JP4001486B2 - ベンゾアミドピペリジン含有化合物及び関連化合物 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト（例えばサブスタンスＰレセプターアンタゴニスト）としての活性を示す或るベンゾアミドピペリジン含有化合物及び関連する化合物、それらを含む医薬組成物、並びに中枢神経系障害、炎症性障害、心臓血管障害、眼の障害、胃腸障害、ヘリコバクター・ピロリ菌（ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）によって引き起こされる障害、免疫系の障害、尿失禁、痛み、片頭痛、嘔吐、脈管形成、及び他の障害の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
サブスタンスＰは、ペプチド類のうちのタキキニンファミリーに属する天然に存在するウンデカペプチドである。タキキニンは、平滑筋組織におけるその迅速な刺激作用により、このように呼ばれる。より具体的には、サブスタンスＰは、哺乳動物で産生される（最初に腸管から単離された）医薬的に活性な神経ペプチドであり、Ｄ．Ｆ． ＶｅｂｅｒらによってＵＳＰ４，６８０，２８３に示されている特徴的なアミノ酸配列を有する。多数の疾病の病理生理学におけるサブスタンスＰ及び他のタキキニンの広範囲の関与が、当分野でこれまで十分に示されてきた。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ９７／０３０６６号公報（１９９７年１月３０日公開）及び米国特許出願第０８／９８００４号明細書（１９９６年５月９日出願）は、サブスタンスＰレセプターアンタゴニストとしての活性を示す置換ベンゾラクタム及びサイクリックチオアミド化合物に関して記載している。縮合二環式部分を含む他のサブスタンスＰレセプターアンタゴニストは以下の文献に記載されている：
米国特許出願第０９／０１１，２７１号明細書（１９９６年６月１０日出願）；
米国仮特許出願第６０／１３２，８５８号明細書（１９９９年５月６日出願）；
米国特許出願第０９／４０２，６３０号明細書（１９９８年１０月２６日出願）；及び国際特許出願ＷＯ９９／１３６６３号公報（１９９４年６月２３日公開）。
前記の特許出願は、それら全体を参照することにより本明細書に含まれる。
【０００４】
《発明の要約》
本発明は、式（Ｉ）
【化６】
［式中、Ｑは、Ｃ＝ＮＨ基、Ｃ＝ＣＨ₂基、Ｃ＝Ｓ基、Ｃ＝Ｏ基、ＳＯ基、又はＳＯ₂基であり；
Ａは、ＣＨ基、ＣＨ₂基、Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、ＣＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、Ｃ（ＣＦ₃）基、又はＣＨ（ＣＦ₃）基であるが、但しＢが存在するときは、Ａは、ＣＨ基、Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、又はＣ（ＣＦ₃）基のいずれかでなければならないものとし；
Ｂは、存在しないか、又はメチレン基若しくはエチレン基であり；
Ｙ及びＺの各々は、窒素原子又はＣＨ基であるが、但しＹ及びＺがともに窒素原子ではないものとし；
Ｇは、ＮＨ（ＣＨ₂）_q基、Ｓ（ＣＨ₂）_q基、又はＯ（ＣＨ₂）_q基であり、ここでｑは０又は１であるが、但しｑが０のときは、ＧはＮＨ₂基、ＳＨ基、又はＯＨ基であるものとし；
Ｗは、１炭素連結基（すなわちメチレン基）又は飽和若しくは不飽和の２又は３炭素連結基（ここで、前記のＷ基の各々は、場合により１個の置換基Ｒ⁷又は２個の置換基Ｒ⁷及びＲ⁶で置換されていることができる）であるか、あるいはＷは、２、３、４若しくは５炭素鎖と一緒になってそれぞれ３、４、５若しくは６員のスピロ環を形成する１炭素連結基であるか；又は
Ｗは、別の１、２若しくは３炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４若しくは５員の縮合環を形成する飽和２炭素鎖連結基であるか；又は
Ｗは、飽和２炭素鎖連結基（ここで、前記鎖内の２個の炭素原子の１つは、別の２、３、４若しくは５炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４、５若しくは６員のスピロ環を形成する）であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｒ³は、水素原子、ＣＯＲ⁹基、ＣＯ₂Ｒ⁹基、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある複素環式環基、及び場合により置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基であり、ここで前記（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基のＣＨ₂基の１つは、場合により硫黄原子、酸素原子、又はカルボニル基と置き換わっていることがあり、更にここで、前記（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基は、場合により、ヒドロキシ基、オキソ基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、場合により置換されていることのある複素環式環基、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯＲ⁹基、ＣＯ₂Ｒ⁹基、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることがある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基から独立して選択される置換基１〜３個（好ましくは置換基０又は１個）で置換されていることがある｝であり；
更にここで、Ｒ³の複素環式環基及びＲ³のアルキル基の複素環式環置換基は、環ヘテロ原子１〜４個を含む３〜７員の飽和若しくは不飽和の単環式環基、及び環ヘテロ原子１〜４個を含む８〜１２員の飽和若しくは不飽和の二環式環基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記へテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、前記単環式又は二環式複素環のいずれにおいても環酸素原子２個が隣接するか又は環硫黄原子２個が隣接することはなく、且つ、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基又はＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基から形成される複素環式環基は、窒素原子少なくとも１個を含まねばならないものとし；
更にここで、Ｒ³の前記複素環式環基及びＲ³のアルキル基上の前記複素環式環置換基は、場合により、オキソ基、ヒドロキシ基、チオキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、（ＣＨ₂）_mＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、（ＣＨ₂）_mＯＲ⁹基（ここでｍは０、１、又は２である）、及び場合によりハロゲン原子、ＣＦ₃基、メトキシ基、及びフェニル基から独立して選択される置換基１個若しくはそれ以上、好ましくは置換基０〜２個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは置換基０、１又は２個で置換されていることがあり；
更にここで、Ｒ³の前記フェニル基及びＲ³のアルキル基内のフェニル置換基は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ＣＦ₃基、（ＣＨ₂）_mＮＲ⁹Ｒ¹⁰（ここでｍは０、１、又は２である）、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯＲ⁹基、ＣＯ₂Ｒ⁹基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは置換基０〜２個で置換されていることがあり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ¹³の各々は、水素原子、及び場合によりヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、及びシアノ基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは置換基０、１、又は２個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基からそれぞれ独立して選択されるか；又は
Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ²及びＲ³は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、それぞれ、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立して選択されるヘテロ原子１又は２個を含む５又は６員の飽和複素環式環基を形成する（但し、前記環基は、隣接する酸素原子２個又は隣接する硫黄原子２個を含むことができないものとする）か；
又はＲ¹及びＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員の飽和又は不飽和の炭素環式環基を形成し、更にここで、Ｒ¹及びＲ²又はＲ²及びＲ³によって形成される前記複素環式環基及び炭素環式環基は、場合により、ハロゲン原子、オキソ基、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは置換基０又は１個で置換されていることができるか；又は
Ｒ¹²及びＲ¹³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子１又は２個を含む５又は６員の飽和複素環式環基を形成する（但し、前記環は、隣接する酸素原子２個又は隣接する硫黄原子２個を含むことはできないものとする）か、又はＲ¹²及びＲ¹³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員の飽和又は不飽和炭素環式環基を形成し、更にここでＲ¹²及びＲ¹³によって形成される前記複素環式環基及び炭素環式環基は、場合により、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ハロゲン原子、フェニル−Ｓ−基、フェニル−ＳＯ−基、フェニル−ＳＯ₂−基、オキソ基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは０又は１個で置換されていることがあり：
但し、Ｒ¹及びＲ²、Ｒ²及びＲ³、並びにＲ¹²及びＲ¹³の内の１つだけが環を形成することができるものとし；
Ｒ⁴は、フェニル基、２−、３−若しくは４−ピリジル基、２−若しくは３−チエニル基、及びピリミジル基から選択され、ここでＲ⁴は、場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは０又は１個で置換されていることがあり；
Ｒ⁵及びＲ⁸は、水素原子、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、−ＳＯ−アリール基、−ＳＯ₂−アリール基、ＣＦ₃基、ハロゲン原子、フェニル基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、及び置換基１個以上、好ましくは置換基０〜２個で置換されている（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基（前記置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯＲ⁹基、及びＣＯ₂Ｒ⁹基からそれぞれ独立して選択される）からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、−ＳＯ−アリール基、−ＳＯ₂−アリール基、ＣＦ₃基、ハロゲン原子、フェニル基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、及び置換基１個以上、好ましくは置換基０〜２個で置換されている（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基（前記置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯＲ⁹基、及びＣＯ₂Ｒ⁹基からそれぞれ独立して選択される）からそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ⁹及び各Ｒ¹⁰は、水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、フェニル基、及びＣＦ₃基からそれぞれ独立して選択されるか；
又は
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、Ｒ³がＮＲ⁹Ｒ¹⁰基又はＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基の場合は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることのある複素環式環基（窒素原子少なくとも１個を含む）を形成することができ；
そしてここで、前記Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲ⁸の定義におけるフェニル基、並びに前記Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲ⁸の定義におけるフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは置換基０〜２個で置換されていることができるが；
但し、（ａ）Ｒ⁸は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換若しくは非置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、又はフッ素原子１〜３個で置換されているメチル基であることができず；そして（ｂ）ＱがＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、Ｙ及びＺが両方とも炭素原子であり、そしてＷが、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基若しくはフッ素原子置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換されていることのあるメチレン基、エチレン基、又はプロピレン基であり、更にＲ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ¹³の全てが水素原子であり、更にＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲ⁸が、水素原子、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基から選択される場合は、Ｒ³は水素原子以外の基であるものとする］で表される化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩に関する。
【０００５】
Ｒ³の場合により置換されていることのある複素環式環基及びＲ³のアルキル基上の場合により置換されていることのある複素環式環基の例は、下記のとおりである：ピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−オキソベンゾイソスルホンアゾール−２−イル基、モルホリン−１−イル基、チオモルホリン−１−イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、及びチエニル基、並びに式：
【化７】
で表される基及び式：
【化８】
で表される基［それぞれの式中、Ｂ²及びＤは、炭素原子、酸素原子、及び窒素原子から選択され、そしてＢ²及びＤの少なくとも１つは、炭素原子以外の原子であり；Ｅは、炭素原子又は窒素原子であり；ｑは、１〜５の整数であり；前記（ＣＨ₂）_q基及び（ＣＨ₂）_q+1基の任意の炭素原子１つは、場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基又は（Ｃ₁−Ｃ₆）スピロアルキル基で置換されていることがあり；そして前記（ＣＨ₂）_q基及び（ＣＨ₂）_q+1基の任意の炭素原子対１つは、炭素原子結合１つ又は２つによって架橋されてあることがあるか、又は前記（ＣＨ₂）_q基及び（ＣＨ₂）_q+1基の隣接する任意の炭素原子対１つは、そのカルボニル含有環のメンバーでない炭素原子１〜３個と一緒になって（Ｃ₃−Ｃ₅）縮合炭素環式環基を形成することがある］。
【０００６】
式（Ｉ）で表される化合物は不整中心を含むことがあり、従って種々の鏡像異性体及びジアステレオマーの形態で存在することがある。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体（ラセミ混合物として並びに前記化合物の個々の鏡像異性体及びジステレオマーとしての化合物の両方）並びにそれらの混合物に関し、並びにそれらを含む前記定義のとおりの全ての医薬組成物及びそれらを利用する前記定義のとおりの治療方法に関する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、不斉中心少なくとも２つを有するので、種々の立体異性形態又は配置で存在することができる。従って、本化合物は、別個の（＋）及び（−）光学活性形として、及びその混合物として存在することができる。前記の全ての形態が本発明の範囲内に包含される。個々の異性体は、公知の方法、例えば最終生成物又はその中間体の調製における、光学的分割、光学的選択反応、又はクロマトグラフィー分離によって得ることができる。
【０００７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物が塩基性化合物である場合には、それらは全て、種々の無機酸及び有機酸と極めて多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与するために薬剤学的に許容できなければならないが、先ず最初に、反応混合物から薬剤学的に非許容性の塩として塩基化合物を単離し、続いて、アルカリ性試薬と反応させることによって遊離塩基化合物に単純に変換し、その後、この遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、前記塩基化合物を実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸と水性媒体又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で処理することにより容易に調製される。前記溶媒を注意深く蒸発させて所望の塩が容易に得られる。本発明の前記塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩の調製に用いられる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬剤学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩〔すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）〕を形成する酸である。
【０００８】
式（Ｉ）で表される化合物の個々の鏡像異性体は、これら化合物のラセミ体混合物と比較して、種々の障害又は状態の治療において利点を有するであろう。例えば、２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ鋳型（テンプレート）から製造した化合物が好ましい。
また、本発明は、実際は、原子１個以上が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原子量及び質量数を有する原子によって置き換わっていることを除けば式（Ｉ）で表される化合物と同じである同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、及び³⁶Ｃｌを挙げることができる。前記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内に包含される。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体（例えば、³Ｈ及び¹⁴Ｃ）を含むもの〕は、薬剤及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）（すなわち、³Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、¹⁴Ｃ）同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム（すなわち、²Ｈ）による置換は、代謝安定性がより大きくなるという治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少）を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）で表される同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に換えることによって、前記反応工程式及び／又は後出の実施例及び調製例に記載の方法を実施することにより調製することができる。
【０００９】
本明細書において、用語「アルキル基」は、特に断らないかぎり、直鎖状、分枝鎖状、若しくは環状部分又はそれらの組み合わせを有する一価の飽和炭化水素基を含む。「アルキル基」の例には、以下に限定されるものでないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、３−エチルブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基などが含まれる。
本明細書において、用語「アルコキシ基」は、特に断らないかぎり、「アルキル−Ｏ−基」（ここで「アルキル」は前記定義のとおりである）を意味する。「アルコキシ基」の例には、以下に限定されるものでないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、及びペントキシ基が含まれる。
【００１０】
本明細書において、用語「アルケニル基」には、特に断らないかぎり、炭素原子２個を連結する二重結合１個又は２個を有する不飽和炭化水素基が含まれ、ここで前記炭化水素ラジカルは直鎖状、分枝鎖状、若しくは環状部分又はそれらの組み合わせを有することができる。「アルケニル基」の例には、以下に限定されるものでないが、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、及びジメチルペンチル基が含まれ、更に、可能ならばＥ及びＺ型が含まれる。
【００１１】
本明細書において、用語「アリール基」には、特に断らないかぎり、ヘテロ原子をもたない芳香族環系を含まれ、これらは、置換されていないことも、あるいは、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基からなる群から選択される置換基１、２、又は３個で置換されていることもできる。
本明細書において、用語「アリールオキシ基」は、特に断らない限り「アリール−Ｏ−基」（ここで「アリール基」は前記で定義したとおりである）を意味する。
【００１２】
本明細書において、用語「ヘテロアリール基」は、特に断らないかぎり、環メンバー５又は６個を含み、そのうちの１〜４個が、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子であることができる芳香族複素環式環基が含まれ、そして前記環は、置換されていないことも、あるいはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基からなる群から独立して選択される置換基で一置換又は二置換されていることもできる。
本明細書において、用語「ヘテロアリールオキシ基」は、特に断らないかぎり、「ヘテロアリール−Ｏ基」（ここで、ヘテロアリール基は前記で定義したとおりである）を意味する。
【００１３】
本明細書において、用語「置換基１個以上」は、１個〜利用可能な結合部位数に基づく可能な最大置換基数に等しい置換基の数を意味する。
本明細書において、用語「ハロ」及び「ハロゲン原子」は、特に断らないかぎり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を含む。
本明細書において、用語「治療する」は、前記用語が適用される障害又は状態を、逆転させるか、軽減させるか、前記障害又は状態の進行を阻害するか、又は予防すること、あるいは前記障害又は状態の症状１つ以上を予防することを意味する。本明細書において、用語「治療」は、治療する行為を意味する（「治療する」とは直前で定義したとおりの意味である）。
【００１４】
本明細書において、用語「メチレン基」は、−ＣＨ₂−基を意味する。
本明細書において、用語「エチレン基」は、−ＣＨ₂ＣＨ₂−基を意味する。
本明細書において、用語「プロピレン基」は、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−基を意味する。
【００１５】
本発明のより具体的な実施態様は、Ｂが存在せず、ＡがＣＨ₂基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｑがカルボニル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｙ及びＺがともにＣＨ基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｂがエチレン基であり、ＡがＣＨ基であり、そしてＧがＮＨＣＨ₂基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【００１６】
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｂがエチレン基であり、ＡがＣＨ基であり、そしてＧがＳＣＨ₂基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ³が水素原子である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｂがエチレン基であり、ＡがＣＨ基であり、そしてＧがＮＨＣＨ₂基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ³がＣＯ₂Ｒ⁹基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｂが存在せず、ＧがＮＨ基であり、そしてＡがＣＨ₂基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【００１７】
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｗがエチレン基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ⁴がフェニル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ⁴がフェニル基であり、Ｒ⁸が水素原子である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ⁴がフェニル基であり、Ｒ⁸がメチル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【００１８】
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｐが１である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ²が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基であり、ここでＲ²が結合しているキラル炭素原子の立体配置が「Ｓ」である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ⁴が２−ピリジル基、３−ピリジル基、又は４−ピリジル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ²及びＲ¹²が、水素原子、メチル基、エチル基、及びプロピル基からそれぞれ独立して選択される式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【００１９】
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ²及びＲ¹²が水素原子以外の基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、ＹがＣＨ基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、ＹがＣＨ基であり、そしてＺがＣＨ基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、ＹがＣＨ基であり、そしてＺが窒素原子である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、ＱがＣ＝Ｏ基であり、そしてＷが、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基及びＣＦ₃基から独立して選択される置換基１個又は２個で置換されていることのあるメチレン基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【００２０】
本発明のより具体的な他の実施態様は、ＱがＣ＝Ｏ基であり、そしてＷが、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基及びＣＦ₃基から独立して選択される置換基１個又は２個で置換されていることのあるエチレン基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、ＱがＳＯ基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、ＱがＳＯ₂基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｙが窒素原子であり、そしてＺがＣＨ基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【００２１】
本発明のより具体的な他の実施態様は、ＱがＣ＝Ｓ基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ⁸が水素原子である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ⁸がメチル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ³が複素環式環基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ³が複素環式環基で置換されているアルキル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【００２２】
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ³が、イミダゾリル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、及び５−オキソ−ピロリジン−２−イル基から選択される複素環式環基で置換されているアルキル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ⁸がシクロアルキル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明のより具体的な他の実施態様は、Ｒ⁸がシクロプロピル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ⁴が場合により置換されていることがあるピリジル基である式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ²及びＲ¹²が（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基から選択される式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【００２３】
本発明の好ましい化合物の例は、構造式（Ｉ）で表される立体化学を示す下記の化合物の異性体及び薬剤学的に許容することのできるその塩である：
７−［（１−ジメチルアミノアセチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００２４】
６−シクロプロポキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛［１−（イミダゾール−１−イル−アセチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００２５】
１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−２−イル−エタノン；
１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−３−イル−エタノン；
１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−４−イル−エタノン；
２−イミダゾール−１−イル−１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
２−ジメチルアミノ−１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
【００２６】
３−（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
１−［３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピロリジン−１−イル−エタノン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
７−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
［１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
７−｛［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００２７】
（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
ジベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［３−（インダン−２−イルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−［（２フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−クロマン−４−オン；
【００２８】
（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（２，２−ジメチル−クロマン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
１−｛２−［（２フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン；
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン；
【００２９】
［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
フラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
【００３０】
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−チオフェン−３−イルメチル−アミン；
（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
ベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
【００３１】
６−メトキシ−７−｛［１−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（３−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
フラン−３−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（５，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
【００３２】
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（４−オキシ−キノキサリン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−キノキサリン−２−イルメチル−アミン；
７−｛［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００３３】
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−［２−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
６−エトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
３−（２−シクロプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
［１−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
【００３４】
６−ヒドロキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００３５】
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
［３−クロロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イルメチル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００３６】
６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
７−イソプロポキシ−１−メチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００３７】
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，３−ジメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［（１−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００３８】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−１−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（１−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００３９】
６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−［（１−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（１−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００４０】
１−エチル−６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−メタンスルホニル−６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−フルオロ−６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００４１】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，４−ジメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−２−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
【００４２】
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−（６−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００４３】
６−メトキシ−３−メチル−５−［（１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−チオベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−イル−メチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−（６−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００４４】
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００４５】
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
【００４６】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
【００４７】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；及び
６−メトキシ−１−メチル−７−（６−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【００４８】
本発明の好ましい化合物の他の例は、下記の式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩である：
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（１Ｓ，１ａＲ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（１Ｒ，１ａＳ）−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
【００４９】
（１Ｒ，１ａＳ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（１Ｓ，１ａＲ）−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
【００５０】
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
【００５１】
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００５２】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（６，６−ジメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
５−［（５−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフフタレン−２−オン；
【００５３】
６−メトキシ−３−メチル−５−［（５−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−５−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２⁶−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−スピロシクロプロピル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００５４】
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−スピロシクロプロピル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロブチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロペンチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロヘキシル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００５５】
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−（１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）アミン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）アミン；
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−６−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）−アミン］−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２⁶−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン。
【００５６】
本発明の好ましい化合物の他の例は下記のとおりである：
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
（１Ｒ，１ａＳ）−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
（１Ｒ，１ａＳ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
【００５７】
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；
【００５８】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン一塩酸塩；
７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン一塩酸塩；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン一塩酸塩；
５−［（５−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフフタレン−２−オン一塩酸塩；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（５−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩；及び
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−５−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一塩酸塩。
【００５９】
本発明の好ましい化合物の他の例は下記のとおりである：
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
【００６０】
（１Ｒ，１ａＳ）−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
（１Ｒ，１ａＳ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
【００６１】
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
【００６２】
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
【００６３】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
５−［（５−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（５−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩；及び
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−５−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｄ）乳酸塩。
【００６４】
本発明の好ましい化合物の他の例は下記のとおりである：
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
【００６５】
（１Ｒ，１ａＳ）−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
（１Ｒ，１ａＳ）−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
【００６６】
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
【００６７】
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
【００６８】
６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
５−［（５−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（５−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩；及び
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−５−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン一（Ｌ）乳酸塩。
【００６９】
本発明の化合物の他の例は、下記の化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩である：
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
【００７０】
７−［（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−［（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−チオベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
【００７１】
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−６−［（１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロヘキサン−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロペンチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−５−［（２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロブチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００７２】
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロブチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−メトキシ−１−メチル−，３，３−シクロプロピル−６−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−メトキシ−１，３−ジメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
７−［（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，２’］ビピリジニル−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；及び
６−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−５−メトキシ−１，１−ジメチル−インダン−２−オン。
【００７３】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬学的及び医学的特性を有する。本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、有意なサブスタンスＰレセプター結合活性を有し、従って、過剰なタキキニン（特に、サブスタンスＰ）活性の存在を特徴とする多様な症状の治療に有益である。従って、例えば、過剰なタキキニン及び特にサブスタンスＰ活性が、種々の中枢神経系の障害に関与する。前記の障害には、以下に限定されるものでないが、後述のパラグラフに挙げた障害が含まれる。
【００７４】
また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における気分障害、例えばうつ病、又はより具体的には、抑うつ性障害、例えば、単発性若しくは再発性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ性神経症及び神経症性抑うつ、うつ病性抑うつ（食欲減退、体重減少、不眠症、早朝の目覚め、及び精神運動制止を含む）、非定型的うつ病（又は反応性うつ病）（食欲増進、睡眠過多、精神運動昂揚［ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ ａｇｉｔａｔｉｏｎ］、又は短気［ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ］を含む）、季節性感情障害、及び小児うつ病；又は、双極性障害若しくは躁病性うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、及び循環気質性障害；行為障害及び分裂性行動障害；不安障害、例えば広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会に対する不安、社会に対する恐怖、脅迫障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び一般的不安障害；境界性人格障害；精神分裂病及び他の精神障害、例えば精神分裂病様障害、分裂感情性障害、妄想障害、短期精神病障害［ｂｒｉｅｆ ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ］、共有精神病障害、妄想又は幻覚を伴う精神障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連する不安、精神病性気分障害、例えば重篤な大うつ病障害；精神病に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病及びうつ病、精神分裂病に関連する気分障害；精神遅滞に関連する行動障害、自閉症、及び行為障害からなる群から選択される状態又は障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記状態又は障害の治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、前記治療方法にも関する。
【００７５】
また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、せん妄［ｄｅｌｅｒｉｕｍ］、痴呆、並びに健忘症性及び他の認識性障害若しくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、血管性痴呆、並びに他の痴呆、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する痴呆、又は複数の病因による痴呆；運動障害、例えば運動不能症、運動異常（家族性発作性運動異常を含む）、痙攣、ツレット症候群、スコット症候群、麻痺、及び運動障害性硬直症候群；錐体外運動障害、例えば施療誘発運動障害、例えば神経弛緩剤誘発振せん麻痺、神経弛緩性悪性症候群、神経弛緩剤誘発急性失調症、神経弛緩剤誘発急性静座不能、神経弛緩剤誘発晩発性運動異常、及び施療誘発起立性振せん；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、及びエーロゾル推進剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、及び抗不安剤の使用に起因する物質関連障害（前記物質関連障害は、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒性せん妄、及び使用中止せん妄を含む）；中毒的行為（例えば賭け事）；てんかん；ダウン症候群；急性の痛み、慢性の痛み、及び片頭痛；脱髄疾患、例えば多発性硬化症（ＭＳ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、抹消神経障害、例えば糖尿病性及び化学療法剤誘発神経障害、並びにヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節［ｓｅｇｍｅｎｔ］又は肋間の神経痛、及び他の神経痛；並びに急性又は慢性脳血管損傷による脳血管障害、例えば脳梗塞、くも膜下出血若しくは脳浮腫からなる群から選択される障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法にも関する。
【００７６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩で治療することができる痛みのタイプの例には、軟組織及び抹消の損傷（例えば急性外傷）から生じる痛み、変形性関節症及び慢性関節リウマチに関連する痛み、筋骨格痛（例えば外傷後に経験する痛み）；脊椎の痛み、歯痛、筋膜痛症候群、会陰切開痛、及び火傷により生じる痛み；深部及び内臓の痛み（例えば心臓痛）、筋肉痛、眼の痛み、口顔痛（例えば歯痛）、腹腔の痛み、婦人科系の痛み（例えば月経困難症、分娩痛及び子宮内膜症に関連する痛み）；神経及び根損傷に関連する痛み、例えば末梢神経障害に関連する痛み（例えば、神経エントラップメント及び腕神経叢剥離、切断術、抹消神経障害に関連する痛み）、疼痛性チック、非定型的顔面痛、神経根損傷、三叉神経痛、神経障害性背下部痛、ＨＩＶ関連神経障害痛、癌関連神経障害痛、糖尿病性神経障害痛、くも膜炎；癌腫（しばしば癌と称される）に付随する神経障害性及び非神経障害性の痛み；中枢神経系痛、例えば脊椎又は脳幹の損傷に起因する痛み；背下部痛；坐骨神経痛；幻肢痛、頭痛（片頭痛及び他の血管性頭痛を含む）、急性若しくは慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、下顎痛及び上顎洞痛；強直性脊椎炎及び通風に起因する痛み；膀胱収縮の上昇によって生じる痛み；術後痛；瘢痕痛；及び慢性非神経障害性の痛み、例えば繊維筋肉痛、ＨＩＶ、関節リウマチ及び変形性関節症に関連する痛み、アントラルギア（ａｎｔｈｒａｌｇｉａ）及び筋肉痛、捻挫、筋違い及び外傷（例えば骨折）；外科手術後痛が含まれる：。
【００７７】
また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における呼吸器疾患、特に過剰な粘液分泌に関連する呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症、成人性呼吸困難症候群、及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、ライター症候群、レーノー症候群、アントロパシー（ａｎｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、結合組織炎、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、炎症性そう痒症、及び日焼け；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アレルギー、例えば湿疹及び鼻炎、及び他のアレルギー；過敏性疾患、例えばウルシ皮膚炎；眼の疾患、例えば結膜炎、春季結膜炎など；細胞増殖が関連する眼の症状、例えば増殖性硝子体網膜症；皮膚疾患、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、及び他の湿疹様皮膚炎からなる群から選択される障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に関する。
【００７８】
また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、新生物（乳房腫瘍、胃癌、胃リンパ腫、神経節芽細胞腫、及び小細胞癌腫、例えば小細胞肺癌を含む）からなる群から選択される障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に関する。
【００７９】
また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、胃腸（ＧＩ）障害（炎症性胃腸障害、例えば炎症性腸疾患を含む）、ヘリコバクター・ピロリ菌（ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）によって発生する障害、並びに胃腸管の疾病〔例えば、胃炎、胃十二指腸潰瘍、内臓の神経コントロールに関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、及び嘔吐（術後の悪心及び術後の嘔吐を含み、更に急性、遅延性又は先行性嘔吐を含む）〕からなる群から選択される障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法にも関する。
【００８０】
嘔吐には、前記のとおり、化学療法剤、照射、毒素、ウイルス若しくは細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗り物酔い、めまい、めまい感、及びメニエール病）、外科手術、片頭痛、頭部圧の変動、胃食道逆流症、胃酸過多、暴飲暴食、胃酸、胸のむかつき又は逆流、胸焼け（例えば、散発性、夜間性、又は食事誘発性胸焼け）、及び消化不良によって誘発される嘔吐が含まれる。
【００８１】
また、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）における、ストレス関連身体障害；交感神経反射性ジストロフィー、例えば肩／腕症候群；有害な免疫反応、例えば移植組織拒絶及び免疫亢進若しくは免疫抑制に関連する障害（例えば全身性紅斑性狼瘡）；サイトカインによる化学療法に起因する血漿溢出；膀胱機能の障害、例えば膀胱炎、膀胱排尿筋過剰反射症、尿管の炎症、及び失禁（切迫尿失禁、過活性膀胱尿失禁、緊張性尿失禁、及び混合型尿失禁を含む）；繊維組織形成病及び膠原病、例えば皮膚硬化症及び好酸球性肝蛭症；血管拡張及び血管痙攣疾患（例えば狭心症及びレーノー病）により生じる血流障害；血管形成；心臓血管障害；摂食障害、例えば神経性食欲不振及び神経性過食症；注意欠如多動障害；慢性疲労症候群；性機能不全（早漏及び男性勃起不全を含む）；月経前症候群及び月経前不快気分障害；繊維筋肉痛；及びリウマチ性疾患、例えば結合組織炎からなる群から選択される障害又は状態の治療方法であって、前記障害又は状態の治療に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法にも関する。
また、式（Ｉ）で表される化合物は、前記状態の合併症の治療、特に術後の痛みと手術後の吐き気と吐瀉との合併症の治療にも有益である。
【００８２】
式（Ｉ）で表される化合物は、嘔吐（急性、遅延性、又は先行性嘔吐を含む）の治療に特に有益であり、ここで、前記嘔吐をもたらす薬剤又は状況は、化学療法、照射、毒素、妊娠、前庭障害、運動、外科手術、片頭痛、頭部圧の変動、又は他の任意の催吐性薬剤又は状況である。最も具体的には、式（Ｉ）で表される化合物は、抗癌（細胞毒性）剤（例えば、癌の化学療法において通常使用される薬剤）によって誘発される嘔吐、及び他の薬剤（例えば、ロリプラム［ｒｏｌｉｐｒａｍ］）によって誘発される嘔吐の治療に有用である。前記化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、及びアルキル化作用を有する他の化合物（例えば、ニトロソ尿素類、シスプラチン、及びダカルバジン）；抗代謝剤、例えば、葉酸、プリン、又はピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド類及びポドフィロトキシンの誘導体；並びに細胞毒性抗生物質が含まれる。
【００８３】
化学療法剤の具体例は、例えば以下の文献に記載されている：Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｏｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｚｙｋら編，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，フロリダ州，米国（１９９１），１７７−２０３頁，特に１８８頁。通常使用される化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、及びクロラムブシルが含まれる〔Ｒ．Ｊ． Ｇｒａｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（Ｉ）：１６３−１７２〕。また、式（Ｉ）で表される化合物は、照射（例えば、癌の治療における放射線治療、又は放射線宿酔を含む）によって誘発される嘔吐の治療、並びに術後の吐き気及び吐瀉の治療にも有用である。式（Ｉ）で表される化合物は、嘔吐の軽減を目的として同時に、別々に、又は連続的に使用するための組み合わせ調製物として、更に別の治療薬と一緒にすることがあることは理解されよう。前記組み合わせ調製物は、例えばツインパックの形態であることができる。
【００８４】
また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物にも関する。
また、本発明は、気分障害、例えばうつ病、又はより具体的には抑うつ性障害、例えば、単発性若しくは再発性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ性神経症及び神経症性抑うつ、うつ病性抑うつ（食欲減退、体重減少、不眠症、早朝の目覚め、及び精神運動制止を含む）、非定型的うつ病（又は反応性うつ病）（食欲増進、睡眠過多、精神運動昂揚、又は短気を含む）、季節性感情障害、及び小児うつ病；又は、双極性障害若しくは躁病性うつ病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、及び循環気質性障害；行為障害及び分裂性行動障害；不安障害、例えば広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会に対する不安、社会に対する恐怖、脅迫障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び一般的不安障害；境界性人格障害；精神分裂病及び他の精神障害、例えば精神分裂病様障害、分裂感情性障害、妄想障害、短期精神病障害、共有精神病障害、妄想又は幻覚を伴う精神障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連する不安、精神病性気分障害、例えば重篤な大うつ病障害；精神病に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する急性躁病及びうつ病、精神分裂病に関連する気分障害；精神遅滞に関連する行動障害、自閉症、及び行為障害からなる群から選択される障害又は状態治療用の医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物にも関する。
【００８５】
また、本発明は、せん妄、痴呆、並びに健忘症性及び他の認識障害若しくは神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、血管性痴呆、並びに他の痴呆、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する痴呆、又は複数の病因に起因する痴呆；運動障害、例えば運動不能症、運動異常（家族性発作性運動異常を含む）、痙攣、ツレット症候群、スコット症候群、麻痺、及び運動障害性硬直症候群；錐体外運動障害、例えば施療誘発運動障害、例えば神経弛緩剤誘発振せん麻痺、神経弛緩性悪性症候群、神経弛緩剤誘発急性失調症、神経弛緩剤誘発急性静座不能、神経弛緩剤誘発晩発性運動異常、及び施療誘発起立性振せん；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、及びエーロゾル推進剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、及び抗不安剤の使用に起因する物質関連障害（前記物質関連障害は、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒性せん妄、及び使用中止せん妄を含む）；中毒的行為（例えば賭け事）；てんかん；ダウン症候群；急性の痛み、慢性の痛み、及び片頭痛；脱髄疾患、例えば多発性硬化症（ＭＳ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、抹消神経障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発神経障害、並びにヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節又は肋間の神経痛、及び他の痛み；並びに急性又は慢性脳血管損傷による脳血管障害、例えば脳梗塞、くも膜下出血若しくは脳浮腫からなる群から選択される障害又は状態治療用の医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物にも関する。
【００８６】
また、本発明は、呼吸器疾患、特に過剰な粘液分泌に関連する呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症、成人性呼吸困難症候群、及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、ライター症候群、レーノー症候群、アントロパシー、結合組織炎、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、炎症性そう痒症、及び日焼け；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アレルギー、例えば湿疹及び鼻炎、並びに他のアレルギー；過敏性疾患、例えばウルシ皮膚炎；眼の疾患、例えば結膜炎、春季結膜炎など；細胞増殖が関連する眼の症状、例えば増殖性硝子体網膜症；皮膚疾患、例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、及び他の湿疹様皮膚炎からなる群から選択される障害又は状態治療用の医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物にも関する。
【００８７】
また、本発明は、新生物（乳房腫瘍、胃癌、胃リンパ腫、神経節芽細胞腫、及び小細胞癌腫、例えば小細胞肺癌を含む）からなる群から選択される障害又は状態を治療する医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物にも関する。
【００８８】
また、本発明は、胃腸（ＧＩ）障害（炎症性胃腸障害、例えば炎症性腸疾患を含む）、ヘリコバクター・ピロリ菌（ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）によって発生する障害、胃腸管の疾病（例えば胃炎、胃十二指腸潰瘍）、内臓の神経コントロールに関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、及び嘔吐（術後の悪心及び術後の嘔吐を含み、更に急性、遅延性又は先行性嘔吐を含む）からなる群から選択される障害又は状態治療用の医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物にも関する。
【００８９】
また、本発明は、ストレス関連身体障害；交感神経反射性ジストロフィー、例えば肩／腕症候群；有害な免疫反応、例えば移植組織拒絶及び免疫亢進若しくは免疫抑制に関連する障害（例えば全身性紅斑性狼瘡）；サイトカインによる化学療法に起因する血漿溢出；膀胱機能の障害、例えば膀胱炎、膀胱排尿筋過剰反射症、尿管の炎症、及び失禁（切迫尿失禁、過活性膀胱尿失禁、緊張性尿失禁、及び混合型尿失禁を含む）；繊維組織形成病及び膠原病、例えば皮膚硬化症及び好酸球性肝蛭症；血管拡張及び血管痙攣疾患（例えば狭心症及びレーノー病）により生じる血流障害；血管形成；心臓血管障害；摂食障害、例えば神経性食欲不振及び神経性過食症；注意欠如多動障害；慢性疲労症候群；性機能不全（早漏及び男性勃起不全を含む）；月経前症候群及び月経前不快気分障害；繊維筋肉痛；及びリウマチ性疾患、例えば結合組織炎からなる群から選択される障害又は状態治療用の医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物にも関する。
【００９０】
また、本発明は、式（ＩＩ）：
【化９】
［式中、Ｑは、Ｃ＝ＮＨ基、Ｃ＝ＣＨ₂基、Ｃ＝Ｓ基、Ｃ＝Ｏ基、ＳＯ基、又はＳＯ₂基であり；
Ｙ及びＺの各々は、窒素原子又はＣＨ基であるが、但しＹ及びＺは両方がともに窒素原子であることはないものとし；
Ｗは、１炭素連結基（すなわちメチレン基）又は飽和若しくは不飽和の２又は３炭素連結基（ここで、前記のＷ基の各々は、場合により１個の置換基Ｒ⁷又は２個の置換基Ｒ⁷及びＲ⁶で置換されていることができる）であるか、あるいはＷは、２、３、４若しくは５炭素鎖と一緒になってそれぞれ３、４、５若しくは６員のスピロ環を形成する１炭素連結基であるか；又は
Ｗは、別の１、２若しくは３炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４若しくは５員の縮合環を形成する飽和２炭素鎖連結基であるか；又は
Ｗは、飽和２炭素鎖連結基（ここで、前記鎖内の２個の炭素原子の１つは、別の２、３、４若しくは５炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４、５若しくは６員のスピロ環を形成する）であり；
Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素原子、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、−ＳＯ−アリール基、−ＳＯ₂−アリール基、ＣＦ₃基、ハロゲン原子、フェニル基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることがある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることがある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、及び置換基１個以上、好ましくは置換基０〜２個で置換されている（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基｛前記置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯＲ⁹基、及びＣＯ₂Ｒ⁹基からそれぞれ独立して選択される｝からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、−ＳＯ−アリール基、−ＳＯ₂−アリール基、ＣＦ₃基、ハロゲン原子、フェニル基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることがある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることがある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、及び置換基１個以上、好ましくは置換基０〜２個で置換されている（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基｛前記置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯＲ⁹基、及びＣＯ₂Ｒ⁹基からそれぞれ独立して選択される｝からそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ⁹及び各Ｒ¹⁰は、水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、フェニル基、及びＣＦ₃基からそれぞれ独立して選択され；
更にここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲ⁸の定義中のフェニル基、及びＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲ⁸の定義中のフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることがある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることがある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは０〜２個で置換されていることがあり；
Ｒ¹⁴は、水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、又はＣＦ₃基であるが；
但し、（ａ）Ｒ⁸は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換若しくは非置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、又はフッ素原子１〜３個で置換されているメチル基以外の基であるものとする）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩にも関する。
【００９１】
式（ＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の調製における中間体として有用である。
式（ＩＩ）で表される化合物は不整中心を含むことがあり、従って種々の鏡像異性体及びジアステレオマーの形態で存在することがある。本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物の全ての光学異性体及び立体異性体（ラセミ混合物として並びに前記化合物の個々の鏡像異性体及びジステレオマーとしての化合物の両方）並びにそれらの混合物に関する。
【００９２】
本発明の好ましい化合物の他の例は、下記の式（ＩＩ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩である：
