CN102498099A - 可用于治疗糖尿病的hsl抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其药用盐可以药物组合物的形式使用，其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中给出的含义。本发明的目的是式(I)化合物及它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，尤其是用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。

Description

可用于治疗糖尿病的HSL抑制剂
本发明涉及可用作HSL抑制剂的新型氮杂环衍生物。
本发明具体涉及式(I)化合物
Figure BDA0000141317620000011
其中
R1是二甲基丙基，二甲基丁基，环丙基烷基，吡唑基，甲基-三氟甲基-1H-吡唑基，吗啉基，苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基或4-甲氧基苯基；
R2是氢，烷基，羟烷基或烷氧基烷基；
R3是氢，烷基，羟烷基或烷氧基烷基；
R4是氢，卤素，烷基，羟烷基或烷氧基烷基；
R5是氢或烷基；
R6是2，3-二氢-苯并呋喃基，烷基吡啶-3-基，卤代烷氧基吡啶-3-基，哒嗪基，烷氧基哒嗪基，烷基-三氟甲基-1H-吡唑基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被取代基取代的苯基，所述取代基选自氯，异丙基，羟烷基，异丙氧基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷基，烷氧基羰基烷氧基，羧基烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基卤代烷氧基和羟基卤代烷氧基，并且其中在4-位被取代的苯基任选被独立地选自氟，三氟甲氧基，烷氧基羰基烷氧基和羟基烷氧基羰基的一个取代基进一步取代，其中在R6是苯基或在4-位被氯取代的苯基的情况下，则A2是G；
A1是羰基或-S(O)2-；
A2是单键，-CH2CH2-或G；
G是
Figure BDA0000141317620000012
n是0、1、2、3、4或5；
及其药用盐；
条件是不包括1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺；1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺。
白脂肪组织(WAT)的主要生理学作用是在其它组织需要时供应能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量贮藏库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存(Wang M.等，Chem.Biol.，2006，13，1019-1027；Gregoire F.M.等，Physiol.Rev.，1998，78，783-809)。然而，与TAG合成不同(所述TAG合成还在肝中高水平地发生用于极低密度脂蛋白(VLDL)生成)，用于提供脂肪酸作为其它器官使用的能源的脂解是只有脂肪细胞才有的。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放以有序并且受控的方式进行(Unger R.H，Annu.Rev.Med.2002，53，319-336；Duncan R.E.等，2007，Annu Rev Nutr，27，79-101；Jaworski K.等，2007，Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol，293，G1-4)，其由儿茶酚胺刺激并且由激素类如胰岛素，胰高血糖素和肾上腺素调节。
据信在WAT中对于甘油三酯的激素调节水解起作用的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。该酶也存在于肝、骨骼肌、胰和肾上腺中。在基础状态下，其对其底物具有最小的活性。通过激素类刺激脂肪细胞激活蛋白激酶A，从而导致HSL和脂滴包被蛋白即围脂滴蛋白的磷酸化。围脂滴蛋白的磷酸化导致其从脂滴中脱除，以及磷酸化的HSL从细胞液迁移到脂滴中，在那里，其催化甘油三酯的水解(Wang M.等，Chem.Biol.，2006，13，1019-1027)。
导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍，与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关(Unger R.H，Annu.Rev.Med.2002，53，319-336)。肥胖或抗胰岛素的受检者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白(Large，V.等，1998，J.Lipid.Res.39，1688-1695)并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。甘油三酯的异常沉积产生病理学影响，如肝中葡萄糖生成增加，由胰分泌的胰岛素减少，以及骨骼肌中葡萄糖摄取和脂肪酸氧化减少。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。另外，通过脂肪组织，升高的FFA与增加的炎性细胞因子TNF-α生成有关(Hotamisigil，G.S.，1995，J.Clin.Invest.95，2409-2415)。TNF-α还通过活化丝氨酸激酶破坏胰岛素信号传导，所述丝氨酸激酶如JNK-1，其磷酸化IRS-1，从而抑制胰岛素信号传导(Gao，Z.等，Mol Endocrinol，2004，18，2024-2034)。因此，通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。炎性细胞因子生成也将减少，导致FFA生成的进一步减少和改善的胰岛素信号传导。升高的FFA也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍(Lopaschuk等，Physiol Rev 2005，85，1093-129；Oliver，MF，QJM 2006，99，701-9)。已经证明，健康患者的长期低剂量脂质输注导致独立于其代谢作用的内皮活化的标志(Cusi等，J.Cardiometab.Syndr.2009，3，141-6)。此处，已经显示适度的脂质输注升高了内皮活化-ET-1，ICAM-1，VCAM-1的标志。此外，高脂解活性和升高的FFA导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压(Mauriege等，J Physiol Biochem.2009，65，33-41)。
由于HSL是主要的激素调节脂肪酶，已知的是在抗胰岛素状态下，胰岛素抑制脂解的能力降低，并且促使增加的FFA，即脂毒性。这些脂肪酸聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的VLDL中。还有脂类在肝中的累积，导致脂肪肝表型。脂解在糖尿病和肥胖症中增加而促使此表型。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制供应到肝中用于TAG合成的FFA。因此，HSL抑制剂可能具有治疗NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和NASH(非酒精性脂肪肝炎)的有益效果(Jeffry R.Lewis等，Dig Dis Sci 2010，55：560-578)。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于疾病的治疗或预防的用途，尤其是在糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的治疗或预防中的用途以及所述化合物、盐或酯用于制备治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症用药物的用途。
术语″烷基″，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，乙基，异丙基，叔丁基和异构的戊基。特别优选的烷基是甲基，异丙基和叔丁基。
术语″环烷基″，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并优选具有3至6个碳原子的环烷基环。实例为环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基。
术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有先前给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和异丙氧基。特别优选的烷氧基是异丙氧基。
术语″羟烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被羟基代替。羟烷基的实例为羟甲基，羟乙基，羟丙基和二羟基丙基。优选的羟烷基是羟甲基。
术语″卤素″，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，并优选氟或氯。
术语″卤代烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子代替。卤代烷基的实例为氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基或五氟乙氧基。优选的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
术语″羧基″，单独或组合地，表示-C(O)OH-基团。
术语″羟基″，单独或组合地，表示-OH基团。
术语″磺酰基″，单独或组合地，表示-S(O)2-基团。
术语″保护基″是指用于阻断官能团如氨基或羟基的反应性的基团。保护基的实例为叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，芴基甲氧羰基(Fmoc)或苄基(Bn)。优选的保护基是叔丁氧羰基(Boc)和苄基(Bn)。
保护基的断裂可以使用本领域技术人员已知的标准方法进行，如氢化或在酸，例如HCl或TFA，优选TFA，或碱例如三乙胺的存在下。
术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚亚胺树脂等。特别优选的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐，甲磺酸盐和柠檬酸盐。
式(I)化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式(I)化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语药用盐还包括生理学上可接受的溶剂化物。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都属于本发明的范围内。优选的式(I)化合物药用酯是甲酯和乙酯。
式(I)化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
优选的是式(I)化合物及其药用盐或酯。
进一步优选的是式(I)化合物及其药用盐，尤其是式(I)化合物。
还进一步优选的是式(I)化合物，其中R1是二甲基丙基，二甲基丁基，环丙基烷基，甲基-三氟甲基-1H-吡唑基，吗啉基，苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。
此外优选的是式(I)化合物，其中R1是二甲基丙基，苯基，2-氯苯基或4-甲基苯基。
特别优选的是式(I)化合物，其中R1是二甲基丙基。
还特别优选的是式(I)化合物，其中R1是苯基，2-氯苯基或4-甲基苯基。
尤其优选的是那些式(I)化合物，其中R1是4-甲基苯基。
优选的是式(I)化合物，其中n是0、1、2或3。
特别优选的是那些，其中n是0。
进一步优选的是式(I)化合物，其中R2是氢或羟烷基。
特别优选的是那些，其中R2是氢。
还特别优选的是那些，其中R2是羟甲基。
本发明另一优选的实施方案是式(I)化合物，其中A1是-S(O)2-。
还优选的是式(I)化合物，其中A2是单键或G。
此外优选的是那些，其中A2是单键。
还优选的是式(I)化合物，其中R3是氢。
优选的是式(I)化合物，其中R4是氢，甲基，羟甲基或氟。
特别优选的是那些，其中R4是氢。
进一步优选的是式(I)化合物，其中R5是氢或甲基。
特别优选的是那些，其中R5是氢。
本发明的另一优选的实施方案是根据式(I)的化合物，其中R6是2，3-二氢-苯并呋喃基，烷基吡啶-3-基，烷氧基哒嗪基，烷基-三氟甲基-1H-吡唑基或取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被取代基取代的苯基，所述取代基选自氯，异丙基，羟烷基，异丙氧基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基卤代烷氧基和羟基卤代烷氧基。
进一步优选的是式(I)化合物，其中R6是取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被取代基取代的苯基，所述取代基选自氯，异丙基，羟烷基，异丙氧基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基卤代烷氧基和羟基卤代烷氧基。
更优选的是式(I)化合物，其中R6是取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被取代基取代的苯基，所述取代基选自异丙氧基或卤代烷氧基。
特别优选的是那些，其中R6是取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被异丙氧基取代的苯基。
还特别优选的是那些，其中R6是取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被卤代烷氧基取代的苯基。
此外优选的是式(I)化合物，其中R6是取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被三氟甲氧基取代的苯基。
优选的式(I)化合物的实例选自：
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(6-异丙基-吡啶-3-基)-酰胺；
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
1-(3-环丙基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺；
4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-环丙基甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-酰胺；
(2S，4S)-2-甲氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-2-甲氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
4-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(1-环丙基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
(2S，4S)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-羟甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-苯磺酰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
4-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
