(3mL)中の8−メタンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例208、工程Aに記載)(50mg、13mmol)の溶液に、nBuLi(ヘプタン中1.6M溶液、80uL、13mmol)を−78℃で加え、反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、THF(1mL)中の4−ブロモ−ブチリルクロリド(15uL、0.13mmol)の溶液を加え、反応混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、次に別の2当量のnBuLiを加え、そして反応混合物を室温に温めた。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1 AcOEt/ヘプタン)により精製して、8−[ジヒドロ−フラン−(2Z)−イリデンメタンスルホニル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(15mg、26%)を白色の固体として得た。MS(ESI):461.4(MH+)。
8−[ジヒドロ−フラン−(2Z)−イリデンメタンスルホニル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例213に記載、15mg、0.03mmol)をMeOH(2mL)に溶解した。フラスコを脱気し、次にアルゴンでパージした。Pd/C(2mg)を一度に加え、フラスコを脱気し、次に水素で3回パージした。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、次に濾液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:2 AcOEt/ヘプタン)により精製して、8−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(5mg、33%)を白色の固体として得た。MS(ESI):463.3(MH+)。
標記化合物を、実施例13 工程A(カップリング試薬としてBOPの代わりにTBTUを使用)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び3−ヒドロキシ−3−メチル−ペンタン酸から調製した。明褐色の油状物。MS(ESI):429.2(MH+)。
標記化合物を、実施例13 工程A(カップリング試薬としてBOPの代わりにTBTUを使用)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及びシクロブチル−酢酸から調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):411.3(MH+)。
標記化合物を、実施例13 工程A(カップリング試薬としてBOPの代わりにTBTUを使用)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及びイソプロポキシ−酢酸から調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):415.3(MH+)。
標記化合物を、実施例13 工程A(カップリング試薬としてBOPの代わりにTBTUを使用)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及びtert−ブトキシ−酢酸から調製した。白色の固体。MS(ESI):429.3(MH+)。
標記化合物を、実施例13 工程A(カップリング試薬としてBOPの代わりにTBTUを使用)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸から調製した。白色の固体。MS(ESI):399.1(MH+)。
標記化合物を、実施例7 工程Aと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及びベンジルオキシ−アセチルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):463.3(MH+)。
標記化合物を、実施例7 工程Aと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及びフェノキシ−アセチルクロリドから調製した。白色の固体。MS(ESI):449.2(MH+)。
標記化合物を、実施例7 工程Aと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び2−フェニル−プロピオニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):447.3(MH+)。
標記化合物を、実施例7 工程Aと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び2−フェニル−ブチリルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):461.4(MH+)。
標記化合物を、実施例7 工程Aと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び2−メチル−チアゾール−4−カルボニルクロリド;塩酸塩から調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):440.2(MH+)。
標記化合物を、実施例7 工程Aと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例180 工程Cに記載)及びクロロアセチルクロリドから調製した。白色の固体。MS(ESI):391.1(MH+)。
THF(2mL)中のNaH(5mg、0.13mmol)の懸濁液に、シクロペンタノール(10uL、0.11mmol)を0℃で加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。THF(500uL)中の8−(2−クロロ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例225、42mg、0.11mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温に温め、そして16時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、得られた沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(7:3 AcOEt/ヘプタン)により精製して、所望の生成物を白色の固体(16mg、34%)として得た。MS(ESI):441.3(MH+)。
標記化合物を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(代替の合成に関しては、実施例148 工程E又は実施例179 工程Aに記載)及び4−ブロモ−2−クロロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):507.1(MH+)。
標記化合物を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(代替の合成に関しては、実施例148 工程E又は実施例179 工程Aに記載)及び5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソールから調製した。オフホワイトの固体。MS(ESI):485.1(MH+)。
標記化合物を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(代替の合成に関しては、実施例148 工程E又は実施例179 工程Aに記載)及び3−(4−ブロモ−フェニル)−オキセタン−3−オール(WO 2008/156726に記載のとおり調製した)から調製した。白色の固体。MS(ESI):477.1(MH+)。
DCM中の8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例229に記載、35mg、0.07mmol)の溶液に、DAST(11uL、0.08mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次に飽和NaHCO3でクエンチした。反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 AcOEt/ヘプタン)により精製して、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(14mg、40%)を白色の固体として得た。MS(ESI):479.1(MH+)。
標記化合物を、実施例148 工程F)と同様にして、8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(代替の合成に関しては、実施例148 工程E又は実施例179 工程Aに記載)及び1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロブタノール(SYNLETT 2004, No. 8, pp 1440-1442に記載のとおり調製した)から調製した。白色の固体。MS(ESI):475.0(MH+)。
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−メタンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の固体。MS(ESI):474.13(MH+)
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び(3−イソプロピル−イソオキサゾール−5−イル)−メタンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の固体。MS(ESI):502.16(MH+)
アセトン/水(50ml/25ml)に溶解した5−クロロメチル−3−イソプロピル−イソオキサゾール(1.3g)を、Na2SO3(1.334g)を用いて室温で処理し、次に85℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた白色の結晶を高真空下で24時間注意深く乾燥させ、次にPOCl3(18.732ml)に懸濁し、そして150℃で2.5時間加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶かし、これを水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濾過した。次に溶媒を真空下で除去し、所望の生成物を褐色の油状物(2.047g)として得た。MS(EI):223(M+)
標記化合物を、実施例180 工程Dと同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン酢酸塩(実施例180 工程Cに記載)及び2−クロロスルホニル−3−メチル−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体。MS(ESI):527.14(MH+)
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び3−クロロ−ベンジルアミンから調製した。MS(ESI):453.1(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及びフェネチルアミンから調製した。MS(ESI):433.3(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び2−(4−エチル−フェニル)−エチルアミンから調製した。MS(ESI):461.4(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び2−(4−tert−ブチル−フェニル)−エチルアミンから調製した。MS(ESI):489.4(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミンから調製した。MS(ESI):451.3(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び3−フェニル−プロピルアミンから調製した。MS(ESI):447.4(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び2−(2−クロロ−フェニル)−エチルアミンから調製した。MS(ESI):467.3(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミンから調製した。MS(ESI):451.4(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミンから調製した。MS(ESI):501.4(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び4−フェニル−ブチルアミンから調製した。MS(ESI):461.4(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び2−(3−クロロ−フェニル)−エチルアミンから調製した。MS(ESI):467.2(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルアミンから調製した。MS(ESI):503.1(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルアミンから調製した。MS(ESI):465.3(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド及び6−エチル−ピリジン−3−イルアミンから調製した。MS(ESI):434.3(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル、ヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド及び4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンから用いられた反応条件下でBoc保護基を同時に開裂させて調製した。MS(ESI):315.2(MH+)。
