JP5642793B2 - 糖尿病の処置に有用なhslインヒビター - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、ジメチルプロピル、ジメチルブチル、シクロプロピルアルキル、ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−1H−ピラゾリル、モルホリニル、フェニル、2−クロロフェニル、4−メチルフェニル又は4−メトキシフェニルであり;
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R5は、水素又はアルキルであり;
R6は、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、アルキルピリジン−3−イル、ハロアルコキシピリジン−3イル、ピリダジニル、アルコキシピリダジニル、アルキル−トリフルオロメチル−1H−ピラゾリル、フェニル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、4位において、塩素、イソプロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロポキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルコキシから選択される置換基で置換されている、フェニルであり、そして4位において置換されているフェニルは、フッ素、トリフルオロメトキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ及びヒドロキシアルコキシカルボニルから独立して選択される1個の置換基で場合によりさらに置換されており、ここで、R6が、フェニルであるか又は4位において塩素で置換されているフェニルである場合、A2は、Gであり;
A1は、カルボニル又は−S(O)2−であり;
A2は、単結合、−CH2CH2−又はGであり;
nは、0、1、2、3、4又は5である]で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関するが、但し、
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;1−ベンゾイル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(1−フェニル−シクロプロピルメチル)−アミド及び1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−アミドは、除く。
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(6−イソプロピル−ピリジン−3−イル)−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−シクロプロピル−アセチル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;
1−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;
1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−アミド;
(2S,4S)−2−メトキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−2−メトキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
4−フルオロ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
4−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(1−シクロプロピル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;
(2S,4S)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−4−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−ベンゼンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
4−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
4−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(4,4−ジメチル−ペンタノイル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−((R)−3−メトキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−フェニル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−((R)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−フェニル]−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド;
4−フルオロ−1−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;及び
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド。
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(2S,4S)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;及び
1−ベンゼンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド。
で示される化合物を調製する方法であって、
a) 式(IV)で示される化合物の存在下、
好ましくは、式Al(アルキル)3又はAl(アルキル)2Xで示される有機アルミニウム化合物、特にトリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリドの存在下、溶媒中、特にトルエン又はジオキサン中、かつ室温から溶媒の還流温度の間の温度、特に溶媒の還流温度での、式(II)で示される化合物の反応(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1及びA2は、先に定義したとおりである);
b) 式(IV)で示される化合物の存在下、
好ましくは、縮合試薬、特にEDC、BOP又はCDMTの存在下、塩基、特にトリエチルアミン、N−メチル−モルホリン又はヒューニッヒ塩基の存在下、溶媒中、特にアセトニトリル、THF又はDMF中、かつ−10℃から溶媒の還流温度の間の温度、特に室温での、式(III)で示される化合物の反応(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1及びA2は、先に定義したとおりである);
c) 式(IV)で示される化合物の存在下、
好ましくは、塩基、特にピリジン、トリエチルアミン又はDMAPの存在下、溶媒中、特にピリジン、THF又は塩化メチレン中、かつ−20℃から溶媒の還流温度の間の温度、特に室温での、式(X)で示される化合物の反応(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1及びA2は、先に定義したとおりであり、そしてXは、ハロゲン、特に塩素である);
d) 式(V)での化合物の存在下、
好ましくは、塩基、特にピリジン、トリエチルアミン又はDMAPの存在下、溶媒中、特にピリジン、THF又は塩化メチレン中、かつ−20℃から溶媒の還流温度の間の温度、特に室温での、式(Ib)で示される化合物の反応(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1及びA2は、先に定義したとおりであり、そしてXは、ハロゲン、特に塩素である);あるいは
e) 式(VI)で示される化合物の存在下、
好ましくは、縮合試薬、特にEDC、BOP又はCDMTの存在下、塩基、特にトリエチルアミン、N−メチル−モルホリン又はヒューニッヒ塩基の存在下、溶媒中、特にアセトニトリル、THF又はDMF中、かつ−10℃から溶媒の還流温度の間の温度、特に室温での、式(Ib)で示される化合物の反応(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びA2は、先に定義したとおりであり、そしてA1は、カルボニルである);を含む、方法である。
ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸;
4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル;
4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−ベンジルオキシメチル−1−(ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−フルオロ−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
4−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル;
(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル;
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸;
(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸;
1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸;
(2S,4S)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル;
(2R,4R)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル;
(2S,4S)−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸;
(2R,4R)−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸;
(rac)−4−メチル−4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(rac)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
4−ベンジルオキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−フルオロ−1−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;及び
4−フルオロ−1−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸。
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−His6の生成:
1) クローニング:市販のヒト脳ポリA+RNAからcDNAを調製し、そしてこれをオーバーラップPCRにおいて鋳型として使用して、3’−His6タグを有する完全長ヒトHSL ORFを生成した。この完全長挿入断片をpFast−BACベクターにクローニングし、そして幾つかの単一クローンのDNA配列を検証した。3’His6タグを有する正確な完全長クローンからのDNAを使用して、大腸菌株DH10BACを形質転換した。得られたバクミドDNAを使用してタンパク質生成のための力価検定されたバキュロウイルスストックを生成した。コードされたHSLの配列は、付加的なC末端His6−タグで、スイスプロット エントリQ05469に一致する。
