JP2008510711A - 嗜癖治療におけるn−アリールジアザスピラ環状化合物の使用 - Google Patents

嗜癖治療におけるn−アリールジアザスピラ環状化合物の使用 Download PDF

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Abstract

薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満を治療する化合物、組成物及び方法を開示する。本化合物は、N−アリールジアザスピロ環状化合物、N−ヘテロアリールジアザスピロ環状化合物の架橋類似体又はこれらの化合物のプロドラッグ若しくは代謝産物である。アリール基は5又は6員の複素環(ヘテロアリール)とすることができる。これらの化合物は、ドーパミンの産生及び/又は分泌の阻害に有効であり、従ってニコチン及び/又は違法薬物の摂取に伴う生理的「報酬」プロセスの阻害に有効である。これら化合物及び組成物は、認識し得る有害な副作用(例えば、血圧及び心拍数の重大な増加、胃腸管に対する重大な負の効果、骨格筋に対する重大な効果などの副作用)を起こすことなく、ドーパミン放出を阻害するのに有効な量で投与することができる。

Description

本願は、2004年8月20日に出願された米国仮出願第60/603,479号の利益を主張するものである。
本発明は、ニコチンの拮抗物質、特にドーパミン放出に関してαβ受容体におけるよりも強力な拮抗活性を有する拮抗物質及び部分拮抗物質、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びに喫煙中毒、麻薬中毒、他の薬物中毒及び薬物中断後に起こる肥満を含む嗜癖の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
喫煙中毒は、認識力亢進(cognition enhancement)、心理学的順化(psychological conditioning)、ストレス適応(stress adaptation)、強化性(reinforcing properties)及び離脱の軽減を含むと考えられる複雑な現象である。その結果、喫煙中毒に対して治療処置を施すことは極めて困難な問題である。
タバコに含まれるニコチンは、喫煙中毒を克服する際に一部の個人が直面する困難の一因となり得る。消費の経時的削減、ガム及び皮膚貼付薬を含むニコチンの代替的送達ビヒクルの提供を含む、禁煙を支援する多数の方法が開発されてきた。
ニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、脳の幾つかの領域を含む中枢及び末梢神経系全体に広範に分布する。nAChRの最も著名な2つのCNSサブタイプはαβとαである。しかしながら、脳において特定のニコチン受容体サブタイプが優勢であることは、その機能的重要性を必ずしも反映していない。例えば、αβ含有受容体サブタイプは、脳においてはあまり優勢ではないが、この受容体の拮抗物質(即ち、ブンガロトキシン及びα−コノキシン(conoxin)がドーパミン放出を部分的に阻害した研究(Dworsin et al., J. Pharm. Ex. Ther. 10(10):1561−1581(2000))に基づいて、ドーパミン放出を仲介する少なくとも一因と考えられる。従って、線条体にはニコチンによって誘発されるドーパミン放出に関与する複数の受容体サブタイプがあると考えられる。これらの受容体の1種類以上に対して活性なニコチン拮抗物質は当分野で周知であり、例えばDwoskin et al., J. Pharm. Ex. Ther. 298(2):395(2001)に記載されている。
禁煙をもたらす1つの薬学的手法は、ブプロピオンなどの別の薬剤を用いてタバコからのニコチンシグナルを遮断するものである。ブプロピオン(Buproprion)は、低ミクロモル濃度では、αβ、αβ及びαのnAChRを非競合的に阻害し、禁煙を助けるものとして現在市販されている。他の非競合的ニコチン拮抗物質も禁煙アプローチと考えられている。一理論によれば、ニコチン拮抗物質は、喫煙中毒に関連するニコチンからの強化シグナル(reinforcing signal)を遮断する。αβとαの両方の受容体の拮抗物質であるメカミラミンは、単独で、また、ニコチン置換療法と組み合わせて、禁煙を促進するために使用されるニコチン拮抗物質の一例である。
喫煙中毒を治療する公知の方法にもかかわらず、喫煙中毒を治療する新しい方法及び薬剤組成物には依然として関心がある。
オピエート、コカイン及び他の違法薬物を含む他の化合物に対する嗜癖を克服することも困難である。これらの違法薬物の嗜癖を克服するのに使用するためにメカミラミン及び他のニコチン化合物が提案された(例えば、Reid, Neuropsychopharmacology, 20(3):297−307(1999);(ドーパミンD3/D2受容体の役割を考察した)Campiani et al., J Med Chem, 46:3822−39(2003);Chi and de Wit H, Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 27:780−786(2003);(部分ドーパミンD3受容体作動物質の役割を考察した)Pilla et al., Nature, 400:371−5(1999);Reid et al., Neuropsychopharmacology, 20:297−307(1999);Slemmer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:321−327(2000);(ラットにおいてドーパミンD3受容体拮抗作用が、コカインを求め、コカインによって高揚した脳報酬を阻害する仕方を考察した)Vorel et al., J. Neurosci., 22:9595−603(2002)及びZachariou et al., Neuropsychopharmacology, 24:576−589(2001)を参照されたい。これらの各々の内容は、全体として本明細書中に参考として援用されている)。
体重増加は、薬物中断にしばしば付随する(例えば、Dwoskin et al., ”Recent developments in neuronal nicotinic acetylcholine receptor antagonists,” Exp. Opin. Ther. Patents 10:1561−1581(2000)を参照されたい。)。この体重増加を抑制する方法及び組成物を提供することが望まれる。
ドーパミン放出は、これらの嗜癖物質の消費に伴う生理的「報酬」に関連があると考えられる。嗜癖の治療に使用するためにドーパミン放出の調節が提案されている。αβ受容体の調節は、ドーパミン放出を調節する一方法であり、メカミラミンが薬物嗜癖を治療するのに有効である機序の少なくとも一部であり得る。しかしながら、αβ活性と拮抗せずにドーパミン放出を調節することが望ましい場合もある。従って、αβ以外の受容体に高親和性かつ高選択性で結合し、ドーパミン放出を調整する様々なリガンドが利用できることは重要である。
また、一部のニコチン化合物の制約は、例えば、筋肉及び神経節受容体を刺激することによって、様々な望ましくない副作用を伴うことである。薬物嗜癖を予防及び/又は治療し、禁煙を促進し、嗜癖の克服に付随する肥満を抑制する化合物、組成物及び方法を有することが望ましい。この化合物は、重大な副作用を伴わずに有益な効果(例えば、ドーパミン分泌の阻害)を含む薬理効果を示す。
本発明は、かかる化合物、組成物及び方法を提供する。
ニコチン中毒、薬物嗜癖、薬物及び/又はニコチンの中断に付随する肥満を治療する化合物、薬剤組成物及び方法を開示する。本化合物は、αβ受容体に重大な影響を及ぼさずにドーパミン放出を減少させることによって機能する。ドーパミン放出が減少すると、ニコチン又は違法薬物の投与に付随する生理的「報酬」が減少し、従って嗜癖を克服するのに役立つ。
本化合物は、N−アリールジアザスピロ環状化合物、N−ヘテロアリールジアザスピロ環状化合物の架橋類似体又はこれらの化合物のプロドラッグ若しくは代謝産物である。アリール基は5又は6員の複素環(ヘテロアリール)とすることができる。N−アリールジアザスピロ環状化合物の例としては、7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン及び1−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンが挙げられる。N−ヘテロアリールジアザスピロ環状化合物の架橋類似体の例としては、1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]が挙げられる。
本化合物及び組成物は、多種多様な症状又は障害、特にドーパミン放出などの神経伝達物質放出の神経調節を含む障害を含む、ニコチン性コリン作動性神経伝達の機能不全を特徴とする障害の治療及び/又は予防に使用することができる。正常な神経伝達物質放出の変化を特徴とするCNS障害は、治療及び/又は予防することができる障害の別の例である。本化合物及び組成物は、疼痛の緩和にも使用することができる。本方法は、特定の障害を軽減するために、N−アリールジアザスピロ環状化合物、N−ヘテロアリールジアザスピロ環状化合物の架橋類似体又はこれらのプロドラッグ若しくは代謝産物の有効量を対象に投与することを含む。
本薬剤組成物は、本明細書に記載する化合物の有効量を含む。本化合物は、有効量で使用すると、刺激増感特性(stimulant sensitization properties)を示すことなく、対象におけるドーパミン放出を減少させることができる。
本薬剤組成物は、かかる障害に罹患し、かかる障害の臨床症状を示す個体に治療上の利点をもたらす。本薬剤組成物は、これらの障害の治療に関して安全で有効であると考えられる。
本発明の上記態様及び他の態様を以下の詳細な説明及び実施例において詳細に説明する。
[発明の詳細な説明]
化合物、該化合物を含む薬剤組成物、並びにその調製方法及び使用方法を開示する。
以下の定義は、本明細書に記載する本発明の確立された境界を理解するのに有用である。
本明細書では「アルキル」とは、メチル、エチル、イソプロピルなどのC−C、好ましくはC−Cを含む直鎖又は分枝のアルキル基を指す。「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、アミノ、カルボキシル、カルバミル、シアノなどの1個以上の置換基をさらに有するアルキル基を指す。「アルケニル」とは、C−C、好ましくはC−Cを含み、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝炭化水素基を指す。「置換アルケニル」とは、1個以上の上記置換基をさらに有するアルケニル基を指す。「シクロアルキル」とは、3から8個の炭素原子、好ましくは3から6個の炭素原子を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環含有基を指す。「置換シクロアルキル」とは、1個以上の上記置換基をさらに有するシクロアルキル基を指す。「アリール」とは6から10個の炭素原子を有する芳香族基を指す。「置換アリール」とは、1個以上の上記置換基をさらに有するアリール基を指す。「アルキルアリール」とはアルキル置換アリール基を指す。「置換アルキルアリール」とは、1個以上の上記置換基をさらに有するアルキルアリール基を指す。「アリールアルキル」とはアリール置換アルキル基を指す。「置換アリールアルキル」とは、1個以上の上記置換基をさらに有するアリールアルキル基を指す。「ヘテロシクリル」とは、環構造の一部として1個以上のヘテロ原子(例えば、O、N、S)を含み、2から7個の炭素原子を環中に含む、飽和又は不飽和の環式基を指す。「置換ヘテロシクリル」とは、1個以上の上記置換基をさらに有するヘテロシクリル基を指す。
本明細書では「作動物質」は、その結合相手、典型的には受容体を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイ状況において規定される。或いは、刺激は、当業者に理解される実質的に類似の環境下で特定の結合相手の「作動物質」又は「拮抗物質」として認められる因子又は物質と比較する本明細書の考察から、文献中で明白となり得る。刺激は、作動物質又は部分作動物質と結合相手との相互作用によって誘発される特定の効果又は機能の増大に関して規定することができ、アロステリック効果を含むことができる。
本明細書では「拮抗物質」は、その結合相手、典型的には受容体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイ状況において規定される。或いは、刺激は、当業者に理解される実質的に類似の環境下で特定の結合相手の「作動物質」又は「拮抗物質」として認められる因子又は物質と比較する本明細書の考察から、文献中で明白となり得る。阻害は、拮抗物質と結合相手との相互作用によって誘発される特定の効果又は機能の減少に関して定義することができ、アロステリック効果を含むことができる。
本明細書では「部分作動物質」は、一般に容認された任意の作動物質活性標準によって定義される、完全拮抗物質と作動物質のレベルの中間である一定レベルの刺激をその結合相手に与える物質である。
本明細書では「部分拮抗物質」は、全又は完全拮抗物質と不活性リガンドのレベルの中間である一定レベルの阻害をその結合相手にもたらす物質である。
刺激、従って阻害は、作動物質、拮抗物質又は部分作動物質として定義されるべき任意の物質又は物質カテゴリーに対して本質的に規定されると理解される。本明細書では「固有の活性」又は「効力」は、結合相手複合体(binding partner complex)の生物学的効果の何らかの尺度に関連する。受容体の薬理に関して、固有の活性又は効力が定義されるべき状況は、結合相手(例えば、受容体/リガンド)複合体の状況及び特定の生物学的結果に関連する活性の考察によって決まる。例えば、一部の環境において、固有の活性は、関与する特定の二次メッセンジャー系に応じて変わり得る。Hoyer, D. and Boddeke, H., Trends Pharmacol Sci. 14(7):270−5(1993)を参照されたい。かかる状況特異的な評価が関連する場合及びこの評価が本発明の状況において関連し得る仕方は、当業者に明らかなはずである。
本明細書では、その放出が本明細書に記載する化合物によって仲介される神経伝達物質として、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、グルタメート、および中枢神経系(CNS)nAChRの1種類以上において作動物質又は部分作動物質として機能する本明細書に記載の化合物などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
I. 化合物
本化合物は、N−アリールジアザスピロ環状化合物、N−ヘテロアリールジアザスピロ環状化合物の架橋類似体、これらの化合物のプロドラッグ若しくは代謝産物、及び薬剤として許容されるこれらの塩である。
本化合物は、患者の脳中の皮質、海馬、視床、基底核及び脊髄において、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、ニコチン性アセチルコリン受容体を調節することができる。本化合物は、そのように結合すると、ニコチンの薬理を示し、特に、αβ受容体に有意に拮抗しない有効濃度でドーパミン放出に拮抗することができる。
受容体結合定数は、本化合物が患者の特定の脳細胞の関連受容体部位の半分に結合できるかどうかの尺度となる。例えば、Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099(1973)を参照されたい。ドーパミン放出を仲介する、αβ受容体以外の1種類以上の受容体における、本明細書に記載する化合物の受容体結合定数は、一般に約0.1nMを超え、しばしば約1nMを超え、頻繁に約10nMを超え、しばしば約100μM未満であり、しばしば約10μM未満であり、頻繁に約5μM未満である。好ましい化合物は、一般に、受容体結合定数が約2.5μM未満であり、時には約1μM未満であり、約100nM未満の場合もある。
本化合物は、患者の血液脳関門を横断し、従って中枢神経系に入ることが好ましい。Log P値は、血液脳関門を含む生体膜などの拡散障壁を化合物が通過できるかどうかの尺度である。例えば、Hansch et al., J. Med. Chem. 11:1(1968)を参照されたい。本明細書に記載する化合物の典型的なlog P値は、一般に約−0.5を超え、しばしば約0を超え、頻繁に約0.5を超え、典型的には約3未満であり、しばしば約2未満であり、頻繁に約1未満である。
一実施形態においては、本化合物は下記式1の構造を有する。
Figure 2008510711
式中、Qは(CZであり、QIIは(CZであり、QIIIは(CZであり、QIVは(CZであり、ここでu、v、w及びxは個々に0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3である。Rは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、好ましくは水素又は低級アルキルである。uの値が0であるときには、vの値は0を超えねばならず、式1の場合には、wの値が0であるときには、xの値は0を超えねばならない。また、u、v、w及びxの値は、ジアザスピロ環が7、8、9、10又は11個の構成員、好ましくは8、9又は10個の構成員を含むように選択される。
Figure 2008510711
別の実施形態においては、本化合物は上記式2で表される。式2において、Qは(CZであり、QIIは(CZであり、QIIIは(CZであり、QIVは(CZであり、Qは(CZであり、QVIは(CZであり、ここでu、v、w、x、y及びzは個々に0、1、2、3又は4、好ましくは0、1又は2である。u、v、w、x、y及びzの各値は架橋ジアザスピロ環が8、9、10、11、12又は13個の構成員、好ましくは9、10、11又は12個の構成員を含むように選択される。式2の場合には、値wとxは同時に0とすることができる。また、Rは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、好ましくは水素又は低級アルキルである。
個々のZは、水素又は適切な非水素置換化学種(例えば、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル又は置換アリールアルキル;但し、好ましくは低級アルキル又はアリール)である。
どちらの式においても、Cyは適切な5又は6員の芳香族複素環である。一実施形態においては、Cyは次式の6員環である。
Figure 2008510711
X、X’、X”、X’”及びX””の各々は個々に窒素であり、酸素に結合した窒素(例えば、N−酸化物又はN−O官能基)であり、又は置換化学種に結合した炭素である。X、X’、X”、X’”及びX””の3個以下は、窒素であり、又は酸素に結合した窒素である。X、X’、X”、X’”及びX””の1個のみ又は2個は、窒素であり、又は酸素に結合した窒素であることが好ましい。また、X、X’、X”、X’”及びX””の1個以下は、酸素に結合した窒素であることが極めて好ましい。これらの種の1個は、酸素に結合した窒素であることが好ましい。その種はX’”である。最も好ましくは、X’”は窒素である。ある好ましい環境においては、X’とX’”の両方は窒素である。典型的には、X、X”及びX””は、置換化学種に結合した炭素であり、典型的には、X、X”及びX””における置換化学種は水素である。X’”が、水素などの置換化学種に結合した炭素である、ある種の他の好ましい化合物では、XとX”はどちらも窒素である。X’が、水素などの置換化学種に結合した炭素である、ある種の他の好ましい化合物では、XとX’”はどちらも窒素である。
別の実施形態においては、Cyは、ピロール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾールなどの5個の5員の芳香族複素環である。かかる環の他の例は、Olesen他の米国特許第6,022,868号に記載されている。その内容は、全体として本明細書中に参考として援用されている。Cyを表す一方法は以下の通りである。
Figure 2008510711
式中、Y及びY”は個々に窒素であり、置換化学種に結合した窒素であり、酸素であり、硫黄であり、又は置換化学種に結合した炭素であり、Y’及びY’”は窒素であり、又は置換化学種に結合した炭素である。破線は、(YとY’の及びY’とY”の)結合が単結合または二重結合であり得ることを示す。しかしながら、YとY’の結合が単結合であるときには、Y’とY”の結合は二重結合でなければならず、その逆も同様である。Y又はY”が酸素又は硫黄である場合には、YとY”の一方のみが酸素又は硫黄である。Y、Y’、Y”及びY’”の少なくとも1個は、酸素でなければならず、硫黄でなければならず、窒素でなければならず、又は置換化学種に結合した窒素でなければならない。Y、Y’、Y”及びY’”の3個以下は、酸素である、硫黄である、窒素である、又は置換化学種に結合した窒素であることが好ましい。Y、Y’、Y”及びY’”の1個以上3個以下は窒素であることがさらに好ましい。
X、X’、X”、X’”、X””、Y、Y’、Y”及びY’”のいずれかに関連する置換化学種は(いずれかが置換化学種に結合した炭素又は置換化学種に結合した窒素であるとき)、典型的には約−0.3から約0.75のシグマm値を有し、頻繁に約−0.25から約0.6のシグマm値を有する。各シグマm値は個々に0であっても0でなくてもよい。各シグマm値はHansch et al., Chem. Rev. 91:165(1991)に従って求められる。
X、X’、X”、X’”、X””、Y、Y’、Y”及びY’”のいずれかに関連する適切な置換化学種(いずれかが置換化学種に結合した炭素又は置換化学種に結合した窒素であるとき)の例としては、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ(例えば、F、Cl、Br、又はI)、−OR’、−NR’R”、−CF、−CN、−NO、−CR’、−SR’、−N、−C(=O)NR’R”、−NR’C(=O)R”、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−OC(=O)R’、−O(CR’R”)C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”SOR’、−OC(=O)NR’R”、−NR’C(=O)OR”、−SOR’、−SONR’R”及び−NR’SOR”が挙げられる。式中、R’及びR”は個々に水素、低級アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルなどのC−C、好ましくはC−Cを含む直鎖又は分枝のアルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又は(ベンジルなどの)アリールアルキルであり、rは1から6の整数である。R’とR”は結合して環式官能基を形成することができる。アルキル、アリール、シクロアルキルなどに適用される「置換」という用語は、ハロで始まり−NR’SOR”で終わる上記置換基を指す。
適切なCy基の例としては、(非置換又は5及び/又は6位が上記置換基のいずれかで置換された)3−ピリジル、(非置換又は2位が上記置換基のいずれかで置換された)5−ピリミジニル、4及び5−イソオキサゾリル、4及び5−イソチアゾリル、5−オキサゾリル、5−チアゾリル、5−(1,2,4−オキサジアゾリル)、2−(1,3,4−オキサジアゾリル)又は3−(1,2,4−トリアゾリル)が挙げられる。
代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、インドリルなどが挙げられる。他の代表的な芳香族環構造は、Gibson et al., J. Med. Chem. 39:4065(1996)に記載されている。これらの芳香族基含有種のいずれも、x’などに関連する上記置換基などの少なくとも1個の置換基で置換することができる。代表的な置換基(substitevely)としては、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ置換基などが挙げられる。
