CN102421777A - 作为hsl抑制剂的氮杂环螺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其药用盐可以以药物组合物的形式使用，其中，n、m、A、R1和R2具有权利要求1中所给出的含义。这些化合物可用作用于治疗糖尿病、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的HSL抑制剂。

Description

作为HSL抑制剂的氮杂环螺衍生物
本发明涉及可用作HSL抑制剂的新型氮杂环衍生物。
本发明具体地涉及式(I)化合物
Figure BDA0000107234160000011
其中
m是1或2；
n是0，1或2，其中如果n是0则m是1；
A是-S(O)2-或羰基；
R1是烷基，氨基烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代烷基环烷基，羟基环烷基烷基，(环烷基)(羟基)烷基，(环烷基)(烷氧基)烷基，烷氧基环烷基烷基，羟基环烷基，环烷氧基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，苄氧基烷基，苯氧基烷基，二氢-呋喃亚基甲基，四氢-呋喃基甲基，二氢-异吲哚基，二氢-喹啉基，-NR4R5，氮杂环庚烷基(azepanyl)，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，异
Figure BDA0000107234160000012
唑基，
Figure BDA0000107234160000013
唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，吡嗪基，吡嗪基烷基，嘧啶基，嘧啶基烷基，苯基，苯基烷基，取代的哌啶基，取代的吡咯烷基，取代的吡唑基，取代的咪唑基，取代的异
Figure BDA0000107234160000014
唑基，取代的
Figure BDA0000107234160000015
唑基，取代的噻吩基，取代的噻唑基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的哌啶基，取代的吡咯烷基，取代的吡唑基，取代的咪唑基，取代的异
Figure BDA0000107234160000016
唑基，取代的
Figure BDA0000107234160000017
唑基，取代的噻吩基，取代的噻唑基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的苯基和取代的苯基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，苯氧基，烷基苯氧基，烷基磺酰基，氧代吡咯烷基，烷氧基羰基，苄氧基和-NR6R7；
R2是咪唑基，咪唑基烷基，苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，烷基吲唑基，烷基苯并噻唑基，二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，嘧啶基，嘧啶基烷基，吡嗪基，吡嗪基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基或取代的吡嗪基烷基，其中取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基和取代的吡嗪基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氧基，烷硫基，环烷基磺酰基氧基，环烷氧基，烯基，环烷基烷氧基，烷氧基烷氧基，四氢呋喃基氧基，吡啶基氧基，烷氧基羰基烷基，氰基烷基，烷基二唑基烷基，卤代烷基
Figure BDA0000107234160000022
二唑基烷基，烷氧基烯基，环烷基烯基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基，卤代烷基羟基烷基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基氧杂环丁烷基(oxetanyl)，氟代氧杂环丁烷基和羟基环烷基；
R4和R5中的一个是氢或烷基并且另一个是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，环烷基，苯基，烷基苯基，卤代烷氧基苯基，苯基烷基，卤代苯基，卤代苯基烷基，卤代烷基苯基或吡啶基烷基；
R6和R7中的一个是氢，烷基，环烷基或羟基烷基并且另一个是氢，烷基，环烷基或羟基烷基；或者其药用盐。
白色脂肪组织(WAT)的主要生理学作用是在其它组织需要时供应能量。在哺乳动物中，白色脂肪组织是主要的能量贮藏库，在能量过剩时将积累的能量以三酰甘油(TAG)的形式储存(Wang M.等，Chem.Biol.，2006，13，1019-10271；Gregoire F.M.等，Physiol.Rev.，1998，78，783-809)。然而，与TAG合成不同，(所述TAG合成还在肝中高水平地发生用于极低密度脂蛋白(VLDL)生成)，用于提供脂肪酸作为其它器官使用的能源的酯类分解是只有脂肪细胞才有的。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放以有序并且受控的方式进行(Unger R.H，Annu.Rev.Med.2002，53，319-336；DuncanR.E.等，2007，Annu Rev Nutr，27，79-101；Jaworski K.等，2007，Am JPhysiol Gastrointest Liver Physiol，293，G1-4)，其由儿茶酚胺刺激并且由激素类如胰岛素，胰高血糖素和肾上腺素调节。
据信在WAT中对于甘油三酯的激素调节水解起作用的最重要的酶是激素敏感的脂肪酶(HSL)。该酶也存在于肝、骨骼肌、胰和肾上腺中。在基础状态下，其对其底物具有最小的活性。通过激素类刺激脂肪细胞激活化蛋白激酶A，从而导致HSL和脂滴包被蛋白即围脂滴蛋白的磷酸化。围脂滴蛋白的磷酸化导致其从脂滴中脱除，以及磷酸化的HSL从细胞液迁移到脂滴中，在那里，其催化甘油三酯的水解(Wang M.等，Chem.Biol.，2006，13，1019-10271)。
导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍，与肥胖症和包括2型糖尿病发展的并发症有关(Unger R.H，Annu.Rev.Med.2002，53，319-336)。肥胖或抗胰岛素的受检者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白(Large，V.等.，1998，J.Lipid.Res.39，1688-1695)并表现出提高的酯解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的酯解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸血浆水平，其进一步加剧了抗胰岛素性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。甘油三酯的异常沉积产生病理学影响，如肝中葡萄糖生成增加，由胰分泌的胰岛素减少，以及骨骼肌肉中葡萄糖摄取和脂肪酸氧化减少。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的抗胰岛素性恶化。通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化和改善的β-细胞功能。
由于HSL是主要的激素调节脂肪酶，已知的是在抗胰岛素状态下，胰岛素抑制脂解的能力降低，并且促使增加的FFA，即脂毒性。这些脂肪酸聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的VLDL中。还有脂类在肝中的累积，导致脂肪肝表现型。脂解在糖尿病和肥胖症中增加而促使此表现型。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制供应到肝中用于TAG合成的FFA。因此，HSL抑制剂可能具有治疗NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和NASH(非酒精性脂肪肝炎)的有益效果(Jeffry R.Lewis等，Dig Dis Sci 2010，55：560-578)。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物、中间体、药物组合物、含有所述化合物的药物、它们的药用盐或酯的方法，所述化合物、盐或酯用于疾病的治疗或预防的用途，尤其是在糖尿病、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的治疗和预防中的用途以及所述化合物、盐或酯用于制备治疗或预防糖尿病、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症用药物的用途。
在本发明的说明书中，术语″烷基″，单独或组合地，表示具有1到8个碳原子、优选具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有1到4个碳原子的烷基。直链和支链的C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基和异构的戊基，并且特别优选甲基、异丙基和叔丁基。
术语″环烷基″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基。
术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有先前给出的含义。实例为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和异丙氧基。特别优选的烷氧基是异丙氧基。
术语“羟基烷基”，单独或组合地，表示如前定义的烷基，其中一个或多个氢原子被羟基代替。羟基烷基的实例为羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基和二羟基丙基。
术语″卤素″和“卤代”，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘并且优选氟或氯。
术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
术语″羟基″，单独或组合地，表示-OH基团。
术语”磺酰基”，单独或组合地，表示-S(O)2-基团。
术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或者两个氮取代基一起形成环，如例如-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语环烷氧基，单独或组合地，表示式环烷基-O-的基团，其中术语″环烷基″具有先前给出的含义。实例为环戊基氧基。
术语“羟基环烷基”，单独或组合地，表示如前定义的环烷基，其中一个或多个氢原子被羟基代替。实例为1-羟基环戊基。
术语“烷氧基环烷基”，单独或组合地，表示如前定义的环烷基，其中一个或多个氢原子被烷氧基代替。实例为1-烷氧基环戊基。
术语“(环烷基)(羟基)烷基”，单独或组合地，表示如前定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被″环烷基″代替并且其中烷基的一个或多个氢原子被″羟基″代替，其中术语″环烷基″和″羟基″具有先前给出的含义。(环烷基)(羟基)烷基的实例为2-环丙基-2-羟基乙基。
术语“(环烷基)(烷氧基)烷基”，单独或组合地，表示如前定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被环烷基代替，并且其中烷基的一个或多个氢原子被烷氧基代替，其中术语″环烷基″和″烷氧基″具有先前给出的含义。(环烷基)(烷氧基)烷基的实例为2-环丙基-2-甲氧基乙基。
术语″烯基″，单独或组合地，表示如前定义的烷基，其中一个或多个碳-碳单键被碳-碳双键代替。烯基的实例是乙烯基，正丙烯基，异丙烯基，正丁烯基或异丁烯基。优选的烯基是乙烯基和正丙烯基。
术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。特别优选的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐，甲磺酸盐和柠檬酸盐。
式(I)化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式(I)化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语药用盐还包括生理学上可接受的溶剂化物。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都属于本发明的范围内。优选的式(I)化合物药用酯是甲酯和乙酯。
式I化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
优选式(I)化合物及其药用盐和酯。
优选式(I)化合物和其药用盐，特别是式(I)化合物。
还优选式(I)化合物，其中
m是1或2；
n是0，1或2，其中如果n是0则m是1；
A是-S(O)2-或羰基；
R1是烷基，氨基烷基，烷基氨基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，
Figure BDA0000107234160000071
唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，吡嗪基，苯基，苯基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，苯氧基和烷基苯氧基；
R2是苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基或取代的吡唑基烷基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基和取代的吡唑基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰基氧基；
或其药用盐。
进一步优选的是式(I)化合物，其中R1是烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，吗啉基，哌啶基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基和卤代烷氧基。还进一步优选的是式(I)化合物，其中R1是氨基烷基，烷基氨基，吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，
Figure BDA0000107234160000072
唑基，噻吩基，噻唑基(thyazolyl)，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，吡嗪基，苯基烷基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，苯氧基和烷基苯氧基。更优选的是式(I)化合物，其中R1是烷基，环烷基烷基，卤代烷基，吗啉基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被1至3个取代基，优选1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基和卤代烷氧基。特别优选的是那些式(I)化合物，其中R1是烷基，环烷基烷基，卤代烷基或吗啉基。还特别优选的是那些式(I)化合物，其中R1是苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被1至3个取代基，优选1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基和卤代烷氧基。更加优选的是式(I)化合物，其中R1是苯基。进一步更优选的是那些式(I)化合物，其中R1是氯苯基。
还进一步优选的是那些式(I)化合物，其中R1是烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代烷基环烷基，羟基环烷基烷基，(环烷基)(羟基)烷基，(环烷基)(烷氧基)烷基，烷氧基环烷基烷基，羟基环烷基，环烷氧基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，苄氧基烷基，苯氧基烷基，二氢-呋喃亚基甲基，四氢-呋喃基甲基，二氢-异吲哚基，二氢-喹啉基，-NR4R5，氮杂环庚烷基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，噻吩基，吡啶基，烷氧基吡啶基，嘧啶基，苯基，苯基烷基，取代的哌啶基，取代的吡咯烷基，取代的吡唑基，取代的咪唑基，取代的异
Figure BDA0000107234160000081
唑基，取代的噻吩基，取代的噻唑基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的哌啶基，取代的吡咯烷基，取代的吡唑基，取代的咪唑基，取代的异
Figure BDA0000107234160000082
唑基，取代的噻吩基，取代的噻唑基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基，取代的苯基和取代的苯基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，卤代烷氧基，烷基磺酰基，氧代吡咯烷基，烷氧基羰基，苄氧基和-NR6R7。
还特别优选的是那些式(I)化合物，其中R1是烷基，苯基，取代的吡唑基，取代的异唑基，取代的吡啶基或取代的苯基，其中取代的吡唑基，取代的异
Figure BDA0000107234160000084
唑基，取代的吡啶基和取代的苯基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基和卤代烷氧基。
还更加优选的是式(I)化合物，其中R1是甲基丙基，二甲基丙基，苯基，三氟甲氧基苯基，三氟甲基苯基，二甲基异
Figure BDA0000107234160000085
唑基，氯苯基，甲基吡唑基，氯吡啶基或羟基吡啶基。
还优选的是式(I)化合物，其中n是1或2。特别优选的是那些，其中n是1。
优选的是式(I)化合物，其中m是2。特别优选的是式(I)化合物，其中m是1。
优选的是式(I)化合物，其中A是-S(O)2-。
本发明另一个优选的实施方案是根据式(I)的化合物，其中R2是苯基，吡啶基，哒嗪基，吡唑基，取代的苯基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基或取代的吡唑基，其中取代的苯基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基和取代的吡唑基被1至3个取代基，优选1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基和羟基烷基。
本发明还优选的实施方案是那些式(I)化合物，其中R2是苯基烷基，烷基吲唑基，烷基苯并噻唑基，二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基或取代的嘧啶基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基和取代的嘧啶基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氧基，烷硫基，环烷基磺酰基氧基，环烷氧基，烯基，环烷基烷氧基，烷氧基烷氧基，四氢呋喃基氧基，吡啶基氧基，烷氧基羰基烷基，氰基烷基，烷基
Figure BDA0000107234160000091
二唑基烷基，卤代烷基
Figure BDA0000107234160000092
二唑基烷基，烷氧基烯基，环烷基烯基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基，卤代烷基羟基烷基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基氧杂环丁烷基，氟代氧杂环丁烷基和羟基环烷基。
本发明还优选的实施方案是那些式(I)化合物，其中R2是苯基烷基，烷基吲唑基，烷基苯并噻唑基，二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基或取代的嘧啶基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基和取代的嘧啶基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氧基，烷硫基，环烷基磺酰基氧基，环烷氧基，烯基，环烷基烷氧基，烷氧基烷氧基，四氢呋喃基氧基，吡啶基氧基，烷氧基羰基烷基，氰基烷基，烷基
Figure BDA0000107234160000101
二唑基烷基，卤代烷基二唑基烷基，烷氧基烯基，环烷基烯基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基，卤代烷基羟基烷基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基氧杂环丁烷基，氟代氧杂环丁烷基和羟基环烷基。
特别优选的是根据式(I)的化合物，其中R2是苯基，吡啶基，哒嗪基，取代的苯基，取代的吡啶基或取代的哒嗪基，其中取代的苯基，取代的吡啶基和取代的哒嗪基被1至3个取代基，优选1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷氧基和烷氧基。更优选的是根据式(I)的化合物，其中R2是被1至3个取代基，优选1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：烷基，卤代烷氧基和烷氧基。进一步优选的是根据式(I)的化合物，其中R2选自乙基苯基，叔丁基苯基，异丙基氧基苯基，三氟甲氧基苯基，2，2，2-三氟乙氧基苯基，2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基苯基和2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙氧基苯基。
还特别优选的是那些式(I)化合物，其中R2是取代的苯基或取代的吡啶基(pydridinyl)，其中取代的苯基和取代的吡啶基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，卤代烷氧基，烷氧基，卤代烷基羟基烷基和羟基环烷基。
还更优选的是那些式(I)化合物，其中R2选自乙基苯基，叔丁基苯基，异丙基氧基苯基，环丙基苯基，2，2，2-三氟乙基苯基，2，2，2-三氟-1-羟基乙基苯基，(1-羟基环丁基)苯基，三氟甲氧基苯基，2，2，2-三氟乙氧基苯基，2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基苯基，2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙氧基苯基和2，2，2-三氟乙氧基吡啶基。
进一步更优选的是那些式(I)化合物，其中R2选自乙基苯基，异丙基氧基苯基，环丙基苯基，2，2，2-三氟乙基苯基，2，2，2-三氟-1-羟基乙基苯基，(1-羟基环丁基)苯基，三氟甲氧基苯基，2，2，2-三氟乙氧基苯基，2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基苯基和2，2，2-三氟乙氧基吡啶基。
本发明另外优选的实施方案是根据式(I)的化合物，其中如果R4和R5之一是氢并且另一个是烷基或环烷基，则-NR4R5是″烷基氨基″，其中″氨基″表示如上定义的仲氨基。优选的是根据式(I)的化合物，其中-NR4R5是乙基氨基，正丙基氨基或异丙基氨基。
还优选的是根据式(I)的化合物，其中如果R4和R5之一是烷基并且另一个是烷基或环烷基，则-NR4R5是″烷基氨基″，其中″氨基″表示如上定义的叔氨基。优选的是根据式(I)的化合物，其中-NR4R5是甲基-丙基氨基，二乙基氨基，乙基-丙基氨基，丁基-甲基氨基，异丁基-甲基氨基，丁基-乙基氨基，乙基-异丙基氨基，甲基-戊基氨基，环己基-甲基氨基或环己基-乙基氨基。
优选的式(I)化合物的实例选自：
1.8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2.8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
3.8-苯磺酰基-2-(4-叔丁基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
4.(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺(piro)[4.5]癸-1-酮；
5.8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
6.8-苯磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
7.8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8.8-(吗啉-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
9.9-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；
10.8-苯磺酰基-2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
11.8-苯磺酰基-2-(6-氯-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
12.8-苯磺酰基-2-吡啶-3-基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
13.8-(3-环丙基-丙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
14.8-(4，4-二甲基-戊酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
15.2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
16.8-苯磺酰基-2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
17.8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
18.8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
19.8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
20.8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
21.2-(4-乙基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
22.(外消旋)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
23.2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
24.2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
25.(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
26.8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
优选的式(I)化合物的更多实例选自：
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(噻吩-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲硫基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环戊基-乙酰基)-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-苯基甲磺酰基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
甲磺酸4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[1-氧代-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-2-(4-丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-丙基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[1-氧代-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
环丙烷磺酸4-[8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环戊基氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-碘-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
环丙烷磺酸4-[1-氧代-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
2-(4-丁氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-丁氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙烯基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丁基甲磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丁基甲磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基甲氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丙烷磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丙烷磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异唑-4-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丙烷磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-碘-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160000171
唑-4-磺酰基)-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160000172
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二氯-1-甲基-环丙烷羰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二氯-1-甲基-环丙烷羰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环戊基氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环戊基甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙酸乙酯；
{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000107234160000181
二唑-3-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000107234160000182
二唑-2-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]二唑-2-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(新戊基磺酰基)-2-(4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-羟基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-((E)-2-环丙基-乙烯基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-环丙基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环丙基甲氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯甲酸甲酯；
2-(4-乙酰基-苯基)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
9-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；
9-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙氧基甲基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；
4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-N-异丙基-苯甲酰胺；
4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺；
(外消旋)-8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160000191
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160000201
唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(异丁基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(异丁基磺酰基)-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(环丙基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(环丙基磺酰基)-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2-氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟基丙基)苯基)-8-(3，3-二甲基丁酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)2-(4-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(异丁基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(3，3-二甲基丁酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡咯烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(5-甲基-异
Figure BDA0000107234160000211
唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160000212
唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环丙基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苄氧基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(4-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(4-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡啶-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(嘧啶-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡啶-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环丙基-2-羟基-乙磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环丙基-2-甲氧基-乙磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-羟基-环戊基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲氧基-环戊基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[二氢-呋喃-(2Z)-亚基甲磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3-羟基-3-甲基-戊酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环丁基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-异丙氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-叔丁氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-羟基-环丙烷羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苄氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苯氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苯基-丙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苯基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-噻唑-4-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环戊基氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(3-羟基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(5-甲基-异唑-3-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3-异丙基-异
Figure BDA0000107234160000242
唑-5-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
3-甲基-2-[1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰基]-苯甲酸甲酯；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-苯乙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺(piro)[4.5]癸-1-酮；
2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-苯基-丁基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-乙基-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丙基酰胺；
2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-丙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-丙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丙基酰胺；
