KR20120035160A - Ｈｓｌ 억제제로서의 아자환형 스파이로유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물 형태로 이용될 수 있다:
상기 식에서, n, m, A, R1 및 R2는 특허청구범위 제 1 항에 제시된 의미를 갖는다.
상기 화합물은, 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 비만증의 치료를 위한 HSL 억제제로서 유용하다.
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Description
본 발명은, HSL 억제제로서 유용한 신규한 아자환형 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이되, n이 0이면 m은 1이고;
A는 -S(O)2- 또는 카보닐이고;
R1은 알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬알킬, (사이클로알킬)(하이드록시)알킬, (사이클로알킬)(알콕시)알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 하이드록시사이클로알킬, 사이클로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시알킬, 페닐옥시알킬, 다이하이드로-퓨란일리덴메틸, 테트라하이드로-퓨란일메틸, 다이하이드로-아이소인돌일, 다이하이드로-퀴놀린일, -NR4R5, 아제판일, 모폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 티오페닐, 티아졸일, 피리딘일, 피리딘일알킬, 피리다진일, 피리다진일알킬, 피라진일, 피라진일알킬, 피리미딜, 피리미딜알킬, 페닐, 페닐알킬, 치환된 피페리딘일, 치환된 피롤리딘일, 치환된 피라졸일, 치환된 이미다졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 옥사졸일, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라진일, 치환된 피라진일알킬, 치환된 피리미딜, 치환된 피리미딜알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이되, 이때 치환된 피페리딘일, 치환된 피롤리딘일, 치환된 피라졸일, 치환된 이미다졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 옥사졸일, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라진일, 치환된 피라진일알킬, 치환된 피리미딜, 치환된 피리미딜알킬, 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 페닐옥시, 알킬페닐옥시, 알킬설폰일, 옥소피롤리딘일, 알콕시카보닐, 벤질옥시 및 -NR6R7로부터 선택되는 치환기 1 내기 3개로 치환되고;
R2는 이미다졸일, 이미다졸일알킬, 페닐, 페닐알킬, 피리딘일, 피리딘일알킬, 피리다진일, 피리다진일알킬, 피라졸일, 피라졸일알킬, 알킬인다졸일, 알킬벤조티아졸일, 다이플루오로벤조[1,3]다이옥솔일, 피리미딜, 피리미딜알킬, 피라진일, 피라진일알킬, 치환된 이미다졸일, 치환된 이미다졸일알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라졸일, 치환된 피라졸일알킬, 치환된 피리미딜, 치환된 피리미딜알킬, 치환된 피라진일 또는 치환된 피라진일알킬이되, 이때 치환된 이미다졸일, 치환된 이미다졸일알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라졸일, 치환된 피라졸일알킬, 치환된 피리미딜, 치환된 피리미딜알킬, 치환된 피라진일 및 치환된 피라진일알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시, 알킬설판일, 사이클로알킬설폰일옥시, 사이클로알콕시, 알켄일, 사이클로알킬알콕시, 알콕시알콕시, 테트라하이드로퓨란일옥시, 피리딘일옥시, 알콕시카보닐알킬, 시아노알킬, 알킬옥사조다이아졸일알킬, 할로알킬옥사조다이아졸일알킬, 알콕시알켄일, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 할로알킬하이드록시알킬, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시옥세탄일, 플루오로옥세탄일 및 하이드록시사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되고;
R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 페닐, 알킬페닐, 할로알콕시페닐, 페닐알킬, 할로페닐, 할로페닐알킬, 할로알킬페닐 또는 피리딘일알킬이고;
R6 및 R7 중 하나는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 하이드록시알킬이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 하이드록시알킬이다.
백색 지방 조직(WAT)의 주된 생리학적 역할은, 다른 조직에서 에너지가 필요한 경우 이를 공급하는 것이다. 포유동물에서는, 백색 지방 조직이 에너지 과잉 시기 동안 트라이아실글리세롤(TAG) 형태로 연료 비축물을 축적하는 주요 에너지 저장 축적부위(depot)이다(문헌[Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-10271; Gregoire F.M. et al., Physiol. Rev., 1998, 78, 783-809] 참조). 그러나, 매우 저밀도 지질단백질(VLDL) 생산을 위해 간에서 높은 수준으로 일어나는 TAG 합성과 달리, 다른 기관에서 사용되는 에너지 공급원으로서의 지방산의 공급을 위한 지방 분해는 지방 세포에서 유일하다. TAG로부터 자유 지방산(FFA)의 방출은, 카테콜아민에 의해 자극되고 호르몬(예컨대, 인슐린, 글루카곤 및 에피네프린)에 의해 제어되어 질서있고 제어된 방식으로 진행된다(문헌[Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336; Duncan R.E. et al, 2007, Annu Rev Nutr, 27, 79-101; Jaworski K. Et al, 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, G1-4] 참조).
호르몬-제어된 트라이글리세라이드의 가수분해를 담당하는 것으로 생각되는 WAT에서 가장 중요한 효소는 호르몬-감응성 리파제(HSL)이다. 이 호르몬은 또한, 간, 골격근, 췌장 및 부신에도 존재한다. 상기 호르몬은 기본 상태에서는 이의 기질에 대해 최소 활성을 갖는다. 호르몬에 의한 지방 세포의 자극은 단백질 키나아제 A를 활성화시켜, HSL 및 지방 소적 코팅 단백질 페릴리핀의 인산화를 제공한다. 페릴리핀의 인산화는, 지방 소적으로부터 페릴리핀을 제거하고, 인산화된 HSL을 시토졸로부터 지방 소적으로 이동시켜, 트라이글리세라이드의 가수분해를 촉진한다(문헌[Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-10271] 참조).
비-에스터화된 지방산(NEFA)의 순환을 증가시키는 지방세포의 지방 분해에 대한 조절장애는 비만증 및 공-이환율(co-morbidity)(유형 2 당뇨병의 발달 포함)과 관련된다(문헌[Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336] 참조). 비만인 또는 인슐린-내성 개체는, 증가된 내장 지방 조직 축적부위를 갖는다. 이러한 축적부위는 증가된 수준의 HSL 단백질을 함유하며(문헌[Large, V. et al., 1998, J. Lipid. Res. 39, 1688-1695] 참조), 이것이 지방분해의 인슐린-매개된 억제에 대해 내성을 갖기 때문에 증가된 지방분해 활성을 나타낸다. 이는, 자유 지방산의 플라즈마 수준을 증가시키며, 이로써 WAT 이외의 다른 조직(예컨대, 간, 췌장 및 근육)에서의 트라이글리세라이드의 축적으로 인한 인슐린 내성을 추가로 악화시킨다. 트라이글리세라이드의 이소성 침착은, 간에서의 글루코스 생산 증가, 췌장으로부터의 인슐린 분비 감소, 및 골격근에서의 글루코스 흡입 감소 및 지방산 산화 감소와 같은 병리학적 효과를 제공한다. 따라서, 증가된 HSL 활성으로 인한 FFA의 증가된 플라즈마 수준은, 비만인 및 유형 2 당뇨병 환자에서의 인슐린 내성에 기여하며, 이를 악화시킨다. HSL의 억제를 통해, 과장된 플라즈마 FFA 및 트라이글리세라이드 수준을 회복하는 것은, WAT 이외의 조직(예컨대, 간, 근육 및 췌장)에서의 트라이글리세라이드의 축적을 감소시켜, 간 글루코스 생산량 감소, 근육 지방산 산화 증가 및 b-세포 기능 개선을 제공한다.
HSL은 주요 호르몬-제어된 리파제이기 때문에, 인슐린 내성 상태 동안, 지방 분해를 억제하는 인슐린의 능력은 감소되며, 증가된 FFA(즉, 지방독성(lipotoxicity))에 기여한다. 이러한 지방산은 간에 수집되어, TAG(이는, VLDL 내로 포장되어 분비됨)의 증가된 생산을 유발한다. 또한, 간에서 지질이 축적되면, 지방간 표현형을 유발한다. 지방분해는, 이러한 표현형에 기여하는 당뇨병 및 비만증 동안 증가한다. 따라서, HSL의 활성을 감소시키는 것이, 혈액으로의 FFA의 방츨을 감소시켜, TAG 합성을 위한 간으로의 FFA 공급을 제한할 것이다. 따라서, HSL 억제제는, NAFLD(비알코올성 지방간 질병) 및 NASH(비알코올성 지방간염(steatohepatitis))의 치료에 이로운 효과를 가질 수 있다(문헌[Jeffry R. Lewis et al, Dig Dis Sci 2010, 55: 560-578] 참조).
본 발명의 목적은, 상기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 전술된 염 및 에스터 자체; 치료 활성 성분으로서의 이들의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학적 조성물, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; 질병의 치료 또는 예방, 특히 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
본원의 설명에서, 단독으로 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소프로필, 3급-부틸 및 이성질체 펜틸, 특히 바람직하게는 메틸, 아이소프로필 및 3급-부틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알콕시"라는 용어는, 구조식 알킬-O-(여기서, "알킬"이라는 용어는 상기 제시된 의미를 가짐)의 기를 의미한다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 아이소프로폭시이다. 특히 바람직한 알콕시는 아이소프로폭시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록시알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 전술된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 다이하이드록시프로필이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로겐" 및 "할로"라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "카보닐"이라는 용어는, -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록시"라는 용어는, -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "설폰일"이라는 용어는, -S(O)2- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "아미노"라는 용어는, 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노 기를 의미하며, 이때 상기 2급 아미노 기는 하나의 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 함유하고, 상기 3급 아미노 기는, 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기 또는 함께 고리를 형성하는 2개의 질소 치환기를 함유하며, 예를 들어 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1급 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 다이메틸아미노이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알콕시"라는 용어는, 구조식 사이클로알킬-O-(여기서, "사이클로알킬"이라는 용어는 상기 제시된 의미를 가짐)를 의미한다. 이의 예는 사이클로펜틸옥시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록시사이클로알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 전술된 바와 같은 사이클로알킬 기를 의미한다. 이의 예는 1-하이드록시사이클로펜틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알콕시사이클로알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 전술된 바와 같은 사이클로알킬 기를 의미한다. 이의 예는 1-알콕시사이클로펜틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "(사이클로알킬)(하이드록시)알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 "사이클로알킬"로 대체되고 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 "하이드록시"로 대체된 전술된 바와 같은 알킬 기를 의미한다(여기서, "사이클로알킬" 및 "하이드록시"라는 용어는 상기 제시된 의미를 가짐). (사이클로알킬)(하이드록시)알킬의 예는 2-사이클로프로필-2-하이드록시에틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "(사이클로알킬)(알콕시)알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 "사이클로알킬 기"로 대체되고 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 "알콕시 기"로 대체된 전술된 바와 같은 알킬을 의미한다(여기서, "사이클로알킬" 및 "알콕시"라는 용어는 상기 제시된 의미를 가짐). (사이클로알킬)(알콕시)알킬의 예는 2-사이클로프로필-2-메톡시에틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알켄일"이라는 용어는, 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된 전술된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알켄일의 예는 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-부텐일 또는 아이소부텐일이다. 바람직한 알켄일은 에텐일 및 n-프로펜일이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것은 아니다. 상기 염은, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)을 사용하여 형성된다. 또한, 이러한 염은, 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(예컨대, 자연발생적 치환된 아민), 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등)의 염을 포함한다. 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 용매화(예컨대, 수화)될 수 있다. 용매화는, 제조 과정 도중에 수행되거나, 예를 들어 화학식 (I)의 초기 수화 화합물의 흡습성의 결과로서 일어날 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 또한, 생리학적으로 허용가능한 용매화물도 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"란, 생체 내에서 모(parent) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용 기에서 유도체화될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는, 생리학적으로 허용가능하고 물질대사적으로 변화되기 쉬운 에스터 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발오일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물(이는, 상기 물질대사적으로 변하기 쉬운 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 (I)의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주 이내이다. 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 에스터는 메틸 및 에틸 에스터이다.
화학식 (I)의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물(예컨대, 라세미체), 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따라, 상기 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 구조일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터가 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
또한, 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
m이 1 또는 2이고;
n이 0, 1 또는 2이되, n이 0이면 m은 1이고;
A가 -S(O)2- 또는 카보닐이고;
R1이 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 모폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티오페닐, 티아졸일, 피리딘일, 피리딘일알킬, 피리다진일, 피라진일, 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이되, 이때 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 페닐옥시 및 알킬페닐옥시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되고;
R2가 페닐, 페닐알킬, 피리딘일, 피리딘일알킬, 피리다진일, 피리다진일알킬, 피라졸일, 피라졸일알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라졸일 또는 치환된 피라졸일알킬이되, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라졸일 및 치환된 피라졸일알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬설폰일 및 알킬설폰일옥시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환된다.
또한 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 모폴린일, 피페리딘일, 페닐 또는 치환된 페닐이되, 이때 치환된 페닐은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환된다. 또한 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 아미노알킬, 알킬아미노, 피롤리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티오페닐, 티아졸일, 피리딘일, 피리딘일알킬, 피리다진일, 피라진일, 페닐알킬 또는 치환된 페닐알킬이되, 이때 치환된 페닐알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 페닐옥시 및 알킬페닐옥시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환된다. 더욱 바람직게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 모폴린일, 페닐 또는 치환된 페닐이되, 이때 치환된 페닐은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개로 치환된다. 특히 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬 또는 모폴린이다. 또한, 특히 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 페닐 또는 치환된 페닐이되, 이때 치환된 페닐은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개로 치환된다. 더더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 페닐이다. 더더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 클로로페닐이다.
또한, 더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬알킬, (사이클로알킬)(하이드록시)알킬, (사이클로알킬)(알콕시)알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 하이드록시사이클로알킬, 사이클로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시알킬, 페닐옥시알킬, 다이하이드로-퓨란일리덴메틸, 테트라하이드로-퓨란일메틸, 다이하이드로-아이소인돌일, 다이하이드로-퀴놀린일, -NR4R5, 아제판일, 모폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 티오페닐, 피리딘일, 알콕시피리딘일, 피리미딜, 페닐, 페닐알킬, 치환된 피페리딘일, 치환된 피롤리딘일, 치환된 피라졸일, 치환된 이미다졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이되, 이때 치환된 피페리딘일, 치환된 피롤리딘일, 치환된 피라졸일, 치환된 이미다졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일, 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 할로알콕시, 알킬설폰일, 옥소피롤리딘일, 알콕시카보닐, 벤질옥시 및 -NR6R7로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환된다.
또한, 특히 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 알킬, 페닐, 치환된 피라졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 피리딘일 또는 치환된 페닐이되, 이때 치환된 피라졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 피리딘일 및 치환된 페닐은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시 및 할로알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환된다.
또한, 더더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R1이 메틸프로판일, 다이메틸프로판일, 페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 다이메틸아이속사졸일, 클로로페닐, 메틸피라졸일, 클로로피리딘일 또는 하이드록시피리딘일이다.
또한, 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, n이 1 또는 2이다. 특히 바람직하게는 n이 1이다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, m이 2이다. 특히 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, m이 1이다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, A가 -S(O)2-이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2가 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피라졸일, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일 또는 치환된 피라졸일이되, 이때 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일 및 치환된 피라졸일은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알콕시알킬 및 하이드록시알킬로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개로 치환되는 것이다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2가 페닐알킬, 알킬인다졸일, 알킬벤조티아졸일, 다이플루오로벤조[1,3]다이옥솔일, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일 또는 치환된 피리미딜이되, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일 및 치환된 피리미딜은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시, 알킬설판일, 사이클로알킬설폰일옥시, 사이클로알콕시, 알켄일, 사이클로알킬알콕시, 알콕시알콕시, 테트라하이드로퓨란일옥시, 피리딘일옥시, 알콕시카보닐알킬, 시아노알킬, 알킬옥사조다이아졸일알킬, 할로알킬옥사조다이아졸일알킬, 알콕시알켄일, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 할로알킬하이드록시알킬, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시옥세탄일, 플루오로옥세탄일 및 하이드록시사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는 것이다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2가 페닐알킬, 알킬인다졸일, 알킬벤조티아졸일, 다이플루오로벤조[1,3]다이옥솔일, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리미딜이되, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리미딜은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시, 알킬설판일, 사이클로알킬설폰일옥시, 사이클로알콕시, 알켄일, 사이클로알킬알콕시, 알콕시알콕시, 테트라하이드로퓨란일옥시, 피리딘일옥시, 알콕시카보닐알킬, 시아노알킬, 알킬옥사조다이아졸일알킬, 할로알킬옥사조다이아졸일알킬, 알콕시알켄일, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 할로알킬하이드록시알킬, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시옥세탄일, 플루오로옥세탄일 및 하이드록시사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는 것이다.
특히 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2가 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일 또는 치환된 피리다진일이되, 이때 치환된 페닐, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리다진일은, 독립적으로 알킬, 할로겐, 할로알콕시 및 알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2가, 독립적으로 알킬, 할로알콕시 및 알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개로 치환된 페닐이다. 또한 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2가 에틸페닐, 3급-부틸페닐, 아이소프로필옥시페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 2,2,2-트라이플루오로에톡시페닐, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에톡시페닐 및 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에톡시페닐로부터 선택된다.
또한, 특히 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2가, 치환된 페닐 또는 치환된 피디르딘일이되, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피디르딘일은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 할로알킬하이드록시알킬 및 하이드록시사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환된다.
또한, 더더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2가 에틸페닐, 3급-부틸페닐, 아이소프로필옥시페닐, 사이클로프로필페닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸페닐, 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸페닐, (1-하이드록시사이클로부틸)페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 2,2,2-트라이플루오로에톡시페닐, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에톡시페닐, 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에톡시페닐 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시피리딘일으로부터 선택된다.
더더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R2가 에틸페닐, 아이소프로필옥시페닐, 사이클로프로필페닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸페닐, 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸페닐, (1-하이드록시사이클로부틸)페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 2,2,2-트라이플루오로에톡시페닐, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에톡시페닐 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시피리딘일으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는, 화학식 (I)의 화합물에서, R4 및 R5 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알킬 또는 사이클로알킬인 경우, -NR4R5가 "알킬아미노"(이때, "아미노"는 상기 정의된 바와 같은 2급 아미노 기를 의미함)인 것이다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, -NR4R5가 에틸아미노, n-프로필아미노 또는 아이소프로필아미노이다.
또한, 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R4 및 R5 중 하나가 알킬이고 다른 하나가 알킬 또는 사이클로알킬인 경우, -NR4R5가 "알킬아미노"(이때, "아미노"는 상기 정의된 바와 같은 3급 아미노 기를 의미함)이다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, -NR4R5가 메틸-프로필아미노, 다이에틸아미노, 에틸-프로필아미노, 부틸-메틸아미노, 아이소부틸-메틸아미노, 부틸-에틸아미노, 에틸-아이소프로필아미노, 메틸-펜틸아미노, 사이클로헥실-메틸아미노 또는 사이클로헥실-에틸아미노이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물의 예는 하기 화합물들로부터 선택된다:
1. 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2. 8-벤젠설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
3. 8-벤젠설폰일-2-(4-3급-부틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
4. (rac)-8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
5. 8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
6. 8-벤젠설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
7. 8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8. 8-(모폴린-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
9. 9-벤젠설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온;
10. 8-벤젠설폰일-2-(6-아이소프로필-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
11. 8-벤젠설폰일-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
12. 8-벤젠설폰일-2-피리딘-3-일-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
13. 8-(3-사이클로프로필-프로피온일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
14. 8-(4,4-다이메틸-펜타노일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
15. 2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
16. 8-벤젠설폰일-2-(6-메톡시-피리다진-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
17. 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
18. 8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
19. 8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
20. 8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
21. 2-(4-에틸-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
22. (rac)-8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
23. 2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
24. 2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
25. (rac)-8-벤젠설폰일-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온; 및
26. 8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온.