4-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4，4-二甲基-戊酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-苯磺酰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-甲氧基-1-三氟甲基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺；
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺；
4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；和
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺。
进一步特别优选的式(I)化合物的实例选自：
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(2S，4S)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；和
1-苯磺酰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺。
制备式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如手性色谱法分离这些对映体。以下方法描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
式(I)化合物可以如方案1中所概述的，应用铝-介导的酯至酰胺的转化，即Weinreb反应而容易地获得。因此，通过将式(II)化合物与通式(IV)的胺和二甲基氯化铝在溶剂如甲苯中，在回流温度加热。备选地，可以使用二烷作为溶剂并且使用三甲基铝作为有机金属试剂(方案1)。
同样，通式(I)化合物的合成也可以根据方案1以分步过程完成，其中首先将式(II)化合物在标准条件下，用NaOH水溶液在溶剂如甲醇或乙醇中，在RT或回流温度处理，进行水解，得到相应的酸(III)。这些酸然后可以与式(IV)的胺缩合，所述缩合使用标准缩合试剂如EDC，BOP或CDMT，在碱如三乙胺，N-甲基-吗啉或许尼希(Hunig’s)碱存在下，在溶剂如乙腈，THF或DMF中，在RT或升高的温度进行，得到式(I)化合物。备选地，可以使用例如草酰氯，在二氯甲烷和作为碱的三乙胺中，或者用亚硫酰二氯，首先将式(III)的酸转化成相应的酰氯，然后与式(IV)的胺反应，得到式(I)的酰胺。
方案1
Figure BDA0000141317620000121
烷基是例如甲基或乙基
合成式(I)化合物的另一备选方法概述于方案2中。
因此，由适当保护的式(IIa)化合物开始，其中PG是与采用的反应条件相容的保护基，例如苄基，Boc或Cbz，随后将这些通过在甲苯中、在回流温度下与式(IV)的胺和二甲基氯化铝反应直接转化成式(Ia)化合物，或者分步转化成式(Ia)化合物，其中经由式(IIIa)的酸并且随后与式(IV)的胺偶联，得到式(Ia)化合物。然后可以采用标准条件除去保护基，例如在作为溶剂的二氯甲烷中、在RT用三氟乙酸断裂Boc，得到式(Ib)化合物。随后在标准条件下，在THF、二氯甲烷、DMF等中，在碱如DMAP或三乙胺存在下，或者在吡啶中，与式(V)化合物缩合，得到式(I)化合物。式(VI)的羧酸可以与合适的缩合剂如EDC，BOP等一起用于反应中，在溶剂如THF，乙腈和碱例如许尼希碱或三乙胺或DMAP中，得到通式(I)的化合物，其中A1是羰基。
方案2
烷基是例如甲基或乙基
PG是例如苄基，Boc或Cbz
X是卤素，优选Cl
方案1至2中使用的原料可以由商购化合物或者文献中描述的化合物，采用本领域中已知的一般反应程序和方案3中概述的程序制备。
因此，其中R4是烷基或烷氧基烷基的式(II)化合物，是由式(VII)化合物制备的，其中PG是与采用的反应条件相容的保护基，例如苄基，Boc或Cbz，所述式(VII)化合物是可商购的或是文献中已知的。然后可以将式(VII)化合物用碱如LDA在低温在溶剂如THF中处理，接着与式(VIII)化合物反应，其中R4是烷基或烷氧基烷基并且X是卤素如氯或溴，得到式(IIa)化合物。这些然后可以脱保护并且与式(V)或(VI)化合物反应，如以上所已经概述的，得到式(II)化合物。
方案3
Figure BDA0000141317620000151
X是卤素，优选Cl或Br
烷基是例如甲基或乙基
保护基是例如苄基，Boc或Cbz
其中R4是羟烷基的式(Ia)化合物可以如方案4中所述由其中R7是苄氧基烷基的相应式(IX)化合物制备，采用如上所述的Weinreb反应，其中以Al(Me)2Cl作为试剂，其导致同时的酰胺形成和R7中苄基的断裂。备选地，可以如本领域中已知的单独地除去R7中的苄基。
方案4
其中R7是苄氧基烷基的式(IX)化合物可以如方案5中所述类似于式(IIa)化合物制备。
方案5
X是卤素，优选Cl或Br
烷基是例如甲基或乙基
保护基是例如苄基，Boc或Cbz
优选的是制备如上定义的式(I)化合物的方法，
Figure BDA0000141317620000163
所述方法包括：
a)式(II)化合物在式(IV)化合物存在下的反应；
优选地，在式Al(烷基)3或Al(烷基)2X的有机铝化合物，尤其是三甲基铝或二甲基氯化铝存在下，在溶剂中，尤其是在甲苯或二
Figure BDA0000141317620000172
烷中，并且在RT至溶剂回流之间的温度，尤其是在溶剂的回流下，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1和A2如上定义；
b)式(III)化合物在式(IV)化合物存在下的反应；
Figure BDA0000141317620000173
优选地，在缩合剂尤其是EDC，BOP或CDMT存在下，在碱尤其是三乙胺，N-甲基-吗啉或许尼希碱存在下，在溶剂尤其是乙腈，THF或DMF中，并且在-10℃至溶剂回流之间的温度，尤其是在RT，其中R1，R2，R3，R4, R5，R6，A1和A2如上定义；
c)式(X)化合物在式(IV)化合物存在下的反应；
Figure BDA0000141317620000174
优选地，在碱尤其是吡啶，三乙胺或DMAP存在下，在溶剂尤其是吡啶，THF或二氯甲烷中，并且在-20℃至溶剂回流之间的温度，尤其是在RT，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1和A2如上定义，并且X是卤素，尤其是氯；
d)式(Ib)化合物在式(V)化合物存在下的反应；
Figure BDA0000141317620000181
优选地，在碱尤其是吡啶，三乙胺或DMAP存在下，在溶剂尤其是吡啶，THF或二氯甲烷中，并且在-20℃至溶剂回流之间的温度，尤其是在RT，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，A1和A2如上定义，并且X是卤素，尤其是氯；
或者
e)式(Ib)化合物在式(VI)化合物存在下的反应；
优选地，在缩合剂尤其是EDC，BOP或CDMT存在下，在碱尤其是三乙胺，N-甲基-吗啉或许尼希碱存在下，在溶剂尤其是乙腈，THF或DMF中，并且在-10℃至溶剂回流之间的温度，尤其是在RT，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和A2如上定义，并且A1是羰基。
优选的中间体选自：
苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸；
4-苄氧基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯；
4-苄氧基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-苄氧基甲基-1-(苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-氟-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯；
(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯；
(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸；
(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸；
1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸；
(2S，4S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯；
(2R，4R)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯；
(2S，4S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸；
(2R，4R)-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸；
(外消旋)-4-甲基-4-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(外消旋)-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
4-苄氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯；和
4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸。
本发明的另一个目的是用作治疗活性物质的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另一个目的是选自以下的化合物：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺，其用作治疗活性物质。
同样作为本发明目的的是药物组合物，其包含治疗惰性载体和如上所述的根据式(I)的化合物或选自以下的化合物：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺。
优选的是药物组合物，其包含治疗惰性载体和如上所述的根据式(I)的化合物。
还作为本发明目的的是如上所述的根据式(I)的化合物，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺或1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防由与例如酶激素-敏感脂酶有关的紊乱引起的疾病。
进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺或1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，动脉粥样硬化或肥胖症。
还进一步优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺或1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防心血管疾病，心肌功能障碍或炎症。
特别优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备用于治疗或预防糖尿病的药物。
此外优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物。
本发明还优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物或选自以下的化合物用于制备药物的用途：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺，所述药物用于治疗或预防糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，动脉粥样硬化或肥胖症。
本发明同样还优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物或选自以下的化合物用于制备药物的用途：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺，所述药物用于治疗或预防心血管疾病，心肌功能障碍或炎症。
尤其优选的是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病。
此外优选的是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
本发明的另一个目的包括用所述方法中的任一个制备的如上所述的根据式(I)的化合物或选自以下的化合物：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺。
优选的是根据所述方法中的任一个制备的如上所述的根据式(I)的化合物。
同样作为本发明目的的是用于治疗或预防糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物或选自以下的化合物：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺。
还优选的是用于治疗或预防心血管疾病，心肌功能障碍或炎症的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物或选自以下的化合物：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺。
尤其优选的是用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
此外，优选的是用于治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明进一步优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺或1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎。
优选的是如上所述的根据式(I)的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明进一步优选的实施方案是如上所述的根据式(I)的化合物或选自以下的化合物用于制备药物的用途：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎。
优选的是如上所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎。
同样作为本发明目的的是用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物或选自以下的化合物：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺。
优选的是用于治疗或预防非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
试验程序
人全长激素敏感脂肪酶-His6的制备：
1)克隆：由商品人脑polyA+RNA制备cDNA并且在重叠PCR中用作模板以产生具有3’-His6标记的全长人HSL ORF。将此全长嵌入物克隆到pFast-BAC载体中并且检验若干单个克隆物的DNA序列。来自正确全长克隆具有3’His6标记的DNA用于转化E.coli株DH10BAC。所得杆粒DNA用于产生效价的用于蛋白质产生的杆状病毒原种。编码HSL的序列符合Swissprot条目Q05469，具有额外C-末端His6-标记。
2)蛋白质纯化：培养：5.5L，表达人全长HSL-His6的High 5细胞，48小时，含有25μM E-64。细胞数：1.78x1010个细胞/ml，90％存活。
