JP2013512267A - アザ環状スピロ誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩は、医薬組成物の形態で使用することができる（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びｎは請求項１に記載された意義を有する）。

Description

本発明は、糖尿病の処置用のＨＳＬ阻害剤として有用な新規なアザ環状スピロ誘導体に関する。

本発明は、特に、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される１〜２個の置換基で場合によりさらに置換されている）であり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ^３は、−Ｒ^４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^４は、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキル、置換フェニル、置換フェニルカルボニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル、置換フェニルカルボニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ^５及びＲ^６の一方は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、他方は、アミノカルボニル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ^７及びＲ^８の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、他方は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるか；
あるいは、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペリダジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主要な生理学的役割は、他の組織が必要とする場合にエネルギーを供給することである。哺乳動物においては、白色脂肪組織は第一のエネルギー貯蔵所であり、エネルギー過剰時に、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形態で、予備の燃料を蓄積する（Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-1027; Gregoire F.M. et al., Physiol. Rev., 1998, 78, 783-809）。しかし、肝臓においても高いレベルで発生して、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）を生成するＴＡＧ合成と違って、他の臓器が使用するためのエネルギー源として脂肪酸を提供する脂肪分解は、脂肪細胞に特有のものである。遊離脂肪酸（ＦＦＡ）のＴＡＧからの遊離は、規則的かつ調節的な方法で進行し（Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336; Duncan R.E. et al, 2007, Annu Rev Nutr, 27, 79-101; Jaworski K. Et al, 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, G1-4）、カテコールアミンにより刺激され、インスリン、グルカゴン及びエピネフリンなどのホルモンにより調節される。

トリグリセリドのホルモン調節加水分解をつかさどると考えられているＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。この酵素は、肝臓、骨格筋、すい臓及び副腎内にも存在する。基底状態では、その基質に対し最小の活性しか有さない。ホルモンにより脂肪細胞を刺激することにより、タンパク質キナーゼＡを活性化して、ＨＳＬ及び脂肪滴コーティングタンパク質ペリリピンのリン酸化がもたらされる。ペリリピンのリン酸化により、それが脂肪滴から除去され、リン酸化されたＨＳＬが、細胞質ゾルから脂肪滴に移動し、そこでトリグリセリドの加水分解に触媒作用を及ぼす（Wang M. et al., Chem. Biol., 2006, 13, 1019-1027）。

血中非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の上昇をもたらす脂肪細胞の脂肪分解の調節障害は、肥満及び２型糖尿病の発生を含む併存疾患に関連する（Unger R.H, Annu. Rev. Med. 2002, 53, 319-336）。肥満又はインスリン抵抗性被検者は、増加した内臓脂肪組織貯蔵所を有する。これらの貯蔵所は、上昇したレベルのＨＳＬタンパク質を含有し（Large, V. et al., 1998, J. Lipid. Res. 39, 1688-1695）、それらが脂肪分解のインスリン媒介性抑制に対して抵抗性を有するので、向上した脂肪分解活性を示す。これにより、遊離脂肪酸の血漿レベルの増加がもたらされ、それが、さらに、肝臓、すい臓及び筋肉などのＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積により、インスリン抵抗性を悪化させる。トリグリセリドの異所性沈着により、肝臓におけるグルコース産生の増加、すい臓からのインスリン分泌の減少、ならびに骨格筋におけるグルコース取り込み及び脂肪酸の酸化の減少などの病理学的影響がもたらされる。したがって、ＨＳＬ活性の増加によるＦＦＡの血漿レベルの上昇は、肥満及び２型糖尿病の個体におけるインスリン抵抗性に寄与し、それを悪化させる。加えて、ＦＦＡの上昇は、脂肪組織による、炎症性サイトカインＴＮＦ−αの産生の増加に関連している（Hotamisigil, G. S. ,1995, J. Clin. Invest. 95, 2409-2415）。ＴＮＦ−αはさらに、ＩＲＳ−１をリン酸化し、インスリンシグナル伝達を低下させるＪＮＫ−１などのセリンキナーゼの活性化により、インスリンシグナル伝達を妨害する（Gao, Z. et. al., Mol Endocrinol, 2004, 18, 2024-2034）。したがって、悪化した血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルをＨＳＬの阻害により回復することにより、肝臓、筋肉及びすい臓などのＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積を減少させ、その結果、肝臓でのグルコース取り込みの減少、筋肉の脂肪酸酸化の増加及びβ細胞機能の向上がもたらされるであろう。炎症性サイトカイン産生も減少し、それにより、ＦＦＡ産生がさらに減少し、インスリンシグナル伝達が向上するであろう。上昇したＦＦＡは、アテローム性動脈硬化及び心筋機能不全を含む心血管リスクの増加にも関連している（Lopaschuk, et. al., Physiol Rev 2005, 85, 1093-129; Oliver, MF, QJM 2006, 99, 701-9）。健康な患者における慢性的な少用量の脂質製剤注入により、代謝的効果とは無関係に、内皮活性化のマーカーを誘発することも示されている（Cusi, et. al., J. Cardiometab. Syndr. 2009, 3, 141-6）。ここで、適度な脂質製剤注入が、内皮活性化のマーカー、ＥＴ−１、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１を上昇させることが示された。さらに、高い脂肪分解活性及び上昇したＦＦＡにより、高血圧のラットのインスリン抵抗性及び高血圧が増加する（Mauriege, et. al. J Physiol Biochem. 2009, 65, 33-41）。

