KR100662962B1 - 치환된 벤질리덴 아민의 시스-트랜스 혼합물을 순수한 시스이성질체로 전환하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 시스-트랜스 에리트로-트레오 이성질체의 혼합물을 실질적으로 순수한 시스 이성질체로 상호전환하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 시스 이성질체는 NK-1 수용체 길항제로서 활성을 보이는 벤즈아마이드 피페리딘 화합물의 시스 이성질체의 합성에서 유용한 중간 물질이다.

Description

치환된 벤질리덴 아민의 시스-트랜스 혼합물을 순수한 시스 이성질체로 전환하는 방법{PROCESS FOR CONVERTING A CIS-TRANS MIXTURE OF SUBSTITUTED BENZYLIDENE AMINES INTO THE PURE CIS ISOMER}
본 발명은 치환된 벤질리덴 아민의 시스-트랜스 이성질체의 혼합물로부터의 순수한 시스 이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 치환된 벤질리덴 아민, 더욱 구체적으로 하기의 화학식 I에 의해 정의되는 화합물은 NK-1 수용체 길항제로서 활성을 보이는 벤즈아마이드 피페리딘 화합물의 제조에서 유용한 중간 물질이다. 본 시스 이성질체의 합성은 고수율로 생물학적으로 보다 활성있는 시스 벤즈아마이드 피페리딘으로의 신규한 입체 특이적인 경로를 제공한다.
시스-풍부한 벤즈아마이드 피페리딘으로의 입체 선택적인 경로는 2001년 3월 16일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제09/811,218호이고, 본원에서 전체가 참조로서 인용되는 국제 공개 공보 제WO 01/77100호에 개시되었다. 이성질체-풍부한 혼합물을 바람직한 순수한 이성질체로 분해(resolution)하는 것은 유효한 생성물의 손실을 동반하는 부가적인 단계를 필요로 한다. 본 발명은 시스 입체 화학을 성립시키기 위한 대안 및 보다 직접적인 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 시스-트랜스 이성질체의 혼합물로부터 순수한 시스 이성질체를 제조하기 위한 방법을 제공한다:
(a) 화학식 I의 시스 이성질체가 트랜스 이성질체보다 실질적으로 덜 용해되는 비활성 용매 중에 화학식 I의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 분산시키는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 수득된 분산액을 가열하여 트랜스 이성질체를 완전히 용해시키고 시스 이성질체를 10중량% 이상 용해시키는 단계;
(c) 시스 및 트랜스 이성질체가 상호전환되도록 가열 단계를 유지하는 단계;
(d) 상기 혼합물을 냉각시켜 시스 이성질체로 결정화하는 단계; 및
(e) 상기 (d) 단계에서 수득된 결정질 시스 이성질체를 상기 비활성 용매로부터 분리시키는 단계:
Figure 112005024648979-pct00001
상기 식에서,
R은 C1-5 알킬이고, Ar은 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 에스 터 또는 아미도에 의해 선택적으로 일- 또는 이-치환된 페닐 또는 나프틸이다.
상기 방법은 시스 이성질체가 트랜스 이성질체보다 낮은 용해도를 갖는 선택된 용매 중에서 이성질체 혼합물의 분산액으로 시작하는 일련의 단계를 포함한다. 이어 개시 분산액을 가열하고, 용액 평형을 형성하는 적절한 온도에서 충분한 시간 동안 유지시킴으로써 이성질체가 상호전환 가능하다.
시스 이성질체의 약 10중량% 이상을 용해시키고, 시스 및 트랜스 이성질체가 상호전환의 평형을 이루기 위해 분산액을 가열하고, 연장된 기간 동안 유지한다. 바람직한 실시양태에서, 가열 단계 동안 트랜스 이성질체는 완전하게 용해되고, 시스 이성질체의 일부 이상이 용해된다. 바람직한 실시양태에서, 가열 단계 동안 용액 중에 시스 대 트랜스의 이성질체의 평형비는 3:1이다.
용액의 냉각시, 보다 적게 용해되는 시스 이성질체가 순수한 결정질 형태로 분리된다.
상기 단계 (a)에서 시스 및 트랜스 이성질체의 개시 혼합물은 시스 대 트랜스 약 60:40 내지 약 40:60의 중량 비율로 제공된다. 바람직한 실시양태에서 상기 비율은 50:50이다.
적합한 용매는 트랜스 이성질체가 약 30℃에서 완전히 용해되는 용매이다. 시스 이성질체는 동일한 용매에서 약 30 내지 약 40℃의 온도에서 결정질 고체로서 침전된다.