将细胞解冻。在冰上，将细胞悬浮在4℃的pH 8.0的含有下列各项的碱缓冲液中：10％甘油，25mM Tris-Cl，300mM NaCl，10mM咪唑，10mM 2-巯基乙醇，2μg胃蛋白酶抑制剂/ml，2μg亮肽素/ml，2μg抗痛素/ml，最终体积为475ml，具有3.75x107个细胞/ml。以3x30秒完成卫生处理，添加Lubrol PX直至0.2％的最终浓度，接着在4℃搅拌15分钟并且在4℃以25kxg离心60分钟。将可溶性蛋白质与60ml预洗涤且平衡的Ni-NTA琼脂糖(Qiagen 30210)混合，接着在4℃颠倒翻滚45分钟，1000rpm离心5分钟并且使树脂沉降5分钟。移除上清液，将树脂在离心容器中用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。再次进行离心，然后废弃上清液。将树脂倾倒在一次性的过滤器单元(Nalge 450-0080)中的0.8μm膜上，并且用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。然后在4℃将其用30体积的pH 7.5的含有60mM咪唑的碱缓冲液洗涤。用4℃、pH 7.5的5体积的25mM Tris-Cl、300mM NaCl、200mM咪唑、10mM 2-巯基乙醇，通过在4℃用缓冲液将树脂颠倒翻滚30分钟将蛋白质洗脱。树脂被捕获在0.2μm膜一次性过滤器单元(Millipore SCGP U02RE)上并且洗脱物被收集在储器中。使用30k MWCO离心过滤器装置(SartoriusVivascience Vivacell 100，VC1022)将洗脱物浓缩至20ml。然后将其两次相对于4℃、pH 7.5的2L的10％甘油、25mM Tris-Cl、300mM NaCl、0.2mM EDTA、0.2mM DTT在4℃渗析过夜。使用0.22μm一次性过滤器单元(Millipore SCGP00525)过滤蛋白质。利用280＝0.67cm-1mg-1，从280nm的吸光率计算蛋白质浓度。收率为总计235mg。将蛋白质在-80℃储存。
人激素-敏感脂肪酶(HSL)酶抑制试验：
使用2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(Aldrich，St.Louis，MO)作为底物通过比色试验测量HSL酶活性。典型地，1.5mM的2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(DMPT)，在100mM MOPS，pH 7.2，0.2mg/ml无脂肪酸BSA中，是通过在4℃超声至均匀的悬浮液来制备。将试验化合物(2mM原液，在DMSO中)连续地在DMSO中稀释3倍。将化合物溶液在含有1.5mMDMPT的溶液中稀释24倍，并且以每一个孔为18ul加入384-孔微量培养板(Corning Costar)中。每一个孔加入12微升的人HSL(15ug/ml)，并且将反应混合物在37℃培育20分钟。加入6微升的在DMSO(加1.2％SDS和0.6％Triton X-100)中的12mM二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，并且将混合物在室温培育15分钟。通过在Envision Reader(PerkinElmer Life andAnalytical Sciences，Shelton，CT)上读取405nm处的吸光率监控产物的产生。
细胞试验：
下列试验用于测量化合物在完整细胞(脂肪细胞)中抑制脂解的作用。
将3T3-L1前成脂肪细胞以在200ul生长培养基(DMEM/10％小牛血清/1x抗生素-抗真菌剂)中20,000个细胞/孔的密度加入96-孔板中直至汇合。在汇合后48小时，将培养基移除并且用分化培养基(DMEM/10％FBS/1x抗生素-抗真菌剂加上：1uM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)磷酸二酯酶的抑制剂，1uM地塞米松，1uM罗西利宗，10ug/ml胰岛素)将细胞分化为脂肪细胞。将细胞在所述培养基中培育3天，然后将介质换成分化后培养基(DMEM/10％FBS加上：10ug/ml胰岛素)并且将细胞培育另外的3天。然后将培养基换成维持培养基(DMEM/10％FBS)。每3天用维持培养基喂养细胞直至使用。可以在96孔板中的分化开始后第9-14天进行脂解试验。
脂解试验进行如下。将脂肪细胞用200ul Krebs Ringer BicarbonateHepes缓冲液(KRBH)/3％BSA洗涤2次。试验化合物以10mM在DMSO中，并且首先稀释至5mM在DMSO中。然后将它们连续地在DMSO中稀释5倍(5mM至320pM)。然后将每个化合物在KRBH/3％BSA中稀释200倍(最终0.5％DMSO)。最终所得溶液在25uM至1.6pM的范围内。将150ul稀释的化合物加入到每个孔中(一式三份)，并且将细胞在37℃预培育30分钟。将Forskolin(最终50uM)加入孔中，并且将细胞在37℃培育120分钟。将100ul收集到新的96-孔板中用于甘油分析。所产生的甘油的量使用甘油测量试剂盒(Sigma)测定。
如上所述的化合物具有0.005uM至1000uM之间的IC50值，优选化合物具有0.01uM至15uM之间的IC50值，特别优选的化合物具有0.01uM至0.5uM之间的IC50值。这些结果已经通过使用上述HSL酶抑制试验获得(uM表示微摩尔浓度)。
式(I)化合物，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺和它们的药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部用药：从口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液的形式)，从鼻(例如以鼻喷雾的形式)或从直肠(例如以栓剂的形式)。然而，用药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如以注射溶液的形式)。
式(I)化合物，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺和它们的药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅剂处理，用于片剂，包衣片剂，糖衣丸和硬明胶胶囊的制备。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅剂。
合适的用于软明胶胶囊的辅剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于溶液和糖浆剂的制备的辅剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射溶液的辅剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
根据本发明，式(I)化合物，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺和它们的药用盐可以用于预防或治疗糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，动脉粥样硬化和肥胖症。剂量可以在宽的范围内变化，并且将毫无疑问地适合每种特定情况下的个体需求。通常，在口服的情况下，每1kg体重为约0.1mg至20mg、优选每1kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单独剂量，应当是适合的。然而，将清楚的是，当明确指示时可以超过以上给出的上限。
以下通过非限制性的实施例示例本发明。
在制备实施例是以对映体混合物的形式获得时，可以分离纯的对映体。
实施例1：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000321
将在乙腈(40ml)中的1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.283g)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)用N-甲基-吗啉(0,2g)在RT并且在氩气氛下处理，并且将混合物在RT搅拌2h。然后加入4-三氟甲氧基-苯胺(0.176g)并且在RT继续搅拌20h直至反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯和1M HCl水溶液之间分配，分离各层并且将有机层用2M KHCO3水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残余物用急骤色谱(AcOEt/庚烷，0至30％的梯度)纯化，得到1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.298g)，为白色固体。MS(ESI)：443.1(MH+)。
实施例2：1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(6-异丙基-吡啶-3-基)-酰胺
类似于实施例1获得该物质，由1-(苯基磺酰基)-4-哌啶甲酸(0.094g)和6-异丙基-吡啶-3-基胺(0.084g)，得到所需的1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(6-异丙基-吡啶-3-基)-酰胺(0.039g)，为白色固体。MS(ESI)：388.2(MH+)。
实施例3：1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000331
类似于实施例1获得该物质，由1-(苯基磺酰基)-4-哌啶甲酸(0.094g)和6-甲氧基-哒嗪-3-基胺基胺(0.044g)，得到所需的1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-酰胺(0.012g)，为灰白色固体。MS(ESI)：377.1(MH+)。
实施例4：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000332
类似于实施例1获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.14g)和(外消旋)-乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-胺(0.116g)开始，使用EDC作为偶联剂，DMAP作为碱和THF作为溶剂，得到所需的(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.187g)，为结晶白色固体。MS(ESI)：499.3(MH+)。
(i)原料(外消旋)-乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-胺的制备：
由(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺通过以下反应制备该物质：首先是标准乙酰化反应(乙酸酐，DMAP作为碱)，接着采用标准文献程序用LiAlH4还原。
(ii)(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺的制备：
a)在氩气氛下、在RT向1-氟-4-硝基-苯(4.24g)和(外消旋)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(4.563g)在乙腈(50ml)中的溶液加入Cs2CO3(13.04g)并且将混合物回流10h。然后将其用稀HCL水溶液酸化并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，用Na2SO4干燥然后蒸发溶剂，得到(外消旋)-1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯，为棕色油状物(6.74g)，将其不经进一步纯化地使用。
b)将(外消旋)-1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯(6.74g)在甲醇(80ml)中于RT、在Pd/C(10％，500mg)上、在大气压下氢化12h。滤出催化剂并且将滤液真空浓缩，得到所需的(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(5.8g)，为浅黄色油状物。MS(ESI)：206.1(MH+)。
实施例5：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000341
类似于实施例4获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.014g)和(外消旋)-甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-胺(0.11g)，得到所需的(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.123g)，为结晶灰白色固体。MS(ESI)：485.3(MH+)。
原料(外消旋)-甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-胺的制备：
由(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺通过以下反应制备该物质：首先是与二碳酸二甲酯在二氯甲烷中的标准甲氧羰基化反应(在RT并搅拌12h)，接着根据标准文献程序用LiAlH4还原。
实施例6：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙 氧基)-吡啶-3-基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000342
类似于实施例4获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.14g)和(外消旋)-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺(0.1g)，得到所需的(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺(0.2g)，为结晶灰白色固体。MS(ESI)：472.1(MH+)。
原料(外消旋)-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺的制备：
i)在氩气氛下向2-氯-5-硝基-吡啶(1.74g)和1，1，1-三氟-丙-2-醇(1.097g)在DMF(15ml)中的溶液中在冰冷却下加入NaH(0.528g，55％，在油中的悬浮物)。将混合物在RT搅拌3h然后在二乙醚和水之间分配，分离各层，用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂，得到(外消旋)-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶，为棕色油状物(2.28g)，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
ii)将在甲醇(30ml)中的(外消旋)-5-硝基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶(2.23g)在Pd/C(10％，500mg)上、于RT和大气压下氢化12h。滤出催化剂并且在真空中除去溶剂，得到所需的(外消旋)-6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基胺(1.91g)，为棕色油状物。MS(ESI)：270.0(MH+)。
实施例7：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000351
类似于实施例1获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.142g)(和4-异丙氧基-苯基胺(0.079g)，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺(0.12g)，为灰白色固体。MS(ESI)：417.3(MH+)。
实施例8：1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000361
步骤A)：4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将在乙腈(50ml)中的哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯(2.293g)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.84g)在冰冷却和氩气氛下用N-甲基-吗啉(3.034g)处理并且将混合物在0℃搅拌2h。然后滴加在乙腈中的4-异丙基-苯基胺(1.42g)并且将反应混合物在RT搅拌48h。将反应混合物在乙酸乙酯和1MHCl水溶液之间分配，分离各层并且将水层用2M KHCO3水溶液洗涤然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂。然后将残余物用AcOEt/二乙醚/庚烷研磨，得到所需的4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.68g)，为白色固体。MS(ESI)：347.28(MH+)