ＨＳＬは主要なホルモン調節リパーゼであるので、インスリン抵抗性状態の間、脂肪分解を抑制するインスリンの能力が減少し、ＦＦＡの増加、即ち、脂肪毒性に寄与することが知られている。これらの脂肪酸は肝臓内で集まって、ＴＡＧ産生の増加につながり、これらは分泌されるＶＬＤＬに入れられる。肝臓内では脂質も蓄積し、脂肪肝表現型に至る。糖尿病及び肥満の間、脂肪分解は増加し、それがこの表現型に寄与する。したがって、ＨＳＬの活性を減少させることにより、ＦＦＡの血液への放出が減少し、かくして、ＴＡＧ合成のためのＦＦＡの肝臓への供給を制限する。したがって、ＨＳＬ阻害剤は、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）及びＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）の処置において、有益な効果を有しうる（Jeffry R. Lewis et al, Dig Dis Sci 2010, 55: 560-578）。

本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその前述の塩とエステルならびに治療上活性な物質としてのその使用、前記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬、疾病の治療又は予防、特に、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、肥満、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための前記化合物、塩又はエステルの使用、そして、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、肥満、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。

用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を示す。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルである。特に好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル及びブチルである。

用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。その例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。

用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は前記の意味を有する）の基を示す。その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシである。特に好ましいアルコキシはメトキシである。

用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素がヒドロキシ基により置き換えられている前記で定義したアルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルである。好ましいヒドロキシアルキルは、ヒドロキシエチル及びヒドロキシメチルプロピルである。

用語「ハロゲン」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である。

用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素がハロゲンにより置き換えられている前記で定義したアルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル又はペンタフルオロエチルである。好ましいハロアルキルはトリフルオロメチルである。

用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、炭素に結合している１個以上の水素がハロゲンにより置き換えられている前記で定義したアルコキシ基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ又はペンタフルオロエトキシである。好ましいハロアルコキシはトリフルオロメトキシである。

用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。

用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合している第一級、第二級又は第三級アミノ基を示し、ここで、第二級アミノ基は、アルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は２個の同様の又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有するか、あるいは２個の窒素置換基は一緒になって環を形成する。その例は、−ＮＨ_２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニル、好ましくは−ＮＨ_２、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、とりわけ−ＮＨ_２である。

用語「保護基」は、アミノ基又はヒドロキシ基などの官能基の反応性を妨げるのに使用される基を表す。保護基の例は、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はベンジル（Ｂｎ）である。好ましい保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。

保護基の開裂は、当業者により公知の標準的な方法を使用して、例えば水素化、あるいは、酸、例えば、ＨＣｌもしくはＴＦＡ、好ましくはＨＣｌ、又は塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行うことができる。

用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にも、それ以外でも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を表す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸で形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。

式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和されていてもよい。溶媒和は、製造工程の途中で生じることができるか、あるいは、例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語は、生理学的に許容しうる溶媒和物も包含する。

「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に再変換されることが可能な誘導体を提供しうることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。加えて、代謝的に不安定なエステルと同様であり、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる任意の等価物が、本発明の範囲内にある。式（Ｉ）の化合物の好ましい薬学的に許容しうるエステルは、メチル及びエチルエステルである。

式（Ｉ）の化合物は幾つかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。

カーン・インゴルド・プレローグ表示法によると、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置であることができる。