(置換基が存在するときの)X、X’、X”、X’”、X””、Y、Y’、Y”及びY’”の隣接置換基は、結合して、エーテル、アセタール、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カルバメート又はウレア官能基(但し、これらだけに限定されない)を含む1個以上の飽和又は不飽和の置換又は非置換の炭素環又は複素環を形成することができる。
本化合物は、単一の鏡像異性体とかかる化合物のラセミ混合物の両方、並びに鏡像体過剰率の異なる混合物を含む、立体異性体として存在し得る。
本化合物は、遊離塩基の形でも塩の形(例えば、薬剤として許容される塩として)でも存在し得る。薬剤として許容される適切な塩の例としては、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸付加塩;酢酸塩、ガラクタル酸塩(galactarate)、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸付加塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸との塩;ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩;マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基性塩及びリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。塩は、水和物又はエタノール溶媒和物の場合もあり得る。塩の化学量論は、各成分の性質に応じて変わる。代表的な塩は、Dull他の米国特許第5,597,919号、Dull他の同5,616,716号及びRuecroft他の同5,663,356号に記載されている。これらの開示は、全体としして本明細書中に参考として援用されている。
代表的な化合物としては以下の化合物が挙げられる。
7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(5−メトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(5−エチニル−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(6−クロロ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(5−メトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(5−エチニル−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(6−クロロ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−メチル−7−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−メチル−1−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−メチル−1−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−メチル−1−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−メチル−1−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−メチル−1−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−メチル−1−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−メチル−1−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−メチル−1−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(5−ピリミジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(5−イソオキサゾリル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(5−イソチアゾリル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(2−ピラジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(3−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(5−エチニル−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(6−クロロ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−メチル−7−(3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−メチル−7−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン
1−メチル−6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン
2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン
5−メチル−2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン
6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン
1−メチル−6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン
2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン
5−メチル−2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン
2−(3−ピリジル)−2,6−ジアザスピロ[4.5]デカン
6−メチル−2−(3−ピリジル)−2,6−ジアザスピロ[4.5]デカン
7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン
1−メチル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン
8−(3−ピリジル)−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン
1−メチル−8−(3−ピリジル)−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン
本発明の他の代表的な化合物としては以下の化合物が挙げられる。
1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−エトキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−ピリミジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−イソオキサゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−イソチアゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(2−ピラジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−エチニル−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(6−クロロ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−メトキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−エチニル−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(6−クロロ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−ピリミジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(2−ピラジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−イソオキサゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−イソチアゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
1’−(3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(6−クロロ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(5−ピリミジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(2−ピラジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(3−ピリダジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(5−イソオキサゾリル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(5−イソチアゾリル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
1’−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
II. 化合物の調製方法
Figure 2008510711
式1及び2の化合物は、保護されていてもよいジアザスピロアルカンの1個のアミノ基のアリール化を含む一般的方法を用いて調製することができる(スキーム1)。適切なアリール(好ましくはヘテロアリール)ハライド又はトリフラートによるNのアリール化は、当業者に公知の方法に従って、例えば、金属(例えば、銅又はパラジウム化合物)触媒反応によって実施することができる。本発明における好ましい一般的方法は、アミンをパラジウム(0)触媒、ホスフィンリガンド及び塩基で処理するBuchwald又はHartwig(Buchwald et al, J. Org. Chem., 61:7240(1996);Hartwig et al., J. Org. Chem., 64:5575(1999);Old et al., J. Am. Chem. Soc. 120:9722(1998)も参照されたい)の教示を利用するものである。即ち、1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを、トルエン中でトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドの存在下で3−ブロモピリジンと反応させて、1−ベンジル−7−(3−ピリジル)ジアザスピロ[4.4]ノナンを得る。炭素担持10%パラジウムを用いた水素化によってベンジル基を除去すると、7−(3−ピリジル)ジアザスピロ[4.4]ノナンが得られる。或いは、当業者は、様々な保護基戦略を使用して、Nと向かい合った窒素N’上にアリール基を有する生成物を得ることができることを理解されたい(反応1、スキーム1)。本発明において特に有用である保護基の組合せはベンジルとカルバメート、具体的にはtert−ブチルカルバメートである。即ち、1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンをジ−tert−ブチルジカルボナートで処理することによって1−ベンジル−7−(tert−ブトキシカルボニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンに転化する。続いて、水素化及び3−ブロモピリジンを用いたパラジウム触媒によるアリール化によって、7−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(3−ピリジル)ジアザスピロ[4.4]ノナンを得る。塩酸を用いてtert−ブトキシカルボニル基を除去すると、1−(3−ピリジル)−ジアザスピロ[4.4]ノナンが得られる。最後に、NとN’が立体的に異なる多くの場合において、また、(反応2、スキーム1のように)Nが第三級であるときは常に、Nの選択的アリール化は第1の保護N’なしで実施することができる。即ち、既に報告されたパラジウム触媒条件下での1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンと3−ブロモピリジンの反応によって、ほぼ独占的に7−(3−ピリジル)−ジアザスピロ[4.4]ノナンが得られる。
ジアザスピロアルカン上に導入されたヘテロアリール環上に置換基を容易に組み込むことができることは当業者には明らかである。かかる置換基は、それ自体で及びそれ自体の、有用である諸特性をもたらすことができ、又はさらなる精巧な合成の取扱いに役立ち得る。適切に保護されたヘテロアリールジアザスピロアルカンを合成して、ヘテロアリール環上に置換基を有する幾つかの有用な化合物を得ることができる。例えば、1−ベンジル−7−(5−ブロモ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンは、前記手順によって3,5−ジブロモピリジンを1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンと反応させることによって調製することができる。1−ベンジル−7−(5−ブロモ−3−ピリジル)ジアザスピロ[4.4]ノナンは、ブロモ化合物を銅触媒の存在下でアンモニア水と一緒に加熱する、Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays−Bas 74:1062(1955)の一般的方法によって、対応する5−アミノ置換化合物に転化することができる。5−アルキルアミノ置換化合物も同様に調製することができる。5−エチニル置換化合物は、Cosford et al., J Med. Chem. 39:3235(1996)に記載の一般的技術に従って、2−メチル−3−ブチン−2−オールを用いたパラジウム触媒によるカップリングと、それに続く塩基触媒(水素化ナトリウム)によるアセトン単位の除去によって、5−ブロモ化合物から調製することができる。5−エチニル類似体は、逐次接触水素化反応によって、対応する5−エテニルに転化することができ、続いて対応する5−エチル類似体に転化することができる。5−アジド置換類似体は、N,N−ジメチルホルムアミド中でアジ化リチウムとの反応によって5−ブロモ化合物から調製することができる。5−アルキルチオ置換類似体は、有機合成の当業者に公知の技術を用いて、適切なナトリウムアルキルメルカプチド(ナトリウムアルカンチオラート)との反応によって5−ブロモ化合物から調製することができる。
ピリジン環の5位に置換基を有する幾つかの他の類似体は、5−ジアゾニウム塩中間体を経由して対応するアミノ化合物から合成することができる(前記参照)。5−ジアゾニウム塩中間体から生成することができる他の5−置換類似体の例としては、5−ヒドロキシ、5−アルコキシ、5−フルオロ、5−クロロ、5−ヨード、5−シアノ及び5−メルカプトが挙げられるが、これらだけに限定されない。これらの化合物は、Zwart et al., 同上に記載の一般的技術を用いて合成することができる。例えば、1−ベンジル−7−(5−ヒドロキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンは、対応する5−ジアゾニウム塩中間体と水との反応から調製することができる。同様に、1−ベンジル−7−(5−アルコキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンはジアゾニウム塩とアルコールとの反応から調製することができる。適切な5−ジアゾニウム塩は、当業者に公知の通り、シアノ又はハロ化合物の合成に使用することができる。5−メルカプト置換体は、Hoffman et al., J. Med. Chem. 36:953(1993)に記載の技術を用いて得ることができる。こうして生成した5−メルカプタンは、水素化ナトリウム及び適切な臭化アルキルとの反応によって5−アルキルチオ置換基に転化することができる。次いで、それに続く酸化によってスルホンが生成する。上記化合物の5−アシルアミド類似体は、有機合成の当業者に公知の技術を用いて、対応する5−アミノ化合物と適切な酸無水物又は酸塩化物との反応によって調製することができる。
上記化合物の5−ヒドロキシ置換類似体は、適切な酸、酸塩化物又は酸無水物との反応によって、対応する5−アルカノイルオキシ置換化合物を調製するのに使用することができる。同様に、5−ヒドロキシ化合物は、電子不足芳香環(例えば、4−フルオロベンゾニトリル及び2,4−ジクロロピリミジン)における芳香族求核置換による5−アリールオキシと5−ヘテロアリールオキシの両方の前駆体である。かかる化学反応は、有機合成の当業者によく知られている。エーテル誘導体も、ハロゲン化アルキルと適切な塩基を用いたアルキル化によって、又はトリアルキル−若しくはトリアリールホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルが典型的には使用される光延化学反応によって、5−ヒドロキシ化合物から調製することができる。典型的な光延条件については、Hughes, Org. React. (N.Y.)42:335(1992)及びHughes, Org. Prep. Proced. Int. 28:127(1996)を参照されたい。
上記化合物の5−シアノ置換類似体は、加水分解して対応する5−カルボキサミド置換化合物を生成することができる。さらに加水分解すると、対応する5−カルボン酸置換類似体が形成される。5−シアノ置換類似体を水素化アルミニウムリチウムを用いて還元すると対応する5−アミノメチル類似体が生成する。5−アシル置換類似体は、有機合成の当業者に公知の技術を用いて適切なアルキルリチウムと反応させることによって、対応する5−カルボン酸置換類似体から調製することができる。
上記化合物の5−カルボン酸置換類似体は、適切なアルコールと酸触媒を用いた反応によって、対応するエステルに転化することができる。5−ピリジル位置にエステル基を有する化合物は、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して、対応する5−ヒドロキシメチル置換類似体を生成することができる。これらの類似体は、従来技術を用いて水素化ナトリウム及び適切なハロゲン化アルキルと反応させることによって、5−ピリジル位置にエーテル部分を有する化合物に転化することができる。或いは、5−ヒドロキシメチル置換類似体を塩化トシルと反応させて、対応する5−トシルオキシメチル類似体を得ることができる。5−カルボン酸置換類似体は、塩化チオニル及び適切なアルキルアミンで順次処理することによって、対応する5−アルキルアミノアシル類似体に転化することもできる。これらのアミドの幾つかは、容易に求核アシル置換してケトンを生成することが知られている。即ち、いわゆるワインレブアミド(N−メトキシ−N−メチルアミド)は、アリールリチウム試薬と反応して、対応するジアリールケトンを生成する。例えば、Selnick et al., Tet. Lett. 34:2043(1993)を参照されたい。
上記化合物の5−トシルオキシメチル置換類似体は、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することによって、対応する5−メチル置換化合物に転化することができる。上記化合物の5−トシルオキシメチル置換類似体は、アルキルリチウム試薬との反応によって5−アルキル置換化合物を生成するのに使用することもできる。上記化合物の5−ヒドロキシ置換類似体は、N−アルキル−又はN−アリールイソシアナートとの反応によって、5−N−アルキル−又は5−N−アリールカルバモイルオキシ置換化合物を調製するのに使用することができる。上記化合物の5−アミノ置換類似体は、有機合成の当業者に公知の技術を用いて、アルキルクロロギ酸エステル及びN−アルキル−又はN−アリールイソシアナートとの反応によって、それぞれ、5−アルコキシカルボキサミド置換化合物及び5−ウレア誘導体を調製するのに使用することができる。
ジアザスピロ化合物の5−置換ピリジン類似体の調製に対する上記化学反応と類似の化学反応を、ピリジン環の2、4及び6位に置換基を有する類似体の合成に考案することができる。例えば、幾つかの2−、4−及び6−アミノピリジルジアザスピロアルカンは、対応するジアゾニウム塩中間体に転化することができる。ジアゾニウム塩中間体は、上記5−置換類似体に対して説明した通り、ピリジン環の2、4及び6位に置換基を有する様々な化合物に変換することができる。必要な2−、4−及び6−アミノピリジルジアザスピロアルカンは、非置換ピリジルジアザスピロアルカン(例えば、上記1−ベンジル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン)とナトリウムアミドとのチチバビン反応によって得ることができる。類似の反応は、Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 14, part 3, pp.3−5(Interscience Publishers, 1962)及びLahti et al., J. Med. Chem. 42:2227(1999)に記載されている。
所望のヘテロアリール環官能基操作が終了した後、任意選択の保護基は、適切な条件を用いてジアザビシクルから除去することができる。即ち、例えば、1−ベンジル−7−(5−アルコキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを水素化分解すると7−(5−アルコキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンが生成する。有機化学の当業者は、特定の官能基を生成するために保護基と化学反応との組合せが必要なことを認識しているはずである。特定の官能性を保持するために、1個の保護基を別の保護基で置換することが必要な場合もある。
ピリジン置換ピリジルジアザスピロアルカンを合成する代替的アプローチにおいて、3,5−ジブロモピリジンは、ナトリウムアルコキシド又はナトリウムアリールオキシドの作用によって対応する5−アルコキシ−3−ブロモ−及び5−アリールオキシ−3−ブロモピリジンに転化することができる。Comins et al., J. Org. Chem. 55:69(1990)及びHertog et al., Recueil Trav. Chim. Pays−Bas 74:1171(1955)に記載の手順などを使用する。これは、7−(5−(4−メトキシフェノキシ)−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンの調製によって例示される。N,N−ジメチルホルムアミド中での3,5−ジブロモピリジンとナトリウム4−メトキシフェノキシドの反応によって3−ブロモ−5−(4−メトキシフェノキシ)ピリジンが生成する。トルエン中で、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)の触媒作用量及び2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの存在下で、3−ブロモ−5−(4−メトキシフェノキシ)ピリジンを1−ベンジル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンとカップリングさせ、続いてベンジル保護基を水素化分解すると、7−(5−(4−メトキシフェノキシ)−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンが生成する。
