SK13942002A3 - Benzoamidové piperidínové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny - Google Patents

Benzoamidové piperidínové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny Download PDF

Info

Publication number
SK13942002A3
SK13942002A3 SK1394-2002A SK13942002A SK13942002A3 SK 13942002 A3 SK13942002 A3 SK 13942002A3 SK 13942002 A SK13942002 A SK 13942002A SK 13942002 A3 SK13942002 A3 SK 13942002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
methoxy
phenyl
ylamino
dihydro
Prior art date
Application number
SK1394-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Platt Arnold
Thomas Allen Chappie
Jianhug Huang
John Michael Humphrey
Arthur Adam Nagel
Brian Thomas O'neill
Susan Beth Sobolov-Jaynes
Lawrence Albert Vincent
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK13942002A3 publication Critical patent/SK13942002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých benzoamidových piperidínových zlúčenín a príbuzných zlúčenín, ktoré vykazujú aktivitu antagonistov receptorov NK-1 (napríklad antagonistov receptorov látky P). Ďalej sa vynález týka farmaceutických kompozíc na báze týchto zlúčenín a ich použitia pri liečení kardiovaskulárnych porúch, oftalmických porúch, gastrointestinálnych porúch, porúch vyvolaných Helicobacter pylori, porúch imunitného systému, inkontinencie moču, bolesti, migrény, emesie, angiogenézie a ných porúch.
Doterajší stav techniky
Látka P je undekapeptid vyskytujúci sa v prírode, ktorý patrí do rodiny peptidov tachykinínov. Názov tejto rodiny súvisí s ich okamžitým stimulačným účinkom na tkanivo hladkého svalstva. Látka P je farmaceutický aktívnym neuropeptidom produkovaným v organizme cicavcov (pôvodne bola izolovaná z čriev) a vykazuje charakteristickú aminokyselinovú sekvenciu, ktorú opísali D. F. Veber et al. v US patente č. 4 680 283. Významný podiel látky P a iných tachykinínov na patofyziológiu početných chorôb už bol v tomto obore v rozsáhlej miere preukázaný.
Medzinárodná patentová prihláška WO 97/03066, zverejnená 30. januára 1997 a US patentová prihláška č. 08/98004, podaná 9. mája 1996, sa týkajú substituovaných benzolaktámových cyklických tioamidových zlúčenín, ktoré vykazujú aktivitu antagonistov receptorov látky P. Iní antagonisti receptorov látky P obsahujúci bicyklické zvyšky sú uvedené v
2nasledujúcich dokumentoch: v US patentovej prihláške č. 09/011 271, podanej 10, júna 1996; US predbežnej patentovej prihláške 60/132 858, podanej 6. mája 1999; US patentovej prihláške č. 09/402,630, podanej 26. októbra 1998 a medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/13663, zverejnenej 23. júna 1994.
Tieto patentové prihlášky sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I /
K3
kde
Q predstavuje skupinu C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO alebo SO2;
A predstavuje skupinu CH, CH2, C (C3-Ce) alkylskupinu, CH(Ci-Ce) alkylskupinu, C(CF3) alebo CH(CF3), pričom keď’ je B prítomný, potom A musí predstavovať skupinu CH, C(C3-C6) alkylskupinu alebo C(CF3);
B chýba alebo predstavuje metylén alebo etylén;
každý z Y a Z predstavuje dusík alebo skupinu CH, pričom Y a Z nemôžu súčasne predstavovať dusík;
G predstavuje skupinu NH(CH2)q, S(CH2)q alebo O(CH2)q, kde q predstavuje číslo 0 alebo 1; pričom keď q predstavuje číslo 0, G predstavuje skupinu NH2, SH alebo OH;
W predstavuje spájaciu skupinu s jedným atómom uhlíka, t.j. metylén, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú spájaciu skupinu obsahujúcu dva alebo tri atómy uhlíka, pričom každá z uvedených skupín W je poprípade substituovaná jedným substituentom R7 alebo dvoma substituentmi R7 a R6, alebo W predstavuje spájaciu skupinu s jedným atómom uhlíka, ktorá spolu s reťazcom s 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka tvorí troj-, stvor-, päť- alebo šesťčlenný spirocyklický kruh;
alebo W predstavuje nasýtenú spájaciu skupinu s reťazcom obsahujúcim dva atómy uhlíka, ktorá spolu so samostatným reťazcom s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka tvorí anelovaný troj-, stvor- alebo päťčlenný kruh;
alebo W predstavuje nasýtenú spájaciu skupinu s reťazcom obsahujúcim dva atómy uhlíka, pričom jeden z týchto dvoch atómov uhlíka v jej reťazci spolu so samostatným reťazcom s 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka tvorí troj-, stvor-, päť- alebo šesťčlenný spirocyklický kruh;
p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R3 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny COR9, CO2R9, poprípade substituovanej fenylskupiny, poprípade substituovaných heterocyklických kruhov a poprípade substituovanej (Ci-Cg) alkylskupiny, pričom jedna ld
7.Q skupín CH2 tejto (Ci-C8) alkylskupiny je poprípade nahradená sírou, kyslíkom alebo karbonylskupinou a pričom (Ci~C8)alkyl-skupina je poprípade substituovaná jedným až troma substituentmi, prednostne 0 substituentmi alebo jedným substituentom, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúcehoo z hydroxyskupiny, oxoskupiny, fenyl(Ci~ C3)alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, halogénu, poprípade substituovaných heterocyklických kruhov, skupiny NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, a (Ci-Cg)alkoxyskupiny poprípade substituovanej 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
pričom heterocyklické kruhy v definíci R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z troj- až sedemčlenných nasýtených alebo nenasýtených monocyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 kruhové heteroatómy a osem- až dvanásťčlenných nasýtených alebo nenasýtených bicyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 kruhové heteroatómy, kde heteroatómy sú nezávisle zvolené z kyslíka, dusíku a síry, s tou podmienkou, že v monocyklických alebo bicyklických heterocyklických kruhoch nemôžu susediť dva kruhové atómy kyslíka alebo dva kruhové atómy síry, a s tou podmienkou, že heterocyklické kruhy vytvorené z NR9R10 alebo CONR9R10 musia obsahovať aspoň jeden atóm dusíku;
pričom heterocyklické kruhy v definícii R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú poprípade substituované jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0, 1 alebo 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, tioxoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, f enylskupiny, skupiny (CH2) mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, (Ci-C6)-alkylskupiny poprípade substituované jedným alebo viacero substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénu CF3, metoxyskupiny a fenylskupiny;
pričom fenylskupina v definícii R3 a fenylové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú poprípade substituované jedným alebo viac substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny CF3, (CH2) mNR9R10, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (Οχ-Οβ) alkyl-skupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Οχ-Οε) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (02-0ε)-alkenylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
R1, R2, R11, R12 a R13 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Οχ-Οβ) alkylskupiny poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0, 1 alebo 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Οχ-Οε)alkoxyskupiny a kyanoskupiny; alebo
R1 a R2 dohromady s atómami uhlíku, ku ktorým sú pripojené alebo
R2 a R3 dohromady s atómami uhlíku a dusíku, ku ktorým sú pripojené tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíka a síry, pričom tento kruh nemôže obsahovať dva susedné atómy kyslíku alebo dva susedné atómy síry; alebo R1 a R2 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený
G karbocyklický kruh, pričom tieto heterocyklické a karbocyklické kruhy tvorené R1 a R2 alebo R2 a R3 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, oxoskupiny, skupiny NR9R10, (Ci-Cô) -alkylskupiny poprípade substituovaná 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci-Cô) alkoxyskupiny poprípade substituovanej 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru; alebo
R12 a R13 dohromady s atómami uhlíku, ku ktorým sú pripojené, tvorí päť- alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíka a síry, pričom tento kruh nemôže obsahovať dva susedné atómy kyslíka alebo dva susedné atómy síry; alebo R12 a R13 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, pričom tieto heterocyklické a karboxyklické kruhy tvorené R12 a R13 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny NR9R10, halogénu, skupiny fenyl-S-, fenyl-SO-, fenyl-SC>2-, oxoskupiny, (Ci-Cé) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci-C6)-alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
pričom kruh môže tvoriť nejviac jedna z dvojíc R1 a R2, R2 a R3, a R12 a R13;
R4 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny, 2-, 3a 4-pyridylskupiny, 2- a 3-tienylskupiny a pyrimidylskupiny, pričom R4 je poprípade substituovaný jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu (Ci-C6) alkylskupiny ŕ
poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Ci~C6)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (C2—Cg)alkenylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
R5 a R3 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny -SO- (Ci-Č6) alkyl, -S02- (Ci-C6) alkyl, -S0aryl, -SO2~aryl, CF3, halogénu, fenylskupiny, fenyl(ΟχC2) alkyl-skupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, tiazolylskupiny, (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Οχ-Οε) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Οχ-Οβ) alkylskupiny substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny (Οχ-Cg) alkoxyskupiny, fenyl(CX-C3)alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chlóru, brómu, jódu, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho zo skupiny -SO- (Οχ-Οβ) alkyl, -S02- (Οχ-Cg) alkyl, -SO-aryl, -S02-aryl, CF3, halogénu, fenylskupiny, fenyl(ΟχC2)alkylskupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, tiazolylskupiny, (0χ-06) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Οχ-Cg)alkyl-skupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Οχ-Οθ)alkylskupiny substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (0χ-06) alkoxyskupiny, fenyl (Οχ2
C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chlóru, brómu, jódu, skupiny NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
R9 a R10 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Ci-Cg) alkylskupiny, hydroxy (0χ-06) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
alebo R9 a R10, keď R3 predstavuje skupinu NR9R10 alebo CONR9R10, môžu dohromady s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoriť poprípade substituovaný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje aspoň jeden atóm dusíku;
pričom fenylové skupiny v definícii R5, R6, R7 a R8 a fenylová čaasť f enyl (Ci-C2) alkylskupiny v definíciách R5, R6, R7 a R8 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, (Ci-Cé)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci— Cg)-alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
s tou podmienkou, že nemôže predstavovať aryloxyskupinu, halogén, hydroxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alebo nesubstituovanú (Ci—Ce) alkoxyskupinu alebo substituovanú 1 až 3 atómami fluóru; a (a) R8 kyanoskupinu, substituovanú metylskupinu (b) keď Q predstavuje skupinu C=0 nebo C=S, Y a Z predstavujú uhlík, W predstavuje metylénovú, etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná (Ci-Cg)alkylskupinou alebo (Ci-C6) alkylskupinou substituovanou fluórom, každý z R1, R2, R11, R12 a R13 predstavuje vodík, a každý z R5, R6, R7 a R8 je zvolený zp súboru pozostávajúceho z vodíku, halogénu, (Ci~C6) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7 atómami fluóru, (Ci-C6)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7 atómami fluóru, potom R3 predstavovať vodík;
nemôže a ich farmaceutický vhodné soli
Ako príklady poprípade substituovaných heterocyklických kruhov v definícii R3 a poprípade heterocyklických kruhových substituentov substituovaných alkylskupín v definícii R3 je možné uviesť pyrimidinyl-, benzoxazolyl-, 2,3dihydro-3-oxobenziso-sulfonazol-2-yl-, morfolin-l-yl-, tiomorfolin-l-yl-, benzo-furyl- benzotienyl-, indolyl-, izoindolyl-, izochinolyl-, furyl-, pyridyl-, izotiazolyl-, oxazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, chinolyl-, tiazolyl- a tienylskupinu a skupiny vzorca γΒΎ°
A (CH2),
2'q+1 kde B2 a D sú zvolené z uhlíka, kyslíka a dusíku, pričom aspoň jeden d B2 a D je odlišný od uhlíka; E predstavuje uhlík alebo dusík; q predstavuje celé číslo 1 až 5; ktorýkoľvek jeden z atómov uhlíka skupiny (CH2)q a (CH2)q+i je poprípade substituovaný (Ci-Cg) alkylskupinou alebo (CiCô )spiroa1kylskupinou; a ktorýkoľvek jeden pár atómov uhlíka skupiny (CH2)q a (CH2)q+1 je poprípade premostený spájacou skupinou s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo ktorýkoľvek jeden pár susedných atómov uhlíka skupiny (CH2)q a (CH2)q+i môže spolu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktoré nie sú členmi kruhu
4ο obsahujúceho karbonyl, tvoriť (C3-C5) anelovaný karbocyklický kruh.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať centra chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a všechny stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, ako racemické zmesi i ako jednotlivé enantioméry a diastereoizoméry takých zlúčenín a ich zmesi a ďalej tiež všetky farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia, ktoré ich využívajú.
V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohoto vynálezu obsahujú aspoň dve centrá asymetrie, môžu sa vyskytovať v rôznych stereoizomérnych formách alebo konfiguráciách. Tieto zlúčeniny sa teda môžu vyskytovať v oddelených (+)- a (-)-opticky aktívnych formách a tiež ako ich zmesi. Jednotlivé izoméry je možné získať známymi spôsobmi, ako je optické štiepenie, opticky selektívna reakcia alebo chromatografická separácia pri príprave konečného produktu alebo jeho medziproduktov.
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu majú bázickú povahu, sú všetky schopné tvoriť rad rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Hoci tieto soli musia byť pre podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žádúce izolovať zlúčeninu z reakčnej zmesi najpr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú sol previesť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidiel a nakoniec previesť vzniklú voľnú bázu na farmaceutický vhodnú adičn) sol s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa lahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol získať po šetrnom
Požadovanú pevnú sol je potom možné odparení rozpúšťadla. Na výrobu farmaceutický vhodných adičních solí vyššie opísaných zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa používajú také kyseliny, ktoré soli obsahujúce sú hydrochloridy, sulfáty alebo tvoria netoxické adičné soli, t.j. farmaceutický vhodné anionty, ako hydrobrómidy, hydrojódidy, nitráty, hydrogénsulfáty, fosfáty alebo hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty alebo hydrogéncitráty, tartráty alebo hydrogéntartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánnsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluén-sulfonáty a pamoáty (t.j. l,ľmetylénbis (2-hydroxy--3—naftoáty) ) .
Jednotlivé enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I pri liečení rôznych porúch alebo stavov môžu byť výhodnejšie ako racemické zmesi týchto zlúčenín. Napríklad sa dává prednosť zlúčeninám pripraveným z 2S-fenylpiperidín-3S-ylaminového templátu.
Do izotopmi, I až na hradených číslom čísla s izotopov, vynálezu kyslíka, 15N, 180, vynálezu, zlúčenín izotopy rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny značené ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca to, že v nich je jeden atóm alebo viac atómov na atómom s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného akým sa obvykle nachádzajú v prírode. Ako príklady ktoré je možné začleniť do zlúčenín podlá tohoto je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíku, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 13C, 14C, 170, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Zlúčeniny podlá ich proliečiva a farmaceutický vhodné soli týchto alebo proliečiv, ktoré obsahujú vyššie uvedené a/alebo iné izotopy iných atómov tiež spadajú do /λ tohoto vynálezu. Určité izotopove značené zlúčeniny podlá vynálezu, napríklad zlúčeniny značené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H alebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva tritiovaným izotopom t.j ich ľahko pripravovať 3H, a 14C izotopom, pretože je možné a detekovať. Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, t. j. 2H, je možné dosiahnuť určité z vyššej metabolickej poločasu in vivo alebo terapeutické výhody vyplývajúce stability, napríklad predĺženie zníženie potrebných dávok, čomu sa za určitých okolností dáva prednosť. Izotopovo značené zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohoto vynálezu a ich proliečiva je možné obvykle pripravovať uskutočňovaním spôsobov znázornených v schémach a/alebo opísaných v preparatívnych postupoch, príkladoch uskutočnenia alebo pri ktorých sa reakčné činidlo neznačené izotopom nahradí lahko dostupným činidlom značeným izotopom.
Pod pojmom alkyl sa v tomto texte rozumia, pokial nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzobné uhľovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo kombinovaným. Ako príklady alkylskupín je možné uviesť metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, izo-, sek- a terc-butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, 3-etylbutyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, norbornylskupinu apod.
Pod pojmom alkoxy sa v tomto texte rozumie, pokial .nie je uvedené inak, skupina vzorca alkyl-O-, kde alkyl má výššie uvedený význam. Ako neobmedzujúce príklady alkoxyskupín je možné uviesť metoxy-, etoxy-, propoxy-, butoxy- a pentoxyskupinu.
Pod pojmom alkenyl sa v tomto texte rozumia, pokiaľ nie je uvedené inak, nenasýtené uhľovodíkové zvyšky, ktoré obsahujú jednu alebo viac dvojných väzieb spájajúcich dva atómy uhlíka, pričom tento uhľovodíkový zvyšok môže mať reťazec priamy, rozvetvený alebo cyklický alebo kombinovaný. Ako neobmedzujúce príklady aikenylskupín je možné uviesť etenyl-, propenyl-, butenyl-, pentenyl- a dimetylpentylskupinu, a pokiaľ to prichádza do úvahy, tiež E a Z formy takých skupín.
Pod pojmom aryl sa v tomto texte rozumie, pokiaľ to nie je uvedeé inak, aromatický kruhový systém, ktorý neobsahuje heteroatómy a je nesubstituovaný. alebo je substituovaný jedným, dvoma alebo troma substituentmi zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (C1-C4) alkylskupiny poprípade substituovanej 1 až 3 atómami fluóru a (C1-C4) alkoxyskupiny poprípade substituovanej 1 až 3 atómami fluóru.
Pod pojmom aryloxy sa v tomto texte rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, skupina vzorca aryl-O-, kde aryl má vyššie uvedený význam.
Pod pojmom heteroaryl sa v tomto texte rozumia, pokial nie je uvedené inak aromatické heterocykly obsahujúce päť alebo šesť kruhových členov, z ktorých 1 až 4 môžu byť heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka, pričom tieto kruhy môžu byť nesubstituované, monosubstituované alebo disubstituované substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (C1-C4)alkylskupiny a (Ci~ C4)alkoxyskupiny poprípade substituovanej 1 až 3 atómami fluóru.
Pod pojmom heteroaryloxy sa v tomto texte rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, skupina vzorca heteroaryl-O-, kde heteroaryl má vyššie uvedený význam.
Pod pojmom jeden alebo viac substituentov sa v tomto texte rozumie počet substituentov v rozmedzí od 1 do maximálneho počtu možných substituentov, ktorý je daný počtom dostupných väzobných miest.
Pod pojmem halogén sa v tomto texte rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, fluór, chlór, bróm a jód.
Pod pojmom liečenie sa v tomto texte rozumie revertovanie, zmierňovanie, zastavenie progresia, alebo prevencia poruchy alebo stavu, ku ktorým sa tento pojem vzťahuje alebo jedného alebo väčšieho počtu symptómov, ktoré takú poruchu alebo stav sprevádzajú.
Pod pojmom metylén sa rozumie skupina vzorca -CH2-.
Pod pojmom etylén sa rozumie skupina vzorca -CH2CH2-.
Pod pojmom propylén sa rozumie skupina vzorca -CH2CH2CH2Ako konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B chýba a A predstavuje CH2.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje a karbonyl- skupinu.
f
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uvieť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y a Z obidva predstavujú skupinu CH.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje etylén, A predstavuje CH a G predstavuje NHCH2.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje etylén, A predstavuje CH a G predstavuje SCH2.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, vodík.
vynálezu je možné kde R3 predstavuje je možné predstavuj e
Ako uviesť etylén, iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B A predstavuje CH a G predstavuje NHCH2.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, CO2R9.
vynálezu je možné kde R3 predstavuje
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B predstavuje NH a A predstavuje CH2.
je možné chýba, G
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, etylén.
vynálezu je možné kde W predstavuje vynálezu je možné kde R4 predstavuje
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, fenylskupinu.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, fenylskupinu a R° predstavuje vodík.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, fenylskupinu a R8 predstavuje metylskupinu vynálezu je možné kde R4 predstavuje vynálezu je možné kde R4 predstavuje
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde p predstavuje číslo
1.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje (CiC6) alkyl-skupinu.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje (Ci~ Cg)alkyl-skupinu, pričom stereochemická konfigurácia chirálneho uhlíka, ku ktorému je R2 pripojený, je S.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje 2-,
3- alebo 4—pyridylskupinu.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 a R12 sú nezávisle zvolené z vodíku, metyl-, etyl- a propylskupiny.
1?
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné
uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 a R12 sú odlišné
od vodíka.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné
uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde ' í predstavuje CH.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné
uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje CH a
Z predstavuje CH.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné
uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje CH a
Z predstavuje dusík.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné
uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q'predstavuje C=0 a
W predstavuje metylén poprípade substituovaný jedným alebo
dvoma substituentmi nezávisle zvolenými z (Ci-Cg) alkylskupiny a CF3.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje C=0 a W predstavuje etylén poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými z (Ci-Cé)alkylskupiny a CF3.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje SO.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje S02.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje dusík a Z predstavuje CH.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, vodík.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, metylskupinu.
vynálezu je možné Q predstavuje C=S.
vynálezu je možné kde R8 predstavuje vynálezu je možné kde R8 predstavuje
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje a heterocyklický kruh.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje alkylskupinu substituovanú heterocyklickým kruhom.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje alkylskupinu substituovanú heterocyklickým kruhom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, 5-oxo-4,5-dihydro-lH[ 1,2,4]-tri-azol-3-yl-, benzoxazol-2-yl- a 5-oxopyrrolidín-2ylskupiny.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R8 predstavuje a cykloalkylskupinu.
Ako iné konkrétnejšie uskutočnenie vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R8 predstavuje a cyklopropylskupinu.
Ako prednostné zlúčeniny podľa vynálezuj e možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje poprípade substituovanú pyridylskupinu.
Ako iné prednostné zlúčeniny podlá vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 a R12 predstavujú (C1-C3) -alkylskupinu.
Ako príklady prednostných zlúčenín podlá vynálezu je možné uviesť izoméry nasledujúcich zlúčenín, ktoré majú stereochémiu znázornenú vo všeobecnom vzorci I, zvolené zo súboru pozostávajúceho z
7-[(l-dimetylaminoacetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]--6metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridín-2-ylacetyl)-piperidín3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridín-3-ylacetyl)-piperidín3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridín-4-ylacetyl)-piperidín3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-cyklopropoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl] 3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
(5-chlor-2-metoxybenzyl)-(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-yl)amínu;
6-metoxy-l-metyl-7-[(1-[1,2,4]oxadíazol-3-ylmetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3, 4-dihydro-lH-chinolín-2onu;
7-{[1-(imidazol-l-ylacetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3, 4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
1-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidín l-yl]-2-pyridín-2-yletanónu;
1-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidín l-yl]-2-pyridín-3-yletanónu;
1-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidín
1- yl]-2-pyridín-4-yletanónu;
2- imidazol-l-yl-l-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín-l-yl]etanónu;
2- dimetylamino-l-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)—2 fenylpiperidín-l-yl]etanónu;
3- (2-benzyloxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekánu;
1-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidín l-yl]-2-pyrrolidín-l-yletanónu;
I* (2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)-(1-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmetyl-2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
7-{ [2-{4-fluórfenyl)piperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolín-2-onu;
[1- (2-imidazol-l-yletyl)-2-fenylpiperidín-3-yl]-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amínu;
7- { [1- (2-dimetylaminoetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]-metyl} 6-metoxy-1-mety1-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
(5-chlór-2-etoxypyridín-3-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-chlór-2-metoxypyridín-3-ylmetyl) -(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
dibenzofurán-2-ylmetyl-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
[3-(indan-2-yloxy)-4-metoxybenzyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6- [ (2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]chromán-4-onu;
(5-metylbenzo[b]tiofén-3-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(2,2-dimetylchromán-6-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(lH-benzoimidazol-5-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
1—{2—[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]fenyl}pyrrolidín-2-onu;
ít (2-fenylpiperidín-3-yl)-[3-(pyridín-2-yloxy)benzyl]amínu;
[3-(4-metoxyfenoxy)benzyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(4-fenoxybenzyl)- (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(2-fenylpiperidín-3-yl)tiofen-2-ylmetylaminu;
furán-2-ylmetyl-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-metylfurán-2-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(3-metyltiofen-2-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(2-fenylpiperidín-3-yl) t iof e'n-3-ylme tylami nu;
(3-metylbenzo [b] tiof e'n-2-ylme tyl) - (2-fenylpiperidín-3-yl) amínu;
benzofurán-2-ylmetyl-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-etylfurán-2-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-chlór-3-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6-metoxy-7-{[1-(2-metoxyetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
(5-metyl-3-fenylisoxazol-4-ylmetyl)-(2-fenylpiperidíη-3-yl) amínu;
(3-fenoxybenzyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
furán-3-ylmetyl- (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(3,5-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl)-(2-fenyl-piperidín
3-yl)amínu;
(5,7-dimetoxy-lH-indol-4-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-metoxy-lH-indol-3-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(4-oxychinoxalín-2-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(2-fenylpiperidín-3-yl)chinoxalín-2-ylmetylamínu;
7-{[1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)-[2-fenyl-l-(2-pyrrolidín—1 yletyl)piperidín-3-yl]amínu;
6-etoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
[1-(2-dimetylaminoetyl)-2-fenylpiperidín-3-yl]-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amínu;
3-(2-cyklopropoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekánu;
[1-(2-metoxyetyl)-2-fenylpiperidín-3-yl]-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amínu;
2-4
6-hydroxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6- metoxy-l-mety1-7-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7- {[2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-mety1-7-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino) metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
[3-chlór-2-(4-fluórfenoxy)pyridín-4-ylmetyl]-(2fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6-etoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl] 1,3-dihydroindol-2-onu;
6-etoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-izpropoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta [b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-etoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
zr
6- izopropoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl] -1,3-dihydroindol-2-onu;
7- izopropoxy-l-metyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l,3-dimetyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l, 3-dimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l-mety1-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5- [(l-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-1,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-l-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-{[1- (5-metyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-{[1-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
£6
7- [(l-izopropyl-2-fenylpiperidin-3-ylamino)metyl]-6~metoxy--l metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l,3-dimetyl-7-[(l-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
5- [(l-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-1,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-{[1-(5-oxo-2,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-yImetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro—1H chinolín-2-onu;
6-metoxy-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
l-etyl-6-metoxy-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
l-metanesulfonyl-6-metoxy-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l,4,4-trimetyl-7-(2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl] 3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
8- fluór-6-metoxy-l,4,4-trimetyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-meoxy-l,4-dimety1-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamíno)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
í?
6-metoxy-2-mety1-7- [ (2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-2H-isochinolín-l-onu;
6-metoxy-3-metyl-5- [ (2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5- metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-(6-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5] dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5] dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-3-metyl-5-[(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(6-metoxy-1-metyl-2,2-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydro-2-tiobenzo[c[1,2]tiazín-7-ylmetyl)- (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6-metoxy-3-metyl-5- [ (6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
6-metoxy-1-mety1-7- (6-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5] dec-3-yl)—3,4dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-onu;
u
5- metoxy-l, 3,3-trimetyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-onu;
6- metoxy-l-mety1-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
- [ ( 6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-1-metyl-3, 4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
5- [ (6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy--l,3,3trimety1-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-onu;
5- metoxy-l,3,3-trimetyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-[{6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
7- [(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3, 4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridiín-2-onu;
6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamíno)metyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu; a
2.°)
6-metoxy-l-metyl-7-(6-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)—3,4dihydro-lH-chinolín-2-onu a ich farmaceutický vhodných solí.
Ako iné príklady prednostných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I zvolené zo súboru pozostávajúceho z
5- [(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(lS,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(ÍR, laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(lR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-ethyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3, 7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(IS,laR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
6- metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(IS,laR)-6-metoxy-3-mety1-5-[(2S,3S,6S)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
do (ÍR, laS) -6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino Jmetyl]-1,la,3,7 b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(ÍR, laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(IS, laR) -6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl] -1, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7- [(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7- [((2S, 3S,6S)-6-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-[(6, 6-dimetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy--lmetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-[((2S, 3S, 6S)-6-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
v
5- [(5-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu
6- metoxy-3-metyl-5-[(5-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu
6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu (6-me t oxy-1 -metyl-2,2-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-26-benzo [c] [1,2]tiazín-7-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-spirocyklopropyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5-metoxy-l-metyl-,3,3-spirocyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5- metoxy-l-metyl-,3,3-cyklobutyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopentyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklohexyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
(IS,laR)-6-metoxy-3-mety1-5-[(IS,2S,5R)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(ÍR, laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(lR,2R,5S)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-y1amino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl) -((1S,2S, 5R)-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)amínu;
(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)-((ÍR,2R, 5S)-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)amínu;
5-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(1S,2S,5R)-(1-fény1-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)amín)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu; a (6-metoxy-l-metyl-2,2-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-26-benzo [c] [1,2]tiazin-7-ylmetyl)- (2-fenylpiperidin-3-yl)amínu a ich farmaceutický vhodných solí.
Ako iné príklady prednostných zlúčenín podľa tohoto vynálezu je možné uviesť zlúčeniny zvolené zo súboru pozostávajúceho z monohydrochlóridu 5-[ (6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (lS,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino) metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (lR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (lR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (IS,laR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (IS,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S, 3S, 6S)--(6 metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetra-hydro 3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)—(6 metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la, 3,7b-tetra-hydro 3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S,3S,6S)--{6 metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetra-hydro 3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (IS,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)—(6 metyl-2-fenylpiperidiín-3-ylamino)metyl]-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-6-propýlpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidin-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
monohydrochlóridu 7-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
monohydrochlóridu 5-[(5-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy-3-metyl-5-[(5-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu a monohydrochlóridu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu.
Ako iné príklady prednostných zlúčenín pódia vynálezu je možné uviesť zlúčeniny zvolené zo súboru pozostávajúceho z mono-(D)-laktátu 5-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (1S,laR)-5-[(2S,3S, 6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la,3,7btetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (ÍR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-mety1-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (lR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (1S,laR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (1S,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl-1, la, 3,7b-tetra-hydro 3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S, 3S, 6S)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl]-1, la, 3,7b-tetra-hydro 3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (1S,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
Vo mono-(D)-laktátu 7-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-1-mety1-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-metoxy-l-metyl-7-[(6-methyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(D)-laktátu 5-[(5-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(5-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu a mono-(D)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu.
Ako príklady prednostných zlúčenín podlá tohoto vynálezu je možné uviesť zlúčeniny zvolené zo súboru pozostávajúceho z mono-(L)-laktátu 5-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamíno)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (1S,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (ÍR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
ty mono-(L)-laktátu (lR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IS,laR)-5-[(2R, 3R, 6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IS,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-(2S,3S,6S)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)-(6 -metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (lR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S,3S,6S)-(6 -metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IS,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)-(6 -metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
íf mono-(L)-laktátu 7-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(L)-laktátu 5-[(5-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(5-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu a mono-(L)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu.
Ako iné príklady zlúčenín pódia tohoto vynálezu je možnéuviesť zlúčeniny zvolené zo súboru pozostávajúceho z
6- metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7- [ (6-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy--lmetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-[(6-terc-butyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-[ (6-izobutyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-[ (1,2,3,4,5,6-hexáhydro-[2,3']bipyridinyl-3-ylamino)metyl] -6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-[(1,2,3,4,5,6-hexáhydro-[2,4']bipyridinyl-3-ylamino)metyl] -6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
(6-metoxy-l-metyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-tiobenzo[c][1,2]tiazín-7-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5- metoxy-1-metyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-,3,3-cyklohexán-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopentyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklobutyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklobutyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5- metoxy-1-metyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6- metoxy-1,3-dimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
7- [(1,2,3,4,5,6-hexáhydro-[2,2']bipyridinyl-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-mety1-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-5-metoxy-l,1-dimetylindán-2-onu a ich farmaceutický vhodných solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá tohoto vynálezu majú užitočné farmaceutické a medicinálne vlastnosti. Vykazujú významnú väzobnú akvititu pri väzbe k receptoru látky P, a sú teda cenné pri liečení rôznych klinických stavov, pre ktoré je charakteristická nadmerná aktivita tachykinínov, najmä látky P. Nadmerná aktivita tachykinínov, najmä látky P, sa podiela na rôznych poruchách centrálneho nervového systému. Neobmedzujúci výčet takých porúch je uvedený v nasledujúcich odsekoch.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z afektívnych porúch, ako depresie, alebo konkrétnejšie depresívnych porúch, napríklad depresívnej poruchy s jedinou epizódou alebo rekurentné velké depresívne poruchy, dystymických porúch, depresívne neurózy a neurotické depresie, melancholické depresie s anorexiou, hmotnostným úbytkom, insomniou, prebúdzaním v časných ranných hodinách a psychomotorickou retardáciou, atypické depresie (alebo reaktívne depresie), príznakmi ktorých sú zvýšená chuť na jedlo, hypersomnia,
9// psychomotorická agitácia alebo precitlivelosť, sezónne afektívne poruchy a depresie u detí; bipolárne poruchy alebo mániodepresívne poruchy, napríklad bipolárne poruchy I, bipolárne poruchy II a cyklotymné poruchy; poruchy správania a poruchy s opozičným vzdorom; úzkostné poruchy, ako panické poruchy s agorafóbiou alebo bez agorafóbie, agorafóbia bez panickej poruchy v anamnéze, špecifické fóbie, napríklad fóbie z niektorých zvierat, sociálne úzkosti, sociálne fóbie, obsedantne-kompulzívne poruchy, stresové poruchy, ako posttraumatické stresové poruchy a akútne stresové poruchy a generalizované úzkostné poruchy; hraničné poruchy osobnosti; schizofrénia a iné psychotické poruchy, narŕíklad schizomorfné poruchy, schizoafektívne poruchy, poruchy s bludmi, akútne a transientné psychotické poruchy, indukované psychotické poruchy, psychotické poruchy s bludmi alebo halucináciami, psychotické úzkostné epizódy, úzkosti spojené s psychózou, psychoafektívne poruchy, ako je ťažká velká depresívna porucha s psychotickými znakmi, afektívne poruchy spojené s psychotickými poruchami, ako akútna mánia a depresia spojená s bipolárnou poruchou; schizoafektivne poruchy; behaviorálne poruchy spojené s mentálnou retardáciou, autistické poruchy a poruchy správania cicavcov, ako človeka, ktorého podstata spočívá v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutická sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takých porúch alebo stavov.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia porúch alebo stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z deliria, demencie a amnes-tických a iných kognitívych alebo neurodegeneratívnych porúch, ako Parkinsonovej choroby (PD), Huntingtonovej choroby (HD) , Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, demencie Alzheimerovho typu, porúch pamäti, vaskulárnej demencie a iných demencíí, napríklad vyvolaných HIV, úrazom hlavy, Parkinsonovou chorobou, Huntingtonovou chorobou, Pickovou chorobou, Creutzfeldt-Jakobovou chorobou a demenciou so zmiešanou etiológiou; porúch hybnosti, ako akinéziou, dyskinéziou vrátane familiárnych paroxysmálnych diskinézií, spasticít, Tourettovho syndrómu, Scottovho syndrómu, obŕn a akinetického-rigidného syndrómu; extrapyramidových porúch hybnosti, ako porúch hybnosti indukovaných liečivami, napríklad Parkinsonismu indukovaného neuroleptikmi, neuroleptického maligného syndrómu, akútnej dystónie indukovanej neuroleptikmi, akatízie indukovanej neuroleptikmi, tardívnej diskinézeie indukovanej neuroleptikmi a posturálneho trasenia indukovaného léčivami; porúch vyvolaných používaním psychoaktivych látok, ako alkoholu, amfetamínov (alebo látok typu amfetamínov), kofeínu, konopia, kokaínu, halucinogénov, inhalačných a aerosólových propelentov, nikotínu, opioidov, derivátov fenylglycidínu, sedatív, hypnotík a anxioly-tík, ako intoxikácia, abstinenčný syndróm, abstinenčné delírium; návykových epilepsie; bolesti a
Downovho migrény; (MS) a neuropatie, indukovanej neuralgie je závislosť a abúzus, intoxikačné delírium a porúch, ako patologického hráčstva; syndrómu; akútnej bolesti, chronickej demyelinizačných chorôb, ako roztrúsenej sklerózy amylolaterálnej sklerózy (AS), periférnej napríklad diabetickej neuropatie a neuropatie chemoterapiou, postherpetickej neuralgie, trojklanného nervu, segmentárnej alebo interkostálnej neuralgie a iných neuralgií; a cerebrálnych vaskulárnych porúch vyvolaných akútnym alebo chronickým cerebrovaskulárnym poškodením, ako mozgovým infarktom, subarachnoidovým krvácaním alebo otokom mozgu u cicavcov, ako človeka, ktorého podstata spočívá v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutická sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takých porúch alebo stavov.
Ako príklady typov bolesti, ktorú je možné liečiť za použitia zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich
Yl· farmaceutický vhodných solí je možné uviesť bolesť vyvolanú poškodením mäkkých a periferných tkanív, ako je akútna trauma, bolesť spojená s osteoartritis a reumatoidnou artritis, bolesť muskuloskeletálneho systému, ako bolesť po traume; bolesť chrbtice, bolesť zubov, syndrómy myofaciálnej bolesti; epiziotomická bolesť a bolesť vyvolaná popáleninami; hlboká a viscerálna bolesť, ako bolesť srdca, bolesť svalov, bolesť očí, orofaciálna bolesť, napríklad odontalgii, abdominální bolesť, gynekologická bolesť, napríklad dysmenorea, porodné bolesti a bolesť spojená s endometriozou; bolesť spojená s poškodením nervov a kmeňa, ako je bolesť spojená s perifernými nervovými poruchami, napríklad uskrinutím nervu a avulziou brachiálneho plexu, amputáciou, periférnou neuropatiou, neuralgiou trojklanného nervu, atypickou faciálnou bolesťou, poškodením nervového kmeňa, neuropatickú bolesť v dolnej časti chrbtice, neuropatickú bolesť súvisjacu s HIV, neuropatickú bolesť súvisjacu s rakovinou, diabetická neuropatická bolesť a arachnoiditis; neuropatická a neneuropatická bolesť súvisjaca s karcinómom; CNS bolesť, ako bolesť vyvolaná poškodením miechy alebo mozgového kmeňa; bolesť v dolnej časti chrbtice; ischias; fantcmová bolesť končatín, bolesť hlavy, ako migréna a iné bolesti hlavy na vaskulárnom základe, akútna alebo chronická tenzná bolesť hlavy; histamínová cefalgia; bolesť temporomandibulárnych a maxilárnych dutín; bolesť pri ankylóznej spondylitis a dne; bolesť vyvolaná zvýšenými kontrakciami mechúra; pooperačná bolesť; bolesť jaziev a chronická neneuropatická bolesť, ako fibromyalgiou, HIV, reumatoidnou artritis a artralgiou a myalgiou, bolesť súvisjaca úrazom, ako zlomeninou kosti;
bolesť súvisjaca s osteoartritis, s vymknutím, namohnutím a bolesť.
pooperačná
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z respiračných
ΊΊ chorôb, najmä chorôb spojených s nadmernou sekréciou hlenu, ako chronické obštrukčné choroby dýchacích ciest, bronchopneumónia, chronické bronchitis, cystickej fibrózy, syndrómu dychového nedostatku u dospelých a bronchospasmu; zápalových chorôb, ako zápalovej choroby čriev, psoriasis, Reiterovho syndrómu, Raynaudovho syndrómu, artropatií, fibrositis, osteoartritis, reumatoidnou artritis, psoriatickou artritis, astmou, pruritu a spálenín od slnka; infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); alergiou, ako ekzému a rinitis a iných alergií; nadmernej citlivosti, napríklad na brečťanový jed; očných chorôb, ako konjunktivitis, jarnej konjunktivitis apod; očných stavov súvisjacich s proliferáiou bunky, ako proliferačnej vitreoretinopatie; kožných chorôb, ako kontaktnej dermatitis, atopickej dermatitis, žihlavky a iných ekzematoidných dermatitíd u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočívá v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takovej poruchy alebo stavu.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z novotvarov, ako nádorov prsníka, karcinómov žalúdka, lymfómov žalúdka, neuroganglioblastomov a malobunkových karcinónov, ako malobunkovej rakoviny pľúc, u cicavcov, ktorého podstata spočívá v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
vrítame človeka, cicavcovi podáva
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia porúch a stavov zvolených zo gastrointestinálnych (GI) gastrointestinálnych porúh, súboru pozostávajúceho z porúch, ako zápalových ako zápalovej choroby čriev, f r porúch vyvolaných Helicobacter pylori a chorôb gastrointestinálneho traktu, ako gastritis, gastroduodenálnych vredov, porúch súvisjacich s neuroreguláciou vnútorných orgánu, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva a emesie, vrátane pooperačnej nauzey a pooperačného vracania a akútnej, odloženej a anticipačnej emesie u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočívá v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
Pod pojmom chemoterapiou, ožiarením, bakteriálnymi infekciami, poruchami, ako sú kinetózy, sa rozumie emesia vyvolaná toxínmi, vírusovými alebo ťarchavosťou, vestibulárnymi závrate a Menierova choroba, chirurgickou operáciou, migrénou, kolísaním nitrolebečného tlaku, gastroesofageálnym refluxom, nadmernou konzumáciou potravy alebo nápojov, prekyslením žalúdka, regurgitáciou, pyrózou, napríklad epizodickou pyrózou, nočnou pyrózou alebo pyrózou indukovanou jedlom, a dyspepsiou.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia porúch alebo stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho zo somatických stresových porúch; reflexnej sympatickej dystrofie, ako je syndróm rameno-ruka; nežiadúcich imunologických reakcii, ako je odmietnutie transplantovaného tkaniva a porúch súvisjacich s povzbudením alebo potlačením imunity, ako je systemický lupus erytematosus; extravasácia plazmy následkom chemoterapie cytokínmi; porúch funkcie močového méchýŕe, ako je cystitis, hyperreflexie detruzoru, zápal močových ciest a inkontinencia, ako urgentná inkontinencia moču, hyperaktívny močový mechúr, stresová inkontinencia a zmiešaná inkontinencia; fibróznych a kolagénnych chorôb, ako je skleroderma a eosinofilní fascioliasis; porúch prekrvení vyvolaných vasodilatáciou a vasospas-tických chorôb, ako je angína a Reynaudova choroba; angiogenézia; kardiovaskulárnych porúch; porúch príjmu potravy, ako anorexia nervosa a bulímia nervosa; hyperkinetického syndrómu s hypoprosexiou; chronického únavového syndrómu; sexuálnych dysfunkcií, ako je predčasná ejakulácia a erektilná dysfunkcia u cicavcov; premenštruačného syndrómu a premenštruačného dysforického syndrómu; fibromyalgie; a reumatických chorob, ako fibrositis, u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočívá v tom, že s cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež cenné pri liečení kombinácií vyššie uvedených stavov, najmä pri léčení kombinovanej pooperačnej bolesti a pooperačnej nauzey a vracania.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zvlášť užitočné pri liečení emesia, ako je emesia akútna, odložená alebo anticipačná, pri ktorej je emetickým činiteľom alebo stavom chemoterapia, ožiarenie, toxin, ťarchavosť, vestibulárna porucha, pohyb, chirurgická operácia, migréna, kolísanie nitrolebečného tlaku alebo akýkoľvek iný emetický činiteľ alebo stav. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä užitočné pri liečení emesie indukovanej antineoplastickými činidlami, ako sú činidla bežne používané pri rakoviny, a emesia indukovaná inými farmakologickými činidlami, napríklad rolipramom. Ako príklady chemoterapeutických činidiel je možné uviesť alkylačné činidlá, napríklad dusíkaté yperity, etylénimínové zlúčeniny, alkylsulfonáty a iné zlúčeniny s alkylačným účinkom, ako nitrosomočoviny, cisplatínu a dekarbazín; antimetabolity, napríklad antagonisty kyseliny listovej, purinov alebo (cytotoxickými;
chemoterapii pyrimidínov; inhibítory mitózy, napríklad alkaloidy brčálu· a deriváty podofylotoxínu; a cytotoxické antibiotiká. Konkrétne príklady chemoterapeutických činidiel sú napríklad opísané v publikácii D. J. Stewart; Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, ed. J. Kucharczyk et al. , CRC Press Inc., Boca Raton, Fla., USA (1991) str. 177 až 203, najmä str. 188. Ako bežne používané chemoterapeutické činidlá je možné uviesť cisplatinu, dakarbazín (DTIC), kytinomycín, mechlóretamín (dusíkatý yperit), streptozocín, cyklofosfamid, karmustín (BCNU), lomustín (CCNU), doxorubicín (adriamycín), daunorubicin, prokarbazin, mitomycin, cytarabín, etoposid, metotrexát, 5-fluóruracil, vinblastín, vinkristín, bleomycín a chlórambucil (R. J. Gralla et al.; Cancer Treatment Reports (1984) 68(1), 163-172). Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež užitečné pri liečení emesie indukovanej ožiarením, ako radiačnou terapiou, napríklad pri liečení rakoviny, a pri liečení pooperačnej nauzey a vracania. Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tvoriť súčasť kombinovaných kompozíc, ktoré obsahujú ďalšie terapeutické činidlo a sú určené na súčasné, oddelené alebo následné podávanie pri zmierňovaní emesie. Také kombinované kompozíciem môžu mať napríklad formu dvojitého balenia.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z afektívnych porúch, ako depresie, alebo konkrétnejšie depresívnych porúch, napríklad depresívnej poruchy s jedinou epizódou alebo rekurentnej velkej depresívnej poruchy, dystymických porúch, depresívnej neurózy a neurotickej depresie, melancholickej depresie s anorexiou, hmotnostným úbytkom, insomniou, prebúdzaním v časných ranných hodinách a psychomotorickou retardáciou atypickej depresie (alebo reaktívnej depresie), ktorými príznakmi sú zvýšená chuť na jedlo, hypersomnia, psychomotorická agitácia alebo precitlivelosť, sezónna afektívna porucha a depresie u detí; bipolárne poruchy alebo maniodepresívne poruchy, napríklad bipolárne poruchy I, bipolárne poruchy II a cyklotymné poruchy; poruchy správania a poruchy s opozičným vzdorom; úzkostných porúch, ako panickej poruchy s agorafóbiou alebo bez agorafóbie, agorafóbie bez panickej poruchy v anamnéze, špecifických fóbií, napríklad fóbií z niektorých zvierat, sociálnej úzkosti, sociálnej fóbie, obsedantne-kompulzívnej poruchy, stresových porúch, ako posttraumatickej stresovej poruchy a akútnej stresovej poruchy a generalizovaných úzkostných porúch; hraničnej poruchy osobnosti; schizofrénie a iných psychotických porúch, napríklad schizomorfních porúch, schizoafektívnych porúch, porúch s bludmi, akútnej a transientnej psychotickej poruchy, indukovanej psychotickej poruchy, psychotických porúch s bludmi alebo halucináciami, psychotických úzkostných epizód, úzkosti spojenej s psychózou, psychoafektívnych porúch, ako je ťažká veľká depresívna porucha s psychotickými znakmi, afektivne poruchy spojené s psychotickými poruchami, ako akútna mánia a depresie spojené s bipolárnou poruchou; schizoafektívnych porúch; behaviorálnych porúch spojených s mentálnou retardáciou, autistické poruchy a poruchy správania u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z deliria, demencie a amnestických a iných y?
kognitívych Parkinsonovej Alzheimerovej Alzheimerovho iných demencíí, je závislosť a abúzus, intoxikačné delirium a alebo neurodegeneratívnych porúch, ako choroby (PD), Huntingtonovej choroby (HD) , choroby, senilnej demencie, demencie typu, porúch pamäti, vaskulárnej demencie a napríklad vyvolaných HIV, úrazom hlavy,
Parkinsonovou chorobou, Huntingtonovou chorobou, Pickovou chorobou, Creutzfeldt-Jakobovou chorobou a demenciou so zmiešanou etiológiou; porúch hybnosti, ako akineziou, dyskinéziou vrátane familiárnych paroxysmálnych diskinézií, spasticit, Tourettovho syndrómu, Scottovho syndrómu, obrny a akinetického-rigidního syndrómu; extrapyramidových porúch hybnosti, ako porúch hybnosti indukovaných liečivami, napríklad Parkinsonismu indukovaného neuroleptikmi, neuroleptického maligného syndrómu, akútnej dystónie indukovanej neuroleptikmi, akatízie indukovanej neuroleptikmi, tardívnej diskinézie indukovanej neuroleptikmi a posturálneho trasenia indukovaného léčivami; porúch vyvolaných používaním psychoaktívnych látok, ako alkoholu, amfetamínov (alebo látok typu amfetamínov), kofeínu, konopia, kokaínu, halucinogénov, inhalačných a aerosólových propelentov, nikotínu, opioidov, derivátov fenylglycidínu, sedatív, hypnotík a anxiolytík, ako intoxikácia, abstinenčný syndróm, abstinenčné delírium; návykových epilepsie; Downovho porúch, ako patologického hráčstva; syndrómu; akútnej bolesti, chronickej bolesti a demyelinizačných chorôb, ako roztrúsenej sklerózy periférnej a neuropatie neuralgie, migrény; (MS) a neuropatie, indukovanej neuralgie alebo interkostálnej amylolaterálnej sklerózy (AS) , napríklad diabetickej neuropatie chemoterapiou, postherpetickej trojklanného nervu, segmentárnej neuralgie a iných neuralgií; a cerebrálnych vaskulárnych porúch vyvolaných akútnym alebo chronickým cerebrovaskulárnym poškodením, ako mozgovým infarktom, subarachnoidovým krvácaním alebo otokom mozgu, ktorých podstata spočívá v tom, že
J-v obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďaleje farmaceutická kompozícia na liečnie porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z respiračných chorôb, najmä chorôb spojených s nadmernou sekreciou hlenu, ako chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, bronchopneumónie, chronickej bronchitis, cystickej fibrózy, syndrómu dychovej tiesne u dospelých a bronchospasmu; zápalových chorôb, ako zápalovej choroby čriev, psoriasis, Reiterovho syndrómu, Raynaudovho syndrómu, artropatií, fibrositis, osteoartritis, reumatoidnej artritis, psoriatickej artritis, astmy, pruritu a spálenín od slnka; infekcií vírusom iudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV); alergií, ako ekzému a rinitis a iných alergií; nadmernej citlivosti, napríklad na brečťanový jed; očných chorôb, ako konjunktivitis, jarnej konjunktivitis apod; očných stavov súvisjacich s proliferáciou bunky, ako proliferačnej vitreoretinopatie; kožných chorôb, ako kontaktnej dermatitis, atopickej dermatitis, žihlavky a iných ekzematoidných dermatitíd, ktorých podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečenie porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z novotvarov, ako nádorov prsníka, karcinónov žalúdka, lymfómov žalúdka, neuroganglioblastomov a malobunečných karcinómov, ako malobunkovej rakoviny pľúc, ktorých podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
ΓΊ
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z gastrointestinálnych gastrointestinálnych porúch vyvolaných gastrointestinálneho duodenálnych vredov, vnútorných orgánov, (GI) porúch, ako zápalových porúch, ako zápalovej choroby čriev,
Helicobacter pylori a chorôb traktu, ako gastritis, gastroporúch súvisjacich s neuroreguláciou ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva a emesie, vrátane pooperačnej nauzey a pooperačného vracania a akútnej, odloženej a anticipačnej emesie, ktorej podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstv zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho zo somatických stresových porúch; reflexnej sympatickej dystrofie, ako je syndróm rämeno-ruka; nežiadúcich imunologických reakcí, ako je odmietnutie transplantovaného tkaniva a porúch súvisjacich s povzbudením alebo potlačením imunity, ako je systemický lupus erythematosus; extravazácia plazmy následkom chemoterapie cytokínmi; porúch funkcie močového mechúra, ako je cystitis, hyperreflexia detruzoru, zápal močových ciest a inkontinencia, ako urgentná inkontinencia moču, hyperaktívny močový mechúr, stresová inkontinencia a zmiešaná inkontinencia; fibróznych a kolagénnych chorôb, ako je skleroderma a eosinofilná fascioliasis; porúch prekrvení vyvolaných vasodilatáciou a vazospastických chorôb, ako je angína a Reynaudova choroba; angiog enezia; kardiovaskulárnych porúch; porúch príjmu anorexia nervosa a bulímia nervosa; syndrómu s hypoprosexiou; chronického potravy, ako hyperkinetického únavového syndrómu; sexuálnych dysfunkcií, ako je predčasná
J~Z.
ejakulácia a erektilná dysfunkcia u samcov; premenštruačného syndrómu a premenštruačného dysforického syndrómu; fibromyalgie; a reumatických chorôb, ako fibrositis, ktorej podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) kde
Q predstavuje skupinu C=NH, C=CH2, C=S, C=0, SO alebo S02;
každý z Y a Z predstavuje dusík alebo skupinu CH, pričom Y a Z nemôžu súčasne predstavovať dusík;
W predstavuje spájaciu skupinu s jedným atómom uhlíka, t.j. metylén, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú spájaciu skupinu obsahujúcu dva alebo tri atómy uhlíka, pričom každá z uvedených skupín W je poprípade substituovaná jedným substituentom R7 alebo dvoma substituentmi R7 a R6, ' alebo W predstavuje spájaciu skupinu s jedným atómom uhlíka, ktorá spolu s reťazcom so 2, 3, 4 alebo 5 atómami' uhlíka tvorí troj-, stvor-, päť- alebo šesťčlenný spirocyklický kruh;
rz alebo W predstavuje nasýtenú spájaciu skupinu s dvoma atómami uhlíka, ktorá so samostatným reťazcom s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka tvorí anelovaný troj-, štvoralebo päťčlenný kruh;
alebo W predstavuje nasýtenú spájaciu skupinu s reťazcom obsahujúcim dva atómy uhlíka, kde jeden z dvoch atómov uhlíka v jej reťazci spolu so samostatným reťazcom s 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka tvorí troj-, štver-, päťalebo šesťčlenný spirocyklický kruh;
R5 a R8 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny -SO- (Οχ-Οε) alkyi, -S02- (Οχ-Οε) alkyi, -S0aryl, -SO2-aryl, CF3, halogénu, fenylskupiny, fenyl(ΟχC2) alkyl-skupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxy-skupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, tiazolylskupiny, (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (ϋχ-Οβ)alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci-Cs) alkylskupiny substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxo-skupiny (Ci-Cg)alkoxyskupiny, fenyl(C1-C3)alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chlóru, brómu, jódu, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho zo skupiny -SO (Οχ-Οβ) alkyi, -S02- (Οχ-Οβ) alkyi, -SO-aryl, -S02-aryl, CF3, halogénu, fenylskupiny, fenyl (Cx-C2) alkylskupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, tiazolylskupiny, (0χ-06)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru,
-η* (Οχ-Οβ) alkyl-skupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Οχ-Οβ) alkylskupiny jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, (Cx-C6) alkoxyskupiny, fenyl (Ci~ substituované substituentmi oxoskupiny,
C3)alkoxyskupiny, fenylskupiny, brómu, jódu, skupiny NR9R kyanoskupiny, chlóru, 9nl° NRSCOR10.
NR9CO2R10, conr9r10,
COR9 a CO2R9;
R9 a R10 je každý nezávisle zvolený vodíka, (Οχ-Οβ) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
zo súboru pozostávajúceho z hydroxy (0χ-06) alkylskupiny, pričom fenylové skupiny v definícii R5, R6, R7 a R8 a fenylová časť f enyl (0χ-02) alkylskupiny v definécoícj R5, R6, R7 a R8 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (CiCe)-alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
R14 predstavuje vodík, (Ci-Cg) alkylskupinu alebo CF3;
s tou podmienkou, že (a) R8 nemôže predstavovať kyanoskupinu, aryloxyskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú halogén, hydroxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, (Cx-C6) alkoxyskupinu alebo etylskupinu substituovanú 1 až 3 atómami fluóru;
a ich farmaceutický vhodné soli.
sú užitečné ako
Zlúčeniny všeobecného vzorca II meziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu obsahovať centra chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadajú všetkyy optické izoméry a všetky stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca II, vo forme racemických zmesí aj jednotlivých enantiomérov a diastereoizomérov, aj ich zmesí.
Ako príklady prednostných zlúčenín podía vynálezu všeobecného vzorca II je možné uviesť
5- dimetoxymetyl-6-metoxy-3-metyl-l, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on;
(IS,laR)-5-dimetoxymetyl-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on;
(ÍR,laS)-5-dimetoxymetyl-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on;
6- metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd;
(IS, laR) -6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la·, 2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd;
(ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd;
5-metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridín-6-karbaldehyd;
6-metoxy-1,3, 3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 2,3-b]pyridín-5-karbaldehyd;
3-metoxy-8-metyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro~[1,8]naftyridín-2 -karbaldehyd; a
2-metoxy-5-metyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridín-3 -karbaldehyd a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca
kde
T-NH2 predstavuje orig. 30 kde p predstavuje číslo O, 1 alebo 2;
&
R3 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny COR9, CO2R9, poprípade substituovanej fenylskupiny, poprípade substituovaných heterocyklických kruhov a poprípade substituovanej (Ci-C8)alkylskupiny, pričom jedna zo skupín CH2 tejto (Ci-C8) alkylskupiny je poprípade nahradená sírou, kyslíkom alebo karbonylskupinou a pričom (Ci~C8)alkyl-skupina je poprípade substituovaná jedným až troma substituentmi, prednostne 0 substituentmi alebo jedným substituentom, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z hydroxyskupiny, oxoskupiny, fenyl(CiC3)alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, halogénu, poprípade substituovaných heterocyklických kruhov, skupiny NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, a (Ci-C6) alkoxy-skupiny poprípade substituovanej 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
pričom heterocyklické kruhy v definícii R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z troj- až sedemčlenných nasýtených alebo nenasýtených monocyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 kruhové heteroatómy a osem- až dvanásťčlenných nasýtených alebo nenasýtených bicyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 kruhové heteroatómy, kde heteroatóy sú nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry, s tou podmienkou, že v monocyklických alebo bicyklických heterocyklických kruhoch nemôžu susediť dva kruhové atómy kyslíka alebo dva kruhové atómy síry, a s tou podmienkou, že heterocyklické kruhy vytvorené z NR9R10 alebo CONR9R10 musia obsahovať aspoň jeden atóm dusíka;
pričom heterocyklické kruhy v definícii R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú poprípade substituované jedným alebo
T?
viac substituentmi, prednostne 0, 1 alebo ' 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, tioxoskupiny, halogénu, fenylskupiny, skupiny (CH2) mNR9R10, NR9COR10 kyanoskupiny, (CH2)mOR9, kde m predstavuje číslo 0, 1 nebo 2, (Οχ-Οβ)-alkylskupiny poprípade substituované jedným aleb viac substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénu, CF3, metoxyskupiny a fenylskupiny;
pričom fenylskupina v definícii R3 a fenylové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú poprípade substituované jedným alebo viac substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny CF3, (CH2) mNR9R10, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (Ci-Cô) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómy fluóru, (Ci~C6) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómy fluóru a (C2—Cô)-alkenylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
R1, R2, R11, R12 a R13 je každý nezávisle zvolený zo súboru sestávajúceho z vodíka a (Ci~C6)alkylskupiny poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0, 1 alebo 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-Cď) alkoxyskupiny a kyanoskupiny; alebo
R1 a R2 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené alebo
R2 a R3 dohromady s atómami uhlíka a dusíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, kyslíku a síry,
-η pričom tento kruh nemôže obsahovať dva susedné atómy kyslíka alebo dva susedné atómy síry; alebo R1 a R2 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvorí päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, pričom heterocyklické a karbocyklické kruhy tvorené R1 a R2 alebo R2 a R3 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, oxoskupiny, skupiny NR9R10, (Ci~C6) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci~ Cé)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómy fluóru; alebo
R12 a R13 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvorí päť- alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktoý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom tento kruh nemôže obsahovať dva susedné atómy kyslíka alebo dva susedné atómy síry; alebo R12 a R13 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, ' tvorí päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, pričom heterocyklické a karbocyklické kruhy vytvorené R12 a R13 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny NR9R10, halogénu, skupiny fenyl-S-, fenyl-SO-, fenyl-SC>2-, oxoskupiny, (Οχ-Οθ) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Cx-Cg)-alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
pričom kruh môže tvoriť nejviac jedna z dvojíc R1 a R2, R2 a R3, a R12 a R13;
6ο
R4 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z £enylskupiny, 2-, 3a 4-pyridylskupiny, 2- a 3-tienylskupiny a pyrimidylskupiny, pričom R4 je poprípade substituováný jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu (Ci-Cg) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Ci-C6)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (C2-C6) alkenylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
R9 a R10 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Ci-C6) alkylskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
alebo R9 a R10, keď R3 predstavuje skupinu NR9R10 alebo CONR9R10, môžu dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť poprípade substituovaný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje aspoň jeden atóm dusíku;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca T-NH2 definovaného vyššie sú užitečné ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca T-NH2 definovaného vyššie môžu obsahovať centra chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a všetky stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca T-NH2, vo forme racemických zmesí i jednotlivých enantiomérov a diastereo-izomérov a ich zmesi.