５−ジメトキシメチル−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（１Ｓ，１ａＲ）−５−ジメトキシメチル−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（１Ｒ，１ａＳ）−５−ジメトキシメチル−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド；
（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド；
（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド；
５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド；
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−メトキシ−８−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボアルデヒド；及び
２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒド。また、本発明は、式Ｔ−ＮＨ₂：
【化１０】
［式中、ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ³は、水素原子、ＣＯＲ⁹基、ＣＯ₂Ｒ⁹基、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある複素環式環基、及び場合により置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基から選択され、ここで、前記（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基のＣＨ₂基の１つは、場合により、硫黄原子、酸素原子、又はカルボニル基で置き換えられていることがあり、更にここで、前記（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基は、場合により、ヒドロキシ基、オキソ基、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、場合により置換されていることのある複素環式環基、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯＲ⁹基、ＣＯ₂Ｒ⁹基、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基からそれぞれ独立して選択され置換基１〜３個、好ましくは置換基０個又は１個で置換されていることがあり；
更にここで、前記Ｒ³の複素環式環基及び前記Ｒ³のアルキル基上の複素環式環置換基は、環へテロ原子１〜４個を含む３〜７員の飽和若しくは不飽和単環式環基、及び環へテロ原子１〜４個を含む８〜１２員の飽和若しくは不飽和二環式環基からそれぞれ独立して選択され、ここで前記へテロ原子は、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、単環式若しくは複素環式環基のいずれにおいても環酸素原子２個又は環硫黄原子２個が隣接することはないものとし、そしてＮＲ⁹Ｒ¹⁰基又はＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基から形成される複素環式環基は、窒素原子少なくとも１個を含まねばならないものとし；
更にここで、前記Ｒ³の複素環式環基及び前記Ｒ³のアルキル基上の複素環式環基は、場合により、オキソ基、ヒドロキシ基、チオキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、（ＣＨ₂）_mＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、（ＣＨ₂）_mＯＲ⁹基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは０、１、又は２個で置換されていることがあり、ここでｍは０、１又は２であり、そして（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、ＣＦ₃基、メトキシ基、及びフェニル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは０〜２個で置換されていることがあり；
更にここで、前記Ｒ³のフェニル基及び前記Ｒ³のアルキル基内のフェニル基は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ＣＦ₃基、（ＣＨ₂）_mＮＲ⁹Ｒ¹⁰基（ここで、ｍは０、１、又は２である）、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰基、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰基、ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ＣＯＲ⁹基、ＣＯ₂Ｒ⁹基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは置換基０〜２個で置換されていることがあり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ¹³の各々は、水素原子及び場合により置換基１個以上、好ましくは０、１、又は２個｛ここで、前記置換基は、ヒドロキシ基、酸素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基及びシアノ基からそれぞれ独立して選択される｝で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基からそれぞれ独立して選択されるか；又は
Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ²及びＲ³は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、それぞれ、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子１個又は２個を含む５又は６員の飽和複素環式環基を形成するが、但し、前記環は、隣接する酸素原子２個又は隣接する硫黄原子２個を含むことができないものとし；又はＲ¹及びＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５又は６員の飽和若しくは不飽和の炭素環式環基を形成し、そしてここで、Ｒ¹及びＲ²又はＲ²及びＲ³によって形成された前記複素環式環基及び炭素環式環基は、場合により、ハロゲン原子、酸素原子、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは置換基０又は１個で置換されていることができるか；又は
Ｒ¹²及びＲ¹³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子１又は２個を含む５又は６員の飽和複素環式環基を形成する（但し、前記環は、隣接する酸素原子２個又は隣接する硫黄原子２個を含むことができないものとする）か、又はＲ¹²及びＲ¹³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５若しくは６員の飽和若しくは不飽和炭素環式環基を形成し、ここでＲ¹²及びＲ¹³によって形成される前記複素環式環基及び炭素環式環基は、場合により、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰基、ハロゲン原子、フェニル−Ｓ−基、フェニル−ＳＯ−基、フェニル−ＳＯ₂−基、オキソ基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは０又は１個で置換されていることがあるが：
但し、Ｒ¹及びＲ²、Ｒ²及びＲ³、並びにＲ¹²及びＲ¹³の内１つだけが環を形成することができるものとし；
Ｒ⁴は、フェニル基、２−、３−若しくは４−ピリジル基、２−若しくは３−チエニル基、及びピリミジル基から選択され、ここでＲ⁴は、場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個、好ましくはフッ素原子０〜３個で置換されていることのある（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上、好ましくは置換基０又は１個で置換されていることがあり；
各Ｒ⁹及び各Ｒ¹⁰は、水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、フェニル基、及びＣＦ₃基からそれぞれ独立して選択されるか；
又は
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、Ｒ³がＮＲ⁹Ｒ¹⁰基又はＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基である場合には、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子少なくとも１個を含み、場合により置換されていることのある複素環式環基を形成することができる］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩にも関しする。
【００９３】
前記に定義した式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の調製において中間体として有用である。
前記で定義した式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物は、不整中心を含むことがあり、従って、種々の鏡像異性体及びジアステレオマーの形態で存在することがある。本発明は、前記で定義した式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体（ラセミ混合物として並びに前記化合物の個々の鏡像異性体及びジステレオマーとしての化合物の両方）並びにそれらの混合物に関する。
【００９４】
本発明の好ましい化合物の他の例は、下記の式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩である：
６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
５−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
５−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
５−プロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
５，５−ジエチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
５，５−ジメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
６，６−ジメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン；
８−ベンジル−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミン；及び
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）又は（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミン。
【００９５】
本発明の別の観点は、５−ＨＴ₃アンタゴニスト（例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、又はトロピセトロン）、又は他の抗嘔吐医薬（例えば、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、メトクロプラミド又はドンペリドン）、又はＧＡＢＡ−Ｂレセプターアゴニスト（例えば、バクロフェン）と組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物を含む。更に、単独の式（Ｉ）で表される化合物、又は抗嘔吐性治療薬１種以上と組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物を、抗炎症性コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソニド、又はＵＳＰ２，７８９，１１８；２，９９０，４０１；３，０４８，５８１；３，１２６，３７５；３，９２９，７６８；３，９９６，３５９；３，９２８，３２６；及び３，７４９，７１２に開示された他の抗炎症性コルチコステロイドと組み合わせて投与することができる。デキサメタゾン［Ｄｅｃａｄｒｏｎ（商標）］が特に好ましい。更に、式（Ｉ）で表される化合物は、前記で述べたような化学療法剤（例えばアルキル化剤）、抗代謝薬、有糸分裂阻害剤又は細胞毒性抗生物質と組み合わせて投与することができる。一般的に、前記の組み合わせに使用する公知の治療剤は、現在入手可能な投与形態のものが適切であろう。文献「Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９６３）２５０，Ｒ５−Ｒ６」に記載されているシスプラチン誘発嘔吐のフェレットモデルで試験した場合に、本発明の化合物は、シスプラチンにより誘発される吐き気及び吐瀉を緩和させることが判明した。
【００９６】
或る種の症状を治療するためには、本発明の化合物を薬理学的に活性な別の薬剤と一緒に用いることが望ましいことがある。例えば、呼吸器疾患（例えば喘息）の治療に対して、式（Ｉ）で表される化合物を気管支拡張薬（例えばα₂−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト又はタキキニンアンタゴニスト（ＮＫ−２レセプターにおいて作用する）と一緒に用いることができる。式（Ｉ）で表される化合物及び気管支拡張薬は、同時に、連続して、又は組み合わせて患者に投与することができる。同様に、本発明の化合物は、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばロイコトリエンＤ４アンタゴニスト（例えば、欧州特許出願第０４８０７１７号明細書及び第０６０４１１４号明細書、並びにＵＳＰ４，８５９，６９２及び５，２１０，３２４に開示された化合物から選択される化合物）と一緒に用いることができる。この組み合わせは、呼吸器疾患（例えば、喘息、慢性気管支炎、及び咳）の治療で特に有用である。
【００９７】
従って、本発明は、呼吸器疾患（例えば、喘息）の治療方法であって、その必要がある患者に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物及び有効量の気管支拡張薬を投与することを含む、前記治療方法を提供する。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、気管支拡張薬、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む組成物も提供する。
片頭痛の治療又は予防の目的には、本発明の化合物は、他の抗片頭痛薬、例えばエルゴタミン又は５−ＨＴ₁アゴニスト（特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン、又はリザトリプタン）と一緒に用いることができることが理解されよう。同様に、行動性痛覚過敏（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）の治療の場合、本発明の化合物を、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）のアンタゴニスト、例えばジゾシルピンと一緒に用いることができる。
尿管下部の炎症性状態、特に膀胱炎の治療又は予防の目的には、本発明の化合物を、抗炎症薬、例えばブラジキニンレセプターアンタゴニストと一緒に用いることができる。具体的な抗炎症性薬剤には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及びスリンダクが含まれる。
【００９８】
痛み又は侵害受容の治療又は予防の目的に、本発明の化合物は、他の鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び他のＮＳＡＩＤ、並びに特にオピオイド系鎮痛剤、特にモルヒネと一緒に用いることができることは理解されよう。本発明の化合物と一緒に使用される適切なオピオイド系鎮痛剤には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、バイドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、及びペンタゾシン、又は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。これらオピオイド系鎮痛剤の好ましい塩には、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、燐酸コデイン、硫酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、重酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸オキシモルホン、塩酸アルフェンタニル、塩酸ブプレノルヒン、酒石酸ブトルファノール、クエン酸フェンタニル、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸ナルブフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート〔２−ナフタレンスルホン酸（１：１）一水和物〕、及び塩酸ペンタゾシンが含まれる。
【００９９】
従って、本発明の更に別の観点では、薬剤学的に許容することのできる担体又は賦形剤少なくとも１種と一緒に、本発明の化合物及び鎮痛剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の更なる観点又は別の観点では、痛み又は侵害受容［ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ］の治療又は予防において、同時に、別々に、又は連続して使用する組み合わせ調製物として、本発明の化合物及び鎮痛剤を含む製造物が提供される。
【０１００】
うつ病又は不安の治療の目的に、本発明の化合物を他の抗うつ剤又は抗不安剤と一緒に用いることができることは理解されよう。適切な抗うつ剤の種類には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆性モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、及び非定型的抗うつ剤が含まれる。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、第三アミン三環式物質及び第二アミン三環式物質が含まれる。適切な第三アミン三環式物質の例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。適切な第二アミン三環式物質には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、並びの薬剤学的に許容することのできるその塩が含まれる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。適切なモノアミンオキシダーゼ阻害剤には、イソカルボキシアジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、及びセレギリン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。適切な可逆性モノアミンオキシダーゼ阻害剤には、モクロベミド及び薬剤学的に許容することのできるその塩が含まれる。本発明で使用することができる適切なセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤には、ベンラファキシン及び薬剤学的に許容することのできるその塩が含まれる。適切なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３号、ＷＯ９４／１３６４４号、ＷＯ９４／１３６６１号、ＷＯ９４／１３６７６号及びＷＯ９４／１３６７７号に開示された化合物が含まれる。適切な非定型的抗うつ剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。抗不安剤の適切な種類には、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ_1A作動物質又はアンタゴニスト（特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト）、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロルアゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。適切な５−ＨＴ_1Aレセプター作動物質又はアンタゴニストには、特に５−ＨＴ_1Aレセプター部分作動物質、ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン及びイプサピロン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。
【０１０１】
従って、本発明の更に別の観点では、少なくとも１つの薬剤学的に許容することのできる担体又は賦形剤と一緒に、本発明の化合物、及び抗うつ剤又は抗不安剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の更なる観点又は別の観点では、うつ病及び／又は不安の治療又は予防のために、同時に、別々に又は連続的に使用することのできる組み合わせ調製物として、本発明の化合物及び抗うつ剤又は抗不安剤を含む製造物が提供される。
【０１０２】
摂食障害（肥満、神経性過食症、強迫摂食障害を含む）の治療又は予防の目的で、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と一緒に用いることができることは理解されよう。従って、本発明は、摂食障害の治療用又は予防用医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤の使用を提供する。また、本発明は、摂食障害の治療又は予防方法であって、前記治療の必要のある患者に、式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤が協力して有効な緩和を提供することができるような量の式（Ｉ）で表される化合物及び前記量の食欲抑制剤を投与することを含む、前記治療方法も提供する。本発明の更に別の観点では、少なくとも１つの製剤学的に許容することのできる担体又は賦形剤と一緒に式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤を含む医薬組成物が提供される。摂食障害の治療又は予防のために同時に、別々に、又は連続して使用することができる組み合わせ調製物として、式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤を提供することができることは理解されよう。前記組み合わせ調製物は、例えばツインパック形であることができる。本発明の更なる観点又は別の観点においては、従って、摂食障害の治療又は予防のために同時に、別々に、又は連続して使用することができる組み合わせ調製物として、式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤を含む製造物が提供される。
【０１０３】
本発明の更に別の実施態様では、肥満の治療用又は予防用医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤の使用が提供される。また、本発明は肥満の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤が協力して有効な軽減を与えることができるような量の式（Ｉ）で表される化合物及び前記量の食欲抑制剤を、前記治療の必要のある患者に投与することを含む、前記治療方法も提供される。
本発明の或る別の実施態様では、神経性過食症の治療用又は予防用医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤の使用が提供される。また、本発明は神経性過食症の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤が協力して有効な軽減を提供することができるような量の式（Ｉ）で表される化合物及び前記量の食欲抑制剤を、前記治療の必要のある患者に投与することを含む、前記治療方法も提供される。
【０１０４】
本発明の更に別の実施態様では、強迫摂食障害の治療用又は予防用医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤の使用が提供される。また、本発明は強迫摂食障害の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤が協力して有効な軽減を与えることができるような量の式（Ｉ）で表される化合物及び前記量の食欲抑制剤を、前記治療の必要のある患者に投与することを含む、前記治療方法も提供される。
本発明の更に別の実施態様では、肥満哺乳動物（特にヒト）の身体総脂肪量を減少させる医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤の使用が提供される。また、本発明は、肥満哺乳動物（特にヒト）の身体総脂肪量を減少させる方法であって、式（Ｉ）で表される化合物及び食欲抑制剤が協力して有効な軽減を提供することができるような量の式（Ｉ）で表される化合物及び前記量の食欲抑制剤を、前記治療の必要のある患者に投与することを含む、前記治療方法も提供される。
【０１０５】
本発明で表される化合物と組み合わせて使用することができる適切な食欲抑制剤には、以下に限定されるものでないが、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンゾフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフェレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェンイソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レブアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタアンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、メトアンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、及びシブトラミン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。特に好ましい食欲抑制剤には、アンフェタミン及びその誘導体、例えば、アンフェタミン、ベンゾフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロテルミン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンフルラミン、フェンプロポレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レブアンフェタミン、メフェノレクス、メタアンフェプラモン、メトアンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、及びシブトラミン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。
特に適切な食欲抑制剤の種類は、ハロゲン付加アンフェタミン誘導体で、クロルフェンテルミン、クロフォレクス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクス、及びシブトラミン、並びに薬剤学的に許容することのできるその塩を含む。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる特に好ましいハロゲン付加アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミン及びデキスフェンフルラミン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。
【０１０６】
肥満の治療又は予防のために、本発明の化合物を、選択性セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて用いることもできることは理解されよう。従って、本発明は、肥満の治療用又は予防用医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物及びＳＳＲＩの使用を提供する。また、本発明は、肥満の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で表される化合物及びＳＳＲＩが協力して有効な緩和を提供することができるような量の式（Ｉ）で表される化合物及び前記量のＳＳＲＩを、前記治療の必要のある患者に投与することを含む、前記方法も提供する。本発明の更に別の観点では、少なくとも１つの製剤学的に許容することのできる担体又は賦形剤と一緒に式（Ｉ）で表される化合物及びＳＳＲＩを含む、肥満の治療用又は予防用医薬組成物が提供される。式（Ｉ）で表される化合物及びＳＳＲＩは、肥満の治療又は予防のために同時に、別々に、又は連続して使用することができる組み合わせ調製物として提供できることは理解されよう。前記組み合わせ調製物は、例えばツインパックの形態であることができる。従って、本発明の更なる観点又は別の観点においては、肥満の治療又は予防のために同時に、別々に、又は連続して使用することができる組み合わせ調製物として、式（Ｉ）で表される化合物及びＳＳＲＩを含む製造物が提供される。
【０１０７】
本発明の更に別の実施態様では、肥満哺乳動物（特にヒト）の身体総脂肪量を減少させる医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物及びＳＳＲＩの使用が提供される。また、本発明は、肥満哺乳動物（特にヒト）の身体総脂肪量を減少させる方法であって、式（Ｉ）で表される化合物及びＳＳＲＩが協力して有効な軽減を提供することができるような量の式（Ｉ）で表される化合物及び前記量のＳＳＲＩを前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法も提供する。本発明の更に別の観点では、肥満哺乳動物（特にヒト）の身体総脂肪量を減少させる医薬組成物が提供される。前記医薬組成物は、少なくとも１つの製剤学的に許容することのできる担体又は賦形剤と一緒に式（Ｉ）で表される化合物及びＳＳＲＩを含む。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な選択性セロトニン再取り込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。
【０１０８】
本明細書において、「肥満」とは、或る哺乳動物が少なくとも２５．９の身体総重量指標（Ｂｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ）（ＢＭＩ）を有する状態を意味する。前記ＢＭＩは、身長二乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ²）として算出される。通常、正常体重の人は、１９．９〜２５．９未満のＢＭＩを有する。本明細書における肥満は、遺伝的であれ環境的であれ任意の原因によるものであることができる。肥満をもたらすか、又は肥満の原因となりえる障害の例には、過食及び過食症、卵巣多嚢胞症、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠損患者、正常範囲低身長、ターナー症候群、及び代謝活性の低下又は脂肪非含有総重量の百分率としての休止エネルギー消費の減少を示す他の病的状態（例えば急性リンパ芽球性白血病小児）が含まれる。「（肥満の）治療」とは、該当哺乳動物のＢＭＩを約２５．９未満に低下させ、そしてその体重を少なくとも６ヶ月維持することを意味する。前記治療は、該当哺乳動物による食物又はカロリー摂取の減少の結果であることが望ましい。「（肥満の）予防」とは、治療が肥満状態の開始前に実施される場合は、肥満の発生を予防することを意味する。また、既に肥満である患者において治療を開始する場合には、前記治療によって、肥満の続発症、例えばアテローム性硬化症、ＩＩ型糖尿病、卵巣多嚢胞症、変形性関節炎、皮膚疾患、高血圧、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び胆石症の予防又は進行を予防することが期待される。従って、ある観点では、本発明は、総体重の低下と同様に、肥満の哺乳動物における脂質生成（すなわち脂肪細胞における脂質の過剰蓄積、これはヒト及び動物の肥満の主たる特色の１つである）の阻害及び／又は完全な抑制に関する。別の観点では、本発明は前記疾患の結果である症状を軽減させる。例えば、患者が不妊とならないように卵巣多嚢胞症を予防し又は進行を停止させ、更に糖尿病患者（成人発症糖尿病又はＩＩ型糖尿病の患者）では、インスリン感受性を増加させ及び／又はインスリンの必要性若しくは使用度を低下させ又は排除する。
【０１０９】
本発明の更に別の実施態様では、慢性の痛み、神経障害性の痛み、及び片頭痛の治療への式（Ｉ）で表される化合物及びニコチンレセプター部分的アンタゴニストの使用が提供される。本発明の前記実施態様で使用することができるニコチンレセプター部分的アンタゴニストには、以下に限定されるものでないが、国際特許出願ＷＯ９８／１８７９８、ＷＯ９９／５５６８０、及びＷＯ９９／３５１３１（これらは、それぞれ１９９８年５月７日、１９９９年１１月４日及び１９９９年７月１５日に出願公開されている）各公報、並びに米国特許仮出願６０／０８３５５６号明細書（１９９８年４月２９日出願）に記載されている物質が含まれる。
【０１１０】
《発明の詳細な記述》
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、後述の反応工程式で示すように調製することができる。特に断らないかぎり、後述の反応工程式において、Ｒ¹〜Ｒ¹³、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｂ、Ｂ²、Ａ、Ｗ、Ｅ、Ｄ、及びＹは、前記と同じ意味である。
《反応工程式Ａ−１》
【化１１】
【０１１１】
反応工程式Ａ−Ｉは、式（ＩＩ）で表される化合物を、式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物｛ここで、式Ｔ−ＮＨ₂は、式：
【化１２】
で表され、そしてＲ¹⁴は、水素原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基、又はＣＦ₃基である｝で還元的アミノ化することによって、式（Ｉ）（式中、ＡはＣＨ₂であり、Ｂは存在せず、そしてＧはＮＨ基である）で表される化合物を調製する方法を示している。
【０１１２】
前記の反応は、イミン中間体を単離することなく一容器中で実施するか、又は、式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物及び式（ＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、又はベンゼン）中で、室温又は前記溶媒の還流点のどちらかの温度で一緒にし、副生成物の水を除去し又は除去しないで前記イミンを生成し、続いてこれを還元することによって実施することができる。前記還元は、接触水素添加によって実施するか、又は反応不活性溶媒中でいくつかの水素化物試薬を用いて実施することができる。前記触媒性水素添加は、金属触媒、例えばパラジウム又はラニーニッケルの存在下で実施することができる。適切な水素化物試薬には、ボロハイドライド、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）、ナトリウムシアノボロハイドライド（ＮａＢＨ₃ＣＮ）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（ＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ）、ボラン、アルミニウムベース試薬及びトリアルキルシランが含まれる。適切な溶媒には、極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ベンゼン及び酢酸エチルが含まれる。この反応は、典型的には、約−７８℃〜溶媒のほぼ還流温度、好ましくは約０℃〜約２５℃で、約５分〜約４８時間、好ましくは０．５〜１６時間で実施することができる。
【０１１３】
あるいは、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、後述の反応工程式Ａ−ＩＩに示すように調製することができる。
《反応工程式Ａ−ＩＩ》
【化１３】
［前記反応工程式中、ＬＧは脱離基、例えばハロゲン原子又はスルホネート基、例えばトシレート基、トリフレート基、若しくはメシレート基である］
【０１１４】
反応工程式Ａ−ＩＩを参照すれば、式（Ｉ）［式中、Ｂは存在せず、ＧはＮＨ基である］で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物（ここでＴ−ＮＨ₂は前記で定義したとおりである）と反応させることにより調製することができる。式（ＩＩＩ）で表される化合物を、塩基（例えば、Ｋ₂ＣＯ₃又はＮａ₂ＣＯ₃）の存在下、極性溶媒〔例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）〕中で、式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物で処理する。この反応は、典型的には、約−７８℃〜おおよそ溶媒の還流温度、好ましくは約０℃〜約２５℃で、約５分〜約４８時間、好ましくは０．５〜１６時間で実施することができる。
【０１１５】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ）のアルデヒドを還元し、続いて得られた化合物のヒドロキシ基を脱離基（ＬＧ）〔例えば、ハロゲン原子（例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子）、又はスルホネート基（トシレート基又はメシレート基を含む）〕）に変換することにより調製することができる。式（ＩＩ）のアルデヒドの還元は、反応不活性溶媒中で多様な還元剤を用いて達成することができる。適切な還元剤／溶媒系には以下が含まれる：メタノール又はエタノール中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＨ₄）；ＴＨＦ又はジエチルエーテル中のテトラヒドロホウ酸リチウム（ＬｉＢＨ₄）、ＴＨＦ又はジエチルエーテル中のリチウムテトラヒドロアルミニウム（（ＬｉＡｌＨ₄）、リチウムトリエトキシヒドロアルミニウム（ＬｉＡｌ（ＯＥｔ）₃Ｈ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシヒドロアルミニウム（ＬｉＡｌ（ＯＢｕｔ）₃Ｈ）、又は三水素化アルミニウム（ＡｌＨ₃）；及びジクロロメタン、ＴＨＦ又はｎ−ヘキサン中のｉｓｏ−ブチルアルミニウムハイドライド（ｉ−ＢｕＡｌＨ₂）又はジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）。この反応は、一般的に、約−２０℃〜約２５℃の温度で、約５分〜約１２時間で実施することができる。続いて当業者に公知の方法を用いて、得られた化合物のヒドロキシ基を脱離基ＬＧに変換する。例えば、ＬＧがスルホネート基（例えばトシレート基又はメシレート基であるときは、ジクロロメタン中のピリジン又はトリエチルアミンの存在下で、前記ヒドロキシ化合物をスルホニルクロライドと反応させる。ＬＧがハロゲン原子（例えば塩素原子又は臭素原子）であるときは、ピリジンの存在下で前記ヒドロキシ化合物をＳＯＸ₂（ここでＸは塩素原子又は臭素原子である）で処理することができる。
【０１１６】
式（ＩＩ）で表される化合物は、後述の反応工程式Ｂに示すように調製することができる。
《反応工程式Ｂ》
【化１４】
【０１１７】
式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物の直接的又は間接的ホルミル化により調製することができる。当業者に公知の任意のホルミル化の方法を用いて、ベンゼン環にホルミル基を導入することができる。例えば、直接ホルミル化は、適切な触媒の存在下で式（ＩＶ）で表される化合物を適切なホルミル化剤と接触させることにより達成することができる。適切なホルミル化剤／触媒系には以下が含まれる：ジクロロメチルメチルエーテル／塩化チタニウム（ＩＶ）（Ｃｌ₂ＣＨＯＣＨ₃／ＴｉＣｌ₄）、ジクロロメチルメチルエーテル／塩化アルミニウム（Ｃｌ₂ＣＨＯＣＨ₃／ＡｌＣｌ₃）、ジクロロメチルメチルエーテル／塩化錫（ＩＶ）（Ｃｌ₂ＣＨＯＣＨ₃／ＳｎＣｌ₄）、ジクロロメチルメチルエーテル／三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（Ｃｌ₂ＣＨＯＣＨ₃／ＢＦ₃−ＯＥｔ）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）／ヘキサメチレンテトラアミン（改変ダフ条件）、及びホスホリルトリクロライド（ＰＯＣｌ₃）／ＤＭＦ（ビルスマイアー［Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ］の条件）。間接的ホルミル化は、式（ＩＶ）で表される化合物にハロゲン添加を施し、前記ハロゲン原子をシアノ基で置換し、続いて得られたシアノ基置換化合物を還元することにより達成することができる。あるいは、前記ハロゲン原子を、ブチルリチウムによりハロゲン金属交換に付すことができる。続いて、前記リチウム中間体をジメチルホルムアミドで処理して、式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。本明細書で用いられるハロゲン添加は文献「Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８：３１９４（１９９３）」に報告された方法に従って実施することができる。シアノ基によるハロゲン原子の前記置換は、「Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｍら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４：８７７（１９９４）」及び「Ｋ．Ｔａｋａｇｉら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６４：１１１８；（１９９１）」に報告された方法に従って実施することができる。前記還元は、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の存在下でジクロロメタン中で実施するか、又はラニーニッケルの存在下でギ酸中で実施することができる。
【０１１８】
更に、式（ＩＩ）（式中、Ｗがビニレン基である）で表される化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｗはエチレン基である）で表される類似体化合物を適切な溶媒（例えばジオキサン）中で水素を除去することにより調製することができる。
式（ＩＶ）で表される出発材料は、市販されている公知の化合物であり、また公知の方法により調製することができる。例えば、式（ＩＶ）（式中、Ｒ¹はアルキル基である）で表される化合物は、相当する式（ＩＶ）（式中、Ｒ¹は水素原子）で表される化合物を、塩基（例えばＮａＨ又はＫＨ）の存在下で適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ及びＴＨＦ）中でＮ−アルキル化することにより調製することができる。また、式（ＩＶ）（式中、Ｒ²又はＲ³は水素原子以外である）で表される化合物は、相当する式（ＩＶ）（式中、Ｒ²又はＲ³はそれぞれ水素原子である）で表される化合物から、前記で述べた技術と類似の技術を用いて調製することができる。また、式（ＩＶ）で表される化合物は、欧州特許第３８５６６２号明細書、並びに「Ｃ．Ｃｒｅｓｔｉｎｉら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４：２８５３（１９９４）」及び「Ｇ．Ｗ．Ｒｅｗｃａｓｔｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：２０３３（１９９４）」に記載された別の方法によって調製することもできる。式（ＩＶ）（式中、Ｑは硫黄原子である）で表される化合物は、相当する式（ＶＩ）（式中、Ｑは酸素原子である）で表される化合物の硫黄添加により調製することができる。適切な硫黄添加試薬は、ロウエッソン［Ｌａｗｅｓｓｏｎ］試薬「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１：５０６１（１９８５）」及びＰ₄Ｓ₁₀「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１０：６４７（１９６２）」である。
【０１１９】
あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｂは存在せず、ＧはＮＨであり、ＡはＣＨ₂である）で表される化合物は、後述の反応工程式Ａ−ＩＩＩで示すように調製することができる。
《反応工程式Ａ−ＩＩＩ》
【化１５】
【０１２０】
反応工程式Ａ−ＩＩＩは、式（Ｉａ）（これは、Ｔが２−フェニルピペリジニル基である式（Ｉ）で表される化合物である）の調製を示している。
反応工程式Ａ−ＩＩＩを参照すれば、式（Ｖ）で表される化合物（Ａｒはフェニル基又は同様な基である）のＮ−保護は、塩基〔例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）又はトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）〕の存在下で、（ｔ−ＢｕＯＣＯ）₂Ｏ（Ｂｏｃ₂Ｏ）で処理し、式（Ｖ）で表される化合物を得ることにより実施することができる。当業者に周知の他の窒素保護基も用いることができる。例えば、ＦＭＯＣ（ＦＭＯＣ−Ｃｌとの反応による）、ベンジル基（塩化ベンジルとの反応による）トリフルオロアセチル基（無水トリフルオロ酢酸との反応による）及びベンゾイル基（ベンゾイルクロライドとの反応による）を用いることができる。前記保護基並びにそれらの付加及び除去に関する考察については、「Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．＆ Ｗｉｕｔｓ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１」を参照されたい。式（ＶＩ）で表される化合物に水素添加分解を施し、式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る。式（Ｖ）で表される化合物のＮ−保護のための別の経路は、塩基〔例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）又はトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）〕の存在下でカルボベンゾキシクロライド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）で処理することにより実施することができる。前記水素添加分解は、金属触媒、例えば木炭上のパラジウム（例えば、木炭上の２０％パラジウム）の存在下で適切な溶媒中で水素ガス又はギ酸アンモニウム（ＨＣＯ₂ＮＨ₄）で処理することにより実施することができる。続いて、式（ＶＩＩ）で表される化合物を反応工程式Ａ−Ｉで示したように還元的アミノ化に付し、相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。続いて、これを酸触媒（例えばメタノール中の塩酸（ＨＣｌ）、酢酸エチル中の濃塩酸又はジクロロエタン中のＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）で処理することにより、式（Ｉａ）で表される化合物に変換することができる。
式（Ｉ）で表される化合物及び前記の反応工程式に示した中間体は、通常の方法（例えば、再結晶化又はクロマトグラフィーによる分離）によって単離及び精製することができる。
反応工程式Ｂにおいて、式（ＩＶ）として示されている選択された中間体は、反応工程式Ｃ及びＤに示されている転換により調製することができる。
【０１２１】
《反応工程式Ｃ》
【化１６】
【０１２２】
アシル化剤（例えば、無水酢酸、臭化アセチル、塩化アセチル、アセチルスルホン酸、アセチル燐酸、又は酢酸とフェニルクロロホルメート若しくはアルキルクロロホルメートとの混合無水物）による式（ＩＸ）で表されるアニリンのアシル化によって、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を得る。典型的には、この転換は、不活性溶媒又は溶媒混合物（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、エーテル、ベンゼン、ＴＨＦ、ジオキサン、水若しくはクロロホルム又は任意の不活性溶媒）中で、塩基（例えば重炭酸塩若しくは炭酸塩又はトリエチルアミン）の存在下で約−５０℃〜前記溶媒のほぼ還流温度の間の温度で約１５分〜約２４時間で実施する。好ましくは、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、塩基としてトリエチルアミンを使用し、約０℃で約２時間塩化メチレン中で無水酢酸と反応させて生成する。
【０１２３】
式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ⁸は、水素原子である）で表される化合物は、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、及びメチルトリフレートから選択される適切な親電子物質でアルキル化することができる。この反応は、塩基（例えばナトリウム若しくはカリウムｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム）の存在下で実施することができる。適切な不活性溶媒（例えばＴＨＦ、エーテル又はジメトキシエタン）を用いることができる。本反応は、約−５０℃〜ほぼ周囲温度の間の温度で都合よく実施することができる。好ましい条件は、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で０℃〜周囲温度で１６時間、ＴＨＦ中の硫酸ジメチルを用いることを含む。
【０１２４】
あるいは、Ｒ⁸が水素原子である場合には、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリジン、ジクロロエタン、又はジクロロメタン）中の適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又はナトリウムｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔ−ブトキシド）で前記化合物を処理した後、ハロゲン化若しくは無水のスルホニル若しくはスルフィニル（例えば、塩化メタンスルホニル、臭化メタンスルホニル、若しくは無水メタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化フェニルスルホニル、臭化フェニルスルホニル、若しくは無水フェニルスルホニル、又は塩化トシル若しくは無水トシル）でアシル化することができる。好ましくは、この反応は、溶媒としてＤＭＦ、及び塩基として水素化ナトリウムを用い、作用物質として塩化メタンスルホニルを用いて実施する。
【０１２５】
式（ＸＩＶ）で表される化合物は、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物から、適切な塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチルジシラザン又はカリウムｔ−ブトキシド）を用い、溶媒（例えばＴＨＦ又はジメトキシエタン）中で、約−１００℃〜約−２５℃の温度で、約１５分〜約５時間エノレートを生成することにより調製することができる。適切な親電子物質には、アセトン、アセトアルデヒド、ベンゾアルデヒド、ホルムアルデヒド、シクロペナノン、及びシクロヘキサノンが含まれる。この転換のために好ましい条件は、親電子物質としてアセトン又はアセトアルデヒドのどちらかを用い、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドを約−７８℃で約２時間用いることを含む。
相当する式（ＸＩＶ）で表される対応する化合物からの式（ＸＩＩ）で表される化合物の生成は、酸（例えば、硫酸、燐酸、トリフリック酸、フッ化水素酸又はポリ燐酸）の存在下で、約５０℃〜約１５０℃の温度で約５分〜約２時間で、更に別の不活性溶媒を添加するか又は添加しないで、実施することができる。好ましい条件は、純粋のポリ燐酸中で約１００℃で約１５分、式（ＸＩＶ）で表される化合物を加熱することを含む。
【０１２６】
式（Ｘ）で表される化合物は、式（ＩＸ）のアニリンをアシル化剤（例えば、３−クロロプロピオニルクロライド又はクロロアセチルクロライドによりアシル化することで生成することができる。典型的には、この転換は、不活性溶媒若しくは溶媒混合物（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、エーテル、ベンゼン、ＴＨＦ、ジオキサン、水、又はクロロホルム）又は任意の不活性溶媒中で、塩基（例えば、重炭酸塩、炭酸塩、又はトリエチルアミン）の存在下で約−５０℃〜前記溶媒のほぼ還流温度の間の温度で約１５分〜約２４時間で実施する。好ましくは、塩基として炭酸水素ナトリウムを用い、塩化メチレン／水中の３−クロロプロピオニルクロライドをほぼ周囲温度で約１６時間反応させて式（Ｘ）で表される化合物を得る。式（ＸＩ）で表される化合物は、相当する式（Ｘ）で表される化合物をルイス酸（例えば、塩化アルミニウム、塩化第二錫、塩化第一錫、又は塩化チタニウム）又は不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン又はトルエン）中で、ほぼ周囲温度〜約３００℃の温度で約２時間反応させて生成する。好ましくは、相当する式（Ｘ）で表される化合物を塩化アルミニウム（純粋）と約２１０℃で約１０分反応させて、式（ＸＩ）で表される化合物を得る。
【０１２７】
式（ＸＩ）（式中、Ｒ⁵はヒドロキシ基であり、及び／又はＲ⁸は水素原子である）で表される化合物は、それらを、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、及びメチルトリフレートから選択される適切な親電子物質と反応させることによって相当する化合物（式中Ｒ⁵又はＲ⁸は、それぞれアルコキシ基又はアルキル基である）に変換することができる。この反応は、塩基（例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔ−ブトキシド、又は水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム）の存在下で実施する。適切な不活性溶媒、例えばＴＨＦ、エーテル又はジメトキシエタンを用いることができる。この反応は、−５０℃からほぼ周囲温度で都合よく実施することができる。好ましい条件は、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で約０℃〜ほぼ周囲温度で約１６時間ＴＨＦ中のヨウ化メチルを用いることを含む。
【０１２８】
《反応工程式Ｄ》
【化１７】
【０１２９】
化合物（ＸＶＩ）及び化合物（ＸＶＩＩＩ）は、「Ｂｅｒｎａｒｄら，ＣＡＮ６７：１２０１９５」に記載された条件を用い、反応工程式Ｄに示したとおりに調製することができる。この反応は、ヨウ化トリメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、又は臭化トリメチルスルホニウムを用い、溶媒（例えばＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エーテル又はＤＭＦ）中の塩基（例えば水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム、ブチル若しくはヘキシルリチウム）を約０℃〜約２００℃の温度で約１時間〜２日使用して実施することができる。好ましい条件は、ＤＭＳＯ中の塩化トリメチルスルホニウムを水素化ナトリウムと一緒に約１００℃で約１週間使用することを含む。より好ましい条件は、ＴＨＦ中の塩化トリメチルスルホニウムをヘキシルリチウムと一緒に約０℃〜前記溶媒の還流点の間の温度で約１．５時間使用することを含む。続いて、化合物（ＸＶＩ）及び化合物（ＸＶＩＩＩ）を前記のように式（ＩＩ）で表される化合物（反応工程式Ｂ参照）に転換し、そして更に、式（Ｉ）（反応工程式Ａ−Ｉ及び反応工程式Ａ−ＩＩＩ参照）で表される化合物に転換することができる。
【０１３０】
《反応工程式Ｅ》
【化１８】
【０１３１】
式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、好ましくは、適切な塩基及びアルキル化剤を不活性溶媒中で用いることにより、相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物から調製することができる。適切な塩基には、以下に限定されるものでないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、若しくは水素化リチウム、及びリチウムジアルキルアミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、又はカリウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。適切なアルキル化剤には、ジブロモエタン、ヨードブロモエタン、エチレングリコールジメシレート、又はジトシレート、ヨードクロロエタンなどが含まれる。適切な不活性溶媒には、ＴＨＦ、エーテル、ジメトキシメタン、及びＤＭＦが含まれる。この反応は、約０℃〜溶媒のほぼ還流温度の間の温度で実施することができる。もっとも好ましい条件は、塩基としての水素化ナトリウム及びアルキル化剤としてのジブロモメタンと、ＤＭＦ中の基質（ＸＩＸ）とを、ほぼ室温で約４時間反応させることを含む。
【０１３２】
《反応工程式Ｆ》
【化１９】
【０１３３】
《反応工程式Ｆ（続き）》
【化２０】
【０１３４】
反応工程式Ｆで説明するスピロ環式化合物は、以下の一般的反応工程を用いて調製することができる。式（ＩＩ（ａ））で表される出発アルデヒドを非極性溶媒（好ましくは酢酸エチル）に約−５０℃〜約５０℃、好ましくはほぼ室温で溶解し、この溶液に水性重亜硫酸ナトリウムを添加し、続いて水性シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）を添加する。混合物を約１時間〜約２４時間、好ましくは約４時間攪拌し、２回目分のＮａＣＮ水溶液を添加し、そして約１８時間攪拌を継続する。得られた式（ＸＸ）で表されるシアノヒドリンを単離し、そして塩化水素（ＨＣｌ）ガスを飽和させたメタノールに溶解する。続いて、得られた溶液を約３時間還流する。この溶液から式（ＸＸ）で表される所望のヒドロキシエステルを単離することができる。
【０１３５】
式（ＸＸＩ）で表されるヒドロキシエステルは、非極性溶媒（好ましくはアセトン）中の種々の酸化剤（好ましくは、ＣｒＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄；ジョン試薬［Ｊｏｎｅｓ ｒｅａｇｅｎｔ］）を用いて相当するケトエステルに酸化することができる。続いて、標準的なウィッティヒ条件（ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；約−２０℃〜ほぼ室温）を用いて、このケト酸をメチル−トリフェニルホスホニウムブロミドと反応させ、式（ＸＸＩＩ）で表される不飽和エステル誘導体を得る。続いて、前記式（ＸＸＩＩ）で表される不飽和エステルを、非極性溶媒〔好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕中の式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と混合し、そして非水性塩基（好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理する。続いて、この反応物を、約４〜３６時間、好ましくは約１８時間加熱して還流する。続いて、非極性溶媒（好ましくはエチルエーテル）中で種々の公知の還元剤（好ましくはＬｉＢＨ₄）を用いて、得られた式（ＸＸＩＶ）で表されるエステルアダクトを還元して、式（ＸＸＶ）で表されるニトロアルコール誘導体を得ることができる。
【０１３６】
ニトロ基の還元は、標準的方法（好ましくは、ラニーニッケル触媒を用いるエタノール中での水素添加）を用いて達成することができ、そして、スピロ環への環状化は、アルコールの活性化によって、好ましくは塩化メチレン中のメタンスルホニルクロライドを−２０℃〜約４０℃（好ましくは約５℃）で用いて達成することができる。得られた鏡像異性体のキラルクロマトグラフィーによる分離は、当業者に公知の標準的方法である。標準的条件、好ましくはジオキサン／ＨＣｌを用いる最後の窒素保護基の除去によって式（Ｉ（ｂ））で表される最終生成物が得られる。
式（Ｉ）（式中、ＢはＣＨ₂基であり、ＡはＣＨ基であり、ＧはＯＣＨ₂基である）で表される化合物は、反応工程式Ｇに示す方法を用いて調製することができる。式ＱＱで表される化合物を、反応工程式Ｂにおいて定義した式（ＩＶ）で表される適切な化合物に置き換えることにより、Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、及びＲ⁸について所望の定義を有する式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【０１３７】
《反応工程式Ｇ》
【化２１】
【０１３８】
《反応工程式Ｇの続き》
【化２２】
【０１３９】
反応工程式Ｈは、置換基Ｒ³としてＨｅｔ−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−基を、Ｒ³が水素原子である式（Ｉ）で表される化合物の類似体に添加する方法を示している（Ｈｅｔは、前記で定義したとおり、Ｒ³上の複素環式置換基を意味するが、但しＨｅｔは二級アミンを含まねばならないものとする）。Ｈｅｔ−Ｈを、第三アミン塩酸塩塩基触媒（例えば、ジエチルベンジルアミン、ピリジニウムヒドロクロライド、又はジイソプロピルエチルアミンヒドロクロライド）の存在下で約０℃〜ほぼ周囲温度で、メトキシブロモ酢酸又はエトキシブロモ酢酸と縮合させる。このエステルを炭酸カリウムのスラリーとともに水酸化カリウム水溶液中で約０℃〜ほぼ還流温度で約１６時間〜約４８時間加水分解する。置換酢酸及びピペリジン（Ｉ（ｄ））を任意の標準的ペプチド結合試薬〔例えば、Ｂｏｐ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、Ｐｙ−Ｂｒｏｐ（ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）又はＴ３Ｐ（１−プロパンホスホン酸環式無水物）〕を用いて約０℃〜ほぼ周囲温度で約１時間〜約２４時間共役させて、最終生成物を得る。
【０１４０】
《反抗工程式Ｈ》
【化２３】
【０１４１】
反応工程式Ｊは、式（Ｉ）（式中、Ｒ²はアルキル基である）で表される或る化合物の合成を示している。
この反応工程式で用いられている出発材料〔式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物〕は、市販のアルキルビニルケトンから、適切な塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド若しくはカリウムアルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又は炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム）の存在下で、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、又は酢酸エチル）中で、約−７８℃〜約１００℃の温度でニトロメタンと反応させることにより調製することができる〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４：３６６４−３６６８（１９５２）〕。好ましくは、本反応は、塩基としてナトリウムメトキシド及び親電子物質としてメチルビニルケトンとともにメタノール中のニトロメタンを約−３０℃〜約０℃の間で用いて実施することができる。あるいは、本反応は、文献、例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９２９−１９３２（１９８２）」に記載されたように、中性の水性条件下で実施することができる。
【０１４２】
式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物は、縮合させて置換環式イミンを生じる改変ヘンリー反応を用いて調製することができる。最初に、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、及び硝酸）又は触媒性有機酸（例えば、樟脳スルホン酸又はトルエンスルホン酸）をアルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、又はエチレングリコール中で水分除去剤（例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、硫酸マグネシウム、又は分子篩）とともに約０℃〜約７５℃の温度で使用してケトンをケタールのように保護する。続いて、このニトロアセタールをアミン供給源（例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム又はギ酸アンモニウム）によって生成したイミン及びアルデヒド（例えば、種々に置換された芳香族アルデヒドの１つ）と約０℃〜約７５℃の温度でイン・シトゥで縮合させる。続いて、鉱酸（塩酸、硫酸又は硝酸水）を約０℃〜約７５℃で添加して（これによって環状化が生じる）、アセタールをケトンに変換し化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得る。好ましくは、触媒量の樟脳スルホン酸及びトリメチルオルトホルメートとともにこのニトロケトンをメタノールにほぼ室温で溶解する。硫酸水を添加して攪拌し、環式イミン（ＸＸＸＩＩＩ）を得る。
【０１４３】
得られた式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、アルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はｔ−ブタノール）及びそのリチウム、ナトリウム、又はカリウム塩基に溶解し、そしてアルコール溶媒中の鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、又は硝酸）の溶液に水分除去剤（例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、硫酸マグネシウム、又は分子篩）とともに約３０℃〜約７５℃の温度で添加する。この反応により、相当する式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を生じる。好ましくは、このニトロイミンを、メタノール中のナトリウムメトキシドに溶解し、メタノール中の硫酸及びトリメチルオルトホルメートの０℃溶液に添加する。
【０１４４】
相当する式（ＸＸＸＶ−ａ）で表される化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）で表されるイミンの立体選択的還元によって生成する。イミンをルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、及びトリクロロアルミニウム）及び水素化物供給源（例えば、水素化アルミニウムリチウム、又はジイソブチルアルミニウムハイドライド）で還元する。典型的には、この反応は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテル又はグリメ）中で、約０℃〜約−７８℃の温度で実施する。好ましくは、イミンはＴＨＦ中で約−７８℃でトリエチルアルミニウム及び水素化アルミニウムリチウムで還元する。
前記アセタールをオキシムに変換し、続いて還元することによって、相当する式（ＸＸＸＶ−ａ）で表される化合物を相当する式（ＸＸＸＶＩ−ａ）で表される化合物に変換してアミンを得る。このアセタールを、水及び有機補助溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、又は硝酸）、ヒドロキシルアミン及び緩衝液（例えば、酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウム）とともに約０℃〜約１００℃で攪拌する。前記オキシムの還元は、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又は酢酸）中で、触媒（例えば、ラニーニッケル、白金、又はパラジウム）を用い、約６．９×１０³〜３．４×１０⁵Ｐａ（約１〜約５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下で、ほぼ室温〜約６０℃の温度で実施する。好ましくは、式（ＸＸＸＶ−ａ）で表される化合物及びヒドロキシルアミンヒドロクロライドを、水、ＴＨＦ、及び濃塩酸に溶解し、続いて酢酸アンモニウムをほぼ室温で添加する。続いてオキシムをエタノール中のラニー−ニッケルにより２．８×１０⁵Ｐａ（４０ｐｓｉ）の水素下でほぼ室温で還元する。
【０１４５】
適切なアルデヒド、酸（例えば、酢酸、塩酸、硫酸、樟脳スルホン酸、又はトルエンスルホン酸）及び水素化物供給源（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）を有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はＴＨＦ）中で約０℃〜約７５℃の温度で用いて、相当する式（ＸＸＸＶＩ−ａ）で表される化合物を還元的アミノ化することにより、式（ＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される最終生成物を調製する。好ましくは、式（ＸＸＸＶＩ−ａ）で表される化合物、適切な芳香族アルデヒド、酢酸及び水素化シアノホウ素ナトリウムを、メタノール中でほぼ室温で攪拌し、所望の式（ＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される生成物を得る。
【０１４６】
式（ＸＸＸＶＩＩ−ｂ）で表されるタイプの出発材料〔これは、式（ＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される出発材料とはＲ²部位で反対の立体化学構造を有する〕は、イミンの還元で用いられる条件のセットだけを変化させた類似の反応工程で調製することができる。例えば、トリエチルアルミニウム／ＬｉＡｌＨ₄をＮａＢＨ₃ＣＮ／ＭｅＯＨに置き換えることにより、化合物（ＸＸＸＶ−ｂ）が得られる。他の多くの還元方法をこの転換に利用することができ、それらは当業者に周知である。好ましい条件には、アルコール又はエーテル溶媒中でのＮａＢＨ₄による還元、又は酸（例えば、酢酸）の存在下の塩素化溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂又はＣＨＣｌ₃）又は他の不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エーテル、ＴＨＦ、又はグリメ［ｇｌｙｍｅ］）中でのＮａＢＨＯＡｃ₃による還元が含まれる。トリエチルアルミニウムが存在しないエーテル、ＴＨＦ又はグリメ中のＬｉＡｌ₄も用いることができる。これらの還元は、一般に約−７８℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約６０℃の温度で実施する。式（ＸＸＸＶＩＩ−ｂ）で表される化合物を生成するその後の反応工程は、式（ＸＸＸＶＩＩ−ｂ）で表される化合物を生成する反応工程と同じ条件下で実施することができる。
【０１４７】
《反応工程式Ｊ》
【化２４】
【０１４８】
反応工程式Ｋは、式（Ｉ）（式中、ＱはＳＯ₂基であり、Ｗはエチレン基である）で表される或る化合物の合成を示している。
この反応工程式で用いることができる出発材料（化合物ＸＸＸＶＩＩＩ）は、適切な塩基（例えば、ピリミジン、トリエチルアミン、ジイソプロイピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又は炭酸若しくは重炭酸ナトリウム若しくはカリウム）の存在下で、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、エーテル、酢酸エチル、四塩化炭素、又はクロロホルム）中で、塩化（若しくは臭化）メタンスルホニル又は無水メタンスルホン酸と反応させることにより市販の４−メトキシ−２−メチルアニリンから調製することができる。好ましくは、この反応は、ピリジンの存在下で塩化メタンスルホニルを用いて塩化メチレン中で実施する。得られたスルホンアミドを、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、又はＤＭＳＯ）中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）で処理する。得られた塩をヨウ化メチル又は硫酸ジメチルで処理して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。好ましくは、この反応は、塩基として水素化ナトリウムを用い、周囲温度でＤＭＦ中でヨウ化メチルを使用して実施する。四塩化炭素又はジクロロエタン中で式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はジブロモジメチルヒダントイン、ジブロモジフェニルヒダントイン若しくは単体臭素と、前記溶媒の還流点近くの温度で投光照明器による照明下又は非照明下で反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）の臭化物を得ることができる。好ましくは、この反応は、強い可視光の存在下で還流しながら四塩化炭素中でＮ−ブロモスクシンイミドを用いて実施する。
【０１４９】
続いて、後述のように、式（ＸＸＸＩＸ）で表される臭化物を環状化して、式（ＸＬ）で表されるスルタム［ｓｕｌｔａｍ］を得る。溶媒（例えば、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、又はＤＭＳＯ）中での塩基（例えば、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウム、又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）によるアニオンの生成によって、化合物（ＸＬ）のアルデヒド基が水素原子で置換されていること以外は化合物（ＸＬ）の構造と同一の構造を有するスルタム中間体が得られる。前記スルタム中間体の直接的又は間接的ホルミル化によって、式（ＸＬ）で表される化合物が得られる。当業者に公知の任意の種々のホルミル化方法を用いてベンゼン環にホルミル基を導入することができる。例えば、直接ホルミル化は、適切な触媒の存在下で化合物を適切なホルミル化剤と接触させることによって達成することができる。適切なホルミル化剤／触媒系には、ジクロロメチルメチルエーテル／塩化チタニウム（ＩＶ）（Ｃｌ₂ＣＨＯＣＨ₃／ＴｉＣｌ₄）、ジクロロメチルメチルエーテル／塩化アルミニウム（Ｃｌ₂ＣＨＯＣＨ₃／ＡｌＣｌ₃）、ジクロロメチルメチルエーテル／塩化錫（ＩＶ）（Ｃｌ₂ＣＨＯＣＨ₃／ＳｎＣｌ₄）、ジクロロメチルメチルエーテル／ボロントリフルオライドエーテレート（Ｃｌ₂ＣＨＯＣＨ₃／ＢＦ₃−ＯＥｔ）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）／ヘキサメチレンテトラアミン（改変ダフの条件）及びホスホリルトリクロライド（ＰＯＣｌ₃）／ＤＭＦ（ビルスマイヤーの条件）が含まれる。
【０１５０】
間接的ホルミル化は、前記で述べたスルタム中間体をハロゲン化し、前記ハロゲン原子をシアノ基で置き換え、得られたシアノ置換化合物を還元して達成することができる。あるいは、ブチルリチウムを用いてハロゲン原子を、ハロゲン金属交換に付すことができる。続いて、このリチウム中間体をジメチルホルムアミドで処理して化合物ＩＩを得ることができる。ハロゲン付加は文献「Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８：：３１９４（１９９３）」に報告された方法に従って実施することができる。ハロゲン原子のシアノ基による置換は文献「Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｍら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４：８８７（１９９４）」及び「Ｋ．Ｔａｋａｇｉら，Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６４：１１１８（１９９１）」に記載された方法に従って実施することができる。還元は、ジクロロメタン中でジイソプロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の存在下で実施するか、又はギ酸中でラニーニッケルの存在下で実施することができる。続いて、式（ＸＬ）で表されるアルデヒドを適切な式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物と共役させる。前記式Ｔ−ＮＨ₂は、反応工程式Ａ−Ｉ〜ＡＩＩＩで述べたように、Ｒ³がＢＯＣであるということ以外は反応工程式Ａ−Ｉについて定義したとおりである。
【０１５１】
《反応工程式Ｋ》
【化２５】
【０１５２】
反応工程式Ｌは、式（Ｉ）（式中、Ｒ³はベンジル基であり、Ｒ¹²及びＲ¹³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する）で表される化合物の調製方法を示している。
反応工程式Ｌの出発材料は、２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンから、又は同様な態様で２−ヨード−３−ヒドロキシピリジンから調製することができる。この反応は、前記の出発材料のどちらか及び親電子物質、例えばフェニル（又は置換フェニル）ボロン酸又は別のアリール置換ボロン酸エステル又はフェニルアルキルボラン及び／又はアリール（又は置換アリール）スタナン（例えば、フェニルトリ−ｎ−ブチルスタナン又はフェニルトリメチルスタナン）を用いて実施することができる。通常はパラジウム触媒を利用する。前記触媒は、種々のホスフィンリガンドを有するパラジウム（０）供給源（例えば、以下に限定されるものでないが、パラジウムテトラキス［トリフェニルホスフィン］）、非ホスフィン供給源〔例えば、パラジウムジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）〕、又はパラジウム（ＩＩ）供給源（例えば、パラジウムアセテート又はパラジウムジクロライドビストリフェニルホスフイン）のいずれでもよい。本反応は、種々の溶媒又は溶媒混合物（例えば、酢酸エチル、塩化メチル、ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、エーテル、ＴＨＦ、又はＤＭＦ及び水）中で、ほぼ周囲温度から溶媒のほぼ還流点の間の温度で、塩基（例えば、炭酸若しくは重炭酸ナトリウム又はカリウム）の存在下で実施することができる。好ましくは、２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン及びフェニルボロン酸が、触媒としてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンとともに、ベンゼン水及び炭酸ナトリウムの混合物中で用いられる。