바람직한 화학식 (I)의 화합물의 추가의 예는 하기 화합물들로부터 선택된다:
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(티오펜-2-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-(4-프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-메틸설판일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로펜틸-아세틸)-2-(4-사이클로프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-페닐메탄설폰일-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(5-메틸-티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(5-메틸-티오펜-2-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(5-메틸-티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(5-메틸-티오펜-2-설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-메탄설폰일-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메탄설폰일-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[1-옥소-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-메탄설폰일-벤젠설폰일)-2-(4-프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-프로필-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[1-옥소-8-(티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
사이클로프로판설폰산 4-[8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-요오도-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
사이클로프로판설폰산 4-[1-옥소-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
2-(4-부톡시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부톡시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-부톡시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부톡시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-비닐-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로부틸메탄설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로부틸메탄설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로프로판설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로프로판설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로프로판설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-요오도-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-페닐]-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-[4-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이클로로-1-메틸-사이클로프로판카보닐)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[6-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-5-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이클로로-1-메틸-사이클로프로판카보닐)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로펜틸메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
{4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-아세트산 에틸 에스터;
{4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-아세토나이트릴;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(네오펜틸설폰일)-2-(4-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-메탄설폰일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-메톡시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤젠설폰일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-((E)-3-메톡시-프로펜일)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-((E)-2-사이클로프로필-비닐)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(3-메톡시-프로필)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-사이클로프로필-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로프로필메톡시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에톡시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-벤조산 메틸 에스터;
2-(4-아세틸-페닐)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에탄설폰일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
9-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온;
9-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에톡시메틸-페닐)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온;
4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-N-아이소프로필-벤즈아마이드;
4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-N-아이소프로필-N-메틸-벤즈아마이드;
(rac)-8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(아이소부틸설폰일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(아이소부틸설폰일)-2-(4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-8-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(사이클로프로필설폰일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(사이클로프로필설폰일)-2-(4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-에탄설폰일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2-플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2-다이플루오로-1-하이드록시프로필)페닐)-8-(3,3-다이메틸부타노일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2-다이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2-다이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(아이소부틸설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2-다이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(3,3-다이메틸부타노일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-8-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피롤리딘-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-메틸-1H-피라졸-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(5-메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸아미노-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-다이메틸아미노-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로프로필아미노-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리딘-3-설폰일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-[2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-설폰일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메톡시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-벤질옥시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-하이드록시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-아미노-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(6-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(4-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(4-메톡시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리딘-2-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리미딘-2-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리딘-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리딘-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸아미노-피리딘-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-에탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로프로필-2-메톡시-에탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-하이드록시-사이클로펜틸메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-메톡시-사이클로펜틸메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-하이드록시-2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-[다이하이드로-퓨란-(2Z)-일리덴메탄설폰일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(테트라하이드로-퓨란-2-일메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3-하이드록시-3-메틸-펜타노일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로부틸-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-아이소프로폭시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-3급-부톡시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-하이드록시-사이클로프로판카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-벤질옥시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-페녹시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-페닐-프로피온일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-페닐-부티릴)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-티아졸-4-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로펜틸옥시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(5-메틸-아이속사졸-3-일메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3-아이소프로필-아이속사졸-5-일메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
3-메틸-2-[1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일]-벤조산 메틸 에스터;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-클로로-벤질)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-펜에틸-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-에틸-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-(4-3급-부틸-페닐)-에틸]-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-페닐-프로필)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-페닐-부틸)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-에틸-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 프로필아마이드;
2-(4-에틸-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 아이소프로필아마이드;
2-(4-에틸-페닐)-8-(피페리딘-1-카보닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피페리딘-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(모폴린-4-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아마이드;
2-(4-에틸-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 2-클로로-벤질아마이드;
2-(4-에틸-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 펜에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 펜에틸-아마이드;
8-(피롤리딘-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 다이에틸아마이드;
8-(2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 부틸-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 아이소부틸-메틸-아마이드;
8-(아제판-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-피페리딘-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-펜틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-페닐-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 사이클로헥실-메틸-아마이드;
8-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-페닐-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (3-플루오로-페닐)-메틸-아마이드;
8-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-펜에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 아이소프로필아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 페닐아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 벤질아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 (2-페닐-프로필)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 (2-메톡시-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 에틸아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 다이에틸아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 아이소부틸-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 메틸-페닐-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 벤질-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 메틸-펜에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (4-클로로-페닐)-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (3,4-다이클로로-페닐)-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (3-클로로-페닐)-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 부틸-에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-아이소프로필-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 사이클로헥실-에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-(2-플루오로-벤질)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-피리딘-4-일메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-m-톨릴-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (4-클로로-페닐)-에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질-에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드;
8-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 아이소부틸-메틸-아마이드; 및
2-(4-사이클로프로필-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 부틸-메틸-아마이드.
특히 바람직한 상기 화학식 (I)의 화합물의 예는 하기 화합물들로부터 선택된다:
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(4-3급-부틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(모폴린-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(6-아이소프로필-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-피리딘-3-일-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(6-메톡시-피리다진-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-벤젠설폰일-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온; 및
8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온.
특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 예는 하기 화합물들로부터 선택된다:
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(4-3급-부틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온; 및
8-벤젠설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온.
또한, 더욱 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-하이드록시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온; 및
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온.
상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 하나의 목적이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는, 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에서 도시된다. 이러한 반응 및 결과 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 공정의 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 상기 제시된 의미를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물은, 하기 반응식 1에 도시되는 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 용매(예컨대, 톨루엔) 중에서 화학식 (III)의 아민 및 다이메틸알루미늄 클로라이드와 함께 가열환류시킴으로써, 용이하게 이용가능하다. 다르게는, 다이옥산을 용매로 사용하고, 트라이메틸알루미늄을 유기금속 시약으로 사용할 수 있다. 이러한 전환은, 화학식 (I)의 스파이로환형 락탐으로의 접근을 가능하게 한다(하기 반응식 I).
[반응식 1]
다르게는, 화학식 (I)의 화합물의 합성을, 하기 반응식 2에 따라 단계적으로 달성할 수 있으며, 여기서는 먼저 화학식 (II)의 화합물을 표준 조건 하에 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 수성 염기(예컨대, 3 M의 NaOH)로 RT 또는 환류 온도로 처리하여 가수분해시켜, 대응 산(IV)을 수득한다. 이어서, 이를 RT 또는 승온에서 염기(예컨대, 트라이에틸아민, N-메틸-모폴린 또는 휴니그(Hunig's) 염기)의 존재 하에 용매(예컨대, 아세토나이트릴, THF 또는 DMF) 중에서 표준 축합 시약(예컨대, EDC, BOP, TPTU, 또는 CDMT)을 사용하여 화학식 (III)의 아민과 축합시켜, 화학식 (V)의 아마이드를 수득한다. 다르게는, 먼저, 화학식 (IV)의 산을, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중의 옥살일 클로라이드 및 염기로서 트라이에틸 아민을 사용하거나 티오닐 클로라이드를 사용하여 대응 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 화학식 (III)의 아민과 반응시켜, 화학식 (V)의 아마이드를 수득한다. 이어서, 고리 형성 반응을, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드를 사용하여 환류 온도에서 전술된 바와 같이 수행하거나, 다르게는, 용매로서 다이옥산을 사용하여 수행하거나, 또는 유기금속 시약으로서 트라이메틸알루미늄을 사용하여 수행한다.
[반응식 2]
화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 추가의 다른 공정을 하기 반응식 3에 도시한다.
따라서, 보호기(예컨대, 벤질; 이는 스파이로 고리화 반응 조건에 적합함)를 사용하여, 적합하게 보호된 화학식 (IIa)의 화합물로부터 시작하여, 후속적으로 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드를 사용하여 환류 온도에서 화학식 (Ia)의 스파이로환형 락탐으로 전환시킨다. 이어서, 상기 보호 기를 표준 조건(예컨대, 수소화)으로 제거하여, 화학식 (Ib)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 표준 조건 하에, THF, 메틸렌 클로라이드, DMF 중에서 염기(예컨대, DMAP, 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에, 또는 피리딘 중에서 화학식 (VII)(여기서, A는 S(O)2임)의 대응 설폰일 또는 설팜오일 클로라이드와 후속적으로 축합시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (I)(여기서, A는 카보닐임)의 화합물은, 화학식 (Ib)의 화합물 및 대응 산 클로라이드(화학식 (VII)(여기서, A는 카보닐)의 카바모일 클로라이드)로부터 표준 조건 하에, 예를 들어 용매로서 메틸렌 클로라이드 또는 THF 중에서 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 DMAP)의 존재 하에, 또는 피리딘 중에서 제조할 수 있다. 화학식 (I)(여기서, A는 카보닐이고, R1은 알킬아미노임)의 화합물은, 화학식 (Ib)의 화합물로부터 및 화학식 (VIII)(여기서, R3은 알킬임)의 대응 아이소시아네이트로부터 제조될 수 있다. 화학식 (IX)의 카복실산은, 적합한 축합 시약(예컨대, EDC, BOP 등) 및 염기(예컨대, 휴니그 염기 또는 트라이에틸아민 또는 DMAP)와 함께 용매(예컨대, THF, 아세토나이트릴) 중에서 상기 반응에 사용되어, 화학식 (I)(여기서, A는 카보닐임)의 화합물을 제공할 수 있다.
다르게는, 화학식 (I)(여기서, A는 카보닐이고, R1은 -NR4R5이고, R4는 수소임)의 화합물은 또한, 화학식 (Ib)의 화합물로부터 및 화학식 (VIII)(여기서, R3은 R5임)의 대응 아이소시아네이트로부터 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 (I)(여기서, A는 S(O)2이고, R1은 -NR4R5임)의 화합물은, 먼저, 예를 들어 용매(클로로폼) 중에서 염기로서 트라이에틸아민을 사용하는 처리에 의해 화학식 (Ib)의 화합물을 대응 설폰일 클로라이드 중간체로 전환시키고, 이어서, RT 또는 승온에서 용매(예컨대, CH2Cl2) 중에서 구조식 R4R5NH의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)(여기서, R1은 -NR4R5임)의 화합물을 수득함으로써, 화학식 (Ib)의 화합물로부터 단계적으로 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 (I)(여기서, A는 카보닐이고, R1은 -NR4R5임)의 화합물은, 먼저, 화학식 (Ib)의 화합물을 RT 또는 승온에서, 예를 들어 용매(예컨대, CH2Cl2) 중의 다이포스젠과 반응시켜 대응 카보닐 클로라이드 중간체로 전환시키고, 후속적으로 구조식 R4R5NH의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)(여기서, R1은 -NR4R5임)의 화합물을 수득함으로써, 화학식 (Ib)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
[반응식 3]
화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 다른 대안을 하기 반응식 3.1에 도시한다. 이에 따라, 화학식 (I)의 화합물은, 구리-촉진된 커플링 반응을 사용하고, 적합하게 작용화된 구조식 R2-X의 화합물을 사용하여, 부히발트(Buchwald) 유형 반응으로 화학식 (Ic)의 화합물로부터 제조될 수 있다(일반적인 방법론은 문헌[Buchwald et al. JACS, 2002, 124, p7421] 참조). 이에 따라, 승온에서 CuI의 존재 하에, 예를 들어 리간드로서 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 및 염기로서 K3PO4를 사용하여, 용매(예컨대, DMF) 중에서 화학식 (Ic)의 화합물을 구조식 R2-X(여기서, X는 할로겐, 예컨대 요오도 또는 브로모)의 화합물과 반응시키면, 화학식 (I)의 화합물이 수득된다. 다르게는, 상기 전환은 승온에서, 예를 들어 촉매로서 팔라듐(II) 아세테이트, 리간드로서 비스(다이페닐포스피노)-페로센, DPPF, 염기로서 나트륨 3급-부톡사이드를 사용하여, 용매(예컨대, 톨루엔) 중에서 대응 아릴 및 헤테로아릴 할라이드로부터의 팔라듐-촉진된 커플링에 의해 수행되어, 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다(일반적인 방법론은 문헌[W. Shahespeare, Tetrahedron Lett., 40, 1999, p2035] 참조).
[반응식 3.1]
상기 반응식 1 내지 3에 사용되는 출발 물질은 시판 화합물로부터 제조되거나, 또는 당분야에 공지된 일반적인 반응 절차를 적용하는 문헌에 기술된 화합물로부터 하기 반응식 4에 도시되는 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 반응식 3.1에 사용되는 출발 물질은 시판 화합물로부터 제조되거나, 또는 당분야에 공지된 일반적인 반응 절차를 적용하는 문헌에 기술된 화합물로부터 하기 반응식 4에 도시되는 바와 같이 제조될 수 있다.
이에 따라, 화학식 (VI)(여기서, A는 S(O)2임)의 화합물은, 표준 조건 하에 화학식 (VII)의 대응 설폰일 또는 설팜오일 클로라이드의 존재 하에 THF, 메틸렌 클로라이드, DMF 중에서 염기(예컨대, DMAP, 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에, 또는 피리딘 중에서 반응되어, 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 (IV)(여기서, A는 카보닐임)의 화합물은, 표준 조건 하에, 예를 들어 용매로서 메틸렌 클로라이드 또는 THF 중에서 염기로서 트라이에틸아민 또는 DMAP의 존재 하에, 또는 피리딘 중에서, 화학식 (VI)의 화합물 및 대응 산 클로라이드(화학식 (VII)(여기서, A는 카보닐임)의 화합물)로부터 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 (IV)(여기서, A는 카보닐이고, R1은 알킬아미노임)의 화합물은, RT 또는 승온에서 염기(예컨대, 휴니그 염기)의 존재 하에 또는 염기 없이 THF 또는 DMF 중에서 화학식 (VI)의 화합물로부터 및 화학식 (VIII)(여기서, R3은 알킬임)의 대응 아이소시아네이트로부터 제조될 수 있다. 화학식 (IX)의 카복실산은 염기(예컨대, 휴니히 염기 또는 트라이에틸아민 또는 DMAP)의 존재 하에 용매(예컨대, THF, 아세토나이트릴 또는 DMF) 중에서 적합한 축합 시약(예컨대, EDC, BOP, TPTU 등)과 함께 상기 반응에 사용되어, 화학식 (IV)(여기서, A는 카보닐임)의 대응 화합물을 제공할 수 있다.
다르게는, 화학식 (IV)(여기서, R1은 -NR4R5이고, R4는 수소임)의 화합물은 또한, RT 또는 승온에서 염기(예컨대, 휴니그 염기)의 존재 하에 또는 염기 없이 THF 또는 DMF 중에서 화학식 (VI)의 화합물로부터 및 화학식 (VIII)(여기서, R3은 R5임)의 대응 아이소시아네이트로부터 제조될 수 있다.
이어서, 화학식 (IV)의 화합물을 저온에서 용매(예컨대, THF) 중에서 염기(예컨대, LDA)로 처리하고, 이어서, 예컨대 1-브로모-2-메톡시-에탄 또는 1-브로모-3-메톡시프로판을 가하여, 화학식 (II)의 화합물을 수득하고, 이어서 이를 추가로, 전술된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다. 보호된 중간체(VIa)(여기서, 보호기는 예를 들어 벤질임)는 시판되거나, 문헌에 공지되거나, 또는 당분야에 본질적으로 공지된 반응 절차를 적용하는 알킬화 또는 환원성 아미노화에 의해 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 (II)의 화합물(하기 반응식 4) 및 화학식 (IIa)의 화합물(상기 반응식 3)은 또한, 보호 기(예컨대, 벤질 또는 Boc)를 사용하여, 하기 반응식 4에 기술되는 반응 절차를 변형시켜, 화학식 (VI)a의 화합물로부터 제조될 수 있다: 먼저, 예를 들어 1-브로모-2-메톡시-에탄 또는 1-브로모-3-메톡시프로판으로 알킬화시켜, 상기 반응식 3의 화학식 (IIa)의 화합물을 수득한다. 이어서, 이를 탈보호시키고(예를 들어, Boc가 보호기인 경우, RT에서 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 보호기가 벤질인 경우 수소화시킴), 이어서 화학식 (VII), (VIII) 또는 (IX)의 화합물과 반응시켜 후속적인 작용화를 수행하거나, 전술된 반응의 변형을 사용하여, 화학식 (II)의 화합물을 수득한다.
[반응식 4]
상기 반응식 3.1의 화학식 (Ic)의 화합물을 합성하기 위해 필요한 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 하기 반응식 5에서 기술되는 바와 같이 제조된다.
따라서, 저온(예컨대, -5℃)에서 용매(예컨대, THF) 중에서 화학식 (VI)a의 화합물을 염기(예컨대, LDA) 및 대응 할로알킬 나이트릴로 알킬화시키면, 화학식 (X)의 화합물이 수득된다. 보호 기를 후속적으로 제거하면(Boc 보호의 경우, 메틸렌 클로라이드 중의 트라이 플루오로아세트산으로 처리), 화학식 (XI)의 화합물이 수득되며, 이어서 이를, 상기 반응식들에 자세히 기술된 바와 같이, 추가로 화학식 (XII)의 화합물로 전환시킨다. 이어서, 화학식 (XII)의 화합물을, 예를 들어 RT 및 정상 대기압에서 MeOH/AcOH의 용매 혼합물 중의 Pt 상에서 수소화시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 수득하고, 이어서 이를, 용매(예컨대, 톨루엔) 중에서 다이메틸알루미늄 클로라이드와 함께 가열환류시켜 폐환시킴으로써, 화학식 (Ic)의 화합물을 수득할 수 있다. 다르게는, 스파이로환형 락탐 형성 단계에서, 다이옥산을 용매로 사용하고, 트라이메틸알루미늄을 유기금속 시약으로 사용할 수 있다.
화학식 (Ic)의 화합물을 제조하는 다른 방법은, 전술된 바와 같이 화학식 (Id)의 화합물을 작용화시켜 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하는 것으로 이루어진다.
[반응식 5]
화학식 (Ib)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 하기 반응식 6에 도시한다. 이에 따라, 화학식 (Id)의 화합물을 구조식 R2-X의 화합물과 반응시켜(전술된 바와 같이 구리- 또는 팔라듐-촉진된 반응으로 및 상기 반응식 3.1에 도시된 바와 같이), 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하고, 이어서 이를, 전술된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다.
[반응식 6]
하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법은, 하기 단계 중에서 선택되는 하나의 반응을 포함한다:
(a) 하기 화학식 (III)의 화합물 및 구조식 Al(알킬)3 또는 Al(알킬)2X의 유기알루미늄 시약, 바람직하게는 다이메틸알루미늄 클로라이드 또는 트라이메틸알루미늄의 존재 하에 용매(바람직하게는, 톨루엔) 중에서 톨루엔의 환류 온도로, 하기 화학식 (II)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, n, m, A, R1, R2 및 알킬은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소임);
(b) Al(알킬)3 또는 Al(알킬)2X의 유기알루미늄 시약, 바람직하게는 다이메틸알루미늄 클로라이드 또는 트라이메틸알루미늄의 존재 하에, 용매(바람직하게는, 톨루엔) 중에서, 바람직하게는 톨루엔의 환류 온도로, 하기 화학식 (V)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, n, m, A, R1, R2 및 알킬은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소임);
(c) 하기 화학식 (VII)의 화합물 및 염기(바람직하게는, 트라이에틸아민 또는 DMAP)의 존재 하에 용매(바람직하게는, 메틸렌 클로라이드 또는 피리딘) 중에서, 하기 화학식 (Ib)의 반응:
(상기 식에서, A, R1, R2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소임);
(d) 하기 화학식 (VIII)의 화합물 및 염기(바람직하게는, 허니그 염기)의 존재 하에 용매(바람직하게는, THF 또는 DMF) 중에서 RT 내지 160℃의 온도로, 하기 화학식 (Ib)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, R2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고, A는 카보닐이고, R3은 알킬이고, R1은 알킬아미노임); 및
(e) 하기 화학식 (IX)의 화합물, 축합 시약(바람직하게는, EDC 또는 BOP) 및 염기(바람직하게는, DMAP 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에 용매(바람직하게는, THF 또는 아세토나이트릴) 중에서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, n, m, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, A는 카보닐임).
하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 다른 바람직한 방법은 하기 단계 중에서 선택되는 하나의 반응을 포함한다:
(a) 하기 화학식 (III)의 화합물 및 구조식 Al(알킬)3 또는 Al(알킬)2X의 유기알루미늄 시약, 바람직하게는 다이메틸알루미늄 클로라이드 또는 트라이메틸알루미늄의 존재 하에 용매(바람직하게는, 톨루엔) 중에서, 바람직하게는 톨루엔의 환류 온도로, 하기 화학식 (II)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, n, m, A, R1, R2 및 알킬은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소임);
(b) 구조식 Al(알킬)3 또는 Al(알킬)2X의 유기알루미늄 시약, 바람직하게는 다이메틸알루미늄 클로라이드 또는 트라이메틸알루미늄의 존재 하에 용매(바람직하게는, 톨루엔) 중에서, 바람직하게는 톨루엔의 환류 온도로, 하기 화학식 (V)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, n, m, A, R1, R2 및 알킬은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소임);
(c) 하기 화학식 (VII)의 화합물 및 염기(바람직하게는, 트라이에틸아민 또는 DMAP)의 존재 하에 용매(바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 피리딘)의 중에서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, A, R1, R2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소임);
(d) 하기 화학식 (VIII)의 화합물 및 염기(바람직하게는, 허니그 염기)의 존재 하에 용매(바람직하게는, THF 또는 DMF) 중에서 RT 내지 160℃의 온도로, 하기 화학식 (Ib)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, R2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고, A는 카보닐이고, R3은 알킬이고, R1은 알킬아미노임);
(e) 하기 화학식 (IX)의 화합물 및 축합 시약(바람직하게는, EDC 또는 BOP) 및 염기(바람직하게는 DMAP 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에 용매(바람직하게는, THF 또는 아세토나이트릴) 중에서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, n, m, R1 및 R2 은 상기 정의된 바와 같고, A는 카보닐임); 및
(f) 하기 화학식 (X)의 화합물, 촉매(바람직하게는, CuI 또는 팔라듐(II) 아세테이트), 리간드(바람직하게는, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 또는 비스(다이페닐포스피노)-페로센) 및 염기(바람직하게는, K3PO4 또는 나트륨 3급-부톡사이드)의 존재 하에 용매(바람직하게는, DMF 또는 톨루엔) 중에서 RT 내지 160℃의 온도로, 하기 화학식 (Ic)의 화합물의 반응:
(상기 식에서, A, R1, R2, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임).