6Ί
Ako iné príklady prednostných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca T-NH2
6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
(25.35.65) -6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
(2R,3R,6R)-6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
(25.35.65) -6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
(2R,3R,6R)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
5-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
5-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
5-propyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
5.5- dietyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
5.5- dimeyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
6.6- dimetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamín; a (1S,2S,5R)~ alebo (ÍR,2R,5S)-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamín a ich farmaceutický vhodné soli.
b L·
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s antagonistami 5-HT3, ako je ondansetrón, granisetrón alebo tropisetrón, alebo inými antiemetickými liečivami, napríklad antagonistami dopamínu, ako je metoklopramid alebo domperidón, alebo agonistami receptora GABA-B, ako je baklofen. Okrem toho je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, samotné alebo v kombinácii s jedným alebo viac antiemetickými terapeutickými činidlami, podávať v kombinácii s protizápalovými kortikosteroidami, ako je dexametazón, betametazón, triamcinolón, triamcinolón acetonid, flunizolid, budezonid, alebo inými protizápalovými kortikosteroidami, ako sú látky opísané v US patentoch č. 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 a 3 749 712. Zvláštna prednosť sa dáva dexametazónu (Decadron(R)) . Okrem toho je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné podávať v kombinácii s chemoterapeutickými činidlami, ako alkylačnými činidlami, antimetabolitami, ínhibítormi mitózy alebo cytotoxickými antibiotikami opísanými vyššie. Pre také kombinácie sú obvykle vhodné súčasne dostupné aplikačné formy známych terapeutických činidiel. Pri modelovej skúške cisplatinou indukovanej emesie u fretiek opísanej v F. D. Tattersall et al., Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6, sa zistilo, že zlúčeniny pódia tohoto vynálezu zmierňujú dávenie a vracanie indukované cisplatinou.
Pri liečení určitých stavov môže byť žiadúce používanie zlúčeniny podlá vynálezu spolu s iným farmakologicky účinným činidlom. Napríklad pri liečení respiračných chorôb, ako je astma, je zlúčeninu všeobecného vzorca I možné používať spolu s bronchodilatanciou, ako agonístou a2-adrenergického receptora alebo antagonistou tachykinínu, ktoré pôsobia na receptoroch NK-2. Zlúčeninu všeobecného vzorca I a bronchodilatancium je pacientovi možné podávať súčasne, postupne alebo v kombinácii. Podobne sa zlúčenina pódia vynálezu môžu používať spolu s antagonistami leukotrienov, ako antagonistami leukotrienu D4, ako sú zlúčeniny zvolené zo zlúčenín opísaných v európskych patentových prihláškach č. 0 480 717 a 0 604 114 a US patentoch č. 4 859 692 a 5 210 324. Titeto kombinácie sú zvlášť užitočné pri liečení respiračných chorôb, ako je astma, chronická bronchitis a kašel.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia respiračných chorôb, ako astma, ktorej podstata spočívá v tom, že se pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a účinné množstvo bronchodilatancia. Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočívá v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, bronchodilatancium a farmaceutický vhodný nosič.
Pri liečení alebo prevencii migrény sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu používať spolu s inými antimigrénovými činidlami, ako ergotamínmi alebo agonistami 5ΗΤχ agonistami, najmä sumatriptánom, naratriptánom, zolmatriptánom alebo rizatriptánom. Podobne sa pri liečení behaviorálnej hyperalgézie zlúčeniny podlá vynálezu môžu používať spolu s antagonistami N-metyl-D-aspartátu (NMDA), ako je dizocilpín.
Pri liečení alebo prevenci zápalových stavov v dolných močových cestách, najmä cystitis, sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu používať spolu s protizápalovými činidlami, ako antagonistami receptora bradykinínu. Ako konkrétne protizápalové činidlá sa môžu uviesť diklofenak, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, naproxen, piroxikam a sulindak.
Pri liečení alebo prevencii bolesti alebo nocicepcie sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu používať spolu s inými
6Ί analgetikami, ako je acetaminofen (paracetamol), aspirin a iné NSAID, a najmä opioidnými analgetikami, zvlášť morfinom. Ako vhodné opioidné analgetiká, ktoré sa môžu používať spolu so zlúčeninami podľa vynálezu je možné uviesť morfin, kodeín, dihydrokodein, diacetylmorfin, hydrokodon, hydromorfon, levorfanol, oxymorfon, alfentanil, buprenorfin, butorfanol, fentanyl, sufentanyl, meperidín, metadón, nalbufin, propoxyfen a pentazocín a ich farmaceutický vhodné soli. Ako prednostné soli týchto opioidných 'analgetík je možné uviesť morfin sulfát, morfin hydrochlorid, morfin tartrát, kodein fosfát, kodeín sulfát, dihydrokodein bitartrát, diacetylmorfin hydrochlorid, hydrokodon bitartrát, hydromorfon hydrochlorid, levorfanol tartrát, oxymorfon hydrochlorid, alfentanil hydrochlorid, buprenorfin hydrochlorid, butorfanol tartrát, fentanyl citrát, meperidin hydrochlorid, metadón hydrochlorid, nalbufin hydrochlorid, propoxyfen hydrochlorid, propoxyfen napsylát (monohydrát soli 2-naftalensulfónovej kyseliny (1:1)) a pentazocín hydrochlorid.
vynálezu, excipient zlúčeninu
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočivá v tom, že obsahuje zlúčeninu podľa analgetikum a farmaceutický vhodný nosič alebo Ďalej je predmetom vynálezu produkt, zahrnujúci podľa vynálezu a analgetikum, ako kombinovaný prípravok pre súčasné, oddelené alebo následné použitie pri liečení alebo prevencii bolesti alebo nocicepcie.
Pri liečení depresie alebo úzkosti sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať spolu s antidepresívami alebo anxiolytikami. Ako vhodné triedy antidepresív je možné uviesť inhibítory spätného vychytávania norepinefrinú, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotoninu (SSRI), inhibitory monoamín oxidázy (MAO), reverzibilné inhibítory monoamín oxidázy (RÍMA), inhibítory spätného vychytávania serotoninu a noradrenalínu kortikotropín antidepresíva.
(SNRI), antagonisty faktora uvolňujúceho (CRF), antagonisty α-adrenoceptora a atypické
Ako vhodné inhibítory spätného vychytávania norepinefrínu je možné uviesť terciárne amínové tricyklické a sekundárne amínové tricyklické antidepresíva. Terciárnymi amínovými tricyklickými antidepresívami sú napríklad amitriptylín, klomipramín, doxepín, imipramín a trimipramín a ich farmaceutický vhodné soli. Vhodnými sekundárnymi amínovými tricyklickými antidepresívami sú napríklad amoxapín, desipramín, maprotilín, nortriptylín a protriptylin a ich farmaceutický vhodné soli. Vhodnými selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu sú napríklad fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín a sertralín a ich farmaceutický vhodné soli. Vhodnými inhibítormi monoamín oxidázy sú napríklad izokarboxazid, fenelzín, tranylcypromín a selegilín a ich farmaceutický vhodné soli. Vhodnými reverzibilnými inhibítormi monoamín oxidázy sú napríklad moklobemid a jeho farmaceutický vhodné soli. Vhodnými inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu sú napríklad venlaxafín a jeho farmaceutický vhodné soli. Ako vhodné antagonisty CRF je možné uvisť zlúčeniny opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 a WO 94/13677. Ako vhodné atypické antidepresíva je možné uviesť bupropión, lítium, nefazodón, trazodón a viloxazín a ich farmaceutický vhodné soli. Ako vhodné triedy anxiolytických činidiel je možné menovať benzodiazepíny a agonisty alebo antagonisty 5-ΗΤΪΑ, najmä parciálne agonisty 5HTIA a antagonisty faktora uvolňujúceho kortikotropín (CRF). Vhodnými benzodiazepínmi sú napríklad alprazolam, chlórdiazepoxid, klonazepam, chlórazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam a prazepam a ich farmaceutický vhodné soli. Ako vhodné agonisty alebo antagonisty receptora 5-HTiÄ je možné najmä uviesť parciálne agonisty 5-HTiA buspirón, ich farmaceutický vhodné flesinoxán, gepirón a ipsapirón a soli.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočívá v tom, že obsahuje zlúčeninu podlá vynálezu, antidepresívum alebo činidlo proti úzkosti a aspoň jeden farmaceutický vhodný nosič alebo excipient. Ďalej je predmetom vynálezu produkt, ktorý obsahuje zlúčeninu podía vynálezu a antidepresívum alebo anxiolytické činidlo ako kombinovaný prípravok pre súčasné, oddelené alebo následné použitie pri liečení alebo prevencii depresie a/alebo úzkosti.
Pri liečení alebo prevencii porúch príjmu potravy, ako je obezita, bulímia nervosa a kompulzívne poruchy príjmu potravy, je zlúčeniny podlá vynálezu možné používať spolu s inými anorektickými činidlami. Predmetom vynálezu je teda použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a anorektického činidla pre výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu poruchy príjmu potravy. Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia alebo prevencie porúch príjmu potravy, ktorého podstata spočívá v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a anorektické činidlo tak, že spoločne poskytnú efektívnu úlevu. Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočívá v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, anorektické činidlo a aspoň jeden farmaceutický vhodný nosič alebo excipient. Zlúčenina podía vynálezu a anorektické činidlo môžu tvoriť súčasť kombinovaného prípravku pre súčasné, oddelené alebo následné použitie pri liečení alebo prevencii porúch príjmu potravy. Také kombi-nované prípravky môžu mať napríklad formu dvojitého balenia. Predmetom vynálezu je tiež produkt obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I a anorektické činidlo ako kombinovaný prípravok pre súčasné, oddelené alebo y
7následné podávanie pri liečení alebo prevencii porúch príjmu potravy.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a anorektického činidla pre výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu obezity, a ďalej spôsob liečenia alebo prevencie, ktorého podstata spočívá v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a anorektické činidlo, ktoré spoločne poskytnú efektívnu úlevu.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a anorektického činidla pre výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu bulímia nervosa. Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia alebo prevencia bulímia nervosa, ktorého podstata spočívá v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a anorektické činidlo, ktoré společne poskytnú efektívnu úlavu.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a anorektického činidla pre výrobu liečiva pre znižovanie celkovej hmotnosti tuku v tele u obéznych cicavcov, najmä ludí. Predemtom vynálezu je tiež spôsob znižovania celkovej hmotnosti tuku v tele u obéznych cicavcov, najmä ludí, ktorého podstata spočívá v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a anorektické činidlo, ktoré společne poskytnú efektívnu úlavu.
Ako vhodné anorektické činidlá pre použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa vynálezu je napríklad možné uviesť aminorex, amfechloral, amfetamín, benzfetamín, chlórfentermín, klobenzorex, kloforex, klominorex, klortermín, cyklexedrín, dexfenfluramín, dextroamfetamín, dietylpropión, difemetoxidín, é/
N—etylamfetamín, fenbutrazát, fenfluramín, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurylmetylamfetamín, levamfetamín, levofacetoperán, mazindol, mefenorex, metamfepramon, metamfetamine, fendimetrazín, fenmetrazín, norpseudoefedrin, pentorex, fentermín, fenylpropanolamín, picilorex a sibutramín a ich farmaceutický vhodné soli. Ako zvlášť prednostné amf etamín a jeho chlórfentérmin, dexfenfluramín, etylamfetamí, kloforex, možné uviesť benzfetamín, klotermín, dietylpropión, Nfenpro-porex, anorektické činidlá je deriváty, ako amfetamín, klo-benzorex, dextroamfetamín, fenfluramín, furfurylmetylamfetamín, levamfetamín, mefenorex, metamfepramon, metamfetamín, norpseudoefedrin, pentorex, fendimetrazín, fenmetrazín, fentermin, fenylpropanolamín, picilorex a sibutramín a ich farmaceutický vhodné soli. Zvlášť vhodnú triedu anorektických činidiel tvoria halogénované deriváty amfetamínu, ako chlórfentermín, kloforex, klorte-mín, dexfenfluramín, fenfluramín, picilorex a sibutramín a ich farmaceutický vhodné soli. Zvlášť prednostnými halogénovanými derivátmi amfetamínu pre použitie v kombinácii so zlúčeninou podľa vynálezu sú fenfluramín a dexfenfluramín a ich ífarmaceutický vhodné soli.
Pri liečení alebo prevencii obezity sa zlúčeniny podlá vynálezu tiež môžu používať v kombinácii so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI). Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a SSRI na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu obezity. Ďalej je predmetom vynálezu zspôsob liečenia alebo prevencie obezity, ktorého podstata spočívá v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje podává zlúčenina všeobecného vzorca I a SSRI, ktoré společne poskytnú efektívnu úľavu. Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu obezity, ktorej podstata spočívá v é?
tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, SSRI · a alespoň jeden farmaceutický vhodný nosič alebo excipient. Zlúčenina všeobecného vzorca I a SSRI môžu tvoriť súčasť kombinačného prípravku určeného pre súčasné, oddelené alebo následné použitie pri liečení alebo prevencii obezity. Také kombinačné prípravky môžu mať napríklad formu dvojitého balenia. Ďalej je predmetom vynálezu produkt, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a SSRI vo forme kombinačného prípravku k súčasnému, odddlenému alebo následnému použitiu pri liečení alebo prevencii obezity.
V alternatívnom uskutočnení je predmetom vynálezu použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a SSRI na výrobu liečiva na znižovanie celkovej hmotnosti tuku v tele u obéznych cicavcov, njmä ľudí. Ďalej je predmetom vynálezu spôsob znižovania celkovej hmotnosti tuku v tele u obéznych cicavcov, najmä ludí, ktorého podstata spočívá v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I a SSRI v takých množstvách, ktoré spoločne poskytnú efektívnu úľavu. Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na znižovanie celkovej hmotnosti tuku v tele u obéznych cicavcov, najmä ludí, ktorej podstata spočívá v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a SSRI a aspoň jeden farmaceutický vhodný nosič alebo excipient. Ako vhodné inhibítory spätného vychytávania serotinínu', ktoré sa môžu použiť v kombinácii so zlúčeninou podľa vynálezu, je možné uviesť fluoxetin, fluvoxamín, paroxetín a sertralin a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom obezita sa rozumie stav, pri ktorom cicavec má index telesnej hmotnosti (Body Mass Index, BMI), počítaný ako podiel výšky a druhej mocniny telesnej hmotnosti (kg/m2) aspoň 25,9. Osoby s normálnou hmotnosťou majú BMI obvykle od
19,9 do 25,9. Príčiny obezity môžu byť akékoľvek, vrodené alebo získané. Ako príklady porúch, ktoré môžu viesť k obezite
Λ alebo sú jej príčinou, je možno uvést prejedanie, bulímia, polycystické vajcovody, kraniofaryngiom, Prader-Willov syndróm, Frohlichov syndróm, diabetes typu II, deficit rastového hormónu, malý vzrást v rámci normálnej odchýlky, Turnerov syndróm a iné patologické stavy so zníženou metabolickou aktivitou alebo zníženým kľudovým výdejom energie, vyjadrené percentom netukového tkaniva, napríklad u detí s akútnou lymfo-blastocytovou leukémiou. Pod pojmom liečenie obezity sa rozumie znižovanie BMI cicavca na hodnotu nižšiu ako 25,9 a udržanie dosiahnutej hmotnosti po dobu aspoň 6 mesiacov. Liečenie s výhodou vedie na zníženie príjmu potravy alebo kalorického príjmu cicavca. Pod pojmom prevencia obezity sa rozumie zabránenie výskytu obezity pred nástupem tohoto stavu. Okrem toho sa predpokladá, že také liečenie už obéznych subjektov bude zabraňovať zdravotným následkom obezity, ako sú napríklad artérioskleróza, diabetes typu II, polycystické vajcovody, kardiovaskulárne choroby, osteoartritis, dermatologické poruchy, hypertenzia, inzulínová rezistencia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridémia a cholelitiáza, alebo ich progresii. Ďalším aspekto vynálezu je tiež inhibícia a/alebo úplné potlačenie lipogenézie u obéznych cicavcov t. j. nadmerného ukladania lipidovv tukových bunkách, ktoré je jedným z hlavných znakov obezity u ľudí a zvierat, ako aj úbytok celkovej telesnej hmotnosti. Pri použití tohoto vynálezu je ďalej možné liečiť stavy, ktoré sú následkom téjto choroby, napríklad zabraňovať vzniku polycystických vajcovodov alebo zastaviť progresiu tohoto stavu, takže pacient už nie je neplodný, a zvyšovať citlivosť na inzulín a/alebo znižovať alebo eliminovať potrebu používania inzulínu u diabetických pacientov, napríklad trpiacich diabetes s nástupom v dospelosti alebo diabetes typu II.
Ďalej je predmetom vynálezu použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a parciálneho agonisty receptorov nikotínu pri
Ή liečení chronickej bolesti, neuropatickej bolesti a migrény. Parciálny,o agonistami, ktoré sa môžu používať v takých uskutočneniach vynálezu, sú napríklad zlúčeniny opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO98/18798 zverejnenej 7. mája 1998, WO 99/55680, zverejnenej 4. novembra 1999 a WO 99/35131, zverejnenej 15. júla 1999 a US patentovej prihláške 60/083 556, podanej 29. apríla 1998.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu je možné pripravovať spôsobom znázorneným v nasledujúcich schémach. V týchto schémach majú všeobecné symboly R1 až R13, Q, Z, G, B, B2, A, W, E, D a Y vyššie uvedený význam (pokiaľ nie je uvedené inak) .
T-NH2
A-I
Schéma (l)
V schéme A-I je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde A predstavuje skupinu CH2, B chýba a G predstavuje skupinu NH, redukčnou amináciou zlúčeniny všeobecného vzorca II zlúčeninou všeobecného vzorca T-NH2, kde T-NH2 predsta-vuje
Tis a R14 predstavuje vodík,
Túto reakciu je možné uskutočňovať v jednej reakčnej nádobe bez izolácie imínového medziproduktu, alebo je zlúčeninu všeobecného vzorca T-NH2 a zlúčeninu všeobecného vzorca II možné zmiesiť v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloridu, dichlóretanu, toluénu alebo benzénu, pri teplote miestnosti alebo teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, za prípadného odstraňovania vody vznikajúcej ako vedlajší produkt, čím sa získa imín, ktorý sa potom redukuje. Redukciu je možné uskutočniť katalytickou hydrogenáciou alebo za použitia niekoľkých hydridových činidiel v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Katalytickú hydrogenáciu je možné uskutočniť za prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, ako palládia alebo Raneyovho niklu. Ako vhodné hydridové činidlá je možné uviesť bórhydridy, ako tetrahydroboritan sodný (NaBH4) , kyanborhydrid sodný (NaBH3CN) a triacetoxybórhydrid sodný (NaB(OAc) 3H) , borany, činidlá na báze hliníku a trialkylsilany. Ako vhodné rozpúšťadla je možné uviesť polárne rozpúšťadla, ako metanol, etanol, metylén-chlórid, dichlóretan, tetrahydrofurán (THF) , dioxán, toluén, benzén a etylacetát. Táto reakcia sa typicky uskutočňuje pri teplote od asi -78°C približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, prednostne pri asi 0°C do asi 25°C, po dobu asi 5 minút až asi 48 hodín, prednostne po dobu 0,5 hodiny až 16 hodín.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu možné pripravovať spôsobom znázorneným v nasledujúcej schéme A-II.
Schéma A - I I
(D kde LG predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén alebo sulfonátovú skupinu, ako p-toluénsulfonátovú, trifluórmetánsulfonátovú alebo metansulfonátovú skupinu.
Postupom podlá schémy A-ΙΊ je možné pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde B chýba a G predstavuje skupinu NH, tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca T-NH2, kde T-NH2 má vyššie uvedený význam. Zlúčenina všeobecného vzorca III se nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca T-NH2 za prítomnosti bázy, ako uhličitanu draselného alebo uhličitanu sodného, v polárnom rozpúšťadle, napríklad metanole, eteanole, izopropylalkohole, tetrahydrofuránu, dioxánu, dimetylformamidu (DMF) alebo dimetylsulfoxidu (DMSO). Táto reakcia sa typicky uskutočňuje pri teplote od asi -78°C približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, prednostne pri 0 až 25°C, po dobu asi 5 minút až asi 48 hodín, prednostne po dobu 0,5 hodiny až 16 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné pripravovať tak, že sa redukuje aldehyd všeobecného vzorca II a potom sa hydroxy-skupina získanej zlúčeniny prevedie na odstupujúcu skupinu LG (napríklad halogén, ako chlór, bróm, jód alebo
A fluór, alebo sulfonátovú skupinu, ako p-toluénsulfonátovú alebo metan-sulfonátovú skupinu). Aldehyd všeobecného vzorca II je možné redukovať za použitia rôznych redukčných činidiel v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné systémy redukčné činidlo/ /rozpúštadlový systém je možné uviesť tetrahydrobóritan sodný (NaBHJ v metanole alebo etanole;
lítny (LiBH4) v tetrahydrofuránu alebo lítium-alumíniumhydrid (LiAlH4) , (LiAl(OEt)3H) , (LiAl(OBut)3H) alebo hydrid tetrahydrobóritan dietyletéru; lítiumalumíniumtrietoxyhydrid lítiumalumíniumtercbutoxyhydrid hlinitý (AIH3) v tetrahydrofuránu alebo dietyletéru; a izobutylalumíniumhydrid (i-BuAlíh) alebo diizopropylalumíniumhydrid (DIBAL-H) v dichlórmetánu, tetrahydrofuránu alebo n-hexánu. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od asi -20°C do asi 25°C po dobu asi 5 minút až asi 12 hodín. Hydroxyskupina získanej zlúčeniny sa na odstupujúcu skupinu LG prevedie za použitia o sobe známych spôsobov. Napríklad pokial LG predstavuje sulfonátovú, ako ptoluénsulfonátovú alebo metánsulfonátovú skupinu, je hydroxyzlúčeninu možné nechať reagovať so sulfonylchloridom za prítomnosti pyridínu alebo trietylamínu v dichlórmetánu. Pokial LG predstavuje halogén, ako chlór alebo bróm, je hydroxyzlúčeninu možné nechať reago-vať so zlúčeninou všeobecného vzorca SOX2, kde X predstavuje chlór alebo bróm za prítomnosti pyridínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať spôsobom znázorneným v nasledujúcej schéme B.
Schéma B
(IV) (II)
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať priamou alebo nepriamou formyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Formyl- skupinu je do benzénového kruhu možné zavádzať akýmkolvek známym spôsobom. Priamu formyláciu je napríklad možné uskutočňovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV uvedie do styku s vhodným formylačným činidlom za prítomnosti vhodného katalyzátora. Ako formylačné činidlo/katalyzátor je dichlórmetalmetyléter/chlorid titáničitý dichlórmetylmetyléter/chlorid hlinitý dichlórmetylmetyléter/chlórid vhodné systémy možné uviesť (Cl2CHOCH3/TiCl4) , (C12CHOCH3/A1C13) , (Cl2CHOCH3/SnCl4) cíničitý redukcii reakcii dichlórmetylmetyléter/eterát fluoritu brómitého (C12CHOCH3/BF3OEt) , trifluóroctová kyselina (CF3CO2H)/hexámetylentetramín (modifikované Duffové podmienky) a fosforyltrichlórid (POC13)/DMF (Vilsmeierové podmienky). Nepriamu formyláciu je možné uskutočňovať tak, že sa halogénuje zlúčenina všeobecného vzorca IV, zavedený atóm halogénu sa vytesní kyanoskupinou a výsledná zlúčenina substituovaná kyanoskupinou sa podrobí Alternatívne je halogén možné podrobiť výmennej halogén-kov za použitia butyl-lítia. Medziprodukt obsahujúci lítium je potom možné nechať reagovať s dimetylformamidom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca II. Halogenáciu je možné uskutočňovať spôsobom opísaným v G. A. Olah et al., J. Org Chem, 58, 3194 (1993). Halogén je možné vytesniť za použitia spôsobov opísaných v D. M. Tschaem et al. , Synth Commun, 24, 887 (1994) a K. Takagi et al. , 64 Bull
64, 1118 (1991). Redukciu je možné prítomnosti diizopropylalumíniumhydridu
Chem. Soc. Jpn. uskutočňovať za
Λ (DIBAL-H) v dichlórmetáne alebo Raneyovom nikle v kyseline mravčej.
Okrem toho je zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde W predstavuje vinylén, možné pripravovať dehydrogenáciou analogických zlúčenín všeobecného vzorca II, kde W predstavuje etylén, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dioxáne.
Východzie zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú známe, dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať známymi spôsobmi. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R1 predstavuje alkylskupinu je možné pripravovať N-alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R1 predstavuje vodík, za prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného alebo hydridu draselného, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulfoxidu, dimetylformamidu alebo tetrahydrofuránu. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R2 alebo R3 je odlišný od vodíka, je tiež možné pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde R2 alebo R3 predstavuje vodík, za použitia podobných spôsobov, aké sú opísané vyššie. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je tiež možné pripra-vovať inými spôsobmi, ako spôsobmi opísanými v európskom patente č. 385 662 a C. Crestini et al., Synth. Commun. 24 2853 (1994) a G. W. Rewcastle et al. , J. Med Chem, 37, 2033 (1994). Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde Q predstavuje síru, je možné pripravovať tionáciou zodpovedájúcich zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde Q predstavuje kyslík. Ako vhodné tionačné činidlá je možné uviesť Lawessonové činidlo (Tetrahedron, 41, 5061 (1985)) a P4Sio (Chem. Pharm. Bull., 10, 647 (1962)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde B chýba, G predstavuje skupinu NH a A predstavuje skupinu CH2, je alternatívne možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme A-III.
Schéma
A - I I I
(VII)
Ar ·hýdrogenolýza
ČO2Bu‘ (VI)
deprotekäa,
I
V schéme A-III je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca la (t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde T predstavuje 2-fenyipiperidinylskupinu).
(reakciou (reakciou
Pri postupe podľa schémy A-III v zlúčenine všeobecného vzorca V, kde Ar predstavuje fenylskupinu apod., možné chrániť dusík reakciou s (t-BuOCO)2O (Boc20) za prítomnosti bázy, ako hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3) alebo trietylamínu (Et3N) , čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VI. Je však možné tiež použiť aj iné chrániče skupiny dusíka, ktoré sú odborníkom v tomto obore dobre známe, napríklad skupinu FMOC (reakciou s FM0C-C1), benzylskupinu (reakciou s benzylchlóridom), trifluóracetylskupinu trifluóracetanhydridem) a benzoylskupinu benzoylchlóridom). Prehľad takých chrániacich skupín spôsobov ich zavádzania a odstraňovania je možné nájsť v publikácii Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M., Protective Groups In Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Zlúčenina všeobecného vzorca VI sa podrobí hydrogenolýze za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. Ako alternatívny spôsob zavádzania chrániacej skupiny dusíka do zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné uskutočniť reakciu s benzyloxykarbonylchlóridom (Cbz-Cl) za prítomnosti bázy, ako hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3) alebo trietylamínu. (Et3N). Hydrogenolýzu je možné uskutočňovať reakciou s molekulárnym vodíkom alebo mravenčanom amónnym (HCO2NH4) za prítomnosti katalyzátora obsahujúceho kov, ako palládia na uhlíku (napríklad 20% palládia na uhlíku) vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa zlúčenina všeobecného vzorca VII podrobí redukčnej aminácii opísanej v schéme A-I za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. Zlúčeninu všeobecného vzorca VIII je potom možné previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca la reakciou s kyslým katalyzátorom, ako (9 chlorovodíkom (HC1) v metanole, koncentrovaným chlorovodíkom v etylacetátu alebo CF3CO2H v dichlóretanu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich medziprodukty znázornené v predchádzajúcich reakčných schémach je možné izolovať a čistiť za použitia obvyklých spôsobov, ako je prekryštalovanie a chromatografická separácia.
Určité medziprodukty znázornené v schéme B ako zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať transformáciami znázornenými v schémach C a D.
Schéma C
Acyláciou anilínu všeobecného vzorca IX acylačným činidlom, ako acetanhydridom, acetylbrómidom, acetylchloridom, acetylsulfonátom, acetylfosfátom alebo zmesným .anhydridom kyseliny octovej a fenyl- alebo alkylchlórformiátom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XIII. Táto transformácia sa typicky uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako metylénchlóridu, dichlóretánu, toluénu, / 0 dioxánu, vode alebo etéru, benzénu, tetrahydrofuránu, chloroformu, alebo akomkoľvek inertnom rozpúšťadle, za prítomnosti bázy, ako hydrogénuhličitanu alebo uhličitanu alebo trietylamínu, pri teplote od asi -50°C približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla po dobu asi 15 minút až asi 24 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca XIII sa prednostne pripravuje reakciou acetanhydridu v metyléchlóridu za použitia trietylamínu ako bázy, pri teplote asi 0°C po dobu asi 2 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, kde R8 predstavuje vodík, je možné alkylovať vhodným elektrofilom zvoleným z metyljódidu, dimetylsulfátu a metyltrifluórmetánsulfonátu. Táto reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti bázy, ako tercbutoxidu sodného alebo draselného alebo hydridu sodného alebo draselného. Je možné použiť vhodné inertné rozpúšťadlo, ako tetrahydrofurán, etér alebo dimetoxyetán. Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote od asi -50°C približne do teploty miestnosti. Ako prednostné podmienky je možné uviesť použitie dimetylsulfátu v tetrahydrofuránu za prítomnosti tercbutoxidu draselného pri teplote od 0°C do teploty okolia a reakčný čas 16 hodín.
R8 predstavuje vodík, je možné zlúčeniny XIII acylovať sulfonyl- alebo alebo anhydridom (napríklad alebo brómidom alebo anhvdridom.
Alternatívne, keď všeobecného vzorca sulfinylhalogenidom metánsulfonylchloridom anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny, fenylsulfonylchlóridom, brómidom alebo anhydridom alebo ptoluénsulfonylchlóridom alebo anhydridom) po reakcii takej zlúčeniny s vhodnou bázou (napríklad hydridom sodným alebo draselným, uhličitanom sodným alebo draselným, alebo terc-butoxidom sodným alebo draselným) v rozpúšťadle, ako dimetylformamidu, tetrahydrofuránu, N-metylpyrrolidinínu, dichlóretánu alebo dichlórmetánu. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje za požitia metánsulfonylchloridu ako reaktantu, dimetylformamidu ako rozpúšťadla a hydridu sodného ako bázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV je možné pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca XIII vytvorením enolátu za použitia vhodnej bázy, ako lítiumdiizopropylamidu, hexametyldisilazánu sodného, lítneho alebo draselného alebo terc-butoxidu draselného, v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuránu alebo dimetoxyetánu, pri teplote od asi -100°C do asi -25°C po dobu asi 15 minút až asi 5 hodín. Ako vhodné elektrofily je možné uviesť acetón, acetaldehyd, benzaldehyd, formaldehyd, cyklopentanón a cyklohexanón. Prednostné podmienky tejto transformácie zahrnujú použitie lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuránu pri asi -78°C a acetónu alebo acetaldehydu ako elektrofilu a reakčný čas asi 2 hodiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII je možné zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca XIV pripravovať v kyseline, ako kyseline sírovej, fosforečnej, trifluórmetánsulfónovej, fluoro-vodíkové nebo polyfosforečné, poprípade za prítomnosti prídavného inertného rozpúšťadla, pri teplote od asi 50°C do asi 150°C po dobu asi 5 minút až asi 2 hodín. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca XIV asi 15 minút zahrieva v polyfosforečnej kyseline in substancia na teplotu asi 100°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X je možné pripravovať acyláciou anilínu všeobecného vzorcalX acylačným činidlom, ako
3-chlór-propionylchlóridom alebo chlóracetylchlóridom. Typicky sa táto transformácia uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako metylénchloridu, dichlóretánu, toluénu, etéru, benzénu, tetrahydrofuránu, dioxánu, vode alebo chloroformu, alebo akomkoľvek inertnom rozpúšťadle, za prítomnosti bázy, ako hydrogénuhličitanu, uhličitánu alebo trietylamínu, pri teplote od asi -50°C približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla po dobu asi 15 minút až asi 24 hodín. Prednostne sa zlúčenina všeobecného vzorca X pripravuje reakciou 3-chlórpropionylchlóridu v zmesi metylénchloridu a vody za použitia hydrogénuhličitánu sodného ako bázy, približne pri teplote okolia po dobu asi 16 hodín. Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa pripravia reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca X s Lewisovou kyselinou, ako chloridom hlinitým, chloridom cíničitým, chloridom cínatým alebo chloridom titáničitým, in substancia alebo v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloridu, dichlóretánu, chloroformu, benzénu alebo toluénu, pri teplote približne od teploty okolia do asi 300°C po dobu asi 5 minút až asi 2 hodín. Prednostne sa zlúčeniny všeobecného vzorca XI pripravujú reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca X s chloridom hlinitým in substancia pri asi 210°C po dobu asi 10 minút.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI, kde R5 predstavuje hydroxyskupinu a/alebo R8 predstavuje vodík, je možné previesť na zodpovedajúce zlúčeniny, kde R5 alebo R8 predstavuje alkoxyskupinu alebo alkylskupinu, reakciou s vhodným elektrofilom zvoleným z metyljódidu, dimetylsulfátu a metyltrifluórmetánsulfonátu. Táto reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti bázy, ako terc-butoxidu sodného alebo draselného alebo hydridu sodného alebo draselného. Je možné použiť vhodné inertné rozpúšťadlo, ako tetrahydrofurán, etér alebo dimetoxyetán. Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote od asi -50°C približne do teploty okolia. Ako prednostné podmienky je možné uviesť použitie metyljódidu v tetrahydrofuránu za prítomnosti tercbutoxidu draselného pri teplote od asi 0°C približne do teploty okolia a reakčný čas 16 hodín.
<η>
Schéma D
XVJI XVIII
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI a XVIII je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme D za použitia podmienok opísaných v Bernard et al. CAN 67: 120195. Reakciu je možné uskutočňovať za použitia trimetylsulfoniumj ódidu, chloridu alebo bromidu v rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxidu, tetrahydrofuránu, dimetoxyetánu, etéru alebo dimetylformamidu, za použitia bázy, ako hydridu sodného alebo draselného, butylalebo hexyllítia, pri teplote od asi 0°C do asi 200°C po dobu asi 1 hodiny až asi 2 dni. Ako prednostné podmienky je možné uviesť použitie trimetylsulfoniumchlóridu v dimetylsulfoxidu a hydridu sodného pri teplote asi 100°C a reakčný čas asi 1 týždeň. Ako výhodnejšie podmienky je možné uviesť použitie trimetylsulfoniumjódidu v tetrahydrofuránu a hexyllítia pri teplote od asi 0°C približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla a reakčný čas asi 1,5 hodiny. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI a XVIII je potom vyššie opísaným spôsobom možné previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca II (pozri schému B), ktoré je možné ďalej previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I (pozri schémy A-I a A-III).
XIX XV111
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII sa prednostne pripravujú priamo zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca XIX za použitia vhodnej bázy a alkylačného činidla v inertnom rozpúšťadle. Ako neobmedzujúce príklady vhodných báz je možné uviesť hydrid sodný, draselný alebo lítny a dialkylamidy lítne, ako diizopropylamid lítny, hexámetyldizilazid lítny, hexámetyldizilazid sodný alebo hexámetyldizilazid draselný. Ako vhodné alkylačné činidlá je možné uviesť dibrómetán, jódbrometán, dimetylsulfonát alebo di-p-toluénsulfonát etylénglykolu, jódchlóretán apod. Vhodným rozpúšťadlom môže byť tetrahydrofurán, etér, dimetoxyetán a dimetylformamid. Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 0°C približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Ako najvýhodnejšie podmienky je možné uviesť reakciu substrátu všeobecného vzorca XIX' uskutočňovanú v dimetylformamidu za použitia hydridu sodného ako bázy a dibrometánu ako alkylačného činidla, uskutočňovanú po dobu 4 hodín pri teplote miestnosti.
1. HCI/CH,OH
2. H2O - 2
XXIV
1. h2
2. CH3SO2CI
3. .chirálná. separacfc
K
Schéma F
- pokračovanie
Spirocyklické zlúčeniny znázornené v schéme F je možné pripravovať za použitia nasledujúcej všeobecnej reakčnej sekvencie. Východzí aldehyd všeobecného vzorca II(a) sa rozpustí v nepolárnom rozpúšťadle, prednostne etylacetátu, pri teplote od asi -50°C do asi 50°C, prednostne približne pri teplote miestnosti a k vzniknutému roztoku sa pridá vodný hydrogénsiričitan a potom vodný kyanid sodný (NaCN). Výsledná zmes sa asi 1 hodinu až asi 24 hodín, prednostne asi 4 hodiny mieša, a potom sa k nej pridá druhá dávka vodného kyanidu sodného. V miešaní sa pokračuje po dobu asi 18 hodín. Výsledný kyanolíydrin všeobecného vzorca XX sa izoluje a rozpustí v metanole nasýtenom plynným chlorovodíkom. Získaný roztok sa asi 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, a potom je z neho možné izolovať požadovaný hydroxyestér všeobecného vzorca XXI.
Hydroxyestér všeobecného vzorca XXI je možné oxidovať na zodpovedajúci ketoestér za použitia rôznych oxidačných činidiel (prednostne za použitia CrO3/H2SO4; Jonesovho činidla) v aprotickom rozpúšťadle, prednostne acetóne. Ketokyselina sa reagovať s metyltrifenylfosfóniumbrómidom za Wittigových podmienok (n-BuLi/THF, pri teplote od asi -20°C približne do teploty miestnosti) , čím sa získa nenasýtený estérový derivát všeobecného vzorca XXII.
potom nechá štandardných vzorca
J?
Nenasýtený estérový derivát všeobecného vzorca XXII sa potom zmieša so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIII v nepolárnom rozpúšťadle, prednostne tetrahydrofuránu a nechá reagovať s nevodnou bázou, prednostne 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (DBU) . Reakčná zmes sa potom asi 4 hodiny až asi 36 hodín, prednostne asi 18 hodín, zahrieva k spätnému toku. Vzniknutý estérový adukt všeobecného vzorca XXIV je potom možné redukovať za použitia radu známych redukčných činidiel, prednostne tetrahydrobóritanu lítneho, v aprotickom etérovom rozpúšťadle, prednostne etyletéru, čím sa získa nitroalkoholický derivát všeobecného vzorca XXV.
Nitroskupinu je možné redukovať za použitia štandardných spôsobov, prednostne hydrogenáciou v etanole za použitia katalytického Raneyovho nikla. Cyklizačnú reakciu za vzniku spiro-cyklického kruhu je možní uskutočniť aktiváciou alkoholu, prednostne za použitia metansulfonylchlóridu v metylénchloridu pri teplote od asi -20 do asi 40°C, prednostne pri asi 5°C. Separácia výsledných enantiomérov chirálnou chromatografiou je štandardným postupom, ktorý je odborníkom v tomto obore dobre známy. Po záverečnom odstránení chrániacej skupiny dusíka za štandardných podmienok (prednostne dioxán/HCl) sa získa konečný produkt všeobecného vzorca I(b).
Zlúčeniny všeobecného vzorce I, kde B predstavuje skupinu CH2, A predstavuje skupinu CH a G predstavuje skupinu OCH2, je možné pripravovať za použitia spôsobu znázorneného v schéme G. Zlúčeniny všeobecného vzorca QQ je možné nahradiť vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca IV, definovaného v popise postupu podľa schémy B, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I s požadovaným významom Q, W, Y, Z, R5, R6, R7 a R8.
2. LiBr, nBirLí nBu4NF ‘ O TMS — /
OH
Boe
XXVIII
Lindlarôv katalyzátor
EtOAc.'171,75 kPa H2
QQ
XXXI
Schéma
G - pokračovanie
O
Boe
XXXI
I(C)
Me = CH3
V schéme H je znázornený spôsob adície skupiny vzorca HetCH2-C(=O)- ako substituenta R3 na analogickú zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje vodík. Het predstavuje heterocyklické substituenty na R3 definované vyššie, pričom však Het musí obsahovať sekundárnu aminoskupinu. Zlúčenina všeobecného vzorca Het-H sa podrobí kondenzačnej reakcii s metoxybrómacetátom alebo etoxybrómacetátom za prítomnosti katalytického hydrochloridu terciárnej amínovej bázy, ako dietylbenzylamínu, pyridínium hydrochloridu alebo hydrochloridu diizopropyletylamínu, pri teplote od asi 0°C približne do teploty miestnosti. Výsledný estér sa hydrolyzuje za použitia suspenzie uhličitanu draselného vo vodnom roztoku hydroxidu draselného pri teplote od asi 0 približne do teploty spätného toku počas asi 16 až asi 48 hodín. Substituovaná octová kyselina a piperidín všeobecného vzorca I(d) se kopulujú za použitia akéhokoľvek štandardného činidla pre kopulíciu peptidov, ako Bop (benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfátu), PyBrop (brómtrispyrrolidinofosfóniumhexa-fluórfosfátu) alebo T3P (cyklického anhydridu 1-propánfosfňovej kyseliny), pri teplote od asi 0°C približne do teploty okolia po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodín. Získa sa konečný produkt.
¢4
Schéma H
Het-H
2) KOH,
H2O,
Heť^ CO2H
Ke) l(d)
Me=CH3. Et=CH2CH3
V schéme J je ilustrovaná syntéza niektorých zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje alkylskupinu.
. Východzie zlúčeniny, ktoré sa pri tejto syntéze používajú (t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII) je možné pripravovať z alkylvinylketónov dostupných na trhu, reakciou s nitrometánom za prítomnosti vhodnej bázy, ako alkoxidu sodného alebo draselného, trietylamínu, diizopropyletylamínu, Nmetylmor-folínu alebo uhličitanu sodného alebo draselného, v organickom rozpúšťadle, ako metanole, eteanole, propanole, izopropyl-alkohole, chloroformu, toluénu, tercbutanole, tetrahydrofuránu, metylénchloridu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, etéru alebo etylacetátu, pri teplote od asi -78°C do asi 100°C. (J. Am. Chem. Soc., 74, 3664 až 3668, 1952). Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje za použitia
72.
nitrometánu prítomnosti elektrofilu neutrálnych literatúre, (1982) .
v metanole pri teplote do asi -30 do asi 0°C za metoxidu sodného ako bázy a metylvinylketónu ako
Alternatívne je reakciu možné uskutočňovať pri vodných podmienkach spôsobom opísaným v napríklad v Tetrahedron Lett., 1929 až 1932
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII je možné pripravovať modifikovanou Henryho reakciou, pri ktorej dochádza na kondenzáciu za vzniku substituovaných cyklických imínov. Nejprv sa ketón chráni vo forme ketalu. Táto ochrana sa dosiahne za použitia minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej a kyseliny dusičnej alebo katalytickej organickej kyseliny, ako káfrsulfónovej kyseliny alebo toluénsulfónovej kyseliny, v alkoholickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, propanole alebo etylénglykole, za použitia zachycovača vody, ako trimetylortoformiátu, trietylortoformiátu, síranu horečnatého alebo molekulárneho sita, pri teplote od asi 0°C do asi 75°C. Potom sa nitroacetal in situ kondenzuje s imínom vytvoreným za použitia zdroja amínu, ako octanu amónneho, chloridu amónneho alebo mravenčanu amónneho, a aldehydu, ako jedného z rôzne substituovaných aromatických aldehydov, pri teplote od asi 0° do asi 75°C. Výsledný acetal sa potom prevedie na ketón pôsobením minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny dusičnej vo vode, pri teplote od asi 0° do asi 75°C, pri ktorom dôjde na cyklizáciu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII. Nitroketón sa prednostne pri teplote miestnosti rozpustí v metanole za prítomnosti katalytického množstva káfrsulfónovej kyseliny a trimetylortoformiátu. K vzniknutej zmesi sa pridá mravenčan amónny, potom benzaldehyd a potom kyselina sírová. Reakčná zmes sa mieša a získa sa cyklický imín všeobecného vzorca XXXIII.
1b
Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca XXXIII se rozpustí v alkoholickom rozpúšťadle, izopropylalkohole alebo zodpovedajúcej alkoxidovej ako metanole, etanole, propanole, tercbutanole za prítomnosti bázy a vzniknutý roztok sa pridá k roztoku minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny dusičnej v alkoholickom rozpúšťadle za prítomnosti zachycovača vody, ako trimetylortoformiátu, trietylortoformiátu, síranu horečnatého alebo molekulárneho sita, pri teplote od asi -30 do asi 75°C. Touto reakciou sa získa zodpvoedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XXXIV. Nitroimín sa prednostne rozpustí v metanole za prítomnosti metoxidu sodného a vzniknutý roztok sa pri 0°C pridá k roztoku kyseliny sírovej a trimetylortoformiátu v metanole
Zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca XXXV-a sa pripraví stereoselektívnou reakciou imínu všeobecného vzorca XXXIV. Tento imín sa redukuje Lewisovou kyselinou, ako trimetylalumíniom, trietylalumíniom alebo chloridom hlinitým, a zdrojom hydridu, ako lítiumalumíniumhydridom alebo diizobutylalumíniumhydridom. Typicky sa táto reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuránu, etéru alebo glyme, pri teplote od asi 0 do asi -78°C. Imín sa prednostne redukuje za použitia trietyl- alumínia a lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuránu pri teplote asi 78°C.
Zlúčenina všeobecného vzorca XXXV-a sa prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXVI-a tak, že sa acetyl prevedie na oxim, ktorý sa potom redukuje na amín. Acetal sa mieša vo vode za prítomnosti organického pomocného rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu, s minerálnou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselnou “Ί// dusičnou, pri teplote od asi 0°C do asi 100°C. Oxim sá redukuje v organickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, etylacetátu alebo kyseline octovej, za použitia katalyzátora, ako Raneyovho nikla, platiny alebo palládia, pod atmosférou vodíka za tlaku asi 6,87 až asi 343,5 kPa približne pri teplote miestnosti až asi 60°C. V.prednostnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXV-a a hydrochlorid hydroxylamínu rozpustí vo vode za prítomnosti tetrahydrofuránu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a k vzniknutému roztoku sa potom pri teplote miestnosti pridá octan amónny. Získaný oxim sa redukuje za prítomnosti Raneyovho nikla v etanole za tlaku vodíka 275 kPa pri teplote miestnosti.
Konečné produkty všeobecného vzorca XXXVII-a je možné pripravovať redukčnou amináciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca XXXVI-a za použitia vhodného aldehydu, kyseliny, ako kyseliny octovej, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny káfrsulfónovej alebo kyseliny toluénsulfónovej, a zdroja hydridu, ako tetrahydrobóritánu sodného, kyanbórhydridu sodného alebo triacetoxybórhydridu sodného, v organickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole alebo tetrahydrofuránu, pri teplote od asi 0 do asi 75°C. V prednostnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVI-a, vhodný aromatický aldehyd, kyselina octová a kyanbórhydrid sodný miešajú v metanole pri teplote miestnosti, čím sa získa požadovaný produkt všeobecného vzorca XXXVII-a.
Východzie látky typu zlúčenín všeobecného vzorca XXXVII-b, ktoré majú v mieste R2 opačnú stereochemiu ako zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII-a, je možné pripravovať podobnou reakčnou sekvenciou, pri ktorej sa iba zmení súbor podmienok, ktoré sa používajú pri redukcii imínu. Napríklad za použitia kombinácie NaBH3CN/MeOH namiesto trietylalumínia/LiAlH4 sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca XXXV-b. Odborníkom v tomto obore je známy rad ďalších spôsobov, ktorými je možné túto transforáčin uskutočniť. Ako prednostné podmienky je možné uviesť redukciu tetrahydrobóritanom sodným v alkoholickom alebo etérovom rozpúšťadle alebo redukciu triacetoxybórhydridom sodným za prítomnosti kyseliny, ako kyseliny octovej, v chlórovaných rozpúšťadlách, ako dichlórmetánu alebo trichlórmetánu alebo iných rozpúšťadlách, ako benzénu, toluénu, etéru, tetrahydrofuránu alebo glyme. Je tiež možné použiť lítiumalumínium-hydrid v etére, tetrahydrofuránu alebo glyme za neprítomnosti trietylalumínia. Tieto redukčné reakcie sa obvykle uskutočňujú pri teplote od asi -78 do asi 100°C, prednostne pri asi 0- až asi 60°C. Následnú reakčnú sekvenciu, ktorá vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca XXXXVII-b je možné uskutočniť pri rovnakých podmienkach, pri akých sa uskutočňuje sekvencia vedúca k zlúčeninám všeobecného vzorca XXXVII-a.
Ή
Λ.
r-*· d
Ο.
9i 'Ρ3
II ρ4 Θ^Ο ΟΝ
XXXVII-b
Ve schéme K je ilustrovaná syntéza určitých zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje skupinu SO2 a W predstavuje etylén.
Východziu zlúčeninu (zlúčeninu vzorca XXXVIII) je možné pripraviť z 4-metoxy-2-metylanilínu dostupného na trhu tak, že sa 4-metoxy-2-metylanilín nechá reagovať s metánsulfonylchlóridom (alebo brómidom) alebo anhydridom metánsulfónovej kyseliny za prítomnosti vhodnej bázy, ako pyridínu, trietylamínu, diizopropyletylamínu, N-metylmorfolínu alebo uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu sodného alebo draselného, v organickom rozpúšťadle, ako metylénchloridu, dichlóretánu, toluénu, etéru, etylacetátu tetrachlórmetánu alebo chloroformu. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v metylénchloridu za použitia metánsulfonylchlóridu za prítomnosti pyridíu. Výsledný sulfónamid sa nechá reagovať s vhodnou bázou, ako hydridom sodným alebo draselným alebo tercbutoxidom sodným alebo draselným, v rozpúšťadle, ako dimetylformamidu, N-metylpyrrolidinónu, dimetylacetamidu, tetrahydrofuránu alebo dimetylsulfoxidu. Vzniknutá sol sa nechá reagovať s metyljódidom alebo dimetylsulfátom, čím sa získa zlúčenina vzorca XXXVIII. Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje v dimetyl-formamidu pri teplote okolia za použitia metyljodidu a hydridu sodného ako bázy. Reakciou zlúčeniny vzorca XXXVIII v tetra-chlórmetánu alebo dichlóretánu s Nbrómsukcinimidom alebo dibrómdimetylhydantoinom, dibrómdifenylhydantoinom alebo elementárnym brómom, poprípade za ožiarovania širokým svetelným kužeľom, pri teplote blízkej teplote spätného toku použitého rozpúšťadla se získa bromid vzorca XXXIX. Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje v tetrachlórmetáne za použitia N-brómsukcinnimidu pri teplote spätného toku za ožiarovania viditeľným svetlomm s veľkou intenzitou.
dimetylacetamidu, sa získa zhodná so
Brómid vzorca XXXIX sa potom cykĺizuje za vzniku sultámu vzorca XL nasledujúcim spôsobom. Vytvorením aniontu za použitia bázy, ako hydridu sodného alebo draselného alebo tercbutoxidu sodného alebo draselného, v rozpúšťadle, ako dimetylformamidu, N-metylpyrrolidinónu, tetra-hydrofuránu alebo dimetylsulfoxidu, intermediárny suitám, ktorého štruktúra je štruktúrou zlúčeniny vzorca XL s tým rozdielom, že skupina aldehydu v zlúčenine vzorca XL je nahradená atómom vodíka. Priamou alebo nepriamou formyláciou takého intermediárneho sultámu sa získa zlúčenina vzorca XL. Na zavedenie formylskupiny na benzénový kruh je možné použiť akýkoľvek z formylačných postupov známy odborníkom v tomto obore. Priamu formyláciu je možné napríklad uskutočňovať tak, že sa zlúčenina uvedie do styku s vhodným formylačným činidlom za prítomnosti vhodného katalyzátora. Ako formylačné činidlo/katalyzátor je dichlórmetylmetyletér/chlorid titáničitý dichlórmetylmetyletér/chlorid hlinitý dichlórmetylmetyletér/chlorid vhodné systémy možné uviesť (CI2CHOCH3/TÍCI4) , (CI2CHOCH3/AICI3) , (Cl2CHOCH3/SnCl4) cíničitý dichlórmetylmetyletér/eterát fluoridu brómitého C12CHOCH3/BF3OEt) , trifluóroctová kyselina (CF3CO2H)/hexámetyléntetramín (modifikované Duffové podmienky) (POC13)/DMF (Vilsmeierové podmienky) fosforyltrichlórid
Nepriamu formyláciu je možné uskutočňovať tak, že sa vyššie uvedený intermediárny suitám halogénuje, zavedený atóm halogénu sa vytesní kyanoskupinou a výsledná zlúčenina substituovaná kyanoskupinou sa podrobí redukcii. Alternatívne je halogén možné podrobiť výmennej reakcii halogén-kov za použitia butyllítia. Medziprodukt obsahujúci lítium je potom možné nechať reagovať s dimetylformamidom, čím sa získa požadovaná zlúčenina. Halogenáciu je možné uskutočňovať spôsobom opísaným v G. A. Olah et al·., J. Org Chem, 58, 3194 η
(1993). Halogén je možné vytesniť kyanoskupinou za použitia spôsobov opísaných v D. M. Tschaem et al. , Synth Commun, 24, 887 (1994) a K. Takagi et al. , 64 Bull Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991) . Redukciu je možné uskutočňovať za prítomnosti diizopropylalumínium-hydridu (DIBAL-H) v dichlórmetánu alebo Raneyovho nikla v kyseline mravčej . Aldehyd vzorca XL sa potom kopuluj e s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca T-NH2 definovaného v opise postupu podľa schémy A-I s tým rozdielom, že R3 predstavuje BOC, spôsobom opísaným schémach A-I až A-III.
/ΰθ
h3c^° Ϊ A s,o h3c CH3 nbs/cich2ch2ci
hv zx
(dostupný · v' dvoaŕi stupňoch
z 4-met ioxy:· i · •2-meť. .ylanilinu)
XXXVIII
XXXIX
t-nh2 {ywífrbf, význam.; ako v/ schéma'. : A-I s· t^m .rs.zdjelam,. že R3 = BOC) toluén
-h20, po t ani
NaBH(OAc)3
l(d) doj
Ve schéme L je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje benzylskupinu a R12 a R13 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria kruh.
Východzie látky, ktoré sa používajú pri postupe podlá schémy L, je možné pripravovať z 2-bróm-3-hydroxypyridínu, alebo podobným spôsobom z 2-jód-3-hydroxypyridínu. Reakciu je možné uskutočniť za použitia týchto východzích látok a nukleofilu, ako fenyl- alebo (substituovaný fenyl)borónovej kyseliny alebo iného arylsubstituovaného estéru borónovej kyseliny alebo fenylalkyl-bóranu a/alebo aryl- alebo (substituovaný aryl)stannánu, ako fenyltri-n-butylstannánu alebo fenyltrimetylstannánu. Obvykle sa používa katalyzátor obsahujúci palláadium. Takým katalyzátorom môže byť zdroj palládia v oxidačnom stave 0 s rôznymi fosfinovými ligandmi, ktorého neobmedzujúcim príkladomm je tetrakis(trifenylfosfin)palládium(0), alebo nefosfinový zdroj, ako palládiumdibenzylidenacetón (dba) alebo zdroj dvojmocného palládia, ako octan palládnatý alebo chlorid bistrifenylfosfinpalládnatý. Reakciu je možné uskutočniť v rôznych rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, ako je etylacetát, metylénchlorid, dichlóretán, toluén, benzén, etér, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid a voda, pri teplote približne od teploty okolia približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla za prítomnosti vhodej bázy, ako uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu sodného alebo draselného. Prednostne sa používa 2-bróm-3-hydroxypyridín a fenylbóranová kyselina za prítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palládia(0) ako katalyzátora, zmesi benzénu a vody, a uhličitanu sodného.
Produkt z tohoto stupňa (zlúčenina vzorca XLII) sa alkyluje benzylbromidom, -chloridom, -metánsulfonátom, trifluór-metánsulfonátom alebo -jódidom alebo substituovaným //c Ίbenzylbró-midom v jednom z radu rôznych rozpúšťadiel, ako je acetonitril, etanol, metanol alebo voda, pri teplote približne od teploty okolia približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Produkt tejto reakcie je soľou pyridínu (sol vzorca XLIII) . V najvýhodnejšom uskutočnení sa používa acetonitril a benzylbrómid pri teplote spätnéhoo toku, čím sa získa pyridíniumbrómid. Výslednú sol vzorca XLIII je potom možné previesť na betain za použitia vhodnej bázy nasledujúcou reakciou, ktorá sa uskutočňuje alebo ako samostatný stupeň alebo in situ. Typicky sa pyridiniová soľ nechá reagovať s Amberlite(R) alebo iným typom bázickej iontomeničovej živice alebo trietyl-amínom, diizoproyletylamínom, hydroxidom sodným, uhličitánom alebo hydrogénuhličitánom sodným približne pri teplote miestnosti. Ako najvýhodnejšie podmienky je možné uviesť použitie Amberlite(R), silne bázickej iontomeničovej živice. Získaný betain sa potom nechá reagovať s vinylsulfonom, ako fenyl-vinylsulfonom alebo substituovaným fenylvinylsulfonom v inertnom rozpúšťadle, ako etylacetátu, metylénchloridu, dichlóretánu, toluénu, benzénu, etéru, tetrahydrofuránu alebo dimetylformamidu, približne pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla. Aby sa zabránilo radikálovej polymerácii vinylsulfónu, typicky sa pridáva inhibitor, ako hydrochinón alebo príbuzný
Najvýhodnejšie sa používá fenylvinylsulfón radikálový inhibitor.
v refluxujúcom toluéne a hydrochinóne.
Výsledný produkt, hydrochinón (zlúčenina vzorca XLIV) obsahuje dvojnú väzbu uhlík-uhlík, ktorú je možné redukovať za tlaku vodíka 6,87 až 755,7 kPa za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako palládia na uhlíku, hydroxidu palládnatého, oxidu platiny alebo platiny na uhlíku. Túto reakciu je možné uskutočniť v roz-púšťadle, ako metanole, etanole aleb vode, pri teplote približne od teploty miestnosti približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Alternatívne je možné reakciu uskutočniť za použitia mravenčanu amónneho alebo iného formiátu ako zdroja vodíku. Prednostne sa používa mravenčan amónny v metanole pri teplote spätného toku za prítomnosti hydroxidu palládnatého na uhlíku. Výsledný ketón sa prevedie na oximeter alebo oxim za použitia metyletéru hydroxylamínu alebo etyl- alebo benzyletéru a tiež samotného hydroxylamínu. Táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel zvolených z etylacetátu, metylénchloridu, dichlóretánu, toluénu, benzénu, etéru, tetrahydrofuránu, dimetylformamidu, metanolu, etanolu a vody a ich zmesí, pri teplote približne od teploty okolia približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, za použitia vhodného pufru, ako octanu sodného alebo draselného. Ako najvýhodnejšie podmienky je možné uviesť použitie refluxujúcej zmesi metylénchloridu, metanolu a vody, metyletéru hydroxylamínu a octanu sodného. Výsledný oximmetyletér (zlúčeninu vzorca XLV) je možné selektívne redukovať vhodným redukčným činidlom, ako kyanbórhydridom sodným alebo triacetoxybórhydridom sodným alebo trietylsilánom, v rozpúšťadle za kyslých podmienok. Ako vhodné rozpúťadla je možné uviesť kyselinu mravnčiu a kyselinu trifluóroctovú. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje približne pri teplote okolia. Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I(g) sa najvýhodnejšie používa kyanbór-hydrid sodného v kyseline octovej.
