TW201043629A - New azacyclic derivatives - Google Patents

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TW201043629A
TW201043629A TW099114824A TW99114824A TW201043629A TW 201043629 A TW201043629 A TW 201043629A TW 099114824 A TW099114824 A TW 099114824A TW 99114824 A TW99114824 A TW 99114824A TW 201043629 A TW201043629 A TW 201043629A
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TW099114824A
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Jean Ackermann
Aurelia Conte
Daniel Hunziker
Werner Neidhart
Matthias Nettekoven
Tanja Schulz-Gasch
Stanley Wertheimer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

201043629 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為HSL抑制劑使用之新穎氮雜環衍生 物。 本發明係特別關於式（I)化合物
其中 m為1或2 ; η為零、1或2，其中若η為零，則m為1; A為-S(0)2-或羰基； R1為烷基、胺基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、 鹵烷基環烷基、羥基環烷基烷基、（環烷基）(羥基）烷 基、（環烷基）(烧氧基）烷基、烷氧基環烷基烷基、羥基 環烷基、環烷氧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、苄氧基 ❹ 炫基、苯基氧基烧基、二氫-亞。夫喃基曱基、四氫-嗅 喃基曱基、二氫-異β哚基、二氫-喳啉基、-NR4R5、一 氮七圜烧基、嗎福p林基、六氮P比咬基、四氫P比咯基、 巧匕α坐基、味β坐基、異11号σ坐基、崎嗤基、硫苯基、P塞嗤 基、Ρ比咬基、峨咬基烧基、塔畊基、塔畊基烧基、竹匕 畊基、吡畊基烷基、嘧啶基、嘧啶基烷基、苯基、苯 基烧基、經取代之六氫Ρ比咬基、經取代之四氫Ρ比σ各 基、經取代之Ρ比吐基、經取代之味吐基、經取代之異 147712 201043629 。号唑基、經取代之哼唑基、經取代之硫苯基、經取代 之嘧唑基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、 經取代之嗒畊基、經取代之嗒畊基烷基、經取代之吡 畊基、經取代之吡畊基烷基、經取代之嘧啶基、經取 代之嘧啶基烷基、經取代之苯基或經取代之苯基烷 基，其中經取代之六氳Ρ比唆基、經取代之四氫Ρ比咯基、 經取代之说°坐基、經取代之咪。坐基、經取代之異号嗅 基、經取代之噚唑基、經取代之硫苯基、經取代之嘧 唑基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取 Ο 代之嗒畊基、經取代之嗒畊基烷基、經取代之吡畊 基、經取代之吡畊基烷基、經取代之嘧啶基、經取代 之嘧啶基烷基、經取代之苯基及經取代之苯基烷基， 係被一至三個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵 烧基、ίι素、海基、烧氧基、ί烧氧基、苯基氧基、 烷基苯基氧基、烷基磺醯基、酮基四氫吡咯基、烷氧 羰基、芊氧基及-nr6r7 ; C ) R2為咪唑基、咪唑基烷基、苯基、苯基烷基、吡啶基、V 叶匕。定基烧基、塔11井基、11 荅p井基烧基、p比11坐基、也α坐基 烷基、烷基吲唑基、烷基苯并4唑基、二氟苯并[1,3] 二氧伍圜稀基、鳴咬基、嘴α定基烧基、ρ比ρ井基、ρ比ρ井 基烧基、經取代之咪唑基、經取代之咪唑基炫基、經 取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之吡啶基、 經取代之吡啶基烷基、經取代之嗒畊基、經取代之嗒 畊基烷基、經取代之吡唑基、經取代之吡唑基烷基、 147712 -4- 201043629 經取代之嘧啶基、經取代之嘧啶基烷基、經取代之吡 畊基或經取代之吡畊基烷基，其中經取代之咪唑基、 經取代之咪唑基烷基、經取代之苯基、經取代之苯基 烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取 代之嗒畊基、經取代之嗒畊基烷基、經取代之吡唑基、 經取代之峨唾基烧基、經取代之喷咬基、經取代之痛 啶基烷基、經取代之吡畊基及經取代之吡畊基烷基係 被一至三個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷 Ο 基、環烷基、環烷基烷基、鹵素、鹵烷氧基、烷氧基、 羥基、烷氧烷基、羥烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧 基、烷硫基、環烷基磺醢氧基、環烷氧基、烯基、環 烧基烧乳基、烧氧基烧氧基、四氮咬喃基氧基、1»比。定 基氧基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、烷基嘮唑并二唑 基烷基、鹵烷基噚唑并二唑基烷基、烷氧基烯基、環 烧基稀基、環烧基烧氧烧基、烧氧幾基、烧叛基、鹵 烷基羥烷基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、羥基環氧 ◎ 丙烷基、氟基環氧丙烷基及羥基環烷基； R4與R5之一為氫或烷基，而另一個為氳、烷基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、苯基、烷基苯基、鹵烷氧基苯基、 苯基烷基、齒苯基、i苯基烷基、_烷基苯基或吡啶 基烧基 ； R6與R7之一為氫、烷基、環烷基或羥烷基，而另一個為 氮、统基、環烧基或經烧基； 或其藥學上可接受之鹽。 147712 201043629 【先前技術】 白色脂肪組織（WAT)之主要生理學角色係為供應能量，當 其係為其他組織所需要時。在哺乳動物中，白色脂肪組織 為主要能量儲存貯藏所，在能量過量期間以三醯基甘油 (TAG)形式蓄積燃料儲藏（Wang M.等人，Chem. Biol·, 2006, 13, 1019-10271 ; Gregoire F.M.等人，Physiol. Rev” 1998, 78, 783-809)。但 是，不像TAG合成，其亦在高含量下，於肝臟中針對極低 密度脂蛋白（VLDL)生產而發生，關於提供脂肪酸類作為能 量來源以被其他器官使用之脂肪分解，係對脂肪細胞為獨 特。自由態脂肪酸（FFA)自TAG之釋出係以有秩序且經調節 之方式進行（Unger R.H，Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336 ; Duncan R.E.等人，2007, Annu Rev Nutr，27,79-101; Jaworski K.等人，2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293，G1-4)，藉由兒茶盼胺刺 激，且藉由激素調節，譬如胰島素、騰高血糖素及腎上腺 素。 咸認負責三酸甘油酯之經激素調節水解作用之WAT中之 最重要酵素，係為激素敏感性酯酶（HSL)。此酵素亦存在於 肝臟、骨骼肌、胰臟及腎上腺中。於基本情況中，其具有 針對其受質之最少活性。脂肪細胞藉由激素之刺激係活化 蛋白質激酶A，而造成HSL與脂質液滴塗覆之蛋白質周圍脂 質之磷醯化作用。周圍脂質之磷醯化作用會導致其自脂質 液滴之移除，及經磷醯基化之HSL自細胞溶質潛移至脂質 液滴，於其中其係催化三酸甘油酯之水解作用（Wang M.等 人，Chem. Biol·, 2006,13,1019-10271)。 147712 201043629 而造成提高循環非 脂肪細胞脂肪分解之調節功能障礙 酯化之脂肪酸類（NEFA)，係與肥胖及共發病有關聯，包括 第 2 型糖尿病之發展(Unger R.H，Α_ Rev. _ 2〇〇2,幻，mm%)。 肥胖或胰島素抗藥性病患具有經增加之内臟脂肪組織積 貯。此等積貯含有經提高含量之HSL蛋白質（Large，v等人， 8, J. Lipid. Res· 39, 1688_1695)，且顯示經提高之脂肪分解活 Ο
性，因其對脂肪分解之胰島素所媒介之抑制具抵抗性。這 會造成自由態脂肪酸之經增加血漿含量，其進一步加重胰 島素抗藥性，此係由於三酸甘油酯在WAT以外之組織中之 蓄積所致，譬如肝臟、胰臟及肌肉。三酸甘油酯之異位沉 積會造成病理學作用，譬如在肝臟中之經增加葡萄糖生產， 自胰臟之經降低胰島素分泌，及在骨骼肌中之經降低葡萄 糖吸收與脂肪酸氧化作用。因此，由於經增加HSL活性所 致之FFA之經提高血漿含量係在肥胖與第2型糖尿病個體 中助長胰島素抗藥性且使其惡化。經過抑制HSL而使過度 增大之血漿FFA與三酸甘油酯含量復原，係降低三酸甘油 酯在WAT以外之組織中之蓄積，譬如肝臟、肌肉及胰臟， 而造成經降低之肝葡萄糖輸出、經增加之肌肉脂肪酸氧化 作用’且改善/5-細胞功能。 因HSL為主要激素調節脂肪酶，已知在胰島素抗藥性狀 態期間，胰島素壓抑脂肪分解之能力係被降低，且助長經 增加之FFA，意即脂質毒性。此等脂肪酸類係收集在肝臟 中，且會導致經增加之TAG生產，其係被包裝至其所分泌 之VLDL中。亦有脂質在肝臟中之蓄積，導致脂肪肝表現型。 147712 201043629 脂肪分解係在糖尿病與肥胖期間增加，其係有助於此表現 型。因此，降低HSL之活性會減少FFA對血液之釋出，因此 限制FFA對肝臟之供應，以供合成。因此，胍抑制劑 可具有有利作用，作為NAFLD (非酒精性脂肪肝疾病）與 NASH (非酒精性皮脂腺肝炎）之治療藥品（Jeffry R· Lewis等人
Dig DisSci 2010, 55: 560-578)。 【發明内容】 本發明之目的係為式①化合物’及其前文所提及之鹽類 與酯類本身’以及其作為治療活性物質之用途，製造，亥化 合物、中間物、醫藥組合物、含有該化合物之藥劑、=藥
學上可接受之鹽類或醋類之方法’該化合物、鹽類或_類 關於治療或預防病症之用冷，士、甘B ^ 丙屁之用途尤其疋治療或預防糖尿病、 脂血症障礙、動脈粥瘤硬化或肥胖，及該化合物 '趟類或 醋類於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預:糖尿 病、脂血症障礙、動脈粥瘤硬化或肥胖。 於本說明文中，，，院基”一詞，單獨或併用，係表示直鏈 或分枝鏈烧基，具有個碳原子，較佳具有⑴個碳原 子’且特佳者為具有⑴個碳原子之燒基。直鍵與分枝狀 Μ烧基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 '異 I基、第三.丁基 '異構戊基類 '異構己基類、異構庚基類 及異構辛基類’較佳為甲基、美 门τ丞乙暴、異丙基、第三_ 丁基及 異構戊基類，且特佳為甲基、異丙基及第三丁基。 環院基’’ 一詞，單獨壶併_ m 次併用係表示具有3至8個碳原子 之架说基％，且較佳為具有3至6個碳原子之環院基環。 147712 201043629 q -cs環烷基之實例為環丙基、甲基_環丙基、二甲基環兩 基、環丁基、甲基-環丁基、環戊基、甲基_環戊基、環己基、 甲基-環己基、二甲基-環己基、環庚基及環辛基。較佳環烷 基為環丙基。 ”烷氧基”一詞，單獨或併用，係表示式烷基_〇之基團， 其中’’烷基” 一詞具有先前所予之意義。實例為甲氧基、乙 氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正_丁氧基、異丁氧基、第二_ 0 丁氧基及第三-丁氧基，較佳為甲氧基與異丙氧基。特佳烷 氧基為異丙氧基。 ’’羥烷基”一詞，單獨或併用，係表示如之前所定義之烷 基，其中一或多個氫原子係被羥基置換。羥烷基之實例為 羥甲基、羥乙基、羥丙基及二羥基丙基。 函素”與”齒基”術語’單獨或併用，係表示氟、氯、填 或破，且較佳為氟或氯。 、 ”羰基”一詞，單獨或併用，係表示-(：(〇)基團。 Ο &基一同，單獨或併用，係表示-OH基團。 飧醯基—同，單獨或併用，係表示-S(0)2-基團。 胺基一詞，單獨或併用，係表示經由氮原子結合之一 級、二級或三級胺基，其中二級胺基帶有烧基或環烧基取 代基而二級胺基帶有兩個同樣或不同烷基或環烷基取代 基或兩個氮取代基—起形成環，例如權2、甲胺基、乙 月女基—-甲胺基、二乙胺基、甲基-乙胺基、四氫吡咯-1-基 或/、氫峨疋基等，較佳為一級胺基、二甲胺基及二乙胺基， 且特別是二甲胺基。 147712 201043629 環烷氧基一詞，單獨或併用，係表干4援ρ A a 丨尔衣不式裱烷基_〇_之基團， 其中”環烷基·'一詞具有先前所予之咅恙杳ηΛ 叮亇之思義。貫例為環戊氧基。 ,，經基環烷基’，一詞，單獨或併用，係表示如之前所定義 之環烷基’其中-或多個氫原子係被羥基置換。實例為I 羥基環戊基。 ”烧氧基環隸"-詞，單獨或併用，係表示如之前所定 義之環烧基n或多個氫原子係被烧氧基置換。實例 為1-烷氧基環戊基。 Ο ，，(環烧基勝基）烧基”―詞，單獨或併用，係表示如之前 所定義之烧基’其中烧基之_或多個氫原子係被"環烧基,, 置換’且其中烧基之—或多個氫原子係被，，經基”置換，其 中"環烷基”與，，羥基”術語罝右111 u ' 何π具有先刖所予之意義。（環烷 基）(羥基）烷基之實例為2_環丙基_2_羥乙基。 ,環烧基X烧氧基）烧基”一詞，單獨或^目，係表示如之 刖所疋義之烧基，丨中燒基之—或多個氫原子係被環烧基 置換且”中烷基之一或多個氫原子係被烷氧基置換，其 中”環院基’’與，，烧氧基，，術語具有先前所予之意義。（環烷 基）(烧氧基）烷基之實例為2_環丙基_2甲氧基乙基。 ’’烯基”一詞，單獨或併用，係表示如上文定義之烷基， 其中-或多個碳-碳單鍵係被礙·碳雙鍵置換。稀基之實例 為乙稀基、正-丙婦某、显系泰讨 邱I異丙烯基、正-丁烯基或異丁烯基。 ”藥學上可接受之鹽，|-詞，係指保持自由態鹼或自由態 酸巧物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他 方面疋不期望的。此等鹽係與無機酸類及有機酸類形成， 147712 •10- 201043629 二機夂類s如鹽酸、氫演酸、硫酸、石肖酸、石粦酸等，較 /鹽酸，該有機酸類譬如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙_酸、 氧酸、順丁嫌-麻 —-夂、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石 酸、擰檬酸、笨 τ酸·、桂皮酸、苯乙醇酸、乙烷磺酸、對-甲苯續酸、柳酸、 ^ 乙酿基半胱胺酸等。此外，此等鹽可 精由添加無機鹼或右 a有機鹼至自由態酸中而製成。衍生自無 機驗之鹽，包括伯 、 不限於鈉、鉀、鋰 '銨、鈣、鎂鹽等。
衍生自有機鹼之越， ^ 匕括但不限於以下之鹽’ 一級、二級 m級胺類經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺類、 環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如異丙胺、三甲胺、二 —*、二丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙 土二氫比啶、六氫吡啶、聚亞胺樹脂等。式①化合物之特 4藥予上可接文之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。 式（I)化5物亦可經溶劑化合，例如水合。溶劑化合作用 可在製程期間内達成，或可例如由於式(I)之最初無水化合 物之吸濕性質(水合作用)之結果而發生。藥學上可接受之 鹽-詞亦包括生理學上可接受之溶劑合物。 藥學上可接受之酯類，，係意謂通式①化合物可在官能基 上被衍化，以提供能夠於活體内轉化回復至母體化合物之 %生物。此種化合物之實例包括生理學上可接受及代謝上 不安定之酯衍生物，譬如甲氧基甲基酯類、甲硫基甲基酯 類及三甲基乙醯基氧基曱基酯類。此外，通式①化合物之 任何生理學上可接受之相當物，類似代謝上不安定酷類， 其係能夠於活體内產生通式①之母體化合物，係在本發明 147712 11 201043629 酯類為曱基與 之範圍内。式①化合物之較佳藥學上可接受 乙基酯類。 & 式⑴化合物可含有數個不對稱中心 掌八構物、對掌異構物之混合物（例如外消旋物） 純非對映異構物、非對映異構物之混合物、非對映里才^ 消旋物或非對映異構外消旋物之混合物形式存在。、 根據Cahn-Ingold-Prelog慣用法，不對稱碳原子可具有”r” nS”組態。 3 較佳者為式(1)化合物及其藥學上可接受之鹽類與醋類。 較佳者為式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽’特別是式 (I)化合物。 > 亦較佳者為式（I)化合物，其中 m為1或2 ; η為零、1或2，其中若η為零，則m為1; A為-S(0)2 -或幾基； R1為烷基、胺基烷基、烷胺基、環烷基、環烷基烷基、 鹵烧基、嗎福P林基、六氫P比咬基、四氫p比略基、峨α坐基、 咪唑基、噚唑基、硫苯基、嘧唑基、吡啶基、吡啶基烧 基、嗒畊基、吡畊基、苯基、苯基烷基、經取代之苯基 或經取代之苯基烷基，其中經取代之苯基與經取代之笨 基烷基係被一至三個取代基取代，取代基獨立選自烷 基、ii烷基、||素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、苯基氧 基及烷基苯基氧基； R2為苯基、苯基烧基、p比11定基、峨σ定基烧基、11 答p井基、 147712 -12- 201043629 嗒畊基烷基、吡唑基、吡唑基烷基、經取代之苯基、經 取代之苯基烧基、經取代之峨唆基'經取代之被咬基烧 基、經取代之嗒畊基、經取代之嗒畊基烷基、經取代之 峨唾基或經取代之吡唑基烷基，其中經取代之苯基、經 取代之苯基烧基、經取代之峨咬基、經取代之峨咬基烧 基、經取代之嗒畊基、經取代之嗒畊基烷基、經取代之 p比嗤基及經取代之峨唑基炫基係被一至三個取代基取 代，取代基獨立選自烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷 基、i素、_烧氧基、烧氧基、羥基、烷氧烧基、羥烧 基、烷基磺醯基及烷基磺醯氧基； 或其藥學上可接受之鹽。 進一步較佳者為式（I)化合物，其中Ri為烷基、環烷基、 環烧基烷基、_烧基、嗎福p林基、六氫峨咬基、苯基或經 取代之笨基，其中經取代之苯基係被一至三個取代基取代， 取代基獨立選自烧基、齒烧基、鹵素、羥基、烧氧基及鹵 烧氧基。亦進一步較佳者為式α)化合物，其中Rl為胺基烷 基、烧胺基、四氫峨洛基、p比唾基、σ米唾基、号嗤基、硫 苯基、邊唾基、吡啶基、吡啶基烷基、嗒畊基、吡畊基、 苯基烧基或經取代之苯基烷基，其中經取代之苯基烷基係 被一至二個取代基取代，取代基獨立選自烧基、鹵烧基、 鹵素、經基、烷氧基、齒烷氧基、苯基氧基及烷基苯基氧 基。更佳者為式（I)化合物’其中Ri為烧基、環烧基烧基、 ii烧基、嗎福啉基、苯基或經取代之苯基，其中經取代之 苯基係被一至三個取代基，較佳為一或兩個取代基取代， 147712 -13- 201043629 取代基獨立選自烷基、齒烷基、鹵素、羥基、烷氧基及鹵 烷氧基。特佳者為其中R1為烷基、環烷基烷基、_烷基或 嗎福啉基之式（I)化合物。亦特佳者為以下之式（I)化合物， 其中R1為苯基或經取代之苯基，其中經取代之苯基係被一 至三個取代基，較佳為一或兩個取代基取代，取代基獨立 選自烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、烷氧基及i烷氧基。再 較佳者為其中R1為苯基之式（I)化合物。進一步較佳者為其 中R1為氯苯基之式（I)化合物。 亦進一步較佳者為以下之式（I)化合物，其中R1為烷基、 環烷基、環烷基烷基、函烷基、il烷基環烷基、羥基環烷 基烷基、（環烷基X羥基）烷基、（環烷基X烷氧基）烷基、烷氧 基環烷基烷基、羥基環烷基、環烷氧基烷基、羥烷基、烷 氧烷基、苄氧基烷基、苯基氧基烷基、二氫-亞呋喃基甲基、 四氫-呋喃基曱基、二氫-異啕哚基、二氳-喳啉基、-NR4R5、 一氮七圜烧基、嗎福p林基、六氫p比咬基、四氫卩比咯基、硫 苯基、p比11定基、烧氧基峨唆基、嘴σ定基、苯基、苯基烧基、 經取代之六氫ρ比唆基、經取代之四氫？比11各基、經取代之I1比 。坐基、經取代之咪嗤基、經取代之異4 σ坐基、經取代之硫 苯基、經取代之嘧唑基、經取代之吡啶基、經取代之嗒畊 基、經取代之笨基或經取代之苯基烷基，其中經取代之六 氬Ρ比σ定基、經取代之四氫Ρ比11各基、經取代之'^ °坐基、經取 代之咪唑基、經取代之異呤唑基、經取代之硫苯基、經取 代之噻唑基、經取代之吡啶基、經取代之嗒畊基、經取代 之苯基及經取代之苯基烷基係被一至三個取代基取代，取 147712 -14- 201043629 代基獨立選自烷基、齒烷基、函素、羥基、鹵烷氧基、烷 基磺醯基、酮基四氫吡咯基、烷氧羰基、芊氧基及-NR6 R7。 亦特佳者為以下之式①化合物，其中Rl為烷基、苯基、 經取代之吡唑基、，經取代之異噚唑基、經取代之吡啶基或 經取代之苯基，其中經取代之吡唑基、經取代之異噚唑基、 經取代之吡啶基及經取代之苯基係被一至三個取代基取 代’取代基獨立選自烷基、函烷基、鹵素、羥基及鹵烷氧 基。 Ο 亦再較佳者為以下之式（I)化合物，其中R1為甲基丙基、 二甲基丙基、笨基、三氟甲氧基苯基、三氟甲基苯基、二 甲基異噚唑基、氯苯基、甲基吡唑基、氯基吡啶基或羥基 吡啶基。 亦較佳者為其中η為1或2之式（I)化合物。特佳者為其中η 為1者。 較佳者為其中111為2之式（I)化合物。特佳者為其中111為1 ❹ 之式C0化合物。 較佳者為其中Α為_S(〇)2_之式①化合物。 本發明之另一項較佳具體實施例為根據式①之化合物， 其中R為苯基、吡啶基、嗒畊基、吡唑基、經取代之苯基、 經取代之吡啶基、經取代之嗒畊基或經取代之吡唑基，其 中經取代之笨基、經取代之吡啶基、經取代之嗒畊基及經 取代之咐唾基係被-至三個取代基，較佳為一或兩個取代 基取代，取代基獨立選自烧基、函烧基、環烧基、環烧基 、元基齒素、鹵烷氧基、烷氧基、羥基、烷氧烷基及羥烷 147712 -15- 201043629 基。 本發明之較佳具體實施例亦為以下之式（i)化合物，其中 R2為苯基烷基、烷基峋唑基、烷基苯并嘧唑基、二氟苯并 [1，3]二氧伍圜烯基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經 取代之吡啶基、經取代之嗒畊基或經取代之嘧啶基，其中 經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之吡啶基、經 取代之嗒畊基及經取代之嘧啶基係被一至三個取代基取 代，取代基獨立選自烧基、烧基、環烧基、環烧基烧基、 鹵素、ii烧氧基、烧氧基、烧氧院基、羥院基、烧基績酿 基、烷基磺醯氧基、烷硫基、環烷基磺醯氧基、環烷氧基、 稀基、環烧基烧氧基、烧氧基烧氧基、四氫p夫喃基氧基、 吡啶基氧基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、烷基哼唑并二唑 基烷基、ii烷基呤唑并二唑基烷基、烷氧基烯基、環烷基 烯基、環烷基烷氧烷基、烷氧羰基、烷羰基、i烷基羥烷 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、羥基環氧丙烷基、氟基 環氧丙烷基及羥基環烷基。 本發明之較佳具體實施例亦為以下之式（I)化合物，其中 R2為苯基烧基、烧基^丨。坐基、烧基苯并p墓唾基、二氟苯并 [1,3]二氧伍圜烯基 '經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經 取代之吡啶基或經取代之嘧啶基，其中經取代之苯基、經 取代之苯基烷基、經取代之吡啶基及經取代之嘧啶基係被 一至三個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、環 烧基、環院基烧基、素、烧氧基、烧氧基、院氧烧基、 經院基、烧基續酿基、炫•基項酸氧基、烧硫基、環烧基石黃 147712 -16- 201043629 醯氧基、環烷氧基、烯基、環烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、 四氫呋喃基氧基、吡啶基氧基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、 烧基号唾并一 t>坐基烧基、齒娱(基11号唾并二唾基烧基、烧氧 基烯基、環烷基烯基、環烷基烷氧烷基、烷氧羰基、烷羰 基、_烷基羥烷基、烧胺基羰基、二炫胺基羰基、羥基環 氧丙烷基、氟基環氧丙烷基及羥基環烷基。 特佳者為根據式①之化合物，其中R2為苯基、吡啶基、 °合呼基、經取代之苯基 '經取代之吡咬基或經取代之嗒 〇 基，其中經取代之苯基、經取代之峨咬基及經取代之塔畊 基係被一至三個取代基’較佳為一或兩個取代基取代，取 代基獨立選自烷基、鹵素、鹵烷氧基及烷氧基。更佳者為 根據式（I)之化合物，其中R2為苯基’被一至三個取代基， 較佳為一或兩個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵烷 氧基及烧氧基。進一步較佳者為根據式①之化合物，其中 R2係選自乙基苯基、第三-丁基苯基、異丙基氧基苯基、三 Q 說甲氧基苯基、2,2,2-三氟乙氧苯基、2,2,2-三氟-1-甲基乙氧 苯基及2,2,2-三氟—ι,μ二曱基乙氧苯基。 亦特佳者為以下之式（I)化合物，其中R2為經取代之苯基 或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基與經取代之吡啶基 係被一至三個取代基取代，取代基獨立選自烷基、函烧基、 環烧基、鹵烷氧基、烷氧基、函烷基羥烷基及羥基環烷基。 亦再較佳者為以下之式①化合物，其中R2係選自乙基苯 基弟二-丁基笨基、異丙基氧基苯基、環丙基苯基、2,2,2_ 三氟乙基苯基、2,2,2-三氟4-羥乙基笨基、（1-羥基環丁基）苯 147712 -17- 201043629 一氣甲氧基苯基、2,2,2_三氟乙氧苯基、2,2,2_三氟甲 基乙氧苯基、299 _ e ，z，2_二氟·1，1:甲基乙氧苯基及2,2,2-三氟乙氧
基P比咬基D 進V較佳者為以下之式⑴化合物，其中R2係選自乙基 苯基異丙基氧基苯基、環丙基苯基、2,2,2-三氟乙基苯基、 2,2,2 —氟-i_麵乙基笨基' (1羥基環丁基）苯基、三氟甲氧基 苯基、2’2,2-二氟乙氧苯基、2,2,2_三氟小甲基乙氧苯基及2,2,2_ 二既乙氧基P比咬基。 本發明之另一項較佳具體實施例為根據式（I)之化合物，◎ 其中若R4與R5之一為氫，而另一個為烷基或環烷基，則 -NR4R5為"烷胺基”，其中”胺基"表示如上文定義之二級胺 基。較佳者為根據式（I)之化合物，其中_NR4 R5為乙胺基、 正-丙基胺基或異丙基胺基。 亦較佳者為根據式（I)之化合物，其中若R4與R5之一為烧 基，而另一個為烧基或環院基，則_NR4 R5為”烧胺基”，其 中”胺基”表示如上文定義之三級胺基。較佳者為根據式① 之化合物，其中-NR4R5為曱基-丙胺基、二乙胺基、乙基_ Ο 丙胺基、丁基-甲基胺基'異丁基-曱基胺基、丁基_乙胺基、 乙基-異丙基胺基、甲基-戊基胺基、環己基_甲基胺基或環 己基-乙胺基。 較佳式（I)化合物之實例係選自： 1. 8-(2-氯-苯續醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8-二氮雜_螺 [4.5]癸烷-1-酮； 2. 8-苯磺醯基-2-(4-三氟曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸 147712 •18- 201043629 燒-i-_ ; 3. 8-苯磺醯基-2-(4-第三-丁基-苯基）_2,8_二氮雜螺[4习癸 燒-1，； 、 4·(外消旋）-8-苯磺醯基_2_[4_(22,2_三氟小甲基乙氧基 > 苯 基]_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 5· 8~苯磺醯基-2-[4-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基_乙氧基）苯 基]'2,8·二氮雜-螺[4.5]癸燒-1-酮； ◎ 笨兮醯基-2-(4-異丙氧基-苯基)_2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷 -1-酮； (3’3 —甲基~ 丁醢基）-2-(4-三氟曱氧基-笨基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8. 8-(嗎福啉斗磺醢基）_2_(4_三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜· 螺[4.5]癸烷小酮； 9. 9_笨磺醯基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,9_二氮雜_螺[5 5]十 —烷-1-酮； 〇 1〇· 8-笨飧醯基_2_(6_異丙基-峨啶-3-基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 燒-1-酮； 11. 8-笨續醯基_2_(6_氯比啶_3基）_2 8_二氮雜螺[4 5]癸烷 m ； 12· 8·笨磺醯基-2-吡啶-3-基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 13· 8-(3-環丙基_丙醯基)_2_(4_三氟曱氧基苯基）2 8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； H 8-(4,4-二甲基_戊醯基三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 147712 -19- 201043629 15. 2-(4-異丙氧基-苯基）-8-(嗎福啉-4-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸烷-1-酮； 16. 8-苯磺醯基-2-(6-曱氧基-塔畊-3-基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-1-酮； 17. 8-(2-氯-苯磺醯基）-2-(4-乙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-1-酮； 18. 8-(2-曱基-丙烷-1-磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 19. 8-(2,2-二甲基-丙烧-1-續醯基）_2_(4_三氟曱氧基-苯 基）_2,8-一鼠雜-螺[4.5]癸烧-1-嗣； 20. 8-(3,3-二甲基-丁 醯基）_2-(4-乙基-苯基）_2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮； 21. 2-(4-乙基-苯基）-8-(嗎福啉_4_磺醯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮； 22. (外消旋）-8-(2,2-二甲基·丙烷小續醯基）_2识2,2,2三氟小 甲基-乙氧基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 23. 2-(4-異丙氧基-笨基）_8_(2_甲基丙烷小磺醯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸燒-1-酮； 24. 2-(4-乙基-苯基）_8·(2_曱基_丙院小確醯基）_2 8_二氮雜螺 [4.5]癸烷-1-酮； 25. (外消旋）.8-苯績酿基媒(2,2,2_三氟+甲基-乙氧基）峨 啶-3-基]-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烷4酮；及 26. 8-苯確醯基·2仰,2,2_三氟_乙氧基）苯印,8二氣雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮。 147712 -20. 201043629 較佳式（i)化合物之其他實例係選自： 2-(4-乙基-本基）-8-(2-甲基-丙烧小續酿基）_2,8_二氮雜_螺[4.5] 癸烷-1-酮； 8-〇塞吩-2-績醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）-8-(嘧吩-2-續醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1- 酮； 2-(4-乙基-本基）-8-(3,3,3-二乱-丙烧-1-續酿基）_2,8-二氮雜_螺 ® [4.5]癸烧-1-酮； 8-(3,3-一甲基-丁醢基）-2-(4-丙基-苯基）-2,8-二氮雜··螺[4.5]癸 烷-1-酮； 8-(2,2-二甲基-丙烷-1-磺醯基）-2-(4-乙基-笨基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯續醯基）-2-(4-環丙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧 -1-酮； ❹ 8-(2-氯-本確酿基)-2-(4-曱硫基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧 -1-酮； 2-(4-環丙基-苯基）-8-(3,3-二甲基-丁醯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮； 2-(4-環丙基-苯基)-8々塞吩-2-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸院 -1-酮； 8-(2-環戍基-乙醯基)-2-(4-環丙基-苯基)-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸 院-1-酮； 2-(4-環丙基-笨基）-8-笨基甲烷磺醯基-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸 147712 -21 - 201043629 烷-1-酮； 2-(4-¾丙基_苯基）_8_(丙烷小續醯基）_2,8二氮雜螺[4·5]癸烷 -1-酮； 8-(3,3-二甲基_丁醯基）_2_[4-(2,2,2_三氟_乙基）苯基]_2,8二氮 雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 2-(4_乙基-苯基）-8-(5-甲基-ρ塞吩-:2-續酸基）_2,8_二氮雜_螺μ 5] 癸烷-1-酮； 8-(5-曱基塞吩_2_磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基-笨基）_2,8_二氮雜 -螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-第二-丁基-苯基）各(嘧吩_2_磺醯基）_2 8_二氮雜螺[4习 癸烷-1-酮； 2-(4-第二-丁基-苯基）-8-(嗎福啉-4-磺醯基）_2,8_二策雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-第二-丁基-苯基）-8-(5-曱基-嘍吩—2-磺醯基）_2,8_二氣雜 螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-第二-丁基-苯基）-8-(3,3-二曱基-丁醯基）_2,8-二氮雜、螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）-2-[2-(4-氣苯基）_乙基]_2,8_二氮雜-螺 烷-1-酮； 曱烧確酸4-[8-(2-氯-苯績醯基）_ι_酮基_2,8_二氮雜_螺[4 -2-基]-苯酯； 8-(2-氯-苯磺醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基）_2,8_二氮雜螺习 癸烷-1-酮； 曱烷磺酸4-[8-(5-甲基-噻吩-2-磺醯基）-1-酮基-2,8-二氮雜、螺 147712 -22- 201043629 [4.5] 癸-2-基]-苯酯； 8-(2-曱烷磺醯基-苯磺醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）-8-(2-甲烷磺醯基-苯磺醯基）_2,8_二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 甲烷磺酸4-[8-(2,2-二甲基-丙烷小磺醯基基_2,8_二氮雜 -螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； ❾ 2-(4-乙基-本基）-8-(2-二氟曱乳基·苯續醯基）_2,8_二策雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-三氟曱氧基-苯磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基)_2,8-二I 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 曱烷磺酸4-[1-酮基-8-(2-三氟曱氧基_苯磺醯基二氮雜_ 螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 8-(2-曱烷磺醯基-苯磺醯基）-2-(4-丙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； Q 2-(4-丙基-苯基）-8-(2-三氟曱氧基-笨續醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 甲烷磺酸4-[1-酮基-8-0塞吩-2-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 -2-基]-苯@旨， 8-(2-曱基-丙烷-1-磺醯基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-第二-丁基-苯基）-8-(2-甲基-丙烧-1-績酿基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 甲烷磺酸4-[8-(2-曱基-丙烷小磺醯基酮基_2,8-二氮雜-螺 147712 -23- 201043629 [4.5] 癸-2-基]-苯酯； 8-(2-甲基-丙烧-1-績醯基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_2，g_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 環丙烧項酸4-[8-(2-曱基-丙烧-1-項酿基）-1_酮基—2,8-二氮雜_ 螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 2-(4-¾丙基-苯基）-8-(2-曱基-丙炫-1-項酿基）_2,8-二氮雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-環戊氧基-苯基）各(2-甲基-丙院-1-績醯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）-8-(2-三氟曱基-苯石黃醯基）_2,8-二氮雜_螺[4.5] 癸院-1-酮； 2-(4-二氟曱氧基-本基）-8-(2-三氟曱基-苯續醯基）_2,8_二氮雜 '螺[4.5]癸烷-1-酮； 8 (2-乳基-4-二氟甲基-苯績醯基）_2-(4-乙基-苯基）_2,8_二氣雜 -螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣基_4_三氟甲基-苯磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基苯基）2,8_ 一氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 2-(4-環丙基-笨基）_8_(2_三氟曱基_苯磺醯基）2,8二氮雜螺 [4.5] 癸院_1_酮； 2-(4-環丙基_苯基)冬(4_氟基_2_三氟甲基_笨磺醯基)2,8二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）_苯基]_8_(2_三氟曱基·笨磺醯基戌心二 氮雜-螺[4.5]癸院-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）_8_(2_碘_苯磺醯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸烷—l 147712 •24- 201043629 酮； (乙基笨基）-8-(4_氟基-2_三氟甲基-苯磺醯基)-2,8-二氮雜 螺[4.5]癸燒 ； (氟基2_二氟甲基-苯磺醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷+酮； (氣基4 —氟甲基-苯磺醯基)-2-(4-環丙基-苯基)_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷小酮；
[(’2,2 一氟-乙基）_苯基]_8_(2_三氟曱氧基-苯磺醯基 二氮雜-螺[4.5]癸烷+酮； 2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）·苯基]_8 (2_三氟甲氧基-苯磺醯 基）-2,8-二氮雜-螺[4·习癸烷_丨_酮； %丙烷磺酸4-[1_酮基_8_(2_三氟甲氧基-苯磺醯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 8-(4-氟基-2-三氟甲基·苯磺醯基>2_[4_(2 2,2_三氟_乙基）_苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸院小酮； 2-(4-環丙基-苯基>8_(2_三氟甲氧基_苯磺醯基>2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷酮； 甲院磺酸4-[8-(4-氟基-2-三氟甲基-苯磺醯基）小嗣基_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 2_(4_丁氧基-苯基）-8-(2_甲基-丙烧-1-石黃醯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5]癸统-1-鲷； 2-(4-第二-丁氧基-苯基）_8_(2_甲基七烷+磺醯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-_ ; 8-(2-甲基-丙烷-1-績醯基）_2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_苯 147712.doc -25- 201043629 基]_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸院],; 2-(4_異内氧基-苯基)_8_(2_三氟甲氧基_苯磺醯基）_2,8_二氮 -螺[4.5]癸烷小酮； 2_(4_丁氧基-苯基）-8-(2-三氟曱氧基_苯磺醯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烧_1_綱； 8-(2-三氟甲氧基_苯磺醯基）_2_[6_(2,2,2_三氟_丨曱基_乙氧基）_ 口比唆-3_基]_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 2-(4_第二-丁氧基-苯基）-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酸基）_2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-氣-苯磺醯基)_2_(4_乙烯基_苯基)_2,8_二氮雜馮[4习癸烷 -1-酮； 8-環丁基曱烷磺醯基_2_(4_異丙氧基_苯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-環丁基甲烷磺醯基_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2 8_二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-環丙基甲氧基_苯基）各(2_甲基_丙烷小橫醯基)_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-J哀丙院磺醯基_2-(4-異丙氧基-苯基）_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸 烷-1-酮； 8-環丙烷磺醯基_2_(4_三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮； 8_(3,5_二曱基-異哼唑-4-磺醯基）-2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧 基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4_5]癸烧-1-酮； 8-環丙烷磺醯基_2-[4-(2,2,2-三氟_1_甲基-乙氧基）_苯基]_2,8_ 147712.doc •26· 201043629 二II雜-螺[4,5]癸烷-i_酮； 8-(2-三氟甲氧基-笨磺醯基）_2_[4_(2,2 2_三氟小甲基_乙氧基）_ 苯基]-2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-二氟甲基_苯磺醯基）2 [4_(2,2,2_三氟小甲基—乙氧基）苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烷+酮； 2-(4-異丙氧基-苯基）_8_(2_三氟甲基_苯磺醯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烧酮； 8_(2_甲基-丙烷小磺醯基）-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基）_苯基]_2,8_ 一氮雜-螺[4.5]癸烧小_ ; 8-(2-二氟甲氧基_苯磺醯基）2_[4 (3,3,3三氟丙氧基）苯基]_ 2.8- 二氮雜-螺[4.5]癸烧_ι_酮； 2 (4碘苯基)-8-(2-二t甲氧基_苯磺醯基)_2,8_二氮雜螺[4 5] 癸烧-1-酮； 2_[4·(2_甲乳基_乙基）-笨基]-8-(2-三氟曱氧基-苯磺醯基）-2,8-一乳雜-螺[4.5]癸院酮； 〇 2-[4-(2-甲氧基_乙氧基）苯基]各(2三氟曱氧基苯磺醯 基）-2,8-一氮雜-螺[4.5]癸烧小_ ; 2-[4-(3-甲氧基_内氧基）_苯基]_8 (2甲基丙烧小續酿基似 一氮雜-螺[4.5]癸燒小_ ; 2-[4-(2-甲軋基_U_二曱基乙基）-苯基]_8 (2曱基丙烧小續 醯基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烷小酮； 2-[4-(3-甲氧基a氧基）_苯基]8似氟曱氧基笨項醯基^ 2.8- — 亂雜-螺[4.5]癸烧 _ι__ ; 2-[4-(2_曱氧基二甲基_乙基）苯基]歸三氣甲氧基苯 147712 -27- 201043629 磺醯基）-2,8-二氨雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(3,5-二甲基-異哼唑-4-磺醯基)_2_(4_異丙氧基_苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(3,5-二曱基-異号唑-4-石黃醯基）_2_[4-(2-曱氧基_ι,ι_二甲基_ 乙基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧小_ ; 8-(2,2-二氣-1-曱基-環丙烷羰基）_2_[4_(2,2,2三氟小甲基-乙氧 基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1·酮； 8-(2-氣-苯磺酸基）_2-[6-(2,2,2-三氟-μ甲基_乙氧基）_吡啶_3_ 基]-2,8-一氮雜-螺[4.5]癸烧-1-綱； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟_乙氧基）_苯基]_2,8二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2·[6_(3,3,3_三氟_丙氧基）吡啶各基]_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烧-ΐ_酮； 8-苯磺醯基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶_3_基]_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸院-ΐ_酮； 8苯4醯基_2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶_5_基]_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸燒酮； 8_(2_氣-苯績醢基）-2_[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_,比啶各基]_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； (，3 —曱基-丁醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟-乙氧基）_苯基]_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸貌; 8-(2’2-二氯4·甲基環丙烷羰基）2 [4 (2,2,2三氟乙氧基）苯 基]_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； (， 甲基'丁醯基）-2-[6-(2,2,2-三敦-乙氧基）·ρ比咬各基]_ 147712 -28- 201043629 2.8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(3,3-二甲基_丁醯基）_2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯基]- 2.8- 一氮雜-螺[4.5]癸烧-1-闕； 8-(2-氯-苯磺醯基乙基-2H-吲唑-5-基）-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烧-1-0¾ ; 8-(2-氣-苯磺醯基）_2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基)_2-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-2,8-二氮雜-螺[4.5] ^ 癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）-2-(2-甲基-苯并嘧唑-6-基）-2,8-二氮雜-螺 [4·5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基)-2-(4-環戊氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-1-酮； 8-(2-氣-苯續酿基）-2-[4-(四虱-p夫喊-3-基氧基）-苯基]-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烧-1-嗣； ◎ 8-(2-氣-苯石夤驢基）-2-(1-甲基-1Η-ρ5| °坐-5-基）-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯確隨基）-2-(2-甲基-2H-11引°坐-5-基）-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯續酿基)-2-[4-〇此咬-3-基氧基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-^ -苯確酿基）-2-(4-ί哀戍基甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； {4-[8-(2-氣-苯磺醯基）-1-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯 147712 -29- 201043629 基卜醋酸乙酯； H-[8-(2-氯-苯磺醯基）小酮基_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸_2基]笨 基}_乙腊； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2-[4-(5-曱基-[1，2,4]噚二唑基曱基）_苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-氣-苯磺醯基>2_[4_(5_曱基#,3,4]噚二唑—2基甲基 >苯 基]-2,8-二氮雜_螺μ·5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_[4_(5_三氟甲基屮如]噚二唑·2基曱基^ 苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-μ酮； 8-(新戊基磺醯基）_2_(4_(3,3,3-三氟丙氧基）苯基）_2,8_二氮雜 螺[4.5]癸烧_1_鲷； 8-(2-氣-笨磺醯基）_2_(4_曱烷磺醯基_苯基）_2,8_二氮雜-螺[4.习 癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_(4_羥甲基苯基）2 8二氮雜螺[4习癸烷 -1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_(4_甲氧基曱基苯基）2 8二氮雜螺[4习 癸烧-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）_8_[2_(2_酮基_四氫吡咯小基 >苯磺醯基]各 一氮雜-螺[4_5]癸燒_1_酮； 2-[4冊3-甲氧基_丙烯基）_苯基]邻三氣甲氧基-苯績醯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_丨_酮； 2-陣>2-環丙基.