바람직한 중간체는 하기 화합물들로부터 선택된다:
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
(rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민;
4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐아민;
1-(3,3-다이메틸-부티릴)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
4-(2-메톡시-에틸)-1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
1-(3-사이클로프로필-프로피온일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
1-(4,4-다이메틸-펜타노일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
4-(2-메톡시-에틸)-1-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
1-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
(rac)-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민; 및
4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민.
또한, 바람직한 중간체는 하기 화합물들로부터 선택된다:
4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐아민;
6-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-피리딘-3-일아민;
(4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐아민;
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산;
(4-{[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터;
4-시아노메틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터;
4-시아노메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-시아노메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
4-(2-아미노-에틸)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
9-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(아이소부틸설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(사이클로프로필설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올;
1-(4-브로모-페닐)-2,2-다이플루오로-에탄올;
벤질-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터;
8-벤질-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온; 및
2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온.
본 발명의 다른 목적은, 치료 활성 물질로 사용하기 위한 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은, 예를 들어 호르몬-감응성 리파제 효소와 관련된 장애에 의해 유발된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은, 화학식 (I)의 화합물 및 치료 비활성 물질을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는, 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
유형 II 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도가 더욱 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은, 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
유형 II 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 추가의 목적은, 전술된 방법들 중 임의의 하나에 따라 제조되는, 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적은 또한, 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방 방법이다.
전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이 특히 바람직하다.
전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 유형 II 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 목적은, 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은, 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 목적은 또한, 전술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 비알코올성 지방간 질병 또는 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
분석 절차
전장(
full
length
) 인간 호르몬-
감응성
리파제
-
His
6
의 생산
(1) 클로닝: 시판되는 인간 뇌 폴리A+ RNA로부터 cDNA를 제조하고, 중첩(overlapping) PCR에서 주형으로 사용하여, 3'-His6 태그를 갖는 전장 인간 HSL ORF를 생성하였다. 이 전장 삽입체를 pFast-BAC 벡터 내로 클로닝하여, 몇몇 단일 클론의 DNA-서열을 확인하였다. 3'-His6 태그를 갖는 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli, E. coli) 균주 DH10BAC를 형질전환시켰다. 생성 백시미드(bacmid) DNA를 사용하여, 단백질 생성을 위한 적정된(titered) 배큘로바이러스 원액을 생성하였다. 코딩된 HSL의 서열은, 추가적인 C-말단 His6 태그를 갖는 스위스프로트 도입(Swissprot entry) Q05469와 일치하였다.
(2) 단백질 정제: 배양: 5.5 L, 전장 인간 HSL-His6을 고발현하는 세포 5개, 48 시간, 25 μM의 E-64 함유. 세포 계수: 1.78 x 1010 세포/mL, 90% 생존.
세포를 해동시켰다. 얼음 상에서, 기본 완충액(Base Buffer)(10%의 글리세롤, 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 10 mM의 이미다졸, 10 mM의 2-머캅토에탄올, 2 μg의 펩스타틴/mL, 2 μg의 류펩틴/mL, 2 μg의 안티페인/mL 함유, pH 8.0, 4℃) 내에, 475 mL의 최종 부피 내에 3.75 x 107 세포/mL를 갖도록 세포들을 현탁시켰다. 3×30초로 위생처리를 수행하고, 0.2%의 최종 농도로 루브롤(Lubrol) PX를 가하고, 이어서 4℃로 15분 동안 교반하고, 4℃로 25k × g로 60분 동안 원심분리하였다. 가용성 단백질을, 60 mL의 미리 세척되고 평형화된 Ni-NTA 아가로스(Agarose)(퀴아겐(Qiagen) 30210)와 혼합하고, 4℃로 45분 동안 빙글빙글 회전시키고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리시키고, 이어서 레진(resin)을 5분 동안 침전시켰다. 상청액을 제거하고, 상기 레진을, 0.2%의 루브롤 PX를 함유하는 기본 완충액 5부피를 사용하여 원심분리 용기 내에서 세척하였다. 다시 원심분리를 수행하고, 이어서 상청액을 버렸다. 레진을 일회용 필터 유닛(낼지(Nalge) 450-0080) 내의 0.8 μm의 막 상에 붓고, 0.2%의 루브롤 PX를 함유하는 기본 완충액 5부피를 사용하여 세척하였다. 이어서, 60 mM의 이미다졸을 함유하는 기본 완충액(pH 7.5, 4℃) 30 부피로 세척하였다. 5부피의 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 200 mM의 이미다졸, 10 mM의 2-머캅토에탄올(pH 7.5, 4℃)을 사용하여, 4℃로 30분 동안 상기 완충액을 빙글빙글 회전시켜 단백질을 용출시켰다. 상기 레진을 일회용 필터 유닛(밀리포어(Millipore) SCGP U02 RE)의 0.2 μm의 막 상에 포집하고, 용출물을 저장기 내에 수집하였다. 상기 용출물을, 30k MWCO 원심성 필터 장치(사르토리우스 비바사이언스 비바셀(Sartorius Vivascience Vivacell) 100, VC1022)를 사용하여 20 mL로 농축하였다. 이어서, 밤새도록 4℃에서, 2 L의 10%의 글리세롤, 25 mM의 트리스-Cl, 300 mM의 NaCl, 0.2 mM의 EDTA, 0.2 mM의 DTT(pH 7.5, 4℃)에 대해 2회 투석하였다. 0.22 μm의 일회용 필터 유닛(밀리포어 SCGP00525)을 사용하여 상기 단백질을 여과하였다. 280 nm에서의 흡광도로부터 상기 단백질의 농도를 계산하였다(280 = 0.67 cm-1 mg-1 사용). 수율은 총 235 mg였다. 상기 단백질을 -80℃에 저장하였다.
인간 호르몬-
감응성
리파제(HSL
) 효소 억제 분석:
기질로서 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(알드리치(Aldrich), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)를 사용하는 비색계 분석에 의해, HSL 효소 활성을 측정하였다. 전형적으로, 100 mM의 MOPS 중의 1.5 mM의 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(DMPT)(pH 7.2) 및 0.2 mg/mL의 무-지방산 BSA를 4℃의 초음파처리에 의해 균질 현탁액으로 제조하였다. 시험 화합물(DMSO 중의 2 mM의 원액)을 연속적으로 DMSO에 3배 희석하였다. 이 화합물 용액을, 1.5 mM의 DMPT-함유 용액으로 24배 희석하고, 384-웰 마이크로플레이트(코닝 코스타(Corning Costar))에 18 μL/웰을 가했다. 12 μL/웰의 인간 HSL(15 μg/mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 37℃로 20분 동안 배양하였다. 여기에, DMSO 중의 12 mM의 다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)(DTNB) 6 μL, 1.2%의 SDS 및 0.6%의 트리톤(Triton) X-100를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 배양하였다. 엔비젼 판독기(Envision Reader)(퍼킨엘머 라이프 앤드 어낼리티컬 사이언시스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences), 미국 코네티컷주 쉘톤 소재) 상에서 405 nm에서의 흡광도를 판독함으로써, 생성물 생성을 모니터링하였다.
세포 분석
하기 분석을 사용하여, 온전한 세포(지방 세포)에서의 지방 분해를 억제하는 화합물의 효과를 측정하였다.
3T3-L1 전(pre)-지방 세포를 합치(confluent) 상태가 될 때까지, 200 μL의 성장 배지(DMEM/10%의 소 혈청/1x 안티바이오틱-안티마이코틱(antibiotic-antimycotic)) 내에서 20,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트 내로 플레이팅 하였다. 48시간의 후-합치 상태에서, 상기 배지를 제거하고, 분화 배지(DMEM/10%의 FBS/1x 안티바이오틱-안티마이코틱 플러스(Antibiotic-Antimycotic PLUS): 1 μM의 IBMX(3-아이소부틸-1-메틸잔틴)(포스포다이에스터라제의 억제제), 1 μM의 덱사메타손(Dexamethasone), 1 μM의 로시글리타존(Rosiglitaz온), 10 μg/mL의 인슐린)를 사용하여, 세포들을 지방 세포로 분화시켰다. 상기 배지 내에서 세포를 3일 동안 배양하고, 이어서 상기 배지를 후-분화 배지(DMEM/10%의 FBS PLUS: 10 μg/mL의 인슐린)로 교체하고, 세포들을 추가로 3일 동안 배양하였다. 이어서, 상기 배지를 유지 배지(DMEM/10%의 FBS)로 교체하였다. 세포들은, 사용시까지 상기 유지 배지로 매 3일 동안 영양을 공급받았다. 96-웰 플레이트에서의 분화 개시 후 9 내지 14일 후에, 지방분해 분석을 수행하였다.
상기 지방분해 분석은 다음과 같이 수행하였다. 지방세포를 200 μL의 크렙스 링거 바이카보네이트 헤프스 완충액(Krebs Ringer Bicarbonate Hepes buffer; KRBH)/3%의 BSA로 2회 세척하였다. 시험 화합물의 농도는 DMSO 중의 10 mM이었으며, 초기에 DMSO 중의 5 mM로 희석되었다. 이어서, 이를 연속적으로 DMSO에서 5배 희석하였다(5 mM에서 320 pM로). 이어서, 각각의 화합물을 KRBH/3%의 BSA(0.5%의 DMSO, 최종) 내로 200배 희석하였다. 생성 용액은 25 μM 내지 1.6 pM 최종 범위였다. 희석된 화합물 150 μL를 각각의 웰에 가하고(3회), 세포를 37℃로 120분 동안 예비-배양하였다. 포르스콜린(Forskolin)(50 μM, 최종)을 웰에 가하고, 세포를 37℃로 120분 동안 배양하였다. 글리세롤 분석을 위해, 100 μL를 수집하여 새로운 96-웰 플레이트에 두었다. 글리세롤 결정 키트(시그마(Sigma))를 이용하여, 생성된 글리세롤의 양을 결정하였다.
전술된 화합물은 1000 μM 미만의 IC50 값을 가졌다. 특히, 전술된 화합물은 100 μM 미만의 IC50 값을 가졌다.
또한, 특히, 전술된 화합물은 50 μM 내지 0.005 μM의 IC50 값을 가졌고, 바람직한 화합물은 5 μM 내지 0.01 μM의 값을 가졌고, 특히 바람직한 화합물은 0.5 μM 내지 0.01 μM의 IC50 값을 가졌다. 이러한 결과는, 전술된 HSL 효소 분석을 사용하여 수득된 것이다(μM은 마이크로몰을 의미함).
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예컨대, 약학적 제제 형태)로 사용될 수 있다. 상기 약학적 제제는 내부로, 예를 들어 경구로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 스프레이 형태로), 또는 직장으로(예컨대, 좌약 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 비경구적으로, 예를 들어 근육내로 또는 정맥 내로(예컨대, 주사액 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위해, 약학적 비활성 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제 자체로서, 예를 들어 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 성분 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 생산에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전환 당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다.
좌약에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 성분, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삽투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제, 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 약학적 제제는 또한, 다른 약학적으로 유용한 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 비만증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 이의 투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론, 각각의 특정 경우의 개별적인 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 약 0.1 mg 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 체중 내지 4 mg/kg 체중의 일일 투여량(예를 들어, 사람 당 300 mg)을 1회 내지 3회의 개별적인 투여(이는, 예를 들어 동일한 양으로 이루어질 수 있음)로 나누어 투여하는 것이 적합할 것이다. 그러나, 처방되는 것으로 나타나는 경우, 상기 제시된 상한을 초과할 수 있음이 자명하다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되지만, 하기 실시예가 본 발명은 제한하는 것은 아니다.
[실시예]
실시예
1: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 4-(2-
메톡시
-에틸)-피페리딘-1,4-
다이카복실산
1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터
-5℃의 아르곤 분위기 하에서 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2 M 용액, 24.48 mL, 0.049 mol)를 THF(150 mL)에 가하고, 이어서 THF(100 mL) 중의 피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(6.3 g, 6 mL)를 적가하고, 이 혼합물을 0℃로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 1-브로모-2-메톡시-에탄(6.8 g)을 가하고, 이 혼합물을 RT로 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 AcOEt과 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 농축하여, 갈색 오일로서 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(8 g)를 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): 216.3 [(M-Boc)H+].
단계 (B): 4-(2-
메톡시
-에틸)-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(8 g)를 메틸렌 클로라이드(40 mL)에 용해시키고, RT 및 아르곤 분위기 하에서 트라이플루오로아세트산(75.57 g, 50.72 mL)을 가하고, 반응이 완료될 때까지 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(500 mL)으로 희석하고, 이어서 3 M의 NaOH(220.9 mL)을 천천히 가했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 갈색 오일로서 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(3.76 g)를 수득하였으며, 이는 NMR에 따라 본질적으로 순수하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): 216.3 (MH+).
단계 (C): 1-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-4-(2-
메톡시
-에틸)-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
RT에서 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.5 g)를 피리딘(20 mL)에 용해시키고, 2-클로로벤젠설폰일클로라이드(0.49 g)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 밤새도록 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 이어서 잔사를 AcOEt에 용해시키고, 0.05 M의 HCl 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 25%의 구배), 연갈색 오일로서 목적하는 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.448 g)를 수득하였다. MS (ESI): 390.11 (MH+).
단계 (D): 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
RT 및 아르곤 분위기 하에서 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.445 g) 및 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린(0.3 g)을 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 헵탄(0.9 mol, 3.8 mL) 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드를 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 RT로 냉각시키고, 물(1 mL)을 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 25%의 구배), 백색 고체로서 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. MS (ESI): 489.08(MH+).
실시예
2: 8-
벤젠설폰일
-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.16 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.55 mL), 및 4-트라이플루오로메톡시아닐린(0.087 g)으로부터, 갈색 고체로서 목적하는 8-벤젠설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.11 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 455.2(MH+).
출발 물질(1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터)의 제조:
상기 실시예 1의 단계 (C)와 유사하게, 벤젠설폰일 클로라이드(0.115 g)로부터 갈색 오일로서 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.14 g)를 수득함으로써, 표제 물질(0.13 g)을 제조하였다. MS (ESI): 356.1(MH+).
실시예
3: 8-
벤젠설폰일
-2-(4-3급-부틸-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.3 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 1.88 mL), 및 4-3급-부틸 아닐린(0.51 g)으로부터, 백색 고체로서 목적하는 8-벤젠설폰일-2-(4-3급-부틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.19 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 427.2(MH+).
실시예
4: (
rac
)-8-
벤젠설폰일
-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.15 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.94 mL), 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.104 g)으로부터, 백색 고체로서 목적하는 (rac)-8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.1 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 483.15 (MH+).
출발 물질((rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민)의 제조:
(i) RT 및 아르곤 분위기 하에서, 아세토나이트릴(50 mL) 중의 1-플루오로-4-나이트로-벤젠(4.24 g) 및 (rac)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(4.563 g)의 용액에, Cs2CO3(13.04 g)을 가하고, 이 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 묽은 HCl 수용액으로 산성화시키고, AcOEt과 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 용매를 증발시켜, 갈색 오일로서 (rac)-1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠(6.74 g)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
(ii) RT 및 대기압 하에서, 메탄올(80 mL) 중의 (rac)-1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠(6.74 g)을 Pd/C(10%, 500 mg) 상에서 12시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 연황색 오일로서 목적하는 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(5.8 g)을 수득하였다. MS (ESI): 206.1 (MH+).
실시예
5: 8-
벤젠설폰일
-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1,1-
다이메틸
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.2 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.94 mL), 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐아민(0.148 g)로부터, 연갈색 고체로서 목적하는 8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.17 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 497.17 (MH+).
출발 물질(4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐아민)의 제조:
(i) 아르곤 분위기 하에서, DMF(90 mL) 중의 1-플루오로-4-나이트로-벤젠(2.82 g) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올(2.3 mL)의 용액에, 빙냉 하에 NaH(0.914 g, 오일 중의 55% 현탁액)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 다이에틸 에터와 물 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜, 갈색 오일로서 1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-벤젠(4.9 g)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(ii) RT 및 대기압 하에, 메탄올(30 mL) 중의 1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-벤젠(4.9 g)을 Pd/C(10%, 500 mg) 상에서 12시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 갈색 오일로서 목적하는 4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐아민(4.2 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예
6: 8-
벤젠설폰일
-2-(4-
아이소프로폭시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.2g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.94 mL), 및 4-아이소프로폭시-아닐린(0.1 g)으로부터, 황색 고체로서 목적하는 8-벤젠설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.14 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 429.18 (MH+).
실시예
7: 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 1-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-4-(2-
메톡시
-에틸)-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
아르곤 분위기 하에서, 빙냉 하에 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.646 g)의 용액에 트라이에틸아민(0.668 g, 0.92 mL) 및 3급-부틸 아세틸 클로라이드(0.44 g, 0,45 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 RT로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 메틸렌 클로라이드와 1 M의 HCl 수용액 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 2M의 KHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 50%의 구배), 연황색 고체로서 1-(3,3-다이메틸-부티릴)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.46 g)를 수득하였다. MS (ESI): 314 (MH+).
단계 (B): 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(3,3-다이메틸-부티릴)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.12 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.87 mL), 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.083 g)으로부터, 연황색 고체로서 목적하는 8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.081 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 413.20 (MH+).
실시예
8: 8-(
모폴린
-4-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 4-(2-
메톡시
-에틸)-1-(
모폴린
-4-
설폰일
)-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
RT 및 아르곤 분위기 하에, 메틸렌 클로라이드(10 mL)에 용해된 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.646 g)를 DMAP(0.673 g)로 처리하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(2 mL) 중의 모폴린-4-설폰일클로라이드(0.613 g)를 적가하였다. 이 혼합물을 RT로 12시간 동안 교반하고, 이어서 메틸렌 클로라이드와 1 M의 HCl 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 2M의 KHCO3 수용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 50%의 구배), 연황색 고체로서 4-(2-메톡시-에틸)-1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.68 g)를 수득하였다. MS (ESI): 365.17 (MH+).
단계 (B): 8-(
모폴린
-4-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.128 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.78 mL), 및 4-트라이플루오로메톡시-아닐린(0.073 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 8-(모폴린-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.07 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 464.14 (MH+).
실시예
9: 9-
벤젠설폰일
-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,9-
다이아자
-
스파이로[5.5]운데칸
-1-온
단계 (A): 4-(3-
메톡시
-프로필)-피페리딘-1,4-
다이카복실산
1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터
-5℃의 아르곤 분위기 하에서, 미리-냉각된 THF 용액(200 mL)에 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2M, 16.24 mL)를 가하고, 이어서 THF(50 mL) 중의 피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(4.4 g, 4.2 mL)를 적가하였다. 이 혼합물을 -5℃ 내지 0℃로 3시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 1-브로모-3-메톡시프로판(4.97 g)을 천천히 가했다. 이어서, 이 혼합물을 RT로 밤새도록 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 AcOEt 중에서 취하고, 물 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 증발시켜, 연갈색 오일로서 목적하는 4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(6.058 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 (B): 4-(3-
메톡시
-
프로필
)-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
아르곤 분위기 하에서, 4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(6 g)를 메틸렌 클로라이드(200 mL)에 용해시키고, TFA(35.6 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 RT로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 대부분의 TFA와 함께 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(800 mL)에 용해시키고, 빙냉 하에 2M의 KHCO3 로 처리하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 연갈색 오일로서 3.63 g의 4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계
(C): 1-벤젠
설폰일
-4-(3-메톡시-
프로필
)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
아르곤 분위기 하에서, 4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(3.36 g)를 피리딘(80 mL)에 용해시키고, 벤젠설폰일 클로라이드(2.59 g)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 밤새도록 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔사를 AcOEt에 용해시키고, 0.05 M의 HCl 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하고, 조질 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 25%의 구배), 황색 반고체로서 1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(4.15 g)를 수득하였다. MS (ESI): 370.16 (MH+).
단계 (D): 9-
벤젠설폰일
-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,9-
다이아자
-
스파이로[5.5]운데칸
-1-온
아르곤 분위기 하에서, 1-벤젠설폰일-4-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.3 g)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린(0.173 g)을 가하고, 이어서 헵탄(1.8 mL, 0.9 mol) 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드를 가했다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 추가의 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린(0.173 g), 및 헵탄(1.8 mL) 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드를 가하고, 추가로 3시간 동안 계속 환류시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(1 mL)을 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 25%의 구배), 백색 고체로서 목적하는 9-벤젠설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온(0.215 g)을 수득하였다. MS (ESI): 469.13 (MH+)
실시예
10: 8-
벤젠설폰일
-2-(6-
아이소프로필
-피리딘-3-일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.15 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 1.22 mL), 및 6-(1-메틸에틸-3-피리딘아민(0.075 g)으로부터, 연황색 고체로서 목적하는 8-벤젠설폰일-2-(6-아이소프로필-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.086 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 414.18 (MH+).