적합한 용매는 화학식 R1OH을 갖는 알콜, 화학식 R1OH을 갖는 알콜의 혼합물, 및 화학식 R1OH을 갖는 하나 이상의 알콜과 물과의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 R1은 C1-C5 알킬이다.
바람직한 용매는 메틸 알콜이다.
시스-트랜스 이성질체의 혼합물을 용매 중에 분산시킨 후에, 혼합물을 약 40 내지 약 55℃의 온도로 가열하고, 4시간 이상 유지하였다. 바람직하게 혼합물을 약 40 내지 약 45℃로 약 7시간 이상 가열하였다.
다음 단계에서, 혼합물을 천천히 냉각시켜 보다 적게 용해되는 시스 이성질체를 결정질 고체로서 분리시킨다. 일반적으로, 혼합물을 약 96시간 동안 약 0 내지 약 35℃의 온도로 냉각시킨다; 바람직하게 혼합물을 약 72시간 동안 약 25℃로 냉각시킨다.
최종적으로 혼합물을 약 1시간 동안 약 0 내지 약 5℃의 온도로 냉각시킨다. 이 단계에서, 고체는 순수한 시스 이성질체로 구성된다.
화학식 I을 참고하면, 탄소 원자 C1 및 C2는 둘다 비대칭 탄소 원자이고, 각각 화학식 I의 분자에서 입체 중심을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 두 쌍의 거울상 이성질체를 함유한다. 두 개의 쌍 사이에서, 거울상 이성질체는 부분입체 이성질체이고, 일반적으로 전형적인 용매에서의 용해도와 같은 상이한 물리적 특성을 갖는 것으로 기대된다.
본 발명의 시스 및 트랜스 이성질체는 C2 및 C1 상의 나이트로기 및 아릴기 의 배위 관계를 의미한다.
본 발명의 시스 및 트랜스 이성질체의 상호전환은 C2 탄소가 비-키랄인 전이 화합물의 존재에 의해 설명된다. 비-키랄 탄소 원자 C2는 탄소 원자 C2 위치에서 결합 분할에 의해 형성된다. 바람직하게, 결합 분할이 C2-H 결합에서 일어남으로써, 양성자
Figure 112006078182310-pct00002
가 C2의 위치에 공명(resonance) 안정화된 카르보음이온을 남기고 분리된다. 재양성자화반응은 전이 상태를 다시 시스 또는 트랜스 이성질체로 에피머화한다.
탄소 원자 C2에서 양성자의 분할은 C2에 부착된 전자 끌기 기의 존재에 의해 용이해진다. 적합한 전자 끌기 기는 나이트로, 나이트로소, 나이트릴, 사이아네이토, 아이소사이아네이토, 나이트로 치환된 아릴, 설폰일 및 카본일로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게, C2에 부착된 전자 끌기 기는 나이트로기이다.
본 발명에서 시스 배위가 선호되고, 용액의 평형이 상호전환 단계를 통해 3:1의 시스-트랜스의 비에서 가열하여 유지된다. 시스 이성질체의 결정화 및 상호전환을 거친 평형 이동을 통해, 트랜스 이성질체가 시스 이성질체로 완전하게 전환된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물의 상호전환 및 적게 용해되고, 보다 결정질인 시스 이성질체의 분리를 통한 순수한 이성질체의 신규한 제조 방법을 제공한다.
본 방법에서 이성질체의 혼합물은 비활성 용매에서 분산되고, 이어서 열을 적용하여 부분적으로 또는 완전하게 용해시킨다. 평형은 비-키랄 입체 중심을 통해 상호전환가능한 용해된 이성질체 사이에서 이루어진다. 적절한 용매의 선택 및 적절한 가열 및 냉각 조건을 통해, 이성질체 혼합물은 시스 배위로 완전히 전환된다.
화학식 I
Figure 112005024648979-pct00003
본 명세서 및 청구의 범위에서 발견되는 입체 화학적 용어는 하기와 같이 정의된다:
비대칭 원자는 상이한 네 개의 원자 또는 기에 결합된 원자이다. 비대칭 원자의 위치는 키랄 중심 또는 입체 중심으로 불리고, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 분자는 키랄 분자로 지칭된다. 키랄 분자는 그의 거울상이 동일하지 않고 겹치지 않는다.