Redukciu etéru hydroxylamínu je možné spojiť s odstránením fenylsulfónovej funkčnej skupiny. Ako redukčné činidlo sa typicky používa kovový sodík, lítium alebo draslík alebo sodíkový amalgám, hliníkový amalgám alebo jódid samarnatý. Reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel zvolených z kvapalného amoniaku, etanolu, metanolu, toluénu, tetrahydrofuránu, terc-butanolu a podobných rozpúšťadiel. Reakcia sa obvykle uskutčňuje pri teplote od asi -33°C približne do teploty okolia alebo teploty spätného doj toku použitého rozpúšťadla. Ako najvýhodnejšie podmineky pri výrobe zlúčeniny vzorca XLVI je možné uviesť použitie kovového sodíku v zmesi kvapalného amoniaku a tetrahydrofuránu pri teplote spätného toku. N-benzylovú chrániacu skupinu je možné odstrániť za tlaku vodíku 6,87 až 755,7 kPa za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako palladia na uhlíku alebo hydroxidu palládnatého. Túto reakciu je možné uskutočniť v rozpúšťadle, ako metanolu, etanolu alebo vode, pri teplote približne od teploty okolia približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Alternatívne je reakciu možné uskutočniť za použitia mravenčanu amónneho alebo inej formiátovej soli ako zdroja vodíka. Prednostne sa používa mravenčan amónny v metanole za prítomnosti hydroxidu palládnatého na uhlíku ako katalyzátora a teploty spätného toku použitého rozpúšťadla ako reakčnej teploty. V záverečnom stupni sa aldehyd vzorca XLVII kopuluje s diazabicyklo[3,2,1]oktánom vzorca XLVI (z ktorého bola odstránená N-benzylová chrániaca skupina Bn) za podmienok opísaných v popise postupov podľa schém A-I až A-III.
ycr
β
•o
JZ D. 1 β •H
1 v£ u
O—<z> Λα> o
/ ' 2 P x
o l) r-4 O tj _2 r’^'Tň
CJ Q) »-*—* k—
x
xtd •cd
N 'í?
ΛX
OJ •o JS ‘ Ή β W m β 13 nj β β •h a
É4 S •β β Λ5 β .co 'β fO £
'(U
Λ
U co
• W o • I (U +J
Μ ω ω <rQ <•1 csj
X
Pd(Ph3P) i’t •Ό T)
O O
> • CO
S fí
Γ4 •«a
p
•r^ K
'<u >U· β
’N *r4 i—H
C3 r-1 m
’W 43 φ
rO ·μ·
O n
X m
m
a w β ' O ·Η rd Ή >x U
cd >N H +J N β
q ’· ·Η p, ffl β . ω
•H 'Ctí r-l- (U o (U ’+J
rH > rO-W β 44
ω O ·γΙ -P
CO 4-> β ·Η OJ
x O ρρ.β S
44 O g
0-2
Schéma
Η
XLVII
peťbrómid pyridiníumbroínid
4o(
Pri postupe podía schémy M sa 7-azaiindol vzorca XLVII (Aldrich) nechá reagovať s 1,4 ekvivalentu m-chlórperbenzoovej kyseliny v dichlóretánu pri teplote miestnosti po dobu asi 4 hodín. Produkt z predchádzajúcej reakcie sa izoluje, rozpusti v tetrahydrofuránu a nechá reagovať s 1 ekvivalentom hexámetyldisilánu a 2,5 ekvivalentu metyichlórformiátu pri teplote miestnosti po dobu asi 16 hodín. Touto reakciou sa získa chlórovaná zlúčenina vzorca XLVIII. Hydrolýzou za použitia hydroxidu sodného v zmesi metanolu a vody pri teplote miestnosti uskutočňovanou po dobu asi 2 hodín sa získa 6chlór-7- -azaindol (vzorca XLIX). Tento medziprodukt sa potom nechá reagovať s pyridíniumtribrómidom v terc-butanole (tBuOH) približne pri teplote okolia po dobu asi 16 hodín. Potom sa uskutočňuje reakcia so zinkom v kyseline octovej (HOAc) približne pri teplote okolia po dobu asi 20 minút, čím sa získa 6-chlór-7- -azaoxindol-2-on (zlúčenina vzorca LI) .
Zlúčenina vzorca LI sa potom permetyluje metyljódidu/terc-butoxidu draselného približne okolia po dobu asi 16 hodín a potom počas asi 6 hodín pri asi 145°C prevedie na 6—metoxyderivát vzorca LII za použitia metoxidu sodného (NaOMe) v dimetylformamidu a katalytického jodidu meďného (Cul). Výsledný aldehyd vzorca LIII je potom možné pripraviť tak, že sa zlúčenina vzorca LII nechá reagovať s chloridom titáničitým (TiCl4)/a,a-dichlórmetylmetyletérom približne pri teplote okolia po dobu asi 16 hodín. Zlúčenina vzorca LIII sa za štandardných podmienok redukčnej aminácie kopuluje so zlúčeninou vzorca T-NH2, čím sa získa požadovaný konečný produkt všeobecného vzorca I(h).
za použitia pri teplote
Schéma
10)
44ο
Pri postupe podľa schémy N je 4-aza-5-metoxyoxindolový medziprodukt vzorca XL možné pripraviť spôsobom známym z literatúry (Robinson et al·., J. Het. Chem., 1996, 33, 287293) . Permetylácia sa uskutočňuje za použitia metyljódidu/terc-butoxidu sodného približne pri teplote okolia počas asi 16 hodín a potom sa uskutoční bromácia (za použitia kvapalného brómu, Br2, a kyseliny octovej) po dobu asi 1 hodiny pri teplote asi 60°C. Zlúčenina vzorca LXII sa vinyluje za použitia tri-n-butylvinylcínu, hexametylfosforamídu (HMPA) a katalytického (Ph3P)2PdCl2 počas asi 14 hodín pri asi 65°C. Ozonolýzou vinylskupiny v metylénchlóridu uskutočňovanou po dobu asi 5 minút sa získa aldehydový derivát vzorca LXIV. Požadovaný konečný produkt všeobecného vzorca I (j) sa pripraví za podmienok štandardnej redukčnej aminácie reakci so zodpovedajúcou zlúčeninou vzorca T-NH2, ktoré sú opísané vyššie v súvislosti so schémami A-I až A-III.
Schéma O
H,Ck 3 O
N
LXV
NO,
c> KOtBu
DMF H3C.
BrCH2CO2Et
K2CO3
LXX1
LXX
NafOAc)3BH l(k)
Pri postupe podľa schémy 0 sa 2-metoxy-5-nitropyridín (zlúčenina vzorca LXV) prevedie na fenylsulfónový derivát vzorca LXVII reakciou s terc-butoxidom draselným v dimetylformamidu uskutočňovanou po dobu asi 16 hodín približne pri teplote okolia. Výsledná zlúčenina sa potom alkyluje etylbrómacetátom v dimetylformamidu za prítomnosti uhličitanu draselného (K2CO3) po dobu asi 2 hodín pri asi 45°C. Hydrogenáciou (za použitia vodíka za tlaku asi 274,8 kPa, katalytického palládia na uhlíku a etanole ako rozpúšťadla) uskutočňovanou po dobu asi 18 hodín sa získa produkt s uzatvoreným kruhom vzorca LXX. Zlúčenina vzorca LXX sa potom nechá reagovať s metyljódidom pri asi 0°C v dimetylformamidu po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodín za prítomnosti organickej bázy, prednostne tercbutoxidu draselného. Po zmiesení reaktantov pri 0°C sa reakčná zmes nechá zahriať na teplotu okolia. Bromáciou výsledného medziproduktu za použitia kvapalného brómu a kyseliny octovej uskutočňovanou po dobu asi 1 hodiny pri asi 60°C sa získa zlúčenina vzorca LXXI. Potom je možné uskutočniť vinyláciu za vzniku zlúčeniny vzorca LXXII za použitia tri-n—butylvinylcínu, HMPA a katalytického (Ph3P)2PdCl2 pri teplote asi 65°C počas asi 14 hodín. Ozonolýzou vinylskupiny v metylénchloridu uskutočňovanou po dobu 5 minút sa získa aldehydový derivát vzorca LXXIII. Požadovaný konečný produkt vzorca I (k) sa pripraví za podmienok štandardnej redukčnej aminácie za použitia vhodnej zlúčeniny vzorca T-NH2, opísanou vyššie v súvislosti so schémami A-I až A-III.
>
x x
XX
«
O ie <7 ω O n CO
.. <M to -t> ==: o φ <w
Q) -ž » O ' ro
-1_ cm < O _J CO CM CO cu fO e
Ό p
U
W
>
o w
X + CO
CO ·ψľX .o o “ x o
X o «*—· UJ ~O < O x < x I— CM
'tO tí
Ό)
O i>
o <
O 'T x
-C
X
O
Λ!
Ή α
>
°P>
tupí tO
W
CM x
Pri postupe podľa schémy P sa metylestér 4-nitromáselnej kyseliny prevedie na nitropyridylový derivát vzorca LXXIV reakciou s pyridín-3-karboxaldehydom za prítomnosti amoniového chloridu amónneho alebo je možné uskutočniť v podmienok Nefovej reakcie dimetylacetal. Redukciou zdroja, ako octanu amónneho, mravenčanu amónneho. Reakciu alkoholických rozpúšťadlách, ako metanole alebo etanole pri teplote v rozmedzí od asi -78°C približne do teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku. Nitroskupina sa za opísaných vyššie prevedie na amidovej skupiny sa získa piperidínová zlúčenina. Túto redukciu je možné uskutočňovať za rôznych podmienok, ktoré sú odborníkom v tomto obore dobre známe. Ako prednostné podmienky je možné uviesť použitie lítiumalumíniumhydridu alebo bóran-dimetyl-sulfidového komplexu v inertných rozpúšťadlách, ako etéru alebo tetrahydrofuránu. Potom sa za použitia štandardného protokolu opísaného vyššie uskutočňuje N-Boc protekcia, čím sa získa zlúčenina vzorca LXXV. Acetal vzorca LXXV sa prevedie na oxim za kyslých podmienok za prítomnosti katalytickej minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny brómovodíkovej, kyseliny dusičnej alebo kyseliny sírové, alebo organickej kyseliny ako karboxylovej kyseliny alebo sulfónovej kyseliny, pri teplote v rozmedzí od asi -78 do asi 100°C. Ako vhodné rozpúšťadla je možné uviesť vodu alebo zmesi vody s rôznymi organickými rozpúšťadlami ako tetrahydrofuránom, etérom, toluénom, dimetylformamidom, etanolom a metanolom. Prednostne se táto reakcia uskutočňuje ako hydrolýza katalyzovaná kyselinou chlorovodíkovou približne pri teplote okolia v zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo vody a alkoholu. Vzniknutý ketón sa reakciou s hydrochlóridom hydroxylaminu a octanom amónnym približne pri teplote miestnosti prevedie na oxim. Tento oxim sa redukuje katalytickou hydrogenáciou, ktorá sa uskutočňuje vyššie opísaným spôsobom. Ako prednostné podmienky pre redukciu oximu je možné uviesť použitie
Raneyovho nikla v metanole alebo etanole a tlak vodíka 357,24 kPa. Vzniknutý amín vzorca LXXVI sa na benzylaminové deriváty prevádza redukčnou amináciou za štandardných podmienok, ktoré sú opísané vyššie. N-Boc skupina sa odstráni za vyššie opísaných štandardných podmienok, a získa sa zlúčenina vzorca LXXVII.
co2h
NBn
Schéma R
1. bh3
2. H2/Pd-C
Boc2O
LXXX
LXXXl
LXXXIII LXXXIV
Pri postupe podľa schémy R sa za štandardných podmienok, ktoré sú odborníkom v tomto obore dobere známe, 3-benzylamíno-3-metylmáselná kyselina redukuje na zodpovedajúci ’ N-Boc-amínoalkohol. Prednostne sa tento rad reakcí zaháji redukciou karboxylovej kyseliny bóranom alebo bórandimetylsulfidovým komplexom v tetrahydrofuránu alebo etéru. Potom sa uskutoční hydrogenolýza N-benzylovej skupiny za vodíka je možné uviesť Skupina Boe sa zavedie za použitia katalytického palládia na uhlíku v etanole alebo metanole približne pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Ako alternatíve zdroje mravenčan amónny alebo cyklohexán.
štandardných podmienok za použitia diterc-butyldikarbonátu v zmesi tetrahydrofuránu a vody alebo zmesi dioxánu a vody za prítomností uhličitanovej bázy, ako hydrogénuhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného. Alternatívne je túto skupinu možné zaviesť v dichlórmetánu, trichlórmetánu, tetrahydrofuránu, etéru, toluénu alebo podobných rozpúšťadlách za prítomnosti trietylamínu alebo alternatívnej amínovej bázy. Oxidácia alkoholu na aldehyd sa uskutočňuje za štandardných podmienok spojených napríklad s použitím DesS-Martinovho perjódinanu, Swernovou oxidáciou alebo oxidáciou oxidom mangáničitým. Tieto spôsoby sú odborníkom v tomto obore dobre známe. Henryho reakčná sekvencia, ktorou sa získa nitrialkén vzorca LXXXII sa zaháji tak, že sa aldehyd nechá reagovať s nitrometánom a vhodnou bázou. Ako typické podmienky je možné uviesť použitie alkoholického rozpúťadla, ako metanolu alebo etanolu a alkoxidovej bázy, ako metoxidu sodného alebo etoxidu sodného. Alternatívne je možné túto reakciu uskutočňovať za použitia dichlórmetánového, trichlórmetánového,.
tetrahydrofuránového alebo etérového rozpúšťadla a amínovej bázy, ako trietylamínu. Za týchto podmienok sa získa intermediárny nitroalkohol, ktorý sa môže aktiváciou alkoholu za prítomnosti bázy previesť na nitroalkén. Táto dehydratačná reakcia je odborníkom v tomto obore známa. V prednostnom tejto transformácie sa aktivácia alkoholu za použitia metánsulfonylchlóridu alebo toluénsulfonylchloridu za prítomnosti trietylamínu. Výsledný nitroalkén sa za štandardných podmienok redukuje na nitroalkán. Ako prednostné podmienky pre túto transformáciu je možné uviesť použitie tetrahydro-bóritanu sodného alebo tetrahydrobóritánu lítneho v alkoholických rozpúšťadlách, ako uskutočnení uskutočňuje
M# metanole alebo eteanole. Je tiež možné použiť tetrahydrofurán. Reakciu je možné uskutočniť pri teplote od asi -78 do asi 88°C, prednostne pri asi 0°C až približne teplote okolia. Cyklizáciu na 2, 3-transpiperidínový kruh je možné uskutočniť kondenzáciou s arylaldehydom, ako benzaldehydom, za prítomnosti katalyzátora, ako octanu amónneho alebo chloridu amónneho. Ako rozpúšťadla sa pri tejto transformácii prednostne používajú alkoholické rozpúšťadla, ako metanol alebo etanol a typická reakčná teplota leží v rozmedzí od asi -20 do asi 100°C. Alternatívne je možné túto transformáciu uskutočňovať v rozpúšťadlách, ako dichlórmetánu, trichlórmetánu, tetra-hydrofuránu, etéru, toluénu, etylacetátu alebo podobných rozpúšťadlách, poprípade za použitia kyslej alebo bázickej katalýzy. 2,3-cis-piperidínový kruh je možné vytvoriť reakciou transpiperidínu s bázou a následným kinetickým rozložením, prídavkom nitronátového roztoku k nadbytku kyseliny v roztoku. Typicky sa používa báza zo spektra siahajúceho od alkoxidov alebo hydroxidov kovu v alkoholickom roztoku cez amínové bázy, ako trimetylamín alebo Hunigovu bázu, až po LHMDS, KHMDS, NaHMDS v organických rozpúšťadlách, ako dichlórmetánu, trichlór-metánu, tetrahydrofuránu, etéru, toluénu alebo etylacetátu. Ako alternatívnu bázu je možné uviesť butyllítiové bázy v tetrahydrofuránovom alebo etérovom roztoku. Reakčná teplota, pri ktorej sa táto transformácia uskutočňuje, leží v rozmedzí od asi -78 do asi 100°C. Nitropiperidín sa redukciou prevedie na amínopiperidín. Túto redukciu je možné uskutočniť rôznymi možnými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto obore dobre známe. Ako prednostné redukčné systémy je možné uviesť zinok/HCl, zinok/kyselina octová alebo železo/HCl vo vhodných rozpúšťadlách, ako je voda, zmes tetrahydrofuránu a vody alebo vody a alkoholu. Vhodná reakčná teplota leží v rozmedzí od asi -20 do asi 118°C. Túto redukciu je tiež možné uskutočniť za použitia Raneyovho nikla v alkoholických rozpúšťadlách alebo v zmesi vody a alkoholu pod atmosférou vodíka. Typická reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 0 do asi 100°C. Výsledný amín sa podrobí podmienkam redukčnej aminácie opísaným vyššie, čím sa získa zlúčenina, ktorá je predmetom záujmu.
Schéma S
LXXXV-a/LXXXV-b LXXXV-a
cis / trans 1/1 >95 % cis
Et3AI ^\y'N°2
LiAIH4
LXXXV-c/LXXXV-d
trans / cis 60/40 Emes
LXXXVI-a
LXXXVl-b
42ο
Zmes cis- a trans-nitroimínu vzorca LXXXV-a a LXXXV-b (zlúčenina vzorca XXXIII pripravená postupom podlá schémy J) je epimerizáciou indukovanou bázou možno previesť na jediný diastereomer vzorca LXXXV-a. Pri tomto spôsobe je možné použiť rôzne bázy, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú lítiumdiizopropylamid, hexámetyldisilazán sodný, lítny alebo draselný, tercbutoxid draselný, hydrid draselný alebo sodný, diazabicykloundecén (DBU), diazabicyklononán (DBN), tetrametylguanidín, trietylamín, diizopropyletylamín, uhličitan draselný alebo lítny poprípade za prítomnosti 15-crown-6, 15-crown-5, 12-crown-4, sek-butylbórhydridu lítneho (L-selektridu) v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuránu, etéru alebo dimetoxyetánu, pri teplote od asi -100 do asi -25°C. Reakčný čas leží v rozmedzí od asi 15 minút do asi 5 hodín. Reakčná zmes sa rozloží vhodným kyslým činidlom, ktoré je suspendované alebo rozpustené v inertnom rozpúšťadle, čím sa získa požadovaný diastereomér vzorca LXXXV-a. Ako vhodné kyselé činidlá je možné uviesť silikagél, aluminu, hydratovaný síran sodný, pyridíniovú soľ p-toluénsulfónovej kyseliny (PPTS), kyselinu bóritú, chlorovodík, vodný chlorovodík alebo vodnú kyselinu sírovú, živicu Nafion, molekulárne sita, kyslé iontomeničové živice apod. Ako prednostné podmienky je možné uviesť použitie lítiumhexámetyldisilazánu v tetrahydrofuránu pri teplote asi -78°C a následné rozloženie za použitia suspenzie silikagélu v tetrahydrofuránu.
Redukciu imínu vzorca LXXXV-a za vzniku zmesi, v ktorej prevažuje diastereomér vzorca LXXXV-c alebo LXXXV-d je možné uskutočňovať za použitia redukčného činidla a poprípade Lewisovej kyseliny ako aktivačného činidla. Imín je tedy možné redukovať lítiumalumíniumhydridom poprípade za prítomnosti trimetylaluminia. Ako iné také činidlá obsahujúce hliník je možné uviesť chlorid hlinitý alebo etylalumíniumdichlórid. Inými redukčnými činidlami sú napríklad Vitride(R) alebo RedΊλ·ΐ
Al alebo diizobutylalumíniurnhydrid a tiež tetrahydrobóritan sodný, kyanbórhydrid sodný a triacetoxybórhydrid sodný poprípade za prítomností eterátu fluoridu bóritého. Pri tejto transformácii sa používa vhodné inertné rozpúšťadlo, ako rozpúšťadlo zvolené z tetrahydrofuránu, etéru, dimetoxyetánu, toluénu, hexánu, metylénchloridu a iných vhodných rozpúšťadiel. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od asi -78 do asi 0°C. Najvýhodnejšie sa používa lítiumalumíniumhydrid v tetrahydrofuránu pri asi -78°C za prítomnosti trietylalumínia.
Výsledný imín vzorca LXXXV-c aebo LXXV-d alebo zmes zlúčenín vzorca LXXXV-c a LXXXV-d je možné redukovať alebo na zlúčeninu vzorca LXXXVI-a alebo zlúčeninu vzorca LXXXVI-b alebo zmes zlúčenín vzorca LXXXVI-a a LXXXVI-b za použitia vhodného redukčného činidla. Ako neobmedzujíce rŕíklady činidiel schopných redukovať tieto zlúčeniny je možné uviesť zinok, cín, chlorid cínatý, zinkový amalgám, palládium na uhlíku, hydroxid palládnatý, oxid platiny, platinu na uhlíku a Raneyov nikel poprípade za prítomnosti vodíka s tlakom 6,87 až 6870 kPa vo vhodnom rozpúšťadle, ako vodnej kyseline chlorovodíkovej, vode, metanole, etanole, izopropylalkohole, etylacetátu alebo podobnom inertnom rozpúťadle. Ako neajvýhodnejšie podmienky je možné uviesť použitie kovového zinku vo vodnej kyseline chlorovodíkovej pri teplote približne od teploty miestnosti približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
ζ/2.2χ
cBz - Ci
CH2CI2/vodný hydrogenuhličitan
LXXXV-a/LXXXV-b
BnO^O
LXXXVII-a/LXXXVII-b
1) LiHMDS
2) HCi
Et3SiH
TFA/CH2CI2
-40°C
CVI
LXXXVl-a
Alternatívne je zlúčeninu vzorca LXXXVI-a zo zlúčenín vzorca LXXXV-a a LXXXV-b možné pripravovať podlá schémy T priamym spôsobom. Imín vzorca LXXXV-a/LXXXV-b pripravený v predchádzajúcom stupni sa prevedie na enamín vzorca LXXXVII-a/LXXXVII-b reakciou s aktivovanou acylzlúčenincu, ktorej neobmedzujúcimi príkladmi sú benzyloxykarbonylchlórformiát (cBz-Cl), benzoylchlórid, 9-fluórenylmetylchlórformiát (FMOC-C1), terc-butoxychlórformiát, fenylchlórformiát, nitro- a dinitrofenylchlórformiát, metyl-, etyl- a izopropylchlórformiát, v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti vhodnej bázy. Ako vhodné rozpúšťadla je možné uviesť metylénchlorid, chloroform, dichlóretán, benzén, toluén, vodu, etylacetát, dioxán a iné vhodné organické rozpúšťadla. Ako typické bázy je možné uviesť vodné roztoky uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu sodného, lítneho a draselného, pyridín, trietylamín, diizopropyletylamín, lutidín, kolidín a iné vhodné bázy. Reakciu je možné uskutočniť približne pri teplote miestnosti až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla. Ako najvýhodnejšie podmienky je možné uviesť reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca LXXXV-a/LXXXV-b s cBz-Cl v metylénchloridu a vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného pri teplote spätného toku rozpúšťadlovej zmesi.
Požadovaný cis izomér vzorca LXXXVII-a je možné získať priamo tak, že sa surový produkt získaný pri predchádzajúcej reakcii nechá vykryštalovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako dietyletéru alebo diizoproyletéru. Alternatívne je zmes cis a trans izomérov vzorca LXXXVII-a/LXXXVII-b možné previesť prevažne na na cis izomér vzorca LXXXVII-a pôsobením vhodnej bázy, ako bis(trimetylsilyl) amidu sodného, diizopropylamidu lítneho, DBU, uhličitanu sodného alebo draselného vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuránu alebo DME pri teplote od asi -78°C približne do teploty okolia, po ktorom nasleduje rozloženie vo vhodnej vodnej kyseline, ako zredenej kyseline
4ζί/ chlorovodíkovej alebo zredenej kyseline octovej. Ako najvýhodnejšie uskutočnenie je možné uviesť reakciu zlúčeniny vzorca LXXXVII-a/LXXXVII-b s bis(trimetylsilyl)amídom lítnym v tetrahydrofuránu pri teplote asi -78°C a následné rozloženie v IM vodnej kyseline chlorovodíkovej.
miestnosti. (tlak 6,87
Zlúčeninu vzorca LXXXVII-a je možné redukovať na zlúčeninu vzorca XVI niekoľkými rôznymi spôsobmi. Túto redukciu je možné uskutočňovať za kyslých alebo neutrálnych podmienok v inertnom rozpúšťadle pri teplote od asi -78°C približne do teploty Ako vhodné redukčné činidlá je možné uviesť vodík až 6870 kPa), mravenčan amónny, kyanbórhydrid sodný, triacetoxybórhydrid sodný, tetrabutylamóniumtriacetoxybórhydrid, trietylsilan, polyhydroxysilan a tetrahydrobóritan sodný a lítny. Pokiaľ reakcia vyžaduje použitie vhodnej kyseliny, potom je možné pridať kyselinu octovú alebo trifluóroctovú. Naviac je možné použiť chlorovodík, kyselinu trifluórmetánsulfónovú alebo kyselinu sírovú. Ako typické uviesť metylénchlorid, dichlóretán, toluén, dioxán a vodu. Ako rozpúšťadla je možné chloroform, metanol, etanol, najvýhodnejšie uskutočnenie zlúčeniny vzorca LXXXVII-a metylénchloridu za použitia je možné uviesť s kyanbórhydridom reakciu sodným v trifluóroctovej kyseliny pri teplote asi -40°C. Rovnaká prednosť sa dáva reakcii zlúčeniny vzorca LXXXVII-a s trietylsilánom v metylénchóridu za použitia trifluóroctovej kyseliny pri teplote asi -40°C.
Deprotekciu acylskupiny a redukciu nitroskupiny na amín je možné uskutočniť v ľubovoľnom poradí. Nitroskupinu je napríklad možné redukovať za použitia činidla, ako zinku, chloridu cínatého, zinkového amalgámu, palládia na uhlíku, hydroxidu paliádnatého, oxidu platiny, platiny na uhlíku nebo Raneyovho nikla poprípade za tlaku vodíka 6,87 až 6870 kPa, vo vhodnom rozpúšťadle, ako vodnej kyseline chlorovodíkovej, ur vode, metanole, eteanole, izopropylalkohole, etylacetátu alebo podobnom inertnom rozpúšťadle. Reakcia sa najvýhodnejšie uskutočňuje za použitia kovového zinku vo vodnej kyseline chlorovodíkovej pri teplote približne od teploty miestnosti približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Acylskupinu je možné odstraňovať rôznymi spôsobmi. Pokial je acylskupinou skupina cBz-, je možné použiť katalytickú hydrogenáciu, ktorú je možné poprípade spojiť s redukciou nitroskupiny. Ako obvyklé podmienky je možné uviesť hydrogenáciu za tlaku vodíka 6,87 až 6870 kPa za prítomnosti palládia na uhlíku alebo hydroxidu alebo oxidu palládia v metanole alebo etanole. Alternatívne je možné hydroge-nolýzu uskutočňovať mravenčanom amónnym alebo cyklohexénom v metanole pri teplote spätného toku za prítomnosti katalyzátora, ako palládia na uhlíku alebo oxidu alebo hydroxidu platiny. Alternatívnym sôsobom odstraňovania skupiny cBz je reakcia s brómovodíkom v roztoku kyseliny octovej alebo kyseliny propionovej . Na odstránenie niektorých acylskupín, ako terc-butoxyskupiny (t-BOC) postačí ia pôsobenie silnej kyseliny, zatial čo iné acylskupiny vyžadujú pôsobenie vodného roztoku hydroxidu sodného pri teplote približne od teploty okolia približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla. Skupiny cBz alebo t-BOC je tiež možné odstraňovať pôsobením brómovodíku v kyseline octovej.
Schéma U
DiBal-H tol
-78°C
H OMe OMe
LXXXVIII „s NO;
Ph-CHO
NH4OAc
MeOMeO
Ph /''Ph
LXXXIX vodná HCI,.
EtMgBr,. Lebo. Vinýl-Li i-ebo bf3-oeC
LXL
LXLI
Zlúčeniny vzorca LXLI je tiež možné pripravovať sekvenciou reakcií znázornenou v schéme U. Metylestér 4-nitromáselnej kyseliny alebo etylestér 4-nitromáselnej kyseliny je možné redukovať na aldehyd a tento aldehyd je možné chrániť vo forme nitroacetalu vzorca LXXXVIII. Metylestér 4-nitromáselnej kyseliny je možné redukovať jednostupňovou reakciou v toluénu, hexánu alebo metylénchloridu pri teplote asi -78°C za použitia diizo-butylalumíniumhydridu. Redukciu je tiež možné uskutočniť ako dvojstupňovú tak, že sa metylestér 4-nitromáselnej kyseliny redukuje v tetrahydrofuránu alebo etéru pri teplote od asi 0°C približne do teploty okolia za použitia lítiumalumíniumhydridu, tetrahydroboritanu lítneho alebo bóranu v tetrahydrofuránu. Výsledný nitroalkohol je možné oxidovať na aldehyd Swernovou oxidáciou v metylénchloridu alebo Dess-Martinovou oxidáciou. Aldehyd sa chráni vo forme nitroacetalu vzorca LXXXVIII za použitia minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej a kyseliny dusičnej alebo katalytickej organickej kyseliny, ako kyseliny káfrsulfónovej alebo toluénsulfónovej, v alkoholickom rozpúšťadle, ako metanole, etanole, propanole alebo etylénglykole, za použitia zachycovača vody, ako trimetylortoformiátu, trietylortoformiátu, síranu horečnatého alebo molekulárnych sit, pri teplote od asi 0 do asi 75°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca LXL je možné pripravovať modifikovanou Henryho reakciou, ktorou sa uskutočňuje kondenzácia za vzniku substituovaných cyklických imínov. Nitroacetal vzorca LXXXVIIII sa in situ nechá kondenzovať s imínom vytvoreným z amínového zdroja, ako octan amónny, chloridu amónneho alebo mravenčan amínny, a aldehydu, ako aldehydu zvoleného z rôzne substituovaných aromatických aldehydov, pri teplote od asi 0 do asi 75°C. Acetal vzorca LXXXIX sa potom prevedie na nitroaldehyd prídavkom minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny dusičnej vo vode, pri teplote od asi 0 do asi 75°C, čo vyvolá cyklizáciu za vzniku zlúčeniny vzorca LXL. Nitroaldehyd sa prednostne rozpustí v metanole približne pri teplote miestnosti za prítomnosti katalytického množství káfrsulfónovej yseliny a trimetylortoformiátu. K zmesi sa pridá mravenčan amónny a potom benzaldehyd a vodná kyselina chlorovodíková. Reakčná zmes sa mieša a získa sa cyklický imín vzorca LXL.
vinyllítium, divinylzinok,
Imín vzorca LXL je možné previesť na zlúčeninu vzorca LXLI za použitia organokovových činidiel. Napríklad je možné použiť etyllítium, etylmagnéziumbrómidu, dietylmagnézium, dietylzínok, etylzinokchlórid, dietylkuprát alebo iné kuprátové činidlá, ako kupráty vyššieho rádu, v rozpúšťadle, ako tetrahydrofurán alebo etér, toluén aleb dimetoxyetán, pri teplote od asi -78 do asi 0°C. Alternatívne je možné pri dvojstupňovom spôsobe pridávať vinylmagnéziumbromid, divinylmagnézium, vinylzinokchlórid, divinylkuprát alebo iné kuprátové činidlá, ako kupráty vyššieho rádu, v rozpúšťadle, ako tetrahydrofurán alebo ethér, toluén alebo dimetoxyetán pri teplote od asi -78 do asi 0°C. Po dokončení prídavku se vzniknutý produkt hydrogénuje za tlaku vodíka 6,87 až 6870 kPa za prítomnosti palládia na uhlíku, hydroxidu palládnatého, oxidu platiny, platiny na uhlíku alebo Raneyovho nikla. Alternatívne je možné pri inom dvojstupňovom spôsobe za podobných podmienok, aké sú opísané vyššie, pridať lítiumacetylid namiesto vinyllítia. Potom je tiež možnéí uskutočniť hydrogenáciu. K imínu je okrem iného tiež možné pridať Lewisovu kyselinu. Ako typické Lewisové kyseliny je možné uviesť eterát fluoridu bóritého, chlorid zinočnatý a trimetyl- alebo trietylalumínium.
Výsledný amín vzorca LXLI je za použitia vhodného redukčného činidla možné redukovať na zlúčeninu vzorca LXXXVIa (pozri schému T) . Ako neobmedzujúce príklady činidiel schopných redukovať zlúčeninu vzorca LXLI, je možné uviesť zinok, cín, chlorid cínatý, zinkový amalgám, palládium na uhlíku, hydroxid palládnatý, oxid platiny, platinu na uhlíku a Raneyov nikel, poprípade za tlaku vodíka 6,87 až 6870 kPa, vo vhodnom rozpúšťadle, ako vodnej kyseline chlorovodíkovej, vode, metanole, etanole, izopropylalkohole, etylacetátu alebo podobných inertných rozpúšťadlách. Ako najvýhodnejšie podmienky je možné uviesť použitie kovového zinku vo vodnej
42dj kyseline chlorovodíkovej pri teplote v rozmedzí približne od teploty miestnosti približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
Schéma V
LXLV
LXLVI div
Alternatívne je zlúčeninu vzorca LXXXVI-a možné pripravovať sekvenciou reakcií znázornenou v schéme V. l-Nitrohéx-4-on (zlúčeninu vzorca LXLII) pripravenú vyššie uvedeným spôsobom je možné previesť na hemiacetal vzorca LXLIII reakciou s fenylglycinolom v akejkoľvek konfigurácii vo vhodnom rozpúšťadle, ako benzénu, toluénu, dichlóretánu, metanole alebo etanole, pri ktorej sa za refluxovania poprípade za použitia molekulárneho sita alebo Dean-Starkovho odlučovača odstráňuje voda. Zlúčeniny vzorca LXLIV je možné pripravovať za použitia modifikovanej Henryovej reakcie, pri ktorej dôjde ku kondenzácii za vzniku cyklického acetalu vzorca LXLV. Cyklický acetal vzorca LXLV sa in situ kondenzuje s imínom vytvoreným za použitia amínového zdroja, ako octanu amónneho, chloridu amónneho alebo mravenčanu amónneho, a aldehydu, ako benzaldehydu alebo aldehydu zvoleného z rôzne substituovaných aromatických aldehydov, pri teplote od asi 0 do asi 70°C. Vo väčšine prípadov sa zlúčenina vzorca LXLIV neizoluje, ale nechá sa priamo cyklizovať za vzniku zlúčeniny vzorca LXLV.
Zlúčeninu vzorca LXLV je na zlúčeninu vzorca LXLVI možné redukovať niekoľkými spôsobmi. Redukciu je možné uskutočniť za kyslých alebo neutrálnych podmienok v inertnom rozpúšťadle pri teplote od asi -78°C približne do teploty miestnosti. Ako vhodné redukčné činidlá je možné uviesť vodík (tlak 6,87 až 6870 kPa), mravenčan amónny, kyanbórhydrid sodný, triacetoxybórhydrid sodný, tetrabutylamóniumtriacetoxybórhydrid, trietylsilán, polyhydroxysilán a tetrahydrobóritan sodný a lítny. Pokial reakcia vyžaduje použitie vhodnej kyseliny, potom je možné pridať kyselinu octovú alebo trifluóroctovú a eterát fluoridu bóritého alebo trimetylalumínium. Okrem toho je možné použiť chlorovodík, kyselinu trifluórmetánsulfónovú alebo kyselinu sírovú. Ako typické rozpúšťadla je možné uviesť
1y metylénchlorid, dichlóretán, chloroform, toluén, dioxán a vodu.
metnol, etnol,
Deprotekciu zlúčeniny vzorca LXLVI je možné uskutočniť hydrognolýzou. Pri tomto spôsobe sa typicky nitroskupina redukuje za vzniku amínu vzorca LXXXVI-a. Ako obvyklé podmienky je možné uviesť hydrogenáciu za tlaku vodíka 6,87 až 6870 kPa za prítomnosti palládia na uhlíku alebo hydroxidu palládnatého alebo oxidu palládia v metanole alebo etanole. Alternatívne je hydrogenolýzu možné uskutočniť za použitia mravenčanu amónneho alebo cyklohexénu pri teplote spätnného toku v metanole alebo etanole za prítomnosti katalyzátora, ako palládia na uhlíku alebo hydroxidu alebo oxidu palládia. Pokial sa nitroskupina má odstrániť pred hydrogenolýzou, potom sa s výhodou použije reakcia za ďalej opísaných podmienok. Funkčnú nitroskupinu je možné redukovať za použitia činidiel, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú zinok, cín, chlorid cínatý, zinkový amalgám, palládium na uhlíku, hydroxid palládnatý, oxid platiny, platina na uhlíku a Raneyov nikel, poprípade za tlaku vodíka 6,87 až 6870 kPa, vo vhodnom rozpúšťadle, ako vodnej kyseline chlorovodíkovej, vode, metanole, etanole, izopropylalkohole, etylacetátu alebo podobných inertných rozpúšťadlách. Ako najvýhodnejšie podmienky je možné uviesť použitie kovového zinku vo vodnej kyseline chlorovodíkovej pri teplote v rozmedzí približne od teploty miestnosti približne do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla.
-ysz.
Schéma
O, no2
PhSO2CH2CI
KOtBu
CiV
Lombardino,
Zlúčenina vzorca butylvinylcínom za
2-Bróm-3-metoxy-5-nitropyridín (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39 až 42) sa za použitia dvojstupňovej sekvencie prevedie na 2-aldehydový derivát vzorca LXLIX.
LXLVII sa nechá reagovať s tri-npoužitia katalytického množstva chloridu bis (triŕenylfosfín)-palládnatého v aprotickom rozpúšťadle (prednostne toluénu) približne pri teplote miestnosti až asi 150°C (prednostne asi 111°C) po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodín (prednostne 2 hodín). Chromatografiou reakčnej zmesi sa získa vinylzlúčenina vzorca LXLVIII. Na vinylzlúčeninu vzorca LXLVIII v metylénchloridu sa pri teplote asi -100 až asi 0°C (prednostne pri -78°C) pôsobí ozónom a po rozložení dimetylsulfidom sa získa aldehyd vzorca LXLIX. Aldehyd vzorca LXLIX sa chráni spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto obore dobre známe, napríklad reakciou s etylénglykolom v benzénu za prítomnosti katalytického množstva kyseliny (prednostne ptoluénsulfónovej kyseliny), čím sa získa acetal vzorca C. Pyridínový derivát vzorca C sa nechá reagovať s benzénsulfonylchlóridom za použitia silnej bázy (prednostne terc-butoxidu draselného) v aprotickom rozpúšťadle (prednostne zmesi tetrahydrofuránu a dimetylformamidu), čím sa získa sulfónový derivát vzorca Cl. Metylénovú skupinu sulfónu vzorca Cl je možné alkylovať za použitia etylbrómacetátu v protickom rozpúšťadle (prednostne etanole) a silnej bázy (prednostne tercbutoxidu draselného). Za týchto podmienok dôjde k eliminácii benzénsulfinovej kyseliny za vzniku estéru vzorca CII. Estér vzorca CII sa hydrogénuje v protickom rozpúšťadle (prednostne etanole) za použitia katalyzátora obsahujúceho kov (prednostne 10% palládia na uhlíku) približne za atmosférického tlaku až asi 343,5 kPa (prednostne za tlaku
343,5 kPa) . Pri tejto redukcii dôjde k redukcii nitroskupiny na amín, redukcii dvojnej väzby a cyklizácii na šesťčlenný amid, čím sa získa amid vzorca CIII. Amid vzorca CIII je možné alkylovať metyljódidom za použitia silnej bázy (prednostne •/3y terc-butoxidu draselného) v aprotickom rozpúšťadle (prednostne tetrahydrofuránu) za vzniku amidu vzorca CIV. Aldehyd v amínu vzorca CIV sa demaskuje za použitia kyseliny (prednostne ptoluénsulfónovej kyseliny) v aprotickom rozpúšťadle (prednostne acetónu), čím sa získa aldehyd vzorca CV. Redukčnnou amináciou za použitia aminopiperidínu vzorca T-NH2 uskutočňovanou spôsobom opísaným v súvislosti so schémou A-I sa získa produkt všeobecného vzorca I(m).
Iné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorých príprava nie je opísaná v predchádzajúcich odsekoch, je možné získať kombinovamé, vyššie opísaných reakcií, ako je odborníkom v tomto obore zrejmé.
Pri vyššie opísaných a znázornených reakciách tlak nepredstavuje kritickú veličinu (pokial nie je uvedené inak). Všeobecne prichádza do úvahy tlak v rozmedzí od asi 0,05 do asi 0,5 MPa. Vzhladom na účelnosť sa však dáva prednosť tlaku okolia, t.j. asi 0,1 MPa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a medziprodukty znázornené v reakčných schémach je možné izolovať a čistiť za použitia obvyklých postupov, ako je prekryštalovanie alebo chromatografická separácia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli je možné cicavcom podávať perorálne, parenterálne (napríklad subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne alebo infúziami), rektálne, intranasálne alebo topicky. Tieto zlúčeniny sa obvykle podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,01 mg do asi 1500 mg za deň (celkovú dennú dávku je možné podať naraz alebo vo forme jednej až štyroch čiastočných dávok podaných v priebehu dňa), hoci sa samozrejme budú vyskytovať odchýlky od týchto dávok v závislosti na hmotnosti a stave liečeného pacienta a konkrétne zvolenej ceste podávania. Ako najvýhodnejšie je možné uviesť úroveň dávkovania v rozmedzí od asi 0,5 do asi 500 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Predsa len môže dochádzať k odchylnému dávkovaniu, a to v závislosti od druhu ošetrovaného živočícha a jeho individuálnej odpovede na podávané liečivo, jako aj od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a obdobia a intervalu, v ktorom sa toto podávanie uskutočňuje. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je vyššie uvedená spodná hranica, zatiaľ čo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce vyššie uvedenú hornú hranicu, bez toho, že by to vyvolalo nejaké škodlivé vedľajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa nejprv rozdelia do niekoľkých menších čiastočných dávok a ich podanie sa rozloží v priebehu dňa.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorým z vyššie uvedených spôsobov. Konkrétnejšie sa nové terapeutické činidlá podľa vynálezu môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, t.j. farmaceutických prostriedkov, v ktorých sú zmiesené s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, tvrdých cukríkov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Také nosiče zahrnujú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilní vodná média a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atd. Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sú v takých dávkovacích formách spravidla prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Pre perorálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrán sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvolňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty, a granulačnými spájadlami, ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a klovatina. Pre tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miesiť s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokial je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Pre parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky úžitočných zlúčenín podľa vynálezu alebo v sezmovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. V prípade potreby by vodné roztoky mali byť účelne pufrované, prednostne na hodnotu vyššiu než 8, a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa lahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto obore.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné podávať topicky pri liečbe . zápalových chorôb kože, čo je možné prednostne uskutočňovať za použitia krémov, želé, gélov, pást, mastí apod., ktoré sa vyrábajú podlá štandardných farmaceutických technológií.
Účinnosť zlúčenín podlá vynálezu, ako antagonistov látky P, je možné stanoviť na základe ich schopnosti inhibovať väzbu látky P v mieste ich receptorov v bunkách IM-9 za použitia rádioaktívnych ligandov. Antagonistickú účinnosť vyššie opísaných zlúčenín voči látke P je možné vyhodnotiť za použitia štandardného skúšobného postupu opísaného v D. G. Payan et al., Journal of Immunology, 133, 3260 (1984). Táto metóda je v podstate založená na stanovení koncentrácie určitej zlúčeniny, ktorá je potrebná na 50% zníženie množstva rádioizotopom značených ligandov látky P v miestach ich receptorov v izolovanom hovädzom tkanive alebo bunkách IM-9. Tak sa získajú charakteristické hodnoty IC50 pre každú skúšanú zlúčeninu. Inhibícia väzby [^H]SP k ludským bunkám IM-9 sa konkrétnejšie stanovuje v skúškovom pufre [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lmM chlorid mangánatý, 0,02% hovädzí sérový albumín, bacitracín (40 pg/ml), leupeptín (4 pg/ml), chymostatín (2 pg/ml) a fosforamidón (30 pg/ml)]. Reakcia sa zaháji tak, že sa bunky pridajú k skúškovému pufru obsahujúcemu 0,56 nM [3h]SP a zlúčeniny v rôznych koncentráciách (celkový objem: 0,5 ml) a zmes sa nechá inkubovať 120 minút pri 4°C. Inkubácia sa zakončí filtráciou cez filtre GF/B (2 hodiny napred namáčané v 0,1% polyetylénimínu) . Nešpecifická väzba je definovaná ako rádioaktivita zostávajúca za prítomnosti ΙμΜ SP. Filtre sa umiestnia do skúmavok a rádioaktivita sa vyhodnotí v kvapalinovom scintilačnomm čítači.
Všetky zlúčeniny uvedené v nadpisoch príkladov uskutočnenia vynálezu boli skúšané a aspoň jeden stereoizomér
1ϊ>8 každej z týchto zlúčenín vykázal väzobnú afinitu, meranú ako Ki, aspoň 600nM.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na generalizovanú úzkostnú poruchu je možné stanoviť skúškou tapping test na pieskomiloch, pri ktorej sa k indukcii použije GR73632. Pieskomilovania sa mierne anestetizujú etérom a obnaží sa ich lebečný povrch. Do laterálneho ventrikula sa pomocou ihly č. 25 vloženej 4,5 mm pod priesečník švíka šípového a venčitého (po predchádzajúcom subkutánnom alebo perorálnom podaní antagonisty v dávke 0,1 až 32,0 mg/kg) priamo podá látka GR73632 alebo vehikulum. Po injekcii sa zvieratá jednotlivo umiestnia do jeďnolitrových kadičiek a sleduje se pri nich opakujúce sa poklepávání zadnou labkou. Niektoré zlúčeniny pripravené podlá ppkladov uskutočnenia boli podrobené tejto skúške. Na základe tejto skúšky sa teda zistilo, že zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú dobrú antagonistickú aktivitu proti látke P, najmä dobrú účinnosť spojenú s menšími vedľajšími účinkami pri liečení porúch CNS.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Uvádzané teploty topenia nie sú korigované. Spektra nukleárnej magnetickej rezonancie ΤΗ NMR a 13C NMR boli namerané pre roztoky v deuterochlóroformu (CDC13) alebo v CD3OD alebo
CD3SOCD3. Polohy píkov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu. Tvary píkov sa označujú nasledujúcimi skratkami: s - singlet, d - dublet, t triplet, q - kvartet, m - multiplet a br. - - široký.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup
6-Hydroxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín p-aminofenol [0,5 g (4,58 mmol)] sa rozpustí v 30 ml metylénchloridu a 30 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa mieša 5 minút pri teplote okolia, a potom sa k nej počas 10 minút pridá 3chlórpropionyl-chlórid [0,49 ml (5,04 mmol)]. Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vznikne velké množstvo zrazeniny. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,82 g (90%) špinavo bielej pevnej látky. MS APCI m/e 200 (p+1)
Zmieša sa 0,82 g (4,1 mmol) a 1,6 g (12,3 mmol) chloridu hlinitého. Vzniknutá zmes pevných látok sa po dobu 10 minút alebo do ukončenia vývoja plynu zahrieva v olejovom kúpeli pri 210°C. Reakčná zmes sa potom nechá schladnút na teplotu okolia a rozloží zmesi iadu a vody. Vodná fáza sa extrahuje etylacetá-tom. Extrakt sa oddelí, vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku na svetlo hnednú pevnú látku 0,58 g (87%) MS APCI m/e 164 (p+1)
Preparatívny postup 2
6-metoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín
Pripraví sa roztok 0,58 g (3,56 mmol) 6-hydroxy-^2-ôxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolínu v 10 ml acetónu. K tomuto roztoku sa pridá 1,46 g (10,58 mmol) uhličitanu draselného a 0,51 ml (5,36 mmol) dimetylsulfátu. Reakčná zrne sa 16 hodín mieša pri teplote okolia a potom odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného
ο a metylénchlorid. Organická faza sa vysusi síranom sodným a odparí. Zbytok sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 96 : 4 ako elučneho činidla. Získa sa 0,53 vo forme bielej pevnej látky. MS
Preparatívn g (85%) požadovaného produktu APCI m/e 178 (p+1) y postup 3
6-metoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehyd
Pod atmosférou dusíka sa pripraví zmes 0,29 g (2,19 mmol) chloridu hlinitého v 5 ml metylénchloridu. Táto zmes sa 15 minút mieša, potom ochladí na 0°C a zmieša s 0,2 g (1,13 mmol) 6-metoxy-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-ónu v 5 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri tejto teplote, potom ochladí na -5°C a počas 5 minút sa k nej pridá a,a-dichlórmetylmetyletér (0,28 ml, 3,07 mmol). Zelená reakčná zmes sa pomaly zahreje na teplotu miestnosti, 6 hodín mieša, zredí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje metylénchloridom (4 x 10
Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú na špinavo biely pevný zbytok. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 7 ako elučného činidla. Získa sa 125 mg (54%) špinavo bielej pevnej látky. MS APCI m/e 206 (p+1)
Príklad 1
6-metoxy-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3, 4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej
Dean--Starkovým odlučovačom a spätným chladičom sa pod atmosférou dusíka predloží 66 mg (0,37 mmol) cis-(2S,3S)-3-
amino-2-fenylpiperidínu a 77 mg (0,37 mmol) 6-metoxy-2-oxo1,2,3,4--tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu v 15 ml toluénu s molekulovým sitom 3A. Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva na spätný tok a analýzou hmotnostního spektra sa monitoruje prítomnosť imínového medziproduktu. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu okolia a potom odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa vyberie do asi 15 ml dichlóretánu a dichlórmetánový roztok sa zmiesi s 102 mg (0,48 mol) triacetoxybórhydridu sodného. Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote okolia pod atmosférou dusíka potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi trichlórrmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 s obsahom 3 kvapiek koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho ako elučního činidla. Získa sa 100 mg volnej bázy (75 %), ktorá sa na vyššie uvedený produkt prevedei vo forme hydrochloridu ďalej opísaným spôsobom: Metanol sa zmieša s 3 ekvivalentami (53 μΐ, 0,82 mmol) acetylchloridu, čím sa získa metanolický roztok kyseliny chlorovodíkovej, ktorý sa 10 minút mieša. K vzniknutému roztoku sa pridá volná báza v metanole. Reakčná zmes sa 10 minút mieša a potom odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa vyberie do minimálního množstva metanolu a pôsobí sa na neho etérom, dokial nevznikne kalná zrazenina. Po odstavení sa získa dihydrochlóridová sol v celkovom výťažku 46 % (75 mg). 233 až 235°C. MS, APCI m/e 366 (p+1).
Preparatívny postup 4 l-etyl-6-metoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolíén-7-karbaldehyd
6-metoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehyd (z preparativneho postupu 3) (60 mg ,0,293 mmol) sa rozpustí v ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C. Reakčná zmes sa zmieša s 33 mg (0,293 mmol) tercbutoxidu draselného, a potom zežloutne ?????? - ZKONTOLUJ ! ! ! ! . Po 30minútovom miešaní sa zmes zmieša s 23 μΐ etyljódidu. Reakčná zmes sa za miešania počas 16 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom sa zredí nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje etyl-acetátom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Olejovitý zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 6 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 34 mg (40%) produktu vo forme bielej pevnej látky. MS APCI m/e 234 (p+1)
Preparatívny postup 5 l-metyl-6-metoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehyd
6-methoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehyd 30 mg (0,146 mmol) sa rozpustí v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C. Reakčná zmes sa zmieša s 16 mg (0,146 mmol) terc-butoxidu draselného, a potom zežloutne ????????. Po 30minútovom miešaní sa zmes zmieša s 14 μΐ (0,146 mmol) dimetylsulfátu. Reakčná zmes sa za miešania počas 16 hodín nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti, pototm sa zredí nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Olejovitý zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 6 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 16 mg (50%) produktu vo forme bielej pevnej látky. MS APCI m/e 220 (P+1)
Príklad 2 l-etyl-6-metoxy-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Do 50ml nádoby s gulatým dnom vybavenej Dean-Starkovým odlučovačom, spätnným chladičom a uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 0,027 g (0,151 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,2fenylpi-peridínu a 0,033 g (0,151 mmol) l-etyl-6-metoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu (z preparatívneho postupu 5) v 10 ml toluénu s molekulovým sitom 3A. Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok. Vzniknutý roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa vyberie do 25 ml dichlóretánu a dichlóretánový roztok sa zmiesi s 0,048 g (0,229 mmol) triacetoxybór-hydridu sodného. Výsledný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu a dichlórmetán. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi trichlórrmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 95 : : 4 : 1 ako elučného činidla. Získaný olej sa vyberie do metanolu napred zmiešaného s 17,5 μΐ acetylchloridu. Vzniknutý roztok sa odparí za zníženého tlaku. Po prekryštalovaní zo zmesi metanolu a etéru sa získa dihydrochlóridová sol požadovaného produktu (33 mg, 47%). Teplota topenia: 253 až 255°C; MS, APCI m/e 394 (p+1).
Preparatívny postup 6
1-metánsulfonyl-6-metoxy-3,4-dihyďro-lH-chinolín-2-on
Do plameňom vysušenej nádoby s gulatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 87 mg (2,17 mmol) 60%
hydridu sodného v minerálnom oleji a 15 ml dimetylformamidu (DMF) . Vzniknutá zmes sa ochladí na 0°C a zmiieša sa 350 mg (1,97 mmol) 6-metoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolínu (z preparatívneho postupu 2) v minimálnom množstve DMF. Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri 0°C a potom zmieša s 226 mg (1,97 mmol) metánsulfonylchlóridu. Výsledná zmes sa pomaly nechá zahriať na teplotu miestnosti, 16 hodín mieša a potom rozloží prídavkom 30 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 30 ml) . Spojené organické fázy sa promyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku. Surový olej sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa svetlo žltý olej (35 %, 177 mg). Hmotnostné spektrum APCI m/e 256 (p+1).
Preparatívny postup 7 l-metánsulfonyl-6-metoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehyd
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 180 mg (1,35 mmol) chloridu hlinitého a 10 ml metylénchloridu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu 0,25 hodiny, ochladí na 0°C a potom sa k nej pridá 77 mg (0,69 mmol) 1-metánsulfonyl-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-ónu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri tejto teplote a potom zmieša s 171 pl (1,89 mmol) a,a-dichlórmetylmetyletéru a počas 16 hodín nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom (3x30 ml). Spojené organické vrstvy sa potom promyjú nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokem a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Surový zbytok se prečistí na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa špinavo biela pevná látka v 66% výťažku (130 mg). Hmotnostné spektrum APCI m/e 284 (p+1).
P ri k 1 a d 3
1-metánsulfonyl-6-metoxy-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Podobným spôspnp, aký je opísaný v príkladoch 1 a 2, se 81 mg (0,46 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,2-fenylpiperidínu a 130 mg (0,46 mmol) l-metánsulfonyl-6-metoxy-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt vo forme hydrochloridu v celkovom výťažku 6 % (12,5 mg). Teplota topenia: 237-241°C MS, APCI m/e 444 (p+1).
Preparatívny postup 8
4-metoxy-N-metylacetanilid
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej uzáverom s prívodem dusíka sa predloží 10 g (6,05 mmol) 4-metoxyacetanilidu a 20 ml THF. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C a zmieša sa s IM roztokom 680 mg (6,05 mmol) terc-butoxidu sodného (K-O-t-Bu) v tetrahydrofuránuu. Získaná zmes se 30 minút mieša, potom sa po kvapkách zmieša s 57 0 μΐ (6,05 mmol) di-metylsulfátu a počas 16 hodín nechá pomaly zahriať na teplotu okolia. Číra reakčná zmes sa počas tejto doby zakalí. Reakčná zmes sa potom rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje chloroformom (3x30 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku. Zbytok sa tritúruje s petroletérom. Vzniknutá pevná látka, o (p ktorej sa zistilo, že je nezreagovanou východzou látkou, sa odstráni. Materský luh sa skoncentruje na olej 780 mg (72%). Získa sa vyššie uvedený produkt. Hmotnostné spektrum APCI m/e 180 (p+1) .
Preparatívny postup 9
3-hydroxy-N-(4-metoxyfenyl)-3,N-dimetylbutyramid
Do plameňom vysušenej nádoby s gulatým dnom vybavenej uzáverom s pŕívodem dusíka sa predloží 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu a potom 390 μΐ (2,79 mmol) diizopropylamínu. Výsledný roztok sa ochladí na -78 °C, a potom sa k nemu prikvapká 1,1 ml (2,79 mmol) 2,5M n-butyllítia v hexánu. Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri tejto teplote, potom sa krátko zahreje na -50°C a znova ochladí na -78°C. K roztoku bázy sa pridá roztok 0,5 g (2,79 mmol) 4-metoxy-Nmetylacetanilidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78°C, a potom sa k nej pridá acetón (205 μΐ, 2,79 mmol). Reakčná zmes sa pomaly počas 1 hodiny nechá zahriať na teplotu okolia a potom sa rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom extrahuje chloroformom (CHC13) (3x30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa pri zníženom tlaku. Surový zbytok sa prečistí na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 375 mg (57%) požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum APCI m/e 238 (P+1)
Preparatívny postup
6-metoxy-l,4,4-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K 0,2 g (0,84 mmol) 3-hydroxy-N-(4-metoxyfenyl)-3,N-dimetylbutyramidu sa pridá približne 5 ml polyfosforečnej kyseliny. Výsledná zmes sa 15 minút zahrieva na 150°C a potom sa naleje do zmesi ľadu a vody. Vodná zmes sa 15 minút mieša a potom extrahuje chloroformom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku. Zbytok (158 mg, 85%) bol identifikováný ako požadovaný produkt. Hmotnostné spektrum APCI m/e 220 (p+1).