실시예
11: 8-
벤젠설폰일
-2-(6-
클로로
-피리딘-3-일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.2 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 1.88 mL), 및 5-아미노-2-클로로-피리딘(0.145 g)으로부터, 백색 고체로서 목적하는 8-벤젠설폰일-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.012 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 406.1(MH+).
실시예
12: 8-
벤젠설폰일
-2-피리딘-3-일-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.2 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 1.88 mL), 및 3-아미노-피리딘(0.069 g)으로부터, 백색 고체로서 목적하는 8-벤젠설폰일-2-피리딘-3-일-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.055 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 372.13 (MH+).
실시예
13: 8-(3-
사이클로프로필
-
프로피온일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 1-(3-
사이클로프로필
-
프로피온일
)-4-(2-
메톡시
-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
아르곤 분위기 하에서, 아세토나이트릴(15 mL) 중의 3-사이클로프로필-프로피온산(0.342 g)의 용액에, N-에틸다이아이소프로필아민(0.775 g, 1.03 mL) 및 BOP(1.328 g)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 50분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.646 g)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 M의 HCl 수용액 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 2 M의 KHCO3 수용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(메틸렌 클로라이드/AcOEt, 0 내지 30%의 구배), 황색 오일로서 1-(3-사이클로프로필-프로피온일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.34 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 (B): 8-(3-
사이클로프로필
-
프로피온일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(3-사이클로프로필-프로피온일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.1 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.71 mL), 및 4-트라이플루오로메톡시아닐린(0.057 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 8-(3-사이클로프로필-프로피온일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.021 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 449.17(MH+).
실시예
14: 8-(4,4-
다이메틸
-
펜타노일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 1-(4,4-
다이메틸
-
펜타노일
)-4-(2-
메톡시
-에틸)-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
아르곤 분위기 하에서, 아세토나이트릴(15 mL) 중의 4,4-다이메틸-펜탄산(0.351 g)의 용액에, N-에틸다이아이소프로필아민(0.7 g, 0.96 mL) 및 BOP(1.195 g)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 50분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.581 g)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 추가로 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 M의 HCl 수용액 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 2 M의 KHCO3 수용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(메틸렌 클로라이드/AcOEt, 0 내지 30%의 구배), 황색 반고체로서 1-(4,4-다이메틸-펜타노일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.466 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 (B): 8-(4,4-
다이메틸
-
펜타노일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(4,4-다이메틸-펜타노일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.115 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.78 mL), 및 4-트라이플루오로메톡시아닐린(0.068 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 8-(4,4-다이메틸-펜타노일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.06 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 427.2 (MH+).
실시예
15: 2-(4-
아이소프로폭시
-
페닐
)-8-(
모폴린
-4-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.128 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.78 mL), 및 4-아이소프로폭시아닐린(0.058 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.056 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 438.19 (MH+).
실시예
16: 8-
벤젠설폰일
-2-(6-
메톡시
-
피리다진
-3-일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.15 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(0.9 mol, 0.71 mL), 및 3-아미노-6-메톡시피리다진(0.069 g)으로부터, 백색 고체로서 목적하는 8-벤젠설폰일-2-(6-메톡시-피리다진-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.024 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 403.146(MH+).
실시예
17: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-에틸-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.2 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.0 mol, 0.7 mL), 및 4-에틸아닐린(0.093 g)으로부터, 연갈색 고체로서 목적하는 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.068 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 433.136 (MH+).
실시예
18: 8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 4-(2-
메톡시
-에틸)-1-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-피페리딘-4-
카복
실산 에틸 에스터
RT 및 아르곤 분위기 하에서 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(1g)를 피리딘(15 mL)에 용해시키고, 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드(0.728 g)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 60시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔사를 AcOEt에 용해시키고, 0.05 M의 HCl 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 25%의 구배), 황색 오일로서 목적하는 4-(2-메톡시-에틸)-1-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.63 g)를 수득하였다. MS (ESI): 336.18 (MH+).
단계
(B): 8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-1-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.134 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.0 mol, 1.2 mL), 및 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린(0.106 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.134 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 435.15 (MH+).
실시예
19: 8-(2,2-
다이메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-페닐)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 1-(2,2-
다이메틸
-프로판-1-
설폰일
)-4-(2-
메톡시
-에틸)-피페리딘-4-카
복실
산 에틸 에스터
RT 및 아르곤 분위기 하에서, 메틸렌 클로라이드(40 mL) 중의 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.72 g)의 용액에, DMAP(0.75 g)를 가하고, 이어서 2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드(0.57 mL)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 RT로 12시간 동안 교반하고, 이어서 AcOEt와 1 M의 HCl 수용액 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 2 M의 KHCO3 수용액으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 40%의 구배), 연황색 점성 오일로서 목적하는 1-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.34 g)를 수득하였다.
단계 (B): 8-(2,2-
다이메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.17 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.0 mol, 1.46 mL), 및 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린(0.129 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.118 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 449.17(MH+).
실시예
20: 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2-(4-에틸-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(3,3-다이메틸-부티릴)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.15 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.0 mol, 0.96 mL), 및 4-에틸아닐린(0.087 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.118 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 357.25 (MH+).
실시예
21: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(
모폴린
-4-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-1-(모폴린-4-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.128 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1 mol, 0.7 mL), 및 4-에틸아닐린(0.064 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 2-(4-에틸-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.084 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 408.19 (MH+).
실시예
22: (
rac
)-8-(2,2-
다이메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.17 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1 mol, 0.97 mL), 및 (rac)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(0.15 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 (rac)-8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.047 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 477.20 (MH+).
실시예
23: 2-(4-
아이소프로폭시
-
페닐
)-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-1-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.134 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1 mol, 0.8 mL), 및 4-아이소프로폭시아닐린(0.091 g)으로부터, 연갈색 고체로서 목적하는 (2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온)(0.05 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 409.24 (MH+).
실시예
24: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-1-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.134 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1 mol, 0.8 mL), 및 4-에틸아닐린(0.073 g)으로부터, 회백색 고체로서 목적하는 2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.075 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 379.20 (MH+).
실시예
25: (
rac
)-8-
벤젠설폰일
-2-[6-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-
에톡시
)-피리딘-3-일]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.2 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1 mol, 1.13 mL), 및 (rac)-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민(0.15 g)으로부터, 회백색 결정질 고체로서 목적하는 (rac)-8-벤젠설폰일-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.19 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 484.3 (MH+).
출발 물질((rac)-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민)의 제조:
(i) 아르곤 분위기 하에서, 빙냉 하에 DMF(15 mL) 중의 2-클로로-5-나이트로-피리딘(1.74 g) 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(1.097 g)의 용액에, NaH(0.528 g, 오일 중의 55% 현탁액)를 가했다. 이 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 다이에틸 에터와 물 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜, 갈색 오일로서 5-나이트로-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘(2.28 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(ii) RT 및 대기압 하에서 메탄올(30 mL) 중의 5-나이트로-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘(2.23 g)을 Pd/C(10%, 500 mg) 상에서 12시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 갈색 오일로서 목적하는 (rac)-6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민(1.91 g)을 수득하였다. MS (ESI): 270.0 (MH+).
실시예
26: 8-
벤젠설폰일
-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-벤젠설폰일-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.14 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1 mol, 1.13 mL), 및 (4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민(0.14 g)으로부터, 회백색 결정질 고체로서 목적하는 8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.088 g)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 469.3 (MH+).
출발 물질(4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민)의 제조:
(i) 아르곤 분위기 하에서, 빙냉 하에 DMF(100 mL) 중의 1-플루오로-4-나이트로-벤젠(10 g) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(6.25 mL)의 용액에, NaH(3.74 g, 오일 중의 55% 현탁액)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 다이에틸 에터와 물 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜, 조질 오일로서 목적하는 1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠(16.9 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(ii) RT 및 대기압 하에, 메탄올(150 mL) 중의 1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠(16.9 g)을 Pd/C(10%, 500 mg) 상에서 12시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 연황색 오일로서 목적하는 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민(14 g)을 수득하였다. MS (ESI): 192.2 (MH+).
실시예
27: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 379.20 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 4-에틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
28: 8-(티오펜-2-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연황색 고체. MS (ESI): 461.08 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
29: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(티오펜-2-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 405.12 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)) 티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 4-에틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
30: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(3,3,3-
트라이플루오로
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연황색 고체. MS (ESI): 419.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 4-에틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
31: 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2-(4-프로필-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 371.26 (MH+). 상기 실시예 7의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3,3-다이메틸-부티릴 클로라이드 및 4-프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
32: 8-(2,2-
다이메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-(4-에틸-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 415.2 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2,2-다이메틸프로판-1-설폰일 클로라이드 및 4-에틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
33: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 445.11 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
34: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
메틸설판일
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 451.09 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(메틸머캅토)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
35: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연황색 고체. MS (ESI): 369.25 (MH+). 상기 실시예 7의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3급-부틸 아세틸 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
36: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-8-(티오펜-2-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 417.13 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
37: 8-(2-
사이클로펜틸
-아세틸)-2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 381.25 (MH+). 상기 실시예 7의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 사이클로펜틸아세틸 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
38: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-8-
페닐메탄설폰일
-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 425.19 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 페닐-메탄설폰일 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
39: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-8-(프로판-1-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 377.19 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 1-프로판설폰일 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
40: 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 411.22 (MH+). 상기 실시예 7의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3급-부틸아세틸 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
41: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(5-
메틸
-티오펜-2-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 419.14 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 5-메틸티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 4-에틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
42: 8-(5-
메틸
-티오펜-2-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 475.07 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 5-메틸티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
43: 2-(4-2급-부틸-
페닐
)-8-(티오펜-2-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 433.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 4-2급-부틸-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
44: 2-(4-2급-부틸-
페닐
)-8-(
모폴린
-4-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 436.22 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 모폴린-4-설폰일 클로라이드 및 4-2급-부틸-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
45: 2-(4-2급-부틸-
페닐
)-8-(5-
메틸
-티오펜-2-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 447.17 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 5-메틸티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 4-2급-부틸-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
46: 2-(4-2급-부틸-
페닐
)-8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 385.5 (MH+). 상기 실시예 7의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3급-부틸아세틸 클로라이드 및 4-2급-부틸-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
47: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(4-
클로로
-
페닐
)-에틸]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연황색 결정질 고체. MS (ESI): 467.09 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 2-(4-클로로페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
48:
메탄설폰산
4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
에스터
연갈색 고체. MS (ESI): 499.07 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 메탄설폰산 4-아미노-페닐 에스터(이의 합성은 문헌[S. Kobayashi, et al.; Synlett. 2000, p 883] 참조)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
49: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-벤질)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연황색 점성 오일. MS (ESI): 503.10 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(트라이플루오로메톡시)-벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
50:
메탄설폰산
4-[8-(5-
메틸
-티오펜-2-
설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-스
파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
에스터
갈색 고체. MS (ESI): 485.08 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 5-메틸티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 메탄설폰산 4-아미노-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
51: 8-(2-
메탄설폰일
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
백색 고체. MS (ESI): 533.10 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메탄설폰일-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
52: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(2-
메탄설폰일
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 413.20 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메탄설폰일-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-에틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
53:
메탄설폰산
4-[8-(2,2-
다이메틸
-프로판-1-
설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
에스터
회백색 고체. MS (ESI): 459.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 메탄설폰산 4-아미노-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
54: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 483.15 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-에틸아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
55: 8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 539.10 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
56:
메탄설폰산
4-[1-옥소-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
에스터
연갈색 고체. MS (ESI): 549.09 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 메탄설폰산 4-아미노-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
57: 8-(2-
메탄설폰일
-
벤젠설폰일
)-2-(4-프로필-
페닐
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
백색 고체. MS (ESI): 491.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메탄설폰일-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
58: 2-(4-프로필-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 497.17 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
59:
메탄설폰산
4-[1-옥소-8-(티오펜-2-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
에스터
회백색 고체. MS (ESI): 471.07 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 메탄설폰산 4-아미노-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
60: 8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
백색 결정질 고체. MS (ESI): 433.19 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
61: 2-(4-2급-부틸-
페닐
)-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-스
파이로[4.5]데칸
-1-온
백색 고체. MS (ESI): 407.23 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 4-2급-부틸-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
62:
메탄설폰산
4-[8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
에스터
연갈색 고체. MS (ESI): 445.14 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 메탄설폰산 4-아미노-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
63: 8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 449.17 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 메탄설폰산 4-아미노-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
64:
사이클로프로판설폰산
4-[8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-1-옥소-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
에스터
회백색 고체. MS (ESI): 471.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 사이클로프로판설폰산 4-아미노-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다.
상기 사용된 사이클로프로판설폰산 4-아미노-페닐 에스터의 제조:
상기 실시예 4의 단계 (ii)와 유사하게, 용매로서 에탄올/AcOEt(10 mL/15 mL)를 사용하고, 10%의 Pd/C 상에서 수소화시켜, 사이클로프로판설폰산 4-나이트로-페닐 에스터(문헌[J. F. King et al; Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements; 1-4; 1993; p 445] 참조)(1.096 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일 (0.55 g). MS (ESI): 214.2 (MH+).
실시예
65: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 391.2 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
66: 2-(4-
사이클로펜틸옥시
-
페닐
)-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
분홍색 고체. MS (ESI): 435.23 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 4-(사이클로펜틸옥시)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
67: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 467.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-에틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
67: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 467.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-에틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
68: 2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 523.11 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
69: 8-(2-
클로로
-4-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2-(4-에틸-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 501.12 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-에틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
70: 8-(2-
클로로
-4-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
백색 고체. MS (ESI): 557.07 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
71: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI):479.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
72: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-8-(4-
플루오로
-2-
트라이플루오로메틸
-벤
젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 497.15 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
73: 2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-에틸)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 521.13 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
74: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(2-
요오도
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
비정질 갈색 고체. MS (ESI) 525.07 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-요오도-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(에틸)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
75: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(4-
플루오로
-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 485.15 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-에틸-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
76: 8-(4-
플루오로
-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 541.10 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
77: 8-(2-
클로로
-4-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 513.12 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 4-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-사이클로프로필-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
78: 2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-에틸)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 537.12(MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
79: 2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
갈색 고체. MS (ESI): 553.12 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
80:
사이클로프로판설폰산
4-[1-옥소-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
에스터
연갈색 고체. MS (ESI): 575.11 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 사이클로프로판설폰산 4-아미노-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
81: 8-(4-
플루오로
-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 539.12 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
82: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 495.15 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(사이클로프로필)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
83:
메탄설폰산
4-[8-(4-
플루오로
-2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
에스터
갈색 고체. MS (ESI): 551.09 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 메탄설폰산 4-아미노-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
84: 2-(4-
부톡시
-
페닐
)-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 423.23 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 4-부톡시-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
85: 2-(4-2급-
부톡시
-
페닐
)-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 423.23 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드 및 4-2급-부톡시-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
86: 8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-에
톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 463.18 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드, 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
87: 2-(4-
아이소프로폭시
-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 513.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-아이소프로폭시-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
88: 2-(4-
부톡시
-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 527.18 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-부톡시-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
89: 8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2-[6-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-
에톡시
)-피리딘-3-일]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 568.13 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
90: 2-(4-2급-
부톡시
-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
갈색 고체. MS (ESI): 527.18 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2급-부톡시-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
91: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-비닐-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
백색 고체. MS (ESI): 431.3 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-아미노-스타이렌으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
92: 8-
사이클로부틸메탄설폰일
-2-(4-
아이소프로폭시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 421.21 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 사이클로부틸-메탄설폰일 클로라이드, 4-아이소프로폭시-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
93: 8-
사이클로부틸메탄설폰일
-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 447.15 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 사이클로부틸-메탄설폰일 클로라이드, 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
94: 2-(4-
사이클로프로필메톡시
-
페닐
)-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회색 고체. MS (ESI): 421.21 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드, 4-사이클로프로필메톡시-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
95: 8-
사이클로프로판설폰일
-2-(4-
아이소프로폭시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 393.18 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 사이클로프로판설폰일 클로라이드, 4-아이소프로폭시-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
96: 8-
사이클로프로판설폰일
-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
백색 고체. MS (ESI): 419.12 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 사이클로프로판설폰일 클로라이드, 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
97: 8-(3,5-
다이메틸
-
아이속사졸
-4-
설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 502.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일 클로라이드, 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
98: 8-
사이클로프로판설폰일
-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
백색 고체. MS (ESI): 447.15 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 사이클로프로판설폰일 클로라이드, 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
99: 8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
갈색 고체. MS (ESI): 567.13 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 (4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
100: 8-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 551.14 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
101: 2-(4-
아이소프로폭시
-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 551.14 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드, 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
102: 8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-[4-(3,3,3-
트라이플루오로
-
프로폭시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 463.2 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드, 4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
상기 반응에 사용된 4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐아민의 제조:
(i) RT 및 아르곤 분위기 하에서, 아세토나이트릴(200 mL) 중의 3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-올(6.22 g)의 용액에, 1-플루오로-4-나이트로-벤젠(10.057 g) 및 Cs2CO3(28.725 g)을 가하고, 이 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt와 빙수 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용리액: AcOEt/헵탄: 3 내지 5%의 구배), 연황색 액체로서 1-나이트로-4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤젠(3.5 g)을 수득하였다. MS (EI): 235 (M+).
(ii) RT 및 대기압 하에, 메탄올(50 mL) 중의 (1-나이트로-4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤젠(1.4 g)을 Pd/C 상에서 12시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 연갈색 고체로서 목적하는 4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐아민(0.45 g)을 수득하였다. MS (ESI): 206.1 (MH+).