(これは、実施例180 工程A〜Cに記載の反応シーケンスとは別の、本化合物を調製するための、代替の反応シーケンスを示す)。
CH2Cl2 2mL中の2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン13.7mg(0.06mmol)とNEt3 24.2mg(0.24mmol)の混合物に、ジホスゲン13mg(0.066mmol)を0℃で加え、10分間撹拌した。プロピルアミン10.6mg(0.18mmol)の添加後、混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固し、そしてアセトニトリル、水及びNEt3からなる勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物1.1mg(5%)を得た。MS(ESI):400.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程A)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル、ヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド及び4−エチル−フェニルアミンからこの条件下でBoc保護基を同時に開裂させて調製した。MS(ESI):259.1(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びメチル−プロピル−アミンから調製した。MS(ESI):358.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びメチル−プロピル−アミンから調製した。MS(ESI):414.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びイソプロピルアミンから調製した。MS(ESI):400.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びピペリジンから調製した。MS(ESI):370.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びピペリジンから調製した。MS(ESI):426.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びモルホリンから調製した。MS(ESI):428.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び4−フルオロ−フェニルアミンから調製した。MS(ESI):396.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び4−フルオロ−フェニルアミンから調製した。MS(ESI):452.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び4−フルオロ−ベンジルアミンから調製した。MS(ESI):410.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び4−フルオロ−ベンジルアミンから調製した。MS(ESI):466.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び2−クロロ−ベンジルアミンから調製した。MS(ESI):482.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びフェネチルアミンから調製した。MS(ESI):406.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びフェネチルアミンから調製した。MS(ESI):462.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びピロリジンから調製した。MS(ESI):412.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びジエチルアミンから調製した。MS(ESI):414.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び2−メチル−ピロリジンから調製した。MS(ESI):426.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びエチル−プロピル−アミンから調製した。MS(ESI):428.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びブチル−メチル−アミンから調製した。MS(ESI):428.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びイソブチル−メチル−アミンから調製した。MS(ESI):428.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びアゼパンから調製した。MS(ESI):440.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び2−メチル−ピペリジンから調製した。MS(ESI):440.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びメチル−ペンチル−アミンから調製した。MS(ESI):442.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びメチル−プロピル−アミンから調製した。MS(ESI):444.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びメチル−フェニル−アミンから調製した。MS(ESI):448.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びシクロヘキシル−メチル−アミンから調製した。MS(ESI):454.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールから調製した。MS(ESI):460.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びベンジル−メチル−アミンから調製した。MS(ESI):462.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びエチル−フェニル−アミンから調製した。MS(ESI):462.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び(3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミンから調製した。MS(ESI):466.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンから調製した。MS(ESI):474.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びメチル−フェネチル−アミンから調製した。MS(ESI):476.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びメチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミンから調製した。MS(ESI):477.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びエチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミンから調製した。MS(ESI):491.4(MH+)。
無水CHCl3 15mL中のスルフリルクロリド405mg(2.91mmol)の溶液に、2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン915mg(2.91mmol)とNEt3 295mg(2.91mmol)の混合物を0℃で30分かけてゆっくり加え、0℃で1時間撹拌した。混合物を室温に温め、1時間撹拌し、そしてスルフリルクロリド405mg(2.91mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、蒸発乾固し、そして更に精製することなしに続く工程において使用した。MS(ESI):315.2(M−SO2Cl)H+。
CH2Cl2 2mL中の1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド74mg(0.18mmol)、NEt3 73mg(0.72mmol)及びイソプロピルアミン14.8mg(0.252mmol)の混合物を、50℃で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル、水及びギ酸からなる勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物12.5mg(16%)を得た。MS(ESI):436.4(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びフェニルアミンから調製した。MS(ESI):440.4(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びエチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミンから調製した。MS(ESI):484.4(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及び2−フェニル−プロピルアミンから調製した。MS(ESI):512.5(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及び2−メトキシ−エチルアミンから調製した。MS(ESI):452.4(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びエチルアミンから調製した。MS(ESI):422.3(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びジエチルアミンから調製した。室温で2時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。MS(ESI):450.4(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及び2−メチルアミノ−エタノールから調製した。室温で2時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。MS(ESI):452.4(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びイソブチル−メチル−アミンから調製した。室温で2時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。MS(ESI):464.4(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びエチル−(2−メトキシ−エチル)−アミンから調製した。室温で2時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。MS(ESI):480.4(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びメチル−フェニル−アミンから調製した。室温で2時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。MS(ESI):484.4(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びジエチルアミンから調製した。室温で2時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。MS(ESI):498.5(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びメチル−フェネチル−アミンから調製した。室温で2時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。MS(ESI):512.5(MH+)。