他のハロゲン化アリールは、上記パラジウム触媒カップリング反応を起こす。即ち、7−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンは、5−ブロモピリミジンと1位が保護されていてもよい1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンから、同様に、必要に応じて続いて脱保護して、調製される。この技術は、芳香環が芳香族求核置換に対して活性化されていない、3−ブロモピリジン、3,5−ジブロモピリジン、5−ブロモピリミジンなどの場合に特に適用することができる。
ジアザスピロ環(diazaspirocycle)への芳香族複素環のカップリングが、パラジウム触媒作用を用いずに実施できる場合もある。芳香族求核置換に対して活性化された5員と6員の両方の芳香族複素環化合物の例は、有機合成の当業者に公知である。例えば、7−(6−クロロ−3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンは、3,6−ジクロロピリダジンと1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンから合成することができる。同様に、2,6−ジクロロピラジン及び2−ブロモチアゾールは、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンと反応して、それぞれ、7−(6−クロロ−2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン及び7−(2−チアゾイル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを生成する。
本願に記載のカップリング反応は、パラジウム触媒を使用してもしなくても、ハイスループット合成技術に適している。従って、本発明の化合物のライブラリは、96ウェルプレート形式で、例えば、様々なハロアレーンを様々なジアザスピロ化合物とカップリングさせることによって作製することができる。
具体的ジアザスピロ環構造
式I及びIIの化合物の調製に使用する、保護されていてもよいジアザスピロアルカン中間体は、多数の方法によって調製することができる。このジアザスピロアルカン中間体の幾つかは公知であり、従来技術の方法を用いて調製することができる。しかしながら、パラジウム化学反応を用いたこの中間体の合成は新しい技術であり、中間体の薬剤活性は従来技術では認識されていなかった。
u=v=1、w=0及びx=3である式1の化合物は、スキーム2に示すように調製することができる2,5−ジアザスピロ[3,4]オクタン核を有する。
Overman, J. Am. Chem. Soc. 107:1698(1985)及びTet. Lett. 25:1635(1985)によって報告された手順に従って、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)などの強塩基及びアミノメチルと等価なシアノメチルベンジルアミンを用いて、N−ベンジル−L−プロリンエチルエステル(Aldrich Chemical)をアルキル化すると、ベータ−ラクタムが生成する。続いて、ベータ−ラクタムを水素化アルミニウムリチウムによって還元すると2,5−ジアザスピロ[3,4]オクタンの2,5−ジベンジル誘導体が生成する。水素化によって、又は例えば硝酸セリウム(IV)アンモニウムを用いた酸化的開裂によって、ベンジル保護基を除去すると、2,5−ジアザスピロ[3,4]オクタンが生成する。或いは、欧州特許出願第90117078.7号(公開番号EP 0 417 631)に記載の化学反応と類似の化学反応を用いて、ジェミナルビス(ヒドロキシメチル)誘導体を生成することができ、続いてこの誘導体を所望の2,5−ジアザスピロ[3,4]オクタンに転化することができる(スキーム2)。後続の、前述したパラジウム触媒によるアリール化は、立体障害の少ないアゼチジニル窒素に選択的に進行して、2−アリール−2,5−ジアザスピロ[3,4]オクタンが生成すると予想される。異性体の5−アリール−2,5−ジアザスピロ[3,4]オクタンは、アゼチジニル窒素を(例えば、カルバメートを用いて)まず保護し、次いでアリール化し、続いて脱保護することによって、調製することができる。
Figure 2008510711
u=2、v=1、w=0及びx=3である式1の化合物は、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン構造を有する。この構造は、多数の方法によって調製することができ、その幾つかを上記スキーム3に示す。一実施形態(方法A)においては、適切に保護されたプロリンエステル、例えばN−ベンジル−L−プロリンエチルエステルを、リチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化することができ、ニトロエチレンへのマイケル付加によって反応させることができる。これによってメチル2−(2−ニトロエチル)−1−ベンジルピロリジン−2−カルボキシラートが生成する。続いて、ラネーニッケルを用いてニトロ基を還元し、続いて当業者に公知の方法によって(例えば、酸性又は塩基性触媒を用いて、又は用いずに、適切な溶媒中で加熱して)ラクタム化すると、1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−6−オンが生成する。
或いは、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−6−オンは、文献に報告された幾つかの他の方法の1つによって調製することができる。かかる教示によれば、適切に保護されたプロリンエステルは、Culbertson et al., J. Med Chem. 33:2270(1990)によって報告された通り、リチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、クロロアセトニトリルなどのアルキル化剤と反応させ、次いで、ニトリル還元及び環化に供することができる(方法B、スキーム3)。
他の教示によれば、適切に保護されたプロリンエステルはリチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、臭化アリルなどのアルキル化剤と反応させることができる(方法C、スキーム3)。次いで、Genin et al., J. Org. Chem. 58:2334(1993);Hinds et al., J. Med. Chem. 34:1777(1991);Kim et al., J. Org. Chem. 61:3138(1996);EP 0 360 390及び米国特許第5,733,912号に報告された通り、生成したオレフィンをアルデヒドに酸化開裂することができる。次いで、アンモニウム塩又は第一級脂肪族若しくは芳香族アミンを用いて、当業者に公知の方法によって、アルデヒドを還元的アミノ化に供することができる。或いは、アルデヒドを対応するアルコールに還元することができ、次いで脱離基に転化し、続いて適切なアミンで置換することによってアルコールをアミンに変換することができる。これは、脱離基をアジドイオンで置換し、続いて当業者に公知の方法を用いて第一級アミンに還元することによっても実施することができる。アルコールは、先に考察した通り、光延条件を用いてアミンに転化することができる。上記方法の1つによって得られたアルキル2−アミノエチルピロリジン−2−カルボキシラートは、酸性又は塩基性触媒を用いて、又は用いずに、適切な溶媒中で加熱するなどの当業者に公知の方法によって環化してスピロラクタムにすることができる。
上記方法(方法A、B又はC)のいずれか1つによって得られたラクタムは、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤で処理して、保護された1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(この例では1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン)を生成することができる。保護基を当業者に公知の方法によって除去して、所望の1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを得ることができる。どちらの窒素のアリール化も、本明細書に記載の方法によって実施することができる。
Figure 2008510711
或いは、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン核は、スキーム4によって調製することもできる。1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンから4−ベンゾイルオキシシクロヘキサノンへの転化は、当業者によって容易に実施することができる。それに続く4−ベンゾイルオキシシクロヘキサノンから1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンへの(図示した通り4−オキソカプロラクタムを介した)変換は、Majer et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 47:950(1982)の教示に従って実施することができる。
Figure 2008510711
u=2、v=1、w=1及びx=2である式1の化合物は、スキーム5によって調製することができる対称的な2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン構造を有する。この方法は、Overman et al., J. Org. Chem. 46:2757(1981)及びCulbertson et al., J. Med. Chem. 33:2270(1990)によって報告されている。
Figure 2008510711
u=3、v=1、w=0及びx=3である式1の化合物は、スキーム6によって調製することができる1,7−ジアザスピロ[4,5]デカン構造を有する。Kim et al., J. Org. Chem. 61:3138(1996)、特許EP360390及び米国特許第5,733,912号の教示によれば、適切に保護されたプロリンエステル(例えば、N−ベンジル−L−プロリンエチルエステル)は、リチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、臭化アリルなどのアルキル化剤と反応させることができる。米国特許第5,733,912号は、アリル側鎖をヒドロホウ素化/酸化することによって2−(3−ヒドロキシプロピル)基が得られることも教示している。ヒドロキシル基は、幾つかの方法、例えば酸化とそれに続く還元的アミノ化によって、アミノ基に転化できることを当業者は理解されたい。或いは、適切に保護されたプロリンエステルはリチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、ジヨードプロパンなどのアルキル化剤と反応させることができる。次いで、第一級ヨウ化物からアミンへの転化は、公知の方法、例えば銅触媒の存在下でアンモニアで処理することによって実施することができる。生成したアミノエステルは、公知手順を幾つでも用いて、例えば先に考察した通り酸性又は塩基性触媒の存在下又は非存在下で適切な溶媒中で加熱して、環化して保護された1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−6−オンを得ることができる。或いは、公知の1,7−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−6−オンは、2,10−ジアザビシクロ[4.4.0]デカ−1−エンの環縮小を用いるLoefas et al., J. Het. Chem. 21:583(1984)の教示に従って調製することができる。
次いで、上記方法のいずれかによって得られる1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−6−オンを水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処理し、続いて保護基を除去して、所望の1,7−ジアザスピロ[4.5]デカンを得ることができる。次いで、どちらの窒素でも本明細書に記載の方法によってアリール化することができる。
Figure 2008510711
u=2、v=1、w=0及びx=4である式1の化合物は、Ciblat, et al., Tet. Lett. 42:4815(2001)の方法によって調製することができる2,6−ジアザスピロ[4.5]デカン核を有する。即ち、市販1−ベンジル−3−ピロリジノンを、分子内マンニッヒ反応において、2−メチル−2−(2−アミノエチル)−1,3−ジオキソランと反応させることができる。(Islam and Raphael, J. Chem. Soc. 3151(1955))。次いで、生成物である2−ベンジル−2,10−ジアザスピロ[4,5]デカン−7−オンのエチレンケタールを、塩酸水溶液を用いて加水分解してケトンにすることができる。次いで、ケトンは、対応する1,3−ジチアンに転化し、続いてラネーニッケルで処理するなどの標準方法によって脱酸素することができる。こうして生成した2−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[4,5]デカンは、6位の窒素上にアリール基を直接導入することができ、又はジ−tert−ブチルジカルボナートで処理し、続いて水素化して6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジアザスピロ[4,5]デカンに転化することができる。次いで、後者の誘導体は、2位の窒素にアリール基を導入することができる。類似の化学反応を用いて他のアザシクロケトンを対応するスピロジアザ化合物に転化することができる。即ち、様々なN保護3−アゼチジノン(その合成はLall, et al., J. Org. Chem. 67:1536(2002)及びMarchand, et al., Heterocycles 49:149(1998)に記載されている。)のいずれかと2−メチル−2−(2−アミノエチル)−1,3−ジオキソランの反応と、それに続く(上述の)脱酸素によって、対応する保護2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン(u=1、v=1、w=0及びx=4である式1)が生成する。
u=v=2、w=0及びx=3である式1の化合物は、スキーム7によって調製することができる1,8−ジアザスピロ[4,5]デカン核を有する。Wittekind et al., J. Het. Chem. 9:11(1972)によって報告された教示によれば、保護された4−ピペリドンは4−ニトロピペリジンに転化することができる。続いて、アクリル酸エチルとのマイケル付加と、例えば、それに続くラネーニッケルを用いたニトロ基の還元によって、1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンが生成する。このラクタムは、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を用いて還元し、続いて保護基を除去して、置換されていてもよい1,8−ジアザスピロ[4.5]デカンを生成することができる。どちらの窒素のアリール化も、本明細書に記載の方法によって実施することができる。
Figure 2008510711
u=2、v=1及びw=x=2である式1の化合物は、スキーム8によって調製することができる2,8−ジアザスピロ[4,5]デカン核を有する。様々な教示(Helv. Chim. Acta 60:1650(1977);Smith et al., J. Med. Chem. 19:3772(1995);Elliott et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 8:1851(1998))によれば、保護された4−ピペリドンは、ウィッティヒオレフィン化によって4−ピペリジニリデン酢酸エステルに転化することができる。続いて、ニトロメタン陰イオンとのマイケル付加と、それに続くラネーニッケルを用いたニトロ基の還元と自発的環化によって、保護された2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オンが生成する。保護された2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オンを水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処理し、続いて保護基を除去すると、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカンが生成する。どちらの窒素のアリール化も、本明細書に記載の方法によって実施することができる。
Figure 2008510711
u=2、v=1、w=4及びx=0である式1の化合物は、1,8−ジアザスピロ[5.5]デカン核を有し、プロリンエステルをピペコリン酸エステルで置換することによって、類似の1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンに利用した手順に従い調製することができる。或いは、Zhu et al., J. Org. Chem. 58:6451(1993)に報告された手順を用いることができる。
u=3、v=1、w=1及びx=3である式1の化合物は、対称的な2,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン核を有し、Helv. Chim. Acta 36:1815(1953), J. Org. Chem. 28:336(1963)又は、好ましくは、Culbertson et al., J. Med. Chem. 33:2270(1990)に報告された手順に従って調製することができる。
u=v=2及びw=x=2である式1の化合物は、対称的な3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン核を有し、Rice et al., J. Het. Chem. 1:125(1964)、米国特許第3,282,947号又はJ. Med. Chem. 8:62(1965)に報告された手順に従って調製することができる。
本発明の化合物の単一の鏡像異性体は、様々な方法によって調製することができる。有機合成の当業者に周知である1つの方法は、ジアステレオマーの塩を用いて分割するものである。本発明の化合物は、塩基性窒素原子を含み、酸と反応して結晶性の塩を形成する。カルボン酸、スルホン酸など様々な酸が、鏡像異性的に純粋な形で市販されている。例としては、酒石酸、ジベンゾイル−及びジ−p−トルオイル酒石酸並びにカンファースルホン酸が挙げられる。これらの又は他の単一の鏡像異性体の酸のいずれか1種類がラセミアミン塩基と反応すると、ジアステレオマーの塩が生成する。塩の分別結晶と、それに続く塩基の再生によって、その鏡像異性体が分割される。
別の分離手段は、鏡像異性の酸又はクロロギ酸を用いて、鏡像異性混合物をジアステレオマーのアミド又はカルバメートに転化するものである。即ち、ラセミ7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを、ジフェニルクロロホスファートを用いて、N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−プロリンとカップリングさせ、保護基を(トリフルオロ酢酸を用いて)除去する場合、生成するジアステレオマーの7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンのプロリンアミドは、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。次いで、分離したアミドをエドマン分解によって(+)及び(−)7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンに変換する。
単一の鏡像異性体は、当業者に公知の方法によっても選択的に合成することができる。かかる方法は、ジアザスピロ環の構築に用いる化学反応に応じて変わる。例えば、(1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン構造に対して記述した場合などの)プロリン誘導体のアルキル化によってジアザスピロ構造を形成する場合、プロリンを立体特異的にアルキル化することができる。即ち、Beck et al., Org. Synth. 72:62(1993)又はWang and Germanas, Synlett:33(1999)(及びその中の参考文献)によって記述された方法などの方法を用いて、アルキル化段階の立体化学を制御することができる。(Aldrichから市販されている)鏡像異性的に純粋なプロリンエステルをかかるプロセスの出発材料として使用するときには、アルキル化生成物も単一の鏡像異性体である。ハロゲン化アリルを含む様々な求電子試薬をかかるアルキル化に使用することができる。ハロゲン化アリルは、本発明の化合物に関係するスピロ構造を組み立てるのに有用であるGenin and Johnson, J. Amer. Chem. Soc. 114:8778(1992)。
架橋スピロ環構造
u=1、v=2、w=0、x=0、y=2及びz=2である式2の化合物は、スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]核を有し、スキーム9に従って調製することができる。アミン塩基の存在下で形成されるエチルニトロアセタートの陰イオンは、Fornicola et al., J. Org. Chem. 63:3528(1998)に報告された手順を用いてテトラヒドロピラン−4−オンと縮合させることができる。接触水素化条件下でのニトロ基とオレフィンの同時還元によって2−(4−オキサニル)グリシンエステルが生成する。この化合物を臭化水素酸で処理して二臭化物を得ることができる。二臭化物を塩基性条件下でアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸に環化する。この酸をエタノール及び硫酸で処理すると、エチルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラートが生成する。次いで、この化合物をリチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、マイケル付加によってニトロエチレンと反応させて、エチルアザ−7−(2−ニトロエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラートを得る。ラネーニッケルを用いてニトロ基を還元し、続いて自発的環化によって、スピロラクタムを得る。ラクタムを水素化アルミニウムリチウムで処理するとスピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]が生成する。続いて、そのピロリジン窒素上にアリール基を導入して本発明の化合物を得る。
Figure 2008510711
u=1、v=2、w=1、x=0、y=1及びz=2である式2の化合物は、スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]環構造を有し、スキーム10に従って調製することができる。テトラヒドロフラン−3−イルメタノール(Aldrich)から3−(ブロモメチル)テトラヒドロフランへの転化は、メシル化とそれに続く臭化リチウム処理によって実施することができる。グリシン酸エチルとベンゾフェノンイミンとの反応によって、エチル3−アザ−4,4−ジフェニル−ブタ−3−エノアートが生成する。これは、アミンを保護し、かつ、アルキル化に対してメチレン炭素を活性化するのに役立つ。このイミンは、Hansen, J. Org. Chem. 63:775(1998)の方法に従い、カリウムtert−ブトキシドを用いて脱プロトン化し、3−(ブロモメチル)テトラヒドロフランと反応させることによってアルキル化することができる。酸性条件下で脱保護して、所望の2−アミノ−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロピオンエステルを得る。テトラヒドロフランを臭化水素酸で処理することによって開環してジブロモアミノ酸中間体を得ることができる。この中間体は、塩基性条件下で加熱すると、1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸に環化する。続いて、この酸は、エタノール及び硫酸を用いてエチルエステルに転化することができる。次いで、リチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、ニトロエチレンと反応させることによって、アルキル化することができる。続いて、ニトロ基をラネーニッケルを用いて還元し、続いて当業者に公知の方法によってラクタム化すると、スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]−2’−オンが生成する。ラクタムを水素化アルミニウムリチウムで処理すると所望のスピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]が生成する。続いて、そのピロリジン窒素上にアリール基を導入して本発明の化合物を得る。