이성질체는 동일한 분자 구조를 가지고 있지만, 성질면에서 그의 원자의 결합 순서가 다르거나 공간에서 그의 원자의 배열이 다른 화합물이다. 입체 이성질체는 공간에서 원자의 배열만 다른 이성질체이다. 거울상 이성질체는 서로의 거울상이지만, 겹치지 않는 입체 이성질체이다. 부분입체 이성질체는 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다. 라세미체는 동일한 양으로 함께 존재하는 거울상 이성질체의 혼합물이다.
시스 및 트랜스 이성질체는 기준 평면의 동일 방향(시스) 또는 반대 방향(트랜스) 상에 돌출되는 원자 또는 기를 함유한다. 두 개의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 부분입체 이성질체에 있어서 기준 평면이 두 개의 비대칭 원자를 통해 돌출된다.
에피머화는 하나의 부분입체 이성질체의 다른 부분입체 이성질체로의 가역적인 변화이다.
전환은 하나의 입체 이성질체의 다른 입체 이성질체로의 비가역적인 변화이다.
본 발명에서 시스 및 트랜스 이성질체의 구조는 화학식 I의 C1 및 C2에 위치한 입체 중심 주변의 배위에 관한 것이다. 구체적으로, 본원에서 개시된 시스 및 트랜스 배위는 C1-Ar 결합 및 C2-NO2 결합 사이의 공간 관계에 관한 것이다.
본 발명의 개시 단계에서 이성질체의 혼합물은, 시스 이성질체가 트랜스 이성질체보다 낮은 용해도를 갖는 용매 중에 분산된다.
트랜스 이성질체의 전부 및 시스 이성질체의 일부를 용해하기 위해 분산액을 연장된 기간 동안 가열한다. 시스 및 트랜스 이성질체의 용액 평형은 처음에 약 1:1의 비를 갖도록 이루어진다. 가열 기간 동안 시스 및 트랜스 이성질체가 상호전환되고, 용액 평형이 약 4:1 내지 약 3:1의 시스 대 트랜스의 비율이 되도록 변환된다. 바람직한 실시양태에서 용액에서 시스 대 트랜스 이성질체의 평형 비는 3:1이다.
냉각 단계 동안, 보다 결정질이고, 보다 적게 용해되는 시스 이성질체는 용액으로부터 침전된다. 용액에서 3:1 평형 비가 트랜스의 시스 이성질체로의 추가적인 상호전환을 통해서 다시 이루어진다. 느린 냉각 공정은 고체가 실질적으로 모두 시스 이성질체가 될 때까지 계속된다.
시스 및 트랜스 이성질체의 상호전환은 C2에서 결합의 분할에 의해 형성된 평면 전이 화합물을 거쳐 발생한다. 일반적으로, 중간 전이 화합물의 형성이 공명 구조를 안정화시킴으로 선호된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 결합 분할이 탄소 원자 C2 및 상기 탄소 원자에 부착된 수소 원자 사이에서 발생하여, 양성자(
Figure 112006078182310-pct00004
)의 분리 및 탄소 원자 C2의 공명 구조 IR을 갖는, 평면 비-키랄 카르보음이온으로의 전환을 야기한다.
Figure 112005024648979-pct00005
화학식 IR에 따른 공명 안정화 반응은 평평한 카르보음이온의 형성을 선호한다. 탄소 원자 C2에서 양성자
Figure 112006078182310-pct00006
로서 H 원자의 제거는 상기 H 원자를 매우 불안정한 수소 원자로 만드는 근접의 나이트로기에 의해 용이해진다.
이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명자는 이성질체의 상호전환은 전이 상태 IR에서 비-키랄 탄소 원자 C2에서 화학 변환에 의해 가장 잘 설명된다고 믿는다. 구체적으로, C2에서 재양성자화반응은 C2의 나이트로기 및 C1의 아릴기 사이의 시스 또는 트랜스 관계를 결정한다. 그러므로, 화학식 I의 시스 및 트랜스 이성질체는 반응식 1에서 예시된 바와 같이 용액 평형으로 존재한다.
일반적으로, 본 발명의 가열 단계는 약 40 내지 약 55℃의 온도에서 일어나고, 4시간 이상 유지된다. 냉각 단계는 약 96시간에 걸쳐 약 0 내지 약 35℃의 온도에서 일어난다. 바람직한 실시양태에서 C2에서의 재양성자화반응이 시스 배위를 위해 선호되고, 시스/트랜스의 용액 평형 농도는 3:1이다. 바람직하게, 시스/트랜스의 3:1 비는 상기 용액이 약 40 내지 약 45℃의 온도에서 약 7시간 이상 유지되고, 상기 용매가 메틸 알콜일 때 유지된다. 혼합물은 바람직하게 40℃에서 약 35℃로 약 10시간 동안 냉각되고, 이어 바람직하게 35℃ 에서 약 30℃로 약 4시간 동안 냉각된다. 냉각은 바람직하게 30℃에서 약 25℃로 약 48시간 동안 계속된다. 최종적으로, 혼합물은 약 0 내지 5℃로 약 1시간 동안 냉각된다. 여기에서, 고체는 시스 배위로 완전하게 전환되었다.