步骤B)：哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
将4-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.68g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，在0℃和氩气氛下加入三氟乙酸(2.75g)并且将混合物在RT搅拌12h。加入更多的三氟乙酸(1.1g)并且继续搅拌1.5h以完成反应。将反应混合物在二氯甲烷和1M NaOH水溶液之间分配，分离各层并且将水层用2M KHCO3水溶液洗涤然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，将残余物用二乙醚/庚烷研磨，得到所需的哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(1g)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
步骤C)：1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
将环丙基乙酸(0.055g)溶解在乙腈(6ml)中，在RT、氩气氛下加入乙基-二异丙基-胺(0.129g)，BOP(0.221g)，并且将混合物在RT搅拌30分钟。然后在RT滴加在乙腈(2ml)中的哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(0.123g)，并且将反应混合物搅拌12h直至反应完成。然后将其在乙酸乙酯和1M HCl水溶液之间分配，分离各层，水层用2M KHCO3水溶液洗涤然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残余物用急骤色谱(AcOEt/庚烷，0至60％的梯度)纯化，得到1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(0.158g)，为灰白色固体。MS(ESI)：329.17(MH+)。
实施例9：1-(3-环丙基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000371
由哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(0.123g)，3-环丙基丙酸(0.057g)，类似于实施例8步骤C)制备该物质，为白色固体(0.124g)。MS(ESI)：343.17(MH+)。
实施例10：1-(3-环丙基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000372
由哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(0.123g)，3，3-二甲基-丁酸(0.058g)，类似于实施例8步骤C)制备该物质，为白色固体(0.135g)。MS(ESI)：345.29(MH+)。
实施例11：实施例11a((2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲 基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)和实施例11b((2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2- 羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)的外消旋混合物
Figure BDA0000141317620000381
实施例11a
Figure BDA0000141317620000382
实施例11b
在RT、在氩气氛下将实施例36(实施例36a((2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)和实施例36b((2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)的外消旋混合物)(0.083g)溶解在THF(5ml)中，加入叔丁醇钾(0.037g)并且将混合物在RT搅拌1h。然后加入甲基碘(2.32g)并且将混合物在RT再搅拌40min。然后将混合物用3M HCl水溶液酸化，搅拌5min，吸收在硅胶上并且通过急骤色谱(AcOEt/庚烷，0至50％的梯度)分离所需的产物，得到(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺和(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺的外消旋混合物(0.026g)，为粘性油状物。MS(ESI)：489.08[(M-H2O)H+]。
实施例12：1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)- 酰胺
Figure BDA0000141317620000391
步骤A)：4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在氩气氛下向预冷的THF溶液(200ml)中加入-5℃的LDA(2M，在THF/庚烷/乙基苯中，16.24ml)，然后滴加在THF(50ml)中的哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(4.4g，4.2ml)。将混合物在-5℃至0℃之间搅拌3小时并且在0℃缓慢加入1-溴-3-甲氧基丙烷(4.97g)。然后将混合物在RT搅拌过夜，蒸发溶剂，将残余物置于乙酸乙酯中并用水、然后用盐水洗涤。分离各层，有机层用硫酸钠干燥然后蒸发，得到所需的4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯，浅棕色油状物(6.058g)，该油状物不经进一步纯化地用于下一反应步骤。
步骤B)：4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在氩气氛下将4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(6g)溶解在二氯甲烷(200ml)中，加入TFA(35.6ml)并且将反应混合物在RT搅拌3小时。蒸出溶剂连同大部分的TFA，将残余物溶解在二氯甲烷(800ml)中并且用2M KHCO3在冰冷却下处理。分离各层，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩，得到3.63g的4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯，为浅棕色油状物，其不经进一步纯化地用于下一反应步骤。
步骤C)：1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在氩气氛下将4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.36g)溶解在吡啶(80ml)中，加入苯磺酰氯(2.59g)并且将混合物在RT搅拌过夜。蒸出吡啶，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用0,05M HCl和盐水洗涤。分离各层，有机层用硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂，并将粗制油状物用在硅胶上的急骤色谱(AcOEt/庚烷，0至25％的梯度)纯化，得到1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4.15g)，为黄色半固体。MS(ESI)：370.16(MH+)。
步骤D)1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺
在氩气氛下将1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.3g)溶解在甲苯(10ml)中，加入4-(异丙氧基)-苯胺(0.147g)接着加入在庚烷中的二甲基氯化铝(1.8ml，0.9摩尔浓度)。将混合物回流3小时，加入更多的4-(异丙氧基)-苯胺(0.173g)和在庚烷中的二甲基氯化铝(1.8ml)并且继续回流3小时。然后将反应混合物冷却到RT，加入水(1ml)并且将混合物搅拌10分钟。蒸发溶剂，残余物吸收在硅胶上并且通过急骤色谱(AcOEt/庚烷，0至25％的梯度)分离所需的1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺(0.047g)，为白色固体。MS(ESI)：475.22(MH+)。
实施例13：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例1获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.142g)和4-二氟甲氧基-苯基胺(0.08g)，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.069g)，为白色固体。MS(ESI)：425.20(MH+)。
实施例14：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-酰 胺
Figure BDA0000141317620000411
类似于实施例1获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.099g)和4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基胺(0.08g)，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.1g)，为浅棕色固体。MS(ESI)：435.18(MH+)。
实施例15：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000412
类似于实施例1获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.099g)和2-氟-4-异丙氧基-苯胺(0.072g)，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-酰胺(0.1g)，为浅棕色固体。MS(ESI)：435.18(MH+)。
实施例16：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000413
类似于实施例4获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.283g)和甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺(0.187g)，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.318g)，为结晶灰白色固体。MS(ESI)：457.3(MH+)。
实施例17：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000421
类似于实施例1获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.099g)2，3-二氢-苯并呋喃-5-基胺(0.061g)，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺(0.08)，为浅灰白色固体。MS(ESI)：401.19(MH+)。
实施例18：4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000422
步骤A)：4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
将合成描述于专利申请US2004/10013中的4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯(1.263g)溶解在吡啶(70ml)中，加入对甲苯磺酰氯(1.512g)并且将混合物在氩气氛下于RT搅拌48h。然后蒸发溶剂，将残余物在AcOEt和HCl水溶液之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到棕色油状物，其通过急骤色谱(AcOEt/庚烷，0至25％的梯度)纯化，得到所需的4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.086g)，为白色固体。MS(ESI)：330.0(MH+)。
步骤B)：4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸
在RT和氩气氛下将4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.08g)溶解在MeOH(70ml)中，在RT加入3M NaOH水溶液(8.42ml)，并且将混合物在RT搅拌12h。蒸发溶剂并且缓慢加入3M HCl以将pH调节到1-2之间。然后将混合物用AcOEt萃取两次，收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，得到粗制的4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.9g)，为浅棕色固体，其不经进一步纯化地用于下一反应步骤。
步骤C)：4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例1制备该物质，由4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.2g)和4-三氟甲氧基-苯胺(0.118g)，得到所需的4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.1g)，为白色固体。MS(ESI)：461.2MH+)。
实施例19：4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000431
类似于实施例1制备该物质，由4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.2g)，4-异丙氧基-苯胺(0.1g)，得到所需的4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺(0.112g)，为灰白色固体。MS(ESI)：435.3(MH+)。
实施例20：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-环丙基甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000441
类似于实施例1获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.142g)，4-环丙基甲氧基-苯基胺(0.098g)，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-环丙基甲氧基-苯基)-酰胺(0.048)，为棕褐色固体。MS(ESI)：429.23(MH+)。
实施例21：1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000442