【０１５３】
この工程から得られる生成物〔式（ＸＬＩＩ）で表される化合物〕を、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ベンジルメシレート、ベンジルトリフレート、ヨウ化ベンジル、又は置換臭化ベンジルを用いて、種々の溶媒（アセトニトリル、エタノール、メタノール又は水）中で、ほぼ周囲温度〜溶媒のほぼ還流温度の間の温度でアルキル化する。この反応の生成物は、ピリジン塩〔式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物の塩〕である。もっとも好ましい条件は、還流アセトニトリルを臭化ベンジルと一緒に用いて臭化ピリジウムを生成することを含む。得られた式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物の塩を適切な塩基を用い、別々の工程又は後述の反応を用いてイン・シトゥでベタインに変換することができる。典型的には、前記ピリジウム塩をアンバーライト（商標）若しくは別のタイプの塩基性イオン交換樹脂又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、若しくは重炭酸ナトリウムでほぼ周囲温度で処理する。もっとも好ましい条件はアンバーライト（商標）、強塩基イオン交換樹脂の使用を含む。続いて、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、エーテル、ＴＨＦ、又はＤＭＦ）中で、前記溶媒のほぼ還流点でベタインをビニルスルホン（例えば、フェニルビニルスルホン又は置換フェニルビニルスルホン）と反応させる。典型的には、ラジカル阻害物質（例えば、ヒドロキノン又は関連阻害剤）を添加して、ビニルスルホンのラジカル重合反応を予防する。もっとも好ましくは、還流トルエン中のフェニルビニルスルホンがヒドロキノリンとともに用いられる。
【０１５４】
得られた生成物のエノン〔式（ＸＬＩＶ）で表される化合物〕は、炭素−炭素二重結合を含み、これは、適切な触媒（例えば、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、又は炭素上白金）を用い、約６．９×１０³〜約７．６×１０⁵Ｐａ（１〜１１０ｐｓｉ）の水素ガス圧下で還元することができる。この反応は、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、又は水）中で、ほぼ周囲温度〜溶媒のほぼ還流点の間の温度で実施することができる。あるいは、前記反応は、ギ酸アンモニウム又は別のギ酸塩を水素の供給源として用いて実施することができる。好ましくは、還流メタノール中のギ酸アンモニウムをＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃとともに用いることができる。ヒドロキシルアミンメチルエーテル、又は別の選択肢としてヒドロキシルアミンそれ自体と同様にエチル若しくはベンジルエーテルを用いて、得られたケトンをオキシムエーテル又はオキシムに変換する。この反応は、酢酸エチル、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、及び水、又はその混合物から選択される溶媒又は溶媒混合物中で、ほぼ周囲温度〜溶媒のほぼ還流点の間の温度で、適切な緩衝液、例えば酢酸ナトリウム又はカリウムを用いて実施する。もっとも好ましい条件は、塩化メチレン、メタノール及び水の還流混合物をヒドロキシルアミンメチルエーテル及び酢酸ナトリウムとともに用いることを含む。適切な還元剤（例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド若しくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、又は酸性条件下の溶媒中のトリエチルシラン）により、得られたオキシムメチルエーテル〔式（ＸＬＶ）で表される化合物〕を選択的に還元することができる。適切な溶媒には、酢酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸が含まれる。この反応は通常はほぼ周囲温度で実施する。もっとも好ましくは、酢酸中のナトリウムシアノボロハイドライドを用いて式（Ｉ（ｇ））で表される化合物を得る。
【０１５５】
ヒドロキシルアミンエーテルの還元は、フェニルスルホン官能基の除去と組み合わせることができる。還元剤は、典型的には金属ナトリウム、リチウム若しくははカリウム、又はナトリウムアマルガム、アルミニウムアマルガム又は二ヨウ化サマリウムである。反応は、液体アンモニア、エタノール、メタノール、トルエン、ＴＨＦ、ｔ−ブタノール及び同様な溶媒から選択される溶媒又は溶媒混合物中で実施することができる。反応は、通常は約−３３℃〜ほぼ周囲温度又は溶媒のほぼ還流点の間の温度で実施する。もっとも好ましい条件は、還流液体アンモニア／ＴＨＦ中で金属ナトリウムを用いて式（ＸＬＶＩ）で表される化合物を得ることを含む。Ｎ−ベンジル保護基の除去は、適切な触媒（例えば、炭素上パラジウム又は水酸化パラジウム）を用い、約６．９×１０³〜約７．６×１０⁵Ｐａ（１〜１１０ｐｓｉ）の水素ガス圧下で実施することができる。この反応は、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、又は水）中でほぼ周囲温度〜ほぼ溶媒の還流点の間の温度で実施することができる。あるいは、この反応は、水素の供給源としてギ酸アンモニウム又は別のギ酸塩を用いて実施することができる。好ましくは、メタノール中のギ酸アンモニウムを、触媒として炭素上水酸化パラジウムとともに用い、反応は溶媒の還流点で実施する。最終工程では、式（ＸＬＶＩＩ）で表されるアルデヒドを、式（ＸＬＶＩ）（Ｎ−ベンジル保護基、Ｂｎは既に除去されている）で表されるジアザビシクロ［３．２．１］オクタンと反応工程式Ａ−Ｉ〜Ａ−ＩＩＩについて前述した条件下で共役させる。
【０１５６】
《反応工程式Ｌ》
【化２６】
【０１５７】
《反応工程式Ｌ（続き）》
【化２７】
【０１５８】
《反応工程式Ｍ》
【化２８】
【０１５９】
反応工程式Ｍを参照すれば、ほぼ周囲温度で４時間ジクロロエタン中で、７−アザインドール〔式（ＸＬＶＩＩ）で表される化合物〕（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１．４当量のｍ−クロロ過安息香酸で処理する。前記反応から得られた生成物を単離してＴＨＦに溶解し、ヘキサメチルジシラン１当量及びメチルクロロホルメート２．５当量とほぼ周囲温度で約１６時間処理する。この反応により、式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される塩素化化合物が得られる。メタノール／水でほぼ周囲温度で２時間、水酸化ナトリウムで加水分解して、６−クロロ−７−アザインドール〔式（ＸＬＩＸ）で表される化合物〕が得られる。ｔ−ブタノール（ｔ−ＢＵＯＨ）中のピリジニウムブロミドパーブロミドでほぼ周囲温度で約１６時間、続いて、酢酸（ＨＯＡｃ）中のＺｎでほぼ周囲温度で約２０分前記中間体を連続処理して、６−クロロ−７−アザオキシインドール−２−オン〔化合物（ＬＩ）〕を得る。続いて、ほぼ周囲温度で約１６時間ヨウ化メチル／カリウムｔ−ブトキシドを用いて式（ＬＩ）で表される化合物を過メチル化し、次いで約１４５℃で約６時間、ＤＭＦ中のナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）及びヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）触媒を用いて、式（ＬＩＩ）で表される６−メトキシ誘導体に変換する。式（ＬＩＩＩ）で表されるアルデヒドは、式（ＬＩＩ）で表される化合物を四塩化チタニウム（ＴｉＣｌ₄）／α，α−ジクロロメタンメチルエーテルとほぼ周囲温度で１６時間反応させることにより生成することができる。標準的な還元的アミノ化条件で式（ＬＩＩＩ）で表される化合物を式Ｔ−ＮＨ₂の適切な化合物と共役させて、所望の式（Ｉ（ｈ））で表される最終生成物が得られるであろう。
【０１６０】
《反応工程式Ｎ》
【化２９】
【０１６１】
反応工程式Ｎを参照すれば、４−アザ−５−メトキシ−オキシインドール中間体（ＬＸ）は、文献に従って調製することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３３，２８７−２９３を参照されたい）。ヨウ化メチル／カリウム−ｔ−ブトキシドを、ほぼ周囲温度で約１６時間用いて前記中間体を過メチル化し、続いて約６０℃で１時間〔液体臭素（Ｂｒ₂）及び酢酸を用いて〕臭素添加する。式（ＬＸＩＩ）で表される化合物のビニル化は、トリ−ｎ−ブチル−ビニル錫、ヘキサメチルホスファアミド（ＨＭＰＡ）、及び（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂触媒を約６５℃で約１４時間用いて実施する。塩化メチレンのビニル基を約５分間オゾン分解して、式（ＬＸＩＶ）で表されるアルデヒド誘導体を得る。式（Ｉ（ｊ））で表される所望の最終生成物は、反応工程式Ａ−ＩからＡ−ＩＩＩで前述したように、適切な式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物を用いて、標準的な還元的アミノ化条件により生成される。
【０１６２】
《反応工程式Ｏ》
【化３０】
【０１６３】
《反応工程式Ｏの続き》
【化３１】
【０１６４】
反応工程式Ｏを参照すれば、２−メトキシ−５−ニトロピリジン〔式（ＬＸＶ）で表される化合物〕は、前記をほぼ周囲温度で約１６時間、ＤＭＦ中のカリウムｔ−ブトキシドと反応させて、式（ＬＶＶＩＩ）を有するフェニルスルホン誘導体に変換させる。続いて、炭酸カリウムの存在下で約４５℃約２時間、ＤＭＦ中のエチルブロモアセテートで後者の化合物をアルキル化する。１８時間の水素添加〔約２．８×１０⁵Ｐａ（約４０ｐｓｉ）の水素ガス、炭素上パラジウム触媒及びエタノール溶媒を用いる〕により、式（ＬＸＸ）で表される環化された生成物が得られる。続いて、式（ＬＸＸ）で表される化合物をヨウ化メチレンとＤＭＦ中で約０℃で約１〜約４時間、有機塩基（好ましくはカリウムｔ−ブトキシド）の存在下で反応させる。前記反応物を約０℃で混合した後、前記反応混合物を放置して周囲温度に暖める。液体臭素及び酢酸を約６０℃で約１時間用いて、得られた中間体を臭素添加して、式（ＬＸＸＩ）で表される化合物を得る。続いて、トリ−ｎ−ブチル−ビニル錫、ＨＭＰＡ及び（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂触媒を約６５℃で約１４時間用いてビニル化を実施して、式（ＬＸＸＩＩ）で表される化合物を生成する。塩化メチレンのビニル基を約５分間オゾン分解して、式（ＬＸＸＩＩＩ）で表されるアルデヒド誘導体を得る。式（Ｉ（ｋ））で表される所望の最終生成物は、反応工程式Ａ−Ｉ〜Ａ−ＩＩＩで前述したように、適切な式Ｔ−ＮＨ₂で表される化合物を用いて標準的な還元的アミノ化条件により生成される。
【０１６５】
《反応工程式Ｐ》
【化３２】
【０１６６】
反応工程式Ｐを参照すれば、４−ニトロ酪酸メチルエステルを、アンモニア供給源（例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム又はギ酸アンモニウム）の存在下でピリジン−３−カルボキシアルデヒドとの反応によって、式（ＬＸＸＩＶ）で表されるニトロピリジル誘導体に変換する。前記反応は、アルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、約−７８℃〜ほぼ還流温度の範囲の温度で、好ましくは還流温度で実施することができる。ニトロ基は、以前に記載されたようにネフ（Ｎｅｆ）反応条件に付してジメチルアセタールに変換する。アミノ基の還元によってピペリジン化合物が得られる。この還元は、当業者に公知の多くの方法によって惹起させることができる。好ましい条件には、不活性溶媒（例えば、エーテル又はＴＨＦ）中でのＬｉＡｌＨ₄又はボラン−ジメチルスルフィド還元が含まれる。これに続いて、以前に記載した標準的なプロトコルに従ってＮ−Ｂｏｃ保護を実施し、式（ＬＸＸＶ）で表される化合物を得る。式（ＬＸＸＶ）で表されるアセタールのオキシムへの変換は、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、又はＨ₂ＳＯ₄）、又は有機酸（例えば、カルボン酸又はスルホン酸）によって触媒される酸性条件下で、約−７８℃〜約１００℃の範囲の温度で実施する。適切な溶媒には、水、又は水と種々の有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ＤＭＦ、エタノール及びメタノール）との混合物が含まれる。好ましい条件は、水／ＴＨＦ又は水／アルコール中でのほぼ室温でのＨＣｌ触媒加水分解である。最初に形成されるケトンを、塩酸ヒドロキシルアミン及び酢酸アンモニウムでほぼ室温で処理して、オキシムに変換する。このオキシムを以前に記載されたように接触水素添加によって還元する。オキシムの還元について好ましい条件は、３．６×１０⁵Ｐａ（５２ｐｓｉ）の水素圧下でメタノール又はエタノール中のラニーニッケルで処理するものである。得られた式（ＬＸＸＶＩ）で表されるアミンを以前に記載された標準的条件下で還元的アミノ化によりベンジルアミン誘導体に変換する。Ｎ−Ｂｏｃ基を以前に記載されたように標準的な条件下で切断して、式（ＬＸＸＶＩＩ）で表される化合物を得る。
【０１６７】
《反応工程式Ｒ》
【化３３】
【０１６８】
反応工程式Ｒを参照すれば、当業者に公知の標準的条件下で、３−ベンジルアミノ−メチル−酪酸を相当するＮ−Ｂｏｃアミノアルコールに還元する。好ましくは、この連続反応は、ＴＨＦ又はエーテル中のボラン又はボラン−ジメチルスルフィド複合体でカルボン酸を還元することにより惹起させる。この後、エタノール又はメタノール中でほぼ室温、水素雰囲気下で炭素上パラジウム触媒によりＮ−ベンジル基を水素添加分解する。別の水素供給源としては、ギ酸アンモニウム又はシクロヘキサンを挙げることができる。Ｂｏｃ基は、カーボネート塩基（例えば、ＮａＨＣＯ₃又はＫ₂ＣＯ₃）の存在下で、ＴＨＦ／水又はジオキサン／水中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いる標準的条件下で付加する。あるいは、この基は、トリエチルアミン又は別のアミン塩基の存在下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、又は関連溶媒中で付加することができる。アルコールからアルデヒドへの酸化は、デス−マーチンペリオディネイン［Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ］、スワーン酸化［Ｓｗｅｒｎ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ］、又はＭｎＯ₂酸化を伴う標準的な条件下で実施する。これらの方法は、当業者に周知である。式（ＬＸＸＸＩＩ）を生じるヘンリーの反応工程は、ニトロメタン及び適切な塩基によるアルデヒドの処理によって惹起させる。典型的な条件は、アルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）及びアルコキシド塩基（例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド）を含む。また別の条件は、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＴＨＦ又はエーテル溶媒、及びアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を含む。これらの条件は、中間体ニトロアルコールを提供し、前記は、塩基の存在下でアルコールを活性化することによってニトロアルケンに変換することができる。この脱水反応は当業者に周知である。この転換のために好ましい方法は、トリエチルアミンの存在下で、メタンスルホニルクロライド又はトルエンスルホニルクロライドによりアルコールを活性化することを含む。得られたニトロアルケンを標準的な条件下でニトロアルカンに還元する。この転換に好ましい条件は、アルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中でのＮａＢＨ₄又はＬｉＢＨ₄による処理を含む。ＴＨＦも用いることができる。前記反応は、約−７８℃〜約８８℃の間の温度で、好ましくは約０℃〜ほぼ周囲温度で実施することができる。２，３−トランスピペリジンへの環状化は、触媒（例えば、酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウム）の存在下で、アリールアルデヒド（例えば、ベンゾアルデヒド）による縮合によって惹起させる。この転換に好ましい溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）であり、そしてこの転換に典型的な温度は約−２０℃〜約１００℃の間である。あるいは、前記転換は、溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、酢酸エチル、又は関連溶媒）中で、酸又は塩基性触媒の存在下又は不在下で惹起することができる。２，３−シスピペリジン環は、トランス−ピペリジンを塩基で処理し、続いてニトロネート溶液を溶液状態の過剰な酸に添加することにより動的態様で急冷して生成する。典型的な塩基は、アルコール溶液中の金属アルコキシド又はヒドロキシドからアミン塩基〔例えば、トリエチルアミン又はヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基〕、更に有機溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、又は酢酸エチル）中のＬＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳの範囲である。この転換のための温度は、約−７８℃から約１００℃の範囲であろう。ニトロピペリジンは、当業者に公知の多様な可能な方法に従って、還元によってアミノピペリジンに転換される。好ましい方法には、適切な溶媒（水、ＴＨＦ／水、又は水／アルコール混合物）中での亜鉛／ＨＣｌ、亜鉛／酢酸、又は鉄／ＨＣｌ還元が含まれる。適切な温度範囲は、約−２０℃〜約１１８℃である。前記還元は、水素雰囲気下でアルコール溶媒又は水／アルコール混合物中でラニーニッケル還元によって惹起することもできる。典型的な反応温度範囲は約０℃〜約１００℃である。得られたアミンを、前記のような標準的な還元アミノ化条件に付して、問題の化合物が提供される。
【０１６９】
《反応工程式Ｓ》
【化３４】
【０１７０】
式（ＬＸＸＸＶ−ａ）／（ＬＸＸＸＶ−ｂ）で表されるシス及びトランスニトロイミン混合物〔反応工程式Ｊで調製された式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物〕を、塩基誘発エピ化プロセスにより単一のジアステレオマー（ＬＸＸＸＶ−ａ）に転換することができる。前記プロセスには、種々の塩基、例えば、以下に限定されるものでないが、リチウムジイソプロピルアミド；ナトリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザン、若しくはカリウムヘキサメチルジシラザン；又はカリウムｔ−ブトキシド；水素化カリウム若しくは水素化ナトリウム；ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）；ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）；テトラメチルグアニジン；トリエチルアミン；ジイソプロピルエチルアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくは炭酸リチウムを、１８−クラウン−６又は１５ クラウン−５、１２−クラウン−４、リチウムｓｅｃ−ブチルボロハイドライド（Ｌ−セレクトリド）を伴うか又は伴わずに、溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテル、又はジメトキシエタン）中で、約−１００℃〜約−２５℃の温度で、約１５分〜約５時間で用いることができる。不活性溶媒中に懸濁又は溶解させた酸性試薬中に、その反応混合物を入れて急冷して、所望のジアステレオマー（ＬＸＸＸＶ−ａ）を得る。適切な急冷試薬には、シリカゲル、アルミナ、水和硫酸ナトリウム、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム塩（ＰＰＴＳ）、ホウ酸、塩化水素、塩酸又は硫酸、ナフィオン樹脂、分子篩、酸性イオン交換樹脂などが含まれる。好ましい条件は、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラザンを−７８℃で用い、続いてＴＨＦ中のシリカゲル懸濁液に入れて急冷する。
【０１７１】
式（ＬＸＸＸＶ−ｃ）／（ＬＸＸＸＶ−ｄ）で表されるどちらかのジアステレオマーが豊富な混合物を得ることができる式（ＬＸＸＸＶ−ａ）で表されるイミンの還元を、還元剤及び場合によりルイス酸活性化剤の使用により達成することができる。従って、トリエチル又はトリメチルアルミニウムを添加して又は添加せずに、水素化アルミニウムリチウムを用いてイミンを還元することができる。他のアルミニウム試薬（例えば、塩化ジエチルアルミニウム又は二塩化エチルアルミニウム）を用いることもできる。他の還元剤には、ヴィトライド［Ｖｉｔｒｉｄｅ］（商標）若しくはレッド−Ａｌ、又は水素化ジイソブチルアルミニウムが含まれ、更に水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド及びボロントリフルオライドエーテレート含有若しくは非含有ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ボロントリフルオライドエーテレート存在下のリチウムｓｅｃ−ブチロボロハイドライド（Ｌ−セレクトリド）及び／又は水素化ホウ素リチウムも含まれる。前記転換の間、適切な不活性溶媒を用いる。前記不活性溶媒は、ＴＨＦ、エーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、又は他の適切な溶媒から選択することができる。前記反応は、一般的に、室温以下、約−７８℃〜約０℃で実施される。もっとも好ましい条件は、約−７８℃でトリエチルアルミニウムとともにＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを用いる。
【０１７２】
得られた式（ＬＸＸＸＶ−ｃ）若しくは式（ＬＸＸＸＶ−ｄ）で表されるイミン又は式（ＬＸＸＸＶ−ｃ）／（ＬＸＸＸＶ−ｄ）で表される化合物の混合物は、適切な還元剤を用いて、式（ＬＸＸＸＶＩ−ａ）若しくは式（ＬＸＸＸＶＩ−ｂ）で表される化合物又は式（ＬＸＸＸＶＩ−ａ）／（ＬＸＸＸＶＩ−ｂ）で表される化合物の混合物に還元することができる。式（ＬＸＸＸＶ−ｃ）／（ＬＸＸＸＶ−ｄ）で表される化合物を還元することができる薬剤には、以下に限定されるものでないが、亜鉛、錫、塩化第一錫、亜鉛アマルガム、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、炭素上白金及びラニーニッケルが含まれ、約６．９×１０³〜６．９×１０⁶Ｐａ（１〜１０００ｐｓｉ）の水素圧の存在下又は不在下で、適切な溶媒〔例えば、塩酸（水）、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル又は同様な不活性溶媒〕中で用いられる。もっとも好ましい条件は、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度の間の温度で塩酸水溶液中の金属亜鉛を含む。
【０１７３】
《反応工程式Ｔ》
【化３５】
【０１７４】
あるいは、反応工程式Ｔに従えば、式（ＬＸＸＸＶＩ−ａ）で表される化合物も式（ＬＸＸＸＶ−ａ）／（ＬＸＸＸＶ−ｂ）で表される化合物から単純な態様で調製することができる。前記で調製した式（ＬＸＸＸＶ−ａ）／（ＬＸＸＸＶ−ｂ）で表されるイミンは、適切な塩基の存在下での活性化アシル化合物（例えば、不活性溶媒中のカルボベンジルオキシクロロホルメート（ｃＢｚ−Ｃｌ）ベンゾイルクロライド、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（ＦＭＯＣ−Ｃｌ）、ｔ−ブトキシクロロホルメート、フェニルクロロホルメート、ニトロ及びジニトロフェニルクロロホルメート、メチル、エチル及びイソプロピルクロロホルメート）との反応により、式（ＬＸＸＸＶＩＩ−ａ）／（ＬＸＸＸＶＩＩ−ｂ）で表されるエナミンに変換できる。適切な溶媒には、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、水、酢酸エチル、ジオキサン、及び他の適切な有機溶媒が含まれる。典型的な塩基には、炭酸又は重炭酸ナトリウム、リチウム及びカリウム水溶液、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン、コリジン及び他の適切な塩基が含まれる。前記反応は、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度で実施される。もっとも好ましい条件は、塩化メチレン及び重炭酸ナトリウム水溶液中でほぼ溶媒混合物の還流温度での式（ＬＸＸＸＶＩ−ａ）／（ＬＸＸＸＶＩ−ｂ）で表される化合物とｃＢｚ−Ｃｌとの反応を含む。
【０１７５】
式（ＬＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される所望のシス異性体は、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はジイソプロピルエーテル）から粗生成物を直接結晶化することによって前記反応から直接得ることができる。あるいは、式（ＬＸＸＸＶＩＩ−ａ）／（ＬＸＸＸＶＩＩ−ｂ）で表されるシス及びトランス異性体の混合物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＥ）中で約−７８℃〜ほぼ周囲温度で、適切な塩基（例えば、リチウム又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム又はカリウムで処理し、続いて適切な酸水溶液（例えば、希塩酸又は希酢酸）で急冷して、主として式（ＬＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表されるシス異性体に変換できる。もっとも好ましい条件は、式（ＬＸＸＸＶＩＩ−ａ）／（ＬＸＸＸＶＩＩ−ｂ）で表される化合物をＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと−７８℃で反応させ、続いて１Ｎの塩酸中で急冷することを含む。
【０１７６】
式（ＣＶＩ）で表される化合物を生成することを目的とする式（ＬＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される化合物の還元は、いくつかの方法で実施することができる。この還元は、約−７８℃〜ほぼ室温で不活性溶媒中で酸性又は中性条件下で実施することができる。適切な還元剤には、６．９×１０³〜６．９×１０⁶Ｐａ（１〜１０００ｐｓｉ）の水素ガス、ギ酸アンモニウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、テトラブチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド、トリエチルシラン、ポリヒドロキシシラン並びに水素化ホウ素ナトリウム、及びリチウムが含まれる。前記反応が適切な酸を必要とする場合は、酢酸又はトリフルオロ酢酸を添加できる。更にまた、塩化水素トリフリック酸も用いることができる。典型的な溶媒には、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、ジオキサン及び水が含まれる。もっとも好ましい条件は、約−４０℃でトリフルオロ酢酸とともに式（ＬＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される化合物を塩化メチレン中のナトリウムシアノボロハイドライドと反応させることを含む。同様に好ましい条件は、約−４０℃でトリフルオロ酢酸とともに式（ＬＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される化合物を塩化メチレン中のトリエチルシランと反応させることを含む。
【０１７７】
アシル基の脱保護及びニトロ基のアミン基への還元は、式（ＬＸＸＸＶＩ−ａ）で表される化合物の場合のようにどちらからでも実施でききる。例えば、ニトロ基の還元は、例えば、亜鉛、錫、塩化第一錫、亜鉛アマルガム、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、炭素上白金、又はラニーニッケルを用い、約６．９×１０³〜６．９×１０⁶Ｐａ（１〜１０００ｐｓｉ）の水素圧の存在下又は不在下で適切な溶媒〔例えば、塩酸（水性）、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、又は同様な不活性溶媒〕中で実施することができる。もっとも好ましい条件は、温度がほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度で塩酸中の金属亜鉛を含む。アシル基の除去は多様な方法で実施することができる。アシル基がｃＢｚ−である場合は、触媒水素が最適で、ニトロ基の還元と共役させることもできる。一般的条件は、炭素上パラジウム又は水酸化若しくは酸化パラジウムの上で約６．９×１０³〜６．９×１０⁶Ｐａ（１〜１０００ｐｓｉ）の水素を用いる、メタノール又はエタノール中での水素添加を含む。あるいは、水素添加分解は、触媒（例えば、炭素上パラジウム又は酸化若しくは水酸化パラジウム）の上で、メタノール又はエタノール中で還流しながらギ酸アンモニウム又はシクロヘキセンを用いて実施することができる。ｃＢｚ切断のためのまた別の方法は、酢酸又はプロピオン酸溶液中でのＨＢｒによる処理である。他のアシル基、例えば第三ブトキシ基（ｔ−ＢＯＣ）の場合は、強酸による単純な処理で十分であるが、一方、他のアシル基に関しては、室温〜ほぼ溶媒の還流温度の間の温度での水酸化ナトリウム水溶液による処理が必要である。また別には、ｃＢｚ又はｔ−ＢＯＣ基は、ＨＢｒ／酢酸による処理によって除去することができる。
【０１７８】
《反応工程式Ｕ》
【化３６】
あるいは、式（ＬＸＬＩ）で表される化合物は、反応工程式Ｕに示した連続反応によって調製することができる。４−ニトロ酪酸メチルエステル又は４−ニトロ酪酸エチルエステルをアルデヒドに還元し、前記アルデヒドを式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）で表されるニトロアセタールとして保護することができる。４−ニトロ酪酸メチルエステルの還元は、−７８℃でトルエン、ヘキサン又は塩化メチレン中でのジイソブチルアルミニウムハイドライドとの反応により一段階で完了させることができる。あるいは、この還元は、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又はボランを使用し、約０℃〜ほぼ周囲温度でＴＨＦ又はエーテル中の４−ニトロ酪酸メチルエステルを還元することにより二段階で実施することができる。続いて、得られたニトロアルコールを塩化メチレン中でのスワーン酸化又はデス−マーチン酸化によりアルデヒドに酸化することができる。鉱酸（例えば、塩酸、硫酸及び硝酸）、又は触媒性有機酸（例えば、樟脳スルホン酸又はトルエンスルホン酸）をアルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール又はエチレングリコール）中で、水分除去剤（例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、硫酸マグネシウム又は分子篩）とともに約０℃〜約７５℃の温度で使用して、前記アルデヒドを式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）で表されるニトロアセタールとして保護する。
【０１７９】
式（ＬＸＬ）で表される化合物は、縮合させて置換環式イミンを生成する改変ヘンリー反応を用いて調製することができる。アミン供給源（例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、又はギ酸アンモニウム）及びアルデヒド（例えば、種々の置換芳香族アルデヒドの１つ）によって生じたイミンと式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）で表されるニトロアセタールを、約０℃〜約７５℃の温度でイン・シトゥで縮合させる。続いて、式（ＬＸＸＸＩＸ）で表されるアセタールを、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸水溶液）を約０℃〜約７５℃の温度で添加して（これは環状化を惹起する）ニトロアルデヒドに変換し、式（ＬＸＬ）で表される化合物を得る。好ましくは、ニトロアルデヒドは、触媒量の樟脳スルホン酸及びトリメチルオルトホルメートとともにほぼ室温でメタノールに溶解させる。続いて、ギ酸アンモニウムを添加し、続いてベンゾアルデヒドを添加する。塩酸水溶液を添加して攪拌し、式（ＬＸＬ）で表される環式イミンを得る。
【０１８０】
式（ＬＸＬ）で表されるイミンを有機金属試薬を使用して式（ＬＸＬＩ）で表される化合物に転換することができる。前記の使用は、例えば、溶媒（例えば、ＴＨＦ又はエーテル、トルエン又はジメトキシエタン）中のエチルリチウム、臭化エチルマグネシウム、ジエチルマグネシウム、ジエチル亜鉛、塩化エチル亜鉛、ジエチル銅酸塩又は他の銅酸塩試薬（例えば、より順位の高い銅酸塩）の約−７８℃〜約０℃の温度での添加である。また別には、二段階プロセスでは、溶媒（例えば、ＴＨＦ又はエーテル、トルエン又はジメトキシエタン）中のビニルリチウム、臭化ビニルマグネシウム、ジビニルマグネシウム、ジビニル亜鉛、塩化ビニル亜鉛、ジビニル銅酸塩、又は他の銅酸塩試薬（例えば、より順位の高い銅酸塩）を約−７８℃〜約０℃の温度で添加することができる。いったん添加が完了したら、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、炭素上白金又はラニーニッケル上、約６．９×１０³〜６．９×１０⁶Ｐａ（１〜１０００ｐｓｉ）の水素圧下で、生じた生成物に水素添加する。あるいは、別の二段階プロセスでは、同様な条件下でビニルについて前記に挙げたものにアセチレンリチウムを添加することができる。このプロセスでもその後で水素添加を実施する。場合により、前記で述べたイミンへの添加にルイス酸を加えることができる。典型的なルイス酸には、ボロントリフルオライドエーテレート、塩化亜鉛及びトリメチル、又はトリエチルアルミニウムが含まれる。
【０１８１】
式（ＬＸＬＩ）で表される生成アミンを、適切な還元剤を用いて式（ＬＸＸＸＶＩ−ａ）で表される化合物（反応工程式Ｔ）に還元することができる。式（ＬＸＬＩ）で表される化合物を還元することができる薬剤には、以下に限定されるものでないが、適切な溶媒（例えば、塩酸（水溶液）、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル又は同様な不活性溶媒）中の亜鉛、錫、塩化第一錫、亜鉛アマルガム、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、炭素上白金、ラニーニッケル（約６．９×１０³〜６．９×１０⁶Ｐａ（１〜１０００ｐｓｉ）の水素の存在下又は不在下で用いられる）が含まれる。もっとも好ましい条件には、ほぼ室温〜ほぼ溶媒の還流温度での塩酸水溶液中の金属亜鉛が含まれる。
【０１８２】
《反応工程式Ｖ》
【化３７】
【０１８３】
あるいは、式（ＬＸＸＸＶＩ−ａ）で表される化合物は、反応工程式Ｖに示すように連続反応によって調製することができる。適切な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、メタノール、又はエタノール）中で、場合により分子篩又はディーンスターク水分分離装置の使用によって水分を除去し、還流しながら、いずれかの構造を有するフェニルグリシノールと反応させることによって、前記で調製した１−ニトロヘキサ−４−オン〔式（ＬＸＬＩＩ）で表される化合物）は、式（ＬＸＬＩＩＩ）で表されるヘミアセタールを形成することができる。式（ＬＸＬＩＶ）で表される化合物を改変ヘンリー反応を用いて調製し、続いてこれを縮合して式（ＬＸＬＶ）で表される置換環式アセタールを生成することができる。式（ＬＸＬＶ）で表される環式アセタールを、アミン供給源（例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、又はギ酸アンモニウム）及びアルデヒド（例えば、ベンゾアルデヒド又は種々の置換芳香族アルデヒドの１つ）により生成したイミンと約０℃〜約７５℃の温度でイン・シトゥで縮合させる。ほとんどの場合、式（ＬＸＬＩＶ）で表される化合物は単離せずに直接環状化して式（ＬＸＬＶ）で表される化合物にする。
【０１８４】
式（ＬＸＬＶ）で表される化合物の還元による式（ＬＸＬＶＩ）で表される化合物の生成は、いくつかの方法で実施することができる。前記還元は、酸性又は中性条件下で約−７８℃からほぼ室温の間の温度で不活性溶媒中で実施することができる。適切な還元剤には、約６．９×１０³〜６．９×１０⁶Ｐａ（１〜１０００ｐｓｉ）の水素、ギ酸アンモニウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、テトラブチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド、トリエチルシラン、ポリヒドロキシシラン、並びに水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素リチウムが含まれる。反応に適切な酸が要求される場合には、酢酸又はトリフルオロ酢酸及びボロントリフルオライドエーテレート又はトリメチルアルミニウムを添加することができる。また、塩化水素トリフリック酸又は硫酸も用いることができる。典型的な溶媒には、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、ジオキサン及び水が含まれる。
【０１８５】
式（ＬＸＬＶＩ）で表される化合物は、水素添加分解により脱保護することができる。典型的には、この脱保護の過程でニトロ基も式（ＬＸＸＸＶＩ−ａ）で表されるアミンに還元される。一般的な条件には、メタノール又はエタノール中の炭素上パラジウム、水酸化若しくは酸化パラジウムの上で約６．９×１０³〜６．９×１０⁶Ｐａ（１〜１０００ｐｓｉ）の水素を用いる水素添加が含まれる。あるいは、水素添加分解は、触媒（例えば、炭素上パラジウム又は水酸化若しくは酸化パラジウム）上でメタノール中で還流しながらギ酸アンモニウム又はシクロヘキサンにより実施することができる。ニトロ基を水素添加分解の前に除去しなければならない場合は、適切な反応条件には以下が含まれる。ニトロ官能基には、以下に限定されるものでないが、薬剤によって還元することができる適切な溶媒、例えば、塩酸（水溶液）、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル又は同様な不活性溶媒中の、亜鉛、錫、塩化第一錫、亜鉛アマルガム、炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、炭素上白金、及びラニーニッケル〔圧力約６．９×１０³〜６．９×１０⁶Ｐａ（１〜１０００ｐｓｉ）の水素を伴う場合と伴わない場合とがある〕。もっとも好ましい条件には、ほぼ室温からほぼ溶媒の還流温度での塩酸水溶液中の金属亜鉛が含まれる。
【０１８６】
【化３８】
【０１８７】
２−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２４：３９−４２）を二段階連続反応を用いて式（ＬＸＬＩＸ）で表される２−アルデヒド誘導体に変換した。式（ＬＸＬＶＩＩ）で表される化合物は、非プロトン性溶媒（好ましくはトルエン）中の触媒量の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）をほぼ室温〜約１５０℃（好ましくは１１１℃）で約１時間〜約２４時間（好ましくは２時間）用い、トリ−ｎ−ブチル−ビニル錫で処理した。反応混合物のクロマトグラフィーにより、式（ＬＸＬＶＩＩＩ）で表されるビニル化合物が得られる。前記式（ＬＸＬＶＩＩＩ）で表されるビニル化合物を塩化メチレン中で約−１００℃〜約０℃（好ましくは−７８℃）でオゾンで処理し、続いて硫化ジメチルで急冷して式（ＬＸＬＩＸ）で表されるアルデヒドを得た。前記式（ＬＸＬＩＸ）で表されるアルデヒドを当業者に周知の方法、例えば、触媒量の酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下でベンゼン中のエチレングリコールとの反応を用いて保護した。非プロトン性溶媒（好ましくはＴＨＦとＤＭＦの混合物）中の強塩基（好ましくはカリウムｔ−ブトキシド）を用いて、式（Ｃ）で表されるピリジン誘導体を塩化ベンジルスルホニルと反応させ、式（ＣＩ）で表されるスルホン誘導体を得た。式（ＣＩ）で表されるスルホンのメチレン基は、強塩基（好ましくはカリウムｔ−ブトキシド）を用い、プロトン性溶媒（好ましくはエタノール）中のエチルブロモアセテートでアルキル化することができる。これらの反応条件中に、ベンゼンスルフィン酸を除去して式（ＣＩＩ）で表されるエステルを得る。ほぼ大気圧〜約３．４×１０⁵Ｐａ（約５０ＰＳＩ）で金属触媒（好ましくは炭素上１０％パラジウム）をプロトン性溶媒（好ましくはエタノール）中で用いて式（ＣＩＩ）で表されるエステルを水素添加する。この反応中に、前記ニトロ基はアミンに還元され、二重結合が還元され、そして６員のアミドへの環状化が達成されて式（ＣＩＩＩ）で表されるアミドが得られる。式（ＣＩＩＩ）で表されるアミドのアルキル化は、非プロトン性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中の強塩基（好ましくはカリウムｔ−ブトキシド）を用いヨウ化メチルで実施して、式（ＣＩＶ）で表されるアミドを得る。式（ＣＩＶ）で表されるアミド中のアルデヒドを非プロトン性溶媒（好ましくはアセトン）中の強塩基（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸）を用いて露出させ、式（ＣＶ）で表されるアルデヒドを得る。反応工程式Ａ−１で述べたアミノピペリジンＴ−ＮＨ₂を用いて還元的アミノ化を実施して式（Ｉ（ｍ））で表される生成物を得る。
【０１８８】
前記の実験の項では具体的に記載しなかった他の式（Ｉ）で表される化合物の調製は、は、前記反応を組み合わせて実施することができ、このことは当業者に明らかであろう。
前記で検討し説明したこれら反応の各々では、圧力は特に断らないかぎり臨界的ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲気圧、すなわち約１気圧が便利であるので好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物、及び上述の反応工程式で示されているその中間体は、通常の方法（例えば、再結晶化又はクロマトグラフィー）によって単離及び精製することができる。
【０１８９】
式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩は、哺乳動物に経口的、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、及び注入技術）、直腸、鼻内又は局所経路により哺乳動物に投与することができる。一般的には、これらの化合物は、もっとも望ましくは約０．０１〜約１５００ｍｇ／日の範囲の用量で１回又は分割して（すなわち１〜４回投与／日）投与されるが、治療される対象者の種、体重及び症状並びに選択した個々の投与経路に従って変動が必然的に生じるであろう。しかしながら、１日当たり約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投薬レベルがもっともよく用いられる。しかしながら、治療を受ける動物の種、及び前記治療に対する個々の反応だけでなく、選択した医薬製剤並びに前記投与が実施された期間及び間隔に従って変動が生じるであろう。いくつかの事例では、前記範囲の下方限界より低い投薬レベルが必要であることがあり、一方、他の事例ではより大量の用量を有害な副作用を生じることなく用いることができるが、但し、そのようなより高い投与レベルは、丸一日の投与に対して先ずはじめに数回の少投与量に分割されるものとする。
【０１９０】
本発明の化合物は、単独で又は薬剤学的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記で示した経路のいずれかによって投与することができ、更に前記投与は１回又は複数回投与で実施することができる。より具体的には、本発明の新規な治療薬剤は、多様な種々の投与形態で投与することが可能であり、すなわち、それらは、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせ、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンデー、散剤、スプレー、クリーム、膏薬（ｓａｌｖｅ）、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、懸濁水、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態にすることができる。前記担体には、固形希釈剤若しくは充填剤、滅菌水性媒体及び種々の無毒な有機溶媒などが含まれる。また、経口用医薬組成物は適切な甘味料及び／又は香料が付加されていることもできる。一般に、治療的に有効な本発明の化合物は、約０．５重量％から約７０重量％の範囲の濃度レベルで前記投与形態中に存在する。
【０１９１】
経口投与用に、種々の賦形剤（例えば、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウム、及びグリシン）を含む錠剤を、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、及び好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸及び或る種のコンプレックスシリケート、並びに顆粒化結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴムなど一緒に用いることができる。更に、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク）が、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。同様なタイプの固形組成物も、ゼラチンカプセルの充填剤として用いることができる。これに関する好ましい物質には、ラクトース又は乳糖の他に高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルを所望する場合は、活性成分を種々の甘味剤又は香料、着色剤又は染料、及び所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤などを、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び種々のそれらの組み合わせと一緒に組み合わせることができる。
【０１９２】
非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナツ油又は水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を用いることができる。水溶液は、必要により適切に緩衝化（好ましくはｐＨは８より高い）されていることが好ましく、液体希釈剤は初めに等張にする。これらの水溶液は静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。これら全ての溶液の滅菌下での調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって達成される。
更に、皮膚の炎症症状を治療するときは、本発明の化合物を局所的に投与することもでき、そして、これは、標準的な製薬技術に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、貼付薬、軟膏などの方法によって実施することができる。
【０１９３】
サブスタンスＰアンタゴニストとしての本発明の化合物の活性は、放射性リガンドを用いて、ＩＭ−９細胞のサブスタンスＰレセプター部位でのサブスタンスＰの結合を阻害する前記化合物の能力によって決定する。本明細書に記載した化合物のサブスタンスＰアンタゴニスト活性は、文献「Ｄ．Ｇ．Ｐａｙａｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３２６０（１９８４）」に記載された標準的なアッセイ方法を用いて評価する。この方法は、本質的には、単離したウシの組織又はＩＭ−９細胞のサブスタンスＰリガンドレセプター部位で放射能標識サブスタンスＰリガンドの量を５０％阻害するために必要な個々の化合物の濃度を決定し、それによって、各被検化合物の固有のＩＣ₅₀を得ることを含む。より具体的には、化合物によるヒトＩＭ−９細胞への［³Ｈ］ＳＰ結合阻害をアッセイ緩衝液中で決定する。前記アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭＭｎＣｌ₂、０．０２％ウシ血清アルブミン、バシトラシン（４０μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（４μｇ／ｍＬ）、キモスタチン（２μｇ／ｍＬ）、及びホスホラミドン（３０μｇ／ｍＬ）を含む。この反応は、０．５６ｎＭの［³Ｈ］ＳＰ及び種々の濃度の化合物を含むアッセイ緩衝液に細胞を添加することにより（総容積０．５ｍＬ）開始させ、４℃で１２０分インキュベートする。インキュベーションは、ＧＦ／Ｂフィルター（０．１％ポリエチレンアミンに２時間予め浸しておく）上でろ過することによって終了させる。非特異的結合は、１μＭのＳＰの存在下で残存する放射能活性と定義される。前記フィルターを試験管に入れ、液体シンチレーションカウンターを用いて計測する。
【０１９４】
実施例の全ての標記化合物を試験し、そして前記化合物の各々の少なくとも１つの立体異性が、少なくとも６００ｎＭの結合親和性（Ｋ_iとして測定）を示した。
一般的不安障害に対する本発明の化合物の活性は、アレチネズミのＧＲ７３６３２誘発タッピング試験の抑制によって決定することができる。より具体的には、アレチネズミをエーテルで軽度に麻酔し、頭蓋骨表面を露出させる。ＧＲ７３６３２又は賦形剤（ＰＢＳ、５μＬ）を、ブレグマから４．５ｍｍ下に挿入した２５ゲージの注射針によって直接側脳室に投与する〔その前に０．１〜３２．０ｍｇ／ｋｇのアンタゴニストで予備治療（皮下又は経口）しておく〕。注射に続いて、アレチネズミを各々１Ｌのビーカーに入れ、後肢の反復タッピングについて観察する。後述の実施例で調製したいくつかの化合物をこれらの検査方法に従って試験した。結果として、本発明の化合物はサブスタンスＰに対して良好な拮抗活性を有すること、特にＣＮＳ疾患に対して副作用の少ない良好な活性を有することが判明した。
【０１９５】
本発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に特有の細かい点に限定されることはないものと理解されたい。融点は修正していない。陽子の核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ ＮＭＲ）と¹³Ｃの核磁気共鳴スペクトルは、重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ₃）若しくはＣＤ₃ＯＤ中の溶液、又はＣＤ₃ＳＯＣＤ₃について測定した。ピーク位置は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフィールドをｐｐｍで示す。ピークの形は以下のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広（ｂｒｏａｄ）。
【０１９６】
【実施例】
【調製例１】
《６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン》
ｐ−アミノフェノール［０．５ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）］を、塩化メチレン及び飽和炭酸水素塩水溶液（それぞれ３０ｍＬ）に溶解し、そして５分間にわたって周囲温度で撹拌した。塩化３−クロロプロピオニル［０．４９ｍＬ（５．０４ｍｍｏｌ）］を１０分間かけて添加し、そしてその反応混合物を周囲温度にて４時間にわたって撹拌した。大量の沈殿物が観察された。その固形物をろ過し、そして乾燥させて、灰白色固形物を０．８２ｇ（９０％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２００（ｐ＋１）。
前記生成物０．８２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム１．６ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を一緒にして固形混合物とした。次に、この混合物を２１０℃の油浴中で１０分間にわたって加熱するか、あるいはガスの発生がなくなるまで加熱した。次に、この反応混合物を放置して周囲温度まで冷却し、そして氷／水の混合物中で急冷した。水性相を酢酸エチルを用いて抽出し、酢酸エチルを分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させて、明褐色固形物０．５８ｇ（８７％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ１６４（ｐ＋１）。
【０１９７】
【調製例２】
《６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン》
アセトン１０ｍＬ中の６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン０．５８ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を調製した後、炭酸カリウム１．４６ｇ（１０．５８ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル０．５１ｍＬ（５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残さを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。その残さを、塩化メチレン／メタノール（９６／４）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．５３ｇ（８５％）を白色固形物として得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ１７８（ｐ＋１）。
【０１９８】
【調製例３】
《６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド》
塩化アルミニウム０．２９ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに入れた混合物を窒素ガスＮ₂雰囲気中で調製し、そして１５分間にわたって撹拌し、次いで０℃に冷却した。この混合物を塩化メチレン５ｍＬ中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．２ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物をこの温度で１０分間にわたって撹拌し、次いで−５℃に冷却した。α，α−ジクロロメチルメチルエーテル０．２８ｍＬ（３．０７ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、得られた緑色反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、そして６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を２Ｎ−ＨＣｌで希釈し、そして塩化メチレン（４×１０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、灰白色固形物を得た。その粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（７／３）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。灰白色固形物１２５ｍｇ（５４％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２０６（ｐ＋１）。
【０１９９】
【実施例１】
《６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
炎で乾燥させ、ディーン−スターク［Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ］トラップ、凝縮器、及び窒素雰囲気を備えた丸底フラスコに、３オングストロームの分子篩を含むトルエン１５ｍＬ中のシス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン６６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド７７ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を加熱して６時間にわたって還流させ、そして質量スペクトル分析装置によってイミン中間体が存在しているかどうかを監視した。この反応混合物を放置して周囲温度まで冷却し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残さをジクロロエタン約１５ｍＬ中に採取し、ナトリウムトリアセトキシブロハイドライド１０２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）で処理した後、窒素下で周囲温度にて１６時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、９５／５の割合にしたＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨに濃縮ＮＨ₄ＯＨが３滴含まれた溶液で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。遊離塩基１００ｍｇ（７５％）が得られ、これを以下の方法で、塩酸塩として標記生成物に変換した。メタノールを塩化アセチル３当量（５３μｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）で処理して、メタノール性塩酸（ＨＣｌ）溶液を得、この溶液を１０分間にわたって撹拌した。前記遊離塩基をメタノール中に添加し、そしてこの混合物を再び１０分間にわたって撹拌し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残さを最少量のメタノール中に採取し、不透明な沈殿物が形成されるまでエーテルで処理した。放置し、全収率４６％（７５ｍｇ）で塩酸塩を得た。融点２３３−２３５℃。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３６６（ｐ＋１）。
【０２００】
【調製例４】
《１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド》
６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド（調製例３）６０ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍＬ中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却した。この反応混合物をカリウムｔ−ブトキシド３３ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）で処理したところ、色が黄色になった。この混合物を３０分間にわたって撹拌した後、ヨウ化エチル２３μＬ（０．２９３ｍｍｏｌ）で処理し、そして撹拌しながら１６時間かけてゆっくりと室温まで暖めた。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して油状体にした。溶離液として６／４の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用いて、残さをクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、白色固形物３４ｍｇ（４０％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２３４（ｐ＋１）。
【０２０１】
【調製例５】
《１−メチル−６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド》
６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド３０ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍＬ中に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。この反応混合物をカリウムｔ−ブトキシド１６ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）で処理したところ、色が黄色になった。この混合物を３０分間にわたって撹拌した後、硫酸ジメチル１４μＬ（０．１４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして撹拌しながら１６時間かけてゆっくりと室温まで暖めた。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して油状体にした。溶離液として６／４の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用いて、残さをクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、白色固形物１６ｍｇ（５０％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２２０（ｐ＋１）。
【０２０２】
【実施例２】
《１−エチル−６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
ディーン−スターク水分離器、凝縮器、窒素キャップを備えた容積５０ｍＬの丸底フラスコに、３オングストロームの分子篩を含むトルエン１０ｍＬ中のシス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン０．０２７ｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド（調製例５）０．０３３ｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を加熱して１８時間にわたって還流させた。次に、この溶液を放置して室温まで冷却し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残さをジクロロエタン２５ｍＬ中に採取し、そしてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．０４８ｇ（０．２２９ｍｍｏｌ）で処理した後、この溶液を周囲温度にて１６時間にわたって撹拌した。次に、反応物を飽和炭酸水素塩水溶液とジクロロメタンとの間で分配させた。有機相を飽和塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液としてＣＨＣｌ₃、ＭｅＯＨ、ＮＨ₄ＯＨ（割合は９５：４：１）を用い、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状体を、あらかじめ１７．５μＬの塩化アセチルで処理しておいたメタノール中に採取した。この溶液を減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてメタノール−エーテルから再結晶化させることにより、所望の生成物の二塩酸塩３３ｍｇ（４７％）を得た。融点２５３−２５５℃。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３９４（ｐ＋１）。
【０２０３】
【調製例６】
《１−メタンスルホニル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、鉱油及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム８７ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を０℃に冷却し、そしてＤＭＦ最少量中の６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（調製例２）３５０ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃にて０．５時間にわたって撹拌し、次いで塩化メチル２２６ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を放置してゆっくりと室温まで暖め、そして１６時間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を３０ｍＬ添加することによってこの反応混合物を急冷し、そしてこの混合物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。その粗油状体を、溶離液として１／１の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、明黄色油状体を３５％の収率（１７７ｍｇ）で得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２５６（ｐ＋１）。
【０２０４】
【調製例７】
《１−メタンスルホニル−６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、塩化アルミニウム１８０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン１０ｍＬを入れた。この混合物を周囲温度で０．２５時間にわたって撹拌し、次いで０℃に冷却した後、１−メタンスルホニル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１７７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をこの温度で１０分間にわたって撹拌し、次いでα，α−ジクロロメチルメチルエーテル１７１μＬ（１．８９ｍｍｏｌ）で処理した後、反応物を放置して１６時間かけてゆっくりと室温まで暖めた。２Ｍ−ＨＣｌを３０ｍＬ添加することによってこの反応混合物を急冷し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。次に一緒にした有機相を飽和炭酸水素塩水溶液と塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液として９５／５の割合にした塩化メチレン／メタノールを用い、粗製な残さをシリカゲル上で精製して、灰白色固形物を６６％の収率（１３０ｍｇ）で得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２８４（ｐ＋１）。
【０２０５】
【実施例３】
《１−メタンスルホニル−６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
前記実施例１及び２と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン８１ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と１−メタンスルホニル−６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド１３０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）とを、塩酸塩として標記生成物に変換した。全収率は６％（１２．５ｍｇ）であった。融点２３７−２４１℃。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ４４４（ｐ＋１）。
【０２０６】
【調製例８】
《４−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアニリド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、４−メトキシアセトアニリド１．０ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ２０ｍＬを入れた。この溶液を０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のカリウムｔ−ブトキシド（Ｋ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）６８０ｍｇ（６．０５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液で処理し、そして３０分間にわたって撹拌した。この反応混合物を硫酸ジメチル５７０μＬ（６．０５ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理した後、１６時間かけてゆっくりと周囲温度まで暖めた。この間に、透明な反応混合物は不透明な混合物になった。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってこの反応混合物を急冷し、そしてクロロホルム（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残さを石油エーテルを用いて粉末化し、そして得られた固形物は反応しなかった出発物質であるものとして除去した。母液を油状体に濃縮して、標記生成物を７８０ｍｇ（７２％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ１８０（ｐ＋１）。
【０２０７】
【調製例９】
《３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、無水ＴＨＦ１０ｍＬを入れた後、ジイソプロピルアミン３９０μＬ（２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却した後、ヘキサン中２．５Ｍ−ｎ−ブチルリチウム１．１ｍＬ（２．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をこの温度で０．５時間にわたって撹拌し、次いで一時的に−５０℃まで暖め、再び−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ５ｍＬ中の４−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアニリド０．５ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）の溶液をベースとなる前記溶液に添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃にて１時間にわたって撹拌した。次にアセトン（２０５μＬ（２．７９ｍｍｏｌ））を滴下し、そしてその反応混合物を放置して１時間かけてゆっくりと室温まで暖めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってこの反応混合物を急冷し、そしてクロロホルム（ＣＨＣｌ₃）（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液として１／１の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用い、粗製な残さをシリカゲル上で精製して、所望の生成物を３７５ｍｇ（５７％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２３８（ｐ＋１）。
【０２０８】
【調製例１０】
《６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド０．２ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）に、ポリリン酸約５ｍＬを添加し、そしてこの混合物を１５分間にわたって１５０℃に加熱した。次に、この反応混合物を氷／水の上に注ぎ、そして１５分間にわたって撹拌した後、クロロホルム（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残さの重量は１５８ｍｇ（８５％）であり、それが所望の生成物であると同定された。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２２０（ｐ＋１）。
【０２０９】
【調製例１１】
《６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルボキシアルデヒド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、塩化アルミニウム８９ｍｇ（６６ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（ＣＨＣｌ₂）５ｍＬを入れた。この混合物を周囲温度で０．２５時間にわたって撹拌し、次いで０℃に冷却した後、６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン７５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をこの温度で１０分間にわたって撹拌し、次いでα，α−ジクロロメチルメチルエーテル８４μＬ（０．９３ｍｍｏｌ）で処理した後、反応物を放置して１６時間かけてゆっくりと室温まで暖めた。２Ｍ−ＨＣｌ３０ｍＬを添加することによってこの反応混合物を急冷し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。次に一緒にした有機相を飽和炭酸水素塩水溶液と塩水とで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液として１／１の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用い、粗製な残さをシリカゲル上で精製して、２種類の生成物を得た。極性の大きなほうが、所望の生成物であることを確認した：質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２４８（ｐ＋１）。極性の小さなほうは、７−ジクロロメチル−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンであることを確認した〔質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３０２（ｐ＋１）〕。この生成物から、ｐＨ７のリン酸塩緩衝溶液中で短時間撹拌することにより所望の生成物を分離した。全収量は５６ｍｇ（６６％）であった。
【０２１０】
【調製例１２】
《６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルボキシアルデヒド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン８３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸３ｍＬ、及びヘキサメチレンテトラアミン５３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を還流させながら１．５時間にわたって撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。飽和炭酸水素塩水溶液を３０ｍＬ添加することによってこの反応混合物を急冷し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。次に一緒にした有機相を塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。粗製な残さ（６４ｍｇ：６８％）をそのまま次の工程で使用した。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２４８（ｐ＋１）。
【０２１１】
【実施例４】
《６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
前記実施例１及び２と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン８６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）と６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルボキシアルデヒド１２０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を、塩酸塩として標記生成物に変換した。全収率は２９％（６８ｍｇ）であった。融点２８０℃より高い。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ４０８（ｐ＋１）。
【０２１２】
【調製例１３】
《２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアニリド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、２−フルオロ−４−ヒドロキシアニリン４ｇ（２４．４６ｍｍｏｌ）と塩化メチレン２００ｍＬを入れた。この溶液をトリエチルアミン１０．２５ｍＬ（７３．３９ｍｍｏｌ）と無水酢酸４．６２ｍＬ（４８．９２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１６時間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってこの反応混合物を急冷し、そして塩化メチレン（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させて、灰白色固形物（４．８２ｇ）（９３％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２１２（ｐ＋１）。これは２−フルオロ−４−アセトキシアセトアニリドであり、次の調製工程でそのまま使用した。
【０２１３】
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、前記生成物１．７５ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）及びメタノール１００ｍＬを入れた。この溶液を炭酸カリウム１．１ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粘性のある固形物を１．４ｇ（１００％）得た。それを次の工程でそのまま使用した。