乙稀基）_苯基]部_三氟甲氧基苯續醯 基）-2,8-二氮雜-螺[4‘5]癸烷酮； 2-[4-(3-甲氧基-丙基）_苯基]_8(2三t甲氧基苯續醯基）从 147712 201043629 二氣雜-螺[4.5]癸烷小酮； 以4-(2-環丙基_乙基）_苯基]_8 (2_三氟甲氧基苯磺醯基p，8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8 (2氯-笨％醯基)_2(4環丙基曱氧基甲基苯基)_2,8二氮雜 '螺[4.5]癸燒; 8-(2-氯-苯磺醢基>2-(4_乙氧基曱基_苯基)_2,8_二氮雜螺[4 5] 癸烧-1-明； 0 4_[8<2-氣-苯磺醯基)小酮基_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯甲 酸甲酯； 2-(4-乙醯基_苯基）_8_(2_氣_苯磺醯基）2,8_二氮雜螺⑽]癸烷 -1-酮； (外消旋）-8-(2-氣-苯磺醯基）_2-[4-(2,2,2-三氟-1，羥基-乙基）-苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_[4-(1_羥基-乙基苯基]_2,8二氮雜_螺 [4.5]癸烷-1-酮； 〇 8-(2_氯-苯磺醢基）_2-(2-氣基-5-三氟甲基-苯基）-2,8-二氮雜- 螺[4.5]癸烷-1-酮； (外消旋）-8-(2-氯-苯磺醯基)_2-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙 基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基)-2-(4-乙烷磺醯基-苯基）_2,8_二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮； 8- (2-氯-苯磺醯基）-2-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基）-笨基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 9- (2-氯-苯磺醢基)-2-(4-三氟甲基-苯基）_2,9_二氮雜-螺[5.5]十 147712 •31 - 201043629 一娱* -1-酮； 9-(2-氣-苯績醞基)-2-(4-乙乳基曱基-笨基）_2,9_二氮雜_螺[5.5] 十一烧-1-酮； 4-[8-(2-氯-苯績醯基）-1-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2_基]-N-異 丙基··苯甲醯胺； 4-[8-(2-氯-苯磺醯基)-1-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2_基]-N-異 丙基-N-曱基-苯甲醯胺； (外消旋）-8-(3,5-二曱基-異哼唑-4-磺醯基）_2-[4-(2,2,2-三氣-1- 經基-乙基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； (外消旋）-2-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）_笨基]_8_(2_三氟曱氧 基-苯確醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(3,5-二甲基-異哼唑冰磺醯基）-2-(4-三氟甲基-苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； (外消旋）-8-(3,3-二甲基-丁醯基）_2-[4_(2,22_三氟小羥基-乙 基）-笨基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷+酮； (外消旋）-2-(4-(2,2,2-三氟-1·羥乙基）苯基）_8_(2_(三氟甲基）笨 %醯基）-2,8-一氮雜螺[4.5]癸烧-1-酮； (外消旋）-8-(異丁基磺醯基）_2_(4_(2,2,2三氟丨―羥乙基）笨 基）-2,8-一氮雜螺[4.5]癸燒; (外消旋）-8-(異丁基磺醯基三氟_2羥丙j基）苯 基）-2,8-一氮雜螺[4.5]癸貌_1_酮，· (外消旋>2·㈣，氟冬經丙_2基）苯基）邻_(三氟甲 苯磺醯基）-2,8-二氮雜螺[45]癸烷小酮； 土 (外消旋）-8-(環丙基磺醯基）_2_(4 (2,2,2三氟小羥乙基）苯 147712 -32· 201043629 基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮； (外消旋）_8_(環丙基磺醯基）-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羥丙-2-基）笨 基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮； 8_(2,2_二甲基 '丙烷小磺醯基）-2-(4-乙烷磺醯基-苯基）_2 8_二 氮雜-螺[4.5]癸燒_1_酮； (外消旋）-2-(4-(2-氟基+羥乙基）苯基）_8_(2_(三氟曱基）笨磺 酿基）-2,8-二氤雜螺[4 5]癸烷小酮； 0 2-[4-(1-羥基-1-甲基·乙基）_苯基]_8_(2_三氟曱基_苯磺醯基 2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烷_丨_酮； (外消旋）-2-(4-(2,2-二氟小羥丙基）苯基）各(3,3_二甲基丁醯 基）_2’8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮； (外消旋从⑷似-二氟小羥乙基体基”-职王氟甲基你項 酿基）-2,8-二氮雜螺[4 5]癸院小酮； (卜肖疑）2-(4-(2,2- 一鼠-1-經乙基）苯基）-8-(異丁基績酿基）_ 2,8_二氮雜螺[4.5]癸烷_1_酮； Ο (外消旋）·2-(4-(2,2·二氟-1-羥乙基）苯基）-8-(3,3-二曱基丁醯 基）_2,8-二氮雜螺[4.5]癸燒-1-酮； (氯本命酿基）-2-(4-三I甲基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 院-1-嗣； (4 —氟甲氧基-苯基）_8_(i，3,5-三甲基-iH-u比唾-4-續醯基）_ 2’8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 即-甲基-1H-咪唑-4-磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2 8_二 氣雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8_(四氫响咯小磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基>2,8二氮雜_ 147712 •33· 201043629 螺[4.5]癸烷_1_酮； 8-(2-甲基_2H_吡唑_3_磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基·苯基）_2,8·二 氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8胃(1-甲基_ιΗ，吡唑各磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基_苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(5-甲基-異吟唑_4_續醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(3,5-二甲基_異号唑_4_確醢基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-〇比。定-3-磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基>2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烧-1-酮； 8-(2-氯-峨啶_3_磺醯基）_2_(4_三氟曱氧基_苯基）2,8二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-曱胺基比啶各磺醯基）_2 (4_三氟曱氧基苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烧-i_酮； 8_(2_二甲胺基-吡啶-3-磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烧_ι_酮； 8-(2-環丙胺基-吡啶_3_續醯基）_2_(4_三氟甲氧基苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烧; 8-[2-(2-經基-乙胺基）_吡啶_3_磺醯基]_2_(4_三氟甲氧基_笨 基）-2,8-二I雜-螺[4·5]癸烧小酮； 8-[2-(2-羥基小甲基_乙胺基）吡啶各磺醯基]_2_(4_三氟甲氧 基-苯基)-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烧小嗣； 8-(2-曱氧基-吨啶_3_磺醯基）2_(4_三氟甲氧基苯基)_2,8二氮 147712 201043629 雜-螺[4.5]癸虎-i_酮； 8_(2-卞氧基-吡啶各績醯基）-2-(4-三氟甲氧基_苯基）_2 8_二氮 雜-螺[4.5]癸烧小_ ; 8-(2-羥基-吡啶_3_績醯基)2 (4三氟甲氧基苯基)2,8二氮雜 -螺[4.5]癸燒4-酮； 8-(2-胺基-吡啶_3_績醯基)_2_(4_三氟甲氧基-苯基)_2,8_二氮雜 -螺[4.5]癸燒小酮； ❾ 8_(6·氣 '吡啶_3-磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8-二氮雜_ 螺[4.5]癸院小明； 8-(4-氯-吡啶各磺醢基）_2_(4_三氟曱氧基苯基）_2,8二氮雜、 螺[4.5]癸燒_1_酮； 8-(4·甲氧基-峨啶-3-續醯基)-2-(4-三氟曱氧基-苯基)·2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-0比咬-2-磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮雜_螺[4.5】 癸烧-1·酉同； 〇 8-(喷。定磺醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5J 癸炫-1-酮； 8七比。定-4-磺醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5J 癸烷-1，； 8-(6-甲基_嗒畊_3_磺醯基）·2_(4_三氟甲氧基_苯基）2,8_二氮雜 -螺[4.5]癸燒小酮； 8々比咬-3-磺醯基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-笨基]-2,8-二氮雜、 螺[4.5]癸燒小酮； 8_(2_氯-吡啶-3-磺醯基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基]-2,8-二 147712 -35- 201043629 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-甲胺基_吡„定冬磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟-乙氧基）_苯基] 2,8-一 氮雜-螺[4.5]癸烧-1-_ ; H2-環丙基-2_經基-乙烧石黃醯基)姆三氟甲氧基_苯基㈣_ 氮雜-螺[4.5]癸院-1-酮； 8-(2-環丙基·2_曱氧基乙糾醯基)邻三氟甲氧基苯基)_ 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧小酮； 8-(1-羥基-環戊基甲烷磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基苯基二 II雜-螺[4.5]癸燒_1_酮； 8 (1甲氧基_環戊基甲烷磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基笨基Η, 一氮雜-螺[4.5]癸烧-1—酮； 8-(2-羥基冬甲基-丙烷小續醯基）_2_(4·三氟甲氧基-苯基）_2,8_ —氮雜-螺[4.5]癸烧小酮； 8-[二氫-亞呋喃_(2Z)_基曱烷磺醯基]_2_(4_三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_ι_酮； 8-(四氫-咬喃-2_基甲烷磺醯基）_2♦三氟曱氧基_苯基）_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烧_ι_酮； 8-(3-經基-3-曱基-戊醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜 -螺[4.5]癸烷-1-_ ; 8-(2-環丁基_乙醯基）_2_(4_三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜螺 [4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-異丙氧基_乙醯基）_2_(4-三氟曱氧基-笨基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1，； 8-(2-第三-丁氧基-乙醯基）_2_(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮 U7712 -36- 201043629 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(1-羥基-環丙烷羰基）-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-卞氧基_乙醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-苯氧基_乙醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 〇 8-(2-苯基-丙醯基)-2_(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-苯基-丁醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5] 癸烧-1-酮； 8-(2-甲基-嘍唑-4-羰基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜 螺[4.5]癸烷小酮； 卜(2-氣··乙醢基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 境-1-嗣； Ο 8-(2_環戊氧基-乙醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-氯-苯績酿基）_2—(3-氯基-4-三氟甲基-苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸院小酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2-(2,2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜稀_5_基）_ 2,8'二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯績酿基）-2-[4-(3-备基-環氧丙烧-3-基）-苯基]_2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯績醢基）-2-[4-(3-氟-環氧丙烧-3-基）-笨基]_2,8_二氣 147712 -37· 201043629 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_[4_(1_羥基_環丁基苯基]_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(5-甲基-異噚唑_3_基甲烷磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基—笨 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(3-異丙基-異哼唑-5-基甲烷磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 3-甲基-2-[l-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2 8_二氮雜_螺[4习 癸烷-8-續醯基]-苯甲酸曱酯； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2-(3-氯-苄基）_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小 酮； 8-(2-氣-本石黃酿基）-2-苯乙基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-_ ; 8-(2-氯-苯磺醯基）_2-[2-(4-乙基-苯基）_乙基]_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-[2-(4-第三-丁基-苯基）-乙基]_8_(2_氯-苯磺醯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(2-氣-苯績酸基）-2-[2-(4-氟苯基）-乙基]-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸 燒-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]_2,8_二氮雜螺 [4.5] 癸烷小酮； 8-(2-氯-苯項酿基）-2-(3-苯基-丙基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒1 8-(2-氣-苯磺醯基）-2-[2-(2-氣苯基)-乙基]-2,8-二氮雜_螺[4 5谈 烷-1-酮； U7712 -38> 201043629 8-(2-氯-苯磺醯基)_2_[2_(3_氟苯基)_乙基]_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基)_2-[2-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸烧-i_酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2-[2-(3-三氟曱基-苯基）-乙基]_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）-2-(4-苯基-丁基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-8-(2-氯-苯績感基)-2-[2-(3-氣苯基)-乙基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-1-酮； 8-(2-乳-本績醯基）-2-[2-(3,4-二氯-苯基）-乙基]_2,8_二氮雜_螺 [4.5]癸烧-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2-[2-(4-氟苯基）-1-曱基-乙基]_2,8_二氣雜 螺[4.5]癸烷-1-酮；
8-(2-氯-苯磺醯基）-2-(6-乙基-吡啶-3-基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸 烷-1-酮； 1，基-2·(4-三氟曱氧基-苯基>2,8-二氮雜_螺[4 5]癸燒各叛 酸丙基醯胺； 2-(4-乙基-苯基）4-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各竣酸甲基 丙基-醯胺； 氮雜-螺[4.5]癸烷各羧 氡雜-螺[4,5]癸烷_8_羧 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二 酸甲基-丙基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二 酸異丙基醯胺； 147712 -39- 201043629 2-(4-乙基-苯基）-8-(六氫吡啶-1-羰基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烧 -1-酮； 8-(六氫吡啶-1-羰基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺 [4.5]癸烷-1-酮； 8-(嗎福啉-4-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）-1-_基-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸規_8_叛酸（4-氣 苯基）-醯胺； 1- 酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4,5]癸烧羧 酸(4-氟苯基）-醯胺； 2- (4-乙基-苯基）-1-_基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-8-叛酸4-氟_ 苄基醯胺； 1-銅基-2-(4-二既曱氧基-本基）-2,8-一亂雜-螺[4.5]癸烧-8-魏 酸4-氟-芊基醯胺； 1- 酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-8-缓 酸2-氣-苄基醯胺； 2- (4-乙基-苯基）-1-酮基_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-8-羧酸苯乙 基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧 酸苯乙基-醯胺； 8-(四氫吡咯-1-羰基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸烷-1-酮； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-缓 酸二乙基醢胺； 147712 -40- 201043629 8-(2-曱基-四氫吡咯·μ羰基）_2_(4-三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-S同； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基二氮雜_螺[4 5]癸烷_8_羧 酸乙基-丙基-醯胺； 1-¾基-2-(4-二鼠曱氧基_苯基）_2,8-二氮雜_螺[4.5]癸烧各叛 酸丁基-甲基-醯胺； 1-酮基-2-(4-二氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4.5]癸烧_8_缓 酸異丁基-甲基-醯胺； 〇 8-(—氮七園烷-1-羰基）_2_(4_三氟甲氧基·苯基）2,8二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-曱基-六氫u比π定_ι_幾基）_2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷各羧 酸曱基-戊基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烧各魏 Q 酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烧各叛 酸曱基-苯基-醯胺； 1-鋼基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烧各羧 酸環己基-曱基-醯胺； 8-(1，3-一虱-異Θ卜朵-2-幾基）-2-(4-二氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸院_1__ ; 1-酮基-2-(4-三敗曱氧基-苯基）-2,8-二I雜-螺[4 5]癸烧各叛 酸芊基··甲基-醯胺； 147712 •41 - 201043629 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基_笨基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷&羧 酸乙基-苯基-醯胺； i-酮基三氟甲氧基.苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸烧 酸(3-氟苯基)-曱基-醯胺； 吸 8-(3,4-二氫-2H-喳啉4·羰基)_2-(4_三氟甲氧基苯基η冬二 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； ’―氮 i-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基)_2,8_二氮雜螺[4 5]癸烷j 酸曱基-苯乙基-醯胺； 後 1-酮基-2-(4-一氟甲氧基-苯基二氮雜螺[4 5]癸烷 酸甲基-(2-吡啶-2、基-乙基）_醯胺； 1-酮基-2-(4-二氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷$ 酸乙基-(2-p比咬-2-基-乙基）-酿胺； 1-酮基-2-(4-二氟甲氧基-苯基）_2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷碑 酸異丙基醯胺； 々 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸境 酸苯基醯胺； 1-酮基-2-(4-三I曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4·5]癸户 酸苄基醢胺； 1-酮基-2-(4-三敗甲氧基-苯基）_2,8-二氮雜·螺[4·5]癸ρ 酸（2-苯基-丙基）-醯胺； ~8-ί^ ~8-石黃 1-酮基-2-(4-二氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4·5]癸户 酸(2-曱氧基-乙基）-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸& 酸乙基醯胺； 147712 -42- 201043629 1-酮基-2-(4-三I曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[切癸烷各續 酸二乙基醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷_8確 酸（2-羥基-乙基）-曱基-醯胺； 1-酮基-2-(4-二氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷_8_磺 酸異丁基-曱基-醯胺； 1-酮基-2-(4-二氟甲氧基-苯基）_2,8，二氮雜_螺[4 5]癸烷各磺 酸乙基-(2-曱乳基-乙基）-酿胺； μ酮基_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2,8二氮雜螺[4.5]癸烷冬磺 酸曱基-苯基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸烷_8磺 酸苄基-甲基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷各磺 酸曱基-苯乙基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸烷各磺 ◎ 酸曱基-(2-吡啶-2-基-乙基）_醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸烷冬羧 酸曱基-(4-三氟甲基-苯基）_醯胺； 1酮基2(4 一氟曱氧基-笨基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烧冬叛 酸(4-氣苯基)-甲基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8•二氮雜_螺[4 5]癸烷各雖 酸(3,4-二氯-苯基）-曱基-醯胺； L酮基_2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各羧 酸(3-氣苯基)-曱基-醯胺； 147712 •43- 201043629 1-鋼基-2-(4-二氣曱氧基-苯基）-2,8-二氡雜螺[4 5]癸烷_8叛 酸丁基-乙基-醯胺； 1-嗣基-2-(4-二氧甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷_8緩 酸乙基-異丙基-醯胺； 1-嗣基-2-(4-二敗甲氧基-苯基）-2,8-二氤雜_螺[4 5]癸烷叛 酸環己基-乙基-醯胺； 1-酮基-2-(4-二氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷_8羧 酸乙基-(2-氣-爷基）-酿胺； 1-酮基-2-(4-二氟甲氧基-笨基）-2,8-二氮雜螺[4 5]癸烷各羧 酸乙基_1?比咬-4-基甲基-酿胺； 氮雜-螺[4.5]癸烷_8_羧 氡雜-螺[4·5]癸烧各竣 氡雜-螺[4.5]癸烷_8_叛 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二 酸乙基-間-甲苯基-酿胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二 酸（4-氯苯基）-乙基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二 酸芊基-乙基-醯胺； 1-酮基-2_(4-二氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜嫂「j。八a 4雜-螺[4.5]癸烷-8-叛 酸乙基-(4-三氟曱氧基-苯基）_醯胺； 8-(2-氣基-6-曱基-苯磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基苯基8二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-環丙基-苯基）小酮基_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷冬羧酸異 丁基-甲基-醯胺；及 2-(4-環丙基-苯基）小酮基_2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷_8·羧酸丁 基-甲基-醯胺。 147712 201043629 尤佳式（I)化合物之實例係選自： 8-(2-氯-笨續酿基)-2-(4-二敗甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺、[4 5] 癸烷-1-酮； 8-苯磺酿基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸院 -1-酮； 8-苯石黃酿基-2-(4-第三-丁基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烧_ι_ 酮； (外消旋）-8-苯磺醯基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基），苯 ® 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-苯磺醯基-2-[4-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基）_苯基]2 8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-苯績醯基-2-(4-異丙氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烧-[ 酮； 8-(嗎福淋-4·磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基__苯基）2,8二氮雜螺 [4.5]癸燒-1-酮； 〇 8-苯磺醯基-2-(6-異丙基-吡啶各基）-2各二氮雜-螺[4·5]癸烷 -1-酮； ' 8-苯磺醯基-2-(6-氣-峨啶-3-基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸产. 8-苯磺醯基-2-吡啶-3-基-2,8-二氮雜-螺[4,5]癸烧小鋼. 2-(4-異丙氧基-苯基）各(嗎福啉_4_績醯基v 片 虱雜-螺[4.5] 癸烷-1-綱； 8-苯磺醯基-2-(6_甲氧基-嗒喷各基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸产 -1-酮； 氮雜-螺[4.5]癸烷 8-(2-氯-笨磺醯基)_2_(4_乙基_苯基)_2,8_二 147712 -45- 201043629 酮； 8-(2-甲基-丙烷小磺醯基)_2_(4_三氟曱氧基_苯基）2,8_二氮雜 -螺[4.5]癸烧_ι_酮； 8 Ο—甲基-丙烧-1-石黃醯基）-2-(4-三I曱氧基_苯基）_2，心二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2_(4_乙基-苯基）-8-(嗎福p林-4-石黃酿基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒 -1-酮； (外消旋）-8-(2,2-二曱基-丙烷小磺醯基）_2_[4_(2,2,2-三氟·ι_曱 基-乙氧基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-異丙氧基-苯基）_8_(2_曱基_丙烷小磺醯基）2,8二氮雜， 螺[4.5]癸烧-1-酮； 2-(4-乙基-苯基y8_(2-甲基_丙烷小磺醯基）2,8二氮雜螺[4习 癸烷小酮； (外消旋）-8-苯磺醯基_2_[6_(2,2,2_三氟小甲基_乙氧基）_吡啶 -3-基]-2,8-一氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮；及 8-苯磺醯基-2-[4-(2,2,2-三氟_乙氧基）_苯基]_2,8_二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮。 式（I)化合物之更特佳實例係選自： 8-(2-氯-苯磺醯基）么(4_三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜-螺[4.习 癸烷-1-酮； 8-苯磺醯基-2-(4-第三-丁基_苯基）2,8二氮雜螺[4 5]癸烷·^ 酮； (外消旋）各苯續醯基_2仰，Μ·三氟小甲基_乙氧基）苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒]•酮；及 147712 -46- 201043629 8-笨磺醯基-2-(4-異丙氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸貌、丄 酮。 式（I)化合物之亦更特佳實例係選自： 2-(4-乙基-苯基）-8-(2-甲基-丙烷_ι·磺醯基）_2,8_二氮雜_螺[4习 癸烷-1-酮； 8-(2,2·二甲基-丙烷-1-續醯基;>-2·(4_乙基_笨基）2,8二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； ❽ 8-(3,3-二甲基-丁醯基）-2_[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2,8-二氣 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-三氟甲氧基-苯磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基苯基）_2,8_二氡 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-環丙基-苯基）_8_(2_甲基-丙烷磺醯基）_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-三氟甲氧基_苯基）_8_(2_三氟曱基_苯磺醯基）_2,8_二氮雜 -螺[4.5]癸烧-1-酮； 〇 2_(4_環丙基·苯基）-8-(2-三氟甲基-苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸院-1-酮； 2-[4-(2’2,2-三氟-乙氧基苯基]_8_(2_三氟甲氧基-苯磺蟪 基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烧小酮； 8-(3,5-二曱基-異噚唑_4_磺醯基)-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氣 基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷小酮； 8<2-二氟曱氡基-苯磺醯基)-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）、 本基]二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(3,5-二曱基_異噚唑_4磺醯基）_2 (4異丙氧基苯基）_2,8、二 147712 -47· 201043629 氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟乙氧基)苯基]_2 8二氮雜_ 螺[4·5]癸烷小酮； 8-苯磺醯基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶_3_基]_2,8_二氮雜_ 螺[4·5]癸烧-μ酮； ^(之-氣-苯確醢基片的-似口-三氟-乙氧基卜峨啶-]-*]^^ 氮雜-螺[4.5]癸烧-1-_ ; (外消旋）-8-(2-氯-苯磺醯基）_2-[4-(2,2,2-三氟小羥基-乙基）_苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； (外消旋）-8-(3,3-二甲基-丁醯基）_2-[4_(2,2,2•三氟小羥基乙 基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-甲基-2H-吡唑-3_磺醯基）_2·(4_三氟甲氧基苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-⑵氣-吡啶_3_磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-C2-經基会定各續醯基）_2普三氟甲氧基_苯基）_2,8二氮雜 -螺[4.5]癸烷-1-酮；
氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮；及
[4.5]癸烷-1-酮。 關於製造式（I)化合物之方法係為本發明
行。本發明之合成係示於下文圖式中。 月之—項目的。 集合合成途徑中進 進行所形成產 物之 147712 -48- 201043629 於下文 予之意 反應與純化所需要之技術係為熟諳此藝者所已知。 方法說明t所使用之取代基與指標均具有上文°所 Q ' 式(I)化合物可容易地按圖式^所概述 ，物職及二甲基氯㈣，在溶劑中 口h度下加熱而取仔。或者’二氧_可作為溶劑使 〇 而三甲基铭作為有機金屬試#卜此轉變係允許獲 式Φ螺環狀内醯胺（圖式1)。 圖式1 /
炫·基為例如曱基或乙基 〇 或者，通式（IH匕合物之合成可以逐步方&，根㈣式2 達成’其中當以含水驗’譬如3MNa〇H，在溶劑中，譬如甲 醇或乙醇，於室溫或回流溫度下處理時，係首先使式（阳化 合物在標準條件下水解，而得其相應之酸類（IV)。然後，可 使此等與式（III)胺類’使用標準縮合試劑，譬如EDC、B〇p、 TPTU或CDMT ,於鹼存在下，譬如三乙胺、N_曱基_嗎福啉 或Hunig氏鹼，在溶劑中，譬如乙腈、THF或DMF，於室溫 或高溫下縮合，而得式（v)醯胺類。或者，可首先使式（IV) 酸類轉化成其相應之氯化隨’使用例如二氣甲烧中之氣化 草醯’與作為鹼之三乙胺’或使用二氣化亞硫醯，接著與 147712 •49- 201043629 式（III)胺類反應，而得式（V)醯胺類。然後，環形成反應係 如已於上文所述，以二甲基氣化鋁，在甲笨中，於回流溫 度下，或者，在作為溶劑之二氧陸園中，或以作為有機金 屬試劑之三甲基鋁進行。 圖式2 0
3M NaOH, MeOH RT或回流 Ο
Ο- Ή
EDC, THF 或 TPTU, DMF Η :N-R2 H (III)
合成式（I)化合物之進一步替代方法係概述於圖式3中。 抑因此’自經適當保護之式_化合物開*，使用可與螺 環化作用反應條件相容之保護基，例如亨基，此等係隨後 以—曱基鼠化鋁’纟曱苯中，於回流溫度下被轉化成式 da)螺環狀内醯胺。然後，可藉由標準條件例如氫化作用移 除保護基’而得咖化合物。與其相應之式(νπ)氯化石黃酿 或胺石黃醯’其中A=S(〇)2，於標準條件下，在蕭、二氯甲 烧、DMF或其類似物中，於驗存在下，譬如臟三乙胺， 147712 •50- 201043629 或在吡啶中之後續縮合，係接著獲致式①化合物。式①化 合物，其中A為羰基，可接著製自式（Ib)化合物，及其相應 之式（VII)氯化醯、氯化胺甲醯，其中A為羰基，在標準條 件下，於例如作為溶劑之二氣甲烷或THF中，且於鹼存在 下，譬如三乙胺或DMAP ’或在吡啶中。式①化合物，其中 A為羰基，且R1為烷胺基，可製自式（jb)化合物，及製自其 相應之式（VIII)異氰酸酯，其中R3為烷基。式（ιχ)羧酸類可 ❹ 被使用於反應中’伴隨著適當縮合試劑，譬如EDC、ΒΟΡ 專，在溶劑中，譬如THF、乙腈及驗，例如Hunig氏驗或三 乙胺或DMAP ’而得通式（I)化合物，其中a為羰基。 或者，式（I)化合物’其中A為羰基，R1為-NR4R5 ,且R4 為氫’亦可製自式（lb)化合物，及製自其相應之式（νιπ)異氰 酸酯，其中R3為R5。 或者’式（I)化合物，其中A=S(0)2，且R1為-NR4R5，可逐 步製自（lb) ’其方式是(lb)之首先轉化成其相應之氣化續酿 〇 +間物 ’藉由例如以二氯化硫醢，在溶劑中，譬如氯仿， 及以作為鹼之三乙胺處理，接著為與式R4R5NH化合物，在 溶劑中，譬如CH2C12，於室溫下或於高溫下之反應，而得 化合物（I)，其中R1為-NR4R5。 或者’式（I)化合物，其中A為数基，且R1為-NR4 R5，可製 自Ob) ’其方式是當與例如雙光氣，在溶劑中，譬如CH2C12， 於室溫下或於高溫下反應時，首先使其轉化成其相應之氯 化碳醯中間物，及與式r4r5nh化合物之後續反應，而得式 (I)化合物，其中R1為_nr4r5。 147712 -51 · 201043629 圖式3 Ο 保護基
Η N-R (III) AI(Me)2CI, 曱苯回流
(la) H2/Pd
烷基為例如曱基或乙基 保護基為例如苄基 X為鹵素，較佳為CI 合成式（I)化合物之進一步替代方式係於下文在圖式3.1 中所概述。因此，式（I)化合物可製自式（Ic)化合物，利用與 經適當官能基化之式R2-X化合物，在Buchwald類型反應中之 銅催化之偶合反應（關於一般操作法：Buchwald等人JACS， 2002, 124,第7421頁）。因此，在使通式（Ic)化合物與式R2-X化 合物，而X為鹵素，例如碘基或溴基，於Cul存在下，且使 用例如Ν,Ν'-二甲基乙二胺作為配位體，及Κ3Ρ04作為鹼，在 溶劑中，譬如在DMF中，於高溫下反應時，有獲得通式⑴ 化合物。或者，該轉變可藉由自其相應之芳基與雜芳基鹵 147712 -52- 201043629 化物，以例如醋酸鈀(π)作為觸媒，DPPF、雙（二苯基鱗基y 二環戍二烯鐵作為配位體’第三-丁醇鈉作為鹼，且在溶劑 中，譬如曱苯，及於高溫下之鈀催化偶合而達成，獲得式 (I)化合物（關於一般操作法：W. Shahespeare，Tetrahedron Lett., 40, 1999,第 2035 頁）。
圖式3.1 R2~~X ----*-3^ Cu或Pd偶合 X為鹵素，例如漢'基或峨基
於圖式1至3中所使用之起始物質可製自市購化合物或 在文獻中所述，應用此項技藝中已知及圖式4中所概述之一 般反應程序之化合物。 於圖式3.1中所使用之起始物質可製自市購化合物，或在 文獻中所述’應用此項技藝中已知及圖式4中所概述之一般 反應程序之化合物。 因此，使《（VI)化合物於其相應、之式（VII)氣化確㈣㈣ 醯存在下’其中A=s(0)2，在標準條件下，於THF、二氣甲 烧、DMF或其類似物中，於驗存在下，譬如〇碰|三乙胺， 或在吡啶中反應，以獲致式（IV)化合物。式（ιν)化合物，其 中A為羰|可接著製自式⑽化合物及其相應之式⑽) 氯化醯 '氯化胺甲冑’其中A為幾基’在標準條件下，於 例如作為溶劑之二氯甲院或卿中，及作為驗之三乙胺或 DMAP中或在峨咬中。式㈣化合物，其中a為叛基，且 147712 -53- 201043629 R1為烷胺基，可接著製自式（VI)化合物，及製自其相應之式 (VIII) 異氰酸酯，其中R3為烷基，在THF或DMF中，於鹼存 在下’譬如Hunig氏鹼，或未使用鹼，在室溫或高溫下。式 (IX) 羧酸類可被使用於反應中，伴隨著適當縮合試劑，譬如 EDC ' BOP或TPTU等，在溶劑中，譬如THF、乙腈或DMF， 及鹼，譬如Hunig氏鹼或三乙胺或DMAP，而得其相應之通 式（IV)化合物，其中A為羰基。 或者，式（IV)化合物，Ri為_Nr4r5，且r4為氫，亦可製自 式（vi)化合物，及製自其相應之式（VIII)異氰酸酯，其中R3 為R，在THF或DMF中，於驗存在下，譬如Hunig氏驗，或 未使用鹼’在室溫或高溫下。 然後’可將式（IV)化合物，以鹼，譬如LDA，在低溫下， 於溶劑譬如THF中處理，接著添加例如丨_溴基_2曱氧基乙烷 或1-溴基-3-甲氧基丙烷，而得式⑽化合物，其係接著進一 步被轉變成如上述之式①化合物◦經保護之中間物（^^)， 其中保護基為例如$基，係為市購可得，文獻上已知，或 可製自式（VI)化合物，藉由烷基化作用或還原胺化作用反 應，應用基本上於此項技藝中已知之反應順序。 或者，通式（II)(圖式4)與（IIa)(圖式3)之化合物亦可製自七 合物(VIa)’具有保護基，譬如字基或⑽，其方式是改變@ 式4中所述之反應順序：首先使⑽)以例如l漠基_2·甲氧違 -乙烧或i-漠基_3_曱氧基丙&進行烧基化，獲致圖式3之化合 物(Ila) &可接著為去除保護(例如以三氟醋酸，於室溫下， 在B〇c作為保護基之情況中處理，或關於节基作為保護基之 147712 -54- 201043629 氫化作用），接著在與化合物（VII)、（VIII)或（IX)或上述變型 反應時，為後續官能基化步驟，而得通式（II)化合物。 圖式4
(VII)
或 R—N=C=0 (VIII) 或 R1-C〇2H (丨 X) EDC 或 BOP'
LDA, THF, -5°C X為鹵素，較佳為CI或Br 烷基為例如曱基或乙基 保護基為例如苄基
X ο—
(II) 合成圖式3.1.之式（Ic)化合物所需要之起始物質係為市 購，文獻上已知，或按圖式5中所述製成。 因此，化合物（Via)以鹼，譬如LDA，在溶劑中，譬如THF， 於低溫下，譬如-5°C，使用其相應之鹵烷基腈之烷基化作 用，會導致式（X)化合物。在Boc保護之情況中，保護基之 後續移除，經由以三氟醋酸在二氣甲烷中之處理，會導致 通式（XI)化合物，然後，使其如上文圖式中所述及詳述，進 147712 -55- 201043629 一步轉化成式（XII)化合物。接著，可使式（XII)化合物氫化 經過例如Pt，於MeOH/AcOH之溶劑混合物中，在室溫下，及 在正常大氣壓力下，而得式（XIII)化合物，然後，可使其在 與二曱基氣化鋁，於溶劑中，譬如曱苯，在回流溫度下一 起加熱時進行環閉合，而得通式（Ic)化合物。或者，於螺環 狀内醯胺形成步驟中，二氧陸圜可作為溶劑使用，而三曱 基銘作為有機金屬試劑。 製備式（lc)化合物之一種替代方式係包含使如上述化合 物（Id)官能基化，而得式（Ic)化合物。 147712 -56- 201043629 圖式5 保護基/
-烧基 (Via)
X
LDA, THF, -5°C
R\a/X A (VII) 或 R—N=C=0 (VIII) ' ^
去除保護 N
(XI)
N
(XII)
H2/Pt MeOH/AcOH R1-C〇zH (IX)
EDC或BOP
AI(Me>2CI,甲笨 回流 X為鹵素，較佳為氣基或溴基 烷基為例如曱基或乙基 保護基為例如Boc
製備式（lb)化合物之一種替代方式係概述於圖式6中。因 此，使化合物（Id)與式R2-X化合物反應（在如上文所詳述及 圖式3.1中所概述之銅或鈀催化偶合反應中），獲得式（lb)化 合物，然後，可使其轉化成如上述之式（I)化合物。 147712 -57- 201043629
X為鹵素，例如溴基或硬基
(lb)
圖式6 R2—X -----
Cu或p<j偶合 種製備式（I)化合物之較佳方法
係包括一種反應，選自 a)式（II)化合物’於式（111)化合物與式A1(烷基）3或A1(烷 基）2父之有機鋁試劑存在下，較佳為二曱基氯化鋁或三曱基 铭’在溶劑中，較佳為曱苯，較佳係在曱苯之回流溫度下 之反應’其中队巩人“^及烷基均如上文定義’且又為鹵 素，較佳為氣； / 〇
b)式（V)化合物，於式A1(烷基h或A1(烷基）2又之有機鋁試劑 存在下’較佳為二甲基氯化鋁或三曱基鋁，在溶劑中，較 佳為曱苯，較佳係在甲苯之回流溫度下之反應，其中n m A W，R2及烷基均如上文定義，且X為南素’較佳為氯； 147712 -58- 201043629 Ο
(I) c)式化合物，於式（νπ)化合物與鹼存在下，較佳為三 乙胺或DMAP，在溶劑中’較佳為二氣曱烷或吡啶之反應， 其中人^^’㈣均如上^”’且乂㈣^較佳為氣;
:N-R2 RVX (VII)
N-R2 (I) d)式（lb)化合物，於式（VIII)化合物與鹼存在下，較佳為 Hunig氏鹼，在溶劑中，較佳為THF或DMF，於包括室溫與 160 C間之溫度下之反應，其中r2，n，m均如上文定義且a 為羰基，R3為烷基，及R1為烷胺基；
〇 e)式（lb)化合物，於式（IX)化合物與縮合試劑存在下，較 佳為EDC或BOP，及鹼’較佳為DMAP或三乙胺，在溶劑較 佳為THF或乙腈中之反應，其中n，m，Rl及R2均如上文定義， 且A為幾基。 147712 -59· 201043629
另種氣備式（i)化^^ m # μ
係包括一種反應
)弋（幻化合物’於式（ΙΠ)化合物與式Α1(烷基）3或Α1(烧 基)2Χ之有機紹試劑存在下，較佳為二甲基氯化銘或三曱基 在/合„彳中’較佳為曱苯，較佳係在甲苯之回流溫度下 之反應’ #中n’m，A，Rl，R2及烧基均如上文定義，且乂為齒 素’較佳為氣； 0 R1\
〜烷基 、N-R2Η" (III)
b)式（V)化合物，於式μ(烷基)3或A1(烷基）2χ之有機鋁試劑 存在下’較佳為二甲基氯化鋁或三甲基鋁，在溶劑中，較 佳為甲苯’較佳係在曱笨之回流溫度下之反應，其中n, m，A， W’R2及烷基均如上文定義，且χ為鹵素，較佳為氣； 147712 -60- 201043629
c)式（lb)化合物，於式（VII)化合物與鹼存在下，較佳為三 乙胺或DMAP，在溶劑較佳為二氣曱烷或吡啶中之反應，其 中Α,β,β’η,ηι均如上文定義，且X為鹵素，較佳為氣；
(I) d)式（lb)化合物，於式（VIII)化合物與鹼存在下，較佳為 Hunig氏驗，在溶劑中’較佳為THF或DMF，於包括室溫與 160°C間之溫度下之反應，其中R2，n，m均如上文定義，且a 為幾基，R3為烧基，及Ri為炫·胺基；
147712 -61- 201043629
Ri-COOH (IX)
(I) f)式（Ic)化合物，於式（X)化合物，觸媒，較佳為Cui或醋 酸鈀（II) ’配位體’較佳為N，N'-二甲基乙二胺或雙（二苯基膦 基）-二環戊二烯鐵，及驗，較佳為K3P04或第三-丁醇納存在 下，在溶劑中，較佳為DMF或甲苯，於包括室溫與i6〇°c間 之溫度下之反應’其中A，R1，R2，n，m均如上文定義，且X為 鹵素，較佳為溴或蛾。
(丨） 較佳中間物係選自： 1-(2-氣-苯項醯基）-4-(2-曱氧基_乙基）_六氫p比。定_4_緩酸乙 酯； 1-苯磺醯基-4-(2-曱氧基-乙基）_六氫吡啶_4-羧酸乙酯； (外消旋)-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)_苯胺； 4-(2,2,2-二氟-l，i-二曱基_乙氧基)笨胺； 1-(3,3-一甲基-丁醯基）_4-(2-甲氧基_乙基）_六氫p比咬冬羧酸 乙酯； 4-(2-曱氧基-乙基）_1_(嗎福嘛_4_績醯基）_六氫吡咬_4叛酸乙 酯； 147712 -62- i 201043629 1-苯磺醯基-4-(3-曱氧基-丙基）_六氫吡啶-4-羧酸乙酯； 1-(3-環丙基-丙醯基）_4-(2-曱氧基-乙基）-六氫11比唆-4-竣酸乙 酯； 卜(4,4_二曱基-戊醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸 乙酯； 4-(2-曱氧基-乙基）小(2_甲基_丙烷小磺醯基六氫吡啶-4-羧 酸乙酯； 1-(2,2_二曱基-丙烷小磺醯基）-4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶 〇 -4-羧酸乙酯； (外消旋）-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_吡啶-3-基胺；及 4_(2,2,2_二氣-乙氧基）_苯胺。 亦較佳中間物係選自： 4-(3,3,3-三氟-丙氧基）·苯胺； 6-(3,3,3-三氟-丙氧基）_P比唆_3_基胺； (4-(四氫-吱喃-3-基氧基)-笨胺； 〇 1-(2-氯-笨續醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）_六氫p比咬_4_叛酸； (4-{[1-(2-氯-苯磺醯基）-4-(2-甲氧基-乙基六氫吡啶_4•羰基 胺基}-苯基）-醋酸乙酯； 4-氰基甲基-六氫吡啶-1,4-二羧酸1-第三_丁醋4乙醋； 4-氰基甲基-六氫ϋ比咬-4-竣酸乙醋； 1_(2-乳-本％酿基）-4-亂基甲基-六氫ρ比咬缓酸乙醋； 4-(2-胺基-乙基）_H2_氣-苯磺醯基）_六氫吡啶斗羧酸乙酯； 8- (2-氯-苯磺醯基）·2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒小綱； 9- (2-氣-苯績醯基）_2,9-二氮雜-螺[5.5]十—院_l g同. 147712 •63· 201043629 8-(3，5-二曱基-異噚唑-4-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸院小 酮； 2-[4-(2,2,2-二氟-1-經基-乙基)-苯基]_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸院小 酮； 8-(3,3-二甲基-丁酿基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧小酮； 8-(2-三氟曱基-苯續酿基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸炫ι _ι_酮； 8-(異丁基磺醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(環丙基磺醯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-氟基-1-(4-碘苯基）-乙醇； H4-溴苯基）-2,2-二氟-乙醇； 芊基-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡咬_4_羧酸乙酯； 8-节基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烷小 酮；及 2-(4_二氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-l-_。 上文關於作為治療活性物質使用所述之式①化合物，係 為本發明之另一項目的。 亦為本發明之一項目的者係為供製備藥劑之如上文所述 之化合物’該藥劑係用於治療或預防疾病，其係因與例如 酵素激素-敏感性脂肪酶有關聯之病症所造成。 同樣地’本發明之一項目的係為包含式（1)化合物與治療 上惰性載劑之醫藥組合物。 本發明之另一項較佳具體實施例係為如上文所述之式（I) 化合物於藥劑製備上之用途’該藥劑係用於治療或預防糖 尿病、脂血症障礙、動脈粥瘤硬化或肥胖。 147712 -64- 201043629 特佳者為如上文所述根攄或m + w I k很像式⑴之化合物於藥劑製備上之 用途，S亥藥劑係用於治療或預防糖尿病。 再較佳者為如上文所述根據式①之化合物於藥劑製備上 之用途’該藥劑係用於治療或預防第n型糖尿病。 本發明之進—步較佳目的係為供製備藥劑之如上文所述 之式①化合物’該藥劑係用於治療或預防糖尿病、脂血症 障礙、動脈粥瘤硬化或肥胖。
