KR20070043008A - 중독 치료에서 ｎ-아릴 디아자스피라사이클릭 화합물의용도 - Google Patents

중독 치료에서 ｎ-아릴 디아자스피라사이클릭 화합물의용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20070043008A
KR20070043008A KR1020077003860A KR20077003860A KR20070043008A KR 20070043008 A KR20070043008 A KR 20070043008A KR 1020077003860 A KR1020077003860 A KR 1020077003860A KR 20077003860 A KR20077003860 A KR 20077003860A KR 20070043008 A KR20070043008 A KR 20070043008A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
diazaspiro
nonane
pyridyl
spiro
azabicyclo
Prior art date
Application number
KR1020077003860A
Other languages
English (en)
Inventor
발윈더 싱 바티
그레고리 제이. 가토
조제프 클루식
Original Assignee
타가셉트 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타가셉트 인코포레이티드 filed Critical 타가셉트 인코포레이티드
Publication of KR20070043008A publication Critical patent/KR20070043008A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

니코틴 중독, 약물 중독, 및/또는 약물 및/또는 니코틴 중단과 관련되는 비만증을 치료하는 화합물, 약학적 조성물, 및 방법을 개시하고 있다. 화합물은 N-아릴 디아자스피로사이클릭 화합물, N-헤테로아릴 디아자스피로사이클릭 화합물의 다리걸친 유사체, 또는 이 화합물의 전구약물, 또는 대사산물이다. 아릴 그룹은 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 고리 (헤테로아릴)가 될 수 있다. 화합물은 도파민 생성 및/또는 분비를 억제함에 있어 효과가 있으므로, 상기 화합물은 니코틴 및/또는 금지되는 약물의 복용과 관련되는 생리적인 "보상" 과정을 억제함에 있어 효과가 있다. 감지할 수 있는 부정적인 부작용 (예를 들면, 혈압과 심장박동에서의 상당한 증가, 십이지장에서의 유효한 부정적인 효과, 및 골격근에서의 유효한 효과)을 유발시키지 않고, 도파민 방출을 억제하기 위하여 상기 화합물과 조성물을 유효한 양으로 투여할 수 있다.
니코틴, 중독, 헤테로아릴, 비만증

Description

중독 치료에서 Ｎ-아릴 디아자스피라사이클릭 화합물의 용도{The use of N-aryl diazaspiracyclic compounds in the treatment of addiction}
본 출원은 2004년 8월 20일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/603,479호에 대한 우선권을 주장한다.
본원 발명은 니코틴성 안타고니스트(antagonist)에 관련되고, 특히 α4β2 수용체에서보다 도파민 방출에 대해 더 강력한 길항적(antagonistic) 활성을 갖는 안타고니스트 및 부분적 안타고니스트, 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 흡연 중독, 마약 및 다른 약물의 중독을 포함하는 중독의 치료와 약물 중단에 따라 발생하는 비만증의 치료에서의 이 화합물의 용도와 관련된다.
흡연 중독은 인지 강화(cognition enhancement), 심리적 조건화(psychological conditioning), 스트레스 적응(stress adaptation), 강화 특성(reinforcing properties) 및 금단으로부터의 완화(relief from withdrawal)를 포함한다고 여겨지는 복잡한 현상이다. 결과적으로, 흡연 중독을 위한 치료법상의 치료제를 제공하는 것은 매우 어려운 문제이다.
담배에 있는 니코틴은 부분적으로는 상당한 수의 개개인들이 흡연 중독을 극복함에 있어 직면하게 되는 어려움의 원인이 될 수 있다. 초과 시간 소비를 줄이 는 것을 포함하며, 검과 피부 패취제를 포함하는 니코틴의 또 다른 전달 운반체를 제공하는 흡연 중단을 도와주는 수많은 방법들을 개발하고 있다.
신경의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (Neuronal nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)는 뇌의 여러 부위를 포함하여 중추 신경계 및 말초 신경계 전체에 걸쳐 광범위하게 분포하고 있다. 가장 중요한 두 개의 nAChR의 CNS 서브타입은 α4β2와 α7이다. 그러나, 뇌에 있는 특정 니코틴성 수용체 서브타입의 우세함이 반드시 기능적인 중요성을 반영하는 것은 아니다. 예를 들면, 뇌에서 더 적게 퍼져 있지만, α3β2를 포함하는 수용체의 안타고니스트 (즉, 붕가로톡신(bungarotoxin)과 α-코녹신(conoxin))가 부분적으로는 도파민 방출을 억제한다는 연구 (Dworsin et al, J. Pharm . Ex . Titer . 10(10):1561-1581 (2000))에 기초하면, α3β2를 포함하는 수용체 서브타입은 적어도 부분적으로는 도파민 방출을 매개함에 원인이 되는 것으로 여겨지고 있다. 따라서, 니코틴에 의해 유발되는 도파민 방출과 관련된 복합성 수용체 서브타입들이 줄무늬체(striatum)에 있는 것으로 여겨지고 있다. 하나 이상의 이러한 수용체들에 대하여 활성이 있는 니코틴 안타고니스트가 당해 분야에서 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌 Dwoskin et al., J. Pharm. Ex. Titer. 298(2):395 (2001)에서 개시되어 있다.
흡연 중단을 유발하는 약학적인 접근 방법은 부프로피온(bupropion)과 같은 또 다른 제제로 담배의 니코틴 시그날을 차단하는 것을 포함한다. 낮은 마이크로몰 농도에서, 부프로피온은 α3β2, α4β2 및 α7 nAChR을 비경쟁적으로 억제하고, 현재 흡연 중단의 보조물질로서 시판되고 있다. 또한, 다른 비경쟁적인 니코틴성 안타고니스트들이 흡연 중단의 접근 방법으로 고려되고 있다. 한 이론에 의하면, 니코틴성 안타고니스트가 흡연 중독과 관련된 니코틴의 강화 시그날(reinforcing signal)을 차단한다는 것이다. α4β2 및 α7 수용체 모두에 대하여 안타고니스트가 되는 메카밀라민은 흡연 중단을 촉진하기 위하여 단독으로 사용되고 있으며, 니코틴 치환 치료물질과 함께 조합하여 사용되고 있는 니코틴성 안타고니스트의 한 예이다.
흡연 중독을 치료하기 위한 공지된 방법에도 불구하고, 흡연 중독을 치료하기 위한 새로운 방법과 약학적 조성물에 대한 관심은 남아 있다.
아편제, 코카인, 및 다른 금지되는 약물을 포함한 다른 화합물에 대한 중독을 극복하는 것도 또한 어렵다. 이러한 금지되는 약물에 대한 중독을 극복하고자 하는 용도에서 메카밀라민과 다른 니코틴성 화합물을 제안하고 있다 (예를 들면, Reid, Neuropsychopharmacology, 20(3):297-307 (1999); Campiani et al., J Med Chem, 46:3822-39 (2003) (도파민 D3/D2 수용체의 역활을 논하고 있음), Chi and de Wit H , Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 27:780-786 (2003); Pilla et al., Nature, 400:371-5 (1999) (부분적인 도파민 D3 수용체 아고니스트의 역활을 논하고 있음); Reid et al., Neuropsychopharmacology, 20:297-307 (1999); Slemmer et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 295:321-327 (2000); Vorel et al., J. Neurosci ., 22:9595-603 (2002) (랫트에서 도파민 D3 수용체 길항작용이 코카인을 찾고자 하고 코카인에 의해 강화된 뇌의 보상을 억제하는 방법을 논하고 있음), 및 Zachariou et al., Neuropsychopharmacology, 24:576-589 (2001)을 참조하고, 각각의 내용은 참조논문으로 여기에서 전문으로 삽입되어 있음)
체중 증가가 종종 약물 중단과 관련된다 (예를 들면, 문헌 Dwoskin et al., "Recent developments in neuronal nicotinic acetylcholine receptor antagonists," Exp . Opin . Ther . Patents 10:1561-1581 (2000)을 참조한다). 이러한 체중 증가를 억제하는 방법과 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것 같다.
이러한 중독성 약물의 소비와 관련되는 생리적인 "보상"과 도파민 방출이 관련되어 있는 것으로 여겨지고 있다. 도파민 방출의 조절이 중독을 치료하는 용도를 위해 제안되고 있다. α4β2 수용체 조절이 도파민 방출을 조절하는 한 방법이고, 이것은 메카밀라민이 약물 중독을 치료함에 효과적이도록 하는 메카니즘의 적어도 일 부분이 될 수 있다. 그러나, 어떤 경우에는 α4β2 활성을 상쇄하지 않고 도파민 방출을 조절하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, α4β2 이외의 수용체에 대해 높은 친화성과 선택성을 갖고 결합하며, 도파민 방출을 조절하는 다양한 리간드의 유용성에 관심이 모아지고 있다.
추가적으로, 소정의 니코틴성 화합물의 한계점은 이들이 예를 들면, 근육과 갱글리온 수용체를 자극함으로써 바람직하지 않은 다양한 부작용과 관련되어 있다는 것이다. 약물 중독을 예방하고 및/또는 치료하며, 흡연 중단을 촉진하고, 중독을 극복함과 관련되는 비만증을 억제하는 화합물, 조성물 및 방법을 갖도록 하는 것이 바람직할 것이며, 이때 상기 화합물은 중요한 관련된 부작용이 없이 이로운 효과 (예를 들면, 도파민 분비의 억제)를 갖는 약리효과를 나타내는 것이다.
본원 발명은 그러한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
본원 발명의 요약
니코틴 중독, 약물 중독, 및/또는 약물 및/또는 니코틴 중단과 관련된 비만증을 치료하는 화합물, 약학적 조성물, 및 방법을 개시하고 있다. 상기 화합물은 α4β2 수용체에 유효하게 영향을 미치지 않고 도파민 방출을 감소시킴으로써 작용한다. 감소된 도파민 방출은 니코틴 또는 금지된 약물의 투여와 관련된 생리적인 "보상(reward)"을 감소시켜, 중독을 극복하는 것을 도와준다.
화합물은 N-아릴 디아자스피로사이클릭 화합물, N-헤테로아릴 디아자스피로사이클릭 화합물의 다리걸친(bridged) 유사체, 또는 이 화합물의 전구약물(prodrug), 또는 대사산물이다. 아릴 그룹은 5원(five-membered) 또는 6원의(six-membered) 헤테로사이클릭 고리(헤테로아릴)가 될 수 있다. N-아릴 디아자스피로사이클릭 화합물의 실시예는 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난과 1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 포함한다. N-헤테로아릴 디아자스피로사이클릭 화합물의 다리걸친 유사체의 실시예는 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]을 포함한다.
화합물과 조성물은 광범위하게 다양한 상태 또는 질환, 특히 도파민 방출과 같은 신경전달물질의 방출의 신경조절을 수반하는 질환을 포함하여, 니코틴성 콜린성 신경전달의 기능장애로 특징화되는 질환을 치료하고 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 정상적인 신경전달물질의 방출에서의 변경으로 특징화되는 CNS 질환은 치료되고 및/또는 예방될 수 있는 질환의 또 다른 예이다. 또한, 상기 화합물과 조성물은 통증을 경감시키는데 사용할 수 있다. 상기 방법은 특정 질환을 경감시키기 위하여, N-아릴 디아자스피로사이클릭 화합물, N-헤테로아릴 디아자스피로사이클릭 화합물의 다리걸친 유사체, 또는 이들의 전구약물, 또는 대사산물의 유효량을 객체에 투여하는 단계를 포함한다.
약학적 조성물은 본원 명세서에서 개시된 화합물의 유효량을 포함한다. 상기 화합물이 유효량으로 사용될 때, 상기 화합물은 객체에서 자극성의 감작성(stimulant sensitization properties)을 보여주지 않고 도파민 방출을 감소시킬 수 있다.
약학적 조성물은 이러한 질환으로 고통스러워하며 이러한 질환의 임상 소견을 보이는 개개인에게 치료 이익을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 이러한 질환을 치료함에 있어서 안전하고 효과가 있는 것으로 여겨지고 있다.
본원 발명의 전술한 태양 및 다른 태양들을 발명의 상세한 설명과 다음의 실시예에서 상세하게 설명하였다.
발명의 상세한 설명
화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 그의 제조방법 및 용도를 개시하고 있다.
본원 명세서에서 개시되어 있는 바와 같이 하기의 정의는 본원 발명의 범위와 한계를 이해함에 있어 유용할 것이다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 C1-C8을 포함하는 직쇄 또는 분지형의 알킬 라디칼을 지칭하고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필과 같은 C1-C5을 포함하는 직쇄 또는 분지형의 알킬 라디칼을 지칭하고; "치환된 알킬"은 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 아릴, 헤테로사이클로, 할로, 아미노, 카복실, 카바밀, 시아노, 및 그 등가물과 같은 치환 그룹들을 하나 이상 추가로 보유하는 알킬 라디칼을 지칭하고; "알케닐"은 C1-C8, 바람직하게는 C1-C5 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭하고; "치환된 알케닐"은 상기에서 정의된 치환 그룹을 하나 이상 추가로 보유하는 알케닐 라디칼을 지칭하고; "사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자들, 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하는 포화된 또는 불포화된, 비-방향족의(non-aromatic) 사이클릭 고리를 포함하는 라디칼을 지칭하고; "치환된 사이클로알킬"은 상기에서 정의된 치환 그룹들을 하나 이상 추가로 보유하는 사이클로알킬 라디칼을 지칭하고; "아릴"은 6개 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 아로마틱 라디칼을 지칭하고; "치환된 아릴"은 상기에서 정의된 치환 그룹들을 하나 이상 추가로 보유하는 아릴 라디칼을 지칭하고; "알킬아릴"은 알킬-치환된 아릴 라디칼을 지칭하고; "치환된 알킬아릴"은 상기에서 정의된 치환 그룹들을 하나 이상 추가로 보유하는 알킬아릴 라디칼을 지칭하고; "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 지칭하고; "치환된 아릴알킬"은 상기에서 정의된 치환 그룹들을 하나 이상 추가로 보유하는 아릴알킬 라디칼을 지칭하고; "헤테로사이클릴"은 고리 구조의 일 부분으로서 하나 이상의 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S)을 포함하고, 그 고리에 2개 내지 7개의 탄소 원자들을 갖는 포화된 또는 불포화된 사이클릭 라디칼을 지칭하고; "치환된 헤테로사이클릴"은 상기에서 정의된 치환 그룹들을 하나 이상 추가로 보유하는 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아고니스트(agonist)"는 결합 파트너, 일반적으로는 수용체를 자극하는 물질이다. 자극은 특정 어세이(assay)에서 정의되거나, 또는 당해 분야의 당업자들에 의해 평가되는 바와 같이, 실질적으로 유사한 상황에서 특정 결합 파트너의 "아고니스트" 또는 "안타고니스트(antagonist)"로 인정되는 인자 또는 물질에 대해 비교하는, 본원 명세서에서의 논의가 있는 문헌에서 명백해질 수 있다. 아고니스트 또는 부분적 아고니스트(partial agonist)와 결합 파트너와의 상호작용에 의해서 유도되는 특정 효과 또는 기능의 증가로 자극을 정의할 수 있고, 자극은 알로스테릭(allosteric) 효과를 포함할 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, "안타고니스트(antagonist)"는 결합 파트너, 일반적으로는 수용체를 억제하는 물질이다. 억제는 특정 어세이에서 정의되거나, 또는 당해 분야의 당업자들에 의해 평가되는 바와 같이, 실질적으로 유사한 상황에서 특정 결합 파트너의 "아고니스트" 또는 "안타고니스트"로 인정되는 인자 또는 물질에 대해 비교하는, 본원 명세서에서의 논의가 있는 문헌에서 명백해질 수 있다. 억제는 안타고니스트와 결합 파트너와의 상호작용에 의해서 유도되는 특정 효과 또는 기능의 감소로 억제를 정의할 수 있고, 억제는 알로스테릭 효과를 포함할 수 있다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, "부분적 아고니스트"는 결합 파트너에 대한 자극의 정도가, 최대의 또는 완전한 안타고니스트와 아고니스트 활성으로서 소위 용인되는 수준으로 정의되는 아고니스트의 중간 정도를 제공하는 물질이다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, "부분적 안타고니스트(partial antagonist)"는 결합 파트너에 대한 억제의 정도가, 최대의 또는 완전한 안타고니스트와 활성이 없는 리간드의 중간 정도를 제공하는 물질이다.
소정의 물질 또는 물질의 카테고리가 아고니스트, 안타고니스트, 또는 부분적 아고니스트로서 정의되기 위해서는 자극, 및 따라서, 억제가 본질적으로 정의되어야 한다는 것이 인식될 것이다. 본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, "고유 활성", 또는 "효능"은 결합 파트너 복합체의 생물학적인 유효성에 대한 소정의 측정값과 관련된다. 수용체 약리효과에 대하여, 고유 활성 또는 효능을 정의해야만 하는 상황은 결합 파트너(예를 들면, 수용체/리간드) 복합체의 상황과 특정 생물학적인 결과에 대한 고려사항에 의존할 것이다. 예를 들면, 어떤 경우에는, 고유 활성은 관련된 특정의 제2 전달 시스템에 의존하여 달라질 수 있다. 문헌 Hoyer, D. and Boddeke, H., Trends Pharmacol Sci . 14(7):270-5 (1993)을 참고한다. 이러한 전후 관계적으로 특정 평가가 어디에 관련되어 있고, 이들이 본원 발명의 상황에서 어떻게 관련될 수 있는 지는 당해 분야의 당업자들에게 명백한 것일 것이다.
