JP5542916B2 - Ｈｓｌ阻害薬としてのアザ環式スピロ誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、ＨＳＬ阻害薬として有用な新規なアザ環式誘導体に関する。
本発明は、詳しくは式（Ｉ）：
Figure 0005542916
［式中、
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であるが、ここで、ｎが０である場合には、ｍは１であり；
Ａは、−Ｓ（Ｏ）２−又はカルボニルであり；
Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル、（シクロアルキル）（アルコキシ）アルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、フェニルオキシアルキル、ジヒドロ−フラニリデンメチル、テトラヒドロ−フラニルメチル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−キノリニル、−ＮＲ４Ｒ５、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラジニル、ピラジニルアルキル、ピリミジル、ピリミジルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラジニル、置換ピラジニルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラジニル、置換ピラジニルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ、アルキルフェニルオキシ、アルキルスルホニル、オキソピロリジニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及び−ＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、イミダゾリル、イミダゾリルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、アルキルインダゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリミジル、ピリミジルアルキル、ピラジニル、ピラジニルアルキル、置換イミダゾリル、置換イミダゾリルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル、置換ピラゾリルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換ピラジニル又は置換ピラジニルアルキルであるが、ここで、置換イミダゾリル、置換イミダゾリルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル、置換ピラゾリルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換ピラジニル及び置換ピラジニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルホニルオキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニルオキシ、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルオキサゾジアゾリルアルキル、ハロアルキルオキサゾジアゾリルアルキル、アルコキシアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、フルオロオキセタニル及びヒドロキシシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４及びＲ５の一方は、水素又はアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロアルキルフェニル又はピリジニルアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主要な生理的役割は、他の組織が必要とするときエネルギーを供給することである。哺乳動物では、白色脂肪組織は、エネルギー過剰時にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形で予備燃料を蓄積する、第一のエネルギー貯蔵所である（Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-10271; Gregoire F.M. et al., Physiol. Rev., 1998, 78, 783-809）。しかし、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）産生のために肝臓にも高レベルで生じるＴＡＧ合成とは異なり、他の臓器が使用するためのエネルギー源としての脂肪酸の提供のための脂肪分解は、脂肪細胞に特有である。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、規則正しくかつ調節された様式で進み（Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336; Duncan R.E. et al, 2007, Annu Rev Nutr, 27, 79-101; Jaworski K. et al, 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, G1-4）、カテコールアミン類により刺激され、そしてインスリン、グルカゴン及びエピネフリンのようなホルモンにより調節される。
トリグリセリドのホルモン調節性加水分解を担うと考えられる、ＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。この酵素はまた、肝臓、骨格筋、膵臓及び副腎にも存在する。基本状態では、この酵素は、その基質に対して最小活性を有する。ホルモンによる脂肪細胞の刺激は、プロテインキナーゼＡを活性化し、このためＨＳＬ及び脂肪滴コートタンパク質のペリリピンのリン酸化が起こる。ペリリピンのリン酸化により、これが脂肪滴から離れて、リン酸化ＨＳＬがサイトゾルから脂肪滴へ移動して、そこでトリグリセリドの加水分解を触媒する（Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-10271）。
血中非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の上昇を引き起こす脂肪細胞の脂肪分解の調節異常は、肥満症及び２型糖尿病の発症を包含する併存疾患を伴う（Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336）。肥満症又はインスリン抵抗性の対象者は、内臓脂肪組織貯蔵が増加している。これらの貯蔵は、高レベルのＨＳＬタンパク質を含有し（Large, V. et al., 1998, J. Lipid. Res. 39, 1688-1695）、そしてこれらは、脂肪分解のインスリン介在性抑制に対して抵抗性であるため、脂肪分解活性の亢進を示す。このため、遊離脂肪酸の血漿レベルが上昇し、これが、肝臓、膵臓及び筋肉のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積に起因して、インスリン抵抗性を更に悪化させる。トリグリセリドの異所性蓄積は、肝臓におけるグルコース産生の増加、膵臓からのインスリン分泌の低下、並びに骨格筋におけるグルコース摂取及び脂肪酸酸化の減少のような病的効果をもたらす。即ち、ＨＳＬ活性増大に起因するＦＦＡの血漿レベルの上昇は、肥満症及び２型糖尿病の個体におけるインスリン抵抗性の一因となり、これを悪化させる。ＨＳＬの阻害により過剰な血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させると、肝臓、筋肉及び膵臓のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積が減少し、このため、肝臓でのグルコース産生が低下し、筋肉の脂肪酸酸化が増大し、そしてβ細胞機能が改善するだろう。
ＨＳＬは、主要なホルモン調節性リパーゼであるため、インスリン抵抗性状態では、脂肪分解を抑制するインスリンの能力が減少し、そしてＦＦＡの増大、即ち、脂肪毒性の一因となることが知られている。これらの脂肪酸は、肝臓に集まり、そしてＴＡＧの産生を増大させ、そしてこれがＶＬＤＬに内包されて分泌される。また肝臓では脂質が蓄積するため、脂肪肝の表現型を呈する。脂肪分解は、この表現型の一因となる、糖尿病及び肥満症において増大する。したがって、ＨＳＬの活性を減少させることは、ＦＦＡの血中への放出を低下させ、ひいてはＴＡＧ合成のための肝臓へのＦＦＡの供給を制限するだろう。即ち、ＨＳＬ阻害薬は、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）及びＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）の処置法として有益な効果を有するかもしれない（Jeffry R. Lewis et al, Dig Dis Sci 2010, 55: 560-578）。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びに前述のこれらの塩及びエステル自体、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、これらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬、病気の処置又は予防のための、特に糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防における、該化合物、塩又はエステルの使用、並びに糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用医薬の製造のための、該化合物、塩又はエステルの使用である。
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独で又は組合せて、１〜８個の炭素原子を持つ、好ましくは１〜６個の炭素原子を持つ、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、そして特に好ましいのは、１〜４個の炭素原子を持つアルキル基である。直鎖及び分岐のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの各異性体、ヘキシルの各異性体、ヘプチルの各異性体及びオクチルの各異性体であり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル及びペンチルの各異性体であり、そして特に好ましいのはメチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せて、３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル環を、そして好ましくは３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル環を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピルである。
「アルコキシ」という用語は、単独で又は組合せて、式：アルキル−Ｏ−（式中、「アルキル」という用語は、前記の意味を有する）の基を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びイソプロポキシである。特に好ましいアルコキシは、イソプロポキシである。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独で又は組合せて、１個以上の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びジヒドロキシプロピルである。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、単独で又は組合せて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、そして好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
「カルボニル」という用語は、単独で又は組合せて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組合せて、−ＯＨ基を意味する。
「スルホニル」という用語は、単独で又は組合せて、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
「アミノ」という用語は、単独で又は組合せて、窒素原子を介して結合している第１級、第２級又は第３級アミノ基（ここで、第２級アミノ基は１個のアルキル又はシクロアルキル置換基を持ち、そして第３級アミノ基は２個の類似の若しくは異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基を持つか、又は２個の窒素置換基が一緒に環を形成する）を意味し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなど、好ましくは第１級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、そして特にジメチルアミノである。
シクロアルコキシという用語は、単独で又は組合せて、式：シクロアルキル−Ｏ−（式中、「シクロアルキル」という用語は、前記の意味を有する）の基を意味する。例は、シクロペンチルオキシである。
「ヒドロキシシクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せて、１個以上の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、前記と同義のシクロアルキル基を意味する。例は、１−ヒドロキシシクロペンチルである。
「アルコキシシクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せて、１個以上の水素原子がアルコキシ基により置換されている、前記と同義のシクロアルキル基を意味する。例は、１−アルコキシシクロペンチルである。
「（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル」という用語は、単独で又は組合せて、アルキル基の１個以上の水素原子が「シクロアルキル」により置換されており、そしてアルキル基の１個以上の水素原子が「ヒドロキシ」により置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する（ここで、「シクロアルキル」及び「ヒドロキシ」という用語は、前記の意味を有する）。（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキルの例は、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチルである。
「（シクロアルキル）（アルコキシ）アルキル」という用語は、単独で又は組合せて、アルキル基の１個以上の水素原子がシクロアルキル基により置換されており、そしてアルキル基の１個以上の水素原子がアルコキシ基により置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する（ここで、「シクロアルキル」及び「アルコキシ」という用語は、前記の意味を有する）。（シクロアルキル）（アルコキシ）アルキルの例は、２−シクロプロピル−２−メトキシエチルである。
「アルケニル」という用語は、単独で又は組合せて、１個以上の炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合により置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する。アルケニルの例は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル又はイソブテニルである。好ましいアルケニルは、エテニル及びｎ−プロペニルである。
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩であって、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸と、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。更にこれらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製できる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程において達成できるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生じることもある（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルは、メチル及びエチルエステルである。
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルである。
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩であり、特に式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、
ｍが、１又は２であり；
ｎが、０、１又は２であるが、ここで、ｎが０である場合には、ｍは１であり；
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−又はカルボニルであり；
Ｒ１が、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピラジニル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ及びアルキルフェニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２が、フェニル、フェニルアルキル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルアルキル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル又は置換ピラゾリルアルキルであるが、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラゾリル及び置換ピラゾリルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルスルホニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
更に別に好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。また更に別に好ましいのは、Ｒ１が、アミノアルキル、アルキルアミノ、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピラジニル、フェニルアルキル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ及びアルキルフェニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、モルホリニル、フェニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はモルホリニルである、このような式（Ｉ）の化合物である。また特に好ましいのは、Ｒ１が、フェニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている、このような式（Ｉ）の化合物である。更に好ましいのは、Ｒ１がフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。更になお好ましいのは、Ｒ１がクロロフェニルである、このような式（Ｉ）の化合物である。
また更に別に好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル、（シクロアルキル）（アルコキシ）アルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、フェニルオキシアルキル、ジヒドロ−フラニリデンメチル、テトラヒドロ−フラニルメチル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−キノリニル、−ＮＲ４Ｒ５、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオフェニル、ピリジニル、アルコキシピリジニル、ピリミジル、フェニル、フェニルアルキル、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、オキソピロリジニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及び−ＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、このような式（Ｉ）の化合物である。
また特に好ましいのは、Ｒ１が、アルキル、フェニル、置換ピラゾリル、置換イソオキサゾリル、置換ピリジニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換ピラゾリル、置換イソオキサゾリル、置換ピリジニル及び置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、このような式（Ｉ）の化合物である。
また更に好ましいのは、Ｒ１が、メチルプロパニル、ジメチルプロパニル、フェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジメチルイソオキサゾリル、クロロフェニル、メチルピラゾリル、クロロピリジニル又はヒドロキシピリジニルである、このような式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、ｎが、１又は２である、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、ｎが１であるものである。
好ましいのは、ｍが２である、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、Ａが−Ｓ（Ｏ）２−である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル又は置換ピラゾリルであるが、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル及び置換ピラゾリルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の好ましい実施態様は、Ｒ２が、フェニルアルキル、アルキルインダゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル又は置換ピリミジルであるが、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル及び置換ピリミジルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルホニルオキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニルオキシ、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルオキサゾジアゾリルアルキル、ハロアルキルオキサゾジアゾリルアルキル、アルコキシアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、フルオロオキセタニル及びヒドロキシシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、このような式（Ｉ）の化合物である。
また、本発明の好ましい実施態様は、Ｒ２が、フェニルアルキル、アルキルインダゾリル、アルキルベンゾチアゾリル、ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソリル、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル又は置換ピリミジルであるが、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換ピリジニル及び置換ピリミジルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルファニル、シクロアルキルスルホニルオキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピリジニルオキシ、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルオキサゾジアゾリルアルキル、ハロアルキルオキサゾジアゾリルアルキル、アルコキシアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルヒドロキシアルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシオキセタニル、フルオロオキセタニル及びヒドロキシシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、このような式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、置換フェニル、置換ピリジニル又は置換ピリダジニルであるが、ここで、置換フェニル、置換ピリジニル及び置換ピリダジニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。更に好ましいのは、Ｒ２が、アルキル、ハロアルコキシ及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている、フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。更に別に好ましいのは、Ｒ２が、エチルフェニル、tert−ブチルフェニル、イソプロピルオキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシフェニル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシフェニルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
また特に好ましいのは、Ｒ２が、置換フェニル又は置換ピリジニルであるが、ここで、置換フェニル及び置換ピリジニルは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルキルヒドロキシアルキル及びヒドロキシシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、このような式（Ｉ）の化合物である。
また更に好ましいのは、Ｒ２が、エチルフェニル、tert−ブチルフェニル、イソプロピルオキシフェニル、シクロプロピルフェニル、２，２，２−トリフルオロエチルフェニル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルフェニル、（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル、トリフルオロメトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシフェニル及び２，２，２−トリフルオロエトキシピリジニルから選択される、このような式（Ｉ）の化合物である。
更に好ましいのは、Ｒ２が、エチルフェニル、イソプロピルオキシフェニル、シクロプロピルフェニル、２，２，２−トリフルオロエチルフェニル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチルフェニル、（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル、トリフルオロメトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシフェニル及び２，２，２−トリフルオロエトキシピリジニルから選択される、このような式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ４及びＲ５の一方が水素であり、そしてもう一方が、アルキル又はシクロアルキルである場合に、−ＮＲ４Ｒ５が、「アルキルアミノ」（ここで、「アミノ」は、上記と同義の第２級アミノ基を意味する）である、式（Ｉ）の化合物である。好ましいのは、−ＮＲ４Ｒ５が、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ又はイソプロピルアミノである、式（Ｉ）の化合物である。
また好ましいのは、Ｒ４及びＲ５の一方がアルキルであり、そしてもう一方が、アルキル又はシクロアルキルである場合に、−ＮＲ４Ｒ５が、「アルキルアミノ」（ここで、「アミノ」は、上記と同義の第３級アミノ基を意味する）である、式（Ｉ）の化合物である。好ましいのは、−ＮＲ４Ｒ５が、メチル−プロピルアミノ、ジエチルアミノ、エチル−プロピルアミノ、ブチル−メチルアミノ、イソブチル−メチルアミノ、ブチル−エチルアミノ、エチル−イソプロピルアミノ、メチル−ペンチルアミノ、シクロヘキシル−メチルアミノ又はシクロヘキシル−エチルアミノである、式（Ｉ）の化合物である。
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、以下から選択される：
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
９−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−ピリジン−３−イル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン。
好ましい式（Ｉ）の化合物の更に別の例は、以下から選択される：
２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（チオフェン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−プロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−シクロペンチル−アセチル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−フェニルメタンスルホニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
メタンスルホン酸 ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
メタンスルホン酸 ４−［８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
８−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
メタンスルホン酸 ４−［８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
メタンスルホン酸 ４−［１−オキソ−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
８−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−プロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−プロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
メタンスルホン酸 ４−［１−オキソ−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
メタンスルホン酸 ４−［８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
シクロプロパンスルホン酸 ４−［８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−ヨード−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
シクロプロパンスルホン酸 ４−［１−オキソ−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
メタンスルホン酸 ４−［８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
２−（４−ブトキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−sec−ブトキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−ブトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−sec−ブトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ビニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−シクロブチルメタンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−シクロブチルメタンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−シクロプロパンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−シクロプロパンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−シクロプロパンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−ヨード−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−アセトニトリル；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（ネオペンチルスルホニル）−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピルメトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−安息香酸メチルエステル；
２−（４−アセチル−フェニル）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エトキシメチル−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
（rac）−８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（イソブチルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（イソブチルスルホニル）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（シクロプロピルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（シクロプロピルスルホニル）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−２−（４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（イソブチルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（ピロリジン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−シクロプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−アミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（４−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（４−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（ピリジン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（ピリミジン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（ピリジン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（６−メチル−ピリダジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−シクロプロピル−２−メトキシ−エタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−メトキシ−シクロペンチルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［ジヒドロ−フラン−（２Ｚ）−イリデンメタンスルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタノイル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−シクロブチル−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−イソプロポキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−tert−ブトキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−フェノキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−フェニル−プロピオニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−フェニル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチル−チアゾール−４−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−シクロペンチルオキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