Figure 2008510711
u=1、v=2、w=1、x=0、y=2及びz=2である式2の化合物は、スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]核を有し、スキーム11に示すように、対応するスピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]と類似の方法で調製することができる。エチルキヌクリジン−2−カルボキシラートは、エチル1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートについて上で考察した手順によって(4−ブロモメチル)テトラヒドロピランから生成することができる。必要な4−(ブロモメチル)テトラヒドロピランは、Burger, et al., J. Am. Chem. Soc. 72:5512(1950)、Thomas, et al., J. Pharm. Pharmacol. 15:167(1963)及びJ. Am. Chem. Soc. 115:8401(1993)の手順に従って調製することができる。次いで、エチルキヌクリジン−2−カルボキシラートは、リチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、ニトロエチレンと反応させることができる。続いてラネーニッケルを用いて処理すると、ニトロ基の還元と、それに続く自発的環化によって、スピロラクタム、スピロ[アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]−2’−オンが直接得られる。次いで、このラクタムを水素化アルミニウムリチウムを用いて還元すると、所望のスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]を得ることができる。次いで、これのピロリジン窒素上にアリール基を導入する。
Figure 2008510711
代替的合成方法
これらの化合物は、様々な方法によって製造することができる。上記パラジウム触媒によるカップリングプロトコルの代替的プロトコルを使用することができる。例えば、有機合成の当業者は、窒素含有環の1種類以上を通常の多数のアミン合成のいずれか1つによって形成することができることを認識しているはずである。即ち、アリールアミンは、2個の反応性求電子基を含む保護された環式アミン誘導体と反応させて(スキーム12参照)、N−アリールジアザスピロ化合物を生成することができる。様々な求電子基がかかる化学反応に関与する(例えば、求核置換によるハロゲン化物及びスルホナート、還元的アミノ化によるアルデヒド、アシル置換とそれに続く還元によるエステル及び他の酸誘導体)。
Figure 2008510711
必要な2個の求電子基は、多種多様な方法によって合成することができる。スキーム2、3及び6は全て(ベンジルアミン又はアンモニアとの反応において)かかる中間体を含んでいる。Pedersen, et al., J. Org. Chem. 58:6966(1993)とBerkowitz, et al., J. Org. Chem. 60:1233(1995)のどちらも、N−アシルα−アミノエステルのジアニオンのアルキル化を報告している。これらのアルキル化は、N−アリールジアザスピロ化合物の合成にも使用することができる。即ち、市販(Acros)エチル2−ピロリドン−5−カルボキシラートのジアニオンをブロモ酢酸エチルを用いてアルキル化して、エチル5−(カルボエトキシメチル)−2−ピロリドン−5−カルボキシラートを生成させることができる。第2のスピロ環は、エチル5−(カルボエトキシメチル)−2−ピロリドン−5−カルボキシラートをアリールアミンと反応させることによって形成することができる。生成した2−アリール−2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1,3,7−トリオンをジボランを用いて還元して7−アリール−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを得ることができる。合成段階の順序は、アリール基の性質に応じて変えることができる。同様に、保護/脱保護段階を特定の方法に組み入れることが必要な場合もある。
多種多様なアリールアミンを、スキーム12に概説する手法に利用することができる。アミノピリジン及びアミノピリミジンに加えて、3−アミノイソオキサゾールも市販されている(Aldrich)。3−アミノイソオキサゾールは、N−イソオキサゾリルジアザスピロ化合物を合成する手段を提供する。異性体の4−アミノイソオキサゾールは、Reiter, J. Org. Chem. 52:2714(1987)によって記述された方法を用いて対応するニトロ化合物を還元することによって調製することができる。芳香族5員環の他のアミノ誘導体の例としては、Holland, et al., J. Chem. Soc, 7277(1965)によって調製される3−アミノイソチアゾール及びAvalos, et al., An. Quim. 72:922(1976)によって調製される4−アミノイソチアゾールが挙げられる。従って、アリール基が5員の複素環である様々な本発明のN−アリールジアザスピロ化合物を製造することができる。
III. 薬剤組成物
本明細書に記載する化合物は、薬剤組成物に混合することができ、禁煙のために使用することができ、薬物嗜癖を治療することができ、又は薬物中断に付随する肥満を治療若しくは予防することができる。本明細書に記載の薬剤組成物は、式1又は式2の1種類以上の化合物及び/又は薬剤として許容されるその塩を含む。光学活性化合物は、ラセミ混合物として、又は純粋な鏡像異性体として、使用することができる。
本化合物を投与する方法は様々であり得る。本組成物は、好ましくは(例えば、水溶液、非水系液体などの溶媒中の液体剤形で、又は固体担体中の液体剤形で)経口投与される。好ましい経口投与組成物としては、硬カプセル及び徐放性カプセル剤を含む、ピル剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、シロップ剤、液剤などが挙げられる。組成物は、単位用量剤形で処方することができ、複数回若しくはサブユニット用量で処方することができる。好ましい組成物は、液体又は半固体剤形である。水などの薬剤として不活性な液体担体又は薬剤として適合する他の液体若しくは半固体を含む組成物を使用することができる。かかる液体及び半固体の使用は当業者に周知である。
本組成物は、注射によって、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、鞘内及び脳室内に投与することもできる。静脈内投与は好ましい注射方法である。適切な注射担体は、当業者によく知られており、5%デキストロース溶液、食塩水、リン酸緩衝食塩水などである。本化合物は、注入剤又は注射剤として(例えば、薬剤として許容される液体又は液体混合物中の、懸濁液又は乳濁液として)投与することもできる。
本製剤は、他の手段によって、例えば、(例えば、Novartis and Alza Corporationから市販されている技術を用いる経皮貼付剤を用いて)経皮的に投与することもできる。経皮投与に有用である製剤は、当業者に周知である。本化合物は、(例えば、経鼻で、又はその開示の全体を本明細書に組み込むBrooks他の米国特許第4,922,901号に記載されたタイプの送達物品を用いて、エアゾール剤として)吸入によって、(例えば、ローション剤として)局所的に、又は直腸に、投与することもできる。活性なバルク化学品の形の本化合物を投与することもできるが、効率的かつ有効な投与のための薬剤組成物又は製剤の形で各化合物を提供することが好ましい。
かかる化合物を投与する例示的方法は、当業者に明らかである。これらの製剤の有用性は、使用する特定の組成物及び治療を受ける特定の対象に応じて決まり得る。これらの製剤は、油状、水溶液、乳濁状とすることができる液体担体を含むことができ、又は投与方法に適切なある種の溶媒を含むことができる。
本組成物は、断続的に又は漸進的、連続、一定若しくは制御速度で温血動物(例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシ、サルなどの哺乳動物)に投与することができるが、ヒトに投与することが有利である。また、薬剤を投与する時刻及び1日当たりの回数は変わり得る。
活性成分は、投与後、ドーパミン放出を制御する、対象の体内の受容体部位と相互作用することが好ましい。本化合物は、ドーパミン放出を効果的に制御するのに必要な有効濃度が、α4β2受容体に重大な影響を及ぼすのに必要な有効濃度よりも少なくとも1桁小さい限り、α4β2サブタイプとドーパミン放出に影響を及ぼすNNRサブタイプとの両方における拮抗物質となり得る。一実施形態においては、本化合物は部分拮抗物質であり、この部分拮抗作用によって、本化合物は、完全拮抗物質よりも好ましい副作用プロファイルを有する。
本化合物がドーパミン放出を部分的に阻害する能力は、本化合物が、ドーパミン報酬システムを遮断するのに有用であり、従って該システムによって仲介される障害の治療に有用であり得ることを示すので、特に重要である。かかる障害としては、物質乱用、喫煙、薬物中断に伴う体重増加などが挙げられる。
従って、本明細書に記載の化合物は、精神運動興奮薬の使用に伴う副作用(激越、不眠、中毒など)を軽減しつつ、アルコール、アンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、カフェイン、カンナビノイド、コカイン、幻覚薬、オピエート、フェンシクリジン及びタバコを含む依存性薬物依存症の治療、及び薬物中断後に起こる肥満などの摂食障害の治療に有用な代替物である。
本化合物は、筋肉型受容体サブタイプに対する効果を最小限に抑えつつ、ドーパミン放出に対する効果を有する関連受容体サブタイプに対する効果を最適化するように設計することによって、CNSの機能にも有利な影響を及ぼす。
本組成物は、ドーパミン産生が影響を受ける領域又は起こる領域と活性成分が相互作用するように投与することが好ましい。本明細書に記載の化合物は、極めて強力であり、ドーパミン(doamine)の産生及び/又は分泌に極めて低濃度で影響を及ぼし、極めて効果的である(即ち、本化合物は、ドーパミンの産生及び/又は分泌を有効な程度に抑制する)。
本明細書に記載の化合物は、薬剤組成物の一部として、薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満を予防又は治療する他の化合物と一緒に使用できる場合もある。本薬剤組成物は、本明細書に記載する化合物の有効量に加えて、様々な他の成分を添加剤又は補助剤として含むこともできる。関連する環境において使用される、薬剤として許容される例示的な成分又は補助剤としては、抗うつ薬、抗酸化剤、遊離基捕捉剤、ペプチド、増殖因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝血剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、徐放性結合剤、麻酔薬、ステロイド、ビタミン、ミネラル及びコルチコステロイドが挙げられる。かかる成分は、治療にさらなる利点をもたらし、薬剤組成物の治療作用に影響を及ぼすように作用し、又は薬剤組成物の投与の結果として強いられ得る潜在的な副作用を防止するように作用し得る。
本化合物の適切な用量は、障害の症候の発生を防止するのに、又は患者が罹患する障害の幾つかの症候を治療するのに有効な量である。「有効量」、「治療量」又は「有効用量」は、所望の薬理効果又は治療効果を引き出し、従って障害を有効に予防又は治療するのに十分な量を意味する。
化合物の有効量は、対象の血液脳関門を通過し、対象の脳内の関連受容体部位に結合し、関連するニコチン受容体サブタイプを活性化する(例えば、ドーパミンの産生及び/又は分泌に拮抗又は部分的に拮抗し、従って障害を有効に予防又は治療する)のに十分な量である。障害の予防は、障害の症候の発生の遅延として現れる。障害の治療は、障害に関連する症候の軽減又は障害の症候の再発の改善として現れる。有効量は、所望の結果を得るのに十分であるが、認め得る副作用を起こすには不十分であることが好ましい。
有効用量は、患者の症状、障害の症候の重症度、薬剤組成物を投与する方法などの要因に応じて変わり得る。ヒト患者の場合、典型的な化合物の有効用量は、一般に、ドーパミン放出を減少させるのに十分な量で該化合物を投与する必要があるが、その量は、骨格筋及び神経節に対して重大な影響を及ぼすには不十分であるべきである。化合物の有効用量は、患者ごとに異なるのは当然であるが、一般に、所望の治療効果が得られ始める(即ち、ドーパミンの産生及び/又は分泌が十分に減少する)量であるが、筋肉への影響が認められる量よりは少ない。
本化合物は、本明細書に記載の方法に従って有効量で使用すると、ある種の関連ニコチン受容体に選択的であるが、ドーパミン又は他の神経伝達物質の放出を抑制するのに必要な濃度よりも少なくとも高い濃度において望ましくない副作用に関連する受容体をさほど活性化しない。これは、薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満(主に、肥満に関連する薬物又はニコチンの中断であるが、必ずしもそれだけではない)を予防及び/又は治療するのに有効な特定の化合物用量は、ドーパミンの産生及び/又は放出の抑制に必要な濃度の5倍、好ましくは100倍、より好ましくは1,000倍の濃度においてある種の神経節型ニコチン受容体の活性化には本質的に無効であることを意味する。心血管の副作用の原因である神経節型受容体に対する本明細書に記載のある種の化合物のこの選択性は、この化合物が、ドーパミン産生及び/又は放出の抑制に必要な濃度よりも高い濃度で副腎のクロム親和性組織のニコチン機能を活性化する能力を欠いていることによって示される。
ヒト患者の場合、典型的な化合物の有効用量は、一般に、少なくとも約1、しばしば少なくとも約10、頻繁に少なくとも約25μg/24h/患者の量で該化合物を投与する必要がある。有効用量は、一般に約500を超えず、しばしば約400を超えず、頻繁に約300μg/24h/患者を超えない。また、有効用量の投与は、患者の血しょう中の化合物濃度が、通常は500ng/mLを超えず、頻繁に100ng/mLを超えないようなものである。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の方法に従って有効量で使用すると、CNS障害の進行をある程度防止し、CNS障害の症候を改善し、CNS障害の再発をある程度改善することができる。本化合物の有効量は、典型的には、認め得る副作用、例えば骨格筋に関係する作用を引き起こすのに必要なしきい値濃度未満である。本化合物は、ある種のCNS障害を治療し、ある種の副作用を回避する治療ウィンドウで投与することができる。理想的には、本明細書に記載の化合物の有効用量は、CNSに対して所望の効果をもたらすには十分であるが、望ましくない副作用をもたらすには不十分である(即ち、十分高いレベルにない)。好ましくは、本化合物は、CNS障害の治療に有効な投与量であるが、ある種の副作用を重大な程度に引き起こすのに必要な量の1/5未満、しばしば1/10未満の投与量で、投与される。
最も好ましくは、有効用量は、最小限の副作用で最大の効果が認められる、極めて低濃度である。関連する組織の体積当たりの化合物量として求められる濃度は、典型的には、化合物がサイトカイン産生に影響を及ぼす程度の尺度となる。典型的には、かかる化合物の有効用量は、一般に、化合物を5mg/kg患者体重未満の量で投与する必要がある。しばしば、本発明の化合物は、約1mg/kg患者重量未満及び通常約100μg/kg患者体重未満、頻繁に約10μgから100μg/kg患者体重未満の量で投与される。低濃度では筋肉型ニコチン受容体に対する作用を引き起こさない化合物の場合、有効用量は、5mg/kg患者体重未満である。かかる化合物は、50μgから5mg/kg患者体重未満の量で投与されることが多い。上記有効量は、典型的には、単回投与として投与する量であり、又は24時間にわたって投与する1回以上の用量である。
ヒト患者の場合、典型的な化合物の有効用量は、一般に、少なくとも約1、しばしば少なくとも約10、頻繁に少なくとも約25μg/24h/患者の量で該化合物を投与する必要がある。ヒト患者の場合、典型的な化合物の有効用量は、一般に約500を超えず、しばしば約400を超えず、頻繁に約300μg/24h/患者を超えない該化合物を投与する必要がある。また、本組成物は、患者の血しょう中の化合物濃度が通常500pg/mLを超えない、しばしば300pg/mLを超えない、頻繁に100pg/mLを超えないように有効量で投与することが有利である。このように用いたときには、本化合物は、用量依存的であり、従って、低濃度で使用するときにはサイトカインの産生及び/又は分泌を阻害するが、より高濃度では阻害効果を示さない。本化合物は、副作用に関連するニコチン受容体サブタイプを重大な程度に活性化するのに必要な量よりも少ない量で使用したときには、ドーパミンの産生及び/又は分泌に対して阻害効果を示す。
IV. 化合物及び/又は薬剤組成物の使用方法
本化合物は、薬物嗜癖、ニコチン中毒、及び/又は薬物中断に付随する肥満などの肥満の治療に使用することができる。本化合物は、疾患及び障害の上記タイプの管理において補助療法として既存の療法と組み合わせて使用することもできる。かかる状況においては、筋肉及び神経節に関連する受容体サブタイプなどの受容体サブタイプに対する作用を最小限に抑えつつ、ドーパミンの産生及び/又は分泌に対する効果を最適化するように活性成分を投与することが好ましい。これは、標的薬物送達によって、及び/又は重大な副作用を起こすのに必要なしきい値投与量に適合せずに所望の効果が得られるように投与量を調節することによって、実施することができる。
本化合物は、αβ受容体が殆ど影響を受けない濃度で、αβ受容体以外の、ドーパミン放出を調整する、患者の脳の1種類以上のニコチン受容体に結合することができ、殆どの環境においては、そのニコチン受容体に拮抗する又は部分的に拮抗することができる。従って、かかる化合物は、ニコチンの薬理を示すことができ、特に、ドーパミン拮抗物質として作用することができる。本発明の実施に有用である典型的な化合物の受容体結合定数は、一般に約0.1nMを超え、しばしば約1nMを超え、頻繁に約10nMを超える。かかる典型的な化合物の受容体結合定数は、一般に、約1μM未満であり、しばしば約100nM未満であり、頻繁に約50nM未満である。受容体結合定数は、本化合物が患者の特定の脳細胞の関連受容体部位の半分に結合できるかどうかの尺度となる。Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099(1973)を参照されたい。
本化合物は、本明細書に記載する有効量で使用すると、ある種の関連ニコチン受容体に選択的であるが、望ましくない副作用に関連する受容体をさほど活性化しない。これは、ドーパミンの産生及び/又は放出を抑制するのに有効である化合物の特定の用量が、ある種の神経節型ニコチン受容体を活性化するのに本質的に無効であることを意味する。心血管の副作用の原因であるこの受容体に対する本発明の化合物のこの選択性は、この化合物が、副腎のクロム親和性組織のニコチン機能を活性化する能力を欠いていることによって示される。
本化合物は、筋肉型ニコチン性アセチルコリン受容体を発現する細胞調製物においてニコチン受容体を通る同位体ルビジウムイオン流を起こす能力が乏しい。従って、本化合物は、極めて高い(即ち、約100μMを超える)(即ち、患者の骨格筋の関連受容体部位の半分を活性化するのに必要な化合物濃度の尺度を提供する)受容体活性化定数又はEC50値を示す。一般に、本発明の実施に有用である典型的な好ましい化合物は、同位体ルビジウムイオン流を、S(−)ニコチンによって最大限にもたらされるものの10パーセント未満、しばしば5パーセント未満だけ活性化する。
従って、本化合物は、ドーパミンの産生及び/又は放出を抑制するのに有効であり、心血管系に対する効果を反映すると考えられる調製物に対する作用の軽減、又は骨格筋に対する作用の軽減によって示される通り、認め得る副作用を引き起こすのに十分でない濃度で有効に薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満の治療に使用することができる。従って、本化合物の投与によって、薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満を治療し、副作用を回避する治療ウインドウが提供される。即ち、本発明の化合物の有効量は、ドーパミンの産生及び/又は分泌に対して所望の拮抗作用を示すのに十分であるが、望ましくない副作用を示すのには不十分である(即ち、十分高いレベルにない)。好ましくは、本化合物は、任意の副作用を重大な程度に引き起こすのに十分な量の1/3未満、頻繁に1/5未満、しばしば1/10未満の投与によって、薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満を治療する。
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明を限定するものと解釈すべきではない。これらの実施例においては、部及び百分率は他に断らない限り全て重量基準である。反応収率はモル百分率である。以下の実施例を通して幾つかの市販出発材料を使用する。3−ブロモピリジン、3,5−ジブロモピリジン、5−ブロモニコチン酸、5−ブロモピリミジン及び4−ペンテン−2−オールは、Aldrich Chemical Company又はLancaster Synthesis Inc.から入手した。2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルピリジンはMaybridge Chemical Company Ltd.から購入した。(R)−(+)−プロピレンオキシドはFluka Chemical Companyから入手し、(S)−(−)−プロピレンオキシドはAldrich Chemical Companyから入手した。カラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(70−230メッシュ)又は酸化アルミニウム(活性化、中性、Brockmann I、標準グレード、約150メッシュ)を用いて実施した。Ace Glass Inc.から入手可能なAce−Thread及びプランジャー弁を備えた厚肉ガラス圧力管(容量185mL)中で圧力反応を実施した。反応混合物は、典型的には、高温シリコン油浴を用いて加熱した。温度は、油浴の温度である。以下の実施例では次の略語を使用する。CHCl(クロロホルム)、CHCl(ジクロロメタン)、CHOH(メタノール)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)及びEtOAc(酢酸エチル)、THF(テトラヒドロフラン)及びEtN(トリエチルアミン)。
V. アッセイ
結合アッセイ
化合物の関連受容体部位への結合能力は、Dull他の米国特許第5,597,919号に記載の技術に従って測定した。阻害定数(K値)は、Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099(1973)の方法を用いてIC50値から計算した。α4β2サブタイプの場合、本願の実施例の各々のK値は1μM未満であり、本発明の化合物がこの受容体に強固に結合することを示している。
Log P値の決定
