CN102639533B - 氮杂环螺衍生物 - Google Patents

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Abstract

可以以药物组合物的形式使用式(I)的化合物以及其药用盐，其中R1、R2、R3以及n具有在权利要求1中给出的意义。

Description

氮杂环螺衍生物
本发明涉及新的氮杂环螺环衍生物，其作为用于治疗糖尿病的HSL抑制剂是有用的。
本发明具体涉及式(I)的化合物
其中
R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基()和卤代烷氧基，并且其中取代的苯基任选地被独立地选自卤素的一个至两个取代基进一步取代；
R2是氢、烷基、环烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R3是-R4、-C(OH)R5R6或-C(O)NR7R8；
R4是苯基、苯基羰基、苯基烷基、取代的苯基、取代的苯基羰基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基、取代的苯基羰基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R5和R6中的一个是氢、烷基或环烷基，而另一个是氨基羰基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R7和R8中的一个是氢、烷基、环烷基、羟烷基或烷氧基烷基，而另一个是烷基、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基(azepanyl)，六氢哒嗪基，吗啉基或硫代吗啉基；
n是零或1；
或其药用盐。
白色脂肪组织(WAT)的主要生理作用是在其他组织需要能量时提供能量。在哺乳动物中，白色脂肪组织是主要的能量储存库，其在能量过剩期间积累三酰甘油(TAG)形式的燃料储备(WangM.等，Chem.Biol.(化学生物学)，2006，13，1019-1027；GregoireF.M.等，Physiol.Rev.(生理学综述)，1998，78，783-809)。然而，与同样以高的水平发生在肝脏的用于极低密度脂蛋白(VLDL)产生的TAG合成不同，用于提供作为供其他器官使用的能量源的脂肪酸的脂解对于脂肪细胞是唯一的。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放以有序并受调节的方式进行(UngerR.H，Annu.Rev.Med.(医学年鉴)2002，53，319-336；DuncanR.E.等，2007，AnnuRevNutr(营养学年鉴)，27，79-101；JaworskiK.等，2007，AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol(美国胃肠生理学和肝生理学杂志)，293，G1-4)，其受儿茶酚胺的刺激并受激素诸如胰岛素、胰高血糖素和肾上腺素的调节。
在WAT中，被认为负责激素调节的甘油三酯水解的最重要的酶是激素敏感性脂肪酶(HSL)。此酶也存在于肝脏、骨骼肌、胰和肾上腺中。在基础状态中，它对它的底物的活性最小。激素对脂肪细胞的刺激激活蛋白激酶A，导致HSL和脂滴包被蛋白围脂滴蛋白的磷酸化。围脂滴蛋白的磷酸化导致其从脂滴离开并且磷酸化的HSL从细胞溶胶迁移到脂滴，在此处它催化甘油三酯的水解(WangM.等，Chem.Biol.(化学生物学)，2006，13，1019-1027)。
导致非脂化脂肪酸(NEFA)循环增加的脂肪细胞脂解的调节不良与肥胖症以及包括2型糖尿病的发展在内的复合病变相关(UngerR.H，Annu.Rev.Med.(医学年鉴)2002，53，319-336)。肥胖的或胰岛素抗性的患者具有增加的内脏脂肪组织库。这些库包含水平提高的HSL蛋白(Large，V.等，1998，J.Lipid.Res.(脂质研究杂志)39，1688-1695)并且展示增强的脂解活性，原因在于它们对胰岛素介导的对脂解的抑制有抗性。这导致游离脂肪酸血浆水平的提高，由于甘油三酯在除WAT以外的组织如肝脏、胰和肌肉中的积累，所述游离脂肪酸血浆水平的提高进一步加重胰岛素抗性。甘油三酯的异位沉积导致病理学效应如肝脏中增加的葡萄糖产生，降低的从胰的胰岛素分泌，以及骨骼肌中降低的葡萄糖吸收和脂肪酸氧化。因此，由于增加的HSL活性而导致的FFA血浆水平的提高促成了肥胖的和2型糖尿病的个体的胰岛素抗性并使其恶化。此外，升高的FFA与增加的由脂肪组织对炎症性细胞因子TNF-α的产生相关(Hotamisigil，G.S.，1995，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)95，2409-2415)。TNF-α进一步通过激活丝氨酸激酶来干扰胰岛素信号传导，所述丝氨酸激酶诸如JNK-1，其使抑制胰岛素信号传导的IRS-1磷酸化(Gao，Z.等，MolEndocrinol(分子内分泌学)，2004，18，2024-2034)。因此，通过抑制HSL来恢复升高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除WAT外的组织诸如肝脏、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出，增加的肌肉脂肪酸氧化和改善的β细胞功能。炎症性细胞因子产生也将被减少，导致FFA生产的进一步较少以及改善的胰岛素信号传导。升高的FFA还与增加的心血管风险相关，所述心血管风险包括动脉粥样硬化(atherosclerosis)和心肌功能不良(myocardialdysfunction)(Lopaschuk等，PhysiolRev(生理学综述)2005，85，1093-129；Oliver，MF，QJM2006，99，701-9)。也已证明，在健康病人中的慢性低剂量脂质注入诱发不依赖其代谢作用的内皮激活的标记物(Cusi等，J.Cardiometab.Syndr.(心脏代谢综合征杂志)2009，3，141-6)。此处显示，适度的脂质注入提高内皮激活的标记物-ET-1、ICAM-1、VCAM-1。此外，高的脂解活性和提高的FFA导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压(Mauriege等，JPhysiolBiochem.(生理生物化学杂志)2009，65，33-41)。
因为HSL是主要的激素调节的脂肪酶，所以已知在胰岛素抗性状态期间，胰岛素抑制脂解的能力减弱，并且有助于增加的FFA，即脂毒性。这些脂肪酸集中在肝脏中并且导致增加的TAG的产生，TAG被封装到分泌的VLDL中。在肝脏也有脂质的累积，从而导致脂肪肝表型。在促成此表型的糖尿病和肥胖症期间，脂解增加。因此，HSL活性的降低将减少FFA到血液中的释放，因此限制FFA供应到肝脏以用于TAG合成。因此，HSL抑制剂能够具有有益效果如治疗NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和NASH(非酒精性脂肪肝炎)(JeffryR.Lewis等，DigDisSci(消化疾病科学)2010，55：560-578)。
本发明的目的是式(I)的化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物、中间体、药物组合物、包含所述化合物、其药用盐或酯的药物的方法，所述化合物、盐或酯在治疗或预防疾病尤其在治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症(dyslipidemia)、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能不良、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎中的用途，以及所述化合物、盐或酯在制备用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病、心肌功能不良、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的药物中的用途。
术语“烷基”，单独地或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且尤其优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。尤其优选的烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。
术语“环烷基”，单独地或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环并且优选具有3至6个碳原子的环烷基环。实例有环丙基、甲基-环丙基、二甲基-环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基-环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基和环己基。
术语“烷氧基”，单独地或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有之前给予的意义。实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。尤其优选的烷氧基是甲氧基。
术语“羟烷基”，单独地或组合地，表示如之前限定的烷基，其中一个或多个氢被羟基代替。羟烷基的实例有羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟甲基丙基和二羟基丙基。优选的羟烷基是羟乙基和羟甲基丙基。
术语“卤素”，单独地或组合地，表示氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟和氯。
术语“卤代烷基”，单独地或组合地，表示如之前限定的烷基，其中一个或多个氢被卤素代替。卤代烷基的实例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基或五氟乙基。优选的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”，单独地或组合地，表示如之前限定的烷氧基，其中一个或多个与碳相连的氢被卤素代替。卤代烷基的实例有氟甲氧基，二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。优选的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