３−メチル−２−［１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニル］−安息香酸メチルエステル；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−クロロ−ベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェネチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−エチル−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フェニル−ブチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸プロピルアミド；
２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−プロピル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−プロピル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（ピペリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 フェネチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェネチル−アミド；
８−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ジエチルアミド；
８−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−プロピル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ブチル−メチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
８−（アゼパン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−ペンチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
８−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−フェニル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド；
８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸イソプロピルアミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸フェニルアミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸ベンジルアミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸エチルアミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸ジエチルアミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸 （２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸イソブチル−メチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸メチル−フェニル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸メチル−フェネチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ブチル−エチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（２−フルオロ−ベンジル）−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−ｍ−トリル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
８−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド；及び
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ブチル−メチル−アミド。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は、以下から選択される：
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−ピリジン−３−イル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン。
式（Ｉ）の化合物の更に別の特に好ましい例は、以下から選択される：
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
８−ベンゼンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン。
また式（Ｉ）の化合物の更に別の特に好ましい例は、以下から選択される：
２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（rac）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン。
式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の１つの目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成法は、以下のスキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。以下の製造法の説明において使用される置換基及び指数は、上記の意味を有する。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に略述されるように、式（II）の化合物を、一般式（III）のアミン及びジメチルアルミニウムクロリドと一緒にトルエンのような溶媒中で還流温度で加熱することにより、容易に入手できる。あるいは、ジオキサンを溶媒として、そしてトリメチルアルミニウムを有機金属試薬として使用することができる。この変換により、一般式（Ｉ）のスピロ環状ラクタムを入手することができる（スキーム１）。
Figure 0005542916
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム２の段階的製造法で達成できるが、ここで、式（II）の化合物は、最初に標準条件下で、室温又は還流温度でのメタノール又はエタノールのような溶媒中の３Ｍ ＮａＯＨのような塩基水溶液での処理により加水分解することにより、対応する酸（IV）が得られる。次にこれらは、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＰＴＵ、又はＣＤＭＴのような標準縮合試薬を用いて、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はHunig塩基のような塩基の存在下で、アセトニトリル、ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中で、室温又は高温で式（III）のアミンと縮合することにより、式（Ｖ）のアミドを得ることができる。あるいは、式（IV）の酸は、例えば、塩化メチレン中の塩化オキサリル、塩基としてのトリエチルアミンによって、又は塩化チオニルによって、最初に対応する酸塩化物に変換し、次に式（III）のアミンと反応させることにより、式（Ｖ）のアミドを得ることができる。次いで既に上述のように、還流温度でトルエン中のジメチルアルミニウムクロリドにより、あるいは溶媒としてジオキサン中で、又は有機金属試薬としてトリメチルアルミニウムにより、環形成反応を実施する。
Figure 0005542916
式（Ｉ）の化合物を合成するための更なる代替製造法は、スキーム３に略述される。
即ち、適切に保護された式（IIa）の化合物から出発して、スピロ環化反応条件に適する保護基、例えば、ベンジルを使用して、これらは次に、還流温度でトルエン中のジメチルアルミニウムクロリドにより式（Ia）のスピロ環ラクタムに変換する。次いで保護基は、標準条件、例えば、水素化により除去することによって、式（Ib）の化合物を得ることができる。続いての標準条件下で、例えばＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ中で、ＤＭＡＰ、若しくはトリエチルアミンのような塩基の存在下での、又はピリジン中での、対応する式（VII）（式中、Ａ＝Ｓ（Ｏ）２）の塩化スルホニル又はスルファモイルとの縮合により、式（Ｉ）の化合物が生じる。したがって式（Ｉ）（式中、Ａは、カルボニルである）の化合物は、式（Ib）の化合物及び対応する酸塩化物である式（VII）（式中、Ａは、カルボニルである）の塩化カルバモイルから、標準条件下で、例えば、溶媒として塩化メチレン若しくはＴＨＦ中で、そしてトリメチルアミン若しくはＤＭＡＰのような塩基の存在下で、又はピリジン中で、調製することができる。式（Ｉ）（式中、Ａは、カルボニルであり、そしてＲ１は、アルキルアミノである）の化合物は、式（Ib）の化合物から、及び対応する式（VIII）（式中、Ｒ３は、アルキルである）のイソシアナートから調製することができる。式（IX）のカルボン酸は、ＴＨＦ、アセトニトリルのような溶媒中のＥＤＣ、ＢＯＰなどのような適切な縮合試薬と一緒に、例えば、Hunig塩基又はトリエチルアミン又はＤＭＡＰのような塩基と反応に使用することにより、一般式（Ｉ）（式中、Ａは、カルボニルである）の化合物を得ることができる。
あるいは、式（Ｉ）（式中、Ａは、カルボニルであり、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４は、水素である）の化合物はまた、式（Ib）の化合物から、及び対応する式（VIII）（式中、Ｒ３は、Ｒ５である）のイソシアナートから調製することができる。
あるいは、式（Ｉ）（式中、Ａ＝Ｓ（Ｏ）２であり、そしてＲ１は、−ＮＲ４Ｒ５である）の化合物は、（Ib）から段階的に調製することができるが、最初に例えば、クロロホルムのような溶媒中で塩化スルフリル塩基としてトリエチルアミンで処理することにより、（Ib）を対応する塩化スルホニル中間体に変換し、続いてＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で室温で又は高温で式：Ｒ４Ｒ５ＮＨの化合物と反応させることにより、化合物（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５である）を得る。
あるいは、式（Ｉ）（式中、Ａは、カルボニルであり、そしてＲ１は、−ＮＲ４Ｒ５である）の化合物は、（Ib）から調製することができるが、最初にこれを例えば、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でジホスゲンと室温で又は高温で反応させて対応する塩化カルボニル中間体に変換し、そして次に式：Ｒ４Ｒ５ＮＨの化合物と反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５である）の化合物を得る。
Figure 0005542916
式（Ｉ）の化合物を合成するための更なる代替法は、以下スキーム３．１に略述される。即ち、式（Ｉ）の化合物は、Buchwald型反応（一般手法について：Buchwald et al. JACS, 2002, 124, p7421）において適切に官能基化した式：Ｒ２−Ｘの化合物との銅触媒カップリング反応を利用することにより、式（Ic）の化合物から調製することができる。即ち、一般式（Ic）の化合物を、式：Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲン、例えば、ヨード又はブロモである）の化合物と、ＣｕＩの存在下で、そして例えば、配位子としてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンと、塩基としてＫ３ＰＯ４と、ＤＭＦのような溶媒中で高温で反応させることにより、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、この変換は、対応するハロゲン化アリール及びヘテロアリールから、例えば、触媒として酢酸パラジウム（II）、配位子としてＤＰＰＦ（ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、塩基としてナトリウムtert−ブトキシドとトルエンのような溶媒中高温でのパラジウム触媒カップリングにより行うことができ、式（Ｉ）の化合物が得られる。（一般的手法について：W. Shahespeare, Tetrahedron Lett., 40, 1999, p2035）。
Figure 0005542916
スキーム１〜３に使用される出発物質は、市販の化合物又は文献に記載される化合物から、当該分野において既知であり、そしてスキーム４に略述される、一般反応手順を適用して調製することができる。
スキーム３．１に使用される出発物質は、市販の化合物又は文献に記載される化合物から、当該分野において既知であり、そしてスキーム４に略述される、一般反応手順を適用して調製することができる。
即ち、式（VI）の化合物は、対応する式（VII）（式中、Ａ＝Ｓ（Ｏ）２）の塩化スルホニル又はスルファモイルの存在下で、標準条件下で、例えばＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ中で、ＤＭＡＰ、若しくはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、又はピリジン中で反応させることにより、式（IV）の化合物が生じる。したがって式（IV）（式中、Ａは、カルボニルである）の化合物は、式（VI）の化合物及び対応する酸塩化物である式（VII）（式中、Ａは、カルボニルである）の塩化カルバモイルから、標準条件下で、例えば、溶媒として塩化メチレン若しくはＴＨＦ中で、及びトリエチルアミン若しくはＤＭＡＰを塩基として、又はピリジン中で調製することができる。さらに式（IV）（式中、Ａは、カルボニルであり、そしてＲ１は、アルキルアミノである）の化合物は、式（VI）の化合物から、及び対応する式（VIII）（式中、Ｒ３は、アルキルである）のイソシアナートから、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、Hunig塩基のような塩基の存在下で、又は塩基なしで、室温又は高温で調製することができる。式（IX）のカルボン酸は、ＥＤＣ、ＢＯＰ又はＴＰＴＵなどのような適切な縮合試薬と一緒に、ＴＨＦ、アセトニトリル又はＤＭＦのような溶媒中で、そしてHunig塩基又はトリエチルアミン又はＤＭＡＰのような塩基とこの反応に使用することができ、対応する一般式（IV）（式中、Ａは、カルボニルである）の化合物が得られる。
あるいは、式（IV）（式中、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４は、水素である）の化合物はまた、式（VI）の化合物から、及び対応する式（VIII）（式中、Ｒ３は、Ｒ５である）のイソシアナートから、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、Hunig塩基のような塩基の存在下又は塩基なしで、室温又は高温で調製することができる。
次に式（IV）の化合物は、ＬＤＡのような塩基で低温でＴＨＦのような溶媒中で処理し、続いて例えば、１−ブロモ−２−メトキシエタン又は１−ブロモ−３−メトキシプロパンを加えることにより、式（II）の化合物を得ることができるが、これを次に上述のように式（Ｉ）の化合物に更に変換する。保護中間体（VIa）（式中、保護基は、例えば、ベンジルである）は、市販されているか、文献で知られているか、又は基本的には当該分野において既知の反応シークエンスを適用したアルキル化若しくは還元的アミノ化反応により、式（VI）の化合物から調製することができる。
あるいは、一般式（II）（スキーム４）及び（IIa）（スキーム３）の化合物はまた、ベンジル又はＢｏｃのような保護基を持つ化合物（VIa）から、スキーム４に記載される反応の順序をを変えることにより調製することができる：最初に（VIa）を例えば、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン又は１−ブロモ−３−メトキシプロパンでアルキル化することにより、スキーム３の化合物（IIa）が生じる。これに続いて、脱保護（例えば、保護基がＢｏｃの場合には室温でトリフルオロ酢酸で処理するか、又は保護基がベンジルについては水素化する）し、次に化合物（VII）、（VIII）若しくは（IX）との反応による官能基化工程、又は上述の変法を行うことにより、一般式（II）の化合物を得ることができる。
Figure 0005542916
スキーム３．１の式（Ic）の化合物を合成するのに必要な出発物質は、市販されているか、文献で知られているか、又はスキーム５に記載されるように調製される。
即ち、ＴＨＦのような溶媒中で−５℃のような低温でのＬＤＡのような塩基を用いた、対応するハロアルキルニトリルでの化合物（VIa）のアルキル化によって、式（Ｘ）の化合物が生じる。続いてＢｏｃ保護の場合には塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で処理することにより、保護基を除去することにより、一般式（XI）の化合物が生じるが、これを次に、上記スキームに詳述されるように式（XII）の化合物に更に変換する。次に式（XII）の化合物は、例えば、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの溶媒混合物中で室温及び標準大気圧でＰｔで水素化することにより、式（XIII）の化合物を得ることができ、そして次にこれは、トルエンのような溶媒中で還流温度でジメチルアルミニウムクロリドと共に加熱することにより閉環して、一般式（Ic）の化合物を得ることができる。あるいは、スピロ環ラクタム形成工程において、溶媒としてジオキサンを、そして有機金属試薬としてトリメチルアルミニウムを使用することができる。
式（Ic）の化合物を調製するための代替法は、上述のように化合物（Id）を官能基化することから構成され、式（Ic）の化合物が得られる。
Figure 0005542916
式（Ib）の化合物を調製するための代替法は、スキーム６に略述される。即ち、化合物（Id）を式：Ｒ２−Ｘの化合物と反応させる（上に詳述され、そしてスキーム３．１に略述されるように銅又はパラジウム触媒カップリング反応において）ことにより、式（Ib）の化合物が得られ、次にこれを上述のように式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Figure 0005542916
式（Ｉ）：
Figure 0005542916
で示される化合物の好ましい製造方法は、以下から選択される１つの反応を含む：
ａ） 式（III）の化合物及び式：Ａｌ（アルキル）３又はＡｌ（アルキル）２Ｘの有機アルミニウム試薬、好ましくはジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムの存在下の、溶媒、好ましくはトルエン中での、好ましくはトルエンの還流温度での式（II）の化合物の反応（ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びアルキルは、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン、好ましくは塩素である）；
Figure 0005542916
ｂ） 式：Ａｌ（アルキル）３又はＡｌ（アルキル）２Ｘの有機アルミニウム試薬、好ましくはジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムの存在下の、溶媒、好ましくはトルエン中での、好ましくはトルエンの還流温度での式（Ｖ）の化合物の反応（ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びアルキルは、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン、好ましくは塩素である）；
Figure 0005542916
ｃ） 式（VII）の化合物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン又はＤＭＡＰの存在下の、溶媒、好ましくは塩化メチレン又はピリジン中での式（Ib）の化合物の反応（ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍは、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン、好ましくは塩素である）；
Figure 0005542916
ｄ） 式（VIII）の化合物及び塩基、好ましくはHunig塩基の存在下の、溶媒、好ましくはＴＨＦ又はＤＭＦ中での、室温〜１６０℃の間の温度での式（Ib）の化合物の反応（ここで、Ｒ２、ｎ、ｍは、上記と同義であり、そしてＡは、カルボニルであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ１は、アルキルアミノである）；
Figure 0005542916
及び
ｅ） 式（IX）の化合物及び縮合試薬、好ましくはＥＤＣ又はＢＯＰ、及び塩基、好ましくはＤＭＡＰ又はトリエチルアミンの存在下の、溶媒、好ましくはＴＨＦ又はアセトニトリル中での式（Ib）の化合物の反応（ここで、ｎ、ｍ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義であり、そしてＡは、カルボニルである）。
Figure 0005542916
式（Ｉ）：
Figure 0005542916
で示される化合物の別の好ましい製造方法は、以下から選択される１つの反応を含む：
ａ） 式（III）の化合物及び式：Ａｌ（アルキル）３又はＡｌ（アルキル）２Ｘの有機アルミニウム試薬、好ましくはジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムの存在下の、溶媒、好ましくはトルエン中での、好ましくはトルエンの還流温度での式（II）の化合物の反応（ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びアルキルは、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン、好ましくは塩素である）；
Figure 0005542916
ｂ） 式：Ａｌ（アルキル）３又はＡｌ（アルキル）２Ｘの有機アルミニウム試薬、好ましくはジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムの存在下の、溶媒、好ましくはトルエン中での、好ましくはトルエンの還流温度での式（Ｖ）の化合物の反応（ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びアルキルは、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン、好ましくは塩素である）；
Figure 0005542916
ｃ） 式（VII）の化合物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン又はＤＭＡＰの存在下の、溶媒、好ましくは塩化メチレン又はピリジン中での式（Ib）の化合物の反応（ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍは、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン、好ましくは塩素である）；
Figure 0005542916
ｄ） 式（VIII）の化合物及び塩基、好ましくはHunig塩基の存在下の、溶媒、好ましくはＴＨＦ又はＤＭＦ中での、室温〜１６０℃の間の温度での式（Ib）の化合物の反応（ここで、Ｒ２、ｎ、ｍは、上記と同義であり、そしてＡは、カルボニルであり、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ１は、アルキルアミノである）；
Figure 0005542916
ｅ） 式（IX）の化合物及び縮合試薬、好ましくはＥＤＣ又はＢＯＰ、及び塩基、好ましくはＤＭＡＰ又はトリエチルアミンの存在下の、溶媒、好ましくはＴＨＦ又はアセトニトリル中での式（Ib）の化合物の反応（ここで、ｎ、ｍ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義であり、そしてＡは、カルボニルである）；
Figure 0005542916
及び
ｆ） 式（Ｘ）の化合物、触媒、好ましくはＣｕＩ又は酢酸パラジウム（II）、配位子、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、及び塩基、好ましくはＫ３ＰＯ４又はナトリウムtert−ブトキシドの存在下の、溶媒、好ましくはＤＭＦ又はトルエン中での、室温〜１６０℃の間の温度での式（Ic）の化合物の反応（ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｍは、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素である）。
Figure 0005542916
好ましい中間体は、以下から選択される：
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン；
４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニルアミン；
１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−メトキシ−エチル）−１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−メトキシ−エチル）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
（rac）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン；及び
４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン。
また好ましい中間体は、以下から選択される：
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニルアミン；
６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミン；
（４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニルアミン；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
（４−｛［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル；
４−シアノメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル；
４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−アミノ−エチル）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（イソブチルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−（シクロプロピルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−フルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノール；
１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノール；
ベンジル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン。
治療活性物質として使用するための上述の式（Ｉ）の化合物は、本発明の更に別の目的である。
また本発明の目的は、例えば、酵素のホルモン感受性リパーゼに関連した障害に起因する病気の処置又は予防用の医薬の製造のための上述の化合物である。
同様に本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明の更に別の好ましい実施態様は、糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の製造のための上述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
特に好ましいのは、糖尿病の処置又は予防用の医薬の製造のための上述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
更に好ましいのは、II型糖尿病の処置又は予防用の医薬の製造のための上述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の更に別の好ましい目的は、糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の製造のための上述の式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、糖尿病の処置又は予防用の医薬の製造のための上述の式（Ｉ）の化合物である。
更に好ましいのは、II型糖尿病の処置又は予防用の医薬の製造のための上述の式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更に別の目的は、記載される製造法のいずれか１つにより製造される、上述の式（Ｉ）の化合物を含む。
また本発明の目的は、糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防の方法であって、有効量の上述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
特に好ましいのは、糖尿病の処置又は予防の方法であって、有効量の上述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
更に好ましいのは、II型糖尿病の処置又は予防の方法であって、有効量の上述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
また本発明の目的は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の処置又は予防用の医薬の製造のための上述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の更に別の好ましい目的は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の処置又は予防用の医薬の製造のための上述の式（Ｉ）の化合物である。
また本発明の目的は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の処置又は予防の方法であって、有効量の上述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
アッセイ方法
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ６の産生
１） クローニング：市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製して、重複ＰＣＲ法において鋳型として使用することにより、３’−Ｈｉｓ６タグを持つ完全長ヒトＨＳＬ ＯＲＦを作成した。この完全長インサートを、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３’Ｈｉｓ６タグを持つ正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用することにより、大腸菌（E. coli）株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。生じたバクミドＤＮＡを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたＨＳＬの配列は、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグが追加されたSwissprotエントリーＱ０５４６９に一致する。
２） タンパク質精製：培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ６を高発現する５種の細胞、４８時間、２５μM Ｅ−６４を含有する。細胞数：１．７８×１０１０細胞/ml、９０％生存。
細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、１０mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２μgペプスタチン/ml、２μgロイペプチン/ml、２μgアンチパイン/mlを含有する基礎緩衝液（ｐＨ８．０、４℃）に３．７５×１０７細胞/mlを含む４７５mlの最終容量で懸濁した。３×３０秒間サニテーションを行い、Lubrol PXを加えて０．２％の最終濃度とし、次に４℃で１５分間撹拌し、２５ｋ×ｇで６０分間４℃で遠心分離した。可溶性タンパク質は前もって洗浄して平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210）６０mlと混合して、次に４℃で４５分間垂直回転させ、１０００rpmで５分間遠心分離して、樹脂を５分間沈降させた。上清を除去し、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量を用いて樹脂を遠心管内で洗浄した。再び遠心分離を行い、次に上清を廃棄した。樹脂を、ディスポーザブルフィルターユニット（Nalge 450-0080）中の０．８μm膜上に注ぎ、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量で洗浄した。次にこれを６０mMイミダゾールを含有する基礎緩衝液（ｐＨ７．５、４℃）３０容量で洗浄した。タンパク質は、樹脂を緩衝液で４℃で３０分間垂直回転させることにより、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール（ｐＨ７．５、４℃）５容量で溶出した。樹脂を０．２μm膜ディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP U02 RE）上に捕捉して、溶出液をリザーバーに集めた。溶出液は、３０ｋ ＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022）を用いて２０mlに濃縮した。次にこれを４℃で一晩、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ（ｐＨ７．５、４℃）２Ｌに対して２回透析した。０．２２μmディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を用いてタンパク質を濾過した。タンパク質濃度は、２８０nmの吸光度から、２８０＝０．６７cm−１mg−１を用いて算出した。収量は全部で２３５mgであった。タンパク質を−８０℃で貯蔵した。
ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性は、三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（Aldrich, St. Louis, MO）を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、１００mM ＭＯＰＳ中の１．５mM三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（ＤＭＰＴ）（ｐＨ７．２）、０．２mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡを４℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物（ＤＭＳＯ中の２mM原液）をＤＭＳＯで３倍に段階希釈した。化合物溶液を１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液に２４倍希釈して、１８μl/ウェルで３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。ヒトＨＳＬ（１５μg/ml）を１２μl/ウェルで加えて、この反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ＋１．２％ ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100中の１２mMジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６μlを加えて、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生量は、４０５nmの吸光度をEnvision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT）で読みとることによってモニターした。
細胞アッセイ
以下のアッセイを利用して、無傷細胞（脂肪細胞）における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した：
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、２００μl増殖培地（ＤＭＥＭ／１０％ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌剤）中で２０，０００細胞/ウェルの密度で９６ウェルプレートに蒔いてコンフルエントになるまで培養した。４８時間後にコンフルエンシーに達し、培地を除去して、細胞は分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌剤 ＋ １μM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）（ホスホジエステラーゼの阻害薬）、１μMデキサメタゾン、１μM Rosiglitazone、１０μg/mlインスリン）で脂肪細胞へと分化させた。細胞は該培地で３日間インキュベートし、次に培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ ＋ １０μg/mlインスリン）に交換して、細胞を更に３日間インキュベートした。次いで培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ）に交換した。細胞には、使用時まで３日毎に維持培地を供給した。脂肪分解アッセイは、分化の開始から９〜１４日目に９６ウェルプレート中で実施することができる。