血液脳関門を通過する化合物の相対能力の評価に使用する(Hansch, et al., J. Med. Chem. 11: 1(1968))Log P値は、Molecular Simulations, Inc.製CeriusソフトウエアパッケージVersion 3.5を用いて計算した。
ドーパミン放出の測定
ドーパミン放出は、Dull他の米国特許第5,597,919号に記載の技術を用いて測定した。放出は、最大の効果をもたらす(S)−(−)−ニコチン濃度を用いて得られる放出の百分率として表す。報告するEC50値はnM単位であり、Emax値は(S)−(−)−ニコチンに対する百分率基準の放出量である。
ドーパミン放出の拮抗作用は、Gradyet al., ”Characterization of nicotinic receptor mediated [3H]dopamine release from synaptosomes prepared from mouse striatum,” J. Neurochem. 59:848−856(1992)及びSoliakov and Wonnacott, ”Voltage−sensitive Ca2+ channels involved in nicotinic receptor−mediated [3H]dopamine release from rat striatal synaptosomes,” J. Neurochem. 67:163−170(1996)に記載のアッセイによって評価することもできる。
ルビジウムイオン放出の測定
ルビジウム放出は、Bencherif et al., JPET 279:1413−1421(1996)に記載の技術を用いて測定した。報告するEC50値はnM単位であり、Emax値は300μMテトラメチルアンモニウムイオンに対する百分率基準のルビジウムイオン放出量である。
筋肉受容体との相互作用の測定
化合物と筋肉受容体との相互作用は、Dull他の米国特許第5,597,919号に記載の技術によって測定した。個々の化合物の最大活性化(Emax)は、(S)−(−)−ニコチンによって誘発される最大活性化の百分率として求めた。報告するEmax値は、(S)−(−)−ニコチンに対する百分率基準の放出量である。
神経節受容体との相互作用の測定
化合物と神経節受容体との相互作用は、Dull他の米国特許第5,597,919号に記載の技術によって測定した。個々の化合物の最大活性化(Emax)は、(S)−(−)−ニコチンによって誘発される最大活性化の百分率として求めた。報告するEmax値は、(S)−(−)−ニコチンに対する百分率基準の放出量である。
選択性
所与の受容体に対する化合物の選択性は、公知の方法を用いて、異なる受容体への化合物の結合を比較することによって評価することができる。
VI. 合成例
以下の合成例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。これらの実施例においては、部及び百分率は他に断らない限り全て重量基準である。反応収率はモル百分率である。
(実施例1)
試料番号1は7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン二塩酸塩であり、これを以下の技術によって調製した。
ニトロエチレン
ニトロエチレンを、Ranganathan, et al., J. Org. Chem. 45:1185(1980)に報告された手順に従って調製した。
エチル2−(2−ニトロエチル)−1−ベンジルピロリジン−2−カルボキシラート
窒素雰囲気下で、ジイソプロピルアミン(4.34g、6.01mL、42.9mmol)の無水THF(50mL)溶液を氷浴中で冷却しながら、n−ブチルリチウム(2.5Mへキサン溶液17.1mL、42.8mmol)をシリンジで添加した。氷浴を除去し、リチウムジイソプロピルアミド溶液を周囲温度にまず加温し、次いでカニューレを用いてエチル(S)−N−ベンジルピロリジン−2−カルボキシラート(10.0g、42.9mmol)(Fluka)の無水THF(50mL)撹拌溶液に移し、窒素下−78℃で保持した。添加には10分かかった。−78℃でさらに30分間撹拌後、エノラート溶液をニトロエチレン(3.13g、42.9mmol)の無水THF(20mL)溶液で(カニューレを介して)処理した。次いで、混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を(−78℃で)添加し、混合物を周囲温度に加温し、酢酸エチルを抽出した(4×30mL)。抽出物を脱水し(KCO)、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をMerckシリカゲル60(70−230メッシュ)カラムを備えたクロマトグラフィーにかけ9:1(v/v)へキサン/酢酸エチルを用いて精製した。選択画分を濃縮して、粘稠な黄褐色オイル10.0g(76.3%)を得た。
6−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
ラネーニッケル(約2g)を水素化容器中のエチル2−(2−ニトロエチル)−1−ベンジルピロリジン−2−カルボキシラート(6.00g、19.6mmol)の無水エタノール(200mL)溶液に添加した。混合物をParr水素化装置中で水素雰囲気(50psi(0.3MPa))下で12時間振とうし、セライトパッドに通してろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。GCMS分析によれば、水素化生成物は、第一級アミンとエステル上へのアミンの環化から生じるラクタムとの混合物であった。混合物をトルエン(150mL)に溶解した。p−トルエンスルホン酸(約30mg)の触媒作用量を添加し、混合物を還流温度で窒素雰囲気下、24時間加熱した。トルエンを蒸発させると、残渣(GCMSによれば、この段階では完全にラクタム)が結晶化して黄褐色固体(mp 152−153℃)が4.20g(93.1%)生成した。
1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
水素化アルミニウムリチウム(1.98g、52.2mmol)を、氷浴で冷却した6−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(4.00g、17.4mmol)の無水THF(100mL)溶液にアルゴン下で分割添加した。添加漏斗を還流冷却器で置き換え、混合物を還流温度で24時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、水素の発生が終わるまで10M水酸化ナトリウム水溶液で滴下処理した(注意:発熱反応)。アルミン酸塩は顆粒状であった。混合物を0℃で1時間撹拌し、セライトに通してろ過した。ろ液を脱水し(KCO)、濃縮すると、粘稠な無色液体3.60g(95.7%)が残った。
1−ベンジル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(2.00g、9.26mmol)、3−ブロモピリジン(1.38g、8.73mmol)、カリウムtert−ブトキシド(2.50g、22.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.318g、0.347mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.324g、0.520mmol)及び無水トルエン(50mL)の混合物を圧力管にアルゴン下で仕込んだ。混合物を撹拌し、90℃(浴温)で24時間加熱し、冷却した。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(6×25mL)。抽出物を脱水し(KCO)、濃縮した。6:4(v/v)クロロホルム/アセトンを用いたMerckシリカゲル60(70−230メッシュ)のカラムクロマトグラフィーに残渣をかけ、選択画分を濃縮後、淡褐色オイル1.80g(66.2%)を得た。
7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン二塩酸塩
塩酸水溶液(12M 0.5mL)及び炭素担持10%パラジウム(0.100g)を1−ベンジル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(1.0g、3.41mmol)のメタノール(30mL)溶液に添加した。混合物をParr水素化装置中で水素雰囲気(50psi(0.3MPa))下で24時間振とうし、セライトに通してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターによって濃縮し、Merckシリカゲル60(70−230メッシュ)のカラムクロマトグラフにかけた。0.01:1:9(v/v)アンモニア水/メタノール/クロロホルムを用いて溶出させ、選択画分を濃縮して、粘稠な褐色オイル0.650g(93.8%)を得た。この材料の一部(300mg、1.48mmol)を塩酸水溶液(2mL)で処理した。少量のエタノール(約5mL)とロータリーエバポレーターによる処理を繰り返して水を共沸除去した。生成した固体を熱いイソプロパノールから再結晶化させて黄褐色微結晶360mg(88.2%)を得た。
(実施例2)
試料2は1−(3−ピリジル)−1,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン二塩酸塩であり、これを以下の技術によって調製した。
tert−ブチル6−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート
ジ−t−ブチルジカルボナート(1.45g、6.64mmol)を、1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(1.30g、6.01mmol)とトリエチルアミン(1mL)のジクロロメタン(25mL)溶液に添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)に注ぎ、クロロホルムで抽出した(4×25mL)。抽出物を脱水し(KCO)、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。残渣をMerckシリカゲル60(70−230メッシュ)のカラムクロマトグラフにかけ、溶出させて、選択画分を濃縮後、粘稠な無色オイル1.85g(97.4%)を得た。
tert−ブチル2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート
t−ブチル6−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート(1.70g、5.37mmol)のメタノール(30mL)溶液を炭素担持10%パラジウム(50mg)と混合した。混合物をParr水素化装置中で水素雰囲気(50psi(0.3MPa))下で8時間振とうし、セライトに通してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターと高真空処理によって濃縮すると、粘稠な淡褐色オイル1.26g(>100%)が残留した。このオイルは後続の反応に使用するのに十分な純度であった。
tert−ブチル6−(3−ピリジル)−2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート
tert−ブチル2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート(1.00g、約4.4mmol)、3−ブロモピリジン(0.736g、4.66mmol)、カリウムtert−ブトキシド(1.22g、10.9mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.155g、0.169mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.158g、0.254mmol)及び無水トルエン(25mL)の混合物を圧力管にアルゴン下で仕込んだ。混合物を撹拌し、180℃(浴温)で8時間加熱し、冷却した。薄層分析によれば、極めてわずかな転化しか起こらなかった。tert−ブチル2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラートを除く全試薬の、第1の仕込みと等量の第2の仕込みを圧力管に添加し、圧力管を浴にさらに8時間戻した。やはり比較的少量の反応しか起こらないように見えたので、試薬の第3の仕込みを添加し、(180℃の)加熱をさらに8時間続けた。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(6×25mL)。抽出物を脱水し(KCO)、濃縮した。6:4(v/v)クロロホルム/アセトンを用いたMerckシリカゲル60(70−230メッシュ)のカラムクロマトグラフィーに残渣をかけ、選択画分を濃縮後、淡褐色オイル150mg(約11%)を得た。
1−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン二塩酸塩
tert−ブチル6−(3−ピリジル)−2,6−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート(100mg、0.330mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を12M塩酸1mLと一緒に周囲温度で1時間急速撹拌すると、その間に二相混合物は単相になった。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を水(3mL)に溶解させ、炭酸カリウムを用いて強塩基性(pH9)にした。混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した(4×10mL)。抽出物を脱水し(KCO)、まずロータリーエバポレーターを用いて、次いで高真空処理によって濃縮した。生成した粘稠な褐色オイルはGCMSによる純度が98%であり、重量が50mg(73%)であった。この遊離塩基(40mg、020mmol)試料を12M塩酸10滴に溶解させた。少量のエタノール(約5mL)とロータリーエバポレーターによる処理を繰り返して水を共沸除去した。生成した固体を熱いイソプロパノールから再結晶化させて黄褐色微結晶(mp 170−175℃)を40mg(72%)得た。
(実施例3)
試料3は1−メチル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンであり、これを以下の技術によって調製した。
1−メチル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(30mg、0.15mmol)を98%ギ酸(0.5mL)及びホルムアルデヒド(1mL、28%水溶液)に溶解させた。反応混合物を8時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてpH9−10の塩基性にし、クロロホルムで抽出した(4×3mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して所望の化合物30mg(93.6%)を淡褐色液体として得た。
(実施例4)
試料4は1−メチル−7−(5−エトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンであり、これを以下の技術によって調製した。
5−ブロモ−3−エトキシピリジン
窒素雰囲気下、ナトリウム(4.60g、200mmol)を無水エタノール(100mL)に0−5℃で添加し、撹拌混合物を周囲温度に18時間加温した。生成した溶液に3,5−ジブロモピリジン(31.5g、133mmol)、続いてDMF(100mL)を添加した。混合物を70℃で48時間加熱した。褐色混合物を冷却し、水(600mL)に注ぎ、エーテルで抽出した(3×500mL)。混合エーテル抽出物を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。減圧蒸留によって精製してオイル22.85g(85.0%、2.8mmHgでのbp 89−90℃)(文献 5mmHgでのbp 111℃、K. Clarke, et al., J. Chem. Soc. 1885(1960)参照)を得た。
1−ベンジル−7−(5−エトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
磁気撹拌子を備えた50mL丸底フラスコ中で1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(500.0mg、2.4mmol)を無水トルエン(15mL)に溶解した。窒素を溶液に低速でバブリングさせた。窒素パージを続けながら、撹拌溶液に3−ブロモ−5−エトキシピリジン(513.8mg、2.55mmol)、カリウムtert−ブトキシド(1039.0mg、9.26mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(86.4mg、0.14mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(63.6mg、0.06mmol)を添加した。窒素の流れを停止し、フラスコを密封し、90℃で8時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)に懸濁させ、クロロホルムで抽出した(4×25mL)。混合有機抽出物を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、高濃度の暗色の塊を得た。メタノール/クロロホルム(2:98、v/v)を溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物0.54gを淡褐色粘稠な液体(69%)として得た。
7−(5−エトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
耐圧瓶中の1−ベンジル−7−(5−エトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(540mg、1.6mmol)のエタノール(25mL)溶液に濃HCl(1mL)及びパールマン触媒(Pd(OH)、20%炭素担持、50mg)を添加した。溶液を水素ガス50psi(0.3MPa)下で8時間振とうした。セライトに通して触媒をろ過除去し、ろ過ケーキをエタノール(20mL)で洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてpH8−9の塩基性にした。固体塩化ナトリウム(2g)を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した(4×20mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して所望の化合物360.7mgを淡褐色粘稠な液体として得た(91.1%)。
1−メチル−7−(5−エトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
37%ホルムアルデヒド水溶液(4mL)中の7−(5−エトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(360.4mg、1.4mmol)の撹拌溶液に98%ギ酸(2mL)を窒素下で添加した。反応混合物を8時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてpH8−9の塩基性にし、クロロホルムで抽出した(4×15mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粘稠な褐色液体を得た。この液体をクーゲルロール装置によって蒸留して(2mm、180℃)、極めて淡いクリーム色のシロップ(340mg、89.3%)を得た。
(実施例5)
試料5は1−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンであり、これを以下の技術によって調製した。
3−ブロモ−5−フェノキシピリジン
水素化ナトリウム(80%鉱油溶液中1.35g、45.0mmol)をフェノール(4.26g、45.3mmol)のDMF(30mL)撹拌溶液に0℃で窒素下で添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、3,5−ジブロモピリジン(4.0g、16.9mmol)で処理し、100℃で48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)と5M水酸化ナトリウム(10mL)の混合物に注ぎ、エーテルで抽出した(3×60mL)。混合エーテル抽出物を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターにかけて淡黄色の半固体(4.9g)を得た。この半固体をシリカゲル(200g)カラムのクロマトグラフにかけ、へキサン/酢酸エチル/クロロホルム(8:1:1、v/v)を溶離液として用いて、無色オイル2.86g(68%収率)を得た。
1−ベンジル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
磁気撹拌子を備えた50mL丸底フラスコ中で1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(500.0mg、2.4mmol)を無水トルエン(15mL)に溶解した。窒素を溶液に低速でバブリングさせた。窒素パージを続けながら、撹拌溶液に3−ブロモ−5−フェノキシピリジン(636.8mg、2.55mmol)、カリウムtert−ブトキシド(1039.0mg、9.26mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(86.4mg、0.14mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(63.6mg、0.06mmol)を添加した。窒素の流れを停止し、フラスコを密封し、90℃で8時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10mL)に懸濁させ、クロロホルムで抽出した(4×25mL)。混合有機抽出を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、高濃度の暗色の塊を得た。この塊を、メタノール/クロロホルム(2:98、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物0.70gを淡褐色粘稠な液体(78.6%)として得た。
7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
耐圧瓶中の1−ベンジル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(690mg、1.79mmol)のエタノール(25mL)溶液に濃HCl(1mL)及びパールマン触媒(Pd(OH)、20%炭素担持、50mg)を添加した。溶液を水素ガス50psi(0.3MPa)下で8時間振とうした。セライトに通して触媒をろ過除去し、ろ過ケーキをエタノール(20mL)で洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてpH8−9の塩基性にした。固体塩化ナトリウム(2g)を添加し、溶液をクロロホルムで抽出した(4×20mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して所望の化合物490mgを淡褐色粘稠な液体として得た(92.7%)。
1−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
37%ホルムアルデヒド水溶液(5mL)中の7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(420mg、1.42mmol)の撹拌溶液に98%ギ酸(3mL)を窒素下で添加した。反応混合物を8時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いてpH8−9の塩基性にし、クロロホルムで抽出した(4×15mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、高濃度の褐色粘稠な液体を得た。この液体をクーゲルロール装置によって蒸留して(2mm、180℃)、極めて淡いクリーム色のシロップ(400mg、90.9%)を得た。