术语“羟基”，单独地或组合地，表示-OH基团。
术语“氨基”，单独地或组合地，表示经由氮原子连接的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，而叔氨基带有两个相似或不同的烷基环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环。实例有-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，优选-NH2、二甲基氨基和二乙基氨基并且尤其优选-NH2。
术语“保护基”指用于阻断官能团如氨基或羟基的反应性的基团。保护基的实例有叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴基甲氧羰基(Fmoc)或苄基(Bn)。优选的保护基是叔丁氧羰基(Boc)和苄基(Bn)。
可以使用本领域技术人员已知的标准方法诸如氢化或在酸例如HCl或TFA，优选HCl或碱例如三乙胺的存在下来进行保护基的断裂。
术语“药用盐”指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面所不需要的。所述盐由以下酸形成：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，以及有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备这些盐。来源于无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚氨树脂等。式(I)的化合物的尤其优选的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
式(I)的化合物也可以被溶剂化例如水合。可以在生产过程期间实现溶剂化，或者溶剂化可以例如由于最初无水的式(I)的化合物的收湿性质而发生(水合)。术语药用盐也包括生理用溶剂化物。
“药用酯”是指可以将通式(I)的化合物在官能团处衍生化以提供能够在体内转变回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理用和代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲基酯、甲硫基甲基酯和新戊酰氧基甲基酯。此外，与代谢不稳定酯相似的、能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理用等效物在本发明的范围内。式(I)的化合物的优选的药用酯是甲基酯和乙基酯。
式(I)的化合物可以包含若干不对称中心并且可以以以下形式存在：旋光纯的对映体、对映体的混合物，诸如例如外消旋体、旋光纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以具有“R”或“S”构型。
优选的是如上所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯。
进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，尤其是如上所述的根据式(I)的化合物。
同样优选的是根据式(I)的化合物，其中
R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基，并且其中取代的苯基任选地被独立地选自卤素的一个至两个取代基进一步取代；
R2是氢、烷基、环烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R3是-R4、-C(OH)R5R6或-C(O)NR7R8；
R4是苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R5和R6中的一个是氢、烷基或环烷基，而另一个是苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R7和R8中的一个是氢、烷基、环烷基、羟烷基或烷氧基烷基，而另一个是烷基、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，六氢哒嗪基，吗啉基或硫代吗啉基；
n是零或1；
或其药用盐。
同样进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自环烷基和卤代烷氧基的一至三个取代基取代，并且其中取代的苯基任选地被独立地选自卤素的一个至两个取代基进一步取代。
此外，优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自环烷基的一至三个取代基取代。
尤其优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基被环丙基取代。
进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R3是-C(OH)R5R6。
进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个是氢或烷基，而另一个是苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基。
此外，优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个是氢，而另一个是苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基。
尤其优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个是氢或烷基，而另一个是苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自卤素的一至三个取代基取代。
此外，优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个是氢，而另一个是苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自卤素的一至三个取代基取代。
同样优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R3是-C(OH)R5R6并且n是零。
本发明另一个优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R3是-C(O)NR7R8。
同样进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R7和R8中的一个是氢或烷基，而另一个是烷基、环烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自卤素和卤代烷基的一至三个取代基取代。
此外，优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R7和R8中的一个是氢，而另一个是烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自卤素和卤代烷基的一至三个取代基取代。
同样优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基。
本发明另一个优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R4是苯基、苯基烷基或取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自卤代烷基的一至三个取代基取代。
此外，优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R4是苯基、苄基、苯基乙基、苯基丙基或取代的苯基，其中取代的苯基被三氟甲基取代。
尤其优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R4是苯基。
同样优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢、烷基或苯基。
更进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢或烷基。
尤其优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是氢。
同样尤其优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其中R2是烷基。
优选的如上所述的根据式(I)的化合物的实例选自：
2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-苯乙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(4-三氟甲基-苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
2-(4-环丙基-苯基)-8-(1-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(2-氯-4-环丙基-苯基)-8-(1-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(1-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
N-苄基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-环己基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-乙酰胺；
N-丁基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酰胺；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-丙酰胺；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
N-苄基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-丙酰胺；