脂肪分解アッセイは、以下の通り実施した。脂肪細胞は、Krebs Ringer重炭酸塩ヘペス緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ ＢＳＡ２００μlで２回洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中に１０mMとし、最初にＤＭＳＯ中に５mMに希釈した。次にこれらをＤＭＳＯで５倍に段階希釈した（５mM〜３２０pM）。次に各化合物は、ＫＲＢＨ／３％ ＢＳＡ中に２００倍希釈した（最終濃度０．５％ ＤＭＳＯ）。得られる溶液は、最終濃度２５μM〜１．６pMの範囲である。希釈化合物１５０μlを各ウェルに加え（三連）て、細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。Forskolin（最終濃度５０μM）をウェルに加えて、細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。グリセロール分析のために新しい９６ウェルプレートに１００μlを採取した。生成したグリセロールの量は、グリセロール測定キット（Sigma）を用いて測定した。
Figure 0005542916
Figure 0005542916

Figure 0005542916

Figure 0005542916
上記の化合物は、１０００μM未満のＩＣ５０値を有する。特に上記の化合物は、１００μM未満のＩＣ５０値を有する。
更に詳細には、上記の化合物は、５０μM〜０．００５μMの間のＩＣ５０値を有し、好ましい化合物は、５μM〜０．０１μMの間のＩＣ５０値を有し、特に好ましい化合物は、０．５μM〜０．０１μMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、前記ＨＳＬ酵素阻害アッセイを用いて得られた（μMは、マイクロモル濃度を意味する）。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、製剤の形で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の剤形で）のように、非経口的に達成することができる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
更には本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
本発明により式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び肥満症の予防又は処置のために使用することができる。用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし上記の上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
実施例
実施例１： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M溶液、２４．４８ml、０．０４９mol）を、アルゴン雰囲気下、−５℃でＴＨＦ（１５０ml）に加え、次にＴＨＦ（１００ml）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（６．３ｇ、６ml）を滴下し、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（６．８ｇ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮して、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（８ｇ）を褐色の油状物として得、それは本質的に純粋であり、更に精製することなしに次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６．３［（Ｍ−Ｂｏｃ）Ｈ＋］。
工程Ｂ）： ４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（８ｇ）を塩化メチレン（４０ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７５．５７ｇ、５０．７２ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加え、反応が完了するまで混合物を２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５００ml）で希釈し、次に３M ＮａＯＨ（２２０．９ml）をゆっくり加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを褐色の油状物（３．７６ｇ）として得、それはＮＭＲによれば本質的に純粋であり、更に精製することなしに次の反応工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６．３（ＭＨ＋）。
工程Ｃ）： １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ）をピリジン（２０ml）に室温で溶解し、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．４９ｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを蒸発させ、次に残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そして０．０５M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）に付して、所望の１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４４８ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．１１（ＭＨ＋）。
工程Ｄ）： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４４５ｇ）及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．３ｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温でトルエン（２０ml）に溶解し、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、３．８ml）を加え、混合物を３時間還流した。次に、それを室温に冷まし、水（１ml）を加え、次に反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）により精製して、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．０８（ＭＨ＋）。
実施例２： ８−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１６ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．５５ml）及び４−トリフルオロメトキシアニリン（０．０８７ｇ）から得て、所望の８−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１１ｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５．２（ＭＨ＋）。
出発物質の１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
この物質を、実施例１ 工程Ｃ）と同様にして、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１１５ｇ）、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１４ｇ）から褐色の油状物（０．１３ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．１（ＭＨ＋）。
実施例３： ８−ベンゼンスルホニル−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、１．８８ml）及び４−tertブチルアニリン（０．５１ｇ）から得て、所望の８−ベンゼンスルホニル−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１９ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２（ＭＨ＋）。
実施例４： （rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．９４ml）及び４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１０４ｇ）から得て、所望の（rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．１５（ＭＨ＋）。
出発物質の（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンの調製：
ｉ） アセトニトリル（５０ml）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４．２４ｇ）及び（rac）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（４．５６３ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．０４ｇ）を室温で加え、混合物を１０時間還流した。次に、それを希ＨＣＬ水溶液で酸性化し、ＡｃＯＥｔと水で分液した。層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に溶媒を蒸発させて、（rac）−１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンを褐色の油状物（６．７４ｇ）として得、それを更に精製することなしに使用した。
ｉｉ） メタノール（８０ml）中の（rac）−１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼン（６．７４ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００mg）を用いて、室温で、大気圧下、１２時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、所望の（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（５．８ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０６．１（ＭＨ＋）。
実施例５： ８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．９４ml）及び４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１４８ｇ）から得て、所望の８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１７ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．１７（ＭＨ＋）。
出発物質の４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニルアミンの調製：
ｉ） ＤＭＦ（９０ml）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２．８２ｇ）及び１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オール（２．３ml）の溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下でＮａＨ（０．９１４ｇ、油中５５％懸濁液）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、それをジエチルエーテルと水で分液した。層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンゼンを褐色の油状物（４．９ｇ）として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
ｉｉ） メタノール（３０ml）中の１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ベンゼン（４．９ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００mg）を用いて、室温で、そして大気中、１２時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニルアミン（４．２ｇ）を褐色の油状物として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
実施例６： ８−ベンゼンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．９４ml）及び４−イソプロポキシ−アニリン（０．１ｇ）から調製して、所望の８−ベンゼンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１４ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．１８（ＭＨ＋）。
実施例７： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： １−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．６４６ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．６６８ｇ、０．９２ml）及びtert−ブチルアセチルクロリド（０．４４ｇ、０，４５ml）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、それを塩化メチレンと１M ＨＣｌ水溶液で分液し、層を分離し、水層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜５０％の勾配）により精製して、１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４６ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．８７ml）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．０８３ｇ）から得て、所望の８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０８１ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２０（ＭＨ＋）。
実施例８： ８−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ４−（２−メトキシ−エチル）−１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
塩化メチレン（１０ml）に溶解した４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．６４６ｇ）を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＡＰ（０．６７３ｇ）を用いて室温で処理し、混合物を０℃に冷却し、そして塩化メチレン（２ml）中のモルホリン−４−スルホニルクロリド（０６１３ｇ）を滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に塩化メチレンと１M ＨＣｌで分液した。層を分離し、有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜５０％の勾配）により精製して、４−（２−メトキシ−エチル）−１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．６８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．１７（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ８−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２８ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．７８ml）及び４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．０７３ｇ）から得て、所望の８−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４．１４（ＭＨ＋）。
実施例９： ９−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル
予冷したＴＨＦ溶液（２００ml）に、アルゴン雰囲気下、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M、１６．２４ml）を−５℃で加え、次にＴＨＦ（５０ml）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（４．４ｇ、４．２ml）を滴下した。混合物を−５℃〜０℃の間で３時間撹拌し、次に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（４．９７ｇ）を０℃でゆっくり加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶かし、そして水及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させて、所望の４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステルを明褐色の油状物（６．０５８ｇ）として得、それを更に精製することなしに次の反応工程において使用した。
工程Ｂ）： ４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（６ｇ）を、アルゴン雰囲気下、塩化メチレン（２００ml）に溶解し、ＴＦＡ（３５．６ml）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。大部分のＴＦＡと一緒に溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン（８００ml）に溶解し、そして２M ＫＨＣＯ３を用いて氷冷下で処理した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル３．６３ｇを明褐色の油状物として得、これを更に精製することなしに次の反応工程において使用した。
工程Ｃ）： １−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．３６ｇ）を、アルゴン雰囲気下、ピリジン（８０ml）に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド（２．５９ｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そして０，０５M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を真空下で除去し、そして粗油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（４．１５ｇ）を黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．１６（ＭＨ＋）。
工程Ｄ）： ９−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ）を、アルゴン雰囲気下、トルエン（１０ml）に溶解し、４−（トリフルオロメトキシ）−アニリン（０．１７３ｇ）を加え、続いてヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１．８ml、０．９モル）を加えた。混合物を３時間還流し、さらに４−（トリフルオロメトキシ）−アニリン（０．１７３ｇ）及びヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１．８ml）を加え、そして還流をさらに３時間続けた。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（１ml）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）により精製して、所望の９−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（０．２１５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．１３（ＭＨ＋）
実施例１０： ８−ベンゼンスルホニル−２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、１．２２ml）及び６−（１−メチルエチル−３−ピリジンアミン（０．０７５ｇ）から調製して、所望の８−ベンゼンスルホニル−２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０８６ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．１８（ＭＨ＋）。
実施例１１： ８−ベンゼンスルホニル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、１．８８ml）及び５−アミノ−２−クロロ−ピリジン（０．１４５ｇ）から調製して、所望の８−ベンゼンスルホニル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０１２ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（ＭＨ＋）。
実施例１２： ８−ベンゼンスルホニル−２−ピリジン−３−イル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、１．８８ml）及び３−アミノ−ピリジン（０．０６９ｇ）から調製して、所望の８−ベンゼンスルホニル−２−ピリジン−３−イル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０５５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１３（ＭＨ＋）。
実施例１３： ８−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： １−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（１５ml）中の３−シクロプロピル−プロピオン酸（０．３４２ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７７５ｇ、１．０３ml）及びＢＯＰ（１．３２８ｇ）を加え、混合物を室温で５０分間撹拌した。次に、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．６４６ｇ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１M ＨＣｌ水溶液で分液し、層を分離し、水層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＡｃＯＥｔ、０〜３０％の勾配）により精製して、１−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３４ｇ）を黄色の油状物として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
工程Ｂ）： ８−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．７１ml）及び４−トリフルオロメトキシアニリン（０．０５７ｇ）から調製して、所望の８−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０２１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１７（ＭＨ＋）。
実施例１４： ８−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： １−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（１５ml）中の４，４−ジメチル−ペンタン酸（０．３５１ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７ｇ、０．９６ml）及びＢＯＰ（１．１９５ｇ）を加え、混合物を室温で５０分間撹拌した。次に、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．５８１ｇ）を加え、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルと１M ＨＣｌ水溶液で分液した。層を分離し、水層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＡｃＯＥｔ、０〜３０％の勾配）により精製して、１−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４６６ｇ）を黄色の半固体として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
工程Ｂ）： ８−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１１５ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．７８ml）及び４−トリフルオロメトキシアニリン（０．０６８ｇ）から調製して、所望の８−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２（ＭＨ＋）。
実施例１５： ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２８ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．７８ml）及び４−イソプロポキシアニリン（０．０５８ｇ）から得て、所望の２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０５６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．１９（ＭＨ＋）。
実施例１６： ８−ベンゼンスルホニル−２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（０．９モル、０．７１ml）及び３−アミノ−６−メトキシピリダジン（０．０６９ｇ）から調製して、所望の８−ベンゼンスルホニル−２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０２４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．１４６（ＭＨ＋）。
実施例１７： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１．０モル、０．７ml）及び４−エチルアニリン（０．０９３ｇ）から調製して、所望の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０６８ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．１３６（ＭＨ＋）。
実施例１８： ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ４−（２−メトキシ−エチル）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温でピリジン（１５ml）に溶解し、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド（０．７２８ｇ）を加え、そして混合物を室温で６０時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、０，０５M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）により精製して、所望の４−（２−メトキシ−エチル）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．６３ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．１８（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１３４ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１．０モル、１．２ml）及び４−（トリフルオロメトキシ）−アニリン（０．１０６ｇ）から調製して、所望の８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１３４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．１５（ＭＨ＋）。
実施例１９： ８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： １−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
塩化メチレン（４０ml）中の４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．７２ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でＤＭＡＰ（０．７５ｇ）を加え、次に２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニルクロリド（０．５７ml）を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次にＡｃＯＥｔと１M ＨＣｌ水溶液で分液し、層を分離し、水層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜４０％の勾配）により精製して、所望の１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．３４ｇ）を明黄色の粘性油状物として得た。
工程Ｂ）： ８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１．０モル、１．４６ml）及び４−（トリフルオロメトキシ）−アニリン（０．１２９ｇ）から調製して、所望の８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１１８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１７（ＭＨ＋）。
実施例２０： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１．０モル、０．９６ml）及び４−エチルアニリン（０．０８７ｇ）から調製して、所望の８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１１８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．２５（ＭＨ＋）。
実施例２１： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−１−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２８ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、０．７ml）及び４−エチルアニリン（０．０６４ｇ）から得て、所望の２−（４−エチル−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０８４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．１９（ＭＨ＋）。
実施例２２ （rac）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、０．９７ml）及び（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１５ｇ）から得、所望の（rac）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０４７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．２０（ＭＨ＋）。
実施例２３： ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１３４ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、０．８ml）及び４−イソプロポキシアニリン（０．０９１ｇ）から得て、所望の（２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）（０．０５ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２４（ＭＨ＋）。
実施例２４： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１３４ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、０．８ml）及び４−エチルアニリン（０．０７３ｇ）から得て、所望の２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０７５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．２０（ＭＨ＋）。
実施例２５：（rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、１．１３ml）及び（rac）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（０．１５ｇ）から得て、所望の（rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１９ｇ）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．３（ＭＨ＋）。
出発物質の（rac）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンの調製：
ｉ） ＤＭＦ（１５ml）中の２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（１．７４ｇ）及び１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１．０９７ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（０．５２８ｇ、油中５５％懸濁液）を氷冷下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次にジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジンを褐色の油状物（２．２８ｇ）として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
ｉｉ） メタノール（３０ml）中の５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン（２．２３ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００mg）を用いて、室温で、そして大気圧下、１２時間水素化した。次に、触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の（rac）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（１．９１ｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．０（ＭＨ＋）。
実施例２６： ８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−ベンゼンスルホニル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．１４ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、１．１３ml）及び（４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン（０．１４ｇ）から得て、所望の８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０８８ｇ）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．３（ＭＨ＋）。
出発物質の４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミンの調製：
ｉ） ＤＭＦ（１００ml）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ）及び２，２，２−トリフルオロ−エタノール（６．２５ml）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（３．７４ｇ、油中５５％懸濁液）を氷冷下で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、それをジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、所望の１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼンを粗油状物（１６．９ｇ）として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
ｉｉ） メタノール（１５０ml）中の１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン（１６．９ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００mg）を用いて、室温で、そして大気圧下、１２時間水素化した。次に、触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン（１４ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９２．２（ＭＨ＋）。