1−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン二塩酸塩
1−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(200mg、0.65mmol)を濃HCl(1mL)に溶解し、5分間超音波処理した。過剰の酸及び水をエタノールの少量と一緒に繰り返し共沸蒸発させることによって除去した。淡黄色固体を得た。固体を無水エタノールの最少量(約1mL)に溶解させ、次いで溶液が不透明になるまでエーテルを滴下した。冷蔵庫で終夜冷却するとクリーム色の結晶が生成した。この結晶をろ過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥機で乾燥させて純粋な二塩酸塩(m.p.180−191℃)を210mg(85.4%)得た。
(実施例6)
試料6は1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]二塩酸塩であり、これを以下の技術によって調製した。
(3−オキソラニル)メチルメタンスルホナート
雰囲気下の(3−オキソラニル)メタン−1−オール(25g、245mmol)とトリエチルアミン(34.37mL、245mmol)の0℃無水ジクロロメタン(250mL)撹拌溶液に塩化メタンスルホニル(18.94mL、245mmol)を滴下した。反応混合物を室温に加温後、終夜撹拌し、次いでNaHCO飽和溶液(100mL)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。二相の混合物を分離させ、有機層を廃棄した。水層をジクロロメタンで抽出し(3×25mL)、混合ジクロロメタン抽出物を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して(3−オキソラニル)メチルメタンスルホナート42.16g(99%)を淡褐色液体として得た。
3−(ブロモメチル)オキソラン
(3−オキソラニル)メチルメタンスルホナート(42.16g、239.5mmol)の無水アセトン(600mL)撹拌溶液に臭化リチウム(101.7g、1198mmol)を添加した。反応混合物を3時間加熱還流させ、次いで冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水(200mL)に溶解し、ジクロロメタンで抽出した(2×100mL)。混合抽出物を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色液体を得た。淡褐色液体を70℃、圧力1mmで蒸留して、3−(ブロモメチル)オキソラン33.00g(86.77%)を無色液体として得た。
メチル3−アザ−4,4−ジフェニル−ブタ−3−エノアート
下の室温のメチルグリシンエステル塩酸塩(17.49g、139mmol)の無水ジクロロメタン(150mL)撹拌溶液にジフェニルイミン(25.00g、137mmol)を一括添加した。反応混合物を24時間撹拌すると、その間に塩化アンモニウムが沈澱した。水(20mL)を添加し、各層を分離させた。有機層を飽和NaCO溶液(2×20mL)及び塩水(20mL)で洗浄した。有機層を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、高濃度の淡褐色シロップ(純度99%)約35gを収率約100%で得た。このシロップをさらに精製せずに次の反応に供した。
メチル3−(3−オキソラニル)−2−アミノプロパノアート
下のメチル3−アザ−4,4−ジフェニル−ブタ−3−エノアート(23.00g、90mmol)の無水DMF(25mL)とトルエン(25mL)の撹拌溶液にカリウムtert−ブトキシド(10.20g、90mmol)を一括添加した。反応混合物を15分間撹拌すると、黄色から暗赤褐色に変色した。次いで、3−(ブロモメチル)オキソラン(15g、90mmol)のDMF(20mL)と無水トルエン(20mL)の溶液をカニューレによって30分間添加した。反応混合物を周囲温度でさらに16時間撹拌した。次いで、1N HCl(100mL)を反応混合物に添加し、さらに30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。固体KCOを用いて水層をpH8−9に塩基性化し、次いで固体NaClで飽和させ、酢酸エチルで抽出した(4×50mL)。混合酢酸エチル抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、メチル3−(3−オキソラニル)−2−アミノプロパノアート(10g、59.37%)を褐色液体として得た。
エチル1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート
メチル3−(3−オキソラニル)−2−アミノプロパノアート(6.00g、3.46mmol)を密封圧力管に仕込み、次いで48%HBr水溶液(20mL)を添加し、溶液をHBrガスで飽和させた。管を慎重に密封し、110−120℃で8時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、水20mLを含む250mL丸底フラスコに内容物を移した。ロータリーエバポレーターを用いて過剰の酸を除去して半固体の褐色の塊を得た。次いで、30%水酸化アンモニウム水溶液(150mL)を0℃で添加し、混合物を4時間静かに加熱還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して褐色固体を得た。次いで、この固体を無水エタノール(50mL)に溶解させた。濃HSO(10mL)を添加し、溶液を8時間還流させた。内容物を氷浴で冷却し、次いで濃NaHCO溶液を用いてpH8−9に塩基性化し、クロロホルムで抽出した(4×40mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、濃縮して黒褐色液体を得た。この液体をクーゲルロール装置を用いて蒸留して(1mm、140℃)、無色液体(4g、68.25%)をエチル1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートのエキソ異性体とエンド異性体の混合物として得た。
エチル1−アザ−2−(ニトロエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート
リチウムジイソプロピルアミド(LDA)をN雰囲気下でジイソプロピルアミン(2.078g、20.53mmol)とn−ブチルリチウム(8.21mL、20.53mmol)の無水THF(20mL)溶液から0℃で調製した。
雰囲気下で−78℃のエチル1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートのエキソ異性体とエンド異性体の混合物(2.67g、15.79mmol)の無水THF(35mL)撹拌溶液にカニューレを用いてLDA溶液を15分間添加した。反応混合物をさらに40分間撹拌した。次いで、ニトロエチレン(1.45g、20.53mmol)の無水THF(20mL)溶液をカニューレを用いて反応混合物に15分間滴下した。−78℃で2時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)を添加することによって反応物をクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出し(5×25mL)、脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、所望の生成物(純度86%)3.82gを淡褐色液体として得、この液体をさらに精製せずに次の段階に供した。
2’H−スピロ[アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]−2’−オン
エチル1−アザ−2−(ニトロエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラート(3.82g、純度86%、15.78mmol)を水素化分解容器中のエタノール(50mL)に溶解させた。ラネーニッケルの触媒作用量を添加し、混合物をParr装置によって50psi(0.3MPa)で水素化分解に16時間供した。セライト充填物に通して触媒をろ過除去し、触媒をエタノール(20mL)で洗浄した。p−トルエンスルホン酸の触媒作用量(5mg)を添加し、反応混合物を12時間還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して淡褐色固体を得た。この固体を濃NaHCO溶液(10mL)に溶解させ、NaClで飽和させ、クロロホルムで抽出した(4×40mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色固体を得た。淡褐色固体を、MeOH:CHCl:NHOH(9:1:0.01、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、2’H−スピロ[アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]−2’−オン1.96g(75%)をクリーム色固体(m.p.98℃)として得た。
スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
雰囲気下の2’H−スピロ[アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]−2’−オン(1.00g、6.02mmol)の0℃無水THF(20mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(647mg、17.7mmol)を添加し、混合物を24時間還流させた。反応混合物を氷浴で冷却し、次いでエーテル(20mL)を添加した。5M NaOH溶液を滴下することによって過剰の水素化物をクエンチした。生成した固体アルミン酸塩を、セライト充填物によるろ過によって除去した。ろ液を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮してスピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]800mgを無色液体(87.43%)として得た。
1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]二塩酸塩
スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン](300mg、1.98mmol)、3−ブロモピリジン(344mg、2.18mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(54.57mg、0.0654mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(74.22mg、0.131mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(668.8mg、5.96mmol)の混合物の無水トルエン(20mL)溶液を、アルゴンガスをフラッシュした封管中で90℃で8時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、内容物を100mL丸底フラスコに移した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をNaHCO飽和溶液(10mL)に溶解し、クロロホルムで抽出した(4×15mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して暗色シロップを得た。このシロップを、MeOH:CHCl:NHOH(8:2:0.01、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]350mg(79.0%)を淡褐色シロップとして得た。遊離塩基の一部(200mg)を塩酸塩に転化し、イソプロパノール及びエタノールから結晶化させて、淡褐色固体(m.p.232−236℃)を200mg(76%)得た。
(実施例7)
試料7は1’−(5−エトキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]であり、これを以下の技術によって調製した。
1’−(5−エトキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン](50mg、0.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9mg、0.009mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(12mg、0.018mmol)、カリウムtert−ブトキシド(147mg、1.2mmol)及び5−ブロモ−3−エトキシピリジン(73mg、0.36mmol)の混合物の無水トルエン(5mL)溶液をアルゴン下の封管に仕込み、160℃で17時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、内容物を100mL丸底フラスコに移した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をNaHCO飽和溶液(10mL)に溶解し、クロロホルムで抽出した(4×15mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して暗色シロップを得た。このシロップを、MeOH:CHCl:NHOH(8:2:0.01、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、1’−(5−エトキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]を28mg(27%)粘稠な褐色オイルとして得た。
(実施例8)
試料8は1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]であり、これを以下の技術によって調製した。
1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン](50mg、0.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9mg、0.009mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(12mg、0.018mmol)、カリウムtert−ブトキシド(147mg、1.3mmol)及び5−ブロモ−3−フェノキシピリジン(90mg、0.36mmol)の混合物の無水トルエン(5mL)溶液を封管中でアルゴン下、160℃で17時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、内容物を100mL丸底フラスコに移した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をNaHCO飽和溶液(10mL)に溶解し、クロロホルムで抽出した(4×15mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して暗色シロップを得た。このシロップを、MeOH:CHCl:NHOH(8:2:0.01、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]を55.8mg(52%)粘稠な黄褐色オイルとして得た。
(実施例9)
試料9は1’−(5−ピリミジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]であり、これを以下の技術によって調製した。
1’−(5−ピリミジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]
スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン](100mg、0.06mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、0.0018mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(24mg、0.0036mmol)、カリウムtert−ブトキシド(300mg、2.6mmol)及び5−ブロモピリミジン(114mg、0.7mmol)の混合物の無水トルエン(10mL)溶液をアルゴン下の封管に仕込み、125℃で17時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、内容物を100mL丸底フラスコに移した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をNaHCO飽和溶液(10mL)に溶解し、クロロホルムで抽出した(4×15mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して暗色シロップを得た。このシロップを、MeOH:CHCl:NHOH(8:2:0.01、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、1’−(5−ピリミジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]を49.0mg(32%)粘稠な褐色オイルとして得た。
(実施例10)
試料10は1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]であり、これを以下の技術によって調製した。
エチルキヌクリジン−2−カルボキシラート
この合成用のエチルキヌクリジン−2−カルボキシラートを、Ricciardi及びDoukas(Heterocycles 24:971(1986))によって記述された方法によって調製した。本発明者らは、3−(ブロモメチル)オキソランの代わりに4−(ブロモメチル)オキサンを用いる以外は、エチル1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシラートの合成に使用した化学反応と類似の化学反応を用いても、エチルキヌクリジン−2−カルボキシラートを調製した。
エチル2−(2−ニトロエチル)キヌクリジン−2−カルボキシラート
リチウムジイソプロピルアミドを、リチウムジイソプロピルアミン(193.53mg、1.91mmol)及びn−ブチルリチウム(0.764mL、1.91mmol)からN下で0℃で調製した。リチウムジイソプロピルアミドをエチルキヌクリジン−2−カルボキシラート(320mg、1.74mmol)の無水THF(10mL)撹拌溶液にカニューレを用いて−78℃で添加した。1時間後、ニトロエチレン(140.41mg、1.91mmol)のTHF(5mL)溶液を反応混合物に滴下した。−78℃で2時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)を添加することによって反応物をクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出し(5×25mL)、脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、エチル2−(2−ニトロエチル)キヌクリジン−2−カルボキシラートを325mg(純度70%)淡褐色液体として得た。この液体をさらに精製せずに次の段階に供した。
2’H−スピロ[アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]−2’−オン
エチル2−(2−ニトロエチル)キヌクリジン−2−カルボキシラート(320mg)のエタノール(10mL)溶液を、Parr装置によって、ラネーニッケルを触媒として用いて、50psi(0.3MPa)で水素化分解に16時間供した。セライト充填物に通して触媒をろ過除去し、触媒をエタノール(20mL)で洗浄した。p−トルエンスルホン酸の触媒作用量(5mg)を添加し、反応混合物を12時間還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して淡褐色固体を得た。この固体を濃NaHCO溶液(10mL)に溶解させ、NaClで飽和させ、クロロホルムで抽出した(4×40mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色固体を得た。この固体を、MeOH:CHCl:NHOH(8:2:0.01、v/v)を溶離液として用いたクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物120mg(38.2%)を薄いクリーム色の固体(m.p.103−105℃)として得た。
スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
雰囲気下の2’H−スピロ[アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]−2’−オン(100mg、0.55mmol)の0℃無水THF(10mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(74mg、1.94mmol)を添加し、混合物を24時間還流させた。反応混合物を氷浴で冷却し、次いでエーテル(20mL)を添加した。5M NaOH溶液を滴下することによって過剰の水素化物をクエンチした。生成した固体アルミン酸塩を、セライト充填物によるろ過によって除去した。ろ液を脱水し(NaSO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮してスピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]を83mg無色液体(90%)として得た。
1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]
スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン](80mg、0.48mmol)、トリス(ジベンジリジンアセトン(dibenzylidineacetone))ジパラジウム(0)(26.47mg、0.024mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(30mg、0.048mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(215mg、1.92mmol)の無水トルエン(15mL)撹拌溶液をアルゴン下の封管に仕込み、90℃で16時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、内容物を100mL丸底フラスコに移した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をNaHCO飽和溶液(10mL)に溶解し、クロロホルムで抽出した(4×15mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して暗色シロップを得た。このシロップを、MeOH:CHCl:NHOH(8:2:0.01、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]を102mg(85.7%)淡褐色シロップとして得た。
(実施例11)
試料11は1’−(3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]であり、これを以下の技術によって調製した。
エチル2−(2H,3H,5H−4−オキシニル)−2−ニトロアセタート