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、鉱油及びＤＭＦ１０ｍＬに溶解した６０％水素化ナトリウム６６３ｍｇ（１６．５７ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を、ＤＭＦ最少量中の２−フルオロ−４−ヒドロキシアセトアニリド１．４ｇ（８．２８ｍｍｏｌ）で処理した後、周囲温度で１時間にわたって撹拌した。この混合物をヨウ化メチル１．０３ｍＬ（１６．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１６時間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってこの反応混合物を急冷し、そしてクロロホルム（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。その残さを、酢酸エチル／ヘキサンの割合が３／７から１／１までの勾配で溶離してシリカゲル上で精製して、所望の生成物５１０ｍｇ（３２％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ１９８（ｐ＋１）。
【０２１４】
【調製例１４】
《３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、無水ＴＨＦ１０ｍＬを入れた後、ジイソプロピルアミン３６０μＬ（２．５８ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却した後、ヘキサン中２．５Ｍｎ−ブチルリチウムの溶液１．０３ｍＬ（２．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をこの温度で０．５時間にわたって撹拌し、次いで一時的に−５０℃まで暖め、再び−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ５ｍＬ中の２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアニリド０．５１ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を前記塩基の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃にて１．５時間にわたって撹拌した。次にアセトン（２００μＬ；２．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応混合物を放置して１時間かけてゆっくりと周囲温度まで暖めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってこの反応混合物を急冷し、次いでクロロホルム（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液として３／７の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用いて、粗製な残さをシリカゲル上で精製して、所望の生成物を３１５ｍｇ（４８％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２５５（ｐ＋１）。
【０２１５】
【調製例１５】
《８−フルオロ−６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド０．１１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）にポリリン酸約５ｍＬを添加し、そしてこの混合物を１時間にわたって１１０℃に加熱した。次に、この反応混合物を氷／水の上に注ぎ、そして１５分間にわたって撹拌した後、クロロホルム（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残さの重量は９３ｍｇであった。溶離液として２／８の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用いて、粗生成物をシリカゲル上で精製して、所望の生成物を８４ｍｇ（８２％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２３８（ｐ＋１）。
【０２１６】
【調製例１６】
《８−フルオロ−６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルボキシアルデヒド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、８−フルオロ−６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを７４ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸３ｍＬ、ヘキサメチレンテトラアミン５３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を還流させながら１６時間にわたって撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物を、最初に水、次いで飽和炭酸水素塩水溶液３０ｍＬを用いて急冷し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。次に、一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いて、粗生成物をシリカゲル上で精製して、所望の生成物を４３ｍｇ（５２％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２６６（ｐ＋１）。
【０２１７】
【実施例５】
《８−フルオロ−６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
前記実施例１及び２と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン２７ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）及び８−フルオロ−６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド４０ｍｇ（０．１５１ｍｍｏｌ）を、塩酸塩として標記生成物に変換した。全収率は４６％（３５ｍｇ）であった。融点２７０℃より高い。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ４２６（ｐ＋１）。
【０２１８】
【実施例６】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［シス−（２Ｒ，３Ｒ）（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
前記実施例１及び２と同様の方法により、シス−（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン３５５ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド４２０ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）を、二塩酸塩として標記生成物に変換した。全収率は２４％（２１０ｍｇ）であった。融点２７０℃より高い。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３８０（ｐ＋１）。
【０２１９】
【調製例１７】
《３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、無水ＴＨＦ５ｍＬを入れた後、ジイソプロピルアミン２３０μＬ（１．６８ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却した後、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）０．６７ｍＬ（１．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物をこの温度で０．５時間にわたって撹拌し、次いで一時的に−５０℃まで暖め、再び−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ５ｍＬ中の４−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアニリド０．３ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を前記塩基の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃にて１時間にわたって撹拌した。次にアセトアルデヒド（９４μＬ；１．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応混合物を放置して１６時間かけてゆっくりと周囲温度まで暖めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってこの反応混合物を急冷し、次いでクロロホルム（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液として１／１の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用い、粗製な残さをシリカゲル上で精製して、所望の生成物を２０１ｍｇ（５４％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２２３（ｐ＋１）。
【０２２０】
【調製例１８】
《６−メトキシ−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド０．２０１ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）にポリリン酸約５ｍＬを添加し、そしてこの混合物を１時間にわたって１１０℃に加熱した。次に、この反応混合物を氷／水の上に注ぎ、１５分間にわたって撹拌した後、クロロホルム（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残さの重量は１１０ｍｇ（６０％）であり、それが所望の生成物であると同定された。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２０６（ｐ＋１）。
【０２２１】
【調製例１９】
《６−メトキシ−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルボキシアルデヒド》
窒素キャップを備えた炎で乾燥させた丸底フラスコの中に、６−メトキシ−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１１０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸３ｍＬ、ヘキサメチレンテトラアミン９０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を還流させながら１．５時間にわたって撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物を、最初に水、次いで飽和炭酸水素塩水溶液３０ｍＬを用いて急冷し、そしてクロロホルム（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。次に、一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。溶離液として４／６の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用いて、粗生成物（７２ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物を５０ｍｇ（４０％）得た。この固形物はそのまま次の工程で使用した。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２３４（ｐ＋１）。溶離液として、ジエチルアミンを１％含む９／１の割合にしたヘキサン／エタノール（ＥｔＯＨ）を用いて、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラム上で鏡像異性体の分離を行なった。保持時間は、それぞれ１２分と１３．８分であった。
【０２２２】
【実施例７】
《６−メトキシ−１，４−ジメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
前記実施例１及び２と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン３０ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−カルボキシアルデヒド４０ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）を、標記生成物に変換した。全収率は３１％（２１ｍｇ）であった。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３９４（ｐ＋１）。溶離液として、ジエチルアミン１％を含む９／１の割合にしたヘキサン／ＥｔＯＨを用い、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤカラム上でジアステレオマーの分離を行なった。保持時間は、それぞれ１４．７分と１６．２分であった。
【０２２３】
【実施例８】
《６−メトキシ−２−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン》
前記実施例１及び２と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン８０ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）と６−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボアルデヒド１００ｍｇ（０．４５６ｍｍｏｌ）を、標記生成物に変換した。全収率は６％（１２．５ｍｇ）であった。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３７９（ｐ＋１）。
【０２２４】
【調製例２０】
《６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン》
アセトン１５０ｍＬ中の６−メトキシキノリン１０ｇ（６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ化メチル４．４ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）で処理し、そして還流させながら４．５時間にわたって加熱した後、周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。この溶液を濾過することにより、所望の生成物を得た［１４ｇ（７４％）］。この物質を水３６０ｍＬに懸濁させ、そして５℃に冷却した。この混合物を、フェリシアン化カリウム９０ｇ（０．２７３ｍｏｌ）を１時間にわたって少しずつ添加することにより処理した。この混合物を３０分間にわたって５℃に維持し、次いであらかじめ氷浴中で冷却しておいた水６５ｍＬ中のＫＯＨ３１ｇ（０．５６ｍｏｌ）の溶液で３０分間にわたって処理した。この混合物は非常に粘々した状態になる。トルエンを２５０ｍＬ添加し、そして水浴中で３０分間にわたって４０℃に加熱した。有機層を分離し、そして水性相を同様にして更に２回抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を８．２ｇ得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ１９０（ｐ＋１）。
【０２２５】
【調製例２０Ａ】
《６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン》
アセトン６５０ｍＬ中の６−メトキシキノリン５０ｇ（３１４．１ｍｍｏｌ）の溶液をヨウ化メチル２１．５ｍＬ（３４５．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして加熱して６時間にわたって還流させた後、周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。この溶液を濾過することにより、所望の生成物を得た［８１．４ｇ（９１％）］。この物質（２８５．４ｍｍｏｌ）を水２０００ｍＬに懸濁させ、５℃に冷却した。この混合物を、フェリシアン化カリウム５５２．６ｇ（１．６８ｍｏｌ）を１時間にわたって少しずつ添加することにより処理した。この混合物を３０分間にわたって５℃に維持し、次いであらかじめ氷浴中で冷却しておいた水４００ｍＬ中のＫＯＨ１９１．８ｇ（３．４３ｍｏｌ）の溶液で３０分間にわたって処理した。この混合物は非常に粘々した状態になる。トルエンを２５０ｍＬ添加し、水浴中で４５分間にわたって４５℃に加熱した。その反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで処理した。有機層を分離し、水性相を同様にして酢酸エチルを用いて更に２回抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を４８．９ｇ（９１％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ１９０（ｐ＋１）。
【０２２６】
【調製例２１】
《６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
ＤＭＳＯ３０ｍＬ中のヨウ化カリウム７．０ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）及び塩化トリメチルスルホキソニウム４．８９ｇ（３８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気中で、鉱油中の６０％水素化ナトリウム１．６９ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン２．０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）で処理した後、周囲温度で０．５時間にわたって撹拌し、更に９０℃で４日間にわたって撹拌した。この反応混合物を放置して周囲温度まで冷却した後、氷の中に入れて急冷し、エーテル中に抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残さをアセトニトリルとペンタンとの間で分配させた。アセトニトリル層を濃縮した。残さを、１：１のヘキサン／酢酸エチルと、５０％飽和塩水溶液との間で分配させた。有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させて、所望の生成物と出発材料の混合物を１．６ｇ得た。溶離液として７／３の割合にしたヘキサン／酢酸エチルを用い、残さをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９７２ｍｇ（４４％）を得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２０４（ｐ＋１）。
【０２２７】
【調製例２１Ａ】
《６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
ＴＨＦ１０ｍＬ中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム３．３５ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気中０℃の懸濁液を、ヘプタン中２．５Ｍのｎ−ヘキシルリチウム５．８ｍＬ（１４．６ｍｍｏｌ）で３０分間にわたって少しずつ処理した。この混合物を０℃にて３０分間にわたって撹拌し、次いで６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン１．０ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）で処理した後、還流下１．５時間にわたって加熱した。この反応混合物を放置して周囲温度まで冷却した後、水３５ｍＬを用いて急冷し、次いで酢酸エチル中に抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて、所望の生成物を１．１ｇ得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２０４（ｐ＋１）。
【０２２８】
【調製例２２】
《６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド》
窒素キャップを備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ中に、６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン９７２ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸４０ｍＬ、及びヘキサメチレンテトラアミン８０６ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を還流させながら１．５時間にわたって撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物を氷２００ｍＬ中に入れて急冷し、次いでｐＨが９になるまで固形状の炭酸ナトリウムで処理した。水性相をクロロホルム（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。次に、一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。粗製な残さを酢酸エチル中に採取したところ、結晶が形成された。４つの生成物を合計で３７３ｍｇ得た。溶離液として１／１の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用いて、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物を更に９８ｍｇ（全収率４２％）得た。この固形物はそのまま次の工程で用いた。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２３２（ｐ＋１）。
【０２２９】
【調製例２２Ａ】
《６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド》
窒素キャップを備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ中に、６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン９３５ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン４０ｍＬを入れた。この溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍ四塩化チタン４６．１ｍＬ（４６．１ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメチルメチルエーテル〔２．０９ｍＬ（２３．０５ｍｍｏｌ）〕を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を氷／１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に入れて急冷した。水性相をクロロホルム（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。次いで一緒にした有機相を飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、次に塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製な残さを酢酸エチル中に採取したところ、結晶が形成された。４つの生成物を合計で９０２ｍｇ得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ２３２（ｐ＋１）。
【０２３０】
【調製例２２Ｂ】
《鏡像異性体の分離：６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド》
炎で乾燥させた丸底フラスコ中に、窒素雰囲気中で、６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド７．５ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）及びメタノール１５０ｍＬを入れた。この溶液をトルエンスルホン酸（触媒量）及びトリメチルオルトギ酸４．２６ｍＬ（３８．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１．５時間にわたって撹拌し、次いで少量の固形状炭酸水素ナトリウムで処理した。溶液を透明にするために少量の中性又は塩基性のアルミナの中を通過させ、そして濾過しておいたクロロホルムで、この反応混合物を希釈した。濾液を減圧下で濃縮して、８．０ｇを得た。このアセタールを、溶離液として６０：４０／ヘプタン：エタノールを２００ｍＬ／分の流速で流し、キラルパックＡＳ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）カラム上でキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを行なうことによって分離した。所望の異性体（４．１３ｇ）の保持時間は４．５分であり、１００％ｅｅであると推定された。この物質をクロロホルム１００及び１Ｎ−ＨＣｌ５中に採取した。この混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、単一の鏡像異性体として標記アルデヒドを３．６ｇ得た。
【０２３１】
【実施例９】
《６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
実施例１及び２と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン３３１ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド４４３ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬと混合し、そして還流させながら４時間にわたってディーン−スタークトラップ上で加熱した。その粗製なイミン（質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３９０ｐ＋１）溶液を減圧下で蒸発させ、そしてジクロロエタン１００ｍＬ中に再び溶解した。この溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５２８ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素塩水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロエタン〔質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３９２（ｐ＋１）〕に溶解した生成物をトリエチルアミン３９２μｌ（２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ｔ−ブトキシカルボニル５４１ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２４時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素塩水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発後、溶離液として９８／２／１の割合にした塩化メチレン、メタノール（ＣＨ₃ＯＨ）、水酸化アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ）を用い、粗製な残さをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−１の窒素原子が第３ブトキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）で保護された所望の生成物を７８０ｍｇ（収率８４％）得た〔質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ４９２（ｐ＋１）〕。溶離液として８／２の割合にしたヘキサン／ＩＰＡを用い、キラルパックＡＤカラム上でジアステレオマーの分離を行なった。保持時間はそれぞれ７．０分と１０．８分であった。ジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸１０モル当量に６５℃で５時間にわたって各基質を曝した後、飽和炭酸塩溶液と塩水で洗浄することによってｔ−ＢＯＣ保護基を除去した。溶離液として水酸化アンモニウムを含む９５：５の割合にした塩化メチレン：メタノールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して、標記生成物を６２及び８６％の収率で得た〔質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３９２（ｐ＋１）〕。
【０２３２】
【実施例９Ａ】
《６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
実施例１及び２と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン３３１ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）と、鏡像異性体に関して純粋な６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド４４３ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬ中で混合し、そして還流させながら４時間にわたってディーン−スタークトラップで加熱した。その粗製なイミン（質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３９０ｐ＋１）溶液を減圧下で蒸発させ、そしてジクロロエタン１００ｍＬ中に再び溶解した。この溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５２８ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素塩水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶離液として水酸化アンモニウムを含む９５：５の割合にした塩化メチレン：メタノールを用い、粗製な残さをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を７５％の収率（５５０ｍｇ）で得た。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３９２（ｐ＋１）。
【０２３３】
【実施例１０】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−１−トリフルオロアセチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン３１３ｍｇ（０８２５ｍｍｏｌ）に室温で無水トリフルオロ酢酸２０８ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を急速に滴下した。５分後、この混合物を水（５ｍＬ）とＣＨＣｌ₃（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）５ｍＬで洗浄し、綿の栓を通じて濾過することによって乾燥させ、そして濃縮した。残さをクロマトグラフィー（１０：９０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標記化合物を遊離アミン（無色油状体）２５０ｍｇ（８９％）として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（主なロトマー、４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６０−２．１０（ｃｏｍｐ，５Ｈ）。
残さをメタノール（４ｍＬ）に溶解し、そしてメタノール中の０．５Ｍ−ＨＣｌ溶液３．３ｍＬで処理した。減圧下で濃縮して、白色粉末として塩酸塩を得た（融点２２２−２２４゜（ｄｅｃ））。Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝４７６．２で、実測値＝７６．４。
【０２３４】
【調製例２３】
《６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
乾燥ＤＭＦ５０ｍＬ中の水酸化ナトリウム（鉱油中６０％、３．９ｇ，９８．１ｍｍｏｌ）の氷冷して撹拌した懸濁液に、１０分間かけて少しずつ固形状の６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．００ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた灰色混合物にＭｅＩ（２．６８ｇ，９８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温まで暖めて４５分間にわたって撹拌し、次いで再び０℃に冷却し、そして水９０ｍＬで急冷した。この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／トルエン混合物（２：１）を用いて抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）を用いて乾燥させ、活性炭で処理し、濾過し、そして濃縮して、赤色シロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色固形物として標記化合物を４．１６ｇ（８３％）得た（融点６７−６９℃）。Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝２３４．１、実測値＝２３４．２。
【０２３５】
【調製例２４】
《６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド》
ＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬ中の６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）の氷冷して撹拌した溶液中に、ＴｉＣｌ₄（４．８０ｍＬ，４３．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでα，α−ジクロロメチルメチルエーテル（１．９８ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩にわたって撹拌した後、水を２０ｍＬ添加して急冷した。水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）を用いて抽出し、そして一緒にした有機部分を、飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水、水の順番で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮した。その粗生成物をイソプロパノール／イソプロピルエーテルから再結晶化させたところ、白色固形物を６８０ｍｇ（６０％）得た（融点１９２−１９４℃）。２回目の生成物を更に２１３ｍｇ得られ、全収率は７８％であった。
【０２３６】
【調製例２４Ａ】
《（２Ｓ，３Ｓ）−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
トルエン５０ｍＬ中の６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（９３６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）に（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びメタノール３ｍＬを添加した。この溶液を還流させて、共沸水を除去しながら４８時間にわたって加熱した。次にこの溶液を濃縮し、そして残さをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩にわたって撹拌した。次にこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて急冷し、そして層を複数の分離させた。水性部分をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機部分を塩水及び水で連続的に洗浄し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により、標記化合物をオレンジ色油状体として１．２７ｇ（８１％）得た。この油状体をエーテル中のＨＣＬで処理して、灰白色固形物として標記二塩酸塩を１．４４ｇ得た。
【０２３７】
【調製例２５】
《６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
室温のＴＨＦ３０ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．００ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ；２２．０ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（１．５５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応を一晩にわたって撹拌した。ＫＨＭＤＳ／ＭｅＩの添加を朝のうちに繰り返し、そして数時間にわたって撹拌した後に、この混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルを用いて２回抽出した。抽出物を水、塩水の順番で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を黄色油状体として３５６ｍｇ（３１％）得た。
【０２３８】
【調製例２６】
《６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド》
ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ｍＬ中の６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）に、ＴｉＣｌ₄（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１．０Ｍ；１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）及びα，α−ジクロロメチルメチルエーテル（８６２ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩にわたって撹拌した後、この反応物を水で急冷し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃、水、塩水の順番で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、無色油状体を１６２ｍｇ（４３％）得た。
［実施例１１削除］
【０２３９】
【実施例１２】
《（２Ｓ，３Ｓ）−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
トルエン１５ｍＬ及びＭｅＯＨ２ｍＬ中の６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１３４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジン二塩酸塩（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。還流させながら２４時間にわたって加熱して濃縮した後、残さをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そしてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２００ｍｇ）で処理した。反応物を室温で一晩にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃で急冷した。水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出し、そして一緒にした有機相を水と塩水で洗浄し、ＮａＨＣＯ₃上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９０：９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）により、無色油状体を５２ｍｇ（２３％）得た。エーテル性ＨＣｌ過剰量で処理し、そして濃縮して、白色固形物として標記二塩酸塩を６７ｍｇ得た。
【０２４０】
【実施例１３】
《５−［｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ｝−メチル］−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
ＣＨ₃ＣＮ３ｍＬ中の６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ｝−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１０２ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１０８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化イソプロピル（８７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩にわたって６０℃に加熱し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（５：９５ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行なって、薄黄色油状体を得た。Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝４３６．３、実測値＝４３６．３。エーテル中ＨＣｌ過剰量から濃縮して、白色固形物として標記二塩酸塩を得た。
【０２４１】
【実施例１４】
《５−［｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ｝−メチル］−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
アセトニトリル３ｍＬ中の６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ｝−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１０２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）に、ヨウ化メチルを添加した。この溶液を４８時間にわたって撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃とＣＨ₂Ｃｌ₂との間で分配した。有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（５：９５ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を薄黄色油状体として得た。Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝４０８．２、実測値＝４０８．２。エーテル中ＨＣｌ過剰量用いて処理した後に減圧下で濃縮することにより、固形状の二塩酸塩を得た〔融点は２５０℃より高い（ｄｅｃ）〕
【０２４２】
【実施例１５】
《（２Ｓ，３Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ｝−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
ＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍＬ中に（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンジマロン酸塩（１．２６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒドを加えたスラリーに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．０１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分後、この混合物を水１０ｍＬで希釈し、次いで３ＮのＮａＯＨで塩基性にしてｐＨが約１１になるようにした。層を分離し、水性部分をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて１回抽出した。一緒にした有機材料を１Ｎ−ＮａＯＨ、水の順番で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９０：９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）により、標記化合物を白色固形物として１２７ｍｇ（１４％）得た。Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝３６６．２、実測値＝３６６．０。エーテル中ＨＣｌ過剰量で処理した後に減圧下で濃縮することにより、固形状の二塩酸塩を得た。
［実施例１６削除］
【０２４３】
【実施例１７】
《（３Ｓ）−及び（３Ｒ）−６−メトキシ−１，３−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
（２種類のジアステレオマーの混合物。）トルエン（２０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の（＋／−）−６−メトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン二塩酸塩（２４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２２２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７２時間にわたって加熱して共沸水を除去しながら還流させた。得られた混合物を濃縮し、そして残さをＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬに懸濁させた。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．８ｍｍｏｌ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ溶液１．８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次にこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて急冷し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて２回抽出した。一緒にした有機材料を塩水で洗浄し、ＮａＨＣＯ₃上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９０：９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）により、標記化合物の１：１混合物を薄黄色油状体として１０９ｍｇ（２９％）得た。この油状体をエーテル中ＨＣｌ過剰量用いて処理した後に減圧下で濃縮して、固形状の二塩酸塩を得た。
【０２４４】
【実施例１８】
《６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
ＤＭＦ５ｍＬ中の（２Ｓ，３Ｓ）−５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及びＮ’−（２−クロロ−１−イミノ−エチル）−ヒドラジンカルボン酸メチルエステルに、Ｋ₂ＣＯ₃（２８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間にわたって７０℃に加熱し、次いで温度を１４０℃まで上げて、環を閉じさせた。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性相を更にＥｔＯＡｃを追加して抽出し、そして一緒にした有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により、灰白色固形物を２７ｍｇ（９％）得た［融点は２５０℃より高い（ｄｅｃ）］。Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝４９１．５、実測値＝４９１．５。
【０２４５】
【実施例１９】
《６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
同様にして調製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．２（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．５（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル：Ｍ／ｅ＝４７７．１（ｐ＋１）。ＴＬＣ（１０／１ ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ Ｒｆ＝０．７。
【０２４６】
【調製例２７】
《（＋／−）−３−（３−ブロモ−ブチル）−１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−フェニル−アゼチジン−２−オン》
０℃のＴＨＦ２２ｍＬ中のジエチルアミン（４．３２ｇ，５９．０ｍｍｏｌ）に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；５０．６ｍｍｏｌ、２０．２ｍＬ）を加えた。１５分後、この溶液を、カニューレを通じて、ＴＨＦ１１０ｍＬ中の１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−フェニル−アゼチジン−２−オン（１１．０ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）の−５０℃の溶液に添加した。２０分間にわたって撹拌した後、１，３−ジブロモブタンを添加し、そしてこの溶液を１時間にわたって撹拌した。水性飽和ＮＨ₄Ｃｌを添加し、そしてこの混合物を室温まで暖め、エーテルで１回抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）して、標記化合物を薄黄色油状体として１１．４ｇ（６８％）得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δｃｏｍｐ，１０Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８０−２．１０（ｃｏｍｐ，４Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．１８（ｓ，３Ｈ）、−０．２２（ｓ，３Ｈ）。Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝３９６．２、実測値＝３９６．０（塩基［ｂａｓｅ］）、３１６。
【０２４７】
【調製例２８】
《（２Ｒ，５Ｒ）−、（２Ｒ，５Ｓ）−、（２Ｓ，５Ｒ）−、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノ−フェニル−メチル）−５−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステル》 （２種類のジアステレオマーとそれらの鏡像異性体の混合物）。３−（３−ブロモ−ブチル）−１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−フェニル−アゼチジン−２−オンを、メタノール中５％硫酸７５ｍＬ中で２４時間にわたって還流させた。固形状のＮａＨＣＯ₃で前記酸を中和し、そしてこの混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物を薄黄色油状体として２．６ｇ得た。この油状体は精製せずに次の工程で使用した。
【０２４８】
【調製例２９】
《（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−、及び（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル》
（２種類のジアステレオマーとそれらの鏡像異性体の混合物）。ＤＭＦ中の２−（アミノ−フェニル−メチル）−５−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステルに、ＮａＩ及びＮａＨＣＯ₃を添加した。得られた混合物をＤＭＦ中で１００℃にて１時間にわたって撹拌し、次いで室温まで冷却し、そしてエーテルと水との間で分配させた。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９７：３ ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）により、２種類のジアステレオマーの分離できない混合物として、生成物を１．６３ｇ（９０％）得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．１７−７．３２（ｃｏｍｐ，１０Ｈ，両方のジアステレオマー）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８５（ｃｏｍｐ，２Ｈ）、２．０−２．２（ｃｏｍｐ，２Ｈ）、１．８０−２．００（ｃｏｍｐ，３Ｈ）、１．４０−１．６０（ｃｏｍｐ，２Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝２３４．１、実測値＝２３４．２。
【０２４９】
【調製例３０】
《（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−、及び（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジルエステル−３−メチルエステル》
（２種類のジアステレオマーとそれらの鏡像異性体の混合物）。０℃の水性１０％ＮａＨＣＯ₃２０ｍＬ中の６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．６３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸ベンジル（１．２５ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で４５分間にわたって撹拌し、次いで室温まで暖め、更に３０分間にわたって撹拌した。この混合物をエーテルを用いて分配し、そしてその有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物を無色油状体として１．６２ｇ（６３％）得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．１−７．４（ｃｏｍｐ，２０Ｈ，両方のジアステレオマー）、６．１（ｂｒ，１Ｈ，マイナーなジアステレオマー）、５．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，主要なジアステレオマー）、５．０５−５．２６（ｃｏｍｐ，８Ｈ，両方のジアステレオマー）、４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，主要なジアステレオマー）、４．５７（ｍ，１Ｈ，マイナーなジアステレオマー）、４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ，主要なジアステレオマー）、３．７０（ｓ，３Ｈ，主要なジアステレオマー）、３．５９（ｓ，３Ｈ，主要なジアステレオマー）、３．２９（おおよそｄｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ，１Ｈ，主要なジアステレオマー）、２．８５（ｍ，１Ｈ，マイナーなジアステレオマー）、２．２７（おおよそｄｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１３．７Ｈｚ，１Ｈ，マイナーなジアステレオマー）、１．８５−２．１５（ｃｏｍｐ，４Ｈ，両方のジアステレオマー）、１．５５−１．８０（ｃｏｍｐ，３Ｈ，両方のジアステレオマー）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，主要なジアステレオマー）、０．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，マイナーなジアステレオマー）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１７２．８，１４０．０，１３６．７，１２８．５，１２８．４，１２８．２，１２８．０，１２７．８，１２７．７，１２７．６，１２７．２，１２７．１，１２７．０，１２６．９，１２６．４，６７．５，６６．９，６５．３，５６．４，５２．０，４７．５，４６．６，４４．３，４２．６，３０．２，２５．６，２２．１，１９．８，１７．２，１６．０；Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝３６８．２、実測値＝３６８．２、３２４．２（塩基）。
【０２５０】
【調製例３１】
《（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−、及び（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−カルバモイル−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル》
（２種類のジアステレオマーとそれらの鏡像異性体の混合物）。０℃のベンゼン２０ｍＬ中の塩化アンモニウム（１．１８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）に、トリメチルアルミニウム（２２．１ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ溶液１１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで室温まで暖め、更に３０分間にわたって撹拌した。次に、この混合物に、ベンゼン２０ｍＬ中の溶液として６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステルを添加し、そして得られた混合物を加熱して６時間にわたって還流させた。次にその反応物を０℃に冷却し、そして１Ｍ−ＨＣＬ１０ｍＬを用いて注意深く急冷した。この混合物を３０分間にわたって撹拌し、セライトを通して濾過し、そしてフィルター・パッドをＣＨ₂Ｃｌ₂ですすいだ。濾液を濃縮し、そしてその残さをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（非極性物質を溶離させるためにＣＨＣｌ₃を使用した後、生成物を溶離させるために９５：５ ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨを用いる）により、標記化合物の混合物を白色泡状体として５６０ｍｇ（３６％）得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．１０−７．４２（ｃｏｍｐ，２０Ｈ，両方のジアステレオマー）、５．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８−５．９０（ｂｒ，２Ｈ，両方のジアステレオマー）、５．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−５．２６（ｃｏｍｐ，４Ｈ，両方のジアステレオマー）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２８（おおよそｄｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．９０（ｃｏｍｐ，５Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１７４．２，１２８．６，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２８．１，１２７．８，１２７．６，１２７．２，１２７．１，１２６．７，６７．６，６７．１，５６．９，５２．８，４７．４，４６．６，３０．２，２５．５，２２．３，１９．８，１６．３；Ｍ＋Ｈに対する質量スペクトルｍ／ｅの計算値＝３５３．２、実測値＝３５３．０、３０９．１、２１９．０（塩基）。
【０２５１】
【調製例３２】
《（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−、（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−、及び（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル》
（２種類のジアステレオマーとそれらの鏡像異性体の混合物）。３−カルバモイル−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５２５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸鉛（ＩＶ）（２．１８ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルアルコール中で１９時間にわたって還流させた。この反応混合物を、氷冷した１Ｍ−ＨＣｌとＥｔＯＡｃの混合液中に注ぎ、そして４５分間にわたって撹拌した。次に、この混合物をセライトを通して濾過し、そしてその有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮して、黄色固形物を５９８ｍｇ得た。この固形物をＣＨＣｌ₃及びエーテル中２Ｍ−ＨＣｌに溶解し、次いで２時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮し、そして残さをＣＨＣｌ₃と飽和ＮａＨＣＯ₃との間で分配させた。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標記化合物の混合物を無色油状体として１６９ｍｇ（３５％）得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．１−７．６（ｃｏｍｐ，２０Ｈ，両方のジアステレオマー）、５．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０−５．１９（ｃｏｍｐ，５Ｈ）、４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８０−２．１０（ｃｏｍｐ，３Ｈ，両方のジアステレオマー）、１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１５６．０，１５５．７，１３９．８，１３９．０，１３６．７，１３６．７，１２９．４，１２８．４，１２８．２，１２８．１，１２８．０７，１２７．９，１２７．８３，１２７．８１，１２７．７，１２７．６，１２７．４，１２７．１，１２７．０，７７．４，７７．２，７６．９，６７．２，６６．７，６２．２，５９．２，５１．４，４７．７，４６．５，４６．０，２９．８，２５．４，２５．３，２４．０，２３．２，２１．１。
【０２５２】
【調製例３３】
《３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル》
メタノール５ｍＬ中の３−アミノ−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒドに、ＮａＢＨ₃ＣＮ（３．１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液３．１３ｍＬ）及び酢酸２５０μＬを添加した。この混合物を３日間にわたって５０℃に加熱した。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物と還元されたアルデヒドとの分離できない混合物からなる白色固形物を３１５ｍｇ得た。この混合物は、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２５３】
【実施例２０〜２３】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
ＥｔＯＨ１０ｍＬ中の３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２７５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（２５ｍｇ）に、ギ酸アンモニウム（１６４ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間にわたって還流し、次いで室温まで冷却し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残さに対してクロマトグラフィー（９：１：０．０５ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／飽和ＮＨ₄ＯＨ）を実施して、標記化合物の２，５−シス異性体４８ｍｇ（２３％）及び２，５−トランス異性体８８ｍｇ（４３％）をラセミ体として得た。それぞれのサンプルをＨＰＬＣ〔キラルセルＯＤ（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）カラム、９０：１０：０．０２５ ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン〕でキラル分離して、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−異性体４．３ｍｇ，（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−異性体２０ｍｇ，（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−異性体２５ｍｇ，（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−異性体４．０ｍｇを得た。
（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−鏡像異性体：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．２−７．４（ｃｏｍｐ，５Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１７０．０，１５３．０，１４２．６，１３３．５，１２８．２，１２７．３，１２６．７，１２５．３，１１６．３，１０９．９，５７．０，５５．５，５５．４，４６．８，４６．１，３１．８，２９．６，２６．２，２５．５，２４．０，１９．０。
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−鏡像異性体：¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１７０．０，１５３．０，１４２．７，１３３．４，１２８．１，１２７．３，１２６．６，１２５．１，１１６．２，１２５．１，１１６．２，１０９．８，６４．５，５５．４，５４．４，５３．４，４５．８，３１．８，２９．６，２８．３，２８．２，２５．５，２２．９；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．１８−７．３２（ｍ，７Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．８３（ｃｏｍｐ，４Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｂｒ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．５３（ｃｏｍｐ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５４】
【実施例２４】
（方法Ａ）
《（２Ｓ，３Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
室温のメタノール２ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１１６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、及び酢酸５滴に、ＴＨＦ中１．０Ｍナトリウムシアノボロハイドライド１．５８ｍＬ（１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで５０℃で３日間にわたって撹拌した。次にその反応物を塩化メチレンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ 酢酸エチル／メタノール）により、標記化合物を白色泡状体として８３ｍｇ（６６％）得た。Ｒｆ＝０．０５（９：１ 酢酸エチル／メタノール）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４７４．２。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｂｒ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２−２．６５（ｂｒ，１Ｈ）、２．７０−２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０−２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．００−３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１１．４，２０．１，２５．５，２７．４，２９．６，３１．８，４５．３，５０．３，５３．７，５５．５，５６．２，７１．８，１０９．８，１１６．１，１２５．２，１２７．１，１２８．２，１２８．８，１３３．２，１３３．４，１４１．２，１５２．９，１７０．０。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た（融点＝２２５〜２２９℃）。
【０２５５】
【実施例２５】
《７−｛［１−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの代わりに４（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒドを用い、方法Ａに従ってこの化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ 酢酸エチル／メタノール）により、標記化合物を白色泡状体として６５ｍｇ（５４％）得た。Ｒｆ＝０．１０（９：１ 酢酸エチル／メタノール）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４６０．２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．５０−２．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２−２．６５（ｂｓ，１Ｈ）、２．７０−２．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．００−３．０５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１４．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２０．０，２５．５，２７．２，２９．６，３１．７，４５．７，５１．９，５３．８，５５．４，５６．３，１０９．９，１１６．３，１２５．８，１２６．２，１２７．１，１２８．３，１２８．６，１３３．８，１３４．８，１４１．０，１５３．０，１７０．１。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た。
【０２５６】
【調製例３４】
《３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド及び１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド》
ＴＨＦ５０ｍＬ中の５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（５．００ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ（６．９１ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６．４５ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を一晩にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬと水１００ｍＬとの間で分配させた。水性部分を２−ブタノール（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、そして一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（１：９９ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により、４４０１５−１０６−１（Ｒｆ＝０．５８，１２：７８ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）１．０３ｇ（２３％）及び４４０１５−１０６−２（Ｒｆ＝０．５，１２：７８ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）１．２６ｇ（１８％）を得た。
【０２５７】
【実施例２６】
《７−｛［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
４−メチル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの代わりに１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（合成法は前記の通り）を用い、方法Ａに従ってこの化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ 酢酸エチル／メタノール）により、標記化合物を白色泡状体として９０ｍｇ（７０％）得た。Ｒｆ＝０．０９（９：１ 酢酸エチル／メタノール）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４８８．２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．２８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，１Ｈ）、２．７２−２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−２．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．２２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８．１，２０．０，２５．４，２７．５，２９．５，３１．２，３１．７，４４．７，５２．２，５３．６，５５．４，５６．４，７１．９，１０９．７，１１５．８，１２４．７，１２６．６，１２７．７，１２９．０，１３３．４，１３５．６，１４１．６，１５２．７，１６９．９。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た。
【０２５８】
【実施例２７】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−１−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
２−イミダゾリジンチオン（１０ｇ，９７．８９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．７０ｍＬ，１０７．６７ｍｍｏｌ）を、還流させながら無水エタノール２０ｍＬ中で２時間にわたって撹拌した。反応物を冷却し、ジエチルエーテル等容積を添加した。この懸濁液を濾過して、２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素を灰白色固形物として２２．９ｇ（９６％）得た。この固形物を次の反応で使用した。６−メトキシ−１−メチル７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−１−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及び２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素（４０２ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、還流させながらｎ−プロパノール５ｍＬ中で２日間にわたって撹拌した。その反応を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。（９５：５の割合にした酢酸エチル／メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物を薄い黄色油状体として１２３ｍｇ（２１％）得た。Ｒｆ＝０．１２（９：１ 酢酸エチル／メタノール）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．６７−０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６−１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，１Ｈ）、２．７３−２．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、３．３４−３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．３２（ｍ，５Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１１．８，１９．３，２０．３，２５．４，２７．５，２９．５，３１．７，４５．１，５３．４，５５．４，５６．２，５７．９，７２．１，１０９．７，１１５．９，１２４．８，１２６．５，１２７．７，１２８．７，１３３．３，１４１．７，１５２．８，１６９．９。酢酸エチル中の前記生成物の溶液に、エーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た。