細胞を解凍した。氷上で、細胞を、10%グリセリン、25mM トリス−Cl、300mM NaCl、10mM イミダゾール、10mM 2−メルカプトエタノール、2μgペプスタチン/mL、2μgロイペプチン/mL、2μgアンチパイン/mLを含有するpH8.0の基本緩衝液に4℃で懸濁して、3.75×107細胞/mLを有する最終用量475mLにした。衛生対策を3×30秒行い、Lubrol PXを最終濃度0.2%まで加え、続いて4℃で15分間撹拌し、そして4℃で60分間、25k×gで遠心分離した。可溶性タンパク質を、予洗しかつ平衡化したNi−NTAアガロース(Qiagen 30210) 60mLと共に混合し、続いて4℃で45分間回転させ、5分間1000rpmで遠心分離し、そして樹脂を5分間沈降させた。上澄みを除去し、樹脂を、0.2%Lubrol PXを含有する基本緩衝液 5容量を使用して遠心分離容器内で洗浄した。遠心分離を再び行い、次に、上澄みを廃棄した。樹脂を、使い捨てフィルターユニット(Nalge 450-0080)内の0.8μm膜上に注ぎ、そして0.2% Lubrol PXを含有する基本緩衝液 5容量で洗浄した。次に、それを4℃で、60mM イミダゾールを含有するpH7.5の基本緩衝液 30容量で洗浄した。樹脂を4℃で30分間緩衝液と共に回転することによって、タンパク質を4℃でpH7.5の25mM トリス−Cl、300mM NaCl、200mM イミダゾール、10mM 2−メルカプトエタノール 5容量で溶離した。樹脂を0.2μm膜使い捨てフィルターユニット(Millipore SCGP U02 RE)上で捕獲し、そして溶離液を貯蔵器内に回収した。溶離液を、30k MWCO遠心分離フィルター装置(Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022)を使用して20mLに濃縮した。次に、それを4℃でpH7.5の10% グリセリン、25mM トリス−Cl、300mM NaCl、0.2mM EDTA、0.2mM DTT 2Lに対して2回、4℃で一晩透析した。タンパク質を0.22μm使い捨てフィルターユニット(Millipore SCGP00525)を使用して濾過した。タンパク質濃度を、280=0.67cm−1mg−1を使用して280nmでの吸光度から計算した。収量は、合計235mgであった。タンパク質は、−80℃で保存した。
HSL酵素活性を、基質として2,3−ジメルカプト−1−プロパノールトリブチラート(Aldrich, St. Louis, MO)を使用して比色分析アッセイによって測定した。典型的には、100mM MOPS中の1.5mM 2,3−ジメルカプト−1−プロパノールトリブチラート(DMPT)、pH7.2、0.2mg/mL 脂肪酸不含BSAを、4℃での超音波処理によって均質な懸濁液に調製した。試験化合物(DMSO中の2mMストック)を、DMSO中に順番に3倍に希釈した。化合物溶液を1.5mM DMPT含有溶液中に24倍に希釈し、そしてウェル毎に18μlを、384ウェルマイクロプレート(Corning Costar)に加えた。ウェル毎にヒトHSL(15ug/mL) 12マイクロリットルを加え、そしてその反応混合物を37℃で20分間インキュベートした。DMSO中の12mM ジチオ−ビス−(2−ニトロ安息香酸)(DTNB) 6マイクロリットル、それに加えて1.2% SDS及び0.6% Triton X-100を加え、そしてその混合物を室温で15分間インキュベートした。生成物の産生を、Envision読取機(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT)で405nmでの吸光度を読み取ることによって監視した。
以下のアッセイを使用して無傷細胞(脂肪細胞)における脂肪分解を阻害する本化合物の効果を測定した。
アセトニトリル(40mL)中の1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.283g)及び2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)をアルゴン雰囲気下、室温で、N−メチル−モルホリン(0,2g)で処理し、そして、この混合物を室温で2時間撹拌した。次に、4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.176g)を加えて、そして、反応の完了まで、撹拌を室温で20時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと1M HCl水溶液で分液し、この層を分離し、そして有機層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜30%の勾配)によって精製して、1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.298g)を白色の固体として得た。MS(ESI):443.1(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、1−(フェニルスルホニル)−4−ピペリジンカルボン酸(0.094g)及び6−イソプロピル−ピリジン−3−イルアミン(0.084g)から得られ、所望の1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(6−イソプロピル−ピリジン−3−イル)−アミド(0.039g)を白色の固体として得た。MS(ESI):388.2(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、1−(フェニルスルホニル)−4−ピペリジンカルボン酸(0.094g)及び6−メトキシ−ピリダジン−3−イルアミン(0.044g)から得られ、所望の1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−アミド(0.012g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):377.1(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.14g)及び(rac)−エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミン(0.116g)から、カップリング試薬としてEDC、塩基としてDMAPそして溶媒としてTHFを使用して得られ、所望の(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.187g)を結晶質の白色の固体として得た。MS(ESI):499.3(MH+)。
この物質は、(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから、最初に標準的アセチル化反応(無水酢酸、塩基としてDMAP)、続いて標準的な文献手順を使用したLiAlH4による還元によって調製した。
a)アルゴン雰囲気下、アセトニトリル(50mL)中の1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(4.24g)及び(rac)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(4.563g)の溶液に、室温でCs2CO3(13.04g)を加え、そしてこの混合物を10時間還流した。次に、それを希HCL水溶液で酸性化し、そして酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして次に、溶媒を蒸発させて、(rac)−1−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ベンゼンを褐色の油状物(6.74g)として得て、これを更に精製しないで使用した。
この物質は、実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.014g)及び(rac)−メチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミン(0.11g)から得られ、所望の(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.123g)を結晶質のオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):485.3(MH+)。
この物質は、(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミンから、最初に塩化メチレン中のジメチルジカルボナートとの標準的なメトキシカルボニル化反応(室温でそして12時間の撹拌)、続いて標準的な文献手順にしたがったLiAlH4による還元によって調製した。
この物質は、実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.14g)及び(rac)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(0.1g)から得られ、所望の(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド(0.2g)を結晶質のオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):472.1(MH+)。
i) アルゴン雰囲気下、DMF(15mL)中の2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン(1.74g)及び1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(1.097g)の溶液に、氷冷下、NaH(0.528g、油中の55%懸濁液)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、次に、ジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、(rac)−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジンを褐色の油状物(2.28g)として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
この物質は、実施例1と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.142g)及び4−イソプロポキシ−フェニルアミン(0.079g)から得られ、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド(0.12g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):417.3(MH+)。
アセトニトリル(50mL)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(2.293g)及び2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(1.84g)を、氷冷下及びアルゴン雰囲気下で、N−メチル−モルホリン(3.034g)で処理し、そしてこの混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、アセトニトリル中の4−イソプロピル−フェニルアミン(1.42g)を滴下し、そして反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1M HCl水溶液で分液し、層を分離し、そして水層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。次に、残留物をAcOEt/ジエチルエーテル/ヘプタンでトリチュレートして、所望の4−(4−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.68g)を白色の固体として得た。MS(ESI):347.28(MH+)