본원 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그 방출이 본원 명세서에서 개시된 화합물에 의해 매개되는 신경전달물질은 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌, 및 글루타메이트를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 본원 명세서에서 개시된 화합물은 중추 신경계 (Central Nervous System, CNS) nAChR 중 하나 이상에서 아고니스트 또는 부분적 아고니스트로서 작용한다.
Ⅰ. 화합물
화합물은 N-아릴 디아자스피로사이클릭 화합물, N-헤테로아릴 디아자스피로사이클릭 화합물의 다리걸친(bridged) 유사체, 이 화합물들의 전구약물, 또는 대사산물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
상기 화합물은 환자의 뇌에서 피질, 해마(hippocampus), 시상, 대뇌 기저핵, 및 척수에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 이들을 조절할 수 있다. 이렇게 결합하였을 때, 상기 화합물은 니코틴성 약리 효과를 나타내게 되고, 특히, α4β2 수용체를 유효하게 상쇄하지 않는 유효 농도에서 도파민 방출을 상쇄시킬 수 있다.
수용체 결합 상수는 화합물이 환자의 소정의 뇌 세포 중 관련 수용체 부위의 절반과 결합할 수 있는 능력에 대한 측정값을 제공한다. 예를 들면, 문헌 Cheng et al., Biochem . Pharmacol . 22:3099 (1973)을 참조한다. 도파민 방출을 매개하는 α4β2 수용체를 제외한 하나 이상의 수용체에서의 본원 명세서에서 개시된 화합물의 수용체 결합 상수는 일반적으로 약 0.1 nM을 초과하고, 종종 약 1 nM을 초과하고, 빈번하게는 약 10 nM을 초과하고, 종종 약 100 μM보다 적고, 종종 약 10 μM보다 적고, 빈번하게는 약 5 μM보다 적다. 바람직한 화합물은 일반적으로 약 2.5 μM보다 적은 수용체 결합 상수를 갖고, 때때로 약 1 μM보다 적은 수용체 결합 상수를 갖고, 약 100 nM보다 적은 수용체 결합 상수를 가질 수 있다.
바람직하게는, 상기 화합물은 혈액-뇌장벽을 관통하여 환자의 중추 신경계로 들어갈 수 있다. 로그 P 값은 화합물이 혈액-뇌장벽을 포함하는 생물학적인 막과 같은 확산 장벽을 관통할 수 있는 능력에 대한 측정값을 제공한다. 예를 들면, 문헌 Hansch et al., J. Med . Chem . 11:1 (1968)을 참조한다. 본원 명세서에서 개시된 화합물의 일반적인 로그 P 값은 일반적으로 약 -0.5보다 더 크고, 종종 0보다 더 크고, 빈번하게는 약 0.5보다 더 크고, 일반적으로 약 3보다 적고, 종종 약 2보다 적고, 빈번하게는 약 1보다 적다.
한 태양에서, 화합물은 하기 식 1로 나타내어지는 구조를 갖는다.
Figure 112007014671606-PCT00001
식에서, QⅠ은 (CZ2)U이고, QⅡ는 (CZ2)V이고, QⅢ은 (CZ2)W이고, QⅣ는 (CZ2)X이고, 상기에서 u, v, w 및 x는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다. R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이고, 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다. 식 1의 경우에, u 값이 0 일 때, v 값은 0 보다 커야만 하고, w 값이 0 일 때, x 값은 0 보다 커야만 한다. 또한, 디아자스피로사이클릭 고리가 7, 8, 9, 10 또는 11 원(member), 바람직하게는 8, 9 또는 10 원을 포함하도록, u, v, w 및 x 값은 선택된다.
Figure 112007014671606-PCT00002
다른 태양에서, 화합물은 상기 식 2로 나타내어지는 구조를 갖는다.
식 2에서, QⅠ은 (CZ2)u이고, QⅡ는 (CZ2)V이고, QⅢ은 (CZ2)W이고, QⅣ는 (CZ2)X, QⅤ는 (CZ2)y이고, QⅥ는 (CZ2)Z이고, 상기에서 u, v, w, x, y 및 z는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. 다리걸친 디아자스피로사이클릭 고리가 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 원, 바람직하게는 9, 10, 11 또는 12 원을 포함하도록 u, v, w, x, y 및 z의 값은 선택된다. 식 2의 경우에, w 및 x의 값은 동시에 0이 될 수 있다. 또한, R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이고, 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다.
각각의 개별적인 Z는 수소 또는 적절한 비-수소(non-hydrogen) 치환체(substituent species) (예를 들면, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬; 그러나 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴이다) 중 어느 하나를 나타낸다.
어느 하나의 식에서, Cy는 5원 또는 6원의 적절한 헤테로아로마틱 고리를 나타낸다. 한 태양에서, Cy는 하기 식의 6원 고리이다.
Figure 112007014671606-PCT00003
X, X', X", X"' 및 X"" 각각은 개별적으로 질소, 산소에 결합된 질소(예를 들면, N-옥사이드 또는 N-O 기능기), 또는 치환체에 결합된 탄소이다. X, X', X", X"' 및 X"" 중 세 개 이하는 질소, 또는 산소에 결합된 질소이고, 바람직하게는 X, X', X", X'" 및 X"" 중 한 개 또는 두 개만 질소, 또는 산소에 결합된 질소이다. 또한, X, X', X", X'" 및 X"" 중 한 개가(not more than one) 산소에 결합된 질소가 되는 것이 매우 바람직하다; 그리고, 이러한 종류 중 한 개가 산소에 결합된 질소라면, 그 종류는 X'"이 되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, X'"는 질소이다. 소정의 바람직한 경우에, X'과 X'"는 모두 질소이다. 일반적으로, X, X" 및 X""는 치환체에 결합된 탄소이고, X, X" 및 X""에서 상기 치환체는 수소가 되는 것이 일반적이다. X'"이 수소와 같은 치환체에 결합된 탄소가 되는 소정의 다른 바람직한 화합물을 위해서는, X와 X"은 모두 질소이다. X'이 수소와 같은 치환체에 결합된 탄소가 되는 소정의 다른 바람직한 화합물에서, X와 X"은 모두 질소이다.
또 다른 태양에서, Cy는 피롤, 푸란, 티오펜, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-트리아졸과 같은 5원의 헤테로아로마틱 고리이다. 이러한 고리의 다른 실시예들은 올레센 (Olesen) 등에게 허여된 미국특허 제 6,022,868호에서 개시되어 있으며, 이 특허의 내용은 참조문헌으로 본원 명세서에서 전문으로 통합되어 있다. Cy를 나타내는 한 가지 방법은 다음과 같다.:
Figure 112007014671606-PCT00004
상기에서 Y와 Y"는 개별적으로 질소, 치환체에 결합된 질소, 산소, 황, 또는 치환체에 결합된 탄소이고, Y'과 Y'"은 질소, 또는 치환체에 결합된 탄소이다. 점선은 결합(Y와 Y'의 결합, 및 Y'과 Y"의 결합)이 단일 결합 또는 이중 결합 중 어느 하나가 될 수 있음을 나타낸다. 그러나, Y와 Y'의 결합이 단일 결합이 되었을 때, Y'과 Y"의 결합은 이중 결합이 되어야만 하고, 그 역도 성립할 수 있다(vice versa). Y 또는 Y"이 산소 또는 황인 경우에는, Y와 Y" 중 한 개만 산소 또는 황 중 어느 하나가 된다. Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 이상은 산소, 황, 질소, 또는 치환체에 결합된 질소가 되어야만 한다. Y, Y', Y" 및 Y'" 중 세 개 이하는 산소, 황, 질소, 또는 치환체에 결합된 질소가 되는 것이 바람직하다. 추가적으로는, Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 이상, 그러나 세 개 이하는 질소가 되는 것이 바람직하다.
문헌 Hansch et al, Chem . Rev . 91:165 (1991)에 따라 측정된 바에 따르면, 소정의 X, X', X", X'", X"", Y, Y', Y" 및 Y'"와 관련되어 있는 치환체(소정의 상기 요소가 치환체에 결합된 탄소, 또는 치환체에 결합된 질소가 되었을 때)는 일반적으로 약 -0.3과 약 0.75 사이의 시그마 m 값을 가지고, 빈번하게는 약 -0.25와 약 0.6 사이의 값을 가지며; 각각의 시그마 m 값은 개별적으로 0이 될 수 있고, 또는 0과 같지 않을 수 있다.
소정의 X, X', X", X'", X"", Y, Y', Y" 및 Y'"와 관련되어 있는 적절한 치환체(소정의 상기 요소가 치환체에 결합된 탄소, 또는 치환체에 결합된 질소가 되었을 때)의 예는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 할로 (예를 들면, F, Cl, Br, 또는 I), -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(＝O)NR'R", -NR'C(＝O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(＝O)R', -O(CR'R")rC(＝O)R', -O(CR'R")rNR"C(＝O)R', -0(CR'R")rNR"SO2R', -OC(＝O)NR'R", -NR'C(＝O)OR", -SO2R', -SO2NR'R", 및 -NR'SO2R"이고, 상기에서 R'과 R"은 개별적으로 수소, 저급 알킬(예를 들면, C1-C8, 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필과 같은 C1-C5을 포함하는 직쇄 또는 분지형의 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 아릴알킬(벤질과 같은)이고, r은 1 내지 6까지의 정수이다. R'과 R"은 결합하여 사이클릭 기능기를 형성할 수 있다. 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 그 등가물에 대해 적용된 용어 "치환된"은 상기에서 개시된 치환체들 중 할로부터 시작하여 -NR'SO2R"로 종결되는 치환체들을 지칭한다.
적절한 Cy 그룹의 예는 3-피리딜 (치환되지 않은, 또는 전술한 소정의 치환체로 5번 및/또는 6번 위치(들)에서 치환된), 5-피리미디닐 (치환되지 않은, 또는 전술한 소정의 치환체로 2번 위치에서 치환된), 4-이소옥사졸릴 및 5-이소옥사졸릴, 4-이소티아졸릴 및 5-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 5-티아졸릴, 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 2-(1,3,4-옥사디아졸릴) 또는 3-(1,2,4-트리아졸릴)을 포함한다.
대표적인 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 및 인돌릴을 포함한다. 다른 대표적인 아로마틱 고리 시스템은 문헌 Gibson et al., J. Med . Chem . 39:4065 (1996)에서 진술되어 있다. 이러한 종류를 포함하는 소정의 아로마틱 그룹은 x' 및 그 등가물과 관련되어 있는 상기 개시된 치환체 그룹들 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 대표적인 치환체는 알킬, 아릴, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 또는 아미노 치환체를 포함한다.
(치환체들이 존재할 때) X, X', X", X'", X"", Y, Y', Y" 및 Y'"에서 인접한 치환체들은 결합하여 에테르, 아세탈, 케탈, 아민, 케톤, 락톤, 락탐, 카바메이트, 또는 우레아 기능기를 포함하는, 하나 이상의 포화된 또는 불포화된, 치환된 또는 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
화합물은 입체이성질체 형태로 나타날 수 있고, 이러한 형태는 단일한 에난티오머 및 에난티오머의 라세미체 혼합물, 에난티오머 초과량(enantiomeric excess)이 다양한 정도인 혼합물을 포함한다.
화합물은 유리 염기 형태 또는 염 형태 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염)로 될 수 있다. 적절한 약학적으로 허용가능한 염의 실시예는 설페이트, 포스페이트, 및 나이트레이트와 같은 무기산 부가염; 아세테이트, 갈락타레이트(galactarate), 프로피오네이트, 석시네이트, 락테이트, 글라이콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 사이트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코베이트와 같은 유기산 부가염; 아스파테이트 및 글루타메이트와 같은 산성 아미노산을 갖는 염; 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염; 암모늄 염; 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 피콜린, 다이사이클로헥실아민, 및 N,N'-다이벤질에틸리엔다이아민과 같은 유기 염기 염; 및 라이신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 상기 염은 소정의 경우에는 수화물 또는 에탄올 용매화물이 될 수 있다. 상기 염의 화학양론은 구성성분의 성질에 따라 달라질 것이다. 둘(Dull) 등에게 허여된 미국특허 제 5,597,919호와 둘(Dull) 등에게 허여된 의한 미국특허 제 5,616,716호와 루에크로프트(Ruecroft) 등에게 허여된 미국특허 제 5,663,356호에서 대표적인 염을 제공하고 있으며, 상기 특허의 내용은 참조문으로서 본원 명세서에서 전문으로 통합되어 있다.
대표적인 화합물은 하기 화합물을 포함한다.:
7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(5-에타이닐(ethynyl)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(5-에타이닐-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-메틸-7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-메틸-1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-메틸-1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-메틸-1-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-메틸-1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-메틸-1-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-메틸-1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-메틸-1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-메틸-1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(5-피리미디닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(5-이소옥사졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(5-이소티아졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(2-피라지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(5-에타이닐-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(6-클로로-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-메틸-7-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
2-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난
6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄
1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄
2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄
5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄
6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난
1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난
2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난
5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난
2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸
6-메틸-2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸
7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸
1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸
8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸
1-메틸-8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸
본원 발명의 다른 대표적인 화합물은 하기의 화합물을 포함한다.:
1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-이소옥사졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3 '-피롤리딘]
1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-에타이닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-메톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-에타이닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-이소옥사졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
1'-(3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(5-메톡시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(5-페녹시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(6-클로로-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(5-피리미디닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(2-피라지닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(5-이소옥사졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(5-이소티아졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
Ⅱ. 화합물을 제조하는 방법
Figure 112007014671606-PCT00005
선택적으로 보호된 디아자스피로알칸의 하나의 아미노 그룹의 아릴레이션을 포함하는 일반적인 방법을 사용하여 식 1과 2의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 1). 적절한 아릴, 또는 바람직하게는 헤테로아릴, 할라이드, 또는 트라이플레이트(triflate)로 N에서 아릴레이션하는 것은 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들면 금속 (예를 들면, 구리 또는 팔라듐 화합물) 촉매 반응을 사용하는 방법에 따라 수행할 수 있다. 본원 발명에서 바람직한 일반적인 방법은 부취월드 (Buchwald) 또는 호트위그 (Hartwig)의 개시방법을 사용하는데(문헌 Buchwald et al, J. Org . Chem., 61:7240 (1996); 문헌 Hartwig et al., J. Org .. Chem ., 64:5575 (1999); 또한, Old et al., J. Am . Chem . Soc . 120: 9722 (1998)), 상기 방법에서는 아민을 팔라듐(0) 촉매, 포스핀 리간드, 및 염기로 처리한다. 이에 따라, 톨루엔에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 소듐 터트-부톡사이드가 있는 상태에서, 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난은 3-브로모피리딘과 반응하여 1-벤질-7-(3-피리딜)디아자스피로[4.4]노난을 만들게 된다. 탄소 하의 10％ 팔라듐에 의한 수소화 반응에 의해 벤질 그룹을 제거하면 7-(3-피리딜)-디아자스피로[4.4]노난을 만들게 된다. 다른 방법으로는, N과 대향하는 쪽에 있는 질소 N'에 아릴 그룹을 보유하는 생성물을 만들기 위하여 다양한 보호 그룹 방법들을 사용할 수 있음을 당해 분야의 당업자들은 인식할 수 있을 것이다(반응 1, 반응식 1). 본원 발명에서 특히 유용한 보호 그룹들의 조합은 벤질과 카바메이트이고, 특히, 터트-부틸카바메이트이다. 이에 따라, 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난은 다이-터트-부틸 다이카보네이트로 처리하여 1-벤질-7-(터트-부톡시카보닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난으로 변환된다. 연속적으로 수소화 반응과, 팔라듐으로 촉매되는 3-브로모피리딘과의 아릴레이션은 7-(터트-부톡시카보닐)-1-(3-피리딜)디아자스피로[4.4]노난을 만들게 된다. 염산으로 터트-부톡시카보닐 그룹을 제거하면, 1-(3-피리딜)-디아자스피로[4.4]노난을 만들게 된다. 마지막으로, N이 삼차 아민이 되어, N과 N'이 입체적으로 비슷하지 않게 되는 많은 경우에는(반응식 1, 반응 2), 먼저 N'을 보호하지 않고, N에서의 선택적인 아릴레이션을 수행할 수 있다. 이에 따라, 이미 보고된 바와 같이 팔라듐으로 촉매되는 조건 하에서 1,7-디아자스피로[4.4]노난과 3-브로모피리딘의 반응은 거의 배타적으로 7-(3-피리딜)-디아자스피로[4.4]노난을 만들게 된다.