実施例２７： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．２０（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及び４−エチルアニリンから調製した。
実施例２８： ８−（チオフェン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．０８（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、チオフェン−２−スルホニルクロリド及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから調製した。
実施例２９： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．１２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、チオフェン−２−スルホニルクロリド及び４−エチル−アニリンから調製した。
実施例３０： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド及び４−エチル−アニリンから調製した。
実施例３１： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−プロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．２６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例７ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、３，３−ジメチル−ブチリルクロリド及び４−プロピル−アニリンから調製した。
実施例３２： ８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２，２−ジメチルプロパン−１−スルホニルクロリド及び４−エチル−アニリンから調製した。
実施例３３： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．１１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例３４： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．０９（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び４−（メチルメルカプト）−アニリンから調製した。
実施例３５： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．２５（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例７ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、tert−ブチルアセチルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例３６： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．１３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、チオフェン−２−スルホニルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例３７： ８−（２−シクロペンチル−アセチル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．２５（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例７ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、シクロペンチルアセチルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例３８： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−フェニルメタンスルホニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．１９（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、フェニル−メタンスルホニルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例３９： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．１９（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、１−プロパンスルホニルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例４０： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例７ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、tert−ブチルアセチルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アニリンから調製した。
実施例４１： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．１４（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド及び４−エチル−アニリンから調製した。
実施例４２： ８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．０７（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド及び４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンから調製した。
実施例４３： ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、チオフェン−２−スルホニルクロリド及び４−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
実施例４４： ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．２２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、モルホリン−４−スルホニルクロリド及び４−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
実施例４５： ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．１７（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド及び４−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
実施例４６： ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．５（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例７ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、tert−ブチルアセチルクロリド及び４−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
実施例４７： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明黄色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．０９（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び２−（４−クロロフェニル）−エチルアミンから調製した。
実施例４８： メタンスルホン酸 ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．０７（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及びメタンスルホン酸４−アミノ−フェニルエステル（合成：S. Kobayashi、et al.; Synlett. 2000, p 883）から調製した。
実施例４９： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．１０（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジルアミンから調製した。
実施例５０： メタンスルホン酸 ４−［８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル
Figure 0005542916
褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．０８（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 ４−アミノ−フェニルエステルから調製した。
実施例５１： ８−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３３．１０（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンから調製した。
実施例５２： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２０（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−エチルアニリンから調製した。
実施例５３： メタンスルホン酸 ４−［８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸４−アミノ−フェニルエステルから調製した。
実施例５４： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．１５（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−エチルアニリンから調製した。
実施例５５： ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．１０（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンから調製した。
実施例５６： メタンスルホン酸 ４−［１−オキソ−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９．０９（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及びメタンスルホン酸４−アミノ−フェニルエステルから調製した。
実施例５７： ８−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−プロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−プロピル−アニリンから調製した。
実施例５８： ２−（４−プロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．１７（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−プロピル−アニリンから調製した。
実施例５９： メタンスルホン酸 ４−［１−オキソ−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．０７（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、チオフェン−２−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 ４−アミノ−フェニルエステルから調製した。
実施例６０： ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．１９（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニルアミンから調製した。
実施例６１： ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．２３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及び４−sec−ブチル−フェニルアミンから調製した。
実施例６２： メタンスルホン酸 ４−［８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．１４（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 ４−アミノ−フェニルエステルから調製した。
実施例６３： ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１７（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 ４−アミノ−フェニルエステルから調製した。
実施例６４： シクロプロパンスルホン酸 ４−［８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及びシクロプロパンスルホン酸 ４−アミノ−フェニルエステルから調製した。
上記で使用したシクロプロパンスルホン酸 ４−アミノ−フェニルエステルの調製：
この物質を、実施例４ 工程ｉｉ）と同様にして、溶媒としてエタノール／ＡｃＯＥｔ（１０ml／１５ml）を用い、１０％ Ｐｄ／Ｃで水素化して、シクロプロパンスルホン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（J. F. King et al; Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements; 1-4; 1993; p 445）（１．０９６ｇ）から調製した。黄色の油状物（０．５５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４．２（ＭＨ＋）。
実施例６５： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例６６： ２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
桃色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．２３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ））、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及び４−（シクロペンチルオキシ）−アニリンから調製した。
実施例６７： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−エチル−アニリンから調製した。
実施例６７： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−エチル−アニリンから調製した。
実施例６８： ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．１１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンから調製した。
実施例６９： ８−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−エチル−アニリンから調製した。
実施例７０： ８−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．０７（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンから調製した。
実施例７１： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例７２： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．１５（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例７３： ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．１３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アニリンから調製した。
実施例７４： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−ヨード−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
無定形の褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）５２５．０７（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−ヨード−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（エチル）−アニリンから調製した。
実施例７５： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．１５（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−エチル−アニリンから調製した。
実施例７６： ８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１．１０（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アニリンから調製した。
実施例７７： ８−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．１２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、４−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−シクロプロピル−アニリンから調製した。
実施例７８： ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．１２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アニリンから調製した。
実施例７９： ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例８０： シクロプロパンスルホン酸 ４−［１−オキソ−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７５．１１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及びシクロプロパンスルホン酸 ４−アミノ−フェニルエステルから調製した。
実施例８１： ８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．１２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アニリンから調製した。
実施例８２： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．１５（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（シクロプロピル）−アニリンから調製した。
実施例８３： メタンスルホン酸 ４−［８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル
Figure 0005542916
褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．０９（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及びメタンスルホン酸 ４−アミノ−フェニルエステルから調製した。
実施例８４： ２−（４−ブトキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．２３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及び４−ブトキシ−アニリンから調製した。
実施例８５： ２−（４−sec−ブトキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．２３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド及び４−sec−ブトキシ−アニリンから調製した。
実施例８６： ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．１８（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−アニリンから調製した。
実施例８７： ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−イソプロポキシ−アニリンから調製した。
実施例８８： ２−（４−ブトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．１８（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−ブトキシ−アニリンから調製した。
実施例８９： ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６８．１３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンから調製した。
実施例９０： ２−（４−sec−ブトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．１８（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−sec−ブトキシ−アニリンから調製した。
実施例９１： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ビニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−アミノ−スチレンから調製した。
実施例９２： ８−シクロブチルメタンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、シクロブチル−メタンスルホニルクロリド、４−イソプロポキシ−アニリンから調製した。
実施例９３： ８−シクロブチルメタンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．１５（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、シクロブチル−メタンスルホニルクロリド、４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンから調製した。
実施例９４： ２−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
灰色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド、４−シクロプロピルメトキシ−アニリンから調製した。
実施例９５： ８−シクロプロパンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．１８（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、シクロプロパンスルホニルクロリド、４−イソプロポキシ−アニリンから調製した。
実施例９６： ８−シクロプロパンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．１２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、シクロプロパンスルホニルクロリド、４−（トリフルオロメトキシ）−アニリンから調製した。
実施例９７： ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロリド、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例９８： ８−シクロプロパンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．１５（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、シクロプロパンスルホニルクロリド、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例９９： ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６７．１３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１００： ８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．１４（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１０１： ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．１４（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１０２： ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド、４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニルアミンから調製した。
上記反応において使用した４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニルアミンの調製：
ｉ） アセトニトリル（２００ml）中の３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オール（６．２２ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１０．０５７ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８．７２５ｇ）を室温で加え、混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＡｃＯＥｔと氷水で分液し、層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：３〜５％の勾配）により精製して、１−ニトロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ベンゼンを明黄色の液体（３．５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２３５（Ｍ＋）。
ｉｉ） メタノール（５０ml）中の（１−ニトロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ベンゼン（１．４ｇ）を、Ｐｄ／Ｃを用いて、室温で、そして大気圧下、１２時間通常のように水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニルアミン（０．４５ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０６．１（ＭＨ＋）。
実施例１０３： ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６７．２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１０４： ２−（４−ヨード−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．０（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−ヨード−アニリンから調製した。
実施例１０５： ２−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２−メトキシ−エチル）−フェニルアミンから調製した。
実施例１０６： ２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．１６（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１０７： ２−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．２２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド、４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１０８： ２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７．２４（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド、４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニルアミン（合成：Ch. Tegley et al, WO 2005 021532）から調製した。
実施例１０９： ２−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３．１７（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１１０： ２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１．１９（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニルアミンから調製した。
実施例１１１： ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８．１９（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロリド、４−イソプロポキシ−アニリンから調製した。
実施例１１２： ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．２２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロリド、４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニルアミンから調製した。
実施例１１３： ８−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１３ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１１４： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（rac）
Figure 0005542916
オフホワイトの結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８．０（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンから調製した。
実施例１１５： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１１６： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８．１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミンから調製した。
上記反応において使用した６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミンの調製：
ｉ） ＤＭＦ（５０ml）中の２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（２．５ｇ）及び１ ３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オール（１．０９７ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（０．８２６ｇ、油中５５％懸濁液）を氷冷下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次にジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗５−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピリジンを暗褐色の油状物として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
ｉｉ） メタノール（４０ml）中の５−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピリジン（２．３７ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０mg）を用いて、室温で、そして大気圧下、１２時間水素化した。次に、触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミン（２．３７ｇ）を暗褐色の油状物として得、それを更に精製することなしにそのまま使用した。
実施例１１７： ８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．３．（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、ベンゼンスルホニルクロリド及び６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンから調製した。
実施例１１８： ８−ベンゼンスルホニル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．３．（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、ベンゼンスルホニルクロリド及び２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イルアミンから調製した。
上記反応において使用した２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イルアミンを、実施例１１６ 工程ｉ）〜ｉｉ）のアミンと同様にして、２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２ｇ）、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１．６３ｇ）から調製して、その後水素化して褐色の油状物（２．１７５ｇ）として得、これを次の工程においてそのまま使用した。
実施例１１９： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．１．（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンから調製した。
実施例１２０： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例７ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、tert−ブチルアセチルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１２１： ８−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１３ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸、４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１２２： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．４（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例７ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、tert−ブチルアセチルクロリド及び６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンから調製した。
実施例１２３： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
白色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１．３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例７ 工程Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、tert−ブチルアセチルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１２４： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（合成に関して：Kamel et al.; Journal fuer Praktische Chemie, 31; 1966; 100）から調製した。
実施例１２５： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。
実施例１２６： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（合成に関して：Chakrabarty et al. Tetrahedron; 64; 2008; 6711）から調製した。