Figure 112005024648979-pct00007
화학식 I의 화합물은 탄소 원자 C1 및 탄소 원자 C2를 포함하는 치환된 에테인을 포함하고, 여기에서 C1이 단일 결합으로 4개의 상이한 치환기에 부착된 비대칭 탄소 원자이다. 4개의 치환기는 -H, -Ar, -N=CH-Ar 및 C2이다. C2는 단일 결합으로 -H, -NO2, C1 및 -(CH2)2C(OMe)2R에 부착된 두 번째 비대칭 탄소 원자이다. 당업자에게 잘 공지된 확립된 화학 원칙에 따라, n개의 비대칭 원자를 갖는 화합물은 2n을 넘지 않는 많은 입체 이성질체로 구성된다. 화학식 I의 화합물은 하기에 개시된 22 또는 4개의 입체 이성질체 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물을 함유한다.
Figure 112005024648979-pct00008
화학식 Ia 내지 Id의 화합물은 동일한 분자식을 갖는다. 즉, 각 화합물은 C1 및 C2 상에 동일한 치환기로 구성되지만, 4개의 화합물은 모두 C1 및 C2 상의 치환기의 배열에서 상이하다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 각 화합물이 서로의 거울상이고, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 서로 겹쳐질 수 없는 거울상 이성질체의 한 쌍이다. 화학식 Ic 및 Id의 화합물은 각 화합물이 서로의 거울상이고, 화학식 Ic 및 Id의 화합물은 서로 겹쳐질 수 없는 거울상 이성질체의 또다른 쌍이다.
화학식 Ia 및 Ic의 화합물은 서로 거울상이 아니므로 부분입체 이성질체이고; 유사하게, 화학식 Ia 및 Id, Ib 및 Ic, 및 Ib 및 Id의 화합물은 부분입체 이성질체이다. 부분입체 이성질체는 통상적으로 비등점, 용융점 및 용해도 같은 상이한 특성을 갖는다.
상기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에 대한 구조식에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시스 배위인 화학식 Ia의 화합물 및 그의 거울상 이성질체인 화학식 Ib의 화합물 및 트랜스 배위인 화학식 Ic의 화합물 및 그의 거울상 이성질체인 화학식 Id의 화합물로 존재한다.
반응식 2는 국제 공개 공보 제WO 01/77100호에 개시된 바와 같이 1:1 시스 대 트랜스 비율로 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 절차를 개시한다.
반응식 2에서, 나이트로메테인은 알킬 바이닐 케톤에 첨가되어 상응하는 1-나이트로 4-옥소 알케인을 형성하고, 이는 후속 단계에서 아민 공급원으로서 트라이메틸오쏘포르메이트, 암모늄 아세테이트의 존재하에서 방향족 알데하이드 PhCHO의 2 당량과 반응하여 화학식 I의 화합물을 약 1:1 시스 대 트랜스 비율로 수득한다.
Figure 112005024648979-pct00009
국제 공개 공보 제WO 01/77100호에 개시된 바와 같이, 라세미체를 포함한 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물의 형태의 화학식 I의 화합물은, 중추 신경계 질환의 치료 및 예방에서 약학적 활성을 보이는 특정 시스-풍부한 벤즈아마이드 피페리딘 화합물의 합성에서 유용한 중간 물질이다. 대표적인 벤즈아마이드 피페리딘 화합물은 화학식 VI의 화합물이다.
Figure 112005024648979-pct00010
상기 식에서, 피페리딘 고리 원자 2 상의 페닐 치환기 및 고리 원자 3 상의 아미노 치환기가 시스 배위이고; 고리 원자 6 상의 알킬기가 원자 2 상의 페닐기에 대해 트랜스 배위이고, Ar1은 일- 또는 이-치환된 아릴 또는 헤테로아릴으로부터 선택된다.