2-(4-乙基-苯基)-8-(哌啶-1-羰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(哌啶-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吗啉-4-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸4-氟-苄基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸4-氟-苄基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-氯-苄基酰胺；
2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苯乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苯乙基-酰胺；
8-(吡咯烷-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二乙基酰胺；
8-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-丙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丁基-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丁基-甲基-酰胺；
8-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-戊基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-苯基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸环己基-甲基-酰胺；
8-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄基-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-苯基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3-氟-苯基)-甲基-酰胺；
8-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸异丙基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸.苯基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸苄基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸(2-苯基-丙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸乙基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸二乙基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸异丁基-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸甲基-苯基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸苄基-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸甲基-苯乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-氯-苯基)-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丁基-乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-异丙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸环己基-乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-(2-氟-苄基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-间-甲苯基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄基-乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
8-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丁基-甲基-酰胺；和
2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丁基-甲基-酰胺。
特别优选的式(I)化合物的实例选自：
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(4-叔丁基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吗啉-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(6-氯-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-吡啶-3-基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
进一步特别优选的式(I)化合物的实例选自：
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(4-叔丁基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
8-苯磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
同样进一步优选的式(I)化合物的实例选自：
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160000301
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异唑-4-磺酰基)-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
制备式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和标志具有上面给出的含义。
式(I)化合物可以如方案1中所概述的通过将式(II)化合物与通式(III)的胺和二甲基氯化铝在溶剂如甲苯中在回流温度加热而容易地获得。备选地，可以使用二
Figure BDA0000107234160000311
烷作为溶剂而三甲基铝作为有机金属试剂。此转化使得形成通式(I)的螺环内酰胺(方案1)。
方案1
Figure BDA0000107234160000312
烷基是例如甲基或乙基
备选地，通式(I)的化合物的合成可以在根据方案2的逐步过程中实现，其中式(II)的化合物首先在标准条件下通过如下方法水解：用碱水溶液如3M NaOH在溶剂如甲醇或乙醇中在RT或回流温度处理以给出相应的酸(IV)。这些然后可以与式(III)的胺在以下条件下缩合以给出式(V)的酰胺，使用标准缩合试剂如EDC、BOP、TPTU或CDMT，在碱如三乙胺、N-甲基-吗啉或许尼希(Hunig)碱的存在下，在溶剂如乙腈、THF或DMF中，在RT或升高的温度。备选地，式(IV)的酸可以首先用例如草酰氯在二氯甲烷和作为碱的三乙胺中，或者用亚硫酰氯，转化为相应的酰基氯，然后与式(III)的胺反应以给出式(V)的酰胺。然后如上已经描述的用二甲基氯化铝在甲苯中在回流温度，或者备选地，在作为溶剂的二
Figure BDA0000107234160000321
烷中或者用三甲基铝作为有机金属试剂进行环形成反应。
方案2
Figure BDA0000107234160000322
进一步备选的合成式(I)化合物的方法略述在方案3中。
因此，使用保护基例如与螺环化反应条件相容的苄基从适当保护的式(IIa)化合物开始，随后使用二甲基氯化铝在甲苯中在回流温度将这些转化为式(Ia)的螺环内酰胺。然后可以通过标准条件例如氢化将保护基移除以给出式(Ib)的化合物。然后与相应的其中A＝S(O)2的式(VII)的磺酰氯或氨磺酰氯，在标准条件下，在THF、二氯甲烷、DMF等中在碱如DMAP或三乙胺的存在下，或在吡啶中进行缩合而产生式(I)化合物。其中A是羰基的式(I)化合物，可以随后由式(Ib)化合物和相应的其中A是羰基的式(VII)的酰基氯、氨基甲酰氯制备，该反应在标准条件下，在例如作为溶剂的二氯甲烷或THF中并且在碱如三乙胺或DMAP的存在下或在吡啶中进行。其中A是羰基并且R1是烷基氨基的式(I)化合物，可以由式(Ib)化合物以及由相应的其中R3是烷基的式(VIII)的异氰酸酯制备。式(IX)的羧酸可以与适当的缩合试剂如EDC、BOP等，在溶剂如THF、乙腈和碱例如许尼希碱或三乙胺或DMAP中一起用于反应，以给出其中A是羰基的通式(I)的化合物。
备选地，式(I)化合物，其中A是羰基，R1是-NR4R5并且R4是氢，还可以由式(Ib)化合物以及由其中R3是R5的相应的式(VIII)的异氰酸酯制备。
备选地，式(I)化合物，其中A＝S(O)2并且R1是-NR4R5，可以通过下列方法由(Ib)逐步制备：首先通过例如使用硫酰氯在溶剂如氯仿中并且使用三乙胺作为碱进行处理而将(Ib)转化为相应的磺酰氯中间体，接着通过与式R4R5NH的化合物在溶剂如CH2Cl2中在RT或在升高的温度反应以给出化合物(I)，其中R1是-NR4R5。
备选地，式(I)化合物，其中A是羰基并且R1是-NR4R5，可以通过下列方法制备：由(Ib)开始，首先通过与例如双光气在溶剂如CH2Cl2中、在RT或在升高的温度反应而将其转化为相应的羰基氯化物中间体，然后与式R4R5NH化合物反应以给出其中R1是-NR4R5的式(I)化合物。
方案3
Figure BDA0000107234160000341
合成式(I)化合物的另一个备选方案略述在以下方案3.1中。从而，式(I)化合物可以由式(Ic)化合物，通过利用与适当官能化的式R2-X化合物的铜催化的偶联反应而以Buchwald型反应方式(关于普通方法学：Buchwald等.JACS，2002，124，p7421)制备。从而，通过通式(Ic)化合物与式R2-X化合物(其中X是卤素，例如碘或溴)在CuI的存在下，并且使用例如N，N’-二甲基乙二胺作为配体且K3PO4作为碱，在溶剂如DMF中在升高的温度反应，获得了通式(I)的化合物。备选地，该转化可以通过以下方法完成：由相应的芳基和杂芳基卤化物，使用例如作为催化剂的乙酸钯(II)，DPPF，作为配体的双(二苯基膦基)-二茂铁，作为碱的叔丁醇钠，并且在溶剂如甲苯中且在升高的温度进行钯催化的偶联以给出式(I)化合物。(关于普通方法学：W.Shahespeare，Tetrahedron Lett.，40，1999，p2035)。
方案3.1
Figure BDA0000107234160000351
在方案1至3中使用的起始材料可以由商品化合物或者文献中描述的化合物应用本领域已知的以及方案4中略述的一般反应程序制备。
在方案3.1中使用的起始材料可以由商品化合物或者文献中描述的化合物应用本领域已知的以及方案4中略述的一般反应程序制备。
因此，使式(VI)化合物在相应的式(VII)(其中A＝S(O)2)的磺酰氯或氨磺酰氯的存在下，在标准条件下，在THF、二氯甲烷、DMF等中在碱如DMAP或三乙胺的存在下，或在吡啶中反应以产生式(IV)化合物。其中A是羰基的式(IV)化合物随后可以由式(VI)化合物和相应的其中A是羰基的式(VII)的酰基氯、氨基甲酰氯，在标准条件下，在例如作为溶剂的二氯甲烷或THF和作为碱的三乙胺或DMAP中或者在吡啶中制备。其中A是羰基并且R1是烷基氨基的式(IV)化合物，可以随后由式(VI)化合物以及由相应的其中R3是烷基的式(VIII)的异氰酸酯在下列条件下制备：在THF或DMF中在碱如许尼希碱的存在下或没有碱的情况下，在RT或升高的温度。式(IX)羧酸可以在下列条件下与适当的缩合试剂如EDC、BOP或TPTU等一起用于反应，以给出相应的其中A是羰基的通式(IV)的化合物：在溶剂如THF、乙腈或DMF和碱如许尼希碱或三乙胺或DMAP中。
备选地，R1是-NR4R5并且R4是氢的式(IV)化合物，还可以由式(VI)化合物以及由相应的其中R3是R5的式(VIII)的异氰酸酯在下列条件下制备：在THF或DMF中在碱如许尼希碱的存在下或没有碱的情况下，在RT或升高的温度。
式(IV)化合物可以随后用碱如LDA在低温在溶剂如THF中处理，接着加入例如1-溴-2-甲氧基-乙烷或1-溴-3-甲氧基丙烷以给出式(II)化合物，随后将该式(II)化合物如上所述转化为式(I)化合物。其中保护基为例如苄基的受保护的中间体(VIa)是可商购的、文献中已知的或者可以应用本领域本来已知反应顺序由式(VI)化合物通过烷基化或还原胺化反应而制备。
备选地，通式(II)(方案4)和(IIa)(方案3)的化合物还可以由具有保护基如苄基或Boc的化合物(VIa)，通过改变方案4中所述的反应顺序而制备：首先用例如1-溴-2-甲氧基-乙烷或1-溴-3-甲氧基丙烷烷基化(VIa)，产生方案3的(IIa)化合物。然后这可以接着进行去保护(例如在Boc作为保护基的情况中用三氟乙酸在RT进行处理，或者对于苄基作为保护基的情况进行氢化)；接着进行与化合物(VII)、(VIII)或(IX)或者上述变体反应的后续官能化步骤，以给出通式(II)化合物。
方案4
Figure BDA0000107234160000371
合成方案3.1的式(Ic)化合物的所需起始材料是商品、文献中已知的或如方案5中所述制备的。
因此，使用碱如LDA，在溶剂如THF中，在低温如-5℃，用相应的卤代烷基腈将化合物(VIa)烷基化而产生式(X)化合物。随后移除保护基(在Boc保护的情况下通过用三氟乙酸在二氯甲烷中进行处理)产生通式(XI)的化合物，随后如以上方案中所详述将通式(XI)的化合物进一步转化为式(XII)化合物。式(XII)化合物可以随后在例如Pt上，在MeOH/AcOH的溶剂混合物中，在RT以及在常压进行氢化以给出式(XIII)化合物，随后可以将式(XIII)化合物通过与二甲基氯化铝一起在溶剂如甲苯中在回流温度加热进行闭环，给出通式(Ic)的化合物。备选地，在螺环内酰胺形成步骤中可以使用二
Figure BDA0000107234160000381
烷作为溶剂并且使用三甲基铝作为有机金属试剂。
制备式(1c)化合物的一个备选方法由如上所述将化合物(Id)官能化以给出式(Ic)化合物组成。
方案5
Figure BDA0000107234160000382
方案6中略述了制备式(Ib)化合物的一个备选方法。因此，使化合物(Id)与式R2-X化合物反应(以如上详述并且略述在方案3.1中的铜或钯催化的偶联反应方式)给出式(Ib)化合物，随后可以如上所述将式(Ib)化合物转化为式(I)化合物。
方案6
用于制备式(I)化合物的优选方法
Figure BDA0000107234160000392
包括选自下列的一个反应：
a)式(II)化合物在下列条件下的反应：在式(III)化合物和式Al(烷基)3或Al(烷基)2X的有机铝试剂优选二甲基氯化铝或三甲基铝的存在下，在溶剂优选甲苯中，优选在甲苯的回流温度，其中n，m，A，R1，R2和烷基如上定义并且X是卤素，优选氯；
Figure BDA0000107234160000393
b)式(V)化合物在下列条件下的反应：在式Al(烷基)3或Al(烷基)2X的有机铝试剂优选二甲基氯化铝或三甲基铝的存在下，在溶剂优选甲苯中，优选在甲苯的回流温度，其中n，m，A，R1，R2和烷基如上定义并且X是卤素，优选氯；
Figure BDA0000107234160000401
c)式(Ib)化合物在下列条件下的反应：在式(VII)化合物和碱优选三乙胺或DMAP的存在下，在溶剂优选二氯甲烷或吡啶中，其中A，R1，R2，n，m如上定义并且X是卤素，优选氯；
Figure BDA0000107234160000402
d)式(Ib)化合物在下列条件下的反应：在式(VIII)化合物和碱优选许尼希碱的存在下，在溶剂优选THF或DMF中，在RT至160℃的温度，其中R2，n，m如上定义并且A是羰基，R3是烷基且R1是烷基氨基；
Figure BDA0000107234160000403
和
e)式(Ib)化合物在下列条件下的反应：在式(IX)化合物和缩合试剂优选EDC或BOP、以及碱优选DMAP或三乙胺的存在下，在溶剂优选THF或乙腈中，其中n，m，R1和R2如上定义并且A是羰基。
Figure BDA0000107234160000404
用于制备式(I)化合物的另外优选的反应
Figure BDA0000107234160000411
包括选自下列各项的一个反应：
a)式(II)化合物在下列条件下的反应：在式(III)化合物和式Al(烷基)3或Al(烷基)2X的有机铝试剂优选二甲基氯化铝或三甲基铝的存在下，在溶剂优选甲苯中，优选在甲苯的回流温度，其中n，m，A，R1，R2和烷基如上定义并且X是卤素，优选氯；
b)式(V)化合物在下列条件下的反应：在式Al(烷基)3或Al(烷基)2X的有机铝试剂优选二甲基氯化铝或三甲基铝的存在下，在溶剂优选甲苯中，优选在甲苯的回流温度，其中n，m，A，R1，R2和烷基如上定义并且X是卤素，优选氯；
Figure BDA0000107234160000413
c)式(Ib)化合物在下列条件下的反应：在式(VII)化合物和碱优选三乙胺或DMAP的存在下，在溶剂优选二氯甲烷或吡啶中，其中A，R1，R2，n，m如上定义并且X是卤素，优选氯；
d)式(Ib)化合物在下列条件下的反应：在式(VIII)化合物和碱优选许尼希碱的存在下，在溶剂优选THF或DMF中，在RT至160℃的温度，其中R2，n，m如上定义并且A是羰基，R3是烷基和R1是烷基氨基；
Figure BDA0000107234160000421
e)式(Ib)化合物在下列条件下的反应：在式(IX)化合物和缩合试剂优选EDC或BOP，以及碱优选DMAP或三乙胺的存在下，在溶剂优选THF或乙腈中，其中n，m，R1和R2如上定义并且A是羰基；
Figure BDA0000107234160000422
和
f)式(Ic)化合物在下列条件下的反应：在式(X)化合物，催化剂优选CuI或乙酸钯(II)，配体优选N，N′-二甲基乙二胺或双(二苯基膦基)-二茂铁，和碱优选K3PO4或叔丁醇钠的存在下，在溶剂优选DMF或甲苯中，在RT至160℃的温度，其中A，R1，R2，n，m如上定义并且X是卤素，优选溴或碘。
优选的中间体选自：
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺；
4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯胺；
1-(3，3-二甲基-丁酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-(2-甲氧基-乙基)-1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(3-环丙基-丙酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(4，4-二甲基-戊酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
(外消旋)-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺；和
4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺。
还优选的中间体选自：
4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯胺；
6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-吡啶-3-基胺；
(4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸；
(4-{[1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯；
4-氰基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯；
4-氰基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-氰基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-(2-氨基-乙基)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
9-(2-氯-苯磺酰基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十-烷-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异唑-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(异丁基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(环丙基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇；
1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-乙醇；
苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
用作治疗活性物质的上述式(I)化合物是本发明的进一步目的。
也是本发明目的的是用于制备药物的如上所述化合物，所述药物用于治疗或预防与例如酶激素敏感脂肪酶关联的失调而导致的疾病。
同样是本发明目的的是包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
本发明进一步优选的实施方案是如上所述的式(I)化合物用于制备糖尿病、异常脂血症、动脉粥样硬化或肥胖症的治疗或预防用药物的应用。
特别优选的是如上所述根据式(I)的化合物用于制备糖尿病的治疗或预防用药物的应用。
更加优选的是如上所述根据式(I)的化合物用于制备II型糖尿病的治疗或预防用药物的应用。
本发明的进一步优选的目的是用于制备糖尿病，异常脂血症，动脉粥样硬化或肥胖症的治疗或预防用药物的如上所述的式(I)化合物。
特别优选的是用于制备糖尿病的治疗或预防用药物的如上所述根据式(I)的化合物。
更加优选的是用于制备II型糖尿病的治疗或预防用药物的如上所述根据式(I)的化合物。
本发明的进一步目的包括当根据所述方法中的任一个制备时，如上所述根据式(I)的化合物。
也是本发明目的的是用于治疗或预防糖尿病，异常脂血症，动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给予有效量的如上所述的式(I)化合物。
特别优选的是用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给予有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
更加优选的是用于治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给予有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
也是本发明目的的是如上所述式(I)化合物用于制备非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的治疗或预防用药物的应用。
本发明进一步优选的目的是用于制备非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的治疗或预防用药物的如上所述的式(I)化合物。
也是本发明目的的是用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给予有效量的如上所述式(I)化合物。
试验程序
人全长激素敏感脂肪酶-His6的制备
1)克隆：由商品人脑polyA+RNA制备cDNA并且在重叠PCR中用作模板以产生具有3’-His6标记的全长人HSL ORF。将此全长嵌入物克隆到pFast-BAC载体中并且检验若干单个克隆物的DNA序列。来自正确全长克隆具有3’His6标记的DNA用于转化E.coli株DH10BAC。所得杆粒DNA用于产生效价的用于蛋白质产生的杆状病毒原种。编码HSL的序列符合Swissprot条目Q05469，具有额外C-末端His6-标记。
2)蛋白质纯化：培养：5.5L，表达人全长HSL-His6的High 5细胞，48小时，含有25μM E-64。细胞数：1.78 x 1010个细胞/ml，90％存活。将细胞解冻。在冰上，将细胞悬浮在4℃的pH 8.0的含有下列各项的碱性缓冲液中：10％甘油，25mM Tris-Cl，300mM NaCl，10mM咪唑，10mM 2-巯基乙醇，2μg胃蛋白酶抑制剂/ml，2μg亮肽素/ml，2μg抗痛素/ml，最终体积为475ml，具有3.75 x 107个细胞/ml。以3 x 30秒完成卫生处理，添加Lubrol PX直至0.2％的最终浓度，接着4℃搅拌15分钟并且在4℃以25k x g离心60分钟。将可溶性蛋白质与60ml预洗涤且平衡的Ni-NTA琼脂糖(Qiagen 30210)混合，接着在4℃颠倒翻滚45分钟，1000rpm离心5分钟并且使树脂沉降5分钟。移除上清液，将树脂在离心容器中用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。再次进行离心，然后废弃上清液。将树脂倾倒在一次性的过滤器单元(Nalge 450-0080)中的0.8μm膜上，并且用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。然后在4℃将其用30体积的pH 7.5的含有60mM咪唑的碱缓冲液洗涤。将蛋白质用4℃、pH 7.5的5体积的25mM Tris-Cl、300mM NaCl、200mM咪唑、10mM 2-巯基乙醇，通过在4℃颠倒翻滚30分钟洗脱。树脂被捕获在一次性过滤器单元(Millipore SCGP U02RE)的0.2μm膜上并且洗脱物被收集在储器中。使用30k MWCO离心过滤器装置(SartoriusVivascience Vivacell 100，VC1022)将洗脱物浓缩至20ml。然后将其用4℃、pH 7.5的2L的10％甘油、25mM Tris-Cl、300mM NaCl、0.2mMEDTA、0.2mM DTT在4℃渗析过夜。使用0.22μm一次性的过滤器单元(Millipore SCGP00525)过滤蛋白质。利用280＝0.67cm-1mg-1，从280nm的吸光率计算蛋白质浓度。收率为总计235mg。将蛋白质在-80℃储存。人激素-敏感脂肪酶(HSL)酶抑制试验：
使用2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(Aldrich，St.Louis，MO)作为底物通过比色试验测量HSL酶活性。典型地，1.5mM的2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(DMPT)，在100mM MOPS，pH 7.2，0.2mg/ml无脂肪酸BSA中，是通过在4℃超声至均匀的悬浮液来制备。将试验化合物(2mM原液，在DMSO中)连续地在DMSO中稀释3倍。将化合物溶液在含有1.5mMDMPT的溶液中稀释24倍，并且以每一个孔为18ul加入384-孔微量培养板(Corning Costar)中。每一个孔加入12微升的人HSL(15ug/ml)，并且将反应混合物在37℃培育20分钟。加入6微升的在DMSO(加1.2％SDS和0.6％Triton X-100)中的12mM二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，并且将混合物在室温培育15分钟。通过在Envision Reader(PerkinElmer Lifeand Analytical Sciences，Shelton，CT)上读取405nm处的吸光率监控产物的产生。
细胞试验
下列试验用于测量化合物在完整细胞(脂肪细胞)中抑制脂解的作用。
将3T3-L1前成脂肪细胞以20,000个细胞/孔的密度加入96-孔板200ul生长培养基(DMEM/10％小牛血清/1x抗生素-抗真菌剂)中直至汇合。在汇合后48小时，将培养基移除并且用分化培养基(DMEM/10％FBS/1x抗生素-抗真菌剂加上：1uM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)磷酸二酯酶的抑制剂，1uM地塞米松，1uM罗西利宗，10ug/ml胰岛素)将细胞分化为脂肪细胞。将细胞在所述培养基中培育3天，然后将介质换成分化后培养基(DMEM/10％FBS加上：10ug/ml胰岛素)并且将细胞培育另外的3天。然后将培养基换成维持培养基(DMEM/10％FBS)。每3天用维持培养基喂养细胞直至使用。可以在96孔板中的分化开始后第9-14天进行脂解试验。
脂解试验进行如下。将脂肪细胞用200ul Krebs Ringer BicarbonateHepes缓冲液(KRBH)/3％BSA洗涤2次。试验化合物以10mM在DMSO中，并且首先稀释至5mM在DMSO中。然后将它们连续地在DMSO中稀释5倍(5mM至320pM)。然后将每个化合物在KRBH/3％BSA中稀释200倍(最终0.5％DMSO)。最终所得溶液在25uM至1.6pM的范围内。将150ul稀释的化合物加入到每个孔中(一式三份)，并且将细胞在37℃预培育30分钟。将Forskolin(最终50uM)加入孔中，并且将细胞在37℃培育120分钟。将100ul收集到新的96-孔板中用于甘油分析。所产生的甘油的量使用甘油测量试剂盒(Sigma)测定。
Figure BDA0000107234160000481
Figure BDA0000107234160000491
Figure BDA0000107234160000511
Figure BDA0000107234160000521
如上所述的化合物具有低于1000uM的IC50值。特别地，如上所述的化合物具有低于100uM的IC50值。
还特别地，如上所述的化合物具有50uM至0.005uM之间的IC50值，优选化合物具有5uM至0.01uM之间的IC50值，特别优选化合物具有0.5uM至0.01uM之间的IC50值。这些结果已经通过使用上述HSL酶抑制试验(uM意为微摩尔)获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内服：从口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液的形式)，从鼻(例如以鼻喷雾的形式)或从直肠(例如以栓剂的形式)。然而，用药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如注射溶液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅剂处理，用于片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊的制备。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅剂。
合适的用于软明胶胶囊的辅剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于溶液和糖浆剂的制备的辅剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射溶液的辅剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增容剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
根据本发明，式(I)化合物及其药用盐可以用于预防或治疗糖尿病，异常脂血症，动脉粥样硬化和肥胖症。剂量可以在宽的范围内变化，并且将毫无疑问地适合每种特定情况下的个体需求。通常，在口服的情况下，每1kg体重为约0.1mg至20mg、优选每1kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单独剂量，应当是适合的。然而，将清楚的是，当明确指示时可以超过以上给出的上限。
以下通过非限制性的实施例示例本发明。
实施例
实施例1：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160000551
步骤A)：4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在氩气氛下将LDA(2M的在THF/庚烷/乙基苯中的溶液，24.48ml，0.049mol)加入到-5℃的THF(150ml)，然后滴加在THF(100ml)中的哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(6.3g，6ml)并且将混合物在0℃搅拌2小时。然后在0℃加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(6.8g)并且将混合物在RT搅拌过夜。将溶剂蒸发掉，残余物在AcOEt和水之间分配。将层分离，并且将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩以给出作为褐色油的4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(8g)，其基本上是纯的并且在没有进一步纯化的情况下用于下面的步骤中。MS(ESI)：216.3[(M-Boc)H+]。
步骤B)：4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
将4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(8g)溶解在二氯甲烷(40ml)中，在RT在氩气氛下加入三氟乙酸(75.57g，50.72ml)并且将混合物搅拌2小时直至反应完成。将反应混合物用二氯甲烷(500ml)稀释，然后缓慢地加入3M NaOH(220.9ml)。将层分离，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩以给出4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(褐色油)(3.76g)，根据NMR其基本上是纯的，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一反应步骤中。MS(ESI)：216.3(MH+)。
步骤C)：1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在RT将4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.5g)溶解在吡啶(20ml)中，并且加入2-氯苯磺酰氯(0.49g)，并且将混合物在RT搅拌过夜。将吡啶蒸发掉，然后将残留物溶解在AcOEt中并且用0.05M HCl和盐水洗涤。将层分离，将有机层用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残留物在硅胶上进行色谱分离(AcOEt/庚烷，梯度为0至25％)以给出所需的1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.448g)，为浅棕色油。MS(ESI)：390.11(MH+)。
步骤D)：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
在RT在氩气氛下将1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.445g)和4-(三氟甲氧基)苯胺(0.3g)溶解在甲苯(20ml)中，加入在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，3.8ml)并且将混合物回流3小时。随后将其冷却至RT，加入水(1ml)然后将反应混合物搅拌10分钟。将溶剂蒸发掉，将残留物吸附在硅胶上并且通过急骤色谱(AcOEt/庚烷，梯度从0至25％)纯化以给出8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为白色固体。MS(ESI)：489.08(MH+)。
实施例2：8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000561
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.16g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.55ml)，和4-三氟甲氧基苯胺(0.087g)给出所需的8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.11g)，为褐色固体。MS(ESI)：455.2(MH+)。
起始材料1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯的制备：
类似于实施例1步骤C)由苯磺酰氯(0.115g)，4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.14g)制备此材料(0.13g)，为褐色油。MS(ESI)：356.1(MH+)。
实施例3：8-苯磺酰基-2-(4-叔丁基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000571
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.3g)，庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，1.88ml)，和4-叔丁基苯胺(0.51g)给出所需的8-苯磺酰基-2-(4-叔丁基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.19g)，为白色固体。MS(ESI)：427.2(MH+)。
实施例4：(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.15g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.94ml，和4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺(0.104g)以给出所需的(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.1g)，为白色固体。MS(ESI)：483.15(MH+)。
起始材料(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺的制备：i)在RT向在氩气氛下的1-氟-4-硝基-苯(4.24g)和(外消旋)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(4.563g)在乙腈(50ml)中的溶液加入Cs2CO3(13.04g)，并且将混合物回流10h。然后将其用稀释的HCL水溶液酸化并且在AcOEt和水之间分配。将层分离，用Na2SO4干燥然后将溶剂蒸发掉以给出(外消旋)-1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯，为棕色油(6.74g)，将其在没有进一步纯化的情况下进行使用。
ii)将在甲醇(80ml)中的(外消旋)-1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯(6.74g)在下列条件下氢化：在RT，在Pd/C(10％，500mg)上，在大气压下，历时12h。将催化剂过滤掉，并且将滤液在真空中浓缩以给出所需的(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺(5.8g)，为淡黄色油。MS(ESI)：206.1(MH+)。
实施例5：8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000581