【０２５９】
【実施例２８】
《７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
１，４−ジオキサン３ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、砕いたばかりの炭酸カリウム（６１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と、触媒ＫＩとに、２−クロロベンゾキサゾール（１２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。還流させながら５日間にわたって加熱した後、反応物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９９：１ クロロホルム／メタノールの後、３：１ 酢酸エチル／ヘキサンを用いる）により、標記化合物を明褐色油状体として３１ｍｇ（５６％）得た。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４９７．２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．６０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．３０−３．４０（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．９２（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６−４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４−５．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．６８−７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２４．２，２５．５，２６．８，２９．６，３１．７，４１．４，４６．０，５５．５，５６．９，５８．５，１０８．５，１１０．２，１１６．０，１１６．４，１２０．３，１２３．８，１２５．７，１２６．８，１２７．５，１２８．３，１２９．３，１３３．７，１３７．７，１４３．２，１４８．５，１５２．９，１６２．３，１６９．９。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た（融点１８１−１８３℃）。
【０２６０】
【実施例２９】
《６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（（２Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
塩化メチレン５０ｍＬ中の（Ｓ）−（＋）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（１．０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２１ｍＬ，８．６９ｍｍｏｌ）に、塩化ｐ−トルエンスルホニル１．６６ｇ（８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３日間にわたって撹拌した。その有機溶液を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５ 酢酸エチル／メタノール）により、トルエン−４−スルホン酸−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチルエステルを白色粉末として１．６５ｇ（７１％）得た。この粉末を次の工程で使用した。Ｒｆ＝０．２９（９５：５ 酢酸エチル／メタノール）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２１．７，２２．８，２９．３，５２．６，７２．０，１２７．９，１３０．１，１３２．４，１４５．４，１７８．０。ＤＭＦ４ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と、触媒ＫＩとに、トルエン−４−スルホン酸−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチルエステル（１０７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を１６時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を塩化メチレンで希釈し、そして水で３回洗浄し、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８５：１５ 酢酸エチル／メタノール）により、標記化合物を白色泡状体として１９ｍｇ（１０％）得た。Ｒｆ＝０．１０（８５：１５ 酢酸エチル／メタノール）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４７７．２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３０−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８−２．１６（ｍ，６Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｂｓ，１Ｈ）、２．７６−２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｂｓ，１Ｈ）、３．３７−３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．５０−６．５５（ｂｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２０．１，２５．０，２５．５，２７．３，２９．６，２９．９，３１．８，４５．６，５０．８，５３．７，５５．５，５６．３，６１．１，７２．４，１０９．９，１１６．２８，１２７．１，１２８．３，１２８．９，１３３．６，１４０．６，１５２．９，１７０．０，１７７．５。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た（融点＝２０３−２０７℃）。
【０２６１】
【実施例３０】
《６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（（２Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
０℃の塩化メチレン８０ｍＬ中の（Ｒ）−（−）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（１．０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４２ｍＬ，１７．３７ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル１．０１ｍＬ（１３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間にわたって撹拌した。溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ 酢酸エチル／メタノール）により、メタンスルホン酸−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチルエステルを灰白色固形物として１．５４ｇ（９２％）得た。この固形物を次の工程で使用した。Ｒｆ＝０．２１（１０：１ 酢酸エチル／メタノール）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｂｓ，１Ｈ）。ＤＭＦ５ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と、触媒ＫＩとに、メタンスルホン酸５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチルエステル（９２ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を１６時間にわたって７０℃に加熱した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で３回洗浄し、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ 酢酸エチル／メタノール）により、標記化合物を白色泡状体として３０ｍｇ（１６％）得た。Ｒｆ＝０．２０（９：１ 酢酸エチル／メタノール）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４７７．２。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ，５Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３６−２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３−２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、３．０３−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ，２Ｈ）、６．０８（ｂｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２１．２，２５．３，２５．５，２７．０，２９．７，３１．８，４５．３，５２．５，５５．５，５６．２，６１．５，７２．０，１０９．９，１１６．１，１２７．３，１２８．１，１２９．４，１３３．６，１４０．４，１５２．９，１７０．０，１７８．０。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た。
【０２６２】
【実施例３１】
《７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（１−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．０５８ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中で６０℃にて２日間にわたって撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ 酢酸エチル／メタノール）により、標記化合物を黄色油状体として３８ｍｇ（３４％）得た。Ｒｆ＝０．０８（９：１ 酢酸エチル／メタノール）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２２．１；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．６６−０．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．００−１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．５３（ｂｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．２８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３−２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，１Ｈ）、２．７５−２．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．４２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、３．６６−３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１２．０，２０．３，２１．１，２５．５，２７．７，２９．６，３１．８，４４．１，４５．０，４８．５，５５．５，５６．３，１０９．８，１１２．８，１１６．０，１２４．９，１２６．７，１２７．８，１２９．２，１３３．５，１４１．５，１５２．９，１７０．０。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た。
【０２６３】
【実施例３２及び３３】
《（３Ｒ）−及び（３Ｓ）−６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（１−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン〔ジアステレオマーの混合物〕並びに（３Ｒ）−及び（３Ｓ）−６−メトキシ−１，３−ジメチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン〔ジアステレオマーの混合物〕》
０℃のＴＨＦ１０ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）に、ＫＨＭＤＳ（０．７２６ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ溶液１．４５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を１０分間にわたって撹拌した。次にヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ，０．７２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間にわたって撹拌した後、更にＫＨＭＤＳ溶液（０．７２６ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）及びヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ，０．７２６ｍｍｏｌ）を追加して前記手順を繰り返した。得られた溶液を０℃で１０分間にわたって撹拌し、更に室温で１時間にわたって撹拌した。この溶液を水で希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。有機部分を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ 酢酸エチル／メタノール）により、Ｘ（分離不能な２種類のジアステレオマー、３６ｍｇ，収率１３％）及びＹ（分離不能な２種類のジアステレオマー、６０ｍｇ，収率２２％）という標記化合物の混合物２種類を得た。
【０２６４】
Ｘ：Ｒｆ＝０．２６（９：１ 酢酸エチル／メタノール）；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．１８−１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０６−２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、２．７９−２．８１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４−３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．６２−３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．６１−６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１５．６，２０．１，２７．３，２９．８，３３．３，３５．５，４５．０，４５．５，５５．４，５６．１，５７．５，７４．０，１０９．９，１１５．８，１２４．４，１２６．７，１２７．８，１２８．６，１３３．２，１４１．５，１５２．８，１７２．６；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０８．１。
Ｙ：Ｒｆ＝０．１１（９：１ 酢酸エチル／メタノール）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．１８−１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８６−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７−３．４１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．５０−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．６０−６．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，５Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１５．７，２０．１，２８．２，２９．９，３３．４，３５．５，４６．１，４７．７，５５．２，６４．２，１１０．１，１１６．１，１２４．７，１２６．４，１２８．１，１３３．２，１３８．２，１４２．５，１５３．０，１７２．７。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、それぞれの化合物の二塩酸塩を調製した。それぞれの化合物を濃縮することにより白色固形物を得た。
【０２６５】
【実施例３４】
《７−｛［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
工程１：６−メトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７５０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）及びＮ−ＢＯＣ−２−イソチオシアナトエチルアミン（４００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍＬ中で室温にて１６時間にわたって撹拌した。その反応物をジエチルエーテルで希釈し、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６：１ 酢酸エチル／ヘキサン）により、［２−（｛３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボチオイル｝−アミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを８００ｍｇ（収率７０％）得た。Ｒｆ＝０．１１（６：１ 酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２６６】
工程２：［２−（｛３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボチオニル｝−アミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬとトリフルオロ酢酸１０ｍＬとの混合物中で室温にて４時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、そして残さを酢酸エチルと飽和Ｋ₂ＣＯ₃との間で分配させた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボチオン酸（２−アミノ−エチル）−アミドを得た。Ｒｆ＝０．１８（９０：１０：１ 塩化メチレン／メタノール／水性飽和ＮＨ₄ＯＨ）。
【０２６７】
工程３：３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボチオン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（６６０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）及び酸化水銀（ＩＩ）（６００ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬ中で還流させながら４時間にわたって撹拌した。黒色反応物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ クロロホルム／メタノール）により、標記化合物を黄色油状体として２２５ｍｇ（収率３７％）得た。Ｒｆ＝０．０６（９：１ クロロホルム／メタノール）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４８．２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．７９−２．００（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｂｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，４Ｈ）、３．７５−３．８９（ｍ，４Ｈ）、５．１４−５．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２４．０，３５．５，２６．１，３０．２，３２．６，４４．０，４４．２，４７．１，５６．２，５７．８，６１．６，６１．９，１１１．５，１１８．１，１２７．５，１２７．８，１２９．５，１２９．９，１３０．１，１３４．６，１３７．０，１５４．９，１６１．３，１７２．４。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た。
【０２６８】
【実施例３５】
《６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
室温のＴＨＦ５ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチル）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１９４ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）に、鉱油に懸濁させた６０％水素化ナトリウム１８ｍｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０分間にわたって撹拌した。次にヨウ化メチル（０．０２８ｍＬ，０．４４８ｍｍｏｌ）を添加して１時間にわたって撹拌し、鉱油に懸濁させた６０％水素化ナトリウム１８ｍｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして一晩にわたって撹拌した。少量の水を添加し、真空下で溶媒を除去した。残さを酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。溶離液として９５：５ 酢酸エチル／メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物を薄い黄色油状体として２５ｍｇ（１３％）得た。Ｒｆ＝０．０７（９：１ 酢酸エチル／メタノール）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４９１．２；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．８４−１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ，５Ｈ）、２．１７−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．６７−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６−３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２０．４，２３．９，２５．５，２７．５，２９．６，３１．８，４５．４，５４．２，５５．５，５６．３，５８．０，５９．９，７２．７，１０９．９，１１６．０，１２７．１，１２８．１，１２９．０，１３３．６，１４０．９，１５２．８，１７０．０，１７５．０。酢酸エチル中の前記生成物の溶液にエーテル中２Ｍ−ＨＣｌを添加することによって、二塩酸塩を調製した。濃縮して、白色固形物を得た。
【０２６９】
【実施例３６】
《６−メトキシ−１−メチル−７（Ｒ）（５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４，５］デシ−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製》
〈工程１：ヒドロキシ−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）酢酸メチルエステル〉
酢酸エチル２００ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド２．０ｇ（０．００９１ｍ）の懸濁液に、１Ｎ重亜硫酸ナトリウム溶液１５ｍＬ（０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。２相の溶液が形成された。この混合物に、水１０ｍＬ中のシアン化ナトリウム０．６ｇ（０．０１２ｍ）の溶液を添加した。反応物を室温で４時間にわたって撹拌した時点で、水１０ｍＬに溶解したシアン化ナトリウム０．２ｇ（０．００４ｍ）を更に添加し、この混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。有機層を水層から抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させて、粗製なシアノヒドリン（ＮＭＲによると８７％の純度）を褐色固形物として得た。この粗製なシアノヒドリンをメタノール１００ｍＬ中で撹拌し、そして溶液になるまでＨＣｌガスをこの混合物に通した。この混合物を加熱して３時間にわたって還流させた。この混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残さを、水２５ｍＬを用いて粉末化して、そして室温で３０分間にわたって撹拌した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて前記酢酸エチルを乾燥させ、そして蒸発させた。溶離液として３／１の割合にした塩化メチレン／酢酸エチルを用い、残さに対して、シリカ上でクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、ヒドロキシ−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）酢酸メチルエステルを白色非結晶質固形物として１．２ｇ（４８％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈｓ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２８０．０（ｐ＋１）。ＴＬＣ（３／１ クロロホルム／酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３。
【０２７０】
〈工程２：（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル〉
アセトン４０ｍＬ中のヒドロキシ−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）酢酸メチルエステル１．２ｇ（０．００４３ｍ）の溶液に、硫酸／Ｈ₂Ｏ中のクロム酸の２．６７ｍ溶解した溶液（ジョーンズ試薬）１．６ｍＬを滴下した。この混合物を室温で９０分間にわたって撹拌した。アセトンを緑色沈殿物から分離し、そして蒸発させた。残さを酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。この酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させて、（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オキソ−酢酸を黄色非結晶質固形物として１．０ｇ（８４％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２７７．９（ｐ＋１）。ＴＬＣ（３／１ クロロホルム／酢酸エチル）Ｒｆ＝０．８。
【０２７１】
〈工程３：２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）アクリル酸メチルエステル〉
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中のメチル−トリフェニルホスホニウムブロマイド３．１ｇ（０．００８７ｍ）の懸濁液を−２０℃に冷却した。この懸濁液に、テトラヒドロフラン中２．５Ｍｎ−ブチルリチウムの溶液３．５ｍＬ（０．００８７ｍｏｌ）を滴下した。この混合物をゆっくりと暖めて＋５℃にしたとき、黄色溶液が生成された。この混合物を−２０℃に冷却し、（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−オキソ−酢酸メチルエステルを２．２ｇ（０．００７９ｍｏｌ）添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させて、褐色の油状残さを得た。溶離液としてクロロホルムを用いて、この物質に対してシリカ７５ｇ上でクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）アクリル酸メチルエステルを非結晶質固形物として１．８ｇ（８３％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，６Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２７６（ｐ＋１）。ＴＬＣ（５／１ 塩化メチレン／酢酸エチル）Ｒｆ＝０．９０。
【０２７２】
〈工程４：トランス−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〉
トランス−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン３．７ｇ（０．０１８ｍ）及び無水Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル７．８ｇ（０．０３６ｍ）の混合物を塩化メチレン５０ｍＬに溶解した。この溶液にトリエチルアミン２．５ｍＬ（０．０１８ｍ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２０分間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を水２０ｍＬ及び２Ｎ−ＨＣｌ２０ｍＬを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させた。溶離液として５／１の割合にしたヘキサン／塩化メチレンを用い、残さに対してシリカ１００ｇ上でクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にして、トランス−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状体として２．８ｇ（５１％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ）、５．０（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。ＴＬＣ（３／１ クロロホルム／酢酸エチル）Ｒｆ＝０．６５。
【０２７３】
〈工程５：３−［２−メトキシカルボニル−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−エチル］−シス−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〉
トランス−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２．２ｇ（０．００７２ｍ）及び２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）アクリル酸メチルエステル１．８ｇ（０．００６５ｍ）の混合物を、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中にまとめて入れた。これに、１，８−ジアゼビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）０．２ｍＬ（０．００１４ｍ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残さを酢酸エチル４０ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸２０ｍＬで洗浄した。その酢酸エチル溶液を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させた。溶離液としてクロロホルムを用い、残さに対してシリカ上５０ｇでクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にして、３−［２−メトキシ−カルボニル−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−エチル］−シス−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを非結晶質固形物のジアステレオマー混合物として２．９ｇ（７７％）得た。ＴＬＣ（３／１ 塩化メチル／酢酸エチル）Ｒｆ＝０．４５。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５８２（ｐ＋１），５２６（ｐ−５６），４８２（ｐ−１００）。
【０２７４】
〈工程６：３−［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−プロピル］−３（Ｒ）−ニトロ−２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル及び３−［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−プロピル］−３（Ｓ）−ニトロ−２（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〉
エーテル２００ｍＬ中の３−［２−メトキシカルボニル−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−エチル］−シス−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２．９ｇ（０．００５ｍ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム０．２６ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を添加した。白色固形沈殿物が形成された。この混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。更に水素化ホウ素リチウム０．２６ｇ（０．０１２ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を更に２４時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残さを、５０／５０の割合にした酢酸エチル／水の混合物１００ｍＬに溶解して、０．５時間にわたって撹拌した。次に酢酸エチル層を水層から分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させた。溶離液として２／１の割合にした塩化メチレン／酢酸エチルを用いてシリカ８０ｇ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。２種類の純粋な生成物を非結晶質固形物として単離した。第１の生成物（ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４１；１／１ クロロホルム／酢酸エチル）は、最終生成物のＸ線解析に基づき、３−［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−プロピル−３（Ｒ）−ニトロ−２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物であると認められた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．４２−１．６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．９（ｍ，９Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，５Ｈ）。第２の生成物（ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３２）は、最終生成物のＸ線解析に基づき、３−［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−プロピル−３（Ｓ）−ニトロ−２（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物であると認められた。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．５−２．０（ｍ，４Ｈ）、２．４−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５５−３．０（ｍ，５Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ）。
【０２７５】
〈工程７：３（Ｓ）−アミノ［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−プロピル］−２（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〉
エタノール５０ｍＬ中の３−［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）プロピル−３（Ｓ）−ニトロ−２（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．５ｇ（０．０００９ｍ）の溶液にラニーニッケル約５００ｍｇを添加し、そしてこの混合物を５０ＰＳＩ（室温）で１８時間にわたって水素処理した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残さを水／酢酸エチル（５０／５０）２０ｍＬに溶解し、そして１Ｎ−ＨＣｌを用いてｐＨを２．０に調節した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ、そして蒸発させて、出発物質であるニトロアルコールを０．２３ｇ得た。水層のｐＨを１Ｎ−ＮａＯＨを用いて８．５に調節し、そしてこの水を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させて、３（Ｓ）−アミノ［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−プロピル］−２（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを非結晶質固形物として０．２２ｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２４（ｐ＋１）。ＴＬＣ（１／１ 塩化メチレン／ヘキサン）Ｒｆ＝０．０５。
【０２７６】
〈工程７Ａ：３（Ｒ）−アミノ［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−プロピル］−２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〉
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２（ｓ，９Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，５Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５２４．１（ｐ＋１）。ＴＬＣ（１／１ 酢酸エチル／塩化メチレン）Ｒｆ＝０．１。
【０２７７】
〈工程８：３（Ｒ，Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〉
塩化メチレン１５ｍＬ中の３（Ｓ）−アミノ［３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−プロピル］−２（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．２２ｇ（０．０００４２ｍ）の溶液を５℃に冷却した。この溶液にトリエチルアミン０．０８ｍＬ（０．０００６ｍ）及び塩化メタンスルホニル０．０３２ｍＬ（０．０００４２ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１５分間にわたって撹拌した。この反応混合物を、希釈した炭酸水素ナトリウムで洗浄し、塩化メチレン抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させて、３（Ｒ，Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、ジアステレオマー混合物として０．１６ｇ（７５％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０６．１（ｐ＋１）。
【０２７８】
〈工程８Ａ：ジアステレオマー混合物としての３（Ｒ，Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５（Ｒ）−６（Ｓ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〉
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０６．１（ｐ＋１）。
３（Ｓ）−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと、３（Ｒ）−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステとの分離。
工程８で調製したジアステレオマー混合物のサンプル２００ｍｇに対し、溶離液として９０／１０の割合にしたヘキサン／イソプロピルアルコールの混合物にジエチルアミンが０．１％含まれたものを用い、キラルパックＡＤ（５ｃｍ×２５ｃｍ）カラム上でクロマトグラフィーを行なった。分画１（９０ｍｇ）は１３．７分で溶出し、それは３（Ｒ）−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルであると認められた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０６．１（ｐ＋１）。分画２（９０ｍｇ）は２１．３分で溶出し、それは３（Ｓ）−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルであると認められた。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝５０６．１（ｐ＋１）。
【０２７９】
〈工程９：６−メトキシ−１−メチル−７（Ｒ）−［５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ−［４．５］デシ−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩〉
ジオキサン１０ｍＬ中の３（Ｒ）−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１００ｍｇ（０．０００２ｍｏｌ）の溶液を、ガス状の塩酸で飽和させた。この反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残さをメタノール／イソプロピルエーテルを用いて粉末化して、６−メトキシ−１−メチル−７（Ｒ）−（５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ−［４．５］デシ−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩を褐色固形物として２８ｍｇ得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０６．０（ｐ＋１）。前記塩酸塩１０ｍｇを少量の酢酸エチル／水に溶解し、そしてｐＨを９．５に調節した。その酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして蒸発させて、６−メトキシ−１−メチル−７（Ｒ）−５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ−［４．５］デシ−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを遊離塩基として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２−２．２（ｍ，１３Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
【実施例３７】
《６−メトキシ−１−メチル−７（Ｓ）−［５（Ｓ）−６（Ｒ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ−［４．５］デシ−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩》
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０６．１（ｐ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）：δ１．８−２．３５（ｍ，８Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．１−３．３（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．３−３．５（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、４．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，３Ｈ）、８．０（ｓ，２Ｈ）。
【０２８１】
【実施例３８】
《６−メトキシ−１−メチル−７（Ｒ，Ｓ）−［５（Ｒ）−６（Ｓ）−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ−［４．５］デシ−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩》
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４０６．１（ｐ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；遊離塩基）：δ１．５−２．１（ｍ，６Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
【調製例３４】
《６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した溶液に、１．０Ｍ−ＢＢｒ₃／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液５．７４ｍＬを、窒素雰囲気中で添加した。この反応混合物を２時間にわたって撹拌し、氷水の中に注ぎ、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物をピンク色固形物として得た（３９２ｍｇ，８４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．２８（３Ｈ，ｓ）、６．６２−６．６７（２Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ^-）１７６（Ｍ−１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），２．５１分間。
【０２８３】
【調製例３５】
《１−メチル−６−（１−フェニルスルファニル−シクロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
［１−ヨード−シクロプロピルスルファニル］−ベンゼン（３７５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液に、窒素雰囲気中で、６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（３１２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５５℃に加熱した。反応が完了するまでに更に３回この試薬を添加した。反応物を室温まで冷却し、濾過してヨウ化銀を除去し、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物に対して３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行なって、標記化合物を粘性のある油状体として得た（６４ｍｇ，収率１７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３１−１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．４１−１．４３（２Ｈ，ｍ）、２．５９−２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．８３−２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、６．８６−６．９８（４Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）３２６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），６．５９分間。
【０２８４】
【調製例３６】
《６−シクロプロポキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
ナフタレン（１．０ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中でＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、そして切断したばかりのリチウム金属（５４ｍｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。濃い緑色をしたナフタレン化リチウム溶液が得られるまで、この混合物を室温で撹拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ中の１−メチル−６−（１−フェニルスルファニル−シクロプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を１分間かけて添加した。その反応物を１７分間にわたって撹拌し、次いで水及び酢酸エチルを添加した。層を分配し、そして水性層を酢酸エチルを用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、残さをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（４２ｍｇ，収率３６％）。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．７２−０．７５（４Ｈ，ｍ）、２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ）、２．８２−２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．６６−３．７０（１Ｈ，ｍ）、６．８２−６．９２（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２１８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．７１３分間。
【０２８５】
【調製例３７】
《６−シクロプロポキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド》
ヘキサメチレンテトラアミン（５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３８ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気中で１時間にわたって７０℃に加熱した。次に、６−シクロプロポキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の別のＴＨＦ（０．６９ｍＬ）の溶液を室温で前記溶液に添加し、この反応混合物を一晩にわたって６５℃に加熱した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、水で急冷し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、残さをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を固形物として得た（１３ｍｇ，収率３７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．８４−０．８７（４Ｈ，ｍ）、２．６４−２．２６７（２Ｈ，ｍ）、２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．８０−３．８５（１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、１０．３３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２４６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．４５４分間。
【０２８６】
【実施例３９】
《６−シクロプロポキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
６−シクロプロポキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−カルボアルデヒド（１２．５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）及び２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミン（１３．５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（０．５ｍＬ）溶液を、加熱して３時間にわたって還流させた。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３２．４ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩にわたって撹拌した。その反応物を濃縮し、そして５％メタノール／塩化メチレンを用いて残さに対してクロマトグラフィーを行なって、標記化合物の遊離塩基が得た（９ｍｇ，収率４４％）。１．０Ｍ−ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ（４５μＬ）を用いて二塩酸塩を製造して、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．６６−０．８９（４Ｈ，ｍ）、１．６３−１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．０３−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．５７−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．７０−３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．２９−３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．６３−３．６６（１Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．１９−７．３５（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４０６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．７０１分間。
【０２８７】
【実施例４０】
《７−｛［２Ｒ，Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ，０．６８７ｍｍｏｌ）及び２Ｒ，Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミン（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）の溶液を、加熱して２時間にわたって還流させ、次いで室温まで冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４３７ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして２〜１０％メタノール／塩化メチレンを用いて残さに対してクロマトグラフィーを行なって、標記化合物（２１８ｍｇ，収率８０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．５２−１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．６２−１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．９５−１．９９（１Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．５３−２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．７６−２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．８７−２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．３３−３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）３９８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），３．９７８分間。二塩酸塩は、１．０Ｍ−ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏを用いることにより、固形物として得た。
【０２８８】
【実施例４１】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［１−（２−オキソ−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン）−７−イルメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
７−｛［２Ｒ，Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製に用いた反応により、標記化合物も得た（８２ｍｇ，収率１９％）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）６０１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），５．４３６分間。
【０２８９】
【実施例４２】
《７−｛［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
７−｛［２Ｒ，Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２００ｍｇ）の分取ＨＰＬＣキラル分離により標記化合物を得た（７２ｍｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４８−１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．６１−１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０２（１Ｈ，ｍ）、２．１０−２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．５６−２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．８４−２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｄ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｓ）、６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）３９８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．２２１分間。
【０２９０】
【調製例３８】
《６−エトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
６−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）に、１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ（５．６５ｍＬ，５．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨウ化エチル（４５２μｍＬ，５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、そして一晩にわたって４５℃に加熱した。塩類を濾過して除き、酢酸エチルですすぎ、一緒にした濾液を濃縮して残さを得た。１：１の割合にした 酢酸エチル／ヘキサンを用いてこの残さに対してクロマトグラフィーを行なって、標記化合物を白色固形物として得た（７６ｍｇ，収率３３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２０６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．４５３分間。
【０２９１】
【調製例３９】
《６−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド》
６−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒドを調製するのに用いた方法に従って、標記化合物を黄色固形物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、１０．４５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２３３．９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．１６７分間。
【０２９２】
【実施例４３】
《６−エトキシ−１−メチル−７−［（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
６−エトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド（９０ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）及び２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（１０２ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３．８６ｍＬ）の溶液を、加熱して２時間にわたって還流させ、そして室温まで冷却した。次にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２４５ｍｇ，１．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして５〜１０％メタノール／塩化メチレンを用いて残さに対してクロマトグラフィーを行なって、標記化合物の遊離塩基を、粘性のあるゴム状体として得た（１２２ｍｇ，収率８１％）。１．０Ｍ−ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ（６２０μＬ）を用いて残さを濾過することにより、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２−１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．８８−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、３．２７（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）３９４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．４３６分間。
【０２９３】
【実施例４４】
《６−ヒドロキシ−１−メチル−７−［２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド（２００ｍｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）及び２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（２５８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（９．０ｍＬ）の溶液を、加熱して２時間にわたって還流させ、室温まで冷却した。次にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６２０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残さを酢酸エチルに再び溶解し、そして希釈した炭酸水素ナトリウムで１回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して油状体にした。１．０Ｍ−ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ１．９５ｍＬを添加して、暗色固形物を得た。この固形物をイソプロパノール／イソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を黄色結晶として得た（２７０ｍｇ，収率６３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．９７−２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．２８−２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．４５−２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．４９−２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．７９−２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｂｓ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ，ｂｓ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、７．５３−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．６９−７．７０（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）３６６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），３．００６分間。
【０２９４】
【実施例４５】
《７−｛［２Ｒ，Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド（１１５ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）及び２Ｒ，Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミン（１６３ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（９．０ｍＬ）の溶液を、加熱して２時間にわたって還流させ、次いで室温まで冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３５７ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、５〜１５％メタノール／塩化メチレンを用いて残さに対してクロマトグラフィーを行なって、標記化合物の遊離塩基を得た（１２０ｍｇ，収率５６％）。１．０Ｍ−ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏを用いることにより、標記化合物、灰白色固形物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．５０−１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．６３−１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）３８４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），３．５９２分間。
【０２９５】
【調製例４０】
《７−ヨード−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸銀（２．３２ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨウ素（１．３３ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）の溶液を、１５分かけて滴下した。この反応混合物を一晩にわたって撹拌し、沈殿したヨウ化銀を濾過して除去した。濾液を濃縮した残さに対し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを行なって、標記化合物を得た（７９５ｍｇ，収率４８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）３１８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．９５９分間。
【０２９６】
【調製例４１】
《（３Ｒ，Ｓ−５Ｒ，Ｓ−６Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン》
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の（５Ｒ，Ｓ−６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デシ−３−エン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）と、７−ヨード−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．５１ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）と、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．８８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（１４ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と、ギ酸カリウム（０．８１ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）との混合物を、ガス抜きし、そして窒素雰囲気下に維持した。酢酸パラジウム（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をガス抜きし、そして６０℃で１５時間にわたって撹拌し、次いで７−ヨード−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、ギ酸カリウム（０．４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩にわたって撹拌し、冷却し、そして濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機分画を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として３５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残さを精製して、標記化合物を白色固形物として得た（５８０ｍｇ，収率３６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｍ）、３．８３−３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｍ）、５．３４（１Ｈ，ｓ）、６．６６（１Ｈ，ｓ）６．８３（１Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）５０７．５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），７．４１４分間。
【０２９７】
【実施例４６】
《（３Ｒ，Ｓ−６Ｓ−５Ｒ，Ｓ）３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩》
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（３Ｒ，Ｓ−５Ｒ，Ｓ−６Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（４５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の冷却し（０℃）撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２３０ｍＬ）を滴下し、そしてこの混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ、水酸化ナトリウム（４Ｍ）でｐＨを１０．０に調整し、そしてこの混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残さを酢酸エチルに再び溶解し、１．０Ｍ−ＨＣｌ／エーテル（０．０９ｍＬ）で処理した。これをイソプロパノールの中に再び懸濁させ、濾過して、標記化合物を固形物として得た（１９ｍｇ，収率４９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．２０−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．５２（１Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．４５−７．４７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４０７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．１７０分間。
【０２９８】
【実施例４７】
《Ｓ，Ｓ−７−［（１−ジメチルアミノアセチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
窒素雰囲気下、ＣＨ₂Ｃｌ₂６７０μＬ中で、Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸２６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を混合した。トリエチルアミン１３９μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を添加した後、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン５９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で一晩にわたって撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏを用いて分離させた。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて１回抽出した。一緒にした有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色残さに対し、まず最初に溶離液として９：１の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いてバイオタージフラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２上でクロマトグラフィーを行ない、次に溶離液として９５：５から８５：１５の勾配を有するＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いて２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行なって、標記化合物を６４ｍｇ（５５％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．９２（３Ｈ，ｍ）、２．２３（６Ｈ，ｓ）、２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｍ）、５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４６５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），３．０８０分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で溶媒を蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０２９９】
【実施例４８】
《Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
ＣＨ₂Ｃｌ₂６７０μＬ中で、Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及び２−ピリジル酢酸４３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を混合した。トリエチルアミン１３９μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を添加した後、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン５９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で一晩にわたって撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて分離させた。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて２回抽出した。一緒にした有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用い、２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残さを精製して、標記化合物を５０ｍｇ（４０％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ）、６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４９９．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．００８分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３００】