N-环己基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-丙酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丁酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丁酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基-丁酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-[(R)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[(R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
2-(4-环丙基-苯基)-8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
同样优选的如上所述的根据式(I)的化合物的实例选自：
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-2-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺；
(S)-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺；
(R)-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺；
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
如上所述的根据式(I)的化合物的进一步优选的实例选自：
2-(4-环丙基-苯基)-8-(1-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-丙酰胺；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基-丁酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
2-(4-环丙基-苯基)-8-[(R)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
如上所述的根据式(I)的化合物的同样进一步优选的实例选自：
(R)-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺；
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
用于制备式(I)的化合物的方法是本发明的目的。
可以以连续的或汇聚的合成途径来进行本发明的式(I)的化合物的制备。本发明的合成法显示在以下一般方案中。进行反应和纯化所得产物所需的技术是本领域技术人员已知的。在对映体或非对映异构体的混合物在反应期间制备的情况下，可以通过本文中所述的或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性色谱或结晶来分离这些对映体或非对映异构体。在以下对所述方法的描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的意义。
如在方案1中所概述的，其中R3是-R4的式(I)的化合物可以通过还原性胺化容易地获得。在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，在溶剂诸如例如THF、甲醇或乙醇中，在存在或不存在乙酸下，通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应从而产生式(I)的化合物，其中R3是-R4。
方案1
如在方案2中所概述的，其中R3是-C(OH)R5R6并且n是零的式(I)的化合物是容易获得的。
在碱诸如例如三乙胺的存在下，在溶剂诸如例如二氯甲烷中，通式(II)的化合物与通式(IV)的化合物反应从而产生式(I)的化合物，其中R3是-C(OH)R5R6并且n是零。
方案2
在如方案3中所概述的逐步方法中，其中R3是-C(O)NR7R8的式(I)的化合物是容易获得的。
在碱诸如例如三乙胺的存在下，在溶剂诸如例如二氯甲烷中，通式(II)的化合物与通式(V)的化合物反应(步骤a))从而产生通式(VI)的化合物。
在偶联剂诸如N，N-羰基二咪唑(CDI)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)的存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二烷中，在存在或不存在碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶下，通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应(步骤b))从而产生式(I)的化合物，其中R3是-C(O)NR7R8。
方案3
在如方案4中所概述的逐步方法中，式(II)的化合物是容易获得的。
可以通过在适当的溶剂诸如THF、DMF、二乙醚中，用合适的碱诸如例如二异丙基氨基化锂或丁基锂处理，继之以添加适当的亲电体诸如例如1-溴-2-甲氧基乙烷或1-氯-2-甲氧基乙烷使通式(VIII)的化合物在适当的位置被烷基化以产生通式(IX)的化合物(步骤c))。
随后，在有机铝试剂诸如例如二甲基氯化铝或三甲基铝的存在下，在溶剂诸如甲苯或二烷中，式(IX)的化合物与通式(X)的衍生物反应从而产生通式(XI)的螺环化合物(步骤d))。
然后可以通过标准条件例如氢化或与酸，优选HCl或TFA反应来除去通式(XI)的化合物的保护基(PG)从而产生通式(II)的化合物(步骤e))。
方案4
在如方案5中所概述的一步方法中，式(I)的化合物同样是容易获得的。
方案5
在碱诸如例如三乙胺的存在下，在溶剂诸如例如二氯甲烷中，通式(II)的化合物与通式(XII)的化合物反应从而产生通式(I)的化合物。
优选的是一种用于制备如上所述的根据式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
a)在式(III)的化合物存在下，式(II)的化合物的反应；
所述反应优选在还原剂尤其是三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在溶剂尤其是THF中，在存在或不存在酸下，尤其是在乙酸的存在下，并且在-20℃至溶剂回流之间的温度，尤其是在室温进行，其中R1、R2和n如上所定义并且R3是-R4；
b)在式(IV)的化合物存在下，式(II)的化合物的反应；
所述反应优选在碱尤其是三乙胺的存在下，在溶剂尤其是二氯甲烷中，并且在0℃至溶剂回流之间的温度，尤其是在溶剂的回流进行，其中R1、R2、R5和R6如上所定义，R3是-C(OH)R5R6并且n是零；
或者
c)在式(VII)的化合物存在下，式(VI)的化合物的反应；
所述反应优选在偶联剂尤其是TBTU的存在下，在存在或不存在碱下，尤其在三乙胺的存在下，在溶剂尤其是DMF中，并且在-20℃至溶剂回流之间的温度，尤其是在室温进行，其中R1、R2、R7、R8和n如上所定义并且R3是-C(O)NR7R8。
优选的中间体选自：
4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯；
2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(2-氯-4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丁酸；
[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基-乙酸；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸；和
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基-丁酸。
本发明进一步的目的包括：根据任一个所述方法制备的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明进一步的目的是用作治疗活性物质的如上所述的根据式(I)的化合物。
同样地，本发明目的是药物组合物，其包含如上所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明进一步的目的是如上所述的根据式(I)的化合物在治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症中的用途。
同样优选的是如上所述的根据式(I)的化合物在治疗或预防心血管疾病、心肌功能不良或炎症中的用途。
尤其优选的是如上所述的根据式(I)的化合物在治疗或预防糖尿病中的用途。
此外，优选的是如上所述的根据式(I)的化合物在治疗或预防II型糖尿病中的用途。
本发明进一步优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的药物中的用途。
同样进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防心血管疾病、心肌功能不良或炎症的药物中的用途。
尤其优选的是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途。
此外，优选的是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。
同样，本发明的目的是用于治疗或预防由与例如酶激素敏感性脂肪酶相关的失调引起的疾病的如上所述的根据式(I)的化合物。
进一步优选的是用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的如上所述的根据式(I)的化合物。
同样进一步优选的是用于治疗或预防心血管疾病、心肌功能不良或炎症的如上所述的根据式(I)的化合物。
尤其优选的是用于治疗或预防糖尿病的如上所述的根据式(I)的化合物。
此外优选的是用于治疗或预防II型糖尿病的如上所述的根据式(I)的化合物。
同样，本发明的目的是用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