4−(4−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.68g)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.75g)をアルゴン雰囲気下、0℃で加え、そしてこの混合物を室温で12時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸(1.1g)を加え、そして撹拌を1.5時間続けて反応を完了させた。この反応混合物を塩化メチレンと1M NaOH水溶液で分液し、層を分離し、そして水層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル/ヘプタンでトリチュレートして、所望のピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド(1g)を白色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
シクロプロピル酢酸(0.055g)をアセトニトリル(6mL)に溶解し、エチル−ジイソプロピル−アミン(0.129g)、BOP(0.221g)をアルゴン雰囲気下、室温で加え、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。次に、アセトニトリル(2mL)中のピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド(0.123g)を室温で滴下し、そしてこの反応混合物を、反応の完了まで、12時間撹拌した。次に、それを酢酸エチルと1M HCl水溶液で分液し、層を分離し、そして水層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜60%の勾配)によって精製して、1−(2−シクロプロピル−アセチル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド(0.158g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):329.17(MH+)。
この物質を、実施例8工程C)と同様にして、ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド(0.123g)、3−シクロプロピルプロピオン酸(0.057g)から、白色の固体(0.124g)として調製した。MS(ESI):343.17(MH+)。
この物質を、実施例8工程C)と同様にして、ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド(0.123g)、3,3−ジメチル−酪酸(0.058g)から、白色の固体(0.135g)として調製した。MS(ESI):345.29(MH+)。
実施例36((2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドである実施例36a及び(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド)である実施例36bのラセミ混合物)(0.083g)をアルゴン雰囲気下、室温で、THF(5mL)に溶解し、カリウムtert−ブトキシド(0.037g)を加え、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(2.32g)を加え、そしてこの混合物を室温でさらに40分間撹拌した。次に、この混合物を3M HCl水溶液で酸性にし、5分間撹拌し、シリカゲルに吸収させ、そして所望の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜50%の勾配)によって単離して、(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド及び(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドのラセミ混合物(0.026g)を粘稠な油状物として得た。MS(ESI):489.08[(M−H2O)H+]。
アルゴン雰囲気下、予冷したTHF溶液(200mL)に、LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M、16.24mL)を−5℃で加え、次に、THF(50mL)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(4.4g、4.2mL)を滴下した。この混合物を−5℃〜0℃の間で3時間撹拌し、そして1−ブロモ−3−メトキシプロパン(4.97g)を0℃でゆっくり加えた。次に、この混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、そして水、次にブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に蒸発させて、所望の4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステルを明褐色の油状物(6.058g)として得て、その油状物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(6g)をアルゴン雰囲気下、塩化メチレン(200mL)に溶解し、TFA(35.6mL)を加え、そしてこの反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を大部分のTFAと共に蒸発させ、残留物を塩化メチレン(800mL)に溶解し、そして氷冷下、2M KHCO3で処理した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル 3.63gを明褐色の油状物として得て、これを更に精製しないで次の反応工程で使用した。
4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(3.36g)をアルゴン雰囲気下、ピリジン(80mL)に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド(2.59g)を加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして0.05M HCl及びブラインで洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、溶媒を減圧下で除去し、そして粗油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン 0〜25%の勾配)によって精製して、1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(4.15g)を黄色の半固体として得た。MS(ESI):370.16(MH+)。
1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.3g)をアルゴン雰囲気下、トルエン(10mL)に溶解し、4−(イソプロプロポキシ)−アニリン(0.147g)を加え、続いてヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1.8mL、0.9モル濃度)を加えた。この混合物を3時間還流し、さらなる4−(イソプロプロポキシ)−アニリン(0.173g)及びヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(1.8mL)を加え、そして還流を3時間続けた。次に、この反応混合物を室温に冷却し、水(1mL)を加え、そしてこの混合物を10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸収させ、そして所望の1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド(0.047g)をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)によって白色の固体として単離した。MS(ESI):475.22(MH+)
この物質は、実施例1と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.142g)及び4−ジフルオロメトキシ−フェニルアミン(0.08g)から得られ、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.069g)を白色の固体として得た。MS(ESI):425.20(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.099g)及び4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミン(0.08g)から得られ、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.1g)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):435.18(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.099g)及び2−フルオロ−4−イソプロポキシオキシ−フェニルアミン(0.072g)から得られ、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド(0.1g)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):435.18(MH+)。
この物質は、実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.283g)及びメチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン(0.187g)から得られ、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.318g)を結晶質のオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):457.3(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.099g) 2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルアミン(0.061g)から得られ、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド(0.08)を明オフホワイトの固体として得た。MS(ESI):401.19(MH+)。
米国特許出願第2004/10013号に記載されている合成物、4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1.263g)をピリジン(70mL)に溶解し、そしてp−トルエンスルホニルクロリド(1.512g)を加え、そしてこの混合物をアルゴン雰囲気下、室温で48時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をAcOEtとHCl水溶液で分液し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)によって精製して、所望の4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.086g)を白色の固体として得た。MS(ESI):330.0(MH+)。