Ο ί佳者為供製㈣劑之如上文所隸據式①之化合物， 該藥劑係用於治療或預防糖尿病。 再㈣者為供製備藥劑之如上文所述根據式①之化合 物，該藥劑係用於治療或預防第玎型糖尿病。 本：明之進一步目的包括如上文所述根據式①之化合 物，當根據所述方法之任一種製造時。 亦為本發明之—項目的者係為—種關於治療或預防糖尿 病、脂血症障礙、動脈粥瘤硬化或肥胖之方法，此方法包 括投予有效量之如上文所述之式①化合物。 特佳者為-種關於治療或預防糖尿病之方法，此方法包 括投予有效量之如上文所述根據式(I)之化合物。 再較佳者為一種關於治療或預防第η型糖尿病之方法， 此：法包括投予有效量之如上文所述根據式①之化合物。 4 =發明之一項目的者係為如上文所述之式①化合物 脂肪肝H該_係詩治療或㈣非酒精性 θ 疾病或非酒精性皮脂腺肝炎。 本發明之進一步較佳目的係為供製備藥劑之如上文所述 147712 -65- 201043629 之式（i)化合物，該藥劑作用#、Λ &斗' ^你用於治療或預防非酒精性脂肪肝 疾病或非酒精性皮脂腺肝炎。 亦為本發明之—項目的者係為—種關於治療或預防非酒 精性脂肪肝疾病或非酒精性皮脂腺肝炎之方法，此方法包 括投予有效量之如上文所述之式①化合物。 檢測程序 人類全長激素敏感性酯酶_His6之生產 1) 無性繁殖· CDNA係製自市購人類腦部聚A+抓八，且被使 用作為重疊PCR中之模板，以產生具有標記之全長人 類HSLORF。使此全長插入物無性繁殖至pFast BAc載體中， 並確認數種單一無性繁殖系之眶_順序。得自具有3，臟標 記之正確全長無性繁殖系之DNA係用以轉變大腸桿菌菌種 DH10BAC。所形成之桿狀病毒基因組DNA係用以產生經滴 疋之柃狀病毒儲備液，以供蛋白質產生。經編碼HSL之順 序係順應Swissprot登錄號Q05469，具有另一種c末端ms6標 記。 2) 蛋白質純化：培養：5 5升，會表現人類全長HSL His6之高 5細胞’ 48小時’含有25 _ E-64。細胞計數：1.78 X 101 0個 細胞/毫升，90%存活。 使細胞解凍。在冰上’使細胞於4°c下，在475毫升之最 後體積中’以3.75 X 1〇7個細胞/毫升懸浮於含有1〇%甘油，25 _ Tris-Cl，300 mM NaCl, 10 mM 咪唑，10 mM 2-巯基乙醇，2 微克 胃蛋白酶抑制素/毫升，2微克亮肽素/毫升，2微克抗痛素/ 毫升’ pH 8.0之鹼緩衝劑中。衛生措施係在3 X 30秒下進行， 147712 201043629 添加Lubrol PX至0.2%最後濃度，接著於4°C下攪拌15分鐘， 並在25kx克下離心分離60分鐘，4°C。將可溶性蛋白質與60 毫升經預洗滌且達成平衡之Ni-NTA瓊脂糖（Qiagen 30210)混 合，接著翻轉端對端45分鐘，4°C ,在1000 rpm下離心分離5 分鐘，並使樹脂沉降5分鐘。移除上層清液，將樹脂於離心 機容器中，使用5份體積之含有0.2%LubrolPX之鹼緩衝劑洗 滌。再一次進行離心分離，然後拋棄上層清液。將樹脂於 用後即棄濾器單元（Nalge 450-0080)中，傾倒至0.8微米薄膜 上，並以5份體積之含有〇·2% Lubrol PX之鹼緩衝劑洗滌。接 著，將其在4°C下，以30份體積之含有60 mM咪唑pH 7.5之鹼 緩衝劑洗滌。使蛋白質於4°C下，以5份體積之25 mM Tris-Cl, 300 mM NaCl，200 mM咪唑，10 mM 2-酼基乙醇，pH 7.5溶離，其方 式是使樹脂與緩衝劑一起端對端翻轉30分鐘，4°C。將樹脂 捕獲在0.2微米薄膜用後即棄濾器單元(Millipore SCGP U02 RE) 上，並將溶離液收集於儲器中。使用30kMWCO離心濾器裝 置（Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022)，使溶離液濃縮至 20 毫升。然後，將其在4°C下對著2升10%甘油，25 mMTris-Cl，300 mM NaCl，0.2 mM EDTA，0·2 mM DTT，pH 7.5 於 4°C 下渗析過夜兩 次。將蛋白質使用0.22微米用後即棄濾器單元（Millipore SCGP00525)過濾。蛋白質濃度係計算自280毫微米下之吸光 率，使用280 = 0.67公分-1毫克-1。產量為總共235毫克。將 蛋白質儲存於-80°C下。 人類激素-敏感性脂肪酶(HSL)酵素抑制作用檢測： HSL酵素活性係藉由比色檢測，使用三丁酸2,3-二巯基-1- 147712.doc -67- 201043629 丙醇S旨（Aldrich, St. Louis, MO)作為受質進行度量。典型上，在 100 mM MOPS, pH 7.2, 0.2毫克/毫升不含脂肪酸之BSA中之1.5 〇1]^三丁酸2,3-二巯基-1-丙醇酯（〇]\/1?丁）係藉由於4。(：下音振而 製成均勻懸浮液。將待測化合物（在DMSO中之2 mM儲備液） 於DMSO中連續稀釋3倍。將化合物溶液在含有1.5 mMDMPT 之溶液中稀釋24倍，並將每井18微升添加至384-井微板 (Coming Costar)中。每井添加十二微升人類HSL (15微克/毫 升）’並將反應混合物於37°C下培養20分鐘。添加六微升之 在DMSO中之12 mM二硫基-雙-(2-硝基苯曱酸）（DTNB)加上 1_2% SDS與0.6% Triton X-100，並將混合物於室溫下培養15分 鐘。產物製造係藉由於Envision讀取器（PerkinElmer生命與分析 科學，Shelton, CT)上，讀取405毫微米下之吸光率而進行監 測。 細胞檢測 下述檢測係用以度量在完整細胞（脂肪細胞）中化合物抑 制脂肪分解之作用： 將3T3-L1前脂肪細胞在20,000個細胞/井之密度下，於200 微升生長培養基(DMEM / 10%小牛血清/ lx抗細菌·抗真菌） 中，覆蓋至96-井板中，直到匯合為止。在匯合後48小時下， 移除培養基，並以分化培養基(DMEM / 10% FBS / lx抗細菌-抗真菌PLUS :磷酸二酯酶之1 uM IBMX (3-異丁基-1-甲基黃嘌 吟）抑制劑，1 uM地塞米松，1 uM若西葛塔宗（Rosiglitazone), 10 微克/毫升胰島素），使細胞分化成脂肪細胞。將細胞在該 培養基中培養3天，然後將培養基更換成後分化培養基 147712.doc -68 - 201043629 (DMEM/10%FBSPLUS: 10微克/毫升胰島素），並將細胞培養 另外3天。接著，將培養基更換成維持培養基（DMEM / 10% FBS)。以維持培養基每3天餵食細胞，直到使用為止。脂肪 分解檢測可在96井板中起始分化後第9-14天進行。 脂肪分解檢測係按下述進行。將脂肪細胞以200微升Krebs Ringer重碳酸鹽Hepes緩衝劑（KRBH) / 3% BSA洗滌2x。待測化 合物係在10 mM下，於DMSO中，並首先在DMSO中稀釋至5 mM。然後，將其在DMSO (5 mM至320 pM)中連續性地稀釋5 倍。接著，將各化合物稀釋200倍至KRBH / 3% BSA (最後為 0.5% DMSO)中。所形成之溶液範圍為25 uM至最後為1.6 pM。 將一百五十微升經稀釋之化合物添加至各井中（一式三 份），並將細胞於37°C下預培養30分鐘。將弗斯科林（Forskolin) (最後為50 uM )添加至井中，並將細胞在37°C下培養120分鐘 。將一百微升收集至新96-井板中，供甘油分析。所產生之 甘油量係使用甘油測定套件（Sigma)測得。
實例 HSL hum IC5〇(uM) 1 0.03 2 0.04 3 0.03 4 0.02 5 0.04 6 0.04 7 0.06 8 0.09 9 0.05 10 0.13 11 1.7 實例 HSL hum ICs〇(uM) 12 26 13 0.15 14 0.17 15 0.36 16 15 17 0.03 18 0.08 19 0.04 20 0.24 21 0.27 22 0.13 實例 HSL hum ICso(uM) 23 0.16 24 0.1 25 0.05 26 0.06 27 0.1 28 0.04 29 0.05 30 0.36 31 0.08 32 0.08 33 0.03 147712 -69- 201043629 實例 HSL hum IC50(uM) 34 0.1 35 0.17 36 0.05 37 0.22 38 0.06 39 0.2 40 0.08 41 0.06 42 0.04 43 0.04 44 0.1 45 0.06 46 0.15 47 0.04 48 0.03 49 0.15 50 0.06 51 0.14 52 0.21 53 0.11 54 0.03 55 0.02 56 0.02 57 0.14 58 0.04 59 0.03 60 0.04 61 0.07 62 0.25 63 0.21 64 0.22 65 0.1 66 0.16 實例 HSL hum IC5〇(uM) 67 0.06 68 0.04 69 0.31 70 0.14 71 0.08 72 0.11 73 0.08 74 0.2 75 0.26 76 0.19 77 0.18 78 0.03 79 0.04 80 0.05 81 0.09 82 0.11 83 0.04 84 0.2 85 0.1 86 0.08 87 0.02 88 0.05 89 0.03 90 0.02 91 0.04 92 0.17 93 0.09 94 0.27 95 0.36 96 0.13 97 0.11 98 0.17 99 0.03 實例 HSL hum IC5〇(uM) 100 0.04 101 0.04 102 0.36 103 0.05 104 0.04 105 0.02 106 0.04 107 0.74 108 0.1 109 0.04 110 0.03 111 0.11 112 0.27 113 0.14 114 0.05 115 0.03 116 0.11 117 0.06 118 0.47 119 0.05 120 0.6 121 0.2 122 0.54 123 0.25 124 0.06 125 0.02 126 0.03 127 0.06 128 0.02 129 0.04 130 0.05 131 0.57 132 0.28 147712 -70- 201043629
實例 HSL hum IC5〇(uM) 133 0.6 134 0.05 135 0.09 136 0.08 137 0.22 138 0.53 139 0.31 140 0.04 141 0.36 142 0.04 143 0.17 144 0.05 145 0.12 146 0.05 147 0.06 148 0.09 149 0.04 150 0.04 151 0.05 152 0.02 153 0.1 154 0.21 155 0.02 156 0.06 157 0.04 158 0.12 159 0.3 160 0.9 161 0.38 162 0.12 163 0.02 164 0.28 165 0.22 實例 HSL hum IC5〇(uM) 166 0.02 167 0.07 168 0.13 169 0.03 170 0.32 171 0.55 172 0.77 173 0.14 174 0.06 175 0.75 176 0.04 177 0.45 178 0.64 179 0.04 180 0.06 181 0.26 182 0.09 183 0.04 184 0.08 185 0.22 186 0.11 187 0.03 188 0.02 189 0.03 190 0.02 191 0.08 192 0.04 193 0.06 194 0.02 195 0.05 196 0.23 197 0.08 198 0.15 實例 HSL hum IC5〇(uM) 199 0.14 200 0.17 201 0.05 202 0.16 203 0.25 204 0.14 205 0.06 206 0.03 207 0.06 208 0.16 209 0.05 210 0.06 211 0.13 212 0.2 213 0.15 214 0.1 215 0.47 216 0.25 217 0.22 218 0.1 219 0.28 220 0.08 221 0.06 222 0.1 223 0.11 224 0.82 225 0.32 226 0.05 227 0.08 228 0.06 229 0.24 230 0.03 231 0.02 147712 -71 · 201043629 實例 HSL hum IC50(uM) 232 0.09 233 0.2 234 0.15 235 0.4 236 0.05 237 0.04 238 0.1 239 0.06 240 0.06 241 0.09 242 0.21 243 0.05 244 0.23 245 0.1 246 0.08 247 0.08 248 0.07 249 0.46 250 0.11 251 0.47 252 0.18 253 0.14 254 0.4 255 0.18 256 0.1 257 0.61 258 0.4 259 0.4 實例 HSL hum IC5〇(uM) 260 0.31 261 0.19 262 0.34 263 0.16 264 0.14 265 0.2 266 0.33 267 0.15 268 0.22 269 0.07 270 0.07 271 0.22 272 0.1 273 0.08 274 0.14 275 0.06 276 0.07 277 0.26 278 0.12 279 0.04 280 0.09 281 0.11 282 0.13 283 0.14 284 0.15 285 0.07 286 0.06 287 0.05 實例 HSL hum IC5〇(uM) 288 0.15 289 0.23 290 0.16 291 0.09 292 0.2 293 0.08 294 0.09 295 0.07 296 0.07 297 0.11 298 0.16 299 0.17 300 0.06 301 0.11 302 0.04 303 0.14 304 0.08 305 0.14 306 0.16 307 0.35 308 0.05 309 0.12 310 0.17 311 0.06 312 0.08 313 0.09 314 0.13 如上文所述之化合物具有IC5。值低於1000 uM。特定言 之，如上文所述之化合物具有IC5 〇值低於100 uM。
再者，特定言之，如上文所述之化合物具有IC5〇值在50 uM 147712 -72- 201043629 與0.005 uM之間，較佳化合物具有ICS 0值在5 uM與0.01 uM之 間’特佳化合物具有IC5〇值在0.5uM與〇.〇luM之間。此等結 果已利用前述HSL酵素抑制作用檢測獲得（um係意謂微莫 耳濃度）。 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用（例 如呈醫藥製劑形式）。醫藥製劑可内部投藥，譬如以經口方 式（例如呈片劑、塗層片劑、糖衣錠、硬與軟明膠膠囊、溶 ❹液、、礼化液或懸浮液形式），以經鼻方式（例如呈鼻噴霧劑 形式），或以直腸方式（例如呈栓劑形式）。但是，投藥亦可 以非經腸方式達成，譬如以肌内方式或靜脈内方式㈠列如呈 注射溶液形式）。 上惰性、 糖衣錠及 、硬脂酸 糖衣錠及 蠟類、脂 多元醇、 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽可使用藥學 無機或有機佐劑處理，以產生片劑、塗層片劑、 硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石
或其鹽等可例如作為此種佐劑使用，提供片劑、 硬明膠膠囊。 供軟明膠膠囊用之適當佐劑係為例如植物油 肪類、半固體物質及液體多元醇等。 /於產生溶液與糖漿之適當佐劑係為例如水 蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 多元醇、 供注射溶液用之適當佐劍係為例如水、醇類 甘油、植物油等。 供栓劑用之適當佐劑係為例如 脂肪類、半固體或液體多元醇等 天然或硬化油類 、蠟類、 147712 201043629 再者」：醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增加物 質、女疋劑、潤濕劑、乳化劑'增甜劑、著色劑、矯味劑、 用以改變滲透壓之鹽、缥徐 ,,^ i k衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦 可含有又其他治療上有價值之物質。 根據本發明，式(1)化合物及其藥學上可接受之越可用於 預防或治療糖尿病、脂血症障礙、動脈粥瘤硬化及肥胖。、 劑量可在寬廣範圍中改變I"係配合各特定情況之個 別要求條件。—般而言，在0服投藥之情況中，日服劑量 為每公斤體重約(U毫克至2G毫克，較佳為每公斤體重約〇5 宅克至4毫克(例如每個人約3〇〇毫克)，區分成較佳為Μ個 各別劑量’其可包括例如相同量，應為適當。但是，應明 瞭的是，當顯示係為需要時，可超過上文所予之上限。 【實施方式】 < ° 本發明係於後文藉由實例說明，其未具有限制特性。 實例 實例1 : 8-(2-氣-苯磺醯基)_2_(4_三氟甲氧基苯基）.2,8·二氮雜 螺[4.5]癸烷-1-酮
步驟A) 4~乙酯 4-(2-曱軋基-乙基）_六氫p比咬·ι，4_二竣酸μ第三-丁醋 於-5°C下’將LDA (在THF/庚烷/乙笨中之说溶液，24 48 147712 • 74- 201043629 毫升’ 0.049莫耳）在氬大氣下添加至THF (150毫升）中，然後 逐滴添加THF (1〇〇毫升）中之六氫吡啶-l，4-二羧酸1_第三-丁 醋4-乙酯（6.3克，6毫升），並將混合物在0°C下攪拌2小時。 接著’於(TC下添加1-溴基-2-甲氧基-乙烷（6.8克），且將混合 物在室溫下攪拌過夜。蒸發出溶劑，使殘留物於Ac〇a與水 之間作分液處理。分離液層，將有機層以鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，然後濃縮，而得4-(2-曱氧基-乙基）_六氫吡啶 -I，4-二羧酸1_第三_丁酯4_乙酯（8克），為褐色油，其係基本上 純’且使用於下一步驟，無需進一步純化。MS (ESI) : 216 3 [(M-Boc)H+]。 步驟B) : 4-(2-曱氧基-乙基）-六氫p比咬-4-叛酸乙酯 使4-(2-甲氧基-乙基）-六氫峨咬_1，4_二叛酸1_第三-丁酯4-乙 酯（8克）溶於二氣甲烷(40毫升）中，在氬大氣及室溫下添加 三氟醋酸(75.57克，50.72毫升），並將混合物攪拌2小時，直 到反應完成為止。將反應混合物以二氯曱烷（5〇〇毫升）稀 q 釋，然後慢慢添加3M NaOH (220.9毫升）。分離液層，將有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得4-(2-曱氧 基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯褐色油（3.76克），根據NMR， 其係基本上純，且使用於下一反應步驟，無需進一步純化。 MS (ESI) : 216.3 (MH+)。 步驟C). 1-(2-乱-苯墙酿基）-4-(2-曱氧基-乙基）-六氮p比咬-4·-叛酸 乙酯 在室溫下，使4-(2-曱氧基-乙基）-六氫p比咬_4_叛酸乙醋（0.5 克）溶於吡啶(20毫升）中，並添加氣化2-氯苯磺醯（0.49克）， 147712 -75- 201043629 且將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發出吡啶，然後，使殘 留物溶於AcOEt中’並以0.05M HC1與鹽水洗滌。分離液層， 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥’及在真空中濃縮。使殘留物 於矽膠上層析（AcOEt/庚烷’梯度液從〇至25%)，而得所要之 1-(2-氣-苯磺醯基）-4-(2-甲氧基-乙基六氫吡啶-4-羧酸乙酿 (0.448 克），為淡褐色油。]VIS (ESI) : 390.11 (MH+)。 步驟D) : 8-(2-氯-苯磺醯基)-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮 在氬大氣及室溫下，使1-(2-氣-苯磺醯基）_4_(2_甲氧基-乙 基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（〇·445克）與4-(三氟甲氧基）苯胺（〇.3 克）溶於甲苯（20毫升）中，添加庚烷中之二曱基氣化鋁（〇 9 莫耳濃度，3.8毫升），並使混合物回流3小時。然後，使其 冷卻至室溫，添加水（1毫升），接著，將反應混合物攪拌1〇 分鐘。蒸發出溶劑，使殘留物吸附於矽膠上，且藉急驟式 層析純化（AcOEt/庚烷，梯度液從0至25%)，而得8(2氯苯磺 醯基）-2-(4-二氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烧p酮，為 白色固體。MS (ESI) : 489.08 (MH+)。 實例2 : 8-苯磺醯基-2-(4-三氟甲氧基.苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5] 癸烷-1-酮
147712 •76· 201043629 此物質係類似實例1步驟D)，得自1-苯績醯基_4_(2-甲氧基 -乙基）-六氳'^ °定-4-缓酸乙酯（0.16克）、庚燒中之二甲基氯化 鋁（0.9莫耳濃度，0.55毫升）及4-三氤甲氧基苯胺（0087克）， 而得所要之8-苯確醯基-2-(4-三氤曱氧基-笨基）_2,8_二氮雜-嫘 [4.5]癸烧-1-酮（0Λ1 克），為褐色固體。MS (ESI) : 455.2 (MH+)。 起始物質1-苯續醯基-4-(2-甲氧基-乙基）_六氫jj比唆_φ叛酸 乙酯之製備：
此物質係類似實例1步驟C) ’自氯化苯磺醯(0.115克）、4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.14克）製成，為褐色油 (0.13 克）。MS (ESI) : 356.1 (MH+)。 實例3 : 8苯磺醯基_2-(4-第三-丁基-苯基)_2,8_二氮雜.螺[4.5]癸 烷-1-酮
此物質係類似實例1步驟D)，得自1_苯磺醯基斗(2_甲氧基 -乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.3克）、庚烷中之二甲基氯化 鋁（0.9莫耳濃度，1.88毫升）及4-第三丁基苯胺（〇51克），而得 所要之8-苯磺醯基-2-(4-第三-丁基·苯基）·2,8_二氮雜_螺[4.5]癸 烷-1-酮（0.19 克），為白色固體。MS (ESI) : 427 2 (ΜΗ+)。 實例4 :(外消旋)-8-苯磺醯基·2-[φ(2,2,2-三氟小曱基·乙氧基）_ 苯基]·2,8_二氣雜螺[4·5]癸烧小網 147712 -77- 201043629
此物質係類似實例1步驟D)，得自1-苯磺醯基-4-(2-甲氧基 -乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.15克）、庚烷中之二甲基氯化 鋁（0.9莫耳濃度，0.94毫升）及4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯 胺（0.104克），而得所要之（外消旋）-8-苯磺醯基-2-[4-(2,2,2-三氟 -1-甲基-乙氧基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0.1克），為 白色固體。MS (ESI) : 483.15 (MH+)。 起始物質（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-苯胺之製 備： i)在氬大氣下，於1-氟基-4-硝基-苯（4.24克）與（外消旋）_ 1，U-三氟-丙-2-醇（4.563克）在乙腈（50毫升）中之溶液内，在室 溫下添加Cs2C〇3 (13.04克），並使混合物回流1〇小時。然後， 以經稀釋之HC1水溶液使其酸化，且於AcOEt與水之間作分 液處理。分離液層’以Na2 S〇4脫水乾燥，接著蒸離溶劑， 而得（外消旋）-1-硝基-4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_苯，為褐色 油（6.74克），使用之而無需進一步純化。 ϋ)使曱醇（80毫升）中之（外消旋H-硝基斗(2,2,2-三氣+甲 基-乙氧基）-苯（6.74克）於室溫下，在Pd/C (10%，500毫克）上， 於大氣壓力下氫化12小時。濾出觸媒，並使濾液在真空中 濃縮’而得所要之（外消旋）-4-(2,2,2-三氟-1—甲基-乙氧基）苯胺 (5.8 克），為淡黃色油。MS (ESI) : 206.1 (MH+)。 147712 -78· 201043629 實例5 : 8-苯罐醯基-2-[4·(2,2,2·三氟-1，1·二甲基_乙氧基)_苯基]_ 2,8-二氮雜·螺[4.5]癸烷_1_酮
此物質係類似實例1步驟D)，得自1-笨磺醯基斗(2_甲氧基 乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.2克）、庚烷中之二甲基氯化 铭（0.9莫耳濃度，0.94毫升）及4-(2,2,2-三氟_u_二曱基_乙氧 基）-苯胺（0.148克），而得所要之8-苯磺醯基么[4_(2 2 2三敗_u_ 一甲基-乙氧基）_本基]一氮雜-螺[4.5]癸烧小嗣（ο]?克）， 為淡褐色固體。MS (ESI) : 497.17 (MH+)。 起始物質4-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)_苯胺之製備： i)於1-氟基-4-硝基-苯（2.82克）與1，1，1-三氟_2_曱基-丙_2·醇 (2.3毫升）在DMF (90毫升）中之溶液内，在氬大氣下於冰冷卻 〇 下添加NaH(0.914克’在油中之55%懸浮液），並將混合物在 室溫下攪拌3小時。然後，使其在乙醚與水之間作分液處理， 分離液層’以NazSO4脫水乾燥，且蒸發出溶劑，而得^硝基 -4-(2,2,2-三氟-i，i-二甲基-乙氧基)-苯，為褐色油（4·9克），將其 使用於下一步驟，無需進一步純化。 ϋ)使甲醇（30毫升）中之1-硝基-4-(2,2,2-三氟_i，：l_二曱基_乙 氧基）-苯(4.9克）於Pd/C(l〇%，500毫克）上，在室溫及大氣下 氫化12小時。濾出觸媒，並於真空中移除溶劑，而得所要 147712 •79- 201043629 之4-(2,2,2-二氟-1,1-一甲基-乙氧基)-苯胺(4.2克），為褐色油， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 實例6 : 8-苯磺醯基-2-(4-異丙氧基-苯基)-2,8-二氣雜螺[4.5]癸 烷_1·酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-苯磺醯基-4-(2-曱氧基 -乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.2克）、庚烷中之二甲基氣化 鋁（0.9莫耳濃度，0.94毫升）及4-異丙氧基-苯胺（〇.1克），而得 所要之8-苯磺醯基-2-(4-異丙氧基-笨基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-1-酮（0.14 克），為黃色固體。MS (ESI) : 429.18 (MH+)。 實例7 : 8-(3,3-二甲基-丁醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-輞
步驟A) : 1-(3,3-二甲基-丁醯基）-4-(2-曱氧基-乙基）_六氫吡啶_4_ 羧酸乙酯 在冰冷卻下，於4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (0.646克）之溶液中，在氬大氣下添加三乙胺（〇668克，〇 92 147712 -80- 201043629 毫升）與第三-丁基氯化乙醯（0.44克，〇,45毫升）。將反應混 合物於室溫下攪拌3小時。然後，使其在二氣甲烷與1M HC1 水溶液之間作分液處理，分離液層，並將水層以2M 水;谷液洗條’且以Na? SO4脫水乾燥。蒸發出溶劑，使殘留 物藉急驟式層析純化（AcOEt/庚烧，梯度液從〇至5〇%)，而得 1-(3,3-二甲基-丁醯基）_4_(2_甲氧基-乙基）_六氫吡啶斗羧酸乙 酉旨（0.46克）’為淡黃色固體。ms (ESI) : 314 (MH+)。 步驟B): 8_(3’3-二甲基-丁醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮 〇 ^ 雜-螺[4.5]癸烷小酮 此物質係類似實例1步驟D)，得自1_(3,3_二甲基_丁醯基）_ 4-(2-曱氧基_乙基）_六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.12克）、庚烷中之 二曱基氣化紹（0.9莫耳濃度’ 0.87毫升）及4-三氟曱氧基-苯胺 (0.083克）’而得所要之8_(3,3_二甲基_丁醯基三氟甲氧基 -笨基)-2,8-二氮雜•螺[4.5]癸炫-1-酮（〇 〇81克），為淡黃色固體。 MS (ESI) : 413.20 (MH+)。 Q 實例8: 8_(嗎福啉-4-確醯基)-2-(4-三氟甲氧基·苯基)·2,8-二氮雜 •螺[4.5]癸烧·1-鲷
步驛A) : 4-(2-曱氧基-乙基）_1_(嗎福啉_4_磺醯基六氫吡啶冬 羧酸乙酯 在室溫下，將已溶於二氣甲烷（1〇毫升）中之4-(2-甲氧基_ 147712 -81 - 201043629 乙基）-六氫P比啶-4-羧酸乙酯（0.646克），於氬大氣下，以DMAp (0.673克）處理，使混合物冷卻至〇〇c，並逐滴添加二氯曱烷 (2毫升）中之氯化嗎福啉-4-磺醯（0.613克）。將混合物在室溫 下攪拌12小時，然後於二氣曱烷與1ΜΗα之間作分液處理。 分離液層，將有機層以2MKHC〇3水溶液洗滌，接著以 脫水乾燥。蒸發出溶劑，使殘留物藉急驟式層析純化（Ac〇Et/ 庚烷，梯度液從0至50%)，而得4-(2-甲氧基-乙基H_(嗎福啉 -4-續醯基）_六氫吡啶_4_羧酸乙酯（〇 68克），為淡黃色固體。 MS (ESI): 365.17 (MH+)。 步驟B) : 8_(嗎福啉斗磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷小酮 此物質係類似實例i步驟D)，得自4_(2_曱氧基_乙基）(嗎 福"林_4_確醯基）_六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.128克）、庚烷中之二 甲基氣化銘（0·9莫耳濃度，〇 78毫升）及4-三氟曱氧基-苯胺 (0.073克），而得所要之8_(嗎福啉_4_磺醯基）_2_(4_三氟曱氧基_ 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮（〇 〇7克），為灰白色固體。 MS (ESI): 464.14 (ΜΗ+)。 實例9 : 9·苯磺醯基_2_(4-三氟甲氧基-苯基)-2,9-二氮雜-螺[5.5] Η—烧·1·酮 147712 -82- 201043629
F 步驟A) : 4-(3-曱氧基-丙基）-六氫吡啶_i，4_二羧酸i_第三_丁西旨 4-乙酯 〇 在氩大氣下’於預冷卻之THF溶液（200毫升）内，在_5°c下 添加LDA(2M，在THF/庚烷/乙笨中，16.24毫升），然後逐滴 添加THF (50毫升）中之六氫吡啶-i，4-二羧酸1-第三-丁醋4_乙 酯（4.4克’ 4.2毫升）。將混合物在_5°C至0°C之間攪拌3小時， 接著於0°C下慢慢添加1-溴基-3-甲氧基丙烷(4.97克）。然後， 將混合物在室溫下授拌過夜，蒸發出溶劑，使殘留物溶於 AcOEt中，並以水與鹽水洗滌。分離液層，使有機層以硫酸 Q 鈉脫水乾燥，接著蒸離，而得所要之4-(3-曱氧基-丙基）-六氫 吡啶-1，4-二羧酸1-第三-丁酯4-乙酯淡褐色油（6.058克），將其 使用於下一反應步驟，無需進一步純化。 步驟B) : 4-(3-曱氣基-丙基）-六氫p比咬_4_羧酸乙醋 在氬大氣下’使4-(3-曱氧基-丙基）_六氫吡啶_ι，4-二羧酸μ 第三-丁酯4-乙酯（6克）溶於二氯曱烷（200毫升）中，添加TFA (35.6毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發出 溶劑以及大部份TFA，使殘留物溶於二氯甲烷（8〇〇亳升） 中，且於冰冷卻下以2MKHCO3處理。分離液層，將有機層 147712 -83- 201043629 以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮， 而得3.63克4-(3-曱氧基_丙基）_六氫吡啶冰羧酸乙酯，為淡褐 色油，將其使用於下一反應步驟，&需進一步純化。 步驟C) : 1-苯磺醯基斗(3_甲氧基_丙基）_六氫吡啶斗羧酸乙酯 在氬大氣下，使4-(3-甲氧基-丙基y六氫吡啶冬羧酸乙酯 (3.36克）溶於吡啶（8〇毫升）中，添加氯化苯磺醯（2 59克），並 將混合物在至溫下授拌過夜。蒸發出ρ比咬，使殘留物溶於 AcOEt中，且以0.〇5MHC1與鹽水洗滌。分離液層，使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，然後，在真空中移除溶劑，並使粗製 油於石夕膠上藉急驟式層析純化（Ac〇Et/庚烧，梯度液從〇至 25%)，而得1-苯磺醯基-4-(3-甲氧基-丙基）_六氫吡啶斗羧酸乙 酯（4.15 克）’為黃色半固體。MS (ESI) : 370.16 (MH+)。 步驟D) : 9-苯磺醯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,9_二氮雜_螺[5 5] 十一烧-1-酮 在氬大氣下，使1-苯磺醯基-4-(3-甲氧基-丙基）_六氫吡啶_4· 叛酸乙酷（0.3克）溶於甲苯（1〇毫升）中，添加本(三氟曱氧基）_ 苯胺（0.173克）’接著為庚烷中之二曱基氣化鋁（1 8毫升，〇9 莫耳濃度）。使混合物回流3小時，添加更多4-(三氟曱氡基）_ 苯胺（0.173克）與庚烷中之二曱基氣化鋁（ι·8毫升），並再持 續回流3小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，添加水（丄 毫升）’且將混合物授拌10分鐘。蒸發出溶劑，使殘留物吸 附於矽膠上，及藉急驟式層析純化（AcOEt/庚烷，梯度液從〇 至25%)，而得所要之9-苯磺醯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,9_ 二氮雜-螺[5.5]十一烧-1-酮（0.215克），為白色固體。MS (ESI): 147712 -84- 201043629 469.13 (MH+) 實例10 : 8_苯磺醯基-2-(6-異丙基·〃比啶-3_基)-2,8-二氮雜·螺[4.S] 癸烷-1.酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-苯磺醯基-4-(2-曱氧基 -乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.15克）、庚烷中之二甲基氯化 鋁（0.9莫耳濃度，1.22毫升）及6-(1-甲基乙基-3-吡啶胺（0.075 克）’而付所要之8-苯石黃酿基-2-(6-異丙基-ρ比咬-3-基）-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0.086克），為淡黃色固體。MS (ESI): 414.18 (MH+)。 實例11 : 8-苯續醯基-2-(6-氣-P比啶-3-基）-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烧 -1·網
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-苯磺醯基斗(2_曱氧基 -乙基）-六氯吡啶斗羧酸乙酯（〇2克）、庚烷中之二甲基氣化 鋁（〇.9莫耳濃度，丨別毫升）及5_胺基冬氯·ρ比啶（〇145克），而 得所要之8-苯磺醯基_2_(6_氯-吡啶各基）_2,8_二氮雜螺[4习癸 147712 -85- 201043629 烷-1-酮（0.012 克），為白色固體。MS (ESI) : 406.1 (MH+)。 實例12 : 8·苯續酿基·2_ρ比咬·3_基·2,8·二氮雜·螺[4.5]癸烧·1·酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-笨磺醯基-4-(2-甲氧基 -乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.2克）、庚烷中之二曱基氯化 鋁（0.9莫耳濃度，1.88毫升）及3-胺基-峨啶（0.069克），而得所 要之8-苯磺醯基-2-吡啶-3-基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0.055 克），為白色固體。MS (ESI) : 372.13 (MH+)。 實例13 : 8-(3-環丙基-丙醯基）-2·(4_三氟曱氧基-苯基)·2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷_1酮
步驟A) : 1-(3-環丙基-丙醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶_4_ 羧酸乙酯 於3-環丙基-丙酸（0.342克）在乙腈（15毫升）中之溶液内，在 氬大氣下添加N-乙基二異丙基胺（0.775克，1.03毫升）與BOP (1.328克）’並將混合物於室溫下攪拌50分鐘。然後，添加 4-(2-曱氧基-乙基）_六氫吡啶_4_羧酸乙酯（0.646克），且將混合 147712 -86- 201043629 物在至/里下攪拌12小時。使反應混合物於醋酸乙酯與 HC1水溶液之間作分液處理，分離液層，並將水層以2M KHCO3水洛液洗滌，然後以脫水乾燥。蒸發出溶劑， 使殘留物藉急驟式層析純化（二氯甲烧/AcOEt，梯度液從〇 至3〇%)，而得1-(3_環丙基-丙醯基H-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡 啶-4-羧酸乙酯（0,34克），為黃色油，將其使用於下一步驟， 無需進一步純化。 步驟Β) ’ 8·(3_環丙基-丙醢基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烧-1-酮 此物質係類似實例i步驟D)，製自1(3環丙基丙醯基）_ 4-(2-曱氧基-乙基)_六氫吡啶_4羧酸乙酯（〇』克）、庚烷中之二 曱基氣化紹（0.9莫耳濃度，0.71毫升）及4_三氟曱氧基苯胺 (0.057克），而得所要之8_(3_環丙基丙醯基）2_(4三氟曱氧基_ 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0.021克），為灰白色固體。 MS (ESI) : 449.17 (MH+)。 q 實例14: 8·(4,4·二甲基戊醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷·1·酮
步驟A) : 1-(4,4-二甲基-戊醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶_4-駿酸乙酯 147712 -87- 201043629 於4,4-二甲基-戊酸（0.351克）在乙腈（15毫升）中之溶液内， 在氬大氣下添加N-乙基二異丙基胺（0.7克，〇96毫升）與B〇p (1.195克），並將混合物在室溫下攪拌5〇分鐘。然後，添加 4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶_4_羧酸乙酯（〇 581克卜且將混合 物於室溫下再攪拌12小時。接著，使反應混合物於醋酸乙 酯與1M HC1水溶液之間作分液處理，分離液層，並將水層 以2M KHCO3水溶液洗滌，然後以脫水乾燥。蒸發出 /谷劑’使殘留物藉急驟式層析純化（二氯甲烧/Ac〇Et，梯度 液從0至30%)，而得1(4,4-二甲基_戊醯基甲氧基-乙基）_ 六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0·466克），為黃色半固體，將其使用 於下一步驟，無需進一步純化。 步驟Β): 8-(4,4·二甲基-戊醯基）-2-(4-三氟曱氧基-笨基）-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烧-1-酮 此物質係類似實例i步驟D)，製自1_(4,4_二曱基_戊醯基）_ 4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶冰羧酸乙酯（〇 115克）、庚烷中之 二甲基氯化銘（0·9莫耳濃度，0.78毫升）及4-三氟甲氧基苯胺 (0.068克），而得所要之8 (4,4_二曱基_戊醯基）2_(4三氟曱氧基 -苯基）-2,8-二氮雜-螺[4习癸烷4酮（〇 〇6克），為灰白色固體。 MS (ESI) : 427.2 _+)。 實例15 : 2.(4·異丙氧基-苯基)-8·(嗎福啉-4-確醯基)-2,8-二氮雜_ 螺[4.5]癸烧.1·酮 147712 •88- 201043629
此物質係類似實例1步驟D)，得自4-(2-甲氧基-乙基H_(嗎 福啉-4_磺醯基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.128克）、庚烷中之二 曱基氯化鋁（0.9莫耳濃度’ 0.78毫升）及4-異丙氧基苯胺（0,058 克）’而传所要之；2-(4-異丙氧基-苯基)-8-(嗎福ο林_4_確醯基）-2,8_ 一氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮（0.056克）’為灰白色固體。MS (ESI): 438.19 (MH+)。 實例16 : 8-苯磺酿基-2-(6-甲氧基-塔畊-3-基)-2,8-二氮雜·螺[4.5] 癸烷.1·酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-苯磺醯基-4-(2-曱氧基 -乙基）-六氫p比咬-4-叛酸乙酯（0.15克）、庚烧中之二曱基氣化 鋁（0_9莫耳濃度，0.71毫升）及3-胺基-6-甲氧基嗒畊（0.069克）， 而得所要之8-苯磺醯基-2-(6-甲氧基-嗒畊_3-基）_2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸烷-1-酮（0.024 克）’為白色固體。MS (ESI): 403.146 (MH+)。 實例17 : 8-(2-氣-苯績酿基)-2-(4-乙基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷·1·酮 147712 -89· 201043629
6~y 丫
此物質係類似實例1步驟D)，製自^仏氣_苯磺醯基）_4_(2-甲氧基-乙基）-六氫p比咬-4-叛酸乙_ (〇·2克）、庚垸中之二甲 基氣化銘（1.0莫耳濃度，〇.7毫升）及4-乙胺基苯（0.093克），而 得所要之8-(2-氣-苯磺醯基）-2-(4-乙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烧-1-酮（0.068 克），為淡褐色固體。MS (ESI): 433.136 (MH+)。 實例18 : 8·(2-甲基-丙烷·ΐ-績醯基)·2_(4·三氟曱氧基苯基）_2,8· 二氮雜-螺[4.5]癸烧·1-酮
步驟A): 4-(2-曱氧基-乙基)-1-(2-甲基-丙烷小項醯基）_六氫吡啶〇 -4-羧酸乙酯 在氬大氣及室溫下’使4-(2-曱氧基-乙基）_六氫p比咬_4-緩酸 乙酯（1克）溶於吡啶（15毫升）中’並添加氯化2-甲基-丙烷-μ 石黃醯（0.728克）’且將混合物在室溫下攪拌6〇小時。蒸發出 吡啶’使殘留物溶於AcOEt中，以〇·05μ HC1與鹽水洗滌。分 離液層’使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗產物 藉急驟式層析純化（AcOEt/庚院，梯度液從〇至25%)，而得所 147712 -90- 201043629 要之4-(2-甲氧基-乙基）-1-(2-甲基-丙燒_ι_石黃醯基）_六氫p比。定冰 铁酸乙酯（0.63 克），為黃色油。MS (ESI) : 336.18 (MH+)。 步驟B) : 8-(2-曱基-丙烷小石夤醯基)_2_(4_三氟甲氧基_苯基)_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 此物質係類似實例1步驟D)，製自4-(2-甲氧基-乙基 甲基-丙烷-1-確醯基)-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.134克）、庚烷中 之二曱基氯化鋁（1.0莫耳濃度，1.2毫升）及4_(三氟曱氧基 苯胺（0.106克），而得所要之8_(2_甲基_丙烷小磺醯基）_2 (4三 氟曱氧基-笨基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷酮（〇·ΐ34克），為灰白 色固體。MS (ESI) : 435,15 (MH+)。 實例19 · 8-(2,2-二曱基-丙烷小續醯基)_2_(4_三氟甲氧基·苯基)· 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷·1_酮
步驟A) : 1-(2,2-二甲基·丙燒+續酿基)邻甲氧基乙基卜六氯 吡啶-4-羧酸乙酯 於4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吨唆领酸乙峰72幻在二氯 甲烧（40毫升）中之溶液内，在室溫及氬大氣下添加DMAP (0.75克），錢逐滴添加氣化2,2_二甲基丙烧小確卿騎 升）。將反應混合物在室溫下授拌12小時，接著於Ac⑽與 1ΜΗα水溶液之間作分液處理，分離液層，並將水層謂 147712 •91， 201043629 KHC〇3水溶液洗滌，然後以Ν%5〇4脫水乾燥。蒸發出溶劑， 使殘留物藉急驟式層析純化(Ac0Et/庚烷，梯度液從〇至4〇%) 而仔所要之1-(2,2-一甲基-丙烧-1-績酿基）-4-(2-甲氧基_乙某）_ 六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.34克），為淡黃色黏稠油。 步驟B) . 8-(2,2- 一甲基-丙烧-1-石黃酿基）-2-(4-三氟甲氧基_苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮 此物質係類似實例1步驟D)，製自1(2 2^甲基丙烷小績 醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶_4_緩酸乙酯（〇17克）、庚烧 中之一曱基氯化銘（1.〇莫耳》農度，1.46毫升）及4-(三氟甲氧 基）-苯胺（0.129克），而得所要之8_(2,2_二甲基_丙烷小磺醯基）_ 2_(4_二I曱氧基-苯基>2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（〇_118克）， 為灰白色固體。MS (ESI) : 449.17 (MH+)。 實例20 : 8_(3,3-二甲基·丁醯基）-2-(4-乙基-苯基）_2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸烷_1·酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1(3,3二甲基_丁醯基）_ 4-(2_曱氧基-乙基）_六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.15克）、庚烷中之 二曱基氯化鋁（1·0莫耳濃度，0.96毫升）及4-乙胺基苯（0.087 克）’而得所要之8-(3,3-二甲基-丁醯基）-2-(4-乙基-苯基）-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0·118克），為灰白色固體。MS (ESI): 357.25 (MH+)。 147712 -92- 201043629 實例21: 2-(4-乙基-苯基)-8-(嗎福啉4-績醯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮
此物質係類似實例1步驟D)，得自4-(2-甲氧基-乙基)-1-(嗎 福p林-4-續酿基）-六風峨〇定-4-叛酸乙醋（0.128克）、庚烧中之二 甲基氯化鋁（1莫耳濃度’ 0.7毫升）及4-乙胺基苯(0.064克）， 而得所要之2-(4-乙基-苯基）-8-(嗎福淋_4_續醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0.084克），為灰白色固體eMS (ESI) : 4〇8 19 (MH+) 〇 實例22 (外消旋）-8-(2,2-二甲基-丙烷_i-磺醯基）·2-[4_(2,2,2-三氟 小甲基-乙氧基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例1步驟D) ’得自1-(2,2-二甲基-丙烷小續 酿基）-4-(2-甲氧基_乙基)_六氫吡啶_冬羧酸乙酯（017克）、庚烧 中之二甲基氯化鋁（1莫耳濃度，0.97毫升）及（外消旋）_4_(2,2,2_ 三敗甲基-乙氧基）-苯胺（0.15克），而得所要之（外消旋）_ 8-(2,2-二甲基_丙烷小磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟小甲基-乙氧基）_ 苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0.047克），為灰白色固體。 147712 -93- 201043629 MS (ESI) : 477.20 (MH+)。 實例23 · 2-(4-異丙氧基.苯基)_8_(2_甲基丙烷小確醯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烧.1·酮
此物質係類似實例i步驟D)，得自4 (2曱氧基乙基）+(2-甲基-丙烷-1-石黃醯基）_六氫吡啶冬羧酸乙酯（0.134克）、庚烷中 之二甲基氣化鋁（1莫耳濃度，〇 8毫升）及4_異丙氧基苯胺 (0.091克）’而得所要之(2_(4_異丙氧基苯基)8 (2甲基丙烷+ 磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮）（0 05克），為淡褐色固 體。MS (ESI) : 409.24 (MH+)。 實例24 : 2-(4-乙基苯基)_8_(2_甲基_丙烷小罐醯基>2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烧-1·鋼
此物質係類似實例1步驟D)，得自4-(2-甲氧基-乙基）—ip 甲基-丙烷-1-磺醯基）_六氫吡啶-4-羧酸乙酯（OJ34克）、庚烷中 之二甲基氯化鋁（1莫耳濃度，0.8毫升）及4-乙胺基苯（0.073 克）’而得所要之2-(4-乙基-苯基）-8-(2-甲基-丙烷+磺醯基）_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-胴（0.075克），為灰白色固體。MS (ESI): 147712 •94- 201043629 379.20 (MH+)。 實例25 :(外消旋)-8-苯確醯基-2-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基) 吡啶·3·基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1·酮
此物質係類似實例1步驟D) ’得自1-苯磺醯基-4-(2-甲氧基 -乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（0.2克）、庚烷中之二甲基氯化 0 鋁（1莫耳濃度，U3毫升）及（外消旋）-6-(2,2,2-三氟小甲基_乙 氧基）-吡啶-3-基胺（0.15克），而得所要之（外消旋）-8-苯磺醯基 -2-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-?比°定-3-基]-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮（0.19克），為灰白色結晶性固體。MS (ESI) : 484.3 (MH+)。 起始物質（外消旋）-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_吡啶各基 胺之製備： i)於2-氣基-5-硝基-p比咬（1.74克）與1,1,1-三氟-丙_2·醇（1.097 〇 克）在DMF (15毫升）中之溶液内，在氬大氣下於冰冷卻下， 添加NaH (0.528克，在油中之55%懸浮液）。將混合物在室溫 下攪拌3小時，然後於乙醚與水之間作分液處理，分離液層， 以Na? SO4脫水乾燥，並蒸發出溶劑，而得&硕基_2—(2,2,2_三氟 -1-曱基-乙氧基）-峨啶，為褐色油（2.28克），將其使用於下一 步驟，無需進一步純化。
147712 -95- 201043629 力下’氫化12小時。然後濾出觸媒，並於真空中移除溶劑， 而知所要之（外消旋）-6-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基 胺（1.91 克），為褐色油。MS(ESI): 270.0(MH+)。 實例26 ·· 8_苯磺醯基-2-[4-(2,2,2·三氟·乙氧基)-苯基]-2,8-二氮雜 螺[4.5]癸烧-1-嗣