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.2g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.94ml)和4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯胺(0.148g)给出所需的8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.17g)，为浅棕色固体。MS(ESI)：497.17(MH+)。
制备起始材料，4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯胺：
i)在冰冷却下向氩气氛下的1-氟-4-硝基-苯(2.82g)和1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇(2.3ml)在DMF(90ml)中的溶液加入NaH(0.914g，55％的在油中的悬浮液)，并且将混合物在RT搅拌3h。然后将其在二乙基醚和水之间分配，将层分离，用Na2SO4干燥并且将溶剂蒸发掉以给出1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯，为棕色油(4.9g)，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。
ii)将在甲醇(30ml)中的1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯(4.9g)在下列条件下氢化：在Pd/C(10％，500mg)上，在RT和大气下，历时12h。将催化剂过滤掉并且将溶剂在真空中移除以给出所需的4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯胺(4.2g)，为棕色油，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。
实施例6：8-苯磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000591
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.2g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.94ml)和4-异丙氧基-苯胺(0.1g)给出所需的8-苯磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.14g)，为黄色固体。MS(ESI)：429.18(MH+)。
实施例7：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000592
步骤A)：1-(3，3-二甲基-丁酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在冰冷却下向在氩气氛下的4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.646g)溶液加入三乙胺(0.668g，0.92ml)和叔丁基乙酰氯(0.44g，0，45ml)，将反应混合物在RT搅拌3h。然后将其在二氯甲烷和1M HCl水溶液之间分配，将层分离并且将水层用2M的KHCO3水溶液洗涤并且用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发掉，将残留物通过急骤色谱(AcOEt/庚烷，梯度从0至50％)纯化以给出1-(3，3-二甲基-丁酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.46g)，为淡黄色固体。MS(ESI)：314(MH+)。
步骤B)：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由1-(3，3-二甲基-丁酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.12g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.87ml)，和4-三氟甲氧基-苯胺(0.083g)给出所需的8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.081g)，为淡黄色固体。MS(ESI)：413.20(MH+)。
实施例8：8-(吗啉-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000601
步骤A)：4-(2-甲氧基-乙基)-1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在RT用DMAP(0.673g)处理在氩气氛下的溶解在二氯甲烷(10ml)中的4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.646g)，将混合物冷却至0℃并且滴加在二氯甲烷(2ml)中的吗啉-4-磺酰氯(0613g)。将混合物在RT搅拌12h然后在二氯甲烷和1M HCl之间分配。将层分离，将有机层用2M的KHCO3水溶液洗涤然后用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发掉，将残留物通过急骤色谱(AcOEt/庚烷，梯度从0至50％)纯化以给出4-(2-甲氧基-乙基)-1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.68g)，为淡黄色固体。MS(ESI)：365.17(MH+)。
步骤B)：8-(吗啉-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由4-(2-甲氧基-乙基)-1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.128g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.78ml，和4-三氟甲氧基-苯胺(0.073g)给出所需的8-(吗啉-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.07g)，为灰白色固体。MS(ESI)：464.14(MH+)。
实施例9：9-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮
步骤A)：4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在-5℃向在氩气氛下预冷却的THF溶液(200ml)加入LDA(在THF/庚烷/乙基苯中的2M溶液，16.24ml)，然后滴加在THF(50ml)中的哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(4.4g，4.2ml)。将混合物在-5℃至0℃之间搅拌3小时，然后在0℃缓慢地加入1-溴-3-甲氧基丙烷(4.97g)。然后将混合物在RT搅拌过夜，将溶剂蒸发掉，将残留物置于AcOEt中并且用水和盐水洗涤。将层分离，将有机层用硫酸钠干燥然后蒸发掉以给出所需的4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯，为浅棕色油(6.058g)油，将其在不进一步纯化的情况下用于下一个反应步骤。
步骤B)：4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在氩气氛下将4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(6g)溶解在二氯甲烷(200ml)中，加入TFA(35.6ml)并且将反应混合物在RT搅拌3小时。将溶剂与大部分的TFA一起蒸发掉，将残留物溶解在二氯甲烷(800ml)中并且在冰冷却下用2M KHCO3处理。将层分离，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以给出3.63g的4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，为浅棕色油，将其在不进一步纯化的情况下用于下一个反应步骤。
步骤C)：1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在氩气氛下将4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.36g)溶解在吡啶(80ml)中，加入苯磺酰氯(2.59g)并且将混合物在RT搅拌过夜。将吡啶蒸发掉，将残留物溶解在AcOEt并且用0,05M HCl和盐水洗涤。将层分离，将有机层用硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空中移除并且将粗制油通过硅胶急骤色谱(AcOEt/庚烷梯度从0至25％)纯化以给出1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4.15g)，为黄色半固体。MS(ESI)：370.16(MH+)。
步骤D)：9-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮
在氩气氛下将1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.3g)溶解在甲苯(10ml)中，加入4-(三氟甲氧基)-苯胺(0.173g)，然后加入在庚烷中的二甲基氯化铝(1.8ml，0.9摩尔)。将混合物回流3小时，加入更多的4-(三氟甲氧基)-苯胺(0.173g)和在庚烷(1.8ml)中的二甲基氯化铝并且继续回流另外的3小时。然后将反应混合物冷却至RT，加入水(1ml)并且将混合物搅拌10分钟。将溶剂蒸发掉，将残留物吸附在硅胶上并且通过急骤色谱(AcOEt/庚烷，梯度从0至25％)纯化以给出所需的9-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮(0.215g)，为白色固体。MS(ESI)：469.13(MH+)
实施例10：8-苯磺酰基-2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.15g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，1.22ml)，和6-(1-甲基乙基-3-吡啶胺(0.075g)给出所需的8-苯磺酰基-2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.086g)，为淡黄色固体。MS(ESI)：414.18(MH+)。
实施例11：8-苯磺酰基-2-(6-氯-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.2g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，1.88ml)，和5-氨基-2-氯-吡啶(0.145g)给出所需的8-苯磺酰基-2-(6-氯-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.012g)，为白色固体。MS(ESI)：406.1(MH+)。
实施例12：8-苯磺酰基-2-吡啶-3-基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000632
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.2g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，1.88ml)，和3-氨基-吡啶(0.069g)给出所需的8-苯磺酰基-2-吡啶-3-基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.055g)，为白色固体。MS(ESI)：372.13(MH+)。
实施例13：8-(3-环丙基-丙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000641
步骤A)：1-(3-环丙基-丙酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在氩气氛下向3-环丙基-丙酸(0.342g)在乙腈(15ml)中的溶液中加入N-乙基二异丙基胺(0.775g，1.03ml)和BOP(1.328g，并且将混合物在RT搅拌50分钟。然后加入4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.646g)并且将混合物在RT搅拌12h。将反应混合物在乙酸乙酯和1M HCl水溶液之间分配，将层分离并且将水层用2M的KHCO3水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发掉，将残留物通过急骤色谱(二氯甲烷/AcOEt，梯度从0至30％)纯化以给出1-(3-环丙基-丙酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，(0.34g)，为黄色油，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。
步骤B)：8-(3-环丙基-丙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-(3-环丙基-丙酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.1g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.71ml)，和4-三氟甲氧基苯胺(0.057g)给出所需的8-(3-环丙基-丙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.021g)，为灰白色固体。MS(ESI)：449.17(MH+)。
实施例14：8-(4，4-二甲基-戊酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000651
步骤A)：1-(4，4-二甲基-戊酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在氩气氛向4，4-二甲基-戊酸(0.351g)在乙腈(15ml)中的溶液加入N-乙基二异丙基胺(0.7g，0.96ml)和BOP(1.195g)，并且将混合物在RT搅拌50分钟。然后加入4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.581g)并且将混合物在RT搅拌另外的12h。然后将反应混合物在乙酸乙酯和1M HCl水溶液之间分配，将层分离并且将水层用2M的KHCO3水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发掉，将残留物通过急骤色谱(二氯甲烷/AcOEt，梯度从0至30％)纯化以给出1-(4，4-二甲基-戊酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.466g)，为黄色半固体，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。
步骤B)：8-(4，4-二甲基-戊酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-(4，4-二甲基-戊酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.115g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.78ml)，和4-三氟甲氧基苯胺(0.068g)给出所需的8-(4，4-二甲基-戊酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.06g)，为灰白色固体。MS(ESI)：427.2(MH+)。
实施例15：2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160000661
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由4-(2-甲氧基-乙基)-1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.128g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.78ml，和4-异丙氧基苯胺(0.058g)以给出所需的2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.056g)，为灰白色固体。MS(ESI)：438.19(MH+)。
实施例16：8-苯磺酰基-2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000662
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.15g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔，0.71ml)，和3-氨基-6-甲氧基哒嗪(0.069g)给出所需8-苯磺酰基-2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.024g)，为白色固体。MS(ESI)：403.146(MH+)。
实施例17：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000671
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.2g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1.0摩尔，0.7ml)，和4-乙基苯胺(0.093g)给出所需8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.068g)，为浅棕色固体。MS(ESI)：433.136(MH+)。
实施例18：8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000672
步骤A)：4-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在RT在氩气氛下将4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1g)溶解在吡啶(15ml)中，并且加入2-甲基-丙烷-1-磺酰氯(0.728g)，并且将混合物在RT搅拌60h。将吡啶蒸发掉，将残留物溶解在AcOEt中，用0,05M HCl和盐水洗涤。将层分离，将有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制产物通过急骤色谱(AcOEt/庚烷，梯度从0至25％，)纯化以给出所需的4-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.63g)，为黄色油。MS(ESI)：336.18(MH+)。
步骤B)：8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，4-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.134g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1.0摩尔，1.2ml)，和4-(三氟甲氧基)-苯胺(0.106g)给出所需的8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.134g)，为灰白色固体。MS(ESI)：435.15(MH+)。
实施例19：8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000681
步骤A)：1-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在RT在氩气氛下向4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.72g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液加入DMAP(0.75g)，然后滴加2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰氯(0.57ml)。将反应混合物在RT搅拌12h然后在AcOEt和1M HCl水溶液之间分配，并且将水层用2M的KHCO3水溶液洗涤并且用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发掉，将残留物通过急骤色谱(AcOEt/庚烷，梯度从0至40％)纯化以给出所需的1-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.34g)，为淡黄色粘性油。
步骤B)：8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，1-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.17g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1.0摩尔，1.46ml)，和4-(三氟甲氧基)-苯胺(0.129g)给出所需的8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.118g)，为灰白色固体。MS(ESI)：449.17(MH+)。
实施例20：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000691
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，1-(3，3-二甲基-丁酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.15g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1.0摩尔，0.96ml)，和4-乙基苯胺(0.087g)给出所需8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.118g)，为灰白色固体。MS(ESI)：357.25(MH+)。
实施例21：2-(4-乙基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000692
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由4-(2-甲氧基-乙基)-1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.128g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1摩尔，0.7ml，和4-乙基苯胺(0.064g)给出所需2-(4-乙基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.084g)，为灰白色固体。MS(ESI)：408.19(MH+)。
实施例22(外消旋)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基- 乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000701
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由1-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.17g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1摩尔，0.97ml，和(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺(0.15g)以给出所需的(外消旋)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.047g)，为灰白色固体。MS(ESI)：477.20(MH+)。
实施例23：2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000702
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由4-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.134g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1摩尔，0.8ml)，和4-异丙氧基苯胺(0.091g)给出所需的(2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮)(0.05g)，为浅棕色固体。MS(ESI)：409.24(MH+)。
实施例24：2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氟杂-螺[4 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000711
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由4-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.134g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1摩尔，0.8ml，和4-乙基苯胺(0.073g)给出所需的2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.075g)，为灰白色固体。MS(ESI)：379.20(MH+)。
实施例25：(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3- 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000712
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.2g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1摩尔，1.13ml)，和(外消旋)-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺(0.15g)给出所需的(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.19g)，为灰白色结晶固体。MS(ESI)：484.3(MH+)。
制备起始材料，(外消旋)-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺：
i)在冰冷却下向氩气氛下的2-氯-5-硝基-吡啶(1.74g)和1，1，1-三氟-丙-2-醇(1.097g)在DMF(15ml)中的溶液加入NaH(0.528g，55％的在油中的悬浮液)。将混合物在RT搅拌3h然后在二乙基醚和水之间分配，将层分离，用Na2SO4干燥并且将溶剂蒸发掉以给出5-硝基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶，为棕色油(2.28g)，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。
ii)将在甲醇(30ml)中的5-硝基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶(2.23g)在下列条件下氢化：在Pd/C(10％，500mg)上，在RT和大气压下，历时12h。然后将催化剂过滤掉并且将溶剂在真空中移除以给出所需的(外消旋)-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺(1.91g)，为棕色油。MS(ESI)：270.0(MH+)。
实施例26：8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)获得的，由1-苯磺酰基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯.(0.14g)，在庚烷中的二甲基氯化铝(1摩尔，1.13ml)，和(4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺(0.14g)给出所需的8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.088g)，为灰白色结晶固体。MS(ESI)：469.3(MH+)。
制备起始材料，4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺：
i)在冰冷却下向氩气氛下的1-氟-4-硝基-苯(10g)和2，2，2-三氟-乙醇(6.25ml)在DMF(100ml)中的溶液加入NaH(3.74g，55％的在油中的悬浮液)并且将混合物在RT搅拌3h。然后将其在二乙基醚和水之间分配，将层分离，用Na2SO4干燥并且将溶剂蒸发掉以给出所需的1-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯，为粗制油(16.9g)，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。
ii)将在甲醇(150ml)中的1-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯(16.9g)在下列条件下氢化：在Pd/C(10％，500mg)上，在RT且在大气压下，历时12h。然后将催化剂过滤掉，并且将溶剂在真空中移除以给出所需的4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺(14g)，为淡黄色油.MS(ESI)：192.2(MH+)。
实施例27：2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000731
灰白色固体。MS(ESI)：379.20(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和4-乙基苯胺制备的。
实施例28：8-(噻吩-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000732
淡黄色固体。MS(ESI)：461.08(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，噻吩-2-磺酰氯和4-(三氟甲氧基)苯胺制备的。
实施例29：2-(4-乙基-苯基)-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000733
灰白色固体。MS(ESI)：405.12(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))噻吩-2-磺酰氯和4-乙基-苯胺制备的。
实施例30：2-(4-乙基-苯基)-8-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000741
淡黄色固体。MS(ESI)：419.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰氯和4-乙基-苯胺制备的。
实施例31：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000742
灰白色固体。MS(ESI)：371.26(MH+)。此实施例是类似于实施例7步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，3，3-二甲基-丁酰氯和4-丙基-苯胺制备的。
实施例32：8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000743
浅棕色固体。MS(ESI)：415.2(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2，2-二甲基丙烷-1-磺酰氯和4-乙基-苯胺制备的。
实施例33：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000751
浅棕色固体。MS(ESI)：445.11(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例34：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲硫基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
灰白色固体。MS(ESI)：451.09(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和4-(甲基巯基)-苯胺制备的。
实施例35：2-(4-环丙基-苯基)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160000753
淡黄色固体。MS(ESI)：369.25(MH+)。此实施例是类似于实施例7步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，叔丁基乙酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例36：2-(4-环丙基-苯基)-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000761
浅棕色固体。MS(ESI)：417.13(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，噻吩-2-磺酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例37：8-(2-环戊基-乙酰基)-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000762
灰白色固体。MS(ESI)：381.25(MH+)。此实施例是类似于实施例7步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，环戊基乙酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例38：2-(4-环丙基-苯基)-8-苯基甲磺酰基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
浅棕色固体。MS(ESI)：425.19(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，苯基-甲磺酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例39：2-(4-环丙基-苯基)-8-(丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000771
灰白色固体。MS(ESI)：377.19(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，1-丙烷磺酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例40：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂 -螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000772
灰白色固体。MS(ESI)：411.22(MH+)。此实施例是类似于实施例7步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，叔丁基乙酰氯和4-(2，2，2-三氟乙基)-苯胺制备的。
实施例41：2-(4-乙基-苯基)-8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000781
灰白色固体。MS(ESI)：419.14(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，5-甲基噻吩-2-磺酰氯和4-乙基-苯胺制备的。
实施例42：8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000782
灰白色固体。MS(ESI)：475.07(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，5-甲基噻吩-2-磺酰氯和4-(三氟甲氧基)-苯胺制备的。
实施例43：2-(4-仲丁基-苯基)-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000783
灰白色固体。MS(ESI)：433.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，噻吩-2-磺酰氯和4-仲丁基-苯胺制备的。
实施例44：2-(4-仲丁基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
灰白色固体。MS(ESI)：43622(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，吗啉-4-磺酰氯和4-仲丁基-苯胺制备。
实施例45：2-(4-仲丁基-苯基)-8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000792
灰白色固体。MS(ESI)：447.17(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，5-甲基噻吩-2-磺酰氯和4-仲丁基-苯胺制备的。
实施例46：2-(4-仲丁基-苯基)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160000793
灰白色固体。MS(ESI)：385.5(MH+)。此实施例是类似于实施例7步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，叔丁基乙酰氯和4-仲丁基-苯胺制备的。
实施例47：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160000801
淡黄色结晶固体。MS(ESI)：467.09(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和2-(4-氯苯基)-乙基胺制备的。
实施例48：甲磺酸4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]- 苯酯
浅棕色固体。MS(ESI)：499.07(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和甲磺酸4-氨基-苯酯(合成：S.Kobayashi，等；Synlett.2000，第883页)制备的。
实施例49：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000803
淡黄色粘性油。MS(ESI)：503.10(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和4-(三氟甲氧基)-苄基胺制备的。
实施例50：甲磺酸4-[8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-基]-苯酯
Figure BDA0000107234160000811
棕色固体。MS(ESI)：485.08(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，5-甲基噻吩-2-磺酰氯和甲磺酸4-氨基-苯酯制备的。
实施例51：8-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000812