【実施例４９】
《Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
ＣＨ₂Ｃｌ₂６７０μＬ中で、Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及び３−ピリジル酢酸４３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を混合した。トリエチルアミン１３９μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を添加した後、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン５９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で一晩にわたって撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて分離させた。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて２回抽出した。一緒にした有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いて２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残さを精製して、標記化合物を６６ｍｇ（５３％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．９７（３Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１１Ｈｚ）、３．８１（４Ｈ，ｍ）、６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｓ）、７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、８．３７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４９９．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），３．６９０分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３０１】
【実施例５０】
《Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
ＣＨ₂Ｃｌ₂６７０μＬ中で、Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及び４−ピリジル酢酸４３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を混合した。トリエチルアミン１３９μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を添加した後、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン５９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で一晩にわたって撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて分離させた。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて２回抽出した。一緒にした有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用い、２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残さを精製して、標記化合物を５１ｍｇ（４１％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．５１（１Ｈ，ｍ）、１．８８（３Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．７７（５Ｈ，ｍ）、６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｄ）、８．４０（２Ｈ，ｄ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４９９．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），３．５８９分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３０２】
【実施例５１】
《Ｓ，Ｓ−７−｛［１−（イミダゾール−１−イル−アセチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
ＣＨ₂Ｃｌ₂６７０μＬ中で、Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール−１−イル−酢酸３１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を混合した。トリエチルアミン（ＮＥｔ₃）１３９μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を添加した後、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン５９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で一晩にわたって撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて２回分離させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用い、２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残さを精製して、生成物を８５ｍｇ（７０％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｍ）、４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９４Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９４Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．５１（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４８８．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），２．８９６分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３０３】
《イミダゾール−１−イル−酢酸メチルエステル》
窒素雰囲気下、ＣＨ₂Ｃｌ₂４０ｍＬ中で、イミダゾール１．０ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム８２４ｍｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．０ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム８２ｍｇ（７．３４ｍｍｏｌ）を混合した。ブロモ酢酸メチル６９５μＬを添加した。反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。固形物を濾過して除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ですすぎ、そして濾液を減圧下で蒸発させて、無色油状体を得た。この生成物をバイオタージフラッシュ４０（溶離液は９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物を３００ｍｇ（２７％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０３０４】
《イミダゾール−１−イル−酢酸》
窒素雰囲気下で、Ｈ₂Ｏ１２ｍＬ中のイミダゾール−１−イル−酢酸メチルエステル３００ｍｇを６時間にわたって還流させた。冷却した後に減圧下で蒸発させて、白色固形物を２４０ｍｇ（９７％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ４．７９（２Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
【実施例５２】
《Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、３−（クロロメチル）［１，２，４］オキサジアゾール３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン１０５μｍＬ、及びアセトニトリル２ｍＬと混合し、一晩にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残さを、ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃との間で２回分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いて２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより黄色ゴム状体を精製して、生成物を７３ｍｇ（６３％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４９（１Ｈ，ｍ）、２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．６７（１Ｈ，ｓ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．３３（３Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、９．１０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４６２．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．４６１分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３０６】
【実施例５３】
《Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−７−｛［１−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
アセトニトリル２ｍＬに２−ブロモエチルメチルエーテル２３．５μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン１０５μＬを添加した。反応物を２日間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残さを、ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃との間で２回分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残さの精製を、まず最初に溶離液として９：１の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨにトリエチルアミンが１％含まれたものを用い、２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行ない、次に溶離液として９：１の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨにトリエチルアミンが０．１％含まれたものを用い、２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行なって、生成物を２６ｍｇ（２４％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．５４（２Ｈ，ｍ）、２．０２（３Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．３８（４Ｈ，ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）、３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、７．２９（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４３８．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．７２０分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３０７】
【実施例５４】
《Ｓ，Ｓ−７−｛［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
アセトニトリル２ｍＬ中に、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール２１．９μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン１０５μＬを添加した。反応物を２日間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残さを、ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃との間で２回分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残さの精製を、まず最初に溶離液として９：１の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨにトリエチルアミンが１％含まれたものを用い、２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行ない、次に９８：２の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨにトリエチルアミンが０．０５％含まれたものを用い、２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行なって、生成物を１９ｍｇ（１７％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．３１（６Ｈ，ｍ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、７．３０（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４５４．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），３．６０８分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３０８】
【実施例５５】
《Ｓ，Ｓ−７−｛［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
アセトニトリル２ｍＬ中で、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロライド３６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｓ，Ｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン１０５μＬを混合した。反応物を２日間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残さを、ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃との間で２回分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残さの精製を、９：１の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨから８：２の割合にしたＣＨ₃ＯＨ／トリエチルアミンへの勾配を有する溶離液を用い、２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行なって、生成物を２４ｍｇ（２１％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．５１（２Ｈ，ｍ）、２．０２（３Ｈ，ｍ）、２．１０（６Ｈ，ｓ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）、３．４４（１Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、７．３０（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４５１．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），３．３４６分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３０９】
【実施例５６】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
ＥｔＯＨ４０ｍＬに３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル４４１ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を溶解した。炭素上１０％パラジウム５５ｍｇを添加し、水素４５ポンドの圧力下で４．２５時間にわたってパー振盪器上に置いて放置した。セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨを用いて触媒を数回すすぎ、濾液を減圧下で蒸発させた。溶離液として９６：４の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いてバイオタージフラッシュ４０上で残さを精製して、ラセミ生成物を２２２ｍｇ（６９％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、３．５４（３Ｈ，ｓ）、３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｓ）、７．３８（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４０６．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．２００分間。
鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣ（８０／２０／０．０２５％ ヘキサン／ＥｔＯＨ／ジエチルアミン、７５ｍＬ／分、キラルパックＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ）により分離して、保持時間６．５１２分でＳ，Ｓ−鏡像異性体を、保持時間１２．０７８分でＲ，Ｒ−鏡像異性体を得た。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３１０】
【調製例４２】
《３−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル》
窒素雰囲気下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬに、３−アミノ−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル６０６ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）、及び６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒド３９５ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を入れ、１５分間にわたって撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．１５ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃で３回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として、まず最初に１：１の割合にしたＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、次にＥｔＯＡｃを用いてバイオタージフラッシュ４０上でフラッシュクロマトグラフィーにより残さを精製して、生成物を３２３ｍｇ（３３％）得た。２回目のクロマトグラフィーを行なった後、別のロット（２４１ｍｇ，２５％）を分離した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）５３９．９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），６．３６７分間。
【０３１１】
【実施例５７】
《６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン二塩酸塩》
ＥｔＯＨ３２ｍＬに、３−［（６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸フェニルエステル３２６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を溶解した。炭素上１０％パラジウム３２ｍｇを添加し、水素３９ポンドの圧力下で４．２５時間にわたってパー振盪器上に置いて放置した。セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨを用いて触媒を数回すすぎ、濾液を減圧下で蒸発させた。溶離液として、まず最初に９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用い、次にＣＨ₃ＯＨを用いてバイオタージフラッシュ４０上で残さを精製して、ラセミ生成物を１５０ｍｇ（６１％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．２７（６Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５３Ｈｚ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５２Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、７．２７（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４２０．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．５２２分間。
鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣ（８５／１５／０．０２５％ ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン、８０ｍＬ／分、キラルパックＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ）により分離して、保持時間９．３５８分でＳ，Ｓ−鏡像異性体を、保持時間１３．９４６分でＲ，Ｒ−鏡像異性体を得た。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３１２】
【調製例４３】
《６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
炎で乾燥させた丸底フラスコの中で、窒素雰囲気において、６０％水素化ナトリウム４９０ｍｇ（１２．２６ｍｍｏｌ）をヘキサンを用いて３回スラリー化し、そしてヘキサンを除去した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．２５ｍＬを添加した後、６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン５００ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で５分間にわたって撹拌した。氷−水浴の中で冷却し、ヨウ化メチル７６３μＬ（１２．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、室温まで暖め、１．５時間にわたって撹拌した。氷−水浴の中で冷却し、水２０ｍＬを滴下した。２：１の割合にしたＥｔＯＡｃ／トルエンを用いて３回抽出した。一緒にした有機相をチオ硫酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、赤色粗油状体を得た。溶離液として４：１の割合にしたヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてバイオタージフラッシュ４０上で精製して、白色固形物を２８５ｍｇ（４５％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３１（６Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２０６．０（Ｍ＋１）。
【０３１３】
【調製例４４】
《６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド》
窒素雰囲気下で、６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン２８２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬに入れ、氷−水浴の中で冷却した。ＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．０Ｍテトラ塩化チタン４．１ｍＬ（４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却した状態で１．５時間にわたって撹拌した。α，α−ジクロロメチルメチルエーテル１８６μＬ（２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、冷却した状態で１５分間にわたって撹拌し、次いで室温で一晩にわたって撹拌した。氷−水の上に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて３回抽出した。一緒にした有機相を塩水、飽和ＮａＨＣＯ₃、塩水を用いて抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させて、緑色固形物を２８９ｍｇ（９１％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３５（６Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、６．４２（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、１０．３５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２３４．０（Ｍ＋１）。
【０３１４】
【調製例４５】
《３−［（６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸フェニルエステル》
窒素雰囲気下、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍＬ中で、３−アミノ−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル２８８ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、及び６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド２００ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を混合し、１０分間にわたって撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド５４５ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて２回抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として１：１の割合にしたＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてバイオタージフラッシュ４０上でフラッシュクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、生成物を３３６ｍｇ（７１％）得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）５５４．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），６．５３１分間。
【０３１５】
【実施例５８】
《Ｓ，Ｓ−６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン二塩酸塩》
窒素雰囲気下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂１．５ｍＬ及びＤＭＦ０．５ｍＬ中にＳ，Ｓ−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン５０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を溶解した。６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド４９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間にわたって撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１２７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、４０時間にわたって撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として、まず最初に９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用い、次に８５：１５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いてバイオタージフラッシュ４０上でクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、生成物を４０ｍｇ（４９％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４９Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ，ｍ）、２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０７Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、７．２５（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４０８．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．５１４分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３１６】
【実施例５９】
《６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン二塩酸塩》
ＥｔＯＨ２８ｍＬに３−［（６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸フェニルエステル２７９ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）を溶解した。炭素上１０％パラジウム２８ｍｇを添加し、水素５２ポンドの圧力下で一晩にわたってパー振盪器上に置いて放置した。セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨを用いて触媒を数回すすぎ、濾液を減圧下で蒸発させた。溶離液として、まず最初に９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用い、次に９０：１０の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いてバイオタージフラッシュ４０上で残さを精製して、ラセミ生成物を９２ｍｇ（４３％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、１．２９（１Ｈ，ｍ）、１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、７．２８（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４３４．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），５．１７２分間。
鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣ（９０／１０／０．０２５％ ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン、４５ｍＬ／分、キラルパックＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ）により分離して、保持時間１２．９１５分でＳ，Ｓ−鏡像異性体を、保持時間１５．１５９分でＲ，Ｒ−鏡像異性体を得た。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３１７】
【調製例４６】
《６−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
窒素雰囲気下、ＣＨ₂Ｃｌ₂２８ｍＬ中で、６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン２．０５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を混合した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．０Ｍ三臭化ホウ素２２ｍＬを１０分間かけて滴下した。室温で３．５時間にわたって撹拌した。氷−水の上に注ぎ、濾過して、ベージュ色固形物を２．３２ｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．２５（６Ｈ，ｓ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）１９２．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），３．２６２分間。
【０３１８】
【調製例４７】
《６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
窒素雰囲気下で、６−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１．１６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬと混合した。カリウムｔ−ブトキシド２．８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間にわたって撹拌した。ヨウ化エチル２．０ｍＬ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加して一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を用いて３回抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色固形物を８６４ｍｇ（７８％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３３（６Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２２０．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），５．２２０分間。
【０３１９】
【調製例４８】
《６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド》
窒素雰囲気下で、ヘキサメチレンテトラアミン８５９ｍｇ（６．１３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸３．５ｍＬを添加し、そして油浴中で１時間にわたって７０℃に加熱した。トリフルオロ酢酸１．０ｍＬ中の６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４４８ｍｇの溶液を添加した。４時間にわたって７０℃に加熱し、次いで１８時間にわたって５０℃に加熱した。室温まで冷却した。水４．０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させ、溶離液として２：１の割合にしたヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてバイオタージフラッシュ４０上でクロマトグラフィーを行なうことにより精製して、緑色固形物を３３５ｍｇ（６６％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３５（６Ｈ，ｓ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、３．２４（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、１０．３７（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２４８．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．８１５分間。
【０３２０】
【調製例４９】
《３−［（６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸フェニルエステル》
窒素雰囲気下、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍＬ中で、３−アミノ−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル２０２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）及び６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド１４８ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を混合し、４５分間にわたって撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド３８１ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、４０時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として１：２の割合にしたＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてバイオタージフラッシュ４０上でフラッシュクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、生成物を２７９ｍｇ（８２％）得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）５６８．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），７．０５８分間。
【０３２１】
【実施例６０】
《Ｓ，Ｓ−６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン二塩酸塩》
窒素雰囲気下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂１．５ｍＬ及びＤＭＦ０．５ｍＬにＳ，Ｓ−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン５０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を溶解した。６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド５２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたって撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１２７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩かけてスラリー化した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として、まず最初に９：１の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用い、次に８：２の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いてバイオタージフラッシュ４０上でクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、生成物を４０ｍｇ（４８％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．０３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ）、１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８７Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．２６（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４２２．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），５．０５３分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３２２】
【実施例６１】
《６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン二塩酸塩》
ＥｔＯＨ３０ｍＬに３−［（６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸フェニルエステル３０７ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を溶解した。炭素上１０％パラジウム３０ｍｇを添加し、水素４２ポンドの圧力下で一晩にわたってパー振盪器上に置いて放置した。セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨを用いて触媒を数回すすぎ、濾液を減圧下で蒸発させた。溶離液として、まず最初に９５：５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用い、次に１：１の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いてバイオタージフラッシュ４０上で残さを精製して、ラセミ生成物を１４８ｍｇ（６３％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．０８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、１．２８（６Ｈ，ｓ）、１．３６（１Ｈ，ｍ）、１．８２（５Ｈ，ｍ）、２．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２９Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｓ）、７．３０（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４４８．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），５．４２６分間。
鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣ（９０／１０／０．０５％ ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン、１００ｍＬ／分、キラルパックＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ）により分離して、保持時間８．８３２分でＳ，Ｓ−鏡像異性体を、保持時間１２．５６３分でＲ，Ｒ−鏡像異性体を得た。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３２３】
【調製例５０】
《６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
窒素雰囲気下で、６−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１．１６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬと混合した。カリウムｔ−ブトキシド２．８ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして４５分間にわたって撹拌した。２−インドプロパン２．５ｍＬ（２５．０ｍｍｏｌ）を添加して一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を用いて抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として３：１の割合にしたヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてバイオタージフラッシュ４０上でフラッシュクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、黄色固形物を４９０ｍｇ（４２％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３４（１２Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、４．５４（１Ｈ，ｍ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２３４．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），５．６４８分間。
【０３２４】
【調製例５１】
《６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド》
窒素雰囲気下で、ヘキサメチレンテトラアミン８８０ｍｇ（６．３０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸３．５ｍＬを添加し、砂浴中で１時間にわたって７０℃に加熱した。トリフルオロ酢酸１．５ｍＬ中の６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４９０ｍｇの溶液を添加した。１時間にわたって７０℃に加熱し、次いで１８時間にわたって５０℃に加熱した。室温まで冷却した。水４．５ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させ、溶離液として２：１の割合にしたヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてバイオタージフラッシュ４０上でクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、緑色固形物を２４１ｍｇ（４９％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３３（６Ｈ，ｓ）、１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、１０．３３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２６２．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），５．０５０分間。
【０３２５】
【調製例５２】
《３−［（６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミノ］−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸フェニルエステル》
窒素雰囲気下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍＬに、３−アミノ−２−フェニル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル２０２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）及び６−イソプロポキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド１５７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を入れ、１時間にわたって撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド３８１ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、一週間にわたって撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃との間で分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として９７５：２５の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いてバイオタージフラッシュ４０上でフラッシュクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、生成物を３１２ｍｇ（８９％）得た。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），７．４７６分間。
【０３２６】
【実施例６２】
《Ｓ，Ｓ−７−イソプロポキシ−１−メチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
窒素雰囲気下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂１．５ｍＬ及びＤＭＦ０．５ｍＬ中で、Ｓ，Ｓ−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン５０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）及び７−イソプロポキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボアルデヒド４９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１５分間にわたって撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１２７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩にわたって撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として９：１の割合にしたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨを用いてバイオタージフラッシュ４０上で残さを精製して、生成物を３９ｍｇ（４８％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．０３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、７．２５（５Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４０８．６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．１４７分間。
この生成物をＣＨ₃ＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中１．０Ｍ−ＨＣｌを１ｍＬ添加し、そして減圧下で蒸発させることにより標記二塩酸塩を調製した。
【０３２７】
【調製例５３】
《３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド》
窒素雰囲気下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂２５ｍＬ及び飽和ＮａＨＣＯ₃２５ｍＬの激しく攪拌した混合物中に、ｍ−アニシジン４．５ｍＬ（０．０４ｍｏｌ）を添加した。塩化３−クロロプロピオニル３．８２ｍＬを１５分かけて還流を妨げる速度で滴下した。添加が完了した後、１５分間にわたって撹拌し、層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色固形物を７．９３ｇ（９３％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）、７．２１（３Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２１５．９、２１３．９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．１３１分間。
【０３２８】
【調製例５４】
《７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
窒素雰囲気下で、フードの背への出口を備えた状態にして、３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド７．９３ｇ（０．０３７ｍｏｌ）に塩化アルミニウムの粉末１２．３７ｇ（０．０９３ｍｏｌ）を添加した。あらかじめ１６０℃にした砂浴に入れ、４時間にわたって加熱し、この浴の温度を２００℃に（ＨＣｌがそれ以上観察されないまで）上げた。室温まで冷却し、氷浴で冷やし、注意深く氷−水を添加した。ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として１：１の割合にしたＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて２３０〜４００オングストロームメッシュのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、ベージュ色固形物を３．３ｇ（５５％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）１６３．７（Ｍ＋１）。
【０３２９】
【調製例５５】
《７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
窒素雰囲気下で、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン３．２ｇ（０．０１９６ｍｏｌ）をＴＨＦ２５ｍＬと混合した。カリウムｔ−ブトキシド５．１ｇ（０．０４５１ｍｏｌ）を添加し、１．２５時間にわたって撹拌した。硫酸ジメチル４．３ｍＬ（０．０４５１ｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ１０ｍＬを添加し、一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を用いて３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として３：１の割合にしたヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてバイオタージフラッシュ４０上でクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、白色固形物を１．７ｇ（４５％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）１９２．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．０６８分間。
【０３３０】
【調製例５６】
《７−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
窒素雰囲気下で、７−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン１．３ｇ（６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂１８ｍＬと混合した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５．０ｍＬ）中の１．０Ｍ三臭化ホウ素１５ｍＬ（１５．０ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。反応物を５時間にわたって撹拌し、氷−水の上に注ぎ、１５分間かけてスラリー化し、濾過して、灰白色固形物を８１８ｍｇ（６８％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）１７８．０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），２．８２６分間。
【０３３１】
【調製例５７】
《７−イソプロポキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
窒素雰囲気下で、７−ヒドロキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン８１８ｍｇ（４．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７ｍＬと混合した。カリウムｔ−ブトキシド２．５９ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、粘々した懸濁液を１時間にわたって撹拌した。２−インドプロパン２．３ｍＬ（２３．１ｍｍｏｌ）を添加して９日間にわたって撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を用いて３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として３：１の割合にしたヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてバイオタージフラッシュ４０上でクロマトグラフィーにより残さを精製して、無色油状体を４０８ｍｇ（４１％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２２０．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），５．０４４分間。
【０３３２】
【調製例５８】
《７−イソプロポキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボアルデヒド》
窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸３．０ｍＬをヘキサメチレンテトラアミン７７１ｍｇ（５．５０ｍｍｏｌ）に添加し、そして砂浴中で１時間にわたって７０℃に加熱した。トリフルオロ酢酸１．０ｍＬに溶解した７−イソプロポキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン４０２ｍｇを添加した。５時間にわたって７０℃に加熱し、次いで一晩５０℃にした。室温まで冷却し、水を３．６ｍＬ添加した。ＥｔＯＡｃを用いて３回分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離液として１：１の割合にしたＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてバイオタージフラッシュ４０上でフラッシュクロマトグラフィーを行なうことにより残さを精製して、白色固形物を１６９ｍｇ（３７％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、１０．３４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）２４８．１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．８０２分間。
【０３３３】
【調製例５９】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン》
乾燥ＤＭＦ１２ｍＬに６−メトキシオキシインドール（４３３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の氷冷し撹拌た溶液中に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、１１７ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を１０分間にわたって撹拌した。得られた灰色混合物にヨウ化メチル（４１４ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温まで暖め、３時間にわたって撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、水２５ｍＬで急冷した。この溶液のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節し、この混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、塩水で洗浄し、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥させた。この混合物を濾過し、そして濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標記化合物を２０２ｍｇ（５１％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝１７８。
【０３３４】
【調製例５９Ａ】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン》
乾燥ＤＭＦ６０ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチルオキシインドール（１．９７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の氷冷して撹拌した溶液中に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、０．９７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を１０分間にわたって撹拌した。得られた灰色混合物に１，２−ジブロモエタン（３．３４ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温まで暖め、３時間にわたって撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、水２５ｍＬで急冷した。この溶液のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調節し、この混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、塩水で洗浄し、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥させた。この混合物を濾過し、そして濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標記化合物を１．５ｇ（６８％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅＭ＋Ｈ＝２０４。
【０３３５】
【調製例６０】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド》
ＣＨ₂Ｃｌ₂６０ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．４１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の氷冷して撹拌した溶液中に、ＴｉＣｌ₄（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１Ｍ溶液２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した後、α，α−ジクロロメチルメチルエーテル（０．９１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩にわたって撹拌し、次いで水２０ｍＬで急冷した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）を用いて抽出し、一緒にした有機相をＮａＨＣＯ₃、塩水、水の順番で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮した。溶離液としてヘキサンに酢酸エチルが５０％含まれたものを用いてシリカゲル上で粗生成物に対してクロマトグラフィーを行なって、所望の生成物を黄色固形物として４５０ｍｇ（９８％）得た。質量スペクトルｍ／ｚ２３２ｐ＋１。
【０３３６】
【実施例６３】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−シクロプロピル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
前記実施例１及び２と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン３５２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド４５５ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を、塩酸塩として標記生成物に変換した。全収率は３３％（３０２ｍｇ）であった。融点２４４−２４６℃。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３９２（ｐ＋１）。
【０３３７】
【調製例６１】
《５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド》
調製例５９、５９Ａ、及び６０と同様の方法により、５−メトキシオキシインドールから出発して所望の材料を６６ｍｇ得た。質量スペクトルｍ／ｚ２３２ｐ＋１。
【０３３８】
【実施例６４】
《５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
実施例１、２、及び６３と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン３８９ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド４８５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を、塩酸塩として標記生成物に変換した。全収率は６７％（２００ｍｇ）であった。融点２４０℃で分解。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ３９２（ｐ＋１）。
【０３３９】
【調製例６２】
《５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロブタン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド》
調製例５９、５９Ａ、及び６０と同様の方法により、５−メトキシオキシインドールと１，３−ジブロモプロパンから出発して所望の材料を５７０ｍｇ得た。質量スペクトルｍ／ｚ２４６ｐ＋１。
【０３４０】
【実施例６５】
《５−メトキシ−１−メチル−３，３−シクロブタン−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
実施例１、２、及び６３と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン１４４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド１８３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を、塩酸塩として標記生成物に変換した（１４３ｍｇ）。融点２８５〜２８８℃で分解。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ４０６（ｐ＋１）。
【０３４１】
【調製例６３】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド》
調製例５９、５９Ａ、及び６０と同様の方法により、５−メトキシオキシインドールと１，４−ジブロモブタンから出発して所望の材料を２１５ｍｇ得た。質量スペクトルｍ／ｚ２６０ｐ＋１。
【０３４２】
【実施例６６】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−シクロペンチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
実施例１、２、及び６３と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン７４ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド１０９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を、塩酸塩として標記生成物に変換した。全収率は６５％（１３３ｍｇ）であった。融点３００℃より高い。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ４２０（ｐ＋１）。
【０３４３】
【調製例６４】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロヘキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド》
調製例５９、５９Ａ、及び６０と同様の方法により、５−メトキシオキシインドールと１，５−ジブロモペンタンから出発して所望の材料を２６０ｍｇ得た。質量スペクトルｍ／ｚ２７４ｐ＋１。
【０３４４】
【実施例６７】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−シクロヘキシル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
実施例１、２、及び６３と同様の方法により、シス−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ，２−フェニルピペリジン７９ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロヘキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド１２５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を、塩酸塩として標記生成物に変換した。全収率は６５％（１４７ｍｇ）であった。融点３００℃より高い。質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ４３４（ｐ＋１）。
【０３４５】
【調製例６５】
《２−フェニル−３−ヒドロキシピリジン》
窒素導入口と凝縮器を備えた容積１Ｌの丸底フラスコに、２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンを２５ｇ（１４３．６８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸を１９．２７ｇ（１５６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を５ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）入れた。この内容物をベンゼン３００ｍＬ及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ中に溶解した。この反応混合物を加熱して１８時間にわたって還流させた。この混合物を放置して室温まで冷却し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残さをクロロホルムに入れた後、エーテルで処理して、固形状沈殿物を得た。それを濾過して、２−フェニル−３−ヒドロキシピリジンを１０．４ｇ（４２％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，２Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルＡＰＣＩ
ｍ／ｚ１７２（ｐ＋１）。
【０３４６】
【調製例６６】
《１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニル−ピリジニウム臭化物》
窒素導入口と凝縮器を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ中に、２−フェニル−３−ヒドロキシピリジン１．３ｇ（７．５９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル３．２５ｇ，２．２６ｍＬ（１８．９６ｍｍｏｌ）を入れた。この内容物をアセトニトリル３０ｍＬ中の溶解し、次いでこの反応混合物を加熱して１８時間にわたって還流させた。この混合物を放置して室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残さをクロロホルムに入れた後、エーテルで処理して、固形状沈殿物を得た。濾過して、１−フェニルメチル−２−フェニル−３−ヒドロキシピリジニウム臭化物を２．０９ｇ（８１％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ２６２。
【０３４７】
【調製例６７】
《６−ベンゼンスルホニル−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン》
メタノール２０ｍＬ中の１−フェニルメチル−２−フェニル−３−ヒドロキシピリジニウム臭化物７．３５ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）に、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）ＡＧ１−Ｘ８樹脂の−ＯＨフォーム２０〜４０メッシュを８．６９ｇ添加した。この混合物を短時間にわたって撹拌し、次いで濾過し、この樹脂をメタノールで洗浄した。減圧下で除去した。固形残さをトルエン（１５０ｍＬ）に入れ、ヒドロキノン５０ｍｇ及びフェニルビニルスルホン６．８４ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を加熱して１８時間にわたって還流させ、次いで室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、溶離液として８：２の割合にしたヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上で残さに対してクロマトグラフィーを行なうことにより、明るい黄色固形物を５．８７ｇ（６４％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．７１−７．６１（ｍ，５Ｈ）、７．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７−７．２３（ｍ，８Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５ＭＨｚ）：δ１９６．９，１４４．９，１３８．３，１３８．０，１３７．７，１３４．３，１３０．９，１２９．９，１２９．８，１２９．５，１２９．２，１２９．２，１２９．０，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１２８．２，１２８．１，１２７．９，７５．１，６６．３，５７．９，４９．１，３８．１ｐｐｍ。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ４３０（ｐ＋１）。
【０３４８】
【調製例６８】
《６−ベンゼンスルホニル−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン》
窒素導入口と凝縮器を備えた容積５００ｍＬの丸底フラスコに、６−ベンゼンスルホニル−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン５．８７ｇ（１３．６８ｍｍｏｌ）、並びにメタノール１５０ｍＬ、ギ酸アンモニウム１７．２５ｇ（２７３．６６ｍｍｏｌ）、及び水酸化パラジウム１．９５ｇを入れた。この反応混合物を加熱して１．５時間にわたって還流させ、次いで室温まで冷却した。この懸濁液をセライト床で濾過した後、このセライト床をメタノールで洗浄した。一緒にした有機相を減圧下で蒸発させ、残さをクロロホルムに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて分離させた。有機相を飽和塩水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム床の上で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。溶離液として８：２の割合にしたヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上で残さに対してクロマトグラフィーを行なうことにより、灰白色固形物を４．０４ｇ（６８％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０−７．１９（ｍ，１０Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．７０−２．５（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ４３２（ｐ＋１）。