同样优选的是用于治疗或预防心血管疾病、心肌功能不良或炎症的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
尤其优选的是用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
此外，优选的是用于治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
同样，本发明实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物在治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎中的用途。
同样，本发明实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物在制备用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的药物中的用途。
同样，本发明特别的实施方案是用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的如上所述的根据式(I)的化合物。
同样，本发明实施方案是用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
测定程序
人全长激素敏感性脂肪酶-His6的制备：
1)克隆：从市售人脑polyA+RNA制备cDNA并将其用作重叠PCR中的模板以产生具有3’-His6标签的全长人HSLORF。将此全长插入物克隆到pFast-BAC载体中并检验若干单克隆的DNA序列。来自具有3’His6标签的正确全长克隆的DNA被用于转化大肠杆菌菌株DH10BAC。使用所得的杆粒DNA以产生用于蛋白产生的滴度的杆状病毒库。被编码的HSL的序列与Swissprot登录号Q05469一致，带有额外的C端His6标签。
2)蛋白纯化：培养物：5.5L，表达人全长HSL-His6的High5细胞，48hr，包含25μME-64。细胞计数：1.78x1010个细胞/ml，90％存活。将细胞解冻。在冰上，在4℃将细胞悬浮于包含10％甘油、25mMTris-Cl、300mMNaCl、10mM咪唑、10mM2-巯基乙醇、2μg抑胃酶肽/ml、2μg亮抑酶肽/ml、2μg抗蛋白酶/ml、pH8.0的BaseBuffer(基础缓冲液)中，终体积475ml，3.75x107个细胞/ml。以3x30sec进行卫生处理，添加LubrolPX至0.2％终浓度，继之以在4℃搅拌15min并且在4℃以25kxg离心60min。将可溶蛋白与60ml经预洗涤和平衡的Ni-NTAAgarose(琼脂糖)(Qiagen30210)混合，继之以翻转颠倒45min，4℃，离心1000rpm5min并且让树脂静置5min。移去上清液，在离心容器中使用5体积的含有0.2％LubrolPX的BaseBuffer洗涤树脂。再次进行离心，然后丢弃上清液。将树脂倾倒至一次性滤器单元(Nalge450-0080)中的0.8μm膜上，并且使用5体积的含有0.2％LubrolPX的BaseBuffer洗涤。然后在4℃，用30体积的包含60mM咪唑pH7.5的BaseBuffer来洗涤它。在4℃，使用5体积的25mMTris-Cl、300mMNaCl、200mM咪唑、10mM2-巯基乙醇、pH7.5通过在4℃，翻转颠倒树脂及缓冲液30min来洗脱蛋白。将树脂截留在0.2μm膜一次性滤器单元(MilliporeSCGPU02RE)上并将洗脱液收集在储蓄器中。使用30kMWCO离心过滤设备(SartoriusVivascienceVivacell100，VC1022)将洗脱液浓缩到20ml。然后将其4℃透析过夜，在4℃，对2L的10％甘油、25mMTris-Cl、300mMNaCl、0.2mMEDTA、0.2mMDTT、pH7.5，透析两次。使用0.22μm一次性滤器单元(MilliporeSCGP00525)过滤蛋白。蛋白浓度计算自280nm处的吸光度，使用280＝0.67cm-1mg-1。产量为总共235mg。将蛋白储存在-80℃。人激素敏感性脂肪酶(HSL)酶抑制测定：
通过比色测定使用2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(Aldrich，St.Louis，MO)作为底物来测量HSL酶活性。典型地，在100mMMOPS，pH7.2、0.2mg/ml不含脂肪酸的BSA中的1.5mM2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(DMPT)通过在4℃超声处理至均匀悬浮液来制备。将测试化合物(DMSO中的2mM储液)连续地在DMSO中稀释3倍。将化合物溶液在包含1.5mMDMPT的溶液中稀释24倍，并且将18ul/孔添加到384孔微板(CorningCostar)中。添加十二微升/孔的人HSL(15ug/ml)并且将反应混合物在37℃温育20分钟。添加六微升的DMSO中的12mM二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)加上1.2％SDS和0.6％TritonX-100，并且将混合物在室温温育15分钟。通过在EnvisionReader(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences，Shelton，CT)上读取405nm处的吸光度来监测产物产量。
细胞测定：
以下测定用于测量化合物在完整细胞(脂肪细胞)中抑制脂解的作用。
在200ul生长培养基(DMEM/10％小牛血清/1x抗生素-抗真菌药)中，将3T3-L1前脂肪细胞以20,000个细胞/孔的密度铺展于96孔板中，直到汇合。在汇合后48小时，移去培养基并且使用分化培养基(DMEM/10％FBS/1x抗生素-抗真菌药PLUS(Antibiotic-AntimycoticPLUS)：1uM磷酸二酯酶的IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)抑制剂、1uM地塞米松(Dexamethasone)、1uM罗格列酮(Rosiglitazone)、10ug/ml胰岛素)使细胞分化为脂肪细胞。将细胞在所述培养基中温育3天，然后将培养基换成后分化培养基(DMEM/10％FBSPLUS：10ug/ml胰岛素)并且将细胞温育另外3天。然后将培养基换成维持培养基(DMEM/10％FBS)。每3天用维持培养基喂养细胞，直到使用。可以在96孔板中的分化开始后的第9-14天进行脂解测定。
脂解测定如下进行。用200ulKrebsRingerBicarbonateHepes缓冲液(KRBH)/3％BSA洗涤脂肪细胞2x。测试化合物在DMSO中是10mM并且开始稀释到在DMSO中的5mM。然后将它们在DMSO中连续稀释5倍(5mM至320pM)。然后将每种化合物稀释200倍到KRBH/3％BSA中(0.5％DMSO最终)。所得的溶液为25uM至1.6pM最终。将150ul稀释的化合物添加到各个孔中(一式三份)并且将细胞在37℃预温育30min。将弗司扣林(Forskolin)(最终50uM)添加到孔中并且将细胞在37℃温育120分钟。将100ul收集到新的96孔板中用于甘油分析。使用甘油测定试剂盒(Sigma)来测定产生的甘油的量。
如上所述的化合物具有0.005uM至1000uM之间的IC50值，优选的化合物具有0.01uM至10uM之间的IC50值，尤其优选的化合物具有0.01uM至0.5uM之间的IC50值。这些结果已经通过使用上述HSL酶抑制测定获得(uM是指微摩尔浓度(按体积计))。
可以将式(I)的化合物和其药用盐用作药物(例如以药物制剂的形式)。可以内部给药所述药物制剂，诸如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而，也可以肠胃外进行给药，诸如经肌肉内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。
可以将式(I)的化合物和其药用盐与制药上惰性、无机或有机辅药一起加工以生产片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石、硬脂酸或它的盐等作为这些用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅药。
用于软明胶胶囊的适宜辅药例如有植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的适宜辅药例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的适宜辅药例如有水、醇、多元醇、甘油，植物油等。
用于栓剂的适宜辅药例如有天然或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们仍然还可以包含其他有治疗价值的物质。
根据本发明，可以将式(I)的化合物和其药用盐用于预防或治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化和肥胖症。剂量可以在宽的范围内变化，并且当然，在每个特定的情况下将适于个体需要。通常，在口服给药的情况下，约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如大约300mg/人)的日剂量应当是合适的，所述的日剂量被分成优选1-3个单个剂量，所述单个剂量可以例如由同样的量组成。然而，清楚的是，以上给出的上限当其显示需要时可以超出。
下文中通过具有非限制性特征的实施例来说明本发明。
在制备实施例以对映体的混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法诸如例如手性色谱或结晶来分离纯的对映体。
实施例
实施例1
2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在-5℃向38mL(76mmol)LDA在THF中的溶液(2N)中，加入在10mLTHF中的9.8g(38mmol)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(可商购)并且在-5℃搅拌3h。逐滴加入在10mLTHF中的10.58g(76mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷，在-5℃搅拌1h并且在室温搅拌过夜。加入KHSO4水溶液(1M)并且用乙酸乙酯萃取混合物。用MgSO4干燥合并的有机层并且使其蒸发至干燥。通过在二氧化硅上的柱色谱纯化剩余物，用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱，以在包含产物的馏分蒸发后产生作为黄色油状物的8.19g(68％)的标题化合物。MSm/e：315.2[M+H]+。