실시예
103: 8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(3,3,3-
트라이플루오로
-
프로폭시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 결정질 고체. MS (ESI):567.2 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
104: 2-(4-
요오도
-
페닐
)-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
백색 고체. MS (ESI): 571.0 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-요오도-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
105: 2-[4-(2-
메톡시
-에틸)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연황색 고체. MS (ESI): 513.3 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2-메톡시-에틸)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
106: 2-[4-(2-
메톡시
-
에톡시
)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 고체. MS (ESI): 529.16 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
107: 2-[4-(3-
메톡시
-
프로폭시
)-
페닐
]-8-(2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 439.22(MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드, 4-(3-메톡시-프로폭시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
108: 2-[4-(2-
메톡시
-1,1-
다이메틸
-에틸)-
페닐
]-8-(2-
메틸
-프로판-1-설폰일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연황색 고체. MS (ESI): 437.24 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드, 4-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-페닐아민 (이의 합성은 문헌[Ch. Tegley et al] 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2005 021532 호 참조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
109: 2-[4-(3-
메톡시
-
프로폭시
)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 543.17(MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(3-메톡시-프로폭시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
110: 2-[4-(2-
메톡시
-1,1-
다이메틸
-에틸)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 결정질 고체. MS (ESI): 541.19 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
111: 8-(3,5-
다이메틸
-
아이속사졸
-4-
설폰일
)-2-(4-
아이소프로폭시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI): 448.19 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일 클로라이드, 4-아이소프로폭시-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
112: 8-(3,5-
다이메틸
-
아이속사졸
-4-
설폰일
)-2-[4-(2-
메톡시
-1,1-
다이메틸
-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 고체. MS (ESI):476.22 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일 클로라이드, 4-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
113: 8-(2,2-다이클로로-1-
메틸
-
사이클로프로판카보닐
)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-
메틸
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 결정질 고체. MS (ESI): 493.2 (MH+). 상기 실시예 13의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2,2-다이클로로-1-메틸-사이클로프로판카복실산, 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
114: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[6-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온(
rac
)
회백색 결정질 고체..MS (ESI): 518.0 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
115: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-페닐]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 결정질 고체. MS (ESI): 503.1 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
116: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[6-(3,3,3-
트라이플루오로
-
프로폭시
)-피리딘-3-일]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
갈색 결정질 고체. MS (ESI): 518.1 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 6-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-피리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
상기 반응에 사용된 6-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-피리딘-3-일아민의 제조:
(i) 아르곤 분위기 하에서, 빙냉 하에 DMF(50 mL) 중의 2-클로로-5-나이트로-피리딘(2.5 g) 및 3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-올(1.097 g)의 용액에, NaH(0.826 g, 오일 중의 55% 현탁액)를 가했다. 이 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 다이에틸 에터와 물 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜, 진갈색 오일로서 조질 5-나이트로-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-피리딘을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(ii) RT 및 대기압 하에, 메탄올(40 mL) 중의 5-나이트로-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-피리딘(2.37 g)을 Pd/C(10%, 350 mg) 상에서 12시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 진갈색 오일로서 목적하는 6-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-피리딘-3-일아민(2.37 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예
117: 8-
벤젠설폰일
-2-[6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리딘-3-일]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 결정질 고체. MS (ESI): 470.3. (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 벤젠설폰일 클로라이드 및 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
118: 8-
벤젠설폰일
-2-[2-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리미딘-5-일]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
갈색 결정질 고체. MS (ESI): 471.3. (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 벤젠설폰일 클로라이드 및 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-5-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
상기 반응에 사용된 2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-5-일아민은, 상기 실시예 116의 단계 (i) 내지 (ii)의 아민과 유사하게, 2-클로로-5-나이트로-피리미딘(2 g), 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(1.63 g) 및 후속적인 수소화로부터, 갈색 오일로서(2.175 g) 제조하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예
119: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리딘-3-일]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 결정질 고체. MS (ESI): 504.1. (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
120: 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-페닐]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 결정질 고체. MS (ESI): 427.3 (MH+). 상기 실시예 7의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3급-부틸 아세틸 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 121: 8-(2,2-다이클로로-1-메틸-사이클로프로판
카보닐
)-2-[4-(2,2,2-트라이
플루오로
-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
갈색 결정질 고체. MS (ESI): 480.2 (MH+). 상기 실시예 13의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2,2-다이클로로-1-메틸-사이클로프로판카복실산, 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
122: 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2-[6-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-피리딘-3-일]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
갈색 결정질 고체. MS (ESI): 428.4 (MH+). 상기 실시예 7의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3급-부틸 아세틸 클로라이드 및 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
123: 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-에톡시)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
백색 결정질 고체. MS (ESI): 441.3 (MH+). 상기 실시예 7의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 3급-부틸 아세틸 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
124: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(2-에틸-2H-
인다졸
-5-일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 결정질 고체. MS (ESI): 473.1 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 2-에틸-2H-인다졸-5-일아민(이의 합성은 문헌[Kamel et al.; Journal fuer Praktische Chemie, 31; 1966; 100] 참조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
125: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-에톡시)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 결정질 고체. MS (ESI):517.1. (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
126: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(1-에틸-1H-
인다졸
-5-일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 결정질 고체. MS (ESI): 473.2 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 1-에틸-1H-인다졸-5-일아민(이의 합성은 문헌[Chakrabarty et al. Tetrahedron; 64; 2008; 6711] 참조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
127: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(2-
메틸
-
벤조티아졸
-6-일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연황색 결정질 고체. MS (ESI): 476.1 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 2-메틸-벤조티아졸-6-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
128: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
사이클로펜틸옥시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 결정질 고체. MS (ESI): 489.3 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 4-사이클로펜틸옥시-페닐아민(이의 합성은 문헌[Fortin et al.; Bioorganic 및 Medicinal Chemistry; 16; 2008; 7477] 참조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
129: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(
테트라하이드로
-
퓨란
-3-
일옥시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 결정질 고체. MS (ESI): 491.3 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
출발 물질((4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐아민)의 제조:
(i) 아르곤 분위기 하에서, 빙냉 하에 DMF(20 mL) 중의 1-플루오로-4-나이트로-벤젠(2.82 g) 및 테트라하이드로-퓨란-3-올(1.85 g)의 용액에 NaH(0.916 g, 오일 중의 55% 현탁액)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 다이에틸 에터와 물 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜, 갈색 오일로서 3-(4-나이트로-페녹시)-테트라하이드로-퓨란(3.75 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(ii) RT 및 대기압 하에, 에탄올(30 mL) 중의 3-(4-나이트로-페녹시)-테트라하이드로-퓨란(3.75 g)을 Pd/C(10%, 500 mg) 상에서 12시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 갈색 오일로서 목적하는 4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐아민(3.75 g)을 수득하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄 1:1), 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예
130: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(1-
메틸
-1H-
인다졸
-5-일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 결정질 고체. MS (ESI): 459.4 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 1-메틸-1H-인다졸-5-일아민(이의 합성은 문헌[Fries et al, Justus Liebigs Annalen der Chemie; 454; 1927; 306] 참조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
131: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(2-
메틸
-2H-
인다졸
-5-일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
회백색 결정질 고체. MS (ESI): 459.3 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 2-메틸-2H-인다졸-5-일아민(이의 합성은 문헌[Boyer, et al; Journal of Chemical Research, Miniprint; English; 11; 1990; 2601] 참조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
132: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(피리딘-3-
일옥시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
갈색 결정질 고체. MS (ESI): 498.2 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민(이의 합성은 문헌[Yoneda et al; Yakugaku Zasshi; 77; 1957; 944; Chem.Abstr.; 1958; 2855] 참조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
133: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
사이클로펜틸메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
연갈색 결정질 고체. MS (ESI): 503.2 (MH+). 상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)와 유사하게, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 1의 단계 (B)), 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 4-사이클로펜틸메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예
134: {4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
}-아세트산 에틸 에스터
단계 (A): 1-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-4-(2-
메톡시
-에틸)-피페리딘-4-
카복실산
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(0.5 g)를 MeOH(8 mL)에 용해시키고, 3 M의 NaOH(6.41 mL) 수용액을 가하고, 이 혼합물을 60℃로 5시간 동안 교반하여, 반응을 완료하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 3 M의 HCl 수용액으로 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 연갈색 고체로서 목적하는 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산(0.519 g)을 수득하였다. MS (ESI): 360.1 (M-H)-.
단계 (B): (4-{[1-(2-
클로로
-벤젠
설폰일
)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카보닐]-아미노}-
페닐
)-아세트산 에틸 에스터
RT 및 아르곤 분위기 하에, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산(2.82 g)을 THF(30 mL)에 용해시키고, 이어서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(3.26 g), (4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터(1.536 g) 및 N-메틸 모폴린(1.04 mL)으로 순차적으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 RT로 12시간 동안 교반하고, 1시간 동안 환류시켜, 반응을 완료하였다. 이 혼합물을 AcOEt와 1 N의 HCl/물 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/AcOEt, 19/1 내지 9/1), 목적하는 (4-{[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터(2.47 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 (C): {4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]
데크-2-일]-
페닐
}-아세트산 에틸 에스터
RT 및 아르곤 분위기 하에서, 톨루엔(50 mL) 중의 (4-{[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터 (2.47 g)를 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1 mol, 5 mL)로 처리하고, 이어서 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 반응물을 RT로 냉각시키고, AcOEt와 1 N의 HCl/물 수용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 연갈색 고체로서 목적하는 {4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다. MS (EI): 491.2(M+).
실시예
135: {4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
}-
아세토나이트릴
(4-{[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터(실시예 134의 화합물)로부터 하기 방식으로 표제 물질을 제조하였다:
먼저, 표준 절차(THF/MEOH/1 M의 LiOH 수용액, 10 mL 각각, RT 및 2시간의 반응 시간)를 이용하여, (4-{[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터(1.94 g)를 대응 산(1.79 g)으로 가수분해시켰다. 이어서, 표준 절차(THF(30 mL), CDI(690 mg), 20분 동안 환류)를 이용하여 상기 산을 대응 아마이드(1.76 g)로 전환시키고, 이어서 과잉의 암모늄 카바메이트를 가하고, 1시간 동안 환류시켜, 반응을 완료하였다. 이어서, 표준 절차(RT에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 무수물(0.645 mL)로 12시간 동안 처리)를 이용하여 상기 아마이드(1.76 g)를 탈수시켜, 백색 결정질 고체로서 목적하는 {4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-아세토나이트릴(1.69 g)을 수득하였다. MS (ESI): 444.3 (MH+).
실시예
136: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(5-
메틸
-[1,2,4]
옥사다이아졸
-3-일메틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
{4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-아세토나이트릴(상기 실시예 135의 화합물)로부터 하기 방식에 따라 표제 물질을 제조하였다:
단계 (A): {4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]
데크-2-일]-
페닐
}-
아세토나이트릴에서
대응 N-
하이드록시
-
아세트아미딘으로의
전환
본 단계는, 표준 문헌 절차를 이용하여, MeOH(20 mL) 중의 상기 나이트릴(1 g)을 하이드록시알라민 하이드로클로라이드(695 mg) 및 NaHCO3(840 mg)과 함께 6시간 동안 가열하고, 수성 후처리 후에, 백색 거품으로서 목적하는 2-{4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-N-하이드록시-아세트아미딘을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용함으로써 달성되었다.
단계 (B): 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(5-
메틸
-[1,2,4]
옥사다이아졸
-3-
일메틸
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 2-{4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-N-하이드록시-아세트아미딘(150 mg)을 RT에서 아세트산 무수물(40 mL)로 처리하고, 이어서 30분 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 결정질 고체로서 목적하는 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. MS (ESI): 502.1 (MH+).
실시예
137: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(5-
메틸
-[1,3,4]
옥사다이아졸
-2-일메틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
{4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-아세토나이트릴(상기 실시예 135의 화합물)로부터 하기 방식으로 표제 화합물을 제조하였다:
단계 (A): {4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-
페닐
}-
아세토나이트릴에서
8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온으로의 전환
확립된 문헌 절차에 따라(예컨대, 문헌[Peet et al, J. Heterocylic Chem 1989, 23, 713] 참조), {4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-아세토나이트릴(700 mg)을 MeOH(15 mL) 중의 나트륨 아자이드(530 mg) 및 암모늄 클로라이드(650 mg)로 처리하고, 후속적으로 12시간 동안 가열환류시키고, 일반적인 수성 후처리를 이용하여, 목적하는 테트라졸(403 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 (B): 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(5-
메틸
-[1,3,4]
옥사다이아졸
-2-
일메틸
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
본질적으로 문헌(Jurisic et al, Synth. Comm. 1994, p 1575)에 기술된 절차에 따라, 상기 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(135 mg)을 CH2Cl2(2 mL) 중의 아세트산 무수물(2 mL)로 처리하고, 30분 동안 가열환류시키고, 후속적으로 일반적인 수성 후처리를 이용하여, 연갈색 결정질 고체로서 목적하는 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(133 mg)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 501.1 (MH+).
실시예
138: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(5-
트라이플루오로메틸
-[1,3,4]옥사다이아졸-2-
일메틸
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 137의 단계 (B)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(167 mg)(상기 실시예 137의 단계 (A)의 물질) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(2 mL)로부터, 연갈색 결정질 고체로서 목적하는 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(183 mg)을 제조함으로써, 표제 물질을 수득하였다. MS (ESI): 555.1 (MH+).
실시예
139: 8-(
네오펜틸설폰일
)-2-(4-(3,3,3-
트라이플루오로프로폭시
)
페닐
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (C) 내지 (D)에 따라, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터 2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드로부터 백색 고체로서 4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐아민을 수득함으로써, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 477.2 (MH+).
실시예
140: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
메탄설폰일
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
CH2Cl2(10 mL)에 용해시킨 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-메틸설판일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.094 g)(상기 실시예 34의 생성물)을 RT에서 3-클로로퍼옥시벤조산(0.308 g)으로 처리하고, 반응이 완료될 때까지 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2와 1 M의 NaOH 수용액 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 이어서 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 에터로 마쇄하고, 이어서 진공 중에서 건조하여, 백색 고체로서 목적하는 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-메탄설폰일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. MS (ESI): 635 (MH+).
실시예
141: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
하이드록시메틸
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-벤조산
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(3 g), 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.0 mol, 34.62 mL) 및 4-아미노벤조산(1.58 g)으로부터, 백색 고체로서 목적하는 4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-벤조산(0.522 g)을 수득함으로써, 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 449.1 (MH+).
단계 (B): 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
하이드록시메틸
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
아르곤 분위기 하에서 4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-벤조산(0.5 g)을 THF에 용해시키고, 이어서 0℃에서 보란 THF 착체(1 mol, 6.68 mL)로 처리하고, RT로 밤새도록 교반하였다. 이어서, 1 M의 HCl(1 mL) 수용액을 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 50%의 구배), 백색 고체로서 목적하는 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. MS (ESI): 435.3 (MH+).
실시예
142: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
메톡시메틸
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.078 g)(상기 실시예 141의 생성물)을 THF(15 mL)에 용해시키고, RT에서 칼륨 3급-부탄올레이트(0.022 g)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 5분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(0.033 g)를 가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 3 M의 HCl 수용액을 사용하여 산성화시키고, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 25%의 구배), 백색 고체로서 목적하는 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-메톡시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.029 mg)을 수득하였다. MS (ESI): 449.1 (MH+).
실시예
143: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-[2-(2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-
벤젠설폰일
]-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
아르곤 분위기 하에서 150℃로 24시간 동안 2-(4-에틸-페닐)-8-(2-요오도-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.06 g)(상기 실시예 74의 화합물), 2-피롤리딘온(0.015 g), K2CO3(0.055 g) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.015 g)의 혼합물을 DMF 중에서 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 RT로 냉각시키고, AcOEt로 추출하였다. 추출물들을 합치고, 여과하고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 50%의 구배, 이어서 MeOH/CH2Cl2, 0 내지 7%), 황색 오일로서 목적하는 2-(4-에틸-페닐)-8-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤젠설폰일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. MS (ESI): 482.21 (MH+).
실시예
144: 2-[4-((E)-3-
메톡시
-
프로펜일
)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
2-(4-요오도-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.01 g)(상기 실시예 104의 생성물)을, 에탄올(1 mL), 물(1 mL) 및 톨루엔(8 mL)의 혼합물 중에서 취하고, K2CO3(0.071 g) 및 (E)-2-(3-메톡시프로펜일)-4,4,5,5-테트라메틸-(1,3,2)-다이옥사보란으로 처리하고, RT 및 아르곤 분위기 하에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.02 g)을 가하고, 이 혼합물을 85℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 RT로 냉각시키고, AcOEt과 물 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 50%의 구배), 회백색 고체로서 목적하는 2-[4-((E)-3-메톡시-프로펜일)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.077 g)을 수득하였다. MS (ESI): 525.16 (MH+).
실시예
145: 2-[4-((E)-2-
사이클로프로필
-비닐)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 144와 유사하게, 2-(4-요오도-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 (E)-2-사이클로프로필비닐보론산 피나콜 에스터로부터 표제 물질을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 521.17 (MH+).
실시예
146: 2-[4-(3-
메톡시
-프로필)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
대기압 하에 메탄올(10 mL) 중의 2-[4-((E)-3-메톡시-프로펜일)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.07 g) (상기 실시예 144의 생성물)을 Pd/C(10%) 상에서 12시간 동안 수소화시켰다. 여과로 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켜, 백색 고체로서 목적하는 물질을 수득하였다. MS (ESI): 527.18 (MH+).
실시예
147: 2-[4-(2-
사이클로프로필
-에틸)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 146과 유사하게, 2-[4-((E)-2-사이클로프로필-비닐)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 145의 생성물)의 수소화에 의해, 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 523.1 MH+).
실시예
148: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
사이클로프로필메톡시메틸
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 4-
시아노메틸
-피페리딘-1,4-
다이카복실산
1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터
-5℃ 및 아르곤 분위기 하에서 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2 M 용액, 97.15 mL, 0.194 mol)를 THF(300 mL)에 가하고, 이어서 THF(100 mL) 중의 피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(25 g, 0.097 mol)를 적가하고, 이 혼합물을 -5℃로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, -5℃로 브로모아세토나이트릴(23.3 g, 0.194 mol)을 가하고, 이 혼합물을 RT로 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 AcOEt과 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 농축하여, 진갈색 오일로서 4-시아노메틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(36 g)를 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): 197.3 [(M-Boc)H+].
단계 (B): 4-시아노
메틸
-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
4-시아노메틸-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터(36 g)를 메틸렌 클로라이드(600 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 아르곤 분위기 하에서 트라이플루오로아세트산(207.8 g, 134.9 mL)을 가하고, 이 혼합물을 밤새도록 교반하여, 이 반응 혼합물의 온도를 RT로 상승시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 취하고, 1 M의 NaOH 수용액으로 수차례 세척하였다(pH 12까지). 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여, 갈색 오일로서 4-시아노메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(14.2 g)를 수득하였으며, 이는 NMR에 따라 본질적으로 순수하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): 197.2 (MH+).
단계 (C): 1-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-4-
시아노메틸
-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
4-시아노메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(14.2 g)를 피리딘(150 mL)에 용해시키고, 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드(16.83 g)를 가하고, 이 반응 혼합물을 RT로 밤새도록 교반하였다. 이어서, 진공 중에서 대부분의 피리딘을 증발시키고, 잔사를 AcOEt에 용해시키고, 0.5 M의 HCl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사(조질 오일)를 실리카 상에서 크로마토그래피로 처리하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 25%의 구배), 점성 갈색 오일로서 목적하는 물질(8.5 g)을 수득하였다. MS (ESI): 388.1 (M+NH4)+.
단계 (D): 4-(2-아미노-에틸)-1-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
MeOH/AcOH(1:1, 250 mL)에 용해된 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-시아노메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(8.5 g)를, 완전한 전환에 이를 때까지 대기압 하에 PtO2(2.6 g) 상에서 4시간 동안 수소화시켰다(박막 크로마토그래피로 제어). 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 AcOEt에 용해시키고, 1 M의 NaOH 수용액 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 조질 연황색 오일로서 목적하는 생성물(7.09 g)(일부가 이미 스파이로고리화된 아마이드와 함께 혼합물로서)을 수득하였다. MS (ESI): 375.1 MH+). 이 조질 물질을 후속적인 폐환 반응에 사용하였다.
단계 (E): 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
아르곤 분위기 하에서 4-(2-아미노-에틸)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(7.09 g)를 톨루엔에 현탁시키고, 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1 mol, 28.39 mL)를 가하고, 이 혼합물을 RT로 5분 동안 교반하고, 이어서 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 RT로 냉각시키고, MeOH(40 mL)를 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용리액: AcOEt/CH2Cl2 5 내지 50%, 이어서 아세톤/CH2Cl2 10 내지 30 %), 연황색 고체로서 목적하는 물질(4.5 g)을 수득하였다. MS (ESI): 329.0 (MH+).
단계 (F): 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
사이클로프로필메톡시메틸
-
페닐
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
아르곤 분위기 하에서, 전환이 완료될 때까지, DMF(10 mL) 중의 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.2 g), 1-사이클로프로필-메톡시메틸-4-요오도-벤젠(0.351 g), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.107 g), K3PO4(0.387 g) 및 CuI(0.174 g)의 혼합물을 145℃로 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 잔사를 AcOEt(120 mL) 중에서 취하고, 이어서 이를 물로 2회 세척하였다(각각 50 mL). 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 25%의 구배), 백색 고체로서 목적하는 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로프로필메톡시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.128 g)을 수득하였다. MS (ESI): 489.3 MH+).
상기 단계에서 사용되는
요오다이드의
제조:
상기 커플링 반응에서 사용되는 요오다이드 1-사이클로프로필-메톡시메틸-4-요오도-벤젠을, THF(70 mL) 중의 (브로모메틸)사이클로프로판(1.154 g) 및 염기로서 NaH(0.559 g, 오일 중의 55% 현탁액)를 사용하여, RT 및 아르곤 분위기 하에서 1시간의 반응 시간 동안 4-요오도벤질알코올(1 g)의 표준 알킬화에 의해, 황색 오일(0.835 g)로서 제조하였다. MS (EI) 288 MH+).
실시예
149: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
에톡시메틸
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 1-에톡시메틸-4-요오도-벤젠(이의 합성에 대해서는 문헌[M. Schamchal et al; J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.); 34; 1964; 1830] 참조)으로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 463.2 MH+).
실시예
150: 8 4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-벤조산
메틸
에스터
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 4-요오도-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 463.1 MH+).
실시예
151: 2-(4-아세틸-
페닐
)-8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 1-(4-요오도-페닐)-에탄온으로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 447.1 MH+).
실시예
152: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
하이드록시
-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 503.1 MH+).
실시예
153: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(1-
하이드록시
-에틸)-
페닐
]-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 1-(4-브로모-페닐)-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 449.1 MH+).
실시예
154: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(2-
클로로
-5-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 1-클로로-2-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 507.0 MH+).
실시예
155: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
THF(12 mL)에 용해된 2-(4-아세틸-페닐)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.13 g)(상기 실시예 151의 생성물)을 RT 및 아르곤 분위기 하에서 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(0.062 g) 및 이어서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M 용액, 0.29 mL)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 RT로 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 3 M의 HCl 수용액(몇방울)을 사용하여 산성화시키고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여(AcOEt/헵탄, 0 내지 40%의 구배), 백색 고체로서 목적하는 생성물(0.091 g)을 수득하였다. MS (ESI): 517.1 MH+).
실시예
156: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
에탄설폰일
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-스파이로[
4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 1-브로모-4-에탄설폰일-벤젠으로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 497.0 MH+).
실시예
157: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
하이드록시
-1-
트라이플루오로메틸
-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 1-브로모-4-에탄설폰일-벤젠으로부터 표제 물질을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (ESI): 571.0 (MH+).
실시예
158: 9-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-2,9-다이아자-
스파이로[5.5]운데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 9-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온 및 1-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 487.1 MH+).