この物質を、実施例285 工程B)と同様にして、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニルクロリド及びメチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミンから調製した。室温で2時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。MS(ESI):513.5(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び(4−クロロ−フェニル)−メチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):482.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び(3,4−ジクロロ−フェニル)−メチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):516.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び(3−クロロ−フェニル)−メチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):482.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びブチル−エチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):442.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びエチル−イソプロピル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):428.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びシクロヘキシル−エチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):468.5(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びエチル−(2−フルオロ−ベンジル)−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):494.5(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びエチル−ピリジン−4−イルメチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):477.5(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びエチル−m−トリル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):467.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及び(4−クロロ−フェニル)−エチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):496.4(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びベンジル−エチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):476.5(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びエチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンから調製した。反応混合物を、室温で1時間、50℃で2時間そして80℃で1時間撹拌した後、後処理して精製した。MS(ESI):546.5(MH+)。
DCM 2mL中の2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン37.7mg(0.12mmol)、2−クロロ−6−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド29.7mg(実施例251, 工程A、0.132mmol)及びNEt3 36.4mg(0.36mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル、水及びギ酸からなる勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物14.7mg(24%)を得た。MS(ESI):503.4(MH+)。
この物質を、実施例1 工程D)と同様にして、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル、ヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド及び4−シクロプロピル−フェニルアミンからこの反応条件下でBoc保護基を同時に開裂させて、調製した。MS(ESI):271.2(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びイソブチル−メチル−アミンから調製した。MS(ESI):384.3(MH+)。
この物質を、実施例251 工程B)と同様にして、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン、ジホスゲン及びブチル−メチル−アミンから調製した。MS(ESI):384.4(MH+)。
式(I)の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる:
1カプセル剤当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (26)
- 式(I):
[式中、
mは、1又は2であり;
nは、0、1又は2であるが、ここで、nが0である場合には、mは1であり;
Aは、−S(O)2−又はカルボニルであり;
R1は、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、(シクロアルキル)(ヒドロキシ)アルキル、(シクロアルキル)(アルコキシ)アルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、フェニルオキシアルキル、ジヒドロ−フラニリデンメチル、テトラヒドロ−フラニルメチル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−キノリニル、−NR4R5、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラジニル、ピラジニルアルキル、ピリミジル、ピリミジルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラジニル、置換ピラジニルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラジニル、置換ピラジニルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ、アルキルフェニルオキシ、アルキルスルホニル、オキソピロリジニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及び−NR6R7から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、イミダゾリル、イミダゾリルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、アルキルインダゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピリミジル、ピリミジルアルキル、ピラジニル、ピラジニルアルキル、置換イミダゾリル、置換イミダゾリルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル、置換ピラゾリルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換ピラジニル又は置換ピラジニルアルキルであるが、ここで、置換イミダゾリル、置換イミダゾリルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル、置換ピラゾリルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換ピラジニル及び置換ピラジニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルホニルオキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニルオキシ、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルオキサゾジアゾリルアルキル、ハロアルキルオキサゾジアゾリルアルキル、アルコキシアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、フルオロオキセタニル及びヒドロキシシクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R4及びR5の一方は、水素又はアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロアルキルフェニル又はピリジニルアルキルであり;
R6及びR7の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、(シクロアルキル)(ヒドロキシ)アルキル、(シクロアルキル)(アルコキシ)アルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、フェニルオキシアルキル、ジヒドロ−フラニリデンメチル、テトラヒドロ−フラニルメチル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−キノリニル、−NR4R5、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオフェニル、ピリジニル、アルコキシピリジニル、ピリミジル、フェニル、フェニルアルキル、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、オキソピロリジニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及び−NR6R7から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R2が、フェニルアルキル、アルキルインダゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソリル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル又は置換ピリミジルであるが、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル及び置換ピリミジルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルホニルオキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニルオキシ、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルオキサゾジアゾリルアルキル、ハロアルキルオキサゾジアゾリルアルキル、アルコキシアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、フルオロオキセタニル及びヒドロキシシクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