【０３４９】
【調製例６９】
《６−ベンゼンスルホニル−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン−Ｏ−メチル−オキシム》
【化３９】
塩化メチレンとメタノールを１：１の割合で含む３００ｍＬ中のケトン（２．０４ｇ；９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水３０ｍＬ中の塩酸メトキシアミン２．９４ｇ（３５．２４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム１．８６ｇ（２２．６８ｍｍｏｌ）を溶解した第２の溶液を添加した。この反応混合物を加熱して１８時間にわたって還流させた。この反応混合物を放置して冷却し、次いで水１００ｍＬで希釈した。水性相を塩化メチレンを用いて抽出し、一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離液として８：２の割合にしたヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上で残さに対してクロマトグラフィーを行なうことにより、白色固形物を３．４５ｇ（８０％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３５（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３２（ｏｂｓｃ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５６（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３２−２．２３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ４６１（ｐ＋１）。
【０３５０】
【調製例７０】
《Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシアミン》
【化４０】
酢酸８０ｍＬ中のオキシム（３．４５ｇ；７．５ｍｍｏｌ）の溶液をナトリウムシアノボロハイドライド０．７１ｇ（１１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。この反応混合物を氷／水５０ｍＬ中に入れることによって急冷し、撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、水性相混合物を塩基性のｐＨ１０にした。沈殿物が明らかに形成され、濾過後に得られた白色固形物を塩化メチレンに入れ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を減圧下で乾燥させると白色固形物を３．０１ｇ（８７％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３９−７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．５０（ｏｂｓｃ ｄ，１Ｈ）、３．４６−３．４３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２６（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、２．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、１．８０−１．７０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、１．０５−０．９５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ４６３（ｐ＋１）。
【０３５１】
【調製例７１】
《８−ベンジル−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミン》
ＮＨ₃（ガス）導入口、ドライアイス凝縮器、及び磁性撹拌棒を備えた３／Ｎ丸底フラスコを炎で乾燥させてから−７８℃に冷却し、そしてアンモニアガスを入れた。ＴＨＦ１０ｍＬにＮ−（６−ベンゼンスルホニル−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン４６４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、金属ナトリウム３２３ｍｇ（１４．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。深青色が明らかに観察され、そしてこの反応混合物を−７８℃で３０分間にわたって撹拌した。この反応物に固形状の塩化アンモニウムで急冷し、放置してアンモニアを蒸発させた。残さを水と塩化メチレンの中に入れた。水性相をもう１回塩化メチレンで洗浄した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。透明な油状体を２０３ｍｇ（６８％）得た。溶離液として９３：７の割合にしたヘキサン／エタノールに０．０２５％のジエチルアミンが含まれたものを５ｃｍ×５０ｃｍのキラルパックＡＳカラム上に２５ｍＬ／分の速度で流すことにより、鏡像異性体を分離した。保持時間はそれぞれ４．６分と６．６分であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２７（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）、７．２４−７．１８（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．２６−３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．５４−２．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．３３−２．１５（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．８６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ２９３（ｐ＋１）。
【０３５２】
【調製例７２】
《（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−又は（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミン》
窒素導入口と凝縮器を備えた容積２５ｍＬの丸底フラスコに（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−〔又は（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）〕−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミン３７ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍＬ、ギ酸アンモニウム８０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、及び水酸化パラジウム１２ｍｇを入れた。この反応混合物を濃縮ＨＣｌ水溶液２１μＬで処理し、次いで還流させながら４０分間加熱した後、室温まで冷却した。この懸濁液をセライト床で濾過した後、このセライト床をメタノールで洗浄した。一緒にした有機相を減圧下で蒸発させ、残さをクロロホルムに入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて分離させた。有機相を飽和塩水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム床の上で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、所望の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−〔又は（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）〕ジアミンを２０ｍｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．３１−７．１６（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）、３．６４−３．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、２．２５−２．１９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７８（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）、１．７２−１．６６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ２０３（ｐ＋１）。
【０３５３】
【実施例６８】
《（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン、又は（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−５−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−（１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
前記実施例１及び２と同様の方法により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−〔又は（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−〕１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イルアミン２０ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，１ａＲ）−〔又は（１Ｒ，１ａＳ）−〕６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド２３ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに入れ、還流させながらディーン−スタークトラップで１８時間にわたって加熱した。粗製なイミン（質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ＝３９０ｐ＋１）溶液を減圧下で蒸発させ、ジクロロエタン２０ｍＬ中の再び溶解した。この溶液をナトリウムトリアセトキシハイドライド３２ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発後、溶離液として９６／４／１の割合にした塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ）を用いてシリカゲル上で粗製な残さに対してクロマトグラフィーを行なって、所望の生成物を２０ｍｇ得た。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ４１８（ｐ＋１）。
【０３５４】
【実施例６９】
《５−メトキシ−１−メチル−３，３−シクロプロピル−６−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（１−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル）−アミン）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
実施例６８と同様の方法により、標記生成物を得た。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ４１８（ｐ＋１）。
【０３５５】
【調製例７３】
《Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド》
塩化メチレン７０ｍＬ中の４−メトキシ−２−メチルアニリン６．８５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン８．５ｇ（ｍＬ；ｍｍｏｌ）を入れ、次いで塩化メタンスルホニル６．８７ｇ（６０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、次いで飽和塩水水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。残さを、ジエチルエーテルを用いて粉末化して、明るい紫色固形物を７．５ｇ（７９％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ２１６（ｐ＋１）。
【０３５６】
【調製例７４】
《Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド》
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド８６０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解した溶液に室温で６０％水素化ナトリウム懸濁液１９２ｍｇ（４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をヨウ化メチル１．１４ｇ，０．５ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、ヨウ化メチル０．５ｍＬを入れ、反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌで希釈し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させて、明るい紫色固形物を２９３ｍｇ（Ｘ％）得た。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ２３０（ｐ＋１）。
【０３５７】
【調製例７５】
《Ｎ−（２−ブロモメチル−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド》
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド５３２ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）を四塩化炭素に溶解した溶液２０ｍＬを、Ｎ−ブロモスクシンイミド５００ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）、及び触媒となる少量のアザオビシソブチロニトリルで処理した。投光ランプで照射しながらこの反応混合物を加熱して１６時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。この反応混合物をセライト・パッドを通過させて濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。溶離液として７０：３０の割合にしたヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上で残さに対してクロマトグラフィーを行なって、所望の臭化物を２３１ｍｇ得た。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ３０８、３１０（ｐ＋１）。
【０３５８】
【調製例７６】
《６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−２，２−ジオキシド（６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ⁶−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン）》
Ｎ−（２−ブロモメチル−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド２９１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解した溶液を６０％ＮａＨ４５ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を７５℃で４時間にわたって撹拌した。反応物に水で急冷し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。溶離液としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いて残さを少量のシリカゲル中を通過させた。所望の生成物を１２３ｍｇ（５７％）得た。
質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ２２８（ｐ＋１）。
【０３５９】
【調製例７７】
《６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ⁶−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボアルデヒド》
スルタム（１１ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍＬに溶解した溶液を周囲温度で０．４ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）の四塩化チタンで処理し、この溶液を１５分間にわたって撹拌した。ジクロロメチルメチルエーテル（２３ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を周囲温度で反応混合物に滴下した後、１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を１Ｎ−ＨＣＬで希釈し、次いで塩化メチレンを用いて抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。５０：５０の割合にしたヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なって、アルデヒドを６ｍｇ得た。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ２５６（ｐ＋１）。
【０３６０】
【実施例７０】
《（６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２λ⁶−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン》
前記実施例１及び２と同様の方法により、２−フェニル−３−アミノピペリジン６５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）及びスルタム−７−カルボアルデヒド９２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに入れ、還流させながらディーン−スタークトラップで１８時間にわたって加熱した。粗製なイミン（質量スペクトルＡＰＣＩｍ／ｅ＝４１４ｐ＋１）溶液を減圧下で蒸発させ、ジクロロエタン２０ｍＬに再び溶解した。この溶液をナトリウムトリアセトキシハイドライド１５４ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発後、溶離液として９４／５／１の割合にした塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（ＮＨ₄ＯＨ）を用いてシリカゲル上で粗製な残さに対してクロマトグラフィーを行なって、所望の生成物を９５ｍｇ得た。質量スペクトルＡＰＣＩ ｍ／ｚ４１６（ｐ＋１）。
【０３６１】
【実施例７１】
《５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−［２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン》
〈工程１：５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン〉
５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，第３３巻，２８７−２９３頁）０．２ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解した溶液を、炎で乾燥させた丸底フラスコの中で窒素雰囲気中にて０℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔ−ブトキシド溶液４．０２ｍＬ（４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１０分間にわたって撹拌した。この溶液にＭｅＩ０．３ｍＬ（４．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で１５分間にわたって撹拌した。この反応物に水で急冷し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させた。溶離液として３：１の割合にしたヘキサン／酢酸エチルを用いて６ｇのシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンを０．１４ｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ２０７（ｐ＋１）。
【０３６２】
〈工程２：５−メトキシ−６−ブロモ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン〉
酢酸２ｍＬ中の５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン０．１４ｇ（０．８５３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素０．１３６ｇ（０．８５３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間にわたって６０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、水５ｍＬで急冷した。ｐＨを７．５に調節し、この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させた。溶離液としてクロロホルムを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、５−メトキシ−６−ブロモ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンを１３８ｍｇ得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ２８５，２８７。
【０３６３】
〈工程３：５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン〉
５−メトキシ−６−ブロモ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン１３８ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル−ビニルスズ１３８ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン−パラジウム（ＩＩ）クロライド１５ｍｇをＨＭＰＡ１ｍＬに入れた混合物を窒素雰囲気中で１４時間にわたって６５℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水と酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を水で数回洗浄した。この酢酸エチル溶液に飽和ＫＦ１ｍＬを添加し、そしてこの混合物を濾過した。濾液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、そして溶離液として１：１の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンを８２ｍｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ６．９０（ｄ，ｄ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０３６４】
〈工程４：５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド〉
塩化メチレン１６ｍＬ及びメタノール４ｍＬ中の５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン６５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却した。この溶液が青い色になるまで（オゾン生成器からの）オゾンを通気した。この反応混合物を−７０℃で３０分間にわたって撹拌し、室温まで暖めた。硫化ジメチル約０．５ｍＬを添加し、反応物を蒸発させた。この残さ（０．６ｇ）は次の工程でそのまま用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ２３５（ｐ＋１）。
【０３６５】
〈工程５：５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−［（２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン〉
工程４で調製した粗生成物である５−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（０．６ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン５ｍＬに溶解した。これに２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミン０．０５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．０６ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６０分間にわたって撹拌した。この混合物にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物に水で急冷し、室温で３０分間にわたって撹拌した。１Ｎ−ＨＣｌを用いてこの混合物のｐＨを２に調節し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。水層のｐＨを炭酸水素ナトリウムを用いて７．０に調節し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。ｐＨ＝７の酢酸エチル抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、黄色非結晶質固形物を５０ｍｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．６０、３．４０（ｄ，ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ３９５（ｐ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（１０：１ クロロホルム／メタノール）。
【０３６６】
【実施例７２】
《６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン》
〈工程１：６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン〉
ＤＭＦ５ｍＬ中の６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（ＷＯ ９９１０３４９ Ａ１）０．２５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却した。この溶液にカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）４．５ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨウ化メチル０．３７ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５℃で１時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水５０ｍＬ中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンを黒色非結晶質固形物として０．２５ｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３８（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ２１１，２１３（ｐ＋１，ｐ＋３）。
【０３６７】
〈工程２：６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン〉
６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン０．３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）と、（メタノール中４．６Ｍの）ナトリウムメトキシド０．６ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ６ｍＬ中のＣｕＩ１．２ｍｇとの混合物を、１８時間にわたって１４５℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水２５ｍＬを添加した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を飽和亜硫酸水素ナトリウム２５ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させた。残さを、熱ヘキサンを用いて２回粉末化し、そしてヘキサンをデカントした。６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン残さ（０．２５ｇ）は、更に精製することなしに使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７（５：１ ヘキサン／酢酸エチル）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ２０７．３（ｐ＋１）。
【０３６８】
〈工程３：６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド〉
塩化メチレン５ｍＬ中の６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン０．１６ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却した。この溶液に四塩化チタン（塩化メチレン中の１Ｍ溶液）３．２ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５℃で９０分間にわたって撹拌した。この混合物に１，１−ジクロロメチルメチルエーテル０．１１ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物に氷で急冷し、３０分間にわたって撹拌した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、非結晶質白色固形物を０．１６ｇ得た。質量スペクトルとＮＭＲの測定結果は、この固形物を、所望の６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドと出発物質である６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの５０／５０混合物であることを示していた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５（５：１ ヘキサン／酢酸エチル）。質量スペクトル：ｍ／ｅ２３５（ｐ＋１）。この物質は、次の工程でそのまま使用した。
【０３６９】
〈工程４：６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン〉
工程３で調製した粗生成物である６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（０．１６ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン５ｍＬに溶解した。これに２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミン０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６０分間にわたって撹拌した。この混合物にナトリウムトリアセトキシボロンハイドライド０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物に水で急冷し、そして室温で３０分間にわたって撹拌した。１Ｎ−ＨＣｌを用いてこの混合物のｐＨを２に調節し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。水層のｐＨを炭酸水素ナトリウムを用いて７．０に調節し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによるｐＨ＝７の抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、非結晶質固形物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５、３．３（ｄ，ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、２．８（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｄ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ３９５．３（ｐ＋１）。非結晶質固形物をイソプロピルアルコールに溶解し、この溶液に濃縮ＨＣｌを０．２ｍＬ添加した。この混合物を１０分間にわたって撹拌し、溶媒を蒸発させて、褐色固形物を得た。この固形物を、イソプロピルエーテルを用いて粉末化して、次いでイソプロピルアルコール／メタノールから再結晶化させて、白色固形物を７５ｍｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（１０：１ クロロホルム／メタノール）。質量スペクトル：ｍ／ｅ３９５．３（ｐ＋１）。
【０３７０】
【実施例７３】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン》
〈工程１：３−メトキシ−６−ニトロ−２−ビニル−ピリジン〉
トルエン２５ｍＬ中の２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジン（Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，第２４巻，３９−４２頁）１．０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリ−ｎ−ブチル−ビニルスズ１．９ｍＬ（６．４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン−パラジウム（ＩＩ））クロライド触媒量を添加し、次いで反応物を窒素雰囲気中で２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルムを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にして、３−メトキシ−６−ニトロ−２−ビニル−ピリジンを油状体として０．６３ｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５（５：１ ヘキサン／酢酸エチル）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ１８１．１（ｐ＋１）。
【０３７１】
〈工程２：３−メトキシ−６−ニトロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド〉
ＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬ及びメタノール１０ｍＬ中の３−メトキシ−６−ニトロ−２−ビニル−ピリジン０．６３ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃に冷却した。青い色が消えなくなるまでオゾンをこの溶液に通気した。この混合物を−７０℃で６０分間にわたって撹拌し、過剰量の硫化ジメチルで急冷した。反応物を室温まで暖め、そして溶媒を蒸発させた。残さを酢酸エチルと水に溶解した。１Ｎ−ＨＣｌを用いてこの溶液のｐＨを２に調節し、そしてこの混合物を３０分間にわたって撹拌した。次に１Ｎ−ＮａＯＨを用いてこの溶液のｐＨを８．０に調節した。この混合物を過剰量の酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、３−メトキシ−６−ニトロ−ピリジン−２−カルボアルデヒドを褐色固形物として０．６ｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３７２】
〈工程３：２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３−メトキシ−６−ニトロ−ピリジン〉
３−メトキシ−６−ニトロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド０．５５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール０．８ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸１０ｍｇ（触媒量）の混合物を、水を捕捉するためのディーン−スタークトラップを用いてトルエン５０ｍＬ中で還流した。９０分後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。溶離液として５：１の割合にしたクロロホルム／酢酸エチルを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３−メトキシ−６−ニトロ−ピリジンを油状体として０．６ｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．９（１：１ クロロホルム／酢酸エチル）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ２２７．２（ｐ＋１）。
【０３７３】
〈工程４：３−ベンゼンスルホニルメチル−６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メトキシ−２−ニトロ−ピリジン〉
ＤＭＦ５ｍＬ中の２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３−メトキシ−６−ニトロ−ピリジン０．６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）、クロロメチルフェニルスルホン０．５５ｇ（２．９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）２．９ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、５℃で混合し、そして周囲温度で１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物に水２５ｍＬで急冷し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させた。溶離液として５：１の割合にしたクロロホルム／酢酸エチルを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、３−ベンゼンスルホニルメチル−６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メトキシ−２−ニトロ−ピリジンを油状体として０．２８ｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（１：１ クロロホルム／酢酸エチル）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．７（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ３８１．０（ｐ＋１）。
【０３７４】
〈工程５：３−（６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メトキシ−２−ニトロ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル〉
３−ベンゼンスルホニルメチル−６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メトキシ−２−ニトロ−ピリジン０．２８ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル０．８ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール１０ｍＬに溶解した。この溶液にカリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ブチルアルコール中の１Ｍ溶液）０．５ｍＬを添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残さを水５ｍＬに添加した。この懸濁液を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、油状体が約０．３ｇ得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ３２５．１（ｐ＋１）。この物質を工程６でそのまま用いた。
【０３７５】
〈工程６：７−［１，３］ジオキソラン−２−イル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン〉
工程５で単離した油状体をエタノール３０ｍＬに溶解し、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いて５０ＰＳＩで９０分間にわたって水素処理した。この反応混合物を濾過し、そして蒸発させて、中間体である３−（２−アミノ−６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステルを黒色油状体として得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ２９７．１（ｐ＋１）。この物質をトルエン１０ｍＬに溶解し、加熱して４時間にわたって還流させた。この溶液を室温まで冷却し、そして蒸発させて、７−［１，３］ジオキソラン−２−イル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを黒色油状体として０．１ｇ得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ２５１（ｐ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）。この物質を更に精製することなく工程７で使用した。
【０３７６】
〈工程７：３−メトキシ−８−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボアルデヒド〉
ＤＭＦ１ｍＬ中の７−［１，３］ジオキソラン−２−イル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ブチルアルコール中の１Ｍ溶液）０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間にわたって撹拌した。この混合物にヨウ化メチル０．０６ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水５ｍＬで希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、中間体である７−［１，３］ジオキソラン−２−イル−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンを黒色油状体として得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ２０５．１（ｐ＋１）。この物質を、パラ−トルエンスルホン酸を０．１ｇ含むアセトン５ｍＬに溶解し、２時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、残さを、飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて粉末化した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶離液として３：１の割合にしたクロロホルム／酢酸エチルを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にして、３−メトキシ−８−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボアルデヒドを油状体として１２ｍｇ得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ２２１．１（ｐ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０３７７】
〈工程８：６−メトキシ−１−メチル−７−［（２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン〉
工程７で調製した３−メトキシ−８−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボアルデヒド（１２ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン３ｍＬに溶解した。これに２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミン２５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．０１４ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６０分間にわたって撹拌した。この混合物にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド３２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物に水で急冷し、室温で３０分間にわたって撹拌した。１Ｎ−ＨＣｌを用いてこの混合物のｐＨを２に調節し、酢酸エチルを用いて抽出した。水層のｐＨを炭酸水素ナトリウムを用いて７．０に調節し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによるｐＨ＝７の抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、黄色非結晶質固形物を７ｍｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，ｄ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ３８１．１（ｐ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（５：１ クロロホルム／メタノール）。
【０３７８】
【実施例７４】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン》
〈工程１：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン〉
１０％Ｐｄ／Ｃ触媒量を含むエタノール５０ｍＬ中の３−（６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（Ｍ．Ｍａｋｏｓｚａ，Ａ．Ｔｒｙｕｌａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，１１４２−１１４４頁）２．２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ＰＳＩで２時間にわたって水素処理した。反応物を濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製な中間体である３−（３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得た。この物質を酢酸５ｍＬに溶解し、蒸気浴で３０分間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残さを酢酸エチル２５ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。この酢酸エチル溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、褐色固形残さを得た。溶離液として５：１の割合にしたクロロホルム／酢酸エチルを用いてシリカ上でこの物質に対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを１．２ｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（５：１ 酢酸エチル／ヘキサン）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．６（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ１７９．２（ｐ＋１）。
【０３７９】
〈工程２：６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン〉
ＤＭＦ１５ｍＬ中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン１．２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）６．７ｍＬ（６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を１０分間にわたって撹拌した後、ヨウ化メチルを０．４６ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ）添加した。添加終了後、この反応混合物を５℃で１時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＣｌの中に注いだ。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させた。溶離液として５：１の割合にしたクロロホルム／酢酸エチルを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを０．８３ｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６（１：１０ 酢酸エチル／クロロホルム）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ１９３．２（ｐ＋１）。
【０３８０】
〈工程３：７−ブロモ−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン〉
酢酸８ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン０．６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の溶液に水８ｍＬを添加した。この混合物に臭素０．３２ｍＬ（６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたって６０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水５０ｍＬ中に注いだ。この懸濁液を酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによる抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させた。溶離液としてクロロホルムを用いて残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、７−ブロモ−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを０．６９ｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８（１０：１ 酢酸エチル／クロロホルム）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ２７１．２，２７３．２（ｐ＋１，３）。
【０３８１】
〈工程４：６−メトキシ−１−メチル−７−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン〉
７−ブロモ−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン６９０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル−ビニルスズ０．８ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン−パラジウム（ＩＩ）クロライド１００ｍｇをジオキサン２０ｍＬに入れた混合物を窒素雰囲気中で６時間にわたって１００℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水及び酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を水で数回洗浄した。この酢酸エチル溶液に飽和ＫＦ１ｍＬを添加し、この混合物を濾過した。濾液を乾燥させ、蒸発させ、溶離液として１：５の割合にした酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にし、そして蒸発させて、６−メトキシ−１−メチル−７−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを２００ｍｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，ｄ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ２１９．３（ｐ＋１）。
【０３８２】
〈工程５：２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒド〉
塩化メチレン５０ｍＬ及びメタノール１０ｍＬ中の６−メトキシ−１−メチル−７−ビニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン１．１ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却した。この溶液が青い色になるまで（オゾン生成器からの）オゾンを通気した。この反応混合物を−７０℃で３０分間にわたって撹拌し、硫化ジメチル４．０ｍＬで急冷した。この反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水５０ｍＬ中に注いだ。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させた。溶離液として１０：１の割合にしたクロロホルム／酢酸エチルを用いてシリカ上で残さに対してクロマトグラフィーを行なった。適切な分画を一緒にして、２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒドを０．５２ｇ得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ２２１．１（ｐ＋１）。
【０３８３】
〈工程６：６−メトキシ−１−メチル−７−［（２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン〉
工程５で調製した２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒド（０．３５ｇ；１．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２０ｍＬに溶解した。これに２−（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミン２５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．４ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６０分間にわたって撹拌した。この混合物にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。反応物に水で急冷し、室温で３０分間にわたって撹拌した。Ｎａ₂ＣＯ₃を用いてこの混合物のｐＨを８．５に調節した。有機層を水層から分離した。有機層に対して水を更に２０ｍＬ添加した。１Ｎ−ＨＣｌを用いてこの混合物のｐＨを２に調節し、酢酸エチルを用いて抽出した。水層のｐＨを炭酸水素ナトリウムを用いて７．５に調節し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルによるｐＨ＝７．５の抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、６−メトキシ−１−メチル−７−［（２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを３００ｍｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６０、３．３８（ｄ，ｄ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ３８１．１（ｐ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５（５：１ クロロホルム／メタノール）。
【０３８４】
【実施例７５】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（６（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン》
実施例７４と同様の方法により、（６（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミン（反応工程式Ｊ）及び２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒド（実施例７４の工程５）から出発し、前記の結合方法（実施例７４の工程６）を利用して、６−メトキシ−１−メチル−７−［（６（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６０、３．４２（ｄ，ｄ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ３９５．２（ｐ＋１）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（５：１ クロロホルム／メタノール）。［４７５９５−２０３，２７６］
【０３８５】
【実施例７６】
《７−［（６（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン》
実施例７４と同様の方法により、シス−２−フェニル−３−アミノ−トランス−６−エチル−ピペリジン（反応工程式Ｊ）及び２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒド（実施例７４の工程５）から出発し、前記の結合方法（実施例７４の工程６）を利用して、７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを得た。キラルパックＡＤ（１０×５０ｃｍ）、及び９５：５の割合のヘプタン／エタノールに０．０２５％のジエチルアミンが含まれた移動相（流速＝２７５ｍＬ／分）を用い、７−［（６（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを純粋な鏡像異性体（保持時間１３．５４５分）として分離した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８２、２．４２（ｄ，ｄ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，６Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ４０９．２（ｐ＋１）。相当する鏡像異性体である７−［（６（Ｒ）−エチル−２（Ｒ）−フェニル−ピペリジン−３（Ｒ）−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンも分離された（保持時間１４．５３９分）。ＮＭＲと質量スペクトルの測定結果は前記のスペクトルと同じであった。
【０３８６】
【実施例７７】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン》
実施例７４と同様の方法により、シス−２−フェニル−３−アミノ−トランス−６−（ｎ−プロピル）−ピペリジン（反応工程式Ｊ）及び２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒド（実施例７４の工程５）から出発し、前記の結合方法（実施例７４の工程６）を利用して、７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを得た。キラルパックＡＤ（１０×５０ｃｍ）、及び９５：５の割合のヘプタン／エタノールに０．０２５％のジエチルアミンが含まれた移動相（流速＝２７５ｍＬ／分）を用いて６−メトキシ−１−メチル−７−［２（Ｓ）−フェニル−６（Ｓ）−プロピル−ピペリジン−３（Ｓ）−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンを純粋な鏡像異性体（保持時間１１．４７９分）として分離した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８０、３．６２（ｄ，ｄ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ４２３．２（ｐ＋１）。相当する鏡像異性体である６−メトキシ−１−メチル−７−［２（Ｒ）−フェニル−６（Ｒ）−プロピル−ピペリジン−３（Ｒ）−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オンも分離された（保持時間１１．５９２分）。ＮＭＲと質量スペクトルの測定結果は前記のスペクトルと同じであった。
【０３８７】
【実施例７８】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−５−［（２Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
塩化メチレン２ｍＬ中の２Ｒ，Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミン（１６９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下で撹拌した溶液に、６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（１４６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）（調製例６０において説明した方法で調製）を添加した。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４０１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩にわたって撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃を用いて（３回）抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮し、そして０．１％トリエチルアミンと５％メタノール／塩化メチレンを用いて残さに対してクロマトグラフィーを行なうことにより、標記化合物を得た（８８ｍｇ，収率３４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．３２−１．４３（３Ｈ，ｍ）、１．５４−１．６７（３Ｈ，ｍ）、１．８８−２．１７（５Ｈ，ｍ）、２．７４−２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．２４（４Ｈ，ｓ）、３．３５−３．３８（１Ｈ，ｄ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．６６（１Ｈ，ｄ）、３．８６（１Ｈ，ｓ）、６．３１（１Ｈ，ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、６．９５−６．９９（２Ｈ，ｔ）、７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４１０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．２４１分間。
【０３８８】
【実施例７９】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−５−［（２Ｒ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−５−［（２Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンのＨＰＬＣキラル分離（キラルパックＡＤカラム、５ｃｍ×５０ｃｍ、溶離液：８５／１５の割合にしたヘキサン／イソプロパノール、０．０２５％ジエチルアミン、５０ｍＬ／分）により、標記化合物を得た（４１ｍｇ）。
【０３８９】
【実施例８０】
《６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−５−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
６−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−５−［（２Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ，Ｓ−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンのＨＰＬＣキラル分離（キラルパックＡＤカラム、５ｃｍ×５０ｃｍ、溶離液：８５／１５の割合にしたヘキサン／イソプロパノール、０．０２５％ジエチルアミン、５０ｍＬ／分）により、標記化合物を得た（４３ｍｇ）。
【０３９０】
【実施例８１】
《５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−６−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
塩化メチレン１ｍＬ中の２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（３９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下で撹拌した溶液に、５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）（調製例６１において説明した方法で調製）を添加した。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩にわたって撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で急冷した。ｐＨを調節することにより、標記化合物を得た（１６ｍｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２−１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７４（４Ｈ，ｍ）、２．１４−２．１８（１Ｈ，ｄ）、２．８０−２．８７（３Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．３２−３．３５（１Ｈ，ｄ）、３．４６−３．４９（１Ｈ，ｄ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．６７−３．６９（１Ｈ，ｄ）、３．９４（１Ｈ，ｓ）、６．２４（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、６．９６−７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４１０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．２３５分間。
【０３９１】
【実施例８２】
《５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−６−［２Ｒ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン》
塩化メチレン１ｍＬ中の２Ｒ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｒ−イルアミン（３９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下で撹拌した溶液に、５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）（調製例６１において説明した方法で調製）を添加した。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩にわたって撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃で急冷した。ｐＨを調節することにより、標記化合物を得た（２１ｍｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２−１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７４（４Ｈ，ｍ）、２．１４−２．１８（１Ｈ，ｄ）、２．８０−２．８７（３Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．３２−３．３５（１Ｈ，ｄ）、３．４６−３．４９（１Ｈ，ｄ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．６７−３．６９（１Ｈ，ｄ）、３．９４（１Ｈ，ｓ）、６．２４（１Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、６．９６−７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４１０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．３１４分間。
【０３９２】
【実施例８３】
《５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
塩化メチレン１ｍＬ中２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（３９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下で攪拌した溶液に、６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）（調製例２２、及び／又は２２Ａ、及び／又は２２Ｂにおいて説明した方法で調製）を添加した。４５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩にわたって撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで急冷した。ｐＨを調節することにより、標記化合物を得た（６９ｍｇ）。イソプロパノール及び濃塩酸中の調製されたＨＣｌ塩を、Ｈ₂Ｏを共沸除去し、そしてメタノール／イソプロパノールから再結晶化させた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．５０（１Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、２．０（１Ｈ，ｄ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｄ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．８５（１Ｈ，ｄ）、３．９５（１Ｈ，ｓ）、４．２（１Ｈ，ｄ）、４．９５（１Ｈ，ｓ）、７．０５（２Ｈ，ｄ）、７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４１０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．２１０分間。
【０３９３】
【実施例８４】
《５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
塩化メチレン１ｍＬ中の２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（３９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下で攪拌した溶液に、６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）（調製例２２、及び／又は２２Ａ、及び／又は２２Ｂにおいて説明した方法で調製）を添加した。４５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩にわたって撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、Ｈ₂Ｏで急冷した。ｐＨを調節することにより、標記化合物を得た（６９ｍｇ）。イソプロパノール及び濃塩酸中の調製されたＨＣｌ塩を、Ｈ₂Ｏを共沸除去し、メタノール／イソプロパノールから再結晶化させた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．５０（１Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、２．０（１Ｈ，ｄ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｄ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．８５（１Ｈ，ｄ）、３．９５（１Ｈ，ｓ）、４．２（１Ｈ，ｄ）、４．９５（１Ｈ，ｓ）、７．０５（２Ｈ，ｄ）、７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ⁺）４１０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（水性２００ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル勾配、３．０ｍＬ／分、ヒューレットパッカードＯＤＳハイパーシル５μＭ、１２５×４ｍｍカラム），４．２１４分間。
【０３９４】
【調製例７８ａ】
《１−ニトロヘプタン−４−オン》
メタノール２５０ｍＬ及びニトロメタン２９４ｍＬ（５４４０ｍｍｏｌ）中の１−ヘキセン−３−オン５３．４ｇ（５４４ｍｍｏｌ）に、メタノール中の２５％ＮａＯＭｅ３０ｍＬ（１３６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりとした安定な流れで添加した。得られる黄色溶液を１時間かけて−５℃まで暖め、更に３時間にわたって−５℃及び−１０℃の間の温度に維持した。この溶液を１時間にわたって０℃に暖め、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌを２５０ｍＬ添加して急冷した。この混合物を塩水２００ｍＬで希釈し、層の分離を促進し、エーテル（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色液体を７５．７ｇ（８８％）得た。¹Ｈ ＮＭＲにより、１モル当量のニトロメタンと２モル当量の１−ヘキサン−３−オンの組み合わせから生じた７−ニトロ−トリデカ−４，１０−ジオンが約１０％存在していることが明らかになった。この生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離することができないため、精製せずに大部分を次の工程で使用した。標記化合物の質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１４４（Ｍ−１）。
【０３９５】
【調製例７９ａ−１】
《１−ニトロヘキサン−４−オン》
−４０℃のメタノール５５０ｍＬ及びニトロメタン５５６ｍＬ（１０２８２ｍｍｏｌ）中のビニルケトン（９０．１ｇ，１２８５ｍｍｏｌ）に、メタノール中の２５％ＮａＯＭｅ８４ｍＬ（約３８６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりとした安定な流れにして添加した。得られた薄い黄色スラリーを放置して５時間かけて室温まで暖め、そして一晩にわたって撹拌した。この混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌを３００ｍＬ添加して急冷し、その後、水２５０ｍＬ及び塩水２５０ｍＬを添加した。次に、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ×４）を用いて抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄と脱色炭素で処理し、濾過し、そして濃縮して、薄い黄色液体を１５４ｇ（９２％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ：δ４．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９６】
【調製例７９ａ−２】
《１−ニトロヘキサン−４−オン》
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びニトロメタン（１６０ｍＬ）中のエチルビニルケトン（４１．４ｇ，４９３ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（約１２３ｍｍｏｌ；ＭｅＯＨ中の２５％溶液２７ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分間かけて−１０℃まで暖めた。１．５時間後、−１０℃でこの混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で急冷した。この混合物を分液漏斗に注ぎ、下方の有機層を除去した。水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮した。得られた液体をトルエン（２×２５０ｍＬ）から再濃縮し、次いでメタノールから再濃縮した（１×２５０ｍＬ）ところ、所望の材料を得た。