白色固体。MS(ESI)：533.10(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲磺酰基-苯磺酰氯和4-(三氟甲氧基)-苯胺制备的。
实施例52：2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000813
灰白色固体。MS(ESI)：413.20(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲磺酰基-苯磺酰氯和4-乙基苯胺制备的。
实施例53：甲磺酸4-[8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-基]-苯酯
灰白色固体。MS(ESI)：459.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰氯和甲磺酸4-氨基-苯酯制备的。
实施例54：2-(4-乙基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000822
灰白色固体。MS(ESI)：483.15(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-乙基苯胺制备的。
实施例55：8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂 -螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000831
灰白色固体。MS(ESI)：539.10(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(三氟甲氧基)-苯胺制备的。
实施例56：甲磺酸4-[1-氧代-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-基]-苯酯
Figure BDA0000107234160000832
浅棕色固体。MS(ESI)：549.09(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和甲磺酸4-氨基-苯酯制备的
实施例57：8-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-2-(4-丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000833
白色固体。MS(ESI)：491.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲磺酰基-苯磺酰氯和4-丙基-苯胺制备的。
实施例58：2-(4-丙基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000841
灰白色固体。MS(ESI)：497.17(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-丙基-苯胺制备的。
实施例59：甲磺酸4-[1-氧代-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2- 基]-苯酯
灰白色固体。MS(ESI)：471.07(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，噻吩-2-磺酰氯和甲磺酸4-氨基-苯酯制备的。
实施例60：8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
白色结晶固体。MS(ESI)：433.19(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯胺制备的。
实施例61：2-(4-仲丁基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
白色固体。MS(ESI)：407.23(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和4-仲丁基-苯胺制备的。
实施例62：甲磺酸4-[8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-2-基]-苯酯
Figure BDA0000107234160000852
浅棕色固体。MS(ESI)：445.14(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和甲磺酸4-氨基-苯酯制备的。
实施例63：8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
浅棕色固体。MS(ESI)：449.17(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和甲磺酸4-氨基-苯酯制备的。
实施例64：环丙烷磺酸4-[8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-2-基]-苯酯
Figure BDA0000107234160000862
灰白色固体。MS(ESI)：471.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和环丙烷磺酸4-氨基-苯酯制备的。
以上使用的环丙烷磺酸4-氨基-苯酯的制备：
此材料是由环丙烷磺酸4-硝基-苯酯(J.F.King等；Phosphorus，Sulfurand Silicon and the Related Elements；1-4；1993；第445页)(1.096g)通过在10％Pd/C上用乙醇/AcOEt作为溶剂(10ml/15ml)进行氢化而类似于实施例4步骤ii)制备的。黄色油(0.55g)。MS(ESI)：214.2(MH+)。
实施例65：2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000871
灰白色固体。MS(ESI)：391.2(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例66：2-(4-环戊基氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000872
粉色固体。MS(ESI)：435.23(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和4-(环戊基氧基)-苯胺制备的。
实施例67：2-(4-乙基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000873
灰白色固体。MS(ESI)：467.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-乙基-苯胺制备的。
实施例67：2-(4-乙基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000881
灰白色固体。MS(ESI)：467.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-乙基-苯胺制备的。
实施例68：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000882
灰白色固体。MS(ESI)：523.11(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-(三氟甲氧基)-苯胺制备的。
实施例69：8-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000883
浅棕色固体。MS(ESI)：501.12(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氯和4-乙基-苯胺制备的。
实施例70：8-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000891
白色固体。MS(ESI)：55707(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氯和4-(三氟甲氧基)-苯胺制备的。
实施例71：2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
灰白色固体。MS(ESI)：479.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例72：2-(4-环丙基-苯基)-8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000893
浅棕色固体。MS(ESI)：497.15(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例73：2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000901
灰白色固体。MS(ESI)：521.13(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-(2，2，2-三氟乙基)-苯胺制备的。
实施例74：2-(4-乙基-苯基)-8-(2-碘-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000902
非晶棕色固体。MS(ESI)525.07(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-碘-苯磺酰氯和4-(乙基)-苯胺制备的。
实施例75：2-(4-乙基-苯基)-8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000911
灰白色固体。MS(ESI)：485.15(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-乙基-苯胺制备的。
实施例76：8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000912
灰白色固体。MS(ESI)：541.10(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-(2，2，2-三氟乙基)-苯胺制备的。
实施例77：8-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000913
灰白色固体。MS(ESI)：513.12(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，4-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氯和4-环丙基-苯胺制备的。
实施例78：2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000921
灰白色固体。MS(ESI)：537.12(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯胺制备的。
实施例79：2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000922
棕色固体。MS(ESI)：553.12(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例80：环丙烷磺酸4-[1-氧代-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-2-基]-苯酯
Figure BDA0000107234160000923
浅棕色固体。MS(ESI)：575.11(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和环丙烷磺酸4-氨基-苯酯制备的。
实施例81：8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
灰白色固体。MS(ESI)：539.12(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-(2，2，2-三氟乙基)-苯胺制备的。
实施例82：2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000932
灰白色固体。MS(ESI)：495.15(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(环丙基)-苯胺制备的。
实施例83：甲磺酸4-[8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-2-基]-苯酯
Figure BDA0000107234160000933
棕色固体。MS(ESI)：551.09(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰氯和甲磺酸4-氨基-苯酯制备的。
实施例84：2-(4-丁氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000941
浅棕色固体。MS(ESI)：423.23(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和4-丁氧基-苯胺制备的。
实施例85：2-(4-仲丁氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
浅棕色固体。MS(ESI)：423.23(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯和4-仲丁氧基-苯胺制备的。
实施例86：8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000951
灰白色固体。MS(ESI)：463.18(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯，4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例87：2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000952
浅棕色固体。MS(ESI)：513.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-异丙氧基-苯胺制备的。
实施例88：2-(4-丁氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000953
浅棕色固体。MS(ESI)：527.18(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-丁氧基-苯胺制备的。
实施例89：8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)- 吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000961
浅棕色固体。MS(ESI)：568.13(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺制备的。
实施例90：2-(4-仲丁氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000962
棕色固体。MS(ESI)：527.18(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(仲丁氧基-苯胺制备的。
实施例91：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙烯基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000963
白色固体。MS(ESI)：431.3(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯-苯磺酰氯和4-氨基-苯乙烯制备的。
实施例92：8-环丁基甲磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160000971
浅棕色固体。MS(ESI)：421.21(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，环丁基-甲磺酰氯，4-异丙氧基-苯胺制备的。
实施例93：8-环丁基甲磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000972
浅棕色固体。MS(ESI)：447.15(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，环丁基-甲磺酰氯，4-(三氟甲氧基)-苯胺制备的。
实施例94：2-(4-环丙基甲氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂 -螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000981
灰色固体。MS(ESI)：421.21(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯，4-环丙基甲氧基-苯胺制备的。
实施例95：8-环丙烷磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160000982
灰白色固体。MS(ESI)：393.18(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，环丙烷磺酰氯，4-异丙氧基-苯胺制备的。
实施例96：8-环丙烷磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
白色固体。MS(ESI)：419.12(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，环丙烷磺酰氯，4-(三氟甲氧基)-苯胺制备的。
实施例97：8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160000984
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000991
浅棕色固体。MS(ESI)：502.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160000992
唑-4-磺酰氯，4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例98：8-环丙烷磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000993
白色固体。MS(ESI)：447.15(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，环丙烷磺酰氯，4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例99：8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)- 苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160000994
棕色固体。MS(ESI)：567.13(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和(4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例100：8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001001
浅棕色固体。MS(ESI)：551.14(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲基-苯磺酰氯和4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例101：2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001002
浅棕色固体。MS(ESI)：551.14(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲基-苯磺酰氯，4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例102：8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001003
灰白色固体。MS(ESI)：463.2(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯，4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯胺制备的。
用于上述反应的4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯胺的制备：
i)在RT向氩气氛下的3，3，3-三氟-丙-1-醇(6.22g)在乙腈(200ml)中的溶液加入1-氟-4-硝基-苯(10.057g)和Cs2CO3(28.725g)，并且将混合物在100℃加热18h。将反应混合物冷却至RT，在AcOEt和冰水之间分配，将层分离，用Na2SO4干燥，将溶剂蒸发掉，并且将残留物通过硅胶急骤色谱(洗脱剂：AcOEt/庚烷：梯度3至5％)纯化以给出1-硝基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯，为淡黄色液体(3.5g)。MS(EI)：235(M+)。
ii)将在甲醇(50ml)中的(1-硝基-4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯(1.4g)在下列条件下照常氢化：在Pd/C上，在RT且在大气压下，历时12h。将催化剂过滤掉并且将溶剂在真空中移除以给出所需的4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯胺(0.45g)，为浅棕色固体。MS(ESI)：206.1(MH+)。
实施例103：8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001011
灰白色结晶固体。MS(ESI)：567.2(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯胺制备的。
实施例104：2-(4-碘-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001021
白色固体。MS(ESI)：571.0(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-碘-苯胺制备的。
实施例105：2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001022
淡黄色固体。MS(ESI)：513.3(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(2-甲氧基-乙基)-苯胺制备的。
实施例106  2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001023
浅棕色固体。MS(ESI)：529.16(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例107：2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001031
灰白色固体。MS(ESI)：439.22(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯，4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯胺制备的。
实施例108：2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001032
淡黄色固体。MS(ESI)：437.24(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-甲基-丙烷-1-磺酰氯，4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯胺(合成：Ch.Tegley等，WO 2005 021532)制备的。
实施例109：2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001041
灰白色固体。MS(ESI)：543.17(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯胺制备的。
实施例110：2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺 酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001042
灰白色结晶固体。MS(ESI)：541.19(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-三氟甲氧基-苯磺酰氯和4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯胺制备的。
实施例111：8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001043
唑-4-磺酰基)-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001051
灰白色固体。MS(ESI)：448.19(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，3，5-二甲基-异唑-4-磺酰氯，4-异丙氧基-苯胺制备的。
实施例112： 8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001053
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基- 乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001054
灰白色固体。MS(ESI)：476.22(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001055
唑-4-磺酰氯，4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯胺制备的。
实施例113： 8-(2，2-二氯-1-甲基-环丙烷羰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001056
灰白色结晶固体。MS(ESI)：493.2(MH+)。此实施例是类似于实施例13步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2，2-二氯-1-甲基-环丙烷甲酸，4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例114：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3- 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(外消旋)
灰白色结晶固体。MS(ESI)：518.0(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺制备的。
实施例115：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001062
浅棕色结晶固体。MS(ESI)：503.1(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例116：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
棕色结晶固体。MS(ESI)：518.1(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-吡啶-3-基胺制备的。
用于上述反应中的6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-吡啶-3-基胺的制备：
i)在冰冷却下向氩气氛下的2-氯-5-硝基-吡啶(2.5g)和13，3，3-三氟-丙-1-醇(1.097g)在DMF(50ml)中的溶液加入NaH(0.826g，55％的在油中的悬浮液)。将混合物在RT搅拌3h然后在二乙基醚和水之间分配，将层分离，用Na2SO4干燥并且将溶剂蒸发掉以给出粗制5-硝基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-吡啶，为深棕色油，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。
ii)将甲醇(40ml)中的5-硝基-2-(3，3，3-三氟-丙氧基)-吡啶(2.37g)在Pd/C(10％，350mg)上在RT和大气压下氢化12h。然后将催化剂过滤掉并且将溶剂在真空中移除，给出所需6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-吡啶-3-基胺(2.37g)，为深棕色油，在不进一步纯化的情况下直接使用。
实施例117：8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
浅棕色结晶固体。MS(ESI)：470.3.(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，苯磺酰氯和6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺制备的。
实施例118：8-苯磺酰基-2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001072
棕色结晶固体。MS(ESI)：471.3.(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，苯磺酰氯和2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基胺制备的。
用于以上反应中的2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基胺，是类似于实施例116步骤i)至ii)的胺由2-氯-5-硝基-嘧啶(2g)，2，2，2-三氟-乙醇(1.63g)制备的，并随后氢化，为棕色油(2.175g)，将其直接用于下一个步骤中。
实施例119：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001081
灰白色结晶固体。MS(ESI)：504.1.(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺制备的。
实施例120：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001082
灰白色结晶固体。MS(ESI)：427.3(MH+)。此实施例是类似于实施例7步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，叔丁基乙酰氯和4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例121： 8-(2，2-二氯-1-甲基-环丙烷羰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
棕色结晶固体。MS(ESI)：480.2(MH+)。此实施例是类似于实施例13步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2，2-二氯-1-甲基-环丙烷甲酸，4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例122：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3- 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001091
棕色结晶固体。MS(ESI)：428.4(MH+)。此实施例是类似于实施例7步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，叔丁基乙酰氯和6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基胺制备的。
实施例123：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
白色结晶固体。MS(ESI)：441.3(MH+)。此实施例是类似于实施例7步骤A)至B)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，叔丁基乙酰氯和4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备。
实施例124：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001093
灰白色结晶固体。MS(ESI)：473.1(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和2-乙基-2H-吲唑-5-基胺(关于合成：Kamel等；Journal fuerPraktische Chemie，31；1966；100)制备的。
实施例125：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
浅棕色结晶固体。MS(ESI)：517.1.(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺制备的。
实施例126：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001102
浅棕色结晶固体。MS(ESI)：473.2(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和1-乙基-1H-吲唑-5-基胺(对于其合成，参见：Chakrabarty等.Tetrahedron；64；2008；6711)制备的。
实施例127：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001103
淡黄色结晶固体。MS(ESI)：476.1(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和2-甲基-苯并噻唑-6-基胺制备的。
实施例128：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环戊基氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001111
浅棕色结晶固体。MS(ESI)：489.3(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和4-环戊基氧基-苯胺(合成：Fortin等.；Bioorganic and MedicinalChemistry；16；2008；7477)制备的。
实施例129：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯基]-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001112
灰白色结晶固体。MS(ESI)：491.3(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯胺制备的。
起始材料，(4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯胺的制备：
i)在冰冷却下向氩气氛下的1-氟-4-硝基-苯(2.82g)和四氢-呋喃-3-醇(1.85g)在DMF(20ml)中的溶液加入NaH(0.916g，55％的在油中的悬浮液)，并且将混合物在RT搅拌3h。然后在二乙基醚和水之间分配，将层分离，用Na2SO4干燥并且将溶剂蒸发掉以给出3-(4-硝基-苯氧基)-四氢-呋喃，为棕色油(3.75g)，在不进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。
ii)将乙醇(30ml)中的3-(4-硝基-苯氧基)-四氢-呋喃(3.75g)在Pd/C(10％，500mg)上在RT和大气压下氢化12h。将催化剂过滤掉并且将溶剂在真空中移除，给出所需4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯胺(3.75g)，为棕色油，将其通过硅胶色谱(AcOEt/庚烷1∶1)纯化并且直接用于下一步骤。
实施例130：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001121
浅棕色结晶固体。MS(ESI)：459.4(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和1-甲基-1H-吲唑-5-基胺(合成：Fries等，Justus LiebigsAnnalen der Chemie；454；1927；306)制备的
实施例131：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001122
灰白色结晶固体。MS(ESI)：459.3(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和2-甲基-2H-吲唑-5-基胺(合成：Boyer等；Journal of ChemicalResearch，Miniprint；English；11；1990；2601)制备的。
实施例132：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001123
棕色结晶固体。MS(ESI)：498.2(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和4-(吡啶-3-基氧基)-苯胺(合成：Yoneda等；Yakugaku Zasshi；77；1957；944；Chem.Abstr.；1958；2855)制备的
实施例133：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环戊基甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001131
浅棕色结晶固体。MS(ESI)：503.2(MH+)。此实施例是类似于实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例1步骤B))，2-氯苯磺酰氯和4-环戊基甲氧基-苯胺制备的。
实施例134：{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯 基}-乙酸乙酯
Figure BDA0000107234160001132
步骤A)：1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000107234160001133
将1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.5g)溶解在MeOH(8ml)中，加入3M的NaOH水溶液(6.41ml)并且将混合物在60℃搅拌5h以完成反应。将溶剂蒸发掉，将残留物用3M的HCl水溶液酸化并且用二氯甲烷萃取。将层分离，将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩以给出所需的1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸(0.519g)，为浅棕色固体。MS(ESI)：360.1(M-H)-.