步骤A)：4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例8步骤A)，由哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯(2.293g)和4-三氟甲氧基-苯胺(1.86g)获得所需的4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.39g)，为灰白色固体，其直接用于下一反应步骤。步骤B)：哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例8步骤B)，由4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.35g)并且用三氟乙酸(5.52g)在二氯甲烷中脱保护，获得所需的哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(1.3g)，为浅黄色固体，其直接用于下一反应步骤。
步骤C)：1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例8步骤C)，由哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.1g)，3，3-二甲基-丁酸(0.041g)获得所需的1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.1g)，为白色固体。MS(ESI)：387.19(MH+)。
实施例22：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-酰胺
类似于实施例1获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.142g)，2-(4-氨基-苯基)-乙醇(0.069g)，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-酰胺(0.048)，为白色固体。MS(ESI)：403.1(MH+)。
实施例23：实施例23a((2S，4S)-2-甲氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲 酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)和实施例23b((2R，4R)-2-甲氧基甲基-1-(甲苯 -4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)的外消旋混合物
Figure BDA0000141317620000461
实施例23a
Figure BDA0000141317620000462
实施例23b
通过按照实施例11中描述的程序将实施例42(实施例42a((2S，4S)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)和42b((2R，4R)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)的外消旋混合物)(0.083g)用甲基碘(2.34g)甲基化，获得该物质，为浅黄色油状物(26mg)。MS(ESI)：487.25(MH+)。
实施例24：1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基- 乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000463
步骤A：4-苄氧基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在氩气氛下于-5℃向预冷的THF溶液中加入LDA(2M，在THF/庚烷/乙苯中，17.5ml)，然后滴加哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(5g)在THF中的溶液，将温度保持在约-7℃。将混合物在-10至-5℃之间搅拌2小时，然后用苄基氯甲基醚(5.47g)在-5℃缓慢和逐滴处理。将混合物在0℃搅拌1小时并且在RT搅拌48h。蒸发溶剂，将残余物在AcOEt和水之间分配。分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。残余物用急骤色谱(AcOEt/庚烷，由0至5％的梯度)纯化，得到所需的4-苄氧基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(5.79g)，为浅棕色油状物。MS(ESI)：378.4(MH+)。
步骤B)4-苄氧基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例8B)获得该物质，通过将4-苄氧基甲基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯(3g)用三氟乙酸(5.35ml)在二氯甲烷(50ml)中脱保护，得到所需的4-苄氧基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(2.3g)，为浅棕色油状物。MS(ESI)：278.2(MH+)。
步骤C)：4-苄氧基甲基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例12步骤C)获得该物质，由4-苄氧基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(2.19g)，2-氯-苯磺酰氯(1.667g)，得到所需的4-苄氧基甲基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.7g)，为粘性浅黄色油状物。MS(ESI)：452.0(MH+)。
步骤D)：1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺
类似于实施例12D)获得该物质，由4-苄氧基甲基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.3g)，(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(0.177g)和二甲基氯化铝(2.21ml，0.9摩尔浓度，在庚烷中)，得到所需的1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.138g)，为棕色粘性油状物。MS(ESI)：521.2(MH+)。(苄基在所采用的反应条件下同时断裂。)
实施例25：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基- 乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000481
类似于实施例4获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.34g)，(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(0.2g)，得到所需的(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.25g)，为浅棕色结晶固体。MS(ESI)：470.5(MH+)。
实施例26：1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000482
步骤A)：4-苄氧基甲基-1-(苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例12步骤C)获得该物质，由4-苄氧基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(2.19g)，苯磺酰基(1.395g)，得到所需的4-苄氧基甲基-1-(苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.46g)，为粘性浅黄色油状物。MS(ESI)：418.2(MH+)。
步骤B)1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例12D)获得该物质，由4-苄氧基甲基-1-(苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.3g)，4-三氟甲氧基-苯胺(0.165g)和二甲基氯化铝(2.4ml，0.9摩尔浓度，在庚烷中)，得到所需的1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.1g)，为浅棕色固体。MS(ESI)：459.2(MH+)。(苄基在所采用的反应条件下同时断裂。)
实施例27：(外消旋)-1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000491
类似于实施例12D)获得该物质，由4-苄氧基甲基-1-(苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.3g)，((外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(0.192g)和二甲基氯化铝(2.4ml，0.9摩尔浓度，在庚烷中)，得到所需的(外消旋)-1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.142g)，为浅黄色固体。MS(ESI)：487.3(MH+)。(苄基在所采用的反应条件下同时断裂。)
实施例28：1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)- 酰胺
Figure BDA0000141317620000492
类似于实施例12D)获得该物质，由4-苄氧基甲基-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.3g)，4-三氟甲氧基-苯胺(0.153g)和二甲基氯化铝(2.21ml，0.9摩尔浓度，在庚烷中)，得到所需的1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.1g)，为橙色粘性油状物。MS(ESI)：493.2(MH+)。(苄基在所采用的反应条件下同时断裂。)。
实施例29：4-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)- 酰胺
步骤A)：4-氟-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例1，由合成描述于WO2008/98977中的4-氟-哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯(0.565g)和4-三氟甲氧基-苯胺(0.405g)获得4-氟-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.64g)，为灰白色固体。MS(ESI)：405.1([M-H]-)。
步骤B)4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例8B)获得该物质，通过将4-氟-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.684g)用三氟乙酸(0.73ml)在二氯甲烷(70ml)中脱保护，得到4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.439g)，为白色固体。MS(ESI)：307.1(MH+)。
步骤C)：4-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
在RT和氩气氛下将4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.1g)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.067g)溶解在吡啶(10ml)中并且在RT搅拌24h。蒸发溶剂，将残余物吸收在硅胶上并且用急骤色谱(AcOEt/庚烷，0至25％的梯度)纯化，得到所需的4-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.075g)，为白色固体。MS(ESI)：475.1(MH+)。
实施例30：1-(2-氯-苯磺酰基)-4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000501
类似于实施例29步骤C)，由4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.1g)和2-氯苯磺酰氯(0.069g)获得1-(2-氯-苯磺酰基)-4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.125g)，为白色固体。MS(ESI)：479.1(MH+)。
实施例31：4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰 胺
Figure BDA0000141317620000511
步骤A)：4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例1，由4-甲基-哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯(1.0g))和4-三氟甲氧基-苯胺(0.728g)获得4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.75g)，为无色油状物。MS(ESI)：401.4([M-H]-)。
步骤B)：4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例8B)获得该物质，通过将4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.75g)用三氟乙酸(0.86ml)在二氯甲烷(70ml)中脱保护，得到4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.34g)，为无色粘性油状物。MS(ESI)：303.3(MH+)。
步骤C：4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例29C)，由4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.34g)，对甲苯磺酰氯(0.214g)获得4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.3g)，为白色固体。MS(ESI)：455.3(MH+)。
实施例32：(外消旋-4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000512
类似于实施例1制备该物质，由4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.15g)，(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(0.102g)，得到所需的(外消旋)-4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.025g)，为灰白色固体。MS(ESI)：489.25(MH+)。
实施例33：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000521
类似于实施例4获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.288g)，4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基胺(0.219g)，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.376g)，为浅灰色结晶固体。MS(ESI)：485.3(MH+)。
原料4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基胺的制备：
i)在氩气氛下向1-氟-4-硝基-苯(2.82g)和1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇(2.3ml)在DMF(90ml)中的溶液中在冰冷却下加入NaH(0.914g，55％在油中的悬浮物)并且将混合物在RT搅拌3h。然后将其在二乙醚和水之间分配，分离各层，用Na2SO4干燥并且蒸发溶剂，得到1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯，为棕色油状物(4.9g)，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