디아자스피로알칸으로 도입된 헤테로아릴 고리에서 치환체가 통합되는 것이 쉽게 달성될 수 있음은 당해 분야의 당업자들에게 자명할 것이다. 이러한 치환체는 그 자체로 유용한 특징을 제공할 수 있으며, 또는 추가적인 합성 세분화를 위한 도구로서 도움이 될 수 있다. 적절하게 보호된 헤테로아릴 디아자스피로알칸은 상기 헤테로아릴 고리에 치환체들을 보유하는 다수의 유용한 화합물을 만들도록 세분화될 수 있다. 예를 들면, 이미 개시된 실험방법에 따라 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난과 3,5-다이브로모피리딘을 반응시킴으로써 1-벤질-7-(5-브로모-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 만들 수 있다. 1-벤질-7-(5-브로모-3-피리딜)디아자스피로[4.4]노난을 그에 상응하는 5-아미노-치환된 화합물로 변환시키는 것은 문헌 Zwart et al., Recueil Trav . Chim . Pays - Bas 74: 1062 (1955)의 일반적인 방법에 의해 수행할 수 있고, 이 방법에서는 구리 촉매가 있는 상태에서 브로모 화합물을 수성 암모니아와 가열하게 된다. 유사한 방법으로 5-알킬아미노 치환된 화합물들을 제조할 수 있다. 문헌 Cosford et al., J Med . Chem. 39: 3235 (1996)에서 개시되어 있는 일반적인 방법에 따라, 2-메틸-3-부타인-2-올을 사용하는 팔라듐 촉매 커플링과, 그 다음에 염기 (소듐 하이드라이드) 촉매로 아세톤 유니트(unit)를 제거하여 5-브로모 화합물로부터 5-에타이닐-치환된 화합물을 제조할 수 있다. 상기 5-에타이닐 유사체는 상응하는 5-에테닐로 변환될 수 있고, 연속적으로는 계속된 촉매 수소화 반응에 의해 상응하는 5-에틸 유사체로 변환될 수 있다. N,N-다이메틸포름아마이드에서 리튬 아자이드와의 반응에 의해 5-브로모 화합물로부터 5-아지도-치환된 유사체를 제조할 수 있다. 유기 합성의 당해 분야에서 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여, 적절한 소듐 알킬머캅타이드(mercaptide)(소듐 알칸티올레이트)와의 반응에 의해 5-브로모 화합물로부터 5-알킬티오-치환된 유사체를 제조할 수 있다.
상기 상응하는 아미노 화합물로부터 5-다이아조늄 염 중간체를 경유하여, 피리딘 고리의 5번 위치에 치환체를 보유하는 다수의 다른 유사체들을 합성할 수 있다. 5-다이아조늄 염 중간체로부터 만들 수 있는 다른 5-치환된 유사체의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.: 5-하이드록시, 5-알콕시, 5-플루오로, 5-클로로, 5-아이오도, 5-시아노, 및 5-머캅토. 이 화합물은 상기 문헌 즈와르트 (Zwart) 등에서 설명된 일반적인 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 예를 들면, 상응하는 5-다이아조늄 염 중간체와 물의 반응으로부터 1-벤질-7-(5-하이드록시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 제조할 수 있다. 마찬가지로, 상기 다이아조늄 염과 알콜의 반응으로부터 1-벤질-7-(5-알콕시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 만들 수 있다. 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있는 바와 같이, 시아노 또는 할로 화합물을 합성하기 위하여 적절한 5-다이아조늄 염을 사용할 수 있다. 5-머캅토 치환은 문헌 Hoffman et al., J. Med . Chem . 36: 953 (1993)에서 개시된 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 이렇게 만들어진 5-머캅탄은 그 다음에 소듐 하이드라이드와 적절한 알킬 브로마이드와의 반응에 의해 5-알킬티오 치환 생성물로 변환될 수 있다. 그런 다음, 연속적으로 산화시키면 술폰을 만들 수 있다. 유기합성 분야의 당업자들에게 알려진 방법을 사용하여, 상응하는 5-아미노 화합물과 적절한 산 무수물 또는 산 염화물과의 반응에 의해 상기 언급된 화합물 중 5-아실아미도 유사체를 제조할 수 있다.
적절한 산, 산 염화물, 또는 산 무수물과의 반응에 의해 상응하는 5-알카노일옥시-치환된 화합물을 제조하기 위해서, 상기 언급된 화합물 중 5-하이드록시-치환된 유사체를 사용할 수 있다. 마찬가지로, 5-하이드록시 화합물은 전자가 부족한 방향족 고리(예를 들면, 4-플루오로벤조나이트릴과 2,4-다이클로로피리미딘)에서 친핵성 방향족 치환 반응에 의하는 5-아릴옥시 및 5-헤테로아릴옥시 모두의 전구체가 된다. 이러한 화학 반응은 유기 합성의 당해 분야에서 당업자들에게 잘 알려져 있다. 또한, 알킬 할라이드와 적절한 염기와의 알킬레이션에 의해 또는 미쯔노부 (Mitsunobu) 화학 반응을 경유하여 5-하이드록시 화합물로부터 에테르 유도체들을 제조할 수 있고, 이 화학 반응에서는 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀과 다이에틸 아조다이카복실레이트가 일반적으로 사용된다. 일반적인 미쯔노부 조건을 위해서는 문헌 Hughes, Org . React . (N. Y.) 42: 335 (1992)와 문헌 Hughes, Org. Prep. Proced . Int . 28: 127 (1996)을 참조한다.
상기 언급된 화합물 중 5-시아노-치환된 유사체를 가수분해하여 상응하는 5-카복스아미도-치환된 화합물을 얻을 수 있다. 추가적인 가수분해로 상응하는 5-카복시산-치환된 유사체를 형성한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드로 상기 5-시아노-치환된 유사체를 환원시키면 상응하는 5-아미노메틸 유사체를 만들게 된다. 유기 합성의 당해 분야에서 당업자들에게 알려진 방법을 사용하여, 적절한 알킬리튬과의 반응에 의해 상응하는 5-카복실산-치환된 유사체로부터 5-아실-치환된 유사체를 제조할 수 있다.
상기 전술한 화합물 중 5-카복시산-치환된 유사체는 적절한 알코올과 산 촉매와의 반응에 의해 상응하는 에스터로 변환될 수 있다. 5-피리딜 위치에 에스터 그룹을 갖는 화합물을 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 상응하는 5-하이드록시메틸-치환된 유사체를 제조할 수 있다. 그 다음에 이 유사체는 통상적인 방법을 사용하여, 소듐 하이드라이드와 적절한 알킬 할라이드와의 반응에 의해 5-피리딜 위치에서 에테르 모이어티 (moiety)를 보유하는 화합물로 변환될 수 있다. 다른 방법으로는, 5-하이드록시메틸-치환된 유사체는 토실 클로라이드와 반응하여 상응하는 5-토실옥시메틸 유사체를 제조할 수 있다. 또한, 상기 5-카복시산-치환된 유사체는 티오닐 클로라이드와 적절한 알킬아민과의 연속적인 처리에 의해 상응하는 5-알킬아미노아실 유사체로 변환될 수 있다. 이러한 아마이드 중 어떤 것들은 쉽게 친핵성 아실 치환반응을 하여 케톤을 만드는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 소위 와인렙 (Weinreb) 아마이드(N-메톡시-N-메틸아마이드)는 아릴리튬 시약과 반응하여 상응하는 다이아릴 케톤을 제조한다. 예를 들면, 문헌 Selnick et al, Tet . Lett . 34: 2043 (1993)을 참조한다.
전술한 화합물 중 5-토실옥시메틸-치환된 유사체는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 상응하는 5-메틸-치환된 화합물로 변환될 수 있다. 또한, 전술한 화합물 중 5-토실옥시메틸-치환된 유사체는 알킬리튬 시약과의 반응을 경유하여 5-알킬-치환된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 전술한 화합물 중 5-하이드록시-치환된 유사체는 N-알킬- 또는 N-아릴이소시아네이트와의 반응에 의해 5-N-알킬- 또는 5-N-아릴카바모일옥시-치환된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 전술한 화합물 중 5-아미노-치환된 유사체는 유기 합성의 당해 분야에서 알려진 방법을 사용하여, 알킬 클로로포메이트 에스터와 N-알킬- 또는 N-아릴이소시아네이트와의 반응에 의해, 각각 5-알콕시카복사미도-치환된 화합물과 5-우레아 유도체를 제조하는데 사용할 수 있다.
피리딘 고리의 2, 4, 및 6번 위치에서 치환체를 보유하는 유사체의 합성을 위하여, 디아자스피로 화합물의 5-치환된 피리딘 유사체의 제조를 위하여 전술한 화합물의 화학적인 유사체들을 고안할 수 있다. 예를 들면, 다수의 2-, 4-, 6- 아미노피리딜디아자스피로알칸은 상응하는 다이아조늄 염 중간체로 변환될 수 있고, 이 중간체는 상기 5-치환된 유사체를 위해 기술한 바와 같이, 피리딘 고리의 2, 4, 및 6번 위치에서 치환체를 갖는 다양한 화합물로 변환될 수 있다. 필요한 2-, 4-, 및 6-아미노피리딜 디아자스피로알칸은 치환되지 않은 피리딜 디아자스피로알칸 (예를 들면, 상기 기술한 1-벤질-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난)과 소듐 아마이드의 치치바빈 (Chichibabin) 반응에 의해 합성 가능하다. 헤테로사이클릭 화합물의 화학(Chemistry of Heterocyclic Compounds), 14권, 3부, pp.3-5 (Interscience Publishers, 1962) 및 문헌 Lahti et al., J. Med . Chem. 42: 2227 (1999)에서 유사한 반응을 기술하고 있다.
목표로 하는 헤테로아릴 고리 기능기의 처리를 완료한 후에, 적절한 조건을 사용하여 디아자바이사이클로부터 선택적인 보호 그룹들을 제거할 수 있다. 이에 따라, 예를 들면, 1-벤질-7-(5-알콕시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난의 가수소화 분해 반응은 7-(5-알콕시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 만들 것이다. 유기 합성의 분야에서 당업자들은 보호 그룹과, 특정 기능기를 만들기 위해 필요한 화학 반응을 연관시키는 것의 필요성을 인식할 것이다. 어떤 경우에는 한 보호 그룹을 다른 보호 그룹으로 치환하기 위하여, 특정 기능기를 보유하는 것이 필요할 수 있다.
피리딘이 치환되어 있는 피리딜 디아자스피로알칸의 합성을 위한 다른 접근 방법에서, 3,5-다이브로모피리딘은 소듐 알콕사이드 또는 소듐 아릴옥사이드의 작용에 의하여 상응하는 5-알콕시-3-브로모피리딘과 5-아릴옥시-3-브로모피리딘으로 변환될 수 있다. 문헌 Comins et al., J. Org . Chem . 55: 69 (1990) 및 문헌 Hertog et al., Recueil Trav . Chim . Pays - Bas 74: 1171 (1955)에 의해 개시된 절차와 같은 실험 방법을 사용한다. 이것은 7-(5-(4-메톡시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난의 제조에서 구체화된다 N,N-다이메틸포름아마이드에서 소듐 4-메톡시페녹사이드와 3,5-다이브로모피리딘과의 반응은 3-브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘을 생성한다. 톨루엔에서, 소듐 터트-부톡사이드, 및 촉매량의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 및 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸이 있는 상태에서, 1-벤질-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난과 3-브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘을 커플링시키고, 그 다음에 벤질 보호 그룹을 가수소화 분해 반응시키면, 7-(5-(4-메톡시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 생성할 것이다.
다른 아릴 할라이드는 이미 개시된 바와 같은 팔라듐으로 촉매되는 커플링 반응을 하게 된다. 이에 따라, 5-브로모피리딘과 선택적으로 1번 위치가 보호된 1,7-디아자스피로[4.4]노난으로부터 유사한 방식으로 7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 제조하게 되며, 필요하다면 그 다음에 탈보호시키게 된다. 이 방법은 3-브로모피리딘, 3,5-다이브로모피리딘, 및 5-브로모피리미딘과 같이 아로마틱 고리가 친핵성 방향족 치환 반응에 대해 활성화되지 않은 경우에 특히 적용가능하다.
어떤 경우에는, 팔라듐 촉매 반응을 사용하지 않고, 헤테로아로마틱 고리를 디아자스피로사이클에 커플링시키는 것을 수행할 수 있다. 친핵성 방향족 치환 반응에 대해 활성화되어 있는, 5원 및 6원의 헤테로아로마틱 고리 화합물의 실시예는 유기 합성 분야의 당업자들에게 알려져 있다. 예를 들면, 3,6-다이클로로피리다진과 1,7-디아자스피로[4.4]노난으로부터 7-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 합성할 수 있다. 마찬가지로, 2,6-다이클로로피라진과 2-브로모티아졸은 1,7-디아자스피로[4.4]노난과 반응하여 각각 7-(6-클로로-2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노에인과 7-(2-티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 생성하게 될 것이다.
팔라듐으로 촉매화되는 지 여부에 관계없이, 본원 출원에서 개시되어 있는 커플링 반응은 높은 유출량(through-put)을 위한 방법에 적용가능하다. 이에 따라, 96-웰 플레이트 포맷에서 예를 들면 다양한 할로아렌과 다양한 디아자스피로 화합물을 커플링시킴으로써 본원 발명의 화합물 라이브러리(library)를 만들 수 있다.
특정 디아자 스피로 고리 시스템
식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물을 제조하기 위해 사용된 선택적으로 보호된 디아자스피로알칸 중간체들을 다양한 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 디아자스피로알칸 중간체 중 다수가 알려져 있으며, 당해 분야의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 그러나, 팔라듐 화학 반응을 사용하여 중간체를 합성하는 것은 당해 분야에서 신규한 것이고, 상기 중간체의 약학적 활성도 당해 분야에서 평가되지 않았다.
식 1에서, u=v=1, w=0 및 x=3인 식 1의 화합물은 반응식 2에서 설명된 바와 같이 제조할 수 있는, 2,5-디아자스피로[3,4]옥탄 모핵(core)을 포함하고 있다.
문헌 Overman, J. Am. Chem . Soc . 107:1698 (1985)과 문헌 Tet . Lett . 25: 1635 (1985)에 의해 보고된 실험 방법에 따라, 리튬 다이이소프로필아마이드 (LDA)와 같은 강염기와 아미노메틸 등가물인 시아노메틸벤질아민을 사용하는 N-벤질-L-프롤린 에틸 에스터 (알드리치 케미칼(Aldrich Chemical))의 알킬레이션은 베타-락탐을 생성하게 된다. 이것을 연속적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 2,5-디아자스피로[3,4]옥탄의 2,5-다이벤질 유도체를 생성할 수 있다. 수소화 반응, 또는 예를 들면 세릭 암모늄 나이트레이트에 의한 산화성 분해 중 어느 하나에 의해 벤질 보호 그룹을 제거하면 2,5-디아자스피로[3,4]옥탄을 생성할 것이다. 다른 방법으로, 유럽 특허 출원 제90117078.7호 (공개번호 유럽특허 제0 417 631호)에서 개시된 반응과 유사한 화학반응을 사용하여 동일탄소의(geminal) 비스(하이드록시메틸) 유사체를 생성하고, 연속적으로 이것을 목표로 하는 2,5-디아자스피로[3,4]옥탄으로 변환시킬 수 있다 (반응식 2). 이미 설명한 바와 같이, 그 다음의 팔라듐으로 촉매되는 아릴레이션은 입체적으로 덜 장애가 있는 아제티디닐 질소에서 선택적으로 진행되어, 2-아릴-2,5-디아자스피로[3,4]옥탄을 생성할 것으로 기대된다. 이성질체형의 5-아릴-2,5-디아자스피로[3,4]옥탄은 먼저 상기 아제티디닐 질소를 보호하고(예를 들면, 카바메이트로 보호), 그 다음에 아릴레이션을 수행하고 그 다음에 탈보호시켜 만들 수 있다.
Figure 112007014671606-PCT00006
식 1에서, u=2, v=1, w=0 및 x=3인 식 1의 화합물은 다수의 방법에 따라 제조될 수 있는 1,7-디아자스피로[4.4]노난 시스템을 포함하고 있으며, 그 방법들 중 다수가 반응식 3에서 보여지고 있다. 한 태양에서 (방법 A), 적절하게 보호된 프롤린 에스터, 예를 들면 N-벤질-L-프롤린 에틸 에스터는 리튬 다이이소프로필아마이드로 양성자를 제거하고 나이트로에틸렌과 마이클 (Michael) 첨가 반응할 수 있다. 이것은 메틸 2-(2-나이트로에틸)-1-벤질피롤리딘-2-카복실레이트를 생성하게 한다. 그 다음에 라니 니켈을 사용하여 나이트로 그룹을 환원시키고, 당해 분야의 당업자들에게 공지된 방법(예를 들면, 적절한 용매에서 산성 촉매 또는 염기성 촉매가 있는 상태에서 또는 없는 상태에서 가열함)에 의해 락탐을 형성하면, 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온을 생성하게 된다.
문헌에서 보고된 다수의 다른 방법들 중 어느 하나에 따라, 또 다른 방법으로 1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온을 제조할 수 있다. 이러한 방법들에서 문헌 Culbertson et al, J. Med . Chem . 33:2270 (1990)에서 보고된 바와 같이, 적절하게 보호된 프롤린 에스터에서 리튬 다이이소프로필아마이드로 양성자를 제거하고, 클로로아세토나이트릴과 같은 알킬화제와 반응시킨 다음, 나이트릴 환원반응과 고리화반응시키는 것을 개시하고 있다 (방법 B, 반응식 3).