此物質係類似實例1步驟D)，得自丨_苯磺醯基_4_(2_曱氧基 -乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（(U4克）、庚烷中之二曱基氯化 銘（1莫耳濃度，1.13毫升）及（4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯胺（0.14 克）’而得所要之8_苯磺醯基_2_[4_(2,2,2_三氟·乙氧基）_苯基]_ 2,8-—氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮（0.088克），為灰白色結晶性固 體。MS (ESI): 469.3 (MH+)。 起始物質4-(2,2,2-三氟-乙氧基）·苯胺之製備： 1)於1-氟基-4-硝基-苯（1〇克）與2,2,2-三氟-乙醇（6.25毫升）在 DMF(100毫升）中之溶液内，在氬大氣下於冰冷卻下添加NaH❹ (3‘74克，在油中之55%懸浮液），並將混合物在室溫下挽拌3 小時。然後，將其在乙醚與水之間作分液處理，分離液層， 以Na2S〇4脫水乾燥，且蒸發出溶劑，而得所要之丨硝基 -4-(2,2,2-二氟-乙氧基)_苯，為粗製油（π 9克），將其使用於下 一步驟，無需進一步純化。 ii)使甲醇（150毫升）中之1_硝基_4·(2,2,2_三氟_乙氧基）苯 (16.9克）於Pd/C (10%，500毫克）上，在室溫及大氣壓力下， 147712 -96、 201043629 氫化小時H慮出觸媒，並於真空中移除溶劑，而得 所要之4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_笨胺（14克），為淡黃色油。· (ESI) : 192·2(ΜΗ+) 〇 實例27 : 2_(4·乙基·苯基）·8.(2><甲基_丙烷4續醯基)·2,8·二氮雜· 螺[4.5]癸烷-1-酮
灰白色固體。MS (ESI): 379.20 (ΜΗ+)。此實例係類似實例夏 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）_六氫p比。定冬緩酸乙西旨 (貫例1步驟B))、鼠化2-曱基-丙烧-1-續酿及4_乙胺基苯。 實例28 : 8七塞吩-2·確醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基>2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1_酮 Ο
P Ο
F
F 淡黃色固體。MS (ESI): 461.08 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡咬斗缓酸乙醋 (實例1步驟B))、氣化嘧吩-2-續醯及4-(三氟甲氧基）苯胺。 實例29 . 2-(4-乙基，苯基）-8-(p塞吩.2-續酿基)-2,8-二雜·螺[4.5] 癸烧·1·酮 147712 -97- 201043629
灰白色固體。MS (ESI) : 405.12 (MH+)。此實例係類似實例！ 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶斗幾酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化嘧吩-2-續醯及4-乙基-笨胺。 實例30 . X4-乙基-苯基）-8-(3,3,3-三氣-丙烧-1-確酿基）_2 8_二*氣 雜螺[4.5]癸烷小酮
淡黃色固體。MS (ESI): 419.16 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶斗叛酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化3,3,3-三氟-丙烷-1-確醯及4-乙基-苯胺。 實例Π : 8-(3,3-二甲基-丁醯基)-2-(4-丙基-苯基)-2,8·二氮雜·螺 [4.5]癸烧-1-酮
灰白色固體。MS (ESI) ·· 371.26 (MH+)。此實例係類似實例7 步驟A)至B)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酉旨 (實例1步驟B))、氣化3,3-二甲基-丁醯及4-丙基-苯胺。 147712 -98- 201043629 實例32: 8-(2,2-二甲基-丙烷-1-確醯基)-2-(4-乙基苯基)_2,8-二氟 雜螺[4.5】癸烷-1-酮
淡褐色固體。MS (ESI) : 415.2 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶_4_羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化2,2-二甲基丙烷-1-確醯及4-乙基-苯胺。 實例33 : 8-(2-氣-苯磺醯基）-2-(4-環丙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5】癸烷-1-酮
淡褐色固體。MS (ESI) : 445.11 (MH+)。此實例係類似實例1 Q 步驟C)至D)，製自4-〇甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化2-氣苯磺醯及4-環丙基-苯胺。 實例34 : 8-(2-氣-苯磺醯基）-2-(4-甲硫基-苯基）-2,8-二氮雜-螺 [4·5】癸烷-1-酮
灰白色固體。MS (ESI) : 451.09 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 147712.doc •99- 201043629 步驟c)至D) ’製自4_(2_曱氧基_乙基）_六氫吡啶斗羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化2-氣苯磺醯及4-(曱基巯基)·苯胺。 實例35 : 2-(4-環丙基-苯基)_8_(3,3_二甲基·丁醯基)_2,8_二氮雜_ 螺丨4.5】癸烷-1-酮
淡黃色固體。MS (ESI) : 369.25 (MH+)。此實例係類似實例7 步驟A)至B) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶斗羧酸乙g旨 (實例1步驟B))、第三-丁基氯化乙醯及4-環丙基—苯胺。 實例36. 2-(4-環丙基_苯基)_8_(P塞吩_2_項酿基）-2,8-二氮雜-螺【4 5] 癸烷-1-鲖
淡褐色固體。MS (ESI) : 417.13 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫p比°定-4-敌酸乙西旨 (實例1步驟Β))、氣化ρ塞吩-2-續醯及4-環丙基-苯胺。 實例37 : 8-(2-環戊基-乙醢基)-2-(4-環丙基-苯基)-2,8-二氮雜_螺 [4·5]癸院-1-闲
147712.doc -100- 201043629 灰白色固體。MS (ESI) : 381.25 (MH+)。此實例係類似實例7 步驟A)至B)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、環戊基氯化乙醯及4-環丙基-苯胺。 實例38 : 2-(4-環丙基-苯基>8-苯基甲烷磺醯基-2,8_二氮雜-螺 【4.5】癸烷小鲖
淡褐色固體。MS (ESI): 425.19 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2_甲氧基-乙基）-六氫峨。定-4-缓酸乙酯 (實例1步驟Β))、苯基-氯化甲烷磺醯及4-環丙基-苯胺。 實例39 : 2-(4-環丙基-苯基）-8·(丙烷-1-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸烷-1酮
灰白色固體。MS (ESI) : 377.19 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫p比咬-4-叛酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化1-丙烷磺醯及4-環丙基-苯胺。 實例40 : 8_(3,3_二甲基-丁醯基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基)·笨基】_2,8· 二氮雜-螺[4.5】癸烷-1-酮 147712.doc -101- 201043629
灰白色固體。MS (ESI) : 411.22 (MH+)。此實例係類似實例7 步驟A)至B)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫p比。定_4-叛酸乙酯 (實例1步驟B))、第三-丁基氯化乙醯及4-(2,2,2-三氟乙基）_苯 胺。 實例41 : 2-(4-乙基-苯基)-8-(5-甲基-I»塞吩_2_績酿基)_2,8_二氮雜_ 螺[4.5】癸烷-1-明
灰白色固體。MS (ESI): 419.14 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D) ’製自4-(2_甲氧基乙基）_六氫吡啶斗叛酸乙醋 (實例1步驟B))、5-曱基p塞吩-2_氣化磺醯及4-乙基_苯胺。 實例42 · 8-(5-甲基μ»塞吩-2-確醢基）_2·(4-三氟甲氧基苯基）_2 8_
步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基- 灰白色固體^ MS (ESI): 475.07 (MtT)。此實例係類似實例 乙基）_六氫吡啶-4-羧酸乙酯 147712.doc -102- 201043629 (實例1步驟B))、5-甲基嘧吩-2-氯化磺醯及4-(三氟甲氧基）_ 苯胺。 實例43 : 2·(4-第二-丁基苯基）_8七塞吩_2·磺醯基）.2,8_二氣雜_ 螺[4·5]癸烧小_
〇 灰白色固體。MS (ESI): 433.16 (ΜΗ+)。此實例係類似實例丄 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶斗羧酸乙醋 (實例1步驟B))、嘧吩-2-氣化磺醯及4-第二-丁基_笨胺。 實例44 : 2-(4-第二·丁基-苯基)_8_(嗎福啉·4_續醯基)-2,8_二氮雜· 螺[4.5]癸烷_1•酮
灰白色固體。MS (ESI): 436.22 (ΜΗ+)。此實例係類似實例丄 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基六氫吡啶斗羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化嗎福啉_4_磺醯及4-第二、丁某苯胺。 實例4S : 2-(4·第二-丁基·苯基)_8_(5-甲基.嗜吩4續醯基)_2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 147712 •103- 201043629
〇9n ο
灰白色固體。MS (ESI): 447.17 (ΜΗ+)。此實例係類似實例^ 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶幾酸乙 (實例1步驟B))、5-曱基嘧吩-2-氯化磺醯及4-第二_ 丁基〜 胺。 實例46 : 2-(4-第二-丁基-苯基)-8_(3,3-二甲基-丁醯基）_2,8_二氣 雜-螺[4.5]癸烷小酮
灰白色固體。MS (ESI) : 385.5 (MH+)。此實例係類似實例7 步驟A)至B) ’製自4_(2_曱氧基_乙基）_六氫吡啶_4_羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化第三.丁基乙醢及4-第二-丁基-苯胺。 實例47 : 8_(2·氣.苯磺醯基）-2·[2-(4-氣苯基）-乙基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒.1.嗣
CI 淡黃色結晶性固體。MS (ESI) : 467.09 (ΜΗ+)。此實例係類 似實例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧 147712 • 104- 201043629 酸乙酯（實例1步驟β)) '氣化2-氣苯磺醯及2-(4-氣苯基）-乙 胺。 實例48 :甲烷磺酸4-[8-(2-氣-苯磺醯基)小酮基·2,8_二氮雜_螺 [4.5]癸-2·基]-苯酯
淡褐色固體。MS (ESI): 499.07 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）·六氫p比咬_4_叛酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-氯笨磺醯及曱烷磺酸4-胺基-苯酯（合 成：S. Kobayashi 等人；Synlett. 2000，第 883 頁）。 實例49 : 8·(2·氣苯磺醯基)·2_(4·三氟甲氧基-爷基)_2,8_二氮雜· 螺W.5]癸烷_1·酮
淡黃色黏稠油。MS (ESI) : 503.10 (ΜΗ+)。此實例係類似實 例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶斗繞酸乙 1旨（實例1步驟B))、氯化2-氣苯磺醯及4-(三氟甲氣基）_亨胺。 實例S0 :甲烷磺酸4·[8·(5-甲基—塞吩_2·碟醯基)-1·鲷基_2,8_二氣 雜·螺[4.5]癸-2·基]-苯酯 147712 -105· 201043629
o-s- II 〇 褐色固體。MS (ESI) : 485.08 (MH+)。此實例係類似實例又 步騍C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫p比。定冬叛酸乙醋 (實例1步驟B))、5-甲基嘍吩-2-氯化磺醢及甲烷續酸4胺基 苯酯。 實例51 . 8·(2-曱烧項酿基-苯績酿基）-2-(4-三氟甲氧基_苯基） 2,8-二氮雜·螺[4.5]癸烷-1-酮
白色固體。MS (ESI) : 533.10 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫p比n定_4_叛酸乙酷 (實例1步驟Β))、氯化2-甲烷磺醯基-苯磺醯及4_(三氣甲氧 基)-苯胺。 實例52 : 2_(4·乙基-苯基)-8-(2-甲烧確醢基-苯確醯基)_2 8· _ ι 雜-螺[4.5]癸烷小酮
灰白色固體。MS (ESI): 413.20 (MH+)。此實例係類似實例工 步驟C)至D)，製自4·(2-曱氧基-乙基）-六氫吨咬_4_叛酸乙酉匕 147712 -106- 201043629 (實例1步驟B))、氣化2-甲烷磺醯基-苯磺醯及4-乙胺基苯。 實例53 :曱烷磺酸4-[8_(2,2·二甲基-丙烷-1-確醢基.酮基_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯
〇 灰白色固體。MS (ESI) : 459·16 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫p比唆_4_叛酸乙西旨 (實例1步驟B))、氯化2,2-二曱基-丙烧-1-續酿及甲烧碍酸 胺基-苯酯。 實例54 : 2-(4-乙基·苯基)-8-(2-三氟甲氧基苯磺醯基)-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
灰白色固體。MS (ESI): 483.15 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-三氟曱氧基-苯磺醯及4-乙胺基笨。 實例55: 8·(2·三氟曱氧基·苯磺醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基）. 2,8-—乱雜螺[4.5]癸炫_i.嗣 147712 -107- 201043629
ο ο 灰白色固體。MS (ESI): 539.10 (ΜΗ+)。此實例係類似實例工 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫ρ比咬_4_麵龄 文岛义乙5旨 (實例1步驟B))、氣化2-三氟甲氧基-苯磺醯及4_(二* 、一氣甲氧 基)-苯胺。 實例56 .甲燒確跋4·[1·嗣基-8-(2-三氟曱氧基-苯確醜基）28 一氮雜螺[4.5]癸-2-基]-苯醋
淡褐色固體。MS (ESI): 549.09 (MH+)。此實例係類似實例工 0.〇 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶斗鲮酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化2-三氟曱氧基-苯磺醯及甲烷磺酸4_胺 基-苯酿。 實例57 : 8-(2-甲烷績醯基-苯磺醯基)-2-(4-丙基苯基）_2,8二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
白色固體。MS (ESI) : 491.16 (MH+)。此實例係類似實例】 147712 108- 201043629
步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶斗羧酸乙酿 (實例1步驟B))、氣化2-曱烷磺醯基-苯磺醯及4-丙基_苯胺。 實例58 : 2-(4-丙基苯基）-8-(2-三氟甲氧基-苯磺酿基>2,8-二氮 雜·螺[4.5]癸烷.1-酮 F
Ο 灰白色固體。MS (ESI): 497.17 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫！j比咬叛酸乙酉旨 (實例1步驟B))、氣化2-三氟曱氧基-苯磺醯及4-丙基-苯胺。 實例59 .甲烧確酸4-[1-辆基-8-〇»塞吩-2-績酿基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-2-基]-苯酯
灰白色固體。MS (ESI): 471.07 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、p塞吩-2-氯化確酿及甲烧確酸4-胺基-苯酯。 實例60 : 8-(2-甲基丙院-1-確酿基）-2-[4-(2,2,2·三襄乙基）_苯 基]-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 147712 -109- 201043629
白色結晶性固體。MS (ESI) : 433.19 (MH+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4_羧酸 乙酯（實例1步驟B))、氯化2-曱基-丙烷-1-確醯及4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯胺。 實例61 : 2-(4-第二_丁基-苯基)·8·(2_甲基-丙烷-1-績醯基).2,8-二 氮雜·螺[4.5]癸烷-1-酮
白色固體。MS (ESI) : 407.23 (ΜΗ+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酿 (實例1步驟B)) '氯化2-甲基-丙烷-1-磺醢及4-第二-丁基_笨 胺。 實例62:甲烷磺酸4·[8-(2-甲基-丙烷-1-績醯基)-1-嗣基-2,8-二氮 雜·螺[4.5]癸-2-基]-苯酯 147712 •110- 201043629
淡褐色固體。MS(ESI): 445.14(ΜΗ+)。此實例係類似實例工 步驟C)至D)，製自4_(2_曱氧基-乙基）_六氫吡啶斗羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-甲基-丙烷-1-續醯及曱烷磺酸4_胺基_ Ο 苯酯。 實例63 : 8-(2-曱基丙烷小確醯基）·2·[4·(2,2,2·三氟-乙氧基）苯 基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烧小酮
淡褐色固體。MS (ESI): 449.17 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-曱基-丙烷-1-磺醢及曱烷磺酸4-胺基- 苯酯。 實例64 :環丙烷磺酸4·[8_(2_甲基_丙烷小磺醯基）_ι_酮基_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸-2·基]苯酯 147712 -111- 201043629
灰白色固體。MS (ESI): 471.16 (MH+)。此實例係類似實例工 乂驟C)至D)製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫p比咬-4-竣酸乙g旨 (實例1步驟B))、氯化2-甲基-丙烷-1-磺醯及環丙烷磺酸4_胺 基-苯S旨。 上文所使用之環丙烷磺酸4-胺基-苯酯之製備： 此物質係類似實例4步驟u)，製自環丙烷磺酸4_硝基苯酯 (J. F. King等人；磷、硫及矽以及相關之元素；M ; 1993 ;第 445頁）（1.096克）’其方式是於1〇% pd/c上氫化，使用乙醇 /AcOEt作為溶劑（1〇毫升八5毫升）。黃色油（0.55克）。MS (ESI): 214.2 (MH+)。 實例65 · 2-(4-環丙基-苯基)-8-(2-甲基-丙烧小續醢基）_2,8·二氮 雜·螺[4.5]癸烷-1-酮
灰白色固體。MS (ESI) : 391.2 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶斗羧酸乙酯 (貫例1步驟B))、氣化2-甲基-丙烧-1-續酿及4_環丙基_苯胺。 147712 -112- 201043629 實例66 : 2-(4-環戊氧基-苯基）-8-(2-甲基-丙烷小績醯基)_2,8二 氮雜-螺[4.5]癸烷_1_酮
粉紅色固體。MS (ESI): 435.23 (MH+)。此實例係類似實例i
(實例1步驟B))、氣化2-曱基-丙烷-1-磺醯及4-(環戊氧基）-苯 胺。 實例67 : 2·(4-乙基·苯基)-8-(2-三氟甲基-苯磺醢基)_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷.1-酮
灰白色固體。MS (ESI): 467.16 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶4-羧酸乙酿 (實例1步驟B))、氣化2-三氟甲基-苯磺醯及4-乙基-苯胺。 實例68 : 2-(4-三氟甲氧基-苯基)-8-(2-三氟甲基苯磺醯基 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
147712 •113- 201043629 灰白色固體。MS (ESI): 523.11 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫p比咬_4_叛酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-三氟曱基-苯磺醯及4-(三氟甲氧基）- 苯胺。 實例69 : 8-(2-氣基-4·三氟甲基·苯磺醯基)-2-(4-乙基苯基）_2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮
淡褐色固體。MS (ESI): 501.12 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-氯基-4-三氟甲基-苯磺醯及4-乙基-苯 胺。 實例70 : 8-(2-氣基-4-三氟曱基苯磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
白色固體。MS (ESI) : 557.07 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-氣基-4-三氟甲基-苯磺醯及4-(三氟曱 氧基）-苯胺。 實例71 : 2-(4-環丙基-苯基)_8·(2.三氟甲基-苯磺醯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-鲷 147712 201043629
Ο 灰白色固體=MS (ESI) : 479.16 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-三氟曱基-笨磺醯及4-環丙基_苯胺。 實例72 : 2·(4-環丙基·苯基)-8-(4-氟基-2-三氟曱基·苯磺醯基）-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸烷_1酮
淡褐色固體。MS (ESI): 497.15 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶_4-羧酸乙酷 (貫例1步驟B))、氣化4-氟基-2-三氟甲基-苯績醯及4-環丙基_ 苯胺。 實例73 . 2-[4-(2,2,2-二I 乙基)_苯基]-8-(2-三敗甲基_笨確酿基)_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸燒小酮 147712 -115-
XX 201043629
灰白色固體。MS (ESI): 521.13 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫p比咬_4_羧酸乙酉旨 (實例1步驟B))、氣化2-三氟曱基-苯磺醯及4-(2,2,2-三氟乙基）_ 苯胺。 實例74 . 2-(4-乙基-苯基）-8-(2-埃-苯續醯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5] 癸烧-1-酮
〇〇 非晶質褐色固體。MS (ESI) 525.07 (MH+)。此實例係類似實 例1步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）_六氫吡啶斗羧酸乙 酯（實例1步驟B))、氣化2-蛾-苯磺醯及4-(乙基）-笨胺。 實例75 : 2-(4-乙基-苯基)-8-(4-氟基-2·三氟甲基.苯磺醯基）-2,8· 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
灰白色固體。MS (ESI): 485.15 (MH+)。此實例係類似實例丄 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶斗綾酸乙酯 147712 116- 201043629 (實例1步驟B))、氣化4_氟基_2_三氟甲基苯磺醯及4乙基苯 胺。 實例76 : 8-(4_氟基-2·三氟甲基_苯磺酿基)_2_(4_三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸燒_ι.網
灰白色固體。MS (ESI): 541.10 (MH+)。此實例係類似實例i 〇 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶斗羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化4-氟基-2-三氟甲基-苯磺醯及4-(2,2,2-三 氟乙基）_苯胺。 實例77 : 8_(2_氣基-4-三氟甲基-苯磺醯基)_2-(4·環丙基-苯基)_ 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-嗣
F F
灰白色固體。MS (ESI): 513.12 (MH+”此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化4-氣基-4-三氟甲基-苯磺醯及4-環丙基- 苯胺。 實例78 : 2-[4-(2j2,2-三氟-乙基)-苯基]-8·(2-三氣甲氧基-苯續醯 147712 -117- 201043629 基)-2,8_二氮雜螺[4.5]癸烷·1·酮
F--F
灰白色固體。MS (ESI): 537.12 (ΜΗ+)。此實例係類似實例j 步驟C)至D) ’製自4-(2_甲乳基-乙基）_六氮p比π定冰叛酸乙酉旨 (實例1步驟B))、氯化2-三氟甲氧基-苯磺醯及4_(2,2,2_三氟 乙基）-苯胺。 實例79 · 2-[4-(2,2,2·三氣-乙氧基）-苯基]-8-(2-三氟甲氧基_苯項 酿基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
褐色固體。MS (ESI) : 553.12 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶斗羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-三氟甲氧基-苯磺醯及4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯胺。 實例80:環丙烷磺酸4-[1-酮基-8_(2-三氟甲氧基-苯磺醯基）_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]•苯酯
147712 201043629 淡褐色固體。MS (ESI): 575.11 (MH+)。此實例係類似實例玉 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶斗羧酸乙醋 (實例1步驟B))、氣化2-三氟甲氧基-苯磺醯及環丙烷續酸4_ 胺基-苯酯。 實例81 : 8-(4-氟基_2-三氟曱基苯磺醯基）.2-[4-(2,2,2-三氟乙 基）-苯基]-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烧-1·嗣
灰白色固體。MS (ESI): 539.12 (ΜΗ+)。此實例係類似實例j 步驟C)至D) ’製自4·(2-甲氧基-乙基）-六氫jr比。定缓酸乙酉旨 (實例1步驟Β))、氣化4-氟基-2-三氟甲基-苯磺醯及4_(2,2,2_三 氣乙基）-苯胺。 實例82 : 2_(4_環丙基苯基)·8.(2·三氟甲氧基·苯磺醮基）_2,8_二 氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
F
灰白色固體。MS (ESI): 495·15 (ΜΗ+)。此實例係類似實例j 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶_4_繞酸乙§旨 (實例1步驟B))、氯化2-三氟曱氧基-苯磺醯及4-(環丙基）_笨 胺。 實例83 :甲烷磺酸4-[8-(4-氟基_2_三氟曱基苯磺醯基）小網基 147712 • 119- 201043629 -2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯
褐色固體。MS (ESI) : 551.09 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫p比咬_4_緩酸乙醋 (實例1步驟B))、氣化4-氟基-2-三氟甲基-苯磺醯及曱烧石备酸 4-胺基-本自旨。 實例84 : 2-(4.丁氧基苯基)-8-(2-曱基-丙烷小磺醯基)·2,8_二氮 雜-螺[4·5]癸烧·1_嗣
淡褐色固體。MS (ESI): 423.23 (ΜΗ+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶斗羧酸乙賴 (實例1步驟B))、氣化2-甲基-丙烷-1-確醯及4-丁氧基-笨胺。 實例85 : 2-(4·第二-丁氧基-苯基)-8-(2-甲基-丙烷小項醯基）_2,8_ 一氮雜-螺[4.5]癸烧-1-嗣 147712 -120- 201043629
淡褐色固體。MS (ESI): 423.23 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-曱基-丙烷-1-磺醯及4-第二-丁氧基- 〇苯胺。 實例86 : 8-(2-甲基-丙烷-1-確醯基）-2·[4-(2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧 基)-苯基]·2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷·1-酮
灰白色固體。MS (ESI): 463.18 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化2-曱基-丙烷-1-磺醯、4-(2,2,2-三氟-1-甲 基-乙氧基)-苯胺。 實例87 : 2-(4-異丙氧基苯基)_8·(2-三氟甲氧基-苯磺醯基)_2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷_1_酮 147712 121 - 201043629
淡褐色固體。MS (ESI): 513.16 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化2-三氟曱氧基-苯磺醯及4-異丙氧基-苯 胺。 實例88 : 2-(4-丁氧基-苯基)-8-(2-三氟甲氧基-笨磺醯基)-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烧-1-網
0◊、、0 淡褐色固體。MS (ESI): 527.18 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶_4_羧酸乙酉旨 (實例1步驟B))、氯化2-三氟曱氧基-苯磺醯及4-丁氧基_笨 胺。 實例89 : 8.(2-三氟曱氧基·苯磺醢基)-2-[6·(2,2,2-三氟小甲基·乙 氧基V比啶-3·基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
淡褐色固體。MS (ESI): 568,13 (ΜΗ+)。此實例係類似實例 147712 -122- 201043629 步驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化2-三氟甲氧基_苯磺醯及6-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）-吡啶-3-基胺。
實例90 : 2-(4-第二·丁氧基苯基）_8_(2_三氟甲氧基_苯磺醢 基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧·ι_酮
褐色固體。MS (ESI) : 527.18 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化2-三氟甲氧基-苯磺醯及4-第二-丁氧基 -苯胺。 實例91 : 8-(2_氣-苯磺醯基）_2·(4·乙烯基·苯基）-2,8·二氮雜·螺 [4.5]癸烷-1-酮
白色固體。MS (ESI) : 431.3 (ΜΗ+)。此實例係類似實例i步 驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫p比咬-4-缓酸乙醋（實 例1步驟B))、氣化2-氣-苯磺醯及4-胺基-苯乙烯。 實例92: 8環丁基甲烷磺醯基-2-(4-異丙氧基·苯基)·2,8·二氮雜 -螺[4.5]癸烷小酮 147712 •123- 201043629
淡褐色固體。MS (ESI): 421.21 (MH+)。此實例係類似實例工 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）_六氫吡啶斗叛酸乙醋 (實例1步驟B))、環丁基-氯化甲烷磺醯、4-異丙氧基_苯胺。 實例93: 8-環丁基曱烷磺醢基-2·(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氣 雜-螺[4.5]癸烷小酮
淡褐色固體。MS (ESI): 447.15 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）_六氫吡啶-4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、環丁基-氣化曱烷磺醯、4_(三氟甲氧基）_苯 胺。 實例94 : 2-(4-環丙基甲氧基_苯基）_8_(2_甲基_丙烷小磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒小酮 147712 -124- 201043629
灰色固體。MS (ESI) : 421.21 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫p比咬_4羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-曱基-丙烧-1-確酿、4-環丙基甲氧基_ 〇 苯胺。 實例95 : 8-環丙烧磺醯基-2-(4-異丙氧基苯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5]癸烷.1-酮
灰白色固體。MS (ESI): 393.18 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫p比。定_冬緩酸乙酯 Q (實例1步驟B))、氯化環丙烧績醯、4-異丙氧基-苯胺。 實例96: 8_環丙烷磺醯基-2·(4-三氟甲氧基-苯基）.2,8_二氮雜_ 嫘[4·5]癸烷-1·酮
白色固體。MS (ESI) : 419.12 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）_六氫p比。定冬緩酸乙西旨 (實例1步驟Β))、氣化環丙烧確醯、4-(三氟曱氧基)-苯胺。 147712 -125· 201043629 實例97 : 8-(3,5-二甲基-異噚唑·4·磺醯基)-2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基 -乙氧基)苯基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1·酮
淡褐色固體。MS (ESI): 502.16 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶_4-羧酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化3,5-二甲基-異4。坐-4-續酿、4-(2,2,2-三氟 -1-甲基-乙氧基)-苯胺。 實例98 : 8-環丙烷磺醯基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧基）_苯 基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烧-1-酮
白色固體。MS (ESI) : 447.15 (MH+)。此實例係& 7 ^ ’、胡似貫例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶_4紐私 竣酸乙酯 (實例1步驟Β))、氣化環丙烷磧醯、4-(2,2,2-三氟七 基)-苯胺 甲基·•乙氧 氣小曱基-乙 實例99 : 8-(2-三氟甲氧基-苯磺醯基)-2-[4·(2,2,2-三 氧基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 147712 -126- 201043629
褐色固體。MS (ESI) : 567.13 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫p比咬_4缓酸乙酉旨 (實例1步驟B))、乳化2-三氟曱氧基-苯續醯及（4_(2,2,2-三氣_ι 曱基-乙氧基）-苯胺。 〇 實例100: 8-(2-三氟甲基-苯磺醯基)_2-[4·(2,2,2-三氟小甲基_乙氧 基）-苯基]·2,8·二氮雜螺[4.5]癸烷小酮
淡褐色固體。MS (ESI): 551.14 (ΜΗ+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶斗竣酸乙酯 (實例1步驟奶）、氯化2-三氟甲基-苯磺醯及4-(2,2,2-三1-1-甲 基-乙氧基)-苯胺。 實例101 . 2-(4-異丙氧基.苯基)·8·(2-三氟曱基-苯確酿基)_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷·ι·酮
淡褐色固體。MS (ESI): 551.14 (ΜΗ+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4_(2_甲氧基_乙基）_六氫吡啶斗鲮酸乙酯 147712 -127- 201043629
(實例1步驟B))、氯化2_三氟甲基-苯磺醯、4-(2,2,2-三氣七甲 基-乙氧基)-苯胺D 實例102 · 8-(2_甲基.丙烧_ι·績酿基)·2·[4-(3,3,3-三氟_丙氧基)_笨 基]-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
灰白色固體。MS (ESI) : 463.2 (ΜΗ+)。此實例係類似實例工 步驟C)至D)，製自4_(2_甲氧基_乙基）_六氫吡啶斗羧酸乙輯 (實例1步驟B))、氣化2_甲基-丙烷·卜石黃醯、4_(3,3,3_三氟 基)-苯胺。 ^ 上述反應中所使用之4-(3,3,3-三氟-丙氧基）_苯胺之製備· i)在室溫下，於3,3,3-三氟-丙-1-醇（6.22克）在乙腈（2〇〇毫升） 中之溶液内，在氬大氣下添加μ氟基斗硝基_苯（1〇〇57克）與 Css CO3 (28.725克），並將混合物於1〇(rc下加熱18小時。使反 應混合物冷卻至室溫，於Ac〇a與冰水之間作分液處理，分 離液層，以Ν%3〇4脫水乾燥，蒸發溶劑，且使殘留物在矽 膠上藉急驟式層析純化（溶離劑：Ac〇Et/庚烷：梯度液3至 5%) ’而得1-硝基斗(3,3,3_三氟_丙氧基）_苯，為淡黃色液體5 克）。MS (EI) : 235 (M+)。 11)按一般方式，使甲醇（5〇毫升）中之（1硝基_4 (3,3 3三氟-147712 -128- 201043629 丙氧基）-苯（1.4克）於Pd/C上，在室溫下及大氣壓力下氫化以 小時。濾出觸媒，並於真空中移除溶劑，而得所要之4(3,3,3_ 二氟-丙氧基）-苯胺（〇·45克），為淡褐色固體。MS (ESI) : 2〇6 j (MH+) 〇 實例103 : 8·(2·三氟甲氧基·苯磺醯基)_2·[4·(3,3,3·三氟-丙氧基)_ 苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷.1_酮
灰白色結晶性固體。MS (ESI): 567·2 (ΜΗ+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）_六氫p比咬_4_緩酸 乙酯（實例1步驟B))、氯化2-三氟曱氧基-苯續醯及4-(3,3,3-三 Q 氟-丙氧基）-苯胺。 實例104 : 2-(4-蛾苯基>8_(2·三氟曱氧基-苯磺醯基)_2,8_二氮雜. 螺[4.5]癸烷_1-酮
F
白色固體。MS (ESI) : 571.0 (MH+)。此實例係類似實例1步 驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶_4_羧酸乙酯（實 147712 -129- 201043629 例1步驟B))、氯化2-三氟甲氧基-笨磺醯及4-碘-笨胺。 實例105 : 2-[4-(2-甲氧基乙基苯基]_8·(2·三氟曱氧基·苯磺醯 基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮
淡黃色固體。MS (ESI) : 513.3 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）_六氫？比咬_4_缓酸乙酯 (實例1步驟B))、氣化2-三氟曱氧基-苯磺醯及4_(2_曱氧基_乙 基)-苯胺。 實例106 2·[4-(2-甲氧基乙氧基）_苯基]各(2_三氟甲氧基·苯磺 醯基）-2,8·二氮雜·螺[4.5]癸烷·ι_酮
淡褐色固體。MS (ESI): 529.16 (ΜΗ+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶_4_羧酸乙酯 (貫例1步驟B))、氯化2-三氟曱氧基_苯績醯及4_(2甲氧基-乙 氧基）-苯胺。 實例107 : 2-[4·(3.甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-(2-甲基·丙烷-1·確醯 基)-2,8-一氣雜-螺[4.5]癸烧-1·嗣 147712 -130- 201043629
灰白色固體。MS (ESI): 439.22 (MH+)。此實例係類似實例工 步驟〇至D)，製自4·(2·甲氧基-乙基）_六氫W领酸乙醋 (實例1步驟Β))、氯化2_甲基_丙烷小罐醯、句曱氧基丙氧 基）-苯胺。 -1·磺醯基)-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
實例108: 2-[4-(2·甲氧基-u-二曱基·乙基)_苯基]冰(2_甲基丙烷
淡黃色固體。MS (ESI): 437.24 (MH+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫峨π定冬緩酸乙西旨 (貫例1步驟Β))、氯化2-甲基-丙烧-1-續酿、4-(2-曱氧基-ΐ，ι_ 二曱基-乙基)-苯胺（合成：Ch. Tegley等人，WO 2005 021532)。 實例109 : 2-[4-(3·甲氧基-丙氧基)-苯基]-8-(2-三氟甲氧基苯續 醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 147712 -131 - 201043629
灰白色固體。MS (ESI): 543.17 (MH+)。此實例係類似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫峨咬-4-叛酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化2-三氟甲氧基-苯磺醯及4-(3-甲氧基-丙 氧基)-苯胺。 實例110 : 2-[4·(2-甲氧基_1，1-二甲基·乙基)-苯基]-8-(2-三氟曱氧 基-苯續醯基)·2,8·二氣雜•螺[4.5]癸烧-1-網
灰白色結晶性固體。MS (ESI) : 541.19 (ΜΗ+)。此實例係類 似實例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧 酸乙酯（實例1步驟B))、氯化2-三氟甲氧基-苯磺醯及4-(2-甲 氧基-1，1-二甲基-乙基)_苯胺。 實例111 : 8-(3,5-二甲基-異噚唑_4·磺醢基）-2-(4-異丙氧基苯 基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷_1·酮 147712 -132- 201043629
灰白色固體。MS (ESI): 448.19 (ΜΗ+)。此實例係米 项顒似實例1 步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶 〜1竣酸乙酯 (實例1步驟B))、氯化3,5-二曱基-異崎唑-4-磺醯、d w 4'異丙氧基 Ο _笨胺。 實例112 : 8-(3,5-二甲基·異嘮唑-4-磺酿基)-2-[4·(2-甲 甲基乙基）苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
氧基-1，1-二
灰白色固體。MS (ESI): 476.22 (ΜΗ+)。此實例係類似實例i 步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶斗竣酸乙醋 (實例1步驟B))、氯化3,5-二曱基-異哼唑-4-績醯、4-(2-甲氧基 -U-二甲基-乙基)-苯胺。 實例113 : 8-(2,2-二氣小甲基環丙烷羰基）-2-[4·(2,2,2-三氟·][_甲 基-6氧基)-苯基]-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸烷-1-酮
F 灰白色結晶性固體。MS (ESI): 493.2 (ΜΗ+)。此實例係類似 147712 133· 201043629 實例13步驟A)至B)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶_4-緩酸 乙酯（實例1步驟B)) ' 2,2-二氣-1-甲基-環丙烷羧酸、4_(2,2,2_ 三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺。 實例114 : 8-(2-氯-苯磺醯基)-2_[6_(2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧基）_峨 啶-3_基]·2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1·酮（外消旋）
,Ν. " 灰白色結晶性固體。MS (ESI) : 518.0 (ΜΗ+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶·4_叛酸 乙酯（實例1步驟Β))、氯化2-氣苯磺醯及6-(2,2,2-三氟小曱基. 乙氧基）-吡啶-3-基胺。 實例115 : 8-(2-氣-苯磺醯基)-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基].2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
淡褐色結晶性固體。MS (ESI): 503.1 (MH+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氯p比咬-4-叛酸 乙酯（實例1步驟B))、氣化2-氣苯磺醯及4-(2,2,2-三氟-乙氧基 苯胺。 實例116: 8-(2-氣-苯確酿基)-2-[6-(3,3,3-三敗丙氧基)-p比唆-3-基]· 2,8-二氮雜螺[4·5]癸烷·1_酮 147712 -134- 201043629
褐色結晶性固體。MS (ESI): 518.1 (MH+)。此實例係類似實 例1步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶斗緩酸乙 Θ旨（實例1步驟B))、氯化2-氯苯磺醯及6-(3,3,3-三氟-两氧基）_ 吡啶-3-基胺。 上述反應中所使用之6-(3,3,3-三就-丙氧基）-p比咬_3-基胺之 〇製備： I) 在冰冷卻下，於2-氣基_5_硝基-吡啶（2.5克）與3,3,3-三氟_ 丙-1-醇（1.097克）在DMF (50毫升）中之溶液内，在氬大氣下添 加NaH(0.826克，在油中之55%懸浮液）。將混合物在室溫下 攪拌3小時，然後於乙醚與水之間作分液處理。分離液層， 以NaaSO4脫水乾燥，並蒸發出溶劑，而得粗製5硝基_2_(3,3,3_ 二氟-丙氧基）-吡啶，為深褐色油，將其使用於下一步驟， 無需進一步純化。 ❹ II) 使曱醇（40毫升）中之5_硝基冬(3,3,3_三氟_丙氧基）吡啶 (2.37克）於Pd/C (10%，350毫克）上，在室溫及大氣壓力下氫 化12小時。然後濾出觸媒，並於真空中移除溶劑，而得所 要之6-(3,3,3-二氟-丙氧基）_吡啶_3基胺口 37克），為深褐色 油’將其直接使用，無需進一步純化。 實例117 . 8-苯磺醯基·2·[6_(2ί2,2_三氟_乙氧基）_吡啶_3_基]_2,8· 二氮雜-螺[4.5]癸烧-1·酮 147712 •135· 201043629
淡褐色結晶性固體。MS (ESI): 470.3 (MH+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶斗缓酸 乙酯（實例1步驟B))、氣化苯磺醯及6_(2,2,2_三氟-乙氧基”比 啶-3-基胺。 實例118 : 8-苯磺醯基·2_[2·(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶_5_基]_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷·1·酮
褐色結晶性固體。MS (ESI): 471.3 (ΜΗ+)。此實例係類似實 例1步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶_4_羧酸乙 酯（實例1步驟印）、氣化苯磺醯及2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶 -5-基胺。 於上述反應中所使用之2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-嘧啶-5-基胺 係類似實例116步驟i)至ii)之胺，製自2-氯基-5-硝基-嘧啶（2 克）、2,2,2-二氣-乙醇（1.63克）及後續氮化作用，為褐色油 (2.175克），將其直接使用於下一步驟。 實例119: 8-(2-氣·苯磺醯基)-2-[6-(2,2,2·三氟-乙氧基)嘁啶-3-基]-2,8·二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
147712 -136- 201043629 灰白色結晶性固體。MS (ESI): 504.1·(ΜΗ+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶_4羧酸 乙酯（實例1步驟B))、2-氣苯磺醯基氯及6-(2,2,2-三氟-乙氧芙）_ 吡啶-3-基胺。 實例12〇 : 8-(3,3.二甲基·丁醯基峰卜似2·三氟_乙氣基苯 基]·2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烧-1_綱
灰白色結晶性固體。MS (ESI): 427.3 (ΜΗ+)。此實例係類似 實例7步驟A)至B)，製自4-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶斗羧酸 乙醋（實例1步驟B))、第三-丁基氣化乙醯及4-(2,2,2-三氟-乙 氧基)-苯胺。 實例121 : 8-(2,2-二氣·1·甲基-環丙烷羰基)444.(2,2,2-三氟·乙氧 基）苯基]-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸烷-1-酮
褐色結晶性固體。MS (ESI): 480.2 (MH+)。此實例係類似實 例13步驟A)至B)，製自4-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-羧酸乙 酷（實例1步驟B))、2,2-二氯-1-甲基-環丙烷羧酸、4-(2,2,2-三氟 •乙氧基)-笨胺。 實例122: 8-(3,3·二甲基丁醯基)·2_[6-(2,2,2·三氟-乙氧基)-峨啶-3-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1·酮 147712 -137- 201043629
褐色結晶性固體。MS (ESI): 428.4 (MH+)。此實例係類似實 例7步驟A)至B) ’製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶_4_緩酸乙 醋（實例1步驟B))、第三-丁基氯化乙醯及6-(2,2,2-三氟_乙氧 基）-1?比-3-基胺。 實例123 : 8-(3,3_二甲基-丁醯基）_2·[4·(2,2,2·三氟-1-甲基_乙氧 基)-苯基]-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1·酮
白色結晶性固體。MS (ESI): 441.3 (ΜΗ+)。此實例係類似實 例7步驟A)至B)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶斗緩酸乙 醋（實例1步驟B))、第三-丁基氯化乙醯及4-(2,2,2-三氟+甲基 ~乙氧基)-苯胺。 實例124: 8-(2-氣-苯磺醯基)-2-(2-乙基-2Η-Θ丨唑-5-基)-2,8_二氮雜 •螺[4.5]癸烷-1-酮