4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.08g)をアルゴン雰囲気下、室温で、MeOH(70mL)に溶解し、そして3M NaOH水溶液(8.42mL)を室温で加え、そしてこの混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして3M HClをゆっくりと加えて、pHを1〜2の間に調節した。次に、この混合物をAcOEtで2回抽出し、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1.9g)を明褐色の固体として得て、これを更に精製しないで次の反応工程で使用した。
この物質は、実施例1と同様にして、4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.2g)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.118g)から作り、所望の4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.1g)を白色の固体として得た。MS(ESI):461.2 MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.2g)、4−イソプロポキシ−アニリン(0.1g)から作り、所望の4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド(0.112g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):435.3(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.142g)、4−シクロプロピルメトキシ−フェニルアミン(0.098g)から得られ、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−アミド(0.048)を暗褐色の固体として得た。MS(ESI):429.23(MH+)。
実施例8工程A)と同様にして、ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(2.293g)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(1.86g)から、所望の4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.39g)をオフホワイトの固体として得て、これを次の反応工程で直接使用した。
実施例8工程B)と同様にして、4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.35g)、及び塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸(5.52g)を用いた脱保護から、所望のピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(1.3g)を明黄色の固体として得て、これを次の反応工程で直接使用した。
実施例8工程C)と同様にして、ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.1g)、3,3−ジメチル−酪酸(0.041g)から、所望の1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.1g)を白色の固体として得た。MS(ESI):387.19(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.142g)、2−(4−アミノ−フェニル)−エタノール(0.069g)から得られ、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−アミド(0.048)を白色の固体として得た。MS(ESI):403.1(MH+)。
この物質を、実施例11に記載した手順にしたがって、実施例42((2S,4S)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドである実施例42a及び(2R,4R)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドである実施例42bのラセミ混合物)(0.083g)のヨウ化メチル(2.34g)を用いたメチル化によって、明黄色の油状物(26mg)として得た。MS(ESI):487.25(MH+)。
アルゴン雰囲気下、予冷したTHF溶液に、LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M、17.5mL)を−5℃で加え、そして次に、THF中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(5g)の溶液を滴下し、温度を約−7℃に維持した。この混合物を−10〜−5℃の間で2時間撹拌し、次に、−5℃でベンジルクロロメチルエーテル(5.47g)を用いてゆっくり、そして液滴で処理した。この混合物を0℃で1時間、それから室温で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEtと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜5%の勾配)によって精製して、所望の4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(5.79g)を明褐色の油状物として得た。MS(ESI):378.4(MH+)。
この物質は、実施例8 B)と同様にして、塩化メチレン(50mL)中のトリフルオロ酢酸(5.35mL)を用いた4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(3g)の脱保護によって得られ、所望の4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.3g)を明褐色の油状物として得た。MS(ESI):278.2(MH+)。
これは、実施例12工程C)と同様にして、4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.19g)、2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド(1.667g)から得られ、所望の4−ベンジルオキシメチル−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.7g)を粘稠な明黄色の油状物として得た。MS(ESI):452.0(MH+)。
これは、実施例12 D)と同様にして、4−ベンジルオキシメチル−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.3g)、(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.177g)及びジメチルアルミニウムクロリド(2.21mL、ヘプタン中0.9モル濃度)から得られ、所望の1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.138g)を褐色の粘稠な油状物として得た。MS(ESI):521.2(MH+)。(ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された。)
この物質は、実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.34g)、(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.2g)から得られ、所望の(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.25g)を明褐色の結晶質固体として得た。MS(ESI):470.5(MH+)。
これは、実施例12工程C)と同様にして、4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.19g)、ベンゼンスルホニル(1.395g)から得られ、所望の4−ベンジルオキシメチル−1−(ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.46g)を粘稠な明黄色の油状物として得た。MS(ESI):418.2(MH+)。
この物質は、実施例12 D)と同様にして、4−ベンジルオキシメチル−1−(ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.3g)、4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.165g)及びジメチルアルミニウムクロリド(2.4mL、ヘプタン中0.9モル濃度)から得られ、所望の1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.1g)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):459.2(MH+)。(ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された)。
この物質は、実施例12 D)と同様にして、4−ベンジルオキシメチル−1−(ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.3g)、(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.192g)及びジメチルアルミニウムクロリド(2.4mL、ヘプタン中0.9モル濃度)から得られ、所望の(rac)−1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.142g)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):487.3(MH+)。(ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された。)
この物質は、実施例12 D)と同様にして、4−ベンジルオキシメチル−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.3g)、4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.153g)及びジメチルアルミニウムクロリド(2.21mL、ヘプタン中0.9モル濃度)から得られ、所望の1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.1g)を橙色の粘稠な油状物として得た。MS(ESI):493.2(MH+)。(ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された)。
実施例1と同様にして、国際公開公報第2008/98977号に記載されている合成で、4−フルオロ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(0.565g)、及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.405g)から、4−フルオロ−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.64g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):405.1([M−H]−)。
実施例8 B)と同様にして、この物質は、塩化メチレン(70mL)中のトリフルオロ酢酸(0.73mL)を用いた4−フルオロ−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.684g)の脱保護によって得られ、4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.439g)を白色の固体として得た。MS(ESI):307.1(MH+)。