다른 방법들에서는 적절하게 보호된 프롤린 에스터를 리튬 다이이소프로필아마이드로 양성자를 제거하고 알릴 브로마이드와 같은 알킬화제와 반응시키는 것을 개시하고 있다 (방법 C, 반응식 3). 그런 다음, 그 결과 생성된 올레핀을 문헌 Genin et al., J. Org . Chem . 58:2334 (1993); 문헌 Hinds et al., J. Med . Chem . 34:1777 (1991); 문헌 Kim et al., J. Org . Chem . 61:3138 (1996); 유럽특허 제0 360 390호 및 미국특허 제5,733,912호에서 보고된 바와 같이, 알데히드로 산화적으로 분해시킬 수 있다. 그런 다음 알데히드는 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 암모늄 염 또는 일차 지방족 아민 또는 방향족 아민으로 환원성 아미네이션 반응시킬 수 있다. 다른 방법으로, 알데히드는 상응하는 알코올로 환원시킬 수 있고, 그런 다음 알코올을 이탈기로 변환시킨 다음 적절한 아민으로 치환시켜 아민으로 변형시킬 수 있다. 또한, 이것은 상기 이탈기를 아자이드 이온으로 치환시키고, 그 다음에 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 일차 아민으로 환원시켜 얻을 수 있다. 상기 알코올은 이미 전술한 바와 같이, 미쯔노부 조건을 사용하여 아민으로 변환시킬 수 있다. 전술한 방법 중 어느 하나에 따라 생성된 알킬 2-아미노에틸 피롤리딘-2-카복실레이트는 적절한 용매에서 산성 촉매 또는 염기성 촉매가 있는 상태에서 또는 없는 상태에서 가열하는 것과 같은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 스피로락탐으로 고리화시킬 수 있다.
상기 소정의 방법 (방법 A, B 또는 C) 중 어느 하나에 의해 제조한 락탐을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 처리하여, 보호된 1,7-디아자스피로[4.4]노난, 이 실시예에서는 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 생성할 수 있다. 당해 분야의 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 보호 그룹을 제거하면 목표로 하는 1,7-디아자스피로[4.4]노난을 생성할 수 있다. 본원 명세서에서 개시된 방법을 사용하여 질소 원자 중 어느 하나에서 아릴레이션 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112007014671606-PCT00007
a) (i) LDA; (ii) 나이트로에틸렌 (방법 A) 또는 ClCH2CN (방법 B); (iii) RaNi; (iv) PhCH3, 가열
b) (i) LDA; (ii) 알릴 브로마이드; (iii) O3 또는 OsO4, NaIO4; (iv) NH4Cl, NaBH(OAc)3 (방법 C)
c) (i) LiAlH4 또는 BH3; (ii) [-PG]
다른 방법으로, 또한 1,7-디아자스피로[4.4]노난 모핵을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온을 4-벤조일옥시사이클로헥사논 으로 변환시키는 것은 당해 분야의 당업자들에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 그 다음에 4-벤조일옥시사이클로헥사논을 1,7-디아자스피로[4.4]노난으로 변환시키는 것(도시된 바와 같이, 4-옥소프로락탐 중간체를 거쳐)은 문헌 Majer et al., Coll . Czech . Chem . Comm . 47:950 (1982)의 개시 내용에 따라 수행할 수 있다.
Figure 112007014671606-PCT00008
식 1에서, u=2, v=1, w=1 및 x=2인 식 1의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있는 대칭적인 2,7-디아자스피로[4,4]노난 시스템을 포함하고 있다. 이 방법은 문헌 Overman et al., J. Org . Chem . 46: 2757 (1981) 및 문헌 Culbertson et al., J. Med . Chem . 33:2270 (1990)에서 보고되어 있다.
Figure 112007014671606-PCT00009
식 1에서, u=3, v=1, w=0 및 x=3인 식 1의 화합물은 반응식 6에 따라 제조될 수 있는 1,7-디아자스피로[4.5]데칸 시스템을 포함하고 있다. 문헌 Kim et al., J. Org . Chem . 61:3138 (1996), 유럽 특허 제360390호 및 미국특허 제5,733,912호의 개시 내용에서는 적절하게 보호된 프롤린 에스터(예를 들면, N-벤질-L-프롤린 에틸 에스터)에서 리튬 다이이소프로필아마이드로 양성자를 제거하고, 알릴 브로마이드와 같은 알킬화제와 반응시키는 것을 개시하고 있다. 또한, 미국특허 제5,733,912호는 알릴 측쇄의 수소화붕소 첨가반응(hydroboration)/산화 반응으로 2-(3-하이드록시프로필) 그룹을 생성할 수 있음을 개시하고 있다. 당해 분야의 당업자들은 상기 하이드록시 그룹이 다수의 방법에 의해, 예를 들면 산화시키고 그 다음에 환원성 아미네이션 시키는 방법에 의해, 아미노 그룹으로 변환될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 다른 방법으로는, 적절하게 보호된 프롤린 에스터에서 리튬 다이이소프로필아마이드로 양성자를 제거하고, 다이아이오도프로판과 같은 알킬화제와 반응시킬 수 있다. 그 다음에 일차 아이오디드를 아민으로 변환시키는 것은 공지된 방법에 의해, 예를 들면 구리 촉매가 있는 상태에서 암모니아로 처리하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 그 결과 생성된 아미노 에스터는 다수의 소정의 공지된 실험 방법, 예를 들면 전술한 바와 같이 적절한 용매에서 산성 촉매 또는 염기성 촉매가 있는 상태에서 또는 없는 상태에서 가열하는 방법을 사용하여 고리화시켜 보호된 1,7-디아자스피로[4.5]데칸-6-온을 생성할 수 있다. 다른 방법으로는, 문헌 Loefas et al., J. Het . Chem . 21:583 (1984)의 개시 내용에 따라 공지된 1,7-디아자스피로[4.5]데칸-6-온을 제조할 수 있으며, 이 개시 내용에서는 2,10-디아자스피로[4.4.0]데크-1-엔의 고리 축소 반응(ring contraction)을 사용한다.
소정의 전술한 방법에 의해 수득한 1,7-디아자스피로[4.5]데칸-6-온을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 처리하고, 그 다음에 보호 그룹을 제거하여, 목표로 하는 1,7-디아자스피로[4.5]데칸을 제조할 수 있다. 그런 다음 본원 명세서에 개시된 방법을 사용하여 질소 중 어느 하나에서 아릴레이션 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112007014671606-PCT00010
a) X=OH: (i) LDA, 알릴 브로마이드; (ii) BH3, H2O2
X=I: LDA, 1,3-다이아이오도프로판
b) X=OH: (i) PCC 또는 스원(Swern); (ii) NH4Cl, NaBH(OAc)3; (iii) 가열 (＋촉매?)
X=I: (i) NH3, CuI; (ii) 가열 (＋촉매?)
c) (i) BH3 또는 LiAlH4; (ii) [-PG]
식 1에서, u=2, v=1, w=0, 및 x=4인 식 1의 화합물은 문헌 Ciblat, et al., Tet. Lett . 42: 4815 (2001)의 방법에 따라 제조될 수 있는 2,6-디아자스피로[4.5]데칸 모핵을 포함하고 있다. 이에 따라, 상업적으로 이용할 수 있는 1-벤질-3-피롤리디논을 2-메틸-2-(2-아미노에틸)-1,3-다이옥소레인 (문헌 Islam and Raphael, J. Chem . Soc. 3151 (1955))과 반응시켜 분자 내 만니치 (Mannich) 반응을 수행할 수 있다. 그런 다음, 생성물인 2-벤질-2,10-디아자스피로[4,5]데칸-7-온의 에틸렌 케탈을 수성의 염산을 사용하여 케톤으로 가수분해할 수 있다. 그런 다음 케톤을 상응하는 1,3-다이티안으로 변환시키고 그 다음에 라니 니켈로 처리하는 방법과 같은 표준적인 방법에 의해 케톤의 탈산소반응을 수행할 수 있다. 이에 따라 제조된 2-벤질-2,6-디아자스피로[4,5]데칸을 6번 위치에 있는 질소에서 직접적으로 아릴레이션시키거나 또는 다이-터트-부틸 다이카보네이트로 처리하고, 그 다음에 수소화반응시켜 6-(터트-부톡시카보닐)-2,6-디아자스피로[4,5]데칸으로 변환시킬 수 있다. 그런 다음 후자의 유도체를 2번 위치에 있는 질소에서 아릴레이션시킬 수 있다. 유사한 화학반응을 사용하여 다른 아자사이클릭 케톤을 상응하는 스피로디아자 화합물로 변환시킬 수 있다. 이에 따라, 소정의 다양한 N-보호된 3-아제티디논 (이들의 합성은 문헌 Lall, et al, J. Org . Chem . 67: 1536 (2002)과 문헌 Marchand, et al., Heterocycles 49: 149 (1998)에서 개시되어 있음)을 2-메틸-2-(2-아미노에틸)-1,3-다이옥소레인과 반응시키고, 그 다음에 탈산소 반응시키면 (전술한 바와 같이), 상응하는 보호된 2,5-디아자스피로[3.5]노난 (식 1, 식 1에서 u=1, v=1, w=0, 및 x=4)을 생성할 것이다.
식 1에서, u=v=2, w=0, 및 x=3인 식 1의 화합물은 반응식 7에 따라 제조될 수 있는 1,8-디아자스피로[4.5]데칸 모핵을 포함하고 있다. 문헌 Wittekind et al., J. Het . Chem . 9:11 (1972)에서 보고된 개시내용에 따라, 보호된 4-피페리돈은 4-나이트로피페리딘으로 변환될 수 있다. 그 다음에 예를 들면, 에틸 아크릴레이트로 마이클 첨가반응시키고, 그 다음에 라니 니켈로 나이트로 그룹을 환원시키면, 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온을 생성하게 된다. 이 락탐을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 환원시키고, 그 다음에 보호기를 제거하여 선택적으로 치환된 1,8-디아자스피로[4.5데칸을 생성할 수 있다. 본원 명세서에서 개시된 방법을 사용하여 질소 중 어느 하나에서 아릴레이션 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112007014671606-PCT00011
식 1에서, u=2, v=1, 및 w=x=2인 식 1의 화합물은 반응식 8에 따라 제조될 수 있는 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 모핵을 포함하고 있다. 다양한 개시 내용에 따라(문헌 Helv . Chin . Acta 60: 1650 (1977); 문헌 Smith et al., J. Med . Chem. 19:3772 (1995); 문헌 Elliott et al., Biorg . Med . Chem . Lett . 8:1851 (1998)), 보호된 4-피페리돈은 비티히 (Wittig) 올레핀화반응을 경유하여 4-피페리디닐리덴 아세트산 에스터로 변환될 수 있다. 그 다음에 나이트로메탄의 음이온으로 마이클 첨가반응시키고, 라니 니켈로 나이트로 그룹을 환원시킴과 동시에 고리화 반응시키면, 보호된 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온을 생성하게 된다. 상기 보호된 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 처리하고, 그 다음에 보호기를 제거하면 2,8-디아자스피로[4.5]데칸을 생성하게 된다. 본원 명세서에서 개시된 방법을 사용하여 질소 중 어느 하나에서 아릴레이션 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112007014671606-PCT00012
식 1에서, u=2, v=1, w=4 및 x=0인 식 1의 화합물은 1,8-디아자스피로[5.5]데칸 모핵을 포함하고, 이것은 파이프콜리네이트 에스터를 프롤린 에스터로 치환함으로써 유사한 1,7-디아자스피로[4.4]노난을 위해 사용된 실험 방법에 따라 제조할 수 있다. 다른 방법으로는, 문헌 Zhu et al., J. Org . Chem . 58:6451 (1993)에서 보고된 실험 방법을 사용할 수 있다.
식 1에서, u=3, v=1, w=1 및 x=3인 식 1의 화합물은 대칭적인 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸 모핵을 포함하고 있으며, 이것은 문헌 Helv . Chim . Acta 36:1815 (1953), 문헌 J. Org . Chem . 28:336 (1963) 또는, 바람직하게는, 문헌 Culbertson et al., J. Med . Chem . 33:2270 (1990)에서 보고된 실험 방법에 따라 제조할 수 있다.
식 1에서, u=v=2 및 w=x=2인 식 1의 화합물은 대칭적인 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 모핵을 포함하고 있으며, 이것은 문헌 Rice et al., J. Het . Chem . 1:125 (1964), 미국특허 제3,282,947호, 또는 문헌 J. Med . Chem. 8:62 (1965)에서 보고된 실험 방법에 따라 제조할 수 있다.
본원 발명의 단일한 에난티오머 화합물을 다양한 방법에 의해 만들 수 있다. 유기 합성의 당해 분야의 당업자들에게 공지된 방법 중 어느 하나는 부분입체이성질체형 염을 사용하여 분할하는 것을 포함한다. 본원 발명의 화합물은 염기성 질소 원자를 포함하고 있어 산과 반응하여 결정형 염을 형성할 것이다. 카르복시산 및 술폰과 같은 다양한 산이 광학 이성질체적으로 순수한 형태로 상업적으로 이용가능하다. 예로서는 타르타르 산, 다이벤조일- 및 다이-p-톨루일타르타르산, 및 캠포술폰산을 포함한다. 이러한 또는 다른 단일한 에난티오머 산 중 소정의 어느 하나가 라세미체형의 아민 염기와 반응할 때, 부분입체 이성질체형의 염이 그 결과 생성된다. 상기 염을 분별 결정화하고, 그 다음에 염기를 재생하면, 이들의 광학이성질체적인 분할이 일어나게 된다.
분리하는 또 다른 방법은 키랄성 산 또는 키랄성 클로로포메이트를 사용하여 에난티오머 혼합물을 부분입체 이성질체형의 아마이드 또는 카바메이트로 변환시키는 것을 포함한다. 이에 따라, 라세미체형의 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 다이페닐 클로로포스페이트를 사용하여 N-(터트-부톡시카보닐)-S-프롤린과 커플링시키고, 보호기를 제거하면(트라이플루오로아세트산을 사용함), 그 결과 생성되는 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난의 부분입체 이성질체형 프롤린 아마이드는 액체 크로마토그래피에 의해 분리가능해진다. 분리된 아마이드를 에드만 분해반응(Edman degradation)에 의해 (+) 및 (-) 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난으로 변환시킨다.
또한 당해 분야의 당업자들에게 공지된 방법에 의해 단일한 에난티오머의 선택적인 합성을 수행할 수 있다. 그러한 방법은 다이아조스피로 고리의 설계를 위해 사용되는 화학반응이 다양해짐에 따라 변화시킬 수 있을 것이다. 예를 들면, 디아자스피로 시스템을 형성하기 위하여 프롤린 유도체의 알킬레이션 (1,7-디아자스피로[4.4]노난 시스템을 위해 설명된 바와 같음) 반응이 사용되는 합성 방법에서는, 입체 선택적인 방식으로 프롤린의 알킬렌이션을 수행할 수 있다. 이에 따라, 문헌 Beck et al., Org . Synth . 72: 62 (1993) 또는 문헌 Wang and Germanas, Synlett : 33 (1999)(및 본원 명세서에서의 참조문헌) 에 의해 개시된 방법과 같은 방법들을 사용하여 알킬레이션 단계의 입체선택적 화학을 조절할 수 있다. 광학이성질체적으로 순수한 프롤린 에스터 (알드리치로부터 상업적으로 이용가능함)를 이러한 공정을 위한 출발물질로 사용할 때, 알킬레이션 생성물도 또한 단일한 에난티오머이다. 이러한 알킬레이션에서는 알릴 할라이드를 포함하는 다양한 친전자체를 사용할 수 있으며, 이것은 본원 발명의 화합물과 관련된 스피로 시스템을 조합하는데 유용하다 (Genin and Johnson, J. Amer . Chem . Soc . 114: 8778 (1992)).
다리걸친 ( bridged ) 스피로 고리 시스템
식 2에서, u=1, v=2, w=0, x=0, y=2 및 z=2인 식 2의 화합물은 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘] 모핵을 포함하고 있으며, 이것은 반응식 9에 따라 제조할 수 있다. 아민 염기가 있는 상태에서 형성된 에틸 나이트로아세테이트의 음이온은 문헌 Fornicola et al., J. Org . Chem . 63:3528 (1998)에서 보고된 실험 방법을 사용하여 테트라하이드로피란-4-온과 축합시킬 수 있다. 촉매 수소화 반응 조건 하에 나이트로 그룹과 올레핀을 동시에 환원시키면 2-(4-옥세이닐)글라이신 에스터를 생성하게 된다. 이 화합물을 브롬산으로 처리하여 다이브로마이드를 제조할 수 있고, 이것을 염기성 조건 하에서 고리화시켜 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카복시산을 제조한다. 상기 카복시산을 에탄올과 황산으로 처리하여 에틸 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트를 제조한다. 그런 다음 리튬 다이이소프로필아마이드로 이 화합물에서 양성자를 제거하고 나이트로에틸렌으로 마이클 첨가반응시켜 에틸 아자-7-(2-나이트로에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트를 만들게 된다. 라니 니켈로 나이트로 그룹을 환원시키고, 그 다음에 동시에 고리화반응시켜, 스피로락탐을 제조한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드로 상기 락탐을 처리하여 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]을 제조하고, 그 다음에 피롤리딘에 있는 질소에서 아릴레이션시켜 본원 발명의 화합물을 제조한다.