四塩化チタン(7.59g、40mmol)を無水THF(20mL)に0℃で窒素雰囲気下で徐々に添加することによって四塩化チタンの2M THF溶液を調製した。次いで、エチルニトロアセタート(2.66g、20mmol)を撹拌溶液に添加し、混合物を5分間撹拌した。次に、テトラヒドロ−4−H−ピラン−4−オン(2.00g、20mmol)を一括添加した。次いで、N−メチルモルホリンの1.0M THF溶液(8.09g、80mmol)を0℃で2時間滴下した。次いで、混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。次いで、混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(5×40mL)。混合抽出物をNaSOで脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。高濃度の褐色シロップを、酢酸エチル:へキサン(1:9、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物3.00gを淡褐色シロップ(70%)として得た。
エチル2−(4−オキサニル)−2−アミノアセタート
ラネーニッケル(約2g)を、エチル2−(2H,3H,5H−4−オキシニル)−2−ニトロアセタート(2.50g、11.62mmol)のエタノール(50mL)溶液及び濃HCl(1mL)に添加した。混合物をParr装置によって50psi(0.3MPa)で水素化分解に18時間供した。セライト充填物を通して慎重にろ過して触媒を除去した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をNaHCO飽和水溶液でpH8−9の塩基性にし、次いでNaClで飽和させ、クロロホルムで抽出した(4×25mL)。混合抽出物をKCOで脱水し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物2.40g(約100%)を黄褐色液体として得た。
1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸塩酸塩
エチル2−(オキサニル)−2−アミノアセタート(1.50g、8.02mmol)を圧力管中の48%HBr(10mL)に溶解させ、HBrガスで飽和させた。管を慎重に密封し、120−130℃で12時間加熱した。反応物を室温に冷却し、250mL丸底フラスコに移し、酸をロータリーエバポレーターで除去した。暗色残渣を30%アンモニア溶液(50mL)に溶解させた。この混合物を、所望の酸への環化が終了するまで、室温で5時間撹拌した。アンモニア溶液をロータリーエバポレーターで除去して淡褐色固体を得た。この固体を水5mLに再溶解させ、水を溶離液として用い、アンモニア(30%水溶液)を用いて、イオン交換樹脂で精製した。所望の酸を含むアンモニア画分を合わせ、濃縮して純粋な酸を得た。この酸をHCl塩に転換し、イソプロパノールとジエチルエーテルから結晶化させてクリーム色の固体(m.p.232℃ 褐色に変色、253−254℃で溶融)を1.21g(85%)得た。
エチル1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラート
1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸塩酸塩(1.20g、6.76mmol)の無水エタノール(10mL)中と濃硫酸(2mL)中の溶液を8時間還流させた。反応混合物を冷却し、次いでNaHCO飽和水溶液でpH8−9の塩基性にした。溶液を固体NaClで飽和にし、クロロホルムで抽出した(4×20mL)。混合クロロホルム抽出物をNaSOで脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色液体を得た。この液体をクーゲルロール蒸留によって120℃、圧力2.5mmで精製して無色液体1.00g(90%)を得た。
エチル1−アザ−7−(2−ニトロエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラート
n−ブチルリチウム(1.70mL、6.26mmol)をジイソプロピルアミン(431.1mg、6.26mmol)の無水THF(5mL)溶液にN雰囲気下0℃で添加することによって、リチウムジイソプロピルアミドを調製した。反応物を室温で15分間撹拌し、次いでエチル1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラート(600mg、3.55mmol)のTHF(20mL)撹拌溶液にN雰囲気下−78℃でカニューレを用いて移した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでニトロエチレン(285.3mg、3.91mmol)のTHF(10mL)溶液をカニューレを用いて添加し、反応物を−78℃でさらに2時間撹拌した。次いで、反応物を飽和NHCl溶液(10mL)でクエンチした。反応混合物を室温に加温し、次いで酢酸エチルで抽出した(4×20mL)。合わせた画分を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色液体650mgを得た。この液体を、酢酸エチル:ジクロロメタン(8:2、v/v)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色液体600mg(85%)を得た。
2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]−2’−オン
エチル1−アザ−7−(2−ニトロエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボキシラート(550mg、2.27mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、ラネーニッケルを触媒として用いて50psi(0.3MPa)で水素化分解に18時間供した。セライト充填物を通してろ過して触媒を除去した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をトルエン(50mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸の触媒作用量(10mg)を添加した。溶液を12時間還流させ、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を飽和NaHCO(10mL)溶液に添加し、クロロホルムで抽出した(5×15mL)。混合クロロホルム抽出物を脱水し(KCO)、ろ過し、濃縮した。残渣を、CHCl:MeOH:NHOH(9:1:0.01、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物320mg(85%)をクリーム色の高濃度シロップとして得た。
2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
下の2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]−2’−オン(300mg、1.80mmol)の0℃無水THF(30mL)撹拌溶液にLiAlH(274.33mg、7.22mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を24時間還流させた。反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル(20mL)を添加し、絶えず撹拌しながら全ての未反応LiAlHが固化するまで5M NaOHを滴下した。反応混合物をセライトに通してろ過し、次いでろ液を脱水し(KCO)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して無色シロップ250mg(70%)を得た。
1’−(3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]
2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン](100mg、0.66mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30mg、0.020mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(45mg、0.040mmol)、カリウムtert−ブトキシド(369mg、3.3mmol)及び3−ブロモピリジン(114mg、0.72mmol)及び無水トルエン(10mL)を、アルゴンをフラッシュした圧力管に仕込んだ。管を慎重に密封し、90℃で8時間加熱した。反応混合物を冷却し、丸底フラスコに移し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を飽和NaHCO溶液(5mL)に注ぎ、クロロホルムで抽出した(4×15mL)。混合クロロホルム抽出物を、KCOで脱水し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、CHCl:MeOH:NHOH(8:2:0.01、v/v)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡褐色シロップ130mg(86.7%)を得た。生成物は、光及び空気に曝すと暗褐色に変色した。
(実施例12及び13)
試料12及び13はそれぞれ(+)及び(−)7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンであり、これらを以下の技術によって調製した。
ジアステレオマーの7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンS−プロリンアミド
トリエチルアミン(6.0mL、43mmol)及びジフェニルクロロホスファート(4.0mL、19mmol)を、N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−プロリン(4.67g、21.7mmol)のジクロロメタン(100mL)撹拌懸濁液に窒素雰囲気下でこの順に添加した。周囲温度で1.5時間撹拌した後、反応混合物を7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(4.40g、21.6mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液で処理した。混合物を周囲温度で3日間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム溶液(5M 30mL)を添加した。さらに1時間撹拌後、混合物を、クロロホルム(30mL)と水(30mL)を含む分液漏斗に注いだ。混合物を激しく振とうし、各層を分離させた。有機層と水層のクロロホルム抽出物30mLとを合わせて、脱水し(MgSO)、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣(7.2g)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(50mL)と混合した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を、まずロータリーエバポレーターで、次いで真空ポンプで蒸発させた。残渣を、10%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸水溶液を溶離液として用いた分取HLPCによって精製した。選択画分を合わせ、濃縮すると、11.4分で溶出したジアステレオマー3.13g(収率79%)と13.2分で溶出したジアステレオマー2.90g(収率74%)が残留した。どちらも白色泡状(おそらくモノトリフルオロアセタート塩)であった。
(+)及び(−)7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2種類のジアステレオマーのS−プロリンアミドの各々をジクロロメタン(50mL)とトリエチルアミン(2−3mL)に溶解させ、次いでフェニルイソチオシアナート(溶出の早い方のジアステレオマーの場合1.73g、12.8mmol、溶出の遅い方のジアステレオマーの場合1.57g、11.6mmol)と混合した。2種類の反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィーによれば反応は終了していた。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣の各々をジクロロメタン(10mL)にとり、トリフルオロ酢酸(10mL)で処理した。これらの反応物を50℃で16時間保持し、濃縮乾固させた。80:20:2クロロホルム/メタノール/アンモニアを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、620mg(溶出の早い方のジアステレオマー由来、収率40.5%)及び720mg(溶出の遅い方のジアステレオマー由来、収率50.7%)を淡褐色オイルとして得た。キラルHPLC分析を7:3へキサン/エタノールを用いたChiralcel OD(登録商標)カラムによって実施した。溶出の早い方のジアステレオマー由来の異性体はキラルカラム上の保持時間が長く(10.9分)、溶出の遅い方の異性体由来のものはキラルカラム上の保持時間が8.7分であった。これらの試料は、検出範囲(約2%)内で鏡像異性的に純粋であった。
(実施例14)
7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンのインビトロでの薬理研究によれば、これはα4β2サブタイプ(IC50=193μM;Imax=50%)とドーパミン放出に影響を及ぼすNNRサブタイプ(IC50=901nM;Imax=67%)の両方で拮抗物質であった。この化合物がドーパミン放出を部分的に阻害する能力は、この化合物(及びN−アリールスピロジアザアルカン属の他の化合物)が、ドーパミン報酬システムを妨害するのに有用であり、従って該システムによって仲介される障害の治療に有用であり得ることを示すので、特に重要である。かかる障害としては、物質乱用、喫煙、薬物中断に伴う体重増加などが挙げられる。
N−アリールスピロジアザアルカンがこのように有用であり得るインビボでの証拠を、14日間の前臨床薬理安全性試験から得た。この試験では、7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンは、刺激増感特性を示さずにラットの体重増加を抑制した。
このデータに基づくと、本明細書に記載のN−アリールスピロジアザアルカン属の化合物が、精神運動刺激薬の使用に伴う副作用(激越、不眠、嗜癖など)を軽減しつつ、アルコール、アンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、カフェイン、カンナビノイド、コカイン、幻覚薬、オピエート、フェンシクリジン及びタバコを含む乱用薬物依存症の治療、及び薬物中断後に起こる肥満などの摂食障害の治療に有用な代替物であると予測される。
本発明の主題を本明細書で開示したが、本発明の多数の改変、置換及び変更が本発明に照らして可能であることは明らかなはずである。本発明は、具体的に記述したものとは異なる方法で実施できることを理解されたい。かかる改変、置換及び変更は本願の範囲内にあることを意図する。

Claims (44)

  1. 次式の化合物及び薬剤として許容されるその塩のドーパミンの産生及び/又は分泌を減少させるのに十分な有効量の化合物を投与することを含む、薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満を治療する方法。
    Figure 2008510711
    [式中、Qは(CZであり、QIIは(CZであり、QIIIは(CZであり、QIVは(CZであり、
    u、v、w及びxは個々に0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3であり、
    Rは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、
    Zは個々に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルからなる群から選択され、
    Cyは次式の6員環であり、
    Figure 2008510711
    (式中、X、X’、X”、X’”及びX””の各々は個々に窒素、酸素に結合した窒素、又は置換化学種に結合した炭素であり、X、X’、X”、X’”及びX””の3個以下は窒素、又は酸素に結合した窒素である)
    又はCyは次式の5個の5員の芳香族複素環であり、
    Figure 2008510711
    (式中、Y及びY”は個々に窒素、置換化学種に結合した窒素、酸素、硫黄、又は置換化学種に結合した炭素であり、Y’及びY’”は窒素、又は置換化学種に結合した炭素である)
    「置換化学種」は個々に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ、−OR’、−NR’R”、−CF、−CN、−NO、−CR’、−SR’、−N、−C(=O)NR’R”、−NR’C(=O)R”、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−OC(=O)R’、−O(CR’R”)C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”SOR’、−OC(=O)NR’R”、−NR’C(=O)OR”、−SOR’、−SONR’R”及び−NR’SOR”からなる群から選択され、
    R’及びR”は個々に水素、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはアリールアルキルであり、rは1から6の整数であり、又はR’とR”は結合して環式官能基を形成することができ、
    アルキル、アリール、シクロアルキルなどに適用される「置換」という用語は、ハロで始まり−NR’SOR”で終わる上記置換基を指し、
    破線は(YとY’の及びY’とY”の)結合が単結合の場合も二重結合の場合もあることを示し、但し、YとY’の結合が単結合であるときにはY’とY”の結合は二重結合でなければならず、その逆も同様であり、Y又はY”が酸素又は硫黄である場合にはYとY”の一方のみが酸素又は硫黄であり、Y、Y’、Y”及びY’”の少なくとも1個は酸素、硫黄、窒素、又は置換化学種に結合した窒素でなければならない]
  2. X、X’、X”、X’”及びX””の1個のみ又は2個が、窒素である、又は酸素に結合した窒素である、請求項1に記載の方法。
  3. X、X’、X”、X’”及びX””の1個以下が、酸素に結合した窒素である、請求項1に記載の方法。
  4. X’”が窒素である、又は酸素に結合した窒素である、請求項1に記載の方法。
  5. X’とX’”の両方が窒素である、請求項1に記載の方法。
  6. X、X”及びX””が、置換化学種に結合した炭素である、請求項1に記載の方法。
  7. X、X”及びX””における置換化学種が水素である、請求項6に記載の方法。
  8. X’”が置換化学種に結合した炭素であり、X及びX’がどちらも窒素である、又はX’が置換化学種に結合した炭素であり、X及びX’”がどちらも窒素である、請求項1に記載の方法。
  9. Y、Y’、Y”及びY’”の3個以下が、酸素である、硫黄である、窒素である、又は置換化学種に結合した窒素である、請求項1に記載の方法。
  10. Y、Y’、Y”及びY’”の1から3個が窒素である、請求項1に記載の方法。
  11. 次式の化合物及び薬剤として許容されるその塩のドーパミンの産生及び/又は分泌を減少させるのに十分な有効量の化合物を投与することを含む、薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満を治療する方法。
    Figure 2008510711
    [式中、Qは(CZであり、QIIは(CZであり、QIIIは(CZであり、QIVは(CZであり、Qは(CZであり、QVIは(CZであり、u、v、w、x、y及びzは個々に0、1、2、3又は4であり、u、v、w、x、y及びzの各値は架橋ジアザスピロ環が8、9、10、11、12又は13個の構成員を含むように選択され、
    Rは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、
    Zは個々に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルからなる群から選択され、
    Cyは次式の6員環であり、
    Figure 2008510711
    (式中、X、X’、X”、X’”及びX””の各々は個々に窒素、酸素に結合した窒素、又は置換化学種に結合した炭素であり、X、X’、X”、X’”及びX””の3個以下は窒素、又は酸素に結合した窒素である)
    又はCyは次式の5個の5員の芳香族複素環であり、
    Figure 2008510711
    (式中、Y及びY”は個々に窒素、置換化学種に結合した窒素、酸素、硫黄、又は置換化学種に結合した炭素であり、Y’及びY’”は窒素、又は置換化学種に結合した炭素である)
    「置換化学種」は個々に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ、−OR’、−NR’R”、−CF、−CN、−NO、−CR’、−SR’、−N、−C(=O)NR’R”、−NR’C(=O)R”、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−OC(=O)R’、−O(CR’R”)C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”SOR’、−OC(=O)NR’R”、−NR’C(=O)OR”、−SOR’、−SONR’R”及び−NR’SOR”からなる群から選択され、
    R’及びR”は個々に水素、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはアリールアルキルであり、rは1から6の整数であり、又はR’とR”は結合して環式官能基を形成することができ、
    アルキル、アリール、シクロアルキルなどに適用される「置換」という用語は、ハロで始まり−NR’SOR”で終わる上記置換基を指し、
    破線は(YとY’の及びY’とY”の)結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、但し、YとY’の結合が単結合であるときにはY’とY”の結合は二重結合でなければならず、その逆も同様であり、Y又はY”が酸素又は硫黄である場合にはYとY”の一方のみが酸素又は硫黄であり、Y、Y’、Y”及びY’”の少なくとも1個は酸素、硫黄、窒素、又は置換化学種に結合した窒素でなければならない]
  12. X、X’、X”、X’”及びX””の1個のみ又は2個が、窒素である、又は酸素に結合した窒素である、請求項11に記載の方法。
  13. X、X’、X”、X’”及びX””の1個以下が、酸素に結合した窒素である、請求項11に記載の方法。
  14. X’”が窒素、又は酸素に結合した窒素である、請求項11に記載の方法。
  15. X’とX’”の両方が窒素である、請求項11に記載の方法。
  16. X、X”及びX””が、置換化学種に結合した炭素である、請求項11に記載の方法。
  17. X、X”及びX””における置換化学種が水素である、請求項16に記載の方法。
  18. X’”が置換化学種に結合した炭素であり、X及びX’がどちらも窒素である、又はX’が置換化学種に結合した炭素であり、X及びX’”がどちらも窒素である、請求項11に記載の方法。
  19. Y、Y’、Y”及びY’”の3個以下が、酸素、硫黄、窒素、又は置換化学種に結合した窒素である、請求項11に記載の方法。
  20. Y、Y’、Y”及びY’”の1から3個が窒素である、請求項11に記載の方法。