상기 출발 물질(9-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온)의 제조:
상기 실시예 148의 단계 (A) 내지 (E)와 유사하게, 피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터 및 3-브로모프로피오나이트릴(상기 실시예 148의 브로모아세토나이트릴 대신)로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 343.0 (MH+).
실시예
159: 9-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
에톡시메틸
-
페닐
)-2,9-
다이아자
-스파이로[
5.5]운데칸
-1-온
상기 실시예 158과 유사하게, 9-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온 및 1-에톡시메틸-4-요오도-벤젠으로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 477.4 (MH+).
실시예
160: 4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-N-
아이소프로필
-
벤즈아마이드
RT 및 아르곤 분위기 하에서 4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-벤조산 메틸 에스터(0.149 g)(상기 실시예 150의 화합물)를 톨루엔에 현탁시키고, 아이소프로필아민(0.057 g) 및 헥산 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드(1 mol, 1.61 mL)를 가하고, 이 혼합물을 130℃로 10분 동안 및 이어서 95℃로 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물(0.05 mL)을 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중에서 조심스럽게 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여(용리액: AcOEt /헵탄, 0 내지 50%의 구배), 백색 고체로서 목적하는 화합물(0.048 g)을 수득하였다. MS (ESI):490.15 MH+).
실시예
161: 4-[8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데크
-2-일]-N-
아이소프로필
-N-
메틸
-
벤즈아마이드
RT 및 아르곤 분위기 하에서 NaH(0.04 g, 오일 중의 55% 현탁액, 펜탄으로 세척)에 THF(4 mL) 중의 4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-N-아이소프로필-벤즈아마이드(0.04 g)(상기 실시예 160의 생성물)를 가했다. 이 반응 혼합물을 RT로 1시간 동안 교반하고, 이어서 MeI(0.232 g)를 가하고, 전환이 완료될 때까지, RT로 밤새도록 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1 M의 HCl(한방울)으로 산성화시키고, 1분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여(용리액: AcoEt/CH2Cl2, 0 내지 30%의 구배), 회백색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (ESI): 504.1 MH+).
실시예
162: (
rac
)-8-(3,5-
다이메틸
-
아이속사졸
-4-
설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
하이드록시
-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 8-(3,5-
다이메틸
-
아이속사졸
-4-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
CH2Cl2(25 mL)에 용해된 4-스파이로-[3-(2-피롤리딘온)] 피페리딘 하이드로클로라이드(0.5 g)를 아르곤 분위기 하에서 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(0.882 g)으로 처리하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 15분에 걸쳐 3,5-다이메틸-아이속사졸일-4-설폰일 클로라이드(CH2Cl2 중의 0.564 g, 15 mL)로 적가 처리하고, 이어서 RT로 20시간 동안 교반하여, 전환을 완료하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(150 mL)와 1 M의 HCl 수용액(100 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 2 M의 KHCO3 수용액(200 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하여, 백색 고체로서 목적하는 물질(0.75 g)을 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수하였고, 다음 단계에 직접 사용되었다. MS (ESI): 314.11 MH+).
단계 (B): 8-(3,5-다이메틸-
아이속사졸
-4-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이
플루오로
-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 (rac)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 연황색 고체. MS (ESI): 488.14 MH+).
상기 사용된 요오다이드(2,2,2-트라이플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올)의 제조:
4-요오도벤즈알데하이드(1 g)를 RT 및 아르곤 분위기 하에서 THF(25 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(0.674 g, 0.7 mL) 및 이어서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M 용액, 0.43 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 RT로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이를 1 M의 HCl 수용액으로 산성화시키고, 15분 동안 교반하였다. AcOEt를 가하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 목적하는 생성물 및 알코올 기에서 실릴화된 생성물의 혼합물로 구성된 조질 물질을 산으로 처리하여, 다음과 같이 실릴 기를 분할하였다: THF(15 mL)에 용해된 반응 혼합물을 RT에서 3 M의 HCl 수용액(2 mL) 및 37%의 HCl(1 mL)으로 처리하고, 박막 크로마토그래피가 완전한 전환을 나타낼 때까지 4시간 동안 교반하였다. AcOEt를 가하고, 층들을 분리하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 연갈색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수하였고, 다음 단계에 직접 사용되었다. MS (ESI): 301.1 (M-H)-.
실시예
163: 2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
하이드록시
-에틸)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
하이드록시
-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
DMF(9 mL) 중의 4-스파이로-[3-(2-피롤리딘온)] 피페리딘 하이드로클로라이드(0.15 g), 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올(0.588 g), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.171 g), K3PO4(0.619 g) 및 CuI(0.278 g)의 혼합물을, 전환이 완료될 때까지, 아르곤 분위기 하에서 145℃로 70분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 잔사를 AcOEt(120 mL) 중에서 취하고, 이어서 이를 물로 2회 세척하였다(각각 50 mL). 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 갈색 고체로서 목적하는 조 생성물(0.327 g)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): 329.2 (MH+).
단계 (B): 2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
하이드록시
-에틸)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메톡시
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
피리딘에 용해된, 상기 단계 (A)로부터의 조질 2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.327 g)을 RT 및 아르곤 분위기 하에서 2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드(0.286 g)로 처리하고, 이어서 이 혼합물을 RT로 밤새도록 교반하였다. 이어서, 진공 중에서 대부분의 피리딘을 증발시키고, 잔사를 AcOEt에 용해시키고, 이어서 이를 1 M의 HCl 수용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여(용리액: AcOEt/헵탄, 0 내지 30%의 구배), 연갈색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (ESI): 553.12 (MH+).
실시예
164: 8-(3,5-
다이메틸
-
아이속사졸
-4-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 1-요오도-4-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 물질을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 458.13 MH+).
실시예
165: 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-
하이드록시
-에틸)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 8-(3,3-
다이메틸
-
부티릴
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
CH2Cl2(25 mL)에 용해된 4-스파이로-[3-(2-피롤리딘온)] 피페리딘 하이드로클로라이드(0.5 g)를 아르곤 분위기 하에서 트라이에틸아민(0.87 g)으로 처리하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 3,3-다이메틸-부티릴 클로라이드(CH2Cl2 중의 0.388 g, 5 mL)로 적가 처리하고, 이어서 RT로 20 시간 동안 교반하여, 전환을 완료하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(150 mL)와 1 M의 HCl 수용액(100 mL) 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 유기 층을 2 M의 KHCO3(200 mL) 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하여, 백색 고체로서 목적하는 물질(0.553 g)을 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수하였고, 다음 단계에 직접 사용되었다. MS (ESI): 253.19 MH+).
단계 (B): 8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 연황색 결정질 고체. MS (ESI): 427.3 MH+).
실시예
166: 2-(4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-하이드록시에틸)
페닐
)-8-(2-(
트라이플루오로메틸
)
페닐설폰일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 8-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (A)와 유사하게, 4-스파이로-[3-(2-피롤리딘온)] 피페리딘 하이드로클로라이드(0.4 g) 및 2-트라이플루오로메틸벤젠설폰일 클로라이드(0.737 g)로부터 회백색 고체로서 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 363.09 MH+).
단계 (B): 2-(4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-하이드록시에틸)
페닐
)-8-(2-(
트라이플루오로메틸
)
페닐설폰일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 537.12 MH+).
실시예
167: 8-(
아이소부틸설폰일
)-2-(4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-하이드록시에틸)
페닐
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 8-(
아이소부틸설폰일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (A)와 유사하게, 4-스파이로-[3-(2-피롤리딘온)] 피페리딘 하이드로클로라이드(0.572 g) 및 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드(0.517 g)로부터 회백색 고체로서 표제 물질(0.67 g)을 제조하였다. MS (ESI): 275.14 MH+).
단계 (B): 8-(
아이소부틸설폰일
)-2-(4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-하이드록시에틸)
페닐
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(아이소부틸설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온 및 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 449.17 MH+).
실시예
168: 8-(
아이소부틸설폰일
)-2-(4-(1,1,1-
트라이플루오로
-2-
하이드록시프로판
-2-일)
페닐
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(아이소부틸설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 167의 단계 (A)의 생성물) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-(4-요오도-페닐)-프로판-2-올(이의 합성은 문헌[H. Urata et al, Tetrahedron Letters; 1991; p 91] 참조)로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 결정질 고체. MS (ESI): 463.2 (MH+).
실시예
169: 2-(4-(1,1,1-
트라이플루오로
-2-
하이드록시프로판
-2-일)
페닐
)-8-(2-(트
라이플루오로
메틸)
페닐설폰일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 166의 단계 (A)의 생성물) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-(4-요오도-페닐)-프로판-2-올)로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 결정질 고체. MS (ESI): 551.1 (MH+).
실시예
170: 8-(
사이클로프로필설폰일
)-2-(4-(2,2,2-
트라이플루오로
-1-하이드록시에틸)
페닐
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 8-(
사이클로프로필설폰일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (A)와 유사하게, 4-스파이로-[3-(2-피롤리딘온)] 피페리딘 하이드로클로라이드(0.572 g) 및 사이클로프로필설폰일 클로라이드(0.464 g)로부터 연황색 고체로서 표제 물질(0.738 g)을 제조하였다. MS (ESI): 259.11 MH+).
단계 (B): 8-(사이클로
프로필설폰일
)-2-(4-(2,2,2-트라이
플루오로
-1-하이드록시에틸)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(사이클로프로필설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온 및 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 433.14 MH+).
실시예
171: 8-(
사이클로프로필설폰일
)-2-(4-(1,1,1-
트라이플루오로
-2-
하이드록시프로판
-2-일)
페닐
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(사이클로프로필설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 170의 단계 (A)의 생성물) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-(4-요오도-페닐)-프로판-2-올로부터 표제 물질을 제조하였다. 분홍색 결정질 고체. MS (ESI): 447.15 (MH+).
실시예
172: 8-(2,2-
다이메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-(4-
에탄설폰일
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 163의 단계 (A) 내지 (B)와 유사하게, 4-스파이로-[3-(2-피롤리딘온)] 피페리딘 하이드로클로라이드, (1-브로모-4-에탄설폰일-벤젠 및 2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 457.2 (MH+).
실시예
173: 2-(4-(2-
플루오로
-1-하이드록시에틸)
페닐
)-8-(2-(
트라이플루오로메틸
)
페닐설폰일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 166의 단계 (A)의 생성물) 및 2-플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 501.14 (MH+).
상기 반응에 사용된 요오다이드(2-플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄올)의 제조:
THF(5 mL)에 용해된 2-플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄온(0.198 g)(이의 합성은 문헌[Kitano et al.; Kogyo Kagaku Zasshi; 58; 1955; p 54, Chem.Abstr.; 1956; 3293] 참조)을 아르곤 분위기 하에서 0℃로 냉각시키고, NaBH4(56.7 mg)로 처리하고, 이어서 밤새도록 교반하여, 상기 용액의 온도를 RT로 상승시켰다. 이어서, AcOH(1 mL)를 가하고, 이어서 AcOEt(75 mL) 및 1 M의 HCl 수용액(40 mL)을 가했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 2 M의 KHCO3(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 황색 검으로서 목적하는 물질(0.2 g)을 수득하였다. MS (EI): 266 (M+).
실시예
174: 2-[4-(1-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-
페닐
]-8-(2-
트라이플루오로메틸
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 166의 단계 (A)의 생성물) 및 2-(4-요오도-페닐)-프로판-2-올(이의 합성은 문헌[Brown et al.; JACS; 79; 1957, p1906] 참조)로부터 표제 물질을 제조하였다. 연황색 고체. MS (ESI): 497.17 (MH+).
실시예
175: 2-(4-(2,2-
다이플루오로
-1-
하이드록시프로필
)
페닐
)-8-(3,3-
다이메틸부타노일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 165의 단계 (A)의 생성물) 및 1-(4-브로모-페닐)-2,2-다이플루오로-프로판-1-올(이의 합성은 문헌[R. Mogi, et al, Journal of Fluorine Chemistry; 10; 2007; p1098] 참조)로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 423.24 (MH+).
실시예
176: (
rac
)-2-(4-(2,2-
다이플루오로
-1-하이드록시에틸)
페닐
)-8-(2-(트
라이플루오로메틸
)
페닐설폰일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 166의 단계 (A)의 생성물) 및 1-(4-브로모-페닐)-2,2-다이플루오로-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 519.13 (MH+).
상기 반응에 사용된 브로마이드(1-(4-브로모-페닐)-2,2-다이플루오로-에탄올)의 제조:
1-(4-브로모-페닐)-2,2-다이플루오로-에탄온(1.6 g)(이의 합성은, 예를 들어 문헌[G.K. Prakash et al; Journal of Fluorine Chemistry; 112; 2001; p 357] 참조)을, THF(20 mL) 중에서 RT로 2시간의 반응 시간 동안 NaBH4(0.515 g)를 사용하여 환원시킴으로써(상기 실시예 173에 기술된, 2-플루오로-1-(4-요오도-페닐)-에탄온의 환원과 유사하게), 표제 물질을 제조하였다. 무색 오일(1.23 g). MS (EI): 236 (M+).
실시예
177: 2-(4-(2,2-
다이플루오로
-1-하이드록시에틸)
페닐
)-8-(
아이소부틸설폰일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(아이소부틸설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 167의 단계 (A)의 생성물) 및 1-(4-브로모-페닐)-2,2-다이플루오로-에탄올(상기 실시예 176에 기술됨)로부터 표제 물질을 제조하였다. 연황색 고체. MS (ESI): 431.18 (MH+).
실시예
178: 2-(4-(2,2-
다이플루오로
-1-하이드록시에틸)
페닐
)-8-(3,3-
다이메틸부타노일
)-2,8-
다이아자스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 162의 단계 (B)와 유사하게, 8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 165의 단계 (A)의 생성물) 및 1-(4-브로모-페닐)-2,2-다이플루오로-에탄올(상기 실시예 176에 기술됨)로부터 표제 물질을 제조하였다. 황색 고체. MS (ESI): 408.22 (MH+).
실시예
179: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온의 제조
상기 실시예 148의 단계 (A) 내지 (E)에 기술된 제조 방법의 대안으로서, 상기 실시예 162의 단계 (A)와 유사하게, 4-스파이로-[3-(2-피롤리딘온)] 피페리딘 하이드로클로라이드(0.6 g), 2-클로로-벤젠설폰일 클로라이드(0.732 g)로부터 백색 고체로서 표제 물질(0.67 g)을 제조하였다. MS (ESI): 329.3 (MH+)
단계 (B): 8-(2-
클로로
-벤젠
설폰일
)-2-(4-트라이
플루오로메틸
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
대안으로서, 문헌[W.E Shakespeare, Tetrahedron Lett. 1999, 40 p 2035]에 기술된 절차와 유사하게, 팔라듐-촉진된 커플링을 통해 표제 물질을 제조하였다:
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.085 g), 팔라듐(II) 아세테이트(0.012 g), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센(0.021 g)의 혼합물을 RT 및 아르곤 분위기 하에서 4-요오도벤조트라이플루오라이드(톨루엔(5 mL) 중의 0.211 g) 및 나트륨 3급-부톡사이드(0.142 g)로 처리하였다. 추가의 톨루엔(5 mL)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 120℃로 23시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 RT로 냉각시키고, AcOEt로 희석하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여액을 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 상에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 처리하여(용리액; MeOH/CH2Cl2 0 내지 5%), 연갈색 고체로서 목적하는 화합물(0.029 g)을 수득하였다. 473.1 (MH+)
실시예
180: 2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-8-(1,3,5-
트라이메틸
-1H-
피라졸
-4-
설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 1-벤질-4-(2-
메톡시
-에틸)-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
-78℃에서, 100 mL의 THF 중의 다이아이소프로필아민(5.68 mL, 0.040 mol)의 용액에, n-BuLi(헥산 중의 1.6 M 용액, 25.9 mL, 0.041 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 가온하고, 30분 동안 계속 교반하였다. THF(20 mL) 중의 1-벤질피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(5.00 g, 0.020 mol)의 용액을 적가하고, 추가로 3시간 동안 계속 교반하고, 이어서 -5℃로 THF(20 mL) 중의 1-브로모-2-메톡시-에탄(3.82 g, 0.040 mol)의 용액을 가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 계속 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고, 진공 중에서 농축하여, 갈색 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N의 HCl로 추출하였다. 이어서, 수성 상들을 합치고, 염기성화시키고(1 N의 NaOH 사용), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하였으며, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(1:1 AcOEt/헵탄), 갈색 오일로서 1-벤질-4-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(5.2 g, 84%)를 수득하였다. MS (ESI): 306.3 (MH+).
단계 (B): 8-벤질-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
톨루엔(200 mL) 중의 1-벤질-4-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(5.2 g, 0.017 mol) 및 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린(4.57 mL, 0.034 mol)의 용액에, 실온 및 아르곤 분위기 하에서 다이메틸알루미늄 클로라이드(헵탄 중의 0.9 M 용액, 37 mL, 0.034 mol)를 가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 Na2SO4(수성) 용액으로 반응을 종결시키고, 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(1:3 AcOEt/헵탄), 백색 고체로서 8-벤질-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. MS (ESI): 405.4(MH+).
단계 (C): 2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
MeOH(40 mL) 중의 8-벤질-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(3.14 g, 0.007 mol), 아세트산(5 mL) 및 펄맨(Pearlman's) 촉매(0.43 mg)의 혼합물을 실온에서 H2의 대기압 하에 3시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 상기 촉매를 제거하고, 여액을 증발시켜, 조질 잔사를 수득하고, 이를 다이에틸 에터(50 mL)로 마쇄하여, 백색 고체로서 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온; 아세트산 염(1.43 g, 49%)을 수득하였다. MS (ESI): 315.1(MH+).
상기 아세트산 염은 하기 방식으로 유리될(liberated) 수 있다: 생성 잔사를 물에 용해시키고, 이 용액을 1 N의 NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물들을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 회백색 고체로서 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. MS (ESI): 315.1(MH+).
단계 (D): 2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-8-(1,3,5-
트라이메틸
-1H-
피라졸
-4-설
폰
일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(0.02 g, 0.05 mmol)을 실온에서 피리딘(0.5 mL)에 용해시키고, 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-설폰일 클로라이드(0.013 g, 0.06 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 생성 잔사를 AcOEt에 용해시키고, 0.1 M의 HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(4:1 AcOEt/헵탄), 회백색 고체로서 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-8-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온l)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(0.09 g, 31%)을 수득하였다. MS (ESI): 487.3(MH+)
이러한 절차는 또한, 상기 아세트산 염 대신 대응 자유 염기(상기 실시예 180의 단계 (C)에서 기술된 바와 같이 제조됨)를 사용하여 전개될 수도 있다. T
실시예
181: 8-(1-
메틸
-1H-
이미다졸
-4-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-페닐)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 459.3 (MH+)
실시예
182: 8-(
피롤리딘
-1-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 피롤리딘-1-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 448.2 (MH+).
실시예 183: 8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 459.3 (MH+)
실시예
184: 8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 459.3 (MH+)
실시예
185: 8-(5-
메틸
-
아이속사졸
-4-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 5-메틸-아이속사졸-4-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 460.3 (MH+).
실시예
186: 8-(3,5-
다이메틸
-
아이속사졸
-4-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 474.2 (MH+)
실시예
187: 8-(피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 피리딘-3-설폰일 클로라이드; 하이드로클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 456.2 (MH+).
실시예
188: 8-(2-
클로로
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 2-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 490.2 (MH+)
실시예
189: 8-(2-
메틸아미노
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-페닐)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
에탄올(408 μL, 3.26 mmol) 중의 8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 188에 기술됨, 40 mg, 0.08 mmol) 및 8 M의 메틸 아민 용액의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 90℃로 48시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 환저 플라스크로 이송하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조질 잔사를 수득하고, 이를, 아민-실리카를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 목적하는 생성물(39 mg, 98%)을 수득하였다. MS (ESI): 485.2 (MH+).
실시예
190: 8-(2-
다이메틸아미노
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 189와 유사하게, 8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 188에 기술됨) 및 다이메틸 아민(H2O 중의 7.9 M)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 499.3 (MH+).
실시예
191: 8-(2-
사이클로프로필아미노
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 189와 유사하게, 8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 188에 기술됨) 및 사이클로프로필 아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일. MS (ESI): 511.2 (MH+).
실시예
192: 8-[2-(2-
하이드록시
-
에틸아미노
)-피리딘-3-
설폰일
]-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 189와 유사하게, 8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 188에 기술됨) 및 에탄올아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 검. MS (ESI): 515.3 (MH+).
실시예
193: 8-[2-(2-
하이드록시
-1-
메틸
-
에틸아미노
)-피리딘-3-
설폰일
]-2-(4-트
라이플루오로메톡
시-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 189와 유사하게, 8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 188에 기술됨) 및 DL-2-아미노-1-프로판올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 529.3 (MH+).
실시예
194: 8-(2-
메톡시
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
메탄올(1 mL) 중의 8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 188에 기술됨, 15 mg, 0.03 mmol)의 용액에, 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 중의 5.4 M 용액, 11 μL, 0.06 mmol)을 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 목적하는 생성물(14 mg, 94%)을 수득하였다. MS (ESI): 486.3 (MH+).