- mが、1又は2であり;
nが、0、1又は2であるが、ここで、nが0である場合には、mは1であり;
Aが、−S(O)2−又はカルボニルであり;
R1が、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピラジニル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ及びアルキルフェニルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2が、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル又は置換ピラゾリルアルキルであるが、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル及び置換ピラゾリルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホニルオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、
請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - R1が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、モルホリニル、フェニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、アルキル、フェニル、置換ピラゾリル、置換イソオキサゾリル、置換ピリジニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換ピラゾリル、置換イソオキサゾリル、置換ピリジニル及び置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フェニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フェニル、又はクロロで置換されているフェニルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、1である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- mが、1である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、−S(O)2−である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル又は置換ピラゾリルであるが、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル及び置換ピラゾリルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、置換フェニル又は置換ピリジニルであるが、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルキルヒドロキシアルキル及びヒドロキシシクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、アルキル、ハロアルコキシ及びアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−tert−ブチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(モルホリン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
9−ベンゼンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(6−イソプロピル−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−ピリジン−3−イル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4,4−ジメチル−ペンタノイル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - 2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(チオフェン−2−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−(4−プロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロペンチル−アセチル)−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−フェニルメタンスルホニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(モルホリン−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
メタンスルホン酸 4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[8−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[1−オキソ−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−プロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−プロピル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[1−オキソ−8−(チオフェン−2−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
シクロプロパンスルホン酸 4−[8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロペンチルオキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−ヨード−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
シクロプロパンスルホン酸 4−[1−オキソ−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
メタンスルホン酸 4−[8−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニルエステル;
2−(4−ブトキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブトキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−ブトキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−sec−ブトキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ビニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロブチルメタンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロブチルメタンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロパンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロパンスルホニル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロパンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−[4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−ヨード−フェニル)−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−メトキシ−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(3,3,3−トリフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン−5−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロペンチルオキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロペンチルメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−酢酸エチルエステル;
{4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−フェニル}−アセトニトリル;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ネオペンチルスルホニル)−2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−メトキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−8−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((E)−3−メトキシ−プロペニル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((E)−2−シクロプロピル−ビニル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(3−メトキシ−プロピル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−シクロプロピルメトキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エトキシメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−安息香酸メチルエステル;
2−(4−アセチル−フェニル)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エタンスルホニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
9−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−エトキシメチル−フェニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−N−イソプロピル−ベンズアミド;
4−[8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イル]−N−イソプロピル−N−メチル−ベンズアミド;