Figure 112007014671606-PCT00013
식 2에서, u=1, v=2, w=1, x=0, y=1 및 z=2인 식 2의 화합물은 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 고리 시스템을 포함하고 있으며, 이것은 반응식 10에 따라 제조할 수 있다. 테트라하이드로푸란-3-일메탄올 (알드리치)을 메실레이션 및 그 다음에 리튬 브로마이드로 처리하여 3-(브로모메틸)테트라하이드로푸란으로 변환시키는 것을 수행할 수 있다. 벤조페논 이민과 에틸 글라이시네이트의 반응으로 에틸 3-아자-4,4-다이페닐-부트-3-에노에이트를 제조하고, 이것은 아민을 보호하고 알킬레이션에 대해 메틸렌 탄소를 활성화시키는 역활을 한다. 이 이민의 알킬레이션은 문헌 Hansen, J. Org . Chem . 63:775 (1998)의 방법에 따라, 포타슘 터트-부톡사이드로 양성자를 제거하고 3-(브로모메틸)테트라하이드로푸란과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 산성 조건하에서의 탈보호는 목표로 하는 2-아미노-3-(테트라하이드로푸란-3-일) 프로피오닉 에스터를 생성하게 한다. 상기 테트라하이드로푸란의 개환 반응은 브롬산으로 처리하여 수행할 수 있고 이에 따라 다이브로모아미노 산 중간체를 제조하며, 이것을 염기성 조건 하에서 가열하면 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복시산으로 고리화된다. 이 산은 에탄올과 황산을 사용하여 연속적으로 에틸 에스터로 변환될 수 있다. 그런 다음 리튬 다이이소프로필아마이드로 양성자를 제거하고 나이트로에틸렌과 반응시켜 알킬레이션을 수행할 수 있다. 그런 다음 라니 니켈을 사용하여 나이트로 그룹을 환원시키고, 당해 분야의 당업자들에게 공지된 방법에 의해 락탐을 형성하여 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온을 제조한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드로 락탐을 처리하여, 목표로 하는 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]을 생성하고, 그 다음에 피롤리딘에 있는 질소에서 아릴레이션시켜 본원 발명의 화합물을 제조하게 된다.
Figure 112007014671606-PCT00014
식 2에서, u=1, v=2, w=1, x=O, y=2, 및 z=2인 식 2의 화합물은 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘] 모핵을 포함하고 있으며, 이것은 반응식 11에서 보여지는 바와 같이, 상응하는 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]을 위한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 에틸 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 위해 이미 전술한 바와 같은 제조방법으로 (4-브로모메틸)테트라하이드로피란으로부터 에틸 퀴누클리딘-2-카복실레이트를 생성할 수 있다. 문헌 Burger, et al, J. Am . Chem . Soc . 72:5512 (1950), 문헌 Thomas, et al., J. Pharm . Pharmacol . 15:167 (1963) 및 문헌 J. Am . Chem . Soc . 115:8401 (1993)에서 밝혀낸 제조방법에 따라 필요한 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란을 제조할 수 있다. 그런 다음 에틸 퀴누클리딘-2-카복실레이트에서 리튬 다이이소프로필아마이드로 양성자를 제거하고 나이트로에틸렌과 반응시킨다. 그런 다음, 라니 니켈로 처리하여 나이트로 그룹을 환원시킴과 동시에 고리화 반응시켜 스피로[아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온을 바로 생성한다. 그런 다음 이 락탐을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 목표로 하는 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]을 제조하고, 그런 다음 피롤리딘에 있는 질소에서 아릴레이션 시킬 수 있다.
Figure 112007014671606-PCT00015
다른 합성 방법
화합물을 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기에서 전술한 팔라듐으로 촉매화되는 커플링 프로토콜의 다른 대안 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 유기 합성 분야의 당업자들은 다수의 통상적인 아민 합성법 중 소정의 어느 하나에 의해 하나 이상의 질소를 포함하는 고리를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 이에 따라, 아릴아민은 두 개의 반응성이 있는 친전자체를 포함하고 있는 보호된 사이클릭 아민 유도체와 반응시켜 (반응식 12를 참조), N-아릴디아자스피로 화합물을 생성할 수 있다. 다양한 친전자체들이 이러한 화학반응에 관여한다 (예를 들면, 친핵성 치환에 대해서는 할라이드와 설포네이트, 환원성 아민화반응에 대해서는 알데하이드, 아실 치환 및 환원반응에 대해서는 에스터와 다른 산 유도체들).
Figure 112007014671606-PCT00016
많은 다양한 방법에 의해 필요한 비스-친전자체(bis-electrophiles)들을 합성할 수 있다. 반응식 2, 3 및 6 모두 이러한 중간체를 포함한다 (벤질아민 또는 암모니아와의 반응에서). 문헌 Pedersen, et al., J. Org . Chem . 58: 6966 (1993)과 문헌 Berkowitz, et al., J. Org . Chem . 60: 1233 (1995) 모두 N-아실 α-아미노에스터 이중 음이온(dianion)의 알킬레이션을 보고하고 있다. N-아릴디아자스피로 화합물의 합성을 위하여 이 알킬레이션을 또한 사용할 수 있다. 이에 따라, 상업적으로 이용가능한 (아크로스, Acros) 에틸 2-피롤리돈-5-카복실레이트의 이중 음이온을 에틸 브로모아세테이트로 알킬레이션시켜 에틸 5-(카보에톡시메틸)-2-피롤리돈-5-카복실레이트을 생성할 수 있다. 에틸 5-(카보에톡시메틸)-2-피롤리돈-5-카복실레이트를 아릴아민과 반응시켜 두 번째 스피로 고리를 형성할 수 있다. 그 결과 생성된 2-아릴-2,6-디아자스피로[4.4]노난-1,3,7-트라이온을 다이보레인으로 환원시켜 7-아릴-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 수득할 수 있다. 아릴 그룹의 성질에 의존하여, 합성 단계의 순서를 변경시킬 수 있다. 마찬가지로, 특정 방법으로 보호／탈보호 단계를 삽입하는 것이 필요할 수 있다.
반응식 12에서 도시된 접근 방법에서 사용하기 위한 다양한 아릴아민들은 상업적으로 이용가능하다. 아미노피리딘과 아미노피리미딘 뿐만 아니라, 3-아미노이소옥사졸이 상업적으로 이용가능하다 (알드리치, Aldrich). 본 명세서는 N-이소옥사졸릴디아자스피로 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 문헌 Reiter, J. Org . Chem . 52: 2714 (1987)에서 개시된 방법을 사용하여 상응하는 나이트로 화합물을 환원시킴으로써 이성질체형 4-아미노이소옥사졸을 제조할 수 있다. 5원 방향족 고리의 다른 아미노 유도체들의 예는 문헌 Holland, et al., J. Chem . Soc, 7277 (1965)에 따라 제조된 3-아미노이소티아졸과 문헌 Avalos, et al., An . Quim . 72: 922 (1976)에 따라 제조된 4-아미노이소티아졸을 포함한다. 이에 따라, 아릴 그룹이 5원의 헤테로사이클인, 본원 발명의 다양한 N-아릴디아자스피로 화합물을 제조할 수 있다.
Ⅲ. 약학적 조성물
본원 명세서에서 기술된 화합물을 약학적 조성물로 통합시킬 수 있으며, 이것은 흡연 중단을 초래하고, 약물 중독을 치료하며, 또는 약물 중단과 관련되는 비만증을 치료하거나 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 본원 명세서에서 기술된 약학적 조성물은 식 1 또는 2의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다. 선택적으로 활성이 있는 화합물은 라세미체 혼합물 또는 순수한 에난티오머로 사용할 수 있다.
화합물이 투여되는 방식을 다양하게 할 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게는 경구로 투여된다 (예를 들면, 수성 또는 비-수성 액체와 같은 용매 내에서, 또는 고형 담체 내에서 액제 형태로 투여). 경구 투여를 위한 바람직한 조성물은 경질 젤라틴 캡슐과 서방형 캡슐을 포함하여 알약, 정제, 캡슐, 캐플릿, 시럽, 및 액제를 포함한다. 조성물은 1회 복용 유니트 형태, 또는 복합 또는 소단위 복용 유니트로 제형화시킬 수 있다. 바람직한 조성물은 액체 또는 반고체 형태로 된다. 물과 같은 액체형의 약학적으로 비활성인 담체, 또는 다른 약학적으로 융화성이 있는 액체 또는 반고체를 포함하는 조성물을 사용할 수 있다. 이러한 액체 및 반고체의 용도는 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다.
또한, 주사에 의해, 즉 정맥내에, 근육내에, 피하조직으로, 복막내로, 동맥내에, 경막내에 및 뇌혈관내로 주사하여 조성물을 투여할 수 있다. 정맥내 투여가 주사의 바람직한 방법이다. 주사를 위한 적절한 담체는 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있으며, 이들은 5% 덱스트로스 용액, 식염수, 및 포스페이트로 완충시킨 식염수를 포함한다. 또한 화합물을 주입 또는 주사로서 투여할 수 있다 (예를 들면, 약학적으로 허용가능한 액체 또는 액체의 혼합물에서의 현탁액 또는 이멀젼으로 주입 또는 주사).
또한, 제형은 다른 방법을 사용하여, 예를 들면 경피로 투여할 수 있다 (예를 들면, 경피용 패취제를 사용하여, 노바티스(Novartis) 및 알자 코포레이션 (Alza Corporation)으로부터의 상업적으로 이용가능한 기구를 사용함). 경피 투여를 위해 유용한 제형은 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다. 화합물은 또한 흡입에 의해 투여될 수 있고 (예를 들면, 에어로졸 형태가 비강으로, 또는 브룩크스 (Brooks) 등에게 허여된 미국특허 제4,922,901호에서 진술된 전달 장치를 사용하는 것 중 어느 하나에 의해, 상기 미국특허는 본원 명세서에서 전문으로 삽입되어 있음);국소적으로 투여될 수 있고 (예를 들면, 로션 형태로); 또는 직장으로 투여될 수 있다. 덩어리가 큰 활성이 있는 화학물질의 형태로 화합물을 투여하는 것이 가능하지만, 유효하고 효율적인 투여를 위해서는 각각의 화합물을 약학적 조성물 또는 제형으로 투여하는 것이 바람직하다.
이 화합물을 투여하는 전형적인 방법들은 당업자들에게 자명할 것이다. 이러한 제형의 유용함이 사용된 특정 조성물, 치료를 받고자 하는 특정 객체에 따라 달라질 수 있다. 이 제형들은 유성, 수성, 유화시킬 수 있는 액체형 담체를 포함할 수 있으며, 또는 투여 방식에 적합한 소정의 용매를 포함할 수 있다.
조성물은 간헐적으로 또는 점진적인, 연속적인, 일정한 또는 제어된 속도로 온혈동물 (예를 들면, 마우스, 랫트, 고양이, 토끼, 개, 피그, 소 또는 원숭이와 같은 포유동물)에게 투여될 수 있지만, 바람직하게는 인간에게 투여한다. 또한, 약학적 조성물이 투여되는 일수와 하루당 투여 횟수는 변화시킬 수 있다.
바람직하게는, 활성이 있는 성분은 투여되자마자, 객체의 신체에 있는 도파민 방출을 조절하는 수용체 부위와 상호작용한다. 유효하게 도파민 방출을 조절하는데 필요한 유효 농도가 α4β2 수용체에 유효하게 영향을 미치기 위해 필요한 것보다 10배 이상 더 작다면, 이 화합물은 α4β2 서브타입과 도파민 방출에 영향을 주는 NNR 서브타입 모두에서 안타고니스트가 될 수 있다. 한 태양에서, 화합물은 부분적 안타고니스트이고, 부분적인 길항작용이 화합물로 하여금 완전한 안타고니스트에 비하여 상대저으로 바람직한 부작용의 프로파일을 초래하게 한다.
이 화합물이 도파민 방출을 부분적으로 억제하는 능력은 특별히 유용한데, 왜냐하면 이것은 상기 화합물이 도파민 보상(reward) 시스템을 차단하는데 유용하여 이것에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타내기 때문이다. 이러한 질환은 약물 오용, 담배 사용 및 약물 중단에 동반되는 체중 증가를 포함한다.
이에 따라, 본원 명세서에서 기술된 화합물은 정신운동성 자극제의 사용과 관련되는 부작용 (초조함, 졸음, 중독 등) 을 줄이는 반면에, 알코올, 암페타민, 바비투레이트, 벤조다이아제핀, 카페인, 카나비노이드, 코카인, 환각제, 아편제, 펜시클리딘 및 담배를 포함하는 약물의 오용으로 인한 의존성을 치료하고 약물 중단에 따라 일어나는 비만증과 같은 섭식 장애를 치료하는데 유용한 대안이 된다.
또한, 화합물은 바람직하게는 CNS의 기능에 영향을 미치고, 어느 정도에서는 근육 형태의 수용체 서브타입에 나타나는 영향을 최소화하는 반면에, 도파민 방출에 영향을 갖는 관련 수용체 서브타입에 미치는 효과를 최적화하기 위하여 설계된다.
바람직하게는, 도파민 생성이 영향을 받는 부위 또는 도파민 생성이 일어나는 부위와 활성이 있는 성분이 상호 작용하도록 조성물을 투여한다. 본원 명세서에서 기술된 화합물은 매우 낮은 농도에서도 도파민 생성 및/또는 분비에 영향을 미쳐 매우 효능이 있고, 매우 효과가 있다 (즉, 상기 화합물은 유효한 정도로 도파민 생성 및/또는 분비를 억제한다).
어떤 상태에서는, 본원 명세서에서 기술된 화합물은 약물 중독, 니코틴 중독 및/또는 비만증을 예방하거나 또는 치료하기 위한 다른 화합물과 함께 약학적 조성물의 일 부분으로서 사용할 수 있다. 본원 명세서에서 기술된 화합물의 유효량뿐만 아니라, 또한 약학적 조성물은 첨가제 또는 보조제인 다양한 다른 성분들을 포함할 수 있다. 관련 조건에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 전형적인 성분 또는 보조제는 항우울제, 항산화제, 자유-라디칼 스캐빈져, 펩타이드, 성장 인자, 항생제, 정균제, 면역 억제제, 항응고제, 완충제, 항염증제, 해열제, 서방출성 결합제, 마취제, 스테로이드, 비타민, 미네랄 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 이러한 성분들은 추가적인 치료 이익을 제공할 수 있고, 약학적 조성물의 치료 작용에 영향을 미치고, 약학적 조성물의 투여 결과로서 부과될 수 있는 소정의 가능한 부작용을 예방하도록 작용할 수 있다.
화합물의 적절한 투여량은 질환이 되는 증상의 발병을 예방하거나 또는 환자가 고통스러워 하는 질환 중 소정의 증상을 치료하기 위해 유효한 양이다. "유효량", "치료량" 또는 "유효 투여량"은 목표로 하는 약리학적인 효과 또는 치료 효과를 이끌어내어, 질환의 유효한 예방 또는 치료를 이끌어 내기에 충분한 양을 의미한다.
화합물의 유효량은 객체의 혈액뇌장벽을 관통하여, 객체의 뇌에 있는 관련 수용체 부위와 결합하고, 관련 니코틴 수용체 서브타입을 활성화시키기에 충분한 양이다 (예를 들면, 도파민 생성 및/또는 분비를 상쇄시키거나 또는 부분적으로 상쇄시켜, 이로 인해 질환의 유효한 예방 또는 치료를 만들어내는 것). 질환의 예방은 질환이 되는 증상의 발병을 지연시킴에 의해 증명된다. 질환의 치료는 질환과 관련되는 증상을 감소시키거나, 또는 질환이 되는 증상의 재발을 개선시킴에 의해 증명된다. 바람직하게는, 상기 유효량은 목표로 하는 효과를 얻기에는 충분하지만, 감지할 수 있는 부작용을 일으키기에는 충분하지 않다.
환자의 상태, 질환이 되는 증상의 심각성, 및 약학적 조성물이 투여되는 방식과 같은 인자에 의존하여, 유효 투여량은 달라질 수 있다. 인간 환자의 경우에, 대표적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 도파민 방출을 줄이기에 충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 것을 요구하지만, 상기 양은 소정의 유효한 정도로 골격근과 신경절(ganglia)에 영향을 유도하기에는 충분하지 않아야 한다. 물론 화합물의 유효 투여량은 환자에 따라 달라질 것이지만, 일반적으로는 목표로 하는 치료 효과(즉, 도파민 생성 및/또는 분비가 충분히 낮아지는 효과)가 일어나도록 하는 양으로부터 근육상의 효과가 관찰되는 양 미만까지의 양을 포함한다.
본원 명세서에서 개시된 방법에 따라 화합물이 유효량으로 사용될 때, 상기 화합물은 어떤 관련 니코틴 수용체에 대해서는 선택적이지만, 도파민 또는 다른 신경전달물질의 방출을 억제하는데 필요한 농도 이상에서는, 바람직하지 않은 부작용과 관련되는 수용체를 유효하게 활성화시키지는 않는다. 이것은 약물 중독, 니코틴 중독 및/또는 비만증 (주로, 그러나 반드시 약물 중단 또는 니코틴 중단과 관련되는 비만증은 아님)을 예방하고 및/또는 치료하는데 유효한 화합물의 특정 투여량이 도파민 생성 및/또는 방출의 억제를 위해 필요한 농도보다 5 배 더 높은 농도, 바람직하게는 100배 더 높은, 더 바람직하게는 1000배 더 높은 농도에서 소정의 신경절-형태의 니코틴 수용체의 활성화를 이끌어내는 데에는 본질적으로 유효하지 않음을 의미한다. 심장혈관계 부작용의 원인이 되는 신경절-형태의 수용체에 대한 본원 명세서에서 기술된 소정의 화합물의 선택성은 도파민 생성 및/또는 방출의 억제를 위해 필요한 농도보다 더 큰 농도에서 부신의 크롬치환성 조직의 니코틴 기능을 활성화시키는 능력이 상기 화합물에는 없음에 의해 입증된다.