4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.1g)及び4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.067g)をアルゴン雰囲気下、室温で、ピリジン(10mL)に溶解し、そして室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、0〜25%の勾配)によって精製して、所望の4−フルオロ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.075g)を白色の固体として得た。MS(ESI):475.1(MH+)。
実施例29工程C)と同様にして、4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.1g)及び2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(0.069g)から、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.125g)を白色の固体として得た。MS(ESI):479.1(MH+)。
実施例1と同様にして、4−メチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(1.0g)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.728g)から、4−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.75g)を無色の油状物として得た。MS(ESI):401.4([M−H]−)。
実施例8 B)と同様にして、この物質は、塩化メチレン(70mL)中のトリフルオロ酢酸(0.86mL)を用いた4−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.75g)の脱保護によって得られ、4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.34g)を無色の粘稠な油状物として得た。MS(ESI):303.3(MH+)。
実施例29 C)と同様にして、4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.34g)、p−トルエンスルホニルクロリド(0.214g)から、4−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.3g)を白色の固体として得た。MS(ESI):455.3(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.15g)、(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.102g)から作り、所望の(rac)−4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.025g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):489.25(MH+)。
この物質は、実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.288g)、4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.219g)から得られ、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.376g)を明灰色の結晶質固体として得た。MS(ESI):485.3(MH+)。
i) アルゴン雰囲気下、DMF(90mL)中の1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(2.82g)及び1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−オール(2.3mL)の溶液に、氷冷下、NaH(0.914g、油中55%懸濁液)を加え、そしてこの混合物を室温で3時間撹拌した。次に、それをジエチルエーテルと水で分液し、層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、1−ニトロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−ベンゼンを褐色の油状物(4.9g)として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
この物質は、実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.288g)、(rac)−4−(1−シクロプロピル−エトキシ)−フェニルアミン(0.18g)から得られ、所望の(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(1−シクロプロピル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.306g)を明灰色の結晶質固体として得た。MS(ESI):443.3(MH+)。
これは、実施例4 ii)に記載した手順と同様にして、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン及び1−シクロプロピル−エタノールから得た。
この物質は、実施例1と同様にして、1−(フェニルスルホニル)−4−ピペリジンカルボン酸(0.094g)及び1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(0.063g)から得られ、所望の1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド(0.075g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):431.13(MH+)。
(2S,4S)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステル及び(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル4−メチルエステルの混合物からのtert.ブチルエステル開裂によって調製されるべき(調製について:M Del Bosco, Tetrahedron Vol 51, No 31, pp 8545)、(2S,4S)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル塩酸塩及び(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル塩酸塩のラセミ混合物(0.32g)及びNa2CO3(0.425g)を水(10mL)に溶解した。次に、2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.347g)を加え、そしてこの混合物を室温で12時間撹拌した。次に、反応混合物をHCl水溶液とAcOEtで分液し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望の(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル及び(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステルのラセミ混合物(0.42g)を無色の粘稠な油状物として得た。MS(ESI):360.2([M−H]−)。
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル及び(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステルのラセミ混合物(0.426g)をアルゴン雰囲気下、室温で、トルエン(10mL)に溶解した。次に、4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.229g)を、続いてヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル濃度、2.88mL)を加えた。この混合物を3時間還流し、室温に冷却し、そして3M HCl水溶液で酸性化し、そうすると不溶性物質が沈殿した。混合物を室温で12時間さらに撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、0〜5%の勾配)によって精製して、所望の(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸及び(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸のラセミ混合物を粘稠な油状物として得た。MS(ESI):507.1(MH+)
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸及び(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸のラセミ混合物(0.38g)を、THFに溶解し、0℃に冷却し、そしてボラン−THF錯体(THF中1モル濃度、1.58mL)をアルゴン雰囲気下、滴下した。この混合物を0℃で1時間、それから室温でさらに12時間撹拌した。次に、この混合物に37%HCl(0.2mL)を加え、そして撹拌を5分間続けた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(EE/ヘプタン、0〜30%の勾配)によって精製して、所望の(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド及び(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドのラセミ混合物(120mg)を白色の泡状物として得た。MS(ESI):493.08(MH+)
アルゴン雰囲気下、塩化メチレン(60mL)に溶解したピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.943g)を室温で、最初に4−ジメチルアミノピリジン(1.465g)で処理し、次に、モルホリン−4−スルホニルクロリド(1.136g)を滴下して処理し、そしてこの反応混合物を室温で12時間撹拌して、反応を完了させた。次に、この反応混合物を塩化メチレンと1N HCL水溶液で分液し、層を分離し、そして有機層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1.9g)を明黄色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
メタノール(80mL)に溶解した1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(1.9g)を室温で、2M NaOH(15.5mL)で処理し、そして次に、この混合物を85℃で12時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと1N HCLで分液し、層を分離し、そして有機層を2M KHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1.37g)を白色の固体として得た。MS(ESI):277.08([M−H]−)。