Preparatívny postup 11
6-metoxy-l,4,4-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on-7-karboxaldehyd
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 89 mg (66 mmol) chloridu hlinitého a 5 ml metylénchloridu (CHCI2) . Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu 0,25 hodiny, ochladí sa na 0°C a pridá sa k nej 75 mg (0,34 mmol) 6-metoxy-l,4,4-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri tejto teplote a potom zmieša s 84 μΐ α,αdichlórrmetylmetyletéru. Výsledná zmes sa počas 16 hodín nechá pomaly zahriať na teplotu miestnosti a potom sa rozloží 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom (3x30 ml) . Spojené organické vrstvy sa potom promyjú nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Surový zbytok sa prečistí na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získajú sa dva produkty. Polárnejšia látka bola. identifikovaná ako požadovaný produkt: Hmotnostné spektrum APCI m/e 248 (p+1). Menej polárny produkt bol
7-dichlór-metyl-6-metoxy-l-metyl-3,4 (Hmotnostné spektrum APCI m/e 302 krátkom miešaní vo fosfátovom pufru identifikovaný ako dihydro-lH-chinolín-2-on (p+1) ) , t. ktorého sa po (pH 7) (66%) .
izoluje požadovaný produkt. Celkový výťažok 56 mg
Preparatívny postup 12
6-metoxy-l,4, 4-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on-7-karboxaldehyd
Do plameňom’ vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 83 mg (0,38 mmol) 6-metoxy-1,4,4-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu, 3 ml trifluóroctovej kyseliny a 53 mg (0,38 mmol) hexámetyléntetraamínu. Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote spätného toku a potom ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa rozloží 30 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanového roztoku a extrahuje etylacetátom (3x30 ml). Spojené organické vrstvy sa potom premyjú vodným roztokom chlóridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Surový zbytok (64 mg; 68%) sa použije priamo v nasledujúcom stupni. Hmotnostné spektrum APCI m/e 248 (p+1).
Príklad 4
6-metoxy-l,4,4-trimetyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcich príkladoch 1 a 2 sa 86 mg (0,49 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,2fenyl-piperidínu a 120 mg (0,49 mmol) 6-metoxy-l,4,4-trimetyl3,4--dihydro-lH-chinolín-2-on-7-karboxaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt vo forme hydrochloridu v celkovom výťažku 29 % (68 mg). Teplota topenia: >280°C MS, APCI m/e 408 (p+1)·
Preparatívny postup 13
2-fluór-4-metoxy-N-metylacetanilid
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 4 g (24,46 mmol) 2-fluór-4-hydroxyanilínu a 200 ml metylénchloridu. Výsledný roztok sa zmieša s 10,25 ml (73,39 mmol) trietylamínu a 4,62 ml (48,92 mmol) acetanhydridu a 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje metylénchloridom (3x30 ml) . Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným (Na2SO4) a odparia za zníženého tlaku. Získa sa špinavo biela pevná látka (4,82 g, 93%). Hmotnostné spektrum APCI m/e 212 (p+1)). Získaného 2-fluór-4acetoxyacetanilídu sa pre ďalší postup použije priamo.
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 1,75 g (8,29 mmol) vyššie uvedeného produktu a 100 ml metanolu. Výsledný roztok sa zmieša s 1,1 g (8,29 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa 16 hodí mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa lepivá pevná látka (1,4 g, 100%), ktorá sa použije priamo v nasledujúcom stupni.
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 663 mg (16,57 mmol) 60% hydridu sodného v minerálnom oleji a 10 ml DMF. Vzniknutá zmes sa zmieša s 1,4 g (8,28 mmol) 2-fluór-4-hydroxyacetanilídu v minimálnom množstve DMF, 1 hodinu mieša pri teplote okolia a zmieša sa s 1,03 ml (16,57 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa hodín mieša pri teplote mieístnosti, rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje chloroformom (3x30 ml) . Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku, použitia elučného etylacetát/hexán 1/1.
Zbytok sa prečistí na silikagélu za gradientu etylacetát/hexán 3/7 až
Získa sa 510 mg (32%) požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum APCI m/e 198 (p+1).
Preparatívny postup
3-hydroxy-N-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-3,N-dimetylbutyramid
Do plameňom vysušenej nádoby s gulatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu a potom 360 μΐ (2,58 mmol) diizopropylamínu. Výsledný roztok sa ochladí na -78°C, a potom sa k nemu pridá 1,03 ml (2,58 mmol) 2,5M n-butyllítia v hexánu. Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri tejto teplote, krátko zahreje na -50°C a znova ochladí na -78°C. K roztoku bázy sa pridá roztok 0,51 g (2,58 mmol) 2-fluór-4-metoxy-N-metylacetanilídu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri -78°C a prikvapká sa k nej acetón (200 μΐ, 2,58 mmol). Reakčná zmes sa počas 1 hodiny pomaly nechá zahriať na teplotu okolia, rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom extrahuje chloroformom (3x30 ml) . Spojené organické vrstvy sa promyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Surový zbytok sa prečistí na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3 : 7 ako elučného činidla. Získa sa 315 mg (48%) požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum APCI m/e 255 (p+1).
Preparatívny postup
8-fluór-6-metoxy-l,4,4-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K 0,11 g (0,43 mmol) 3-hydroxy-N-(2-fluór-4-metoxyfenyl)-3,N-dimetylbutyramid sa pridá približne 5 ml polyfosforečnej kyseliny. Výsledná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 110°C a potom sa neleje do zmesi ladu a vody. Vodná zmes sa extrahuje chloroformom (3x30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku. Získa sa zbytok o hmotnosti 93 mg. Surový produkt sa prečistí na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2:8. Získa sa 84 mg (82%) požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum APCI m/e 238 (p+1).
Preparatívny postup 16
8-fluór-6-metoxy-l,4,4-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2—on7-karboxaldehyd
Do plameňom vysušenej nádoby s gulatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 74 mg (0,312 mmol) 8-fluór-6-metoxy-l,4,4-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-ónu, 3 ml trifluóroctovej kyseliny a 53 mg (0,38 mmol) hexámetyléntetraamínu. Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote spätného toku a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa rozloží nejprv vodou a potom 30 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanového roztoku a extrahuje etylacetátom (3x30 ml). Spojené organické vrstvy sa potom premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparoa sa za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí na silikagélu za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 43 mg (52%) požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum APCI m/e 266 (p+1).
Príklad 5
8-fluór-6-metoxy-l,4, 4-trimetyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-1H-chinolíη-2-όη
Podobným spôsonom, aký je opísaný v predchádzajúcich príkladoch 1 a 2, se 27 mg (0,151 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,2fenyl-piperidínu a 40 mg (0,151 mmol) 8-fluór-6-metoxy-l,4,4tri-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt vo forme hydrochloridu v celkovom výťažku 45 % (35 mg). Teplota topenia: >270°C MS,
APCI m/e 426 (p+1).
Príklad 6
6-metoxy-l-metyl-7-[cis- (2R,3R) (2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opisný v predchádzajúcich príkladoch 1 a 2, se 355 mg (2,02 mmol) cis-(2R,3R)-3-amino,
2-fenylpiperidínu a 420 mg (1,92 mmol) 6-metoxy-l-metyl-2-oxo1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt vo forme dihydrochlóridu v celkovom výťažku 24 % (210 mg). Teplota topenia: >270°C MS, APCI m/e 380 (p+1).
Preparatívny postup 17
3-hydroxy-N- (4-metoxyfenyl)-N-metylbutyramid
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej záverom s prívodom dusíka sa predloží 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu a potom 230 μΐ (1,68 mmol) diizopropylamínu. Vzniknutý roztok sa ochladí na -78°C a potom sa k nemu prikvapká 0,67 ml (1,68 mmol) 2,5M n-butyllítia (nBuLi) . v hexánu. Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri tejto teplote, potom sa krátko zahreje na -50°C a znova ochladí na -78°C. K roztoku bázy sa pridá roztok 0,3 g (1,68 mmol) 4-metoxy-Nmetylacetanilidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78°C, a potom sa k nej prikvapká acetaldehyd (94 μΐ, 1,68 mmol·)). Reakčná zmes sa počas 16 hodín pomaly nechá zahriať na teplotu okolia, rozloží sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa extrahuje chloroformom (3x30 ml) . Spojené organické vrstvy sa promyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Surový zbytok sa prečistí na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 201 mg (54%) požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum ÄPCI m/e 223 (p+1).
Preparatívny postup 18
6-metoxy-l,4,-dimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K 0,201 g (0,91 mmol) 3-hydroxy-N-(4-metoxyfenyl)-Nmetylbutyramidu sa pridá približne 5 ml polyfosforečnej kyseliny. Vzniknuá zmes sa 1 hodinu zahrieva na 110°C a potom sa nalje do zmesi ladu a vody. Vodná zmes sa 15 minút mieša a potom extrahuje chloroformom (2x20 ml). Spojené organické vrstvy sa promyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku. Získaný zbytok o hmotnosti 110 mg (60%) bol identifikovaný ako požadovaný produkt. Hmotnostné spektrum, APCI m/e 206 (p+1).
Preparatívny postup 19
6-metoxy-l,4-dimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on-7-karboxaldehyd
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 110 mg (0,54 mmol) 6-metoxy-1,4-dimetyl-3 , 4-dihydro-lH-chinolín-2-ónu, 3 ml trifluóroctovej kyseliny a 90 mg (0,64 mmol) hexámetyléntetraamínu. Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote spätného toku a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa rozloží nejprv vodou a potom 30 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanového roztoku a extrahuje chloroformom (3x30 ml). Spojené organické vrstvy sa potom promyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku. Surový zbytok, 72 mg, sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 4 : 6 ako elučného činidla. Získa sa 50 mg (40 %) žltej pevnej látky, ktoré sa použije priamo v nasledujúcom stupni. Hmotnostné spektrum APCI m/e 234 (p+1). Enantiomérna separácia sa dokončí na stĺpci Chiralpak AD za použitia zmesi hexánu a etanolu (EtOH) v pomere 9 : 1 s obsahom 1 % dietylamínu. Retenčné doby: 12 min a 13,8 min
Príklad 7
6-metoxy-l,4-dimetyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcich príkladoch 1 a 2, se 30 mg (0,172 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,
2-fenylpiperidínu a 40 mg (0,172 mmol) 6-metoxy-l,4-dimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on-7-karboxaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt. Celkový výťažok 31 % (21 mg) . MS, APCI m/e 394 (p+1). Diastereomerná separácia sa uskutoční na stĺpci
Chiralcel OD za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere : 1 s obsahom 1 % dietylemínu. Retenčné doby: 14,7 min a
16,2 min.
Príklad 8
6-metoxy-2-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-2H-izochinolín-l-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcich príkladoch 1 a 2, se 80 mg (0, 456 mmol) cis- (2S, 3S)-3-amino,
2—fenylpiperidínu a 100 mg (0,456 mmol) 6-metoxy-2-metyl-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-karbaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt. Celkový výťažok 6 % (12,5 mg). MS,
APCI m/e 379 (p+1).
Preparatívny postup 20
6-metoxy-l-metyl-lH-chinolín-2-on
Roztok 10 g (63 mmol) 6-metoxychinolínu v 150 ml acetónu sa zmieša s 4,4 ml (70 mmol) metyljódidu. Vzniknutá zmes sa
4,5 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom sa mieša 16 hodín pri teplote okolia. Požadovaný produkt sa získa prefiltrovaním roztoku [14 g (74%)]. Táto látka sa suspenduje v 360 ml vody. Vodná zmes sa ochladí na 5°C a počas 1 hodiny po častiach zmieša s 90 g (0,273 mol) ferrikyanidu draselného. Reakčná zmes sa 30 minút udržiava pri 5°C a potom počas 30 minút zmieša s roztokom 31 g (0,56 mol) hydroxidu draselného v 65 ml vody, ktorý bol napred ochladený v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes silne zhústne. Pridá sa k nej 250 ml toluénu a toluénová zmes sa vo vodnom kúpeli 30 minút zahrieva na 40°C. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje rovnakým spôsobom. Spojené organické fázy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za produktu.
1*1 zníženého tlaku. Získá sa 8,2 g požadovaného Hmotnostné spektrum APCI m/e 190 (p+1).
Preparatívny postup 20 A
6-metoxy-l-metyl-lH-chinolín-2-on
Roztok 50 g (314,1 mmol) 6-metoxychinolínu v 650 ml acetónu sa zmieša s 21,5 ml (345,5 mmol) metyljódidu. Vzniknutá zmes sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku a potom sa mieša 16 hodín pri teplote okolia. Odfiltrovaním roztoku sa získa požadovaný produkt [81,4 g (91%)]. Táto látka (285,4 mmol) sa suspenduje v 2000 ml vody. Výsledná suspenzia sa ochladí na 5°C a po častiach počas 1 hodiny zmieša s 552,6 g (1,68 mol) ferrikyanidu draselného. Získaná zmes sa 30 minút udržiava pri 5°C a potom počas 30 minút zmieša s roztokom
191,8 g (3,43 mol) hydroxidu draselného v 400 ml vody napred ochladeným v ľadovom kúpeli. Zmes silne zhústne. Pridá sa k nej 250 ml toluénu. Toluénová zmes sa 45 minút vo vodnom kúpeli zahrieva na 45°C, zmieša sa 100 ml nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje rovnakým spôsobom ešte dvakrát. Spojené organické fázy sa promyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku. Získa sa 48,9 g požadovaného produktu (91 %). Hmotnostné spektrum APCI m/e 190 (p+1) .
Preparatívny postup 21
6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on
Suspenzia 7,0 g (42,0 mmol) jodidu draselného a 4,89 g (38,0 mmol) trimetylsulf oxoniumchlóridu v 30 ml DMSO sa pod atmosférou dusíka po častiach zmieša s 1,69 g (42,0 mmol) 60% hydridu sodného v minerálnom oleji. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa zmieša s 2,0 g (11,0 mmol) 6-metoxy-1-metyllH--chinolín-2-ónu. Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri teplote okolia a 4 dni pri 90°C, nechá schladnút na teplotu okolia, rozloží na lade a extrahuje etérom. Etérová vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí. Zbytok sa rozdelí medzi acetonitril a pentán. Acetónitrilová vrstva sa skoncentruje. Zbytok sa rozdelí medzi zmes hexánu a etylacetátu v pomere 1:1a 50% vodný roztok chloridu sodného. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Získa sa 1,6 g zmesi požadovaného produktu a východzej látky. Zbytok sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 972 mg (44 %) produktu. Hmotnostné spektrum APCI m/e 204 (p+1).
Preparatívny postup 21 A
6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on
Suspenzia 3,35 g (15,1 mmol) trimetylsulfoxoniumjódidu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pod atmosférou dusíka počas 30 minút po častiach zmieša s 5,8 ml (14,6 mmol) 2,5M n-hexyllítia v heptánu. Získaná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C a potom zmieša s 1,0 g (5,02 mmol) 6-metoxy-l-metyl-lH-chinolín-2-ónu. Reakčn zmes sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnút na teplotu okolia rozloží 35 ml vody a potom extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa. Získa sa 1,1 g požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum APCI m/e 204 (p+1).
0J7
Preparatívny postup
6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa [a]naftalén-5-karbaldehyd
Do plameňom vysušenej nádoby s gulatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 972 mg (4,8 mmol) 6-etoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu, 40 ml trifluóroctovej kyseliny a 806 mg (5,7 mmol) hexámetyléntetraamínu. Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote spätného toku a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa rozloží v 200 ml ľadu a potom sa zmieša s pevným uhličitanom sodným (do pH = 9) . Vodná fáza sa extrahuje chloroformom (3x30 ml) . Spojené organické vrstvy sa potom promyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku. Surový zbytok sa vyberie do etylacetátu, a potom dôjde ku kryštalizácii. Celkom sa získa 373 mg z štyroch frakcií. Materské lúhy sa prečistia chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa ďalších 98 mg (celkový výťažok 42 %) bielej pevnej látky, ktoré sa použije priamo v nasledujúcom stupni. Hmotnostná spektrum APCI m/e 232 (p+1).
Preparatívny postup 22 A
6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd
Do plameňom vysušenej nádoby s gulatým dnom vybavenej uzáverom s prívodom dusíka sa predloží 935 mg (4,6 mmol) 6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-ónu a 40 ml metylénchloridu. Vzniknutý roztok sa
ochladí na 0°C a pridá sa k nemu 46,1 ml (46,1 mmol) 1,0 M chloridu titáničitého. K výslednej zmesi sa pridá dichlórmetylmetyleéer (2,09 ml, 23,05 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, rozloží v 100 ml zmesi ľadu a IM HC1. Vodná fáza sa extrahuje chloroformom (3x30 ml). Spojené organické vrstvy sa potom premyjú nasýteným hydrogénuhličitanovým roztokom a potom vodným roztokom chloridu sodného vysušia síranom sodným a odparia sa za zníženého tlaku. Surový zbytok sa vyberie do etylacetátu, a potom dôjde ku kryštalizácii. Celkom sa získa 902 mg z štyroch frakcií. Hmotnostné spektrum APCI m/e 232 (p+1).
Preparatívny postup
B
Separácia enantiomérov: 6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd
Do nádoby s gulatým dnom vysušenej plameňom sa pod atmosférou dusíka predloží 7,5 g (32,5 mmol) 6-metoxy-3-metyl2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]-naftalén-5karbaldehydu a 150 ml metanolu. Výsledný roztok sa zmieša s katalytickým množstvom toluénsulfónovej kyseliny a 4,26 ml (38,9 mmol) trimetylortoformiátu. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša a potom sa zmieša s malým množstvom pevného hydrogénuhličitanu sodného, zredí chloroformom a nechá prejsť cez vrstvu neutrálnej alebo bázickej aluminy a prefiltruje sa, aby sa roztok vyčeril. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 8,0 g. Acetal sa separuje chirálnou HPLC na stĺpci Chiralpak AS (10 cm x 50 cm) za použitia zmesi heptánu a etanolu v pomere 60 : 40 pri prietoku 200 ml/min. Požadovaný izomér (4,13 g) má retenčnú dobu 4,5 min a získa sa približne v 100% enantiomérnom nadbytku. Táto látka sa vyberie do 100 ml chloroformu s obsahom 5 kvapiek IM kyseliny chlorovodíkovej . Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa vysuší síranom sodným a za odstráni rozpúšťadlo. Získa sa jediného enantioméru.
zníženého tlaku sa 3,6 g aldehydu vo z nej forme
Príklad 9
6-metoxy-3-metyl-5-[(-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,1, a,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-ón
Podobným spôsobom, aký je opísanýv predchádzajúcich príkladoch 1 a 2, se 331 mg (1,88 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,
2--fenylpiperidínu a· 443 mg (1,92 mmol) 6-metoxy-3-metyl-2-0X0-la, 2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a] naftalén-5-karbaldehydu zmieša v 100 ml toluénu. Výsledná zmes sa za použitia Dean-Starkovho odlučovača 4 hodiny zahrieva na spätný tok. Roztok obsahujúci surový imín (MS APCI m/e=390 p+1) sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa rozpustí v 100 ml dichlóretánu. Výsledný roztok sa zmieša s 528 mg (2,49 mmol) triacetoxybórhydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti, premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom a potom vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Produkt (MS, APCI m/e 392 (p+1)) sa rozpustí v dichlóretánu. Dichlóretánový roztok sa zmieša s 392 μΐ (2,8 mmol) trietylamínu a 541 mg (2,48 mmol) t-BOC--karbonátu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote okolia, potom sa premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Surový zbytok sa chromatografuj e na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu, metanolu (CH3OH) a hydroxidu amónneho (NH4OH) v pomere 98 : 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 780 mg požadovaného produktu, ktorého dusík N-l je chránený tercbutoxykarbonylskupinou (t-BOC), v 84% výťažku (MS, APCI m/e
492 (p+1)· Diastereomérna separácia sa uskutoční na stĺpci
Chiralpak AD za použitia zmesi hexánu a izopropylalkoholu v pomere 8:2. Retenčné doby: 7,0 a 10,8 min. Chrániaca skupina t-BOC sa odstráni tak, že sa každý na každý zo substrátov 5 hodín pri 65°C pôsobí 10 mol. ekvivalentami trifluóroctovej kyseliny v dichlóretánu. Vzniknutá zmes sa premyje nasýteným uhličitanovým roztokom a vodným roztokom chloridu sodného. Chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 s obsahom hydroxidu amónneho ako elučného činidla sa získajú vyššie uvedené produkty (výťažok 62 a 86 %) . (MS, APCI m/e 392 (p+1).
Príklad 9A
6-metoxy-3-metyl-5- [ (-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcich príkladoch 1 a 2, se 331 mg (1,88 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino,
2—fenylpiperidínu a 443 mg (1,92 mmol) enantiomérne čistého 6—metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehydu zmieša v 100 ml toluénu. Vzniknutá zmes sa za použitia Dean-Starkovho odlučovača 4 hodiny zahrieva na spätný tok. Roztok obsahujúci surový imín (MS APCI m/e=390 p+1) sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa rozpustí v 100 ml dichlóretánu. Výsledný roztok sa zmieša s 528 mg (2,49 mmol) triacetoxybórhydridu sodného. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom a potom vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 s obsahom hydroxidu amónneho sa získa vyššie uvedený produkt (550 mg) v 75% výťažku. (MS, APCI m/e 392 (P+1)·
4blr
Príklad
6-metoxy-l-metyl-7-[(2 S,3S)-(2-fenyl-l-trifluóracetylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K 313 mg (0,825 mmol) 6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu v
CH2CI2 sa pri teplote miestnosti rýchle prikvapká 208 mg (0,99 mmol) trifluóracetanhydridu. Po 5 minútach sa zmes rozdelí medzi vodu (5 ml) a CHC13 (5 ml) . Organická vrstva sa premyje 5 ml nasýteného hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3) , vysuší filtráciou cez kúsok vaty a skoncentruje. Zbytok sa podrobí chromatografii za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 10 : 90 ako elučného činidla. Získa sa 250 mg (89%) titulnej zlúčeniny vo forme volného amínu ako bezfarebný olej. 1H NMR (hlavný rotamér, 400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, J=6,8, 2 H), 7,20-7,40 (m, 3 H), 6,82 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,00 (d,
J=5,6, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,19 (dt, J=2,4, 14,4, 1 H), 3,19 (dt, J=2,4, 14,4, 1 H), 3,06-3,12 (m, 1 H), 2,80-2,86 (m, 2
H), 2,57-2, 62 (m, 2 H), 1,60-2,10 (kômp., 5 H). Zbytok sa rozpustí v metanole (4 ml) a metanolický roztok sa zmieša s 3,3 ml 0,5M roztoku chlorovodíku v metanole. Po skoncentrovaní za zníženého tlaku sa získa hydrochlóridová sol vo forme bieleho prášku. Teplota topenia 222 až 224°C (za rozkladu); hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre M+H=476,2. Nájdené 476,4.
Preparatívny postup
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-on
K miešanej ľadovo chladnej suspenzii hydridu sodného (60% v minerálnom oleji, 3,9 g, 98,1 mmol) v 50 ml suchého
dimetylformamidu sa počas 10 minút po častiach pridá pevný 6metoxy--l,3-dihydroindol-2-on (4,00 g, 24,5 mmol). K vzniknutej šedej zmesi sa prikvapká metyljódid (2,68 g, 98,1 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 45 minút mieša, znova ochladí na 0°C a rozloží 90 ml vody. Výsledná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 2:1. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zmiešajú sa s aktívnym uhlím. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na červený sirup. Po chromatografii na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 10 sa získa 4,16 g (83%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky (teplota topenia: 67 až 69°C). Hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre M+H=234,l. Nájdené 234,2.
Preparatívny postup 24
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehyd
K miešanému ľadovo chladnému roztoku 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-1,3-dihydroindol-2-onu (1,0 g, 4,87 mmol) v 30 ml CH2CI2 sa pridá T1CI4 (4,80 ml, 43,8 mmol) a potom α,α-dichlórmetylmetyletér (1,98 ml, 21,9 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží 20 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x20 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vodným chloridom sodným a vodou, vysušia! síranom sodným a skoncentrujú. Surový produkt sa prekryštaluj e zo zmesi izopropylalkoholu a izopropyletéru. Získa sa 680 mg (60%) bielej pevnej látky (teplota topenia: 192 až 194°C) . Ako druhá frakcia sa získa ďalších 213 mg (z celkového výťažku 78 %).
Preparatívny postup 24 A (2 S,3S)-6-metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
K 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-karbaldehydu (936 mg, 4,0 mmol) v 50 ml toluénu sa pridá <2S, 3S) -2-fenylpiperidín-3-ylamin (1,0 g, 4,0 mmol) a 3 ml metanolu. Vzniknutý roztok sa pri azerotropickom odstráňovaní vody 48 hodín zahrieva na spätný tok a potom skoncentruje. Zbytok sa rozpustí v dichlórmetánu. K dichlórmetánovému roztoku sa pridá triacetoxybórhydrid sodný (1,0 g, 4,7 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom rozloží nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Vrstvy sa oddelí a vodná vrstva se extrahuje dichlórmetánom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodným roztokom chloridu sodného a vodou a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,27 g (81 %) titulnej zlúčeniny vo forme oranžového oleja. Na tento olej sa pôsobí HCI v etéru. Získa sa 1,44 g dihydrochlóridovej soli vo forme špinavo bielej pevnej látky.
Preparatívny postup 25
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K 6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (1,00 g, 5,23 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridá KHMDS (0,5 M v toluénu; 22,0 ml, 10,9 mmol) a po 15 minútach metyljódid (1,55 g, 10,9 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša a ráno sa k nej znova pridá KHMDS a metyljódid. Reakčná zmes sa niekoľko hodín mieša a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Extrakty sa postupne premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Chromatografiou na
Hr silikagélu (zmes hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1) sa získa 356 mg (31%) titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja.
Preparatívny postup 26
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehyd
K 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (350 mg, 1,50 mmol) ve 20 ml dichlórmetánu sa pridá TiCl4 (l,0M v dichlórmetánu; 15 ml, 15 mmol) a a,a-dichlórmetylmetyletér (862 mg, 7,5 mmol) . Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa postupne promyjú nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagélu (zmes hexánov a etylacetátu v pomere 1 : 1) sa získa 162 mg (43%) bezfarebného oleja.
Príklad 11 - vypustený
Príklad 12 (2S,3S)-6-metoxy-l,3,3-trimetyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-l,2,3,4tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu (150 mg, 0,6 mmol) v 15 ml toluénu a 2 ml metanolu sa pridá trietylamín (134 mg, 1,32 mmol) a di-hydrochlórid (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínu (150 mg, 0,60 mmol) . Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva na spätný tok a skoncentruje. Zbytok sea rozpustí v dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa zmieša s triacetoxybórhydridom sodným (200 ml) . Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote
Ibjj miestnosti a rozloží nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia hydrogénuhličitánom sodným a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagélu (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) sa získa 52 mg (23%) bezfarebného oleja. Reakciou s nadbytkom chlorovodíku v etéru a po skoncentrovaní sa získa 67 mg dihydrochlóridovej soli vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 13
5-[[(2S, 3S)-l-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino}metyl]-6-metoxy-1,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-on
K 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[{(2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu (102 mg, 0,260 mmol) v 3 ml CH3CN sa pridá trietylamín (108 mg, 1,04 mmol) a izopropyl j ódid (87 mg, 0,52 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc zahrieva na 60°C, zredí dichlórmetánom a premyje nasýteným hydrogénuhličitánom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, skoncentruje a chromatografuje (5:95 MeOH/EtOAc). Získa sa svetlo žltý olej. Hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre M+H=436,3. Nájdené 436,3. Po skoncentrovaní z nadbytku chlorovodíku v etéru sa získa dihydrochlóridová ssol vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 14
5- [ { (2S, 3S)-l-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylaminoJmetyl]-6-metoxy-1,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-on
K 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[{(2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-ónu (102 mg, 0,26 mmol) a trietylamínu (150 mg, 1,04 mmol) v 3 ml acetónitrilu sa pridá metyljódid. Vzniknutý roztok sa 48 hodín mieša a potom rozdelí medzi nasýtený hydrogénuhličitan sodný a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Chromatografii (5:95 MeOH/EtOAc) se získa titulná zlúčenina vo forme svetlo žltého oleja. Hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre M+H=408,2. Nájdené 408,2. Pevná dihydrochlóridová sol sa pripraví reakciou s nadbytem chlorovodíku v etéru a následným skoncentrovaním za zníženého tlaku (teplota topenia >250°C (za rozkladu)].
Príklad 15 (2S, 3S) -6-Metoxy-l-metyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
K suspenzii pridaného dimalonátu (2S,3S)-2fenylpiperidín—3-ylamínu (1,26 g, 2,6 mmol) a 6-etoxy-lmetyl-2-oxo-2,3—dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu v 15 ml dičhlórmetánu se v jednej dávke pridá triacetoxybórhydrid sodný (1,01 g, 4,8 mmol). Po 30 minútach sa reakčná zmes zredí 10 ml vody a 3M hydroxidom sodným zalkalizuje na pH asi 11. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa jedenkrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú postupne IM hydroxidom sodným a vodou, vysušia síranom sodným skoncentrujú. Chromatografiou na silikagélu (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) sa získa 127 mg (14%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre M+H=366,2. Nájdené 366,0. Pevná dihydrochlóridová sol se pripraví reakciou s nadbytkom chlorovodíku v etéru a následným skoncentrovaním za zníženého tlaku.
/*/
Príklad 16 - vypustený
Príklad 17 (3S)— a (3R)-6-Metoxy-l,3-dimetyl-5-{[(2S,3S)-2-feny±piperidín-3-ylamino]metyl} -1,3-dihydroindol-2-on (Zmes dvoch diastereomérov)
K ( + /-)-6-Metoxy-l,3-dimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-in-dol5-karbaldehydu (220 mg, 1,0 mmol) a dihydrochloridu (2S,3S)-2fenylpiperidín-3-ylamínu (249 mg, 1,0 mmol) v toluénu (20 ml) a metanolu (2 ml) sa pridá trietylamín (222 mg, 2,2 mmol) . Vzniknutý roztok sa 72 hodín zahrieva na spätný tok za azeotropického odstraňovania vody. Výsledná zmes sa skoncentruje a zbytok sa suspenduje v 10 ml dichlórmetánu. K dichlórmetánovej suspenzii sa pridá triacetoxybórhydrid sodný (1,8 mmol, 1,8 ml IM roztoku v dichlórmetánu). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží nasýteným hydrogénuhličitánom sodným. Získaná zmes sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným sodného, vysušia Chromatografiou na sa získa 109 mg (29%) 1 vo forme svetlo žltého roztokom chloridu hydrogénuhličitánom sodným a skoncentrujú silikagélu (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) zmesi titulných zlúčenín v pomere 1 oleja. Pevná dihydrochlóridová sol sa pripraví reakciou s nadbytkom chlorovodíku v etéru a následným skoncentrovaním za zníženého tlaku.
Príklad
6-Metoxy-l,3,3-trimety1-5-{[{2 S,3S)-1-(5-oxo-4,5-dihydro--lH[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]-metyl}1,3-dihydroindol-2-on
K (2S,3S)-5-metoxy-l,3,3-trimetyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, 3-dihydroindol-2-ónu a metylestéru N'--(2chlór-l-iminoetyl)hydrazinkarboxylovej kyseliny v 5 ml dimetylformamidu sa pridá uhličitan draselný (280 mg, 2,0 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na 70°C. Potom sa teplota zvýši na 140°C, aby sa dosiahlo uzatvorenie kruhu. Reakční zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje ďalšou dávkou etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentruj!. Chromatografiou na silikagélu (EtOAc/MeOH) sa získa 27 mg (9%) špinavp bielej pevnej látky [teplota topenia >250°C (za rozkladu)]. Hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre M+H=491,5. Nájdené 491,5.
Príklad 19
6-Metoxy-l-metyl-7-{ [1- (5-oxo-2,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}—3,4-dihydro—1Hchinolín-2-on
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobným spôsobom.
NMR (CDC13) Π.1,50 (m, 2H) , 1,9-2,2 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H) , 2,62,8 (m, 4H) , 3,05 (m, 1H) , 3,15 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H) , 3,353,5 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H) , 6,4 (s, 1H) , 6,7 (s, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7 38 (m, 3H), 7 4-7 8 (br s, 2H) . Hmotnostné spektrum M/e=477 1 (p+1) TLC (10/1 CHCI3/CH3OH) Rf=0,7.
Preparatívny postup 27 (+/-)-3-(3-brómbutyl)-1-(terc-butyldimetylsilanyl)-4-fenylazetidín-2-on
K dietylamínu (4,32 g, 59,0 mmol) ve 22 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pridá n-butyllítium (2,5M v hexánoch, 50,6 mmol, 20,2 ml). Po 15 minútach sa roztok kanylou pridá k roztoku 1-(terc-butyldimetylsilanyl)-4fenylazetidín-2-onu (11,0 g, 42,2 mmol) v 110 ml tetrahydrofuránu o teplote -50°C. Výsledná zmes sa 20 minút mieša a pridá sa k nej 1,3-dibrómbután. Získaný roztok sa 1 hodinu mieša a pridá se k nemu nasýtený vodný chlorid amónny. Zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a extrahuje jedenkrát etérom. Extrakt sa vysuší síranem horečnatým, skoncentruje a chromatografuje (9:1 hexany/EtOAc). Získa sa 11,4 g (68 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltého oleja. 1H NMR (400 MHz, CDC13) □ (kômp., 10 H), 4,21 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 4,16 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 1,80-2,10 (kômp., 4H), 1,67 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,90 (s, 9 H), 0,18 (s, 3 H), -0,22 (s, 3 H); Hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre M+H=396,2. Nájdené 396,0 (bázy), 316.
Preparatívny postup 28
Metylestér (2R,5R)-, (2R,5S), (2S,5R)- a (2S,5S)-2-(aminofenylmetyl)-5-brómhexánovej kyseliny (zmes dvoch diastereomérov a ich enantiomérovo)
3-(3-Brómbutyl)-1-(terc-butyldimetylsilanyl)-4-fenylazetidín-2-on v 75 ml 5% kyseliny sírovej v metanole sa 24 hodín zahrieva na spätný tok. Kyselina sa zneutralizuje pevným hydrogénuhličitanom sodným a reakčná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 2,6 g titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.
Preparatívny postup 29
Metylester (2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S) a (2R,3R,6R)-6-methyl-2-fenylpiperidíη-3-karboxylovej kyseliny (zmes dvoch diastereomérov a ich enantiomérov)
K metylestéru 2-(aminofenylmetyl)-5-brómhexánovej kyseliny v dimetylformamidu sa pridá jódid sodný a hydrogénuhličitan sodný. Výsledná zmes v dimetylformamidu sa 1 hodinu mieša pri 100°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí medzi etér a vodu. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (97:3 CHCla/MeOH) sa získá 1,63 g (90%) produktu vo forme zmesi dvoch neoddeliteľných diastereomérov. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ .7,17-7,32 (kômp., 10 H, oba diastereoméry), 4,47 (d, J=5,0
Hz, 1 H), 3,97 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 3,45 (s,· 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,02-3,08 (m, 1 H), 2,92-2,99 (m, 1 H), 2,75-2,85 (kômp.,
H), 2,0-2,2 (kômp., 2 H), 1,80-2,00 (kômp., 3' H) , 1,40-1,60 (kômp., 2 H), 1,20-1,30 (m, 1 H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,07 (d, J=6,4 Hz, 3 H); Hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre M+H=234,l. Nájdené 234,2.
Preparatívny postup 30
1-Benzylestér 3-metylestér (2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S) a (2R,3R,6R)-6-metyl-2-fenylpiperidín-l,3-dikarboxylovej kyseliny (zmes dvoch diastereomérov a ich enantiomérov)
K metylestéru 6-metyl-2-fenylpiperidín-3-karboxylovej kyseliny (1,63 g, 7,0 mmol) ve 20 ml 10% vodného hydrogénuhličitanu sodného sa pri 0°C pridá benzylchlórformiát (1,25 g, 7,35 mmol) . Reakčná zmes sa 45 minút mieša pri 0°C, nechá zahriať na teplotu miestnosti, ďalších 30 minút mieša a potom rozdelí etérom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (9:1 hexány/EtOAc) sa získa 1,62 g (63%) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 0.7,1-7,4 (kômp., 20 H, oba diastereoméry) , 6,1 (br, 1 H, menšinový diastereomér), 5,74 (d, J=3,6, 1 H, hlavný diastereomér), 5,05-5,26 (kômp., 8 K, oba diastereoméry), 4,67 (d, J=6,0 Hz,
H, hlavný diastereomér), 4,57 (m, 1 H, menšinový diastereomér), 4,10-4,20 (m, 2 H, hlavný diastereomér), 3,70 (s, 3 H, hlavný diastereomér), 3,59 (s, 3 H, hlavný diastereomér), 3,29 (zrejm.dt, J=4,5, 9,4 Hz, 1 H, hlavný diastereomér), 2,85 (m, 1 H, menšinový diastereomér), 2,27 (zrejm.dq, J=4,l, 13,7 Hz, menšinový diastereomér), 1,85-2,15 (kômp., 4 H, oba diastereoméry), 1,55-1,80 (kômp., 3 H, oba diastereoméry), 1,34 (d, J=6,8 Hz, 3 H, hlavný diastereomér),
0,37 (d, J=7,l Hz, 3 H, menšinový diastereomér); 13C NMR (100
MHz) 0.172,8, 140,0, 136,7, 128,5, 128,4, 128,2, 128,0, 127,8,
127,7, 127,6, 127,2, 127,1, 127,0, 126,9, 126,4, 67,5, 66,9,
65,3, 56, 4, 52,0, 47,5, 46, 6, 44,3, 42,6, 30,2, 25,6, 22,1,
19,8, 17,2, 16,0; hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre
M+H=368,2. Nájdené 368,2, 324,2 (bázy).
Preparatívny postup 31
Benzylestér (2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S) a (2R,3R,6R)-3-karbamoyl-6-metyl-2-fenylpiperidín-1-karboxylovéj kyseliny (zmes dvoch diastereomérov a ich enantiomérov).
K chloridu amónnemu (1,18 g, 22,1 mmol) v 20 ml benzénu sa pri 0°C pridá trimetylalumínium (22,1 mmol, 11,0 ml 2,0M roztoku v toluénu) . Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C, počas ďalších 30 minút zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 1-benzylestér 3-metylestér 6-metyl-2-fenylpiperidín-1,3-dikarboxylovej kyseliny vo forme roztoku v 20 ml benzénu. Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva na spätný tok, potom sa ochladí na 0°C a opatrne rozloží 10 ml IM kyseliny
chlorovodíkovej . Zmes sa 30 minút mieša a prefiltruje cez celit. Filtračná vrstva sa premyje dichlórmetánom. Filtrát sa skoncentruje a zbytok sa rozpustí v etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým a skocentruje. . Chromatografiou na silikagélu (CHC13, ktorým sa eluuje nepolárna látka, a potom zmes 95:5 CHCl3/MeOH, ktorou sa eluuje produkt) sa získa 560 mg (36%) zmesi titulných zlúčenín vo forme bielej peny. 3Η NMR (400 MHz, CDCI3) □.7,10-7,42 (kômp., 20 H, oba diastereoméry), 5,99 (d, J=5,l Hz, 1 H), 5, 68-5,90 (br, 2 H, oba diastereoméry), 5,67 (d, J=4,3 Hz, 1 H), 5,00-5,26 (kômp., 4
H, oba diastereoméry), 4,53 (m, 1 H), 4,17 (br, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 2,28 (zrejm.dq, J=4,l, 13,2 Hz, 1 H),
I, 9-2,08 (m, 2 H), 1,50-1,90 (kômp., 5 H), 1,34 (d, J=6, 6 Hz,
H), 0,68 (d, J=7,l Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz) D.174,2,
128.6, 128,4, 128,3, 128,2, 128,1, 127,8, 127,6, 127,2, 127,1,
126.7, 67,6, 67,1, 56,9, 52,8, 47,4, 46,6, 30,2, 25,5, 22,3,
19,8, 16,3; Hmotnostné spektrum m/e vypočítané pre M+H=353,2.
Nájdené 353,0, 309,1, 219,0 (báze).
Preparatívny postup
Benzylestér (2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S) a (2R, 3R, 6R)-3-amino-6-mety1-2-fenylpiperidín-1-karboxylovéj kyseliny (zmes dvoch diastereomérov a ich enantiomérov)
Benzylestér 3-karbamoyl-6-mety1-2-fenylpiperidín-1karboxylovej kyseliny (525 mg, 1,49 mmol) a octanu olovičitého (2,18 g, 4,92 mmol) v tercbutanole sa 19 hodín zahrieva na spätný tok a potom sa naleje do ľadovo chladnej kyseliny chlorovodíkovej a etylacetátu. Vzniknutá zmes sa 45 minút mieša a potom prefiltruje cez celit. Organická vrstva sa premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 598 mg žltej pevnej látky.
Táto pevná látka sa rozpustí v chloroformu a 2M chlorovodíku v etéru. Výsledný roztok sa 2 hodiny mieša potom skoncentruje.
Zbytok sa rozdelí hydrogénuhličitan sodný, horečnatým, prefiltruje skoncentruj e.
medzi chloroform a nasýtený Organická fáza sa vysuší síranom a filtrát sa
Chromatografiou na silikagélu (3:1 EtOAc/hexány) sa získa 169 mg (35%) zmesi titulných zlúčenín vo forme bezfarebného oleja. XH NMR (400 MHz, CDC13) D.7,1-7,6 (kômp., 20 H, oba diastereoméry), 5,36 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 4,90-5,19 (kômp., 5 H), 4,40-4,50 (m, 1 H), 4,32-4,40 (m, 1 H), 3,58-3,61 (m, 1
2,20-2,30 (m, 1 H) , 1,80-2,10 (kômp., 3
1,60-1,75 (m, 2 H) , 1,35 (d, J=6,6 Hz,
Hz, 3 H) . 13C NMR (100 MHz) □ . 156,0,
H), 1,07 (d, J=7,l Hz,
155,7, 139,8, 139,0, 136,7, 136,7, 129,4, 128,4, 128,2, 128,1, 128,07, 127,9, 127,83, 127,81, 127,7, 127,6, 127,4, 127,1,
127,0, 77,4, 77,2, 76,9, 67,2, 66,7, 62,2, 59,2, 51,4, 47,7,
46,5, 46,0, 29,8, 25,4, 25,3, 24,0,23,2, 21,1.
Preparatívny postup
Benzylestér 3-[(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-ylmetyl)amino]-6-metyl-2-fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny
K benzylestéru 3-amino-6-metyl-2-fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny a 6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu v 5 ml metanole sa pridá NaBH3CN (3,13 mmol, 3,13 ml l,0M roztoku v THF) a 250 μΐ octovej kyseliny. Vzniknutá zmes sa 3 dni zahrieva na 50°C, zredí sa dichlórmetánom, premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (zmes hexánov a etylacetátu v pomere 1 : i) sa získa 315 mg bielej pevnej látky tvorenej nedeliteľnou zmesou titulnej zlúčeniny a redukovaného aldehydu. Táto zmesi sa v nasledujúcom stupni použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklady 20-23 ô-Metoxy-l-metyl-7- [ (2R, 3R, 6R,)- (6-metyl-2-fenylpiperidín--3ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on, 6-metoxy-l-metyl-7-[(2S,3S,6S)-( 6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on, 6-metoxy-l-metyl-7-[ (2S,3S,6R)- (6-metyl-2-fenylpiperidín- -3ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on a 6-metoxy-l-metyl-7-[ (2R,3R, 6S)- (6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K benzylestéru 3-[(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-ylmetyl)amino]-6-metyl-2-fenylpiperidín1-karboxylovej kyseliny (275 mg, 0,52 mmol) a 10% palládia na uhlíku (25 mg) v 10 ml etanolu sa pridá mravenčan amónny (164 mg, 2,60 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zbytok sa chromatografuje (9:1:0,05 EtOAc/MeOH/nasýtený NH4OH). Získa sa 48 mg (23%) 2,5—cis izoméru a 88 mg (43%) 2,5-trans izoméru titulných zlúčenín ako racemátov. Každá z vzoriek sa podrobí chirálnemu optickému štiepeniu pomocou HPLC (stĺpec Chiralcel OD 2,1 cm x 25 cm, 90:10:0,025 hexány/izopropylalkohol/dietylamín). Získa sa 4,3 mg (2S, 3S, 6R)-izoméru, 20 mg (2S,3S,6S)-izoméru, 25 mg (2R,3R,6R)-izoméru a 4,0 mg (2R,3R,6S,)-izoméru.
(2R,3R,6R)- a (2S, 3S, 6S) -enantioméry: *H NMR (400 MHz, CDC13) D.7,2-7,4 (kômp., 5 H), 6,64 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H),
4,23 (d, 1 H, J=3 2 Hz), 3,62 (d, 1 H, J=13,8 Hz), 3,49 (s, 3 H), 3,45 (d, 1 H, J=13,8 Hz), 3,36-3,40 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,84 (m, 1 H), 2,78 (m 1 H), 2,56 (m, 1 H), 2,01-2,09 (m,
Η), 1,81-1,90 (m, 2 Η), 1,64-1,80 (m, 2 Η), 1,20-1,24 (m, 1
Η), 1,17 (d, 3 Η, J=6,8 Hz). 13C NMR (100 MHz) □ .170,0, 153,0,
142,6, 133,5, 128,2, 127,3, 126, 7, 125,3, 116,3, 109,9, 57,0,
55,5, 55,4, 46,8, 46, 1, 31,8, 29, 6, 26, 2, 25,5, 24,0, 19,0.
(2S,3S,6R)- a (2R, 3R, 6S)-enantioméry: 13C NMR (100 MHz) □ .1-70,0, 153,0, 142,7, 133,4, 128,1, 127,3, 126,6, 125,1,
116,2, 125,1, 116,2, 109,8, 64,5, 55,4, 54,4, 53,4, 45,8,
31,8, 29,6, 28,3, 28,2, 25,5, 22,9; 3H NMR (400 MHz, CDC13)
□.7,18-7,32 (m, 7 H), 6,62 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 3,92 (s, 1
H), 3,60 (d, J=14,0 Hz, 1 H), 3,48 s, 3 H), 3,38 (ď, J=14,0
Hz, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,70-2,83 (kômp., 4 H), 2,50-2,60 (m,
H), 2,08 (m, 1 H), 1,7 (br, 2H), 1,58 (m, 1 H), 1,40-1,53 (kômp., 2 H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3 H).
Príklad 24 (Postup A) (2S,3S)-6-Metoxy-l-metyl-7-{[1-(5-metyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino] metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K 6-metoxy-l-metyl-7-[(2S, 3S)-(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (100 mg, 0,26 mmol), 4-metyl-5-imidazolkarboxaldehydu (116 mg, 1,06 mmol), a 5 kvapkám octovej kyseliny ve 2 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 1,58 ml (1,58 mmol) l,0M kyanborhydridu sodného v tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom 3 dni pri 50°C a zredí metylénchloridom. Metylénchlóridová zmes sa jedenkrát premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (9:1 etylacetát/metanol) sa získa 83 mg (66 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny. Rf=0,05 (9:1 etylacetát/metanol) . MS (M+H) +=474,2; 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
n?
□ .1,35-1,45 (m, 2H) , 1,85-1,95 (bd, IH) , 1,99 (s, 3H) , 1,992,15 (m, 2H), 2,45-2,55 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,62-2,65 (bs, IH) , 2,70-2,80 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,90-2,95 (d, J=13,9 Hz, 1 H),
3,00-3,05 (d, J=10,7 Hz, 1 H), 3,10 (s, 3H) , 3,35-3,40 (m,
2H), 3,47 (s, 3H), 3,60-3,65 (d, J=14,3 Hz, 2H), 6,46 (s, IH),
6,60 (s, IH) , 7,15-7,30 (m, 3H) , 7,35-7,45 (m, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) : Q.11,4, 20, 1, 25,5, 27,4, 29, 6, 31,8, 45,3,
50,3, 53,7, 55,5, 56,2, 71,8, 109,8, 116,1, 125,2, 127,1,
128,2, 128,8, 133,2, 133,4, 141,2, 152,9, ' 170,0.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní sa získa biela pevná látka (teplota topenia 225 až 229°C).
Príklad 25
7-{[1-(3H-Imidazol-4-ylmetyl)-(2 S,3S)-2-fenylpiperidín-3-y1amino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom A, pri ktorom sa použije 4(5)-imidazolkarboxaldehydu namiesto 4-metyl-5imidazolkarboxaldehydu. Chromatografiou na silikagélu (9:1 etylacitát/metanol) sa získa 65 mg (54 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny. Rf=0,10 (9:1 etylacetát/metanol). MS (M+H)+=460,2; TH NMR (400 MHz, CDC13) : □.1,40-1,50 (m, 2H) ,
1,85-1, 95 (m, IH), 1,99-2,15 (m, 3H) , 2,50-2,55 (t, J=7,3 Hz,
2H), 2,62-2,65 (bs, IH) , 2,70-2,80 (t, J=7,3 Hz, 2H) , 3,00-
3,05 (d, J=14,3 Hz, IH) , 3, 13 (s, 3H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,42
(s, 3H), 3,60-3,75 (dd, J=20,l Hz, 14,3 Hz, 2H) , 6,46 (s, IH) ,
6,57 (s, IH), 6,68 (s, IH), 7 ,20-7,30 (m, 3H) , 7,35-7,40 (m,
2H) , 7,42 (s, IH); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) : □ 2 0, 0, 25,5, 27,2,
29, 6, 31,7, 45,7, 51, 9, 53,8, 55, 4, 56, 3, 109, 9, 116,3, 125,8,
126,2, 127,1, 128,3, 128,6, 133,8, 134,8, 141,0, 153,0, 170,1.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa k roztoku
produktu v etylacetátu pridá 2M skoncentrovaní sa získa biela pevná látka.
chlorovodík v etéru. Po
Preparatívny postup 34
3,5-Dimetyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd a 1,5-dimetyl-lH-imidazol-4-karbaldehyd
K 5-metyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu (5,00 g, 45,4 mmol) v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá DBU (6,91 g, 45,4 mmol) a metyljódid (6,45 g, 45,4 mmol). Roztok sa cez noc mieša a potom rozdelí medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 2-butanolom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Chromatografiou (1:99 MeOH/CHCl3) sa získa 1,03 g (23 %) zlúčeniny 44015-106-1 (Rf=0,58, 12:78
MeOH/CH2Cl2) a 1,26 g (18%) zlúčeniny 44015-106-2 (Rf=0,5,
12:78 MeOH/CH2Cl2) .
Príklad 26
7-{[1-(1,5-Dimetyl-lH-imidazol-4-ylmetyl)-(2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom A,· pri ktorom sa použije 1,5-dimetyl-lH-imidazol-4-karbaldehydu (syntéza opísaná vyššie) namiesto 4-metyl-5-imidazolkarboxaldehydu. Chromatografiou na silikagélu (9:1 etylacetát/metanol) sa získa 90 mg (70%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej peny. Rf=0,09 (9:1 etylacetát/metanol). MS (M+H)+=488,2; NMR (400 MHz, (m, 1H), 2,50-2,53
CDC13) : δΐ, 37-1,46 (m, 2H) , 1,87 (s, 3H) ,
1,98-2,03 (m, 1H) , 2,22-2,28 (t, J=ll,5 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,72-2,75
1,88-1,92 Hz, 1H), (t, J=7,3
Hz, 2H), 2,89-2,92 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 3,09 (s, 3H), 3,20-3,22 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,33-3,38 (m, 2H) , 3,40 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,59-3,62 (d, J=14,l Hz, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H),
7,17-7,29 (m, 4H), 7,43-7,45 (m, 2H)
C NMR (100 MHz, CDC13;
δ8,1, 20,0, 25,4, 27,5, 29,5, 31,2, 31,7, 44,7, 52,2, 53,6,
55.4, 56,4, 71,9, 109,7, 115,8, 124,7, 126,6, 127,7, 129,0,
133.4, 135,6, 141,6, 152,7, 169,9. Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní sa získa biela pevná látka.
Príklad 27
6-Metoxy-l-metyl-7-[(2S,3S)-(2-fenyl-l-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
2-Imidazolidintión (10 g, 97,89 mmol) a metyljodid (6,70 ml, 107,67 mmol) v 20 ml absolútneho etanolu sa 2 hodiny miešajú pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa k nej rovnaký objem dietyletéru. Výsledná suspenzia sa prefiltruje. Získa sa 22,9 g (96 %) hydrojódidu 2-metylsulfanyl-4,5-dihydro-lH-imidazolu vo forme špinavo bielej pevnej látky, ktoré sa použije pre nasledujúcu reakciu. 6Metoxy-1—metyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidín-3-ylamino) metyl]3,4—dihydro-lH-chinolín-2-on (500 mg, 1,32 mmol) a hydrojodid 2—metylsulfanyl-4,5-dihydro-lH-imidazolu (402 mg, 1,65 mmol) v 5 ml n-propanolu sa 2 dni miešajú pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa zredí etylacetátom. Etylacetátová zmes sa 1 x premyje nasýteným uhličitanom draselným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (95:5 etylacetát/metanol) sa získa 123 mg (21 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltého oleja. Rf=0,12 (9:1 etylacetát/metanol). XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,67-0,70 (t,
J=7, 4 Hz, 3H) , 1,3 6-1,49 (m, 4H), 1,72-1,79 (m, 1H) , 1, 92-2,04
(m, 3H) , 2/39-2,43 (m, 1H), 2,51-2,55 (t, ď =7,3 Hz, 2H ), 2,63
(s, 1H) , 2,73-2,78 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H) , 3, 16-3,19
(m, 1H) , 3,30 (s, 1H), 3,34-3,38 (d, J=14,4 Hz, 1H) , 3 ,49 (s,
3H) , 3,60 -3,64 (d, J=14,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H) , 6, 60 ( s, 1H),
7,15-7,32 (m, 5H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ11,8, 19,3, 20,3,
25,4, 27,5, 29,5, 31,7, 45,1, 53,4, 55,4, 56,2, 57,9, 72,1,
109,7, 115,9, 124,8, 126,5, 127,7, 128,7, 133,3, 141,7, 152,8, 169,9. Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní sa získa biela pevná látka.
Príklad 28
7-[(2S, 3S)-(l-Benzoxazol-2-yl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K dihydrochlóridu 6-metoxy-l-metyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (50 mg, 0,11 mmol), čerstvo namletému uhličitanu draselnému (61 mg, 0,44 mmol) a katalytickému jódidu draselnému v 3 ml 1,4-dioxánu sa pridá 2-chlórbenzoxazol (126 mg, 0,11 mmol). Reakčná zmes sa 5 dní zahrieva na spätný tok, potom sa ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (99:1 chlóroform/metanol a potom 3:1 etylacetát/hexán) sa získá 31 mg (56%) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo hnedého oleja. MS (M+H)+=497,2; 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δΐ, 75-1,85 (m, 1H) , 1,85-1,95 (m, 3H) , 2,55-2, 60 (t,
J=7 Hz, 2H) , 2,80-2,85 (t, J=7 Hz, 2H) , 3,15-3,25 (m, 1H) ,
3,30' (s, 3H) , 3,30-3,40 (t, J=13 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,823,92 (q, J=13,5 Hz, 2H), 4,16-4,21 (dd, J=13 Hz, 3,8 Hz, 1H),
5, 74-5,76 (d, J=5,6 Hz, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,95-
6,99 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,10-7,14 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,19-7,21 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 4H), 7,68-7,70 (d, J=7,5 Hz,
2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) : 0 24,2, 25,5, 26, 8, 29, 6, 31,7,
41,4, 46,0, 55,5, 56,9, 58,5, 108,5, 110,2, 116,0, 116,4,
120,3, 123,8, 125,7, 126,8, 127,5, 128,3, 129,3, 133,7, 137,7,
143,2, 148,5, 152,9, 162,3, 169,9. Dihydrochlóridová sol se pripraví tak, že sa k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní sa získa biela pevná látka (teplota topenia: 181 až 183°C).
Príklad 29
6-Metoxy-l-metyl-7-{[1-((2S)-5-oxopyrrolidín-2-ylmetyl)-(2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lHchinolín-2-on
K (S)-(+)-5-(hydroxymetyl)-2-pyrrolidinónu (1,0 g, 8,69
mmol) a trietylamínu (1,21 ml, 8,69 mmol) v 50 ml
metylénchloridu sa pridá 1,66 g (8,69 mmol) p-
toluénsulfonylchlóridu. Vzniknutý roztok sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti.
Organický roztok sa jedenkrát premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (95:5 etylacetát/metanol) sa získa 1,65 g (71 %) 5oxopyrrolidín—2-ylmetylestéru toluén-4-sulfónovej kyseliny vo forme bieleho prášku, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni. Rf=0,29 (95:5 etylacetát/metanol). 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
δΐ, 65-1,80 (m, 1H), 2,15-2,35 (m, 3H), 2, 42 (s, 3H), 3,80-3,90
(m, 2H), 3,95-4,05 (m, 1H), 6,53 (bs, 1H) , 7,30-7,35 (d, J=8,4
Hz, 2H), 7,74-7,76 (d, J=8,4 Hz, 2H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) :
Ô21 ,7, 22,8, 29,3, 52,6, 72,0, 127,9, 130,1, 132,4, 145,4,
178,0. K 150 mg (0,40 mmol) 6-metoxy-l-metyl-7-[(2S,3S)-(2fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu, uhličitanu draselnému (55 mg, 0,40 mmol) a katalytickému jódidu draselnému v 4 ml dimetylformamidu sa pridá 5oxopyrrolidín--2-ylmetylestér toluén-4-sulfónovej kyseliny (107 mg, 0,40 mmol). Vzniknutá suspenzia sa 16 hodín zahrieva na 60°C. Reakčná zmes sa zredí metylénchlóridom a premyje 3 x vodou, 2 x vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (85:15 etylacetát/metanol) sa získa 19 mg (10 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny. Rf=0,10 (85:15 etylacetát/ metanol). MS (M+H)+=477,2; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δΐ,30-1,60 (m, 3H) , 1,78-1,82 (dd, J=12,6, 3,0 Hz, 1H) , 1,98-2,16 (m,
2,20-2,30 (m, 1H) , 2,50-2,52 (dd, J= 12,6, 11,0 Hz, 1H) ,
2,58 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,68 (bs, 1H) , 2,76- -2,80 (t,
Hz, 2H) , 3,14 (s, 3H), 3,25-3 29 (m, 1H) , 3,30 (bs, 1H) ,
3,40 (d, J=13 9 Hz, 1H) , 3,49 (s, 3H) , 3,62 -3,66 (d,
9 Hz, 1H) , 3,86-3,91 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6, 50- •6, 55
1H) , 6,60 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 5H) ; 13C NMR (100 MHz,
CDC13) : δ 20, 1, 25,0, 25,5, 27,3, 29, 6, 29, 9, 31,8, 45, 6, 50,8,
53,7, 55,5, 56,3, 61,1, 72,4, 109,9, 116,28, 127,1, 128,3,
128,9, 133,6, 140,6, 152,9, 170,0, 177,5. Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní sa získa biela pevná látka (teplota topenia: 203 až 207°C).
Príklad
6-Metoxy-l-metyl-7-{[1-((2R)-5-oxopyrrolidín-2-ylmetyl)-(2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K 1,0 g (8,69 mmol) (R)-(-)-5-(hydroxymetyl)-2pyrrolidinónu a trietylamínu (2,42 ml, 17,37 mmol) v 80 ml metylénchloridu sa pri 0°C pridá 1,01 ml (13,03 mmol) metansulfonylchloridu. Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri 0°C, a potom sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Chromatografiou na silikagélu (10:1 etylacetát/metanol) sa získa 1,54 g (92%) 5-oxopyrrolidín-2-ylmetylestéru metansulfónovej kyseliny vo forme špinav bielej pevnej látky, ktoré sa použije v nasledujúcom stupni. Rf=0,21 (10:1 etylacetát/metanol). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δΐ, 82-1,88 (m, 1H) , 2,25-2,40 (m, 3H) , 3,06 (s, 3H), 3,98-4,02 (m, 1H) , 4,05-4,09 (dd, J=10,2, 7,1 Hz 1H),
4,22-4,25 (dd, J=9,l, 3,7 Hz 1H) , 6,96 (bs, 1H) . Ke 150 mg (0,40 mmol) 6-metoxy-l-metyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidín-3yl-amino)metyl]-3,4-dihydro-H-chinolín-2-onu, uhličitanu draselnému (55 mg, 0,40 mmol) a katalytickému jodidu draselnému v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 5-oxopyrrolidín-2ylmetylestér metansulfónovej kyseliny (92 mg, 0,47 mmol). Vzniknutá suspenzia sa 16 hodín zahrieva na 70°C. Reakčná zmes sa zredí metylénchloridom, premyje 3 x vodou a 2 x vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (9:1 etylacetát/ metanol) sa získa 30 mg (16 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej peny. Rf=0,20 (9:1 etylacetát/metanol). MS (M+H)+=477,2; 3H NMR (400 MHz, CDC13) : δΐ, 45-1,60 (m, 2H) , 1,65-1,78 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 5H), 2,18-2,30 (m, 3H), 2,362,41 (dd, J=13,l, 6,7 Hz, 1H) , 2,53-2,57 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,75-2,80 (m, 3H), 3,03-3,06 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,45-3,49 (m, 2H) , 3,53 (s, 3H) , 3, 67-3,75 (m, 2H) , 6,08 (bs, 1H) , 6,50 (s, 1H), 6,66 (s, 1H) , 7,24-7,36 (m, 5H) ; 13C NMR (100 MHz,
CDC13) : 0 21,2, 25, 3, 25,5, 27,0, 29,7, 31,8, 45,3, 52,5, 55,5,
56,2, 61,5, 72,0, 109,9, 116,1, 127,3, 128,1, 129,4, 133,6,
140,4, 152,9, 170,0, 178,0. Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní se získa biela pevná látka.