好ましいのは、上述の式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステルである。

さらに好ましいのは、上述の式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容しうる塩、特に上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

同様に好ましいのは、式（Ｉ）：［式中、
Ｒ^１は、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される１〜２個の置換基で場合によりさらに置換されている）であり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ^３は、−Ｒ^４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^４は、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ^５及びＲ^６の一方は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、他方は、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ^７及びＲ^８の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、他方は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるか；
あるいは、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペリダジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し；
ｎは、０又は１である］に係る化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。

同様にさらに好ましいのは、Ｒ^１が、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、シクロアルキル及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される１〜２個の置換基で場合によりさらに置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに、好ましいのは、Ｒ^１が、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、シクロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

特に好ましいのは、Ｒ^１が、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、シクロプロピルで置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに好ましいのは、Ｒ^３が、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに好ましいのは、Ｒ^５及びＲ^６の一方が、水素又はアルキルであり、他方が、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに、好ましいのは、Ｒ^５及びＲ^６の一方が水素であり、他方が、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

特に好ましいのは、Ｒ^５及びＲ^６の一方が、水素又はアルキルであり、他方が、フェニル又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに、好ましいのは、Ｒ^５及びＲ^６の一方が、水素であり、他方が、フェニル又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

同様に好ましいのは、Ｒ^３が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６であり、ｎが０である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ^３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

また、さらに好ましいのは、Ｒ^７及びＲ^８の一方が、水素又はアルキルであり、他方が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに、好ましいのは、Ｒ^７及びＲ^８の一方が、水素であり、他方が、アルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

また、好ましいのは、Ｒ^７及びＲ^８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ^４が、フェニル、フェニルアルキル又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、ハロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに、好ましいのは、Ｒ^４が、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、トリフルオロメチルで置換されている）である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

特に好ましいのは、Ｒ^４がフェニルである、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

また、好ましいのは、Ｒ^２が、水素、アルキル又はフェニルである、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに、好ましいのは、Ｒ^２が、水素又はアルキルである、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

特に好ましいのは、Ｒ^２が水素である、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

また、特に好ましいのは、Ｒ^２がアルキルである、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

好ましい上述の式（Ｉ）に係る化合物の例は、以下：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−フェネチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（２−クロロ−４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−アセトアミド；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミド；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−アセトアミド；
Ｎ−ブチル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオンアミド；
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ブチルアミド；
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ブチルアミド；
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド；
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
より選択される。

同様に好ましい上述の式（Ｉ）に係る化合物の例は、以下：
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド；
（Ｒ）−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド；
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
より選択される。

さらに好ましい上述の式（Ｉ）に係る化合物の例は、以下：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−アセトアミド；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミド；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド；
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
より選択される。

また、さらに好ましい上述の式（Ｉ）に係る化合物の例は、以下：
（Ｒ）−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド；
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
より選択される。

式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収斂型反応経路で実施しうる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要とされる技術は、当業者に公知である。鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載の方法、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、本明細書に示す意味を有する。

Ｒ^３が−Ｒ^４である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説するように、還元的アミノ化により、容易に入手可能である。一般式（II）の化合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、例えば、ＴＨＦ、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、酢酸の存在下又は非存在下で、一般式（III）の化合物と反応させて、Ｒ^３が−Ｒ^４である式（Ｉ）の化合物を得る。

Ｒ^３が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６であり、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説するように、容易に入手可能である。

一般式（II）の化合物を、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で、一般式（IV）の化合物と反応させて、Ｒ^３が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６であり、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物を得る。

Ｒ^３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概説するように、段階的な方法で容易に入手可能である。

一般式（II）の化合物を、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で、一般式（Ｖ）の化合物と反応させて（工程ａ））、一般式（VI）の化合物を得る。

一般式（VI）の化合物を、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬の存在下、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサン中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は非存在下で、一般式（VII）の化合物と反応させて（工程ｂ））、Ｒ^３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である式（Ｉ）の化合物を得る。

式（II）の化合物は、スキーム４に概説するように、段階的な方法で容易に入手可能である。

一般式（VIII）の化合物を、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はブチルリチウムなどの好適な塩基を用い、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で処理し、続いて、例えば１−ブロモ−２−メトキシエタン又は１−クロロ−２−メトキシエタンなどの適切な求電子試薬を加えることにより、適切な位置でアルキル化して、一般式（IX）の化合物を得ることができる（工程ｃ））。