灰白色結晶性固體。MS (ESI): 473.1 (MH+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶斗叛酸 乙S旨（實例1步驟B))、氯化2-氣苯確醯及2-乙基-2Η-<»引唾_5_基 胺（關於合成· Kamel 等人；Journal fuer Praktische Chemie 31 ; 147712 -138 - 201043629 1966 ; 100)。 實例125 : 8-(2-氣-苯磺醯基)-2-[4-(2,2,2·三氟-1-甲基-乙氧基).笨 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
淡褐色結晶性固體。MS (ESI) : 517.1·(ΜΗ+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸 〇 乙酯（實例1步驟B))、氯化2-氯苯磺醯及4-(2,2,2-三氟4-甲基_ 乙氧基）-苯胺。 實例126: 8-(2-氣-苯磺醯基)-2-(1乙基-1Η-Θ丨唑-5-基)-2,8-二氮雜 -螺[4.5]癸烷-1-酮
淡褐色結晶性固體。MS (ESI): 473.2 (MH+)。此實例係類似 〇 實例1步驟c)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸 乙酯（實例1步驟B))、氣化2-氯苯磺醯及1-乙基-1H-吲唑-5-基 胺（關於合成：Chakrabarty 等人 Tetrahedron ; 64 ; 2008 ; 6711)。 實例127 : 8-(2-氣-苯磺醯基)-2-(2-甲基-苯并嘧唑-6·基)-2,8-二氮 雜·螺[4.5]癸烷-1·酮
淡黃色結晶性固體。MS (ESI): 476.1 (MH+)。此實例係類似 147712 •139- 201043629 實例1步驟C)至D)，製自4_(2_曱氧基_乙基）_六氫吡啶冰羧酸 乙酯（實例1步驟B))、氯化2-氣笨磺醯及2-曱基-苯并嘍唑_6_ 基胺。 實例128 : 8-(2-氣·苯磺醯基).2_(4.環戊氧基_苯基)_2,8_二氮雜 螺[4.5]癸烷_1_酮
淡褐色結晶性固體。MS (ESI): 489.3 (MH+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶斗鲮酸 乙酯（實例1步驟B))、氯化2-氣苯磺醯及4-環戊氧基-苯胺（合 成：Fortin等人；生物有機與醫藥化學；16; 2〇〇8 ; 7477)。 實例129 : 8-(2·氣苯磺醯基）_2_[4_(四氫吱喃_3_基氧基）_笨基]_ 2,8-二氛雜-螺[4.5]癸烧-1,
灰白色結晶性固體。MS (ESI): 491.3 (MH+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶斗羧酸 乙酯（實例1步驟B))、氯化2-氣苯磺醯及4-(四氫-呋喃_3_基氧 基）-苯胺。
起始物質（4-(四氫-吱喃-3-基氧基)·苯胺之製備： i)在氬大氣下’於1-氟基-4-硝基-苯（2.82克）與四氫-呋喃-3-醇（1.85克）在DMF (20毫升）中之溶液内，在冰冷卻下添加NaH 201043629 (916克在/由中之55%懸浮液），並將混合物於室溫下授摔 3小時。然後，將其在乙醚與水之間作分液處理，分離液層， 以NadO4脫水乾燥，且蒸發出溶劑，而得3_屮硝基_苯氧基)_ 四氫-吱喃，為褐色油（3.75克），將其使用於下一步驟，無需 進一步純化。 ϋ)使乙醇（30毫升）令之3_(4_硝基_苯氧基）四氫呋喃（3乃 克）於Pd/C(10% ’ 500毫克）上，在室溫及大氣下氫化12小時。 濾出觸媒，並於真空中移除溶劑，而得所要之4(四氫味喃 -3-基氧基）-苯胺（3.75克），為褐色油，使其在矽膠上藉層析 純化（AcOEt/庚燒1:1)，且直接使用於下一步驟。 實例130: 8-(2-氣-苯磺醯基)_2_(1•甲基_1H…唑_5_基)_2,8_二氮雜 •螺[4.5]癸烷.1-酮
淡褐色結晶性固體。MS (ESI): 459.4 (MH+)。此實例係類似 0 實例1步驟c)至D) ’製自4-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-羧酸 乙酯（實例1步驟B))、氯化2-氯苯磺醯及1-甲基-1H-吲唑-5-基 胺（合成：Fries 等人，justus Liebigs Annalen der Chemie ; 454; 1927 ; 306) ° 實例131: 8-(2-氣·苯磺醯基)·2_(2·曱基-2H蚓唑·5·基)-2,8-二氮雜 -螺[4.5]癸烷-l-明 147712 -141- 201043629
灰白色結晶性固體。MS (ESI): 459.3 (MH+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D)，製自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶_4-羧酸 乙酯（實例1步驟B))、氣化2-氣苯磺醢及2-曱基-2H-叫丨唑-5-基 胺（合成.Boyer等人；化學研究期刊，]yiiniprint ; English ; 11 ; 1990 ; 2601)。 實例132 : 8-(2·氣-苯碟醯基）-2-[4-(p比咬-3-基氧基）-苯基]-2,8-氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
褐色結晶性固體。MS (ESI): 498.2 (MH+)。此實例係類似實 例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶斗羧酸乙 酯（實例1步驟B))、氣化2-氣苯磺醯及4-〇比啶-3-基氧基）-苯胺 (合成：Yoneda 等人；YakugakuZasshi; 77; 1957; 944; Chem. Abstr.; 1958 ; 2855)。 實例133 : 8-(2·氣苯磺醯基)-2-(4-環戊基甲氧基-苯基)-2,8·二氮 雜-螺[4.5]癸烷·1-酮
淡褐色結晶性固體。MS (ESI): 503.2 (ΜΗ+)。此實例係類似 實例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸 147712 -142· 201043629 乙酯（實例1步驟B))、氯化2_氯苯磺醯及4-環戊基甲氧基-笨 胺。 實例134 : {4-[8-(2-氣-苯磺醯基)小嗣基-2,8•二氮雜_螺[4.5]癸_2_ 基]-苯基}-醋酸乙酯
步驟A): 1-(2-氣-苯磺醯基甲氧基_乙基）_六氫吡啶冰羧酸
使H2-氣-苯續醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶斗羧酸乙 酯（0.5克）溶於MeOH (8毫升）中，添加3M Na〇H水溶液（6 41毫 升），並將混合物在60°C下攪拌5小時，以完成反應。蒸發 Ο 出溶劑，以3M HC1水溶液使殘留物酸化，並以二氯曱烧萃 取。分離液層，將有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及濃縮，而得所要之1-(2-氣-苯磺醯基）斗(2_曱氧基_乙基）_六 氫吡啶-4-羧酸（0.519克），為淡褐色固體。MS (ESI) : 36〇1 (M-Η)·。 步驟B) : (4-{[1-(2-氯-苯磺醯基)_4_(2_曱氡基乙基）六氫吡啶斗 羰基]-胺基}-苯基）-醋酸乙酯 147712 -143· 201043629
在氬大氣及室溫下，使1-(2-氯-苯磺醯基）-4-(2-曱氧基-乙 基）-六氫吡啶-4-羧酸（2.82克）溶於THF (30毫升）中，然後以六 氟填酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-况：^风；^，-四甲基銶（11八丁11)(3.26 克）、（4-胺基-苯基）-醋酸乙酯（1.536克）及N-甲基嗎福啉（1.04 毫升）相繼處理。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，並於 回流下1小時，以完成反應。使混合物於AcOEt與IN HC1/水 之間作分液處理，分離液層；使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 然後在真空中移除。使殘留物於矽膠上藉層析純化（CH2Cl2/
AcOEt，19/1 至 9/1) ’ 而得所要之(4-{[l-(2-氯-苯磺醯基）_4_(2_甲 氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羰基]-胺基卜苯基）_醋酸乙酯（247 克），將其直接使用於下一步驟。 步驟C) : {4_[8-(2·氣-苯磺醯基）小酮基.2,8•二氮雜螺[4 5]癸·2 基]-苯基}-醋酸乙酯 於氬大氣及室溫下’將甲苯（50毫升）中之…川力备纪a
機層以硫酸鈉脫水乾燥， 並在真空中移除溶劑， 年濃度，5毫升） >卻至室溫，於 分離液層，使有 容劑，而得所要 147712 -144- 201043629 之{4-[8-(2-氣-苯磺醯基Η-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯 基}-醋酸乙酯，為淡褐色固體。MS(EI) : 491.2 (M+)。 實例135 : {4-[8·(2-氣-苯磺醯基）-1酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2. 基]-苯基}-乙腈
此物質係以下述方式，製自實例134)之化合物（4-{[1-(2-氯_ 〇 苯確醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫峨咬-4-羰基]-胺基卜苯基）_ 醋酸乙酯： 首先，使用標準程序（THF/MEOH/1M LiOH水溶液，各1〇毫 升，室溫及2小時反應時間），使（4-{[1-(2-氣-苯磺醯基）斗(2- 曱氧基_乙基）-六風p比σ定-4-幾基]-胺基}-苯基）-醋酸乙醋（1.94 克）水解成其相應之酸（1.79克）。然後，使用標準程序，使 該酸轉化成其相應之醯胺（1.76克）：THF (30毫升），CDI (690 毫克），回流20分鐘，接著添加大為過量之胺基甲酸銨，i 〇 ,, 小時回流，以驅動反應至完成。接著，使用標準程序，使 醯胺（1.76克）脫水：在室溫下，以三氟醋酸酐（0.645毫升）在 CH2C12(30毫升）中處理12小時，而得所要之μ-[8-(2-氯-苯磺 酿基）-1-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈（1.69克）， 為白色結晶性固體。MS (ESI) : 444.3 (MH+)。 實例136 : 8·(2-氣·苯磺醯基）_2·[4-(5-甲基-[1，2,4]噚二唑-3-基甲 基)-苯基]·2,8·二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮 147712 -145- 201043629
此物質係以下述方式，製自實例135)之化合物{4_[8 (2_氯_ 苯磺醯基)-1-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2_基]_苯基卜乙腈： 步驟A) {4-[8-(2-氯-笨磺醯基）小酮基_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸_2_ 基]-苯基}-乙腈之轉化成其相應之N-經基-乙脒： 此項係使用標準文獻程序達成，其方式是將上述之腈（1 克）在MeOH (20毫升）中，與羥基丙胺酸鹽酸鹽（695毫克）及 NaHC〇3 (840毫克）一起加熱6小時，在水溶液處理後，獲得 所要之2-{4-[8-(2-氣-苯磺醯基）·；[_酮基_2 8_二氮雜螺[4 5]癸_2_ 基]-苯基}-N-羥基-乙脒，為白色泡沫物，將其直接使用於下 一步驟。 步驟B) 8-(2-氣·苯磺醯基)-2·[4-(5-甲基-[1，2,4]崎二唑-3-基甲基)-苯基]·2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷_1·酮 將上述2-{4-[8-(2-氯-苯績醯基）_ι_酮基_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 -2-基]-苯基}-Ν-羥基-乙脒（15〇毫克）於室溫下以醋酸酐（4〇毫 升）處理，然後回流30分鐘。使反應混合物在真空中濃縮， 使殘留物於石夕膠上藉層析純化’而得所要之8_(2_氯_苯續醢 基）-2-[4-(5-甲基-[1，2,4]号二唑-3-基甲基）-苯基]_2,8_二氮雜-螺 [4.5]癸烧-1-酮，為淡黃色結晶性固體。ms (ESI): 502.1 (ΜΗ+)。 實例137 : 8-(2-氣·苯磺醯基）·2_[4·(5-曱基·似冲号二唑-2-基曱 基）-苯基]-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 147712 •146- 201043629
此物質係以下述方式，製自實例135)之化合物{4-[8-(2-氣-苯磺醯基)-14同基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈： 步驟A) {4-[8-(2-氯-苯磺醢基）小酮基_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯基}-乙腈之轉化成8-(2-氣-笨磺醯基）-2-[4-(1Η-四唑-5-基 甲基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧小酮： ❹ 根據所建立之文獻程序（例如，peet等人，j. Heterocylic Chem 1989’ 23’ 713) ’於{4-[8-(2-氯-苯續醯基）小酮基_2,8_二氮雜-螺[4.5] 癸-2-基]-苯基}-乙腈（7〇〇毫克）以疊氮化鈉（53〇毫克）與氯化 銨（650毫克）在MeOH (15毫升）中之處理，於回流下後續加熱 12小時及一般水溶液處理時，有獲得所要之四唑（4〇3毫 克）’將其直接使用於下一步驟。 步驟B) 8-(2_氣-苯磺醯基）.2_[4_(5_甲基似，4]崎二唑.2·基甲基) 苯基]-2,8_二氮雜-螺[4.5]癸燒小嗣： 〇 此物質係基本上按照文獻（Jurisic等人，Synth c〇mm 1994,第 1575頁）中所述程序，得自上述8 (2_氣苯磺醯基）2 [4_(ih四 唑-5-基甲基）-苯基]_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷小酮（135毫克），於 以醋酸酐（2毫升）在CH2C12(2毫升）中之處理，於回流下加熱 30分鐘及後續一般水溶液處理時，獲得所要之8(2氯-苯磺 醯基）-2-[4-(5_甲基-[U，4]K2_基甲基）苯基]_2,8_二氮雜螺 [5]六烧1酮（133毫克），為淡褐色結晶性固體。(孤)m (MH+) 〇 147712 •147- 201043629 實例138 : 8-(2-氣-苯磺醯基）-2-[4-(5-三氟曱基-[1，3,4]崎二唑 基甲基)-苯基]·2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例137步驟Β)，得自實例137步驟Α)之物 質8-(2-氣-苯磺醯基）-2-[4-(1Η-四唑-5-基曱基）-苯基]-2,8-二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮（167毫克），與三氟醋酸酐（2毫升），而得所 要之8-(2-氯-苯績酿基）-2-[4-(5-二氟曱基-[1,3,4]11号二。圭-2-基曱 基）_本基]-2,8-二氣雜-螺[4.5]癸烧-1-嗣（183毫克），為淡褐色結 晶性固體。MS (ESI) : 555.1 (MH+)。 實例139 : 8-(新戊基磺醯基）-2-(4-(3,3,3-三氟丙氧基）苯基）_2,8_ 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係根據根據實例1步驟C)至D)，製自4-(2-甲氧基-乙基）-六氳吡咬-4-羧酸乙酯、氣化2,2-二曱基-丙烧_ι_石黃醯、 4-(3,3,3-三氟-丙氧基）-苯胺，為白色固體。MS (ESI) : 477.2 (MH+) 〇 實例140 : 8-(2-氣·苯磺醯基)-2-(4•甲烷磺醢基-苯基）-2,8.二氮雜 147712 -148- 201043629 -螺[4.5]癸烷-l-_
將已溶於CH2C12(10毫升）中之實例34)之產物8_(2_氯_苯磺 醯基）-2-(4-曱硫基-笨基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0.094 克），在室溫下，以3-氯基過氧苯曱酸（0.308克）處理，並授 0 拌12小時，直到反應完成為止。使反應混合物於CH2C12與 lMNaOH水溶液之間作分液處理，分離液層，將有機層以水 洗務’以硫酸納脫水乾燥。然後，在真空中移除溶劑，將 殘留物以醚研製，然後於真空中乾燥，而得所要之8_(2_氯 苯磺醯基）-2-(4-甲烷磺醯基-笨基）_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷1 4_ 酮，為白色固體。MS (ESI) : 635 (MH+)。 實例141 : 8-(2·氣.苯磺酿基)·2·(φ羥甲基-苯基)-2,8-二氮雜螺 [4.5]癸烷-1·酮
步驟A) : 4-[8-(2-氯-苯績醯基）小_基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2_ 基]-苯甲酸 此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氯-苯磺醯基 曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（3克）、庚烷中之二甲基 氯化鋁（1.0莫耳濃度，34.62毫升）及4-胺基苯甲酸（1.58克）， 而得所要之4-[8-(2-氯-苯石黃醯基）4-酮基-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸 147712 -149- 201043629 -2-基]-苯甲酸（0.522 克），為白色固體。MS (ESI): 449.1 (MH+)。 步驟B) : 8-(2-氯-苯磺醯基）-2-(4-羥曱基-苯基）_2,8-二氮雜—螺 [4.5] 癸烷-1-酮 在氬大氣下’使4-[8-(2-氯-苯續醯基）-1-_基_2,8-二氮雜_螺 [4.5] 癸-2-基]-苯曱酸(0.5克）溶於THF中，然後在叱下，以爛 燒THF複合物（1莫耳濃度’ 6.68毫升）處理，並於室溫下授 拌過夜。接著’添加1M HC1水溶液（1毫升），且將混合物授 拌10分鐘。在真空中蒸發出溶劑，使殘留物吸附於石夕膠上， 並在矽膠上層析（AcOEt/庚烷，梯度液從〇至50%)，而得所要 之8-(2-氯-苯項酿基）-2-(4-經甲基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸院 -1-酮，為白色固體。MS (ESI) : 435.3 (MH+)。 實例142 : 8-(2-氣-苯磺醯基)-2-(4-甲氧基甲基-苯基)_2,8·二氮雜 -螺[4.5]癸烷-1-酮
使實例141)之產物8-(2-氣-苯磺醯基）-2-(4-經甲基-苯基）·2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0.078克）溶於THF (15毫升）中，在室 溫下添加第三-丁醇鉀（0.022克），並將混合物於室溫下授拌$ 分鐘。然後’添加碘化曱烷（0.033克），且持續攪拌2小時。 以3Μ HC1水溶液使反應混合物呈酸性，在真空中移除溶劑， 並使殘留物吸附於矽膠上，且在矽膠上層析（Ac〇Et/庚烷， 梯度液從0至25%)，而得所要之：8_(2_氯-苯磺醯基）_2_(4_曱氧 基甲基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（0.029毫克），為白色 147712 •150- 201043629 固體。MS (ESI) : 449.1 (MH+)。 實例143 2-(4-乙基-苯基）-8-[2-(2-嗣基·四氮p比洛-1-基）-苯續酿 基]·2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
將實例74)之化合物2-(4-乙基-苯基）-8-(2-碘-苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-S同（0.06克）、2-四氫p比洛嗣（0.015克）、 & CO3 (0.055克）及N，N’-二甲基乙二胺（0.015克）在DMF中之混 合物，於氬大氣下在150°C下加熱24小時。然後，使混合物 冷卻至室溫，並以AcOEt萃取《將萃液合併，過濾，以水洗 滌’且以琉酸鈉脫水乾燥。於真空中移除溶劑。使殘留物 在矽膠上層析（AcOEt/庚烷，梯度液從〇至50%，然後為 MeOH/Ci^Cl2從0至7%)，而得所要之2-(4-乙基-苯基）-8-[2-(2-酮 基-四氫吡咯-1-基）-苯磺醯基]_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，為 〇 黃色油。MS (ESI) : 482.21 (ΜΗ+；)。 實例144 ·· 2-[4-((Ε)-3·甲氧基丙烯基苯基]_8·(2·三氟甲氧基_ 苯續酿基)-2,8·二氮雜-塚[4.5]癸烧_1_酮
使實例104)之產物2-(4-碘苯基）-8-(2-三氟甲氧基-苯磺醯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷，(〇 〇1克）溶於乙醇（1毫升）、水 147712 -151· 201043629 (1毫升）及甲苯（8毫升）之混合物中，以K2C〇3 (〇 〇71克）與 (E)-2-(3-甲氧基丙烯基)-4,4,5,5-四甲基_(1，3,2)_二氧硼伍圜處理， 並在至溫下於氬大氣下攪拌30分鐘。然後，添加肆（三笨膦） le⑼（0.02克），且將混合物在85°C下加熱4小時。接著，使 其冷卻至室溫，於AcOEt與水之間作分液處理，分離液層， 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，在真空中移除溶劑，並使殘 留物於矽膠上層析（Ac0Et/庚烷，梯度液從〇至5〇%)，而得所 要之2-[4-((E)-3-甲氧基-丙烯基）_苯基]_8_(2_三氟甲氧基_苯磺醯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮（0.077克），為灰白色固體。Ms❹ (ESI) : 525.16 (MH+)。 實例145 : 2-[4-((Ε)-2·環丙基·乙烯基）_苯基]·8_(2_三氟曱氧基_
F
苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮
此物質係類似實例144)，得自2-(4-琪苯基)-8-(2-三氟曱氧基 -苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮與⑹_2_環丙基乙烯基 二經基爛烧品吶可酯。灰白色固體。MS (ESI): 521.17 (MH+)。 實例146 : 2_[4-(3-甲氧基·丙基)_苯基]·8_(2·三氟甲氧基_苯磺醯 基）_2,8-一氣雜·螺[4.5]癸燒小網
F
147712 -152- 201043629 使曱醇（10宅升）中之實例144)之產物2-[4-((E)-3-曱氧武 烯基）-苯基]各(2-三氟甲氧基-苯磺醯基）_2,8二氮雜螺R习癸 烷-1-酮（0.07克），於Pd/炭（10%)上在大氣壓力下氫化小 時。藉過濾移除觸媒’蒸發出溶劑，而得所要之物質，為 白色固體。MS (ESI) : 527.18 (MH+)。 實例147 : 2-[4-(2_環丙基乙基)-苯基]·8_(2·三氟甲氧基_苯磺醯 基）·2,8-一氣雜螺[4.5]癸院-1-明
F
此物質係類似實例146)，藉由實例145)之產物2-[4-((Ε)-2-環 丙基-乙烯基）-笨基]-8-(2-三氟甲氧基-苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮之氫化作用製成。白色固體。MS (ESI) : 523.1 (MH+) 〇 實例148: 8·(2·氣-苯磺醯基)-2-(4-環丙基甲氧基甲基·苯基)-2,8-〇 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
\
N 步驟A) : 4-氰基曱基-六氫吡啶-1，4-二羧酸1-第三-丁醋4-乙醋 Ν'、
\ V A° 147712 -153- 201043629 於-5°C下，將LDA (在THF/庚烷/乙苯中之2M溶液，97.15 毫升’ 0.194莫耳）在氬大氣下添加至THF (3〇〇毫升）中，然後 逐滴添加THF (100毫升）中之六氫吡啶·；ι，4_二羧酸丨_第三丁 酯4-乙酯（25克’ 0.097莫耳），並將混合物於_5〇c下攪拌3小 時。接著，在-5°C下添加溴基乙腈（23.3克，0.194莫耳），且 將混合物於至溫下授拌過夜。蒸發出溶劑，使殘留物於 AcOEt與水之間作分液處理。分離液層，將有機層以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後濃縮，而得4_氰基曱基六氫 吡啶-1,4-二羧酸1-第三-丁酯4-乙酯（36克），為深褐色油，其0 係基本上純’且使用於下一步驟，無需進—步純化。MS (ESI) : 197.3 [(M-Boc)H+]。 步驟B) : 4-氰基甲基-六氫峨咬_4-叛酸乙酯
使4-氰基甲基-六氫吡啶义‘二羧酸i第三_丁酯4_乙酯（36 克）溶於二氣甲烷(6〇〇毫升）中，冷卻至，然後，在氬大◎ 氣下添加三氟醋酸（207.8克，134.9毫升），並將混合物攪拌 過俛，使反應混合物之溫度上升至室溫。接著，使反應混 合物在真空中濃縮’使殘留物溶於二氣甲烷中，且以1Μ aOH水’谷液洗蘇數次（至pH 12)。分離液層，將有機層以鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得4_氰基曱基_六 氫吡。疋-4-羧酸乙酯，褐色油（14 2克），根據NMR ,其係基本 上、、·屯，且使用於下一反應步驟，無需進一步純化。MS (ESI): 147712 -154- 201043629 197.2 (MH+)。 步驟C) : 1-(2-氣-笨磺醯基)-4-氰基曱基-六氫吡啶_4_羧酸乙酯
使4-氰基甲基-六氳吡啶-4-羧酸乙酯（14.2克）溶於吡啶（150 毫升）中，添加氯化2-氣苯磺醯（16.83克），並將反應混合物 0 在室溫下攪拌過夜。然後，在真空中蒸發出大部份吡啶， 使殘留物溶於AcOEt中，以0.5M HC1水溶液與鹽水洗滌。使 有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物（粗 製油）於矽膠上層析（AcOEt/庚炫，梯度液從〇至25%)，而得 所要之物質（8.5克），為黏稠褐色油。MS (ESI): 388.1 (M+NH4)+。 步驟D): 4-(2-胺基-乙基)-H2-氣-苯磺醯基)-六氫吡啶斗羧酸乙酯
使已溶於MeOH/AcOH (1:1，250毫升）中之1_(2-氣-苯磺醯 基M-氰基甲基-六氫吡啶_4-羧酸乙酯（8,5克）在Pt〇2(2 6克）上 於大氣壓力下氫化4小時’直到完全轉化為止（藉薄層層析 法控制）。濾出觸媒，並使濾液在真空中濃縮。使殘留物溶 於AcOEt中’且以1M Na〇H水溶液，然後以鹽水洗滌。使有 機層以硫酸鎂脫水乾燥’在真空中移除溶劑，而得所要之 產物，粗製淡黃色油（7.09克），為與若干已經螺環化之醯胺 147712 -155- 201043629 一起之混合物。MS (ESI): 375.1 (MH+)。將粗製物質以本身直 接使用於後續閉環反應中。 步驟E) : 8-(2-氯-苯磺醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮 01
在氬大氣下，使4-(2-胺基-乙基氯-笨磺醯基）_六氫吡 啶-4-羧酸乙酯（7.09克）懸浮於甲苯中，添加庚烷中之二甲基 氣化鋁（1莫耳濃度，28.39毫升），並將混合物在室溫下攪拌 5分鐘，然後回流3小時。接著，使其冷卻至室溫，添加Me〇H (40毫升）’且將混合物攪拌30分鐘。移除溶劑，使殘留物 吸附於矽膠上，並在矽膠上藉急驟式層析純化（溶離劑： AcOEt/O^Cld至50%，然後為丙酮1〇至3〇%),而得所 要之物質（4.5克）’為淡黃色固體。MS (ESI) : 329.0 (MH+)。 步驟F) . 8-(2-氣-苯項醯基）-2-(4-環丙基甲氧基甲基_苯基）_2,8_ —氣雜-螺[4.5]癸競* -1-酉同 於氬大氣下，將8-(2-氣-苯磺醯基)_2 8_二氮雜螺[4 5]癸烷-丄_ 酮（0.2克）、1-環丙基-曱氧基曱基冰碘苯（〇 351克）、N,N,二曱 基乙二胺（0.107 克）、1C3 PO4 (0.387 克）及 Cul (0.Π4 克）在 DMF (10 毫升）中之混合物，在145t下攪拌五小時，直到轉化完成 為止。使反應混合物冷卻至室溫，溶於Ac〇Et (12〇毫升）中， 然後，將其以水洗滌兩次（各5〇毫升）。使有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。使殘留物在矽膠上層析 (AcOEt/庚烷，梯度液從〇至25%) ’而得所要之8_(2-氣-苯磺醯 147712 -156- 201043629 基）-2-(4-環丙基甲氧基f基苯基)2,8二氮雜螺[4猶烧小嗣 (〇.128 克），為白色固體。MS (ESI) : 489.3 (MH+)。 上述步驟中所使用之碘化物之製備： 上述偶合反應中所使用之碘化物1-環丙基-甲氧基甲基·4_ 碘-苯係藉由4-碘基苄醇（1克）以（溴基甲基）環丙烷ΐ54克） 在THF(70笔升）中之標準烷基化作用，使用NaH⑴π)克，在 油中之55%懸浮液）作為驗，1小時反應時間，於室溫及氛 大氣下製成，為黃色油（〇·835克）。MS (EI) 288 (MH+)。 ^ 實例149 : 8·(2_氣-苯磺醯基)·2_(4_乙氧基甲基-苯基)_2,8·二氮雜 -螺[4.5]癸烷小酮
此物質係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氯-苯磺醯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與1_乙氧基曱基-心碘_苯（關於合成： M. Schamchal 等人；J. Gen. Chem. USSR (英文翻譯版）；34 ; 1964 ; 1830)。白色固體。MS (ESI) ·· 463.2 (MH+)。 實例150 : 4·[8·(2·氣苯磺醯基)-1-酮基-2各二氛雜-螺[4.5]癸·2_ 基]-苯曱酸曱酯
此物質係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氣-苯磺醯基)_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與4-碘-苯曱酸甲酯。白色固體。MS 147712 -157- 201043629 (ESI) : 463.1 (MH+)。 實例151 : 2-(4-乙醯基-苯基)-8-(2-氣苯確醢基）_2,8-二氮雜.螺 [4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氣-苯磺醯基）_2,8_ 二1雜-螺[4.5]癸烧-1-酮與1-(4-硬苯基）_乙酮]。白色固體。ms (ESI) : 447.1 (MH+)。 實例152 : 8-(2-氣-苯磺醯基）_2-[4.(2,2,2·三氟小羥基-乙基）苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-網
此物質係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氣-苯磺醯基）_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與1_(4_溴苯基）_2,2,2-三氟-乙醇。白色 固體。MS (ESI) : 503.1 (MH+)。 實例153 : 8-(2·氯苯磺醮基)_2-[4-(1·羥基乙基）_苯基]_2,8二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氣-苯磺醯基）_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與i_(4-溴苯基）_乙醇。白色固體。Ms 147712 -158- 201043629 (ESI) ： 449.1 (MH+) 〇 實例154 : 8-(2-氯-苯磺醯基)·2·(2-氣基-5-三氟甲基-苯基)_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮
此物質係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氯-苯磺醯基)_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與1-氣基-2-碘基-4-三氟甲基-苯。白色 固體。MS (ESI) : 507.0 (MH+)。 實例155 : 8-(2-氣苯磺醯基）_2·[4-(2,2,2·三氟-1·羥基-1.甲基·乙 基)·苯基]-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
在氬大氣下，將已溶於THF(12毫升）中之實例151)之產物 2-(4-乙酿基-苯基）-8-(2-氯-苯績醯基）_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸院小 酮（0.13克）’在室溫下，以（三氤甲基）三曱基矽烷(〇 〇62克）， 然後以氟化四-正-丁基銨（在THF中之1M溶液，0.29毫升）處 理’並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以3M HC1水溶液 (數滴）使混合物呈酸性’且再攪拌15分鐘。在真空中移除 溶劑’並使殘留物吸附於矽膠上，及在矽膠上層析（Ac〇Et/ 庚烷’梯度液從〇至40%) ’而得所要之產物，為白色固體 (0.091 克）。MS (ESI): 517.1 (MH+)。 147712 -159- 201043629 實例156: 8-(2-氣苯磺醯基).2.(4-乙烷磺酿基·苯基)_2,8-二氮雜 -螺[4.5]癸烧小酮
此物質係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氯-苯磺醯基）_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮舆1_溴基_4_乙烷磺醯基-苯。白色固 體。MS (ESI): 497.0 (MH+)。 實例157 : 8-(2·氯-苯磺醯基)-244-(2,2,2-三氟-1·經基-1-三氟甲基 -乙基）-苯基]·2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氣-苯磺醯基）_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與μ溴基斗乙烷磺醯基-苯。淡褐色固 體。MS (ESI): 571.0 (ΜΗ+)。 實例158 : 9-(2·氣苯磺醯基）_2_(4-三氟曱基_苯基)-2,9-二氮雜_ 螺[5.5]十一燒-1-網 147712
此物質係類似實例丨48步驟F)，製自9-(2-氣-苯磺醯基）-2,9- -160- 201043629 白色固 二氮雜-螺[5.5]十一烷小酮與ι_碘基_4_三氟曱基苯 體。MS(ESI) : 487.1 (MH+)。 ^ 起始物貝9-(2-氯-笨4臨基）_2,9_二氤_ _螺[5 5]十一烷丄酮 之製備： 此物質係類似實例148步驟Α)έΕ)，製自六氮峨咬共二 祕第三-丁醋4_乙_與观丙腈(而非如實例148中之 漠基乙腈）。白色固體。MS(ESI) : 343〇(MH+)。
實例阶9.(2.氣料醯基)姆乙氧基甲基_笨基)_2,9二氣雜 -螺[5.S]十一烷-1-酮
此物質係類似實例158) ’製自9-(2-氯-笨磺醯基)_2,9-二氮雜 -螺[5.5]十一烧-1-酮與1-乙氧基曱基_4_蛾-苯。白色固體。MS (ESI) : 477.4 (MH+)。
實例160 : 4-[8-(2-氯_苯項醯基)-1_網基·2,8-二氣雜螺[4.5]癸·2· 基]-Ν·異丙基-苯曱醯胺
使實例150)之化合物4-[8-(2-氣-苯磺醯基）七綱基_2,8_二氮 147712 -161 · 201043629 雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯甲酸曱酯（0.149克）在氬大氣及室溫下懸 浮於甲苯中’添加異丙胺（0.057克）與己烷中之二甲基氯化 銘（1莫耳濃度’ 1.61毫升），並將混合物在13〇。下攪拌1〇分 鐘’接著於95°C下過夜。使反應混合物冷卻至室溫，添加 水（0.05毫升），且將混合物攪拌1〇分鐘。然後，在真空中小 心地蒸離溶劑’使殘留物吸附至矽膠上，並於矽膠上層析 (溶離劑：AcOEt/庚烷，梯度液從〇至50%) ’而得所要之化 合物（0.048 克），為白色固體。MS (ESI) : 49〇 15 (MH+)。 實例161 : 4-[8-(2-氣-苯磺醯基）小網基.2,8_二氮雜-螺[4 5]癸_2_ 基]-N-異丙基-N-甲基·苯甲醯胺
於NaH (0.04克，在油中之55%懸浮液，以戊烷洗滌）中， 在室溫下及在氬大氣下，添加THF (4毫升）中之實例16〇)之 產物4-[8-(2-氯-苯磺醯基）小_基_2,8_二氮雜_螺[4.5]癸_2_基]-N_ 異丙基-笨甲醢胺（0.04克）。將反應混合物於室溫下授拌1小 時，然後添加Mel (0.232克），及在室溫下持續攪拌過夜，直 到完全轉化為止。以1M HC1 (—滴）使反應混合物呈酸性， 並攪拌一分鐘。於真空中移除溶劑，使殘留物吸附至矽膠 上’及在矽膠上層析（溶離劑：AcoEt/CH2%，梯度液從〇至 30%)，而得所要之產物，為灰白色固體。Ms (ESI) : 5〇41 147712 -162- 201043629 (MH+)。 實例162 :(外消旋）-8-(3,5-二甲基-異噚唑_4_確醯基）_2朴(2,2,2· 二氟·1_經基.乙基）·苯基]·2,8·二氮雜.螺[4.5]癸烧小酮
Ο 步驟A) : 8-(3,5-二甲基_異噚唑冰磺醯基）_2,8二氮雜螺[4 5]癸 烷-1-酮
ο 將已溶於CH2C12 (25毫升）中之4-螺-[3-(2-四氫吡咯酮）]六氫 p比咬鹽酸鹽（0.5克）在氬大氣下以4_二曱胺基吡啶（DMAP) (0.882克）處理。使溶液冷卻至〇〇c，以3 5二甲基異号唑基冬 氯化磺醯（0.564克’在Ch2CI2中，15毫升）逐滴處理，歷經15 分鐘’然後在室溫下攪拌20小時，以完全轉化。使反應混 合物於CH2C12(150毫升）與HC1水溶液（100毫升）之間作分 液處理，分離液層，將有機層以2M 水溶液(2〇〇毫升） 與鹽水洗務’以NasSO4脫水乾燥，過濾，接著在真空中移 除溶劑，而得所要之物質，為白色固體（〇 75克），其係基本 上純’且直接使用於下一步驟中。MS (ESI) : 314.11 (MH+)。 步驟B): 8-(3,5-二曱基-異噚唑冰績醯基)-2-[4-(2,2,2-三氟小羥基 -乙基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 147712 -163· 201043629 此物質係類似實例148步驟F)，製自8_(3,5-二甲基-異呤唑 -4-磺醯基）-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸烷小酮與（外消旋）_2,2,2_三氟 -1-(4-碘苯基）-乙醇。淡黃色固體。 (ESI) : 488 14 (MH+)。 上文所使用之碘化物2,2,2-三氟-1-(4-碘苯基）_乙醇之製備： 在氬大氣及室溫下，使4-碘基苯甲醛（1克）溶於在THF (25 毫升）中。使溶液冷卻至(TC，然後以（三氟甲基）三甲基矽烷 (0.674克’ 0.7毫升）’接著以氣化四_正丁基銨（在ΤΗρ中之⑽ 溶液，0.43毫升）處理。使此混合物溫熱至室溫，並攪拌過 夜。然後，以1MHC1水溶液使其呈酸性，且攪拌15分鐘。 添加AcOEt，分離液層，將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，及在真空中濃縮。粗製物質係包含所要之產物與 在酵基團上之矽烷基化產物之混合物，且因此使其接受以 酉夂處理U將石夕烧基分裂開來，如下述：將已溶於THf中 之反應混合物（15毫升）在室溫下以3Μ Ηα水溶液（2毫升）與 37%HC1(1毫升）處理，並攪拌4小時，直
直到薄層層析法顯示 (ESI) : 301.1 (M-Η).。
苯磺酿基)-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷小嗣 147712 -164- 201043629
V驟A) . 2-[4-(2,2,2-三氟-1-經基-乙基)_苯基]_2,8_二氮雜_螺[4.5] 癸烧-1-綱
將4_螺-[3-(2-四氫吡咯酮）]六氫吡啶鹽酸鹽（〇15克）、2,2,2_ 三氟-1-(4-碘苯基）_乙醇（〇 588克）、N，N，二甲基乙二胺⑴π 克）、K：3P〇4(〇.619克）及Cul (〇.2了8克）在DMF (9毫升）中之混合 物於氬大氣及145t下攪拌70分鐘，直到完全轉化為止。使 反應混合物冷卻至室溫，溶於Ac〇Et (12〇毫升）中，然後，將 其以水（各50毫升）洗滌兩次。使有機層以硫酸鎂脫水乾 燥，並在真空中移除溶劑，而得所要之粗產物（〇 327克）， 為褐色固體，將其直接使用於下一步驟中，無需進一步純 化。MS(ESI): 329.2(ΜΗ+)。 步驟B) : 2-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基_乙基)_苯基]_8 (2三氟甲氧基_ 苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 在室溫下及在氬大氣下，使得自步驟A)之粗製2_[4(2,2,2_ 三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮（〇 327克） 溶於吡啶中，以氣化2-三氟曱氧基-苯磺醯（〇286克）處理， 147712 -165- 201043629 接著，將混合物在室溫下攪拌過夜。然後在真空中蒸離大 部份吡啶，使殘留物溶於Ac0a中，接著，將其以1MHc^k 溶液與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使粗產物於矽膠上層析（溶離劑：AC0EI/庚烷，梯度液從〇 至30%)，而知所要之產物，為淡褐色固體。Ms (ESI) : (MH+)。 實例164 · 8-(3,5-二甲基-異号唾·4_項醯基)_2·(4_三氟甲基_苯基)_ 2,8-二氮雜·螺[4·5]癸烷小酮
此物質係根據實例162步驟Β)，製自8-(3,5-二甲基_異哼唑 -4-磺醯基）_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與1-碘基-4-三氣曱基_ 苯。灰白色固體。MS (ESI) : 458.13 (MH+)。 實例165 : 8-(3,3-二甲基-丁醯基）_2-[4-(2,2,2·三氟-1-羥基乙基）_ 苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷·1_酮
步驟A) : 8-(3,3-二曱基-丁醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮 147712 •166- 201043629
將已溶於CH2 Cl2 (25毫升）中之4-螺-[3-(2-四氫吡咯酮）]六氫 吡啶鹽酸鹽（0.5克）在氬大氣下以三乙胺（〇87克）處理。使溶 液冷卻至0 C ’以氯化3,3-二曱基-丁醯（0.388克，於CH2C12中， 5毫升）逐滴處理，然後在室溫下攪拌2〇小時，以完全轉化。 使反應混合物於CH2 (¾ (150毫升）與1M HC1水溶液（1〇〇毫升） Ο 之間作分液處理，分離液層，將有機層以2M KHC03水溶液 (200毫升）與鹽水洗滌，以Ν%8〇4脫水乾燥，過濾，接著在 真空中移除溶劑’而得所要之物質，為白色固體（〇 553克）， 其係基本上純’且直接使用於下一步驟中。Mg (esi) : 253.19 (MH+)。 步驟B) 8-(3,3-二甲基-丁醯基）_2-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基苯 基]-2,8”二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮
此物質係類似實例148步驟F)，製自8-(3,3-二曱基-丁醯基)-2,8-—氣雜-螺[4.5]癸烧-1-酮與2,2,2-三氟-1-(4-硤苯基）_乙醇。淡 黃色結晶性固體。MS (ESI) : 427.3 (MH+)。 實例166 : 2·(4·(2,2,2·三氟小羥乙基）苯基)各(2·(三氟甲基）苯磺 醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮
147712 -167- 201043629 步驟A): 8-(2-三氟甲基-笨磺醯基)_2,8_二氮
雜-螺[4.5]癸烧小酮 此物質係類似實例162 A)，製自4-螺-[3-(2-四氫吡咯酮）]六 氫吡啶鹽酸鹽（0.4克）與氣化2-三氟曱基苯磺醯，為灰白色固 體（0.737 克）。MS (ESI)·· 363.09 (MH+)。 步驟B): 2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基）苯基）各(2_(三氟曱基）苯磺醯 基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮 此物質係類似實例162B)，製自8_(2_三氟甲基苯磺醯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮與2,2,2-三氟小(4_碘苯基）_乙 醇。白色固體。MS (ESI) : 537.12 (MH+)。 實例167: 8_(異丁基項醯基)_2_(4_(2,2,2_三襄小經乙基）苯基)·2,8_ 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例162 Α) 製自4-螺-[3_(2_四氫吡咯酮）]六 147712 -168· 201043629 氮说咬鹽酸鹽（0.572克）與氯化2_曱基-丙烷小磺醯（〇517 克）’為灰白色固體（0.67 克）。MS (ESI) : 275.14 (MH+)。 步驟B) : 8-(異丁基磺醯基）冬(4_(2,2,2_三氟小羥乙基）苯基）2 8_ 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮 此物質係類似實例162 B)，製自8-(異丁基磺醯基）_2,8_二氮 雜螺[4·5]癸烷-1-酮與2,2,2_三氟小(4_碘苯基）_乙醇。白色固 體。MS (ESI): 449.17 (ΜΗ+)。
實例168 : 8-(異丁基續酿基峰⑷队以三氟_2_幾丙_2基）苯 基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮
此物質係類似實例162步驟B)，製自實例167 A)之產物 8-(異丁基確醯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烧小酮與ι,ι，ι_三氟_2_(4_ 蛾苯基）-丙-2-醇（合成：H. Urata 等人，Tetrahedron Letters ; 1991 ; 第91頁）。白色結晶性固體。ms (ESI) : 463.2 (MH+)。 實例169 : 2_(4-(1，1，1-三氟-2-羥丙-2-基）苯基).8-(2-(三氟甲基）苯 磺醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷·1·酮
147712 -169- 201043629 此物質係類似實例162步驟B)，製自實例166 A)之產物8_(2_ 三氟甲基-苯續醢基>2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮與ι，ι，ΐ-三氟 -2-(4-峨苯基）-丙-2-醇）。白色結晶性固體。MS (ESI) : 551.1 (MH+)。 實例170: 8·(環丙基磺醯基)-2-(4-(2,2,2-三氟-1·羥乙基）苯基)_2,8_ 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-_
步驟Α) : 8-(環丙基磺醯基）_2,8_二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例162 A) ’製自4-螺-[3-(2-四氫吡咯酮）]六 氫吡啶鹽酸鹽（0.572克）與環丙基氣化磺醯(〇 464克），為淡黃 色固體（0.738 克）。MS (ESI) : 259.11 (MH+)。 步驟B) . 8-(環丙基績醯基）_2-(4-(2,2,2-三氟-i_羥乙基）苯基）_2,8_ 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮 此物質係類似實例162步驟B)，製自8_(環丙基磺醯基）_2,8_ 二氮雜螺[4.5]癸烷小酮與2,2,2-三氟-1-(4-碘苯基）_乙醇。白色 固體。MS (ESI) : 433.14 (MH+)。 實例171 · 8-(環丙基續醯基）_2·(4-(ΐ，ι，ι_三氟_2_羥丙_2·基）苯 基>2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮 147712 201043629
此物質係類似實例162步驟m Λ ν鄉β) ’製自實例170 Α)之產物 8-(¾丙基績酿基）-2,8-二氮雜螺「4。^ ^ 見雜螺[4·5]癸烷-1-酮與1，1，1-三氟-2-(4- -苯基）丙2醇）私紅色結晶性固體。卿)：44715师+)。 Ο 實例Π2 : 8·(2’2-二甲基-丙燒小確酿基卿乙烧_酿基-苯 基)-2,8·二氣雜-螺[4.5]癸烧小酮
此物質係類似實例163 Α)至Β)，得自冬螺_[3_(2-四氫吡咯 酮）]六氫吡啶鹽酸鹽、（1_溴基斗乙烷磺醯基-苯及氯化2,2_二 甲基-丙烷-1-磺醯。白色固體。MS (ESI) : 457 2 (ΜΗ+)。 〇 實例173 : 2-(4_(2-氟基小羥乙基）苯基）-8-(2-(三氟甲基）苯磺酿 基)·2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
F 此物質係類似實例162步驟Β)，製自實例166 Α)之產物8-(2-三氟甲基-苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與2-氟基 147712 -171 - 201043629 -1-(4-碘苯基）-乙醇。白色固體。MS (ESI) : 501.14 (MH+)。 上述反應中所使用之碘化物2-氟基-1-(4-蛾苯基）-乙醇之製 備：
F 使已溶於THF (5毫升）中之2-氟基-1-(4-碘苯基）-乙酮（0.198 克）（關於合成：Kitano 等人；Kogyo Kagaku Zasshi ; 58 ; 1955 ; 第54頁，Chem.Abstr. ; 1956 ; 3293)在氬大氣下冷卻至0°C，以 NaBH4 (56.7毫克）處理，接著攪拌過夜，使溶液之溫度上升 至室溫。然後添加AcOH (1毫升），接著為AcOEt (75毫升）與 1M HC1水溶液(40毫升）。分離液層，將有機層以2M KHC03 (40 毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶 劑，而得所要之物質，為黃色膠質（0.2克）。MS (EI): 266 (M+)。 實例174 : 2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基）苯基]-8-(2-三氟曱基-苯磺 醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例162步驟B)，製自實例166 A)之產物8-(2-三氟甲基-苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與2-(4-碘苯 基）-丙-2-醇（合成：Brown 等人；JACS ; 79 ; 1957，第 1906 頁）。 淡黃色固體。MS (ESI) : 497.17 (MH+)。 147712 -172- 201043629 實例175 : 2-(4-(2,2-二氟-1-羥丙基）苯基）各(3,3·二甲基丁酿基）. 2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
Ο 此物質係類似實例162步驟B)，製自實例165 A)之產物 8-(3,3-一曱基-丁癒基）-2,8-二It雜-螺[4.5]癸烧-1-酮與ι_(4_演苯 基）-2,2-二氟-丙-1-醇（合成：r. Mogi等人，氟化學期刊；1〇 ; 2007 ;第 1〇98 頁）。白色固體。MS (ESI) : 423.24 (MH+)。 實例176 ··(外消旋).2-(4-(2,2-二氟-1-羥乙基）苯基)·8·(2_(三氟曱 基）苯磺醯基>2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例162步驟Β)，製自實例166Α)之產物8-(2_ 三I曱基-苯磺醯基）_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與ι_(4-漠苯 基)-2’2-二氟-乙醇。灰白色固體。MS (ESI) : 519.13 (ΜΗ+)。 上述反應中所使用之溴化物Η4-溴笨基）-2,2_二氟_乙酵之 製備： 此物質係製自1-(4_溴苯基）_2,2_二氟-乙酮（1.6克）（關於合 成’例如：G.K. Pmkash等人；氟化學期刊；112 ; 2001 ;第357 頁），其方式是以NaBH4(0.515克），在THF (20毫升）中，於室 147712 -173- 201043629 溫及2小時反應時間下還原（類似實例173中所述之2-氟基 -1-(4-碘苯基）-乙酮之還原）。無色油（1.23克）°MS (EI): 236 (M+)。’ 實例177 : 2·(4·(2,2·二氟·1·羥乙基）苯基)-8-(異丁基磺醯基）_2,8· 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例162步驟B)，製自實例167 A)之產物 8-(異丁基續酸基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烧-1-酮與實例176)中所 述之1-(4->臭苯基）-2,2-二氟-乙醇。淡黃色固體。ms (ESI): 431 18 (MH+)。 實例178 : 2-(4-(2,2-二氟-1-羥乙基）苯基)各(3,3_二曱基丁酿基）_ 2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