実施例１２７： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明黄色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．１（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルアミンから調製した。
実施例１２８： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び４−シクロペンチルオキシ−フェニルアミン（合成：Fortin et al.; Bioorganic and Medicinal Chemistry; 16; 2008; 7477）から調製した。
実施例１２９： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニルアミンから調製した。
出発物質の（４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニルアミンの調製：
ｉ） ＤＭＦ（２０ml）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２．８２ｇ）及びテトラヒドロ−フラン−３−オール（１．８５ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（０．９１６ｇ、油中５５％懸濁液）を氷冷下で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、それをジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、３−（４−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フランを褐色の油状物（３．７５ｇ）として得、それを更に精製することなしに次の工程において使用した。
ｉｉ） エタノール（３０ml）中の３−（４−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン（３．７５ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００mg）を用いて、室温で、そして大気圧下、１２時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去して、所望の４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（３．７５ｇ）を褐色の油状物として得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン １：１）により精製し、そして次の工程においてそのまま使用した。
実施例１３０： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．４（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（合成：Fries et al、Justus Liebigs Annalen der Chemie; 454; 1927; 306）から調製した。
実施例１３１： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
オフホワイトの結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．３（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（合成：Boyer、et al; Journal of Chemical Research、Miniprint; English; 11; 1990; 2601）から調製した。
実施例１３２： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（合成：Yoneda et al; Yakugaku Zasshi; 77; 1957; 944; Chem.Abstr.; 1958; 2855）から調製した。
実施例１３３： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
明褐色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．２（ＭＨ＋）。この実施例の物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１ 工程Ｂ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び４−シクロペンチルメトキシ−フェニルアミンから調製した。
実施例１３４： ｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
Figure 0005542916
工程Ａ）： １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005542916
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ）をＭｅＯＨ（８ml）に溶解し、３M ＮａＯＨ水溶液（６．４１ml）を加え、混合物を６０℃で５時間撹拌して反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、残留物を３M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．５１９ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程Ｂ）： （４−｛［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル
Figure 0005542916
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２．８２ｇ）を、ＴＨＦ（３０ml）にアルゴン雰囲気下、室温で溶解し、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（３．２６ｇ）、（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．５３６ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１．０４ml）を用いて順次処理した。反応混合物を室温で１２時間そして還流下で１時間撹拌して反応を完了させた。混合物をＡｃＯＥｔと１N ＨＣｌ／水で分液し、層を分離し；有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ、１９／１〜９／１）により精製して、所望の（４−｛［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（２．４７ｇ）を得、これを次の工程においてそのまま使用した。
工程Ｃ）： ｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
トルエン（５０ml）中の（４−｛［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（２．４７ｇ）を、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、５ml）を用いてアルゴン雰囲気下、室温で処理し、次に３時間還流した。次に、反応物を室温に冷まし、ＡｃＯＥｔと１N ＨＣｌ水溶液／水で分液した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、所望の｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルを明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４９１．２（Ｍ＋）。
実施例１３５： ｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−アセトニトリル
Figure 0005542916
この物質を、以下の方法で、（４−｛［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル、実施例１３４）の化合物から調製した：
最初に、（４−｛［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．９４ｇ）を、標準的手順（ＴＨＦ／ＭＥＯＨ／１M ＬｉＯＨ水溶液、各々１０ml、室温及び反応時間２時間）を用いて加水分解することにより、対応する酸（１．７９ｇ）とした。次に、酸を標準的手順を用いて：ＴＨＦ（３０ml）、ＣＤＩ（６９０mg）、還流２０分間、次に大過剰量のカルバミン酸アンモニウムの添加、１時間還流して反応を完了させ対応するアミド（１．７６ｇ）に変換した。次に、アミド（１．７６ｇ）を標準的手順を用いて：ＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）中のトリフルオロ酢酸無水物（０．６４５ml）を用いて室温で１２時間処理して脱水させた、所望の｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−アセトニトリル（１．６９ｇ）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４．３（ＭＨ＋）。
実施例１３６： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
物質を、以下の方法で、｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−アセトニトリル（（実施例１３５）の化合物）から調製した：
工程Ａ） ｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−アセトニトリルの対応するＮ−ヒドロキシ−アセトアミジンへの変換：
これは、標準的な文献の手順を用いてヒドロキシアラミン塩酸塩（６９５mg）及びＮａＨＣＯ３（８４０mg）と共にＭｅＯＨ（２０ml）中の上記ニトリル（１ｇ）を６時間加熱することにより達成され、水処理の後、所望の２−｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを白色の泡状物として得、これを次の工程においてそのまま使用した。
工程Ｂ） ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
上記の２−｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１５０mg）を、無水酢酸（４０ml）を用いて室温で処理し、次に３０分間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを明黄色の結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１（ＭＨ＋）。
実施例１３７： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、以下の方法で、｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−アセトニトリル（（実施例１３５）の化合物）から調製した：
工程Ａ） ｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−アセトニトリルの８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンへの変換：
確立された文献の手順に従って（例えば、Peet et al, J. Heterocylic Chem 1989、23、713）、ＭｅＯＨ（１５ml）中、アジ化ナトリウム（５３０mg）及び塩化アンモニウム（６５０mg）で｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−アセトニトリル（７００mg）を処理し、その後１２時間加熱還流し、通常の水処理をして、所望のテトラゾール（４０３mg）を得、これを次の工程においてそのまま使用した。
工程Ｂ） ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン：
この物質を、文献（Jurisic et al、Synth. Comm. 1994、p 1575）に記載の手順に従って、上記の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１３５mg）からＣＨ２Ｃｌ２（２ml）中、無水酢酸（２ml）での処理により、３０分間加熱還流して本質的に得て、その後通常の水処理をして、所望の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１３３mg）を明褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１（ＭＨ＋）。
実施例１３８： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１３７ 工程Ｂ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１６７mg）（実施例１３７ 工程Ａ）の物質）及びトリフルオロ酢酸無水物（２ml）から得て、所望の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１８３mg）を明褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５．１（ＭＨ＋）。
実施例１３９： ８−（ネオペンチルスルホニル）−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｃ）〜Ｄ）に従って、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニルクロリド、４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニルアミンから白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．２（ＭＨ＋）。
実施例１４０： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）に溶解した８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０９４ｇ）（実施例３４）の生成物）を、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．３０８ｇ）を用いて室温で処理し、反応が完了するまで１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１M ＮａＯＨ水溶液で分液し、層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテルで粉砕し、次に真空下で乾燥させて、所望の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３５（ＭＨ＋）。
実施例１４１： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−安息香酸
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３ｇ）、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１．０モル、３４．６２ml）及び４−アミノ安息香酸（１．５８ｇ）から調製して、所望の４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−安息香酸（０．５２２ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−安息香酸（０．５ｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦに溶解し、次にボランＴＨＦ錯体（１モル、６．６８ml）を用いて０℃で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次に、１M ＨＣｌ水溶液（１ml）を加え、混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜５０％の勾配）に付して、所望の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．３（ＭＨ＋）。
実施例１４２： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０７８ｇ）（実施例１４１）の生成物）をＴＨＦ（１５ml）に溶解し、カリウム tert−ブタノラート（０．０２２ｇ）を室温で加え、混合物を室温で５分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．０３３ｇ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を３M ＨＣｌ水溶液で酸性にし、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）に付して、所望の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０２９mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１（ＭＨ＋）。
実施例１４３： ２−（４−エチル−フェニル）−８−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−ヨード−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０６ｇ）（実施例７４の化合物）、２−ピロリジノン（０．０１５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０５５ｇ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１５ｇ）の混合物を、ＤＭＦ中でアルゴン雰囲気下、１５０℃で２４時間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物を合わせ、濾過し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜５０％、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０〜７％の勾配）に付して、所望の２−（４−エチル−フェニル）−８−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．２１（ＭＨ＋）。
実施例１４４： ２−［４−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
２−（４−ヨード−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０１ｇ）（実施例１０４）の生成物）を、エタノール（１ml）、水（１ml）及びトルエン（８ml）の混合物に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（０．０７１ｇ）及び（Ｅ）−２−（３−メトキシプロペニル）−４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）−ジオキサボランで処理し、そしてアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ）を加え、混合物を８５℃で４時間加熱した。次に、それを室温に冷まし、ＡｃＯＥｔと水で分液し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜５０％の勾配）に付して、所望の２−［４−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０７７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．１６（ＭＨ＋）。
実施例１４５： ２−［４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４４）と同様にして、２−（４−ヨード−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び（Ｅ）−２−シクロプロピルビニルボロン酸ピナコールエステルから得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．１７（ＭＨ＋）。
実施例１４６： ２−［４−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
メタノール（１０ml）中の２−［４−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０７ｇ）（実施例１４４）の生成物）を、Ｐｄ担持炭（１０％）を用いて、大気圧下で１２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、所望の物質を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．１８（ＭＨ＋）。
実施例１４７： ２−［４−（２−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４６）と同様にして、２−［４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１４５の生成物）の水素化により調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．１（ＭＨ＋）。
実施例１４８： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピルメトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ４−シアノメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル
Figure 0005542916
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M溶液、９７．１５ml、０．１９４mol）を、アルゴン雰囲気下、−５℃でＴＨＦ（３００ml）に加え、次にＴＨＦ（１００ml）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（２５ｇ、０．０９７mol）を滴下し、そして混合物を−５℃で３時間撹拌した。次に、ブロモアセトニトリル（２３．３ｇ、０．１９４mol）を−５℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮して、４−シアノメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（３６ｇ）を暗褐色の油状物として得、それは本質的に純粋であり、更に精製することなしに次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７．３［（Ｍ−Ｂｏｃ）Ｈ＋］。
工程Ｂ）： ４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005542916
４−シアノメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（３６ｇ）を塩化メチレン（６００ml）に溶解し、０℃に冷却し、次にトリフルオロ酢酸（２０７．８ｇ、１３４．９ml）をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物の温度を室温まで上昇させながら、混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、そして１M ＮａＯＨ水溶液で数回洗浄した（ｐＨ１２に）。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを褐色の油状物（１４．２ｇ）として得、それはＮＭＲによれば本質的に純粋であり、更に精製することなしに次の反応工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７．２（ＭＨ＋）。
工程Ｃ）： １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005542916
４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１４．２ｇ）をピリジン（１５０ml）に溶解し、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１６．８３ｇ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、大部分のピリジンを真空下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、０．５M ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物（粗油状物）を、シリカのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）に付して、所望の物質（８．５ｇ）を粘性の褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
工程Ｄ）： ４−（２−アミノ−エチル）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005542916
ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１、２５０ml）に溶解した１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（８．５ｇ）を、ＰｔＯ２（２．６ｇ）を用いて、大気圧下、４時間、変換が完了する（薄層クロマトグラフィーによりコントロール）まで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物の粗明黄色の油状物（７．０９ｇ）を、すでにスピロ環化したアミドの一部と共に混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．１（ＭＨ＋）。粗物質を、次の閉環反応においてそのまま使用した。
工程Ｅ）： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
４−（２−アミノ−エチル）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．０９ｇ）をアルゴン雰囲気下でトルエンに懸濁し、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、２８．３９ml）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、次に３時間還流した。次に、それを室温に冷まし、ＭｅＯＨ（４０ml）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２ ５〜５０％ 次にアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２ １０〜３０％）により精製して、所望の物質（４．５ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．０（ＭＨ＋）。
工程Ｆ）： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピルメトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ＤＭＦ（１０ml）中の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２ｇ）、１−シクロプロピル−メトキシメチル−４−ヨード−ベンゼン（０．３５１ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１０７ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３８７ｇ）及びＣｕＩ（０．１７４ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、変換が完了するまで１４５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＡｃＯＥｔ（１２０ml）に溶かし、次にこれを水（各々５０ml）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜２５％の勾配）に付して、所望の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピルメトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１２８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．３（ＭＨ＋）。
上記工程において使用したヨウ化物の調製：
上記カップリング反応において使用したヨウ化物１−シクロプロピル−メトキシメチル−４−ヨード−ベンゼンを、塩基としてＮａＨ（０．５５９ｇ、油中５５％懸濁液）を用いて、ＴＨＦ（７０ml）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（１．１５４ｇ）の４−ヨードベンジルアルコール（１ｇ）との標準的アルキル化により、反応時間１時間、アルゴン雰囲気下、室温で、黄色の油状物（０．８３５ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＩ）２８８（ＭＨ＋）。
実施例１４９： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−エトキシメチル−４−ヨード−ベンゼン（合成に関して：M. Schamchal et al; J. Gen. Chem. USSR(Engl. Transl.); 34; 1964; 1830）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．２（ＭＨ＋）。
実施例１５０： ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−安息香酸メチルエステル
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び４−ヨード−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．１（ＭＨ＋）。
実施例１５１： ２−（４−アセチル−フェニル）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−（４−ヨード−フェニル）−エタノンから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．１（ＭＨ＋）。
実施例１５２： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．１（ＭＨ＋）。
実施例１５３： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノールから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１（ＭＨ＋）。
実施例１５４： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−クロロ−２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．０（ＭＨ＋）。
実施例１５５： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１２ml）に溶解した２−（４−アセチル−フェニル）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１３ｇ）（実施例１５１の生成物）を、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．０６２ｇ）を用いて室温で、次にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M溶液、０．２９ml）を用いて処理し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３M ＨＣｌ水溶液（数滴）で酸性にし、さらに１５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜４０％の勾配）に付して、所望の生成物を白色の固体（０．０９１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．１（ＭＨ＋）。
実施例１５６： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−ブロモ−４−エタンスルホニル−ベンゼンから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．０（ＭＨ＋）。
実施例１５７： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−ブロモ−４−エタンスルホニル−ベンゼンから調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１．０（ＭＨ＋）。
実施例１５８： ９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン及び１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．１（ＭＨ＋）。
出発物質の９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オンの調製：
この物質を、実施例１４８ 工程Ａ）〜Ｅ）と同様にして、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル及び３−ブロモプロピオニトリル（実施例１４８に記載のブロモアセトニトリルの代わりに）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．０（ＭＨ＋）。
実施例１５９： ９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エトキシメチル−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１５８）と同様にして、９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン及び１−エトキシメチル−４−ヨード−ベンゼンから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．４（ＭＨ＋）。
実施例１６０： ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
Figure 0005542916
４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−安息香酸メチルエステル（０．１４９ｇ）（実施例１５０の化合物）を、アルゴン雰囲気下、室温でトルエンに懸濁し、イソプロピルアミン（０．０５７ｇ）及びヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、１．６１ml）を加え、そして混合物を１３０℃で１０分間、次に９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（０．０５ml）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。次に、溶媒を真空下で注意深く蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜５０％の勾配）に付して、所望の化合物（０．０４８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．１５（ＭＨ＋）。
実施例１６１： ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Figure 0005542916
ＮａＨ（０．０４ｇ、油中５５％懸濁液、ペンタンで洗浄）に、ＴＨＦ（４ml）中の４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（０．０４ｇ）（実施例１６０の生成物）を室温で、アルゴン雰囲気下、そして室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＭｅＩ（０．２３２ｇ）を加え、そして変換が完了するまで撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を１M ＨＣｌ（一滴）で酸性にし、１分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物はシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃｏＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜３０％の勾配）に付して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．１（ＭＨ＋）。
実施例１６２： （rac）−８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）に溶解した４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ ピペリジン塩酸塩（０．５ｇ）を、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．８８２ｇ）を用いてアルゴン雰囲気下で処理した。溶液を０℃に冷却し、３，５−ジメチル−イソオキサゾリル−４−スルホニルクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５６４ｇ、１５ml）を用いて１５分かけて滴下して処理し、次に室温で２０時間撹拌して変換を完了させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）と１M ＨＣｌ水溶液（１００ml）で分液し、層を分離し、有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液（２００ml）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に溶媒を真空下で除去して、所望の物質を白色の固体（０．７５ｇ）として得、それは本質的に純粋であり、次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．１１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノールから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．１４（ＭＨ＋）。