步骤B)：(4-{[1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯
Figure BDA0000107234160001141
将1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸(2.82g)在氩气氛下在RT溶解在THF(30ml)中，然后用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(3.26g)，(4-氨基-苯基)-乙酸乙酯(1.536g)和N-甲基吗啉(1.04ml)处理。将反应混合物在RT搅拌12h，并且回流1h以完成反应。将混合物在AcOEt和1N HCl/水之间分配，将层分离；将有机层用硫酸钠干燥然后在真空中移除。将残留物通过硅胶色谱(CH2Cl2/AcOEt，19/1至9/1)纯化，以给出所需的(4-{[1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯(2.47g)，将其直接用于下面的步骤中。
步骤C)：{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}- 乙酸乙酯
将甲苯(50ml)中的(4-{[1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯(2.47g)在氩气氛下在RT用庚烷中的二甲基氯化铝(1molar，5ml)处理，然后回流3小时。然后将该反应冷却至RT，在AcOEt和1N的HCl溶液/水之间分配。将层分离，将有机层用硫酸钠干燥，并且将溶剂在真空中移除，以给出所需的{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙酸乙酯，为浅棕色固体。MS(EI)：491.2(M+)。
实施例135：{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯 基}-乙腈
Figure BDA0000107234160001151
此材料是以下列方式由(4-{[1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，实施例134的化合物)制备的：
首先，使用标准程序(THF/MEOH/1M的LiOH水溶液，各10ml，RT和2h反应时间)将(4-{[1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯(1.94g)水解为相应的酸(1.79g)。然后使用以下标准程序将该酸转化为相应的酰胺(1.76g)：THF(30ml)，CDI(690mg)，回流20min，然后添加大过量的氨基甲酸铵，1h回流以驱动反应至完成。然后使用以下标准程序将该酰胺(1.76g)脱水：在RT用三氟乙酸酐(0.645ml)在CH2Cl2(30ml)中处理12h，给出所需的{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈(1.69g)，为白色结晶固体。MS(ESI)：444.3(MH+)。
实施例136：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基甲基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001153
此材料是以下列方式由{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈，实施例135的化合物)制备的：
步骤A){4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈转化为相应的N-羟基-乙脒：
这是使用以下标准文献程序实现的：将在MeOH(20ml)中的上述腈(1g)与羟基阿拉明叔胺盐酸盐(695mg)和NaHCO3(840mg)一起加热6h，在水后处理后(aqueous work-up)给出所需的2-{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-N-羟基-乙脒，为白色泡沫，将其直接用于下一步骤。
步骤B)8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基甲基)-苯基]-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将以上的2-{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-N-羟基-乙脒(150mg)在RT用乙酸酐(40ml)处理，然后回流30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物通过色谱在硅胶上纯化，给出所需8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure BDA0000107234160001162
二唑-3-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为淡黄色结晶固体。MS(ESI)：502.1(MH+)。
实施例137：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000107234160001163
二唑-2-基甲基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是以下列方式由{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈，实施例135的化合物)制备的。：
步骤A){4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈转化为8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮：
根据规定的文献程序(例如，Peet等，J.Heterocylic Chem 1989，23，713)，使用叠氮化钠(530mg)和氯化铵(650mg)在MeOH(15ml)中处理{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈(700mg)，随后回流加热12h，并且进行一般的水后处理而得到所需的四唑(403mg)，将其直接用于下面的步骤中。
步骤B)8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000107234160001171
二唑-2-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮：
此材料基本上遵从文献(Jurisic等，Synth.Comm.1994，p 1575)中所描述的程序获得：将上述8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(135mg)用乙酸酐(2ml)在CH2Cl2(2ml)中处理，加热回流30分钟，随后进行一般的水后处理以给出所需8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000107234160001172
二唑-2-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(133mg)，为浅棕色结晶固体。MS(ESI)：501.1(MH+)。
实施例138：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000107234160001173
二唑-2-基甲基)- 苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001174
此材料是类似于实施例137步骤B)而获得的，由8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(167mg)，实施例137步骤A的材料)和三氟乙酸酐(2ml)给出所需8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]
Figure BDA0000107234160001175
二唑-2-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(183mg)，为浅棕色结晶固体。MS(ESI)：555.1(MH+)。
实施例139：8-(新戊基磺酰基)-2-(4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001181
此材料是根据实施例1步骤C)至D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰氯，4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯胺制备的，为白色固体。MS(ESI)：477.2(MH+)。
实施例140：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160001182
将溶解在CH2Cl2(10ml)中的8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲硫基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.094g)，实施例34的产物)，在RT用3-氯过氧苯甲酸(0.308g)处理并且搅拌12小时直至反应完成。将反应混合物在CH2Cl2和1M的NaOH水溶液之间分配，将层分离，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。然后将溶剂在真空中移除，将残留物用醚研磨然后在真空中干燥，给出所需8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为白色固体。MS(ESI)：635(MH+)。
实施例141：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-羟基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160001191
步骤A)：4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯甲酸
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3g)，庚烷中的二甲基氯化铝(1.0molar，34.62ml)和4-氨基苯甲酸(1.58g)给出所需4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯甲酸(0.522g)，为白色固体。MS(ESI)：449.1(MH+)。
步骤B)：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-羟基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯甲酸(0.5g)在氩气氛下溶解在THF中，然后在0℃用硼烷THF复合物(1molar，6.68ml)处理，并且在RT搅拌过夜。然后加入1M的HCl水溶液(1ml)并且将混合物搅拌10分钟。将溶剂在真空中蒸发掉，将残留物吸附在硅胶上并且在硅胶上进行色谱处理(AcOEt/庚烷，梯度从0至50％)，给出所需8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-羟基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为白色固体。MS(ESI)：435.3(MH+)。
实施例142：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001192
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-羟基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.078g)，实施例141的产物)溶解在THF(15ml)中，在RT加入叔丁醇钾(0.022g)并且将混合物在RT搅拌5分钟。然后加入甲基碘(0.033g)并且继续搅拌2小时。将反应混合物用3M的HCl水溶液酸化，将溶剂在真空中移除并且将残留物吸附在硅胶上并且在硅胶上进行色谱处理(AcOEt/庚烷，梯度从0至25％)，给出所需的：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.029mg)，为白色固体。MS(ESI)：449.1(MH+)。
实施例143：2-(4-乙基-苯基)-8-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001201
将2-(4-乙基-苯基)-8-(2-碘-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.06g)，实施例74的化合物)，2-吡咯烷酮(0.015g)，K2CO3(0.055g)和N，N’-二甲基乙二胺(0.015g)的混合物在DMF中在氩气氛下于150℃加热24h。然后将混合物冷却至RT并且用AcOEt萃取。将萃取物合并、过滤并且用水洗涤和用硫酸钠干燥。将溶剂在真空中移除。将残留物在硅胶上进行色谱处理(AcOEt/庚烷，梯度从0至50％，然后MeOH/CH2Cl2从0至7％)，给出所需2-(4-乙基-苯基)-8-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为黄色油。MS(ESI)：482.21(MH+)。
实施例144：2-[4-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001202
将2-(4-碘-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.01g)，实施例104的产物)置于乙醇(1ml)，水(1ml)和甲苯(8ml)的混合物中，用K2CO3(0.071g)和(E)-2-(3-甲氧基丙烯基)-4，4，5，5-四甲基-(1，3，2)-二氧硼烷(dioxaboroane)并且在RT在氩气氛下搅拌30分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.02g)并且将混合物在85℃加热4h。然后将其冷却至RT，在AcOEt和水之间分配，将层分离，将有机层用硫酸钠干燥，将溶剂在真空中移除，并且将残留物在硅胶上进行色谱处理(AcOEt/庚烷，梯度从0至50％)，给出所需2-[4-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.077g)，为灰白色固体。MS(ESI)：525.16(MH+)。
实施例145：2-[4-((E)-2-环丙基-乙烯基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001211
此材料是类似于实施例144)由2-(4-碘-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(E)-2-环丙基乙烯基硼酸频那醇酯获得的。灰白色固体。MS(ESI)：521.17(MH+)。
实施例146：2-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001212
将甲醇(10ml)中的2-[4-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.07g)，实施例144的产物)，用木炭载Pd(10％)在大气压氢化12h。将催化剂通过过滤移除，将溶剂蒸发掉给出所需材料，为白色固体。MS(ESI)：527.18(MH+)。
实施例147：2-[4-(2-环丙基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001221
此材料是类似于实施例146)通过2-[4-((E)-2-环丙基-乙烯基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，实施例145的产物)的氢化制备的。白色固体。MS(ESI)：523.1MH+)。
实施例148：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环丙基甲氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001222
步骤A)：4-氰基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
Figure BDA0000107234160001223
将LDA(2M的在THF/庚烷/乙基苯中的溶液，97.15ml，0.194mol)在氩气氛下加入到-5℃的THF(300ml)中，然后滴加THF(100ml)中的哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(25g，0.097mol)并且将混合物在-5℃搅拌3小时。然后在-5℃加入溴乙腈(23.3g，0.194mol)，并且将混合物在RT搅拌过夜。将溶剂蒸发掉，将残留物在AcOEt和水之间分配。将层分离，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩以给出4-氰基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(36g)，为深棕色油，其为基本上是纯的，并且在不进一步纯化的情况下用于下面的步骤。MS(ESI)：197.3[(M-Boc)H+].