【０３９７】
【調製例８０ａ】
《１−ニトロペンタン−４−オン》
調製例７９ａ−１と同様の方法によって調製した。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１３０（Ｍ−１）。
【０３９８】
【調製例８１ａ】
《６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン》
前記粗生成物（１−ニトロヘキサン−４−オン）をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）及びオルトギ酸トリメチル（９０ｍＬ）に溶解し、ショウノウスルホン酸（５．７ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、酢酸アンモニウム（７５．９ｇ，９８６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、その後ベンズアルデヒド（１１０ｇ，１０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７時間にわたって撹拌し、次いで結晶化の種を入れた。得られたスラリーを一晩にわたって撹拌した後、結晶を回収し、冷たいメタノール３００ｍＬですすいだところ、ベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２−ニトロ−１−フェニル−ヘプチル）−アミンを白色粉末として１００ｇ（５３％）得た。この物質をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、この溶液を撹拌している中に、温かいＥｔＯＡｃ３００ｍＬにｐ−トルエンスルホン酸（５４．３ｇ，２８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を一晩にわたって撹拌し、得られた結晶を分離し、ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬですすぎ、次いでエーテル２５０ｍＬですすいだところ、標記化合物を白色粉末として９２ｇ（４８％）得た。この粉末は、約１：１のシス／トランス混合物であった。Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂（Ｍ−ｐＴｓＯ^-）に関する質量スペクトルの計算値＝２３３、実測値＝２３３。
【０３９９】
【調製例８２ａ】
《６−メチル−３−ニトロ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン》
調製例８１ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２１９（Ｍ＋１）。
【０４００】
【調製例８３ａ】
《６−プロピル−３−ニトロ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン》
調製例８１ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０４０１】
【調製例８４ａ】
《６−エチル−３，３−ジメトキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン−ショウノウスルホン酸塩》
ＭｅＯＨ１８０ｍＬ中の６−メチル−３−ニトロ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン（５０．０ｇ，２１６ｍｍｏｌ）に、２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（１８０ｍＬ，約８６４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２５分間にわたって撹拌し、次いでメタノール性２Ｍ−Ｈ₂ＳＯ₄（１０８０ｍＬ，２１６０ｍｍｏｌ）を０℃で１時間かけて滴下した。この混合物を室温まで暖め、そして３．５時間にわたって撹拌した。次に、この混合物を、水２Ｌ中のＮａＨＣＯ₃３６２ｇ（４３２０ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く注いだ。次に、この混合物をエーテル２Ｌ及び水１Ｌで希釈し、５分間にわたってよく撹拌した。層を分離させ、水性相をエーテル（１×２Ｌ）を用いて抽出した。エーテル相を５％ＨＯＡｃ（水溶液）（３×７５０ｍＬ）を用いて抽出した。ＨＯＡｃ抽出物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃５００ｍＬで塩基性にし、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×７００ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして濃縮して、粘性のある赤色油状体を３３．２ｇ得た。この油状体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、激しく攪拌しながら、温ＴＨＦ５０ｍＬ中の（＋／−）−ショウノウスルホン酸（３１．３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。沈殿物が３０秒もしないうちに形成された。得られた粘性のあるスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷の上で冷却した。１時間後、沈殿物を濾過して回収し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）ですすいだ後、エーテル（２００ｍＬ）ですすいで、灰白色粉末を４８．０ｇ（４７％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．４０−７．０３（ｃｏｍｐ，３Ｈ）、７．２０−７．１７（ｃｏｍｐ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｃｏｍｐ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１２Ｈｚ，１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．２２（ｃｏｍｐ，２Ｈ）、２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３−１．９４（ｃｏｍｐ，３Ｈ）、１．４６（ｐａｒ ｏｂｓｃ ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０４０２】
【調製例８５ａ】
《６−メチル−３，３−ジメトキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン−ショウノウスルホン酸塩》
調製例８４ａと同様の方法によって調製した。
【０４０３】
【調製例８６ａ】
《６−プロピル−３，３−ジメトキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン−ショウノウスルホン酸塩》
調製例８４ａと同様の方法によって調製した。
【０４０４】
【調製例８７ａ】
《トランス−６−エチル−３，３−ジメトキシ−２−フェニル−ピペリジン》
イミン塩である６−エチル−３，３−ジメトキシ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン−ショウノウスルホン酸塩を飽和ＮａＨＣＯ₃（１×１００ｍＬ）とエーテル（２×１００ｍＬ）との間で分配させた。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮した。得られた油状体をＴＨＦ４０ｍＬに溶解し、そして−７８℃に冷却した。トリエチルアルミニウム（ヘプタン中の１Ｍ溶液３５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１０分間にわたって撹拌した。次に、あらかじめ冷却したＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液３９ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を、ジャケット付きの添加漏斗を通じて−７８℃で素早く添加した。１時間にわたって撹拌した後、この混合物に２Ｍロッシェル塩溶液を注意深く滴下することにより急冷した。粘性のある泡が出なくなったとき、更に２Ｍロッシェル塩溶液１００ｍＬを添加してこの混合物を希釈し、一晩にわたって撹拌した。次に、この混合物を水で希釈し、そしてエーテルで１回抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を無色油状体として８．９ｇ（９９％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．４０（ｃｏｍｐ，３Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．９１−２．１０（ｃｏｍｐ，２Ｈ）、１．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．５０（ｃｏｍｐ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２５０（塩基）［Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂（Ｍ＋１）は２５０必要］、２１８。
【０４０５】
【調製例８８ａ】
《トランス−６−メチル−３，３−ジメトキシ−２−フェニル−ピペリジン》
調製例８７ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２３６（塩基）［Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂（Ｍ＋１）は２３６必要］，２０４。
【０４０６】
【調製例８９ａ】
《トランス−６−プロピル−３，３−ジメトキシ−２−フェニル−ピペリジン》
調製例８７ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２６４（塩基）［Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂（Ｍ＋１）は２６４必要］，２３２。
【０４０７】
【調製例９０ａ】
《３，３−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル》
調製例８７ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２２３（Ｍ＋１，塩基），１９１。
【０４０８】
【調製例９１ａ】
《６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−オン−オキシム》
５０％アセトニトリル水溶液２５０ｍＬ中のトランス−６−エチル−３，３−ジメトキシ−２−フェニル−ピペリジン（６．３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン１７．５ｇ（２５３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸９．７ｍＬ（１２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間にわたって６０℃に加熱した。この反応混合物を５℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを７．０に調節した。この混合物を塩化メチレンを用いて抽出した。塩化メチレンによる抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、黒色油状体を５．１ｇ得た。この油状体を酢酸エチル７０ｍＬと水３０ｍＬに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを３．４に調節した。水層を酢酸エチルを用いて抽出した。次に、この水層を同じ容積の酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを７．５に調節した。酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発させて、生成物を異性体であるシス−オキシムとトランス−オキシムの混合物として３．６７ｇ（６６％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、５．７５、４．７（ｓ，１Ｈ）、１．１−３．４（ｍ，８Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２１９（塩基；ｍ＋１），２０１。
【０４０９】
【調製例９２ａ】
《（＋／−）−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−オン−オキシム》
調製例９１ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル２０５（Ｍ＋１，塩基），１８７。
【０４１０】
【調製例９３ａ】
《６−プロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−オン−オキシム》
調製例９１ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル２３３（Ｍ＋１，塩基），２１５。
【０４１１】
【調製例９４ａ】
《１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−３−オン−オキシム》
調製例９１ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル１９１（Ｍ＋１，塩基），１７３。
【０４１２】
【調製例９５ａ】
《６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン》
６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−オン−オキシムをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、新たに用意したラニーニッケル触媒（湿ったスラリー６．０ｇ）上で５２ＰＳＩにて２０時間にわたって水素処理した。この混合物をセライトで注意深く濾過し、そして濃縮した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中でｐ−トルエンスルホン酸（１２．３ｇ，６５ｍｍｏｌ）を用いて処理することによりジトシラートを調製して、灰白色結晶を７．２ｇ（４０％）得た。２−プロパノールから再結晶化させると白色粉末を３．８０ｇ（２１％）得た。質量スペクトル２０５（塩基），１８８。
【０４１３】
【調製例９６ａ】
《６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン》
調製例９５ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル（Ｍ＋１）＝１９１（塩基），１７４。
【０４１４】
【調製例９７ａ】
《６−プロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン》
調製例９５ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル（Ｍ＋１）＝２１９（塩基），２０２。
【０４１５】
【調製例９８ａ】
《１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル−３−イルアミン》
調製例９５ａと同様の方法によって調製した。質量スペクトル（Ｍ＋１）＝１７６。
【０４１６】
【調製例９９ａ】
《（＋／−）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンのキラル塩分割》
〈（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩〉
（＋／−）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン（１０２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び（−）ジベンゾイル酒石酸を加熱しながら２−プロパノール５ｍＬと水１ｍＬに溶解した。得られた固形物（２６ｍｇ，２５％）は、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−鏡像異性体を９４％で豊富に含むことがわかった。
【０４１７】
【調製例７８ｂ】
《シス−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン》
炎で乾燥させた丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、シス異性体とトランス異性体が混合した状態の６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン２５０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ５ｍＬを入れた（ＴＬＣ ｒｆ．＝トランス０．６；シス０．４；溶離液はヘキサン：酢酸エチル／５０：５０）。この反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦに１Ｎのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液１．０７ｍＬ（１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０分間にわたって撹拌し、次いでベーカー［Ｂａｋｅｒ］シリカゲル（４０μＭフラッシュクロマトグラフィーパック）２ｇのよく撹拌した溶液中に直接入れて急冷した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ赤色油状体が、所望のシス異性体として、シス−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジンを０．２３ｇ（９２％）得た（ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４；ヘキサン：酢酸エチル／５０：５０）。質量スペクトルＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）２３３（ｐ＋１）。
【０４１８】
【調製例７９ｂ】
《（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン》
ＴＨＦ５ｍＬ中の前記のとおり調製したシス−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン（３２２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン中１Ｍトリエチルアルミニウムの溶液１．３９ｍＬ（１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分間にわたって撹拌した後、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム１．３９ｍＬ（１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、更に５分間にわたって撹拌した。この反応混合物を−７８℃で６Ｎ−ＨＣｌ溶液を用いて直接処理し、そして放置して室温まで暖めた。この混合物を亜鉛粉末１．８１ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで還流させながら３０分間加熱した。この混合物を放置して冷却し、次いで２０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、飽和塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させて、透明な油状体を得た。この油状体を酢酸エチル（２５ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、ショウノウスルホン酸１７６ｍｇ（０．７５７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で一晩にわたって撹拌した。得られた固形物を濾過して、主として（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンからなるショウノウスルホン酸塩を７０ｍｇ得た。質量スペクトルＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）２０４（ｐ＋１）。
【０４１９】
【調製例７８ｃ】
《シス−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル》
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）中のシス−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリジン（１２ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸ベンジル５．０８ｍＬ（３５．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を素早く撹拌し、３時間にわたって４５℃に加熱した後、周囲温度に戻した。層を分離し、水層を塩化メチレンで更に１回洗浄した。一緒にした有機層を濃縮し、残さをイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）で処理した。この場合、固形物が沈殿した。しかし沈殿が起こらない場合には、混合物を２時間にわたって−７８℃に冷却した。固形物を第１の生成物として４．９２ｇ（４５％）回収した。２回目の生成物は、濾液から１．１８ｇ（１１％）得た。ＴＬＣとＮＭＲにより、この物質が、シス異性体であるシス−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルであると同定された。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．４−７．１（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２５−５．０５（ｂｒ．ｍ）、４．９６（ｂｒ．ｔ）、４．９０（ｍ）、２．８−２．５（ｍ）、１．０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルｍ／ｚ＝３６７（ｐ＋１）。
【０４２０】
【調製例７９ｃ】
《（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル》
窒素導入口、添加漏斗、及び磁性撹拌棒を備えた三つ首フラスコに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）８１ｍＬ（１．０５ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン８０ｍＬを入れた。この溶液を−１５℃まで冷却して、ＴＦＡを白色固形物として何度も沈殿させた。添加漏斗には、シス−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３８．７５ｇ（１０５．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン４６．４ｍＬ（２９１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４５ｍＬに溶解して入れた。添加漏斗の内容物を、反応用フラスコに２０分かけてゆっくりと添加し、そして１５分間にわたって撹拌を続けた。反応は、ＴＬＣによって完了したと判断し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させることにより、粘性のある赤色油状体を得た。この物質は次の変換工程でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．４−７．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）、５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３０−４．９５（ｂｒ．ｍ）、３．８５（ｂｒ．ｔ）、４．９０（ｍ）、２．３−２．０（ｍ）、２．０−１．７５（ｍ）、１．５−１．４（ｍ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルｍ／ｚ＝３６９（ｐ＋１）。
【０４２１】
【調製例８０ｃ】
《（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン》
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を室温でプロピオン酸中の３０％ＨＢｒ８０ｍＬに溶解した。ガスが急激に発生し、所望の生成物が３〜５分後に沈殿した。この混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。褐色固形物を回収し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジンＨＢｒ塩を２９ｍｇ得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．４−７．２（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｄ）、３．６５（ｂｒ．ｍ）、２．４−２．０（ｍ）、１．９−１．５５（ｍ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルｍ／ｚ＝２３５（ｐ＋１）。
【０４２２】
【調製例８１ｃ】
《（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン》
容積２５０ｍＬのパー［Ｐａｒｒ］ボトルに、メタノール６０ｍＬ中の前記とおり調製した（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−３−ニトロ−２−フェニル−ピペリジンＨＢｒ塩１ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液に過剰量の市販ラニーニッケルを添加した。このラニーニッケルは、上澄みのｐＨが７．００になるまであらかじめ脱イオン水で徹底的に洗浄しておいた。反応混合物をパー水素処理装置内で５０ＰＳＩにして４時間にわたって撹拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で溶媒を蒸発させた。残さを塩化メチレンと１Ｎ−ＮａＯＨとの間で分配させた。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させて、６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンの粗製なラセミ体を０．４７ｇ（７２％）得た。このラセミ体は、イソプロパノール水の中で（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸との塩が形成されるときに分配された。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ７．４−７．２（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）、４．０５（ｄ）、３．０（ｂｒ．ｔ）、２．９０（ｍ）、１．９８（ｍ）、１．７５（ｍ）、１．６−１．４（ｍ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトルｍ／ｚ＝２０５（ｐ＋１）。
【０４２３】
【実施例８５】
《５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
実施例９及び９Ａと同様の方法により、６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〔又は（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン、又は（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〕を６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド〔又は（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド、又は（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド〕と反応させることによって調製した。融点：２３１−２３４℃（ｄｅｃ）。¹Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．４８（ほぼｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，９．１Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０−１．８５（ｃｏｍｐ，３Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．５０（ｃｏｍｐ，３Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ａｂ ｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．８０−７．８２（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトルＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４２０（ｐ＋１）。
【０４２４】
【実施例８６】
《６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
実施例９及び９Ａと同様の方法により、６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〔又は（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン、又は（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〕を６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド〔又は（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド、又は（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド〕と反応させることによって調製した。
質量スペクトルＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４０６（ｐ＋１）。
【０４２５】
【実施例８７】
《６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン》
実施例９及び９Ａと同様の方法により、６−プロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〔又は（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−プロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン、又は（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−プロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〕を６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド〔又は（１Ｓ，１ａＲ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド、又は（１Ｒ，１ａＳ）−６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド〕と反応させることによって調製した。
質量スペクトルＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４３４（ｐ＋１）。
【０４２６】
【実施例８８】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
実施例９及び９Ａと同様の方法により、６−プロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〔又は（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−プロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン、又は（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−プロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〕を６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒドと反応させることによって調製した。
質量スペクトルＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４２２（ｐ＋１）。
【０４２７】
【実施例８９】
《７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
実施例９及び９Ａと同様の方法により、６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〔又は（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン、又は（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〕を６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒドと反応させることによって調製した。
質量スペクトルＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）４０８（ｐ＋１）。
【０４２８】
【実施例９０】
《６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
実施例９及び９Ａと同様の方法により、６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〔又は（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン、又は（２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン〕を６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒドと反応させることによって調製した。
質量スペクトルＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）３９４（ｐ＋１）。
【０４２９】
【実施例９１】
《７−［（（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン二塩酸塩》
実施例９及び９Ａと同様の方法により、６−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンを６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒドと反応させることによって調製した。
Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₂（Ｍ＋１）に対する質量スペクトルの計算値＝４２３、実測値＝４２３。
【０４３０】
【実施例９２】
《７−［（（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン》
実施例９及び９Ａと同様の方法により、６−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンを２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒドと反応させることによって調製した。Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂（Ｍ＋１）に対する質量スペクトルの計算値＝４２３、実測値＝４２３。
【０４３１】
【調製例１００】
《３−ベンジルアミノ−３−メチル−ブタン−１−オール》
ＴＨＦ中の３−ベンジルアミノ−３−メチル−酪酸（１．００ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）のスラリーに、ボラン（９．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液９．７ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間にわたって撹拌した後、１Ｍ−ＨＣｌと砕いた氷との混合物の中に注ぐことにより急冷した。Ｋ₂ＣＯ₃を用いてこの混合物を中和し、そしてＣＨＣｌ₃で１回抽出した。この物質を綿の中を通過させることによって乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を４４１ｍｇ（４７％）得た。Ｒｆ０．４０（１２：８８ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）。
【０４３２】
【調製例１０１】
《（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル》
ＴＨＦ３０ｍＬ及び水７６ｍＬ中の３−ベンジルアミノ−３−メチル−ブタン−１−オール（３．７５ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ₃（４．０ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７．８ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩にわたって撹拌した後、２Ｍ−ＮａＨＳＯ₄（３×３０ｍＬ）で洗浄した後、塩水で洗浄した。濃縮することにより、標記化合物を無色油状体として５．１３ｇ（７０％）得た。質量スペクトル（Ｍ−１００）＝１０３。
【０４３３】
【調製例１０２】
《（１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル》
（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に溶解し、そしてデス−マーティンペルイオジナン［Ｄｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ］（２０．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）で処理した。一晩にわたって撹拌した後、水５０ｍＬを添加し、次いでＮａＨＣＯ₃及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃を添加した。得られた混合物を３０分間激しく攪拌し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮して、オレンジ色油状体を３．２６ｇ（５４％）得た。この物質は精製せずに次の工程で使用した。
【０４３４】
【調製例１０３】
《（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−４−ニトロ−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル》
（１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．２０ｇ，１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ニトロメタン（９７６ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮａＯＨ溶液（水１．６ｍＬ中に６４０ｍｇ）を滴下した。ＨＯＡｃを用いてこの溶液のｐＨを約６．０に下げ、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、薄い黄色油状体を２．１７ｇ（５２％）得た。質量スペクトル１４４。
【０４３５】
【調製例１０４】
《（１，１−ジメチル−４−ニトロ−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル》
−１０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬ中の（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−４−ニトロ−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７３ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニルを５分間かけて滴下した。この混合物を１時間かけて室温まで暖め、次いで水で希釈し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を１％のＨＣｌ、水、塩水の順番で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、無色油状体を１．０７ｇ（６０％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ７．１−７．４（ｃｏｍｐ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０４３６】
【調製例１０５】
《（１，１−ジメチル−４−ニトロ−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル》
ＥｔＯＨ２０ｍＬ中の（１，１−ジメチル−４−ニトロ−ブト−３−エニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ₄（５００ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ（４０ｍＬ）で急冷した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、無色油状体を１．５７ｇ（７８％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１４７（Ｍ−１００）。
【０４３７】
【調製例１０６】
《１，１−ジメチル−４−ニトロ−ブチルアミン−トリフルオロ酢酸塩》
−１０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂２５ｍＬ中の（１，１−ジメチル−４−ニトロ−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ２．５ｍＬを添加した。この混合物を室温まで暖め、ＴＬＣでモニターした。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断されたら、混合物を濃縮して、標記化合物をオレンジ色油状体として５１８ｍｇ（８８％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１４７（Ｍ＋１）。
【０４３８】
【調製例１０７】
《トランス−２，２−ジメチル−５−ニトロ−６−フェニル−ピペリジン》
ＭｅＯＨ１ｍＬ中の１，１−ジメチル−４−ニトロ−ブチルアミン（０ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）にＮＨ₄ＯＡｃ（５３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（６９ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、水で希釈し、そしてＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。抽出物を綿の中を通過させることによって乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（２０：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、白色固形物を１７ｍｇ（２１％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２３５（Ｍ＋１）。
【０４３９】
【調製例１０８】
《シス−２，２−ジメチル−５−ニトロ−６−フェニル−ピペリジン》
前記のトランス−ニトロピペリジン（５００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液４ｍＬで処理した。３０分間にわたって撹拌した後、反応物に、ＥｔＯＡｃにシリカゲルを混合したスラリー５ｇを滴下した。シリカゲルを濾過して除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標記化合物１５５ｇ（３２％）及びトランス型の出発物質２２７ｍｇを得た。この化合物の質量スペクトル：ｍ／ｅ２０５（Ｍ＋１）。
【０４４０】
【調製例１０９】
《６，６−ジメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミン》
ＴＨＦ０．４ｍＬ中の２，２−ジメチル−５−ニトロ−６−フェニル−ピペリジンに、６Ｍ−ＨＣＬ０．２ｍＬ及び亜鉛粉末１００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で撹拌し、反応の完了をＴＬＣ分析によって確認した。この混合物をセライトを通して濾過し、水５ｍＬですすいだ。水溶液をＥｔ₂Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｎ−ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨを１２にした。この混合物をＣＨＣｌ₃を用いて抽出し、抽出物を少量の綿で濾過することにより乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物を無色油状体として６ｍｇ（６９％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２０５（Ｍ＋１）。
【０４４１】
【実施例９３】
《７−［（６，６−ジメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン》
実施例９及び９Ａと同様の方法により、６，６−ジメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミンを６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボアルデヒドと反応させることによって調製した。Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₂（Ｍ＋１）に対する質量スペクトルの計算値＝４０８、実測値＝４０８。
【０４４２】
【調製例１１０】
《３−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−６−オン》
ＥｔＯＨ３５０ｍＬ中の４−ニトロ−酪酸メチルエステル（２９．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）にピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２１．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流し、氷浴の温度に冷却した。固形物を濾過して回収し、冷たいＥｔＯＨですすいだ後、エーテルですすいで、淡黄色固形物を３６．８ｇ（８３％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２２１（Ｍ＋１）。
【０４４３】
【調製例１１１】
《３，３−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６−オン》
ラクタムである３−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６−オンをメタノール性２．６Ｍナトリウムメトキシド（１６０ｍＬ）に溶解し、そして室温で４０分間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、−１０℃で、メタノール中の４Ｍ硫酸（３００ｍＬ）に滴下した。得られた緑色溶液を室温まで暖め、そして２時間にわたって撹拌した。大量のメタノールを減圧下で溶媒を除去し、そして残った粘性のある液体をＣＨ₂Ｃｌ₂３００ｍＬで希釈した。この混合物を撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ₃１Ｌで注意深く希釈した。得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（６×５００ｍＬ）を用いて抽出し、抽出物を綿の塊の中を通過させることによって乾燥させ、そして濃縮した。残さをＥｔＯＡｃ２５０ｍＬから再び濃縮してほぼ乾燥した状態にした。得られた沈殿物を濾過して回収し、氷冷した１：１の割合のＥｔ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＥｔ₂Ｏで洗浄して、白色固形物を１３．２ｇ（４１％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋１），２０５。
【０４４４】
【調製例１１２】
《３，３−ジメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル》
ＴＨＦ３ｍＬ中の３，３−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６−オン（１．０４ｇ，４２１ｍｍｏｌ）に、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この溶液を室温で一晩にわたって撹拌し、次いでメタノールで急冷し、加熱して２時間にわたって還流させた。メタノールを減圧下で溶媒を除去し、残さを水とクロロホルムとの間で分配させた。この混合物を酸性にしてｐＨ＝３とし、ＣＨＣｌ₃（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次に水性物質を固形状ＮａＨＣＯ₃を用いて塩基性にしてｐＨ＝８とし、次いでＣＨＣｌ₃（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、そして濃縮して、薄い黄色油状体を８１２ｍｇ（８６％）得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２２３。

Claims (57)

1. 式（Ｉ）
   ［式中、Ｑは、Ｃ＝ＮＨ基、Ｃ＝ＣＨ_２基、Ｃ＝Ｓ基、Ｃ＝Ｏ基、ＳＯ基、又はＳＯ_２基であり；
   Ａは、ＣＨ基、ＣＨ_２基、Ｃ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ＣＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、Ｃ（ＣＦ_３）基、又はＣＨ（ＣＦ_３）基であるが、但しＢが存在するときは、Ａは、ＣＨ基、Ｃ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又はＣ（ＣＦ_３）基のいずれかでなければならないものとし；
   Ｂは、存在しないか、又はメチレン基若しくはエチレン基であり；
   Ｙが窒素原子でＺがＣＨ基であるか、又はＹがＣＨ基でＺが窒素原子であり；
   Ｇは、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｑ基、Ｓ（ＣＨ_２）_ｑ基、又はＯ（ＣＨ_２）_ｑ基であり、ここでｑは０又は１であるが、但しｑが０のときは、ＧはＮＨ_２基、ＳＨ基、又はＯＨ基であるものとし；
   Ｗは、１炭素連結基（すなわちメチレン基）又は飽和若しくは不飽和の２又は３炭素連結基（ここで、前記のＷ基の各々は、場合により１個の置換基Ｒ^７又は２個の置換基Ｒ^７及びＲ^６で置換されていることができる）であるか、あるいはＷは、２、３、４若しくは５炭素鎖と一緒になってそれぞれ３、４、５若しくは６員のスピロ環を形成する１炭素連結基であるか；又は
   Ｗは、別の１、２若しくは３炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４若しくは５員の縮合環を形成する飽和２炭素鎖連結基であるか；又は
   Ｗは、飽和２炭素鎖連結基（ここで、前記鎖内の２個の炭素原子の１つは、別の２、３、４若しくは５炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４、５若しくは６員のスピロ環を形成する）であり；
   ｐは、０、１、又は２であり；
   Ｒ^３は、水素原子、ＣＯＲ^９基、ＣＯ_２Ｒ^９基、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある複素環式環基、及び場合により置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基であり、ここで前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基のＣＨ_２基の１つは、場合により硫黄原子、酸素原子、又はカルボニル基と置き換わっていることがあり、更にここで、前記（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基は、場合により、ヒドロキシ基、オキソ基、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、ハロゲン原子、場合により置換されていることのある複素環式環基、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０基、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０基、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０基、ＣＯＲ^９基、ＣＯ_２Ｒ^９基、ＮＲ^９Ｒ^１０基、及び場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることがある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていることがある｝であり；
   更にここで、Ｒ^３の複素環式環基及びＲ^３のアルキル基の複素環式環置換基は、環ヘテロ原子１〜４個を含む３〜７員の飽和若しくは不飽和の単環式環基、及び環ヘテロ原子１〜４個を含む８〜１２員の飽和若しくは不飽和の二環式環基からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記へテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、前記単環式又は二環式複素環のいずれにおいても環酸素原子２個が隣接するか又は環硫黄原子２個が隣接することはなく、且つ、ＮＲ^９Ｒ^１０基又はＣＯＮＲ^９Ｒ^１０基から形成される複素環式環基は、窒素原子少なくとも１個を含まねばならないものとし；
   更にここで、Ｒ^３の前記複素環式環基及びＲ^３のアルキル基上の前記複素環式環置換基は、場合により、オキソ基、ヒドロキシ基、チオキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^９Ｒ^１０基、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０基、（ＣＨ_２）_ｍＯＲ^９基（ここでｍは０、１、又は２である）、及び場合によりハロゲン原子、ＣＦ_３基、メトキシ基、及びフェニル基から独立して選択される置換基１個若しくはそれ以上で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上で置換されていることがあり；
   更にここで、Ｒ^３の前記フェニル基及びＲ^３のアルキル基内のフェニル置換基は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ＣＦ_３基、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^９Ｒ^１０（ここでｍは０、１、又は２である）、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０基、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０基、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０基、ＣＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０基、ＣＯＲ^９基、ＣＯ_２Ｒ^９基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上で置換されていることがあり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３の各々は、水素原子、及び場合によりヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、及びシアノ基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基からそれぞれ独立して選択されるか；又は
   Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、又はＲ^２及びＲ^３は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、それぞれ、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立して選択されるヘテロ原子１又は２個を含む５又は６員の飽和複素環式環基を形成する（但し、前記環基は、隣接する酸素原子２個又は隣接する硫黄原子２個を含むことができないものとする）か；又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員の飽和又は不飽和の炭素環式環基を形成し、更にここで、Ｒ^１及びＲ^２又はＲ^２及びＲ^３によって形成される前記複素環式環基及び炭素環式環基は、場合により、ハロゲン原子、オキソ基、ＮＲ^９Ｒ^１０基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、及び場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上で置換されていることができるか；又は
   Ｒ^１２及びＲ^１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子１又は２個を含む５又は６員の飽和複素環式環基を形成する（但し、前記環は、隣接する酸素原子２個又は隣接する硫黄原子２個を含むことはできないものとする）か、又はＲ^１２及びＲ^１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５又は６員の飽和又は不飽和炭素環式環基を形成し、更にここでＲ^１２及びＲ^１３によって形成される前記複素環式環基及び炭素環式環基は、場合により、ＮＲ^９Ｒ^１０基、ハロゲン原子、フェニル−Ｓ−基、フェニル−ＳＯ−基、フェニル−ＳＯ_２−基、オキソ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上で置換されていることがあり：
   但し、Ｒ^１及びＲ^２、Ｒ^２及びＲ^３、並びにＲ^１２及びＲ^１３の内の１つだけが環を形成することができるものとし；
   Ｒ^４は、フェニル基、２−、３−若しくは４−ピリジル基、２−若しくは３−チエニル基、及びピリミジル基から選択され、ここでＲ^４は、場合により、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上で置換されていることができ；
   Ｒ^５及びＲ^８は、水素原子、−ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＳＯ−アリール基、−ＳＯ_２−アリール基、ＣＦ_３基、ハロゲン原子、フェニル基、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、及び置換基１個以上で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基｛前記置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＮＲ^９Ｒ^１０基、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０基、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０基、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０基、ＣＯＲ^９基、及びＣＯ_２Ｒ^９基からそれぞれ独立して選択される｝からそれぞれ独立して選択され；
   Ｒ^６及びＲ^７は、−ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＳＯ−アリール基、−ＳＯ_２−アリール基、ＣＦ_３基、ハロゲン原子、フェニル基、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、及び置換基１個以上で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基｛前記置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＮＲ^９Ｒ^１０基、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０基、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０基、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０基、ＣＯＲ^９基、及びＣＯ_２Ｒ^９基からそれぞれ独立して選択される｝からそれぞれ独立して選択され；
   各Ｒ^９及び各Ｒ^１０は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、フェニル基、及びＣＦ_３基からそれぞれ独立して選択されるか；又は
   Ｒ^９及びＲ^１０は、Ｒ^３がＮＲ^９Ｒ^１０基又はＣＯＮＲ^９Ｒ^１０基の場合は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されていることのある複素環式環基（窒素原子少なくとも１個を含む）を形成することができ；
   そしてここで、前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８の定義におけるフェニル基、並びに前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８の定義におけるフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることのある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上で置換されていることができる］で表される化合物又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩。
2. Ｒ^３が、場合により置換されていることのある複素環式環基、又は場合により置換されていることのある複素環式環基で置換されたアルキル基であり、ここで、前記複素環式環基が、ピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−オキソベンゾイソスルホンアゾール−２−イル基、モルホリン−１−イル基、チオモルホリン−１−イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、フリル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、及びチエニル基、並びに式：
   で表される基及び式：
   で表される基［それぞれの式中、Ｂ^２及びＤは、炭素原子、酸素原子、及び窒素原子から選択され、そしてＢ^２及びＤの少なくとも１つは、炭素原子以外の原子であり；Ｅは、炭素原子又は窒素原子であり；ｑは、１〜５の整数であり；前記（ＣＨ_２）_ｑ基及び（ＣＨ_２）_ｑ＋１基の任意の炭素原子１つは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_１−Ｃ_６）スピロアルキル基で置換されていることがあり；そして前記（ＣＨ_２）_ｑ基及び（ＣＨ_２）_ｑ＋１基の任意の炭素原子対１つは、炭素原子結合１つ又は２つによって架橋されてあることがあるか、又は前記（ＣＨ_２）_ｑ基及び（ＣＨ_２）_ｑ＋１基の隣接する任意の炭素原子対１つは、そのカルボニル含有環のメンバーでない炭素原子１〜３個と一緒になって（Ｃ_３−Ｃ_５）縮合炭素環式環基を形成することがある］から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｂが存在せず、ＡがＣＨ_２基である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｑがカルボニル基である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｂがエチレン基であり、ＡがＣＨ基であり、そしてＧがＮＨＣＨ_２基である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｂがエチレン基であり、ＡがＣＨ基であり、そしてＧがＳＣＨ_２基である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^３が水素原子である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^３がＣＯ_２Ｒ^９基である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｂが存在せず、ＧがＮＨ基であり、そしてＡがＣＨ_２基である、請求項１に記載の化合物。
10. Ｗがエチレン基である、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^４がフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^４がフェニル基であり、そしてＲ^８が水素原子である、請求項１に記載の化合物。
13. ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、ここでＲ^２が結合しているキラル炭素原子の立体配置が「Ｓ」である、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ^４が２−ピリジル基、３−ピリジル基、又は４−ピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^２及びＲ^１２が、メチル基及びエチル基からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
18. ＹがＣＨ基である、請求項１に記載の化合物。
19. Ｑがカルボニル基である、請求項３に記載の化合物。
20. ＹがＣＨ基であり、Ｚが窒素原子である、請求項１に記載の化合物。
21. Ｑがカルボニル基である、請求項２に記載の化合物。
22. ＱがＣ＝Ｏ基であり、そしてＷが、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基及びＣＦ_３基から独立して選択される置換基１個又は２個で置換されていることのあるメチレン基である、請求項１に記載の化合物。
23. ＱがＣ＝Ｏ基であり、そしてＷが、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基及びＣＦ_３基から独立して選択される置換基１個又は２個で置換されていることのあるエチレン基である、請求項１に記載の化合物。
24. ＱがＳＯ基である、請求項１に記載の化合物。
25. ＱがＳＯ_２基である、請求項１に記載の化合物。
26. Ｙが窒素原子であり、そしてＺがＣＨ基である、請求項１に記載の化合物。
27. ＱがＣ＝Ｓ基である、請求項１に記載の化合物。
28. Ｒ^８が水素原子である、請求項３に記載の化合物。
29. Ｒ^３が複素環式環基である、請求項１に記載の化合物。
30. Ｒ^３が複素環式環基で置換されているアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
31. Ｒ^３が、イミダゾリル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、及び５−オキソ−ピロリジン−２−イル基から選択される複素環式環基で置換されているアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
32. Ｒ^４が場合により置換されていることがあるピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
33. Ｒ^２及びＲ^１２が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。
34. Ｑがカルボニル基である、請求項３０に記載の化合物。
35. Ｂがエチレン基であり、ＡがＣＨ基であり、そしてＧがＮＨＣＨ_２基である、請求項２に記載の化合物。
36. Ｂがエチレン基であり、ＡがＣＨ基であり、そしてＧがＳＣＨ_２基である、請求項２に記載の化合物。
37. Ｒ^３が水素原子である、請求項３に記載の化合物。
38. Ｒ^３がＣＯ_２Ｒ^９基である、請求項３に記載の化合物。
39. ＧがＮＨ基である、請求項３に記載の化合物。
40. Ｗがエチレン基である、請求項３に記載の化合物。
41. Ｒ^４がフェニル基である、請求項３に記載の化合物。
42. Ｒ^４がフェニル基であり、そしてＲ^８が水素原子である、請求項３に記載の化合物。
43. ｐが１である、請求項３に記載の化合物。
44. Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基である、請求項３に記載の化合物。
45. Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、ここでＲ^２が結合しているキラル炭素原子の立体配置が「Ｓ」である、請求項３に記載の化合物。
46. Ｒ^４が２−ピリジル基、３−ピリジル基、又は４−ピリジル基である、請求項３に記載の化合物。
47. Ｒ^２及びＲ^１２が、水素原子、メチル基、エチル基、及びプロピル基からそれぞれ独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
48. Ｒ^２及びＲ^１２が水素原子以外の基である、請求項３に記載の化合物。
49. ＹがＣＨ基である、請求項３に記載の化合物。
50. ＹがＣＨ基であり、Ｚが窒素原子である、請求項２に記載の化合物。
51. ＱがＣ＝Ｏ基であり、そしてＷが、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基及びＣＦ_３基から独立して選択される置換基１個又は２個で置換されていることのあるメチレン基である、請求項３に記載の化合物。
52. ＱがＣ＝Ｏ基であり、そしてＷが、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基及びＣＦ_３基から独立して選択される置換基１個又は２個で置換されていることのあるエチレン基である、請求項３に記載の化合物。
53. ＱがＳＯ基である、請求項３に記載の化合物。
54. 以下の化合物の異性体及び異性体の混合物であって、請求項１における構造式（Ｉ）で表される立体化学的構造を有する前記異性体及び異性体の混合物から選択される化合物：
    ６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
    ６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
    ７−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
    ６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−６−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
    及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩。
55. ７−［（（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−６−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
    及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
56. 式（ＩＩ）：
    ［式中、Ｑは、Ｃ＝ＮＨ基、Ｃ＝ＣＨ_２基、Ｃ＝Ｓ基、Ｃ＝Ｏ基、ＳＯ基、又はＳＯ_２基であり；
    Ｙが窒素原子でＺがＣＨ基であるか、又はＹがＣＨ基でＺが窒素原子であり；
    Ｗは、１炭素連結基（すなわちメチレン基）又は飽和若しくは不飽和の２又は３炭素連結基（ここで、前記のＷ基の各々は、場合により１個の置換基Ｒ^７又は２個の置換基Ｒ^７及びＲ^６で置換されていることができる）であるか、あるいはＷは、２、３、４若しくは５炭素鎖と一緒になってそれぞれ３、４、５若しくは６員のスピロ環を形成する１炭素連結基であるか；又は
    Ｗは、別の１、２若しくは３炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４若しくは５員の縮合環を形成する飽和２炭素鎖連結基であるか；又は
    Ｗは、飽和２炭素鎖連結基（ここで、前記鎖内の２個の炭素原子の１つは、別の２、３、４若しくは５炭素鎖と一緒になって、それぞれ３、４、５若しくは６員のスピロ環を形成する）であり；
    Ｒ^５及びＲ^８は、水素原子、−ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＳＯ−アリール基、−ＳＯ_２−アリール基、ＣＦ_３基、ハロゲン原子、フェニル基、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることがある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることがある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、及び置換基１個以上で置換されていることがある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基｛前記置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＮＲ^９Ｒ^１０基、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０基、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０基、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０基、ＣＯＲ^９基、及びＣＯ_２Ｒ^９基からそれぞれ独立して選択される｝からそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ^６及びＲ^７は、−ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＳＯ−アリール基、−ＳＯ_２−アリール基、ＣＦ_３基、ハロゲン原子、フェニル基、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ピリジル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることがある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることがある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、及び置換基１個以上で置換されていることがある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基｛前記置換基は、ヒドロキシ基、オキソ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＮＲ^９Ｒ^１０基、ＮＲ^９ＣＯＲ^１０基、ＮＲ^９ＣＯ_２Ｒ^１０基、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０基、ＣＯＲ^９基、及びＣＯ_２Ｒ^９基からそれぞれ独立して選択される｝からそれぞれ独立して選択され；
    各Ｒ^９及び各Ｒ^１０は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、フェニル基、及びＣＦ_３基からそれぞれ独立して選択され；
    更にここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８の定義中のフェニル基、及びＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８の定義中のフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることがある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、及び場合によりフッ素原子１〜７個で置換されていることがある（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基からそれぞれ独立して選択される置換基１個以上で置換されていることがあり；
    Ｒ^１４は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又はＣＦ_３基であるが；
    但し、（ａ）Ｒ^８は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換若しくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、又はフッ素原子１〜３個で置換されているメチル基以外の基であるものとする）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
57. ３−メトキシ−８−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボアルデヒド；
    ２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒド；及び
    薬剤学的に許容することのできるそれらの塩からなる群から選択される請求項５６に記載の化合物。