화학식 VI의 특정 화합물의 예는 하기의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
7-[(6-아이소뷰틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자-사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
[1-(2-다이메틸아미노-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일]-(2-메톡시-5-트라이플루오로메톡시-벤질)-아민;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-옥타하이드로-사이클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
(2-메톡시-5-트라이플루오로메톡시-벤질)-(1-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
7-{[1-(이미다졸-1-일-아세틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자-사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-다이하이드로-1H-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자-사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-3,3-사이클로프로필-7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온; 또는
5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라하이드로-3-아자-사이클로프로파[a]나프탈렌-2-온.
상기에 언급한 참조 문헌에 따라, 화학식 I의 라세미 부분입체 이성질체의 혼합물이 화학식 VI의 화합물로의 중간 물질일 때, 후속 단계에서 입체 선택적인 환원이 반응식 3에 개시된 시스가 풍부한 화학식 VI의 화합물을 산출한다.
Figure 112005024648979-pct00011
반응식 3에 따라, 화학식 I의 화합물은 사이클릭 이민 III으로 전환되고, 이어서 약 -78℃에서 트라이메틸알루미늄 같은 루이스 산의 존재하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 같은 수소 공급원으로 치환된 피페리딘 IV를 환원시킨다. 생성된 피페리딘 IV에서, 고리의 6번 위치의 에틸기가 2번 위치의 아릴기에 대해 바람직하게는 트랜스이다. 화학식 IV의 화합물은 3번 위치에서 옥심으로 전환되고, 이어서 수소 및 레이니(Raney) 니켈로 입체 특이적으로 환원되어 2번 위치에서 Ar 기에 대해 시스-풍부한 배위가 획득된다. 시스 배위는 시스-풍부한 화학식 VI의 화합물의 최종 단계를 통해 보유된다. 화학식 I의 시스/트랜스 이성질체의 1:1 혼합물을 사용한 경로는 화학식 VI의 화합물을 획득하기 위해 수율 손실을 동반한 복잡한 단계 및 정제가 필요하다는 심각한 단점을 갖는다. 본 발명자는 화학식 V의 순수한 시스 이성질체를 제조할 필요를 인식하여 보다 직접적이고, 보다 비용이 저렴한 방법으로 바람직한 입체 화학을 갖는 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 순수한 이성질체는 바람직한 시스 입체 화학을 이루고 유지하기 위해 보다 적은 수의 단계를 이용하는 신규한 방법을 제공한다.
반응식 4는 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 순수한 시스 화합물을 이용하는 화학식 VI의 시스 이성질체로의 대안적인 경로를 예시한다. 국제 공개 공보 제WO 01/77100호에 개시된 반응 순서에 기초한 본 신규한 방법은 개선된 수율 및 보다 적은 수의 단계를 갖고, 순수한 시스 이성질체로서 직접적으로 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
반응식 4에 따라, 화학식 I의 시스 이성질체의 고리화반응에 이은 질소 보호로 시스 에나민 IIa가 수득된다. 환원 및 탈보호의 후속 단계로 바람직한 시스 나이트로 페닐 입체 화학을 가진 화학식 V의 화합물이 수득된다.
Figure 112005024648979-pct00012
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민이다.
화학식 VI의 화합물, 및 상기 반응식에서 개시된 중간 물질은 재결정화 또는 크로마토그래프 분리 같은 통상적인 절차에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
화학식 VI의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물에게 구강, 비경구적(피하, 정맥, 근육, 흉골 및 주입 기법), 직장, 비강 또는 국부 경로를 통해 투여될 수 있다. 치료될 환자의 종, 중량 및 상태 및 선택된 투여의 특정 경로에 따라 필수적으로 변할 수 있지만, 일반적으로 이들 화합물은 가장 바람직하게 하루에 약 0.01 내지 약 1500mg의 투여량으로 단일 또는 분할 투여량(즉, 하루 당 1 내지 4회 분량)으로 투여된다. 그러나, 하루에 몸무게 1kg당 약 0.5mg 내지 약 500mg의 범위인 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료될 동물의 종 및 상기 약제에 대한 개별적인 반응뿐만 아니라, 선택된 약학 제형의 형태 및 이러한 투여가 수행되는 시간 및 간격에 따라 변화가 일어날 수 있다. 어떤 경우에는, 상기 범위의 하한값 이하의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 반면에 다른 경우에서는 보다 많은 투여량이 임의의 해로운 부작용을 일으키지 않고 사용될 수 있는데, 이 경우 이러한 보다 높은 투여량 수준이 먼저 하루 동안의 투여를 위해 여러 번의 작은 투여량으로 분할 투여된다.