(rac)−8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(イソブチルスルホニル)−2−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(イソブチルスルホニル)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(シクロプロピルスルホニル)−2−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(シクロプロピルスルホニル)−2−(4−(1,1,1−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−エタンスルホニル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−8−(3,3−ジメチルブタノイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac) 2−(4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(イソブチルスルホニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−2−(4−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−8−(3,3−ジメチルブタノイル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−8−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピロリジン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(5−メチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ジメチルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロプロピルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−スルホニル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−ピリジン−3−スルホニル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メトキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ベンジルオキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−アミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(6−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−メトキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリジン−2−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリミジン−2−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリジン−4−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(6−メチル−ピリダジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピリジン−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチルアミノ−ピリジン−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロプロピル−2−メトキシ−エタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−メトキシ−シクロペンチルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[ジヒドロ−フラン−(2Z)−イリデンメタンスルホニル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ペンタノイル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロブチル−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−イソプロポキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−tert−ブトキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ベンジルオキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−フェノキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−フェニル−プロピオニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−フェニル−ブチリル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−チアゾール−4−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−シクロペンチルオキシ−アセチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3−イソプロピル−イソオキサゾール−5−イルメタンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
3−メチル−2−[1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホニル]−安息香酸メチルエステル;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−クロロ−ベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−フェネチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−エチル−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−(4−tert−ブチル−フェニル)−エチル]−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−フェニル−ブチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(6−エチル−ピリジン−3−イル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸プロピルアミド;
2−(4−エチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−プロピル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−プロピル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−(4−エチル−フェニル)−8−(ピペリジン−1−カルボニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(ピペリジン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(モルホリン−4−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−エチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;
2−(4−エチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸2−クロロ−ベンジルアミド;
2−(4−エチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸フェネチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸フェネチル−アミド;
8−(ピロリジン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ジエチルアミド;
8−(2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−プロピル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ブチル−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド;
8−(アゼパン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−ペンチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−フェニル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド;
8−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−フェニル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−メチル−アミド;
8−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸イソプロピルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸フェニルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸ベンジルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸 (2−フェニル−プロピル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸 (2−メトキシ−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸エチルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸ジエチルアミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸 (2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸イソブチル−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸メチル−フェニル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸メチル−フェネチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−スルホン酸メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸 メチル−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−メチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ブチル−エチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−(2−フルオロ−ベンジル)−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−ピリジン−4−イルメチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−m−トリル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−エチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド;
1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
8−(2−クロロ−6−メチル−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド;及び
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ブチル−メチル−アミド
から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - 8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−tert−ブチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−ベンゼンスルホニル−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
8−ベンゼンスルホニル−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。 - 2−(4−エチル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニル)−2−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(rac)−8−(3,3−ジメチル−ブチリル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−ヒドロキシ−ピリジン−3−スルホニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
8−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−(1−ヒドロキシ−シクロブチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
から選択される、請求項1〜14及び16のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、a)〜f):
a) 式(III)の化合物の存在下での式(II)の化合物の反応;
b) Al(アルキル)3又はAl(アルキル)2Xの存在下での式(V)の化合物の反応;
c) 式(VII)の化合物の存在下での式(Ib)の化合物の反応;
d) 式(VIII)の化合物の存在下での式(Ib)の化合物の反応;