步骤2：
2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将1.3g(4.1mmol)4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯、0.604g(4.5mmol)4-环丙基苯胺和8.24mL(8.24mmol)二甲基氯化铝(己烷中1N)在100mL甲苯中的混合物在115℃搅拌15h。在冷却至室温后，将混合物倒入冰中，用HCl水溶液将混合物酸化至pH＝2并用乙酸乙酯萃取。用NaOH颗粒将水层碱化至pH＝8并用DCM萃取。用MgSO4干燥合并的有机层并且使其蒸发至干燥。通过在二氧化硅(胺)上的柱色谱，用由乙酸乙酯和甲醇形成的梯度纯化剩余物，以在包含产物的馏分蒸发后产生作为淡黄色固体的0.468g(42％)的标题化合物。MSm/e：270.0[M+H]+。
步骤3：
2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将20mg(0.074mmol)2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮、42uL乙酸、44mg(0.148mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和过量的3-苯基-丙醛在2mLTHF中的混合物在室温过夜搅拌。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物并且使合并的有机层蒸发至干燥。将剩余物放入甲醇中并且通过反相制备型HPLC对其进行纯化，用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱。使包含产物的馏分蒸发以产生7.1mg(25％)的标题化合物。MSm/e：389.4[M+H]+。
实施例2
2-(4-环丙基-苯基)-8-苯乙基-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1)所述的程序，通过还原性胺化由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和苯基-乙醛(可商购)制备标题化合物。MSm/e：375.4[M+H]+。
实施例3
2-(4-环丙基-苯基)-8-(4-三氟甲基-苄基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1)所述的程序，通过还原性胺化由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和4-三氟甲基-苯甲醛(可商购)制备标题化合物。MSm/e：429.4[M+H]+。
实施例4
2-(4-环丙基-苯基)-8-(1-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1)所述的程序，通过还原性胺化由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-苯基-乙酮(可商购)制备标题化合物。MSm/e：375.3[M+H]+。
实施例5
2-(4-环丙基-苯基)-8-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1)所述的程序，通过还原性胺化由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(可商购)制备标题化合物。MSm/e：443.4[M+H]+。
实施例6
2-(2-氯-4-环丙基-苯基)-8-(1-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
2-(2-氯-4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将0.275g(1mmol)2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮、1.57g(11.3mmol)磺酰氯和0.154g(1.52mmol)NEt3在50mLCHCl3中的混合物在室温搅拌。在挥发物蒸发后，将剩余物放入DMF中并通过反相制备型HPLC对其进行纯化，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱。使包含产物的馏分蒸发从而产生作为淡黄色胶的94mg(30％)的标题化合物。MSm/e：305.1[M+H]+。
步骤2：
2-(2-氯-4-环丙基-苯基)-8-(1-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1)所述的程序，通过还原性胺化由2-(2-氯-4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-苯基-乙酮(可商购)制备标题化合物。MSm/e：409.4[M+H]+。
实施例7
2-(4-环丙基-苯基)-8-(1-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1)所述的程序，通过还原性胺化由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和1-苯基-丙-1-酮(可商购)制备标题化合物。MSm/e：389.4[M+H]+。
实施例8
8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于对于合成4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(实施例1，步骤1)所述的程序，通过用LDA去质子化，由1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯和1-溴-2-甲氧基-乙烷来制备标题化合物。MSm/e：306.2[M+H]+。
步骤2：
8-苄基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1，步骤2)所述的程序，在二甲基氯化铝的存在下，由1-苄基-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯和4-三氟甲氧基-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：405.4[M+H]+。
实施例9
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺
步骤1：
[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸
将0.4g(1.47mmol)2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮、0.226g(1.63mmol)溴乙酸和0.299g(2.96mmol)NEt3在50mLDCM中的混合物在室温搅拌16h。将混合物浓缩并且不经过进一步纯化而在相继的步骤中使用。MSm/e：329.3[M+H]+。
步骤2：
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺
将42.7mg(0.13mmol)[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸、54.2mg(0.195mmol)TBTU、26mg(0.26mmol)NEt3和8.7mg(0.195mmol)乙胺在2mLDMF中的混合物在室温搅拌16h并且使其蒸发至干燥。将剩余物放入DMF中并且通过反相制备型HPLC对其进行纯化，用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱。使包含产物的馏分蒸发从而产生16.2mg(35％)的标题化合物。MSm/e：356.3[M+H]+。
实施例10
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N，N-二乙基-乙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸和二乙胺来制备标题化合物。MSm/e：384.4[M+H]+。
实施例11
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸和丁胺来制备标题化合物。MSm/e：384.4[M+H]+。
实施例12
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸和4-三氟甲基-苄胺来制备标题化合物。MSm/e：486.4[M+H]+。
实施例13
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸和4-氟-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：422.3[M+H]+。
实施例14
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸和吡咯烷来制备标题化合物。MSm/e：382.3[M+H]+。
实施例15
N-苄基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-乙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸和苄基-甲基-胺来制备标题化合物。MSm/e：432.4[M+H]+。
实施例16
N-环己基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-乙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸和环己基-甲基-胺来制备标题化合物。MSm/e：424.4[M+H]+。
实施例17