인간 환자의 경우에, 대표적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 약 1㎍/ 24시간/ 환자 이상, 종종 약 10㎍/ 24시간/ 환자 이상, 및 빈번하게는 25㎍/ 24시간/ 환자 이상의 양으로 상기 화합물을 투여하는 것을 필요로 한다. 일반적으로 유효 투여량은 약 500㎍/ 24시간/환자를 초과하지 않으며, 종종 400㎍/ 24시간/ 환자를 초과하지 않으며, 그리고 빈번하게는 300㎍/ 24시간/ 환자를 초과하지 않는다. 또한, 유효 투여량의 투여로 환자의 혈청 내에서의 화합물의 농도가 500 ng/mL을 초과하지 않으며, 빈번하게는 100 ng/mL을 초과하지 않는다.
본원 명세서에서 기술된 화합물이 본원 명세서에서 기술된 방법에 따라 유효 양으로 사용될 때, 상기 화합물은 CNS 질환의 진행을 어느 정도로는 예방할 수 있고, CNS 질환의 증상을 호전시킬 수 있고, CNS 질환의 재발을 어느 정도까지는 개선할 수 있다. 이러한 화합물의 유효한 양은 일반적으로 소정의 감지할 수 있는 부작용, 예를 들면 골격근과 관련되는 부작용을 이끌어내는데 필요한 역치 농도보다 낮다. 화합물은 소정의 CNS 질환을 치료하고, 소정의 부작용을 피하게 하는는 적정 약물 농도(therapeutic window)로 투여될 수 있다. 이상적으로는, 본원 명세서에서 기술된 화합물의 유효 투여량은 CNS에 대해서는 목표로 하는 효과를 제공하기에 충분하지만, 바람직하지 않은 부작용을 제공하기는 충분하지 않다(즉, 그럴 정도로 충분히 높은 용량이 아니다). 바람직하게는, CNS 질환을 치료하는데에는 유효하지만, 소정의 유효한 정도까지 부작용을 이끌어내는데 필요한 양의 1/5 미만, 종종 1/10 미만의 투여량으로 화합물을 투여한다.
가장 바람직하게는, 유효 투여량은 매우 낮은 농도에 있게 되고, 이 농도에서 최소한의 부작용으로 최대한의 효과가 일어나는 것으로 발견되었다. 관련 조직의 단위 부피당 화합물의 양으로서 측정되는 농도는 일반적으로 상기 화합물이 사이토카인 생성에 영향을 미치는 정도에 대한 측정값을 제공한다. 일반적으로, 이 화합물의 유효 투여량은 환자의 체중에 대하여 5 mg/kg 미만의 양으로 상기 화합물을 투여하는 것을 필요로 한다. 종종, 본원 발명의 화합물을 환자 체중에 대하여 약 1 mg/kg 미만의 양부터 투여하고, 일반적으로는 환자 체중에 대하여 약 100 ㎍/kg 미만의 양으로 투여하고, 그러나 빈번하게는 환자 체중에 대하여 약 10 ㎍과 100 ㎍/kg 미만 사이로 투여한다. 낮은 농도에서 근육 형태의 니코틴 수용체에 영향을 일으키지 않는 화합물에 대해서는, 유효 투여량이 환자 체중에 대하여 5 mg/kg 미만이고; 종종 이러한 화합물을 환자 체중에 대하여 50 ㎍/㎏부터 5 mg/kg 미만의 양으로 투여한다. 전술한 유효 투여량은 일반적으로 단일 투여량으로서 투여된 양을 나타내거나, 또는 24 시간의 기간에 걸쳐 투여된 하나 이상의 투여량을 나타낸다.
인간 환자의 경우에, 대표적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 상기 화합물을 약 1 ㎍/24시간/환자 이상의 양으로, 종종 약 10 ㎍/24시간/환자 이상의 양으로, 빈번하게는 약 25 ㎍/24시간/환자 이상의 양으로 투여하는 것을 요구한다. 인간 환자의 경우에, 대표적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 약 500㎍/24시간/환자를 초과하지 않는, 종종 약 400㎍/24시간/환자를 초과하지 않는, 빈번하게는 약 300㎍/24시간/환자를 초과하지 않도록 상기 화합물을 투여하는 것을 요구한다. 또한, 바람직하게는 환자의 혈청 내에 있는 화합물의 농도가 정상적으로는 500 pg/mL을 초과하지 않는, 종종 300 pg/mL을 초과하지 않는, 빈번하게는 300 pg/mL을 초과하지 않도록 하는 유효 투여량으로 조성물을 투여한다. 이러한 방식으로 화합물을 사용할 때, 상기 화합물은 투여량에 의존하게 되고, 그 자체로 낮은 농도로 사용할 때에는 사이토카인 생성 및/또는 분비를 억제하지만, 더 높은 농도에서는 이러한 억제 효과를 나타내지 않는다. 부작용과 관련된 니코틴 수용체 서브타입의 활성화를 소정의 유효한 정도까지 이끌어내는데 필요한 양 미만의 양으로 사용할 때에는, 화합물은 도파민 생성 및/또는 분비에서 억제 효과를 나타낸다.
Ⅳ. 화합물 및/또는 약학적 조성물을 사용하는 방법
약물 중독, 니코틴 중독, 및/또는 약물 중단과 관련되는 비만증과 같은 비만증을 치료하는데 화합물을 사용할 수 있다. 또한, 전술한 질병과 질환의 치료에 있어서 기존의 치료요법과 병행하여 보조적인 치료제로 상기 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 경우에는, 근육 및 신경절과 관련되는 수용체 서브타입과 같은 수용체 서브타입에 대한 효과를 최소화하는 반면에, 도파민 생성 및/또는 분비에 대한 효과를 최적화시키는 방식으로 활성이 있는 성분을 투여하는 것이 바람직하다. 이것은 타겟이 되는 약물 전달 및/또는 유효한 부작용을 이루는데 필요한 역치 투여량을 충족함이 없이 목표로 하는 효과를 얻도록 투여량을 조절함으로써 달성할 수 있다.
화합물은 α4β2 수용체 이외에, 환자의 뇌에 있는 도파민 방출을 조절하는 하나 이상의 니코틴 수용체에 결합하는 능력을 갖고 있으며, 대부분의 경우에는 상기 하나 이상의 니코틴 수용체를 상쇄시키거나 또는 부분적으로 상쇄시키는 능력을 갖고 있고, 이 농도에서는 상기 α4β2 수용체가 크게 영향을 받지 않는다. 그 자체로는, 이 화합물은 니코틴 약리효과를 나타내는 능력을 갖고 있으며, 특히, 도파민 안타고니스트로서 작용한다. 본원 발명을 수행함에 유용한 대표적인 화합물의 수용체 결합 상수는 일반적으로 약 0.1 nM을 초과하고, 종종 약 1 nM을 초과하고, 빈번하게는 약 10 nM을 초과한다. 이러한 대표적인 화합물의 수용체 결합 상수는 일반적으로 약 1 μM 미만이고, 종종 약 100 nM 미만이고, 빈번하게는 약 50 nM 미만이다. 수용체 결합 상수는 화합물이 환자의 소정의 뇌 세포 중에서 관련 수용체 부위의 절반과 결합하는 능력에 대한 측정값을 제공한다. 문헌 Cheng, et al., Biochem. Pharmacol . 22: 3099 (1973)을 참조한다.
본원 명세서에서 기술한 바와 같이 화합물을 유효량으로 사용할 때, 상기 화합물은 소정의 관련 니코틴 수용체에 대해서는 선택적이지만, 바람직하지 않은 부작용과 관련되는 수용체를 유효하게 활성화시키지는 않는다. 이것은 도파민 생성 및/또는 방출을 억제하는데 유효한 화합물의 특정 투여량이 소정의 신경절-형태의 니코틴 수용체의 활성화를 이끌어내는 데에는 본질적으로 효과가 없음을 의미한다. 심장혈관 부작용의 원인이 되는 수용체에 대한 본원 발명 화합물의 선택성은 상기 화합물이 부신의 크롬치환성 조직의 니코틴 기능을 활성화시키는 능력이 없음에 의해 입증된다.
화합물은 근육 타입의 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 발현하는 세포 조직에서 니코틴 수용체를 통해 동위원소 루비듐 이온 유입을 유발하는 능력이 약한 것으로 입증되었다. 따라서, 상기 화합물은 매우 높은 (즉, 약 100 μM보다 더 큰) 수용체 활성화 상수 또는 EC50 값 (즉, 이것은 환자의 골격근의 관련 수용체 부위 절반을 활성화시키는데 필요한 화합물 농도의 측정값을 제공함)을 나타낸다. 일반적으로, 본원 발명을 수행하는데 있어서 유용한 대표적인 바람직한 화합물은 S(-) 니코틴에 의해 최대한으로 제공되는 값의 10 퍼센트 미만, 종종 5 퍼센트 미만으로 동위원소 루비듐 이온 유입을 활성화시킨다.
따라서, 심장혈관계에 대한 효과 또는 골격근에 대한 효과를 반영하는 것으로 여겨지는 조직에서의 감소 효과에 의해 입증된 바와 같이, 화합물은 도파민 생성 및/또는 방출을 억제하는데 효과적이고, 소정의 감지할 수 있는 부작용을 이끌어내는 데에는 충분하지 않은 유효 농도에서 약물 중독, 니코틴 중독 및/또는 비만증을 치료하는데 사용할 수 있다. 그 자체로는, 화합물의 투여는 약물 중독, 니코틴 중독 및/또는 비만증의 치료를 초래하고, 부작용을 피하게 하는 적정 약물 농도를 제공한다. 즉, 본원 발명 화합물의 유효 투여량이 도파민 생성 및/또는 분비에 대해서는 원하는 상쇄 효과를 제공하는데에는 충분하지만, 바람직하지 않은 부작용을 제공하는 데에는 충분하지 않다는 것이다(즉, 그럴 정도로 충분히 높은용량이 아니다). 바람직하게는, 화합물은 유효한 정도까지 소정의 부작용을 유발하기에 충분한 양의 1/3 미만의 투여, 빈번하게는 1/5 미만의 투여, 종종 1/10 미만의 투여에서 약물 중독, 니코틴 중독 및/또는 비만증을 치료하는 결과를 초래한다.
다음의 실시예는 본원 발명을 설명하기 위한 것이며, 본원 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 이러한 실시예에 있어서, 모든 파트 및 백분율은 달리 특정하지 않는다면 중량 기준이다. 반응 수득율은 몰 퍼센트로 기재하였다. 여러 상업적으로 입수 가능한 출발 물질을 다음 실시예에 걸쳐 사용하였다. 3-브로모피리딘, 3,5-다이브로모피리딘, 5-브로모니코틴 산, 5-브로모피리미딘, 및 4-펜텐-2-올은 알드리치 케미칼 콤파니 (Aldrich Chemical Company) 또는 랑캐스터 신세시스 아이엔씨 (Lancaster Synthesis Inc.)로부터 구입하였다. 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘은 메이브리지 케미칼 콤파니 엘티디 (Maybridge Chemical Company Ltd.)로부터 구입하였다. (R)-(+)-프로필렌 옥사이드는 플루카 케미칼 콤파니 (Fluka Chemical Company)로부터 구입하였고, (S)-(-)-프로필렌 옥사이드는 알드리치 케미칼 콤파니로부터 구입하였다. 머크 (Merck) 실리카 겔 60 (70-230 메쉬) 또는 알루미늄 옥사이드 (활성화, 중성, Brockmann I, 표준 등급, 약 150 메쉬)를 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 에이스 글래스 아이엔씨 (Ace Glass Inc)로부터 입수 가능한 에이스-쓰레드 (Ace-Thread)를 갖는 무거운 벽 유리 가압 튜브 (heavy wall glass pressure tube) (185 mL 용량)와 플런저 밸브를 이용하여 압력 반응을 수행하였다. 일반적으로 고온의 실리콘 오일 배쓰를 사용하여 반응 혼합물 을 가열하였으며, 온도는 오일 배쓰의 온도를 지칭한다. 하기 실시예에서는 다음의 약어를 사용하였다: 클로로포름에 대해서는 CHCl3, 다이클로로메탄에 대해서는 CH2Cl2, 메탄올에 대해서는 CH3OH, N,N-다이메틸포름아마이드에 대해서는 DMF, 및 에틸 아세테이트에 대해서는 EtOAc, 테트라하이드로푸란에 대해서는 THF, 및 트라이에틸아민에 대해서는 Et3N.
Ⅴ. 어세이
결합 어세이
관련 수용체에 결합하는 화합물을 능력은 둘 (Dull) 등에게 허여된 미국특허 제5,597,919호에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 억제 상수 (Ki 값)는 문헌 Cheng et al., Biochem . Pharmacol . 22:3099 (1973)의 방법을 사용하여 IC50 값으로부터 계산하였다. α4β2 서브타입의 경우에, 본 출원 각각의 실시예에서의 Ki 값은 1 μM 미만이었으며, 이것은 본원 발명의 화합물이 수용체에 강력하게 결합한다는 것을 나타낸다.
로그 P 값의 결정
화합물이 혈액뇌장벽을 관통하는 상대적인 능력을 평가하기 위해 사용되는 로그 P 값 (Hansch, et al., J. Med . Chem . 11: 1 (1968))은 몰리큘라 시뮬레이션 아이엔씨 (Molecular Simulations, Inc.)의 세리우스(Cerius)2 소프트웨어 패키지 버젼 3.5를 사용하여 계산하였다.
도파민 방출의 측정
둘 (Dull) 등에게 허여된 미국특허 제5,597,919호에서 기재된 방법을 사용하여 도파민 방출을 측정하였다. 방출은 최대 효과를 일으키는 (S)-(-)-니코틴의 농도에서 획득되는 방출량의 퍼센트로서 나타낸다. 보고된 EC50 값은 nM로 나타내고, Emax 값은 (S)-(-)-니코틴에 대해 상대적으로 방출되는 양을 퍼센트에 기초하여 나타낸다.
도파민 방출의 길항(antagonism)은 또한 문헌 Gradyet al., "Characterization of nicotinic receptor mediated [3H]dopamine release from synaptosomes prepared from mouse striatum," J. Neurochem . 59: 848-856 (1992) and Soliakov and Wonnacott, "Voltage-sensitive Ca2 + channels involved in nicotinic receptor-mediated [3H]dopamine release from rat striatal synaptosomes," J. Neurochem. 67:163-170 (1996)에서 기재된 어세이를 사용하여 평가할 수 있다.
루비듐 이온 방출의 측정
문헌 Bencherif et al., JPET 279: 1413-1421 (1996)에서 기재된 방법을 사용하여 루비듐 방출을 측정하였다. 보고된 EC50 값은 nM로 나타내고, Emax 값은 300 μM 테트라메틸암모늄 이온에 대해 상대적으로 방출되는 루비듐 이온의 양을 퍼센트에 기초하여 나타낸다.
근육 수용체와의 상호작용의 측정
화합물의 근육 수용체와의 상호작용의 측정을 둘 (Dull) 등에게 허여된 미국특허 제5,597,919호에서 기재된 방법에 따라 수행하였다. 개개 화합물의 최대 활성화 (Emax)는 (S)-(-)-니코틴에 의해 유도되는 최대 활성화의 퍼센트로서 결정하였다. 보고된 Emax 값은 (S)-(-)-니코틴에 대해 상대적으로 방출되는 양을 퍼센트에 기초하여 나타낸다.
갱글리온 수용체와의 상호작용의 측정
화합물과 갱글리온 수용체와의 상호작용의 측정을 둘 (Dull) 등에게 허여된 미국특허 제5,597,919호에서 기재된 방법에 따라 수행하였다. 개개 화합물의 최대 활성화 (Emax)는 (S)-(-)-니코틴에 의해 유도되는 최대 활성화의 퍼센트로서 측정하였다. 보고된 Emax 값은 (S)-(-)-니코틴에 대해 상대적으로 방출되는 양을 퍼센트에 기초하여 나타낸다.
선택성
주어진 수용체에 대한 화합물의 선택성은 서로 다른 수용체에 대한 화합물의 결합을 공지의 방법을 사용하여 비교함으로써 평가하였다.
Ⅵ. 합성 실시예
하기 합성 실시예는 본원 발명을 상세하게 설명하기 위한 것이며, 그 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 이러한 실시예에서, 달리 특정하지 않으면 모든 파트 및 퍼센트는 중량에 의해 나타낸다. 반응 수득율은 몰 퍼센트로 나타낸다.
실시예 1
시료 번호 1은 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 다이하이드로클로라이드이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조되었다.:
나이트로에틸렌
문헌 Ranganathan, et al., J. Org . Chem . 45: 1185 (1980)에 보고된 방법에 따라 나이트로에틸렌을 제조하였다.
에틸 2-(2- 나이트로에틸 )-1- 벤질피롤리딘 -2- 카복실레이트
질소 분위기 하에서, 물을 제거한 THF (50 mL)에 넣은 다이이소프로필아민 (4.34 g, 6.01 mL, 42.9 mmol) 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키면서 n-부틸리튬 (17.1 mL, 2.5 M 헥산 용액, 42.8 mmol)을 시린지로 첨가하였다. 상기 얼음 배쓰를 제거하였고, 리튬 다이이소프로필아마이드 용액을 먼저 상온까지 가온시켰고, 질소 하에서 -78℃를 유지하면서, 물을 제거한 THF (50 mL)에 넣은 에틸 (S)-N-벤질 피롤리딘-2-카복실레이트 (10.0 g, 42.9 mmol) (플루카)의 교반 중인 용액에 캐뉼라로 넣었다. 10분 동안 첨가하였다. -78℃에서 추가로 30분 동안 교반시킨 후에, 얻은 에놀레이트 용액을 물을 제거한 THF (20 mL)에 넣은 나이트로에틸렌 (3.13 g, 42.9 mmol) 용액으로 처리하였다(캐뉼라에 의함). 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였고(-78℃에서 첨가함), 혼합물을 상온까지 가온시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(30mL로 4회). 추출액에서 물을 제거하였고(K2CO3), 회전식 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 머크 실리카 겔 60 (70-230 메쉬) 컬럼에서 9:1 (v/v) 헥산/에틸 아세테이트 로 하는 크로마토그래피로 정제하였다. 선택된 분획의 농축으로 점성의 황갈색 오일 10.0 g (76.3%)을 제조하였다.