ii)将在甲醇(30ml)中的1-硝基-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯(4.9g)在Pd/C(10％，500mg)上于RT和大气压下氢化12h。滤出催化剂并且在真空中除去溶剂，得到所需的4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基胺(4.2g)，为棕色油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
实施例34：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(1-环丙基-乙氧基)- 苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000522
类似于实施例4获得该物质，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.288g)，(外消旋)-4-(1-环丙基-乙氧基)-苯基胺(0.18g)，得到所需的(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(1-环丙基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.306g)，为浅灰色结晶固体。MS(ESI)：443.3(MH+)。
原料(外消旋)-4-(1-环丙基-乙氧基)-苯基胺的制备：
类似于在实施例4ii)中描述的程序，由1-氟-4-硝基-苯和1-环丙基-乙醇获得该物质。
实施例35：1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰 胺
类似于实施例1获得该物质，由1-(苯基磺酰基)-4-哌啶甲酸(0.094g)和1-乙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.063g)，得到所需的1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.075g)，为灰白色固体。MS(ESI)：431.13(MH+)。
实施例36：实施例36a((2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸 (4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)和实施例36b ((2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟 甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)的外消旋混合物
Figure BDA0000141317620000541
实施例36a
Figure BDA0000141317620000542
实施例36b
步骤A)：(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯和(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯的外消旋混合物
将(2S，4S)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯盐酸盐和(2R，4R)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯盐酸盐的外消旋混合物(0.32g)-由(2S，4S)-哌啶-2，4-二甲酸2-叔丁酯4-甲酯和(2R，4R)-哌啶-2，4-二甲酸2-叔丁酯4-甲酯的混合物通过叔丁酯断裂制备(对于其制备：M Del Bosco，Tetrahedron Vol 51，No 31，pp 8545)-和Na2CO3(0.425g)溶解在水(10ml)中。然后加入2-氯-苯磺酰氯(0.347g)并且将混合物在RT搅拌12h。然后将反应混合物在HCl水溶液和AcOEt之间分配，分离有机层，用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到所需的(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯和(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯的外消旋混合物(0.42g)，为无色粘性油状物。MS(ESI)：360.2([M-H]-)。
步骤B)：(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸的外消旋混合物
在氩气氛下于RT将(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯和(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯的外消旋混合物(0.426g)溶解在甲苯(10ml)中。然后加入4-三氟甲氧基-苯胺(0.229g)，接着加入在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔浓度，2.88ml)。将混合物回流3小时，冷却到RT并且用3M HCl水溶液酸化，此时不溶物沉淀出来。将混合物在RT进一步搅拌12h，蒸发溶剂，将残余物吸收在硅胶上并且用急骤色谱(MeOH/CH2Cl2，0至5％的梯度)纯化，得到所需的(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸的外消旋混合物，为粘性油状物。MS(ESI)：507.1(MH+)
步骤C)：(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺和(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺的外消旋混合物
将(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸和(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸的外消旋混合物(0.38g)溶解在THF中，冷却到0℃并且在氩气氛下滴加硼烷-THF复合物(1摩尔浓度，在THF中，1.58ml)。将混合物在0℃搅拌1小时并且在RT再搅拌12h。然后向混合物中加入37％HCl(0.2ml)并且继续搅拌5min。蒸发溶剂，将残余物吸收在硅胶上并且用急骤色谱(EE/庚烷，0至30％的梯度)纯化，得到所需的(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺和(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺的外消旋混合物(120mg)，为白色泡沫。MS(ESI)：493.08(MH+)
实施例37：1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000551
步骤A)：1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
将在氩气氛下溶解在二氯甲烷(60ml)中的哌啶-4-甲酸乙酯(0.943g)在RT下处理，首先用4-二甲基氨基吡啶(1.465g)处理，然后用吗啉-4-磺酰氯(1.136g)滴加处理，并且将反应混合物在RT搅拌12h以完成反应。然后将反应混合物在二氯甲烷和1N HCL水溶液之间分配，分离各层，并且将有机层用2M KHCO3水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.9g)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
步骤B)：1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸
将溶解在甲醇(80ml)中的1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.9g)在RT用2M NaOH(15.5ml)处理，然后将混合物在85℃加热12h。然后蒸出溶剂，残余物在二氯甲烷和1N HCL之间分配，分离各层并且将有机层用2M KHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.37g)，为白色固体。MS(ESI)：277.08([M-H]-)。
步骤C)：1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例1，由1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.097g)和4-三氟甲氧基-苯胺(0.062g)获得1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸4-三氟甲氧基-苯基胺(0.052g)，为灰白色固体。MS(ESI)：438.29(MH+)。
实施例38：1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例1，由1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.106g)和4-三氟甲氧基-苯胺(0.062g)获得1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.082g)，为灰白色固体。MS(ESI)：463.21(MH+)。
实施例39：1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例1，由1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.106g)和4-异丙氧基-苯胺(0.053g)获得1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺(0.116g)，为灰白色固体。MS(ESI)：437.26(MH+)。
实施例40：(外消旋)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基- 乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000572
类似于实施例1，由1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.106g)和(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(0.072g)获得(外消旋)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.135g)，为灰白色固体。MS(ESI)：491.15(MH+)。
实施例41：4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000573
类似于实施例1制备该物质，由4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.2g)，4-异丙基-苯胺(0.09g)，得到所需的4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺(0.047g)，为浅棕色固体。MS(ESI)：419.3(MH+)。
实施例42：实施例42a((2S，4S)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4- 三氟甲氧基-苯基)-酰胺)和实施例42b((2R，4R)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰 基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺)的外消旋混合物
Figure BDA0000141317620000581
实施例42a
Figure BDA0000141317620000582
实施例42b
步骤A)：(2S，4S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯和(2R，4R)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯的外消旋混合物
类似于实施例36步骤A)，由(2S，4S)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯盐酸盐和(2R，4R)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯盐酸盐的外消旋混合物(0.3g)与4-甲基-苯磺酰氯(0.294g)的反应，获得所需的(2S，4S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯和(2R，4R)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯的外消旋混合物(0.35g)，为白色固体。MS(ESI)：342.06(MH+)。
步骤B)：(2S，4S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸和(2R，4R)-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸的外消旋混合物
类似于实施例36步骤B)，由(2S，4S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯和(2R，4R)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2，4-二甲酸4-甲酯的外消旋混合物(0.392g)与4-三氟甲氧基-苯胺(0.264g)和在庚烷中的二甲基氯化铝(0.9摩尔浓度，2.93ml)的反应，获得所需的(2S，4S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸和(2R，4R)-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸的外消旋混合物(0.22g)，为棕色固体。MS(ESI)：487.2(MH+)。
步骤C)：(2S，4S)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺和(2R，4R)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺的外消旋混合物
类似于实施例36步骤C)，由(2S，4S)-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸和(2R，4R)-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-2-甲酸的外消旋混合物(0.22g)和硼烷-THF复合物(1摩尔浓度，在THF中，0.68ml)的反应，获得所需的(2S，4S)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺和(2R，4R)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺的外消旋混合物(0.09g)，为白色固体。MS(ESI)：473.2(MH+)。
实施例43：(外消旋)-4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟 -1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000591
步骤A)：(外消旋)-4-甲基-4-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例1，由4-甲基-哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯(0.6g)和(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(0.506g)获得(外消旋)-4-甲基-4-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.31g)，为棕色固体。MS(ESI)：429.4([M-H]-)。