上記で使用したヨウ化物の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノールの調製：
４−ヨードベンズアルデヒド（１ｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温でＴＨＦ（２５ml）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、次に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．６７４ｇ、０．７ml）で処理し、続いてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M溶液、０．４３ml）で処理した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、それを１M ＨＣｌ水溶液で酸性にし、１５分間撹拌した。ＡｃＯＥｔを加え、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質は、所望の生成物とアルコール基でのシリル化生成物の混合物を含んでいたため、下記のように酸を用いた処理に付してシリル基を開裂した：ＴＨＦ（１５ml）に溶解した反応混合物を、３M ＨＣｌ水溶液（２ml）及び３７％ ＨＣｌ（１ml）を用いて室温で処理し、変換の完了が薄層クロマトグラフィーから確認されるまで４時間撹拌した。ＡｃＯＥｔを加え、層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を明褐色の油状物として得、それは本質的に純粋であり、次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１６３： ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
ＤＭＦ（９ml）中の４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ ピペリジン塩酸塩（０．１５ｇ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノール（０．５８８ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１７１ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（０．６１９ｇ）及びＣｕＩ（０．２７８ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、変換が完了するまで１４５℃で７０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＡｃＯＥｔ（１２０ml）に溶かし、次にこれを水（各々５０ml）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、所望の粗生成物（０．３２７ｇ）を褐色の固体として得、これを更に精製することなしに次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ピリジンに溶解した工程Ａ）からの粗２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．３２７ｇ）を、室温で及びアルゴン雰囲気下、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．２８６ｇ）で処理し、次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に大部分のピリジンを真空下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解させ、次にこれを１M ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、０〜３０％の勾配）に付して、所望の生成物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３．１２（ＭＨ＋）。
実施例１６４： ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）に従って、８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．１３（ＭＨ＋）。
実施例１６５： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）に溶解した４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ ピペリジン塩酸塩（０．５ｇ）を、トリエチルアミン（０．８７ｇ）を用いてアルゴン雰囲気下で処理した。溶液を０℃に冷却し、３，３−ジメチル−ブチリルクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２中０．３８８ｇ、５ml）を滴下して処理し、次に室温で２０時間撹拌して変換を完了させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）と１M ＨＣｌ水溶液（１００ml）で分液し、層を分離し、有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液（２００ml）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に溶媒を真空下で除去して、所望の物質を白色の固体（０．５５３ｇ）として得、それは本質的に純粋であり、次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５３．１９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ） ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノールから調製した。明黄色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．３（ＭＨ＋）。
実施例１６６： ２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ Ａ）と同様にして、４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ピペリジン塩酸塩（０．４ｇ）及び２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドからオフホワイトの固体（０．７３７ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．０９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１６２ Ｂ）と同様にして、８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノールから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３７．１２（ＭＨ＋）。
実施例１６７： ８−（イソブチルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ８−（イソブチルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ Ａ）と同様にして、４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ピペリジン塩酸塩（０．５７２ｇ）及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド（０．５１７ｇ）からオフホワイトの固体（０．６７ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．１４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ８−（イソブチルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１６２ Ｂ）と同様にして、８−（イソブチルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン及び２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノールから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．１７（ＭＨ＋）。
実施例１６８： ８−（イソブチルスルホニル）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（イソブチルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１６７ Ａ）の生成物）及び１，１，１−トリフルオロ−２−（４−ヨード−フェニル）−プロパン−２−オール（合成：H. Urata et al、Tetrahedron Letters; 1991; p 91）から調製した。白色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．２（ＭＨ＋）。
実施例１６９： ２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１６６ Ａ）の生成物）及び１，１，１−トリフルオロ−２−（４−ヨード−フェニル）−プロパン−２−オールから調製した。白色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．１（ＭＨ＋）。
実施例１７０： ８−（シクロプロピルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ）： ８−（シクロプロピルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ Ａ）と同様にして、４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ピペリジン塩酸塩（０．５７２ｇ）及びシクロプロピルスルホニルクロリド（０．４６４ｇ）から明黄色の固体（０．７３８ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．１１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ８−（シクロプロピルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（シクロプロピルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン及び２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノールから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．１４（ＭＨ＋）。
実施例１７１： ８−（シクロプロピルスルホニル）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（シクロプロピルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１７０ Ａ）の生成物）及び１，１，１−トリフルオロ−２−（４−ヨード−フェニル）−プロパン−２−オール）から調製した。ピンク色の結晶性固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．１５（ＭＨ＋）。
実施例１７２： ８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６３ Ａ）〜Ｂ）と同様にして、４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ ピペリジン塩酸塩、１−ブロモ−４−エタンスルホニル−ベンゼン及び２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから得た。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７．２（ＭＨ＋）。
実施例１７３： ２−（４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１６６ Ａ）の生成物）及び２−フルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノールから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１４（ＭＨ＋）。
上記の反応において使用したヨウ化物の２−フルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノールの調製：
Figure 0005542916
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ml）に溶解した２−フルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノン（０．１９８ｇ）（合成に関して：Kitano et al.; Kogyo Kagaku Zasshi; 58; 1955; p 54, Chem. Abstr.; 1956; 3293）を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５６．７mg）で処理し、次に溶液の温度を室温に上昇させながら一晩撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（１ml）を加え、続いてＡｃＯＥｔ（７５ml）及び１M ＨＣｌ水溶液（４０ml）を加えた。層を分離し、有機層を２M ＫＨＣＯ３（４０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、所望の物質を黄色のガム状物（０．２ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６６（Ｍ＋）。
実施例１７４： ２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１６６ Ａ）の生成物）、及び２−（４−ヨード−フェニル）−プロパン−２−オール（合成：Brown et al.; JACS; 79; 1957, p1906）から調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．１７（ＭＨ＋）。
実施例１７５： ２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１６５ Ａ）の生成物）、及び１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−プロパン−１−オール（合成：R. Mogi、et al、Journal of Fluorine Chemistry; 10; 2007; p1098）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．２４（ＭＨ＋）。
実施例１７６： （rac）−２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１６６ Ａ）の生成物）及び１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノールから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．１３（ＭＨ＋）。
上記の反応において使用した臭化物の１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノールの調製：
この物質を、室温でそして反応時間２時間で、ＴＨＦ（２０ml）中のＮａＢＨ４（０．５１５ｇ）を用いた還元（実施例１７３に記載の２−フルオロ−１−（４−ヨード−フェニル）−エタノンの還元と同様）により、１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノン（１．６ｇ）（合成に関して、例えば：G.K. Prakash et al; Journal of Fluorine Chemistry; 112; 2001; p 357）から調製した。無色の油状物（１．２３ｇ）。ＭＳ（ＥＩ）：２３６（Ｍ＋）。
実施例１７７： ２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（イソブチルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（イソブチルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１６７ Ａ）の生成物）及び実施例１７６）に記載の１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノールから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．１８（ＭＨ＋）。
実施例１７８： ２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１６２ 工程Ｂ）と同様にして、８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１６５ Ａ）の生成物）及び実施例１７６）に記載の１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノールから調製した。黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２２（ＭＨ＋）。
実施例１７９： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ） ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの調製
実施例１４８ 工程Ａ）〜Ｅ）に記載の調製の代替として、物質を、実施例１６２ Ａ）と同様にして、４−スピロ−［３−（２−ピロリジノン）］ ピペリジン塩酸塩（０．６ｇ）、２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．７３２ｇ）から白色の固体（０．６７ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．３（ＭＨ＋）
工程Ｂ） ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
代替として、この物質を、文献：W.E Shakespeare, Tetrahedron Lett. 1999, 40 p 2035）に記載の手順と同様にして、パラジウム触媒カップリングにより調製した：
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０８５ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０．０１２ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．０２１ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で４−ヨードベンゾトリフルオリド（トルエン中０．２１１ｇ、５ml）及びナトリウムtert−ブトキシド（０．１４２ｇ）を用いて処理した。さらにトルエン（５ml）を加え、次に混合物を１２０℃で２３時間加熱した。次に、それを室温に冷まし、ＡｃＯＥｔで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液をＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてシリカゲルで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０〜５％）により、所望の化合物を明褐色の固体（０．０２９ｇ）として得た。４７３．１（ＭＨ＋）
実施例１８０： ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
工程Ａ： １−ベンジル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ １００ml中のジイソプロピルアミン（５．６８ml、０．０４０mol）の溶液に、ｎＢｕｌｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、２５．９ml、０．０４１mol）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−５℃に温め、撹拌を３０分間続けた。ＴＨＦ（２０ml）中の１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、０．０２０mol）の溶液を滴下し、撹拌をさらに３時間続け、続いてＴＨＦ（２０ml）中の１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（３．８２ｇ、０．０４０mol）の溶液を−５℃で加えた。次に、反応混合物を室温に温め、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水でクエンチし、真空下で濃縮して、褐色の残留物を得、これを酢酸エチルで希釈し、そして１N ＨＣｌで抽出した。次に、水層を合わせ、塩基性にし（１N ＮａＯＨで）、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．２ｇ、８４％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ： ８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
トルエン（２００ml）中の１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．２ｇ、０．０１７mol）及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４．５７ml、０．０３４mol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジメチルアルミニウムクロリド（ヘプタン中０．９M溶液、３７ml、０．０３４mol）を加え、混合物を４時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、飽和Ｎａ２ＳＯ４（水性）溶液でクエンチし、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．４（ＭＨ＋）。
工程Ｃ： ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ＭｅＯＨ（４０ml）中の８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３．１４ｇ、０．００７mol）、酢酸（５ml）及びパールマン触媒（０．４３mg）の混合物を、Ｈ２の大気圧下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて粗残留物を得、これをジエチルエーテル（５０ml）で粉砕して、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；酢酸塩を白色の固体（１．４３ｇ、４９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）。
酢酸塩は、以下の方法で遊離することができた：得られた残留物を水に溶解し、溶液を１N ＮａＯＨで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）。
工程Ｄ： ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（０．０２ｇ、０．０５mmol）をピリジン（０．５ml）に室温で溶解し、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．０１３ｇ、０．０６mmol）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、そして０．１M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンをオフホワイトの固体（０．０９ｇ、３１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．３（ＭＨ＋）
この手順はまた、酢酸塩の代わりに対応する遊離塩基（実施例１８０ 工程Ｃに記載のように調製した）を用いて行うことができた。
実施例１８１： ８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．３（ＭＨ＋）
Figure 0005542916
実施例１８２： ８−（ピロリジン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びピロリジン−１−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１８３： ８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．３（ＭＨ＋）
Figure 0005542916
実施例１８４： ８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．３（ＭＨ＋）
Figure 0005542916
実施例１８５： ８−（５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロリドから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１８６： ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロリドから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．２（ＭＨ＋）
Figure 0005542916
実施例１８７： ８−（ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びピリジン−３−スルホニルクロリド；塩酸塩から調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１８８： ８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．２（ＭＨ＋）
Figure 0005542916
実施例１８９： ８−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８８に記載、４０mg、０．０８mmol）とエタノール中の８Mメチルアミン溶液（４０８uL、３．２６mmol）の混合物を、密閉管中で９０℃に４８時間加熱した。反応混合物を丸底フラスコに移し、真空下で濃縮して粗残留物を得、これを酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得、これをアミン−シリカを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（３９mg、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９０： ８−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８９と同様にして、８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８８に記載）及びジメチルアミン（Ｈ２Ｏ中７．９M）から調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９１： ８−（２−シクロプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８９と同様にして、８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８８に記載）及びシクロプロピルアミンから調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９２： ８−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８９と同様にして、８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８８に記載）及びエタノールアミンから調製した。白色のガム状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９３： ８−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８９と同様にして、８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８８に記載）及びＤＬ−２−アミノ−１−プロパノールから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９４： ８−（２−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
メタノール（１mL）中の８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８８に記載、１５mg、０．０３mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中５．４M溶液、１１uL、０．０６mmol）を加え、次に反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体（１４mg、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９５： ８−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ＤＭＦ（２mL）中のＮａＨ（１２mg、０．３１mmol）の懸濁液に、ベンジルアルコール（２５uL、０．２５mmol）を０℃で加え、そして混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５００uL）中の８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８８に記載、１００mg、０．２０mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を室温に温め、そして１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を無色の固体（１００mg、８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９６： ８−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８９と同様にして、８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８８に記載）及び６N ＮａＯＨから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９７： ８−（２−アミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８８、４０mg、０．０８mmol）と水酸化アンモニウム（２M水溶液、８mL）の混合物を、オートクレーブ中、１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中５％メタノール）により精製して、所望の生成物を白色の固体（３６mg、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９８： ８−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例１９９： ８−（４−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び４−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９０．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２００： ８−（４−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１９４と同様にして、８−（４−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１９９に記載）及びナトリウムメトキシドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２０１： ８−（ピリジン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ピリジン−２−チオール（５．４mg、０．０５mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １mLと１M ＨＣｌ １mLの混合物中で−１０〜−５℃で１０分間撹拌した。冷次亜塩素酸ナトリウム（１．６８Ｍ溶液、９５uL、０．１６mmol）を滴下し、そして反応混合物を−１０〜−５℃で１５分間撹拌した。混合物を分液漏斗（氷水で予冷）に移し、そしてさらなる冷ＣＨ２Ｃｌ２ １５mLを加えた。有機相をすばやく分離し、予冷した三角フラスコ中に回収した。ＤＣＭ １ml中の２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載、２０mg、０．０５mmol）とトリエチルアミン（８uL、０．０６mmol）の予冷した混合物を滴下した。次に、フラスコを０℃に温め、そして撹拌を１０分間続けた。反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を白色の固体（１４mg、６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２０２： ８−（ピリミジン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ピリミジン−２−チオール（１５．３mg、０．１４mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２mLと１M ＨＣｌ（２５ｗ％ ＣａＣｌ２）２mLの混合物中で−３０〜−２５℃で１０分間撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム（１．６８M溶液、２６８uL、０．４５mmol）と塩化カルシウム（２７２mg、２．４６mmol、水２００uL中）の冷混合物を−３０〜−２５℃で滴下し、撹拌を１５分間続けた。混合物を分液漏斗（氷水で予冷）に移し、さらなる冷ＣＨ２Ｃｌ２ １５mLを加えた。有機相をすばやく分離し、予冷した三角フラスコ中に回収した。ＤＣＭ １ml中の２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載、２８mg、０．０８mmol）及びトリエチルアミン（１１uL、０．０８mmol）の予冷した混合物を滴下した。次に、フラスコを０℃に温め、撹拌を１時間続けた。反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（２０．６mg、３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２０３： ８−（ピリジン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例２０２と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びピリジン−４−チオールから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２０４： ８−（６−メチル−ピリダジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例２０２と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び６−メチル−ピリダジン−３−チオールから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２０５： ８−（ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）アニリンを使用して、実施例１８０ 工程Ｂ〜Ｄと同様にして調製した）及びピリジン−３−スルホニルクロリド；塩酸塩から調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．１（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２０６： ８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１−ベンジル−４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）アニリンを使用して、実施例１８０ 工程Ｂ〜Ｄと同様にして調製した）及び２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから、調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．１（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２０７： ８−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８９と同様にして、８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２０６に記載）及びメチルアミンから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２０８： ８−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