6-벤질-2,6-디아자 스피로[4.4]노난 -1-온
수소화 반응용 병에 무수 에탄올(200 mL)에 넣은 에틸 2-(2-나이트로에틸)-1-벤질피롤리딘-2-카복실레이트 (6.00 g, 19.6 mmol) 용액으로 라니 니켈 (~2 g)을 첨가하였다. 파르(Parr) 수소화 반응 장치에서 혼합물을 수소 분위기(50 psi) 하에 12 시간 동안 흔들어주었고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켰다. GCMS 분석은 상기 수소화 반응의 생성물이 일차 아민과, 상기 아민과 에스터의 고리화 반응으로부터 유래되는 락탐의 혼합물이었음을 나타내주었다. 혼합물을 톨루엔 (150 mL)에 용해시켰다. 촉매 량의 p-톨루엔술폰산 (~30 mg)을 첨가하였고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 24 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 톨루엔이 증발한 후, 잔여물(GCMS에 의하면 현재는 완전히 락탐)을 결정화시켜 황갈색 고체 4.20 g (93.1%)(mp 152-153℃)를 제조하였다.
1-벤질-1,7-디아자 스피로[4.4]노난
물을 제거한 THF (100 mL)에 넣은 6-벤질-2,6-디아자스피로[4.4]노난-1-온 (4.00g, 17.4 mmol)을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 용액에, 아르곤 하에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.98 g, 52.2 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 첨가용 깔때기를 환류 냉각기로 바꾸고, 혼합물을 환류시키면서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, 수소 기체 폭발이 멈추고 알루미늄 염이 입자상태가 될 때까지 10 M 소듐 하이드록사이드 수용액을 적가-처리하였다(주의: 발열 반응). 혼 합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액에서 물을 제거하였고(K2CO3), 농축시켜, 점성의 무색 액체 3.60 g (95.7%)를 얻었다.
1-벤질-7-(3- 피리딜 )-1,7- 디아자스피로[4.4]노난
아르곤 하에 있는 압력 관에 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (2.00 g, 9.26 mmol), 3-브로모피리딘 (1.38 g, 8.73 mmol), 포타슘 터트-부톡사이드 (2.50 g, 22.3 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.318 g, 0.347 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.324 g, 0.520 mmol) 및 물을 제거한 톨루엔 (50mL)의 혼합물을 넣었다. 90℃(배쓰 온도)에서 24 시간 동안 혼합물을 교반하면서 가열하였고, 냉각시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(25 mL로 6회). 추출액에서 물을 제거하였고(K2CO3), 농축시켰다. 6:4 (v/v) 클로로포름/아세톤으로 머크 실리카 겔 60 (70-230 메쉬)에서의 잔여물의 칼럼 크로마토그래피로 선택된 분획을 농축시킨 후에 밝은 갈색 오일 1.80 g (66.2%)을 얻었다.
7-(3- 피리딜 )-1,7- 디아자스피로[4.4]노난 다이하이드로클로라이드
메탄올 (30 mL)에 넣은 1-벤질-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (1.0 g, 3.41 mmol) 용액에, 염산 수용액 (0.5 mL, 12 M)과 탄소-10% 팔라듐(0.100 g)을 첨가하였다. 파르 수소화 반응 장치에서 수소 분위기(50 psi) 하에 혼합물을 24 시간 동안 흔들어주었고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 회전식 증발에 의해 농축시켰고, 머크 실리카 겔 60 (70-230 메쉬)에서 컬럼 크로마토그래피하 였다. 0.01:1:9 (v/v) 암모니아 수/메탄올/클로로포름으로 용리하였고, 선택된 분획들을 농축시켜, 점성의 갈색 오일 0.650 g (93.8%)을 얻었다. 이 물질 중 일 부분 (300 mg, 1.48 mmol)을 염산 수용액 (2 mL)으로 처리하였다. 소량의 에탄올 (~ 5mL)과 회전식 증발의 반복된 처리에 의해 물을 불변 끓음으로(azeotropically) 제거하였다. 결과로 나온 고체를 뜨거운 이소프로판올로 재결정하여 미세한 황갈색 결정 360 mg (88.2%)을 얻었다.
실시예 2
시료 2는 1-(3-피리딜)-1,7-디아자-스피로[4.4]노난 다이하이드로클로라이드이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조하였다.:
터트 -부틸 6-벤질-2,6- 디아자스피로[4.4]노난 -2- 카복실레이트
다이클로로메탄 (25 mL)에 넣은 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (1.30 g, 6.01 mmol)과 트라이에틸아민 (1 mL) 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트 (1.45 g, 6.64 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액 (10 mL)에 넣었고, 클로로포름으로 추출하였다(25 mL로 4회). 추출액에서 물을 제거하였고(K2CO3), 회전식 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 머크 실리카 겔 60 (70-230 메쉬)에서 용리시키는 컬럼 크로마토그래피하고, 선택된 분획들을 농축시킨 후에, 점성의 무색 오일 1.85 g (97.4%)을 얻었다.
터트 -부틸 2,6-디아자 스피로[4.4]노난 -2- 카복실레이트
메탄올 (30 mL)에 넣은 t-부틸 6-벤질-2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실 레이트 (1.70 g, 5.37 mmol) 용액을 탄소-10% 팔라듐과 혼합하였다. 파르 수소화 반응 장치에서 수소 분위기(50 psi) 하에 혼합물을 8 시간 동안 흔들어주었고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 회전식 증발에 의해 농축하였고, 고 진공 처리하여, 점성의 밝은 갈색 오일 1.26 g (>100%)을 얻었으며, 이것은 다음 반응에서 사용할 정도로 충분히 순도가 높았다.
터트 -부틸 6-(3- 피리딜 )-2,6-디아자 스피로[4.4]노난 -2- 카복실레이트
아르곤 하에 있는 압력 관에, 터트-부틸 2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (1.00 g, ~4.4 mmol), 3-브로모피리딘 (0.736 g, 4.66 mmol), 포타슘 터트-부톡사이드 (1.22 g, 10.9 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.155 g, 0.169 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.158 g, 0.254 mmol) 및 물을 제거한 톨루엔 (25 mL)의 혼합물을 넣었다. 180℃(배쓰 온도)에서 8 시간 동안 혼합물을 교반하면서 가열하였고, 냉각시켰다. 엷은 층(Thin layer) 분석은 변환이 거의 일어나지 않았음을 나타내었다. 상기 터트-부틸 2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트를 제외한 모든 시약들에 대하여 최초 투여량과 동일한 양으로 두 번째 투여량을 압력 관에 첨가하였고, 상기 관을 다음 8 시간 동안 배쓰로 다시 넣었다. 상대적으로 반응이 거의 일어나지 않아서, 시약 세 번째 투여량을 첨가하였고, 세 번째로 8시간 동안 가열을 계속하였다(180℃). 물 (20 mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL로 6회)로 추출하였다. 추출액에서 물을 제거하였고(K2CO3), 농축시켰다. 6:4 (v/v) 클로로포름/아세톤으로 머크 실리카 겔 60 (70-230 메쉬)에서 잔여물을 컬럼 크로마토그래피하고, 선택된 분획들을 농축시킨 후에 밝은 갈색 오일 150 mg (-11%)을 얻었다.
1-(3- 피리딜 )-1,7-디아자 스피로[4.4]노난 다이하이드로클로라이드
다이클로로메탄 (5 mL)에 넣은 터트-부틸 6-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (100 mg, 0.330 mmol)를 12M 염산 1 mL와 함께 상온에서 1 시간 동안 빨리 교반하였고, 그 동안에 이상의(biphasic) 혼합물이 단일상(monophasic)으로 되었다. 다이클로로메탄을 증발시켰고, 잔여물을 물 (3 mL)에 용해시켰고, 포타슘 카보네이트로 강한 염기성(pH 9)으로 만들었다. 혼합물을 소듐 클로라이드로 포화시켰고, 클로로포름으로 추출하였다(10 mL로 4회). 추출액에서 물을 제거하였고(K2CO3), 회전식 증발에 의해 다음으로 고 진공 처리에 의해 농축시켰다. 결과로 얻은 점성의 갈색 오일은 GCMS로 98% 순수하였고, 50 mg (73%) 무게가 되었다. 이 유리 염기 시료 (40 mg, 020 mmol)를 12M 염산 10 방울에 용해시켰다. 소량의 에탄올 (~ 5mL)과 회전식 증발의 반복된 처리에 의해 물을 불변 끓음으로 제거하였다. 결과로 나온 고체를 뜨거운 이소프로판올로 재결정하여 미세한 황갈색 결정 40 mg (72%)(mp 170-175℃)을 얻었다.
실시예 3
시료 3은 1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조하였다.:
1- 메틸 -7-(3- 피리딜 )-1,7-디아자 스피로[4.4]노난
7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (30 mg, 0.15 mmol)을 98% 포름산 (0.5 mL)과 포름알데하이드 (1 mL, 28% 수용액)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류시키면서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시켰고, 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액으로 pH 9-10까지 염기성으로 만들었고, 클로로포름으로 추출하였다(3mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고(K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에서 농축시켜 목표로 하는 화합물 30 mg (93.6%)을 밝은 갈색 액체로 얻었다.
실시예 4
시료 4는 1-메틸-7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조되었다.
5- 브로모 -3- 에톡시피리딘
질소 분위기 하에서, 소듐 (4.60 g, 200 mmol)을 0-5℃에서 무수 에탄올 (100 mL)에 첨가하였고, 교반시킨 혼합물이 18 시간에 걸쳐 상온까지 가온되도록 하였다. 결과로 만들어진 용액에 3,5-다이브로모피리딘 (31.5 g, 133 mmol)을 첨가하였고, 그 다음에 DMF (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 갈색 혼합물을 냉각시켰고, 물 (600 mL)에 넣었고, 에테르로 추출하였다 (500 mL로 3회). 합한 에테르 추출액에서 물을 제거하였고(Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켰다. 진공 증류에 의한 정제로 2.8 mm Hg에서 끓는 점이 89-90℃인 오일 22.85 g (85.0%)을 얻었다 (5 mm Hg에서 끓는 점이 111 ℃, 문헌 K. Clarke, et al., J. Chem . Soc . 1885 (1960)을 참조).
1-벤질-7-(5- 에톡시 -3- 피리딜 )-1,7-디아자 스피로[4.4]노난
자석 스터링 바가 있는 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 물을 제거한 톨루엔 (15 mL)에서 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (500.0 mg, 2.4 mmol)을 용해시켰다. 용액에 질소를 천천히 주입하였다. 교반 중인 용액에 3-브로모-5-에톡시피리딘 (513.8 mg, 2.55 mmol), 포타슘 터트-부톡사이드 (1039.0 mg, 9.26 mmol), 라크(rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (86.4 mg, 0.14 mmol)과 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (63.6 mg, 0.06mmol)을 첨가하였고, 그 동안에 계속해서 질소가 주입되도록 하였다. 질소 유입을 중단하였고, 상기 플라스크를 밀봉하였으며, 9O℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시켰고, 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였다. 결과로 만들어진 잔여물을 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액 (10 mL)에 현탁시켰고, 클로로포름 (25 mL로 4회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출액에서 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 탁한 암흑색의 덩어리를 얻었다. 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (2:98, v/v)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 밝은 갈색의 점성 액체 (69%)로 목표로 하는 화합물 0.54 g을 얻었다.
7-(5- 에톡시 -3- 피리딜 )-1,7-디아자 스피로[4.4]노난
압력 병에서 에탄올 (25 mL)에 넣은 1-벤질-7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (540 mg, 1.6 mmol) 용액에, 농축 HCl (1 mL)과 페르 만(Pearlman) 촉매 (Pd(OH)2, 탄소에서 20%, 50 mg)를 첨가하였다. 수소 기체 50 psi 하에서 용액을 8 시간 동안 흔들어 주었다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 상기 촉매를 제거하였고, 걸러진 고형물을 에탄올 (20 mL)로 세척하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였고, 잔여물을 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액으로 pH 8-9까지 염기성으로 만들었다. 소듐 클로라이드 고체 (2 g)를 첨가하였고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다 (20 mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고(Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 밝은 갈색의 점성 액체 (91.1%)로 목표로 하는 화합물 360.7 mg을 얻었다.
1- 메틸 -7-(5- 에톡시 -3- 피리딜 )-1,7- 디아자스피로[4.4]노난
포름알데하이드의 37% 수용액 (4 mL)에 넣은 7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (360.4mg, 1.4 mmol)의 교반 중인 용액에, 질소 하에서 98% 포름산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류 상태로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시켰고, 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액으로 pH 8-9까지 염기성으로 만들었고, 클로로포름으로 추출하였다 (15mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고(Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축하여 점성의 갈색 액체를 얻었다. 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류 장치(2mm, 18O℃)를 사용하여 증류시켜 매우 연한 크림색의 시럽 (340 mg, 89.3%)을 얻었다.
실시예 5
시료 5는 1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이고, 이 것은 다음 방법에 따라 제조되었다.:
3- 브로모 -5- 페녹시피리딘
DMF (30 mL)에 넣은 페놀의 교반된 용액 (4.26 g, 45.3 mmol)에, 질소 하에, 0℃에서 소듐 하이드라이드 (광유에 있는 80%, 1.35 g, 45.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였고, 3,5-다이브로모피리딘 (4.0 g, 16.9 mmol)으로 처리하였고, 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시켰고, 물 (100 mL)과 5M 소듐 히드록사이드 (10 mL)의 혼합물에 넣었고, 에테르로 추출하였다(60 mL로 3회). 합한 에테르 추출액에서 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발기에 의해 증발시켜 옅은 노란색의 반-고체 (4.9 g)를 얻었다. 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트/클로로포름 (8:1:1, v/v)을 사용하여 실리카 겔 (200 g)에서 크로마토그래피하여 무색의 오일 2.86 g (68% 수득율)을 얻었다.
1-벤질-7-(5- 페녹시 -3- 피리딜 )-1,7-디아자 스피로[4.4]노난
자석 스터링 바가 있는 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 물을 제거한 톨루엔 (15 mL)에서 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (500.0 mg, 2.4 mmol)을 용해시켰다. 용액에 질소를 천천히 주입하였다. 교반 중인 용액에 3-브로모-5-페녹시피리딘 (636.8 mg, 2.55 mmol), 포타슘 터트-부톡사이드 (1039.0 mg, 9.26 mmol), 라크(rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (86.4 mg, 0.14 mmol)과 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (63.6 mg, 0.06mmol)을 첨가하였고, 그 동 안에 계속해서 질소가 주입되도록 하였다. 질소 유입을 중단하였고, 상기 플라스크를 밀봉하였으며, 9O℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시켰고, 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였다. 결과로 만들어진 잔여물을 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액 (10 mL)에 현탁시켰고, 클로로포름 (25 mL로 4회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출액에서 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 탁한 암흑색의 덩어리를 얻었다. 용리액으로서 메탄올/클로로포름 (2:98, v/v)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 갈색의 점성 액체 (78.6%)로 목표로 하는 화합물 0.70 g을 얻었다.
7-(5- 페녹시 -3- 피리딜 )-1,7-디아자 스피로[4.4]노난
압력 병에서 에탄올 (25 mL)에 넣은 1-벤질-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (690 mg, 1.79 mmol) 용액에, 농축 HCl (1 mL)과 페르만 촉매 (Pd(OH)2, 탄소에서 20% , 50 mg)를 첨가하였다. 수소 기체 50 psi 하에서 용액을 8 시간 동안 흔들어 주었다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 상기 촉매를 제거하였고, 걸러진 고형물을 에탄올 (20 mL)로 세척하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였고, 잔여물을 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액으로 pH 8-9까지 염기성으로 만들었다. 소듐 클로라이드 고체 (2 g)를 첨가하였고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다 (20 mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고(Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 밝은 갈색의 점성 액체 (92.7%)로 목표로 하는 화합물 490 mg을 얻었다.
1- 메틸 -7-(5- 페녹시 -3- 피리딜 )-1,7-디아자 스피로[4.4]노난
포름알데하이드의 37% 수용액 (5 mL)에 넣은 7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (420 mg, 1.42 mmol)의 교반 중인 용액에, 질소 하에서 98% 포름산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류 상태로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시켰고, 포화된 소듐 바이카보네이트 수용액으로 pH 8-9까지 염기성으로 만들었고, 클로로포름으로 추출하였다 (15mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축하여 짙은 갈색의 점성 액체를 얻었다. 쿠겔로르 증류 장치(2mm, 18O℃)를 사용하여 증류시켜 매우 연한 크림색의 시럽 (400 mg, 90.9 %)을 얻었다.
1- 메틸 -7-(5- 페녹시 -3- 피리딜 )-1,7-디아자 스피로[4.4]노난 다이하이드로클로라이드
진한 HCl (1 mL)에 1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (200 mg, 0.65 mmol)을 용해시켰고, 5 분 동안 소니케이션시켰다. 초과량의 산과 물은 소량의 에탄올로 반복된 불변 끓음 증발에 의해 제거하였다. 옅은 노란색의 고체를 얻었다. 상기 고체를 최소량의 무수 에탄올 (~ 1 mL)에 용해시켰고, 그런 다음 용액이 투명해질 때까지 에테르를 적가하였다. 냉동실에서 밤새 냉각시켜 크림 색깔의 결정을 만들었고, 여과하였고, 에테르로 세척하였고, 진공 오븐에서 물을 제거하여 순수한 다이하이드로클로라이드 염 210 mg (85.4 %)(녹는 점 180-191℃)을 수득하였다.