화학식 VI의 화합물은 상기에 지시된 경로 중 어느 하나에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액과 조합되어 투여될 수 있고, 이러한 투여는 1회 또는 다회 분량으로 수행될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 신규한 치료제는 다양한 범위의 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 상기 치료제는 다양한 약학적으로 허용가능한 비활성 담체와 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키제(troche), 경질 사탕, 분말, 스프레이, 크림, 살브(salve), 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고(ointment), 수성 현탁액, 주입가능한 용액, 엘릭서르, 시럽 등의 형태로 조합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균된 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 더욱이, 경구 약학 조성물은 적절하게 당미되고/거나 풍미될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료-효과적인 화합물은 약 5.0 내지 약 70중량% 범위의 농도 수준에서 상기와 같은 투여 형태로 존재한다.
경구 투여에 있어서, 미세결정질 셀룰로즈, 소듐 사이트레이트, 칼슘 카보네이트, 다이칼슘 포스페이트 및 글라이신 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 전분 (및 바람직하게 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 같은 다양한 붕해제와 함께 사용될 수 있고, 폴리바이닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아라비아 검 같은 과립 결합제와 함께 사용될 수 있다. 부가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석 같은 윤활제는 종종 정제 목적에 매우 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 사용될 수 있고; 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서르가 경구 투여용으로 바람직할 때, 활성 성분은 다양한 당미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료, 및 바람직하다면 유화제 및/또는 현탁제, 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글리세린 및 다양한 그들의 조합 같은 희석액과 함께 조합될 수 있다.
비경구적 투여를 위해, 세사미 오일 또는 땅콩 오일 중 또는 수성 프로필렌 글라이콜 중의 화학식 VI의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수성 용액은 필요하다면 (바람직하게 pH 8 초과로) 적절하게 완충되어야 하고, 용액 희석액은 먼저 등장액이 되어야 한다. 이러한 수성 용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일 용액은 동맥 내, 근육 내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건하에서 이러한 용액의 제조는 당업자에게 잘 공지된 표준 약학 기법에 의해 쉽게 달성된다.
부가적으로, 피부의 염증 상태의 치료 시, 화학식 VI의 화합물을 국부적으로 투여하는 것이 또한 가능하고, 이는 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등에 의해 표준 약학 실시에 따라 수행된다.
물질 P 길항제로서 화학식 VI의 화합물의 활성은 방사능 리간드를 사용하는 IM-9 세포의 수용체 자리에서 물질 P의 결합을 억제하는 능력에 의해 측정된다. 본원에서 개시된 화합물의 물질 P 길항제 활성은 D. G. 파얀(Payan) 등에 의해 문헌[The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984)]에 보고된 표준 분석 절차를 사용하여 평가된다. 본 방법은 단리된 소의 조직 또는 IM-9 세포 중의 수용체 자리에서 방사능 표지된 물질 P 리간드의 양을 50%로 감소시키는데 필요한 개별적인 화합물의 농도를 측정하여 실험된 각 화합물의 특징적인 IC50 값을 수득하는 것을 포함한다. 더욱 구체적으로, 화합물에 의한 인간 IM-9 세포에 결합하는 [3H]SP의 억제는 분석 완충액(50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 1mM MnCl2, 0.02% 소 혈청 알부민, 바시트라신(40㎍/㎖), 루펩틴(4㎍/㎖), 키모스타틴(2㎍/㎖) 및 포스포라미돈(30㎍/㎖))에서 측정된다. 반응은 0.56nM [3H]SP 및 다양한 농도의 화합물(총 부피 0.5㎖)을 함유하는 분석 완충액에 세포를 첨가함으로써 개시되고, 4℃에서 120분 동안 배양된다. 배양은 GF/B 여과기(0.1% 폴리에틸렌아민 중에서 2시간 동안 예비 흡수됨)로 여과에 의해 종결된다. 비특이적 결합은 1μM SP의 존재하에서 남은 방사능 으로서 정의된다. 여과기는 튜브에 위치되고, 액체 섬광 계수기를 사용하여 계수된다.
화학식 VI의 화합물이 실험되고, 각각의 이러한 화합물의 하나 이상의 입체 이성질체가 K1로서 측정된 600nM 이상의 결합 친화력을 보여준다.
