JP5981345B2 - アザ環状スピロ誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、置換フェニル(ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される1〜2個の置換基で場合によりさらに置換されている)であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R3は、−R4、−C(OH)R5R6又は−C(O)NR7R8であり;
R4は、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルアルキル、置換フェニル、置換フェニルカルボニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル、置換フェニルカルボニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R5及びR6の一方は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、他方は、アミノカルボニル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R7及びR8の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、他方は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であるか;
あるいは、R7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペリダジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し;
nは、0又は1である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
R1は、置換フェニル(ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される1〜2個の置換基で場合によりさらに置換されている)であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R3は、−R4、−C(OH)R5R6又は−C(O)NR7R8であり;
R4は、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R5及びR6の一方は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、他方は、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R7及びR8の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、他方は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であるか;
あるいは、R7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペリダジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し;
nは、0又は1である]に係る化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−フェネチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(2−クロロ−4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンジル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N,N−ジエチル−アセトアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
N−ベンジル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−アセトアミド;
N−シクロヘキシル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(3−メトキシ−プロピル)−アセトアミド;
N−ブチル−3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオンアミド;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−ベンジル−3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシル−3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−プロピオンアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ブチルアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオンアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ブチルアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−3−メチル−ブチルアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[(R)−2−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
より選択される。
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
(S)−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド;
(R)−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド;
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
より選択される。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−3−メチル−ブチルアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
より選択される。
(R)−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド;
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
より選択される。
a)式(II)の化合物を、式(III)の化合物の存在下で反応させる工程:
好ましくは、還元剤、特にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、溶媒、特にTHF中、酸の存在下又は非存在下、特に酢酸の存在下、かつ−20℃〜溶媒の還流温度、特に室温で反応させる工程(式中、R1、R2及びnは上記で定義したとおりであり、R3は−R4である);
b)式(II)の化合物を、式(IV)の化合物の存在下で反応させる工程:
好ましくは、塩基、特にトリエチルアミンの存在下、溶媒、特にジクロロメタン中、かつ0℃〜溶媒の還流温度、特に溶媒の還流温度で反応させる工程(式中、R1、R2、R5及びR6は上記で定義したとおりであり、R3は−C(OH)R5R6であり、nは0である);あるいは
c)式(VI)の化合物を、式(VII)の化合物の存在下で反応させる工程:
好ましくは、カップリング剤、特にTBTUの存在下、塩基の存在下又は非存在下、特にトリエチルアミンの存在下、溶媒、特にDMF中で、かつ−20℃〜溶媒の還流温度、特に室温で反応させる工程(式中、R1、R2、R7、R8及びnは上記で定義したとおりであり、R3は−C(O)NR7R8である)
を含む方法である。
4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(2−クロロ−4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−ベンジル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酪酸;
[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−フェニル−酢酸;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸;及び
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−3−メチル−酪酸
より選択される。
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−His6の生成:
1)クローニング:市販のヒト脳ポリA+RNAからcDNAを調製し、重複PCRにおけるテンプレートとして使用して、3’−His6タグを有する完全長ヒトHSL ORFを生成した。この完全長インサートを、pFast−BACベクターにクローニングし、幾つかの単一クローンのDNA配列を確認した。3’−His6タグを有する正確な完全長クローンからのDNAを使用して、E.Coli株DH10BACを形質転換した。得られたバクミドDNAを使用して、タンパク質産生のための力価のバキュロウイルスストックを生成した。コードされたHSLの配列は、追加的なC末端His6−タグを有するスイスプロット登録(Swissprot entry)Q05469に、合致する。
2)タンパク質精製:培養:5.5L、ヒト完全長HSL−His6を発現するHigh5細胞、48時間、25μM E-64を含有。細胞数:1.78×1010細胞/mL、90%生存可能。
2,3−ジメルカプト−1−プロパノールトリブチラート(Aldrich, St. Louis, MO)を基質として使用する比色アッセイにより、HSL酵素活性を測定した。典型的には、100mM MOPS、pH7.2、0.2mg/mL無脂肪酸BSA中の1.5mM 2,3−ジメルカプト−1−プロパノールトリブチラート(DMPT)を、4℃での超音波処理により調製し、均質な懸濁液にした。試験化合物(DMSO中の2mM原液)を、DMSO中で、連続して3倍に希釈した。化合物溶液を、1.5mM DMPT含有溶液中で24倍に希釈し、ウェル当たり18ulを、384ウェルマイクロプレート(Corning Costar)に加えた。1ウェル当たり12マイクロリットルのヒトHSL(15ug/mL)を加え、反応混合物を37℃で20分間インキュベートした。DMSO、さらに1.2%SDS及び0.6%Triton X-100中の12mMジチオ−ビス−(2−ニトロ安息香酸)(DTNB)6マイクロリットルを加え、混合物を室温で15分間インキュベートした。Envision Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT)で、405nmにおける吸光度を読み取ることにより、生成物の生成を監視した。
以下のアッセイを使用して、化合物の、無傷細胞(脂肪細胞)中の脂肪分解を阻害する効果を測定した。
3T3-L1前脂肪細胞を、成長培地(DMEM/10%仔ウシ血清/1×抗生物質−抗真菌剤)200ul中、20,000細胞/ウェルの密度で、集密状態となるまで、96−ウェルプレート内で平板培養した。集密状態の48時間後、培地を除去し、細胞を、分化培地(DMEM/10%FBS/1×抗生物質−抗真菌剤、さらに:1uM IBMX(3−イソブチル−1−メチルキサンチン)ホスホジエステラーゼの阻害剤、1uMデキサメタゾン、1uMロシグリタゾン、10ug/mLインスリン)を用いて脂肪細胞に分化させた。細胞を前記培地中で3日間インキュベートし、次に培地を、分化後培地(DMEM/10%FBS、さらに:10ug/mLインスリン)に変え、細胞をさらに3日間インキュベートした。次に、培地を維持培地(DMEM/10%FBS)に変えた。使用するまで、細胞に維持培地を3日毎に供給した。脂肪分解アッセイを、96ウェルプレート内での分化の開始後9〜14日目に実施してもよい。
4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