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-乙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸和3-甲氧基-丙胺来制备标题化合物。MSm/e：400.4[M+H]+。
实施例18
N-丁基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酰胺
步骤1：
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸
类似于对于合成[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酸(实施例9，步骤1)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和3-溴-丙酸来制备标题化合物。MSm/e：343.3[M+H]+。
步骤2：
N-丁基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸和丁胺来制备标题化合物。MSm/e：398.4[M+H]+。
实施例19
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-丙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸和4-三氟甲基-苄胺来制备标题化合物。MSm/e：500.4[M+H]+。
实施例20
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸和4-氟-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：436.4[M+H]+。
实施例21
N-苄基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-丙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸和苄基-甲基-胺来制备标题化合物。MSm/e：446.4[M+H]+。
实施例22
N-环己基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-丙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸和环己基-甲基-胺来制备标题化合物。MSm/e：438.4[M+H]+。
实施例23
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将34.6mg(0.128mmol)2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮、23mg(0.192mmol)2-苯基-环氧乙烷和38mg(0.384mmol)NEt3在2mLDCM中的混合物在50℃搅拌2h并浓缩。将剩余物放入甲醇中并且通过反相制备型HPLC对其进行纯化，用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱。使包含产物的馏分蒸发从而产生7.1mg(14％)的标题化合物。MSm/e：391.4[M+H]+。
实施例24
8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(4-氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：425.4[M+H]+。
实施例25
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺
步骤1：
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸
将200mg(0.74mmol)2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮、168mg(1.11mmol)2-溴-丙酸和224mg(2.21mmol)NEt3在5mLDCE中的混合物加热到80℃，历时2h并浓缩。将剩余物放入甲醇中并且通过反相制备型HPLC对其进行纯化，用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱。使包含产物的馏分蒸发从而产生49.4mg(19％)的标题化合物。MSm/e：343.2[M+H]+。
步骤2：
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸和4-氟-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：436.3[M+H]+。
实施例26
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丁酰胺
步骤1：
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丁酸
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸(实施例25，步骤1)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-溴-丁酸来制备标题化合物。MSm/e：357.3[M+H]+。
步骤2：
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丁酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丁酸和4-氟-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：450.4[M+H]+。
实施例27
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸和丁胺来制备标题化合物。MSm/e：398.4[M+H]+。
实施例28
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丁酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丁酸和丁胺来制备标题化合物。MSm/e：412.3[M+H]+。
实施例29
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-2-苯基-乙酰胺
步骤1：
[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基-乙酸
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸(实施例25，步骤1)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和溴-苯基-乙酸来制备标题化合物。MSm/e：460.4[M+H]+。
步骤2：
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-2-苯基-乙酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基-乙酸和丁胺来制备标题化合物。MSm/e：460.4[M+H]+。
实施例30
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺
步骤1：
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸(实施例25，步骤1)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-溴-己酸来制备标题化合物。MSm/e：385.3[M+H]+。
步骤2：
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸和丁胺来制备标题化合物。MSm/e：440.4[M+H]+。
实施例31
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基-丁酰胺
步骤1：
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基-丁酸
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酸(实施例25，步骤1)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-溴-3-甲基-丁酸来制备标题化合物。MSm/e：371.3[M+H]+。
步骤2：
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基-丁酰胺
类似于对于合成2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺(实施例9)所述的程序，由2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基-丁酸和丁胺来制备标题化合物。MSm/e：426.4[M+H]+。
实施例32
2-(4-环丙基-苯基)-8-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(S)-2-苯基-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：391.3[M+H]+。
实施例33
2-(4-环丙基-苯基)-8-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(R)-2-苯基-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：391.3[M+H]+。
实施例34
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-甲基-2-苯基-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：405.3[M+H]+。
实施例35
2-(4-环丙基-苯基)-8-[(R)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(R)-2-(4-氟-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：409.3[M+H]+。