Príklad 31
7-[(2S,3S)-(1-Izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-1-metyl-3, 4-dihydro-lH-chinolín-2-on
6-Metoxy-l-metyl-7-[{2 S,3 S)-(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on (100 mg, 0,26 mmol) a 2-jódpropán (0,058 ml, 0,58 mmol) v acetonitrilu sa 2 dni miešajú pri 0°C. Reakčná zmes sa zredí metylénchloridom, premyje jedenkrát nasýteným hydŕogénuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje.
Chromatografiou na silikagélu (9:1 etylacetát/metanol) sa získá 38 mg (34 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja. Rf=0,08 (9:1 etylacetát/metanol). MS (M+H)+=422,1; XH NMR (400
MHz, CDC13) : 5 0, 66-0, 68 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,00-1,02 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,35-1,42 (m, 1H) , 1,50-1,53 (bd, J=13,0 Hz, 1H) ,
1,91-1,97 (m, 1H) , 2,02-2,07 (m, 1H), 2,22-2,28 (t, J=ll,5 Hz,
1H), 2,53-2,57 (t, J=7,4 Hz, 2H) , 2,64 (s, 1H), 2,75-2,79 (t,
J=7,4 Hz, 2H), 2,94-3,02 (m, 2H) , 3,12 (s, 3H), 3,38-3,42 (d,
J=14,6 Hz, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 3,60 (s, 1H) , 3,66-3,69 (d,
J=14,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,19-7,29 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 2H) . 13C NMR (100 MHz, CDCI3) : δ12,0, 20,3, 21,1,
25,5, 27,7, 29,6, 31,8, 44,1, 45,0, 48,5, 55,5, 56,3, 109,8,
112,8, 116,0, 124,9, 126,7, 127,8, 129,2, 133,5, 141,5, 152,9, 170,0. Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že se k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní sa získá biela pevná látka.
Príklady 32 a 33 (3R)- a (3S)-6-Metoxy-l,3-dimetyl-7-[(2S,3S)-(l-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on (zmes diastereomérov) a (3R)- a (3S)-6-metoxy-l,3-dimetyl-7-[(2S, 3S ) -(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-1H-chinolín-2-on (zmes diastereomérov)
K 6-metoxy-l-metyl-7-[(2S,3S)-(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (250 mg, 0,66 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pridá KHMDS (0,726 mmol, 1,45 ml 0,5M roztoku v toluénu). Vzniknutý roztok sa 10 minút mieša, a potom sa k nemu pridá metyljódid (0,045 ml, 0,726 mmol). Po 10 minútovom miešaní sa tento postup zopakuje s ďalšou dávkou roztoku KHMDS (0,726 mmol, 1,45 ml) a metyljódidu (0,045 ml, 0,726 mmol). Vzniknutý roztok sa 10 minút mieša pri 0°C a 1 hodinu pri teplote miestnosti a zredí sa vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva premyje jedenkrát vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (9:1 etylacetát/ metanol) sa získajú dve zmesi titulných zlúčenín X (dva nedeliteľné diastereoméry, 36 mg, 13% výťažok) a Y (dva nedelitelné diastereoméry, 60 mg, 22% výťažok).
X: Rf=0,26 (9:1 etylacetát/metanol) ; NMR (400 MHz,
CDCI3) : δ 1,18-1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,39-1,49 (m, 2H) , 2,03
(s, 3H), 2,06-2,11 (m, 4H) , 2,49-2,62 (m, 3H) , 2,67 (s, IH) ,
2,79-2,81 (d, J=9,8 Hz, IH), 3,04-3,07 (m, 2H), 3,15 (s, 3H) ,
3,36-3,39 (d, J=14,2 Hz, IH) ,
3,62-3,67 (d, J=14,2 Hz, IH) ,
J=8,9 Hz, 1 H) , 7,21 -7,34 (m,
δ15,6, 20,1, 27,3, 29. 35,5,
74,0, 109,9, 115,8, 124,4, 126,
152,8, 172,6; MS (M+H)+=408,l
3,49-3,51 (d, J=6,4 Hz, 3H) ,
6,47 (s, IH), 6,61-6,63 (d,
5H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) :
45,0, 45,5, 55,4, 56,1, 57,5,
7,' 127,8, 128,6, 133,2, 141,5,
Y: Rf=0,ll (9:1 etylacetát/metanol); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δΐ,18-1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 1,39-1,42 (m, IH) , 1,581,62 (m, IH), 1,86-2,10 (m, 3H), 2,10-2,13 (d, J=12,6 Hz, IH),
2,54-2,63 (m, 2H), 2,74-2,82 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,22-3,26 (d, J=12,0 Hz, 1H) , 3,37-3,41 (d, J=14,5 Hz, 1H) , 3,47-3,49 (d, J=4,0 Hz, 3H) , 3,50-3,63 (m, 2H) , 3,86 (s, 1H) , 6,47 (s, 1H), 6,60-6,61 (d, J=5, 8 Hz, 1H) , 7,19-7,28 (m, 5H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ 15,7, 20,1, 28,2, 29, 9, 33,4, 35,5, 46,1,
47,7, 55,2, 64,2, 110,1, 116,1, 124,7, 126,4, 128,1, 133,2,
138,2, 142,5, 153,0, 172,7. Dihydrochlóridové soli každej z týchto zlúčenín sa pripravia tak, že sa k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní sa vždy získa biela pevná látka.
Príklad 34
7-{ [1-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)-(2S, 3S)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín—2on
Stupeň 1: 6-Metoxy-l-metyl-7-[(2S, 3S)-(2-fenylpiperidín3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on (750 mg, 1,98 mmol) a N-BOC-2-izotiokyanatoetylamín (400 mg, 1,98 mmol) ve 20 ml benzénu sa miešajú 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zredí dietyletérom, premyje jedenkrát vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (6:1 etýlacetát/ hexán) sa získa 800 mg (70% výťažok) terc-butylestéru [2-({3—[(6-metoxy-lmetyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl-metyl)amino]-2fenylpiperidín-l-karbothioyl}amino)etyl]-karbámovej kyseliny.
Rf=0,ll (6:1 etylacetát/hexán).
Stupeň 2: terc-Butylestér [2-({3-[(6-Metoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-ylmetyl)amino]-(2S,3S)-2-fenylpiperidín-l-karbotioyl}amino)etyl]karbámovej kyseliny (800 mg, 1,38 mmol) sa 4 hodiny pri teplote miestnosti mieša v zmesi 30 ml metylénchlóridu a 10 ml trifluóroctovej kyseliny. Zo zmesi sa odstráni rozpúšťado a zbytok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený uhličitan draselný. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Získa sa(2-aminoetyl)amid 3-[(6-metoxy-l-metyl-2-oxo--l,2,3,4tetrahydrochinolí-7-ylmetyl)amino]-2-fenylpiperidín-1karbotiovej kyseliny. Rf=0,18 (90:10:1 metylénchlorid/ metanol/nasýtený vodný NH4OH).
Stupeň 3: (2-Aminoetyl)amid 3-[(6-metoxy-l-metyl-2—oxo1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-ylmetyl)amino]-(2 S,3S)-2-fenylpiperidín-l-karbotiovej kyseliny (660 mg, 1,38 mmol) a oxid ortuťnatý (600 mg, 2,75 mmol) v 30 ml etanolu sa 4 hodiny miešajú pri teplote spätného toku. Čierna reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (9:1 chlóroform/metanol) sa získa 225 mg (37% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja. Rf=0,06 (9:1 chlóroform/metanol). MS (M+H)+=448,2; XH
NMR (400 MHz, CD3OD) 1 : Ô 1,79-2,00 (m, 4H) , 2,49-2,53 (t, J=7,2
Hz, 2H), 2,80- 2,84 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,19 -3,23 (m, 1H), 3,25
(s, 3H), 3,28- 3,31 (m, 1H), 3,48-3,54 (m, 1H), 3,61 (bs, 1H),
3,66 (s, 3H) , 3,69 (s, 4H), 3,75-3,8! 9 (m, 4H), 5,14-5,15 (d,
J=5,6 Hz, 1H) , 6, 77 (s, 1H), 6,97 (s, 1H) , 7,33-7,42 (m, 3H) ,
7,57-7,59 (d, J=7,3 Hz, 2H) . 13C NMR (100 MHz, CD3OD) : δ24,0,
35,5, 26,1, 30,2, 32,6, 44,0, 44,2, 47,1, 562, 57,8, 61,6,
61,9, 111,5, 118,1, 127,5, 127,8, 129,5, 129,9, 130,1, 134,6,
137,0, 154,9, 161,3, 172,4. Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní sa získa biela pevná látka.
Príklad 35
6-Metoxy-l-metyl-7-{[1-((2 S)-l-metyl-5-oxopyrrolidín-2-ylmetyl)-(2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
K 6-metoxy-l-metyl-7-{[1-(5-oxopyrrolidín-2-ylmetyl)-(2S,3S)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lHchinolín-2-onu (194 mg, 0,408 mmol) v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridá 18 mg (0,448 mmol) 60% hydridu sodného (suspenzia minerálnym olejom). Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša, a potom sa k nej pridá metyljódid (0,028 ml, 0,448 mmol) a po jednohodinovom miešaní 60% hydrid sodný (suspenzia v minerálnom oleji, 18 mg, 0,448 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša, pridá sa k nej malé množstvo vody a zmes sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa rozpustí v etylacetátu, premyje dvakrát vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu (95:5 etylacetát/ metanol) sa získa 25 mg (13%) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltého oleja. Rf=0,07 (9:1 etylacetát/metanol) . MS (M+H)+=491,2; 1H NMR (400 MHz, CDC13) :
δ 1,42-1,60 (m, , 3H) , 1,84-1,88 (dd, J=13,4 Hz, 4,8 Hz, IH) ,
2,01-2,14 (m, 5H) , 2,17-2,24 (m, 2H), 2,54-2,57 (t, J-7,3 Hz,
3H), 2,67- 2,73 (m, IH), 2,76-2,78 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,88 (s,
3H), 3,13 (s, 3H), 3,21-3,24 (d, J=10,9 Hz, IH) , 3,32-3,33 (d,
J=3,0 Hz, IH) , 3,36-3,40 (d, J=14,3 Hz, IH) , 3,56 (s, 3H) ,
3,61-3,68 (m, 2H) , 6,49 (s, IH) , 6,65 (s, IH) , 7,18-7,34 (m,
5H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ20, 4, 23, 9, 25,5, 27,5, 29, 6,
31,8, 45,4, 54,2, 55,5, 56,3, 58,0, 59,9, 72,7, 109,9, 116,0, 127,1, 128,1, 129,0, 133,6, 140,9, 152,8, 170,0, 175,0.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa k roztoku produktu v etylacetátu pridá 2M chlorovodík v etéru. Po skoncentrovaní sa získa biela pevná látka.
Príklad 36
Príprava 6-metoxy-l-metyl-7(R) (5 (S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
Stupeň 1
Metylester hydroxy-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)octovej kyseliny
K suspenzii 2,0 g (0,0091 mol) 6-metoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoin-7-karbaldehydu v 200 ml etylacetátu sa pridá 15 ml (0,015 mol) IN roztoku hydrogénsiričitanu sodného. Vznikne dvojfázový roztok. K tejto zmesi sa pridá roztok 0,6 g (0,012 mol) kyanidu sodného v 10 ml vody. Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, pridá sa k nej ďalšia dávka (0,2 g, 0,004 mol) kyanidu sodného v 10 ml vody. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa extrakciou oddelí od vodnej vrstvy, premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vysuší bezvodým síranom sodným a odparí na surový kyanohydrin (o 87% čistote podlá NMR) vo forme zlatohnedej pevnej látky. Surový kyanohydrin sa mieša v 100 ml metanolu a vzniknutou zmesou sa nechá prebublávať plynný chlorovodík, dokial nevznikne roztok. Táto zmes sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zbytok sa tritúruje s 25 ml vody a 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 1,2 g (48 %) metylestéru hydroxy-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)octovej kyseliny vo forme amorfnej bielej pevnej látky. 1H NMR (CDCI3) 2,51 (m, 2H), 2,80 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 5,25 (s, lHs) , 6,66 (s, IH), 6,87 (s, IH) . Hmotnostné spektrum: m/e=280,0 (p+1). TLC (3/1 chlóroform/etylacetát) Rf=0,3.
Stupeň 2
Metylestér (6-metoxy-1-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)oxooctovej kyseliny
K roztoku 1,2 g (0,0043 mol) hydroxy-(6-metoxy-l--metyl2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)octovej kyseliny v 40 ml acetónu sa prkvapká 1,6 ml 2,67M roztok kyseliny chrómovej v zmesi kyseliny sírovej a vody (Jonesove činidlo). Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Acetón sa dekantovaním oddelí od zelenej zrazeniny a odparí sa. Zbytok sa rozpustí v etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa. Získa sa 1,0 g (84 %) (6-metoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)oxooctovej kyseliny vo forme amorfnej žltej pevnej látky. 1H NMR (CDCI3) δ 2,60 (m,
2H), 2,90 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) ,
6,80 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) . Hmotnostné spektrum: m/e=277,9 (p+1). TLC (3/1 chlóroform/etylacetát) Rf=0,8.
Stupeň 3
Metylestér 2-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)akrylovej kyseliny
Suspenzia 3,1 g (0,0087 mol) metyltrifenylfosfóniumbrómidu v 100 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -20°C a prikvapká sa k nej 2,5M roztok n-butyllítia v tetrahydrofuránu. Táto zmes sa pomaly zahreje na +5°C, pričom vznikne žltý roztok. Získaná zmes sa ochladí na -20°C a pridá sa k nej 2,2 g (0,0079 mol) metylestéru (6-metoxy-lmety1-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hydrochinolín-7-yl)oxooctovej kyseliny. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 18 hodín sa mieša a prefiltruje. Filtrát sa odparí. Hnedý
olejovitý zbytok sa chromatografuje na 75 g silikagélu za použitia chloroformu ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 1,8 g (83 %) metylestéru 2—(6metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)akrylovej kyseliny vo forme amorfnej pevnej látky. 7 NMR (CDC13) δ 2,58 (m, 2H), 2,82 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 3,70 (s, 6H) , 5,70 (s,
1H) , 6,25 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) . Hmotnostné spektrum: m/e=276 (p+1). TLC (5/1 metylénchlorid/ etylacetát)
Rf=0,90.
Stupeň 4 terc-butylestér trans-3-nitro-2-fenylpiperidín-1-karboxylovéj kyseliny
Zmes 3,7 g (0,018 mol) trans-3-nitro-2-fenylpiperidínu a
7,8 g (0,036 mol) N-terc-butyloxykarbonylanhydridu sa rozpustí v 50 ml metylénchloridu. K vzniknutému roztoku sa pridá 2,5 ml (0,018 mol) trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a potom extrahuje 20 ml vody a 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Zbytok chromatografuje na 100 g silikagélu za použitia zmesi hexánu a metylénchloridu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja. Získa sa 2,8 g (51 %) tercbutylestéru trans-3-nitro-2-fenylpiperidín-lkarboxylovej kyseliny vo forme žltého oleja. XH NMR (CDCI3) 01,40 (s, 9H) , 1,45 (m, 1H) , 1,80 (m, 2H) , 2,45 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 4,10 (d, 1H) , 5,0 (s, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m,
5H). TLC (3/1 chlóroform/etylacetát). Rf=0,65
Stupeň 5 terc-butylestér 3-[2-metoxykarbonyl-2-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)etyl]-cis-3-nitro-2-fenylpiperidín-1-karboxylovéj kyseliny
2,2 g (0,0072 mol) terc-butylestéru trans-3-nitro-2-fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny a 1,8 g (0,0065 mol) metylestéru 2-(6-metoxy-1-mety1-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)akrylovéj kyseliny sa zmieša v 20 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutej zmesi sa pridá 0,2 ml (0,0014 mol) 1, 8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. (DBU) . Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zbytok sa rozpustí ve 40 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje 20 ml 2M kyseliny chlóovodíkovej, vysuší síranom sodným a odparí. Zbytok chromatografuje na 50 g silikagélu za použitia chloroformu ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja. Získa sa 2,9 g (77%) tercbutylestéru 3-[2-metoxykarbonyl-2-(6metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hydrochinoin-7-yl)-etyl]cis-3-nitro-2-fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny ako diastereomérnej zmesi vo forme amorfnej pevnej látky. TLC (3/1 metylchlórid/etylacetát) Rf=0,45. Hmotnostné spektrum m/e=582 (p+1), 526 (p-56), 482 (p-100).
Stupeň 6 terc-butylestér 3-[3(R,S)-hydroxy-2-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)propyl-3(R)-nitro-2(S)-fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny a terc-butylestér 3-[3(R,S)-hydroxy-2-(6-metoxy-1-mety1-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín7-yl)propyl-3(S)-nitro-2(R)fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny
K roztoku 2,9 g (0,005 mol) terc-butylestéru 3—[2— -metoxykarbonyl-2- ( 6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinolín-7-yl) etyl-cis-3-nitro-2-fenýlpiperidín-l-karboxylovej kyseliny v 200 ml etéru sa pridá 0,26 g (0,012 mol) tetrahydrobóritanu lítneho. Vznikne biela pevná zrazenina. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, pridá sa k nej ďalšia dávka (0,26 g, 0,012 mol) tetrahydrobóritanu lítneho, zmes sa mieša ďalších 24 hodín a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zbytok sa rozpustí v 100 ml zmesi etylacetátu a vody v pomere 50 : 50. Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša. Etylacetátová vrstva sa oddelí od vodnej vrstvy, vysuší síranom sodným a odparí. Zbytok sa chromatografuje na 80 g silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Izolujú sa dva čisté produkty vo forme amorfnej pevnej látky. Prvý produkt (TLC Rf=0,41; 1/1 chlóroform/etylacetát) bol na základe rôntgenovej analýzy konečného produktu určený ako diastereomérna zmes terc-butylestéru 3- [3 (R, S)-hydroxy-2-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)propyl-3(R)-nitro-2(S) fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny. XH NMR (CDCI3) δ 1,42 (s, 9H), 1,42-1,6 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,4-2,9 (m, 9H), 3,30 (s, 3H) , 3,50-3,90 (m, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 6,65 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 7,20 (s, 5H) . Druhý produkt (TLC Rf=0,32) bol na základe rôntgenovej analýzy konečného produktu určený ako diastereomérna zmes terc-butylestéru 3-[(3(R,S)-hydroxy-2-(6metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)propyl3(S)-nitro-2(R)-fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny. 13C NMR (CDCI3) δ1,40 (s, 9H), 1,5-2,0 (m, 4H) , 2,4-2,55 (m, 4H) , 2,553,0 (m, 5H), 3,25 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,60-3,80 (m, 3H) ,
3,80 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,l-7,3(m, 5H).
Stupeň 7 terc-butylestér 3(S)-amino- [3 (R,S)-hydroxy-2-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoin-7-yl) -propyl] -2 (R) -fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny
K roztoku 0,5 g (0,0009 mol) terc-butylestéru 3-[3(R,S)-hydroxy-2-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín7 —yl)propyl-3(S)-nitro-2(R)-fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny v 50 ml etanole sa pridá približne 500 mg Raneyovho nikla. Reakčná zmes sa 18 hodín hydrogénuje pri teplote miestnosti za tlaku 343,5 kPa, potom prefiltruje a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Zbytok sa rozpustí v 20 ml zmesi vody a etylacetátu (50/50). Hodnota pH roztoku sa IM kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2. Etylacetátový extrakt sa vysuší a odparí. Získa sa 0,23 g východzieho nitroalkoholu. Hodnota pH vodnej vrstvy sa IM hydroxidom sodným upraví na 8,5 a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, vysušia bezvodým síranom sodným a odparia. Získa sa 0,22 g terc-butylestéru 3(S)-amino-[3(R,S)-hydroxy-2-(6metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)-propyl]2(R)—fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny vo forme amorfnej pevnej látky. 3Η NMR (CDC13) δ 1,30 (s, 9H) , 1,65 (m, 1H) , 1,78
(m, 3H) , 2,0 (m, 1H), 2,40 (m, 1H) , 2,60 (t, 2H) , 2,82(t, 2H),
3,20 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 3,60 (m, 1H) , 3 ,70 (d, 2H), 3,80
(s, 3H) , 4,05 (m, 1H) , 5,38 (s, 1H), 6,65 (s, 1H) , 6,80 (s,
1H) , 7,25 (m, 3H) , 7,35 (m, 2H) . Hmotnostné spe ktrum: m/e=524
(p+1). TLC (1/1 metylénchlórid/hexán) Rf=0,05.
Stupeň 7A terc-Butylestér 3(R)-amino-[3-(R,S)-hydroxy-2-(6-metoxy-1-mety1-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)propyl]-2(S) -fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny
NMR (CDC13) δ 1,2 (s, 9H) , 1,6· 1,8 (m, 5H) , 2,2 ( m, 1
H) , 2,4 (m, 1H) , 2,55 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,25
(s, 3H) , 3,4 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 2H) , 3,75 (s,
3H) , 3,95 (m, 1H) , 4,65 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,68 (s, 1H) ,
J7,2-7,4 (m, 5H). Hmotnostné spektrum m/e=524,l (p+1) TLC (1/1 etylacetát/metylénchlórid) Rf=0,l
Stupeň 8 terc-Butylestér 3(R,S)-(1-mety1-2-oxo-1,2,3,4tetrahydrochinolín-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7diazaspiro[4,5]dekán-7—karboxylovej kyseliny
Roztok 0,22 g (0,00042 mol) terc-butylestéru 3(S)-amino-[3(R,S)-hydroxy-2- (6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)propyl]-2(R)-fenylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny v 15 ml metylénchloridu sa ochladí na 5°C. K tomuto roztoku sa pridá 0,08 ml (0,0006 mol) trietylamínu a 0,032 ml (0,00042 mol) metánsulfonylchlóridu. Reakčná zmes sa 15 minút mieša a potom premyje zredeným hydrogénuhličitanom sodným. Metylénchlóridový extrakt sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí. Získa sa 0,16 g (75%) terc-butylestéru 3(R,S)-(1-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro [4,5]dekán-7-karboxylovej kyseliny vo forme diastereomérnej zmesi. Hmotnostné spektrum: m/e=506,l (P+1) ·
Stupeň 8A terc-Butylestér 3(R,S)-(l-metyl-2-oxo-l,2,3,4tetrahydrochinolín-7-yl)-5 (R)-6(S)-fenyl-1,7diazaspiro[4,5]dekán-7—karboxylovej kyseliny ako diastereomérna zmes
Hmotnostné spektrum: m/e=506,l (p+1).
Separácia terc-butylestéru 3(S)-(6-metoxy-l-methyl-2-oxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinolín-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaUč spiro[4,5]dekán-7-karboxylovej kyseliny a terc-butylestéru 3 (R)-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dekán-7-karboxylovéj kyseliny.
200mg vzorka diastereomérnej zmesi pripravenej v stupni 8 sa chromatografuje na stĺpci Chiralpak AD (5 cm x 25 cm) za použitia' zmesi hexánu a izopropylalkoholu v pomere 90 : 10 s obsahom 0,1 % dietylamínu ako elučného činidla. Frakcia 1 (90 mg) eluovaná v čase 13,7 min bola identifikovaná ako terc-butylestér 3(R)-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dekán-7-karboxylovej kyseliny. 1H NMR (CDCI3) δ 1,40 (s, 9H) , 1,60-
1,80 (m, 4H) , 2,20 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,80
(m,2H), 2,85-3,0 (m, 2H) , 3, 35 (s, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 3,70 (m,
1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 1H) , 5,20 (s, 1H), 6, 65 (s, 1H),
6,88 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 2H) . Hmotnostné spektrum: m/e=506,l (p+1). Frakcia 2 (90 mg) eluovaná v čase
21,3 min bola identifikovaná ako terc-butylestér 3(S)—(6— -metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoin-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dekán-7-karboxylovéj kyseliny.
13C NMR (CDC13: ) δ1,40 (s, 9H), 1, 6-1,8 (m, 4H), 2,25 (m, 1H) ,
2,45 (m , 1H) , 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,90 (m, 2H) , 3,35
(s, 3H) , 3,38 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , . 4,0 (m,
1H), 5, 2 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H), 6, 82 (s, 1H), 7,30 (m, 3H) ,
7,58 (m, , 2H) . Hmotnostné spektrum: m/e -506,1 (p+1).
Stupeň 9
Hydrochlorid 6-metoxy-l-metyl-7(R)-(5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
Roztok 100 mg (0,0002 mol) terc-butylestéru 3(R)-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dekán-7-karboxylovej kyseliny, v 10 ml dioxánu sa nasýti plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zbytok sa tritúruje so zmesou metanolu a izopropyletéru. Získa sa 28 mg hydrochloridu 6-metoxy-l-metyl-7(R)- (5 (S)—6(R)feny1-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl]-3,4-dihydro-lH-chino-lín-2onu vo forme zlatohnedej pevnej látky. Hmotnostné spektrum: m/e=406,0 (p+1). 10 mg tejto hydrochlóridovej soli sa rozpustí v malom množstve zmesi etylacetátu a vody. Hodnota pH vzniknutého roztoku sa upraví na 9,5. Etylacetátová vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí. Získa sa 6—metoxy-1metyl-7(R)-5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec—3-yl)-3,4dihydro-lH-chinolín-2-on ako voľná báza. 1H NMR (CDC13) δ 1,22,2 (m, 13H) , 2,55 (m, 2H) , 2,75 (m, 4H) , 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,22 (s, 3H) , 6,30 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 7,30 (m, 3H), 7,50 (m, 2H).
Príklad 37
Hydrochlorid 6-metoxy-l-metyl-7-(S)-(5(S)-6(R)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl]-3,4-dihydro-lH-chinoiín-2-onu
Hmotnostné spektrum: m/e=406,1 (P+1)· 3Η NMR (D6 DMSO)
01,8-2,35 (m, 8H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,7 (m, 2H) , 3,1-3,3 (m,
3H) , 3,22 (s, 3H) , 3,3-3,5 (m, 3H), 3,60 (s, 3H) , 4,8 (br s,
1H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,6 (s, 3H), 8,0 (s, 2H) .
Pri klad 38
Hydrochlorid 6-metoxy-l-metyl-7(R,S)-(5(R)-6(S)-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl]-3-4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
Hmotnostné spektrum: m/e=406,l (p+1). 1H NMR (CDCI3;
voľná báze) δ 1,5-2,1 (m, 6H) , 2,20 (m, 2H) , 2,80. (m, 4H) , 3,0
37$ (s, 3H) , 3,1 (m, 1H) , 3,22 (m, 1H) , 3,65 (s,
2H) , 5,95 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 7,30 (m,
2H) . )
3H) , 3,70 (m,
3H) , 7,52 (m,
Preparatívny postup
6-Hydroxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-cninolín-2-on
5,74 ml roztoku l,0M brómidu bóritého v dichlórmetánu sa pod atmosférou dusíka pridá k dichlórmetánovému roztoku 6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (500 mg, 2,62 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, naleje sa do ladovej vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (150 ml) . Spojený organický extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa titulná zlúčenina vo forme ružovej pevnej látky (392 mg, 84 %) . XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,52-2,56 (2H, m), 2,77-2,81 (2H, m), 3,28 (3H,s), 6,62-6,67 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,72 Hz), m/z (APCI) 176 (M-l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 2,51 min.
Preparatívny postup 35
1-Metyl-6-(1-fenylsulfanylcyklopropoxy)-3,4-dihydro-lHchinolín-2-on
K suchému toluénovému roztoku [1-jódcyklopropylsulfanyl]benzénu (375 mg, 1,36 mmol) sa pod atmosférou dusíka pridá 6-hydroxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on (200 mg, 1,13 mmol) a uhličitan strieborný (312 mg, 1,13 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 55°C. Reakcia je dokončená až potom, čo sa k reakčnej zmesi ešte trikrát pridajú reakčné činidlá. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa, aby sa
odstránil uhličitan strieborný a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa podrobí mžikovej chromatografii za použitia 30% etylacetátu v hexánu. Získa sa titulná zlúčenina vo forme viskózneho oleja (64 mg, 17% výťažok). NMR (400 MHz, CDC13) δΐ,31-1,33 (2H, m), 1,411,43 (2H, m), 2,59-2,62 (2H, m), 2,83-2,87 (2H, m), 3,31 (3H, s), 6,86-6, 98 (4H, m), 7,20-7,31 (2H, m), 7,44-7,47 (2H, m), m/z (APCI+) 326 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett
Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 6,59 min.
Preparatívny postup 36
6-Cyklopropoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Naftalén (1,0 g, 7,85 mmol) se pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuránu (7,5 ml). K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá čerstvo odrezaná dávka kovového lítia (54 mg, 7,85 mmol. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti, dokial sa nezíska tmavo zelený roztok lítiumnaftalenidu. Tento roztok sa ochladí na -78°C a počas 1 minúty sa k nemu pridá 1-metyl-6-(1-fenylsulfanylcyklopropoxy)-3,4-dihydro-lHchinolín-2-on (170 mg, 0,53 mmol) v tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 17 minút mieša, a potom sa k nej pridá voda a etylacetát. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojený organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou za použitia 30% etylacetátu v hexánu. Získa sa titulná zlúčenina (42 mg, 36% výťažok).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δθ, 72-0,75 (4H, m), 2,58-2,62 (2H, m), 2,82-2,86 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3, 66-3,70 (1H, m),
6,82-6,92 (3H, m), m/z (APCI+) 218 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 4,713 min.
Preparatívny postup 37
6-Cyklopropoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehyd
Roztok hexametyléntetraamínu (58 mg, 0,42 mmol) v trifluóroctovej kyseline (1,38 ml) sa pod atmosférou dusíka 1 hodinu zahrieva na 70°C. K vzniknutej zmesi sa pri teplote miestnosti pridá roztok 6-cyklopropoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (30 mg, 0,138 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na 65°C, ochladí sa na teplotu miestnosti, rozloží vodou a extrahuje etylacetátom (30 ml) . Spojené frakcie sa vysušia síranom horečnatým a rozpúštadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa chromatografuje za použitia 40% etylacetátu v hexánu. Získa sa titulná zlúčenina vo forme pevnej látky (13 mg, 37% výťažok. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δθ, 84-0,87 (4H, m), 2,64-2,267 (2H, m), 2,94-2,98 (2H, m),
3,35 (3H, s), 3,80-3,85 (IH, m), 7,17 (IH, s), 7,39 (IH, s),
10,33 (IH, s), m/z (APCI+) 246 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stípecc Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 4,454 min.
Príklad 39
Dihydrochlorid 6-cyklopropoxy-l-metyl-7-[(2S-fenylpiperidín-3S-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
Suchý toluénový roztok (0,5 ml) 6-cyklopropoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-7-karbaldehydu (12,5 mg, 0,051 mmol)
a 2(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylaminu (13,5 mg, 0,077 mmol) sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej triacetoxybórhydrid sodný (32,4 mg, 0,153 mmol) . Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje .a zbytok sa chromatografuj e za použitia 5% metanolu v metylénchloridu. Získa sa volná báza titulnej zlúčeniny (9 mg, 44% výťažok). Dihydrochlóridová sol sa pripraví za použitia l,0M HCl v Et2O (45 μΐ) . Získa sa titulná zlúčenina. 1H NMR (volná báza, 400 MHz, CDC13) δθ,660,89 (4H, m), 1,63-1,74 (IH, m), 1,98 (IH, m), 2,03-2,15 (IH,
m), 2,21-2,23 (IH, m), 2,57-2,60 (2H, m), 2,76-2,82 (2H, m), 2,70-3,16 (2H, m), 3,29-3,32 (IH, m), 3,22 (3H, s), 3,51 (2H, d, J=13,8 Hz), 3,63-3,66 (IH, m), 4,19 (IH, s), 6,65 (IH, s),
6,90 (IH, s), 7,19-7,35 (5H, m), m/z (APCI+) 406 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 4,701 min.
Príklad 40
7-{[2R, S-(4-fluorfenyl)piperidín-3R, S-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Suchý toluénový roztok (5 ml) 6-metoxy-^l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu (150 mg, 0,687 mmol) a 2R, S-(4-fluórfenyl)piperidín-3R, S-ylamínu (200 mg, 1,03 mmol) sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí sa na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu triacetoxybórhydrid sodný (437 mg, 2,06 mmol) . Reakčná zmes sa cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zbytok sa chromatografuj e za použitia 2-10% metanolu v metylénchloridu. Získa sa titulná zlúčenina (218 mg, 80% výťažok). 1H NMR (400 MHz, CDC13) 01,52-1,56 (IH, m), 1,62-1,69 (IH, m), 1,95-1,99 (IH, m), 2,02-2,12 (IH, m), 2,53-2,57 (2H, m), 2,76-2,79 (2H, rXv
m), 2,87-2, 95 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,33-3,38 (1H, m), 3,40 (1H, d, J=13,9 Hz), 3,46 (3H, s), 3,67 (1H, d, J=13,9 Hz),
4,16 (1H, d, J=l,7 Hz), 6,49 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,96-7,01 (2H, m), 7,23-7,27 (2H, m). m/z (APCI + ) 398 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 3, 978 min. Dihydrochlóridová sol sa pripraví za použitia l,0M HCl/Et2O a má formu pevnej látky.
Príklad 41
6-Metoxy-l-metyl-7-[1-(2-oxo-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro—1Hchinolín)-7-ylmetyl-2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ylamino]mety1-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Reakciou, ktorá bola použitá pri príprave 7-{[2R,S-(4-fluórfenyl)piperidín-3R,S-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu sa tiež získa titulná zlúčenina (82 mg, 19% výťažok) . m/z (APCI+) 601 (M+l) . HPLC (gradient
200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 5,436 min.
Príklad 42
7-([2S-(4-Fluórfenyl)piperidín-3S-ylamino]metyl}-6-metoxy-1-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Chirálnou separáciou za použitia preparatívnej HPLC se z 7—{[2R,S-(4-fluórfenyl)-piperidín-3R,S-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (200 mg) získa titulná zlúčenina (72 mg). 1H NMR (voľná báza, 400 MHz, CDCI3) δΐ,48-1,59 (1H, m), 1,61-1,66 (1H, m), 1,97-2,02 (1H, m), 2,102,14 (1H, m), 2,56-2,59 (2H, m), 2,78-2,83 (2H, m), 2,84-2,86 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,34 (IH, m), 3,41 (IH, d, J=14,l Hz), 3,51 (3H, s), 3,65 (IH, d, J=14,l Hz), 3,98 (IH, d), 6,51 (IH, s), 6,69 (IH, s), 6,97-7,01 (2H, m), 7,30-7,34 (2H, m), m/z (APCI+) 398 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 4,221 min.
Preparatívny postup
6-Etoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on l,0M terc-Butoxid draselný v tetrahydrofuránu (5,65 ml,
5,65 mmol) sa pridá chinolín-2-onu (200 mg, k 6-hydroxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH1,13 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá etyljódid (452 μΐ, 5,65 mmol). Reakční zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a cez noc zahrieva na 45°C. Získaná sol sa odfiltruje a premyje etylacetátom. Spojený filtrát sa skoncentruje. Zbytok sa chromatografuje za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bieleh pevnej látky (76 mg, 33% výťažok). 3Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ1,36 (3H, t, J=6, 9 Hz), 2,58 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,96 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,71 (2H, m), 6,84 (IH, d, J=8,7 Hz) . m/z (APCI+) 206 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 4,453 min.
Preparatívny postup
6-Etoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehyd
Podobným spôsobom, akým sa pripraví 6-cyklopropyl-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehyd, sa i/ vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,47 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,65 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,14 (2H, q, 7,1 Hz),
6,81 (1H, s), 7,42 (1H, s), 10,45 (1H, s), m/z (APCI + ) 233,9 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 4,167 min.
Príklad 43
Dihydrochlórid 6-etoxy-l-metyl-7-[(2S-fenylpiperidín-3S-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
Suchý toluénový roztok (3,86 ml) 6-etoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu (90 mg, 0,386 mmol) a 2S-fenylpiperidín-3S-ylamínu (102 mg, 0,579 mmol) sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu triacetoxyborhydrid sodný (245 mg, 1,158 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zbytok sa chromatografuje za použitia 5 až 10% metanolu v metylénchloridu. Získa sa voľná báza titulnej zlúčeniny vo forme viskóznej živice. Titulná zlúčenina sa získa za použitia l,0M HCl/Et2O (620 pl) ako zrazenina, ktorá
sa odfiltruje. XH NMR ( voľná báza, 400 MHz, CDCI3) δΙ,ΙΟ (3H,
t, 7,0 Hz), 1 ,42-1,45 (1H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 2,02-2,12
(1H, m), 2,53 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,13 (3H,
s), 3,27 (1H, : m) , 3,37 (1H, d, J=13,9 Hz), 3,58 (1H, d, J=13,9
Hz), 3,67 (1H, m) , 3,73 (1H, m), 3,92 (1H, d, J=2,l Hz), 6,46
Príklad (1H, s), 6,57 (1H, s), 7,18-7,28 (5H, m), m/z (APCI + ) 394 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 4,436 min.
Dihydrochlorid 6-hydroxy-l-metyl-7-[(2S-fenylpiperidín-3S-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
Suchý toluénový roztok (9,0 ml) 6-hydroxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu (200 mg, 0,976 mmol) a 2S-fenylpiperidín-3S-ylamínu (258 mg, 1,46 mmol) sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu miestnosti a pridá se k nemu triacetoxybórhydrid sodný (620 mg, 2,93 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa rozpustí v etylacetátu a etylacetátový roztok se premyje jedenkrát zredeným hydrogénuhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje za zníženého tlaku na olej. Po prídavku 1,95 ml 1,0 M HCl/Et2O sa získa tmavá pevná látka, ktorá sa nechá vykryštaľovať zo zmesi izopropylalkoholu a izopropyletéru. Získa sa titulná zlúčenina vo forme žltých kryštálov (270 mg, 63% výtéžek) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,972,01(lH,m), 2,28-2,32 (1H, m), 2,45-2,48 (1H, m), 2,49-2,52 (1H, m), 2,52-2,56 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 3,29 (3H, s),
3,34 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=13,3 Hz), 4,03 (1H, bs), 4,12 (1H, d, J=13,l Hz), 5,01 (1H, bs) , 6,62 (1H, s),
6,93 (1 H, s), 7,53-7,55 (3H, m), 7,69-7,70 (2H, m), m/z
(APCI + ) 366 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok
octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett
Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm) , 3,006 min.
Príklad 45
Dihydrochlorid 7-{[2R,S-(4-Fluórfenyl)piperidín-3R, S-ylamino]metyl}-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
Suchý toluénový roztok (5 ml) 6-metoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu (115 mg, 0,561 mmol) a
1f)b
2R,S-(4-fluórfenyl)piperidín-3R,S-ylamínu (163 mg, 0,841 mmol) sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu triacetoxybórhydrid sodný (357 mg, 1,68 mmol) . Reakčná zmes sa cez noc mieša. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zbytok sa chromatografuje za použitia 5 až 15% metanolu v metylénchlóridu. Získa sa voľná báza titulnej zlúčeniny (120 mg, 56% výťažku). Titulná zlúčenina sa pripraví za použitia 1,0 M HCl/Et2O a je vo forme špinavo bielej pevnej látky. 1H NMR (volná báza, 400 MHz, CDC13) δΐ,50-1,54 (1H, m), 1, 63-1,68 (1H, m), 1,97-2,01 (1H,
m), 2,07-2,11 (1H, m), 2,52 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,91 (2H,
m), 3,30 (1H, d, J=14,l Hz), 3,37 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,58 (1H, d, J=14,l Hz), 4,12 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,47 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,96-7,01 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), m/z (APCI + ) 384 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 3,592 min.
Preparatívny postup 40
7-Jód-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Trifluóracetát striebra (2,32 g, 10,48 mmol) sa pridá k suchému metylénchlóridovému (100 ml) roztoku 6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (1,0 g, 5,24 mmol). K vzniknutej zmesi sa počas 15 minút prikvapká metylénchlóridový (100 ml) roztok jódu (1,33 g, 10,48 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša. Vyzrážané jódidové soli striebra sa odfiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zbytok sa chromatografuje za použitia 50% etylacetátu v hexánu. Získa sa titulná zlúčenina (795 mg, 48% výťažok). XH NMR (400 MHz, CDCI3) 52,57-2,61 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,27 (3H, s),
3,82 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,31 (1H, s), m/z (APCI+) 318 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu
amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 4,959 min.
Preparatívny postup 41 (3R,S-5R,S-6S)-3- (6-Metoxy-l-metyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)-6-fenyl-l-oxa-7-(terc-butoxykarbonyl)azaspiro[4,5]dekán
Zmes terc-butylestéru (5R,S-6S)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dec-3-en-7-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 3,17 mmol), 7-jód-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (2,51 g, 7,93 mmol), tetra-n-butylamóniumchlóridu (0,88 g, 3,17 mmol), chloridu lítneho (14 mg, 0,032 mmol) a mravenčanu draselného sa odplyní a udržiava sa pod atmosférou dusíka. K tejto zmesi sa pridá octan palládnatý (80 mg, 0,32 mmol). Reakčná zmes sa odplyní, 15 hodín mieša pri 60°C a pridá se k nej ďalší 7-jód6-metoxy-l-mehyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on (0,5 g, 1,58 mmol), mravenčan draselný (0,4 g, 4,8 mmol) a octan palládnatý (40 mg, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri 60°C, ochladí a prefiltruje. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo a k zbytku sa pridá voda (100 ml) . Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia 35% etylacetátu v hexánu. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky (580 mg, 36% výťažok). 1H NMR (400
MHz, CDC1 3) δ1,44 (9H, s), 1,65 (2H, m) , 1,75 (1H, m) , 1,85
(1H, m) , 2,20 (1H, m), 2,59 (2H, m) . 2,70 (1H, m), 2,82 (2H,
m) , 3,32 (3H, s), 3,78 (3H mol), 3,83- •3,85 (2H, m), 3,86 (1H,
m) , 4,26 (1H, m) , 5,34 (1H, s), 6, 66 (1H, s) , 6,83 (1H, s) ,
7,22 (1H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7 , 57-7 , 60 (2H, m). m /z (Al ?CI + )
507,5 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu
amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125x4 mm), 7,414 min.
Príklad 46
Hydrochlorid (3R,S-6S-5R,S)-3-(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspiro[4,5]dekánu
Trifluóroctová kyselina (0,230 ml) sa prikvapká k miešanému a chladenému (0°C) roztoku (3R, S-5R,S-6S)-3-(6metoxy-1—metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-yl)-6fenyl-l-oxa--7-(terc-butoxykarbony-1) -azaspiro[4,5]dekánu (45 mg, 0,89 mmol) v dichlórmetánu (8 ml) . Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom sa naleje vody (10 ml). Hodnota pH vodnej zmesi sa vodným hydroxidom sodným (4M) upraví na 10,0 a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml) . Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa rozpustí v etylacetátu a etylacetátový roztok sa zmieša s l,0M HCI v etéru (0,09 ml) . Po resuspendovaní v izopropylalkoholu sa odfiltruje titulná zlúčenina vo forme pevnej látky (19 mg, 49% výťažok). 3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,60 (2H, m), 1,98 (1H, m),
2,16 (1H, m), 2,30 (1H, m), 2,58 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,80
(2H, m), 2,82 (1H, m) , 3,20-3,23 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,52
(1H, s), 3,61 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,90 (IH, m) , 6,53 (1H,
s), 6,56 (1H, s) , 7,28-7,34 (3H, m), 7,45-7,47 (2H, m). m/z
(APCI + ) 407 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok
Príklad octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett
Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm ), 4,170 min.
Dihydrochlórid S,S-7-[ (l-dimetylaminoacetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín—2onu mg S,S-6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) sa pod atmosférou dusíka zmieša so 26 mg N,N-dimetylamínooctovej kyseliny (0,25 mmol) v 670 μΐ dichlórmetánu. K vzniknutej zmesi sa pridá 139 μΐ trietylamínu (1,00 mmol) a potom 59 mg chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny (0,25 mmol). Žltý roztok sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zredí dichlórmetánom a rozdelí vodou. Vodná vrstva sa extrahuje jedenkrát dichlórmetánom. Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Žltý zbytok sa prečistí nejprv chromatografiou na Biotage Flash 12 za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla a potom mžikovou chromato-grafiou na silikagélu (23 až 40 nm) za použitia elučného gradientu dichlórmetán/metanol 95 : 5 až 85 : 15. Získa sa 64 mg titulnej zlúčeniny (55 %) . XH NMR (400
MHz, CD3OD) δ1,65 (1H, m), 1,92 (3H, m), 2,23 (6H, s), 2,56 (2H, t, J=7,24 Hz), 2,82 (2H, t, J=7,24 Hz), 2,93 (1H, m),
3,10 (1H, m), 3,17 (2H, d, J=5,8 Hz), Hz), 3,27 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,64 (1H, d, J=15,76 Hz), 3,77 (2H, m), 5,98 (1H, d,
J=5,8 Hz), 6,75 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,27 (3H, m), 7,54 (2H, d, J=7,3 Hz). M/z (APCI+) 465 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm ), 3,080 min.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že produkt rozpustí sa v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml IM chlorovodíku v dietyletéru a výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Ι4χ>
Príklad
Dihydrochlórid S,S-6-metoxy-l-metyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridín—2ylacetyl)piperidín-3-ylamino]metyl)-3,4-dihydro-lH--chinolín2-onu mg S,S-6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) sa zmieša so 43 mg 2-pyridyloctovej kyseliny (0,25 mmol) v 670 μΐ dichlórmetánu. K vzniknutej zmesi sa pridá 39 μΐ trietylamínu (1,00 mmol) a potom 59 mg chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny (0,25 mmol). Žltý roztok sa cez noc trasie pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zredí dichlórmetánom a rozdelí nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm) , za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 50 mg titulnej zlúčeniny (40 %) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ m), 1,86 (3H, m), 2,54 (2H, t, J=8,05 Hz), 2,82 (2H, t, J=8,05 Hz), 2,97 (1H, m), 3,14 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,77 (3H, m), 3,89 (1H, d, J=15,31 Hz), 3,96 (1H, d, J=15,31 Hz), 6,02 (1H, d, J=5,8 Hz), 6,73 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,32 (5H, m), 7,56 (2H, m), 7,72 (1H, m), 8,43 (1H, m). M/z (APCI + ) 499,1 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm ) , 4,008.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Príklad 49
Dihydrochlórid S,S-6-metoxy-l-metyl-7-{[2-fenyl-1-(pyridín--3ylacetyl)piperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH—chinolín2-onu mg S,S-6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)mety]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) sa zmieša so 43 mg 3-pyridyloctovej kyseliny (0,25 mmol) v 670 μΐ dichlórmetánu. K vzniknutej zmesi sa pridá 139 μΐ trietylamínu (1,00 mmol) a potom 59 mg chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny (0,25 mmol). Žltý roztok sa cez noc trasie pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zredí dichlórmetánom a rozdelí nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm), za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 66 mg titulnej zlúčeniny (53%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1,97(3Η, m), 2,53 (2H, t, J=7,68 Hz), 2,82 (2H, t, J=7,68 Hz), 2,99 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,64 (1H, d, J=14,ll Hz), 3,81 (4H, m), 6,01 (1H, d, J=5,60 Hz), 6,73 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,32 (5H, m), 7,53 (2H, m), 8,37 (2H, m). M/z (APCI+) 499,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm ), 3,690.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Príklad 50
Dihydrochlorid S,S-6-metoxy-l-metyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridín--4ylacetyl)piperidín-3-ylamíno]metyl}-3,4-dihydro-lH—chinolín2-onu mg S,S-6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) sa zmieša so 43 mg 4-pyridyloctovej kyseliny (0,25 mmol) v 670 pl dichlórmetánu. K vzniknutej zmesi sa pridá 139 pl trietylamínu (1,00 mmol) a potom 59 mg chloridu bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl) fosfínovej kyseliny (0,25 mmol). Žltý roztok sa cez noc trasie pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zredí dichlórmetánom a rozdelí nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické frakcie sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm), za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získá se 51 mg titulnej zlúčeniny (41 %) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,51 (IH,
m), 1,88 (3H, m), 2,54 (2H, t, J=7,89 Hz), 2,83 (2H, t, J=7,89
Hz) , 2,97 (IH, m), 3,17 (IH, m), 3,26 (3H, s), 3,63 (3H, s),
3,77 (5H, m), 6,01 (IH, d, J=5,81 Hz), 6,74 (IH, s) , 6,96 (IH,
s) , 7,18 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,53 (2H, d), 8,40 (2H, d) .
M/z (APCI+) 499,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý
roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 3,589.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Príklad 51
Dihydrochlórid S,S-7-{[1-(imidazol-l-ylacetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu mg S,S-6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) sa zmieša so 31 mg imidazolu-l-yloctovej kyseliny (0,25 mmol)) v 670 μΐ dichlórmetánu. K vzniknutej zmesi sa pridá 139 μΐ trietylamínu (NEt3) (1,00 mmol) a potom 59 mg chloridu bis (2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny (0,25 mmol). Žltý roztok sa cez nos trasie pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zredí dichlórmetánom a rozdelí dvakrát nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm), za použitia 95:5 CH2C12/ CH3OH. Získa sa 85 mg produktu (70 %) . NMR (400 MHz, CD3OD) δ1,70 (IH, m), 1,96 (3H, m),
2,52 (2H, t, J=7,66 Hz), 2,82 (2H, t, J=7,66 Hz), 2,99 (IH,
m), 3,24 (3H, s), 3,25 (IH, m), 3,61 (3H, s), 3,61 (3H, m),
4,96 (IH, d, J=16,94 Hz), 5,07 (IH, d, J=16,94 Hz), 5,92 (IH, d, J=5,6 Hz), 6,75 (IH, s), 6,93 (2H, d, J=3,9 Hz), 7,00 (IH,
s), 7,34 (3H, m), 7,51 (3H, m). M/z (APCI + ) 488,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 2,896.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Metylestér imidazol-l-yloctovej kyseliny
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 1,0 g imidazolu (14,7 mmol) s 824 mg hydroxidu draselného (14,7 mmol), 2,0 g (14,7 mmol) (7,34 uhličitanu draselného benzyltrietylamóniumchlóridu dichlórmetánu. K vzniknutej metylbrómacetátu. Reakčná zmes zmesi mmol) v sa pridá
695 mg ml μΐ sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom, a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa bezfarebný olej. Produkt sa prečistí mžikovou chromatografiou na Biotage Flash 40 (elučné činidlo: zmes CH2CI2/CH3OH v pomere 95:5). Získa sa 300 mg bielej pevnej látky (27 %) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3,75 (3H, s), 4,91 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,64 (1H, s) .
Imidazol-l-yloctová kyselina
300 mg metylesteru imidazol-l-yloctovej kyseliny v 12 ml vody sa 6 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na spätný tok. Výsledná zmes sa ochladí a odparí za zníženého tlaku. Získa sa 240 mg bielej pevnej látky (9 7%) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4,79 (2H, s), 7,41 (1H, s), 7,48 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Príklad
Dihydrochlorid S,S-6-metoxy-l-metyl-7-[(1-[1,2,4]oxadiazol--3ylmetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-1H-chinolín-2-onu mg S,S-6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) sa zmieša s 30 mg 3-(chlórmetyl)[1,2,4]oxadiazolu (0,25 mmol),
105 μΐ diizopropylamínu a 2 ml acetonitrilu. Vzniknutá zmes sa cez trasie. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zbytok sa dvakrát rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený hydrogénuhličitan sodný. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Žltá živica sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm) , za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 73 mg produktu (63 %).
NMR (400 MHz, CD3OD) 01,49 (1H, m), 2,03 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,52 (2H, m), 2,67 (1H, s), 2,80 (2H, m), 3,08 (1H, d, J=ll,0
Hz), 3,20 (3H, s), 3,33 (3H, m), 3,44 (3H, s), 3,59 (1H, d,
J=13,7 Hz), 3,63 (1H, d, J=2,9 Hz), 3,81 (1H, d, J=14,7), 6,62 (1H, s), 6,74 (1H, s), 7 27 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,33 (2H, m), 7,41 (2H, d, J=6, 9 Hz), 9,10 (1H, s). M/z (APCI+) 462,1 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tumivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm),4,461.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Príklad 53
Dihydrochlorid S, S-6-metoxy-7-{[1-(2-metoxyetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
23,5 μΐ 2-brómetylmetyletérr (0,25 mmol)sa rozpustí v 2 ml acetónitrilu. K vzniknutému roztoku sa pridá 95 mg S,S-6-metoxy-l-metyl-7- [ (2-fenylpiperidín-3-ylamino)metíyl] -3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) a 105 pl diizopropylamínu. Reakčná zmes sa 2 dni trasie. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zbytok sa dvakrát rozloží medzi dichlórmetán a nasátený hydrogénuhličitan sodný. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí nejprv mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm) , za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu s obsahom 1 % trietylamínu, a potom mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm), za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 s
obsahom 0 1 S- , ± o trietylamínu. Získa sa 2 6 mg produktu (24 %) . XH
NMR (400 MHz, CD3OD) δ1,54 (2H, m), 2,02 (3H , m), 2,20 (1H, m) ,
2,51 (2H, m) , 2,70 (2H, m), 2,79 (2H, m) , 3,20 (3H, s), 3,22
(3H, s), 3,23 (1H, m), 3,38 (4H, m) , 3 ,43 (3H, s), 3,64 (1H,
d, J=13,7 Hz) , 6,63 (1H, s), 6,75 (1H, s) , 7,29 (5H, m) . M/z
(APCI+) 438,3 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 4,720.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Príklad 54
Dihydrochlórid S,S—7—{[1-(2,3-dihydroxy-propyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
21,9 pl 3-bróm-l,2-propandiolu (0,25 mmol) sa rozpustí v 2 ml acetónitrilu. K acetónitrilovému roztoku sa pridá 95 mg S,S-6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) a 105 pl diizopropylamínu, 95 mg 6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín3--ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) a 105 pl diizopropylamínu. Reakčná zmes sa 2 dni trasie.
ιη
Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zbytok sa dvakrát rozloží medzi dichlórmetán a nasýtený hydrogénuhličitan sodný. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí nejprv mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm) , za použitia zmesi dičhlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 s obsahom 0,1 % trietylamínu a potom mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm) , za použitia zmesi dičhlórmetánu a metanolu v
pomere 98 : 2 s obsahom 0,05 % trietylamínu. : Získa sa 19 mg
produktu (17 % ) · NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,52 (1H, m), 1,79
(1H, m), 2,08 (3H, m), 2,51 (2H, m), 2,61 (2H, m) , 2,80 (2H,
t, J=7,4 Hz), 3,20 (3H, s), 3,31 (6H, m), 3,35 (3H, s), 3,68
(1H, d, J=13,l Hz) , 3,85 (1H, m), 6,64 (1H, s), 6,79 (1H, s),
7,30 (5H, m) . M/z (APCI+) 454,2 (M+l) . HPLC ( gradient 200mM
vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 3,608.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Príklad 55
Dihydrochlórid S, S-7-{[1-(2-dimetylaminoetyl)-2-feny1piperidín-3-ylamino]metyl-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu mg 2-(N,N-dimetylamino)etylchlóridu (0,25 mmol) sa zmieša s 95 mg S,S-6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,25 mmol) a 105 pl diizopropylamínu v 2 ml acetónitrilu. Reakčná zmes sa 2 dni trasie. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zbytok sa dvakrát rozloží medzi dichlórmetán a nasýtený y?
hydrogénuhličitan sodný. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpouštédlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40
nm) , za použitia gradientu 9:1 CH2C12/CH3OH až 8:2
CH3OH/trietylamín. Získa sa 24 mg produktu (21 %) . 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ1,51 (2H, m), 2,02 (3H, m), 2,10 (6H, s), 2,17
(IH, m), 2,50 (4H, m) , 2,64 (2H, m), 2,81 (2H, t, J=7 88 Hz) ,
3,18 (IH, m), 3,21 (3H, s), 3,36 (IH, d, J=13,5 Hz), 3,44 (3H,
s) , 3,44 (IH, m), 3,62 (IH, d, J= =13,7 Hz), 6,63 (IH, s), 6,75
(IH, s), 7,30 (5H, m) . M/z (APCI+ ) 451,3 (M+l). HPLC (gradient
200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm) 3,346.
Dihydrochlóridová soľ sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlórovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Príklad 56
Dihydrochlórid 6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
441 mg benzylestéru 3-[(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-ylmetyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny (0,82 mmol) sa rozpustí v 40 ml ethanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá 55 mg 10% palládia na uhlíku. Reakčná zmes sa 4,25 hodiny v Parrovom zariadení trasie za tlaku vodíka 309,15 kPa a potom prefiltruje cez celit. Katalyzátor sa niekoľkokrát premyje etanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa zn prečistí na Biotage Flash 40 za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 96 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 222 mg racemického produktu (69 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ1,35 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2,60 (3H, m), 2,82 (2H, t,
J=7, 47 Hz), 2,95 (1H, d, J=3,ll Hz), 3,26 (3H, s), 3,49 (1H, d, J=7,68 Hz), 3,54 (3H, s), 3,73 (1H, d, J=13,l Hz), 4,05 (1H, m), 4,33 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,56 (1H, s), 6,65 (1H, s),
7,38 (5H, m). M/z (APCI+) 406, 2 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 4,200.
Enantioméry sa oddelia chirálnou preparatívnou HPLC (hexány/EtOH/dietylamín 80/20/0,025%, 75 ml/min, Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm). Získa sa S,S-enantiomér s retenčnou dobou 6,512 min a R,R-enantiomer s retenčnou dobou 12,078 min.
Dihydrochlóridové soli sa pripravia tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Preparatívny postup 42
Benzylestér 3-[(6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-ylmetyl)amino]-2-fenyl-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 606 mg benzylestéru 3-amino-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny (1,80 mmol) s 395 mg 6-metoxy-l-metyl-2-oxo--l,2,3, 4tetrahydrochinolín-7-karbaldehydu ' (1,80 mmol) v 10 ml dichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej 1,15 g triacetoxybórhydridu sodného (5,40 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom premyje trikrát nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na Biotage Flash 40 nejprv za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1a potom etylacetátu ako elučního činidla. Získa sa 323 mg produktu (33 %) . Ďalšia frakcia (241 mg, 25 %) sa izoluje po druhej chromatografii. M/z (APCI + ) 539,9 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm) 6, 367 .