THF(2N)中のLDA 38mL(76mmol)の溶液に、THF 10mL中の1−tert−ブチル4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(市販)9.8g(38mmol)を−5℃で加え、−5℃で3時間撹拌した。THF 10mL中の1−ブロモ−2−メトキシエタン10.58g(76mmol)を滴下し、−5℃で1時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。KHSO4水溶液(1M)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチルとヘプタンから形成される勾配を用いて溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分の蒸発後、標記化合物8.19g(68%)を黄色の油状物として得た。MS m/e:315.2[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
トルエン100mL中の4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル1.3g(4.1mmol)、4−シクロプロピルアニリン0.604g(4.5mmol)及びジメチルアルミニウムクロリド(ヘキサン中1N)8.24mL(8.24mmol)の混合物を、115℃で15時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷に注ぎ、混合物をHCl水溶液でpH=2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水層をNaOHペレットでpH=8に塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチルとメタノールから形成される勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィー(アミン)により精製して、生成物含有画分の蒸発後、標記化合物0.468g(42%)を明黄色の固体として得た。MS m/e:270.0[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
THF 2mL中の2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン20mg(0.074mmol)、酢酸42uL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム44mg(0.148mmol)及び過剰3−フェニル−プロピオンアルデヒドの混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固した。残留物をメタノールに取り、アセトニトリル、水及びNEt3から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取HPLCによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物7.1mg(25%)を得た。MS m/e:389.4[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−フェネチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及びフェニル−アセトアルデヒド(市販)から還元的アミノ化により、調製した。MS m/e:375.4[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販)から還元的アミノ化により、調製した。MS m/e:429.4[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−フェニル−エタノン(市販)から還元的アミノ化により、調製した。MS m/e:375.3[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン(市販)から還元的アミノ化により、調製した。MS m/e:443.4[M+H]+。
2−(2−クロロ−4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
CHCl3 50mL中の2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン0.275g(1mmol)、スルフリルクロリド1.57g(11.3mmol)及びNEt30.154g(1.52mmol)の混合物を室温で撹拌した。揮発物の蒸発後、残留物をDMFに取り、アセトニトリル、水及びNEt3から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取HPLCによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物94mg(30%)を明黄色のガム状物として得た。MS m/e:305.1[M+H]+。
2−(2−クロロ−4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(2−クロロ−4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−フェニル−エタノン(市販)から還元的アミノ化により、調製した。MS m/e:409.4[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び1−フェニル−プロパン−1−オン(市販)から還元的アミノ化により、調製した。MS m/e:389.4[M+H]+。
1−ベンジル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(実施例1、工程1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、1−ベンジル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル及び1−ブロモ−2−メトキシ−エタンからLDAを用いた脱プロトン化により、調製した。MS m/e:306.2[M+H]+。
8−ベンジル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1、工程2)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、ジメチルアルミニウムクロリドの存在下で、1−ベンジル−4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル及び4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンから調製した。MS m/e:405.4[M+H]+。
[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸
DCM 50mL中の2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン0.4g(1.47mmol)、ブロモ酢酸0.226g(1.63mmol)及びNEt30.299g(2.96mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、更に精製しないで続く工程で使用した。MS m/e:329.3[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド
DMF 2mL中の[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸42.7mg(0.13mmol)、TBTU 54.2mg(0.195mmol)、NEt3 26mg(0.26mmol)及びエチルアミン8.7mg(0.195mmol)の混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をDMFに取り、アセトニトリル、水及びNEt3から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取HPLCによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物16.2mg(35%)を得た。MS m/e:356.3[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N,N−ジエチル−アセトアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸及びジエチルアミンから調製した。MS m/e:384.4[M+H]+。
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−アセトアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸及びブチルアミンから調製した。MS m/e:384.4[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸及び4−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから調製した。MS m/e:486.4[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸及び4−フルオロ−フェニルアミンから調製した。MS m/e:422.3[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸及びピロリジンから調製した。MS m/e:382.3[M+H]+。
N−ベンジル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−アセトアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸及びベンジル−メチル−アミンから調製した。MS m/e:432.4[M+H]+。
N−シクロヘキシル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−アセトアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸及びシクロヘキシル−メチル−アミンから調製した。MS m/e:424.4[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(3−メトキシ−プロピル)−アセトアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸及び3−メトキシ−プロピルアミンから調製した。MS m/e:400.4[M+H]+。
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸
[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酢酸(実施例9、工程1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び3−ブロモ−プロピオン酸から調製した。MS m/e:343.3[M+H]+。
N−ブチル−3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオンアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸及びブチルアミンから調製した。MS m/e:398.4[M+H]+。
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸及び4−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから調製した。MS m/e:500.4[M+H]+。
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸及び4−フルオロ−フェニルアミンから調製した。MS m/e:436.4[M+H]+。
N−ベンジル−3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−プロピオンアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸及びベンジル−メチル−アミンから調製した。MS m/e:446.4[M+H]+。
N−シクロヘキシル−3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−プロピオンアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸及びシクロヘキシル−メチル−アミンから調製した。MS m/e:438.4[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