工程Ａ： ８−メタンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びメタンスルホニルクロリドから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ： ８−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ＴＨＦ中の８−メタンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（７６mg、０．１９mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６M、１４５uL、０．２３mmol）を−７８℃で滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、続けてＴＨＦ（５００uL）中のシクロプロパンカルボアルデヒド（５４mg、０．７８mmol）の溶液を−７８℃で加えた。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を０℃に温め、そして撹拌をさらに３０分間続けた。反応混合物をＡｃＯＨ（２０uL）でクエンチし、次に減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を酢酸エチルと水で分液し、次に有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（４２mg、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．２（ＭＨ＋）
Figure 0005542916
実施例２０９： ８−（２−シクロプロピル−２−メトキシ−エタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ヨウ化メチル（１mL）中の８−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２０８に記載、３０mg、０．０７mmol）、乾燥硫酸カルシウム（３３mg、０．２６mmol）及び酸化銀（６０mg、０．２６mmol）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を白色の固体（１２．５mg、４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２１０： ８−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例２０８ 工程Ｂと同様にして、８−メタンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２０８、工程Ａに記載）及びシクロペンタノンから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２１１： ８−（１−メトキシ−シクロペンチルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例２０９と同様にして、８−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２１０に記載）及びヨウ化メチルから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２１２： ８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例２０８ 工程Ｂと同様にして、８−メタンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２０８、工程Ａに記載）及びプロパン−２−オンから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２１３： ８−［ジヒドロ−フラン−（２Ｚ）−イリデンメタンスルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ＴＨＦ（３mL）中の８−メタンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２０８、工程Ａに記載）（５０mg、１３mmol）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘプタン中１．６M溶液、８０uL、１３mmol）を−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１mL）中の４−ブロモ−ブチリルクロリド（１５uL、０．１３mmol）の溶液を加え、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次に別の２当量のｎＢｕＬｉを加え、そして反応混合物を室温に温めた。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、８−［ジヒドロ−フラン−（２Ｚ）−イリデンメタンスルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１５mg、２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．４（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２１４： ８−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
８−［ジヒドロ−フラン−（２Ｚ）−イリデンメタンスルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２１３に記載、１５mg、０．０３mmol）をＭｅＯＨ（２mL）に溶解した。フラスコを脱気し、次にアルゴンでパージした。Ｐｄ／Ｃ（２mg）を一度に加え、フラスコを脱気し、次に水素で３回パージした。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、次に濾液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、８−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（５mg、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２１５： ８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタノイル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
標記化合物を、実施例１３ 工程Ａ（カップリング試薬としてＢＯＰの代わりにＴＢＴＵを使用）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタン酸から調製した。明褐色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．２（ＭＨ＋）。
実施例２１６： ８−（２−シクロブチル−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１３ 工程Ａ（カップリング試薬としてＢＯＰの代わりにＴＢＴＵを使用）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びシクロブチル−酢酸から調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２１７： ８−（２−イソプロポキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１３ 工程Ａ（カップリング試薬としてＢＯＰの代わりにＴＢＴＵを使用）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びイソプロポキシ−酢酸から調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２１８： ８−（２−tert−ブトキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１３ 工程Ａ（カップリング試薬としてＢＯＰの代わりにＴＢＴＵを使用）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びtert−ブトキシ−酢酸から調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２１９： ８−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１３ 工程Ａ（カップリング試薬としてＢＯＰの代わりにＴＢＴＵを使用）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸から調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．１（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２０： ８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例７ 工程Ａと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びベンジルオキシ−アセチルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２１： ８−（２−フェノキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例７ 工程Ａと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びフェノキシ−アセチルクロリドから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２２： ８−（２−フェニル−プロピオニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例７ 工程Ａと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び２−フェニル−プロピオニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２３： ８−（２−フェニル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例７ 工程Ａと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び２−フェニル−ブチリルクロリドから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．４（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２４： ８−（２−メチル−チアゾール−４−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例７ 工程Ａと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び２−メチル−チアゾール−４−カルボニルクロリド；塩酸塩から調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．２（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２５： ８−（２−クロロ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例７ 工程Ａと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及びクロロアセチルクロリドから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．１（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２６： ８−（２−シクロペンチルオキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ＴＨＦ（２mL）中のＮａＨ（５mg、０．１３mmol）の懸濁液に、シクロペンタノール（１０uL、０．１１mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５００uL）中の８−（２−クロロ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２２５、４２mg、０．１１mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を室温に温め、そして１６時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、得られた沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（７：３ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を白色の固体（１６mg、３４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１．３（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２７： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（代替の合成に関しては、実施例１４８ 工程Ｅ又は実施例１７９ 工程Ａに記載）及び４−ブロモ−２−クロロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．１（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２８： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（代替の合成に関しては、実施例１４８ 工程Ｅ又は実施例１７９ 工程Ａに記載）及び５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールから調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．１（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２２９： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（代替の合成に関しては、実施例１４８ 工程Ｅ又は実施例１７９ 工程Ａに記載）及び３−（４−ブロモ−フェニル）−オキセタン−３−オール（ＷＯ ２００８／１５６７２６に記載のとおり調製した）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．１（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２３０： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ＤＣＭ中の８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２２９に記載、３５mg、０．０７mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（１１uL、０．０８mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１４mg、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．１（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２３１： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１４８ 工程Ｆ）と同様にして、８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（代替の合成に関しては、実施例１４８ 工程Ｅ又は実施例１７９ 工程Ａに記載）及び１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタノール（SYNLETT 2004, No. 8, pp 1440-1442に記載のとおり調製した）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．０（ＭＨ＋）。
Figure 0005542916
実施例２３２： ８−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．１３（ＭＨ＋）
Figure 0005542916
実施例２３３： ８−（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イル）−メタンスルホニルクロリドから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１６（ＭＨ＋）
Figure 0005542916
上記反応において使用した、スルホニルクロリドの（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イル）−メタンスルホニルクロリドの調製：
アセトン／水（５０ml／２５ml）に溶解した５−クロロメチル−３−イソプロピル−イソオキサゾール（１．３ｇ）を、Ｎａ２ＳＯ３（１．３３４ｇ）を用いて室温で処理し、次に８５℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた白色の結晶を高真空下で２４時間注意深く乾燥させ、次にＰＯＣｌ３（１８．７３２ml）に懸濁し、そして１５０℃で２．５時間加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、これを水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。次に溶媒を真空下で除去し、所望の生成物を褐色の油状物（２．０４７ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２３（Ｍ＋）
実施例２３４： ３−メチル−２−［１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１８０ 工程Ｄと同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン酢酸塩（実施例１８０ 工程Ｃに記載）及び２−クロロスルホニル−３−メチル−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．１４（ＭＨ＋）
Figure 0005542916
実施例２３５： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−クロロ−ベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び３−クロロ−ベンジルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．１（ＭＨ＋）。
実施例２３６： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェネチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及びフェネチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．３（ＭＨ＋）。
実施例２３７： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−エチル−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（４−エチル−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．４（ＭＨ＋）。
実施例２３８： ２−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．４（ＭＨ＋）。
実施例２３９： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．３（ＭＨ＋）。
実施例２４０： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．４（ＭＨ＋）。
実施例２４１： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び３−フェニル−プロピルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７．４（ＭＨ＋）。
実施例２４２： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．３（ＭＨ＋）。
実施例２４３： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．４（ＭＨ＋）。
実施例２４４： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．４（ＭＨ＋）。
実施例２４５： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．４（ＭＨ＋）。
実施例２４６： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フェニル−ブチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び４−フェニル−ブチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．４（ＭＨ＋）。
実施例２４７： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．２（ＭＨ＋）。
実施例２４８： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．１（ＭＨ＋）。
実施例２４９： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、トルエン中のジメチルアルミニウムクロリド及び２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．３（ＭＨ＋）。
実施例２５０： ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド及び６−エチル−ピリジン−３−イルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．３（ＭＨ＋）。
実施例２５１： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸プロピルアミド
Figure 0005542916
工程Ａ）： ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル、ヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンから用いられた反応条件下でＢｏｃ保護基を同時に開裂させて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．２（ＭＨ＋）。
（これは、実施例１８０ 工程Ａ〜Ｃに記載の反応シーケンスとは別の、本化合物を調製するための、代替の反応シーケンスを示す）。
工程Ｂ）： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸プロピルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ２mL中の２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン１３．７mg（０．０６mmol）とＮＥｔ３ ２４．２mg（０．２４mmol）の混合物に、ジホスゲン１３mg（０．０６６mmol）を０℃で加え、１０分間撹拌した。プロピルアミン１０．６mg（０．１８mmol）の添加後、混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発乾固し、そしてアセトニトリル、水及びＮＥｔ３からなる勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物１．１mg（５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４００．３（ＭＨ＋）。
実施例２５２： ２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−プロピル−アミド
Figure 0005542916
工程Ａ）： ２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ａ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル、ヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド及び４−エチル−フェニルアミンからこの条件下でＢｏｃ保護基を同時に開裂させて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−プロピル−アミド
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びメチル−プロピル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．４（ＭＨ＋）。
実施例２５３： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−プロピル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びメチル−プロピル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．３（ＭＨ＋）。
実施例２５４： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びイソプロピルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４００．３（ＭＨ＋）。
実施例２５５： ２−（４−エチル−フェニル）−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びピペリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．３（ＭＨ＋）。
実施例２５６： ８−（ピペリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びピペリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．３（ＭＨ＋）。
実施例２５７： ８−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びモルホリンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．３（ＭＨ＋）。
実施例２５８： ２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び４−フルオロ−フェニルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．３（ＭＨ＋）。
実施例２５９： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び４−フルオロ−フェニルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．３（ＭＨ＋）。
実施例２６０： ２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び４−フルオロ−ベンジルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．４（ＭＨ＋）。
実施例２６１： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び４−フルオロ−ベンジルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６．４（ＭＨ＋）。
実施例２６２： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び２−クロロ−ベンジルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．３（ＭＨ＋）。
実施例２６３： ２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェネチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びフェネチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．４（ＭＨ＋）。
実施例２６４： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェネチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びフェネチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．４（ＭＨ＋）。
実施例２６５： ８−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びピロリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．３（ＭＨ＋）。
実施例２６６： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ジエチルアミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びジエチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．３（ＭＨ＋）。
実施例２６７： ８−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び２−メチル−ピロリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．３（ＭＨ＋）。
実施例２６８： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−プロピル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びエチル−プロピル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．３（ＭＨ＋）。
実施例２６９： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ブチル−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びブチル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．４（ＭＨ＋）。
実施例２７０： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びイソブチル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．４（ＭＨ＋）。
実施例２７１： ８−（アゼパン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びアゼパンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．４（ＭＨ＋）。
実施例２７２： ８−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び２−メチル−ピペリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．４（ＭＨ＋）。
実施例２７３： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−ペンチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びメチル−ペンチル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．４（ＭＨ＋）。
実施例２７４： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びメチル−プロピル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４．４（ＭＨ＋）。
実施例２７５： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−フェニル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びメチル−フェニル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８．３（ＭＨ＋）。
実施例２７６： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びシクロヘキシル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４．４（ＭＨ＋）。
実施例２７７： ８−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．４（ＭＨ＋）。
実施例２７８： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びベンジル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．４（ＭＨ＋）。
実施例２７９： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−フェニル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びエチル−フェニル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．４（ＭＨ＋）。
実施例２８０： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６．４（ＭＨ＋）。
実施例２８１： ８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．４（ＭＨ＋）。
実施例２８２： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びメチル−フェネチル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．４（ＭＨ＋）。
実施例２８３： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びメチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．４（ＭＨ＋）。
実施例２８４： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びエチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．４（ＭＨ＋）。
実施例２８５： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸イソプロピルアミド
Figure 0005542916
工程Ａ）： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド
無水ＣＨＣｌ３ １５mL中のスルフリルクロリド４０５mg（２．９１mmol）の溶液に、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン９１５mg（２．９１mmol）とＮＥｔ３ ２９５mg（２．９１mmol）の混合物を０℃で３０分かけてゆっくり加え、０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、そしてスルフリルクロリド４０５mg（２．９１mmol）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、蒸発乾固し、そして更に精製することなしに続く工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．２（Ｍ−ＳＯ２Ｃｌ）Ｈ＋。
工程Ｂ）： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸イソプロピルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ２mL中の１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド７４mg（０．１８mmol）、ＮＥｔ３ ７３mg（０．７２mmol）及びイソプロピルアミン１４．８mg（０．２５２mmol）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル、水及びギ酸からなる勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物１２．５mg（１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．４（ＭＨ＋）。
実施例２８６： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸フェニルアミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びフェニルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．４（ＭＨ＋）。
実施例２８７： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸ベンジルアミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びエチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．４（ＭＨ＋）。
実施例２８８： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及び２−フェニル−プロピルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．５（ＭＨ＋）。
実施例２８９： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及び２−メトキシ−エチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．４（ＭＨ＋）。
実施例２９０： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸エチルアミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びエチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．３（ＭＨ＋）。