実施例1と同様にして、1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.097g)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.062g)から、1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(0.052g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):438.29(MH+)。
実施例1と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.106g)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.062g)から、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.082g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):463.21(MH+)。
実施例1と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.106g)及び4−イソプロポキシ−アニリン(0.053g)から、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド(0.116g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):437.26(MH+)。
実施例1と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.106g)及び(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.072g)から、(rac)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.135g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):491.15(MH+)。
この物質は、実施例1と同様にして、4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.2g)、4−イソプロピル−アニリン(0.09g)から作り、所望の4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド(0.047g)を明褐色の固体として得た。MS(ESI):419.3(MH+)。
実施例36工程A)と同様にして、所望の(2S,4S)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル及び(2R,4R)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステルのラセミ混合物(0.35g)を、(2S,4S)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル塩酸塩及び(2R,4R)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル塩酸塩のラセミ混合物(0.3g)と4−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(0.294g)との反応から、白色の固体として得た。MS(ESI):342.06(MH+)。
実施例36工程B)と同様にして、所望の(2S,4S)−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸及び(2R,4R)−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸のラセミ混合物(0.22g)を、(2S,4S)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステル及び(2R,4R)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステルのラセミ混合物(0.392g)と、4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.264g)と、ヘプタン中のジメチルアルミニウムクロリド(0.9モル濃度、2.93mL)との反応から、褐色の固体として得た。MS(ESI):487.2(MH+)。
実施例36工程C)と同様にして、所望の(2S,4S)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド及び(2R,4R)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドのラセミ混合物(0.09g)を、(2S,4S)−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸及び(2R,4R)−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−2−カルボン酸のラセミ混合物(0.22g)とボラン−THF錯体(THF中1モル濃度、0.68mL)との反応から、白色の固体として得た。MS(ESI):473.2(MH+)。
実施例1と同様にして、4−メチル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(0.6g)及び(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.506g)から、(rac)−4−メチル−4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.31g)を褐色の固体として得た。MS(ESI):429.4([M−H]−)。
実施例8 B)と同様にして、この物質は、塩化メチレン(50mL)中のトリフルオロ酢酸(4.57mL)を用いた(rac)−4−メチル−4−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルカルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.31g)の脱保護によって得られ、(rac)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.82g)を褐色の油状物として得た。MS(ESI):331.2(MH+)。
実施例29 C)と同様にして、(rac)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.8g)、p−トルエンスルホニルクロリド(0.46g)から、(rac)−4−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.149g)を白色の固体として得た。MS(ESI):484.53(MH+)。
実施例4と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.267g)及び(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.205g)から、(rac)−1−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.423g)を結晶質の白色の固体として得た。MS(ESI):455.3(MH+)。
塩化メチレン中の実施例54の生成物である(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(240mg)の溶液をアルゴン雰囲気下、室温で、BBr3(塩化メチレン中0.5モル濃度、2mL)で処理し、そして室温で2時間撹拌した。次に、この反応混合物をジエチルエーテルに取り、1N HCl水溶液で洗浄し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、所望の(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ)−フェニル]−アミドを結晶質の明赤色の固体として得た。MS(ESI):487.3(MH+)。
実施例1と同様にして、1−(フェニルスルホニル)−4−ピペリジンカルボン酸(0.094g)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.062g)から、1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.095g)を白色の固体として得た。MS(ESI):429.3(MH+)。
実施例1と同様にして、1−(フェニルスルホニル)−4−ピペリジンカルボン酸(0.094g)及び4−イソプロポキシ−フェニルアミン(0.053g)から、1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド(0.11g)を白色の固体として得た。MS(ESI):403.4(MH+)。
実施例1と同様にして、1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.1g)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.062g)から、1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.068g)を白色の固体として得た。MS(ESI):459.3(MH+)。
実施例1と同様にして、1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.1g)及び4−イソプロポキシ−フェニルアミン(0.062g)から、1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド(0.097g)を白色の固体として得た。MS(ESI):431.3(MH+)。
実施例29 C)と同様にして、(rac)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.3g)、ベンゼンスルホニルクロリド(0.154g)から、(rac)−4−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド)(0.164g)を白色の固体として得た。MS(ESI):485.3(MH+)。
これは、実施例12工程C)と同様にして、4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.3g)、p−トルエンスルホニルクロリド(1.58g)から得られ、所望の4−ベンジルオキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.46g)を粘稠な明黄色の油状物として得た。MS(ESI):432.3(MH+)。
これは、実施例12 D)と同様にして、4−ベンジルオキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.7g)、4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.575g)及びジメチルアルミニウムクロリド(4.5mL、ヘプタン中0.9モル濃度)から得られ、所望の(4−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.5g)を白色の固体として得た。MS(ESI):471.1(MH+)。(ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された。)
実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.185g)及び4−[3,3,3−トリフルオロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロポキシ]−フェニルアミン(0.2g)から、それに続く、室温で20分間のTHF/1N HCl(8mL/2mL)を用いた粗カップリング生成物からのテトラヒドロピラニル保護基の開裂から、(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド(0.286g)を結晶質の白色の固体として得た。MS(ESI):487.2(MH+)。