步骤B)：4-氰基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000107234160001231
将4-氰基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(36g)溶解在二氯甲烷(600ml)中，冷却至0℃，然后在氩气氛下加入三氟乙酸(207.8g，134.9ml)，并且将混合物搅拌过夜，允许反应混合物的温度升高至RT。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残留物置于二氯甲烷中并且用1M的NaOH水溶液(至pH 12)洗涤若干次。将层分离，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩以给出4-氰基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯，为棕色油(14.2g)，根据NMR其基本上为纯的，并且在不进一步纯化的情况下用于下面的反应步骤中。MS(ESI)：197.2(MH+)。
步骤C)：1-(2-氯-苯磺酰基)-4-氰基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000107234160001232
将4-氰基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(14.2g)溶解在吡啶(150ml)中，加入2-氯苯磺酰氯(16.83g)并且将反应混合物在RT搅拌过夜。然后，将大部分的吡啶在真空中蒸发掉，将残留物溶解在AcOEt中，用0.5M的HCl水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将残留物(粗制油)在二氧化硅上进行色谱处理(AcOEt/庚烷，梯度从0至25％)，给出所需材料(8.5g)，为粘性棕色油.MS(ESI)：388.1(M+NH4)+。
步骤D)：4-(2-氨基-乙基)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0000107234160001241
将溶解在MeOH/AcOH(1∶1，250ml)中的1-(2-氯-苯磺酰基)-4-氰基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(8.5g)在PtO2(2.6g)上在大气压下氢化4h，直至完全转化(通过薄层色谱法控制)。将催化剂过滤掉并且将滤液在真空中浓缩。将残留物溶解在AcOEt中并且用1M的NaOH水溶液洗涤接着用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，将溶剂在真空中移除给出所需产物，粗制淡黄色油(7.09g)，为与已经螺环化酰胺一起的混合物。MS(ESI)：375.1MH+)。将此粗制材料原样直接用于下面的环闭合反应。
步骤E)：8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将4-(2-氨基-乙基)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7.09g)在氩气氛下悬浮在甲苯中，加入在庚烷中的二甲基氯化铝(1molar，28.39ml)，并且将混合物在RT搅拌5分钟，然后回流3小时。然后将其冷却至RT，加入MeOH(40ml)并且将混合物搅拌30分钟。将溶剂移除，将残留物吸附在硅胶上并且通过硅胶急骤色谱(洗脱剂：AcOEt/CH2Cl2 5至50％，然后丙酮/CH2Cl2 10至30％)纯化给出所需材料(4.5g)，为淡黄色固体。MS(ESI)：329.0(MH+)。
步骤F)：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环丙基甲氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.2g)，1-环丙基-甲氧基甲基-4-碘-苯(0.351g)，N，N’-二甲基乙二胺(0.107g)，K3PO4(0.387g)和CuI(0.174g)在DMF(10ml)中的混合物在氩气氛下在145℃搅拌5小时直至转化完成。将反应混合物冷却至RT，置于AcOEt(120ml)中，然后将其用水洗涤两次(每次50ml)。将有机层用硫酸镁干燥并且将溶剂在真空中移除。将残留物在硅胶上进行色谱处理(AcOEt/庚烷，梯度从0至25％)，给出所需8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环丙基甲氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.128g)，为白色固体。MS(ESI)：489.3MH+)。
用于以上步骤中的碘化物的制备：
用于上述偶联反应中的碘化物1-环丙基-甲氧基甲基-4-碘-苯是通过4-碘苄基醇(1g)与(溴甲基)环丙烷(1.154g)在THF(70ml)中，使用NaH(0.559g，55％的在油中的悬浮液)作为碱、在RT在氩气氛下进行标准的烷基化反应1小时而制备的，为黄色油(0.835g)。MS(EI)288MH+)。
实施例149：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-乙氧基甲基-4-碘-苯(对于其合成，参见：M.Schamchal等；J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.)；34；1964；1830)制备的。白色固体。MS(ESI)：463.2MH+)。
实施例150：8 4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯 甲酸甲酯
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和4-碘-苯甲酸甲酯制备的。白色固体。MS(ESI)：463.1MH+)。
实施例151：2-(4-乙酰基-苯基)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1- 酮
Figure BDA0000107234160001261
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-(4-碘-苯基)-乙酮制备的。白色固体。MS(ESI)：447.1MH+)。
实施例152：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001262
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-(4-溴-苯基)-2，2，2-三氟-乙醇制备的。白色固体。MS(ESI)：503.1MH+)。
实施例153：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001263
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-(4-溴-苯基)-乙醇制备的。白色固体。MS(ESI)：449.1MH+)。
实施例154：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001271
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-氯-2-碘-4-三氟甲基-苯制备的。白色固体。MS(ESI)：507.0MH+)。
实施例155：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001272
将在氩气氛下溶解在THF(12ml)中的2-(4-乙酰基-苯基)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.13g)，实施例151的产物)，在RT用(三氟甲基)三甲基硅烷(0.062g)处理，然后用氟化四正丁铵(1M的THF溶液，0.29ml)处理，并且将反应混合物在RT搅拌过夜。将混合物用3M的HCl水溶液(几滴)酸化并且进一步搅拌15分钟。将溶剂在真空中移除并且将残留物吸附在硅胶上，并且在硅胶上进行色谱处理(AcOEt/庚烷，梯度从0至40％)，给出所需产物，为白色固体(0.091g)。MS(ESI)：517.1MH+)。
实施例156：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-溴-4-乙磺酰基-苯制备的。白色固体。MS(ESI)：497.0MH+)。
实施例157：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)- 苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001281
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-溴-4-乙磺酰基-苯制备的。浅棕色固体。MS(ESI)：571.0(MH+)。
实施例158：9-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十 一烷-1-酮
Figure BDA0000107234160001282
此材料是类似于实施例148步骤F)由9-(2-氯-苯磺酰基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮和1-碘-4-三氟甲基-苯制备的。白色固体。MS(ESI)：487.1MH+)。
起始材料，9-(2-氯-苯磺酰基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮的制备：
此材料是类似于实施例148步骤A)至E)，由哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯和3-溴丙腈(代替如实施例148中的溴乙腈)制备的。白色固体。MS(ESI)：343.0(MH+)。
实施例159：9-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙氧基甲基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5] 十一烷-1-酮
Figure BDA0000107234160001291
此材料是类似于实施例158)由9-(2-氯-苯磺酰基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮和1-乙氧基甲基-4-碘-苯制备的。白色固体。MS(ESI)：477.4(MH+)。
实施例160：4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-N-异 丙基-苯甲酰胺
Figure BDA0000107234160001292
将4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯甲酸甲酯(0.149g)，实施例150的化合物)，在氩气氛下在RT悬浮在甲苯中，加入异丙基胺(0.057g)和在己烷中的二甲基氯化铝(1molar，1.61ml)，并且将混合物在130°搅拌10分钟，然后在95℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，加入水(0.05ml)，并且将混合物搅拌10分钟。然后将溶剂在真空中小心地蒸发掉。将残留物吸附在硅胶上并且在硅胶上进行色谱处理(洗脱剂：AcOEt/庚烷，梯度从0至50％)，给出所需化合物(0.048g)，为白色固体。MS(ESI)：490.15MH+)。
实施例161：4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-N-异 丙基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000107234160001301
在RT和氩气氛下向NaH(0.04g，55％的在油中的悬浮液，用戊烷洗涤)加入在THF(4ml)中4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-N-异丙基-苯甲酰胺(0.04g)，实施例160的产物)。将反应混合物在RT搅拌1小时，然后加入MeI(0.232g)并且在RT继续搅拌过夜直至转化完成。将反应混合物用1M的HCl(一滴)酸化，并且搅拌1分钟。将溶剂在真空中移除，将残留物吸附在硅胶上，并且在硅胶上进行色谱处理(洗脱剂：AcoEt/CH2Cl2，梯度从0至30％)，给出所需产物，为灰白色固体。MS(ESI)：504.1MH+)。
实施例162：(外消旋)-8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001302
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1- 羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001303
步骤A)：8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001311
唑-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001312
将溶解在CH2Cl2(25ml)中的4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐(0.5g)在氩气氛下用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.882g)处理。将溶液冷却至0°C，用3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001313
唑基-4-磺酰氯(0.564g，在CH2Cl2中。15ml)逐滴处理15分钟，然后在RT搅拌20h以完成转化。将反应混合物在CH2Cl2(150ml)和1M的HCl水溶液(100ml)之间分配，将层分离，将有机层用2M的KHCO3水溶液(200ml)和盐水处理，用Na2SO4干燥，过滤然后在真空中移除溶剂，以给出所需材料，为白色固体(0.75g)，其基本上为纯的并且直接用于下面的步骤中。MS(ESI)：314.11MH+)。
步骤B)：8-(3，5-二甲基-异唑-4-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(3，5-二甲基-异唑-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(外消旋)-2，2，2-三氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇制备的。淡黄色固体。MS(ESI)：488.14MH+)。
以上使用的碘化物2，2，2-三氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇的制备：
将4-碘苯甲醛(1g)在氩气氛下在RT溶解在THF(25ml)中。将溶液冷却至0℃然后用(三氟甲基)三甲基硅烷(0.674g，0.7ml)处理，接着用氟化四正丁铵(1M的在THF中的溶液，0.43ml)处理。将此混合物升温至RT并且搅拌过夜。然后将其用1M的HCl水溶液酸化并且搅拌15分钟。加入AcOEt，将层分离，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。粗制材料包括所需产物和在醇基处甲硅烷化产物的混合物，因此以下用酸对其进行处理以将甲硅烷基断裂：将溶解在THF(15ml)中的反应混合物在RT用3M的HCl水溶液(2ml)和37％HCl(1ml)处理并且搅拌4小时直至薄层色谱指示完全转化。加入AcOEt，将层分离，用盐水洗涤并且用硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩以给出所需的产物，为浅棕色油，其基本上是纯的并且直接用于下面的步骤中。MS(ESI)：301.1(M-H)-。
实施例163：2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤A)：2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001322
在氩气氛下将4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐(0.15g)，2，2，2-三氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇(0.588g)，N，N’-二甲基乙二胺(0.171g)，K3PO4(0.619g)和CuI(0.278g)在DMF(9ml)中的混合物在145℃搅拌70分钟，直至转化完成。反应混合物冷却至RT，置于AcOEt(120ml)中，然后用水洗涤两次(每次50ml)。将有机层用硫酸镁干燥并且将溶剂在真空中移除，给出所需粗制产物(0.327g)，为棕色固体，将其在不进一步纯化的情况下用于下面的步骤中。MS(ESI)：329.2(MH+)。
步骤B)：2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
在RT和在氩气氛下，将溶解在吡啶中的粗制2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(来自步骤A)(0.327g)用2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(0.286g)处理，然后将混合物在RT搅拌过夜。随后将大部分的吡啶在真空中蒸发掉，将残留物溶解在AcOEt中，然后用1M的HCl水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将粗制产物在硅胶上进行色谱处理(洗脱剂：AcOEt/庚烷，梯度从0至30％)，给出所需产物，为浅棕色固体。MS(ESI)：553.12(MH+)。
实施例164：8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001331
唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001332
此材料是根据实施例162步骤B)由8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001333
唑-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-碘-4-三氟甲基-苯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：458.13MH+)。
实施例165：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001334
步骤A)：8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001335
将溶解在CH2Cl2(25ml)中的4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐(0.5g)在氩气氛下用三乙胺(0.87g)处理。将溶液冷却至0℃，用3，3-二甲基-丁酰氯(0.388g，在CH2Cl2中，5ml)逐滴处理，然后在RT搅拌20h以完成转化。将反应混合物在CH2Cl2(150ml)和1M的HCl水溶液(100ml)之间分配，将层分离，将有机层用2M的KHCO3水溶液(200ml)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后将溶剂在真空中移除，给出所需材料，为白色固体(0.553g)，其基本上为纯的并且直接用于下面的步骤中。MS(ESI)：253.19MH+)。
步骤B)8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例148步骤F)由8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2，2，2-三氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇制备的。淡黄色结晶固体。MS(ESI)：427.3MH+)。
实施例166：2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰 基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001341
步骤A)：8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001342
此材料是类似于实施例162A)由4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐(0.4g)和2-三氟甲基苯磺酰氯制备的，为灰白色固体(0.737g)。MS(ESI)：363.09MH+)。
步骤B)：2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例162B)由8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2，2，2-三氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇制备的。白色固体。MS(ESI)：537.12MH+)。
实施例167：8-(异丁基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2，8-二氮 杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001351
步骤A)：8-(异丁基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001352
此材料是类似于实施例162A)由4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐(0.572g)和2-甲基-丙烷-1-磺酰氯(0.517g)制备的，为灰白色固体(0.67g)。MS(ESI)：275.14MH+)。
步骤B)：8-(异丁基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例162B)由8-(异丁基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和2，2，2-三氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇制备的。白色固体。MS(ESI)：449.17MH+)。
实施例168：8-(异丁基磺酰基)-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001361
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(异丁基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮，实施例167A的产物)和1，1，1-三氟-2-(4-碘-苯基)-丙-2-醇(合成：H.Urata等，Tetrahedron Letters；1991；第91页)制备的。白色结晶固体。MS(ESI)：463.2(MH+)。
实施例169：2-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺 酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，实施例166A的产物)和1，1，1-三氟-2-(4-碘-苯基)-丙-2-醇)制备的。白色结晶固体。MS(ESI)：551.1(MH+)。
实施例170：8-(环丙基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2，8-二氮 杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001363
步骤A)：8-(环丙基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001371
此材料是类似于实施例162A)由4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐(0.572g)和环丙基磺酰氯(0.464g)制备的，为淡黄色固体(0.738g)。MS(ESI)：259.11MH+)。
步骤B)：8-(环丙基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(环丙基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和2，2，2-三氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇制备的。白色固体。MS(ESI)：433.14MH+)。
实施例171：8-(环丙基磺酰基)-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001372
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(环丙基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮，实施例170A的产物)和1，1，1-三氟-2-(4-碘-苯基)-丙-2-醇)制备的。粉色结晶固体。MS(ESI)：447.15(MH+)。
实施例172：8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂 -螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001381
此材料类似于实施例163A)至B)，由4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐，(1-溴-4-乙磺酰基-苯和2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰氯获得的。白色固体。MS(ESI)：457.2(MH+)。
实施例173：2-(4-(2-氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8- 二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，实施例166A的产物)和2-氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇制备的。白色固体。MS(ESI)：501.14(MH+)。
用于以上反应中的碘化物2-氟-1-(4-碘-苯基)-乙醇的制备：
Figure BDA0000107234160001383
将在氩气氛下溶解在THF(5ml)中的2-氟-1-(4-碘-苯基)-乙酮(0.198g)(其合成参见：Kitano等.；Kogyo Kagaku Zasshi；58；1955；p 54，Chem.Abstr.；1956；3293)冷却至0℃，用NaBH4(56.7mg)处理，然后搅拌过夜，允许溶液的温度升高至RT。然后加入AcOH(1ml)，接着加入AcOEt(75ml)和1M的HCl水溶液(40ml)。将层分离，将有机层用2M KHCO3(40ml)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并且将溶剂在真空中移除，给出所需材料，为黄色胶(0.2g)。MS(EI)：266(M+)。
实施例174：2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001391
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，实施例166A的产物)和2-(4-碘-苯基)-丙-2-醇(合成：Brown等.；JACS；79；1957，p1906)制备的。淡黄色固体。MS(ESI)：497.17(MH+)。
实施例175：2-(4-(2，2-二氟-1-羟基丙基)苯基)-8-(3，3-二甲基丁酰基)-2，8-二 氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001392
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，实施例165A的产物)和1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-丙-1-醇(合成：R.Mogi等，Journal of Fluorine Chemistry；10；2007；第1098页)制备的。白色固体。MS(ESI)：423.24(MH+)。
实施例176：(外消旋)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯 基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001401
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，实施例166A的产物)和1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-乙醇制备的。灰白色固体。MS(ESI)：519.13(MH+)。
用于上述反应中的溴化物1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-乙醇的制备：
此材料是由1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-乙酮(1.6g)(关于其合成，例如：G.K.Prakash等；Journal of Fluorine Chemistry；112；2001；第357页)通过用NaBH4(0.515g)在THF(20ml)中、在RT和2h的反应时间下进行还原(类似于实施例173中所述的2-氟-1-(4-碘-苯基)-乙酮的还原)而制备的。无色油(1.23g)。MS(EI)：236(M+)。
实施例177：2-(4-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(异丁基磺酰基)-2，8-二氮杂 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001402
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(异丁基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮，实施例167A的产物)和实施例176中所述的1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-乙醇)制备的。淡黄色固体。MS(ESI)：431.18(MH+)。
实施例178：2-(4-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(3，3-二甲基丁酰基)-2，8-二 氮杂螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001403
此材料是类似于实施例162步骤B)由8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，实施例165A的产物)和实施例176中所述的1-(4-溴-苯基)-2，2-二氟-乙醇)制备的。黄色固体。MS(ESI)：408.22(MH+)。
实施例179：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160001411
步骤A)8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮的制备
作为实施例148步骤A)至E)中所述制备的备选方案，该材料是类似于实施例162A)由4-螺-[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶盐酸盐(0.6g)，2-氯-苯磺酰氯(0.732g)制备的，为白色固体(0.67g)。MS(ESI)：329.3(MH+)
步骤B)8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
作为备选方案，此材料是通过钯-催化的偶联制备的，类似于以下文献中所描述的程序：W.E Shakespeare，Tetrahedron Lett.1999，40第2035页)：
将8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(0.085g)，乙酸钯(II)(0.012g)，1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁(0.021g)的混合物在氩气氛下在RT用4-碘次苄基三氟(0.211g，在甲苯中，5ml)和叔丁醇钠(0.142g)处理。加入更多的甲苯(5ml)，然后将混合物在120℃加热23h小时。然后将其冷却至RT，用AcOEt稀释并且通过Celite过滤。将滤液用NH4Cl水溶液，盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩于硅胶上。急骤色谱(洗脱剂；MeOH/CH2Cl2 0至5％)给出所需的化合物，为浅棕色固体(0.029g)。473.1(MH+)
实施例180：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001421
步骤A：1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
向-78℃的二异丙基胺(5.68ml，0.040mol)在100ml THF中的溶液滴加nBuli (1.6M的在己烷中的溶液，25.9ml，0.041mol)。将反应混合物升温至-5℃并且继续搅拌30mins。滴加1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯(5.00g，0.020mol)在THF(20ml)中的溶液，并且继续搅拌另外的3hr，接着在-5℃加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(3.82g，0.040mol)在THF(20ml)中的溶液。然后使反应混合物升温至室温并且继续搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭，并且在真空中浓缩以给出棕色残留物，将其用乙酸乙酯稀释并且用1NHCl萃取。然后将水层合并，碱化(用1N NaOH)并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(1∶1AcOEt/庚烷)纯化以给出1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.2g，84％)，为棕色油。MS(ESI)：306.3(MH+)。
步骤B：8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
在氩气氛下在室温向1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.2g，0.017mol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(4.57ml，0.034mol)在甲苯(200ml)中的溶液加入二甲基氯化铝(0.9M的在庚烷中的溶液，37ml，0.034mol)，并且将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温并且用饱和Na2SO4水溶液猝灭，将混合物通过
Figure BDA0000107234160001422
过滤，并且在减压下蒸发。将粗制残留物通过急骤柱色谱(1∶3AcOEt/庚烷)纯化以给出8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为白色固体。MS(ESI)：405.4(MH+)。
步骤C：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(3.14g，0.007mol)，乙酸(5ml)和Pearlman’s催化剂(0.43mg)在MeOH(40ml)中的混合物在室温在H2的气氛压力下搅拌3h。将催化剂通过过滤移除，并且将滤液蒸发以给出粗制残留物，将其与二乙基醚(50ml)研磨以给出2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；乙酸盐，为白色固体(1.43g，49％)。MS(ESI)：315.1(MH+)。
可以将该乙酸盐以下列方式释放：将所得残留物溶解在水中，并且将该溶液用1N NaOH碱化，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发，产生2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为灰白色固体。MS(ESI)：315.1(MH+)。
步骤D：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
在室温将2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(0.02g，0.05mmol)溶解在吡啶(0.5ml)中，并且加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.013g，0.06mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中干燥并且将所得残留物溶解在AcOEt中并用0.1M HCl和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(4∶1AcOEt/庚烷)纯化以产生2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮1)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，为灰白色固体(0.09g，31％)。MS(ESI)：487.3(MH+)
此程序还可以使用相应的游离碱(如实施例180步骤C中所述制备)代替乙酸盐进行。
实施例181：8-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：459.3(MH+)
Figure BDA0000107234160001431
实施例182：8-(吡咯烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和吡咯烷-1-磺酰氯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：448.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001441
实施例183：8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰氯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：459.3(MH+)
实施例184：8-(1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C)和1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：459.3(MH+)
Figure BDA0000107234160001451
实施例185：8-(5-甲基-异
Figure BDA0000107234160001452
唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和5-甲基-异
Figure BDA0000107234160001453
唑-4-磺酰氯制备的。白色固体。MS(ESI)：460.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001454
实施例186：8-(3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001455
唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和3，5-二甲基-异
Figure BDA0000107234160001456
唑-4-磺酰氯制备的。白色固体。MS(ESI)：474.2(MH+)
Figure BDA0000107234160001457
实施例187：8-(吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和吡啶-3-磺酰氯；盐酸盐制备的。白色固体。MS(ESI)：456.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001461
实施例188：8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例180步骤C中)和2-氯-吡啶-3-磺酰氯制备的。白色固体。MS(ESI)：490.2(MH+)
实施例189：8-(2-甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例188中，40mg，0.08mmol)和8M甲基胺溶液在乙醇(408uL，3.26mmol)中的混合物在密封管中加热至90℃达48h。将反应混合物转移至圆底烧瓶中并且在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其用乙酸乙酯稀释，并且使用水，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下蒸发以给出粗制残留物，将其通过使用胺-二氧化硅(Amine-Silica)的急骤柱色谱纯化以产生所需的产物，为白色固体(39mg，98％)。MS(ESI)：485.2(MH+)。
实施例190：8-(2-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例189由8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例188中)和二甲基胺(7.9M，在H2O中)制备的。灰白色固体。MS(ESI)：499.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001472
实施例191：8-(2-环丙基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例189由8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例188中)和环丙基胺制备的。淡黄色油。MS(ESI)：511.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001473
实施例192：8-[2-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例189由8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例188中)和乙醇胺制备的。白色胶。MS(ESI)：515.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001481
实施例193：8-[2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-2-(4-三氟甲氧 基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例189由8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例188中)和DL-2-氨基-1-丙醇制备的。白色固体。MS(ESI)：529.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001482
实施例194：8-(2-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
向8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例188中，15mg，0.03mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入甲醇钠溶液(5.4M的在甲醇中的溶液，11uL，0.06mmol)，然后将反应混合物在90℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其用乙酸乙酯稀释并且用水、饱和NaHCO3以及盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下蒸发以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱纯化以产生所需的产物，为白色固体(14mg，94％)。MS(ESI)：486.3(MH+)。
实施例195：8-(2-苄氧基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
向0℃的NaH(12mg，0.31mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液加入苄基醇(25uL，0.25mmol)，并且将混合物在0℃搅拌30min。滴加8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例188中，100mg，0.20mmol)在DMF(500uL)中的溶液，使反应混合物升温至室温并且搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且使用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(1∶2AcOEt/庚烷)纯化，给出所需的产物，为无色固体(100mg，87％)。MS(ESI)：562.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001492
实施例196：8-(2-羟基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例189由8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例188中)和6N NaOH制备的。白色固体。MS(ESI)：472.2(MH+)。
实施例197：8-(2-氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
将8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例188，40mg，0.08mmol)和氢氧化铵(2M水溶液，8mL)的混合物在高压釜中在150℃加热16h。将反应混合物在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(5％的在氯仿中的甲醇)纯化以产生所需的产物，为白色固体(36mg，98％)。MS(ESI)：471.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001502