その後、式（IX）の化合物を、例えばジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムなどの有機アルミニウム試薬の存在下、トルエン又はジオキサンなどの溶媒中で、一般式（Ｘ）の誘導体と反応させて、一般式（XI）のスピロ環状化合物を得る（工程ｄ））。

次に、一般式（XI）の化合物の保護基（ＰＧ）を、標準的な条件、例えば、水素化、あるいは酸、好ましくはＨＣｌ又はＴＦＡとの反応により除去して、一般式（II）の化合物を得ることができる（工程ｅ））。

式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム５に概説するように、一段階の方法で容易に入手可能である。

一般式（II）の化合物を、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中で、一般式（XII）の化合物と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る。

好ましいのは、上述の式（Ｉ）に係る化合物の調製方法であって、
ａ）式（II）の化合物を、式（III）の化合物の存在下で反応させる工程：

好ましくは、還元剤、特にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、溶媒、特にＴＨＦ中、酸の存在下又は非存在下、特に酢酸の存在下、かつ−２０℃〜溶媒の還流温度、特に室温で反応させる工程（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは上記で定義したとおりであり、Ｒ^３は−Ｒ^４である）；
ｂ）式（II）の化合物を、式（IV）の化合物の存在下で反応させる工程：

好ましくは、塩基、特にトリエチルアミンの存在下、溶媒、特にジクロロメタン中、かつ０℃〜溶媒の還流温度、特に溶媒の還流温度で反応させる工程（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びＲ^６は上記で定義したとおりであり、Ｒ^３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６であり、ｎは０である）；あるいは
ｃ）式（VI）の化合物を、式（VII）の化合物の存在下で反応させる工程：

好ましくは、カップリング剤、特にＴＢＴＵの存在下、塩基の存在下又は非存在下、特にトリエチルアミンの存在下、溶媒、特にＤＭＦ中で、かつ−２０℃〜溶媒の還流温度、特に室温で反応させる工程（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８及びｎは上記で定義したとおりであり、Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である）
を含む方法である。

好ましい中間体は、以下：
４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル；
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−（２−クロロ−４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
１−ベンジル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸；
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酪酸；
［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−フェニル−酢酸；
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸；及び
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メチル−酪酸
より選択される。

本発明のさらなる目的は、記載した方法のいずれか一つに従って製造される場合の、上述の式（Ｉ）に係る化合物を含む。

本発明のさらなる目的は、治療上活性な物質として使用するための、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

同様に、本発明の目的は、上述の式（Ｉ）に係る化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。

本発明のさらなる目的は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

同様に好ましいのは、心血管疾患、心筋機能不全又は炎症の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

特に好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

さらに、好ましいのは、２型糖尿病の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

さらに好ましい本発明の実施態様は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防用の医薬の調製のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

また、さらに好ましいのは、心血管疾患、心筋機能不全又は炎症の治療又は予防用の医薬の調製のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

特に好ましいのは、糖尿病の治療又は予防用の医薬の調製のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

さらに、好ましいのは、２型糖尿病の治療又は予防用の医薬の調製のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

また、本発明の目的は、例えば、酵素 ホルモン感受性リパーゼに関連する障害により引き起こされる疾病の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに好ましいのは、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

また、さらに好ましいのは、心血管疾患、心筋機能不全又は炎症の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

特に好ましいのは、糖尿病の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

さらに、好ましいのは、２型糖尿病の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

また、本発明の目的は、有効量の上述の式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防のための方法である。

同様に好ましいのは、有効量の上述の式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、心血管疾患、心筋機能不全又は炎症の治療又は予防のための方法である。

特に好ましいのは、有効量の上述の式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、糖尿病の治療又は予防のための方法である。

さらに、好ましいのは、有効量の上述の式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、２型糖尿病の治療又は予防のための方法である。

また、本発明の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

また、本発明の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の調製のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物の使用である。