408.22 (MH+)。
螺[4.5]癸烷-1-嗣 147712 -174、 201043629 ci
步驟A) 8-(2-氯-苯續醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮之製備 作為達成實例148步驟A)至E)中所述製備之一種替代方 式，此物質係類似實例162 A)，製自4-螺-[3-(2-四氬吡哈酮）] 六氫吡啶鹽酸鹽（0.6克）、氣化2-氣-苯磺醯(0/732克），為白色 〇 固體（0.67 克）。MS (ESI) : 329.3 (MH+) 步驟B) 8-(2-氯-苯磺醯基）-2-(4-三氟甲基-苯基）_2,8_二氮雜_螺 [4.5]癸烷-1-酮 作為一種替代方式，此物質係類似文獻：（W E Shakespeare， Tetrahedron Lett. 1999, 40第2035頁）中所述之程序，經過鈀催化 偶合而製成： 將8-(2-氣-笨績酿基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]姿烧-i-_ (0.085克）、 醋酸鈀(II) (0.012克）、ι，ι，_雙（二苯基膦基)_二環戊二烯鐵(〇 〇21 〇 克）之混合物’於氬大氣及室溫下，以4-碘基三氟化曱苯 (0.211克，在甲苯中，5毫升）與第三丁醇鈉（〇 142克）處理。 添加更多曱苯(5毫升），然後，將混合物在12(rc下加熱23 小時。接著，使其冷卻至室溫，以Ac〇Et稀釋，並經過矽藻 土過濾。將濾液以水溶液、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水 乾烯，及濃縮至矽膠上。急驟式層析（溶離劑；Me〇H/CH2C12， 0至5%)，獲得所要之化合物，為淡褐色固體⑴.〇29克）。473 1 (MH+) 147712 •175 ‘ 201043629 實例180 : 2·(4-三氟曱氧基苯基）-8-(1，3,5-三甲基-1H_峨唑-4-續 醯基）-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
步驟A : 1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-六氫吡啶-4-羧酸乙醋 於二異丙基胺（5.68毫升，0.040莫耳）在1〇〇毫升THF中之溶 液内’在-78°C下，逐滴添加nBuli (在己烷中之ι·6Μ溶液，25.9 毫升，0.041莫耳）。使反應混合物溫熱至_5。〇，並持續擾拌 30分鐘。逐滴添加μ苄基六氩吡咬_4_羧酸乙酯（5 〇〇克，〇 〇2〇 莫耳）在THF (20毫升）中之溶液’且再持續攪拌3小時，接著， 於-5 C下添加1-溴基-2-曱氧基-乙烧（3.82克，0.040莫耳）在THF (20毫升）中之溶液。然後’使反應混合物溫熱至室溫，並 持續擾拌過夜。以水使反應混合物淬滅，及在真空中濃縮， 而得褐色殘留物，將其以醋酸乙酯稀釋，且1N HC1萃取。 接著，合併水層’使呈鹼性（使用1NNa〇H)，並以醋酸乙酯 萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾， 及在真空中濃縮，而得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層 析純化（1:1 AcOEt/庚烷），而得1·芊基斗(2_曱氧基乙基）_六氳 吡啶-4-羧酸乙酯（5.2克，84%)，為褐色油。MS (ESI) : 3〇6 3 (MH+) 〇 步驟B : 8-苄基·2·(4-三氟甲氧基·苯基).2,8_二氮雜螺[4 5]癸烷 於1-苄基-4-(2-甲氧基乙基）_六氫吡啶_4_羧酸乙酯（5.2克， 147712 -176- 201043629 0.017莫耳）與4-(三氟曱氧基）苯胺(4.57毫升，0.034莫耳）在甲 苯（200毫升）中之溶液内，在氬大氣及室溫下，添加二甲基 氯化鋁（在庚烷中之0.9M溶液，37毫升，0.034莫耳），並使 混合物回流4小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以飽和 Na2S〇4水溶液使反應淬滅，並經過Celite®過濾混合物，及在 減壓下蒸發。將粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化（1:3 AcOEt/庚院），而得8_爷基_2_(4_三氟甲氧基_苯基>2,8二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮，為白色固體。MS诉阳·· 4〇5 4 (MH+)。 步驟C : 2·(4_三氟甲氧基-苯基）·2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮 將8-爷基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）·2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷小 酮（3.14克，0.007莫耳）、醋酸(5毫升）及peariman氏觸媒（〇 毫克）在MeOH (40毫升）中之混合物，於室溫下，在％大氣 壓下攪拌3小時。藉過濾移除觸媒，並蒸發濾液，而得粗製 殘留物，將其以乙醚（5〇毫升）研製，而得2(4三氟甲氧基· 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_1_酮；醋酸鹽，為白色固體（143 ◎克，49%)。MS (ESI) : 315.1 (MH+)。 醋酸鹽可以下述方式釋出··使所形成之殘留物溶於水 中，並以INNaOH使溶液呈鹼性，且以醋酸乙酯萃取。使合 併之有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，過滤，及在減壓下蒸發， 而產生2-(4-二氟曱氧基-苯基）_2,8二氮雜螺[4 5]癸烷_丨酮，為 灰白色固體。MS (ESI) Hi 〇Vffl+>。 步驟D · 2-(4.二氟甲氧基·苯基)各(1，3,5_三甲基孤峨唾4·確醢 基)-2,8-二氮雜.螺[4·5]癸烷小_ 凰下使2 (4-_氟甲氧基_苯基)_2,8二氮雜螺习癸烷 147712 -177 > 201043629 -1-酮醋酸鹽（0.02克，0.05毫莫耳）溶於吡啶（0.5毫升）中，並 添加氯化1，3,5-三曱基-1H-P比唾-4-續醯（0.013克，0.06毫莫 耳），且將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混 合物，並使所形成之殘留物溶於Ac〇Et中，及以O JM HC1與 鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在減壓下 蒸發，而得粗製殘留物，將其藉急驟式管柱層析純化（4:1 AcOEt/庚烷），而產生2_(4_三氟甲氧基-苯基）_8_(1，3,5_三曱基 -1H-P比唾-4-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，為灰白色固 體（〇.〇9 克，31%)。MS (ESI) : 487.3 (MH+) 亦可按照此程序，使用其相應之自由態鹼（按實例18〇步 驟C中所述製成）代替醋酸鹽。 實例181 : 8-(1·甲基_m-咪唑-4-確醯基)-2-(4-三氟甲氧基·苯基) —氣雜螺[4.5]癸烧小酮 標題化合物係類似實例180步驟D，製自2 (4三氟曱氧基 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮醋酸鹽（描述於實例18〇步 驟c中）與氣化丨·曱基_1H_咪唑_4_確醯。灰白色固體。ms(esi): 459.3 (MH+)
實例182 : 8.(四氫吡咯-1_項醯基)-2-(4-三氟甲氧笑 氮雜-螺[4.S]癸烷小酮 A
苯基）-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷小酮醋酸鹽（描 -(4-三氟曱氧基― 述於實例180步 147712 •178- 201043629 驟c中）與氣化四氳峨哈小續醯。灰白多田μ 巴固體。MS (ESI): 448.2 (MH+)。 Χ7
F F
xn. F 〇 實例183 : 8-(2-甲基·2Η·ρ比唑-3-績醯基）.2.(4 _ . ^ 二氟甲氧基-苯基Ι- Μ-一氮 雜-螺 [4·5]癸 烷小酮 Ο 標題化合物係類似實例18〇步驟D，智 键A、9 s -与 2-(4-三氟曱氧基_ 本暴）_2,8-—氮雜_螺[4 5]癸烷小酮 驟c中m文皿（描述於實例180步 驟C中）契氣化2-甲基-2H-吡唑-3-續醯。灰自 459.3 (ΜΗ+) Λ自色固體。MS_:
F
-F
F- Ο ---* π 2 〇_續瞄基）_2 : 2’8·二氮雜-螺[4.5]癸貌小網 甲氧基-苯基)_ —標題化合物係類似實例18〇步驟D， 本基)-2,8·二氮雜·螺[4 5]癸燒小酮醋酸 4义氟甲氧基_ 驟C中）與氯化4基例心續酿。於實例⑽步 459.3 (MH+) 色固體。MS (ESI): 147712 •179- 201043629
實例185 : 8_(s甲基-異嘮唑-4-磺醢基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烧·ι_酮 標題化合物係類似實例18〇步驟D，製自2-(4-三氟甲氧基- 苯基）-2,8-二氮雜-螺μ·习癸烷小酮醋酸鹽（描述於實例18〇步 驟C中）與氯化5-甲基-異噚唑_4_確醯。白色固體。ms (ESI): 460.3 (MH+)。
實例186 :
基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮 標題化合物係類似實例18〇步驟D，製自2-(4-三氣
甲氧基- ?,i 180 ^ 體。MS (ESI) : 474.2 (MH+)
氮雜 實例187 : 8-(p比啶-3-墙醯基）_2_(4_三氟甲氧基-苯基）·2 8 _ 螺[4·5]癸烧-1-嗣 147712 -180- 201043629 標題化合物係類似實例180步驟D，製自2(4三氟甲氧基_ 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮醋酸鹽（描述於實例18〇步 驟c中）與氯化吡啶各確醯；鹽酸鹽。白色固體。ms(esi): 456.2 (MH+)。
實例188 : 8·(2·氣-錢.3·續酿基)-2·(4·三氟甲氧基苯基)·2,8.二 ^ 氮雜-螺[4·5]癸烷-1-酮 標題化合物係類似實例180步驟D，製自2(4三氟曱氧基_ 苯基）2,8-一氮雜-螺[4.5]癸烷小酮（描述於實例18〇步驟c中） 與氯化2-氯-峨啶_3_績醯。白色固體。Ms (孤）：柳2 (mh+)
〇實例189 . 8·(2_甲胺基比咬-3-確酿基)-2-(4-三氣甲氧基-苯基) 2,8·二氣雜-螺[4.5]癸烧小酮 將8-(2-氯-吡啶_3_礦醯基)_2_(4_三氟曱氧基苯基）2,8二氮雜 -螺[4.5]癸烷小酮（描述於實例188中，4〇毫克，〇〇8毫莫耳） =乙醇中之8M曱胺溶液（4〇8微升’丄26毫莫耳）之混合物於 密封e中加熱至90°c，歷經48小時。將反應混合物轉移至 圓底燒瓶，及在真空中濃縮，而得粗製殘留物，將其以醋 酸乙酿稀釋’並以水、飽和麵％及鹽水錢。使有機^ 147712 201043629 脫水乾燥(Na2S04) ’過濾，及在減壓下蒸發，而得粗製殘留 物，將其使用胺-矽膠藉急驟式管柱層析純化，而產生所要 之產物’為白F色固ρ體（39 毫 * ’ 98%)。MS (ESI): 485·2 (MH+)。
實例190 : 8-(2-二甲胺基·，比啶·3·磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒小酮 標題化合物係類似實例189，製自8_(2_氯吡啶_3磺醯 基）-2-(4-三氟甲氧基、苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷小酮（描述 於實例188中）與二曱胺（7·9Μ，在h2〇中）。灰白色固體。_ (ESI) : 499.3 (MH+)。
實例191 : 8-(2-環丙胺基·峨啶·3_磺醯基）_2_(4·三氟甲氧基苯 基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_1-酮 標題化合物係類似實例189，製自8_(2_氯吡啶_3磺醯 基二氟曱氧基-苯基）-2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（描述 於貫例188中）與環丙基胺。淡黃色油。MS (ESI：): Ml J CMH+ ；)。 147712 -182- 201043629
A 實例192: 8·[2-(2.羥基-乙胺基)-峨唆-3-績醢基]-2-(4-三氟甲氧基 -苯基)-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷_ι_酮 標題化合物係類似實例189，製自8_(2_氯_峨啶_3磺醯 基）-2-(4-三敗甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷小酮（描述 0 於實例188中）F與乙醇胺。白色膠質。MS (ESI): 515.3 (MH+)。
F--F Ο 實例193: 8-[2-(2·羥基-1-曱基·乙胺基)_,比啶_3·確醯基]·2 (木三敗 甲氧基-苯基)·2,8·二氮雜_螺[4.5]癸烷-1-酮 〇 ㈣ 化合物係類似實例189，製自8-(2-氣-吡啶各磺醯美） 2-(4-三乾甲氧基_苯基)_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷小_ (描述於實 例188中）與DL-2-胺基-1-丙醇。白色固體。MS (ESI) : 529 3 (MH+) 〇
實例194 : 8-(2-甲氧基-p比咬·3-績醯基)-2-(4-三氟曱氧基苯基） 147712 -183- 201043629 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮 於8-(2_氯-ρ比啶-3-磺醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜 _螺[4.5]癸烷小酮（描述於實例188中，15毫克，0.03毫莫耳） 在甲醇（1毫升）中之溶液内，添加曱醇鈉溶液（在甲醇中之 5.4Μ溶液’ η微升’ 〇〇6毫莫耳），然後，將反應混合物於 90 C下授拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，而得粗製 殘留物’將其以醋酸乙酯稀釋，且以水、飽和NaHC〇3及鹽 水洗膝。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及在減壓下蒸 發’而得粗製殘留物’使其藉急驟式管柱層析純化，而產 生所要之產物’為白色固體（14毫克，94%)。MS (ESI) : 486.3 (MH+) ° 實例195
貫例195 : 8-(2-节氧基比啶·3_續醢基)_2 (4_三氟甲氧基苯基 2,8-一氮雜螺[4.5]癸貌_ι_明
使有機相脫水乾燥 147712 -184- 201043629 (NazSO4)，過濾，及在真空中濃縮，而得粗製殘留物，使其 藉急驟式管柱層析純化（1:2 AcOEt/庚烷），其係獲得所要之產 物’為無色固體（1〇〇 毫克 ’ 87%)。MS (ESI) : 562.3 (MH+)。
實例196 : 8-(2-羥基-峨啶_3·續醯基)·2-(4-三氟甲氧基苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒-1-酮 標題化合物係類似實例189，製自8_(2_氯_吡啶_3_磺醯基 2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2 8_二氮雜_螺[4 5]癸烷丨酮（描述於實
例 188 中）與 6N NaOH。白色固體。MS (ESI) : 472.2 (MH+)。
實例197 : 8-(2-胺基-P比啶-3-續醯基)·2_(φ三氟甲氧基·苯基)·2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 將8-(2-氯-峨啶-3-確醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)_2,8_二氮雜 -螺[4.5]癸烷小酮（實例1S8，4〇毫克，〇.〇8毫莫耳）與氣氧化 銨（在水中之2M溶液，8毫升）之混合物，於熱壓鍋中，在 150°C下加熱16小時。使反應混合物於真空中濃縮，而得粗 147712 -185- 201043629 製殘留物，使其藉急驟式營衽思批从几m > 八g往層析純化（5%甲醇在氣仿中）， 而產生所要之產物’為白备客去 ΛΟ 巳固體（36 毫克，98%)。MS (ESI): 471.2 (MH+)。
實例198 : 8-(6-氣㈣，酿基).2.(4_三襄甲氧基苯基)_2,8二〇 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 標題化合物係類似實例18〇步驟D，製自2,三氟曱氧基- 苯基）-2’8-二氮雜-螺[4.5]癸院小酮醋酸鹽（描述於實例則步 驟C中）與氣化6备，比咬_3碲醯。白色固體。ms (卿：觀 (MH+)。
實例199 : 8-(4·氣.峨咬·3.續酿基）_2似i甲氧基苯基即二 氣雜螺[4·5]癸燒·ι·網
—標題化合^係類似實例⑽步驟D，製自2_(4三氟曱氧基 苯基），8 一氮雜_螺[4·5]癸烷小酮（描述於實例步驟c中） ”氣化4氣吡啶_3_嶒醯。灰白色固體。(迅…2 。 147712 -186- 201043629
實例200 : 8-(4-曱氧基_p比啶_3_確醯基)_2_(4_三氟曱氧基笨基） 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮 標題化合物係類似實例194，製自8_(4_氣_峨啶_3磺醯基） 2-(4-三氣曱氧基_苯基）_2,8二氮雜_螺[4 5]癸烷小_ (插逃於 〇 199中）與甲醇鈉。灰白色固體。MS (ESI) : 486.3 (MH+)。
實例201 : 8七比啶_2_磺醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基>2,8_二氮雜 螺[4·5]癸烧嗣 於10至5 C下，將ρ比唆-2-硫醇（5.4毫克，〇.〇5毫莫耳）在1 Q 毫升CH2Cl2與1毫升1MHC1之混合物中攪拌10分鐘。逐滴添 加冷次氯酸鈉（1.68M溶液，95微升，〇_16毫莫耳），並將反 應混合物在-10至_5〇C下攪拌15分鐘。將混合物轉移至分液 漏斗（以冰水預冷卻），且添加另外15毫升冷CH2Cl2。迅速 地分離有機相，並收集在預冷卻之錐形瓶中。逐滴添加2_(4_ 一氟甲氧基-本基）_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧_1_酮醋酸鹽（描述 於實例180步驟C中，20毫克，〇·〇5毫莫耳）與三乙胺⑺微升， 0.06毫莫耳）在丨毫升DCM中之預冷卻混合物。然後，使燒 瓶溫熱至(TC，並持續攪拌10分鐘。將反應混合物以水、飽 147712 -187- 201043629 和NaHC〇3及鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2s〇4)，過遽， 及在真空中濃縮’而得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層 析純化（1:4 AcOEt/庚烷），其係獲得所要之產物，為白色固體 (14毫克，63%)。MS (ESI): 456.2 (MH+)。
實例202: 8-(嘧啶-2·績醯基)-2·(4·三氟甲氧基-苯基)_2,8-二氮雜 -螺[4.5]癸烷-1-酮 於-30至At：下，將嘧啶-2-硫醇（15.3毫克，0.14毫莫耳）在 2毫升CH2 C12與2毫升1M HC1 (25 w% CaCl2)之混合物中授拌 分鐘。在-30至-25°C下，逐滴添加次氯酸鈉（1.68M溶液，268 微升’ 0‘45毫莫耳）與氣化鈣（272毫克，2.46毫莫耳，在2〇〇 微升水中）之冷混合物’並持續攪拌15分鐘。將混合物轉移 至分液漏斗（以冰水預冷卻），且添加另外15毫升冷CH2Cl2。 迅速地分離有機相’並收集在預冷卻之錐形瓶中。逐滴添 加2-(4-二氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜_螺[4.5]癸烧小酮醋酸鹽 (描述於實例180步驟C中，28毫克，〇.〇8毫莫耳）與三乙胺（1工 微升，0.08毫莫耳）在1毫升DCM中之預冷卻混合物。然後， 使燒瓶溫熱至(TC，並持續攪拌i小時。將反應混合物以水、 飽和NaHC〇3及鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，過 遽及在真空中濃縮，而得粗製殘留物，使其藉急驟式管 柱層析純化（1:4 AcOEt/庚烷），其係獲得所要之產物，為灰白 147712 201043629 色固體（20.6 毫克 ’ 33%)。MS (ESI) : 457.2 (MH+)。
實例203 : 8十比啶·4-續醯基)·2·(4-三氟甲氧基·苯基)_2,8_二氮雜 **螺[4.5]癸燒·ι·嗣 標題化合物係類似實例202，製自2_(4_三氟甲氧基_苯基）_
2,8—二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮醋酸鹽（描述於實例180步驟C中） 與吨咬-4-硫醇。灰白色固體。MS (ESI) : 456 2 (ΜΗ+)。
實例204 : 8_(6_甲基·嗒Ρ井·3-續醯基)-2-(4-三氟曱氧基-苯基)-2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸貌小酮 標題化合物係類似實例202，製自2-(4-三氟甲氧基-苯基）_
2’8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮醋酸鹽（描述於實例18〇步驟^中） 與6-曱基-哈畊冬硫醇。灰白色固體。Μ§ (esi) : 2 (mh+)。
實例205 : 8·(吨啶_3_磺醯基)_2_[4·(2,2,2·三氟_乙氧基)_苯基]_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸燒小嗣 標題化合物係類似實例180步驟D，製自2-[4-(2,2,2-三氟-乙 147712 201043629 氧基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮（類似實例i8〇步驟 B-D ’使用1-爷基-4-(2-甲氧基乙基）-六氫p比咬-4-叛酸乙醇與 4-(2,2,2-三氟-乙氧基）苯胺製成）與氯化吡啶_3_磺醯；鹽酸鹽。 白色固體。MS (ESI) : 470.1 (MH+)。
實例206 : 8-(2-氣比啶_3_磺醯基）_2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯 基]-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷·1·酮 標題化合物係類似實例18〇步驟d，製自2-[4-(2,2,2-三氟_乙 氧基:l·苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（類似實例18〇步驟 B-D，使用1-苄基斗(2_曱氧基乙基）_六氫吡啶斗羧酸乙酯與 4-(2’2,2-三氟-乙氧基）苯胺製成）與氯化2_氣吡啶_3_磺醯。白 色固體。MS (ESI) : 504.1 (MH+)。
實例207 : 8.(2·甲胺基比咬-3-績醯基）·2·[4.(2,2,2-三氟·乙氣基） 苯基]_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮 標題化合物係類似實例189，製自8_(2_氯_吡啶冬磺醯基） 2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_2,8二氮雜螺[4 5]癸燒相（描 述於實例206中）與甲胺。灰白色固體。MS (ESI): 499.3 (ΜΗ+)。 147712 201043629
實例208 : 8-(2-環丙基_2_羥基_乙烷磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基-苯基>2,8_二氮雜·螺[4·5]癸烷-1-酮 步驟A : 8-甲烷磺醯基_2_(4_三氟甲氧基_苯基)_2,8_二氮雜_螺 [4·5]癸燒-1·綱
標題化合物係類似實例180步驟D，製自2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（描述於實例180步驟C中） 與氯化甲烧磺醯。白色固體。MS (ESI) : 393.2 (MH+)。 步驟B : 8-(2-環丙基·2_羥基乙烷磺醯基)_2.(4•三氟甲氧基_苯 基）-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸院小酮 Q 於8_甲烷磺醯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜·螺[4.5] 癸烷-1-酮(76毫克，0.19毫莫耳）在thf中之溶液内，在_78t 下，逐滴添加n-BuLi(1.6M，145微升，0.23毫莫耳）。將反應 此合物攪拌5分鐘，接著，於_78。〇下添加環丙烷羧甲醛（54 毫克，0.78毫莫耳）在THF(500微升）令之溶液。移除乾冰浴， 並使反應混合物溫熱至〇°C，且再持續攪拌3〇分鐘。以 (20微升）使反應混合物淬滅，然後在減壓下濃縮至乾涸。 使粗製殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，接著，將 有機層以鹽水洗滌，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及在真空 147712 -191 - 201043629 中濃縮，而得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化， 而得8-(2-環丙基-2-羥基-乙烷磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-μ酮(42毫克，47%)，為白色固體。 MS (ESI) ： 463.2 (MH+)
實例209 : 8-(2-環丙基-2-甲氧基乙烷磺醯基)-2_(4_三氟甲氧基 -苯基）·2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧_ι·酮 將8-(2-環丙基-2-羥基-乙烷磺醯基）_2_(4三氟甲氧基苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-i__ (描述於實例2〇8中，3〇毫克， 0.07毫莫耳）、無水硫酸鈣（33毫克，〇26毫莫耳）及氧化銀(6〇 毫克，0.26 *莫耳）在碘化甲烷（1毫升）中之混合物於室溫下 攪拌48小時。使反應混合物經過Celite®過濾，並以二氯甲烷 洗滌。使濾液在減壓下濃縮至乾涸，而得粗製殘留物，將 其藉急驟式管柱層析純化（1:1 Ac〇Et/庚烧），其係獲得所要之 產物’為白色固體（12.5 毫克，4〇%)。ms (ESI) : 477.2 (MH+)。
實例210 : 8-(1-羥基-環戊基甲烷磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基_笨 基）-2,8-一氣雜螺[4.5]癸烧-1·嗣 標題化合物係類似實例208步驟B，製自8_甲烷磺醯基 147712 -192- 201043629 -2-(4-二It甲氧基-苯基>2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_丨_酮（描述於 實例208步驟A中）與環戊_。白色固體。MS (ESI) : 477 2 (MH+)。
實例211 : 8-(1-甲氧基環戊基甲烷磺醮基）_2_(4三氟曱氧基_ 〇 苯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烧-1-酮
標題化合物係類似實例209，製自8_(1_羥基_環戊基甲烷磺 醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8-二氮雜螺[4 5]癸烷小酮（描 述於實例210中）與碘化甲烷。灰白色固體。Ms (esi) : 4912 (MH+) 〇
實例212 . 8-(2-羥基_2_甲基·丙烷小磺醯基）_2·(4·三氟甲氧基_ 苯基)-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸烷小酮 標題化合物係類似實例2〇8步驟B，製自8曱烷磺醯基 -2-(4-二氟甲氧基_苯基）2,8二氮雜_螺[4·5]癸烷小酮（描述於 實例208步驟Α中）與丙_2·酮。白色固體。MS (ESI) : 451 2 (MH+)。 . 147712 •193- 201043629
實例213: 8-[二氫-亞呋喃-(2Z)-基曱烷磺醯基]-2·(4-三氟曱氧基 -苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 於8-甲烷磺醯基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮（描述於實例208步驟A中）（50毫克，13毫莫耳）在 THF (3毫升）中之溶液内，在-78°C下，添加nBuLi (在庚烷中 之1.6M溶液，80微升，13毫莫耳），並將反應混合物於-78 °C下攪拌10分鐘。然後添加氯化4-演-丁醯（15微升，0.13毫 莫耳）在THF (1毫升）中之溶液，且將反應混合物於_78°c下再 撲:拌30分鐘’接著添加另外2當量之nfiuLi，並使反應混合 物溫熱至室溫。以水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。合 併有機相，脫水乾燥（Ν^δ〇4)，過濾，及在真空中濃縮，而 得使粗數殘留物藉急驟式管柱層析純化(4:1 Ac〇Et/庚烷），而 產生8-[二氫-亞呋喃_(2Z)_基甲烷磺醯基]_2_(4三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮（15毫克，26%)，為白色固體。 MS (ESI): 461.4 (MH+)。
實例214 : 8-(四K力_2_基甲烧續酿基）2·(4·三氣甲氧基苯 基）·2,8-二氮雜·螺[4.5]癸院-1-酮 使8-[二氫-亞吱喃傅基曱烧績酿基]邻二氣甲氧基苯 147712 -194- 201043629
基）-2,8-_氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮（描述於實例213中，15毫克， 0.03宅莫耳）溶於MeOH (2毫升）中。將燒瓶抽氣，然後以氬 滌氣。以一份添加Pd/C (2毫克）’並將燒瓶抽氣，接著以氫 滌氣二次。然後，將反應混合物於室溫下攪拌16小時。使 混合物經過Celite®過濾’接著’使濾液在真空中濃縮，並藉 急驟式管柱層析純化(3:2 AcOEt/庚烧）’而得8-(四氫-吱喃-2-基曱烷磺醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷 -1-酮（5 毫克，33%)，為白色固體。MS (ESI) : 463.3 (MH+)。
實例215 : 8-(3·經基-3·甲基-戊醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8- 二氮雜·螺[4.5]癸烧-1_綱
〇 標題化合物係類似實例13步驟A (使用TBTU代替BOP作 為偶合試劑），製自2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮醋酸鹽（描述於實例180步驟C中）與3-羥基-3-甲基-戊酸。淡褐色油。MS(ESI) : 429·2(ΜΗ+)。 實例216: 8-(2-環丁基乙醯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)·2,8-二氮 雜·螺[4.5]癸炫* -1-剩 標題化合物係類似實例13步驟A (使用TBTU代替BOP作 為偶合試劑），製自2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮醋酸鹽（描述於實例180步驟C中）與環丁基-醋 147712 -195- 201043629 酸。灰白色固體。MS (ESI) : 411.3 (MH+)。
實例217 : 8-(2-異丙氧基·乙醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2,8_ 一氮雜-螺[4.5]癸燒小闕 標題化合物係類似實例13步驟A (使用TBTU代替BOP作 為偶合試劑），製自2-(4-三氟曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烧小酮醋酸鹽（描述於實例180步驟C中）與異丙氧基-醋 酸。灰白色固體。MS (ESI) : 415.3 (MH+)。
實例218: 8-(2-第三-丁氧基_乙醯基)_2-(4_三氟甲氧基苯基）2,8_ 二氮雜·螺[4.5]癸烧·ι·酮 標題化合物係類似實例13步驟Α (使用TBTU代替ΒΟΡ作 為偶合試劑），製自2-(4-三氟甲氧基-苯基)_2,8_二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮醋酸鹽（描述於實例18〇步驟c中）與第三_ 丁氧基_ 酷酸。白色固體。MS (ESI) : 429.3 (MH+)。
147712 -196- 201043629 實例219 : 8-(1·羥基環丙烷羰基）·2·(4·三氟甲氧基苯基）·2,8· 一氮雜螺[4.5]癸燒-1·萌 標題化合物係類似實例13步驟Α (使用TBTU代替ΒΟΡ作 為偶合試劑）’製自2_(4_三氟甲氧基-苯基)_2,8_二氮雜_螺[4 5] 癸烧-1-酮醋酸鹽（描述於實例18〇步驟C中）與羥基_環丙烷 叛酸。白色固體。MS (ESI) ·· 399.1 (MH+)。
實例220 : 8-(2_爷氧基·乙酿基)-2-(4-三氟甲氧基·苯基)·2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸院-1, 標題化合物係類似實例7步驟A，製自2-(4-三氟甲氧基- 苯基）-2’8-二氮雜-螺[4 5]癸烷小酮醋酸鹽（描述於實例18〇步 驟C中）/、辛氧基_氯化乙醯。灰白色固體。Mg (By) : 463.3 (MH+) 〇
實例221: 8-(2-苯氧基乙酿基)部三氟曱氧基·苯基)_2,8_二氮 雜·螺[4.5]癸貌酮 +標題化合物係類似實例7步驟A，製自2_(‘三氟曱氧基_ 苯基）-2’8-二I雜_螺[4 5]癸燒小嗣醋酸鹽（描述於實例⑽步 驟^)與苯氧基氯化乙醯。白色固體。MS (ESI): 449.2 (MH+)。 147712 -197· 201043629
實例222 ·· 8-(2-苯基·丙酿基)-2·(4·三氟甲氧基苯基)_2,8二氮雜 -螺[4·5]癸烧-1-網 +標題化合物係類似實例7步驟Α ’製自2_(4三氟曱氧基_ 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小_醋酸鹽（描述於實例18〇步 驟C中）與2-苯基-氯化丙醯。灰白色固體。⑽工广4们 (ΜΗ+)。
F I甲氧基苯基)-2,8-二氣雜 實例223 : 8-(2-苯基·丁醯基）_2_(4•三 螺[4.5]癸燒_ι_嗣 *標題化合物係類似實例7步驟A，製自2_(4三氟甲氧基_ ^基二氮雜-螺[4.5]癸燒，料鹽（描述於實例步 驟C中）與2_苯基_氣化丁 _+)。 “色固體。ms(esi):461.4
F 147712 -198- 201043629 實例224 : 8-(2-甲基唾领基)雜三氣甲氧基-苯基）以二 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮 ’ _一 MS (ESI) : 440.2 (MH+)。
標題化合物係類似實例7步驟A ’製自2_⑷三氟甲氧美 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮醋酸鹽（描述於實例Mo步 驟C中）與2-甲基+坐冰氯化碳酿；鹽酸鹽。灰白色固體。
實例225 ·· 8.(2_& -乙酿基).2_(4·三氟甲氧基·苯基你二氮雜 螺[4.5]癸烷小酮 ’ 標題化合物係類似實例7步驟Α，製自2_(4_三氟甲氧基 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烷小酮（描述於實例18〇步驟c中） 與氯化氯乙醯。白色固體。MS (ESI) : 391.1 (MH+)。
實例226 : 8-(2·環戊氧基-乙醯基)_2_(4_三氟甲氧基_苯基)_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷·1·酮 於NaH(5毫克’ 0.13毫莫耳）在THF(2毫升）中之懸浮液内， 在〇 c下’添加環戊醇（1〇微升，0 η毫莫耳），並將混合物 於〇°C下攪拌30分鐘。逐滴添加8-(2-氣-乙醯基)-2-(4-三氟甲氧 基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（實例225，42毫克，O.ii 〇 147712 •199· 201043629 毫莫耳）在THF (500微升）中之溶液，且使反應混合物溫熱至 至溫’並攪拌16小時。將反應混合物以氣仿稀釋，且渡出 所形成之沉澱物，及在真空中濃縮濾液’而得粗製殘留物， 使其藉急驟式管柱層析純化(7:3 Ac〇Et/庚烷），其係獲得所要 之產物’為白色固體（16毫克，34%)。MS (ESI): 441.3 (MH+)。
實例227 : 8_(2·氣-苯磺醯基)-2-(3-氣基-4-三氟甲基·苯基)_2,8_二 氣雜-螺[4.5]癸燒小_ 標題化合物係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氣-苯磺醯 基）_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（於實例148步驟E或實例179 步驟A中關於替代合成法所述）與4-溴基-2-氣基-1-三氟曱基_ 苯。灰白色固體。MS (ESI) : 507.1 (MH+)。
實例228: 8_(2-氣-苯磺醯基)-2·(2,2-二氟苯并[1，3]二氧伍園烯.5_ 基）_2,8_二氣雜·螺[4.5]癸烧-1-酮 標題化合物係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氣-苯磺醯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（於實例148步驟E或實例179 步驟A中關於替代合成法所述）與5-溴基-2,2-二氟-苯并 一氧伍圜稀。灰白色固體。 (ESI) : 485.1 (MH+)。. 147712 -200- 201043629
實例229 : 8-(2·氣苯磺酿基）-2-[4-(3-羥基-環氧丙烷-3-基）-苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1_酮 標題化合物係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氯-苯磺醯 基）~2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（於實例148步驟E或實例179 步驟A中關於替代合成法所述）與3-(4-溴苯基）_環氧丙烷_3_ 醇（按WO 2008/156726中所述製成）。白色固體。MS (ESI): 477.1 (MH+)。
實例230 : 8-(2-氣-苯磺醯基）_2-[4-(3·氟環氧丙烷-3-基）·苯基]_ 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮
於8-(2-氣-苯磺醯基）_2-[4-(3-羥基-環氧丙烷-3-基）-笨基]_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_1_酮（描述於實例229中，35毫克，〇.〇7毫 莫耳）在DCM中之溶液内，在_78°C下，添加DAST(11微升， 0.08毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌3小時，然後， 以飽和NaHC03使反應淬滅。將反應混合物以DCM稀釋，並 以鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在真空中濃縮， 而得粗製殘留物，使其藉急驟式管柱層析純化（1:1 Ac〇Et/庚 烷）’而得8-(2-氣-苯磺醯基)_2_[4_(3_氟-環氧丙烷_3_基)_笨基]_ 2’8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮（14毫克，40%)，為白色固體。MS 147712 •201· 201043629 (ESI) : 479.1 (MH+)。
實例231 . 8-(2-氣-苯項醯基).2-[4_(ι_經基-環丁基)苯基]-2,8·二 氮雜-螺[4.5]癸燒_1_酮 標題化合物係類似實例148步驟F)，製自8-(2-氯-苯磺醯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮（於實例148步驟E或實例179 步驟A中關於替代合成法所述）與μ(4-溴苯基）-環丁醇（按 2004，第8期，第1440-1442頁中所述製成）。白色固 體。MS(ESI) : 475.0(MH+)。
實例232: 8-(5-曱基-異噚唑_3-基曱烷磺醯基)·2_(4·三氟曱氧基_ 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮 標題化合物係類似實例18〇步驟D，製自2 (4三氟甲氧基_ 苯基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烷小酮醋酸鹽（描述於實例18〇步 驟C中）與（5-甲基-異噚唑各基）_氯化甲烷磺醯。淡黃色固體。 MS (ESI) : 474.13 (MH+)
實例233 : 實例233 : 8-(3-異丙|.異吟嗤_5基甲烧伽基)-2_(4三氟甲氧 基-苯基）-2,8-二氮雜.螺[4·5]癸烷·j酮 147712 -202、 201043629 標題化合物係類似實例180步驟D，製自2-(4-三氟甲氧基_ 苯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷小酮醋酸鹽（描述於實例18〇步 驟C中）與（3-異丙基_異噚唑_5_基）_氯化甲烷磺醯。淡黃色固 體。MS(ESI): 502.16(mh+)
Q 上述反應中所使用之氯化磺醯（3-異丙基-異呤唑-5-基）_氯 化甲烷磺醯之製備： 將已溶於丙酮/水（5〇毫升/25毫升）中之5_氯基甲基·3_異丙 基-異4啥（1.3克）在室溫下以NaaSO〗（1.334克）處理，然後於 85 C下加熱過夜。在真空中移除溶劑，並使所獲得之白色 結晶於高真空中小心乾燥24小時，接著懸浮於p〇cl3(18 732 毫升）中，及在150°C下加熱2.5小時。然後，在真空中濃縮 反應混合物’使殘留物溶於CH2Cl2中，將其以水洗滌，以 〇 Na2 s〇4脫水乾燥’及過濾。在真空中移除溶劑，獲得所要 之產物’為褐色油（2.047克）。MS (EI) : 223 (M+) 實例234 . 3-甲基_2·[1-嗣基-2-(4-三氟甲氧基苯基)_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-磺醯基]-苯甲酸曱酯 才示通化合物係類似貫例180步驟D，製自2-(4-三氟甲氧基_ 笨基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷4-酮醋酸鹽（描述於實例ι8〇步 驟C中）與2-氯基績醯基-3-甲基-苯甲酸甲醋。白色固體。MS (ESI)： 527.14 (MH+) 147712 -203 - 201043629
實例235 : 8-(2·氣-苯磺醯基）-2-(3-氯-爷基)-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸 烷-1·酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氣-笨磺醯基）4_(2_ 甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、曱苯中之二甲基氯化 鋁及 3-氣-芊胺。MS (ESI) : 453.1 (MH+)。 實例236 : 8-(2-氯-苯磺醯基)-2-苯乙基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧_ 1-酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氯-笨磺醯基）4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、曱苯中之二曱基氯化 鋁及苯乙胺。MS (ESI) : 433.3 (MH+)。 實例237 : 8-(2-氣-苯磺醯基）_2·[2-(4-乙基-苯基）-乙基]-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷.1·酮 147712 -204- 201043629
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氯-苯磺醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、甲苯中之二曱基氣化 鋁及 2-(4-乙基-苯基）-乙胺。MS (ESI): 461.4 (MH+)。 實例238 : 2-[2_(4·第三-丁基·苯基)-乙基]·8·(2-氣苯磺醯基)_2,8_ 〇 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氣-苯磺醯基)-4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、曱笨中之二甲基氣化 鋁及 2-(4-第三-丁基-苯基）-乙胺。MS (ESI) ·· 489.4 (MH+)。 Q 實例239 : 8-(2-氣·苯磺醯基)-2_[2-(4-氟苯基)-乙基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒-1-嗣
此物質係類似實例1步驟D)，製自H2-氣-苯磺醯基）_4_(2_ 曱氧基-乙基）-六氫吡啶斗羧酸乙酯、曱苯中之二甲基氣化 鋁及 2-(4-氟苯基）-乙胺。MS (ESI) : 451.3 (MH+)。 147712 -205· 201043629 實例240 : 8-(2-氣苯磺醯基）_2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氯-苯磺醯基）-4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、曱苯中之二曱基氯化 鋁及 2-(4-甲氧基-苯基）_乙胺。MS (ESI): 463.4 (MH+)。 實例241 . 8-(2-氣-苯項酿基)-2-(3-苯基-丙基)-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氣-苯磺醯基）-4-(2-曱氧基-乙基）-六氫'^比α定-4-叛酸乙酯、曱苯中之二甲基氣化 鋁及 3-苯基-丙胺。MS (ESI) : 447.4 (ΜΗ+)。 實例242 : 8-(2-氣-苯磺醯基）·2-[2-(2-氣苯基)-乙基]·2,8·二氮雜 螺[4.5]癸烷-1·酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氯-苯磺醯基）斗(2— 曱氧基-乙基）-六氫p比咬-4-叛酸乙醋、甲苯中之二曱基氯化 147712 •206- 201043629 鋁及 2-(2-氣苯基）-乙胺。MS (ESI) : 467.3 (MH+)。 實例243 : 8_(2-氣-苯磺醯基)-2-[2·(3-氟苯基）-乙基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷.1-酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氯-苯磺醯基）-4-(2-曱氧基-乙基）-六氳吡啶-4-羧酸乙酯、甲苯中之二甲基氣化 鋁及 2-(3-氟苯基）-乙胺。MS (ESI): 451,4 (MH+)。 實例244 : 8-(2-氣-苯磺醯基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-2,8-二 氮雜螺[4.5]癸烷·1_酮
〇 此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氣-苯磺醯基)-4-(2-甲氧基-乙基）_六氫吡啶-4-羧酸乙酯、曱苯中之二甲基氯化 鋁及 2-(3-曱氧基-苯基)-乙胺。MS (ESI): 463.4 (MH+)。 實例245 : 8-(2-氯-苯磺醯基)-2-[2-(3·三氟甲基·苯基)-乙基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
147712 -207- 201043629 此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氯-苯磺醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、曱苯中之二甲基氯化 鋁及2-(3-三氟甲基-笨基）_乙胺。MS (ESI) : 501.4 (MH+)。 實例246 : 8-(2-氣_笨磺醯基)-2-(4-苯基丁基)_2,8·二氮雜螺[4.5] 癸烷-1-酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氯-苯磺醯基）-4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、曱苯中之二曱基氯化 鋁及 4-苯基-丁胺。MS (ESI) : 461.4 (MH+)。 實例247 : 8-(2氣·苯磺醯基)-2·[2-(3-氣苯基)-乙基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氣-苯磺醯基 曱氧基-乙基）-六氫吡啶_4_羧酸乙酯、甲苯中之二甲基氣化 鋁及 2-(3-氣苯基）-乙胺。MS (ESI) : 467.2 (MH+)。 實例248: 8-(2-氣-苯磺醯基)-2_[2·(3,4-二氣-苯基)_乙基]·2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷_1_酮 147712 -208* 201043629
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氣-苯磺醯基）-4-(2-曱氧基_乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、曱苯中之二甲基氯化 鋁及 2—(3,4-二氯-苯基）-乙胺。MS(ESI): 503.1 (MH+)。 實例249 : 8·(2·氣·苯磺醯基）·2-[2·(4_氣苯基）-1-甲基-乙基]-2,8· 〇 一氣雜螺[4.5]癸院小嗣
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氣-苯磺醯基）-4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、甲苯中之二甲基氯化 鋁及 2-(4-氟苯基）-1-曱基-乙胺。MS (ESI) : 465.3 (MH+)。 Q 實例250 : 8-(2·氣-苯磺醢基）·2·(6-乙基-峨啶-3-基）-2,8_二氮雜 螺[4.5]癸烷·1·酮
此物質係類似實例1步驟D)，製自1-(2-氣-苯磺醯基）-4-(2-甲氧基-乙基）-六氫吡啶-4-羧酸乙酯、庚烷中之二曱基氣化 鋁及 6-乙基-吡啶-3-基胺。MS (ESI): 434.3 (MH+)。 147712 -209· 201043629 實例251 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-8·羧酸丙基醯胺
步驟A) : 2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 此物質係類似實例1步驟D)，自4-(2-曱氧基-乙基）-六氫吡 啶-1，4-二羧酸1-第三-丁酯4-乙酯、己烷中之二甲基氣化鋁及 4-三氟甲氧基-苯胺，使用Boc保護基在所施用之反應條件下 之伴隨分裂而製成。MS (ESI) : 315.2 (MH+)。 (其係呈現除了實例180步驟A至C中所述反應順序外之 製備此化合物之替代反應順序）。 步驟B) : 1-酮基-2-(4-三氣曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸燒 -8-羧酸丙基醯胺 於13.7毫克（0.06毫莫耳）2-(4-三氟曱氧基-苯基)_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮與24.2毫克（0.24毫莫耳）NEt3在2毫升CH2Cl2 中之混合物内，在0°C下，添加13毫克（〇.〇66毫莫耳）雙光氣， 並攪拌10分鐘。於添加10.6毫克（0.18毫莫耳）丙胺後，將混 合物在室溫下攪拌16小時，蒸發至乾涸，並於逆相上藉
MS (ESI) : 400.3 (MH+) 〇
曱基-丙基-醢胺 147712 -210· 201043629
步驟A) : 2-(4-乙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-i_酮
此物質係類似實例251步驟A)，自4-(2-甲氧基-乙基）_六氫 p比咬-1,4-二致酸1-第三-丁酯4-乙酯、己院中之二甲基氣化銘 Ο 及4-乙基-苯胺，使用Boc保護基在條件下之伴隨分裂而製 成。MS(ESI) : 259·1(ΜΗ+)。 步驟B) . 2-(4-乙基-苯基）-1-嗣基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸炫-8-叛酸 曱基-丙基-醯胺 此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-乙基-笨基)_2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮、雙光氣及曱基-丙基n MS (ESI): 358.4 (MH+)。 實例253 : 1-酮基-2-(4-三敗甲氧基-苯基）-2,8_二氮雜-螺[4.5]癸 烷各羧酸曱基丙基-醯胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮、雙光氣及曱基-丙基-胺。泌 (ESI) : 414.3 (MH+)。 實例254 : 1-酮基-2-(4-三I曱氧基-苯基）-2,8-二氣雜·螺[4.5]癸 147712 -211 · 201043629 烷-8-羧酸異丙基醯胺