实施例198：8-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和6-氯-吡啶-3-磺酰氯制备的。白色固体。MS(ESI)：490.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001511
实施例199：8-(4-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D，由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例180步骤C中)和4-氯-吡啶-3-磺酰氯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：490.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001512
实施例200：8-(4-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例194由8-(4-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在199中)和甲醇钠制备的。灰白色固体。MS(ESI)：486.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001513
实施例201：8-(吡啶-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
将吡啶-2-硫醇(5.4mg，0.05mmol)在1mL的CH2Cl2和1mL的1MHCl的混合物中在-10至-5℃搅拌10min。滴加冷的次氯酸钠(1.68M溶液，95uL，0.16mmol)，并且将反应混合物在-10至-5℃搅拌15min。将混合物转移至分液漏斗(用冰水预冷却的)中，并且加入另外15mL的冷CH2Cl2。将有机相快速分离并且收集在预冷却的厄伦美氏烧瓶中。滴加预冷却的2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中，20mg，0.05mmol)和三乙胺(8uL，0.06mmol)在1ml的DCM中的混合物。然后将烧瓶升温至0℃并且继续搅拌10min。将反应混合物用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(1∶4AcOEt/庚烷)纯化，给出所需的产物，为白色固体(14mg，63％)。MS(ESI)：456.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001521
实施例202：8-(嘧啶-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
将嘧啶-2-硫醇(15.3mg，0.14mmol)在2mL的CH2Cl2和2mL的1MHCl(25w％CaCl2)的混合物中在-30至-25℃搅拌10min。在-30至-25℃滴加冷的次氯酸钠(1.68M溶液，268uL，0.45mmol)和氯化钙(272mg，2.46mmol，在200uL的水中)的混合物，并且继续搅拌15min。将混合物转移至分液漏斗(用冰水预冷却的)中，并且加入另外15mL的冷CH2Cl2。将有机相快速分离并且收集在预冷却的厄伦美氏烧瓶中。滴加预冷却的2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中，28mg，0.08mmol)和三乙胺(11uL，0.08mmol)在1ml的DCM中的混合物。然后将烧瓶升温至0℃并且继续搅拌1h。将反应混合物用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(1∶4AcOEt/庚烷)纯化，给出所需的产物，为灰白色固体(20.6mg，33％)。MS(ESI)：457.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001531
实施例203：8-(吡啶-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例202由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和吡啶-4-硫醇制备的。灰白色固体。MS(ESI)：456.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001532
实施例204：8-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例202由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和6-甲基-哒嗪-3-硫醇制备的。灰白色固体。MS(ESI)：471.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001533
实施例205：8-(吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(类似于实施例180步骤B-D，使用1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯和4-(2，2，2-三氟-乙氧基)苯胺制备)和吡啶-3-磺酰氯；盐酸盐制备的。白色固体。MS(ESI)：470.1(MH+)。
Figure BDA0000107234160001541
实施例206：8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(类似于实施例180步骤B-D，使用1-苄基-4-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯和4-(2，2，2-三氟-乙氧基)苯胺制备)和2-氯-吡啶-3-磺酰氯制备的。白色固体。MS(ESI)：504.1(MH+)。
Figure BDA0000107234160001542
实施例207：8-(2-甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例189由8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例206中)和甲基胺制备的。灰白色固体。MS(ESI)：499.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001543
实施例208：8-(2-环丙基-2-羟基-乙磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二 氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤A：8-甲磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例180步骤C中)和甲磺酰氯制备的。白色固体。MS(ESI)：393.2(MH+)。
步骤B：8-(2-环丙基-2-羟基-乙磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
向-78℃的8-甲磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(76mg，0.19mmol)在THF中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，145uL，0.23mmol)。将反应混合物搅拌5min接着在-78℃加入环丙烷甲醛(54mg，0.78mmol)在THF(500uL)中的溶液。移去干冰浴并且将反应混合物升温至0℃，继续搅拌另外的30min。将反应混合物用AcOH(20uL)猝灭然后在减压下浓缩至干燥。将粗制的残留物在乙酸乙酯和水之间分配，然后将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱纯化以给出8-(2-环丙基-2-羟基-乙磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(42mg，47％)，为白色固体。MS(ESI)：463.2(MH+)
Figure BDA0000107234160001552
实施例209：8-(2-环丙基-2-甲氧基-乙磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将8-(2-环丙基-2-羟基-乙磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例208中，30mg，0.07mmol)，无水硫酸钙(33mg，0.26mmol)和氧化银(60mg，0.26mmol)在甲基碘(1mL)中的混合物在室温搅拌48h。将反应混合物通过
Figure BDA0000107234160001561
过滤并且用二氯甲烷洗涤。将滤液在减压下浓缩至干燥以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(1∶1AcOEt/庚烷)纯化，给出所需的产物，为白色固体(12.5mg，40％)。MS(ESI)：477.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001562
实施例210：8-(1-羟基-环戊基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例208步骤B由8-甲磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述于实施例208，步骤A中)和环戊酮制备的。白色固体。MS(ESI)：477.2(MH+)。
实施例211：8-(1-甲氧基-环戊基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例209由8-(1-羟基-环戊基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例210中)和甲基碘制备的。灰白色固体。MS(ESI)：491.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001564
实施例212：8-(2-羟基-2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例208步骤B由8-甲磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例208，步骤A中)和丙-2-酮制备的。白色固体。MS(ESI)：451.2(MH+)。
实施例213：8-[二氢-呋喃-(2Z)-亚基甲磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
向-78℃的8-甲磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例208，步骤A中)(50mg，13mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入nBuLi(1.6M的在庚烷中的溶液，80uL，13mmol)，并且将反应混合物在-78℃搅拌10mins。然后加入4-溴-丁酰氯(15uL 0.13mmol)在THF(1mL)中的溶液，并且将反应混合物在-78℃搅拌另外的30mins，然后加入另外2当量的nBuLi，并且将反应混合物升温至室温。将反应用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(4∶1AcOEt/庚烷)纯化以产生8-[二氢-呋喃-(2Z)-亚基甲磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(15mg，26％)，为白色固体。MS(ESI)：461.4(MH+)。
Figure BDA0000107234160001572
实施例214：8-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
将8-[二氢-呋喃-(2Z)-亚基甲磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例213中，15mg，0.03mmol)溶解在MeOH(2mL)中。将烧瓶抽真空然后用氩气吹扫。一次加入Pd/C(2mg)并且将烧瓶抽真空，然后用氢气吹扫3次。然后将反应混合物室温搅拌16h。将混合物通过
Figure BDA0000107234160001581
过滤，然后将滤液在真空中浓缩并且通过急骤柱色谱(3∶2AcOEt/庚烷)纯化以给出8-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(5mg，33％)，为白色固体。MS(ESI)：463.3(MH+)。
实施例215：8-(3-羟基-3-甲基-戊酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001583
标题化合物是类似于实施例13步骤A(使用TBTU代替BOP作为偶联剂)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和3-羟基-3-甲基-戊酸制备的。浅棕色油。MS(ESI)：429.2(MH+)。
实施例216：8-(2-环丁基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例13步骤A(使用TBTU代替BOP作为偶联剂)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和环丁基-乙酸制备的。灰白色固体。MS(ESI)：411.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001584
实施例217：8-(2-异丙氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例13步骤A(使用TBTU代替BOP作为偶联剂)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和异丙氧基-乙酸制备的。灰白色固体。MS(ESI)：415.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001591
实施例218：8-(2-叔丁氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例13步骤A(使用TBTU代替BOP作为偶联剂)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和叔丁氧基-乙酸制备的。白色固体。MS(ESI)：429.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001592
实施例219：8-(1-羟基-环丙烷羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例13步骤A(使用TBTU代替BOP作为偶联剂)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和1-羟基-环丙烷甲酸制备的。白色固体。MS(ESI)：399.1(MH+)。
Figure BDA0000107234160001601
实施例220：8-(2-苄氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例7步骤A由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和苄氧基-乙酰氯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：463.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001602
实施例221：8-(2-苯氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例7步骤A由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和苯氧基-乙酰氯制备的。白色固体。MS(ESI)：449.2(MH+)。
Figure BDA0000107234160001603
实施例222：8-(2-苯基-丙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例7步骤A由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和2-苯基-丙酰氯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：447.3(MH+)。
Figure BDA0000107234160001611
实施例223：8-(2-苯基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例7步骤A由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和2-苯基-丁酰氯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：461.4(MH+)。
Figure BDA0000107234160001612
实施例224：8-(2-甲基-噻唑-4-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例7步骤A由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和2-甲基-噻唑-4-羰基氯；盐酸盐制备的。灰白色固体。MS(ESI)：440.2(MH+)。
实施例225：8-(2-氯-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
标题化合物是类似于实施例7步骤A由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例180步骤C中)和氯乙酰氯制备的。白色固体。MS(ESI)：391.1(MH+)。
Figure BDA0000107234160001621
实施例226：8-(2-环戊基氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
向0℃的NaH(5mg，0.13mmol)在THF(2mL)中的悬浮液加入环戊醇(10uL，0.11mmol)并且将混合物在0℃搅拌30min。滴加8-(2-氯-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例225，42mg，0.11mmol)在THF(500uL)中的溶液并且使反应混合物升温至室温并且搅拌16h。将反应混合物用氯仿稀释并且将所得沉淀物过滤掉，并且将滤液在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(7∶3AcOEt/庚烷)，给出所需的产物，为白色固体(16mg，34％)。MS(ESI)：441.3(MH+)。
实施例227：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例148步骤E或备选合成实施例179步骤A中)和4-溴-2-氯-1-三氟甲基-苯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：507.1(MH+)。
实施例228：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5- 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例148步骤E或备选合成实施例179步骤A中)和5-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯制备的。灰白色固体。MS(ESI)：485.1(MH+)。
Figure BDA0000107234160001632
实施例229：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(3-羟基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例148步骤E或备选合成实施例179步骤A中)和3-(4-溴-苯基)-氧杂环丁-3-醇(如WO 2008/156726中所述制备)制备的。白色固体。MS(ESI)：477.1(MH+)。
Figure BDA0000107234160001633
实施例230：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-2，8-二氮杂 -螺[4.5]癸-1-酮
向-78℃的8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(3-羟基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例229中，35mg，0.07mmol)在DCM中的溶液中加入DAST(11uL，0.08mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌3hr，然后用饱和NaHCO3猝灭。将反应混合物用DCM稀释并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制残留物，将其通过急骤柱色谱(1∶1AcOEt/庚烷)纯化以给出8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(14mg，40％)，为白色固体。MS(ESI)：479.1(MH+)。
Figure BDA0000107234160001641
实施例231：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例148步骤F)由8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(描述在实施例148步骤E或备选合成实施例179步骤A中)和1-(4-溴-苯基)-环丁醇(如SYNLETT 2004，No.8，第1440-1442页中所述制备)制备的。白色固体。MS(ESI)：475.0(MH+)。
Figure BDA0000107234160001642
实施例232：8-(5-甲基-异
Figure BDA0000107234160001643
唑-3-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8- 二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和(5-甲基-异
Figure BDA0000107234160001644
唑-3-基)-甲磺酰氯制备的。淡黄色固体。MS(ESI)：474.13(MH+)
Figure BDA0000107234160001645
实施例233：8-(3-异丙基-异
Figure BDA0000107234160001651
唑-5-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和(3-异丙基-异
Figure BDA0000107234160001652
唑-5-基)-甲磺酰氯制备的。淡黄色固体。MS(ESI)：502.16(MH+)
Figure BDA0000107234160001653
用于以上反应中的磺酰氯，(3-异丙基-异
Figure BDA0000107234160001654
唑-5-基)-甲磺酰氯的制备：
将溶解在丙酮/水(50ml/25ml)中的5-氯甲基-3-异丙基-异
Figure BDA0000107234160001655
唑(1.3g)在RT用Na2SO3(1.334g)处理，然后在85℃加热过夜。将溶剂在真空中移除，并且将获得的白色晶体在高真空中小心干燥24h，然后悬浮在POCl3(18.732ml)中并且在150℃加热2.5h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将残留物置于CH2Cl2中，用水洗涤，用Na2SO4干燥并且过滤。在真空中移除溶剂，给出所需的产物，为棕色油(2.047g)。MS(EI)：223(M+)
实施例234：3-甲基-2-[1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸烷-8-磺酰基]-苯甲酸甲酯
此标题化合物是类似于实施例180步骤D由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮乙酸盐(描述在实施例180步骤C中)和2-氯磺酰基-3-甲基-苯甲酸甲酯制备的。白色固体。MS(ESI)：527.14(MH+)
Figure BDA0000107234160001661
实施例235：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001662
此材料是类似于实施例1步骤D)由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和3-氯-苄基胺制备的。MS(ESI)：453.1(MH+)。
实施例236：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-苯乙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001663
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和苯乙基胺制备的。MS(ESI)：433.3(MH+)。
实施例237：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001664
此材料是类似于实施例1步骤D)由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(4-乙基-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：461.4(MH+)。
实施例238：2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001671
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(4-叔丁基-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：489.4(MH+)。
实施例239：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001672
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(4-氟-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：451.3(MH+)。
实施例240：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001681
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：463.4(MH+)。
实施例241：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001682
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和3-苯基-丙基胺制备的。MS(ESI)：447.4(MH+)。
实施例242：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001683
此材料是类似于实施例1步骤D)制备的，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(2-氯-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：467.3(MH+)。
实施例243：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001691
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(3-氟-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：451.4(MH+)。
实施例244：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001692
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：463.4(MH+)。
实施例245：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001693
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：501.4(MH+)。
实施例246：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-苯基-丁基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001701
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和4-苯基-丁基胺制备的。MS(ESI)：461.4(MH+)。
实施例247：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001702
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(3-氯-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：467.2(MH+)。
实施例248：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001703
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺制备的。MS(ESI)：503.1(MH+)。
实施例249：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001711
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，甲苯中的二甲基氯化铝和2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基胺制备的。MS(ESI)：465.3(MH+)。
实施例250：8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-乙基-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160001712
此材料是类似于实施例1步骤D)，由1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，庚烷中的二甲基氯化铝和6-乙基-吡啶-3-基胺制备的。MS(ESI)：434.3(MH+)。
实施例251：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 丙基酰胺
Figure BDA0000107234160001713
步骤A)：2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯，己烷中的二甲基氯化铝和4-三氟甲氧基-苯胺，伴随Boc保护基在所施加的反应条件下的断裂而制备的。MS(ESI)：315.2(MH+)。
(这表示除实施例180步骤A至C中所述反应序列之外的用于制备此化合物的备选反应序列)。
步骤B)：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丙基酰胺
向0℃的13.7mg(0.06mmol)2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和24.2mg(0.24mmol)NEt3在2mL CH2Cl2中的混合物加入13mg(0.066mmol)双光气，并且搅拌10min。加入10.6mg(0.18mmol)丙基胺后，将混合物在室温搅拌16h，蒸发至干燥，并且通过制备HPLC用乙腈、水和NEt3形成的梯度进行反相洗脱来纯化。将含有产物的级分蒸发以产生1.1mg(5％)的标题化合物。MS(ESI)：400.3(MH+)。
实施例252：2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基- 丙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001721
步骤A)：2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001722
此材料是类似于实施例251步骤A)由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯，己烷中的二甲基氯化铝和4-乙基-苯胺，伴随Boc保护基团在所述条件下的断裂而制备的。MS(ESI)：259.1(MH+)。
步骤B)：2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-丙基-酰胺
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和甲基-丙基-胺制备的。MS(ESI)：358.4(MH+)。
实施例253：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 甲基-丙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001731
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和甲基-丙基-胺制备的。MS(ESI)：414.3(MH+)。
实施例254：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 异丙基酰胺
Figure BDA0000107234160001732
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和异丙基胺制备的。MS(ESI)：400.3(MH+)。
实施例255：2-(4-乙基-苯基)-8-(哌啶-1-羰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和哌啶制备的。MS(ESI)：370.3(MH+)。
实施例256：8-(哌啶-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160001741
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和哌啶制备的。MS(ESI)：426.3(MH+)。
实施例257：8-(吗啉-4-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸 -1-酮
Figure BDA0000107234160001742
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和吗啉制备的。MS(ESI)：428.3(MH+)。
实施例258：2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-氟- 苯基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001743
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和4-氟-苯胺制备的。MS(ESI)：396.3(MH+)。
实施例259：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 (4-氟-苯基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001751
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和4-氟-苯胺制备的。MS(ESI)：452.3(MH+)。
实施例260：2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸4-氟- 苄基酰胺
Figure BDA0000107234160001752
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和4-氟-苄基胺制备的。MS(ESI)：410.4(MH+)。
实施例261：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 4-氟-苄基酰胺
Figure BDA0000107234160001753
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和4-氟-苄基胺制备的。MS(ESI)：466.4(MH+)。
实施例262：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 2-氯-苄基酰胺
Figure BDA0000107234160001761
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和2-氯-苄基胺制备的。MS(ESI)：482.3(MH+)。
实施例263：2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苯乙基 -酰胺
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和苯乙基胺制备的。MS(ESI)：406.4(MH+)。
实施例264：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 苯乙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001763
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和苯乙基胺制备的。MS(ESI)：462.4(MH+)。
实施例265：8-(吡咯烷-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5] 癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001771
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和吡咯烷制备的。MS(ESI)：412.3(MH+)。
实施例266：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 二乙基酰胺
Figure BDA0000107234160001772
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和二乙基胺制备的。MS(ESI)：414.3(MH+)。
实施例267：8-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001773
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和2-甲基-吡咯烷制备的。MS(ESI)：426.3(MH+)。
实施例268：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙基-丙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001781
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和乙基-丙基-胺制备的。MS(ESI)：428.3(MH+)。
实施例269：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001782
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和丁基-甲基-胺制备的。MS(ESI)：428.4(MH+)。
实施例270：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 异丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001783
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和异丁基-甲基-胺制备的。MS(ESI)：428.4(MH+)。
实施例271：8-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺 [4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001791
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和氮杂环庚烷制备的。MS(ESI)：440.4(MH+)。
实施例272：8-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001792
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和2-甲基-哌啶制备的。MS(ESI)：440.4(MH+)。
实施例273：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 甲基-戊基-酰胺
Figure BDA0000107234160001793
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和甲基-戊基-胺制备的。MS(ESI)：442.4(MH+)。
实施例274：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001801
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和甲基-丙基-胺制备的。MS(ESI)：444.4(MH+)。
实施例275：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 甲基-苯基-酰胺
Figure BDA0000107234160001802
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和甲基-苯基-胺制备的。MS(ESI)：448.3(MH+)。
实施例276：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 环己基-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001803
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和环己基-甲基-胺制备的。MS(ESI)：454.4(MH+)。
实施例277：8-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001811
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和2，3-二氢-1H-异吲哚制备的。MS(ESI)：460.4(MH+)。
实施例278：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 苄基-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001812
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和苄基-甲基-胺制备的。MS(ESI)：462.4(MH+)。
实施例279：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙基-苯基-酰胺
Figure BDA0000107234160001813
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和乙基-苯基-胺制备的。MS(ESI)：462.4(MH+)。
实施例280：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 (3-氟-苯基)-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001821
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和(3-氟-苯基)-甲基-胺制备的。MS(ESI)：466.4(MH+)。
实施例281：8-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮 杂-螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001822
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和1，2，3，4-四氢-喹啉制备的。MS(ESI)：474.4(MH+)。
实施例282：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 甲基-苯乙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001823
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和甲基-苯乙基-胺制备的。MS(ESI)：476.4(MH+)。
实施例283：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺制备的。MS(ESI)：477.4(MH+)。
实施例284：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺制备的。MS(ESI)：491.4(MH+)。
实施例285：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 异丙基酰胺
步骤A)：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯
在30min的时间内向在0℃的在15mL无水CHCl3中的405mg(2.91mmol)硫酰氯的溶液缓慢加入915mg(2.91mmol)2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和295mg(2.91mmol)NEt3的混合物，并且在0℃搅拌1h。使混合物升温至室温，搅拌1h并且加入405mg(2.91mmol)硫酰氯。将混合物在室温搅拌5h，蒸发至干燥，并且在不进一步纯化的情况下用于下面的步骤中。MS(ESI)：315.2(M-SO2Cl)H+.