また、本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述の式（Ｉ）に係る化合物である。

また、本発明の実施態様は、有効量の上述の式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法である。

アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ^６の生成：
１）クローニング：市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製し、重複ＰＣＲにおけるテンプレートとして使用して、３’−Ｈｉｓ６タグを有する完全長ヒトＨＳＬ ＯＲＦを生成した。この完全長インサートを、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクターにクローニングし、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を確認した。３’−Ｈｉｓ６タグを有する正確な完全長クローンからのＤＮＡを使用して、E.Coli株DH10BACを形質転換した。得られたバクミドＤＮＡを使用して、タンパク質産生のための力価のバキュロウイルスストックを生成した。コードされたＨＳＬの配列は、追加的なＣ末端Ｈｉｓ６−タグを有するスイスプロット登録（Swissprot entry）Q05469に、合致する。
２）タンパク質精製：培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ^６を発現するHigh5細胞、４８時間、２５μM E-64を含有。細胞数：１．７８×１０^１０細胞／mL、９０％生存可能。

細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセロール、２５mM トリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、１０mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、ペプスタチン２μg／mL、ロイペプチン２μg／mL、アンチパイン２μg／mL、ｐＨ８．０を含有する塩基緩衝液に、４℃で、３．７５×１０^７細胞／mLを有する最終容量４７５mLに懸濁した。３×３０秒でサニテーションを行い、Lubrol PXを、０．２％最終濃度まで加え、続いて４℃で１５分間撹拌し、２５ｋ×ｇ、４℃にて、６０分間遠心分離した。可溶性タンパク質を、予め洗浄し、平衡化したNi-NTAアガロース（Qiagen 30210）６０mLと混合し、続いて４℃で４５分間回転させ、１０００rpmで５分間遠心分離し、樹脂を５分間沈降させた。上澄みを除去し、０．２％ Lubrol PXを含有する５容量の塩基緩衝液を使用して、遠心分離機容器中で、樹脂を洗浄した。再び遠心分離を行い、次に上澄みを廃棄した。樹脂を、ディスポーザブルのフィルターユニット（Nalge 450-0080）内の０．８μm膜上に注ぎ、０．２％ Lubrol PXを含有する５容量の塩基緩衝液で洗浄した。次に、それを、６０mMイミダゾールｐＨ７．５を含有する３０容量の塩基緩衝液で、４℃にて洗浄した。樹脂を、緩衝液と共に、４℃で３０分間回転させることにより、タンパク質を、５容量の２５mM トリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、ｐＨ７．５で、４℃にて溶離した。樹脂を、ディスポーザブルのフィルターユニット（Millipore SCGP U02 RE）内の０．２μm膜上で捕捉し、溶出液をリザーバ内に回収した。溶出液を、３０ｋ MWCO遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022）を使用して、２０mLに濃縮した。次に、それを、４℃で一晩かけて、２Ｌの１０％グリセロール、２５mM トリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ、ｐＨ７．５で、４℃にて、２回透析した。タンパク質を、０．２２μmのディスポーザブルのフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を使用して濾過した。タンパク質濃度を、２８０＝０．６７cm^−１mg^−１を用いて、２８０nmにおける吸光度から計算した。収量は、全体で２３５mgであった。タンパク質を−８０℃で保存した。

ヒトホルモン−感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
２，３−ジメルカプト−１−プロパノールトリブチラート（Aldrich, St. Louis, MO）を基質として使用する比色アッセイにより、ＨＳＬ酵素活性を測定した。典型的には、１００mM ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、０．２mg／mL無脂肪酸ＢＳＡ中の１．５mM ２，３−ジメルカプト−１−プロパノールトリブチラート（ＤＭＰＴ）を、４℃での超音波処理により調製し、均質な懸濁液にした。試験化合物（ＤＭＳＯ中の２mM原液）を、ＤＭＳＯ中で、連続して３倍に希釈した。化合物溶液を、１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液中で２４倍に希釈し、ウェル当たり１８ulを、３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。１ウェル当たり１２マイクロリットルのヒトＨＳＬ（１５ug／mL）を加え、反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ、さらに１．２％ＳＤＳ及び０．６％Triton X-100中の１２mMジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６マイクロリットルを加え、混合物を室温で１５分間インキュベートした。Envision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT）で、４０５nmにおける吸光度を読み取ることにより、生成物の生成を監視した。