실시예
195: 8-(2-
벤질옥시
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
0℃에서, DMF(2 mL) 중의 NaH(12 mg, 0.31 mmol)의 용액에, 벤질 알코올(25 μL, 0.25 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 0℃로 30분 동안 교반하였다. DMF(500 μL) 중의 8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 188에 기술됨, 100 mg, 0.20 mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(1:2 AcOEt/헵탄), 무색 고체로서 목적하는 생성물(100 mg, 87%)을 수득하였다. MS (ESI): 562.3 (MH+).
실시예
196: 8-(2-
하이드록시
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-페닐)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 189와 유사하게, 8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 188에 기술됨) 및 6 N의 NaOH로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 472.2 (MH+).
실시예
197: 8-(2-아미노-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(실시예 188, 40 mg, 0.08 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드(물 중의 2 M 용액, 8 mL)의 혼합물을 오토클래이브에서 150℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(클로로폼 중의 5%의 메탄올), 백색 고체로서 목적하는 생성물(36 mg, 98%)을 수득하였다. MS (ESI): 471.2 (MH+).
실시예
198: 8-(6-
클로로
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 6-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 490.2 (MH+).
실시예
199: 8-(4-
클로로
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 4-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 490.2 (MH+).
실시예
200: 8-(4-
메톡시
-피리딘-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 194와 유사하게, 8-(4-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 199에 기술됨) 및 나트륨 메톡사이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 486.3 (MH+).
실시예
201: 8-(피리딘-2-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
-10℃ 내지 -5℃에서, 피리딘-2-티올(5.4 mg, 0.05 mmol)을 1 mL의 CH2Cl2와 1 mL의 1 M HCl의 혼합물 내에서 10분 동안 교반하였다. 차가운 나트륨 차아염소산염(1.68 M 용액, 95 μL, 0.16 mmol)을 적가하고, 이 반응 혼합물을 -10℃ 내지 -5℃로 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 분별 깔때기(빙수로 미리-냉각됨)로 이송하고, 추가의 15 mL의 차가운 CH2Cl2를 가했다. 유기 상을 신속히 분리하고, 미리-냉각된 엘렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 수집하였다. 1 mL의 DCM 중의 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨, 20 mg, 0.05 mmol) 및 트라이에틸아민(8 μL, 0.06mmol)의 미리-냉각된 혼합물을 적가하였다. 이어서, 상기 플라스크를 0℃로 가온하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(1:4 AcOEt/헵탄), 백색 고체로서 목적하는 생성물(14 mg, 63%)을 수득하였다. MS (ESI): 456.2 (MH+).
실시예
202: 8-(피리미딘-2-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
-30℃ 내지 -25℃에서, 피리미딘-2-티올(15.3 mg, 0.14 mmol)을 2 mL의 CH2Cl2과 2 mL의 1 M HCl(25 중량%의 CaCl2)의 혼합물 중에서 10분 동안 교반하였다. -30℃ 내지 -25℃로 나트륨 차아염소산염(1.68 M 용액, 268 μL, 0.45 mmol)과 염화 칼슘(272 mg, 2.46 mmol, 200 μL의 물 중의)의 차가운 혼합물을 적가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 분별 깔때기(빙수로 미리-냉각됨)로 이송하고, 추가로 15 mL의 차가운 CH2Cl2를 가했다. 유기 상을 신속하게 분리하고, 미리-냉각된 엘렌마이어 플라스크 내에 수집하였다. 1 mL의 DCM 중의 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨, 28 mg, 0.08 mmol) 및 트라이에틸아민(11 μL, 0.08mmol)의 미리-냉각된 혼합물을 적가하였다. 이어서, 상기 플라스크를 0℃로 가온하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(1:4 AcOEt/헵탄), 회백색 고체로서 목적하는 생성물(20.6 mg, 33%)을 수득하였다. MS (ESI): 457.2 (MH+).
실시예
203: 8-(피리딘-4-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 202와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 피리딘-4-티올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 456.2 (MH+).
실시예
204: 8-(6-
메틸
-
피리다진
-3-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 202와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 6-메틸-피리다진-3-티올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 471.2 (MH+).
실시예
205: 8-(피리딘-3-
설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온{1-벤질-4-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시) 아닐린을 사용하여, 상기 실시예 180의 단계 (B) 내지 (D)와 유사하게 제조됨} 및 피리딘-3-설폰일 클로라이드; 하이드로클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 470.1 (MH+).
실시예
206: 8-(2-
클로로
-피리딘-3-
설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온{1-벤질-4-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터 및 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시) 아닐린을 사용하여, 상기 실시예 180의 단계 (B) 내지 (D)와 유사하게 제조됨} 및 2-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 504.1 (MH+).
실시예
207: 8-(2-
메틸아미노
-피리딘-3-
설폰일
)-2-[4-(2,2,2-
트라이플루오로
-에
톡시
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 189와 유사하게, 8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 206에 기술됨) 및 메틸 아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 499.3 (MH+).
실시예
208: 8-(2-
사이클로프로필
-2-
하이드록시
-
에탄설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
단계 (A): 8-
메탄설폰일
-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 메탄설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 393.2 (MH+).
단계 B: 8-(2-
사이클로프로필
-2-
하이드록시
-
에탄설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
-78℃에서, THF 중의 8-메탄설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(76 mg, 0.19 mmol)의 용액에, n-BuLi(1.6 M, 145 μL, 0.23 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 THF(500 μL) 중의 사이클로프로판카브알데하이드(54 mg, 0.78 mmol)의 용액을 가했다. 드라이아이스 욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. AcOH(20 μL)로 반응을 종결시키고, 이어서 감압 하에 농축 건조하였다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 이어서 유기 층을 수로 세척하고, Na2SO4로 세척하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 8-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-에탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(42 mg, 47%)을 수득하였다. MS (ESI): 463.2(MH+)
실시예
209: 8-(2-
사이클로프로필
-2-
메톡시
-
에탄설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
메틸 요오다이드(1 mL) 중의 8-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-에탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 208에 기술됨, 30 mg, 0.07 mmol), 건조 칼슘 설페이트(33 mg, 0.26 mmol) 및 산화은(60 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표명)를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축 건조하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(1:1 AcOEt/헵탄), 백색 고체로서 목적하는 생성물(12.5 mg, 40%)을 수득하였다. MS (ESI): 477.2 (MH+).
실시예
210: 8-(1-
하이드록시
-
사이클로펜틸메탄설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 208의 단계 (B)와 유사하게, 8-메탄설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 208의 단계 (A)에 기술됨) 및 사이클로펜탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 477.2 (MH+).
실시예
211: 8-(1-
메톡시
-
사이클로펜틸메탄설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 209와 유사하게, 8-(1-하이드록시-사이클로펜틸메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 210에 기술됨) 및 메틸 요오다이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 491.2 (MH+).
실시예
212: 8-(2-
하이드록시
-2-
메틸
-프로판-1-
설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 208의 단계 (B)와 유사하게, 8-메탄설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 208의 단계 (A)에 기술됨) 및 프로판-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 451.2 (MH+).
실시예 213: 8-[다이하이드로-퓨란-(2Z)-일리덴
메탄설폰일
]-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
-78℃에서, THF(3 mL) 중의 8-메탄설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 208의 단계 (A)에 기술됨)(50 mg, 13 mmol)의 용액에, n-BuLi(헵탄 중의 1.6 M 용액, 80 μL, 13 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃로 10분 동안 교반하였다. 이어서, THF(1 mL) 중의 4-브로모-부티릴 클로라이드(15 μL, 0.13 mmol)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 -78℃로 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서 추가로 2 당량의 n-BuLi을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 물로 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 조질 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(4:1 AcOEt/헵탄), 백색 고체로서 8-[다이하이드로-퓨란-(2Z)-일리덴메탄설폰일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(15 mg, 26%)을 수득하였다. MS (ESI): 461.4 (MH+).
실시예
214: 8-(
테트라하이드로
-
퓨란
-2-
일메탄설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
8-[다이하이드로-퓨란-(2Z)-일리덴메탄설폰일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 213에 기술됨, 15 mg, 0.03 mmol)을 MeOH(2 mL)에 용해시켰다. 이 플라스크를 배기시키고, 이어서 아르곤으로 퍼지하였다. Pd/C(2 mg)을 하나의 분획으로 가하고, 이 플라스크를 배기시키고, 이어서 수소로 3회 퍼지하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 실온으로 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표명)를 통해 여과하고, 여액을 이어서 진공 중에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(3:2 AcOEt/헵탄), 백색 고체로서 8-(테트라하이드로-퓨란-2-일메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(5 mg, 33%)을 수득하였다. MS (ESI): 463.3 (MH+).
실시예
215: 8-(3-
하이드록시
-3-
메틸
-
펜타노일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-페닐)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 13의 단계 (A)와 유사하게(커플링 시약으로 BOP 대신 TBTU 사용), 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 3-하이드록시-3-메틸-펜탄산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 오일. MS (ESI): 429.2 (MH+).
실시예
216: 8-(2-
사이클로부틸
-아세틸)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 13의 단계 (A)와 유사하게(커플링 시약으로 BOP 대신 TBTU 사용), 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 사이클로부틸-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 411.3 (MH+).
실시예
217: 8-(2-
아이소프로폭시
-아세틸)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 13의 단계 (A)와 유사하게(커플링 시약으로 BOP 대신 TBTU 사용), 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 아이소프로폭시-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 415.3 (MH+).
실시예
218: 8-(2-3급-
부톡시
-아세틸)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 13의 단계 (A)와 유사하게(커플링 시약으로 BOP 대신 TBTU 사용), 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 3급-부톡시-아세트산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 429.3 (MH+).
실시예
219: 8-(1-
하이드록시
-
사이클로프로판카보닐
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 13의 단계 (A)와 유사하게(커플링 시약으로 BOP 대신 TBTU 사용), 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 1-하이드록시-사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 399.1 (MH+).
실시예 220: 8-(2-벤질옥시-
아세틸
)-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 7의 단계 (A)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 벤질옥시-아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 463.3 (MH+).
실시예
221: 8-(2-
페녹시
-아세틸)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 7의 단계 (A)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 페녹시-아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 449.2 (MH+).
실시예
222: 8-(2-
페닐
-
프로피온일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 7의 단계 (A)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 2-페닐-프로피온일 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 447.3 (MH+).
실시예 223: 8-(2-페닐-부티릴)-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 7의 단계 (A)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 2-페닐-부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 461.4 (MH+).
실시예 224: 8-(2-메틸-티아졸-4-카보닐)-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 7의 단계 (A)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 2-메틸-티아졸-4-카보닐 클로라이드; 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 440.2 (MH+).
실시예
225: 8-(2-
클로로
-아세틸)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 7의 단계 (A)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 클로로아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 391.1 (MH+).
실시예
226: 8-(2-
사이클로펜틸옥시
-아세틸)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
0℃에서, THF(2 mL) 중의 NaH(5 mg, 0.13 mmol)의 현탁액에 사이클로펜탄올(10 μL, 0.11 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 0℃로 30분 동안 교반하였다. THF(500 μL) 중의 8-(2-클로로-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(실시예 225, 42 mg, 0.11 mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 클로로폼으로 희석하고, 생성 침전물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(7:3 AcOEt/헵탄), 백색 고체로서 목적하는 생성물(16 mg, 34%)을 수득하였다. MS (ESI): 441.3 (MH+).
실시예
227: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(3-
클로로
-4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(이의 대안적 합성에 대해 상기 실시예 148의 단계 (E) 또는 상기 실시예 179의 단계 (A)에 기술됨) 및 4-브로모-2-클로로-1-트라이플루오로메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 507.1 (MH+).
실시예
228: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(2,2-
다이플루오로
-
벤조[1,3]다이옥솔
-5-일)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(이의 대안적 합성에 대해 상기 실시예 148의 단계 (E) 또는 상기 실시예 179의 단계 (A)에 기술됨) 및 5-브로모-2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔로부터 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (ESI): 485.1 (MH+).
실시예
229: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(3-
하이드록시
-
옥세탄
-3-일)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(이의 대안적 합성에 대해 상기 실시예 148의 단계 (E) 또는 상기 실시예 179의 단계 (A)에 기술됨) 및 3-(4-브로모-페닐)-옥세탄-3-올 (국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/156726 호에 기술된 바와 같이 제조됨)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 477.1 (MH+).
실시예
230: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(3-
플루오로
-
옥세탄
-3-일)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
-78℃에서, DCM 중의 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(상기 실시예 229에 기술됨, 35 mg, 0.07 mmol)의 용액에 DAST(11 μL, 0.08 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃로 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NaHCO3로 반응을 종결시켰다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 잔사를 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(1:1 AcOEt/헵탄), 백색 고체로서 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(14 mg, 40%)을 수득하였다. MS (ESI): 479.1 (MH+).
실시예
231: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[4-(1-
하이드록시
-
사이클로부틸
)-
페닐
]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 148의 단계 (F)와 유사하게, 8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온(이의 대안적 합성에 대해 상기 실시예 148의 단계 (E) 또는 상기 실시예 179의 단계 (A)에 기술됨) 및 1-(4-브로모-페닐)-사이클로부탄올 (문헌[SYNLETT 2004, No. 8, pp 1440-1442]에 기술된 바와 같이 제조됨)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 475.0 (MH+).
실시예 232: 8-(5-메틸-아이속사졸-3-
일메탄설폰일
)-2-(4-트라이
플루오로
메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 (5-메틸-아이속사졸-3-일)-메탄설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 연황색 고체. MS (ESI): 474.13 (MH+)
실시예 233: 8-(3-아이소프로필-아이속사졸-5-
일메탄설폰일
)-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 (3-아이소프로필-아이속사졸-5-일)-메탄설폰일 클로라이드로부터 표제 물질을 제조하였다. 연황색 고체. MS (ESI): 502.16 (MH+)
상기 반응에 사용된 설폰일 클로라이드((3-아이소프로필-아이속사졸-5-일)-메탄설폰일 클로라이드)의 제조:
아세톤/물(50 mL/25 mL)에 용해된 5-클로로메틸-3-아이소프로필-아이속사졸(1.3 g)을 RT에서 Na2SO3(1.334 g)로 처리하고, 이어서 85℃로 밤새도록 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 수득된 백색 결정을 고진공 하에 24시간 동안 조심스럽게 건조하고, 이어서 POCl3(18.732 mL)에 현탁시키고, 150℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고, 이를 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 이어서, 진공 중에서 용매를 제거하여, 갈색 오일로서 목적하는 생성물(2.047 g)을 수득하였다. MS (EI): 223 (M+)
실시예
234: 3-
메틸
-2-[1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰일
]-벤조산
메틸
에스터
상기 실시예 180의 단계 (D)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 아세트산 염(상기 실시예 180의 단계 (C)에 기술됨) 및 2-클로로설폰일-3-메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 표제 물질을 제조하였다. 백색 고체. MS (ESI): 527.14 (MH+)
실시예 235: 8-(2-
클로로
-벤젠
설폰일
)-2-(3-
클로로
-벤질)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 3-클로로-벤질아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 453.1 (MH+).
실시예 236: 8-(2-
클로로
-벤젠
설폰일
)-2-펜에틸-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 펜에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 433.3 (MH+).
실시예
237: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(4-에틸-
페닐
)-에틸]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(4-에틸-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 461.4 (MH+).
실시예
238: 2-[2-(4-3급-부틸-
페닐
)-에틸]-8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(4-3급-부틸-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 489.4 (MH+).
실시예
239: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-에틸]-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(4-플루오로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 451.3 (MH+).
실시예
240: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(4-
메톡시
-
페닐
)-에틸]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(4-메톡시-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 463.4 (MH+).
실시예 241: 8-(2-
클로로
-벤젠
설폰일
)-2-(3-페닐-
프로필
)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 3-페닐-프로필아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 447.4 (MH+).
실시예
242: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(2-
클로로
-
페닐
)-에틸]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(2-클로로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 467.3 (MH+).
실시예
243: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(3-
플루오로
-
페닐
)-에틸]-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(3-플루오로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 451.4 (MH+).
실시예 244: 8-(2-
클로로
-벤젠
설폰일
)-2-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 463.4 (MH+).
실시예
245: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(3-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-에틸]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 501.4 (MH+).
실시예
246: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
페닐
-부틸)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 4-페닐-부틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 461.4 (MH+).
실시예
247: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(3-
클로로
-
페닐
)-에틸]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 467.2 (MH+).
실시예
248: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-에틸]-2,8-다
이
아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 503.1 (MH+).
실시예
249: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-
메틸
-에틸]-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 톨루엔 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 465.3 (MH+).
실시예
250: 8-(2-
클로로
-
벤젠설폰일
)-2-(6-에틸-피리딘-3-일)-2,8-
다이아자
-스
파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 1-(2-클로로-벤젠설폰일)-4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터, 헵탄 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드 및 6-에틸-피리딘-3-일아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 434.3 (MH+).
실시예
251: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
프로필아마이드
단계 (A): 2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 적용된 반응 조건에서 Boc 보호 기의 분할과 함께, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터, 헥산 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 4-트라이플루오로메톡시-페닐아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 315.2 (MH+).
(이는, 상기 실시예 180의 단계 (A) 내지 (C)에 기술된 반응 절차 이외에, 표제 화합물을 제조하는 대안적 반응 절차를 제공함).
단계 (B): 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
프로필아마이드
0℃에서, 2 mL의 CH2Cl2 중의 13.7 mg(0.06 mmol)의 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온 및 24.2 mg(0.24 mmol)의 NEt3의 혼합물에 13 mg(0.066 mmol)의 다이포스젠을 가하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에 10.6 mg(0.18 mmol)의 프로필아민을 가한 후, 이 혼합물을 실온으로 16시간 동안 교반하고, 증발 건조하고, 아세토나이트릴, 물 및 NEt3로부터 형성된 구배로 용리하는 역상에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 분획들을 함유하는 생성물을 증발시켜, 1.1 mg(5 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): 400.3 (MH+).
실시예
252: 2-(4-에틸-
페닐
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카
복실산
메틸
-프로필-
아마이드
단계 (A): 2-(4-에틸-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 251의 단계 (A)와 유사하게, 상기 조건 하의 Boc 보호 기의 분할과 함께, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터, 헥산 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 4-에틸-페닐아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 259.1 (MH+).
단계 (B): 2-(4-에틸-
페닐
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
메틸
-프로필-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 메틸-프로필-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 358.4 (MH+).
실시예
253: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
메틸
-프로필-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 메틸-프로필-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 414.3 (MH+).
실시예
254: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
아이소프로필아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 아이소프로필아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 400.3 (MH+).
실시예
255: 2-(4-에틸-
페닐
)-8-(피페리딘-1-
카보닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 피페리딘으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 370.3 (MH+).
실시예
256: 8-(피페리딘-1-
카보닐
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 피페리딘으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 426.3 (MH+).
실시예
257: 8-(
모폴린
-4-
카보닐
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 모폴린으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 428.3 (MH+).
실시예
258: 2-(4-에틸-
페닐
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
(4-
플루오로
-
페닐
)-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 4-플루오로-페닐아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 396.3 (MH+).
실시예
259: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
(4-
플루오로
-
페닐
)-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 4-플루오로-페닐아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 452.3 (MH+).
실시예 260: 2-(4-에틸-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 4-
플루오로
-
벤질아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 4-플루오로-벤질아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 410.4 (MH+).
실시예
261: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
4-
플루오로
-
벤질아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 4-플루오로-벤질아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 466.4 (MH+).
실시예
262: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
2-
클로로
-
벤질아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 2-클로로-벤질아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 482.3 (MH+).
실시예
263: 2-(4-에틸-
페닐
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
펜에틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 펜에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 406.4 (MH+).
실시예
264: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
펜에틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 펜에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 462.4 (MH+).
실시예
265: 8-(
피롤리딘
-1-
카보닐
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 피롤리딘으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 412.3 (MH+).
실시예
266: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
다이에틸아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 다이에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 414.3 (MH+).
실시예
267: 8-(2-
메틸
-
피롤리딘
-1-
카보닐
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 2-메틸-피롤리딘으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 426.3 (MH+).
실시예
268: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
에틸-프로필-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 에틸-프로필-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 428.3 (MH+).
실시예
269: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
부틸-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 부틸-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 428.4 (MH+).
실시예
270: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
아이소부틸
-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 아이소부틸-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 428.4 (MH+).
실시예
271: 8-(
아제판
-1-
카보닐
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-다이아자-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 아제판으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 440.4 (MH+).
실시예
272: 8-(2-
메틸
-피페리딘-1-
카보닐
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 2-메틸-피페리딘으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 440.4 (MH+).
실시예
273: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
메틸
-
펜틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 메틸-펜틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 442.4 (MH+).
실시예
274: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
에틸-(2-
메톡시
-에틸)-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 메틸-프로필-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 444.4 (MH+).