Príklad
Dihydrochlórid 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu
326 mg fenylestéru 3-[(6-metoxy-l, 3, 3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmetyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny (0,59 mmol) sa rozpustí v 32 ml ethanolu. K etanolickému roztoku sa pridá 32 mg 10% palládia na uhlíku. Reakčná zmes sa 4,5 hodiny trasie v Parrovom zariadení za tlaku vodíka 267,93 kPa a potom prefiltruje cez celit. Katalyzátor sa niekoľkokrát premyje etanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí na Biotage Flash 40, za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 a potom metanolu ako elučného činidla. Získa sa 150 mg racemického produktu (61 %) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ1,27 (6H, s), 1,32 (3H, m), 1,68 (IH, m),
1,92 (2H, m), 2,62 (IH, m), 2,88(1H, m), 3,16 (3H, s), 3,54 (IH, d, J=13,53 Hz), 3,56 (3H, s), 3,72 (IH, d, J=13,52 Hz),
4,04 (IH, m), 4,29 (IH, d, J=4,6 Hz), 6,27 (IH, s), 6,81 (IH,
s), 7,27 (5H, m). M/z (APCI+) 420,4 (M+l). HPLC (gradient 200mM
vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 4,522.
Enantioméry sa oddelia chirálnnou preparatívnou HPLC (hexány/ izopropylalkohol/dietylamín 85/15/0,025%, 80 ml/min,
Chiralpak AD, 5 cmx50 cm). Získa sa S,S-enantiomér s retenčnnou dobou 9,358 min a R, R-enantiomér s retenčnou dobou 13,946 min.
Dihydrochlóridové soli sa pripravia tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíku v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Preparatívny postup 43
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-on
V nádobe vysušenej plameňom sa 490 mg 60% hydridu sodného (12,26 mmol) 3 x suspenduje v hexánoch. Hexány sa odsajú a do nádoby sa pridá 6,25 ml N, N-dimetylf ormamidu a potom 500 mg 6-metoxy-1,3-dihydroindol-2-onu (3,06 mmol). Reakčná zmes sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti, ochladí sa v kúpeli z ľadovej vody a prikvapká sa k nej 763 pl metyljódidu (12,26 mmol). Po 10 minútach sa reakčná zmes zahreje na teplotu miestnosti, 1,5 hodiny mieša, ochladí v kúpeli z ľadovej vody a prikvapká sa k nej 20 ml vody. Vodná zmes sa 3 x extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomeeu 2:1. Spojené organické vrstvy sa premyjú tiosíranom sodným, vodou a vodným roztokom chlóridu sodného, vysušia síranom horečnatým za zníženého tlaku sa odstráni rozpúšťadlo. Červený olejovitý zbytok sa prečistí na Biotage Flash 40 za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4:1. Získa sa 285 mg bielej pevnej látky (45 %) . 3H NMR (400 MHz, CDC13) δ1,31 (6H, s), 3,16 (3H,
IV5
s), 3,80 (3H, s), 6,41 (1H, d, J=2,28 Hz), 6,53 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=8,l Hz). M/z (APCI + ) 206, 0 (M+l) .
Preparatívny postup 44
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehyd
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 282 mg 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-1,3-dihydroindol-2-onu (1,37 mmol) s 10 ml dichlórmetánom. Výsledná zmes sa ochladí v kúpeli z ľadovej vody a prikvapká sa k nej 4,1 ml l,0M chloridu titáničitého v dichlórmetánu (4,1 mmol). Reakčná zmes sa za chladenia 1,5 hodiny mieša a pridá sa k nej 186 μΐ α,αdichlórmetylmetyletéru (2,06 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša za chladu, potom cez noc pri teplote miestnosti a naleje do ladovej vody. Vodná zmes sa 3 x extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa extrahujú vodným roztokom chloridu sodného, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 289 mg zelenej pevnej látky a91 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,35 (6H, s), 3,25 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,42 (1H, s), 7,68 (1H, s), 10,35 (1H, s),
M/z (APCI+) 234,0 (M+l) .
Preparatívny postup 45
Fenylestér 3-[(6-metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmetyl)amino]-2-fenyl-hexahydrocyklopenta[b]-pyrrol1-karboxylovej kyseliny
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 288 mg benzylestéru 3-amino-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny (0,86 mmol) s 200 mg 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxoIV5
-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu (0,86 mmol) v 5 ml dichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša a pridá sa k nej 545 mg triacetoxybórhydridu sodného (2,57 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom extrahuje 2 x nasýteným hydrogénuhličitánom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpouštédlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na Biotage Flash 40, za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 336 mg produktu (71 %). M/z (APCI+)
554,2 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 μτη, 125 x 4 mm), 6,531.
Príklad 58
Dihydrochlorid S, S-6-etoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu
Pod atmosférou dusíka sa rozpustí 50 mg S,S-2-fenylpiperidín-3-ylamínu (0,20 mmol) v 1,5 ml dichlórmetánu a 0,5 ml dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pridá 49 mg 6-etoxy-1,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5karbaldehydu (0,20 mmol). Výsledná zmes sa 45 minút mieša a pridá sa k nej 127 mg triacetoxybórhydridu sodného (0,60 mmol) . Reakčná zmes sa 40 hodín mieša, zredí dichlórmetánom, extrahuje nasýteným hydrogénuhličitánom sodným, vysuší síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa odstráni rozpúšťadlo. Zbytok sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40, za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 a potom 85 : 15 ako elučného činidla. Získa sa 40 mg produktu
(49 %) . ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1 ,08 (3H, t, J= =7,05 Hz), 1,26
(6H, d, J=8,3 Hz) , 1,43 (1H, d, J=13,28 Hz) , 1,73 (1H, m) ,
1,87 (1H, m), 2,22 (1H, d, J= = 13, 49 Hz), 2,76 (1H, m) , 2,86
(1H, d, J=2,49 Hz) , 3, 17 (3H, s) , 3,21 (1H, m) , 3,36 (1H , d,
J=13,07 Hz), 3,65 (1H, d, J=13,28 Hz), 3,77 (2H, m), 3,94 (1H, d, J=2,07 Hz), 6,50 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,25 (5H, m). M/z (APCI + ) 408,3 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 4,514.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml 1,OM roztoku chlorovodíka v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Príklad 59
Dihydrochlórid 6-etoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu
279 mg fenylestéru 3-[ (6-etoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo--2,3dihydro-lH-indol-6-ylmetyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny (0,49 mmol) sa rozpustí v 28 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá 28 mg 10% palládia na uhlíku. Reakčná zmes sa cez noc trasie v Parrovom zariadení za tlaku vodíku 357,24 kPa a potom prefiltruje cez celit. Katalyzátor sa niekoľkokrát premyje etanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí na Biotage Flash 40, za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95:5 a potom 90:10. Získa sa 92 mg racemického produktu (43 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) 01,10 (3H, t, J=6,85 Hz), 1 29 (1H, m), 1,45 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,96 (2H, m), 2,68 (1H, q,
J=8,l Hz), 2,89 (1H, q, J=4,4 Hz), 3,17 (3H, s), 3,53 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,83 (3H, m), 4,07 (1H, q, J=7,9 Hz), 4,30 (1H, d, J-4,4 Hz), 6,29 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,28 (5H, m). M/z (APCI+) 434,3 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard
ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 5,172.
Enantioméry sa oddelia chirálnou preparatívnou HPLC (hexány/izopropylalkohol/dietylamín 90/10/0,025 %, 45 ml/min,
Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm). Získa sa S, S-enantiomér s retenčnou dobou 12,915 min a R,R-enantiomér s retenčnou dobou 15,159 min.
Dihydrochlóridové soli sa pripravia tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíka v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Preparatívny postup 46
6-Hydroxy-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-on
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 2,05 g 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-1,3-dihydroindol-2-onu (10,0 mmol) s 28 ml dichlórmetánu. K vzniknutej zmesi sa počas 10 minút prikvapká 22 ml l,0M bromidu bóritého v dichlórmetánu. Reakčná zmes sa
3,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, naleje do zmesi ladu a vody a vzniknutá zmes sa prefiltruje. Získa sa 2,32 g béžovej pevnej látky. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,25 (6H, s),
3,13 (3H, s), 6,42 (1H, d, J=2,08 Hz), 6,45 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,l Hz). M/z (APCI+) 192,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm) , 3,262.
Preparatívny postup 47
6-etoxy-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-on
Ζίέ,
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 1,16 g 6-hydroxy-l, 3 , 3-trimetyl-1,3-dihydroindol-2-onu (5,0 mmol) s 10 ml tetrahydrofuránom. K vzniknutej zmesi sa pridá 2,8 g tercbutoxidu draselného (25,0 mmol). Výsledná zmes sa 45 minút mieša a pridá sa k nej 2,0 ml etyljódidu (25,0 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša, zredí etylacetátom a etylacetátová zmes sa extrahuje 3 x vodou. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 864 mg žltej pevnej látky (78 %). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ1,33 (6H, s), 1,41 (3H, t, J=7,05 Hz), 3,17 (3H, s), 4,04 (2H, q, J=7,06 Hz), 6,43 (1H, d, J=2,07 Hz), 6,54 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,3 Hz). M/z (APCI + ) 220,2 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 5,220.
Preparatívny postup
6-etoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehyd
Pod atmosférou dusíka sa pridá 3,5 ml trifluóroctovej kyseliny k 859 mg hexametyléntetramínu (6,13 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu v olejovom kúpeli zahrieva na 70°C, a potom sa k nej pridá 448 mg 6-etoxy-l,3,3-trimetyl-l, 3-dihydroindol2- -onu rozpusteného v 1,0 ml trifluóroctovej kyseline. Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva na 70°C, potom 18 hodín na 50°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 4,0 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40 za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 335 mg zelenej pevnej látky (66 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ1,35 {6H, s), 1,50 (3H, t, (2H, q, J=7,06 Hz), 6,40 (1H, . M/z (APCI + ) 248,1 (M+l). HPLC
J=7,05 Hz), 3,24 (3H, s), 4,19
s), 7,68 (1H, s), 10,37 (1H, s)
(gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu
amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 4,815.
P r e p a r a t í v n y p o s tup 49
Fenylestér 3-[(6-etoxy-l, 3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lHindol-6-ylmetyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-1-karboxylovej kyseliny
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 202 mg benzylestéru 3-amino-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny (0,60 mmol) se 148 mg 6-ethoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu (0,60 mmol) v 5 ml dichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa 45 minút mieša a pridá se k nej 381 mg triacetoxybórhydridu sodného (1,80 mmol). Reakčná zmes sa 40 hodín mieša a potom extrahuje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na Biotage Flash 40, za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 279 mg produktu (82 %) . M/z (APCI+)
568,3 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/aceto-nitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 7,058.
Príklad 60
Dihydrochlorid S,S-6-izopropoxy-l, 3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu u#
Pod atmosférou dusíka sa rozpustí 50 mg S,S-2-fenylpiperidín-3-ylamínu (0,20 mmol) v 1,5 ml dichlórmetánu a 0,5 ml dimetylformamidu. K výslednému roztoku sa pridá 52 mg 6-izoprcpoxy-1,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu (0,20 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej 127 mg triacetoxybórhydridu sodného (0,60 mmol) . Reakčná zmes sa cez noc mieša, zredí dichlórmetánom a dichlórmetánová zmes sa extrahuje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým, a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí
chromatografiou na Biotage Flash 40 , za použitia zmesi
dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1 , potom zmesi
dichlórmetánu a metanolu v pomere 8: 2, a na záver zmesi
dichlórmetánu a metanolu v pomere 1 : 1. Získa sa 4 0 mg
produktu (4 8 %) . XH NMR (400 MHz, CD3OD) δΐ, 03 (6H, dd, J=6,02
Hz), 1,24 (6H, d, J=3,ll Hz), 1,42 (1H, m) , 1, 80 (2H, m) , 2,22
(1H, m), 2,75 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,17 (1H,
m), 3,34 (1H, d, J=12,66 Hz), 3,54 (1H, d, J=12,87 Hz), 3,93 (1H, d, J=2,08 Hz), 4,64 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,92 (1H, s),
7,26 (5H, m). M/z (APCI + ) 422,4 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 5,053.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíka v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Príklad 61
Dihydrochlórid 6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylokrahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydro indol-2-onu
307 mg fenylestéru 3-[ ( 6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylmetyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny (0,53 mmol) sa rozpustí v 30 ml etanolu. K etanolickému roztoku sa pridá 30 mg 10% palládia na uhlíku. Reakčná zmes sa v Parrovom zariadení cez noc trasie za tlaku vodíka 288,54 kPa a potom prefiltruje cez celit. Katalyzátor sa niekolkokrát premyje etanolom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí na Biotage Flash 40, za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 1 : 1. Získá sa 148 mg racemického produktu (63 %). 7H NMR (400 MHz, CDC13) δ1,08 (6H, dd, J=19,5 Hz), 1,28 (6H, s), 1,36 (1H, m), 1,82 (5H, m), 2,63 (1H, q, J=8,l Hz), 2,90 (1H, d, J=4,57 Hz), 3,13 (3H, s), 3,49 (1H, d, J=13,29 Hz), 3,71 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,03 (1H, m),
4,26 (1H, d, J=4,57 Hz), 4,37 (1H, m), 6,27 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,30 (5H, m). M/z (APCI+) 448,2 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm) 5,426.
Enantioméry sa oddelia chirálnou preparatívnou HPLC (zmes hexánov, izopropylalkoholu a dietylamínu v pomere 90/10/0,05%, 100 ml/min, Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm). Získá sa S,S-enantiomér s retenčnou dobou 8,832 min a R,R-enantiomér s retenčnou dobou 12,563 min.
Dihydrochlóridové soli sa pripravia tak, že sa produkt rozpustí v meteanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíka v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Preparatívny postup 50
6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-on
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 1,16 g -trimetyl-1,3-dihydroindol-2-onu (5,0 mmol) s 10 ml tetrahydrofuranu. K vzniknutej zmesi sa pridá 2,8 g terc-butoxidu draselného (25,0 mmol), zmes sa 45 minút mieša a pridá se k nej 2,5 ml 2-jódpropánu (25,0 mmol) . Reakčná zmes sa cez noc mieša, zredí etylacetátom a etylacetátová zmes sa extrahuje vodou. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na Biotage Flash 40, za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1. Získa sa 490 mg žltej pevnej látky (42 %) . TH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,34 (12H,
m), 3,17 (3H, s), 4,54 (IH, m), 6,41 (IH, d, J=2,28 Hz), 6,53 (IH, d, J=8,l Hz), 7,05 (IH, d, J=8,l Hz). M/z (APCI + ) 234,2 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 5,648.
Preparatívny postup 51
6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehyd
Pod atmosférou dusíka sa pridá 3,5 ml trifluóroctovej kyseliny k 880 mg hexametyléntetraamínu (6,30 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu v pieskovom kúpeli zahrieva na 70°C, a potoom sak nej pridá 490 mg 6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-l,3dihydroindol--2-onu v 1,5 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 70°C, 18 hodín na 50°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 4,5 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horŕečnatým, odparia za zníženého tlaku a prečistia chromatografiou na Biotage Flash 40, za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2 : 1. Získa sa 241 mg
6-hydroxy-l,3,3zelenej pevnej látky (49 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ1,33 (6H, s), 1,41 (6H, d, J=6,22 Hz), 3,21 (3H, s), 4,68 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,66 (1H, s), 10,33 (1H, s). M/z (APCI + ) 262,2 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 5,050.
Preparatívny postup 52
Fenylestér 3-[(6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylmetyl)amino]-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 202 mg benzylestéru 3-amino-2-fenylhexahydrocyklopenta[b]pyrrol-l-karboxylovej kyseliny (0,60 mmol) so 157 mg 6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu (0,60 mmol) v 5 ml dichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej 381 mg triacetoxybórhydridu sodného (1,80 mmol). Reakčná zmes sa 1 týždeň mieša a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený hydrogénuhličitan sodný. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na Biotage Flash 40, za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 975 : 25. Získa sa 312 mg produktu (89 %) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 7,476.
Príklad 62
Dihydrochlórid S,S-7-izopropoxy-l-metyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-y1amino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 50 mg S,S-2fenylpiperidín-3-ylamínu (0,20 mmol) so 49 mg 7-izopropoxy-lmetyl-2 — oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-6-karbaldehydu (0,20 mmol) v 1,5 ml dichlórmetánu a 0,5 ml dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 127 mg triacetoxybórhydridu sodného (0,60 mmol) . Reakčná zmes sa cez noc mieša, zredí dichlórmetánom a dichlórmetanová zmes sa extrahuje dvakrát nasýteným hydrogénuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí na Biotage Flash 40, za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1. Získa sa
39 mg produktu (48 %) . XH NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 1,03 (6H, dd,
J=8,10 Hz), 1, 42 (1H, m), 1,78 (2H, m), 2,19 (1H, m) , 2,53
(2H, m), 2,74 (3H, m), 2,88 (1H, d, J=2,7 Hz), , 3,16 (1H, m),
3,27 (3H, s), 3,32 (1H, d, J=13,08 Hz), 3,50 (1H, d, J=13,08
Hz), 3,92 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,40 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,79
(1H, s), 7,25 (5H, m). M/z (APCI + ) 408, 6 (M+l). HPLC (gradient
200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm) , 4,1-47.
Dihydrochlóridová sol sa pripraví tak, že sa produkt rozpustí v metanole, k metanolickému roztoku sa pridá 1 ml l,0M roztoku chlorovodíka v dietyletéru a vzniknutá zmes sa odparí za zníženého tlaku.
Preparatívny postup 53
3-chlór-N-(3-metoxyfenyl)propionamid
Pod atmosférou dusíka sa pridá 4,5 ml m-anisidinu (0,04 mol) k intenzívne miešanej zmesi 25 ml dichlórmetánu a 25 ml nasýteného hydrogénuhličitanu sodného. K vzniknutej zmesi sa počas 15 minút pridá 3,82 ml 3-chlórpropinylchlóridu takou
235 rýchlosťou, aby nedošlo na spätný tok. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 15 minút mieša. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojene organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa odparí
rozpúšťadlo. 7, 93 g z
MHz, CDCI3) δ2,78 (2H
t, J=6,44 Hz), 6, 65
Hz), 7,21 (3H, m) .
(gradient 200mM amónnho/acetônitrií, Hypersil 5 pm, 125 x
P r e p a
Latohnedej pevnej lát , t, J=6,23 Hz), 3,7 (1H, dd, J=8,30 Hz), M/z (APCI+) 215,9, vodný tlmivý
3,0 ml/min, stĺpec 4 mm), 4,131.
? a t í v n y pos y (93%) . XH NMR (400 (3H, s), 3,85 (2H,
6,94 (1H, d, J=7,89
213,9 (M+l). HPLC roztok octanu
Hewlett Packard ODS tup 54
7-hydroxy-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Pod atmosférou dusíka (vývod do zadnej časti digestora) s 12,37 g chloridu hlinitého vo forme prášku (0,093 mol) pridá k 7,93 g 3-chlór-N-(3-metoxyfenyl)propionamidu (0,037 mol). Vzniknutá zmes sa umiestni do pieskového kúpela predohriateho na 160°C. Po 4 hodinách sa teplota kúpela zvýši na 200°C,
dokiaľ už nie je pozorovaný žiaden chlorovodík. Zmes sa
ochladí na teplotu miestnosti a potom v ľadovom kúpeli sa
opatrne k nej pridá zmes ľadu a vody. Výsledná zmes sa
extrahuje trikrát etylacetátom, vysuší síranom horečnatým, a odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagélu (23 až 40 nm) za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1:1. Získa sa 3,3 g béžovej pevnej látky (55 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,60 (2H, q, J=6,23 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,85 Hz), 6,23 (1H, d, J=2,49 Hz), 6,44 (1H, q, J=2,49 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,09 Hz). M/z (APCI+)
163,7 (M+l).
Preparatívny postup 55
7-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 3,2 g 7-hydroxy-3,4dihydro-lH-chinolín-2-onu (0,0196 mol) s 25 ml tetrahydrofuránu. K vzniknutej zmesi sa pridá 5,1 g tercbutoxidu draselného (0,0451 mol). Výsledná zmes sa 1,25 hodiny mieša a pridá sa k nej 4,3 ml dimetylsulfátu (0,0451 mol) a potom 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa cez noc mieša a zredí etylace-tátom. Etylacetátová zmes sa extrahuje trikrát vodou, vysuší síranom horečnatým, a odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí chromatografiou on Biotage Flash 40, za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1. Získa sa 1,7 g bielej pevnej látky (45 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ2,62' (2H, q, J=5,39 Hz), 2,83 (2H, q, J=6,85 Hz), 3,32 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,53 (IH, d, J=2,49 Hz), 6,54 (IH, d,
J=l,87 Hz), 7,05 (IH, d, J=7,68 Hz). M/z (APCI + ) 192,1 (M+l).
HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu
amónnho/acetonitril, 3, 0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS
Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm) , 4,068.
P r e p a r a t í v n y postup 56
7-Hydroxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 1,3 g 7-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (6,8 mmol) s 18 ml dichlórmetánu. K vzniknutej zmesi sa počas 3 minút prikvapká 15 ml l,0M bromidu boritého v dichlórmetánu (15,0 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša a naleje do zmesi ľadu a vody. Výsledná zmes sa prefiltruje. Získa sa 818 mg špinavo bielej pevnej látky. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ2,56 (2H, t, J=7,88 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,85 Hz), 3,29 (3H, s), 6,45 (IH, d, J=8,09
Hz), 6,54 (IH, d, J=2,07 Hz), 6,98 (IH, d, J=8,09 Hz). M/z (APCI+) 178,0 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/ acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 2,826.
Preparatívny postup 57
7-izopropoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Pod atmosférou dusíka sa zmieša 818 mg 7-hydroxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu (4,62 mmol) se ml tetrahydrofuránu. K vzniknutej zmesi sa pridá 2,59 g tercbutoxidu draseíného (23,1 mmol). Výsledná hustá suspenzia sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej 2,3 ml 2-jodpropanu (23,1 mmol). Reakčná zmes sa 9 dní mieša a potom zredí etylacetátom. Etylacetátová zmes sa extrahuje trikrát vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí chromatografiou na Biotage Flash 40, za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1. Získa sa 408 mg produktu vo forme bezfarebnéh oleja (41%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ1,31 (6H, d, J=6,02 Hz), 2,59 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,29 (3H, s), 4,51 (1H, m), 6,49 (1H, d, J=2,49 Hz), 6,51 (1H, d, 0=1,87
Hz), 7,00 (1H, m). M/z (APCI+) 220,2 (M+l). HPLC (gradient
200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm) , 5,044.
Preparatívny postup 58
7-izopropoxy-l-metyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinolín-6-karbaldehyd
Pod atmosférou dusíka sa pridá 3,0 ml trifluóroctovej kyseliny ku 771 mg hexametyléntetramínu (5,50 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva v pieskovom kúpeli na 70°C a pridá
2¾ sa k nej 402 mg 7-izopropoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín2-onu v 1,0 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa zahrieva 5 hodín na 70°C a cez noc na 50°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 3,6 ml vody. Vodná zmes sa trikrát rozdelí etylacetátom, vysuší síranom horečnatým, a odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa prečistí mžikovou chromatografiou na Biotage Flash 40, za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1:1. Získa sa 169 mg bielej pevnej látky (37%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ1,41 (6H, d, J=6,02 Hz), 2,65 (2H, t, J=7,88 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,85 Hz), 3,36 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,52 (1H, s), 7,62 (1H, s), 10,34 (lH,s). M/z (APCI+) 248,1 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/ acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm), 4,802.
Preparatívny postup
6-Metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-l,3-dihydroindol-2-on
K miešanému a ladovo chladnému roztoku 6-metoxyoxindolu (433 mg, 2,6 mmol) v 12 ml suchého dimetylformamidu sa pridá hydrid sodný (60% v minerálnom oleji, 117 mg, 2,92 mmol). Vzniknutá suspenzia sa 10 minút mieša. K vytvorenej šedej zmesi sa prikvapká metyljódid (414 mg, 2,92 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 3 hodiny mieša, ochladí na 0°C a rozloží 25 ml vody. Hodnota pH roztoku sa upraví nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom a extrahuje etylacetátom, premyje vodným roztokom sodného a extrakty sa vysušia prefiltruje a filtrát sa
Chromatografiou na silikagélu (zmes etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 3) sa získa 202 mg (51 %) titulnej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum m/e M+H=178.
zmes sa chloridu
Zmes sa sirup.
síranom sodným, skoncentruje na ivf
Preparatívny postup
A
6-metoxy-l-metyl-3, 3-spirocyklopropyl-l, 3-dihydroindol-2-on
K miešanému a ladovo chladnému roztoku 6-metoxy-l-metyloxindolu (1,97 g, 12,1 mmol) v 60 ml suchého dimetylformamidu sa pridá hydrid sodný (60% v minerálnom oleji, 0,97 g, 24,4 mmol). Vzniknutá suspenzia sa 10 minút mieša. K výslednej šedej zmesi sa prikvapká 1,2-dibrómetán (3,34 g, 17,7 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 3 hodiny mieša, ochladí na 0°C a rozloží 25 ml vody. Hodnota pH roztoku sa upraví nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom a zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje vodným roztokom chloridu sodného a extrakty sa vysušia síranom sodným. Zmes sa prefiltruje a skoncentruje na sirup. Chromatografiou na silikagélu (zmes etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 3) sa získa 1,5 g (68%) titulnej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum m/e M+H=204.
Preparatívny postup
6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehyd
K miešanému ladovo chladnému roztoku 6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-l,3-dihydroindol-2-onu (0,41 g, 2,0 mmol) v 60 ml dichlórmetánu sa pridá chlorid titáničitý (20 ml IM roztoku v dichlórmetánu, 20 mmol) a potom a,a-dichlórmetylmetyletér (0,91 ml, 10,1 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží 20 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje dichlórmetánom (2x20 ml) . Spojené postupne premyjú nasýteným sa organické vrstvy hydŕogénuhličitanom sodným, vodným chloridom sodným a vodou, vysušia síranom sodným a skoncentruj!. Surový produkt sa chromatografuje na silikagélu za použitia 50% etylacetátu v hexánu. Získa sa 450 mg (98 %) požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky. Hmotnostné spektrum m/z 232 p+1.
Príklad 63
6-metoxy-1-metyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(2-fenylpiperidín-3ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 1 a 2, se 352 mg (2,00 mmol) cis- (2S,3S)-3-amino, 2-fenylpíperidínu a 455 mg (1,97 mmol) 6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt vo forme hydrochloridu v celkovom výťažku 33 % (302 mg). Teplota topenia: 244 až 246°C MS, APCI m/e 392 (P+1)·
Preparatívny postup 61
5-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karbaldehyd
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnych postupoch 59, 59a a 60, sa za použitia 5-metoxyoxindolu ako východzej látky získa 66 mg požadovanej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum m/z 232 p+1.
Príklad 64
5-metoxy-l-metyl-,3,3-spirocyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-y1amino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 1, 2 a 63 sa 389 mg (2,21 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidínu a
485 mg (2,1 mmol) 5-metoxy-l-metyl-3, 3-spirocyklopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karbaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt vo forme hydrochloridu v celkovom výťažku 67 % (200 mg) . Teplota topenia: 240°C (za rozkladu) . MS, APCI m/e 392 (p+1) .
Preparatívny postup 62
5- metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklobután-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karbaldehyd
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnych postupoch 59, 59A a 60, sa za použitia 5-metoxyoxindolu a 1,3-dibrómpropánu ako východzích látok získa 570 mg požadovanej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum m/z 246 p+1.
Príklad 65
5-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklobután-6-[(2-fenylpiperidín-3ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 1, 2 a 63 sa 144 mg (0,82 mmol) cis- (2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidínu a 183 mg (0,75 mmol) 5-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-6-karbaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt vo forme hydrochloridu (143 mg). Teplota topenia: 285 až 288°C (za rozkladu). MS, APCI m/e 406 (P+1).
Preparatívny postup 63
6- metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopentyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehyd
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnych postupoch 59, 59A a 60, sa za použitia 5-metoxyoxindolu a 1,4-dibrómbutánu získa 215 mg požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum m/z 260 p+1.
Príklad 66
6-metoxy-l-metyl-, 3,3-cyklopentyl-5- [ (2-fenylpiper'idín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 1, 2 a 63 sa 74 mg (0,42 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidínu a 109 mg (0,42 mmol) 6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopentyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt vo forme hydrochloridu v celkovo výťažku 65 % (133 mg). Teplota topenia: >300°C. MS, APCI m/e 420 (p+1).
Preparatívny postup 64
6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehyd
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnych postupoch 59, 59A a 60, sa za použitia 5-metoxyoxindolu a 1,5-dibrómpentánu ako východzej látky získa 260 mg požadovanej zlúčeniny. Hmotnostné spektrum m/z 274 p+1.
Príklad 67
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklohexyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
V*4
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 1, 2 a 63, se 79 mg (0,45 mmol) cis-(2S,3S)-3-amino, 2-fenylpiperidínu a 125 mg (0,42 mmol) 6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-karbaldehydu prevedie na vyššie uvedený produkt vo forme hydrochlóridu v celkovom výťažku 65 % (147 mg). Teplota topenia: >300°C. MS, APCI m/e 434 (p+1).
Preparatívny postup 65
2-fenyl-3-hydroxypyridín
Do jednolitrovej nádoby s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka a spätným chladičom sa predloží 25 g (143,68 mmol) 2-bróm-3-hydroxypyridínu, 19,27 g (156 mmol) fenylbóronovej kyseliny, 5 g (4,31 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palládia(0). Obsah nádoby sa rozpustí v 300 ml benzénu a 100 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok, potom sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml) . Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje za zníženého tlaku. Zbytok sa vyberie do chloroformu a chlóroformový roztok sa zmieša s etérom. Vznikne pevná zrazenina. Po odfiltrovaní sa získa 10,4 g (42 %) 2-fenyl-3-hydroxypyridínu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 0.8,22 (d, 1H) , 7,71 (d, 2H) , 7,51-7,40 (m, 2H), 7,22 (d, 2H) , 7,15 (m, 1H) ppm. Hmotnostné spektrum APCI m/z 172 (P+1).
Preparatívny postup 66 l-benzyl-3-hydroxy-2-fenylpyridíniumbrómid
Do plameňom vysušenej nádoby s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka a spätným chladičom sa predloží 1,3 g (7,59 mmol) 2-fenyl-3-hydroxypyridínu, 3,25 g (2,26 ml·, 18,96 mmol) benzylbromidu. Obsah nádoby sa rozpusti v 30 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok, nechá sa schladnúť na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa vyberie do chloroformu a chlóroformový roztok sa zmieša s etérom. Vznikne pevná zrazenina. Po odfiltrovaní sa
získa 2,09 g (81
hydro xypyridíniumbrómidu.
1H) , 8,25 (d, 1H), 7,50 (m,
5H) , 6,90 (d, 2H) , 5,60 (s,
m/z 262.
Preparatí
%) 1-fenylmetyl-2-renyl-3NMR (CDC13, 400 MHz) 13.8,70 (d,
2H), 7,40 (m, 2H) , 7,30-7,20 (m,
2H) ppm. Hmotnostné spektrum APCI r n y postup 67
6-benzénsulfonyl-8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-en-2-on
K 7,35 g (21,5 mmol) 1-fenylmetyl-2-fenyl-3hydroxypyridíniumbrómidu v 20 ml metanolu sa pridá 8,69 g živice Amberlyst AG1-X8 (forma ”OH, 425 až 850 pm). Reakčná zmes sa krátko mieša a potom prefiltruje. Živica sa premyje metanolom. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Pevný zbytok sa vyberie do toluénu (150 ml). Toluénový roztok sa zmieša s 50 mg hydrochinónu a 6,83 g (37,1 mmol) fenylvinylsulfónu. Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok a ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 8 : 2. Získa sa 5,87 g (64 %) svetlo žltej pevnej látky. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) □.7,71-7,61 (m, 5H) , 7,46 (t, 2H, J=8 Hz), 7,37-7,23 (m, 8H) , 6,84 (dd, 1H) , J=9 Hz, J=5 Hz), 6,20 (d, 1H, J=9 Hz), 4,22 (d, 1H, J=5 Hz), 3,63 (d, 1H, J=14 Hz), 3,54 (dd, 1H, J=9 Hz, J=4 Hz), 3,40 (d, 1H, J=13 Hz), 2,80 (dd, 1H, J=15 Hz, J=3 Hz), 2,53 (dd, 1H, J=15 Hz, J=5 Hz) ppm. 13C NMR (CDC13, 125
MHz) [3.196, 9, 144,9, 138,3, 138,0, 137,7, 134,3, 130,9, 129,9,
129,8, 129,5, 129,2, 129,2, 129,0, 129,0, 128 ,9, 128,7, 128,2,
128,1, 127,9, 75,1, 66,3, 57,9, 49,1, 38,1 ppm. Hmotnostné
spektrum APCI m/z 430 (P+1) ·
P r e p a r a t í v n y p o s t u p 68
6-benzénsulfony1-8-benzyl-1-fenyl-8~azabicyklo[3,2,1]oktán-2-on
Do 500ml nádoby s gulatým dnom vybavenej prívodom dusíka a spätným chladičom sa predloží 5,87 g (13,68 mmol) 6-benzénsulfonyl-8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-en-2-onu so 150 ml metanolu, 17,25 g (273,66 mmol) mravenčanu amónneho a 1,95 g hydroxidu palládnatého. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na spätný tok a ochladí na teplotu miestnosti. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje cez vrstvu celitu, ktorá sa premyje metanolom. Spojené organické vrstvy sa odparia za zníženého tlaku a zbytok sa vyberie do chloroformu a chlóroformová zmes sa rozdelí nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom. Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 8:2. Získa sa 4,04 g (68 %) špinavo bielej pevnej látky. ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 0.7,79 (d, 2H, J=7 Hz), 7,66 (t, 1H, J=7 Hz), 7,51 (t, 2H, J=8 Hz), 7,40-7,19 (m,
10H) , 3,93 (br . s . , 1H) , 3,70 (d, 1H, J=15 Hz) , 3,62 (t, 1H,
J=7 Hz) , 3,35 (d, 1H, J=14 Hz), 2,70-2,5 (m, 4H), 1,79- 1,70
(m, 1H) , 1,55 (br. s . , 1H) ppm. Hmotnostné spektrum APCI m/z
432 (P+1) ·
Preparatívny postup
2ί/9
6-benzénsulfonyl-8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[ 3,2,1]oktán-2-on-O-metyloxim
K roztoku ketónu (4,04 g; 9,37 mmol) v 300 ml zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 1 : 1 sa pridá druhý roztok 2,93 g (35,24 mmol) hydrochloridu metoxyamínu a 1,86 g (22,68 mmol) octanu sodného v 30 ml vody. Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva na spätný tok, nechá schladnúť a potom zredí 100 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 8 : 2. Získa sa 3,45 g (80 %) bielej pevnej látky. XH NMR (CDC13, 400 MHz) D.7,72 (d, 2H, J=7 Hz),
7,6 (t, 1H, J=8 Hz), 7,46 (t, 2H, J=7 Hz), 7,41 (d, 2H, J=9 Hz), 7,35 (br.s., 4H) , 7,32=7,20 (m, 4H) , 3,85 (br.s., 1H) ,
3,78 (s, 3H), 3,71 (d, 1H, J=14 Hz), 3,56 (dd, 1H, J=9 Hz, J=6 Hz), 3,34 (d, 1H, J=14 Hz), 3,32 (zastr. dd, 1H, J=9 Hz, J=7 Hz), 2,56 (ddd, 2H, J=15 Hz, J=10 Hž, J=6 Hz), 2,32-2,23 (br.m., 1H), 2,15-2,07 (br.m., 1H), 1,44 (dd, 1H, J=14 Hz, J=7 Hz) ppm.
Hmotnostné spektrum APCI m/z' 461 (p+1) .
Preparatívny postup 7 0, z t/ r
N-(6-benzénsulfonyl-8~benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)-O-metylhydroxylamín
Roztok oximu (3,45 g; 7,5 mmol) v 80 ml octovej kyseliny sa zmieša s 0,71 g (11,25 mmol) kyanbórhydridu sodného. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a rozloží v 50 ml zmesi ľadu a vody. Vodná zmes sa prídavkom vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10. Dôjde na vznik zrazeniny, ktorá sa odfiltruje. Oddelená biela pevná látka sa vyberie do metylénchloridu a vysuší síranom sodným. Organická fáza sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 3,01 g (87 %) bielej pevnej látky. NMR (CDC13, 400 MHz) D.7,62 (d, 2H, J=7 Hz), 7,54 (t, IH, J=8 Hz), 7,46 (d, 4H, J=8 Hz), 7,38-7,32 (m,
6H) , 7,29-7,22 (m, 2H) , 4,03 (d, IH, J=15 Hz), 3,80 (br.s.,
IH), 3,56 (d, IH, J=4 Hz) , 3,53 (s, 3H), 3,53-3,50 ( zastr.d,
IH) , 3,46-3,43 (br .m., IH) , 2,34-2,26 (br.m., 3H), 2 ,11 (dd,
IH, J=15 Hz, J=4 Hz) , 2,05 (s, IH), 1,80-1,70 (br.m., IH) ,
1,05 -0,95 (br. m., IH) ppm. Hmotnostné spektrum APCI m/z 463
(P+1)·
Preparatívny postup
8-benzyl-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamín
Trojhrdlová nádoba s gulatým dnom vybavená prívodom plynného dusíka, kondenzátorom chladeným suchým ladom a magnetickým miešadlom, vysušená plameňom sa ochladí na -78°C a uvedie sa do nej plynný amoniak. Do tejto nádoby sa predloží roztok 464 mg (1,0 mmol) N-(6-benzénsulfonyl-8-benzyl-l-fenyl8-azabicyklo-[3,2,1]okt-2-yl)-O-metylhydroxylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu a potom po častiach 323 mg (14,05 mmol) kovového sodíka. Vyvinie sa tmavo modré zafarbenie. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri -78°C, rozloží prídavkem pevného chloridu amónneho. Amoniak se nechá odparit. Zbytok sa vyberie do vody a metylénchloridu. Vodná fáza sa premyje ešte raz metylénchlóri-dom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Získa sa 203 mg (68 %) číreho oleja. Enantiomérna separácia sa uskutoční na stĺpci Chiralpak AS 5 cm x 50 cm za použitia zmesi hexánu a etanolu v pomere 93 : 7 s obsahom 0,025 % dietylamínu, ako elučného činidla, pri prietoku 25 ml/min. Retenčné doby: 4,6 min a 6,6 min. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) (3.7,49-7,41
m.
2H) , 7,37-7,27 (br.m., 5H) ,
7,24-7,18 (br.m., 3H)
3,97 (d, IH, J=15 Hz), 3,26-3,24 (br.s., IH), 2,97 (d, IH, J=15 Hz), 2,54-2,53 (br.s., IH) ,
2,40 (br.s., 2H) , 2,33-2,15 (br.m., 3H) , 2,03-1,86 (br.m.,
2H), 1,72-1, 64 (br.m., 2H) , 1,33-1,28 (br.m., IH) ppm.
Hmotnostné spektrum APCI m/z 293 (p+1).
Preparatívny postup 72
1S,2S,5R)- alebo (ÍR,2R,5S)-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamín
Do 25ml nádoby s guľatým dnom vybavenej prívodom dusíka a spätným chladičom sa predloží 37 mg (0,127 mmol) (1S,2S,5R)alebo (ÍR,2R,5S)-8-benzyl-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-y1amínu, 10 ml metanolu, 80 mg (1,27 mmol) mravenčanu amónnho a 12 mg hydroxidu palládnatého. Reakčná zmes sa zmieša s 21 μΐ koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej, 40 minút
2-4?
zahrieva na spätný tok a ochladí na teplotu miestnosti. Získaná suspenzia ae prefiltruje cez vrstvu celitu, ktorý sa potom premyje metanolom. Spojené organické vrstvy sa odparia za zníženého tlaku a zbytok sa vyberi do chloroformu a rozdelí nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom. Organické vrstvy sa promyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 20 mg požadovaného (1S,2S,5R)- alebo (1R,2R,5S)- diamínu. 3H NMR (CDC13, 400 MHz) □.7,31-7,16 (br.m., 5H), 3, 64-3, 63 (br.s., 1H) , 2,95 (dd, 1H, J=5 Hz, J=2
Hz), 2,25-2,19 (br.m., 1H), 2,03-1,89 (br.m., 2H) , 1,87-1,78 (br.m, 5H), 1,72-1,66 (br.m., 1H), 1,54-1,49 (br.m., 1H),
1,33-1,28 (br.m., 1H) ppm. Hmotnostné spektrum APCI m/z 203 (P+1)·
Príklad 68 (1S, laR) -6-metoxy-3-metyl-5-[(1S,2S,5R)-(1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on alebo (ÍR, laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(ÍR,2R,5S)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on
Podobným spôsobom, aký je písaný v predchádzajúcich príkladoch 1 a 2, sa 20 mg (0,099 mmol) (1S,2S,5R)- alebo (ÍR,2R,5S))-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamínu a 23 mg (0,099 mmol) (lS,laR)- alebo (ÍR,laS))-6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5karbaldehydu zmieša v 20 ml toluénu. Reakčná zmes sa za použitia Dean-Starkovho odlučovača 18 hodín zahrieva na spätný tok. Surový imín (MS APCI m/e=390 p+1) sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa rozpustí v 20 ml dichlóretánu. Výsledný roztok sa zmieša s 32 mg (0,148 mmol) triacetoxybórhydridu sodného. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Surový zbytok sa chromatografuj e na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónnho v pomere 96 : 4 : 1 ako elučného činidla.
Získa sa 20 mg požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum APCI m/z 418 (p+1).
Príklad 69
5-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(1S, 2S, 5R)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)amín)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný vyššie v príklade 68, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. Hmotnostné spektrum APCI m/z 418 (p+1).
Preparatívny postup 73
N-(4-metoxy-2-metylfenyl)metánsulfonamid
K roztoku 6,85 g (50 mmol) 4-metoxy-2-metylanilínu v 70 ml metylénchloridu sa pridá 8,5 g (ml; mmol) pyridínu a potom prikvapká 6,87 g (60 mmol) metánsulfonylchlóridu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou a potom nasýteným vodným roz-tokom chloridu sodného. Organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a potom odparia za zníženého tlaku. Zbytok sa tritúruje v dietyletéru. Získa sa 7,5 g (79 %) svetlo nachovej pevnej látky. Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 216 (p+1).
Preparatívny postup 74
N-(4-metoxy-2-metylfenyl)-N-metylmetánsulfónamid
K roztoku 860 mg (4,0 mmol) N-(4-metoxy-2-metylfenyl)metánsulfonamidu v 15 ml DMF sa pri teplote okolia pridá 192 mg (48 mmol) 60% disperzie hydridu sodného. Vzniknutá zmes sa zmieša s 1,14 g (0,5 ml, 8,0 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 0,5 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, zredí IM kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a potom odparia za zníženého tlaku. Získa sa 293 mg (X %) svetlo nachovej pevnej látky. Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 230 (P+1)·
Preparatívny postup 75
N-(2-brómmetyl-4-metoxyfenyl)-N-metylmetánsulfónamid
Roztok 532 mg (2,33 mmol) N-(4-metoxy-2-metylfenyl)-N-metylmetánsulfonamidu ve 20 ml tetrachlórmetánu se smísí s 500 mg (2,79 mmol) N-bromsukcinimidu a malým katalytickým množstvom azobisisobutyronitrilu. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva ma spätný tok pod širokým kužeľom svetla, potom ochladí na teplotu okolia a zredí etylacetátom. Reakčná zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 70 : 30 ako elučného činidla. Získa sa 231 mg požadovaného bromidu. Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 308, 310 (p+1).
Preparatívny postup
Im
6-metoxy-1-mety1-3,4-dihydro-lH-benzo[c][l,2]tiazín-2,2-dioxid (6-metoxy-l-mety1-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2í6-benzo[c][l,2]tiazín)
Roztok 291 mg (0,95 mmol) N-(2-brómmetyl-4-metoxy-fenyl)N-metylmetánsulfonamidu v 15 ml dimetylformamidu sa zmieša s 45 mg (1,14 mmol) 60% hydridu sodného. Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri 75°C, potom rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, vysuší a odparí. Zbytok sa nechá prejsť krátkym stĺpcom silikagélu za použitia 25% etylacetátu v hexánu. Získa sa 123 mg (57 %) požadovaného produktu.
Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 228 (p+1).
Preparatívny postup 77
6-metoxy-l-metyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2Ä6-benzo[c][1,2]tiazín-7-karbaldehyd
Roztok sultámu (11 mg; 0,04 mmol) v 3 ml metylénchloridu sa pri teplote okolia zmiesi s 0,4 ml (0,4 mmol) chlóridu titáničitého. Vzniknutý roztok sa 15 minút mieša, a potom sa k nemu pri teplote okolia prikvapká dichlórmetylmetyletér (23 mg, 0,2 mmol) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša, zredí IM kyselinou chlorovodíkovou a potom extrahuje metylénchloridom. Organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chlóridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Zbytok chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získa sa 6 mg aldehydu. Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 256 (p+1).
Príklad 70 ( 6-metoxy-1-metyl-2,2-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-216-benzo [c] [1,2] tiazín-7-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu
Podobným spôsobom, aký je opísaný v predchádzajúcich príkladoch 1 a 2, se 65 mg (0,37 mmol) 2-fenyl-3aminopiperidínu a 92 mg (0,36 mmol) sultám-5-karbaldehydu zmieša v 20 ml toluénu. Výsledná zmes sa za použitia DeanStarkovho odlučovača 18 hodín zahrieva na spätný tok. Surový imín (MS CI m/e=414 p+1) sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa rozpustí v 20 ml dichlóretánu. Výsledný roztok sa zmieša s 154 mg (0,72 mmol) triacetoxybórhydridu sodného. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanovým roztokom a potom.vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným a odparí. Surový zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónnho v pomere 94 : 5 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 95 mg požadovaného produktu. Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 416 (p+1).
Príklad 71
5-metoxy-l,3,3-trimetyl-6-[(2(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-on
Stupeň 1
5-metoxy-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2--on
Roztok 0,2 g (1,22 mmol) 5-metoxy-l,3-dihydropyrrolo[3,2-b] pyridín-2-onu (J. Het. Chem. 1996, 33, 287-93) v 10 ml dimetylformamidu sa pod atmosférou dusíka v nádobe s gulatým dnom vysušenej plameňom ochladí na 0°C. K tomuto roztoku sa pridá 4,02 ml (4,02 mmol) IM roztoku terc-butoxidu draselného v tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa 10 minút mieša a prikvapká sa k nemu 0,3 ml (4,88 mmol) metyljódidu. Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri 0°C, potom rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa vysušia síranom sodným (Na2SO4) a odparia. Zbytok sa chromatografuje na 6 g silikagélu za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 0,14 g 5-metoxy-l,3,3-trimetyl-l, 3dihydropyrrolo[3,2-b]-pyridín-2-onu. XH NMR (CDCI3) δ 7,02 (d,
1H) , 6,58 (d, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,18 (s, 3H) , 1,38 (s, 6H) . Hmotnostné spektrum: m/e=207 (P+1).
Stupeň 2
5-metoxy-6-bróm-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-on
K roztoku 0,14 g (0,853 mmol) 5-metoxy-l,3,3-trimetyl-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-onu v 2 ml octovej kyseliny sa pridá 0,136 g (0,0853 mmol) brómu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozloží 5 ml vody. Hodnota pH sa upraví na 7,5 a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia chloroformu ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 138 mg 5-metoxy-6-bróm-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-onu. Hmotnostné spektrum: m/e=285,287.
Stupeň 3
5-metoxy-l,3,3-trimetyl-6-vinyl-l, 3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-on
Zmes 138 mg (0,048 mmol) 5-metoxy-6-bróm-l,3,3-tri-metyl1.3- dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-onu, 138 mg (0,48 mmol) tri-n-butylvinylcínu a 15 mg chloridu bis(trifenylfosfín) palládnatého v 1 ml HMPA sa pod atmosférou dusíka 14 hodín zahrieva na 65°C. Reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zredí vodou a etylacetátom. Etylacetátový roztok sa niekoľkokrát premyje vodou a pridá sa k nemu 1 ml nasýteného KF. Výsledná zmes sa prefiltruje. Filtrát sa vysuší síranom sodným, odparí a zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 82 mg 5-metoxy-l, 3,3-trimetyl-6-vinyl-l,3dihydropyrrolo[3,2-b]-pyridín-2-onu.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 6,90 (d,d 1H ), 5,75 (d, 1H) , 5,30 (d,
1H), 3,95 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,40 (s, 6H) .
Stupeň 4
5-metoxy-l, 3, 3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridín-6-karbaldehyd
Roztok 65 mg (0,28 mmol) 5-metoxy-l,3,3-trimetyl-6-vinyl1.3- dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-onu v 16 ml metylénchloridu a 4 ml metanolu sa ochladí na -70°C a až do vzniku modrého zafarbenia sa ním nechá prebublávať ozón (za použitia generátora ozónu). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 70°C, zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej asi 0,5 ml dimetylsulfidu. Výsledná zmes sa odparí. Zbytok (0,6 g) sa použije priamo v nasledujúcom stupni. 1H NMR (CDCI3) δ 10,20 (s,lH). Hmotnostné spektrum: m/e =235 (p+1).
Stupeň 5
5-metoxy-l,3,3-trimetyl-6-[(2(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-on
Surový 5-metoxy-l,3,3-trimety1-2-oxo-2,3-dihydro-1Hpyrrolo[3,2-b]pyridín-β-karbaldehyd pripravený v stupni 4 (0,6 g; 0,15 mmol) sa rozpustí v 5 ml dichlóretánu. K dichlórmetánovému roztoku sa pridá 0,05 g (0,2 mmol) 2—(S)— -fenylpiperidín-3 (S) -ylamínu a 0,06 ml (0,4 mmol) trietylamínu. Vzniknutá zmes sa mieša 60 minút pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 0,1 g (0,5 mmol) triacetoxybórhydridu sodného. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a jej pH sa IM kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2. Okyslená zms sa extrahuje etylacetátom. Hodnota pH vodnej vrstvy sa hydrogénuhličitánom sodným upraví na 7,0 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty s pH 7,0 sa spoja, vysušia síranom sodným (Na2SO4) a odparia. Získa sa 50 mg žltej amorfnej pevnej
látky. XH NMR (CDC13) δ7,2-7,4 (m, 5H), 6,75 (s, 1H) , 3, 90 (s,
1H), 3,65 (s, 3H), 3,60,3,40, (d,d 2H), 3,25 (d, 1H) , 3,05 (s,
3H), 2,80 (m, 3H) , 2,10 m, 1H) , 1,90 (m, 2H), 1, 60 (m, 1H) ,
1,40 (m, 1H) , 1,28 (s, 3H), 1,22 (s, 3H) . Hmotnostné spektrum:
m/e=395 (p+1). TLC: Rf=0,2; (10:1 chlóroform/metanol).
Príklad 72
6-metoxy-l, 3,3-trimetyl-5-[(2(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-on
Stupeň 1
6-Chlór-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-on
0,25 g (1,5 mmol) 6-chlór-l, 3-dihydropyrrolo-[2,3-b]pyridín-2-onu (W09910349 Al) sa rozpustí v 5 ml dimetylformamidu. Vzniknutý roztok sa ochladí na 5°C a pridá se k nemu 4,5 ml (4,5 mmol) tercbutoxidu draselného (IM roztok v THF) a potom 0,37 ml (6,0 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 5°C a naleje do 50 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 0,25 g 6-chlór-l,3,3trimetyl-1,3-dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyridín-2-onu vo forme tmavej amorfnej pevnej látky. TLC: Rf=0,8 (1:1 hexán/etylacetát) . XH NMR (CDC13) 5 7,38 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 3,25 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) . Hmotnostné spektrum: m/e=211,213 (p+1, p+3).
Stupeň 2
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2—on
Zmes 0,3 g (1,4 mmol) 6-chlór-l,3,3-trimetyl-l,3-dihydropyrrolo [2 , 3-b] pyridín-2-onu, 0,6 ml (2,8 mmol) metoxidu sodného (4,6M v metanolu) a 1,2 mg jodidu med’ného v 6 ml dimetylformamidu sa 18 hodín zahrieva na 145°C. Reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá k 25 ml vody. Vodná zms sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje 25 ml nasýteného hydrogénsiričitanu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zbytok sa tritúruje dvakrát s horúcim hexánom. Hexán sa dekantuje. Zbytok, 6-metoxy-l,3,3-trimetyl1,3-di-hydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-onu (0,25 g), sa použije bez ďalšieho prečistenia. TLC: Rf=0,7 (5:1 hexán/etylacetát). *H NMR (CDC13) δ7,35 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). Hmotnostné spektrum: m/e=207,3 (p+1).
Stupeň 3
6-metoxy-l, 3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridín-5-karbaldehyd
Roztok 0,16 g (0,8 mmol) 6-metoxy-l,3,3-trimetyl~l,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-onu v 5 ml metylénchlóridu sa ochladí na 5°C a pridá sa k nemu 3,2 ml (3,2 mmol) chloridu titáničitého (IM roztok v metylénchlóridu. Reakčná zmes sa 90 minút mieša pri 5°C a pridá sa k nej 0,11 ml (1,2 mmol) 1,1di-chlórmetylmetyletéru. Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti a rozloží ladom. Výsledná zmes sa 30 minút mieša. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí.
Získa sa 0,16 g amorfnej bielej pevnej látky. Hmotnostné spektrum a NMR ukáže, že táto pevná látka je zmesou požadovaného 6—metoxy-1,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lHpyrrolo[2,3-b]-pyridín-5-karbaldehydu a východzieho 6-metoxy1,3,3-trimetyl--l,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-onu. TH NMR (CDCI3) 010,12 (s, 1H) . TLC: Rf=0,5 (5:1 hexán/etylacetát)
Hmotnostné spektrum: m/e=235 (p+1). Tento produkt sa použije priamo v nasledujúcom stupni.
Stupeň 4
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-on
Surový 6-metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridín-5-karbaldehyd zo stupňa 3 (0,16 g; 0,34 mmol) sa rozpustí v 5 ml dichlóretánu. K dichlóretánovému roztoku sa pridá 0,1 g (0,4 mmol) 2-(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamínu a 0,11 . ml (0,8 mmol) trietylamínu. Výsledná zmes sa 60 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 0,2 g (1,0 mmol) triacetoxybórhydridu sodného. Reakčná zmes sa 18 hodín miea pri teplote miestnosti a rozloží vodou. Vodná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a jej pH sa IM zrqkyselinou chlorovodíkovou upraví na 2. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom. Hodnota pH vodnej vrstvy sa hydrogénuhličitanom sodným upraví na 7,0 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty (pH = 7) sa spoja,
vysušia síranom sodným a odparia. Získa sa amorfná pevná
látka. ľH NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 5H) , 7,0 (s, IH) , 3,9 (s, IH),
3,65 (s , 3H) 3,5, 3,3 (d,d, 2H), 3,25 (d, IH) , 2,8 (m, 3H) ,
2,1 (d, IH), 1,95 (m, 2H), 1,6 (m, IH) , 1,4 (m, IH), 1,22 (s,
3H), 1, 20 (s, 3H) . Hmotnostné spektrum: m/e^ =395 , 3 (p+1) . Táto
amorfná pevná látka sa rozpustí v izopropylalkohole a k vzniknutému roztoku sa pridá 0,2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zme sa 10 minút mieša, a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Hnedý pevný zbytok sa tritúruje s izopropyletérom a potom prekryštaluje zo zmesi izopropylalkoholu a metanolu. Získa sa 75 mg bielej pevnej látky. TLC: Rf=0,3 (10:1 chlóroform/metanol). Hmotnostné spektrum: m/e=395,3 (p+1).
Príklad 73
6-metoxy-l-metyl-7-[(2(S)-fenylpiperidín-3(S)-yl-amino)metyl]3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridín-2 - ΟΠ
Stupeň 1
3-metoxy-6-nitro-2-vinylpyridín
K roztoku 1,0 g (4,3 mmol) 2-bróm-3-metoxy-6-nitropyridínu (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39 až 42) ve 25 ml toluénu sa pridá 1,9 ml (6,4 mmol) tri-n-butyl-vinylcínu a katalytické množstvo chloridu bis (trifenylfosfín)palládnatého. Reakčná zmes sa 2 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na spätný tok, potom ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia chloroformu ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja. Získa sa 0,63 g 3metoxy-6-nitro-2-vinylpyridínu vo forme oleja. TLC: Rf=0,5 (5:1 hexán/etylacetát) . 1H NMR (CDC13) δ 8,15 (d, 1H) , 7,35 (d,
1H) , 7,10 (m, 1H), 6,55 (d, 1H) , 5,65 (d, 1H) , 4,0 (s, 3H) .
Hmotnostné spektrum: m/e=181,l (p+1).
Stupeň 2
3-metoxy-6-nitropyridín-2-karbaldehyd
Roztok 0,63 g (3,5 mmol) 3-metoxy-6-nitro-2-vinylpyridínu v 50 ml dichlórmetánu a 10 ml metanolu sa ochladí na -70°C. Vzniknutým roztokom sa až do trvalého modrého zafarbenia nechá prebublávať ozón. Reakčná zmes sa mieša 60 minút pri -70°C, potom rozloží nadbytkom dimetylsulfidu, nechá zahriať na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zbytok sa rozpustí v etylacetátu a vode. Hodnota pH vzniknutého roztoku sa IM kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,0 a zmes sa 30 minút mieša. Hodnota pH roztoku sa IM hydroxidom sodným upraví na 8,0 a zmes sa extrahuje nadbytkom eryiacetátu. Etylacetátové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia. Získa sa 0,6 g 3-metoxy-6-nitropyrídín-2-karbaldehydu vo forme zlatohnedej pevnej látky. TLC. Rf=0,2 (1,1 etylacetát/hexán). 1H NMR (CDCI3) δ 10,1 (s,lH), 8,5 (d, 1H) , 7,85 (d,lH), 4,15 (s, 3H).
Stupeň 3
2-[1,3]dioxolán-2-yl-3-metoxy-6-nitropyridín
Zmes 0,55 g (0,3 mmol) 3-metoxy-6-nitropyridín-2karbaldehydu, 0,8 ml (15 mmol) etylenglycolu a 10 mg (katalytické ' množstvo) p-toluénsulfónovej kyseliny v 50 ml
toluénu sa za použitia Dean-Starkovho odlučovača (zachytenie vody) zahrieva na spätný tok. Po 90 minútach sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zbytok sa chromatografuj e na silikagélu za použitia zmesi chloroformu a etylacetátu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 0,6 g 2[1,3]dioxolán-2-yl--3-metoxy-6-nitropyridínu vo forme oleja. TLC: Rf=0,9 (1:1 chlóroform/etylacetát) . XH NMR (CDClj) δ8,25 (d, 1H), 7,40 (d, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,10 (m,
2H) , 4,0 (s, 3H) . Hmotnostné spektrum: m/e=227,2 (p+1).
Stupeň 4
3-benzénsulfonylmetyl-6- [1,3]dioxolán-2-yl-5-metoxy-2-nitropyridín
Pri 5°C sa zmieša 0,6 g (2,6 mmol) 2-[1,3]dioxolán-2-yl3—metoxy-6-nitropyridínu, 0,55 g (2,9 mmol) chlórmetylfenylsulfónu a 2,9 ml (2,9 mmol) terc-butoxidu draselného (IM roztok v tetrahydrofuránu) v 5 ml dimetylformamidu. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote okolia a potom rozloží 25 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia. Zbytok sa chromatografuj e na silikagélu za použitia zmesi, chloroformu a etylacetátu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 0,28 g 3-benzénsulfonylmetyl-6-[1,3]dioxolán-2-yl-5-metoxy-2-nitropyridínu vo forme oleja. TLC: Rf=0,4 (1:1 chlóroform/etylacetát). 1H NMR (CDC13) δ7,7 (m, 3H) , 7,55 (m, 2H) , 7,42 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H) . ).
Hmotnostné spektrum: 381,0 (p+1).