步骤B)：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸异丙基酰胺
将74mg(0.18mmol)1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯，73mg(0.72mmol)NEt3和14.8mg(0.252mmol)异丙基胺在2mL CH2Cl2中的混合物在50℃搅拌16h。将混合物蒸发至干燥，并且将残留物通过制备HPLC使用由乙腈、水和甲酸形成的反向洗脱进行纯化。将含有产物的级分蒸发以产生12.5mg(16％)的标题化合物。MS(ESI)：436.4(MH+)。
实施例286：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 苯基酰胺
Figure BDA0000107234160001841
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和苯胺制备的。MS(ESI)：440.4(MH+)。
实施例287：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 苄基酰胺
Figure BDA0000107234160001842
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺制备的。MS(ESI)：484.4(MH+)。
实施例288：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 (2-苯基-丙基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001851
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和2-苯基-丙基胺制备的。MS(ESI)：512.5(MH+)。
实施例289：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 (2-甲氧基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001852
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和2-甲氧基-乙基胺制备的。MS(ESI)：452.4(MH+)。
实施例290：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 乙基酰胺
Figure BDA0000107234160001853
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和乙基胺制备的。MS(ESI)：422.3(MH+)。
实施例291：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 二乙基酰胺
Figure BDA0000107234160001861
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和二乙基胺制备的。将反应在室温搅拌2h后进行后处理和纯化。MS(ESI)：450.4(MH+)。
实施例292：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 (2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和2-甲基氨基-乙醇制备的。将反应在室温搅拌2h后进行后处理和纯化。MS(ESI)：452.4(MH+)。
实施例293：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 异丁基-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001863
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和异丁基-甲基-胺制备的。将反应在室温搅拌2h后进行后处理和纯化。MS(ESI)：464.4(MH+)。
实施例294：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001871
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺制备的。将反应在室温搅拌2h后进行后处理和纯化。MS(ESI)：480.4(MH+)。
实施例295：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 甲基-苯基-酰胺
Figure BDA0000107234160001872
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和甲基-苯基-胺制备的。将反应在室温搅拌2h后进行后处理和纯化。MS(ESI)：484.4(MH+)。
实施例296：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 苄基-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001873
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和二乙基胺制备的。将反应在室温搅拌2h后进行后处理和纯化。MS(ESI)：498.5(MH+)。
实施例297：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 甲基-苯乙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001881
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和甲基-苯乙基-胺制备的。将反应在室温搅拌2h后进行后处理和纯化。MS(ESI)：512.5(MH+)。
实施例298：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸 甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001882
此材料是类似于实施例285步骤B)由1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰氯和甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺制备的。将反应在室温搅拌2h后进行后处理和纯化。MS(ESI)：513.5(MH+)。
实施例299：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 甲基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001883
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和甲基-(4-三氟甲基-苯基)-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：516.5(MH+)。
实施例300：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 (4-氯-苯基)-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001891
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和(4-氯-苯基)-甲基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：482.4(MH+)。
实施例301：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 (3，4-二氯-苯基)-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001892
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和(3，4-二氯-苯基)-甲基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：516.4(MH+)。
实施例302：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 (3-氯-苯基)-甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001893
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和(3-氯-苯基)-甲基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：482.4(MH+)。
实施例303：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 丁基-乙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001901
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和丁基-乙基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：442.4(MH+)。
实施例304：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙基-异丙基-酰胺
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和乙基-异丙基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：428.4(MH+)。
实施例305：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 环己基-乙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001903
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和环己基-乙基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：468.5(MH+)。
实施例306：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙基-(2-氟-苄基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001911
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和乙基-(2-氟-苄基)-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：494.5(MH+)。
实施例307：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001912
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和乙基-吡啶-4-基甲基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：477.5(MH+)。
实施例308：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙基-间-甲苯基-酰胺
Figure BDA0000107234160001913
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和乙基-间-甲苯基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：467.4(MH+)。
实施例309：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 (4-氯-苯基)-乙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001921
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和(4-氯-苯基)-乙基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：496.4(MH+)。
实施例310：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 苄基-乙基-酰胺
Figure BDA0000107234160001922
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和苄基-乙基-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：476.5(MH+)。
实施例311：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000107234160001931
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺制备的。将反应混合物在室温搅拌1h，在50℃搅拌2h以及在80℃搅拌1h，之后进行后处理和纯化。MS(ESI)：546.5(MH+)。
实施例312：8-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂- 螺[4.5]癸-1-酮
Figure BDA0000107234160001932
将37.7mg(0.12mmol)2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，29.7mg(实施例251，步骤A)，0.132mmol)，2-氯-6-甲基苯-1-磺酰氯和36.4mg(0.36mmol)NEt3在2mL DCM中的混合物在室温搅拌16h。将混合物蒸发至干燥并，且将残留物通过制备HPLC以乙腈、水和甲酸形成的梯度进行反向洗脱来纯化。将含有产物的级分蒸发以产生14.7mg(24％)的标题化合物。MS(ESI)：503.4(MH+)。
实施例313：2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丁 基-甲基-酰胺
步骤A)：2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
此材料是类似于实施例1步骤D)由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯，己烷中的二甲基氯化铝、和4-环丙基-苯胺，伴随在反应条件下Boc保护基团的断裂而制备的。MS(ESI)：271.2(MH+)。
步骤B)：2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丁基-甲基-酰胺
此材料是类似于实施例251步骤B)由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和异丁基-甲基-胺制备的。MS(ESI)：384.3(MH+)。
实施例314：2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丁基 -甲基-酰胺
Figure BDA0000107234160001941
类似于实施例251步骤B)由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮，双光气和丁基-甲基-胺制备此材料。MS(ESI)：384.4(MH+)。
实施例A
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作制备具有下列组成的片剂的活性成分：
Figure BDA0000107234160001942
实施例B
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作制备具有下列组成的胶囊的活性成分：

Claims (26)

1.式(I)化合物
其中
m是1或2；
n是0、1或2，其中如果n是0则m是1；
A是-S(O)2-或羰基；
R1是烷基，氨基烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代烷基环烷基，羟基环烷基烷基，(环烷基)(羟基)烷基，(环烷基)(烷氧基)烷基，烷氧基环烷基烷基，羟基环烷基，环烷氧基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，苄氧基烷基，苯氧基烷基，二氢-呋喃亚基甲基，四氢-呋喃基甲基，二氢-异吲哚基，二氢-喹啉基，-NR4R5，氮杂环庚烷基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，异
Figure FDA0000107234150000012
唑基，
Figure FDA0000107234150000013
唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，吡嗪基，吡嗪基烷基，嘧啶基，嘧啶基烷基，苯基，苯基烷基，取代的哌啶基，取代的吡咯烷基，取代的吡唑基，取代的咪唑基，取代的异
Figure FDA0000107234150000014
唑基，取代的
Figure FDA0000107234150000015
唑基，取代的噻吩基，取代的噻唑基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的哌啶基，取代的吡咯烷基，取代的吡唑基，取代的咪唑基，取代的异
Figure FDA0000107234150000016
唑基，取代的唑基，取代的噻吩基，取代的噻唑基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡嗪基，取代的吡嗪基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的苯基和取代的苯基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，苯氧基，烷基苯氧基，烷基磺酰基，氧代吡咯烷基，烷氧基羰基，苄氧基和-NR6R7；
R2是咪唑基，咪唑基烷基，苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，烷基吲唑基，烷基苯并噻唑基，二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，嘧啶基，嘧啶基烷基，吡嗪基，吡嗪基烷基，取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基或取代的吡嗪基烷基，其中取代的咪唑基，取代的咪唑基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基，取代的吡唑基烷基，取代的嘧啶基，取代的嘧啶基烷基，取代的吡嗪基和取代的吡嗪基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氧基，烷硫基，环烷基磺酰基氧基，环烷氧基，烯基，环烷基烷氧基，烷氧基烷氧基，四氢呋喃基氧基，吡啶基氧基，烷氧基羰基烷基，氰基烷基，烷基
Figure FDA0000107234150000021
二唑基烷基，卤代烷基
Figure FDA0000107234150000022
二唑基烷基，烷氧基烯基，环烷基烯基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基，卤代烷基羟基烷基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基氧杂环丁烷基，氟代氧杂环丁烷基和羟基环烷基；
R4和R5中的一个是氢或烷基，并且另一个是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，环烷基，苯基，烷基苯基，卤代烷氧基苯基，苯基烷基，卤代苯基，卤代苯基烷基，卤代烷基苯基或吡啶基烷基；
R6和R7中的一个是氢，烷基，环烷基或羟基烷基，并且另一个是氢，烷基，环烷基或羟基烷基；或者其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，卤代烷基环烷基，羟基环烷基烷基，(环烷基)(羟基)烷基，(环烷基)(烷氧基)烷基，烷氧基环烷基烷基，羟基环烷基，环烷氧基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，苄氧基烷基，苯氧基烷基，二氢-呋喃亚基甲基，四氢-呋喃基甲基，二氢-异吲哚基，二氢-喹啉基，-NR4R5，氮杂环庚烷基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，噻吩基，吡啶基，烷氧基吡啶基，嘧啶基，苯基，苯基烷基，取代的哌啶基，取代的吡咯烷基，取代的吡唑基，取代的咪唑基，取代的异
Figure FDA0000107234150000031
唑基，取代的噻吩基，取代的噻唑基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的哌啶基，取代的吡咯烷基，取代的吡唑基，取代的咪唑基，取代的异
Figure FDA0000107234150000032
唑基，取代的噻吩基，取代的噻唑基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基，取代的苯基和取代的苯基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，卤代烷氧基，烷基磺酰基，氧代吡咯烷基，烷氧基羰基，苄氧基和-NR6R7。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是苯基烷基，烷基吲唑基，烷基苯并噻唑基，二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基或取代的嘧啶基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基和取代的嘧啶基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氧基，烷硫基，环烷基磺酰基氧基，环烷氧基，烯基，环烷基烷氧基，烷氧基烷氧基，四氢呋喃基氧基，吡啶基氧基，烷氧基羰基烷基，氰基烷基，烷基
Figure FDA0000107234150000033
二唑基烷基，卤代烷基
Figure FDA0000107234150000034
二唑基烷基，烷氧基烯基，环烷基烯基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基，卤代烷基羟基烷基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基氧杂环丁烷基，氟代氧杂环丁烷基和羟基环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
m是1或2；
n是0，1或2，其中如果n是0则m是1；
A是-S(O)2-或羰基；
R1是烷基，氨基烷基，烷基氨基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，吡唑基，咪唑基，
Figure FDA0000107234150000035
唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，吡嗪基，苯基，苯基烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，苯氧基和烷基苯氧基；
R2是苯基，苯基烷基，吡啶基，吡啶基烷基，哒嗪基，哒嗪基烷基，吡唑基，吡唑基烷基，取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基或取代的吡唑基烷基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的吡啶基，取代的吡啶基烷基，取代的哒嗪基，取代的哒嗪基烷基，取代的吡唑基和取代的吡唑基烷基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰基氧基；或者其药用盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是烷基，环烷基烷基，卤代烷基，吗啉基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基和卤代烷氧基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是烷基，苯基，取代的吡唑基，取代的异
Figure FDA0000107234150000041
唑基，取代的吡啶基或取代的苯基，其中取代的吡唑基，取代的异
Figure FDA0000107234150000042
唑基，取代的吡啶基和取代的苯基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基和卤代烷氧基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，卤素，羟基，烷氧基和卤代烷氧基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是苯基或者被氯取代的苯基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中n是1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中m是1。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中A是-S(O)2-。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是苯基，吡啶基，哒嗪基，吡唑基，取代的苯基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基或取代的吡唑基，其中取代的苯基，取代的吡啶基，取代的哒嗪基和取代的吡唑基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷氧基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基和羟基烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，卤代烷氧基，烷氧基，卤代烷基羟基烷基和羟基环烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2是被1至3个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基，卤代烷氧基和烷氧基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，所述化合物选自
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(4-叔丁基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吗啉-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
9-苯磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(6-异丙基-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(6-氯-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-吡啶-3-基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3-环丙基-丙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(4，4-二甲基-戊酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
16.根据权利要求1至14所述的化合物，所述化合物选自
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(噻吩-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-(4-丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲硫基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环戊基-乙酰基)-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-苯基甲磺酰基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(吗啉-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
甲磺酸4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[8-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[1-氧代-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-2-(4-丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-丙基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[1-氧代-8-(噻吩-2-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
环丙烷磺酸4-[8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环戊基氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-碘-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
环丙烷磺酸4-[1-氧代-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
甲磺酸4-[8-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯；
2-(4-丁氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-丁氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-仲丁氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙烯基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丁基甲磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丁基甲磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基甲氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丙烷磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丙烷磺酰基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure FDA0000107234150000091
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-环丙烷磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-异丙氧基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-碘-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异唑-4-磺酰基)-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure FDA0000107234150000102
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二氯-1-甲基-环丙烷羰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二氯-1-甲基-环丙烷羰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环戊基氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环戊基甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙酸乙酯；
{4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，2，4]
Figure FDA0000107234150000111
二唑-3-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA0000107234150000112
二唑-2-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]
Figure FDA0000107234150000121
二唑-2-基甲基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(新戊基磺酰基)-2-(4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-羟基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-8-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-((E)-2-环丙基-乙烯基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2-环丙基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-环丙基甲氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙氧基甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-苯甲酸甲酯；
2-(4-乙酰基-苯基)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
9-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；
9-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-乙氧基甲基-苯基)-2，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；
4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-N-异丙基-苯甲酰胺；
4-[8-(2-氯-苯磺酰基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基]-N-异丙基-N-甲基-苯甲酰胺；
(外消旋)-8-(3，5-二甲基-异
Figure FDA0000107234150000131
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure FDA0000107234150000132
唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(异丁基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(异丁基磺酰基)-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(环丙基磺酰基)-2-(4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(环丙基磺酰基)-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-乙磺酰基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2-氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟基丙基)苯基)-8-(3，3-二甲基丁酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)2-(4-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(异丁基磺酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-2-(4-(2，2-二氟-1-羟基乙基)苯基)-8-(3，3-二甲基丁酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡咯烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(5-甲基-异
Figure FDA0000107234150000141
唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure FDA0000107234150000142
唑-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-二甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环丙基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-吡啶-3-磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苄氧基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(6-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(4-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(4-甲氧基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡啶-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(嘧啶-2-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡啶-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基氨基-吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环丙基-2-羟基-乙磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环丙基-2-甲氧基-乙磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-羟基-环戊基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-甲氧基-环戊基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[二氢-呋喃-(2Z)-亚基甲磺酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(四氢-呋喃-2-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3-羟基-3-甲基-戊酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环丁基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-异丙氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-叔丁氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(1-羟基-环丙烷羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苄氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苯氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苯基-丙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-苯基-丁酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-噻唑-4-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-环戊基氧基-乙酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(3-羟基-氧杂环丁-3-基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(3-氟-氧杂环丁-3-基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(5-甲基-异唑-3-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3-异丙基-异唑-5-基甲磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
3-甲基-2-[1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰基]-苯甲酸甲酯；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-氯-苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-苯乙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-乙基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-8-(2-氯-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-苯基-丁基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-乙基-吡啶-3-基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丙基酰胺；
2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-丙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-丙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丙基酰胺；
2-(4-乙基-苯基)-8-(哌啶-1-羰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(哌啶-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(吗啉-4-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；
2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸4-氟-苄基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸4-氟-苄基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-氯-苄基酰胺；
2-(4-乙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苯乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苯乙基-酰胺；
8-(吡咯烷-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二乙基酰胺；
8-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-丙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丁基-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丁基-甲基-酰胺；
8-(氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-戊基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-苯基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸环己基-甲基-酰胺；
8-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄基-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-苯基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3-氟-苯基)-甲基-酰胺；
8-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸异丙基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸苯基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸苄基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸(2-苯基-丙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸乙基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸二乙基酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸异丁基-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸甲基-苯基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸苄基-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸甲基-苯乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-氯-苯基)-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丁基-乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-异丙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸环己基-乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-(2-氟-苄基)-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-间-甲苯基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄基-乙基-酰胺；
1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
8-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸异丁基-甲基-酰胺；和
2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸丁基-甲基-酰胺。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，所述化合物选自：
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-(4-叔丁基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-苯磺酰基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
8-苯磺酰基-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
18.根据权利要求1至14和16中任一项所述的化合物，所述化合物选自：
2-(4-乙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure FDA0000107234150000221
唑-4-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(3，5-二甲基-异
Figure FDA0000107234150000222
唑-4-磺酰基)-2-(4-异丙氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苯磺酰基-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(外消旋)-8-(3，3-二甲基-丁酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-甲基-2H-吡唑-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-羟基-吡啶-3-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-氯-吡啶-3-磺酰基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
8-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
19.一种制备如权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括选自下列反应中的一个反应：
a)式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000107234150000231
b)式(V)化合物在Al(烷基)3或Al(烷基)2X存在下的反应；
Figure FDA0000107234150000232
c)式(Ib)化合物在式(VII)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000107234150000233
d)式(Ib)化合物在式(VIII)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000107234150000241
e)式(Ib)化合物在式(IX)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000107234150000242
和
f)式(Ic)化合物在式(X)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000107234150000243
其中n，m，A，R1和R2如权利要求1中所定义，X是卤素；其中在步骤d中，A是羰基，R3是烷基并且R1是烷基氨基，并且其中在步骤e中，A是羰基。
20.用作治疗活性物质的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其用于制备治疗或预防糖尿病，异常脂血症，动脉粥样硬化或肥胖症的药物。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防糖尿病，异常脂血症，动脉粥样硬化或肥胖症的药物的应用。
24.根据权利要求19所述的方法制备的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物。
25.一种用于治疗或预防糖尿病，异常脂血症，动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至18中任一项所定义的化合物。
26.如上所述的本发明。
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