실시예
275: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
메틸
-
페닐
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 메틸-페닐-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 448.3 (MH+).
실시예
276: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
사이클로헥실
-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 사이클로헥실-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 454.4 (MH+).
실시예 277: 8-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카보닐)-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 460.4 (MH+).
실시예
278: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
벤질-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 벤질-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 462.4 (MH+).
실시예
279: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
에틸-
페닐
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 에틸-페닐-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 462.4 (MH+).
실시예
280: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
(3-
플루오로
-
페닐
)-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 (3-플루오로-페닐)-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 466.4 (MH+).
실시예
281: 8-(3,4-
다이하이드로
-2H-퀴놀린-1-
카보닐
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 474.4 (MH+).
실시예
282: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
메틸
-
펜에틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 메틸-펜에틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 476.4 (MH+).
실시예 283: 1-옥소-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-(2-피리딘-2-
일
-에틸)-아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 477.4 (MH+).
실시예
284: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 491.4 (MH+).
실시예
285: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
아이소프로필아마이드
단계 (A): 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이
로[
4.5]데칸
-8-
설폰일
클로라이드
0℃에서, 15 mL의 무수 CHCl3 중의 405 mg(2.91 mmol) 설퓨릴 클로라이드의 용액에, 915 mg(2.91 mmol)의 2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온 및 295 mg(2.91 mmol)의 NEt3의 혼합물을 30분의 기간에 걸쳐 천천히 가하고, 0℃로 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하고, 405 mg(2.91 mmol)의 설퓨릴 클로라이드를 가했다. 이 혼합물을 실온으로 5시간 동안 교반하고, 증발 건조하고, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI): 315.2 (M-SO2Cl)H+ .
단계 (B): 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이
로[
4.5]데칸
-8-
설폰산
아이소프로필아마이드
2 mL의 CH2Cl2 중의 74 mg(0.18 mmol)의 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드, 73 mg(0.72 mmol)의 NEt3 및 14.8 mg(0.252 mmol)의 아이소프로필아민의 혼합물을 50℃로 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발 건조하고, 잔사를, 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 분획들을 함유하는 생성물을 증발시켜, 12.5 mg(16 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): 436.4 (MH+).
실시예
286: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
페닐아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 페닐아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 440.4 (MH+).
실시예
287: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
벤질아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 484.4 (MH+).
실시예
288: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
(2-
페닐
-프로필)-
아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 2-페닐-프로필아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 512.5 (MH+).
실시예
289: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
(2-
메톡시
-에틸)-
아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 2-메톡시-에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 452.4 (MH+).
실시예
290: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
에틸아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 422.3 (MH+).
실시예
291: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
다이에틸아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 다이에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 450.4 (MH+).
실시예
292: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
(2-
하이드록시
-에틸)-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 2-메틸아미노-에탄올로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 452.4 (MH+).
실시예 293: 1-옥소-2-(4-트라이
플루오로메톡시
-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 아이소부틸-메틸-아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 아이소부틸-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 464.4 (MH+).
실시예
294: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
에틸-(2-
메톡시
-에틸)-
아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 에틸-(2-메톡시-에틸)-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 480.4 (MH+).
실시예
295: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
메틸
-
페닐
-
아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 메틸-페닐-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 484.4 (MH+).
실시예
296: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
벤질-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 다이에틸아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 498.5 (MH+).
실시예
297: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
메틸
-
펜에틸
-
아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 메틸-펜에틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 512.5 (MH+).
실시예
298: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
설폰산
메틸
-(2-피리딘-2-일-에틸)-
아마이드
상기 실시예 285의 단계 (B)와 유사하게, 1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일 클로라이드 및 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 513.5 (MH+).
실시예
299: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
메틸
-(4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 516.5 (MH+).
실시예
300: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
(4-
클로로
-
페닐
)-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 (4-클로로-페닐)-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 482.4 (MH+).
실시예
301: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 (3,4-다이클로로-페닐)-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 516.4 (MH+).
실시예
302: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (3-
클로로
-페닐)-메틸-아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 (3-클로로-페닐)-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 482.4 (MH+).
실시예
303: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
부틸-에틸-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 부틸-에틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 442.4 (MH+).
실시예
304: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
에틸-
아이소프로필
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 에틸-아이소프로필-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 428.4 (MH+).
실시예
305: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
사이클로헥실
-에틸-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 사이클로헥실-에틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 468.5 (MH+).
실시예
306: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
에틸-(2-
플루오로
-벤질)-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 에틸-(2-플루오로-벤질)-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 494.5 (MH+).
실시예
307: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
에틸-피리딘-4-
일메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 에틸-피리딘-4-일메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 477.5 (MH+).
실시예
308: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
에틸-m-톨릴-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 에틸-m-톨릴-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 467.4 (MH+).
실시예
309: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
(4-
클로로
-
페닐
)-에틸-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 (4-클로로-페닐)-에틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 496.4 (MH+).
실시예
310: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
벤질-에틸-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 벤질-에틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 476.5 (MH+).
실시예
311: 1-옥소-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
에틸-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 1시간, 50℃로 2시간 및 80℃로 1시간 동안 교반한 후, 후처리 및 정제하였다. MS (ESI): 546.5 (MH+).
실시예
312: 8-(2-
클로로
-6-
메틸
-
벤젠설폰일
)-2-(4-
트라이플루오로메톡시
-페닐)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
2 mL의 DCM 중의 37.7 mg(0.12 mmol)의 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 29.7 mg(상기 실시예 251의 단계 (A), 0.132 mmol)의 2-클로로-6-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드 및 36.4 mg(0.36 mmol)의 NEt3의 혼합물을 실온으로 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발 건조하고, 잔사를, 아세토나이트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상에서 분취용 HPLC로 정제하였다. 분획들을 함유하는 생성물을 증발시켜, 14.7 mg(24 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): 503.4 (MH+).
실시예
313: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
아이소부틸
-
메틸
-
아마이드
단계 (A): 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-1-온
상기 실시예 1의 단계 (D)와 유사하게, 상기 반응 조건 하에 Boc 보호 기의 분할과 함께, 4-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 4-에틸 에스터, 헥산 중의 다이메틸알루미늄 클로라이드, 및 4-사이클로프로필-페닐아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 271.2 (MH+).
단계 (B): 2-(4-사이클로
프로필
-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-
카복실산
아이소부틸
-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-사이클로프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 아이소부틸-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 384.3 (MH+).
실시예
314: 2-(4-
사이클로프로필
-
페닐
)-1-옥소-2,8-
다이아자
-
스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실산
부틸-
메틸
-
아마이드
상기 실시예 251의 단계 (B)와 유사하게, 2-(4-사이클로프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온, 다이포스젠 및 부틸-메틸-아민으로부터 표제 물질을 제조하였다. MS (ESI): 384.4 (MH+).
실시예
A
화학식 (I)의 화합물을 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용하였다:
실시예
B
화학식 (I)의 화합물을 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용하였다:
Claims (26)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이되, n이 0이면 m은 1이고;
A는 -S(O)2- 또는 카보닐이고;
R1은 알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬알킬, (사이클로알킬)(하이드록시)알킬, (사이클로알킬)(알콕시)알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 하이드록시사이클로알킬, 사이클로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시알킬, 페닐옥시알킬, 다이하이드로-퓨란일리덴메틸, 테트라하이드로-퓨란일메틸, 다이하이드로-아이소인돌일, 다이하이드로-퀴놀린일, -NR4R5, 아제판일, 모폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 티오페닐, 티아졸일, 피리딘일, 피리딘일알킬, 피리다진일, 피리다진일알킬, 피라진일, 피라진일알킬, 피리미딜, 피리미딜알킬, 페닐, 페닐알킬, 치환된 피페리딘일, 치환된 피롤리딘일, 치환된 피라졸일, 치환된 이미다졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 옥사졸일, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라진일, 치환된 피라진일알킬, 치환된 피리미딜, 치환된 피리미딜알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이되, 이때 치환된 피페리딘일, 치환된 피롤리딘일, 치환된 피라졸일, 치환된 이미다졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 옥사졸일, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라진일, 치환된 피라진일알킬, 치환된 피리미딜, 치환된 피리미딜알킬, 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 페닐옥시, 알킬페닐옥시, 알킬설폰일, 옥소피롤리딘일, 알콕시카보닐, 벤질옥시 및 -NR6R7로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되고;
R2는 이미다졸일, 이미다졸일알킬, 페닐, 페닐알킬, 피리딘일, 피리딘일알킬, 피리다진일, 피리다진일알킬, 피라졸일, 피라졸일알킬, 알킬인다졸일, 알킬벤조티아졸일, 다이플루오로벤조[1,3]다이옥솔일, 피리미딜, 피리미딜알킬, 피라진일, 피라진일알킬, 치환된 이미다졸일, 치환된 이미다졸일알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라졸일, 치환된 피라졸일알킬, 치환된 피리미딜, 치환된 피리미딜알킬, 치환된 피라진일 또는 치환된 피라진일알킬이되, 이때 치환된 이미다졸일, 치환된 이미다졸일알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라졸일, 치환된 피라졸일알킬, 치환된 피리미딜, 치환된 피리미딜알킬, 치환된 피라진일 및 치환된 피라진일알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시, 알킬설판일, 사이클로알킬설폰일옥시, 사이클로알콕시, 알켄일, 사이클로알킬알콕시, 알콕시알콕시, 테트라하이드로퓨란일옥시, 피리딘일옥시, 알콕시카보닐알킬, 시아노알킬, 알킬옥사조다이아졸일알킬, 할로알킬옥사조다이아졸일알킬, 알콕시알켄일, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 할로알킬하이드록시알킬, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시옥세탄일, 플루오로옥세탄일 및 하이드록시사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되고;
R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 페닐, 알킬페닐, 할로알콕시페닐, 페닐알킬, 할로페닐, 할로페닐알킬, 할로알킬페닐 또는 피리딘일알킬이고;
R6 및 R7 중 하나는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 하이드록시알킬이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 하이드록시알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
R1이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 하이드록시사이클로알킬알킬, (사이클로알킬)(하이드록시)알킬, (사이클로알킬)(알콕시)알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 하이드록시사이클로알킬, 사이클로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 벤질옥시알킬, 페닐옥시알킬, 다이하이드로-퓨란일리덴메틸, 테트라하이드로-퓨란일메틸, 다이하이드로-아이소인돌일, 다이하이드로-퀴놀린일, -NR4R5, 아제판일, 모폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 티오페닐, 피리딘일, 알콕시피리딘일, 피리미딜, 페닐, 페닐알킬, 치환된 피페리딘일, 치환된 피롤리딘일, 치환된 피라졸일, 치환된 이미다졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이되, 이때 치환된 피페리딘일, 치환된 피롤리딘일, 치환된 피라졸일, 치환된 이미다졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일, 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 할로알콕시, 알킬설폰일, 옥소피롤리딘일, 알콕시카보닐, 벤질옥시 및 -NR6R7로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R2가 페닐알킬, 알킬인다졸일, 알킬벤조티아졸일, 다이플루오로벤조[1,3]다이옥솔일, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일 또는 치환된 피리미딜이되, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일 및 치환된 피리미딜은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬설폰일, 알킬설폰일옥시, 알킬설판일, 사이클로알킬설폰일옥시, 사이클로알콕시, 알켄일, 사이클로알킬알콕시, 알콕시알콕시, 테트라하이드로퓨란일옥시, 피리딘일옥시, 알콕시카보닐알킬, 시아노알킬, 알킬옥사조다이아졸일알킬, 할로알킬옥사조다이아졸일알킬, 알콕시알켄일, 사이클로알킬알켄일, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 할로알킬하이드록시알킬, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시옥세탄일, 플루오로옥세탄일 및 하이드록시사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
m이 1 또는 2이고;
n이 0, 1 또는 2이되, n이 0이면 m은 1이고;
A가 -S(O)2- 또는 카보닐이고;
R1이 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 모폴린일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티오페닐, 티아졸일, 피리딘일, 피리딘일알킬, 피리다진일, 피라진일, 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 페닐알킬이되, 이때 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 페닐옥시 및 알킬페닐옥시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되고;
R2가 페닐, 페닐알킬, 피리딘일, 피리딘일알킬, 피리다진일, 피리다진일알킬, 피라졸일, 피라졸일알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라졸일 또는 치환된 피라졸일알킬이되, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리다진일, 치환된 피리다진일알킬, 치환된 피라졸일 및 치환된 피라졸일알킬은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 알킬설폰일 및 알킬설폰일옥시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 모폴린일, 페닐 또는 치환된 페닐이되, 이때 치환된 페닐은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 알킬, 페닐, 치환된 피라졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 피리딘일 또는 치환된 페닐이되, 이때 치환된 피라졸일, 치환된 아이속사졸일, 치환된 피리딘일 및 치환된 페닐은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시 및 할로알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 페닐 또는 치환된 페닐이되, 이때 치환된 페닐은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 페닐, 또는 클로로로 치환된 페닐인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
m이 1인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 -S(O)2-인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 페닐, 피리딘일, 피리다진일, 피라졸일, 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일 또는 치환된 피라졸일이되, 이때 치환된 페닐, 치환된 피리딘일, 치환된 피리다진일 및 치환된 피라졸일은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알콕시알킬 및 하이드록시알킬로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가, 치환된 페닐 또는 치환된 피디르딘일이되, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피디르딘일은, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 할로알킬하이드록시알킬 및 하이드록시사이클로알킬로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가, 독립적으로 알킬, 할로알콕시 및 알콕시로부터 선택되는 치환기 1 내지 3개로 치환된 페닐인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(4-3급-부틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(모폴린-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
9-벤젠설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(6-아이소프로필-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-피리딘-3-일-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3-사이클로프로필-프로피온일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(4,4-다이메틸-펜타노일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(6-메톡시-피리다진-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-벤젠설폰일-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온; 및
8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
으로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(티오펜-2-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-(4-프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-메틸설판일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로펜틸-아세틸)-2-(4-사이클로프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-페닐메탄설폰일-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(5-메틸-티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(5-메틸-티오펜-2-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(모폴린-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(5-메틸-티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(5-메틸-티오펜-2-설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-메탄설폰일-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메탄설폰일-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[1-옥소-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-메탄설폰일-벤젠설폰일)-2-(4-프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-프로필-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[1-옥소-8-(티오펜-2-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
사이클로프로판설폰산 4-[8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-요오도-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로프로필-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
사이클로프로판설폰산 4-[1-옥소-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
메탄설폰산 4-[8-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐 에스터;
2-(4-부톡시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부톡시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-부톡시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-2급-부톡시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-비닐-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로부틸메탄설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로부틸메탄설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필메톡시-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로프로판설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로프로판설폰일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-사이클로프로판설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-아이소프로폭시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-[4-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-요오도-페닐)-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-페닐]-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-[4-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이클로로-1-메틸-사이클로프로판카보닐)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[6-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-[2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-5-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이클로로-1-메틸-사이클로프로판카보닐)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2-메틸-벤조티아졸-6-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(테트라하이드로-퓨란-3-일옥시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로펜틸메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
{4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-아세트산 에틸 에스터;
{4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-페닐}-아세토나이트릴;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(네오펜틸설폰일)-2-(4-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-메탄설폰일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-메톡시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-8-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤젠설폰일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-((E)-3-메톡시-프로펜일)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-((E)-2-사이클로프로필-비닐)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(3-메톡시-프로필)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2-사이클로프로필-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-사이클로프로필메톡시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에톡시메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-벤조산 메틸 에스터;
2-(4-아세틸-페닐)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에탄설폰일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
9-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온;
9-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-에톡시메틸-페닐)-2,9-다이아자-스파이로[5.5]운데칸-1-온;
4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-N-아이소프로필-벤즈아마이드;
4-[8-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데크-2-일]-N-아이소프로필-N-메틸-벤즈아마이드;
(rac)-8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(아이소부틸설폰일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(아이소부틸설폰일)-2-(4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-8-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(사이클로프로필설폰일)-2-(4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(사이클로프로필설폰일)-2-(4-(1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-에탄설폰일-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2-플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2-다이플루오로-1-하이드록시프로필)페닐)-8-(3,3-다이메틸부타노일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2-다이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2-다이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(아이소부틸설폰일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-2-(4-(2,2-다이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐)-8-(3,3-다이메틸부타노일)-2,8-다이아자스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-8-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피롤리딘-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-메틸-1H-피라졸-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(5-메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸아미노-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-다이메틸아미노-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로프로필아미노-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-[2-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리딘-3-설폰일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-[2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-피리딘-3-설폰일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메톡시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-벤질옥시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-하이드록시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-아미노-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(6-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(4-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(4-메톡시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리딘-2-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리미딘-2-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리딘-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피리딘-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸아미노-피리딘-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-에탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로프로필-2-메톡시-에탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-하이드록시-사이클로펜틸메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-메톡시-사이클로펜틸메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-하이드록시-2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-[다이하이드로-퓨란-(2Z)-일리덴메탄설폰일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(테트라하이드로-퓨란-2-일메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3-하이드록시-3-메틸-펜타노일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로부틸-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-아이소프로폭시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-3급-부톡시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(1-하이드록시-사이클로프로판카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-벤질옥시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-페녹시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-페닐-프로피온일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-페닐-부티릴)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-티아졸-4-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-사이클로펜틸옥시-아세틸)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(3-하이드록시-옥세탄-3-일)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(5-메틸-아이속사졸-3-일메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3-아이소프로필-아이속사졸-5-일메탄설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
3-메틸-2-[1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰일]-벤조산 메틸 에스터;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-클로로-벤질)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-펜에틸-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-에틸-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[2-(4-3급-부틸-페닐)-에틸]-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-페닐-프로필)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-페닐-부틸)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-에틸-피리딘-3-일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 프로필아마이드;
2-(4-에틸-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-프로필-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 아이소프로필아마이드;
2-(4-에틸-페닐)-8-(피페리딘-1-카보닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(피페리딘-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(모폴린-4-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-에틸-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아마이드;
2-(4-에틸-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 4-플루오로-벤질아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 2-클로로-벤질아마이드;
2-(4-에틸-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 펜에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 펜에틸-아마이드;
8-(피롤리딘-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 다이에틸아마이드;
8-(2-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-프로필-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 부틸-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 아이소부틸-메틸-아마이드;
8-(아제판-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-피페리딘-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-펜틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-페닐-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 사이클로헥실-메틸-아마이드;
8-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-페닐-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (3-플루오로-페닐)-메틸-아마이드;
8-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-펜에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 아이소프로필아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 페닐아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 벤질아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 (2-페닐-프로필)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 (2-메톡시-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 에틸아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 다이에틸아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 아이소부틸-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 에틸-(2-메톡시-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 메틸-페닐-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 벤질-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 메틸-펜에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-설폰산 메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (4-클로로-페닐)-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (3,4-다이클로로-페닐)-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (3-클로로-페닐)-메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 부틸-에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-아이소프로필-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 사이클로헥실-에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-(2-플루오로-벤질)-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-피리딘-4-일메틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-m-톨릴-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 (4-클로로-페닐)-에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질-에틸-아마이드;
1-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드;
8-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 아이소부틸-메틸-아마이드; 및
2-(4-사이클로프로필-페닐)-1-옥소-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-8-카복실산 부틸-메틸-아마이드
로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-(4-3급-부틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-벤젠설폰일-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온; 및
8-벤젠설폰일-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
으로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
2-(4-에틸-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2,2-다이메틸-프로판-1-설폰일)-2-(4-에틸-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-(4-사이클로프로필-페닐)-8-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰일)-2-(4-아이소프로폭시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-벤젠설폰일-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
(rac)-8-(3,3-다이메틸-부티릴)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-메틸-2H-피라졸-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-하이드록시-피리딘-3-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온;
8-(2-클로로-피리딘-3-설폰일)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온; 및
8-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-페닐]-2,8-다이아자-스파이로[4.5]데칸-1-온
으로부터 선택되는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 단계 중에서 선택되는 하나의 반응을 포함하는 방법:
(a) 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 (II)의 화합물의 반응:
;
(b) Al(알킬)3 또는 Al(알킬)2X의 존재 하의 하기 화학식 (V)의 화합물의 반응:
;
(c) 하기 화학식 (VII)의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 (Ib)의 화합물의 반응:
;
(d) 하기 화학식 (VIII)의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 (Ib)의 화합물의 반응:
;
(e) 하기 화학식 (IX)의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 (Ib)의 화합물의 반응:
; 및
(f) 하기 화학식 (X)의 화합물의 존재 하의 하기 화학식 (Ic)의 화합물의 반응:
상기 식에서, n, m, A, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐이고,
상기 단계 (d)에서, A는 카보닐이고, R3은 알킬이고, R1은 알킬아미노이며,
상기 단계 (e)에서, A는 카보닐이다. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 성분으로 사용하기 위한, 화합물. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 비활성 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화합물. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 19 항의 방법에 따라 제조된, 화합물. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만증의 치료 또는 예방 방법.
- 본원에서 기술된 바와 같은 발명.
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