步骤B)：(外消旋)-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺
类似于实施例8B)获得该物质，通过将(外消旋)-4-甲基-4-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.31g)用三氟乙酸(4.57ml)在二氯甲烷(50ml)中脱保护，得到(外消旋)-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.82g)，为棕色油状物。MS(ESI)：331.2(MH+)。
步骤C：(外消旋)-4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺
类似于实施例29C)，由(外消旋)-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.8g)，对甲苯磺酰氯(0.46g)获得(外消旋)-4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.149g)，为白色固体。MS(ESI)：484.53(MH+)。
实施例44：(外消旋)-1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基- 乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000601
类似于实施例4，由1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(0.267g)和(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(0.205g)获得(外消旋)-1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.423g)，为结晶白色固体。MS(ESI)：455.3(MH+)。
实施例45：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-羟甲基 -乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000611
将(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(240mg)，实施例54的产物)在二氯甲烷中的溶液在RT和氩气氛下用BBr3(0.5摩尔浓度，在二氯甲烷中，2ml)处理并且在RT搅拌2h。然后将反应混合物置于二乙醚中，用1N HCl水溶液洗涤，分离各层，有机层用硫酸钠干燥并且蒸出，得到所需的(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-羟甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺，结晶浅红色固体。MS(ESI)：487.3(MH+)。
实施例46：1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例1，由1-(苯基磺酰基)-4-哌啶甲酸(0.094g)和4-三氟甲氧基-苯胺(0.062g)获得1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.095g)，为白色固体。MS(ESI)：429.3(MH+)。
实施例47：1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例1，由1-(苯基磺酰基)-4-哌啶甲酸(0.094g)和4-异丙氧基-苯基胺(0.053g))获得1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺(0.11g)，为白色固体。MS(ESI)：403.4(MH+)。
实施例48：1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例1，由1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.1g)和4-三氟甲氧基-苯胺(0.062g)获得1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺酰胺(0.068g)，为白色固体。MS(ESI)：459.3(MH+)。
实施例49：1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000623
类似于实施例1，由1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.1g)和4-异丙氧基-苯基胺(0.062g)获得1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺(0.097g)，为白色固体。MS(ESI)：431.3(MH+)。
实施例50：(外消旋)-1-苯磺酰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000631
类似于实施例29C)，由(外消旋)-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.3g)，苯磺酰氯(0.154g)获得(外消旋)-4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺)(0.164g)，为白色固体。MS(ESI)：485.3(MH+)。
实施例51：(4-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)- 酰胺
步骤A)：4-苄氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例12步骤C)获得该物质，由4-苄氧基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(2.3g)，对甲苯磺酰氯(1.58g)，得到所需的4-苄氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.46g)，为粘性浅黄色油状物。MS(ESI)：432.3(MH+)。
步骤B)(4-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例12D)获得该物质，由4-苄氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.7g)，4-三氟甲氧基-苯胺(0.575g)和二甲基氯化铝(4.5ml，0.9摩尔浓度，在庚烷中)，得到所需的(4-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.5g)，为白色固体。MS(ESI)：471.1(MH+)。(苄基在所采用的反应条件下同时断裂。)
实施例52：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(3，3，3-三氟-2-羟基- 丙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000641
类似于实施例4，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.185g)和4-[3，3，3-三氟-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基胺(0.2g)并且随后从粗制偶联产物用THF/1N HCl(8ml/2ml)，20min，在RT下断裂四氢吡喃基保护基，获得(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-酰胺(0.286g)，为结晶白色固体。MS(ESI)：487.2(MH+)。原料4-[3，3，3-三氟-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基胺的制备：
根据在实施例33步骤i，ii)中所述的程序，由1-氟-4-硝基-苯和3，3，3-三氟-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-醇获得该物质。
上述反应序列中使用的3，3，3-三氟-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-醇是由3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸甲酯通过以下反应获得的：基本上按照已知的文献程序，首先引入四氢吡喃基保护基(3，4-二氢-2H-吡喃，二氯甲烷，RT)，随后用LiAlH4在THF中还原酯基团，得到所需的3，3，3-三氟-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-醇。
实施例53：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(3，3，3-三氟-2-甲氧 基-丙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000651
类似于实施例4，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.144g)和(外消旋)-4-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙氧基)-苯基胺(0.12g)获得(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙氧基)-苯基]-酰胺(0.16g)，为浅红色结晶固体。MS(ESI)：501.2(MH+)。
原料(外消旋)-4-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙氧基)-苯基胺的制备：
(a)根据在实施例33i)中所述的程序，基于1-氟-4-硝基-苯和3，3，3-三氟-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-醇的反应，获得2-[2，2，2-三氟-1-(4-硝基-苯氧基甲基)-乙氧基]-四氢吡喃。然后将该化合物用THF/1N HCl(20min RT)处理，以除去四氢吡喃基保护基，并且采用在DMF中的甲基碘并且采用NaH作为碱在RT(2h)进行烷基化，得到1-硝基-4-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙氧基)-苯，然后将其如实施例33ii)中所述氢化，得到所需的化合物，(外消旋)-4-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙氧基)-苯基胺。
实施例54：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基 甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000652
类似于实施例4，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.283g)和(外消旋)4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-苯基胺(0.235g)获得：(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.35g)，为浅灰色结晶固体。MS(ESI)：501.2(MH+)。
原料(外消旋)4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-苯基胺的制备：
按照在实施例33i，ii)中所述的程序，由1-氟-4-硝基-苯和(外消旋)-1，1，1-三氟-3-甲氧基-丙-2-醇获得该物质。
实施例55：(外消旋)-4-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟 -1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000661
类似于实施例12D)获得该物质，由4-苄氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.3g)，(外消旋)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基胺(0.214g)和二甲基氯化铝(1.93ml，0.9摩尔浓度，在庚烷中)，得到所需的(外消旋)-4-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺(0.2g)，为浅黄色固体。MS(ESI)：499.2(MH+)。(苄基在所采用的反应条件下同时断裂。)
实施例56：1-(4，4-二甲基-戊酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例8步骤C)制备该物质，由哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.144g)和4，4-二甲基-戊酸(0.065g)，得到所需的1-(4，4-二甲基-戊酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.178g)，为灰白色固体。MS(ESI)：401.25(MH+)。
实施例57：1-苯磺酰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000671
类似于实施例29C)，由4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.123g)，苯磺酰氯(0.072g)获得1-苯磺酰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.1g)，为灰白色固体。MS(ESI)：443.3(MH+)。
实施例58：1-(2-氯-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰 胺
Figure BDA0000141317620000672
类似于实施例29C)，由4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.123g)，2-氯-苯磺酰氯(0.086g)获得1-(2-氯-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.1g)，为灰白色固体。MS(ESI)：477.1(MH+)。
实施例59：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-甲氧基-1-三氟甲基-丙 氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000681
类似于实施例4，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.17g)和4-(R)-3-甲氧基-1-三氟甲基-丙氧基)-苯基胺(0.15g)获得：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-甲氧基-1-三氟甲基-丙氧基)-苯基]-酰胺(0.276g)，为白色结晶固体。MS(ESI)：515.3(MH+)。
原料4-(R)-3-甲氧基-1-三氟甲基-丙氧基)-苯基胺的制备：
根据在实施例33i，ii)中描述的程序，基于1-氟-4-硝基-苯和(3R)-1，1，1-三氟-4-甲氧基-丁-2-醇(文献：专利申请JP07242601)的反应，获得该物质。
实施例60：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧 基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000682