細胞アッセイ：
以下のアッセイを使用して、化合物の、無傷細胞（脂肪細胞）中の脂肪分解を阻害する効果を測定した。
3T3-L1前脂肪細胞を、成長培地（ＤＭＥＭ／１０％仔ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌剤）２００ul中、２０，０００細胞／ウェルの密度で、集密状態となるまで、９６−ウェルプレート内で平板培養した。集密状態の４８時間後、培地を除去し、細胞を、分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌剤、さらに：１uM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）ホスホジエステラーゼの阻害剤、１uMデキサメタゾン、１uMロシグリタゾン、１０ug／mLインスリン）を用いて脂肪細胞に分化させた。細胞を前記培地中で３日間インキュベートし、次に培地を、分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、さらに：１０ug／mLインスリン）に変え、細胞をさらに３日間インキュベートした。次に、培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）に変えた。使用するまで、細胞に維持培地を３日毎に供給した。脂肪分解アッセイを、９６ウェルプレート内での分化の開始後９〜１４日目に実施してもよい。

脂肪分解アッセイを以下のとおり実施した。脂肪細胞を、２００ulのクレブス・リンガー重炭酸塩ヘペス緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ＢＳＡを用いて、洗浄した（２×）。試験化合物はＤＭＳＯ中１０mMであり、最初に、ＤＭＳＯ中５mMに希釈した。次に、それらを、ＤＭＳＯ中で、連続して、５倍に希釈した（５mM〜３２０pM）。次に、各化合物を、ＫＲＢＨ／３％ＢＳＡ中に、２００倍に希釈した（０．５％ＤＭＳＯ 最終）。得られた溶液は、２５uM〜１．６pM（最終）の範囲にある。希釈化合物１５０ulを各ウェルに加え（３連）、細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。ホルスコリン（５０uM最終）をウェルに加え、細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。１００ulを、グリセロール分析のために、新しい９６−ウェルプレート内に回収した。産生したグリセロール量を、グリセロール測定キット（Sigma）を使用して測定した。

上述の化合物は０．００５uM〜１０００uMのＩＣ_５０値を有し、好ましい化合物は０．０１uM〜１０uMのＩＣ_５０値を有し、特に好ましい化合物は０．０１uM〜０．５uMのＩＣ_５０値を有する。これらの結果は、前述のＨＳＬ酵素阻害アッセイ（uMはマイクロモルを意味する）を用いて得た。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口的（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形）又は直腸的（例えば、坐剤の剤形）のように体内投与することができる。しかし、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の剤形）のように非経口的に実施することもできる。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような佐剤として使用することができる。

軟質ゼラチンカプセル剤に好適な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール類などである。

液剤及びシロップ剤の製造に好適な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。

注射剤に好適な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油などである。

坐剤に好適な佐剤は、例えば、天然油もしくは硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。

更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

本発明に従うと、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化及び肥満の予防又は治療のために使用することができる。用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながらそれぞれの特定の症例における個々の要件に適合することができる。一般に、経口投与の場合、例えば、同量からなる、好ましくは１〜３個の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日投薬量が適切であるべきである。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることが明らかである。

本発明が実施例により下記で説明されているが、これは限定的なものではない。

調製例が、鏡像異性体の混合物として得られる場合、純粋な鏡像異性体は、本明細書に記載の方法により、あるいは、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化などの当業者に公知の方法により分離することができる。

実施例
実施例１
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル

ＴＨＦ（２Ｎ）中のＬＤＡ ３８mL（７６mmol）の溶液に、ＴＨＦ １０mL中の１−tert−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（市販）９．８ｇ（３８mmol）を−５℃で加え、−５℃で３時間撹拌した。ＴＨＦ １０mL中の１−ブロモ−２−メトキシエタン１０．５８ｇ（７６mmol）を滴下し、−５℃で１時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。ＫＨＳＯ_４水溶液（１Ｍ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチルとヘプタンから形成される勾配を用いて溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分の蒸発後、標記化合物８．１９ｇ（６８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

トルエン１００mL中の４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル１．３ｇ（４．１mmol）、４−シクロプロピルアニリン０．６０４ｇ（４．５mmol）及びジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１Ｎ）８．２４mL（８．２４mmol）の混合物を、１１５℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷に注ぎ、混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水層をＮａＯＨペレットでｐＨ＝８に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチルとメタノールから形成される勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィー（アミン）により精製して、生成物含有画分の蒸発後、標記化合物０．４６８ｇ（４２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ＴＨＦ ２mL中の２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン２０mg（０．０７４mmol）、酢酸４２uL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４４mg（０．１４８mmol）及び過剰３−フェニル−プロピオンアルデヒドの混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固した。残留物をメタノールに取り、アセトニトリル、水及びＮＥｔ_３から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物７．１mg（２５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−フェネチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及びフェニル−アセトアルデヒド（市販）から還元的アミノ化により、調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３７５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販）から還元的アミノ化により、調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４２９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−フェニル−エタノン（市販）から還元的アミノ化により、調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（市販）から還元的アミノ化により、調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
２−（２−クロロ−４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
２−（２−クロロ−４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