此物質係類似實例251步驟B),製自2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷酮、雙光氣及異丙胺。MS (ESI): 400.3 (MH+)。 實例255 : 2-(4·乙基-苯基）_8.(六氳吡啶小羰基）_2,8二氮雜_螺 [4.5]癸烷_1-酮
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-乙基-苯基)-2,8-二 氮雜-螺[4_5]癸烷-i_酮、雙光氣及六氫吡啶。MS (ESI) : 370.3 (MH+) 〇 實例256 : 8·(六氫吡啶-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮 雜螺[4.5]癸烷.1.酮
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及六氫吡啶。MS (ESI) ： 426.3 (MH+) 〇 實例257 : 8·(嗎福啉_4-羰基)-2-(4-三氟曱氧基-苯基)-2,8_二氮雜 147712 -212- 201043629 -螺[4.5]癸境小酮
此初買係類似實例
'、，π q “μ 7，衮目2_(4_三氟曱氧基$ 基）-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸烷+酮、雙光氣及嗎福啉。μ 428.3 (ΜΗ+) 〇 J
實例258: 2.(4.乙基.苯基M，基_2,8_二氮雜_螺[切癸燒销酸 (4-氟苯基)-醯胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-乙基-笨基)_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及4_氟苯基胺。Ms (Esi) : 396 3 (MH+) 〇
G 實例259 : 1-_基·2_(4.三氟曱氧基.苯基)_2,8_二氮雜螺[4幻癸 烷-8-羧酸(4-氟苯基）醯胺
F
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮、雙光氣及4-氟苯基胺。MS (ESI) ： 452.3 (MH+) 〇 實例260: 2-(4-乙基苯基）小嗣基_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸 147712 -213- 201043629 4-氟-辛基醯胺
此物質係類似實例251步驟B) ’製自2—(4-乙基-苯基）-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸炫·小_、雙光氣及4_氟-爷胺。MS (ESI) : 410.4 (MH+) 〇 實例261 : 1·酮基·2·(4·三氟曱氧基·苯基）-2,8_二氮雜-螺[4.5]癸 烷-8-羧酸4-氟苹基醯胺
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟甲氧基_笨 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮、雙光氣及4_氟胺。峨 (ESI) : 466.4(MH+) 〇 實例262 : 1-酮基_2-(4三 烧·8_叛酸2·氣.节基酿胺 三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸
步驟Β)， -螺[4.5]癸烷小酮、
° MS 此物質係類似實例251 基）-2,8-二氮雜-螺14 欢.u 製自2-(4-三氟甲氧基_笨 雙光氣及2-氣-亨胺 147712 201043629 (ESI) : 482.3 (MH+)。 實例263: 2-(4-乙基-苯基)-1·酮基·2,8_二氮雜-螺[4.S]癸烷-8-羧酸 苯乙基-醯胺
此物質係類似實例251步驟Β) ’製自2-(4-乙基-苯基）-2,8-二 Ο 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及苯乙胺。MS (ESI) : 406.4 (MH+)。 實例264 : 1-酮基_2·(4·三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 炫-8-竣酸苯乙基·酿胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1_酮、雙光氣及苯6胺。MS (ESI): 462.4 (MH+) 〇 實例265 : 8-(四氫吡咯小羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷小_ 147712 •215- 201043629
Ο Μ 此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及四氫吡咯。MS (ESI) : 412.3 (MH+)。 實例266 : 1-酮基_2-(4·三氟甲氧基-苯基)·2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-8-羧酸二乙基醯胺
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及二乙胺。MS (ESI): 414.3 (MH+)。 實例267 : 8-(2-甲基-四氫吡咯-1-羰基）-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）·2,8·二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及2-甲基-四氫吡咯。 MS (ESI) : 426.3 (MH+)。 實例268 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基·苯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸 147712 -216, 201043629 烷-8·羧酸乙基-丙基-醯胺
F
X F Ο
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及乙基-丙基-胺。MS (ESI) : 428.3 (MH+)。 實例269 : 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8·二氮雜-螺[4.5]癸 烷-8·羧酸丁基-甲基醯胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟甲氧基-苯 q 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及丁基-曱基-胺。MS (ESI) : 428.4 (MH+)。 實例270 : 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基)_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烧-8-叛酸異丁基-甲基酿胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟甲氧基-苯 147712 -217- 201043629 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及異丁基_甲基胺。 MS (ESI) ： 428.4 (MH+) 〇 實例271 : 8·(—氮七園烷小羰基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）-2,8_ 二氮雜·螺[4.5]癸烷·1·酮
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟甲氧基_苯 基）-2,8-一 I雜-螺[4.5]癸烧-1-酮、雙光氣及一氮七圜烧。廳 (ESI) : 440.4 (MH+)。 實例272 : 8·(2·甲基-六氫吡啶-1_羰基).2-(4-三氟甲氧基笨基)_ 2,8-二 ft 雜·螺[4.5]癸烧-1-嗣
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及2-甲基-六氫吡啶。 MS (ESI) : 440.4 (MH+)。 實例273 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸 烷各羧酸甲基戊基醯胺
147712 -218- 201043629 此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟甲氧基_苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮、雙光氣及曱基_戍基_胺。MS (ESI) : 442.4 (MH+)。 實例274 · 1-酮基-2-(4_三氟甲氧基苯基）-2,8-二氮雜螺[4·5]癸 烷-8-羧酸乙基-(2·甲氧基-乙基)_醯胺
Ο 此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮、雙光氣及甲基-丙基-胺^ MS (ESI) : 444.4 (MH+)。 實例275 : 1-酮基-2-(4.三氟曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-8-羧酸甲基-苯基-醯胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及甲基-苯基-胺。MS (ESI) : 448.3 (MH+)。 實例276 : 1-酮基·2_(4_三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸 烷各羧酸環己基·甲基醯胺 147712 -219- 201043629
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟曱氧基-笨 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及環己基-曱基-胺。 MS (ESI) : 454.4 (MH+)。 實例277 : 8-(1,3-二氫·異吲哚_2·羰基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_ 2,8·二氮雜螺[4.5]癸烷·ΐ_酮
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟曱氧基_笨 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮、雙光氣及2,3-二氫_出_異旧 嗓。MS (ESI): 460.4 (MH+)。 實例278 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）·2,8-二氮雜_螺[4·5]癸 烷-8-羧酸苄基-甲基·醯胺 、
此物質係類似貫例251步驟Β)，製自2-(4-三氟_甲氧艮笨 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷酮、雙光氣及苄基_曱基-胺。地 (ESI) : 462.4 (MH+)。 147712 -220- 201043629 實例279 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氣基_苯基）_2,8_二氮雜-螺[4叫癸 烷-8·羧酸乙基-苯基-醯胺
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2_(4_三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小_、雙光氣及乙基苯基胺。 (ESI) : 462.4 (MH+)。
實例280 : 1-酮基·2·(4·三氟甲氧基苯基)_2,8_二氮雜_螺[4.5]癸 烷-8-羧酸(3-氟苯基)-曱基-醯胺
0 此物質係類似實例251步驟Β)，製自2_(4_三氟甲氧基_笨 〇 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮、雙光氣及（3_氟苯基）甲基 胺 〇 MS (ESI) : 466.4 (ΜΗ+)。 實例281 : 8-(3,4-二氫·2Η-«查啉-1-羰基）_2_(4_三氟 2,8-二氣雜•螺[4.5]癸院網
甲氧基苯基)- 製自2-(4-三氟曱氧基，苯 此物質係類似實例251步驟Β) 147712 -221 - 201043629 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮、雙光氣及1，2,3,4-四氫奎p林。 MS (ESI) : 474.4 (MH+)。 實例282 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸 烷-8-羧酸甲基·苯乙基醯胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟曱氧基_苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及曱基-苯乙基_胺。 MS (ESI) : 476.4 (MH+)。 實例283 : 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜.螺[4.5]癸 烷-8-羧酸甲基-(2-P比啶-2-基-乙基）·醯胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及曱基-(2-p比啶-2-基_ 乙基）-胺。MS (ESI) : 477.4 (MH+)。 實例284 : 1·酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸 烷-8-羧酸乙基-(2·峨啶_2_基乙基）-醯胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟甲氧基_苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮、雙光氣及乙基-〇吡咬-2-基- 147712 • 222· 201043629 乙基）-胺。MS (ESI) : 491.4 (ΜΗ+) 實例285 : 1-酮基-2-(4-=氟甲氧基苯基）_2,8-二氮雜.螺[4 5]癸 燒-8-碟酸異丙基醯胺
ρ Η
^/V_yN π~ ο Ο
步驟A):氣化ι_酮基_2_(4_三氟甲氧基_苯基)2 8二氮雜螺[4习 癸規-8-續醯 於405毫克（2.91毫莫耳）二氯化硫醯在15毫升無水CHCu中 之溶液内，在0°C下，慢慢添加915毫克（2.91毫莫耳）2-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮與295毫克（2.91毫 莫耳）NEt3之混合物，歷經3〇分鐘期間，並於〇(>c下攪拌 時。使混合物溫熱至室溫，攪拌i小時，並添加4〇5毫克GW 毫莫耳）二氣化硫醯。將混合物在室溫下攪拌5小時，蒸發 至乾酒’且使用於連續步驟中，無需進一步純化。ms卿）： 315.2 (M-S02CI)H+。 步驟B) : 1-酮基_2_(4_三氟甲負 & 乳7乳丞-本基）-2,8-—虱雜-螺[4.5]癸烷 -8-靖酸異丙基醢胺 將74毫克（〇.18毫莫耳）氯化1酮基卻三氣甲氧基苯 基）_2,8-二氮雜_螺[4.5]癸烷各磺醢、73毫克（0.72毫莫耳）NEt3 及14.8毫克（0.252毫草方：古， 宅旲耳）異丙胺在2毫升CH2 Cl2中之混合物 於5(TC下攪拌16小時。佶，日人物杜 使此口物m發至乾涸，並使殘留物 在逆相上藉製備型Hplc桩典 °^接文純化，以由乙腈、水及甲酸所 形成之梯度液溶離。佶人古方 ^ 雕使3有產物之溶離份蒸發，而產生125 147712 -223- 201043629 毫克（16%)標題化合物。MS (ESI) : 436.4 (MH+)。 實例286 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)·2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-8-項酸苯基醯胺
此物質係類似實例285步驟Β)，製自氣化μ酮基_2_(4_三氣 曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷磺醯與苯胺。 (ESI) : 440.4 (MH+)。 實例287 : 1-酮基_2_(4-三氟曱氧基·苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸 烷-8·續酸苄基醯胺
此物質係類似實例285步驟B)，製自氯化丨酮基_2(4三氟 甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜·'螺[4.5]癸燒各續醯與乙基_(2 (j比啶_2_ 基-乙基）-胺。MS(ESI): 484.4(MH+)。 實例288 : 1-酮基-2-(4-二氟甲氧基.苯基）_2,8二氮雜螺[4·幻癸 院·8_項酸(2-苯基-丙基)-酿胺
147712 -224- 201043629 甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_8_碍醯與2•苯基丙胺 MS (ESI) ·· 512.5 (ΜΗ+)。 實例289 : 1·酮基-2-(4-炫-8-績酸(2-甲氧基-乙基)_醯胺 •本基)-2,8_二氮雜螺[4.5]癸 軋T虱丞
此物質係類似實例285步驟B)，製自氣化[酮基_2_(4_三氟 Ο 曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各磺醯與2曱氧基-乙 胺。MS (ESI): 452.4 (MH+)。 實例290 : 1-網基-2-(4-三敗甲氣基·笔其、 队7軋丞本基）_2,8-二氮雜-螺[4.S]癸 烷-8-績酸乙基醯胺
此物質係類似實例285步驟B)，製自氯化丨酮基_2(4三氟 Ο 甲氧基-笨基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各磺醯與乙胺。MS (ESI) ： 422.3 (MH+) 0 實例291 . 1-酮基-2-(4-二氟甲氧基.苯基)-2,8_二氮雜螺[4.5]癸 烷-8-磺酸二乙基醯胺
此物質係類似實例285步驟B)，製自氯化^酮基_2_(4_三氟 甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧各續醯與二乙胺。於室 溫下授拌2小時後，使反應物接受處理及純化。(ESI): 450.4 147712 -225- 201043629 (MH+)。 實例292 : 1-酮基-2·(4_三氟曱氧基·笨基）·2,8_二氮雜-螺[4 5]癸 烷-8-確酸(2-羥基乙基)·甲基醯胺
此物質係類似實例285步驟Β)，製自氣化^酮基_2(4_三氟 甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各磺醯與厶曱胺基乙 醇。於室溫下攪拌2小時後，使反應物接受處理及純化。 MS (ESI) : 452.4 (MH+)。 實例293 : 1·酮基-2_(4·三氟甲氧基_苯基>2,8_二氮雜螺[4 5]癸 烷-8·項酸異丁基-甲基·醯胺
此物質係類似實例285步驟Β)，製自氯化μ酮基_2_(4_三氧 甲氧基_本基）-2,8-一鼠雜-螺[4.5]癸烧-8-續醯與異丁基_甲基. 胺。於室溫下撲拌2小時後’使反應物接受處理及純化。 MS (ESI) : 464.4 (MH+)。 實例294 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基苯基）_2,8-二氮雜螺[4.5]癸 烷-8-續酸乙基_(2-甲氧基-乙基）_醯胺
〇- 147712 -226^ 201043629 此物質係類似實例285步驟B)，製自氣化1-酮基-2-(4-三氟 曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-確醯與乙基-(2-甲氧基 -乙基）-胺。於室溫下擾拌2小時後，使反應物接受處理及純 化。MS (ESI): 480.4 (MH+)。 實例295 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）.2,8·二氮雜螺[4.5]癸 烷-8-續酸甲基-苯基酿胺
此物質係類似實例285步驟Β) ’製自氣化^酮基_2_(4_三氟 甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-8-項醯與甲基_苯基_胺。 於室溫下擾拌2小時後’使反應物接受處理及純化。Ms (ESI) : 484.4 (MH+)。 實例296 : 1-酮基·2·(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸 烷-8-項酸苄基-甲基-醯胺
此物質係類似實例285步驟Β)，製自氣化丨_酮基_2_(4_三氟 曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各磺醯與二乙胺。於室 溫下擾拌2小時後，使反應物接受處理及純化^ MS (ESy 498 5 (MH+) 〇 實例297 : 1-酮基-2·(4-二氣曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜螵[4.5]癸 烷-8-確酸甲基-苯乙基·醯胺 147712 -227- 201043629
此物質係類似實例285步驟B)，製自氯化μ酮基_2_(4_三氟 曱氧基-本基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-8-石黃醢與甲基_苯乙基_ 胺。於至溫下攪拌2小時後，使反應物接受處理及純化。 MS (ESI) : 512.5 (MH+)。 實例298 . 1-酮基_2·(4_三氟甲氧基-苯基）_2,8·二氮雜-螺[4.5]癸 烷-8-磺酸甲基-(2-ρ比啶_2_基-乙基）_醯胺
此物質係類似實例285步驟Β)，製自氣化丨_酮基_2_(4_三氟 曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各確醯與甲基_(2_吡啶_2_ 基-乙基）-胺。於室溫下攪拌2小時後，使反應物接受處理及 純化。MS (ESI): 513.5 (MH+)。 實例299 . 基_2-(4-三氟曱氧基苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸 烷-8-羧酸甲基_(4-三氟甲基-苯基)_醯胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2_(4_三氟甲氧基_苯 147712 -228、 201043629 基)-2’8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_1_酮、雙光氣及甲基_(4三氟曱基-苯基）-胺。將反應混合物於室溫下攪拌丨小時，於5(rc下2 小時，並於80 C下1小時，然後接受處理及純化。MS (ESI): 516.5 (MH+)。 實例300 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基苯基>2,8二氮雜螺[4 5]癸 烷-8-羧酸(4-氣苯基)-甲基·醯胺
\ -ci ❹ 此物質係類似貫例251步驟b)，製自2-(4-三氣曱氧笑-苯 基）-2’8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_ι_酮、雙光氣及（4氣苯基）甲基_ 胺。將反應混合物於室溫下攪拌丨小時，於5〇χ：τ2小時， 並於80°C下1小時，然後接受處理及純化。MS (ESI):牝2 4 (MH+) 〇 實例301 : 1-酮基-2-(4三氟甲氧基·苯基)_2,8二氮雜_螺[4 5]癸 烷-8-羧酸(3,4-二氯-苯基）-曱基-酿胺
Ο 此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及（3,4二氯_苯基）甲 基-胺。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，於5(rc下2小時， 並於80°C下1小時，然後接受處理及純化。MS (ESI) : 516 4 (MH+)。 實例302 : 1-酮基·2-(4•三氟甲氧基.苯基）.2,8_二氮雜_螺[4 5]癸 147712 -229- 201043629 烧·8·叛酸(3·氣本基）_甲基·酿胺
〇
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2_(4三氟曱氧基苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷+酮、雙光氣及（3_氣苯基）甲基_ 胺。將反應混合物於室溫下攪拌丨小時，於犯它下：小時， 並於80 C下1小時，然後接受處理及純化。MS (ESI) : 482 4 (MH+) 〇 實例303 . 1-酮基_2·(4_三氟曱氧基苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸 烧-8-叛酸丁基·乙基_酿胺
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[45]癸燒小嗣、雙光氣及丁基乙基胺。將 反應混合物於室溫下攪拌1小時，於50°C下2小時，並於80 C下1小時’然後接受處理及純化。MS (ESI) : 442.4 (MH+)。 實例304 · Κ網基·2_(4_三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-8-羧酸乙基_異丙基醯胺 F Λ
此物貝係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟曱氧基-笨 147712 -230- 201043629 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_丨_酮、雙光氣及乙基_異丙基_胺。 將反應混合物於室溫下攪拌丨小時，於5〇1下2小時，並於 80°C下1小時，然後接受處理及純化。MS (ESI): 428 4 _+)。 實例305 : 1-鲖基-2·(4-三氟甲氧基_苯基)_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸 烷-8·羧酸環己基乙基-醯胺
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟甲氧基-笨 基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷酮、雙光氣及環己基_乙基_胺。 將反應混合物於室溫下攪拌1小時’於5〇〇c下2小時，並於 80°C下1小時，然後接受處理及純化。MS (ESI): 468 5 (MH+)。 實例306 : 1-酮基·2-(4·三氟甲氧基-苯基)_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸 烧各叛酸乙基-(2-1 亨基)_醯胺
此物質係類似實例251步驟Β)，製自2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮、雙光氣及乙基_(2_氟_爷基）_ 胺。將反應混合物於室溫下攪拌〗小時，於5(TC下2小時’ 並於80°C下1小時’然後接受處理及純化。MS (ESI) : 494.5 (MH+) 〇 實例307 : 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基_苯基).2,8_二氮雜螺癸 烷-8-羧酸乙基-p比啶-4_基甲基-醯胺 147712 •231 · 201043629
此物質係類似實例251步驟B)，製自2_(4_三氟曱氧基_苯 基）-2’8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮 '雙光氣及乙基峨啶_4基甲 基-胺。將反應混合物於室溫下攪拌丨小時，於5〇t下2小 時，並於80 C下1小時，然後接受處理及純化。Ms (ESI): 477 5 (MH+)。 實例308 : i酮基-2-(4-三氟甲氧基_苯基）·2,8_二氣雜·螺[4 5]癸 烷-8-羧酸乙基-間甲苯基醯胺
此物質係類似實例251步驟抝，製自2 (4三氟甲氧基苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷·；[__、雙光氣及乙基間甲苯基_ 胺。將反應混合物於室溫下攪拌丨小時，於5〇t；c下2小時， 並於80 C下1小時，然後接受處理及純化。MS (ESI) : 467 4 (MH+) 〇 實例3〇9 . 1·酮基-2-(4-三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸 烷-8-羧酸(4-氣苯基）-乙基_醯胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2 (4三氟曱氧基_笨 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮、雙光氣及（4氣苯基）乙基- 147712 ‘ 232- 201043629 胺。將反應混合物於室溫下搜拌1小時，於5〇°c下2小時， 並於8(TC下1小時’然後接受處理及純化。MS (ESI) : 4% 4 (MH+)。 實例310 : 1-酮基·2_(4·三氟甲氧基·苯基）·2,8_二氮雜礴[4.5]癸
基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及芊基乙基-胺。將 反應混合物於室溫下攪拌1小時’於邓它下^小時，並於8〇 C下1小時’然後接受處理及純化。MS (ESI) : 476.5 (MH+)。 實例311: 1-酮基-2·(4.三氟曱氧基-苯基>2,8_二氮雜螺[4·5]癸烷
-F Ο 〇 Ο 此物質係類似實例251步驟Β)，製自2_(4_三氟甲氧基-苯 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氡及乙基_(4三氟曱氧 基-苯基）-胺。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，於5〇<t下 2小時，並於8(TC下1小時，然後接受處理及純化。MS (ESI): 546.5 (MH+)。 實例312 : 8·(2·氣基-6-甲基·苯磺酿基).2.(4.三瓦曱氣基笨基) 2,8-二氮雜·螺[4.5]癸烷-1-網 147712 -233 - 201043629
將37.7毫克（0.12毫莫耳）2-(4-三氟曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、29.7毫克（實例251步驟A)，0.132毫莫耳） 氯化2-氣基-6-曱苯-1-磺醯及36.4毫克（0.36毫莫耳）NEt3在2毫 升DCM中之混合物於室溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至 乾涸，並使殘留物在逆相上藉製備型HPLC接受純化，以由 乙腈、水及甲酸所形成之梯度液溶離。使含有產物之溶離 份蒸發，而產生14.7毫克（24%)標題化合物。MS (ESI) : 503.4 (MH+) 〇 實例313 : 2-(Φ環丙基-苯基)-1•酮基_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_8_ 羧酸異丁基甲基-醯胺
步驟A) : 2-(4-環丙基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷+酉同 此物質係類似實例1步驟D)，自4-(2-曱氧基-乙基）_六氫吡 啶-1，4-二羧酸1-第三-丁酯4-乙酯、己烷中之二甲基氣化銘及 4-環丙基-苯胺，使用Boc保護基在反應條件下之伴隨分裂而 製成。MS (ESI): 271.2 (MH+)。 步驟B) : 2-(4-環丙基-苯基)小酮基-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烧各叛 酸異丁基-甲基-醯胺 147712 -234- 201043629 此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-環丙基-苯基）_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮、雙光氣及異丁基-甲基-胺。MS (ESI) : 384.3 (MH+)。 實例314 : 2·(4_環丙基苯基）_1酮基.2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷_8_ 羧酸丁基-f基-酿胺
此物質係類似實例251步驟B)，製自2-(4-環丙基-苯基)-2,8- 一氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮、雙光氣及丁基_曱基-胺。MS (ESI): 384.4 (MH+) 〇
實例A 式（I)化合物可以本質上已知之方式作為活性成份使用
以產生下列組成之片劑 • 每片劑 活性成份 200毫克 微晶性纖維素 155毫克 玉米澱粉 25毫克 滑石 25毫克 羥丙曱基纖維素 20毫夂 425毫克 實例B 式（I)化合物可以本質上已知之方式作為活性成份使用 以產生下列組成之膠囊： 147712 -235 · 201043629 活性成份 每膠囊 100.0毫克 玉米澱粉 20.0毫克 乳糖 95.0毫克 滑石 4.5毫克 硬脂酸鎂 0.5毫克， 220_0毫克 147712 -236-

Claims (1)

  1. 201043629 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
    其中 m為1或2 ; η為零、1或2，其中若η為零，則m為1; A為-S(0)2-或羰基； R1為烧基、胺基院基、環烧基、環烧基烧基、函烧基、 鹵烷基環烷基、羥基環烷基烷基、（環烷基）(羥基）烷 基、（環烷基）(烷氧基）烷基、烷氧基環烷基烷基、羥 基環烷基、環烷氧基烷基、羥烷基、烷氧烷基、芊 氧基烷基、苯基氧基烷基、二氳-亞呋喃基甲基、四 氫-咬°南基甲基、二氫-異Μ丨p果基、二氫奎11林基、 -NR4 R5、一氮七圜烧基、嗎福p林基、六氫p比咬基、四 ◎ 氫p比p各基、p比σ坐基、°米唾基、異崎。坐基、11号α坐基、 硫苯基、Ρ塞'»坐基、ρ比咬基、ti比咬基烧基、σ荅呼基、 塔Ρ井基烧基、说Ρ井基、峨Ρ井基烧基、。密σ定基、鳴β定 基烧基、苯基、苯基烧基、經取代之六氫Ρ比咬基、 經取代之四氫Ρ比嘻基、經取代之Ρ比唆基、經取代之 咪嗤基、經取代之異崎峻基、經取代之ρ号唾基、經 取代之硫苯基、經取代之嘧唑基、經取代之吡啶基、 經取代之峨咬基烧基、經取代之塔畊基、經取代之 147712 201043629 嗒畊基烷基、經取代之吡畊基、經取代之吡畊基烷 基、經取代之嘧啶基、經取代之嘧啶基烷基、經取 代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代之六氫 吡咬基、經取代之四氫吡σ各基、經取代之p比唑基、 經取代之咪°坐基、經取代之異崎°坐基、經取代之p号 唑基、經取代之硫苯基、經取代之噻唑基、經取代 之p比咬基、經取代之p比11定基烧基、經取代之嗒畊基、 經取代之嗒畊基烷基、經取代之吡畊基、經取代之 吡畊基烷基、經取代之嘧啶基、經取代之嘧啶基烷 ^ 基、經取代之苯基及經取代之苯基烷基係被一至三 個取代基取代，取代基獨立選自烷基、ii烷基、鹵 素、經基、烧氧基、ii烧氧基、苯基氧基、烧基苯 基氧基、烧基項酿基、嗣基四氮p比鳴基、烧氧被基、 苄氧基及-nr6r7 ; R2為咪β坐基、p米15坐基烧基、苯基、苯基烧基、ρ比咬基、 p比σ定基烧基、塔p井基、11荅p井基烧基、α坐基、？比唆 ❹ 基烷基、烷基啕唑基、烷基苯并噻唑基、二氟苯并[1,3] 二氧伍圜烯基、11密咬基、0^咬基炫基、ρ比ρ井基、叶匕 畊基烧基、經取代之ϋ米唾基、經取代之咪唾基炫基、 經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之吡啶 基、經取代之吡啶基烷基、經取代之嗒畊基、經取 代之嗒畊基烧基、經取代之吡唑基、經取代之ρ比唑 基烷基、經取代之嘧啶基、經取代之嘧啶基烷基、 經取代之吡畊基或經取代之吡畊基烷基，其中經取 147712 -2- 201043629 代之味唾基、經取代之咪。坐基统基、經取代之苯基、 經取代之苯基烧基、經取代之峨唆基、經取代之叶匕 啶基烷基、經取代之嗒畊基、經取代之嗒啩基烷基、 經取代之P比唑基、經取代之峨唾基娱< 基、經取代之 嘧啶基、經取代之嘧啶基烷基、經取代之吡畊基及 經取代之吡畊基烷基係被一至三個取代基取代，取 代基獨立選自烷基、烷基、環烷基、環烷基烷基、 鹵素、鹵烧氧基、烧氧基、經基、烧氧烧基、經烧 基、烷基磺醯基、烷基磺醯氧基、烷硫基、環烷基 磺醯氧基、環烷氧基、烯基、環烷基烷氧基、烷氧 基烧氧基、四氳p夫喃基氧基、p比咬基氧基、烧氧幾 基烷基、氰基烷基、烷基哼唑并二唑基烷基、鹵烷 基哼唑并二唑基烷基、烷氧基烯基、環烷基烯基、 環烷基烷氧烷基、烷氧羰基、烷羰基、齒烷基羥烷 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、羥基環氧丙烷基、 襄基環氧丙烧基及經基環炫基； R4與R5之一為氫或烷基，而另一個為氫、烷基、羥烷基、 烷氧烷基、環烷基、苯基、烷基苯基、i烷氧基苯 基、苯基烧基、iS苯基、ii苯基院基、ii烧基苯基 或p比咬基烧基； ' R6與R7之一為氳、烷基、環烷基或羥烷基，而另一個為 氮、烧基、環烧基或經烧基； 或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中R1為烷基、環烷基、環烷基烷 147712 201043629 基、齒烷基、i烷基環烷基、羥基環烷基烷基、（環烷基X羥 基）烷基、（環烷基X烷氧基）烷基、烷氧基環烷基烷基、羥 基環炫基、環烧氧基烧基、經炫基、烧氧烧基、爷氧基烧 基、苯基氧基烷基、二氫-亞呋喃基曱基、四氫-呋喃基甲 基、二氫-異喇哚基、二氫-喳啉基、-NR4R5、一氮七圜烷 基、嗎福p林基、六氫p比咬基、四氫p比11各基、硫苯基、p比咬 基、烧氧基σ定基、嘴σ定基、苯基、苯基烧基、經取代之 六氫吡σ定基、經取代之四氫吡咯基、經取代之吡σ坐基、經 取代之咪。坐基、經取代之異51号唾基、經取代之硫苯基 '經❹ 取代之嘧唑基、經取代之吡啶基、經取代之嗒畊基、經取 代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代之六氫吡啶 基、經取代之四氫说11各基、經取代之p比α坐基、經取代之π米 唑基、經取代之異噚唑基、經取代之硫苯基、經取代之嘍 唑基、經取代之吡啶基、經取代之嗒畊基、經取代之苯基 及經取代之苯基烷基係被一至三個取代基取代，取代基獨 立選自烧基、ii烧基、鹵素、經基、鹵烧氧基、烧基績酸 Q 基、酮基四氫吡咯基、烷氧羰基、苄氧基及-NR6R7。 3.如請求項1或2之化合物，其中R2為苯基烷基、烷基吲唑 基、烷基苯并嘧唑基、二氟苯并[1,3]二氧伍圜烯基、經取 代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之吡啶基、經取代 之嗒畊基或經取代之嘧啶基，其中經取代之苯基、經取代 之苯基烷基、經取代之吡啶基、經取代之嗒畊基及經取代 之嘧啶基係被一至三個取代基取代，取代基獨立選自烷 基、ii烷基、環烷基、環烷基烷基、i素、ii烷氧基、烷 147712 -4- 201043629 氧基、烧氧烧基、無炫>基、烧基續酿基、烧基績酿氧基、 烷硫基、環烷基磺醯氧基、環烷氧基、烯基、環烷基烷氧 基、烷氧基烷氧基、四氫呋喃基氧基、吡啶基氧基、烷氧 羰基烷基、氰基烷基、烷基崎唑并二唑基烷基、齒烷基哼 唑并二唑基烷基、烷氧基烯基、環烷基烯基、環烷基烷氧 烷基、烷氧羰基、烷羰基、_烷基羥烷基、烷胺基羰基、 二烷胺基羰基、羥基環氧丙烷基、氟基環氧丙烷基及羥基 環烷基。 4.如請求項1之化合物，其中 m為1或2 ; η為零、1或2，其中若η為零，則m為1; A為-S(0)2-或羰基； R1為烷基、胺基烷基、烷胺基、環烷基、環烷基烷基、 鹵烧基、嗎福p林基、六氫p比D定基、四氫说π各基、ϊ1比 tJ坐基、味β坐基、崎α坐基、硫苯基、違。坐基、ρ比咬基、 j叶匕咬基炫》基、塔呼基、ρ比ρ井基、苯基、苯基烧基、 經取代之苯基或經取代之苯基烷基，其中經取代之 苯基與經取代之苯基烷基係被一至三個取代基取 代，取代基獨立選自烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、 烷氧基、鹵烷氧基、苯基氧基及烷基苯基氧基； R2為苯基、苯基烧基、ρ比咬基、ρ比咬基烧基、塔ρ井基、 塔ρ井基烧基、说ΰ坐基、吨嗤基烧基、經取代之苯基、 經取代之苯基烷基、經取代之吡啶基、經取代之吡 啶基烷基、經取代之嗒畊基、經取代之嗒畊基烷基、 147712 201043629 經取代之吡唑基或經取代之吡唑基烧基，其中經取 代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之吡啶基、 經取代之吡啶基烷基、經取代之嗒畊基、經取代之 °荅p井基烧基、經取代之P比嗤基及經取代之P比嗤基烧 基係被一至三個取代基取代，取代基獨立選自烷 基、il烷基、環烷基、環烷基烷基、！I素、鹵烷氧 基、烷氧基、羥基、烷氧烷基、羥烷基、烷基磺醯 基及烷基磺醯氧基；或其藥學上可接受之鹽。 5. 如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中Ri為烷基、環 烷基烷基、li烷基、嗎福啉基、苯基或經取代之苯基，其 中經取代之苯基係被一至三個取代基取代，取代基獨立選 自烷基、i烷基、鹵素、羥基、烷氧基及鹵烷氧基。 6. 如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中ri為烧基、苯 基、經取代之吡唑基、經取代之異噚唑基、經取代之吡啶 基或經取代之苯基，其中經取代之吡唑基、經取代之異口号 哇基、經取代之吡啶基及經取代之苯基係被一至三個取代 基取代’取代基獨立選自烧基、鹵烧基、_素、經基及函 烷氧基。 7. 如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中Ri為苯基或經 取代之苯基’其中經取代之苯基係被一至三個取代基取 代’取代基獨立選自烷基、鹵烷基、_素、羥基、烧氧基 及鹵烷氧基。 8·如睛求項1、2及4中任一項之化合物，其中Ri為苯基或被 氣基取代之苯基。 147712 -6- 201043629 9. 如請求項！、2及4中任一項之化合物，其中。 10. 如請求項i、2及4中任一項之化合物，其中瓜為丄。 11. 如請求項i、2及4中任一項之化合物，其中八為__2_。 12·如請求項！、2及4中任一項之化合物，其中r2為苯基、叶匕 啶基、嗒畊基、吡唑基、經取代之苯基、經取代之吡啶基' 、’二取代之。合P井基或經取代之P比唆基，其中經取代之苯基、 經取代之吡啶基、經取代之嗒畊基及經取代之吡唑基係被 ο 一至三個取代基取代，取代基獨立選自烷基、_烷基、環 烷基、環烷基烷基、齒素、鹵烷氧基、烷氧基、羥基、烷 氧烧基及經烧基。 13_如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中R2為經取代之 苯基或經取代之吡啶基，其中經取代之苯基與經取代之吡 咬基係被一至三個取代基取代，取代基獨立選自烷基、鹵 炫•基、環烧基、函烧氧基、烧氧基、幽烧基羥院基及羥基 環烷基。 Q 14.如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中R2為苯基，被 至二個獨立選自烧基'鹵烧氧基及烧氧基之取代基取 代。 15.如請求項1、2及4中任一項之化合物，其係選自 8-(2-氣-苯磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜螺 [4.5]癸烧-1-酮； 8-笨績酿基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧 -1-酮； 8-苯磺醯基-2-(4-第三-丁基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸院 147712 201043629 -1-酮； (外消疑）-8-笨磺醯基_2 [4 (2,2,2三氟小曱基乙氧基苯 基]_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烧小酮； ^本磺醯基·2-[4-(2,2,2-三氟-U-二T基-乙氧基）-苯基]_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷; 8_本磺醯基冬(4_異丙氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小 酮； 8-(3,3-二甲基-丁醯基）_2_(4_三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烧小酮； 8- (嗎福琳_4_績醯基）_2_(4_三氟曱氧基_苯基>2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸境小酮； 9- 苯磺醯基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,9_二氮雜_螺[5 5]十— 燒-1-酉同； 8-笨績醯基-2-(6-異丙基比咬-3-基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒 -1-¾ ; 8-苯磺醯基-2-(6-氣-说啶-3-基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒七 m ； 8-苯磺醯基-2-吡啶-3-基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(3-環丙基-丙醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺 [4·5]癸烷-1-酮； 8-(4,4-二甲基-戊醯基）-2-(4-三氟曱氧基-笨基）-2,8-二氮雜. 螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-異丙氧基-苯基）-8-(嗎福啉-4-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 147712 -8- 201043629 8-笨磺醯基-2-(6-甲氡基-塔畊-3-基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷 -1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2·(4_乙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷 -1-酮； 8-(2-曱基-丙烷-μ續醯基）_2_(4-三氣甲氧基-苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2,2-二曱基-丙烷小磺醯基三氟曱氧基_苯基）_2，心 二氮雜-螺[4.5]癸燒-1-酮； 8 (3,3 一甲基-丁酿基）-2-(4-乙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）各(嗎福啉斗磺醯基）_2,8_二氮雜螺[4习癸 烷-1-酮； (外消旋）-8-(2,2-二曱基-丙烷小磺醯基）_2_[4_(2,2 2_三氧^甲 基-乙氧基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-異丙氧基-苯基）冬(2_甲基_丙烷小磺醢基）_2,8_二気雜 螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）各(2_甲基_丙烷小磺醯基）_2,8二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； (外消旋）-8-苯磺醯基-2-[6-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基）_吡啶 -3-基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧_ι_酮；及 8-苯磺醯基-2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_2 8_二氮雜螺 [4.5] 癸烧小酮。 ' 16.如請求項1、2及4中任一項之化合物，其係選自 2-(4-乙基-苯基）-8-(2-甲基-丙烷小磺醯基）_2,8_二氮雜螺 147712 201043629 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-0塞吩-2-磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）-8-(嘧吩-2-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷 2-(4-乙基-苯基）-8-(3,3,3-三氟-丙烷-1-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸统-1-酮； 8-(3,3-一曱基-丁酿基）-2-(4-丙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 烷-1-酮； 8-(2,2-二曱基-丙烷-1-磺醯基）-2-(4-乙基-苯基）-2,8-二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯續醯基）-2-(4-環丙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸 烧-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）-2-(4-曱硫基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸 烷-1-酮； 2-(4-環丙基-苯基)-8-(3,3-二甲基-丁醯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮； 2-(4-環丙基-苯基）-8-(嘧吩-2-磺醯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸 烧-1-綱； 氮雜-螺 8-(2-環戊基-乙醯基）-2-(4-環丙基-苯基）-2,8-二 癸烧-1-酮； '螺[4.5]癸 '螺[4.5]癸 2-(4-環丙基-苯基）各苯基甲烷磺醯基-2,8-二氮雜 烧-l-aq ; 2-(4-環丙基-苯基）-8-(丙烷-1-磺醯基）-2,8-二氣雜 147712 -10- 201043629 烷-1-酮； 8-(3,3-二曱基-丁醯基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸燒小酮； 2-(4-乙基-苯基）各(5_甲基_p塞吩_2_磺醢基）2,8二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(5-甲基吩_2_磺醯基三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷小酮； 2_(4_第二-丁基-苯基）-8十塞吩-2-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5] ® 癸烷-1-酮； 2-(4-第_ -丁基-苯基）-8-(嗎福淋-4-礦醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-第二-丁基-苯基)-8-(5-甲基-P塞吩_2-續醯基)-2,8-二氮雜 -螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-第二-丁基-苯基）-8-(3,3-二甲基-丁酿基）_2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； ◎ 8-(2-氣-苯續醯基）-2-[2-(4-氣笨基）-乙基]_2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮； 甲烧確酸4-[8-(2-氣-苯績酿基)-1-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 -2-基]-苯酉旨， 8-(2-氯-苯磺醢基）-2-(4-三氟曱氧基-苄基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 曱烧磺酸4-[8-(5-甲基-遠吩-2-磺醯基）-1_酮基_2 8_二氮雜_ 螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 8-(2-曱烷磺醯基-苯磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二 147712 -11- 201043629 氣雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）-8-(2-曱烷磺醯基-苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 曱烷磺酸4-[8-(2,2-二甲基-丙烷-1-磺醯基）-1-酮基_2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 2-(4-乙基-苯基)-8-(2-三氟曱氧基-苯績醯基)-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-三氟曱氧基-苯磺醯基)-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； .