범불안장애에 대한 화학식 VI의 화합물의 활성은 게르빌루스쥐에서 GR73632-유도된 태핑(tapping) 실험의 억제에 의해 측정될 수 있다. 보다 구체적으로, 게르빌루스쥐를 에테르로 가볍게 마취시키고, 두개골 표면을 노출시킨다. GR73632 또는 비히클(PBS, 5㎕)을 브레그마(bregma)로부터 4.5mm 아래에 삽입한 25 게이지 바늘을 통해 측뇌실(lateral ventricle)로 직접 투여한다(먼저 0.1 내지 32.0mg/kg의 길항제 s.c. 또는 p.o.로 전처리됨). 주사 후에, 게르빌루스 쥐를 1ℓ 비이커에 개별적으로 넣고, 반복적인 뒷 다리 태핑을 모니터링하였다. 반응식 4에 따라 제조된 일부 화합물을 본 실험 방법에 따라 실험하였다. 그 결과, 화학식 VI의 화합물이 물질 P에 대한 양호한 길항제 활성, 특히 부작용을 줄이면서 CNS 질환에 대한 양호한 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이 실시예의 특정 부분으로 제한되지 않은 것으로 이해될 것이다. 용융점은 정확하지 않다. 양성자 핵 자기 공명 분광(1H NMR) 및 13C 핵 자기 공명 분광은 듀테로클로로포름(CDCl3) 중에서 또는 CD3OD 또는 CD3SOCD3 중에서 용액을 위해 측정되고, 피크 위치는 테트라메틸실레인(TMS)으로부터 다운필드로 ppm(parts per million) 단위로 표현된다. 피크 형태는 하기와 같이 표시된다: s, 싱글렛; d, 더블렛; t, 트리플렛; q, 쿼테트; m, 멀티플렛; b, 브로드.
제조예 1
6-나이트로-헥산-3-온
-30℃에서 MeOH(4.6M, 6.46㎖, 29.7mmol, 0.25 당량) 중의 소듐 메톡사이드의 용액을 MeOH(30㎖, 3vol) 중의 에틸 바이닐 케톤(11.78㎖, 119mmol, 1 당량) 및 나이트로메테인(19.3㎖, 357mmol, 3 당량) 용액에 첨가하였다. 이어 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -10℃로 가온하고, 반 포화 암모늄 클로라이드 용액(100㎖)으로 급랭시키고, 이어서 다이클로로메테인(3×100㎖)으로 추출하였다. 모은 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 이어 톨루엔(2×100㎖) 및 MeOH(100㎖)로부터 스트립핑하여 1H NMR에 의해 측정된 약 95% 순도의 6-나이트로-헥산-3-온 15.2g을 수득하였다.
1H NMR(CDC13) δ4.32(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.46(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.32(m, 2H), 2.12(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.5 Hz).
제조예 2
7-나이트로-헵탄-4-온
-30℃에서 MeOH 중의 소듐 메톡사이드 용액을 MeOH 중의 1-헥센-3-온 및 나이트로메테인 용액에 첨가하였다. 이어 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -10℃까지 가온하고, 반 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 급랭시키고, 이어 다이클로로메테인으로 추출하였다. 모은 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 이어 톨루엔 및 MeOH로부터 스트립핑하여 7-나이트로-헵탄-4-온을 수득하였다.
실시예 1
시스-벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-벱틸)-아민
캠퍼설폰산(CSA, 1.11g, 4.78mmol, 0.05 당량)을 MeOH(28㎖, 2vol) 및 트라이메틸 오쏘포르메이트(28㎖, 2vol) 중의 제조예 1의 6-나이트로-헥산-3-온(13.9g, 95.7mmol, 1 당량) 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeOH(120㎖) 및 벤즈알데하이드(19.5㎖, 191mmol, 2 당량) 중의 암모늄 아세테이트(36.9g, 478mmol, 5 당량) 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 교반하였다. 약 6시간 후에 결정이 나타났다. 1H NMR에 의해 측정된 상기 고체는 시스/트랜스 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민의 1:1 혼합물이었다. 이어 반응물을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 고체는 모두 시스 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민이었다. 그러나, 여과물은 여전히 시스 및 트랜스 물질의 혼합물임을 보여주었다. 반응물을 35℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반하고, 이어 4시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 24.3g(66%)의 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민을 수득하였다. 상기 단계는 하기의 표 1에 요약되어 있다.
1H NMR(CDC13) δ8.2(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.35(m, 8H), 5.03(m, 1H), 4.65(d, 1H, J=10 Hz), 3.04(s, 3H), 2.98(s, 3H), 1.50(m, 4H), 1.42(m, 2H), 0.65(t, 3H, J=7.5 Hz).
실시예 2
캠퍼설폰산을 MeOH 및 트라이메틸 오쏘포르메이트 중의 제조예 2의 7-나이트로-헵탄-4-온 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeOH 및 벤즈알데하이드 중의 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어 반응물을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 35℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반하고, 이어 4시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-옥틸)-아민을 수득하였다.