e) 式(IX)の化合物の存在下での式(Ib)の化合物の反応;
及び
f) 式(X)の化合物の存在下での式(Ic)の化合物の反応;
[ここで、n、m、A、R1及びR2は、請求項1と同義であり、Xは、ハロゲンであり;ここで、工程dでは、Aは、カルボニルであり、R3は、アルキルであり、そしてR1は、アルキルアミノであり、そしてここで、工程eでは、Aは、カルボニルである]から選択される1つの反応を含む方法。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項19の方法により製造される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防の方法であって、有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 本明細書に前記の発明。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013504533A (ja) * | 2009-09-11 | 2013-02-07 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 糖尿病の処置に有用なhslインヒビター |
JP2013523859A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Hsl阻害剤としてのアザ環式スピロ誘導体 |
JP2014508179A (ja) * | 2011-03-17 | 2014-04-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なアザスピロデカノン化合物 |
JP2014508178A (ja) * | 2011-03-16 | 2014-04-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 糖尿病治療のためのhsl阻害剤としてのsec−ヒドロキシシクロヘキシル誘導体 |
JP2014509620A (ja) * | 2011-03-25 | 2014-04-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Hsl阻害剤としての新規なアザスピロデカノン化合物 |
JP2019527233A (ja) * | 2016-08-01 | 2019-09-26 | アプティニックス インコーポレイテッド | スピロ−ラクタムnmda受容体修飾因子及びその使用 |
JP2020532592A (ja) * | 2017-09-05 | 2020-11-12 | ブラックソーン セラピューティクス インコーポレイテッド | バソプレシン受容体アンタゴニストならびにそれに関連する生成物および方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011009059A2 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method of treating or preventing cancer |
GB201007789D0 (en) * | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel Compound |
GB201007791D0 (en) * | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US8552024B2 (en) * | 2010-08-13 | 2013-10-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Azacyclic compounds |
US8497288B2 (en) * | 2011-05-09 | 2013-07-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hexahydropyrroloimidazolone compounds |
KR20150067184A (ko) * | 2012-10-11 | 2015-06-17 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Gpr120 효능제로서 유용한 치환된 스피로피페리디닐 화합물 |
CN103408573B (zh) * | 2013-07-12 | 2015-12-23 | 上海工程技术大学 | 硼酸衍生物及其制备方法和应用 |
SG10201910670RA (en) | 2015-03-31 | 2020-01-30 | Enanta Pharm Inc | Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
WO2017189651A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
US10080741B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US10080743B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US10149835B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-11 | Elmore Patent Law Group, P.C. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
WO2017201152A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
US10144729B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof |
EP3490974B1 (en) | 2016-08-01 | 2023-12-06 | Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
PE20190501A1 (es) | 2016-08-01 | 2019-04-10 | Aptinyx Inc | Moduladores nmda espiro-lactam y metodos de uso de los mismos |
CA3039124A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
WO2018081285A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
WO2019118571A1 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
PE20210455A1 (es) | 2018-01-31 | 2021-03-08 | Aptinyx Inc | Moduladores del receptor nmda espiro-lactama y usos de los mismos |
WO2019160813A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
CN109503578A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-03-22 | 上海合全药物研发有限公司 | 1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法 |
EP3949708A4 (en) | 2019-03-29 | 2022-12-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND AND HARMFUL ARTHROPOD CONTROL COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
US11555032B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-01-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004035550A1 (de) * | 2002-10-12 | 2004-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue bicyclische inhibitoren der hormon sensitiven lipase |
WO2005084667A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
WO2006040329A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Novo Nordisk A/S | 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
WO2006053024A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
WO2007067504A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Incyte Corporation | Lactam compounds and methods of using the same |
US20070208001A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
-
2010
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2011
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004035550A1 (de) * | 2002-10-12 | 2004-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue bicyclische inhibitoren der hormon sensitiven lipase |
WO2005084667A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
WO2006040329A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Novo Nordisk A/S | 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
WO2006053024A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
WO2007067504A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Incyte Corporation | Lactam compounds and methods of using the same |
US20070208001A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013504533A (ja) * | 2009-09-11 | 2013-02-07 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 糖尿病の処置に有用なhslインヒビター |
JP2013523859A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Hsl阻害剤としてのアザ環式スピロ誘導体 |
JP2014508178A (ja) * | 2011-03-16 | 2014-04-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 糖尿病治療のためのhsl阻害剤としてのsec−ヒドロキシシクロヘキシル誘導体 |
JP2014508179A (ja) * | 2011-03-17 | 2014-04-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なアザスピロデカノン化合物 |
JP2014509620A (ja) * | 2011-03-25 | 2014-04-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Hsl阻害剤としての新規なアザスピロデカノン化合物 |
JP2019527233A (ja) * | 2016-08-01 | 2019-09-26 | アプティニックス インコーポレイテッド | スピロ−ラクタムnmda受容体修飾因子及びその使用 |
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