DCM 2mL中の2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン34.6mg(0.128mmol)、2−フェニル−オキシラン23mg(0.192mmol)及びNEt3 38mg(0.384mmol)の混合物を50℃で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をメタノールに取り、アセトニトリル、水及びNEt3から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取HPLCによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物7.1mg(14%)を得た。MS m/e:391.4[M+H]+。
8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(4−クロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:425.4[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸
DCE 5mL中の2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン200mg(0.74mmol)、2−ブロモ−プロピオン酸168mg(1.11mmol)及びNEt3 224mg(2.21mmol)の混合物を80℃で2時間加熱し、濃縮した。残留物をメタノールに取り、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配を用いて溶離する逆相分取HPLCによる精製に付した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物49.4mg(19%)を得た。MS m/e:343.2[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸及び4−フルオロ−フェニルアミンから調製した。MS m/e:436.3[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酪酸
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸(実施例25、工程1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−ブロモ−酪酸から調製した。MS m/e:357.3[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ブチルアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酪酸及び4−フルオロ−フェニルアミンから調製した。MS m/e:450.4[M+H]+。
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオンアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸及びブチルアミンから調製した。MS m/e:398.4[M+H]+。
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ブチルアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−酪酸及びブチルアミンから調製した。MS m/e:412.3[M+H]+。
[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−フェニル−酢酸
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸(実施例25、工程1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及びブロモ−フェニル−酢酸から調製した。MS m/e:460.4[M+H]+。
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−2−フェニル−アセトアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−フェニル−酢酸及びブチルアミンから調製した。MS m/e:460.4[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸(実施例25、工程1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−ブロモ−ヘキサン酸から調製した。MS m/e:385.3[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸及びブチルアミンから調製した。MS m/e:440.4[M+H]+。
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−3−メチル−酪酸
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオン酸(実施例25、工程1)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−ブロモ−3−メチル−酪酸から調製した。MS m/e:371.3[M+H]+。
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−3−メチル−ブチルアミド
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド(実施例9)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−3−メチル−酪酸及びブチルアミンから調製した。MS m/e:426.4[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び(S)−2−フェニル−オキシランから調製した。MS m/e:391.3[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び(R)−2−フェニル−オキシランから調製した。MS m/e:391.3[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−メチル−2−フェニル−オキシランから調製した。MS m/e:405.3[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:409.3[M+H]+。
8−[(R)−2−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び(R)−2−(3−クロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:425.3[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び(R)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:459.3[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:459.3[M+H]+。
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−オキシランから調製した。MS m/e:443.3[M+H]+。
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−2−ヒドロキシ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオンアミド
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び3−(4−メトキシ−フェニル)−オキシラン−2−カルボン酸アミドから調製した。MS m/e:464.4[M+H]+。
(S)−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド
標記化合物を、キラルHPLCによる分離により、2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド(実施例30)から入手した。MS m/e:464.4[M+H]+。
(R)−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド
標記化合物を、キラルHPLCによる分離により、2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド(実施例30)から入手した。MS m/e:464.4[M+H]+。
2−(4−エチル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1、工程2)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル及び4−エチル−フェニルアミンから調製した。MS m/e:259.2[M+H]+。
DCM 50mL中の2−(4−エチルフェニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン320mg(1.24mmol)、2−ブロモ−1−(2,4−ジクロロフェニル)エタノン431mg(1.61mmol)及びトリエチルアミン376mg(3.72mmol)の混合物を22℃で16時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルとヘプタンから形成される勾配を用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分の蒸発後、標記化合物435mg(79%)を橙色の固体として得た。MS m/e:445.2[M+H]+。
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1、工程2)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。MS m/e:329.2[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:517.3[M+H]+。
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−[6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1、工程2)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル及び6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミンから調製した。MS m/e:344.2[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:532.3[M+H]+。
2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1、工程2)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニルアミンから調製した。MS m/e:313.2[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:501.3[M+H]+。
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:501.3[M+H]+。
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−[4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1、工程2)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル及び4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。MS m/e:343.2[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:515.3[M+H]+。