Stupeň 5
Z 6 ο
Etylestér 3—(6— [1,3]dioxolán-2-yl-5-metoxy-2-nitropyridín-3-yl)akrylovéj kyseliny
Znes 0,28 g (0,73 mmol) 3-benzénsulfonylmetyl-6-[1,3]-dioxolán-2-yl-5-metoxy-2-nitropyridínu a 0,8 ml (0,73 mmol) etylbromacetátu sa rozpustí v 10 ml etanolu. K tomuto roztoku sa pridá 0,5 ml tercbutoxidu draselného (IM v tercbutanole). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zbytok sa pridá k 5 ml vody. Získaná suspenzia sa extrahuje etylacetáto.
Etylacetátový extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa približne 0,3 g oleja. Hmotnostné spektrum: m/e=325,l (p+1). Získaný produkt sa použije priamo v stupni 6.
Stupeň 6
7-[1,3]dioxolán-2-yl-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridín-2-on
Olej izolovaný v stupni 5 sa rozpustí v 30 ml etanolu a 90 minút hydrogénuje (343,5 kPa) za prítomnosti 10% palládia na uhlíku ako katalyzátoru. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát se odparí. Získa sa intermediárny etylestér 3—(2— -amino-6-[1,3]dioxolán-2-yl-5-metoxypyridín-3-yl)propiónovej kyseliny vo forme tmavého oleja. Hmotnostné spektrum: m/e = 297,1 (p+1) . Tento produkt sa rozpustí v 10 ml toluénu. Vzniknutý roztok sa 4 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu miestnosti a odparí. Získa sa 0,1 g 7[1,3]dioxolán—2-yl-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridín-2onu vo forme tmavého oleja. Hmotnostné spektrum: m/e=251 (p + 1). 3H NMR (CDC13) δ7,10 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 2,90 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) . Tento produkt sa použije priamo v stupni 7.
Stupeň 7
3-metoxy-8-metyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridín-2-karbaldehyd
K roztoku 0,1 g (0,4 mmol) 7-[1,3]dioxolán-2-yl-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridín-2-onu v 1 ml dimetylformamidu ochladenému na 5°C sa pridá 0,5 ml (0,5 mmol) terc-butoxidu draselného (IM roztok v tetrahydrofuránu). Reakčná zmes sa 30 minút mieša, a potom sa k nej pridá 0,06 ml (1 mmol) metyljódidu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia a potom zredí 5 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa intermediárny 7-[1,3]dioxolán-2-yl-6-metoxy1—metyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridín-2-on vo forme tmavého oleja. Hmotnostné spektrum: m/e=205,l (p+1). Táto látka sa rozpustí v 5 ml acetónu s obsahom 0,1 g p-toluénsulfónovej kyseliny. Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na spätný tok a odparí. Zbytok sa tritúruje s nasýteným hydrogénuhličitánom sodným a extrahuje etylacetáto. Etylacetátový extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi chloroformu a metylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcia sa spoja.
Získa sa 12 mg 3-metoxy-8-metyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyridín-2-karbaldehydu vo forme oleja. Hmotnostné spektrum: m/e=221,l (p+1). XH NMR (CDC13) 510,1 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) .
Stupeň 8
6-metoxy-l-metyl-7-[(2(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamino)-metyl]3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridín-2-on
3-metoxy-8-metyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro [1,8]naftyridín-2-karbaldehyd zo stupňa 7 (12 mg; 0,05 mmol) sa rozpustí v 3 ml dichlóretánu. Ke vzniknutému roztoku sa pridá 25 mg (0,1 mmol) 2-(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamínu a 0,014 ml (0,1 mmol) trietylamínu. Vzniknutá zmes sa 60 minút mieša pri teplote miestnosti, a potom sa k nej pridá 32 mg (0,15 mmol) triacetoxybórhydridu sodného. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote okolia a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a jej pH sa IM kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2. Okyslená zmes sa extrahuje ethylacetá-tem. Hodnota pH vodnej vrstvy sa hydrogénuhličitanom sodným upraví na 7,0 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty (pH 7) sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia. Získa sa 7 mg žltej amorfnej pevnej látky. XH NMR (CDC13) δ7,2-7,4 (m, 5H) , 6,85 (s, 1H) , 3,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (d,d 2H) , 3,30 (d, 1H) , 3,10 (s, 3H) , 3,0 (s, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,2-2,4 (m, 3H) , 1,9 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 1,4 (m, 1H) . Hmotnostné spektrum:
m/e=381,l (p+1). TLC: Rf=0,4; (5:1 chlóroform/metanol).
Príklad 74
6-metoxy-l-metyl-7-[(2(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamino)-metyl]3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on
Stupeň 1
6-metoxy-3,4-dihydro-1H-[1,5]naftyridín-2-on
Roztok 2,2 g (8,7 mmol) etylestéru 3-(6-metoxy-3-nitropyridín-2-yl)akrylovej kyseliny (M. Makosza, A. Tryula Synthesis, 1987, 1142 až 1144) v 50 ml etanolu obsahujúci katalytické množstvo 10% palládia na uhlíku sa 2 hodiny hydrogéuje (343,5 kPa) . Reakčná zmes sa prefiltruje a z
26b filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa intermediárny etylestér 3-(3-amino-6-metoxypyridín-2-yl)-propiónovej kyseliny. Tento medziprodukt sa rozpustí v 5 ml octovej kyseliny. Vzniknutý roztok sa 30 minút zahrieva v parnom kúpeli, ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zbytok sa rozpustí v 25 ml etylacetátu a premyje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Etylenacetátový roztok sa vysuší síranom sodným a odparí. Hnedý pevný zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi chloroformu a etylacetátu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 1,2 dihydro-lH-[1,5]-naftyridín-2-onu. TLC:
g 6-metoxy-3,4Rf=0,55 (5:1 etylacetát: hexán). 1H NMR (CDCI3) δ 8,6 (s, 1H) , 7,1 (d, 1H) ,
6,6 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,7 (m, 2H) .
Hmotnostné spektrum: m/e=179,2 (p+1).
Stupeň 2
6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on
Roztok 1,2 g (6,7 mmol) 6-metoxy-3,4-dihydro-lH-[1,5]-naftyridín-2-onu v 15 ml dimetylformamidu sa ochladí na 5°C a pomaly sa k nemu pridá 6,7 ml (6,7 mmol) terc-butoxidu draselného (IM roztok v tetrahydrofuránu). Reakčná zmes sa mieša 10 min a potom sa k nej pridá 0,46 ml (7,4 mmol) metyljódidu. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 1 hodinu a naleje do nasýteného chloridu sodného.
mieša pri 5 C Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátem. Etylacetátové extrakty sa vysušia síranom sodným a odparí. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi chloroformu a etylacetátu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 0,83 g 6-metoxy-l-metyl3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu. TLC Rf=0,6 (1:10 etylacetát/chlóroform) . 1H NMR (CDCI3) δ 7,2 (d, 1H), 6,6 (d,
IH), 3,9 (s, 3H), 3,3 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) .
Hmotnostné spektrum: m/e 193,2 (p+1).
Stupeň 3
7-bróm-6-metoxy-l-mety1-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on
K roztoku 0,6 g (3,1 mmol) 6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro1H-[1,5]naftyridín-2-onu v 8 ml octovej kyseliny sa pridá 8 ml vody. K vzniknutej zmesi sa pridá 0,32 ml (6,2 mmol) brómu. Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 60°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do 50 ml vody. Získaná suspenzia sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová extrakty se vysušia síranom sodným a odparí. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia chloroformu ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 0,69 g 7-bróm-6-metoxy-l-mehyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu. TLC
Rf=0,8 (10:1 etylacetát/chlóroform) . XH NMR (CDC13) δ7,42 (s,
IH), 4,0 (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) .
Hmotnostné spektrum: m/e=271,2, 273,2 (p+1,3).
Stupeň 4
6-metoxy-l-metyl-7-vinyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on
Zmes 690 mg (2,5 mmol) 7-bróm-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridín-2-onu, 0,8 ml (2,7 mmol) tri-n-butyl-vinylcínu a 100 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palládnatého v 20 ml dioxánu sa 6 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na 100°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zredí vodou a etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyje niekoľkokrát vodou a pridá sa k nemu 1 ml nasýteného KF. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zbytok chromatografuj e na silikagélu za použitia zmsi etylacetátu a hexánov v pomere n r : 5 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparí. Získa sa 200 mg 6-metoxy-l-metyl-7-vinyl-3,4-dihydro-lH- [l,5]naftyridín-2-onu. 3H NMR (CDC13) δ7,28 (s, 1H) , 6,90 (d,d 1H ), 5,75 (d, 1H), 5,35 (d, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) ,
3,0 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) Hmotnostné spektrum: m/e=219,3 (p+1).
Stupeň 5
2-metoxy-5-metyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,5]naftyridín-3-karbaldehyd
Roztok 1,1 g (5,0 mmol) 6-metoxy-l-metyl-7-vinyl-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridín-2-onu v 50 ml metylénchloridu a 10 ml metanolu sa ochladí na -70°C. Týmto roztokom sa až do vzniku modrého zafarbenia nechá prebublávať ozón (za použitia generátora ozónu). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 70°C a potom rozloží 4,0 ml dimetylsulfidu. Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje do 50 ml vody. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Zbytok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi chloroformu a etylacetátu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja. Získa sa 0,52 g 2-metoxy-5-metyl-6-oxo5,6,7,8—tetrahydro-[1,5]naftyridín-3-karbaldehydu. TLC Rf=0,4 (1:1 etylacetát: hexán) . 3H NMR (CDC13) 610,18 (s, 1H) , 7,7 (s,
1H) , 4,05 (s, 3H), 3,3 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) .
Hmotnostné spektrum: m/e=221,l, (p+1).
Stupeň 6
6-metoxy-l-metyl-7-[(2(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamino)-metyl]3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on
2-metoxy-5-metyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,5]naftyridín-3-karbaldehyd zo stupňa 5 (0,35 g; 1,4 mmol)
Uh sa rozpustí v 20 ml dichlóretánu. K vzniknutému roztoku sa pridá 250 mg (1,1 mmol) 2-(S) -fenylpiperidín-3 (S) -ylamínu a 0,4 ml (2,8 mmol) trietylamínu. Vzniknutá zmes sa 60 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 0,7 g (3,3 mmol) t riacet-oxybór’nydridu sodného. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a jej pH sa uhličitanom sodným upraví na 8,5. Organická vrstva sa oddelí a pridá sa k nej 20 ml vody. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa IM kyselinou chlórovo-díkovou upraví na 2 a okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty (pH 7,5) sa spoja, vysušia síranom sodným, a odparia. Získa sa 300 mg 6-metoxy-lmehyl-7-[(2(S)--fenylpiperidín-3(S)-ylamino)metyl]-3,4dihydro-ΙΗ-[1,5]-naftyridín-2-onu. 1H NMR (CDCI3) δ 7,2-7,4 (m,
5H) , 6,85 (s, 1H) , 3,90 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 60,3,38 (d,d
2H) , 3,30 (d, 1H) , 3,10 (s, 3H), 3,0 (s, 1H) , 2,90 (m, 2H) ,
2,80 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 1,6
(m, 1H) , 1,45 (m, 1H) . Hmotnostné spektrum: m/e=381,l (p + 1).
TLC: Rf=0,5; (5:1 chlóroform/metanol) .
Príklad 75
6-metoxy-l-metyl-7- [ (6(S)-metyl-2(S)-fenylpiperidín-3 (S) -ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5] naftyridín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný vyššie v príklade 74 sa za použitia 6 (S)-metyl-2 (S)-fenylpiperidín-3 (S)-ylamínu (schéma J) a 2-metoxy-5-metyl-6-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro[ 1,5]naftyridín-3-karbaldehydu (z príkladu 74, stupňa 5) ako východzích látok a za použitia vyššie opísaného kopulačného postupu (príklad 74, stupeň 6) získa 6-metoxy-l-metyl-7-[(6(S)-metyl-2(S)- fenylpiperidín-3(S)-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-ΙΗ- [1,5] naf tyridí η-2-οη. 1H NMR (CDC13) 5 7,2-7,4 (m,
5H) , 7,0 (s, 1H) , 4,28 (s, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,60,3,42 (d,d
2(7
2H) 3,45 (m, IH) , 3,15 (s, 3H) , 2,90 (m, 3H), 2, 60 (m, 2H),
2,0-2,2 (m, 3H), 1,85 (m, 3H) , 1,1 (d, 3H). Hmotnostné
spektrum: m/e=395,2 (p+1). TLC: Rf=0,55; (5:1 chloroform/
metanol). [47595-203, 276]
P r í k 1 a d 76
7-[(6(S)-etyl-2(S)-fenylpiperidín-3(S)-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný vyššie v príklade 74 sa za použitia cis-2-fenyl-3-amino-trans-6-etylpiperidínu (pozri schéma J)’ a 2-metoxy-5-metyl-6-oxo-5, 6, 7,8-tetrahydro[1.5] naftyridín-3-karbaldehydu (pozri príklad 74, stupeň 5) a za použitia vyššie opísaného kopulačného postupu (pozri príklad 74, stupeň 6) získa 7-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3ylamino)-metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH[1.5] naftyridín-2-on. Na stĺpci CHIRALPAK AD (10 x 50 cm) sa za použitia zmesi heptánu a etanolu v pomere 95 : 5 s obsahom 0,025 % dietylamínu (prietok 275 ml/min) izoluje 7-[(6(S)etyl-2(S)-fenyi-piperidín-3(S)-ylamino)metyl]-6-metoxy-lmetyl-3,4-di-hydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on (retenčná doba 13, 545 min) ako čistý enantiomér. 1H NMR (CDCI3) δ 7,40 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H), 7,2 (m, IH) , 4,20 (s, IH) , 3,75 (s, 3H) , 2,82,
2,42 (d,d, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,08 (m, IH) , 2,90 (m, 2H) , 2,85 (m, IH) , 2,65 (m, 2H) , 1,8-2,2 (m, 6H) , 1,7 (m, IH) , 1,55 (m,
IH) , 1,38 (m, IH), 0,9 (t, 3H). Hmotnostné spektrum: m/e=409,2 (p+1). Tiež sa izoluje zodpovedajúci enantiomér, 7—[ (6(R) — etyl-2(R)-fenyl-piperidín-3(R)-ylamino)metyl]-6-metoxy-lmetyl-3,4-dihydro--lH-[1,5]naftyridín-2-on (retenčná doba 14,539 min) . Jeho NMR a hmotnostné spektrum je rovnaké ako sú vyššie uvedené spektrá.
Príklad 77
2ϋ
6-metoxy-l-metyl-7- [ (2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino) metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný vyššie v príklade 74 sa za použitia cis-2-fenyl-3-amino-trans-6-(n-propyl)piperidínu (pozri schéma J) a 2-metoxy-5-metyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridín-3-karbaldehydu (pozri príklad 74, stupeň 5) a za použitia vyššie opísaného kopulačného postupu (pozri príklad 74, stupeň 6) získa 7-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3ylamino)-metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH[1,5] naftyridín-2—on. Na stĺpci CHIRALPAK AD (10 x 50 cm) sa za použitia zmesi heptánu a etanolu v pomere 95 : 5 s obsahom
0,025 % dietylamínu ako mobilnej fázy (prietok 275 ml/min) izoluje 6--metoxy-l-metyl-7-[(2(S)-fenyl-6(S)-propylpiperidín3(S)—ylamino)-metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on (retenčmí doba 11,479 min) ako čistý enantiomér. 1H NMR (CDCI3) δ 7,40 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,95 (s, 1H) , 4,20
(s, 1H) , 3,72 (s, 3H), 3,80, 3,62 (d,d, 2H) , 3,20 (m, 1H) ,
3,10 (s, 3H) , 2,90 (m, 2H) , 2,85 (m, 1H) , 2,62 (m, 2H) , 2,10
(m, 2H) , 1,90 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,42 (m, 1H) , 1,30 (m,
3H) , 0,9 (t, 3H) . Hmotnostné spektrum: m/e=423, 2 (p+1) . Tiež
sa izoluje zodpovedajúci enantiomér, 6-metoxy-l~metyl-7-[(2(R)-fenyl-6(R)-propylpiperidín-3(R)-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridín-2-on (retančná doba 11,592 min). Jeho NMR a hmotnostné spektrum sa zhoduje s vyššie uvedenými spektrami.
Príklad 78
6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-5-[(2R, S-(4-fluórfenyl) piperidín-3R,S-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on vrt
K miešanému roztoku 2R,S-(4-fluórfenyl)piperidín-3R,S-ylamínu (169 mg, 0,63 mmol) v 2 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka pridá 6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyi-2-oxo-2,3-dihydro-lH-índol-5-karbaldehyd (146 mg, 0,63 mmol) (pripravený spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 60). Po 5 minútach sa k zmesi pridá triacetoxybórhydrid sodný (401 mg, 1,9 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom zredí metylénchloridom a extrahuje 3 x nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú. Zbytok sa chromatografuj e za použitia 0,1% trietylamínu a 5% metanolu v metylénchloridu. Získa sa titulná zlúčenina (88 mg, 34% výtéžek) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 32-1,43 (3H, m), 1,54-1,67 (3H, m), 1,88-2,17 (5H, m), 2,74-2,81 (2H, m), 3,24 (4H, s),
3,35-3,38 (1H, d), 3,56 (3H, s), 3,62-3,66 (1H, d), 3,86 (1H,
s), 6,31 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,95-6,99 (2H, t), 7,22-7,26 (2H, m) . m/z (APCI+) 410 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónnho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm ), 4,241.
Príklad
6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-5-[(2R-(4-fluórfenyl)piperidín-3R-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Chirálnou separáciou za použitia preparatívnej HPLC (stĺpec Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm, elučné činidlo: zmes hexánov a izo-propylalkoholu v pomere 85 : 15 s obsahom 0,025 % dietylamínu, 50 ml/min) 6-metoxy-l-metyl-3,3spirocyklopropyl-5—[(2R,S-(4-fluórfenyl)piperidín-3R,Sylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu sa získa titulná zlúčenina (41 mg).
Príklad
6-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-5-[(2 S—(4-fluórfenyl)piperidín-3S-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
Chirálnou separáciou za použitia preparatívnej HPLC (stĺpec Chiralpak AD, 5 cmx50 cm, elučné činidlo: zmes hexánov a izo-propylalkoholu v pomere 85 : 15 s obsahom 0,025 % dietyl-amínu, 50 ml/min) 6-metoxy-l-metyl-3,3spirocyklopropyl-5--[(2R,S-(4-fluórfenyl)piperidín-3R,Sylamino)metyl]-1,3-di-hydroindol-2-onu sa získa titulná zlúčenina (43 mg).
Príklad 81
5-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl~6-[(2S-(4-fluórfenyl) piperidín-3S-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
K miešanému roztoku 2S-(4-fluórfenyl)piperidín-3S-ylamínu (39 mg, 0,20 mmol) v 1 ml metlénchlóridu sa pod atmosférou dusíka pridá 5-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo--2,3dihydro-lH-indol-6-karbaldehyd (46 mg, 0,20 mmol) (pripravený spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 61). Po 5 minútach sa k vzniknutej zmesi pridá triacetoxybórhydrid sodný (127 mg, 0,60 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a zredí metylénchlóridom. Výsledná zmes sa rozloží nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Po spracovaní s úpravou pH sa získa titulná zlúčenina (16 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) δΐ,42-1,45 (3H, m), 1,60-1,74 (4H, m), 2,14-2,18(IH, d), 2,80-
2, 87 (3H, m) , 3,20 (3H, s), 3,32 -3,35 (lH,d), 3,46-3,49 (IH,
d) , 3,49 (3H, s) , 3,67-3, 69 (IH, d), 3,94 (IH, s), 6,24 (IH,
s) , 6, 62 (IH, s) , 6,96-7,05 (3H, m), 7,30-7,32 (2H, m), m/z
(APCI+) 410 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett
Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm ), 4,235.
Príklad
5-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-6-[(2R-(4-fluórfenyl)piperidín-3R-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-on
K miešanému roztoku 2R-(4-fluórfenyl)piperidín-3R-ylamínu (39 mg, 0,20 mmol) v 1 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka pridá 5-metoxy-l-metyl-3,3-spirocyklopropyl-2-oxo--2,3dihydro-lH-indol-6-karbaldehyd (46 mg, 0,20 mmol) (pripravený spôsbom opísaným v preparatívnom postupe 61). K vzniknutej zmesi sa po 5 minútach pridá triacetoxybórhydrid sodný (127 mg, 0,60 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a zredí metylénchloridom. Výsledná zmes sa rozloží nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Po spracovaní s úpravou pH sa získa titulná zlúčenina (21 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13) 51,42-1,45 (3H, m), 1,60-1,74 (4H, m), 2,14-2,18(1H, d), 2,80-
2,87 (3H, m) , 3,20 (3H, s), 3,32-3,35 (1H, d), 3,46-3,49 (1H,
d), 3,49 (3H, s) , 3,67-3,69 (1H, d), 3,94 (1H, s), 6,24 (1H,
s) , 6, 62 (1H, s) , 6,96-7,05 (3H, m) , 7,30-7,32 (2H, m). m/z
(APCI+) 410 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm ), 4,314.
Príklad
5-{[2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-3-metyl-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on
K miešanému roztoku 2S-(4-fluórfenyl)piperidín-3S-ylamíu (39 mg, 0,20 mmol) v 1 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka pridá 6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro--lH3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd (46 mg, 0,20 mmol) (pripravený spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 22
27f a/alebo 22A a/alebo 22B) . K vzniknutej zmesi sa po 45 minútach pridá triacetoxybórhydrid sodný (127 mg, 0,60 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zredí dichlórmetánom a rozloží vodou. Po pH spracovaní sa získa titulná zlúčenina (69 mg). Hydrochlóridová sol sa pripraví za použitia izopropylalkoholu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Voda sa odstráni azeotropickou destiláciou a produkt sa prekryštaluje zo zmesi metanolu a izopropylalkoholu. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ0,50 (IH, m), 1,65 (IH, m), 2,O(1H, d), 2,25 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,65 (IH, m), 3,65 (IH, d), 3,75 (3H, s), 3,85 (IH, d), 3,95 (IH, s), 4,2 (IH, d), 4,95 (IH, s), 7,05 (2H, d), 7,30 (3H, m), 7,75 (2H, m), m/z (APCI+) 410 (M+l). HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý roztok octanu amónneho/ acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm ), 4,210.
Príklad
5-{[2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-3-metyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on
K miešanému roztoku 2S-(4-fluórfenyl)piperidín-3S-ylamínu (39 mg, 0,20 mmol) v 1 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka pridá 6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd (46 mg, 0,20 mmol) (pripravený spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 22 a/alebo 22A a/alebo 22B ). K vzniknutej zmesi sa po 45 minútach pridá triacetoxybórhydrid sodný (127 mg, 0,60 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zredí dichlórmetánom a rozloží vodou. Po spracovaní s úpravou pH sa získa titulná zlúčenina (69 mg). Hydrochlóridová sol sa pripraví za použitia izopropylalkoholu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej . Voda sa odstráni azeotropickou destiláciou a produkt sa prekryštaluje zo zmesi metanolu a
2?3 izopropyl-alkoholu. Y NMR (400 MHz, CD3OD) δ0,50 (1H, m), 1,65
(1H, m) , 2,0(1H, d) , 2,25 (2H, m), 2,45 (2H , m) , 2 , 65 (1H, m) ,
3,65 (1H, d) , 3 ,75 (3H, s), 3,85 (1H, d), 3, 95 (1H, s), 4,2
(1H, d), 4,95 ( 1H, s), 7,05 (2H, d), 7,30 (3H, m) , 7,75 (2H,
m) . m/z (APCI+) 410 (M+l) . HPLC (gradient 200mM vodný tlmivý
roztok octanu amónnho/ acetonitril, 3,0 ml/min, stĺpec Hewlett Packard ODS Hypersil 5 pm, 125 x 4 mm ), 4,214.
Preparatívny postup 78 a l-nitroheptán-4-on
K 53,4 g (544 mmol) l-hexén-3-onu v 250 ml metanolu a 294 ml (5440 mmol) nitrometánu sa pomaly stálym prúdom pridá 30 ml (136 mmol) 25% metoxidu sodného v metanole. Vzniknutý žltý roztok sa počas 1 hodiny zahreje na -5°C a ďalšie 3 hodiny udržiava pri teplote -5 až -10°C. Výsledný roztok sa počas 1 hodiny nechá zahriať na 0°C a potom rozloží 250 ml nasýteného chloridu amónneho. Vzniknutá zmes sa zredí 200 ml vodného chloridu sodného (uľahčí sa oddelenie fáz) a extrahuje etérom (2 x 250 ml) . Spojené etérové extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Získa sa 75,7 g (88%) žltej kvapaliny. 1H NMR ukáže prítomnosť asi 10 % 7-nitrotrideka—4,10-diónu, ktorý vznikol na základe kombiníácie jedného molárneho ekvialentu nitrometánu a dvoch molárnych ekvivalentov l-hexén-3-onu. Tieto produkty nie je možné oddeliť chromatografiou na silikagélu (etylacetát/hexány). Získaný produkt ae teda v nasledujúcom stupni použije bez prečistenia.
Titulná zlúčenina: hmotnostné spektrum m/e=144 (M-l).
Preparatívny postup 79 a - 1 l-nitrohexán-4-on
K etylvinylketónu (90,1 g, 1285 mmol) v 550 ml metanolu a 556 ml (10282 mmol) nitrometánu sa pri -40°C stálym prúdom pridá 84 ml (asi 386 mmol) 25% metanolického metoxidu sodného. Vzniknutá svetlo žltá suspenzia sa počas 5 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti, cez noc sa mieša a rozloží prídav-kom 300 ml nasýteného chloridu amónneho, 250 ml vody a 250 ml vodného chloridu sodného. Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (250 ml x 4) . Extrakty sa zmiešajú so síranom horečnatým a odfarbovacím uhlím, prefiltrujú a skoncentrujú. Získa sa 154 g (92 %) svetlo žltej kvapaliny: 1H NMR: δ 4,43 (t, J=6, 6 Hz, 2 H), 2,56 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,44 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 2,25 (m, 2 H), 1,06 (t, J=7,5 Hz, 3 H).
postup a
l-nitrohexán-4-on
K etylvinylketónu (41,4 g, 493 mmol) v metanole (150 ml) a nitrometánu (160 ml) sa pridá metoxid sodný (asi 123 mmol; 27 ml 25% roztoku v metanole) . Reakčná zmes sa počas 30 minút zahreje na -10°C a po 1,5 hodiny pri -10°C rozloží nasýteným chloridom amónnym (250 ml) a vodou (250 ml) . Zmes sa umiestni do deliaceho lievika a spodná organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získaná kvapalina sa odparí s toluénom (2 x 250 ml) a potom metanolom (1 x 250 ml). Získa sa požadovaný produkt.
Preparatívny postup 80 a
1-nitropentán-4-on pr
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 79a-l. Hmotnostné spektrum m/e=130 (M-l) .
Preparatívny postup il a
6-etyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridín
Surový produkt (l-nitrohexán-4-on) sa rozpustí v metanole (90 ml) a trimetylortoformiátu (90 ml). Výsledný roztok sa zmieša s káfrsulfónovou kyselinou (5,7 g, 24,7 mmol). K získanej zmesi sa po 30 minútach pridá octan amónny (75,9 g, 986 mmol) a metanol (200 ml) a potom benzyladehyd (110 g, 1035 mmol). Výsledný roztok sa 7 hodín mieša a zaočkuje, aby sa vyvolala kryštalizácia. Vzniknutá suspenzia sa cez noc mieša. Kryštály sa zhromážďa a premyjú 300 ml chladného metanolu. Získa sa 100 g (53 %) benzyliden-(5,5dimetoxy-2-nitro-l—fenylheptyl)amínu vo form bieleho prášku. Táto látka sa rozpustí v etylacetátu (300 ml) . K miešanému etylacetáto-vému roztoku sa pridá roztok p-toluénsulfónovej kyseliny (54,3 g, 286 mmol) v 300 ml teplého etylacetátu. Získaná zmes sa cez noc mieša. Kryštály sa izolujú a premyjú 250 ml etyl-acetátu a potom 250 ml etéru. Získa sa 92 g (48 %) titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku tvoreného cis/trans zmesou v pomere približne 1 : 1. Hmotnostné spektrum vypočítané pre C13H16N2O2 (M-pTsO’) 233. Nájdené 233.
Preparatívny postup a
6-metyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridín
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 81a. Hmotnostné spektrum m/e=219 (M+l).
Preparatívny postup 83 a
6-propyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridín
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 81a. Hmotnostné spektrum m/e=247 (M+l) .
Preparatívny postup 84 a
Káfrsulfonát 6-etyl-3,3-dimetoxy-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridínu
K 6-metyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridínu (50,0 g, 216 mmol) v 180 ml metanolu sa pridá 25% roztok metoxidu sodného v metanole (180 ml, asi 864 mmol). Výsledný roztok sa mieša 25 minút pri teplote miestnosti a počas 1 hodiny pri 0°C sa k nemu prikvapká 2M metanolická kyselina chlorovodíková (1080 ml, 2160 mmol). Získaná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 3,5 hodiny mieša a opatrne naleje do roztoku 362 g (4320 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 2 litroch vody. Vodná zmes sa zredí 2 litrami etéru a 1 litrom vody a 5 minút dôkladne mieša. Oddelia sa vrstvy a vodná fáza sa extrahuje etérom (1x2 litry). Etérová vrstva sa extrahuje 5% vodnou kyselinou octovou (HOAc) (3 x 750 ml) . HOAc extrakty sa zalkalizujú 500 ml nasýteného uhličitanu sodného a extrahujú dichlórmetánom (2 x 700 ml) . Extrakty sa vysušia síranom horečnatým, a skoncentrujú. Získa sa 33,2 g viskózneho červeného oleja. Tento olej sa rozpustí v etylacetátu (100 ml) a k vzniknutému roztoku sa za intenzívneho miešania pridá roztok (+/-)-káfrsulfónovej kyseliny (31,3 g, 13,5 mmol) v 50 ml teplého tetrahydrofuránu. Počas 30 sekúnd vznikne zrazenina. Získaná hustá suspenzia sa zredí etylacetátom (100 m
ml) a ochladí na ladu. Po 1 hodine sa odfiltruje zrazenina, ktorá sa premyje etylacetátom (200 ml) a potom etérom (200 ml). Získa sa 48,0 g (47 %) špinavo bieleho prášku. XH NMR (300 MHz, CDC13) 0.7,40-7,03 (kômp., 3 H), 7,20-7,17 (kômp., 2 H), 5,55 (s, 1 H), 3,4 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 3,11 (d, J=14,6, 1 H), 3,06-2,96 (kômp., 3 H), 2,65 (d, J=14,6, 1 H), 2,54 (ddd,
J=4,2, 12, 15 Hz, 1H), 2,38-2,22 (kômp., 2 H), 2,08-2,16 (m, 1 H), 1,98 (t, J=3,6 Hz, 1 H), 1,73-1,94 (kômp., 3 H), 1,46 (čiastočne zastr. m, 1 H), 1,44 (t, J=7,8, 3 H), 1,19-1,28 (m, 1 H) , 1,01 (s, 3 H), 0,74 (s, 3 H) .
Preparatívny postup 85 a
Káfrsulfonát 6-metyl-3,3-dimetoxy-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridínu
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 84a.
Preparatívní postup 86 a
Káfrsulfonát 6-propyl-3,3-dimetoxy-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridínu
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 84a.
Preparatívny postup 87 a trans-6-etyl-3,3-dimetoxy-2-fenylpiperidín
Imínová sol, káfrsulfonát 6-etyl-3,3-dimetoxy-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridínu sa rozdelí medzi nasýtený hydrogénuhličitan sodný (1 x 100 ml) a etér (2 x 100 ml) .
Extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Oiejovitý zbytok sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu. Tetrahydrofuránový roztok sa ochladí na -78 °C a pridá sa k nemu trietylalumínium (35 ml, 35 mmol, IM roztok v heptánu) . Výsledný roztok sa 10 minút mieša, a potom sa k nemu za použitia oplášteného kvapkacieho lievika pri -78°C rýchlo pridá napred ochladený lítiumalumíniumhydrid (39 ml, 39 mol, 0,5M roztok v tetrahydrofuránu). Zmes sa 1 hodinu mieša a potom rozloží opatrným prikvapkaním 2M roztoku vínanu sodnodraselného. Zmes sa cez noc mieša a potom zredí vodou. Vodná zmes sa extrahuje jedenkrát etérom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa
8,9 g (99%) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja: 0 7,78 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,25-7,40 (kômp., 3 H), 4,15 (s, 1
H), 3,23 (s, 3 H), 3,19 (s, 3 H), 2,43 (m, 1 H), 1,91-2,10 (kômp., 2 H), 1,68-1,74 (m, 1 H), 1,29-1,50 (kômp., 3 H), 0,89 (t, J=7,5, 3 H); hmotnostné spektrum m/e=250 (báza) [C15H23NO2 (M+l) vypočítané 250], 218.
Preparatívny postup 88 a trans-6-metyl-3,3-dimetoxy-2-fenylpiperidín
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 87a. Hmotnostné spektrum m/e=236 (báza) [C15H23NO2 (M+l) vypočítané 236], 204.
Preparatívny postup a
trans-6-propyl-3,3-dimetoxy-2-fenylpiperidín
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 87a. Hmotnostné spektrum m/e=264 (báza) [C15H23NO2 (M+l) vypočítané 264], 232.
Preparatívny postup 90 a
3,3-dimetoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3’]bipyridinyl
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 87a. Hmotnostné spektrum m/e=223 (M+l, báze), 191.
Preparatívny postup 91 a
6-etyl-2-fenylpiperidín-3-on-oxim
K zmesi trans-6-etyl-3,3-dimetoxy-2-fenylpiperidínu (6,3 g, 25,3 mmol) a 17,5 g (253 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu v 250 ml 50% vodného acetonitrilu sa pridá 9,7 ml (125 mmol) trifluóroctovej kyseliny. Vzniknutá zmes sa 3 hodiny zahrieva na 60°C, ochladí na 5°C a jej pH sa nasýteným hydrogénuhličitanom sodným upraví na 7,0. Zmes sa extrahuje mety-lénchlóridom. Metylénchloridové extrakty sa vysušia síranom sodným a odparia sa. Získa sa 5,1 g tmavého oleja. Tento olej sa rozpustí v 70 ml etylacetátu a 30 ml vody. Hodnota pH vzniknutej zmesi sa IM kyselinou chlorovodíkovou upraví na 3,4. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetáto. Vodná vrstva sa zredí rovnakým objemom etylacetátu a pH sa nasýteným hydrogénuhličitanom sodným upraví na 7,5. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 3,67 g (66%) produktu vo forme zmesi cis- a transoximových izomérov. NMR (CDCI3) 57,2-7,4 (m,5H), 5,75,4,7 (s, IH) , 1,1-3,4 (m, 8H) , 0,9 (t. 3H): hmotnostné spektrum: m/e=219 (báza; m+l), 201.
a
24ο
Preparatívny postup (+/-)-6-metyl-2-fenylpiperidín~3-on-oxim
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 91a. Hmotnostné spektrum 205 (M+l, báze), 187.
Preparatívny postup 93 a
6-propyl-2-fenylpiperidín-3-on-oxim
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 91a. Hmotnostné spektrum 233 (M+l, báza), 215.
Preparatívny postup 94 a
1,4,5,6-tetrahydro-2H-[2,3']bipyridinyl-3-on-oxim
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 91a. Hmotnostné spektrum 191 (M+l, báza), 173.
Preparatívny postup 95 a
6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín
6-etyl-2-fenylpiperidín-3-on-oxim sa rozpustí v etanole (20 ml) a 20 hodín hydrogénuje (357,24 kPa) za prítomnosti čerstvo pripraveného katalytického Raneyovho nikla (6,0 g vlhkej suspenzie). Reakčná zmes sa opatrne prefiltruje cez celit a skoncentruje. Di-p-toluénsulfonátová sol sa pripraví reakciou s p-toluénsulfónovou kyselinou (12,3 g, 65 mmol) v
7,2 g (40 %) špinavo
2-propanolu sa získa spektrum 205 (báza), zmesi metanolu a etylacetátu. Získa sa bielych kryštálov. Po prekryštalovaní z 3,80 g (21 %) bieleho prášku: hmotnostné 188 .
postup a
6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 95a. Hmotnostné spektrum (M+l)=191 (báza), 174.
Preparatívny postup 97 a
6-propyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 95a. Hmotnostné spektrum (M+l)=219 (báza), 202.
Preparatívny postup 98 a
1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl-3-ylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 95a. Hmotnostné spektrum (M+l)=176.
Preparatívny postup 99 a
Optické štiepenie (+/-)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu cez chirálnu soľ m
dibenzoyl-L-tartrát (2S,3S,6S)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3ylamínu (+/-)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín (102 mg, 0,50 mmol) (-)-dibenzoylvínna kyselina sa rozpustí zahrievaním v 5 ml 2-propanole a 1 ml vody. Zistí sa, že vzniknutá pevná látka (26 mg, 25 %) je obohatená (94 %) (2S, 3S, 6S)-enantiomérom.
P r e p a r a tívny postup 78 b cis-6-etyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridín
Do nádoby s guľatým dnom vysušenej plameňom sa pod atmosférou dusíka predloží 250 mg (1,07 mmol) 6-etyl-3-nitro2—fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridínu vo forme zmesi cis a trans izomérov a 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu (TLC rf. = trans 0,6; cis 0,4; elučné rozpúšťadlo zmes hexánu a etylacetátu v pomere 50 : 50) . Reakčná zmes ochladí na -78 °C a pridá sa k nej 1,07 ml IN roztoku lítiumbis (trimetylsilyl) amidu (1,07 mmol) v tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 20 minút mieša a potom rozloží priamym pridaním do dobre miešaného roztoku. 2 g silikagélu Baker (40 pm, Flash Chromatography Packing) . Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa oranžový olej (0,23 g, 92 %) , požadovaný cis izomér, cis-6-etyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridín (TLC rf.=0,4, hexán:etylacetát/50:50). Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 233 (p+1).
P r e p a r a t ívny postup 79 b (2S,3S,6S)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín
K roztoku cis-6-etyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5tetrahydropyridínu pripraveného vyššie opísaným spôsobom (322
243 mg; 1,39 mmol) v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri -78°C pridá 1,39 ml (1,39 mmol) IM roztoku trietylalumínia v hexánu. Reakčná zmes sa 5 minút mieša, a potom sa k nej pridá 1,39 ml (1,39 mmol) IM líhumalumíniumhydridu v tetrahydrofuránu. Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša a potom pri -78°C priamo zmieša s 5 ml 6M roztoku HCI, nechá zahriať na teplotu miestnosti a zmieša sa s 1,81 g práškového zinku (27,7 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút zahrieva na spätný tok, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zmieša s 20% vodným roztokom hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátem, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sírananom sodným a odparí za zníženého tlaku. Číry olejovitý zbytok sa rozpustí v etylacetátu (25 mg/ml). Vzniknutý roztok sa zmieša s 176 mg (0,757 mmol) káfrsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje. Získa sa 70 mg prevažne (2S,3S,6S)-6-etyl-2fenylpiperidín-3-yl-amínu vo forme soli s káfrsulfónovou kyselinou. Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 204 (p+1).
Preparatívny postup 78 c
Benzylestér cis-6-etyl-3-nitro-2-fenyl-l, 2,3,4,-tetrahydro-2H-pyridín-l-karboxylovéj kyseliny
Roztok cis-6-etyl-3-nitro-2-fenyl-2,3,4,5tetrahydropyridínu (12 g; 29,7 mmol) v nasýtenom vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a metylénchloridu (100 ml) sa zmieša s 5,08 ml (35,6 mmol) benzylchlórformiátu. Reakčná zmes sa za rýchleho miešania 3 hodiny zahrieva na 45°C a potom znova ochladí na teplotu okolia. Oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa premyje jedenkrát metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa skoncentrujú a zbytok sa zmieša s izopropyletérom (80 ml). V tomto prípade došlo na vyzrážanie pevnej látky. Pokiaľ by na vyzrážanie nedošlo, zmes sa 2
ΖίΊ hodiny chladí na -78°C. Pevná látka sa zhromáždí, čím sa získa prvná frakcia produktu (4,92 g, 45 %). Druhá frakcia sa získa z filtrátu (1,18 g, 11 %). TLC a NMR ukáže, že produkt je cis izomér, benzylestér cis-6--etyl-3-nitro-2-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2H-pyridín-l-karboxylovej kyseliny. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 57,4-7,1 (br.m, 10 H), 6,22 (d, 1H, J=5 Hz), 5,255,05 (br.m), 4,96 (br.t), 4,90 (m), 2,8-2,5 (m), 1,0 (t, 3H) ppm. Hmotnostné spektrum m/z=367 (p+1).
Preparatívny postup 79 c
Benzylestér (2S,3S,6S)-6-etyl-3-nitro-2-fenylpiperidín-l— karboxylovej kyseliny
Do trojhrdlovej nádoby vybavenej prívodom dusíka, kvapacím lievikom a magnetickým miešadlom sa predloží 81 ml (1,05 mol) trifluóroctovej kyseliny a 80 ml metylénchloridu. Vzniknutý roztok sa ochladí na -15°C, pričom často dôjde na vyzrážanie trifluóroctovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. Do kvapacieho lievika sa predloží 38,75 g (105,8 mmol) benzylestéru cis-6--etyl-3-nitro-2-fenyl-1,2,3,4, -tetrahydro2-H-pyridín-l—karboxylovej kyseliny a 46,4 ml (291,0 mmol) trietylsilánu v 45 ml metylénchloridu. Obsah kvapacieho lievika sa do reakčnej nádoby pridá pomaly počas 20 minút a v miešaní sa pokračuje po dobu 20 minút. Reakcia je na základe TLC považovaná za dokončenú a reakčná zmes sa za zníženého tlaku odparí na produkt vo forme hustého červeného oleja.
Tento proidukt sa použije priamo na ďalšie transformácie.
LH
NMR (CDCI3, 400 MHz) 57,4-7,0 (br.m, 10 H), 5,95 (d, 1H, J=5
Hz), 5,30-4,95 (br.m), 3,85 (br.t), 4,90 (m), 2,3-2,0 (m), 2,0-1,75 (m), 1,5-1,4 (m), 0,95 (t, 3H) ppm. Hmotnostné spektrum m/z=369 (p+1).
Preparatívny postup c
(2S,3S,6S)-6-etyl-3-nitro-2-fenylpiperidín
Benzylestér (2S,3S,6S)-6-etyl-3-nitro-2-fenylpiperidín-1-karboxylovej kyseliny (40 g; 108 mmol) sa pri teplote miestnosti rozpustí v 80 ml 30% HBr v propiónovej kyseline. Dôjde k rychlému vývoju plynu a po asi 3 až 5 minútach sa vyzráža požadovaný produkt. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zlatohnedá pevná látka sa zhromáždí, vysuší vo vákuu. Získa sa 29 g soli (2S,3S,6S)-6-etyl-3-nitro-2f enylpiperidínu. 1H NMR (D2O, 400 MHz) 0 7,4-7,2 (br.m, 5 H), 5,25 (m, 1H), 4,95 (d), 3,65 (br.m.), 2,4-2, Ό (m), 1,9-1,55 (m), 0,85 (t, 3H) ppm. Hmotnostné spektrum m/z=235 (p+1).
premyje etérom a hydrobrómidovej
Preparatívny postup c
(2S,3S,6S)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín
Do 250ml Parrovej nádoby sa predloží 1 g (3,18 mmol) hydrobrómidovej soli (2S, 3S,6S)-6-etyl-3-nitro-2fenylpiperidínu, pripravenej zhora opísaným spôsobom, v 60 ml metanole. K vzniknutému roztoku sa v nadbytku pridá Raneyov nikel dostupný na trhu, ktorý bol dôkladne premytý deionizovanou vodou (do pH supernatantu 7,00). Reakčná zmes sa umiestni do Parrovho hydrogenačného zariadenia (343,5 kPa) , v ktorom sa 4 hodiny trasie a potom prefiltruje cez celit. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a zbytok sa rozdelí medzi metylénchlorid a IM hydroxid sodný. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a potom vysušia a odparia. Získa sa 0,47 g (72 %) surového racemického 6-etyl-2fenylpiperidín-3-ylamínu. Taký racemát sa opticky rozštiepi cez sol s (-)--O,O'-dibenzoyl-L-vínnou kyselinou v zmesi izopropylalkoholu a vody. Y NMR (CDCI3, 400 MHz) 0 7,4-7,2
2£<, (br.m, 5 H), 4,05 (d), 3,0 (br.t), 2,90 (m), 1,98 (m), 1,75 (m), 1,6-1,4 (m), 0,80 (t, 3H), ppm.
Hmotnostné spektrum m/z=205 (p+1).
Príklad 85
5-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 9 a 9A, sa reakciou 6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu [alebo (2S,3S,6S)6—etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu alebo (2R,3R,6R)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu] s 6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehydom [alebo (1S,laR)-6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehydom alebo (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5karbaldehydom] získa požadovaný produkt. Teplota topenia: 231 až 234°C (za rozkladu); 1H-NMR (dihydrochlórid, 400 MHz,
cd3o D) : δ ' 0,48 ( zrejm. q, J=5,0 Hz, 1 H) , 1,02 (t, J =7,5 H z,
3H) , 1,64 (ddd, J=4,2, 9,1, 9,1 Hz, 1 H) , 1,70-1,85 ( kômp., 3
H) , 2,21 (ddd, J=5,0, 7,5, 9,5 Hz, 1 H) , 2,35-2,50 ( kômp., 3
H) , 2,61 (ddd, J=8,3, 8,3, 5,5 Hz, 1 H) , 3,28 (s, 3 H), 3, 61
(m, 1 H) , 3,71 (s, 3 H), 4,00 (m, 1 H) , 4,14 (ab q, J=13, 3,
6,2 Hz, 2 H), 5 ,12 (d, J=4,97 H z, 1 H ), 7 ,09 (d, J=12 ,9 Hz, 2
H), 7,59-7,60 (m, 3 H), 7,80-7,82 (m, 2 H).
Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 420 (p+1).
Príklad
6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch reakciou 6-metyl-2-fenylpiperídín-3-ylamínu (2S, 3S, 6S, )--6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu (2R,3R,6R)-6-metyl—2-fenylpiperidín-3-ylamínu] s metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3azacyklopropa[a]napftalén-5-karbaldehydom [alebo metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehydom alebo metoxy-3-metyl-2-oxo—la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehydom] vyrobí produkt.
a 9A, sa [alebo alebo 6-metoxy-3(1S,laR)-6(1R,laS)-6požadovaný
Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 406 (p+1).
Príklad 87
6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch reakciou 6-propyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu (2S,3S, 6S)-6—propyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu (2R,3R, 6R)-6-propyl-2 — fenylpiperidín-3-ylamínu] s metyl-2-oxo—la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehydom [alebo a 9A, sa [alebo alebo 6-metoxy-3(1S,laR)-6metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehydom alebo metoxy-3-metyl-2-oxo—la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3(1R,laS)-6azacyklopropa[a]naftalén-5—karbaldehydom] vyrobí požadovaný produkt.
Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 434 (p+1).
Príklad 88
6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 9 a 9A, sa reakciou 6-propyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu (2S, 3S, 6S)-6—propyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu (2R,3R,6R)-6-propyl-2--fenylpiperidín-3-ylamínu] s metyl-2-oxo--l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydom vyrobí požadovaný produkt.
[alebo alebo
6-metoxy-lHmotnostné spektrum APCI (m/z) 422 (p+1).
Príklad 89
7-[(6-Etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 9 a 9A, sa reakciou 6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylaminu [alebo (2S,3S,6S)6—etyl-2-fenylpiperidín-3-ylaminu alebo (2R, 3R,6R)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu] s 6-metoxy-l-metyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydom získa požadovaný produkt.
Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 408 (p+1).
Príklad 90
6-Metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)- metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 9 a 9A, sa reakciou 6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu [alebo (2S,3S,6S)6—metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu alebo (2R,3R,6R)-6-metyl2—fenylpiperidín-3-ylamínu] s 6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydom získa požadovaný produkt.
Hmotnostné spektrum APCI (m/z) 394 (p+1) .
Príklad 91
Hydrochlorid 7-[((2S,3S,6S)-6-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 9 a 9A, sa reakciou 6-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu s 6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydom získa požadovaný produkt. Hmotnostné spektrum vypočítané pre C26H36N3O2 (M+l) 423; nájdené 423.
Príklad 92
7-[((2S,3S,6S)-6-Izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 9 a 9A, sa reakciou 6-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamínu s 2-metoxy-5-metyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridín-3karbaldehydom získa požadovaný produkt. Hmotnostné spektrum vypočítané pre C25H34N4O2 (M+l) 423; nájdené 423.
Preparatívny postup 100
Ide
3-Benzylamino-3-metyl-bután-l-ol
K suspenzii 3-benzylamino-3-metylmáselnej kyseliny (1,00 g, 4,83 mmol) v tetrahydrofuránu sa pridá bóran (9,7 mmol, 9,7 ml l,0M roztoku v tetrahydrofuránu). Reakčná zmes sa 1 hodinu zmesi IM kyseliny Vzniknutá zmes sa a extrahuje 1 x za použitia vaty a mieša a potom rozloží naliatím do chlorovodíkovej a drveného ľadu.
uhličitanom draselným Produkt sa zneutralizuj e chloroformom, skoncentruj e.
vysusi
Získa sa 441 mg (47 %) titulnej zlúčeniny: Rf
0,40 (12:88 MeOH/CHCl3) .
Preparatívny postup 101 terc-butylester (3-hydroxy-l,1-dimetyl-propyl)karbámovej kyseliny
K 3-benzylamino-3-metylbután-l-olu (3,75 g, 36,0 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuránu a 76 ml vody sa pridá hydrogénuhličitan sodný (4,0 g, 47,6 mmol) a potom di-terc-butyldi-karbonát (7,8 g, 36 mmol). Výsledná zmes sa cez noc mieša, potom sa premyje 2M NaHSO4 (3 x 30 ml) a potom vodným chloridom sodným a skoncentruje. Získa sa 5,13 g (70%) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbého oleja: hmotnostné spektrum (M-100)=103.
Preparatívny postup
102 terc-butylestér (1,l-dimetyl-3-oxopropyl)karbámovej kyseliny terc-butylestér (3-hydroxy-l, 1-dimetylpropyl)karbámovej kyseliny (6,0 g, 30 mmol) sa rozpustí v dičhlórmetánu (50 ml) .
Vzniknutý roztok sa zmieša s Dess-Martinovým perjódinanom (20,0 g, 44 mmol). Výsledná zmes sa cez noc mieša a pridá sa
k nej 50 ml vody a potom NaHCO3 a Na2S2O3. Získaná zmes sa 30 minút intenzívne mieša a potom extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentruj!. Získa sa 3,26 g (54%) oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.
Preparatívny postup 103 terc-butylestér (3-hydroxy-l,l-dimetyl-4-nitrobutyl)karbámovej kyseliny terc-butylestér (1,l-dimetyl-3-oxopropyl)karbámovej kyseliny (3,20 g, 16 mmol) sa rozpustí v etanole (10 ml). K etanolickému roztoku sa pridá nitrometán (976 mg, 16 mmol) a potom prikvapká roztok hydroxidu sodného (640 mg v 1,6 ml vody) . Hodnota pH vzniknutého roztoku sa kyselinou octovou zníži na asi 6,0. Okyslená zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) . Extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa 2,17 g (52 %) svetlo žltého oleja: hmotnostné spektrum 144.
Preparatívny postúp 104 terc-butylestér (1,l-dimetyl-4-nitrobut-3-enyl)karbámovej kyseliny
K terc-butylestéru (3-hydroxy-l,l-dimetyl-4-nitrobutyl)karbámovej kyseliny (2,00 g, 7,6 mmol) a trietylaminu (2,73 g, 27,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa pri -10°C počas 5 minút prikvapká metánsulfonylchlórid. Vzniknutá zmes sa počasa 1 hodiny zahreje na teplotu miestnosti a potom zredí vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Extrakty sa premyjú postupne 1% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,07 g (60 %) bezfarebného oleja: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,1-7,4 (kômp., 2 H), 2,72 (d, 2 H, J 7,5 Hz), l,46(s, 9 H),
1,31 (s, 6 H).
Preparatívny postup 105 terc-butylestér (1,l-dimetyl-4-nitrobutyl)karbámovej kyseliny
K terc-butylestéru (1,l-dimetyl-4-nitrobut-3-enyl)karbámovej kýseliny (2,0 g, 8,2 mmol) v 20 ml etanolu sa pridá NaBH4 (500 mg, 13,5 mmol) . Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a potom rozloží nasýteným chloridom amónnym (40 ml). Vzniknutý roztok sa extrahuje etylacetátom (2x25 ml) . Extrakty sa premyjú vodným roztokem chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentruj í. Chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : 1 ako elučného činidla sa získa 1,57 g (78 %) bezfarebného oleja: hmotnostné spektrum m/e=147 (M-100).
Preparatívny postup 106
Trifluóracetát 1,l-dimetyl-4-nitrobutylamínu
K terc-butylestéru (1,l-dimetyl-4-nitrobutyl)karbámovej kyseliny (1,0 g, 4,0 mmol) ve 25 ml dichlórmetánu sa pri -10°C pridá 2,5 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a priebeh reakcie sa monitoruje pomocou TLC. Po dokončení reakcie (podľa TLC) sa zmes skoncentruje. Získa sa 518 mg (88 %) titulnej zlúčeniny vo forme oranžového oleja: hmotnostné spektrum m/e=147 (M+l).
107
Preparatívny postup trans-2,2-dimetyl-5-nitro-6-fenylpiperidín
K 1,l-dimetyl-4-nitrobutylamínu (0 mg, 0,344 mmol) v 1 ml metanolu sa pridá NH4OAc (53 mg, 0,69 mmol) a benzaldehyd (69 mg, 0,688 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri tep-lote miestnosti, zredí vodou a extrahuje chloroformom. Extrakty sa vysušia filtráciou cez vatu a skoncentruj!. Chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 20 : 1 ako elučného činidla sa získa 17 mg (21 %) bielej pevnej látky: hmotnostné spektrum m/e=235 (M+l).
Preparatívny postup 108 cis-2,2-dimetyl-5-nitro-6-fenylpiperidín trans-nitropiperidín (500 mg, 2,45 mmol) sa rozpustí v 10 ml metanolu. Metanolický roztok sa zmieša s 4 ml 25% metoxidu sodného v metanole. Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom prikvapká k suspenzii 5 g silikagélu v etylacetátu. Silikagél sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi etylacetátov a hexánov v pomere 1 : 9 ako elučného činidla sa získa 155 g (32 %) titulnej zlúčeniny a 227 mg trans izoméru východzej látky. Titulná zlúčenina: hmotnostné spektrum m/e 205 (M+l).
Preparatívný postup 109
6,6-dimetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín
K 2,2-dimetyl-5-nitro-6-fenylpiperidínu v 0,4 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,2 ml 6M HCI a 100 mg (1,5 mmol)
zinkového prášku. Reakčná zmes sa až do dokončenia (podľa TLC) mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje cez celit. Filtračná vrstva sa premyje 5 ml vody. Vodný roztok sa premyje dietyletérom (3x5 ml) a zalkalizuje IM hydroxidom sodným na pH 12. Zmes se extrahuje chloroformom. Extrakty sa vysušia filtráciou cez vrstvu vaty a soncentrujú. Získa sa 6 mg (69 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja: hmotnostné spektrum m/e=205 (M +1)
Príklad 93
7- [(6, 6-dimetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy--1metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-on
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 9 a 9A, sa reakciou 6,6-dimetyl-2-fenylpiperidín-3-ylaminu s 6-metoxy-l-metyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-7-karbaldehydom vyrobí požadovaný produkt. Hmotnostné spektrum vypočítané pre C25H34N3O2 (M+l) 408; nájdené 408 .
Preparatívny postup 110
3-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[2,2']bipyridinyl-6-on
K metylestéru 4-nitromáselnej kyseliny (29,4 g, 200 mmol) v 350 ml etanolu sa pridá pyridín-3-karboxaldehyd (21,4 g, 200 mmol) . Vzniknutá zmes sa cez noc zahrieva na spätný tok a potom sa ochladí na teplotu ľadového kúpela. Pevná látka sa odfiltruje, premyje chladným etanolom a potom etérom. Získa sa 36,8 g (83 %) svetlo žltej pevnej látky: hmotnostné spektrum m/e=221 (M+l).
Preparatívny postup
111
3,3-dimetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[2,3']bipyridinyl-6-on
Laktám 3-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[2,3']bipyridinyl-6-on sa rozpustí v 2,6M metanolickom metoxide sodnom (160 ml). Vzniknutý roztok sa 40 minút mieša pri teplote miestnosti a potom pri -10°C prikvapká ku 4M metanolickej kyseline sírovej (300 ml). Výsledný zelený roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a 2 hodiny mieša. Väčšina metanolu sa odstráni za zníženého tlaku. Viskózny kvapalný zbytok sa zredí 300 ml dichlórmetánom. Získaná zmes sa za miešania opatrne zredí 1 litrom nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a zredená zmes sa extrahuje dichlórmetánom (6 x 500 ml) . Extrakty sa vysušia za použitia vrstvy bavlny a skoncentrujú. Zbytok sa z 250 ml etylacetátu odparí takmer do sucha. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje kladovo chladnou zmesou dietyletéru a ehylacetátu a potom dietyletérom. Získa sa 13,2 g (41 %) bielej pevnej látky: hmotnostné spektrum m/e=237 (M+l), 205.
Preparatívny postup 112
3,3-dímetoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl
K 3, 3-dimetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[2,3']bipyridinyl-6-onu (1,0 g, 421 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pridá bóran-dimetylsulfidový komplex (3,0 ml, 6,0 mmol, 2M roztok v tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a rozloží metanolom. Metanolická zmes se 2 hodiny zahrieva na spätný tok, a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni metanol. Zbytok sa rozdelí medzi vodu a chloroform. Zmes sa okyslí na pH 3 a preymyje chloroformom (3 x 10 ml). Vodná vrstva sa pevným hydrogénuhličitanom sodným zalkalizuje na pH 8 a extrahuje chloroformom (3 x 15 ml) . Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentruj í. Získa
sa 812 mg (86 %) svetlo žltého oleja: hmotnostné m/e=223.
spektrum

Claims (8)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-metánesulfonyl-6-metoxy-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
[ 1- (2-metoxyetyl)-2-fenylpiperidín-3-yl]-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amínu;
[1-(2-dimetylaminoetyl)-2-fenylpiperidín-3-yl]-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amínu;
1-{2-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]fenyl}pyrrolidín-2-onu;
[1-(2-imidazol-l-yletyl)-2-fenylpiperidín-3-yl]-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)amínu;
1-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidín 1-yl]-2-pyrrolidín-l-yletanónu;
1- yl]-2-pyridín-4-yletanónu;
1-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidín
1-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidín 1-yl]-2-pyridín-3-yletanónu;
1-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidín1-yl]-2-pyridín-2-yletanónu;
i4l.