実施例２９１： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸ジエチルアミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びジエチルアミンから調製した。室温で２時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．４（ＭＨ＋）。
実施例２９２： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及び２−メチルアミノ−エタノールから調製した。室温で２時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．４（ＭＨ＋）。
実施例２９３： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸イソブチル−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びイソブチル−メチル−アミンから調製した。室温で２時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４．４（ＭＨ＋）。
実施例２９４： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びエチル−（２−メトキシ−エチル）−アミンから調製した。室温で２時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．４（ＭＨ＋）。
実施例２９５： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸メチル−フェニル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びメチル−フェニル−アミンから調製した。室温で２時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．４（ＭＨ＋）。
実施例２９６： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びジエチルアミンから調製した。室温で２時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．５（ＭＨ＋）。
実施例２９７： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸メチル−フェネチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びメチル−フェネチル−アミンから調製した。室温で２時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．５（ＭＨ＋）。
実施例２９８： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２８５ 工程Ｂ）と同様にして、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド及びメチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンから調製した。室温で２時間撹拌した後、反応物を後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．５（ＭＨ＋）。
実施例２９９： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びメチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．５（ＭＨ＋）。
実施例３００： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．４（ＭＨ＋）。
実施例３０１： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．４（ＭＨ＋）。
実施例３０２： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．４（ＭＨ＋）。
実施例３０３： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ブチル−エチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びブチル−エチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．４（ＭＨ＋）。
実施例３０４： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びエチル−イソプロピル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．４（ＭＨ＋）。
実施例３０５： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びシクロヘキシル−エチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８．５（ＭＨ＋）。
実施例３０６： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（２−フルオロ−ベンジル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びエチル−（２−フルオロ−ベンジル）−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．５（ＭＨ＋）。
実施例３０７： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びエチル−ピリジン−４−イルメチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．５（ＭＨ＋）。
実施例３０８： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−ｍ−トリル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びエチル−ｍ−トリル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．４（ＭＨ＋）。
実施例３０９： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及び（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．４（ＭＨ＋）。
実施例３１０： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びベンジル−エチル−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．５（ＭＨ＋）。
実施例３１１： １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びエチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミンから調製した。反応混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間そして８０℃で１時間撹拌した後、後処理して精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．５（ＭＨ＋）。
実施例３１２： ８−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 0005542916
ＤＣＭ ２mL中の２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン３７．７mg（０．１２mmol）、２−クロロ−６−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド２９．７mg（実施例２５１， 工程Ａ、０．１３２mmol）及びＮＥｔ３ ３６．４mg（０．３６mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をアセトニトリル、水及びギ酸からなる勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を濃縮して、標記化合物１４．７mg（２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．４（ＭＨ＋）。
実施例３１３： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド
Figure 0005542916
工程Ａ）： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
この物質を、実施例１ 工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル、ヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド及び４−シクロプロピル−フェニルアミンからこの反応条件下でＢｏｃ保護基を同時に開裂させて、調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ）： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びイソブチル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．３（ＭＨ＋）。
実施例３１４： ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ブチル−メチル−アミド
Figure 0005542916
この物質を、実施例２５１ 工程Ｂ）と同様にして、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、ジホスゲン及びブチル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．４（ＭＨ＋）。
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル剤当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005542916
    ［式中、
    ｍは、１又は２であり；
    ｎは、０、１又は２であるが、ここで、ｎが０である場合には、ｍは１であり；
    Ａは、−Ｓ（Ｏ）２−又はカルボニルであり；
    Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル、（シクロアルキル）（アルコキシ）アルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、フェニルオキシアルキル、ジヒドロ−フラニリデンメチル、テトラヒドロ−フラニルメチル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−キノリニル、−ＮＲ４Ｒ５、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピラジニル、ピラジニルアルキル、ピリミジル、ピリミジルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラジニル、置換ピラジニルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換オキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリジニルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピリダジニルアルキル、置換ピラジニル、置換ピラジニルアルキル、置換ピリミジル、置換ピリミジルアルキル、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ、アルキルフェニルオキシ、アルキルスルホニル、オキソピロリジニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及び−ＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ ２ が、アルキル、ハロアルコキシ及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
    Ｒ４及びＲ５の一方は、水素又はアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、フェニルアルキル、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロアルキルフェニル又はピリジニルアルキルであり；
    Ｒ６及びＲ７の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルであり、かつもう一方は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキルである］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
  2. Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキルアルキル、（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル、（シクロアルキル）（アルコキシ）アルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、フェニルオキシアルキル、ジヒドロ−フラニリデンメチル、テトラヒドロ−フラニルメチル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−キノリニル、−ＮＲ４Ｒ５、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオフェニル、ピリジニル、アルコキシピリジニル、ピリミジル、フェニル、フェニルアルキル、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換ピペリジニル、置換ピロリジニル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換イソオキサゾリル、置換チオフェニル、置換チアゾリル、置換ピリジニル、置換ピリダジニル、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、オキソピロリジニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ及び−ＮＲ６Ｒ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. ｍが、１又は２であり；
    ｎが、０、１又は２であるが、ここで、ｎが０である場合には、ｍは１であり；
    Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−又はカルボニルであり；
    Ｒ１が、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリジニルアルキル、ピリダジニル、ピラジニル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキルであるが、ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ及びアルキルフェニルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ ２ が、アルキル、ハロアルコキシ及びアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、
    請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
  4. Ｒ１が、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、モルホリニル、フェニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、アルキル、フェニル、置換ピラゾリル、置換イソオキサゾリル、置換ピリジニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換ピラゾリル、置換イソオキサゾリル、置換ピリジニル及び置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、フェニル又は置換フェニルであるが、ここで、置換フェニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、フェニル、又はクロロで置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｎが、１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ｍが、１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ９−ベンゼンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−ピリジン−３−イル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３−シクロプロピル−プロピオニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（４，４−ジメチル−ペンタノイル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
    ８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
    から選択される、化合物。
  12. ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（チオフェン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−プロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−シクロペンチル−アセチル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−フェニルメタンスルホニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（モルホリン−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
    メタンスルホン酸 ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    メタンスルホン酸 ４−［８−（５−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
    ８−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    メタンスルホン酸 ４−［８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    メタンスルホン酸 ４−［１−オキソ−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
    ８−（２−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−プロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−プロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    メタンスルホン酸 ４−［１−オキソ−８−（チオフェン−２−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
    ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−sec−ブチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    メタンスルホン酸 ４−［８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
    ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    シクロプロパンスルホン酸 ４−［８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−ヨード−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    シクロプロパンスルホン酸 ４−［１−オキソ−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
    ８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    メタンスルホン酸 ４−［８−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニルエステル；
    ２−（４−ブトキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−sec−ブトキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−ブトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−sec−ブトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ビニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−シクロブチルメタンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−シクロブチルメタンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−シクロプロパンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−シクロプロパンスルホニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−シクロプロパンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−ヨード−フェニル）−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル；
    ｛４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−フェニル｝−アセトニトリル；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（ネオペンチルスルホニル）−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（２−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−シクロプロピルメトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エトキシメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−安息香酸メチルエステル；
    ２−（４−アセチル−フェニル）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
    ９−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−エトキシメチル−フェニル）−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
    ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
    ４−［８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
    （rac）−８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（イソブチルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（イソブチルスルホニル）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（シクロプロピルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（シクロプロピルスルホニル）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−２−（４−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac） ２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（イソブチルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−２−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（ピロリジン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−シクロプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−［２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−アミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（４−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（４−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（ピリジン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（ピリミジン−２−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（ピリジン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（６−メチル−ピリダジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−シクロプロピル−２−メトキシ−エタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（１−メトキシ−シクロペンチルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−［ジヒドロ−フラン−（２Ｚ）−イリデンメタンスルホニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタノイル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−シクロブチル−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−イソプロポキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−tert−ブトキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−フェノキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−フェニル−プロピオニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−フェニル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メチル−チアゾール−４−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−シクロペンチルオキシ−アセチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメタンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ３−メチル−２−［１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホニル］−安息香酸メチルエステル；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−クロロ−ベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−フェネチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−エチル−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−フェニル−ブチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸プロピルアミド；
    ２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−プロピル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−プロピル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソプロピルアミド；
    ２−（４−エチル−フェニル）−８−（ピペリジン−１−カルボニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（ピペリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
    ２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド；
    ２−（４−エチル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェネチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェネチル−アミド；
    ８−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ジエチルアミド；
    ８−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−プロピル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ブチル−メチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
    ８−（アゼパン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−ペンチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド；
    ８−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−フェニル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド；
    ８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸イソプロピルアミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸フェニルアミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸ベンジルアミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸 （２−フェニル−プロピル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸 （２−メトキシ−エチル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸エチルアミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸ジエチルアミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸 （２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸イソブチル−メチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸メチル−フェニル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸メチル−フェネチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−スルホン酸メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸 メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ブチル−エチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（２−フルオロ−ベンジル）−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−ｍ−トリル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド；
    １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
    ８−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸イソブチル−メチル−アミド；及び
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ブチル−メチル−アミド
    から選択される、化合物。
  13. ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−（４−tert−ブチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−ベンゼンスルホニル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
    ８−ベンゼンスルホニル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
    から選択される、化合物。
  14. ２−（４−エチル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンゼンスルホニル−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    （rac）−８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
    ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
    から選択される、化合物。
  15. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（III）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応；
    Figure 0005542916
    ［ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ １ 及びＲ ２ は、請求項１と同義である］
    を含む方法。
  16. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｂ） Ａｌ（アルキル）３又はＡｌ（アルキル）２Ｘの存在下での式（Ｖ）の化合物の反応；
    Figure 0005542916
    ［ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ １ 及びＲ ２ は、請求項１と同義である］
    を含む方法。
  17. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｃ） 式（VII）の化合物の存在下での式（Ib）の化合物の反応；
    Figure 0005542916
    ［ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ １ 及びＲ ２ は、請求項１と同義であり、Ｘは、ハロゲンである］
    を含む方法。
  18. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｅ） 式（IX）の化合物の存在下での式（Ib）の化合物の反応；
    Figure 0005542916
    ［ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ １ 及びＲ ２ は、請求項１と同義である］
    を含む方法。
  19. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ｆ） 式（Ｘ）の化合物の存在下での式（Ic）の化合物の反応；
    Figure 0005542916
    ［ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義であり、Ｘは、ハロゲンである］を含む方法。
  20. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  22. 糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  24. 請求項１５〜１９のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 糖尿病、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の処置又は予防のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
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