この物質は、実施例33工程i、ii)に記載した手順にしたがって、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン及び3,3,3−トリフルオロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロパン−1−オールから得た。
実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.144g)及び(rac)−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロポキシ)−フェニルアミン(0.12g)から、(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド(0.16g)を明赤色の結晶質固体として得た。MS(ESI):501.2(MH+)。
(a) 実施例33 i)に記載した手順にしたがって、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンと3,3,3−トリフルオロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロパン−1−オールとを反応させて、2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−ニトロ−フェノキシメチル)−エトキシ]−テトラヒドロ−ピランを得た。次に、この化合物をTHF/1N HCl(20分、室温)で処理して、テトラヒドロピラニル保護基を取り除き、そして室温(2時間)でDMF中のヨウ化メチル及び塩基としてのNaHを用いてアルキル化して、1−ニトロ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼンを得て、次に、これを実施例33 ii)に記載したように水素化して、所望の化合物、(rac)−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロポキシ)−フェニルアミンを得た。
実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.283g)及び(rac)4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシメチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.235g)から、(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.35g)を明灰色の結晶質固体として得た。MS(ESI):501.2(MH+)。
この物質は、実施例33 i、ii)に記載した手順にしたがって、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン及び(rac)−1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシ−プロパン−2−オールから得た。
これは、実施例12 D)と同様にして、4−ベンジルオキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.3g)、(rac)−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニルアミン(0.214g)及びジメチルアルミニウムクロリド(1.93mL、ヘプタン中0.9モル濃度)から得られ、所望の(rac)−4−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド(0.2g)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):499.2(MH+)。(ベンジル基は、適用された反応条件下、同時に開裂された)
この物質は、実施例8工程C)と同様にして、ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.144g)及び4,4−ジメチル−ペンタン酸(0.065g)から調製し、所望の1−(4,4−ジメチル−ペンタノイル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.178g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):401.25(MH+)。
実施例29 C)と同様にして、4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.123g)、ベンゼンスルホニルクロリド(0.072g)から、1−ベンゼンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.1g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):443.3(MH+)。
実施例29 C)と同様にして、4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.123g)、2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.086g)から、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.1g)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI):477.1(MH+)。
実施例4と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.17g)及び4−((R)−3−メトキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−フェニルアミン(0.15g)から、1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−((R)−3−メトキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−フェニル]−アミド(0.276g)を白色の結晶質固体として得た。MS(ESI):515.3(MH+)。
この物質は、実施例33 i、ii)に記載した手順にしたがって、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンと(3R)−1,1,1−トリフルオロ−4−メトキシ−ブタン−2−オールとを反応させて(文献:特許出願JP07242601)得た。
塩化メチレン(2mL)中の実施例59)の生成物である1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−((R)−3−メトキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−フェニル]−アミド(0.105g)をアルゴン雰囲気下、室温で2時間、BBr3(0.5モル濃度、1mL)で処理した。次に、この混合物をジエチルエーテルと1N HCL水溶液で分液し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、所望の1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−((R)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−フェニル]−アミド(0.073g)を明褐色の結晶質固体として得た。MS(ESI):501.2(MH+)。
実施例1と同様にして、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.106g)及びC−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−メチルアミン(0.076g)から、1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド(0.1g)を白色の固体として得た。MS(ESI):467.21(MH+)。
実施例1と同様にして、1−(フェニルスルホニル)−4−ピペリジンカルボン酸(0.094g)及びC−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−メチルアミン(0.076g)から、1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド(0.113g)を白色の固体として得た。MS(ESI):433.22(MH+)。
実施例18 A)と同様にして、4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.2g)及び1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド(0.284g)から、4−フルオロ−1−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.37g)を橙色の固体として得た。MS(ESI):388.1(MH+)。
実施例18 B)と同様にして、4−フルオロ−1−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.21g)、そしてメタノール(20mL)中の3N NaOH水溶液(1.82mL)を用いた加水分解から、所望の4−フルオロ−1−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.198g)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):358.2([M−H]−)。
この物質は、実施例1と同様にして、4−フルオロ−1−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(0.176g)及び4−トリフルオロメトキシ−アニリン(0.087g)から作り、所望の4−フルオロ−1−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.04g)を白色の固体として得た。MS(ESI):519.28(MH+)。
実施例1と同様にして、1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピペリジンカルボン酸(0.099g)及びC−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−メチルアミン(0.076g)から、1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド(0.126g)を結晶質の白色の固体として得た。MS(ESI):447.19(MH+)。
式(I)で示される化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成の錠剤の生成のための活性成分として使用することができる:
錠剤1個当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)で示される化合物は、それ自体公知の方法で、以下の組成のカプセル剤の生成のための活性成分として使用することができる:
カプセル剤1個当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
ラクトース 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