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
Q predstavuje skupinu C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO alebo SO2;
A predstavuje skupinu CH, CH2, C (Ci~C6) alkylskupinu, CH(Ci-Οβ) alkylskupinu, C(CF3) alebo CH(CF3), pričom keď je B prítomný, potom A musí predstavovať skupinu CH, C(Ci—Cg) alkylskupinu alebo C(CF3);
B chýba alebo predstavuje metylén alebo etylén;
každý z Y a Z predstavuje dusík alebo skupinu CH, pričom Y a Z nemôžu súčasne predstavovať dusík;
G predstavuje skupinu NH(CH2)q, S(CH2)q alebo O(CH2)q, kde q predstavuje číslo 0 alebo 1; pričom keď q predstavuje číslo 0, G predstavuje skupinu NH2, SH alebo OH;
W predstavuje spájaciu skupinu s jedným atómom uhlíka, t.j. metylén, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú spájaciu skupinu obsahujúcu dva alebo tri atómy uhlíka, pričom každá z uvedených skupín W je poprípade substituovaná jedným uvedených skupín W je poprípade substituovaná jedným substituentom R7 alebo dvoma substituentmi R7 a R6, alebo W predstavuje spájaciu skupinu s jedným atómom uhlíka, ktorá spolu s reťazcom s 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka tvorí troj-, stvor-, päť- alebo šesťčlenný spirocyklický kruh;
alebo W predstavuje nasýtenú spájaciu skupinu s reťazcom obsahujúcim dva atómy uhlíka, ktorá spolu so samostatným reťazcom s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka tvorí anelovaný troj-, stvor- alebo päťčlenný kruh;
alebo W predstavuje nasýtenú spájaciu skupinu s reťazcom obsahujúcim dva atómy uhlíka, pričom jeden z týchto dvoch atómov uhlíka v jej reťazci spolu so samostatným reťazcom s 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka tvorí troj-, stvor-, päť- alebo šesťčlenný spirocyklický kruh;
p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R3 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny COR9, CO2R9, poprípade substituovanej fenylskupiny, poprípade substituovaných heterocyklických kruhov a poprípade substituovanej (Ci-Cg) alkylskupiny, pričom jedna zo skupín CH2 této (Ci~Cg) alkylskupiny je poprípade nahradená sírou, kyslíkom alebo karbonylskupinou a pričom (Ci-Cg)alkyl-skupina je poprípade substituována jedným až tromi substituentmi, prednostne 0 substituentmi alebo jedným substituentom, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z hydroxyskupiny, oxoskupiny, fenyl(CiC3)alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, halogénu, poprípade substituovaných heterocyklických kruhov, skupiny NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, a (Ci-C6) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
pričom heterocyklické kruhy v definícii R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z troj- až sedemčlenných nasýtených alebo nenasýtených monocyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 kruhové heteroatómy a osem- až dvanásťčlenných nasýtených alebo nenasýtených bicyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 kruhové heteroatómy, kde heteroatómy sú nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry, s tou podmienkou, že v monocyklických alebo bicyklických heterocyklických kruhoch nemôžu susediť dva kruhové atómy kyslíka alebo dva kruhové atómy síry, a s tou podmienkou, že heterocyklické kruhy vytvorené z NR9R10 alebo CONR9R10 musia obsahovať aspoň jeden atóm dusíka;
pričom heterocyklické kruhy v definícii R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú poprípade substituované jedným alebo viac substituentmi, prednostne 0, 1 alebo 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, tioxoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, fenylskupiny, skupiny (CH2) mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, (Ci-C6) -alkylskupiny poprípade substituované jedným alebo viac substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénu CF3, metoxyskupiny a fenylskupiny;
pričom fenylskupina v definícii R3 a fenylové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú poprípade substituované jedným alebo viac substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru
2-metoxy-5-metyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,5]naftyridín-3 -karbaldehyd a ich farmaceutický vhodné soli.
78. Zlúčeniny všeobecného vzorca
T-NH2 predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R3 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny COR9, CO2R9, poprípade substituovanej fenylskupiny, poprípade substituovaných heterocyklických kruhov a poprípade substituovanej (Cx-Cs)alkylskupiny, pričom jedna zo skupín CH2 tejto (Cx-Cg) alkylskupiny je poprípade nahradená sírou, kyslíkom alebo karbonylskupinou a pričom (Cx-Cg)alkyl-skupina je poprípade substituovaná jedným až troma substituentmi, prednostne 0 substituentmi alebo jedným substituentom, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z hydroxyskupiny, oxoskupiny, fenyl(Cx~ C3)alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, halogénu, poprípade substituovaných heterocyklických kruhov, skupiny NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, a (Οχ-Οβ) alkoxy-skupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómy fluo'ru;
pričom heterocyklické kruhy v definícii R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z troj- až sedemčlenných nasýtených alebo nenasýtených monocyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 kruhové heteroatómy a osem- až dvanásťčlenných nasýtených alebo nenasýtených bicyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 kruhové heteroatómy, kde heteroatómy sú nezávisle zvolené z kyslíka, dusíku a síry, s tou podmienkou, že v monocyklických alebo bicyklických heterocyklických kruhoch nemôžu susediť dva kruhové atómy kyslíka alebo dva kruhové atómy síry, a s tou podmienkou, že heterocyklické kruhy vytvorené z NR9R10 alebo CONR9R10 musia obsahovať aspoň jeden atóm dusíka;
pričom heterocyklické kruhy v definícii R3 a heterocyklické kruhové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú poprípade substituované jedným alebo viac substituentmi, prednostne 0, 1 alebo 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z oxoskupiny, hydroxyskupiny, tioxoskupiny, halogénu, kyanoskupiny, fenylskupiny, skupiny (CH2) alebo 2, (Ci~C6)-alkylskupiny poprípade substituované jedným alebo viac substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými z halogénu, CF3, metoxyskupiny a fenylskupiny;
pričom fenylskupina v definícii R3 a fenylové substituenty alkylskupín v definícii R3 sú poprípade substituované jedným alebo viac substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny CF3, (CH2) mNR9R10, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (Ci-Cé)alkyl-skupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (C!-C6) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (C2-C6) -alkenylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
R1, R2, R11, R12 a R13 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-Cď)alkylskupiny poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0, 1 alebo 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny a kyanoskupiny; alebo
R1 a R2 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, alebo
R2 a R3 dohromady s atómami uhlíka a dusíka, ku ktorým sú pripojené, tvorí päť- alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom tento kruh nemôže obsahovať dva susedné atómy kyslíka alebo dva susedné atómy síry; alebo R1 a R2
-17?
dohromady s atómami uhlika, ku ktorým sú pripojené, tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, pričom heterocyklické a karbocyklické kruhy tvorené R1 a R2 alebo R2 a R3 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, oxoskupiny, skupiny NR9R10, (Cx-Cg) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci— Οε)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru; alebo
R12 a R13 dohromady pripoj ene s atómami uhlíka, ku ktorým sú tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom tento kruh nemôže obsahovať dva susedné atómy kyslíka alebo dva susedné atómy síry; alebo R12 a R13 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, pričom heterocyklické a karbocyklické kruhy vytvorené R12 a R13 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny NR9R10, halogénu, skupiny fenyl-S-, fenyl-SO-, fenyl-SO2-, oxoskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny poprípade substituovanej 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci-C6) -alkylskupiny poprípade substituovanej 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
pričom kruh-môže tvoriť najviac jedna z dvojíc R1 a R2, Rz a R3, a R12 a R13;
R4 je zvolený zo súboru pozostávajúceho a 4-pyridylskupiny, 2- a pyrimidylskupiny, pričom R4 je z fenylskupiny, 2-, 33-tienylskupiny a poprípade substituovaný
S9S jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu (Ci-C6) alkylskupiny poprípade substituovanej 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Ci-C6) alkoxyskupiny poprípade substituovanej 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómy fluóru a (C2-Cg) alkenylskupiny poprípade substituovanej 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
R9 a R10 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Ci-C6) alkylskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
alebo R9 a R10, keď R3 predstavuje skupinu NR9R10 alebo CONR9R10, môžu dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť poprípade substituovaný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje aspoň jeden atóm dusíka;
a ich farmaceutický vhodné soli.
79. Zlúčeniny podľa nároku 78, ktorými sú
(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)-((ÍR,2R,5S)-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)amínu;
(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)-((1S,2S,5R)-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)amínu;
-2-onu;
(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl) -[2-fenyl-l-(2-pyrrolidín-yletyl)piperidín-3-yl]amínu;
(2-fenylpiperidín-3-yl)chinoxalín-2-ylmetylamínu;
tyr
Ί-{[1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-mety1-3,4-dihydro-ΙΗ-chinolín-2-onu;
(2-fenylpiperidín-3-yl)tiofén-3-ylmetylamínu;
(2-fenylpiperidín-3-yl)tiofén-2-ylmetylamínu;
furán-2-ylmetyl-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(2-fenylpiperidín-3-yl)-[3-(pyridín-2-yloxy)benzyl]amínu;
(2,2-dimetylchromán-6-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu (lH-benzoimidazol-5-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzyl)-(1-[1,2,4]oxadiazol-3-yImetyl-2-fenylpiperidín-3-y1)amínu;
2- dimetylamino-l-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)--2 fenylpiperidín-l-yl]etanónu;
2- imidazol-l-yl-l-[3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxybenzylamino)-2-fenylpiperidín-1-yl]etanónu;
2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje poprípade substituovaný heterocyklický kruh alebo alkylskupinu substituovanú poprípade substituovaným heterocyklickým kruhom, pričom heterocyklický kruh je zvolený zo súboru pozostávajúceho z pyrimidinyl-, benzoxazolyl-, 2,3-dihydro-3-oxobenziso-sulfonazol~2-yl-, morfolin-l-yl-, tiomorfolin-l-yl-, benzofuryl-, benzotienyl-, indolyl-, izoindolyl-, izochinolyl-, furyl-, pyridyl-, izotiazolyl-, oxazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, chinolyl-, tiazolyl- a tienylskupiny a skupiny vzorca kde B2 a D sú zvolené z uhlíka, kyslíka a dusíka, pričom aspoň jeden d B2 a D je odlišný od uhlíka; E predstavuje uhlík alebo dusík; q predstavuje celé číslo 1 až 5; ktorýkoľvek jeden z atómov uhlíka skupiny (CH2)q a (CH2)q+x je poprípade substituovaný (Ci-Cg)alkylskupinou alebo (Ci—Cg)spiroalkylskupinou; a ktorýkoľvek jeden pár atómov uhlíka skupiny (CH2)q a (CH2)q+i je poprípade premostený spájacou skupinou s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo ktorýkoľvek jeden pár susedných atómov uhlíka skupiny (CH2)q a (CH2)q+1 môže spolu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktoré nie sú členmi kruhu obsahujúceho karbonyl, tvoriť (C3-C5) anelovaný karbocyklický kruh; a ich farmaceutický vhodné soli.
3-metoxy-8-metyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridín-2 -karbaldehyd; a
3¼ angiogenézia; kardiovaskulárnych porúch; porúch príjmu potravy, ako anorexia nervosa a bulímia nervosa; hyperkinetického syndrómu s hypoprosexiou; chronického únavového syndrómu; sexuálnych dysfunkcíí, ako je predčasná ejakulácia a erektilná dysfunkcia u samcov; premenštruačného syndrómu a premenštruačného dysforického syndrómu; fibromyalgia; a reumatických chorôb, ako fibrositis, u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podává zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
70. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z afektí .vnych porúch, ako depresie, alebo konkrétnejšie depresívnych porúch, napríklad depresívnej poruchy s jedinou epizódou alebo rekurentnej velkej depresívnej poruchy, dystymických porúch, depresívnej neurózy a neurotickej depresie, melancholickej depresie s anorexiou, hmotnostným úbytkom, insomniou, prebúdzaním sa v časných ranných hodinách a psychomotorickou retardáciou, atypickej depresie alebo reaktívnej depresie, ktorej príznakmi sú zvýšená chuť k jedlu, hypersomnia, psychomotorická agitácia alebo precitlivelosť, sezónnej afektívnej poruchy a depresie u detí; bipolárnych porúch alebo mániodepresívnych porúch, napríklad bipolárnej poruchy I, bipolárnej poruchy II a cyklotymnej poruchy; porúch správania a poruchy s opozičným vzdorom; úzkostných porúch, ako panickej poruchy s agorafóbiou alebo bez agorafóbie, agorafóbie bez panickej poruchy v anamnéze, špecifických fóbií, napríklad fóbií z niektorých zvierat, sociálnej úzkosti, sociálnej fóbie, obsedantnekompulzívnej poruchy, stresových porúch, ako posttraumatickej stresovej poruchy a akútnej stresové poruchy a generalizovaných úzkostných porúch; hraničnej poruchy osobnosti; schizofrénie a iných psychotických porúch, napríklad schizomorfných porúch, schizoafektívnych porúch, porúch s bludmi, akútnej a transientnej psychotickej poruchy, indukovanej psychotickej poruchy, psychotických porúch s bludmi alebo halucináciami, psychotických úzkostných epizód, úzkosti spojenej s psychózou, psychoafektívnych porúch, ako je ťažká veľká depresívna porucha s psychotickými znakmi, afektívnych porúch spojených s psychotickými poruchami, ako akútna mánia a depresie spojené s bipolárnou poruchou; schizoafektívnych porúch; behaviorálnych porúch spojených s mentálnou retardáciou, autistickej poruchy a poruchy správania u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
71. Farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z delfria, demencie a amnestických a iných kognitívnych alebo neurodegeneratívnych
Huntingtonovej choroby, demencie, demencie vaskulárnej demencie a zmiešanou dyskinézií hybnosti, ako akinezie, paroxysmálnych diskinézií, indukovanej neuroleptikami, porúch, ako Parkinsonovej choroby,
Alzheimerovej choroby, senilnej Alzheimerovho typu, porúch pamäti, iných demencií, napríklad vyvolaných HIV, úrazom hlavy, Parkinsonovou chorobou, Huntingtonovou chorobou, Pickovou chorobou, Creutzfeldt-Jakobovou chorobou a demenciou so etiológiou; porúch vrátane familiárnych spasticít, Tourettovho syndrómu, Scottovho syndrómu, obrny a akinetického-rigidného syndrómu; extrapyramidových porúch hybnosti, ako porúch hybnosti indukovaných liečivami, napríklad Parkinsonismu indukovaného neuroleptikami, neuroleptického maligného syndrómu, akútnej dystónie neuroleptikami, akatízie indukovanej tardívnej diskinézie indukovanej neuroleptikami a posturálneho trasenia indukovaného liečivami;
SS# neuropatie, indukovanej neuralgie porúch vyvolaných užívaním psychoaktívnych látok, ako alkoholu, amfetamínov alebo látok typu amfetamínov, kofeínu, konopia, kokaínu, halucinogenov, inhalačných a aerosólových propelentov, nikotínu, opioidov, derivátov fenylglycidínu, sedatív, hypnotík a anxiolytík, ako je závislosť a abúzus, intoxikácia, abstinenčný syndróm, intoxikačné delírium a abstinenčné delírium; návykových porúch, ako patologického hráčstva; epilepsie; Downovho syndrómu; akútnej bolesti, chronickej bolesti a migrény; demyelinizačných chorôb, ako roztrúsenej sklerózy a amylolaterálnej sklerózy, periférnej napríklad diabetickej neuropatie a neuropatie chemoterapiou, postherpetickej neuralgie, trojklanného nervu, segmentárnej alebo interkostálnej neuralgie a iných neuralgií; a cerebrálnych vaskulárnych porúch vyvolaných akútnym alebo chronickým cerebrovaskulárnym poškodením, ako mozgovým subarachnoidovým krvácaním alebo otokom mozgu vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný infarktom, u cicavcov nosič.
72. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z respiračných chorôb, najmä chorôb spojených s nadmernou sekreciou hlenu, ako chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, bronchopneumónie, chronickej bronchitis, cystickej fíbrózy, syndrómu dychovej nedostatočnosti u dospelých a bronchospazmu; zápalových chorôb, ako zápalovej choroby čriev, psoriasis, Reiterovho syndrómu, Raynaudoho syndrómu, artropatií, fibrositis, osteoartritis, reumatoidnej artritis, psoriatickej artritis, astmy, pruritu a spálenín od slnka infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, HIV; alergií, ako ekzému a rinitis a iných alergií; nadmernej citlivosti, napríklad na brečťanový jed; očných chorôb, ako konjunktivitis, jarnej konjunktivitis apod; očných stavov súvisjacich s proliferáciou bunky, ako proliferačnej vitreoretinopatie; kožných chorôb, ako kontaktnej dermatitis, atopickej dermatitis, žihlavky a iných ekzematoidných dermatitíd, u cicavcov, vrátane človeka vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
73. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z novotvarov, ako nádorov prsníka, karcinómov žalúdka, lymfómov žalúdka, neuroganglioblastomov a malobunkových karcinómov, ako malobunkovej rakoviny plúc, u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
74. Farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z gastrointestinálnych porúch, ako zápalových gastrointestinálnych porúch, ako zápalovej choroby čriev, porúch vyvolaných Helicobacter pylori a chorôb gastrointestinálneho traktu, ako gastritis, gastro-duodenálnych vredov, porúch súvisjacich s neuroreguláciou vnútorných orgánov, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva a emesie, vrátane pooperačnej nauzey a pooperačného vracania a akútnej, odloženej a anticipačnej emesi, u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujxca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
S po
Ί5. Farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho zo somatických stresových porúch; reflexnej sympatickej dystrofie, ako je syndróom rameno—ruka; nežiadúcich imunologických reakcií, ako je odmietnutie transplantovaného tkaniva a porúch súvisjacich s povzbudením alebo potlačením imunity, ako je systemický lupus erytematosus; extravazácia plazmy následkom chemoterapie cytokínmi; porúch- funkcie močového mechúra, ako je cystitis, hyperreflexia detruzora, zápal močových ciest a inkontinenca, ako urgentná inkontinencia moču, hyperaktívny močový mechúr, stresová inkontinencia a zmiešaná inkontinencia; fibróznych a kolagénnych chorôb, ako je skleroderma a eosinofilná fascioliasis; porúch prekrvení vyvolaných vasodilatáciou a vasospastických chorôb, ako je angína a Reynaudova choroba; angiogenézia; kardiovaskulárnych porúch; porúch príjmu potravy, ako anorexia nervosa a bulímia nervosa; hyperkinetického syndrómu s hypoprosexiou; chronického únavového syndrómu; sexuálnych dysfunkcií, ako je predčasná ejakulácia a erektilná dysfunkcia u samcov; premenštruačného syndrómu a premenštruačného dysforického syndrómu; fibromyalgie; a reumatickýcxh chorôb, ako fibrositis, u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca, sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I albo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.
76. Zlúčeniny všeobecného vzorca II kde
Q predstavuje skupinu C=NH, C=CH2, C=S, C=0, SO alebo SO2;
každý z Y a Z predstavuje dusík alebo skupinu CH, pričom Y a Z nemôžu súčasne predstavovať dusík;
W predstavuje spájaciu skupinu s jedným atómom uhlíka, t.j. metylén, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú spájaciu skupinu obsahujúcu dva alebo tri atómy uhlíka, pričom každá z uvedených skupín W je poprípade substituovaná jedným substituentom R7 alebo dvoma substituentmi R7 a R6, alebo W predstavuje spájaciu skupinu s jedným atómom uhlíka, ktorá spolu s reťazcom s 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka tvorí troj-, stvor-, päť- alebo šesťčlenný spirocyklický kruh;
alebo W predstavuje nasýtenú spájaciu skupinu s dvoma atómami uhlíka, ktorá so samostatným reťazcom s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka tvorí anelovaný troj-, štvoralebo päťčlenný kruh;
alebo W predstavuje nasýtenú spájaciu skupinu s reťazcom obsahujúcim dva atómy uhlíka, kde jeden z dvoch atómov uhlíka v jej reťazci spolu so samostatným reťazcom s 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka tvorí troj-, štvor-, päťalebo šesťčlenný spirocyklický kruh;
R5 a R sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny -SO-(Ci-Cg) alkyl, -S02- (Ci~C6) alkyl, -SO-aryl,
-S02~aryl, CF3, halogénu, f enylskupiny, f enyl (Ci-C2) alkylskupiny, hydroxyskupiny, skupiny, pyridylskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxytetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, tiazolylskupiny, (Cx~Cg) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atoómami fluóru, (Ci-C6) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci-C6) alkylskupiny substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny, fenyl (Cx~C3) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chlóru, brómu, jódu, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho zo skupiny -SO (Ci-Cg) alkyl, -S02-(Οχ-Cg) alkyl, -SO-aryl, -S02-aryl, CF3, halogénu, fenylskupiny, fenyl (Ci-C2) alkylskupiny, ' hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, tiazolylskupiny, (Οχ-Cg) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Ci-Cg) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Οχ-Cg) alkylskupiny substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (ΟχCg) alkoxyskupiny, fenyl (0χ-03) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chlóru, brómu, jódu, skupiny NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
R9 a R10 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Οχ-Cg) alkylskupiny, hydroxy (Οχ-Cg) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
pričom fenylové skupiny v definícii R5, R6, R7 a R8 a fenylová časť f enyl (Ci-C2) alkylskupiny v definíciách R5, R6, R7 a R8 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo' súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, (Οχ-Cg)alkoxyskupiny poprípade sub'il'b stituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci-C6)~ alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
R14 predstavuje vodík, (Cj.—C6) alkylskupinu alebo CF3;
s tou podmienkou, že (a) R8 nemôže predstavovať halogén, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú (Ci-Cg) alkoxyskupinu alebo metylskupinu substituovanú 1 až 3 atómami fluóru;
a ich farmaceutický vhodnej soli.
77. Zlúčeniny podlá nároku 76 všeobecného vzorca II, ktorými sú
3-(2-cyklopropoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-aza spiro[4,5]dekánu;
3-yl)amínu;
(3,5-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl)-(2-fenyl-piperidín
(3-fenoxybenzyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
furán-3-ylmetyl-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(3-metylbenzo[b]tiofén-2-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
benzofurán-2-ylmetyl-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(3-metyltiofén-2-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
[3- (4-metoxyfenoxy)benzyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
[3-(indán-2-yloxy)-4-metoxybenzyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
3- (2-benzyloxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-6-fenyl-l-oxa-7-azaspíro[4,5]dekánu;
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde B chýba a A predstavuje CH2; a ich farmaceutický vhodné soli. 4
(4-oxychinoxalín-2-ylmetyl)- (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(4-fenoxybenzyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Q predstavuje a karbonylskupinu; a ich farmaceuticky vhodné solí.
4}CO pozostávajúceho z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny CF3, (CH2) mNR9R10, kde m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (Ci~C6) alkyl-skupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (ύχ-όβ) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (C2-C6)-aikenylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
R1, R2, R11, R12 a R13 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C6)alkylskupiny poprípade substituované jedním alebo viac, prednostne 0, 1 alebo 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny a kyanoskupiny; alebo
32 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené alebo l3 dohromady s atómami uhlíka a dusíka, ku ktorým sú pripojené tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom .tento kruh nemôže obsahovať dva susedné atómy kyslíka alebo dva susedné atómy síry; alebo R1 * * a R2 dohromady s atómami uhlíka, tvoria päť- alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, pričom karbocyklické kruhy tvorené R' poprípade substituované jedným alebo 1, substituentmi nezávií oxoskupiny, skupiny NR9R10, (Ci~ substituovaná 1 až 7, prednostu (Ci-Cô) alkoxyskupiny poprípade prednostne 0 až 3, atómami fluój ku ktorým su pripojene, nasýtený alebo nenasýtený tieto heterocyklické a 1 a R2 alebo R2 a R3 sú alebo viac, prednostne 0 sle zvolenými z halogénu, -Cg)-alkylskupiny poprípade e 0 až 3, atómami fluóru a substituované 1 až 7, ?u; alebo
R12 a R13 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, pričom tento kruh nemôže obsahovať dva susedné atómy kyslíka alebo dva susedné atómy síry; alebo R12 a R13 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria päť- alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický kruh, pričom tieot heterocyklické a karboxyklické kruhy tvorené R12 a R13 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny NR9R10, halogénu, skupiny fenyl-S-, fenyl-SO-, fenyl-SO2-, oxoskupiny, (Οχ-Οβ)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci-C6)-alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
pričom kruh môže tvoriť najviac jedna z dvojíc R1 a R2, R2 a R3, a R12 a R13;
R4 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny, 2-, 3a 4-pyridylskupiny, 2- a 3-tienylskupiny a pyrimidylskupiny, pričom R4 je poprípade substituovaný jedným alebo viac, prednostne 0 alebo 1, substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu (Οι-Οβ)alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Ci-C6)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (C2-Cg) alkenylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami'fluóru;
R5 a R8 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny -SO-(Οχ-Οβ) alkyl, -S02- (Ci~C6) alkyl, -SO-aryl,
-SO2-aryl, CF3, halogénu, fenylskupiny, fenyl (0χ-02) alkylskupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, tiazolylskupiny, (Οχ-Οβ)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Οχ-Οβ) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Οχ-Οβ) alkylskupiny substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny (Cx~C6) alkoxyskupiny, fenyl-(0χ-03) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chlóru, brómu, jódu, NR R , NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
R6 a R7 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho zo skupiny -SO-(Cx-Cô) alkyi, -S02-(Οχ-Οβ) alkyi, -SO-aryl, -S02-aryl, CF3, halogénu, fenylskupiny, fenyl (Cx-C2) alkylskupiny, hydroxyskupiny, aryloxyskupiny, heteroaryloxyskupiny, pyridylskupiny, tetrazolylskupiny, oxazolylskupiny, tiazolylskupiny, (Οχ-Οβ)alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru, (Οχ-Ce) alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Οχ-Ce) alkylskupiny substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, oxoskupiny, (Οχ—
Οβ) alkoxyskupiny, fenyl (0χ-03) alkoxyskupiny, fenylskupiny, kyanoskupiny, chlóru, brómu, jódu, skupiny NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 a CO2R9;
R9 a R10 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Cx-Οβ) alkylskupiny, hydroxy (Οχ-Οβ) alkylskupiny, fenylskupiny a CF3;
alebo R9 a R10, keď R3 predstavuje skupinu NR9R10 alebo CONR9R10, môžu dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť poprípade substituovaný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje aspoň jeden atóm dusíka;
pričom fenylové skupiny v definícii R5, R6, R7 a R8 a fenylová čásť fenyl (Ci-C2) alkylskupiny v definíciách R5, R6, R7 a R8 sú poprípade substituované jedným alebo viac, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru a (Ci-Cg)alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7, prednostne 0 až 3, atómami fluóru;
s tou podmienkou, že (a) R8 nemôže predstavovať halogén, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú (C3.-C6) alkoxyskupinu alebo metylskupinu substituovanú 1 až 3 atómami fluóru; a (b) keď Q predstavuje skupinu C=0 alebo C=S, Y a Z predstavujú uhlík, W predstavuje metylénovú, etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná (C1-C6)alkylskupinou alebo (Ci-Cg)alkylskupinou substituovanou fluórom, každý z R1, R2, R11, R12 a R13 predstavuje vodík, a každý z R5, Ŕ6, R7 a R8 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci-Cg)alkylskupiny poprípade substituované 1 až 7 atómami fluóru, (Ci-Cô) alkoxyskupiny poprípade substituované 1 až 7 atómami fluóru, potom R3 nemôže predstavovať vodík;
a ich farmaceutický vhodné soli.
5.5- dimetyl-2-fenylpiperidíη-3-ylamín;
5.5- dietyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
5-propyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
5-etyl-2-fenylpiperidíη-3-ylamíη;
5-metyl-2-f enylpiperidín-3-ylamí...n;
ÍV7
5- metoxy-1,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-pyrrolo[3,2-b]pyridín-6-karbaldehyd;
5- dimetoxymetyl-6-metoxy-3-metyl-l, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on;
(1S,laR)-5-dimetoxymetyl·-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on;
(ÍR, laS)-5-dimetoxymetyl-6-metoxy-3-metyl-l, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-on;
5- metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5-metoxy-l-metyl·-,3,3-cyklobutyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(1S, 2S, 5R)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl)amín)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu; a (6-metoxy-l-metyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-26-benzo[c][1,2]tiazín-7-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu a ich farmaceutický vhodných solí.
60. Zlúčeniny podľa nároku 59 zvolené zo súboru pozostávajúceho z monohydrochlóridu 5-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl] -6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (IS,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (ÍR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (ÍR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (IS,laR)-5-[(2R,3R, 6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-methoxy-3-metyl-l, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (IS,laR)-6-metoxy-3-mety1-5-[(2S,3S,6S)--(6metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl] -1, la, 3,7b-tetra-hydro3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R, 3R, 6R)—(6-, metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la,3,7b-tetra-hydro3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S,3S,6S)--{6metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetra-hydro3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu (1S,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)--(6metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetra-hydro3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
monohydrochlóridu 7-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
monohydrochlóridu 5-[(5-ethyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
monohydrochlóridu 6-metoxy~3-metyl-5-[(5-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu a zzt monohydrochlóridu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu.
61. Zlúčeniny podľa 59 zvolené zo súboru pozostávajúceho z mono-(D)-laktátu 5-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (IS,laR)-5-[ (2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la, 3,7btetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (ÍR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (ÍR,laS)-5-[(2 S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (IS,laR)-5-[(2R,3R,6R)-(6~etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-í,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (IS,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S, 3S,6S)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,1a, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl-1,la, 3,7b-tetra-hydro 3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S, 3S, 6S)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylaminometyl]-1,la,3,7b-tetra-hydro 3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu (1S,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R, 3R, 6R)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,1a,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(D)-laktátu 7 —[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino) metyl] -6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-metoxy-l-mety1-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(D)-laktátu 5-[(5-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(D)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(5-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu a iZf mono-(D)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu.
62. Zlúčeniny podlá nároku 59 zvolené zo súboru pozostávajúceho z mono-(L)-laktátu 5-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IS,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (ÍR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (ÍR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IS,laR)-5-[(2R,3R, 6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín- 3-ylamíno)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IS,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-(2S,3S,6S)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)- (6 -metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino) metyl]-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S,3S,6S)-(6 -metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu (IS,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)- (6 -metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl] -1, la, 3,7.b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(L)-laktátu 7-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
mono-(L)-laktátu 5-[(5-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
mono-(L)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(5-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu a mono-(L)-laktátu 6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu.
63. Zlúčeniny zvolené z izomérov a zmesí izomérov nasledujúcich zlúčenín, pričom tieto izoméry alebo zmesi izomérov majú stereochémiu znázornenú vo všeobecnom vzorci I:
5- metoxy-l-metyl-,3,3-cyklobutyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5 metoxy-l-metyl-,3,3-spirocyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
5- [(5-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-1,la, 3, 7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu
5- [ ( 6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(1S,laR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-methyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(ÍR,laS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(ÍR,laS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-3-methyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(1S, laR)-5-[(2R,3R,6R) - (6-ethyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl] -6-metoxy-3-metyl-l,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
5- metoxy-1,3,3-trimety1-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-onu;
5- [(6-etyl-2-fenylpiperidíη-3-ylamino)metyl]-6-metoxy—1,3,3 trimetyl-1,3-dihydroindol-2-onu;
5- metoxy-l, 3,3-trimetyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridín-2-onu;
5-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
β-metoxy-l-metyl-(6-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
5- [(l-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-. -1,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-onu;
5- [(l-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-1,3,3-trimetyl-l,3-dihydroindol-2-onu;
(5-metoxy-lH-indol-3-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5,7-dimetoxy-lH-indol-4-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-chlór-3-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-etylfurán-2-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-metylfurán-2-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-metylbenzo[b]tiofén-3-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-chlór-2-etoxypyridín-3-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
Sib (5-chlór-2-metoxypyridín-3-ylmetyl) -(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
dibenzcfurán-2-ylmetyl-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
(5-chlór-2-metoxybenzyl)-(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-yl)amínu;
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Y a Z obidva predstavujú skupinu CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
6.6- dimetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
(2S,3S, 6S)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
(2R,3R,6R)-6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
(2S,3S,6S)-6-metyl-2-fenylpiperidíin-3-ylamín;
(2R,3R,6R)-6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamín;
6- metoxy-l,3,3-trimetyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridín-5-karbaldehyd;
6- metoxy-3-metyl-2-oxo-la,2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd;
(1S,laR)-6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la, 2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd;
(ÍR, laS)-6-metoxy-3-metyl-2-oxo-la, 2,3,7b-tetrahydro-lH-3-azacyklopropa[a]naftalén-5-karbaldehyd;
6-[(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-5-metoxy-l,1-dimetylindán-2-onu a ich farmaceutický vhodných solí.
64. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z afektívnych porúch, ako depresie, alebo konkrétnejšie depresívnych porúch, napríklad depresívnej poruchy s jedinou epizódou alebo rekurentnej veľkej depresívnej poruchy, dystymických porúch, depresívnej neurózy a neurotickej - depresie, melancholickej depresie s anorexiou, hmotnostným úbytkom, insomniou, prebúdzaním v časných ranných hodinách a psychomotorickou retardáciou, atypickej depresie alebo reaktívnej depresie, ktorej príznaky sú zvýšená chuť na jedlo, hypersomnia, psychomotorická agitácia alebo precitlivelosť, sezónne afektívne porucy a depresie u detí; bipolárnych porúch alebo mániodepresívnych porúch, napríklad bipolárnej poruchy I, bipolárnej poruchy II a cyklotymnej poruchy; porúch správania a poruchy s opozičným vzdorom; úzkostných porúch, ako panickej poruchy s agorafóbiou alebo bez agorafóbie, agorafóbia bez panickej poruchy v anamnéze, špecifických fóbií, napríklad fóbií z niektorých zvierat, sociálnej úzkosti, sociálnej fóbie, obsedantne-kompulzívnej poruchy, stresových porúch, poruchy a akútne stresové ako posttraumatické stresové poruchy a generalizovaných úzkostných porúch; hraničné poruchy osobnosti; schizofrénie a iných psychotických porúch, napríklad schizomorfných porúch, schizoafektívnych porúch, porúch s bludmi, akútne a transientné psychotické poruchy, indukované psychotické poruchy, psychotických porúch s bludmi alebo halucináciami, psychotických úzkostných epizód, úzkosti spojenej s psychózou, psychoafektívnych porúch, ako je tažká velká depresívna porucha s psychotickými znakmi, afektívnych porúch spojených s psychotickými poruchami, ako akútna mánia a depresie spojené s bipolárnou poruchou; schizoafektívnych porúch; behaviorálnych porúch spojených s mentálnou retardáciou:., autistickej poruchy a poruchy správania u cicavcov, ako človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I
ÁÍ5 podlá nároku 1 alebo jej farmaceutická sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takých porúch alebo stavov.
65. Spôsob liečenia porúch alebo stavov zvolených zo súboru pozostávajúcehozdelíria, demencie a amnestických a iných kognitívnych alebo neurodegeneratívnych porúch, iako Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, porúch pamäti, vaskulárnnej napríklad vyvolaných HIV, chorobou, Huntingtonovou demencie Alzheimerovho typu, demencie a ných demencíí, úrazom hlavy, Parkinsonovou chorobou, Pickovou chorobou,
Creutzfeldt--Jakobovou chorobou a demencií so zmiešanou etiológiou; porúch hybnosti, ako akinézií, dyskinézií vrátane familiárnych paroxysmálnych diskinézí, spasticít, Tourettovho syndrómu, Scottovho syndrómu, obŕn a akinetického-rigidného syndrómu; extrapyramidových porúch hybnosti, ako porúch hybnosti indukovaných liečivami, napríklad Parkinsonizmu indukovaného neuroleptikami, neuroleptického maligného syndrómu, akútnej dystónie indukovanej neuroleptikami, akatízie indukovanej neuroleptikami, tardívnej diskinézie indukovanej neuroleptikami a posturálneho indukovaného liečivami; porúch psychoaktívnych látok, ako alkoholu, amfetamínov alebo látok typu. amfetamínov, kofeínu, konopia, kokaínu, halucinogenov, inhalačných a aerosólových propelentov, nikotínu, opioidov, derivátov fenylglycidínu, sedatív, hypnotík a anxiolytík, ako je závislosť a abúzus, intoxikácoa, abstinenčný syndróm, abstinenčné trasenia vyvolaných užívaním delirium; návykových epilepsie; Downovho bolesti a migrény;
intoxikačné delirium a porúch, ako patologického hráčstva; syndrómu; akútnej bolesti, chronickej demyelinizačných chorôb, ako roztrúsenej sklerózy a amylolaterálnej sklerózy, periférnej neuropatie, napríklad diabetickej neuropatie a neuropatie indukovanej chemoterapiou, postherpetickej neuralgie, neuralgie trojklanného nervu, segmentárnej alebo interkostálnej neuralgie a iných neuralgii; a cerebrálnych vaskulárnych porúch vyvolaných akútnym alebo chronickým cerebrovaskulárnym poškodením, ako mozgovým infarktom, subarachnoidovým krvácaním alebo otokom mozgu u cicavcov, ako človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutická soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takých porúch alebo stavov.
66. Spôsob liečenia porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z respiračných chorôb, najmä chorôb spojených s nadmernou sekreciou hlenu, ako chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, bronchopneumónie , chronickej bronchitis, cystickej fibrózy, syndrómu dychovej tiesne u dospelých a bronchospazmu; zápalových chorôb, ako zápalovej choroby čriev, psoriasis, Reiterovho syndrómu, Raynaudovho syndrómu, artropatií, fibrositis, osteoartritis, reumatoidnej artritis, psoriatickej artritís, astmy, pruritu a spálenín od slnka; infekcií vírusom ludskej imunitnej nedostatočností, HIV; alergií, ako ekzému a rinitis a iných alergií; nadmernej citlivosti, napríklad na brečťanový jed; očných chorôb, ako konjunktivitis, jarnij konjunktivitis apod; očných stavov súvisjacich s proliferáciou buniek, ako proliferačnou vitreoretinopatiou; kožných chorôb, ako kontaktnej dermatitis, atopickej dermatitis, žihlavky a iných ekzematoidných dermatitíd u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
67. Spôsob liečenia porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávaj)ceho z novotvarov, ako nádorov prsníka, karcinómov žalúdka, lymfómov žalúdka, neuroganglioblastomov a malobunkových karcinomov, ako malobunkovej rakoviny plúc, u šiť cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
68. Spôsob liečenia porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z gastrointestinálnych porúch, ako zápalových gastrointestinálnych porúch, ako zápalovej choroby čriev, porúch vyvolaných Helicobacter pylori a chorôb gastrointestinálního traktu, ako gastritis, gastroduodenálnych vredov, porúch súvisjacich s neuroreguláciou vnútorných orgánov, ulceróznou kolitis, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva . a emesie, vrátane pooperačnej nauzey a pooperačného zvracania a akútnej, odloženej a anticipačnej emisie u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takejý poruchy alebo stavu.
69. Spôsob liečenia porúch alebo stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho zo somatických stresových porúch; reflexnej sympatickej dystrofie, ako je syndróm rameno-ruka; nežiadúcich imunologických reakcií, ako je odmietnutie transplantovaného tkaniva a porúch súvisjacich s povzbudením alebo potlačením imunity, ako je systemický lupus erytematosus; extravazácia plazmy následkom chemoterapie cytokínmi; porúch funkcie močového mechúra, ako je cystitis, hyperreflexia detruzora, zápal močových ciest a inkontinenca, ako urgentná inkontinencia moču, hyperakťívny močový mechúr, stresová inkontinencia a zmiešaná inkontinencia; fibróznych a kolagénnych chorôb, ako je skleroderma a eosinofilná fascioliasis; porúch prekrvenia vyvolaných vasodilatáciou a vasospastických chorôb, ako je angína a Reynaudova choroba;
6- metoxy-l,3-dimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklobutyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopentyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklohexán-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín- 3-yl amino) metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(6-metoxy-l-metyl-2,2-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-2-tiobenzo[c][1,2]thiazín-7-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6- metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-1H-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklohexyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
(1S,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(1S,2S,5R)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(ÍR,laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(ÍR,2R,5S)-(l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopentyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindoi-2-onu;
6-metoxy-1-metyl-,3,3-spirocyklopropyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
iľ5
6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-5-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu (6-metoxy-1-metyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-26-benzo[c][1,2]tiazín-7-ylmetyl)-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6- metoxy-3-metyl-5-[(5-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)mehyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu
6- metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6- metoxy~l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidíin-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu
6-metoxy-3-metyl-5-[(6-methyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu (1S,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2S,3S,6S)-(6-methyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(ÍR, laS)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R, 6R)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
(ÍR,laS)-6-metoxy-3-methyl-5-[(2S,3S, 6S)-(β-metyl-2-fenylpiperidín-3-y 1 amino) metyl]-1,la,3, 7b-tetrahydro-3-azacykíopropa[a]naftalén-2-onu;
(1S,laR)-6-metoxy-3-metyl-5-[(2R,3R,6R)-(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
6-metoxy-l-mety1-7-(6-fenyl-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)--3,4dihydro-lH-chinolín-2-onu a ich farmaceutický vhodných solí.
59. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 zvolené zo súboru pozostávajúcehoo z
6-metoxy-3-methyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu; a
6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-6-propylpiperidín-3-ylamino) metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
6- metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl] -1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-[ (2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,5]naftyridín-2-onu;
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-(6-fenyl-l,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)--3, dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-3-metyl-5-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl] -1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu
(6-metoxy-l-metyl-2,2-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-tiobenzo[c[1,2]tiazín-7-ylmetyl)- (2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6-metoxy-3-metyl-5-[ (1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamino)metyl]-1,la,3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén
6-metoxy-l-metyl-7-fény1-1,7-diazaspiro[4,5]dec-3-yl)-3, 4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-,3,3-cyklopropyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-3-metyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1, la, 3,7b-tetrahydro-3-azacyklopropa[a]naftalén-2-onu;
6-metoxy-2-metyl-7- [ (2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-2H-isochinolín-l-onu;
6-metoxy-l, 4-dimety1-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metýl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l, 4,4-trimetyl-7-(2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl ] 3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
8-fluór-6-metoxy-l,4,4-trimetyl-7-[(2-fenylpiperidíη-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
Μι l-etyl-6-metoxy-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-{[1—(5-oxo-2,5-dihydro-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)-2~fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro—IH chinolín-2-onu;
6-metoxy-l,3-dimetyl-7-[(l-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-{[1-(5-metyl-3H-imidazol-4-ylmetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyl-l-propylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-5-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l,3-dimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l, 3-dimetyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
in
6-metoxy-l,3,3-trimetyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-[(6-metyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6- izopropoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-etoxy-l, 3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-izopropoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-y1amino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-etoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-y1amino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
6-etoxy-l,3,3-trimetyl-5-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl 1,3-dihydroindol-2-onu;
6-metoxy-l,3,3-trimety1-5-[(2-fenyloktahydrocyklopenta [b] pyrrol-3-ylamino)metyl]-1,3-dihydroindol-2-onu;
iu [3-chlór-2-(4-fluórfenoxy)pyridín-4-ylmetyl]-(2-fenylpiperidín-3-yl)amínu;
6-metoxy-l-metyl-7-(6-fenyl-l-oxa-7-azaspíro[4,5]dec-3-yl) -3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6- metoxy-l-metyl-7-[(2-fenyloktahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-hydroxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidí n-3-ylamino)metyl]-3,4 -dihydro-ΙΗ-chinolín-2-onu;
6-etoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-7-{[1-(2-metoxyetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-l-metyl-3, 4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]chromán-4-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-[ (1-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2onu;
6-cyklopropoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)-metyl]3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridín-4-ylacetyl)-piperidín3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridín-3-ylacetyl)-piperidín3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6-metoxy-l-metyl-7-{[2-fenyl-l-(pyridín-2-ylacetyl)-piperidín3-ylamino]metyl}-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde 3 predstavuje etlén, A predstavuje CH a G predstavuje NHCH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
7- [(1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,2']bipyridinyl-3-ylamino)metyl] -6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu;
7-[(1,2,3,4,5, 6-hexahydro-[2,4']bipyridinyl-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-[(1,2,3,4,5, 6-hexahydro-[2,3']bipyridinyl-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3, 4-dihydro-1H-chinolín-2-onu;
7- [ (6-izobutyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-1H-chinolín-2-onu;
7-[(6-terc-butyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-1H-chinolín-2-onu;
7- [(6-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy--lmetyl-3,4-dihydro-1H-chinolín-2-onu;
7- [ ( (2S,3S,6S)-6-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl] -6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
7-[(6,6-dimetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy— metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7- [((2S,3S,6S)-6-izopropyl-2-fenylpiperidíη-3-ylamíno)metyl] -6-metoxy-1-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7- [ ( 6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-1-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7 - [ (6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-[1,5]naftyridín-2-onu;
7- [(6-etyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy-1-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-[(l-izopropyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-6-metoxy—1 metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-{[1-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7- izopropoxy-l-metyl-6-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7- { [2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-{[1-(2-dimetylaminoetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]-metyl} 6-metoxy-1-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-{[2-(4-fluórfenyl)piperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-{[1-(imidazol-l-ylacetyl)-2-fenylpiperidín-3-ylamino]metyl}-6-metoxy-l-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7-[(l-dimetylaminoacetyl-2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]--6metoxy-1-metyl-3,4-dihydro-lH-chinolín-2-onu;
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde B predstavuje etylén, A predstavuje CH a G predstavuje SCH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R3 predstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
9. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R3 predstavuje CO2R9; a ich farmaceutický vhodné soli.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde B chýba, G predstavuje NH a A predstavuje CH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde W predstavuje etylén; a ich farmaceutický vhodné soli.
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R4 predstavuje fenylskupinu; a j ich farmaceutický vhodné solí.
13. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R4 predstavuje fenylskupinu a R8 predstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
14. Zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia nároku 1, kde p predstavuje číslo 1; a ich farmaceutický vhodné soli.
15. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R2 predstavuje (Ci-C6)alkylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
16. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R2 predstavuje (Ci-Cg)alkylskupinu, pričom stereochemická konfigurácia chirálneho uhlíka, ku ktorému je R2 pripojený, je S; a ich farmaceutický vhodné soli.
17. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R4 predstavuje 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
18. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R2 a R12 sú nezávisle zvolené z metylskupiny a etylskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
19. Zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia nároku 1, kde Y predstavuje CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
20. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 3, kde Q predstavuje karbonylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
21. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Y predstavuje CH a Z predstavuje dusík; a ich farmaceutický vhodné soli.
22. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 2, kde Q predstavuje karbonylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
23. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2, kde Y predstavuje CH a Z predstavuje CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
24. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Q predstavuje C=O a W predstavuje metylén poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými z (Ci-Cg) alkylskupiny a CF3; a ich farmaceutický vhodné soli.
25. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Q predstavuje C=0 a W predstavuje etylén poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými z (Ci~ Ce)alkylskupiny a CF3; a ich farmaceutický vhodné soli.
26. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Q predstavuje SO; a ich farmaceutický vhodné soli.
27. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Q predstavuje S02; a ich farmaceutický vhodné soli.
28. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Y predstavuje dusík a Z predstavuje CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
29. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Q predstavuje C=S; a ich farmaceutický vhodné soli.
30. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R8 predstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
31. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R8 predstavuje heterocyklický kruh; a ich farmaceutický vhodné soli.
jO%
32. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R3 predstavuje alkylskupinu substituovanú heterocyklickým kruhom; a ich farmaceutický vhodné soli.
33. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R3 predstavuje alkylskupinu substituovanú heterocyklickým kruhom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, 5-oxo-4,5dihydro-ΙΗ-[1,2,4]-triazol-3-yl-, benzoxazol-2-yl- a 5oxopyrrolidín-2-ylskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
34. Zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia nároku 1, kde R4 predstavuje poprípade substituovanú pyridylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
35. Zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia nároku 1, kde R2 a R12 predstavujú (C1-C3)-alkylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
36. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 32, kde Q predstavuje karbonylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
37. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2, kde B predstavuje etylén, A predstavuje CH a G predstavuje NHCH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
38. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 2, kde B predstavuje etylén, A predstavuje CH a G predstavuje SCH2; a ich farmaceuticky vhodné soli.
39. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R3 predstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
40. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde B predstavuje etylén, A predstavuje CH a G predstavuje NHCH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
41. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R3 predstavuje CO2R9; a j ich farmaceutický vhodné soli.
42. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde G predstavuje NH; a ich farmaceutický vhodné soli.
43. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde W predstavuje etylén; a ich farmaceutický vhodné soli.
44. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R4 predstavuje fenyl; a ich farmaceutický vhodné soli.
45. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R4 predstavuje fenylskupinu a R8 predstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
46. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 3, kde p predstavuje číslo 1; a ich farmaceutický vhodné soli.
47. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R2 predstavuje (Ci-Cô)alkylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
48. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R2 predstavuje (Ci-C6)alkylskupinu, pričom stereochemická konfigurácia chirálneho uhlíka, ku ktorému je R2 pripojený, je S; a ich farmaceutický vhodné soli.
49. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R4 predstavuje 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
50. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 3, kde R2 a R12 sú nezávisle zvolené z vodíka, metylskupíny, ethylskupiny a propylskupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
51. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R2 a R12 sú odlišné od vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
52. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3 kde, Y predstavuje CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
53. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde Y predstavuje CH a Z predstavuje CH; a ich farmaceutický vhodné soli.
54. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2, kde Y predstavuje CH a Z predstavuje dusík; a ich farmaceutický vhodné soli.
55. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde Q predstavuje C=O a W predstavuje metylén poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými z (Ci-Cg) alkylskupíny a CF3; a ich farmaceutický vhodné soli.
56. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde Q prdstavuje C=O a W predstavuje etylén poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými z (CiCg)alkylskupíny a CF3; a ich farmaceutický vhodné soli.
57. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 3, kde Q predstavuje SO; a ich farmaceutický vhodné soli.
58. Zlúčeniny zvolené z izomérov a zmesí izomérov nasledujúcich zlúčenín, pričom tieto izméry alebo zmesi izomérov majú stereochémiu znázornenú vo všeobecnom vzorci I:
8-benzyl-l-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-ylamí n; a (1S,2S,5R)- alebo (ÍR,2R,5S)-1-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2 -ylamín a ich farmaceutický vhodné soli.
SK1394-2002A 2000-04-10 2001-04-06 Benzoamidové piperidínové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny SK13942002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19592200P 2000-04-10 2000-04-10
US21292200P 2000-06-20 2000-06-20
PCT/IB2001/000629 WO2001077100A2 (en) 2000-04-10 2001-04-06 Benzoamide piperidine compounds as substance p antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13942002A3 true SK13942002A3 (sk) 2004-03-02

Family

ID=26891472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1394-2002A SK13942002A3 (sk) 2000-04-10 2001-04-06 Benzoamidové piperidínové zlúčeniny a príbuzné zlúčeniny

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1272484B1 (sk)
JP (1) JP4001486B2 (sk)
KR (1) KR20020087134A (sk)
CN (1) CN1432011A (sk)
AP (1) AP2002002647A0 (sk)
AR (2) AR033976A1 (sk)
AT (1) ATE299875T1 (sk)
AU (1) AU2001246761A1 (sk)
BG (1) BG107135A (sk)
BR (1) BR0109936A (sk)
CA (1) CA2405089A1 (sk)
CZ (1) CZ20023213A3 (sk)
DE (1) DE60112064T2 (sk)
EA (1) EA005409B1 (sk)
EE (1) EE200200588A (sk)
ES (1) ES2244599T3 (sk)
HR (1) HRP20020808A2 (sk)
HU (1) HUP0300413A2 (sk)
IL (1) IL152209A0 (sk)
IS (1) IS6561A (sk)
MA (1) MA26891A1 (sk)
MX (1) MXPA02010029A (sk)
NO (1) NO20024874L (sk)
NZ (1) NZ521346A (sk)
OA (1) OA12245A (sk)
PA (1) PA8515101A1 (sk)
PE (1) PE20011311A1 (sk)
PL (1) PL358623A1 (sk)
SK (1) SK13942002A3 (sk)
UY (1) UY26662A1 (sk)
WO (1) WO2001077100A2 (sk)
YU (1) YU73902A (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0109871D0 (en) * 2001-04-20 2001-06-13 Glaxo Group Ltd Metering method for particulate material
KR20040064687A (ko) * 2001-12-21 2004-07-19 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 광학 활성 시스 피페리딘 유도체의 제조법
US20040006135A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
AU2003245657A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Wyeth Cyclothiocarbamative derivatives as pr modulators and use thereof for treatment of skin disorders
RU2005101624A (ru) 2002-06-25 2005-06-27 Уайт (Us) Применение производных тиооксиндола в терапии кожных нарушений
WO2004031190A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Azabicyclic amine derivatives as nk-1 receptor antagonists
WO2004037247A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Oxindoles with anti-hiv activity
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
EP1585720A1 (en) * 2002-11-12 2005-10-19 Pfizer Products Inc. Process for converting a cis-trans mixture of substituted benzylidene amines into the pure cis isomer
US7022605B2 (en) * 2002-11-12 2006-04-04 Micron Technology, Inc. Atomic layer deposition methods
AU2003902882A0 (en) * 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
JP2008510711A (ja) * 2004-08-20 2008-04-10 ターガセプト，インコーポレイテッド 嗜癖治療におけるｎ−アリールジアザスピラ環状化合物の使用
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
WO2006135783A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Compositions and methods for modulating angiogenesis
US7507842B2 (en) 2005-08-12 2009-03-24 Radiorx, Inc. Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
US20070135380A1 (en) 2005-08-12 2007-06-14 Radiorx, Inc. O-nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
US8471041B2 (en) 2010-02-09 2013-06-25 Alliant Techsystems Inc. Methods of synthesizing and isolating N-(bromoacetyl)-3,3-dinitroazetidine and a composition including the same
LT2593452T (lt) * 2010-07-14 2017-04-10 Novartis Ag Heterocikliniai junginiai, kaip ip receptoriaus agonistai
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
US8664247B2 (en) 2011-08-26 2014-03-04 Radiorx, Inc. Acyclic organonitro compounds for use in treating cancer
WO2013052164A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Radiorx, Inc. Organonitro thioether compounds and medical uses thereof
WO2013052803A2 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
US20150297613A1 (en) 2011-12-13 2015-10-22 Servicio Andaluz De Salud Use of agents that alter the peritumoral environment for the treatment of cancer
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
RU2506077C1 (ru) * 2013-01-25 2014-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией или ассоциированной с соматоформными расстройствами
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
ES2637719T3 (es) 2013-02-13 2017-10-16 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
WO2016105448A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Darryl Rideout Imidazoline receptor type 1 ligands for use as therapeutics
US10342778B1 (en) 2015-10-20 2019-07-09 Epicentrx, Inc. Treatment of brain metastases using organonitro compound combination therapy
US9987270B1 (en) 2015-10-29 2018-06-05 Epicentrix, Inc. Treatment of gliomas using organonitro compound combination therapy
DK3402480T3 (da) 2016-01-11 2021-06-28 Epicentrx Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til intravenøs administration af 2-brom-1-(3,3-dinitroazetidin-1-yl)ethanon
RU2643091C2 (ru) * 2016-04-08 2018-01-31 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Производные оксимов 4-бензоилпиридина, обладающие противосудорожной активностью, как средства лечения эпилепсии и пароксизмальных состояний
SG11201903312VA (en) 2016-10-14 2019-05-30 Epicentrix Inc Sulfoxyalkyl organonitro and related compounds and pharmaceutical compositions for use in medicine
BR112020000196A2 (pt) 2017-07-07 2020-07-07 Epicentrx, Inc. composições para administração parenteral de agentes terapêuticos
US11510901B2 (en) 2018-01-08 2022-11-29 Epicentrx, Inc. Methods and compositions utilizing RRx-001 combination therapy for radioprotection
WO2022040058A1 (en) * 2020-08-18 2022-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539584A (en) * 1967-11-14 1970-11-10 Colgate Palmolive Co 5-substituted-2,1-benzisothiazolines
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
ATE121389T1 (de) * 1990-09-28 1995-05-15 Pfizer Ringverknüpfte analoge von stickstoffenthaltenden nichtaromatischen heterocyclen.
TW202432B (sk) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
DE69612003T2 (de) * 1995-07-07 2001-06-21 Pfizer Inc., New York Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TWI220143B (en) * 1998-05-13 2004-08-11 Solvay Pharm Gmbh Method for stereochemically controlled production of isomerically pure highly substituted azacyclic compounds and novel cyclic compounds, and intermediate products
WO2000073312A1 (en) * 1999-05-26 2000-12-07 Astrazeneca Ab Compounds
SE9901901D0 (sv) * 1999-05-26 1999-05-26 Astra Ab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020808A2 (en) 2004-12-31
NZ521346A (en) 2004-07-30
DE60112064D1 (de) 2005-08-25
EE200200588A (et) 2004-04-15
NO20024874L (no) 2002-11-18
ES2244599T3 (es) 2005-12-16
NO20024874D0 (no) 2002-10-09
AP2002002647A0 (en) 2002-12-31
BR0109936A (pt) 2003-05-06
UY26662A1 (es) 2001-11-30
KR20020087134A (ko) 2002-11-21
CN1432011A (zh) 2003-07-23
EP1272484B1 (en) 2005-07-20
EA200200963A1 (ru) 2003-02-27
PE20011311A1 (es) 2001-12-25
CA2405089A1 (en) 2001-10-18
ATE299875T1 (de) 2005-08-15
AR033976A1 (es) 2004-01-21
MA26891A1 (fr) 2004-12-20
AU2001246761A1 (en) 2001-10-23
EP1272484A2 (en) 2003-01-08
YU73902A (sh) 2005-09-19
JP4001486B2 (ja) 2007-10-31
WO2001077100A3 (en) 2002-03-07
OA12245A (en) 2003-11-10
PA8515101A1 (es) 2002-08-26
CZ20023213A3 (cs) 2003-12-17
IL152209A0 (en) 2003-05-29
DE60112064T2 (de) 2006-06-01
AR040346A2 (es) 2005-03-30
IS6561A (is) 2002-09-20
EA005409B1 (ru) 2005-02-24
MXPA02010029A (es) 2003-02-12
JP2004501072A (ja) 2004-01-15
HUP0300413A2 (hu) 2003-06-28
BG107135A (bg) 2003-06-30
WO2001077100A2 (en) 2001-10-18
PL358623A1 (en) 2004-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4001486B2 (ja) ベンゾアミドピペリジン含有化合物及び関連化合物
US8097618B2 (en) Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
IL257886A (en) History of imidazo [5,4-c] quinoline and imidazo [5,4-c] [5,1] naphthyridine as lrrk2 inhibitors
US11655245B2 (en) Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
TW201219400A (en) Compounds for treating neurodegenerative diseases
US7691893B2 (en) Chemical compounds
AU2017208119B2 (en) 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands
JP2002540107A (ja) テトラヒドロピラン誘導体および治療薬としてのそれの使用
JP2007507504A (ja) フェニルピロリジンエーテル系タキキニン受容体拮抗薬
JP2002501516A (ja) スピロアザシクロ誘導体および治療薬としての該誘導体の使用
US7119207B2 (en) Benzoamide piperidine containing compounds and related compounds
US20090281135A1 (en) 3-azabicyclo [4. 1. 0] heptane derivatives for the treatment of depression
JP5524183B2 (ja) Ｎｋ１タキキニン受容体アンタゴニストとしてのスピロ（ピペリジン−４，２’−ピロリジン）−１−（３，５−トリフルオロメチルフェニル）メチルカルボキサミド
JP2010513383A (ja) セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのアザビサイクリック化合物
JP6415982B2 (ja) 複素環化合物
WO2009027293A1 (en) Compounds
WO2009056520A1 (en) Azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
JP2002544128A (ja) 置換ベンゾラクタム化合物
US7951838B2 (en) Substituted spirocyclic chromanamine compounds as Beta-Secretase modulators and methods of use
WO2009027295A1 (en) 3-azabicyclo (4.1.0) heptane derivatives useful as norepinephrine, serotonin or dopamine reuptake inhibitors
WO2010130672A1 (en) Azabicyclo [4.1.0] heptane derivatives and their use as monoamine reuptake inhibitors
WO2010146025A1 (en) Tricyclic azabicyclo [4.1.0] heptane derivatives as inhibitors of serotonin, dopamine and norepinephrine re-uptake

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application