  21. 7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−メトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−エチニル−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(6−クロロ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−メトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−エチニル−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(6−クロロ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−ピリミジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−イソオキサゾリル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−イソチアゾリル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(2−ピラジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(3−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−エチニル−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(6−クロロ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−メチル−7−(3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−メチル−7−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、
    1−メチル−6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、
    2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、
    5−メチル−2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、
    6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン、
    1−メチル−6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン、
    2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン、
    5−メチル−2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン、
    2−(3−ピリジル)−2,6−ジアザスピロ[4.5]デカン、
    6−メチル−2−(3−ピリジル)−2,6−ジアザスピロ[4.5]デカン、
    7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、
    1−メチル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、
    8−(3−ピリジル)−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、
    1−メチル−8−(3−ピリジル)−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、及び
    薬剤として許容されるこれらの塩
    からなる群から選択される化合物の有効量を投与することを含む、薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満を治療する方法。
  22. 1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−エトキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−ピリミジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソオキサゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソチアゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−ピラジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−エチニル−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−クロロ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−メトキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−エチニル−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−クロロ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−ピリミジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−ピラジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソオキサゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソチアゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−クロロ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−ピリミジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−ピラジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリダジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソオキサゾリル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソチアゾリル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、及び
    薬剤として許容されるこれらの塩
    からなる群から選択される化合物の有効量を投与することを含む、薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満を治療する方法。
  23. 薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満の治療に使用する医薬品の製造における、次式の化合物及び薬剤として許容されるその塩の使用。
    Figure 2008510711
    [式中、Qは(CZであり、QIIは(CZであり、QIIIは(CZであり、QIVは(CZであり、
    u、v、w及びxは個々に0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3であり、
    Rは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、
    Zは個々に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルからなる群から選択され、
    Cyは次式の6員環であり、
    Figure 2008510711
    (式中、X、X’、X”、X’”及びX””の各々は個々に窒素、酸素に結合した窒素、又は置換化学種に結合した炭素であり、X、X’、X”、X’”及びX””の3個以下は窒素、又は酸素に結合した窒素である)
    又はCyは次式の5個の5員の芳香族複素環であり、
    Figure 2008510711
    (式中、Y及びY”は個々に窒素、置換化学種に結合した窒素、酸素、硫黄、又は置換化学種に結合した炭素であり、Y’及びY’”は窒素、又は置換化学種に結合した炭素である)
    「置換化学種」は個々に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ、−OR’、−NR’R”、−CF、−CN、−NO、−CR’、−SR’、−N、−C(=O)NR’R”、−NR’C(=O)R”、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−OC(=O)R’、−O(CR’R”)C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”SOR’、−OC(=O)NR’R”、−NR’C(=O)OR”、−SOR’、−SONR’R”及び−NR’SOR”からなる群から選択され、
    R’及びR”は個々に水素、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはアリールアルキルであり、rは1から6の整数であり、又はR’とR”は結合して環式官能基を形成することができ、
    アルキル、アリール、シクロアルキルなどに適用される「置換」という用語は、ハロで始まり−NR’SOR”で終わる上記置換基を指し、
    破線は(YとY’の及びY’とY”の)結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、但し、YとY’の結合が単結合であるときにはY’とY”の結合は二重結合でなければならず、その逆も同様であり、Y又はY”が酸素又は硫黄である場合にはYとY”の一方のみが酸素又は硫黄であり、Y、Y’、Y”及びY’”の少なくとも1個は酸素、硫黄、窒素、又は置換化学種に結合した窒素でなければならない]
  24. X、X’、X”、X’”及びX””の1個のみ又は2個が、窒素、又は酸素に結合した窒素である、請求項23に記載の使用。
  25. X、X’、X”、X’”及びX””の1個以下が、酸素に結合した窒素である、請求項23に記載の使用。
  26. X’”が窒素、又は酸素に結合した窒素である、請求項23に記載の使用。
  27. X’とX’”の両方が窒素である、請求項23に記載の使用。
  28. X、X”及びX””が、置換化学種に結合した炭素である、請求項23に記載の使用。
  29. X、X”及びX””における置換化学種が水素である、請求項28に記載の使用。
  30. X’”が置換化学種に結合した炭素であり、X及びX’がどちらも窒素である、又はX’が置換化学種に結合した炭素であり、X及びX’”がどちらも窒素である、請求項23に記載の使用。
  31. Y、Y’、Y”及びY’”の3個以下が、酸素、硫黄、窒素、又は置換化学種に結合した窒素である、請求項23に記載の使用。
  32. Y、Y’、Y”及びY’”の1から3個が窒素である、請求項23に記載の使用。
  33. 薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満の治療に使用する医薬品の製造における、次式の化合物及び薬剤として許容されるその塩の使用。
    Figure 2008510711
    [式中、Qは(CZであり、QIIは(CZであり、QIIIは(CZであり、QIVは(CZであり、Qは(CZであり、QVIは(CZであり、u、v、w、x、y及びzは個々に0、1、2、3又は4であり、u、v、w、x、y及びzの各値は架橋ジアザスピロ環が8、9、10、11、12又は13個の構成員を含むように選択され、
    Rは水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、
    Zは個々に水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル及び置換アリールアルキルからなる群から選択され、
    Cyは次式の6員環であり、
    Figure 2008510711
    (式中、X、X’、X”、X’”及びX””の各々は個々に窒素、酸素に結合した窒素、又は置換化学種に結合した炭素であり、X、X’、X”、X’”及びX””の3個以下は窒素、又は酸素に結合した窒素である)
    又はCyは次式の5個の5員の芳香族複素環であり、
    Figure 2008510711
    (式中、Y及びY”は個々に窒素であり、置換化学種に結合した窒素、酸素、硫黄、又は置換化学種に結合した炭素であり、Y’及びY’”は窒素、又は置換化学種に結合した炭素である)
    「置換化学種」は個々に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ハロ、−OR’、−NR’R”、−CF、−CN、−NO、−CR’、−SR’、−N、−C(=O)NR’R”、−NR’C(=O)R”、−C(=O)R’、−C(=O)OR’、−OC(=O)R’、−O(CR’R”)C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”C(=O)R’、−O(CR’R”)NR”SOR’、−OC(=O)NR’R”、−NR’C(=O)OR”、−SOR’、−SONR’R”及び−NR’SOR”からなる群から選択され、
    R’及びR”は個々に水素、C−Cアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはアリールアルキルであり、rは1から6の整数であり、又はR’とR”は結合して環式官能基を形成することができ、
    アルキル、アリール、シクロアルキルなどに適用される「置換」という用語は、ハロで始まり−NR’SOR”で終わる上記置換基を指し、
    破線は(YとY’の及びY’とY”の)結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、但し、YとY’の結合が単結合であるときにはY’とY”の結合は二重結合でなければならず、その逆も同様であり、Y又はY”が酸素又は硫黄である場合にはYとY”の一方のみが酸素又は硫黄であり、Y、Y’、Y”及びY’”の少なくとも1個は酸素、硫黄、窒素、又は置換化学種に結合した窒素でなければならない]
  34. X、X’、X”、X’”及びX””の1個のみ又は2個が、窒素、又は酸素に結合した窒素である、請求項33に記載の使用。
  35. X、X’、X”、X’”及びX””の1個以下が、酸素に結合した窒素である、請求項33に記載の使用。
  36. X’”が窒素、又は酸素に結合した窒素である、請求項33に記載の使用。
  37. X’とX’”の両方が窒素である、請求項33に記載の使用。
  38. X、X”及びX””が、置換化学種に結合した炭素である、請求項33に記載の使用。
  39. X、X”及びX””における置換化学種が水素である、請求項38に記載の使用。
  40. X’”が置換化学種に結合した炭素であり、X及びX’がどちらも窒素である、又はX’が置換化学種に結合した炭素であり、X及びX’”がどちらも窒素である、請求項33に記載の使用。
  41. Y、Y’、Y”及びY’”の3個以下が、酸素、硫黄、窒素、又は置換化学種に結合した窒素である、請求項33に記載の使用。
  42. Y、Y’、Y”及びY’”の1から3個が窒素である、請求項33に記載の使用。
  43. 薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満の治療に使用する医薬品の製造における、
    7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−メトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(5−エチニル−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(6−クロロ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−メトキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(5−エチニル−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(6−クロロ−3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    1−メチル−7−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(5−ピリミジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(5−イソオキサゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(5−イソチアゾリル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(2−ピラジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    7−メチル−1−(3−ピリダジニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−ピリミジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−イソオキサゾリル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−イソチアゾリル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(2−ピラジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(3−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(5−エチニル−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(6−クロロ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−メチル−7−(3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−メチル−7−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    2−メチル−7−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
    6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、
    1−メチル−6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、
    2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、
    5−メチル−2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、
    6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン、
    1−メチル−6−(3−ピリジル)−1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン、
    2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン、
    5−メチル−2−(3−ピリジル)−2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン、
    2−(3−ピリジル)−2,6−ジアザスピロ[4.5]デカン、
    6−メチル−2−(3−ピリジル)−2,6−ジアザスピロ[4.5]デカン、
    7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、
    1−メチル−7−(3−ピリジル)−1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、
    8−(3−ピリジル)−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、
    1−メチル−8−(3−ピリジル)−1,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、及び
    薬剤として許容されるこれらの塩
    からなる群から選択される化合物の使用。
  44. 薬物嗜癖、ニコチン中毒及び/又は肥満の治療に使用する医薬品の製造における、
    1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−エトキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−ピリミジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソオキサゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソチアゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−ピラジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−エチニル−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−クロロ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−メトキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−エチニル−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−クロロ−3−ピリジル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−ピリミジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−ピラジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソオキサゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソチアゾリル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−メトキシ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−シクロペンチルオキシ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−フェノキシ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−クロロ−3−ピリジル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−ピリミジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−ピラジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(3−ピリダジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(6−メトキシ−3−ピリダジニル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソオキサゾリル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−イソチアゾリル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(5−(1,2,4−オキサジアゾル)イル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、
    1’−(2−(1,3,4−オキサジアゾル)イル)−2’H−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,3’−ピロリジン]、及び
    薬剤として許容されるこれらの塩
    からなる群から選択される化合物の使用。
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