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:516.3[M+H]+。
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:485.3[M+H]+。
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:531.3[M+H]+。
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−[4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1、工程2)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル及び4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから調製した。MS m/e:343.2[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:531.3[M+H]+。
8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−[6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例1、工程2)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル及び6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミンから調製した。MS m/e:344.2[M+H]+。
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:532.3[M+H]+。
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:515.3[M+H]+。
8−[2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−[6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(実施例23)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、2−[6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン及び2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−オキシランから調製した。MS m/e:516.3[M+H]+。
上述の式(I)の化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる。
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
上述の式(I)の化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる。
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (19)
- 式(I):
[式中、
R1は、置換フェニル(ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される1〜2個の置換基で場合によりさらに置換されている)であり;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R3は、−C(OH)R5R6又は−C(O)NR7R8であり;
R5及びR6の一方は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、他方は、アミノカルボニル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R7及びR8の一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、他方は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であるか;
あるいは、R7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペリダジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し;
nは、0又は1である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、置換フェニル(ここで、置換フェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される1〜2個の置換基で場合によりさらに置換されている)であり;
R2が、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R3が、−C(OH)R5R6又は−C(O)NR7R8であり;
R5及びR6の一方が、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、他方が、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
R7及びR8の一方が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、他方が、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であるか;
あるいは、R7及びR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペリダジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し;
nが、0又は1である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、置換フェニル(ここで、置換フェニルは、シクロアルキル及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そして置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される1〜2個の置換基で場合によりさらに置換されている)である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、置換フェニル(ここで、置換フェニルは、シクロアルキルより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−C(OH)R5R6である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6の一方が、水素であり、他方が、フェニル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6の一方が、水素であり、他方が、フェニル又は置換フェニル(ここで、置換フェニルは、ハロゲンより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−C(O)NR7R8である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R7及びR8の一方が、水素又はアルキルであり、他方が、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1〜4又は8のいずれか一項に記載の化合物。
- R7及びR8の一方が、水素であり、他方が、アルキル、置換フェニル又は置換フェニルアルキル(ここで、置換フェニル及び置換フェニルアルキルは、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1〜4又は8及び9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、水素、アルキル又はフェニルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下:
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(3−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−フェネチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(2−クロロ−4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンジル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−エチル−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N,N−ジエチル−アセトアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
N−ベンジル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−アセトアミド;
N−シクロヘキシル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(3−メトキシ−プロピル)−アセトアミド;
N−ブチル−3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオンアミド;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−ベンジル−3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−プロピオンアミド;
N−シクロヘキシル−3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−メチル−プロピオンアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ブチルアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−プロピオンアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ブチルアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−3−メチル−ブチルアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[(R)−2−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
より選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 以下:
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(1−フェニル−プロピル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−プロピオンアミド;
3−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド;
2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−ヘキサン酸ブチルアミド;
N−ブチル−2−[2−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル]−3−メチル−ブチルアミド;
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
2−(4−シクロプロピル−フェニル)−8−[(R)−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
より選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
- 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防のための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化又は肥満の治療又は予防のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
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