将在二氯甲烷(2ml)中的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-甲氧基-1-三氟甲基-丙氧基)-苯基]-酰胺(0.105g)，实施例59的产物)在RT和氩气氛下用BBr3(0.5摩尔浓度，1ml)处理2h。然后将混合物在二乙醚和1NHCL水溶液之间分配，分离各层，将有机层用硫酸钠干燥并且蒸出，得到所需的1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-苯基]-酰胺(0.073g)，为浅棕色结晶固体。MS(ESI)：501.2(MH+)。
实施例61：1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺
类似于实施例1，由1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.106g)和C-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-甲基胺(0.076g)获得1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺(0.1g)，为白色固体。MS(ESI)：467.21(MH+)。
实施例62：1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000692
类似于实施例1，由1-(苯基磺酰基)-4-哌啶甲酸(0.094g)和C-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-甲基胺(0.076g)获得1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺(0.113g)，为白色固体。MS(ESI)：433.22(MH+)。
实施例63：4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4- 三氟甲氧基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000141317620000701
步骤A)：4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯
类似于实施例18A)，由4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯(0.2g)和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.284g)获得4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.37g)，为橙色固体。MS(ESI)：388.1(MH+)。
步骤B)4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸
类似于实施例18B)，由4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.21g)并且用3N NaOH水溶液(1.82ml)在甲醇(20ml)中水解，获得所需的4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.198g)，为浅黄色固体。MS(ESI)：358.2([M-H]-)。
步骤C)：4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
类似于实施例1制备该物质，由4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(0.176g)和4-三氟甲氧基-苯胺(0.087g)，得到所需的4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.04g)，为白色固体。MS(ESI)：519.28(MH+)。
实施例64：1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺
Figure BDA0000141317620000702
类似于实施例1，由1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶甲酸(0.099g)和C-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-甲基胺(0.076g)获得1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺(0.126g)，为结晶白色固体。MS(ESI)：447.19(MH+)。
实施例A
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作制备具有下列组成的片剂的活性成分：
Figure BDA0000141317620000711
实施例B
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作制备具有下列组成的胶囊的活性成分：
Figure BDA0000141317620000712

Claims (20)

1.式(I)化合物
Figure FDA0000141317610000011
其中，
R1是二甲基丙基，二甲基丁基，环丙基烷基，吡唑基，甲基-三氟甲基-1H-吡唑基，吗啉基，苯基，2-氯苯基，4-甲基苯基或4-甲氧基苯基；
R2是氢，烷基，羟烷基或烷氧基烷基；
R3是氢，烷基，羟烷基或烷氧基烷基；
R4是氢，卤素，烷基，羟烷基或烷氧基烷基；
R5是氢或烷基；
R6是2，3-二氢-苯并呋喃基，烷基吡啶-3-基，卤代烷氧基吡啶-3-基，哒嗪基，烷氧基哒嗪基，烷基-三氟甲基-1H-吡唑基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被取代基取代的苯基，所述取代基选自氯，异丙基，羟烷基，异丙氧基，环烷基烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷基，烷氧基羰基烷氧基，羧基烷氧基，羟基烷氧基，烷氧基卤代烷氧基和羟基卤代烷氧基，并且其中在4-位被取代的苯基任选在另一位置被独立地选自氟，三氟甲氧基，烷氧基羰基烷氧基和羟基烷氧基羰基的一个取代基进一步取代，其中在R6是苯基或在4-位被氯取代的苯基的情况下，则A2是G；
A1是羰基或-S(O)2-；
A2是单键，-CH2CH2-或G；
G是
Figure FDA0000141317610000012
n是0、1、2、3、4或5；
及其药用盐；
条件是不包括1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺；1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是二甲基丙基，苯基，2-氯苯基或4-甲基苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是4-甲基苯基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中n是0。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是氢或羟烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中A1是-S(O)2-。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中A2是单键。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R6是取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被取代基取代的苯基，所述取代基选自异丙氧基或卤代烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R6是取代的苯基，其中取代的苯基是在4-位被三氟甲氧基取代的苯基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其选自：
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(6-异丙基-吡啶-3-基)-酰胺；
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[6-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
1-(3-环丙基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-苯磺酰基-4-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺；
4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-环丙基甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-酰胺；
(2S，4S)-2-甲氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-2-甲氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
4-氟-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(1-环丙基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
4-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺；
(2S，4S)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-4-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-羟甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-苯磺酰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
4-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
(外消旋)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
4-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4，4-二甲基-戊酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-苯磺酰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-甲氧基-1-三氟甲基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-((R)-3-羟基-1-三氟甲基-丙氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺；
1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺；
4-氟-1-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；和
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-酰胺。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其选自：
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙氧基-苯基)-酰胺；
(2S，4S)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-1-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟甲基-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸甲基-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-苯磺酰基-4-羟甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
1-(2-氯-苯磺酰基)-4-氟-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(外消旋)-1-(2-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-酰胺；
(2S，4S)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
(2R，4R)-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；和
1-苯磺酰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺。
12.一种用于制备如权利要求1至11中任一项所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
a)式(II)化合物在式(IV)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000141317610000061
b)式(III)化合物在式(IV)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000141317610000062
c)式(X)化合物在式(IV)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000141317610000071
d)式(Ib)化合物在式(V)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000141317610000072
e)式(Ib)化合物在式(VI)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000141317610000073
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1和A2如权利要求1中所定义且X是卤素，并且其中在步骤e)中A1是羰基。
13.用作治疗活性物质的根据权利要求1至11中任一项的化合物。
14.用作治疗活性物质的化合物，其选自1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺，1-苯甲酰基-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-(2-氯-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸(4-异丙基-苯基)-酰胺，1-苯磺酰基-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基甲基)-酰胺和1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1-苯基-环戊基甲基)-酰胺。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗惰性载体和根据权利要求1至11或14中任一项的化合物。
16.根据权利要求1至11或14中任一项的化合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，动脉粥样硬化或肥胖症。
17.根据权利要求1至11或14中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，动脉粥样硬化或肥胖症。
18.根据权利要求12的方法制备的根据权利要求1至11或14中任一项的化合物。
19.一种用于治疗或预防糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至11或14中任一项的化合物。
20.如上所述的本发明。
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