ＣＨＣｌ_３ ５０mL中の２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン０．２７５ｇ（１mmol）、スルフリルクロリド１．５７ｇ（１１．３mmol）及びＮＥｔ_３０．１５４ｇ（１．５２mmol）の混合物を室温で撹拌した。揮発物の蒸発後、残留物をＤＭＦに取り、アセトニトリル、水及びＮＥｔ_３から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物９４mg（３０％）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
２−（２−クロロ−４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（２−クロロ−４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−フェニル−エタノン（市販）から還元的アミノ化により、調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び１−フェニル−プロパン−１−オン（市販）から還元的アミノ化により、調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８
８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
１−ベンジル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル

４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（実施例１、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタンからＬＤＡを用いた脱プロトン化により、調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、ジメチルアルミニウムクロリドの存在下で、１−ベンジル−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド

工程１：
［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸

ＤＣＭ ５０mL中の２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン０．４ｇ（１．４７mmol）、ブロモ酢酸０．２２６ｇ（１．６３mmol）及びＮＥｔ_３０．２９９ｇ（２．９６mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、更に精製しないで続く工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：３２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
ＤＭＦ ２mL中の［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸４２．７mg（０．１３mmol）、ＴＢＴＵ ５４．２mg（０．１９５mmol）、ＮＥｔ_３ ２６mg（０．２６mmol）及びエチルアミン８．７mg（０．１９５mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＤＭＦに取り、アセトニトリル、水及びＮＥｔ_３から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物１６．２mg（３５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸及びジエチルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−アセトアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸及びブチルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸及び４−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸及び４−フルオロ−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸及びピロリジンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５
Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸及びベンジル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸及びシクロヘキシル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４２４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−アセトアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸及び３−メトキシ−プロピルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４００．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８
Ｎ−ブチル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオンアミド

工程１：
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸

［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酢酸（実施例９、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び３−ブロモ−プロピオン酸から調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
Ｎ−ブチル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオンアミド
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸及びブチルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸及び４−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５００．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸及び４−フルオロ−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１
Ｎ−ベンジル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸及びベンジル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸及びシクロヘキシル−メチル−アミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

ＤＣＭ ２mL中の２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン３４．６mg（０．１２８mmol）、２−フェニル−オキシラン２３mg（０．１９２mmol）及びＮＥｔ_３ ３８mg（０．３８４mmol）の混合物を５０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をメタノールに取り、アセトニトリル、水及びＮＥｔ_３から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物７．１mg（１４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４
８−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（４−クロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例２５
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド

工程１：
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸

ＤＣＥ ５mL中の２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン２００mg（０．７４mmol）、２−ブロモ−プロピオン酸１６８mg（１．１１mmol）及びＮＥｔ_３ ２２４mg（２．２１mmol）の混合物を８０℃で２時間加熱し、濃縮した。残留物をメタノールに取り、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物４９．４mg（１９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸及び４−フルオロ−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ブチルアミド

工程１：
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酪酸

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸（実施例２５、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−ブロモ−酪酸から調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ブチルアミド
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酪酸及び４−フルオロ−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４５０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオンアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸及びブチルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ブチルアミド

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−酪酸及びブチルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−２−フェニル−アセトアミド

工程１：
［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−フェニル−酢酸

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸（実施例２５、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及びブロモ−フェニル−酢酸から調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４６０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−２−フェニル−アセトアミド
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−フェニル−酢酸及びブチルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４６０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド

工程１：
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸（実施例２５、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−ブロモ−ヘキサン酸から調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸及びブチルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４４０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メチル−ブチルアミド

工程１：
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メチル−酪酸

２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオン酸（実施例２５、工程１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−ブロモ−３−メチル−酪酸から調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：
Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メチル−ブチルアミド
２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メチル−酪酸及びブチルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３２
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び（Ｓ）−２−フェニル−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例３３
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び（Ｒ）−２−フェニル−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−メチル−２−フェニル−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６
８−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４０
３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び３−（４−メトキシ−フェニル）−オキシラン−２−カルボン酸アミドから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４１
（Ｓ）−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド

標記化合物を、キラルＨＰＬＣによる分離により、２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド（実施例３０）から入手した。ＭＳ ｍ／ｅ：４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４２
（Ｒ）−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド

標記化合物を、キラルＨＰＬＣによる分離により、２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド（実施例３０）から入手した。ＭＳ ｍ／ｅ：４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４３
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
２−（４−エチル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル及び４−エチル−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程２：
ＤＣＭ ５０mL中の２−（４−エチルフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン３２０mg（１．２４mmol）、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン４３１mg（１．６１mmol）及びトリエチルアミン３７６mg（３．７２mmol）の混合物を２２℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルとヘプタンから形成される勾配を用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分の蒸発後、標記化合物４３５mg（７９％）を橙色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４４
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程２：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４５
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
２−［６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル及び６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程２：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４６
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程２：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４７
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４８
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル及び４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程２：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例４９
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例５０
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例５１
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例５２
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル及び４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程２：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例５３
８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

工程１：
２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１、工程２）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル及び６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

工程２：
２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例５４
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例５５
８−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン

２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、２−［６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−オキシランから調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例Ａ
上述の式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる。
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg

実施例Ｂ
上述の式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる。
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (23)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される１〜２個の置換基で場合によりさらに置換されている）であり；
   Ｒ^２は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
   Ｒ^３は、−Ｒ^４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；
   Ｒ^４は、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキル、置換フェニル、置換フェニルカルボニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル、置換フェニルカルボニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
   Ｒ^５及びＲ^６の一方は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、他方は、アミノカルボニル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
   Ｒ^７及びＲ^８の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、他方は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるか；
   あるいは、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペリダジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し；
   ｎは、０又は１である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
2. Ｒ^１が、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される１〜２個の置換基で場合によりさらに置換されている）であり；
   Ｒ^２が、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
   Ｒ^３が、−Ｒ^４、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり；
   Ｒ^４が、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
   Ｒ^５及びＲ^６の一方が、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、他方が、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
   Ｒ^７及びＲ^８の一方が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、他方が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるか；
   あるいは、Ｒ^７及びＲ^８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペリダジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し；
   ｎが、０又は１である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
3. Ｒ^１が、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、シクロアルキル及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される１〜２個の置換基で場合によりさらに置換されている）である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、置換フェニル（ここで、置換フェニルは、シクロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^３が、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^５及びＲ^６の一方が、水素であり、他方が、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^５及びＲ^６の一方が、水素であり、他方が、フェニル又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^７及びＲ^８の一方が、水素又はアルキルであり、他方が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜４又は８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^７及びＲ^８の一方が、水素であり、他方が、アルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル（ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜４又は８及び９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^４が、フェニル、フェニルアルキル又は置換フェニル（ここで、置換フェニルは、ハロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^２が、水素、アルキル又はフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. 以下：
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（３−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−フェネチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（２−クロロ−４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
    Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−アセトアミド；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミド；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    Ｎ−ベンジル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−アセトアミド；
    Ｎ−ブチル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオンアミド；
    ３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
    ３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
    Ｎ−ベンジル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ブチルアミド；
    Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−プロピオンアミド；
    Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ブチルアミド；
    Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−２−フェニル−アセトアミド；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド；
    Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−［（Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
    より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. 以下：
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（１−フェニル−プロピル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−アセトアミド；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセトアミド；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
    ３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピオンアミド；
    ３−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ８−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
    ２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−ヘキサン酸ブチルアミド；
    Ｎ−ブチル−２−［２−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−３−メチル−ブチルアミド；
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
    ２−（４−シクロプロピル−フェニル）−８−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
    より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
    ａ）式（II）の化合物を、式（III）の化合物の存在下で反応させる工程、
    

    

    
    ｂ）式（II）の化合物を、式（IV）の化合物の存在下で反応させる工程、
    

    

    
    あるいは
    ｃ）式（VI）の化合物を、式（VII）の化合物の存在下で反応させる工程
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びｎは請求項１で定義したとおりであり；工程ａ）では、Ｒ^３は−Ｒ^４であり；工程ｂ）では、Ｒ^３は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^５Ｒ^６であり、ｎは０であり；そして工程ｃ）では、Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７である］を含む方法。
16. 請求項１４の方法に従って製造される場合の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
17. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
18. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
19. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
20. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
21. 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
22. 有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防のための方法。
23. 本明細書に前述の発明。