实施例36
8-[(R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(R)-2-(3-氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：425.3[M+H]+。
实施例37
2-(4-环丙基-苯基)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(R)-2-(3，4-二氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：459.3[M+H]+。
实施例38
2-(4-环丙基-苯基)-8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2，4-二氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：459.3[M+H]+。
实施例39
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2-氯-6-氟-苄基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：443.3[M+H]+。
实施例40
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-2-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和3-(4-甲氧基-苯基)-环氧乙烷-2-甲酸酰胺来制备标题化合物。MSm/e：464.4[M+H]+。
实施例41
(S)-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺
通过手性HPLC分离，由2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺(实施例30)来获取标题化合物。MSm/e：464.4[M+H]+。
实施例42
(R)-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺
通过手性HPLC分离，由2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺(实施例30)来获取标题化合物。MSm/e：464.4[M+H]+。
实施例43
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
2-(4-乙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1，步骤2)所述的程序，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯和4-乙基-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：259.2[M+H]+。
步骤2：
将320mg(1.24mmol)2-(4-乙基苯基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、431mg(1.61mmol)2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮和376mg(3.72mmol)三乙胺在50mLDCM中的混合物在22℃搅拌16h。在真空中浓缩粗制反应混合物。通过急骤色谱(flashchromatography)在二氧化硅上纯化粗制材料，用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱，以在包含产物的馏分蒸发后产生作为橙色固体的435mg(79％)的标题化合物。MSm/e：445.2[M+H]+。
实施例44
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1，步骤2)所述的程序，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯和4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：329.2[M+H]+。
步骤2：
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2，4-二氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：517.3[M+H]+。
实施例45
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1，步骤2)所述的程序，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯和6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺来制备标题化合物。MSm/e：344.2[M+H]+。
步骤2：
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2，4-二氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：532.3[M+H]+。
实施例46
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1，步骤2)所述的程序，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯和4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：313.2[M+H]+。
步骤2：
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2，4-二氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：501.3[M+H]+。
实施例47
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2-氯-6-氟-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：501.3[M+H]+。
实施例48
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1，步骤2)所述的程序，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯和4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：343.2[M+H]+。
步骤2：
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2-氯-6-氟-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：515.3[M+H]+。
实施例49
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[6-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2-氯-6-氟-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：516.3[M+H]+。
实施例50
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2-氯-6-氟-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：485.3[M+H]+。
实施例51
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[4-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2，4-二氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：531.3[M+H]+。
实施例52
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1，步骤2)所述的程序，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯和4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯胺来制备标题化合物。MSm/e：343.2[M+H]+。
步骤2：
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2，4-二氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：531.3[M+H]+。
实施例53
8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：
2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(3-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例1，步骤2)所述的程序，由4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯和6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺来制备标题化合物。MSm/e：344.2[M+H]+。
步骤2：
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2，4-二氯-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：532.3[M+H]+。
实施例54
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2-氯-6-氟-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：515.3[M+H]+。