曱烷磺酸4-[1-酮基-8-(2-三氟曱氧基-苯磺醯基）_2 8_二氮 雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 8-(2-甲烷磺醯基-苯磺醯基)-2-(4-丙基-苯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-丙基-苯基）各(2-三氟甲氧基-苯磺醯基）_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 曱烧績酸4-[1-酮基-8-〇»塞吩-2-項醯基）-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸 -2-基]-苯醋； 8-(2-甲基-丙烷-1-磺醯基）_2_[4-(2,2,2-三氟-乙基）·苯基]_2 8 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-第二-丁基-苯基）-8-(2-曱基-丙烷-1-績醯基）_2,8_二氮雜 -螺[4.5]癸烷-1-酮； 曱烷石黃酸4-[8-(2-甲基-丙烧石黃醯基）_ι_酮基·2 8_二氮雜 螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 8-(2-曱基-丙烷-1-磺醯基）_2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基] 147712 -12- 201043629 2.8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 環丙烷磺酸4-[8-(2-甲基-丙烷-1-石黃醯基）_1_酮基_2,8_二翁 -螺[4·5]癸冬基]-苯酿； ” 2-(4-環丙基_苯基)_8_(2_甲基_丙烷項醯基)2,8二気雜螺 [4.5] 癸烧小酮； ' 2-(4-環戊氧基-苯基）各(2_甲基_丙烷·l績醯基）2 8二氮雜_ 螺[4.5]癸院-i_酮； Q 2_(4_乙基-苯基）-8_(2_三氟甲基-苯磺醯基）-2,8-二氮雜_螺 [4.5] 癸烧-i__ ; 2_(4_三氟曱氧基-苯基）-8-(2-三氟甲基-苯磺醯基）-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烷_1_酮； 8-(2-氣基-4-三氟曱基-苯磺醯基）-2-(4-乙基-苯基)-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(2-氯基-4-三氟曱基_苯磺醯基>2_(4_三氟曱氧基_笨基）_ 2.8- 二氮雜-螺[4_5]癸烷小酮； 〇 2-(4-環丙基-苯基)_8·(2_三氟甲基_苯磺醯基)_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-環丙基-苯基）_8_(4_氟基_2_三氟曱基-苯磺醯基）_2 8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）_苯基]_8_(2-三氟甲基-苯磺醯基）-2,8-—氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 2-(4-乙基-苯基）各(2-块-苯石黃醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧 ~1-酮； 2-(4-乙基-苯基)各(4-氟基-2-三氟甲基-苯磺醯基)-2,8-二氮 147712 -13- 201043629 雜-螺[4.5]癸燒_丨_酮； 8 (4_氣基-2-三氟甲基-笨磺醯基）_2 (4三氟曱氧基苯 基）2,8 ~氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； (氯基二氟甲基-苯石黃醯基)-2-(4-環丙基-苯基)-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 2-[4-(2,2,2-三氧_乙基）_苯基]_8(2三氟曱氧基苯磺醯基）_ 2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1,; 2_[4-(2,2’2-三氟-乙氧基）_苯基]_8 (2三氟甲氧基苯磺醯 基）_2’8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 環丙燒續酸4-[1_酮基各(2_三氟曱氧基_苯磺醯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 8-(4-氣基-2-三氟甲基-苯磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟_乙基）_苯 基]-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸烷小酮； 2-(4-ί展丙基_苯基）_8_(2_三氟曱氧基_苯磺醯基）2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸燒小酮； 甲烧石黃酸4-[8-(4-氟基-2-三氟曱基-苯磺醯基）-1_酮基_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯酯； 2-(4-丁氧基-苯基）-8-(2-曱基-丙烷-1-磺醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸烧-μ酮； 2-(4-第二-丁氧基_苯基）_8_(2_甲基_丙烷小磺醯基）_2,8二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-甲基-丙烷小磺醯基）-2-[4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）_ 笨基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 2-(4-異丙氧基-苯基）-8-(2-三氟曱氧基-苯磺醯基）-2,8-二氮 147712 -14· 201043629 雜-螺[4.5]癸燒小嗣； 2-(4-丁氧基_苯基)_8_(2_三氟甲氧基苯磺醯基)_2,8二氮雜 螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-二氟甲氧基-苯磺醯基）_2_[6(2,2,2_三氟小曱基—乙氧 基）-说咬-3-基]_2,8_二氮雜_螺μ 5]癸烧4酮； 2_(4_第二'丁氧基-苯基）各(2-三氟甲氧基-苯磺醯基）_2,8二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_(4_乙烯基苯基）2,8二氮雜_螺习癸 U 烷-l-酮； 丸 8-環丁基甲烷磺醯基_2_(4_異丙氧基_苯基）_2 8二氮雜螺 [4.5]癸烷-1-酮； ' 8-環丁基甲烷磺醯基_2_(4_三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-(4-環丙基甲氧基_苯基）各(2_甲基_丙烷小磺醯基）2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷小_ ; 0 心環丙烷磺醯基！(4-異丙氧基-苯基）_2,8_二氮雜-螺[4 5]癸 烷-1-酮； 8-環丙烷磺醯基_2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜-螺[4.5] 癸烷-1-酮； 8-(3,5-二甲基-異噚唑_4_磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-環丙烷磺醯基_2_[4_(2,2,2_三氤-1-曱基-乙氧基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-三氟曱氧基-苯磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟小曱基-乙氧 147712 -15- 201043629 基）-苯基]-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烧小酮； “ 8-(2-二氟甲基_笨磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟小甲基-乙氧基）_ 笨基]-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷小酮； 2 (4異丙氧基-笨基>8-(2-三氟曱基-苯磺醯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8_(2_甲基-丙烷+磺醯基）-2-[4-(3,3,3-三氟-丙氧基）_苯基]_ 2.8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷]酮； 8_(2_三說曱氧基-苯續醯基)-2-[4-(3,3,3-三版-丙氧基)_苯基]_ 2.8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷冬酮； 2_(4_碘苯基）-8-(2·三氟曱氧基-苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸烷-1-_ ; 2-[4-(2-曱氧基-乙基）_苯基]_8(2三氟曱氧基苯磺醯基）_ 2.8- 二氮雜-螺[4.5]癸烧小酮； 2[4(2甲氧基_乙氧基）_苯基]_8_(2_三氟曱氧基-苯磺醯基）_ 2.8- 一氪雜-螺[4.5]癸烧酮； 2-[4-(3-甲氧基·丙氧基）_苯基]_8 (2甲基丙烷小磺醯基 一氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 2-[4-(2-甲氧基_U_二曱基_乙基）苯基]_8 (2甲基丙烷小磺 醯基）-2,8-_氮雜-螺[4.5]癸燒_ι_酮； 2-[4-(3-甲氧基-丙氧基）_苯基]_8_(2_三氟甲氧基苯磺.酿 基）-2,8-一氮雜-螺[4.5]癸燒小酮； 2-[4-(2-甲氧基·ΐ，ι_二甲基_乙基)苯基]8 (2三氟甲氧基苯 磺酿基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(3,5-二甲基-異噚唑_4_磺酿基）2 (4異丙氧基苯基）2,8_ 147712 -16- 201043629 一氮雜-螺[4.5]癸燒; 8_(3,5_二甲基-異号唾冰磺醯基）佩(2-甲氧基二甲基_ 乙基）-苯基]-2,8-二氮雜·螺[4 5]癸烷小酮； 8-(2,2-二氣-1-甲基_環丙燒幾基）2 [4 (2,2,2三氟小曱基乙 氧基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烷小酮； H2-氯-苯俩基）邻似2_三i 甲基乙氧基）峨啶各 基]-2,8-一 II 雜-螺[4.5]癸院 ; 8-(2_氣-苯磺醯基）·2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_2 8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_[6_(3,3,3_三氟_丙氧基）吡啶各基]2,8_ 一氮雜-螺[4.5]癸烧小_ ; 8-苯％醯基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶_3_基]_2,8·二氮雜_ 螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-苯確酿基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）_嘧啶_5_基]_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； Q 8-(2·氯·苯磺醯基）-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-,比啶-3-基]·2,8- 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(3,3-二甲基-丁醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟_乙氧基）_苯基]_2 8_二 氮雜，螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2,2-二氯-1-甲基·環丙烷羰基)_2_[4_(2,2,2_三氟_乙氧基）_苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(3,3-二甲基_ 丁醯基）_2_[6_(2 2,2_三氟_乙氧基）_吡啶_3_ 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(3,3-二甲基-丁醯基2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-苯 147712 -17- 201043629 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷_ι_酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_(2_乙基_2H_吲唑_5_基）_2,8_二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟小甲基_乙氧基）_苯基]_ 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧小酮； 8-(2-氣-苯磺醯基乙基_1H_吲唑_5基）_2,8_二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基曱基_苯并嘍唑_6基）_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_(4_環戊氧基_苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5] 癸烧-1-嗣； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_[4-(四氫-呋喃·3_基氧基）_苯基;]_2 8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）-2-(1-甲基-1H-W唑-5-基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-鼠-本崎酿基）_2-(2-甲基-2H-p5| °坐-5-基）-2,8-二氮雜—螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醢基）_2-[4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]-2,8-二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基)-2-(4-環戊基甲氧基-苯基）_2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烧-1-酮； {4-[8-(2-氯-苯續酿基）-1-酮基_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸_2_基]-苯 基}-醋酸乙酯； {4-[8-(2-氣-本崎酿基）-1-嗣基_2,8_二氣雜-螺[4.5]癸_2_果]苯 147712 -18- 201043629 基丨-乙猜； 8-(2-鼠-笨石黃醯基）-2-[4-(5-甲基-[1,2,4^号二峻_3-基甲基）_笨 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣-笨石黃酿基）-2-[4-(5-甲基-[13,4]^1号二嗤_2_基曱基）笨 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯續醯基）-2-[4-(5-三氣曱基-[以化号二。坐_2_基甲 基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 〇 8-(新戊基磺醯基)_2_(4_(3,3,3_三氟丙氧基）苯基>2,8二氮雜 螺[4.5]癸烧-ΐ__ ; 8-(2-氣-苯磺醯基）-2-(4-曱烷磺醯基-苯基）_2,8_二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）·2-(4-羥曱基-苯基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸 烷-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_(4_曱氧基曱基苯基）2,8二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 〇 2_(4_乙基—苯基）-8-[2-(2-酮基-四氫吡略-1-基）-苯磺醯基]_2,8. 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2-[4-((E)-3-甲氧基-丙烯基）_苯基]各(2_三氟曱氧基苯磺醯 基）-2,8-·一氣雜螺[4.5]癸院-1-明； 2-[4翁2-環丙基-乙稀基)_苯基]_8_(2_三氣甲氧基苯續酿 基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 2-[4-(3-甲氧基-丙基）_苯基]各(2_三氣甲氧基苯確酿基） 2,8-二氮雜-螺[4,5]癸烷小鲖； 2-[4-(2-環丙基-乙基）_苯基]各(2三敦甲氧基苯續酿基 147712 -19· 201043629 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-氣-苯磺醯基)_2_(4_環丙基甲氧基曱基-苯基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_(4_乙氧基甲基-苯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5] 癸烧-i-g同； 4-[8-(2-氣-苯磺醯基）小酮基_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸-2-基]-苯 甲酸甲酯； 2-(4-乙醯基-苯基）_8_(2_氣_苯磺醯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸 烷-1-酮； ❹ (外消旋）-8-(2-氣-苯磺醯基）-2-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基）_ 笨基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基;羥基_乙基）_苯基]_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烧-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_(2_氯基_5_三氟曱基_苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； (外消旋）-8-(2-氣-笨磺醢基）_2_[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基_ 乙基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； ^ 8-(2-氯-苯磺醢基）-2-(4-乙烷磺醯基-苯基）_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烧-1-酮； 8- (2-氣-苯磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟小羥基小三氟甲基_乙 基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 9- (2-氣-苯績醯基）_2-(4-三氟曱基_苯基）_2,9_二氮雜-螺[5.5] 十一烷-1-酮； 9-(2-氣-苯績酿基）_2-(4-乙氧基曱基_苯基）_2,9_二氮雜-螺 147712 -20- 201043629 [5.5]十一烧-1-酮； 氮雜-螺[4·5]癸_2_基]_N 氮雜-螺[4.5]癸-2-基]_N- 4-[8-(2-氣-苯磺醯基）-1-酮基_2,8-二 異丙基-苯曱醯胺； 4-[8-(2-氯-苯磺醯基）-1-酮基_2,8-二 異丙基-N-甲基-苯甲醯胺； (外消旋）-8-(3,5-二甲基-異4唾_4_續醯基）_2_[4<2,2,2_三氣 經基-乙基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒丨鋼； 〇 (外消旋）-2-[4-(2,2,2-三氟小經基-乙基）_苯基]_8 (2三氟甲氧 基-苯磺醯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒_丨_酮； 8-(3,5-二甲基-異噚唑斗磺醯基）傳三氣曱基苯基办 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； ’ (外消旋）-8-(3,3-二甲基-丁醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟+羥基-乙 基）-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷+酮； (外消旋）-2-(4-(2,2,2-三氟-1-經乙基）苯基）各(2_(三氟甲基）笨 續醯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮； 〇 (外消旋）_8-(異丁基磺醯基）-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基）苯 基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮； (外消旋）-8-(異丁基磺醯基）_2_(4_(1，u_三氟_2_羥丙_2_基）笨 基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷小酮； (外消旋ΚΚΐ,Ι,μ三氟_2_羥丙_2_基）苯基)_8_(2_(三氟甲基） 苯石黃酿基）_2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮； (外消旋）·8·(環丙基磺醯基）-2-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基）苯 基）-2,8-二氮雜螺[4 5]癸烷小酮； (外消旋）_8-(環丙基磺醯基）-2-(4-(1，1，1-三氟-2-羥丙-2-基）苯 147712 -21- 201043629 基）-2,8-二氮雜螺[4 5]癸烷丨酮； H2’2-二甲基_丙貌小嗜醯基)_2_(4_乙烧續醯基_苯基似· 二氮雜-螺[4.5]癸烧; (外消旋)-2-(4-(2-氟基姆乙基）苯基)_8-(2_(三氟甲基）苯磺 醯基）-2,8-二氮雜螺[4·5]癸烷丨酮； ’ 2-[4-(1-羥基小甲基-乙基）_苯基]各(2-三氟甲基—苯磺醯 基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烷酮； (卜消方疋）2-(4-(2,2-二氟_1_羥丙基）苯基）_8_(3,3_二甲基丁醯 基）-2,8-二氮雜螺[4·5]癸烷_丨酮； (外/肖旋）-2-(4-(2,2-二氟經乙基）苯基）_8_(2_(三1甲基）苯 %醯基）-2,8-二氮雜螺[4 5]癸烷小酮； (卜4旋）2-(4-(2,2-二氟小羥乙基）苯基）_8_(異丁基磺醯 基）-2,8-二氮雜螺[4 5]癸烷小酮； (外肩旋）-2-(4-(2,2-二氟小羥乙基）苯基）_8_(3 3_二甲基丁醯 基）-2,8-二氮雜螺[4习癸烷4酮； 8_(2'氯-笨磺醯基）1(4-三氟甲基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5] 癸烧-1-酮； 2-(4-二氣甲氧基_苯基）_8_(1，3,5_三甲基_ih-吡唑冰磺醯 基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷小酮； 8-(1-甲基-1H-咪唑_4_磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基苯基）2 8_二 氮雜-螺[4.5]癸烧小_ ; 8_(四氫吡咯，丨-磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-笨基）_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸燒小_ ; 8_(2_甲基_2H_吡唑-3-磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2,8-二 147712 201043629 氮雜-螺[4,5]癸烷小_ ; 8_d-甲基-1H-P比唑_3_磺醯基)_2_(4_三氟甲氧基_苯基）2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷小_ ; 8_(5·甲基-異$唑+磺醯基）2 (4三氟甲氧基苯基）2,8二 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 5 ~ 甘 „ T暴-異Ρ号唑-4-磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； n 8七比唆_3_確醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸燒_1_酮； 8—(2ϋ咬各磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基>2,8-二氮雜-螺[4.5]癸院_1_酮； 8_(2-甲胺基-吡啶_3_磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基-苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4,5]癸烷小綱； 8-(2_二甲胺基-吡啶_3_磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基_苯基）2 8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷小嗣； 〇 8_(2_環丙胺基-吡啶-3-磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8 [2-(2-經基-乙胺基）_p比啶_3磺醯基]_2_(4_三氟甲氧基-苯 基）-2,8-—氮雜-螺[4 5]癸烧酮； 8 [2 (2致基小曱基_乙胺基）_峨咬各石黃醯基]_2·(4_三氟曱氧 基-苯基）-2,8-二氮雜·螺[4 5]癸烷小酮； 8-(2-曱氧基-吡啶各項醯基）_2_(4_三氟曱氧基-苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-苄氧基-吡啶_3_磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基-苯基）_2,8_二 147712 -23· 201043629 雜-螺[4.5]癸炫_1_酮； 8-(2_經基-吡啶-3-磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸燒_丨_酮； 8-(2-胺基比啶_3_磺醯基)-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮 雜-螺[4·5]癸烷小酮； 8-(6-氯-吡啶各確醯基)-2-(4-三氟曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸淀小酮； 8-(4-氣-吡啶各磺醯基）_2_(4-三氟曱氧基—苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸燒小酮； 8_(4_曱氧基-吡啶-3-磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷巧·酮； 8-(峨唆-2-項醯基）_2_(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5] 癸烧_1_酮； 8-(鳴咬-2-磺醯基）_2_(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺 [4.5] 癸烧-i_嗣·， 8七比咬_4_磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5] 癸燒_1_酮； 8-(6-曱基-嗒畊各磺醯基）_2_(4_三氟甲氧基苯基）2,8二氮 雜-螺[4.5]癸烧小酮； 8七比咬各續醯基）_2_[4·(2,2,2_三氟·乙氧基）苯基]_2,8二氮 雜-螺[4.5]癸烷_ι_酮； 8-(2-氯-m績酿基）·2_[4_(2,2,2_三氟_乙氧基）_苯基以心 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-曱胺基-吡啶各磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟-乙氧基）·苯 147712 201043629 基]二氮雜·螺[4 5]癸烷小酮； 8 (2王衣丙基-2-羥基-乙烷磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）_2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8_(2_環丙基么曱氧基-乙烷磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）_2,8_二氮雜'螺[4.5]癸烷-1-酮； 8_(1_羥基'環戊基甲烷磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 0 8-(1-甲氰基-環戊基曱烷磺醯基三氟甲氧基-苯 基）_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8_(2_經基_2-甲基-丙烷-1-磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基_苯 基）-2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8_[二氫-亞呋喃-(2Z)-基曱烷磺醯基]-2-(4-三氟曱氧基-苯 基）-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸烧小酮； 8_(四氫-呋喃-2-基曱烷磺醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）·2各 二氣雜-螺[4.5]癸院-1-酮； Q 8_(3_經基-3-曱基-戊醯基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烧4-酮； 8-(2-環丁基_乙醯基）_2_(4_三氟甲氧基-苯基）_2,8-二氮雜_螺 [4.5]癸烧小嗣； 8-(2-異丙氧基_乙醯基)_2♦三氟曱氧基_苯基)_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸燒-i__ ; 8-(2-第三-丁氧基_乙醯基）_2_(4_三氟甲氧基-苯基）_2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烧-1—酮； 8-(1·羥基-環丙烷羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜_ 147712 -25- 201043629 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-芊氧基-乙醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基)_2,8_二氮雜·螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-苯氧基-乙醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(2-苯基-丙醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二氮雜螺 [4.5] 癸烧-1-酮； 8-(2-苯基-丁醯基）-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜-螺 [4.5] 癸烧-1-酮； 8-(2-曱基-嘧唑斗羰基）-2-(4-三氟甲氧基_苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷_1_酮； 8-(2-氯-乙醯基）-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2 8_二氮雜_螺[4 5] 癸烧-1-酮； 8-(2-環戊氧基-乙醯基)-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷_ι_酮； 8-(2-氯-苯磺醯基)_2-(3-氯基_4-三氟甲基_苯基)_2 8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-氯-苯磺醯基>2_(2,2_二氣_苯并二氧伍圜烯-& 基）-2,8-二氮雜-螺[4,5]癸烷-μ酮； 8-(2-氯-苯磺醯基)_2_[4-(3-羥基-環氧丙烷各基）_苯基]_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2_氯_苯磺醯基)_2-[4·(3·氟-環氧丙烷各基)苯基]二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_[4_(1_羥基_環丁基）_苯基]_2,8二氮雜_ H7712 -26- 201043629 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(5-曱基-異噚唑各基甲烷磺醯基）2 (4三氟甲氧基笨 基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(3-異丙基-異噚唑_5_基甲烷磺醯基)_2_(4_三氟曱氧基-笨 基)-2,8-一氮雜-螺[4·5]癸烧_ι_綱； 3-甲基酮基-2♦三氟曱氧基_苯基)_2,8_二氮雜螺_ 癸烧-8-績醯基]-苯甲酸甲自旨； Ο
    8-(2-氯-苯磺醯基）_2_(3_氯_罕基）_2,8_二氮雜螺[4习癸烷小 酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）_2_苯乙基_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷酮； 8-(2-氯-苯磺醯基)-2-[2-(4-乙基-苯基）-乙基]_2,8_二氮雜螺 [4.5]癸烷-1-酮； 2-[2-(4-第二-丁基-苯基）_乙基]_8_(2_氣-苯確酿基）_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烧-1-銅； 8-(2-氯-苯磺醯基）-2-[2-(4-氟苯基）-乙基]-2,8-二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯磺醯基）-2-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-2,8-二氮雜. 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯確酿基）-2-(3-苯基-丙基）-2,8-二氣雜-螺[4.5]癸炫^ 8-(2-氣-苯石黃酿基）-2-[2-(2-氣苯基）-乙基]-2,8-二風》雜-螺[4 5] 癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯確酿基）-2-[2-(3-敗苯基）-乙基]-2,8-二氮雜螺[4,5] 癸烷-1-酮； 147712 -27- 201043629 8-(2-氣-苯磺醯基）_2-[2-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-2,8-二氮雜_ 螺[4.5]癸烧_ι_酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_[2-(3-三氟甲基-苯基）-乙基]-2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_(4-苯基-丁基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒 -1-酮； 8-(2-氯-苯續酿基)-2-[2-(3-氯苯基)-乙基]-2,8-二氮雜-螺[4 5] 癸燒-1-酮； 8-(2-氣-苯續酿基）-2-[2_(3,4-二氣-苯基）-乙基]-2,8-二氮雜—螺 [4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯確酸基）-2-[2_(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]_2,8_二氣雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯確醯基）-2-(6-乙基-p比咬-3-基）-2,8-二氮雜_螺[4 5] 癸烷-1-酮； 1- 酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧_8_叛 酸丙基醯胺； 2- (4-乙基-苯基）-1-酮基-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各緩酸甲基 -丙基-醯胺； 1-嗣基-2-(4-二氣曱氧基-本基）-2,8-—氮雜-螺[4.5]癸燒^ 叛 酸曱基-丙基-醯胺； 1- 酮基-2-(4-二氟甲氣基-本基）-2,8-—氮雜-螺[4.5]癸烧_8_缓 酸異丙基醯胺； 2- (4-乙基-苯基）-8-(六氫吡啶-1-羰基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸 烷-1-酮； U7712 -28- 201043629 8-(六氫p比咬-1-羰基）-2-(4-三氟甲惫A。 亂T氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 8-(嗎福淋-4-羰基）-2-(4-三敗甲惫其. 机T虱基—本基）_2,8_二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-乙基-苯基H，基-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷_8缓酸(4氣 苯基）-醯胺；
    i-酮基-2-(4-三氣甲氧基-苯基)_2,8·二氮雜螺[4习癸院各叛 酸(4-氟苯基）-醯胺； 8-叛酸4-氟 2-(4-乙基-苯基H-酮基-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸燒_ 爷基醯胺； 氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧 氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2 8、 酸4-氟-羊基醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)_2,8__ 酸2-氯-爷基酿胺； 2-(4-乙基-苯基Η-酮基-2,8-二氮雜-螺w 5]癸烷&羧酸苯乙 基-酿胺， i-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）·2,8-二氮雜螺[4 5]癸烷各羧 酸苯乙基-醯胺； 8-(四氫吡咯小羰基）-2-(4-三說曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜_螺 [4.5]癸烷-1-酮； 1-嗣基-2-(4-三說甲氧基-笨基)_2,8_二氮雜螺[4 5]癸烷各幾 酸二乙基醯胺； 8-(2-甲基-四氮咐D各小獄基)-2-(4-三氟甲氧基苯基）2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 147712 -29- 201043629 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各羧 酸乙基-丙基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-笨基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧 酸丁基-甲基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧 酸異丁基-甲基-醯胺； 8-(—氮七圜烷-1-羰基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-曱基-六氫吡啶-1-羰基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 1-網基-2-(4-二氣曱氧基-苯基）_2,8_二敗雜-螺[4.5]癸燒-8-叛 酸曱基-戊基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷各後 酸乙基-(2-曱氧基-乙基）_醯胺； 1-酮基-2-(4-三敗甲氡基_苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷各叛 酸甲基-苯基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基_苯基>2,8_二氮雜螺[4·5]癸烷各羧 酸壤己基-甲基、酿胺； 8_(1’3_二氫-異啕哚-2-羰基）-2-(4-三氟甲氧基-笨基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷小_ ; ’ 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基苯基）2,8二氮雜螺[4 癸烷各羧 酸爷基-甲基-酿胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基苯基）2,8二氮雜螺μ 癸烷各叛 酸乙基-苯基-醯胺； 147712 201043629 1-_基·2_(4·三氣甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷各羧 酸(3-氣苯基)-甲基-酿胺； 8-(3,4-二氫-2H-喳啉+羰基）_2-(4-三氟曱氧基-苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 1-酮基-2-(4-二氟曱氧基_笨基)_2,8_二氮雜_螺[斗5]癸烧_8_缓 酸甲基-苯乙基-醯胺； 1_酮基-2_(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧_8_羧 酸曱基-(2-吡啶-2-基-乙基）_醢胺； 1-酮基-2-(4-二氣曱氡基-苯基)_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烧_8_羧 酸乙基-(2-吡啶-2-基-乙基）_醯胺； 1-酮基-2-(4-二齓曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒各石黃 酸異丙基醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺μ 5]癸烧_8確 酸苯基醯胺；. 1-_基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜·螺[4 5]癸烧各石黃 酸苄基醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸烧8續 酸(2-苯基-丙基)-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟^曱氡基-苯基)-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸烧&石黃 酸（2-曱氧基-乙基）-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烧各績 酸乙基醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烧各確 酸二乙基醯胺； 147712 •31 - 201043629 1-酮基-2-(4-三I甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4 5]癸燒各確 酸(2-羥基-乙基）-甲基-醯胺； 嗣基_2·(4_三氣曱氧基-苯基)_2,8_二氮雜螺[4 5]癸燒I續 酸異丁基-曱基-醯胺； 1-酮基-2-(4-二氟曱氧基-苯基)-2,8-二氡雜螺[4习癸烷各磺 酸乙基-(2-曱氧基-乙基)-醯胺； ^晒基-2-(4_三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氡雜-螺[4.5]癸貌各續 酸曱基-苯基-醯胺； 1-_基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸燒各續〇 酸卞基-曱基-酿胺； ^酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8_二氮雜-螺[4.5]癸垸_8减 酸曱基-苯乙基-醯胺； 酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸燒_8石黃 酸甲基-(2-ρ比咬-2-基-乙基）-酸胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸燒_8羧 酸曱基-(4-三氟甲基-苯基）-醢胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸燒各羧◎ 酸(4-氣苯基)-甲基-醯胺； 1-嗣基-2-(4-二氟1曱乳基-苯基）-2,8-二氮雜_螺[4.5]癸垸_8_羧 酸(3,4-二氣-苯基)-曱基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氡基苯基)-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸燒各叛 酸(3-氯苯基)-甲基·醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷各羧 酸丁基-乙基-醯胺； U7712 -32- 201043629 1-酮基-2-(4-二鼠甲氧基-苯基）-2,8-—氮雜-螺[4.5]癸烧各羧 酸乙基-異丙基-醯胺； 1-酮基-2-(4-二氟甲氧基-苯基)-2,8-—氮雜-螺[4.5]癸烧_8-叛 酸環己基-乙基-醯胺； 1-酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷各羧 酸乙基-(2-氟-苄基）-醯胺； i-酮基-2-(4-三鉱甲氧基-苯基)_2,8_二氮雜_螺[4.5]癸烷各羧 酸乙基比咬-4-基甲基-酿胺； 1-酮基-2-(4-三I曱氧基-苯基）_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷-8-羧 酸乙基-間-曱苯基-醯胺； 1-酮基-2-(4-二氟曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷各羧 酸(4-氣苯基）-乙基-醯胺； 1-酮基-2-(4-二氟曱氧基-苯基)-2,8-二氮雜_螺[4 5]癸烷_8_羧 酸苄基-乙基-醯胺； 1- 酮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)_2,8_二氮雜_螺[4·5]癸烷-8羧 酸乙基-(4-三氟甲氧基-苯基）_醯胺； 8-(2-氯基-6-曱基-苯項醯基）-2-(4-三氟甲氧基_苯基）_2 8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 2- (4-環丙基-苯基）小酮基_2,8_二氮雜_螺[4 5]癸烷_8緩酸異 丁基-甲基-醯胺；及 2-(4-環丙基-苯基）-1_酮基_2,8_二氮雜•螺[4.5]癸烷_8_幾酸丁 基-甲基-醯胺。 17.如清求項1、2及4中任一項之化合物，其係選自 8-(2-氯·苯磺醯基）·2_(4·三氟甲氧基-笨基）_2,8•二氮雜螺 147712 33· 201043629 [4.5] 癸垸_ι_酮； 8_笨磺醯基-2-(4-第三-丁基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷 -1-嗣； (外消旋）-8-苯磺醯基-2-[4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙氧基苯 基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮；及 8_笨磺醯基-2-(4-異丙氧基-苯基）-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷小 鲷。 18.如請求項！、2及4中任一項之化合物，其係選自 2-(4-乙基-苯基）各(2_甲基-丙烷小磺醯基）2,8二氮雜螺 [4.5] 癸燒-i_酮； 8·(2,2-二曱基_丙烷小磺醯基）_2_(4_乙基_苯基）_2,8二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8_(3,3-二甲基-丁醯基）-2-[4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯基]_2,8_二氮 雜-螺[4.5]癸烧-ΐ-_ ; 8_(2_三氟曱氧基-笨磺醯基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 2-(4-環丙基_苯基）各(2_甲基_丙烷小項醯基）2,8二氮雜螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-(4-三氟甲氧基_苯基）_8_(2_三氟甲基_苯磺醯基p各二氮 雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 2-(4-環丙基·苯基跡三氟f基苯伽基)处二氣雜_螺 [4.5] 癸烷-1-酮； 2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_8_(2_三氟甲氧基-苯磺醯 基）_2,8_二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 147712 -34- 201043629 8-(3,5-二甲基-異嘮唑斗磺醯基）_2_[4 (2,2,2三氟小甲基乙 氧基）-本基]-2,8-一鼠雜-螺[4.5]癸烧-1-酮； 8-(2-三氟甲氧基-苯磺醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟小甲基-乙氧 基)-苯基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷4_酮； 8-(3,5-二曱基-異气唑_4_磺醯基）_2 (4_異丙氧基苯基）_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氣-苯磺醯基）_2_[4·(2,2,2_三氟乙氧基）苯基]_2,8二氮 雜-螺[4.5]癸烷-1-酮； 0 8-笨磧醯基-2-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_吡啶_3_基]_2,8_二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-氯-苯續醯基）_2_[6_(2,2,2_三氟乙氧基比啶各基]_2 8_ —氮雜-螺[4.5]癸院-1-酮； (外消旋）-8-(2-氣-苯磺醯基）_2_[4_(2,2 2_三氟]羥基乙基）_ 笨基]-2,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷小酮； (外消旋）-8-(3,3-二甲基-丁醯基）_2_[4_(2,2,2_三氟小羥基_乙 〇 基）-笨基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸烧_1_酮； 8-(2-曱基-2H-峨唑各磺醯基)_2_(4_三氟甲氧基_苯基）2,8_二 氮雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-氣-m續醯基>2_(4_三氟曱氧基_苯基)2,8二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮； 8-(2-羥基-吡啶各磺醯基)_2_(4_三氟甲氧基苯基）2,8二氮 雜-螺[4.5]癸烷小酮； 8-(2-氯-吡啶_3-磺醯基）_2_[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）_苯基]_2,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷小酮；及 147712 •35- 201043629 8-(2-氯-苯磺醢基）-2-[4-(l-羥基-環丁基）_苯基]_2,8二氮雜_ 螺[4.5]癸烷-1-酮。 19· 一種製備如請求項1至18中任一項之式①化合物之方法， 其包括一種反應，選自 a)式（U)化合物，於式（ΠΙ)化合物存在下之反應；
    b)式（V)化合物’於A1(烷基）3或A1(烷基）2χ存在下之反應；
    c)式（化）化合物，於式（VII)化合物存在下之反應；
    N-R2 R1、a/X A (VII)
    0) d)式（lb)化合物，於式（VIII)化合物存在下之反應； I2 —N—-C—0 (VIM)_^
    (I) e)式（lb)化合物，於式（IX)化合物存在下之反應； 147712 -36- 201043629
    R1-COOH _ (IX)
    (I) (ί^Ν-R2 及 f)式（Ic)化合物’於式（X)化合物存在下之反應
    R——X (X) ([^n_R2
    Ο Ο (I) 其中n，m，A，Ri及R2均如請求項i中所定義，χ為鹵素； 其中於步驟d中，A為羰基，R3為烷基，且Rl為烷胺基， 而其中於步驟e中，A為羰基。 20.如請求項丄、2及4中任一項之化合物，其係作為治療活性 物質使用。 21· —種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合 物’及治療上惰性载劑。 22. 如請求項！、2及4中任一項之化合物，其係用於製備藥 劑，以治療或預防糖尿m症障礙、動脈粥瘤硬化或 肥胖。 23. —種如請求項上至^中任一項之化合物於藥劑製備上之用 途，該藥劑係用於治療或預防糖尿病、脂血症障礙、動脈 粥瘤硬化或肥胖。 、 24·如吻求項i、2及4中任一項之化合物，當根據請求項IQ之 方法製成時。 147712 -37- 201043629 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    147712 -2-
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