실시예 3
캠퍼설폰산을 MeOH(28㎖, 2vol) 및 트라이메틸 오쏘포르메이트 중의 제조예 1의 6-나이트로-헥산-3-온 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeOH 및 4-클로로벤즈알데하이드 중의 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어 반응물을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 35℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반하고, 이어 4시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 (4-클로로-벤질리덴)-[1-(4-클로로-페닐)-5,5-다이메톡시-2-나이트로-헵틸]-아민을 수득하였다.
실시예 4
캠퍼설폰산을 MeOH 및 트라이메틸 오쏘포르메이트 중의 제조예 1의 6-나이트로-헥산-3-온 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeOH 및 벤즈알데하이드 중의 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어 반응물을 환류에서 3 내지 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 8시간 동안 50℃로 냉각시키고, 이어 8시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 8시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민을 수득하였다.
실시예 5
캠퍼설폰산을 아이소프로판올 및 트라이메틸 오쏘포르메이트 중의 제조예 1의 6-나이트로-헥산-3-온 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아이소프로판올 및 벤즈알데하이드 중의 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어 반응물을 40℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응물을 35℃로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반하고, 이어 4시간 동안 30℃로 냉각시키고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 주말 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 단지 시스 나이트로페닐 입체 화학을 갖는 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민을 수득하였다.
Figure 112006078182310-pct00016

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 시스-트랜스 이성질체의 혼합물로부터 순수한 시스 이성질체의 제조 방법으로서,
    (a) 화학식 R1OH을 갖는 알콜, 화학식 R1OH을 갖는 알콜의 혼합물, 및 화학식 R1OH을 갖는 하나 이상의 알콜과 물과의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 R1은 C1-C5 알킬인 비활성 용매 중에 화학식 I의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 분산시키는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 수득된 분산액을 가열하여 트랜스 이성질체를 완전히 용해시키고 시스 이성질체를 10중량% 이상 용해시키는 단계;
    (c) 시스 및 트랜스 이성질체의 상호전환을 허용하도록 가열 단계를 유지하는 단계;
    (d) 상기 혼합물을 냉각시켜 시스 이성질체로 결정화시키는 단계; 및
    (e) 상기 (d) 단계에서 수득된 결정질 시스 이성질체를 상기 비활성 용매로부터 분리시키는 단계를 포함하는 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112006078182310-pct00014
    상기 식에서,
    Ar은 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 에스터 또는 아미도에 의해 선택적으로 일- 또는 이-치환된 페닐 또는 나프틸이고; R은 C1-5 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 키랄 탄소 원자 C1 및 인접한 키랄 탄소 원자 C2로 구성되고; C2가 수소 원자, 및 나이트로, 나이트로소, 나이트릴, 사이아네이토, 아이소사이아네이토, 나이트로 치환된 아릴, 설폰일 및 카본일로 구성된 군으로부터 선택되는 강한 전자 끄는 기에 부착되고; C1에 부착된 하나 이상의 원자 또는 기가 C2에 부착된 원자 또는 기와 상이한 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    시스 및 트랜스 이성질체의 상호전환이 탄소 원자 C2에서 결합 분할 및 재형성을 포함하는 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    결합 분할 및 재형성이 탄소 원자 C2 및 이에 부착된 수소 원자 사이의 결합에서 발생하는 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    결합 분할이 하기의 공명 구조를 갖는 비-키랄 전이 화합물을 생성하는 제조 방법:
    Figure 112006078182310-pct00015
  6. 제 5 항에 있어서,
    용매 중의 시스 및 트랜스 이성질체가 전이 화합물을 통해 상호전환되는 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    시스 이성질체의 결정화가 용해된 트랜스 이성질체의 시스 이성질체로의 추가적인 상호전환을 야기하는 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    분산된 시스 및 트랜스 이성질체 혼합물이 1:1의 중량 비율의 고체 시스 및 트랜스 이성질체로 구성되는 제조 방법.
  9. 제 4 항에 있어서,
    적어도 일부의 시스 및 트랜스 이성질체가 3:1의 비율로 시스 및 트랜스 이성질체의 용액 평형에 존재하는 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    가열 단계가 4 내지 10시간 동안 계속되는 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R이 C1-5 알킬인 제조 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 페닐인 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 벤질리덴-(5,5-다이메톡시-2-나이트로-1-페닐-헵틸)-아민인 제조 방법.
  14. 삭제
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