实施例55
8-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
类似于对于合成2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(实施例23)所述的程序，由2-[6-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和2-(2-氯-6-氟-苯基)-环氧乙烷来制备标题化合物。MSm/e：516.3[M+H]+。
实施例A
可以以本身已知的方式将如上所述的根据式(I)的化合物用作用于制备以下组成的片剂的活性成分：
实施例B
可以以本身已知的方式将如上所述的根据式(I)的化合物用作用于制备以下组成的胶囊的活性成分：

Claims (16)

1.式(I)的化合物
其中
R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基，并且其中取代的苯基任选地被独立地选自卤素的一至两个取代基进一步取代；
R2是氢、烷基、环烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R3是-C(OH)R5R6或-C(O)NR7R8；
R5和R6中的一个是氢、烷基或环烷基，而另一个是氨基羰基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R7和R8中的一个是氢、烷基、环烷基、羟烷基或烷氧基烷基，而另一个是烷基、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；
n是零或1；
其中
“烷基”，单独地或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，“环烷基”，单独地或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，
“烷氧基”，单独地或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有之前给予的意义，
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基，并且其中取代的苯基任选地被独立地选自卤素的一个至两个取代基进一步取代；
R2是氢、烷基、环烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R3是-C(OH)R5R6或-C(O)NR7R8；
R5和R6中的一个是氢、烷基或环烷基，而另一个是苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
R7和R8中的一个是氢、烷基、环烷基、羟烷基或烷氧基烷基，而另一个是烷基、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基；
或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、六氢哒嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；
n是零或1；
其中“烷基”，“环烷基”和“烷氧基”如权利要求1所定义，
或其药用盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自环烷基和卤代烷氧基的一至三个取代基取代，并且其中取代的苯基任选地被独立地选自卤素的一个至两个取代基进一步取代，其中“环烷基”和“烷氧基”如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自环烷基的一至三个取代基取代，其中“环烷基”如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是-C(OH)R5R6。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R5和R6中的一个是氢，而另一个是苯基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代：烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基和卤代烷氧基，其中“烷基”，“环烷基”和“烷氧基”如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R5和R6中的一个是氢，而另一个是苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被独立地选自卤素的一至三个取代基取代。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是-C(O)NR7R8。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R7和R8中的一个是氢或烷基，而另一个是烷基、环烷基、烷氧基烷基、苯基烷基、取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自卤素和卤代烷基的一至三个取代基取代，其中“烷基”，“环烷基”和“烷氧基”如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中R7和R8中的一个是氢，而另一个是烷基，取代的苯基或取代的苯基烷基，其中取代的苯基和取代的苯基烷基被独立地选自卤素和卤代烷基的一至三个取代基取代，其中“烷基”如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是氢、烷基或苯基，其中“烷基”如权利要求1所定义。
12.化合物，其选自：
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-乙基-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
N-苄基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-环己基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(3-甲氧基-丙基)-乙酰胺；
N-丁基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酰胺；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-丙酰胺；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
N-苄基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-丙酰胺；
N-环己基-3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-甲基-丙酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丁酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丙酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-丁酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基-丁酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-丙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-[(R)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[(R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-(4-环丙基-苯基)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
2-(4-环丙基-苯基)-8-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
13.化合物，其选自：
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-三氟甲基-苄基)-丙酰胺；
3-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-(2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-2-(4-环丙基-苯基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-N-(4-氟-苯基)-丙酰胺；
2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-己酸丁酰胺；
N-丁基-2-[2-(4-环丙基-苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基-丁酰胺；
2-(4-环丙基-苯基)-8-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；和
2-(4-环丙基-苯基)-8-[(R)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项的化合物的方法，所述方法包括：
b)在式(IV)的化合物存在下，式(II)的化合物的反应；
或
c)在式(VII)的化合物存在下，式(VI)的化合物的反应；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8以及n如权利要求1中所定义；其中在步骤b)中，R3是-C(OH)R5R6并且n是零；并且其中在步骤c)中，R3是-C(O)NR7R8。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项的化合物和治疗惰性载体。
16.根据权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的药物中的用途。
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