R1は、ジメチルプロピル、ジメチルブチル、シクロプロピルアルキル、ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−1H−ピラゾリル、モルホリニル、フェニル、2−クロロフェニル、4−メチルフェニル又は4−メトキシフェニルであり;
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり;
R5は、水素又はアルキルであり;
R6は、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、アルキルピリジン−3−イル、ハロアルコキシピリジン−3イル、ピリダジニル、アルコキシピリダジニル、アルキル−トリフルオロメチル−1H−ピラゾリル、フェニル又は置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、4位において、塩素、イソプロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロポキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルコキシから選択される置換基で置換されている、フェニルであり、そして4位において置換されているフェニルは、別の位置において、フッ素、トリフルオロメトキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ及びヒドロキシアルコキシカルボニルから独立して選択される1個の置換基で場合によりさらに置換されており、ここで、R6が、フェニル又は4位において塩素で置換されているフェニルである場合、A2は、Gであり;
A1は、カルボニル又は−S(O)2−であり;
A2は、単結合、−CH2CH2−又はGであり;
nは、0、1、2、3、4又は5である]で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩(但し、1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;1−ベンゾイル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(1−フェニル−シクロプロピルメチル)−アミド;1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−アミド;1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、及び1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−アミドは、除く)。 - R1が、ジメチルプロピル、フェニル、2−クロロフェニル又は4−メチルフェニルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、4−メチルフェニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- nが、0である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、水素又はヒドロキシアルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- A1が、−S(O)2−である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- A2が、単結合である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルが、4位において、イソプロポキシ又はハロアルコキシから選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R6は、置換フェニルであり、ここで、置換フェニルは、4位において、トリフルオロメトキシで置換されているフェニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(6−イソプロピル−ピリジン−3−イル)−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−シクロプロピル−アセチル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;
1−(3−シクロプロピル−プロピオニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;
1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−アミド;
4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−アミド;
(2S,4S)−2−メトキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−2−メトキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
4−フルオロ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
4−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(1−シクロプロピル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(モルホリン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
4−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;
(2S,4S)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−4−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−ベンゼンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
4−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−アミド;
(rac)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メトキシメチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
4−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
1−(4,4−ジメチル−ペンタノイル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−((R)−3−メトキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−フェニル]−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−((R)−3−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−プロポキシ)−フェニル]−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド;
4−フルオロ−1−(1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;及び
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミドから選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;
(2S,4S)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸メチル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−ベンゼンスルホニル−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(rac)−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−アミド;
(2S,4S)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(2R,4R)−2−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;及び
1−ベンゼンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドから選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項1〜11のいずれか一項で定義されたとおりの式(I)で示される化合物を調製するための方法であって、
a) 式(IV)で示される化合物の存在下での式(II)で示される化合物の反応;
b) 式(IV)で示される化合物の存在下での式(III)で示される化合物の反応;
c) 式(IV)で示される化合物の存在下での式(X)で示される化合物の反応;
d) 式(V)で示される化合物の存在下での式(Ib)で示される化合物の反応;
又は、
e) 式(VI)で示される化合物の存在下での式(Ib)で示される化合物の反応;
を含み、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1及びA2は、請求項1で定義したとおりであり、またXは、ハロゲンであり、そして工程e)において、A1は、カルボニルである、方法。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 治療的に不活性な担体及び請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−アミド、1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸[2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド、1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド、1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド、1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド、1−ベンゾイル−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド、1−(2−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド、1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−カルボン酸(1−フェニル−シクロプロピルメチル)−アミド及び1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボン酸(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−アミド
から選択される化合物を含む、医薬組成物。 - 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項12記載の方法にしたがって製造されるときの、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム性動脈硬化もしくは肥満の治療又は予防のための、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
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