실시예 6
시료 6은 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 다이하이드로클로라이드이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조하였다.:
(3- 옥솔란일 ) 메틸 메탄술포네이트
물을 제거한 다이클로로메탄 (250 mL)에 넣은 (3-옥솔란일)메탄-1-올 (25 g, 245 mmol)과 트라이에틸아민 (34.37 mL, 245 mmol)의 교반 용액에, N2 분위기 하에 O℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (18.94 mL, 245 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가온시킨 후에 밤새 교반하였고, 그런 다음 포화된 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이상의(biphasic) 혼합물을 층 분리하였고, 유기층을 제거하였다. 수용액 층을 다이클로로메탄 (25 mL로 3회)으로 추출하였고, 합한 다이클로로메탄 추출액에서 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 밝은 갈색 액체로 (3-옥솔란일)메틸 메탄술포네이트 (99 %) 42.16 g을 얻었다.
3-( 브로모메틸 ) 옥솔레인
물을 제거한 아세톤 (600 mL)에 넣은 (3-옥솔란일)메틸 메탄술포네이트 (42.16 g, 239.5 mmol)의 교반 중인 용액에, 리튬 브로마이드 (101.7 g, 1198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 상태로 3 시간 동안 가열하였고, 그런 다음 반응 혼합물을 냉각시켰고, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔여물을 물 (200 mL)에 용해시켰고, 다이클로로메탄 (100 mL로 2회)으로 추출하였다. 합한 추출액에서 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축하여 연한 갈색 액체를 얻었다. 70℃ 및 1 mm 압력에서 이것을 증류시켜 무색 액체로 3-(브로모메틸)옥솔레인 33.00 g (86.77 %)을 얻었다.
메틸 3- 아자 -4,4- 다이페닐 - 부트 -3- 에노에이트
물을 제거한 다이클로로메탄 (150 mL)에 넣은 메틸 글라이신 에스터 하이드로클로라이드 (17.49 g, 139 mmol) 용액에, N2 하에 상온에서 다이페닐이민 (25.00 g, 137 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였고, 그동안에 암모늄 클로라이드가 침전되었다. 물 (20 mL)을 첨가하였고, 층 분리를 하였다. 유기층을 포화된 Na2CO3 용액 (20 mL로 2회)과 브라인 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층에서 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 걸쭉한 연한 갈색의 시럽 ~35 g (99% 순도)을 ~ 100% 수득율로 얻었다. 추가로 정제하지 않고 이것은 다음 반응에서 사용되었다.
메틸 3-(3- 옥솔란일 )-2- 아미노프로파노에이트
물을 제거한 DMF (25 mL)와 톨루엔 (25 mL)에 넣은 메틸 3-아자-4,4-다이페닐-부트-3-에노에이트 (23.00 g, 90 mmol)의 교반 중인 용액에, N2 하에서, 포타슘 터트-부톡사이드 (10.20 g, 90 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다.; 반응 혼합물은 노란색에서 어두운 붉은 갈색으로 색깔이 변하였다. 그런 다음, DMF (20 mL)와 물을 제거한 톨루엔 (20 mL)에 넣은 3-(브로모메 틸)옥솔레인 (15 g, 90 mmol) 용액을 30 분에 걸쳐 캐뉼라로 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 1N HCl (100 mL)을 반응 혼합물로 첨가하였고, 반응 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL로 3회)로 추출하였다. 수용액 층을 K2CO3 고체로 pH 8-9까지 염기성으로 만들었고, 그런 다음 NaCl 고체로 포화시켰고, 에틸 아세테이트 (50 mL로 4회)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 갈색 액체로 메틸 3-(3-옥솔란일)-2-아미노프로파노에이트 (10 g, 59.37 %)를 얻었다.
에틸 1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실레이트
메틸 3-(3-옥솔란일)-2-아미노프로파노에이트 (6.00 g, 3.46 mmol)를 밀봉한 압력 관에 넣었고, 그런 다음 48% HBr 수용액 (20 mL)을 첨가하였고, 용액을 HBr 가스로 포화시켰다. 상기 관을 조심스럽게 밀봉하였고, 110-120℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 그런 다음 반응을 냉각시켰고, 그 내용물을 물 20 mL가 있는 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 초과량의 산을 회전식 증발에 의해 제거하여 반 고체형의 갈색 덩어리를 얻었다. 그런 다음 30% 암모늄 하이드록사이드 수용액 (150 mL)을 O℃에서 첨가하였고, 혼합물을 약한 환류 상태에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하여 갈색 고체를 얻었고, 그런 다음 무수 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 진한 H2SO4 (10 mL)를 첨가하였고, 용액을 8 시간 동안 환류시켰다. 내용물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰고, 그런 다음 진한 NaHCO3 용 액으로 pH 8-9까지 염기성으로 만들었고, 클로로포름으로 추출하였다 (4OmL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 농축시켜 흑갈색 액체를 얻었고, 쿠겔로르 증류 장치 (1 mm, 14O℃)를 사용하여 증류시켜 에틸 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 엔도 이성질체(isomer)와 엑소 이성질체의 혼합물로 무색 액체 (4 g, 68.25%)를 얻었다.
에틸 1- 아자 -2-( 나이트로에틸 ) 바이사이클로 [2.2.1]헵탄-2- 카복실레이트
물을 제거한 THF (20 mL)에 넣은 다이이소프로필아민 (2.078g, 20.53mmol)과 n-부틸리튬 (8.21 mL, 20.53 mmol)으로부터 N2 분위기 하에 0℃에서 리튬 다이이소프로필아마이드 (LDA)를 제조하였다. 물을 제거한 THF (35 mL)에 넣은 에틸 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (2.67g, 15.79 mmol)의 엑소 이성질체와 엔도 이성질체 혼합물의 교반 중인 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 상기 LDA 용액을 15 분 기간에 걸쳐 캐뉼라로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 40 분 동안 교반하였다. 그런 다음 물을 제거한 THF (20 mL)에 넣은 나이트로에틸렌 (1.45 g, 20.53 mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 15 분 기간에 걸쳐 캐뉼라로 적가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하였고 (25 mL로 5회), 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 밝은 갈색 액체로 목표로 하는 생성물 (86% 순도) 3.82 g을 얻었고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 이것을 사용하였다.
2'H- 스피로 [ 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2,3'- 피롤리딘 ]-2'-온
가수소 분해 반응용 병에서 에틸 1-아자-2-(나이트로에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (3.82 g, 86% 순도, 15.78 mmol)를 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 라니 니켈을 첨가하였고, 파르 장치에서 50 psi 하에 16 시간 동안 혼합물을 가수소 분해시켰다. 셀라이트 충전물을 통해 여과하여 촉매를 제거하였고, 에탄올 (20 mL)로 세척하였다. 촉매량의 p-톨루엔술폰산 (5 mg)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하여 밝은 갈색 고체를 얻었다. 이것을 진한 NaHCO3 용액 (10 mL)에 용해시켰고, NaCl로 포화시켰고, 클로로포름 (40 mL로 4회)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 밝은 갈색 고체를 얻었다. 용리액으로 MeOH:CHCl3:NH4OH (9:1:0.01, v/v)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 크림-색 고체로 2'H-스피로[아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온 1.96 g (75%)을 얻었다(녹는 점 98℃).
스피로[1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2,3'- 피롤리딘 ]
물을 제거한 THF (20 mL)에 넣은 2'H-스피로[아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온 (1.00 g, 6.02 mmol) 용액에, N2 분위기 하에 O℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (647 mg, 17.7 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰고, 그런 다음 에테르 (20 mL) 를 첨가하였다. 5 M 용액을 적가하여 초과량의 하이드라이드를 제거하였다. 결과로 만들어진 고형 알루미네이트 염은 셀라이트 충전물을 통해 여과하여 제거하였다. 여과액에서 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 무색 액체로 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 800 mg을 얻었다(87.43%).
1'-(3- 피리딜 )- 스피로 [1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2,3'- 피롤리딘 ] 다이하이드로클로라이드
물을 제거한 톨루엔 (20 mL)에 넣은 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] (300 mg, 1.98 mmol), 3-브로모피리딘 (344 mg, 2.18 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (54.57mg, 0.0654 mmol), 라크(rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (74.22 mg, 0.131 mmol) 및 포타슘 터트-부톡사이드 (668.8 mg, 5.96 mmol)의 혼합물을 아르곤 가스가 흐르는 밀봉된 관에서 9O℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응을 O℃까지 냉각시켰고, 내용물을 10O mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였고, 잔여물을 포화된 NaHCO3 용액 (10 mL)에서 용해시켰고, 클로로포름으로 추출하였다(15mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 어두운 색깔의 시럽을 얻었다. 용리액으로 MeOH:CHCl3:NH4OH (8:2:0.01, v/v)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 시럽을 정제하여 밝은 갈색의 시럽으로 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤 리딘] 350 mg (79.0%)을 얻었다. 얻은 유리 염기의 일 부분 (200 mg)을 하이드로클로라이드 염으로 변환시켰고, 이 염을 이소프로판올과 에탄올로부터 결정화하여 밝은 갈색의 고체 200 mg (76%)을 얻었다(녹는 점 232-236℃).
실시예 7
시료 7은 1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조하였다.:
1'-(5- 에톡시 -3- 피리딜 )-스피로[1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2,3'- 피롤리 딘]
물을 제거한 톨루엔 (5 mL)에 넣은 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] (50 mg, 0.3 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (9 mg, 0.009 mmol), 라크(rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (12 mg, 0.018 mmol), 포타슘 터트-부톡사이드 (147 mg, 1.2 mmol) 및 5-브로모-3-에톡시피리딘 (73 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 밀봉된 관에 넣었고, 160℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응을 O℃까지 냉각시켰고, 내용물을 10O mL 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였고, 잔여물을 NaHCO3 포화된 용액 (10 mL)에 용해시켰고, 클로로포름으로 추출하였다(15 mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 어두운 색깔의 시럽을 얻었다. 용리액으로 MeOH:CHCl3:NH4OH (8:2:0.01, v/v)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 이 시럽을 정제하여 점성 의 갈색 오일로 1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 28 mg (27%)을 얻었다.
실시예 8
시료 8은 1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조하였다.:
1'-(5- 페녹시 -3- 피리딜 )-스피로[1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2,3'- 피롤리딘 ］
물을 제거한 톨루엔 (5 mL)에 넣은 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] (50 mg, 0.3 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (9 mg, 0.009 mmol), 라크(rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (12 mg, 0.018 mmol), 포타슘 터트-부톡사이드 (147 mg, 1.3 mmol) 및 5-브로모-3-페녹시피리딘 (90 mg, 0.36 mmol) 혼합물을 아르곤 하에 밀봉된 관에서 160℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응을 O℃까지 냉각시켰고, 내용물을 10OmL 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였고, 잔여물을 NaHCO3 포화된 용액 (10 mL)에 용해시켰고, 클로로포름으로 추출하였다 (15mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 어두운 색깔의 시럽을 얻었다. 용리액으로 MeOH:CHCl3:NH4OH (8:2:0.01, v/v)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 시럽을 정제하여, 점성의 황갈색 오일로서 1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리 딘] 55.8 mg (52%)을 얻었다.
실시예 9
시료 9는 1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조하였다.:
1'-(5- 피리미디닐 )-스피로[1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2,3'- 피롤리딘 ]
물을 제거한 톨루엔 (10 mL)에 넣은 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] (100 mg, 0.06 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (18mg, 0.0018 mmol), 라크(rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (24 mg, 0.0036 mmol), 포타슘 터트-부톡사이드 (300 mg, 2.6 mmol) 및 5-브로모피리미딘 (114 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 밀봉된 관에 넣었고, 125℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응을 O℃까지 냉각시켰고, 내용물을 10O mL 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였고, 잔여물을 NaHCO3 포화된 용액 (10 mL)에서 용해시켰고, 클로로포름으로 추출하였다 (15 mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 어두운 색깔의 시럽을 얻었다. 용리액으로서 MeOH:CHCl3:NH4OH (8:2:0.01, v/v)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 이 시럽을 정제하여, 점성의 갈색 오일로 1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 49.0 mg (32%)을 얻었다.
실시예 10
시료 10은 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조하였다.:
에틸 퀴누클리딘 -2- 카복실레이트
이 합성에서 사용될 에틸 퀴누클리딘-2-카복실레이트는 리치아르디(Ricciardi)와 도우카스(Doukas) (Heterocycles 24:971 (1986))에 의해 개시된 방법에 따라 제조하였다. 또한, 우리는 에틸 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 합성에 사용되는 화학 유사체를 사용하되, 3-(브로모메틸)옥솔레인 대신에 4-(브로모메틸)옥세인을 사용하여 에틸 퀴누클리딘-2-카복실레이트를 제조하였다.
에틸 2-(2- 나이트로에틸 ) 퀴누클리딘 -2- 카복실레이트
N2 하에 O℃에서 리튬 다이이소프로필아민 (193.53mg, 1.91 mmol)과 n-부틸리튬 (0.764 mL, 1.91 mmol)으로부터 리튬 다이이소프로필아마이드를 제조하였다. 물을 제거한 THF (10 mL)에 넣은 에틸 퀴누클리딘-2-카복실레이트 (320 mg, 1.74 mmol)의 교반 중인 용액에, -78℃에서 리튬 다이이소프로필아마이드를 캐뉼라로 첨가하였다. 1 시간 후에, THF (5 mL)에 넣은 나이트로에틸렌 (140.41 mg, 1.91 mmol) 용액을 반응 혼합물로 적가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 암모늄 클로라이드 (20 mL)의 포화된 용액을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하였고 (25 mL로 5회), 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 밝은 갈색 액체로 에틸 2-(2-나이트로에틸)퀴누클리 딘-2-카복실레이트 325 mg (70% 순도)을 얻었고, 추가로 정제하지 않고 이것을 다음 단계에서 사용하였다.
2'H- 스피로 [ 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -2,3'- 피롤리딘 ]-2'-온
촉매로 라니 니켈을 사용하는 파르 장치에서, 에탄올 (10 mL)에 넣은 에틸 2-(2-나이트로에틸)퀴누클리딘-2-카복실레이트 (320 mg, ) 용액을 50 psi에서 16 시간 동안 가수소화 분해 반응시켰다. 셀라이트 충전물을 통해 여과하여 상기 촉매를 제거하였고, 에탄올 (20 mL)로 세척하였다. 촉매 량의 p-톨루엔술폰산 (5 mg)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하여 밝은 갈색의 고체를 얻었다. 진한 NaHCO3 용액 (10 mL)에 이 고체를 용해시켰고, NaCl로 포화시켰고, 클로로포름으로 추출하였다 (40 mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 밝은 갈색 고체를 얻었다. 용리액으로서 MeOH:CHCl3:NH4OH (8:2:0.01, v/v)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 고체를 정제하여, 밝은 크림 색깔의 고체로 목표로 하는 화합물 120 mg (38.2%)을 얻었다 (녹는 점 103-105℃).
스피로[1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -2,3'- 피롤리딘 ]
물을 제거한 THF (10 mL)에 넣은 2'H-스피로[아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온 (100 mg, 0.55 mmol) 용액에, N2 분위기 하에 O℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (74 mg, 1.94 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰고, 그런 다음 에테르 (20 mL) 를 첨가하였다. NaOH 5 M 용액을 적가하여 초과량의 하이드라이드를 제거하였다. 결과로 생성된 고형 알루미네이트 염을 셀라이트 충전물을 통해 여과하여 제거하였다. 여과액에서 물을 제거하였고 (Na2SO4), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 무색 액체로 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘] 83 mg (90 %)을 얻었다.
1'-(3- 피리딜 )-스피로[1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 -2,3'- 피롤리딘 ]
물을 제거한 톨루엔 (15 mL)에 넣은 스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘] (80 mg, 0.48 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (26.47 mg, 0.024 mmol), 라크(rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (30 mg, 0.048 mmol) 및 포타슘 터트-부톡사이드 (215 mg, 1.92 mmol)의 교반 중인 용액을 아르곤 하에 밀봉된 관에 넣었고, 9O℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 0℃까지 냉각시켰고 내용물을 10O mL 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였고, 잔여물을 NaHCO3 (10 mL) 포화된 용액에 용해시켰고, 클로로포름으로 추출하였다 (15 mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 어두운 색깔의 시럽을 얻었다. 용리액으로서 MeOH:CHCl3:NH4OH (8:2:0.01, v/v)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 이 시럽을 정제하여, 밝은 갈색 시럽으로 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2］옥탄-2,3'-피롤리딘] 102 mg (85.7 %)을 얻었다.
실시예 11
시료 11은 1'-(3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]이고, 이것은 다음 방법에 따라 제조하였다.:
에틸 2-(2H,3H,5H-4- 옥시닐 )-2- 나이트로아세테이트
물을 제거한 THF (20 mL)에 질소 분위기 하에 O℃에서 사염화 티탄 (7.59 g, 40 mmol)을 적가하여 THF에 넣은 사염화 타이타늄 2 M 용액을 만들었다. 그런 다음 교반 중인 용액에 에틸 나이트로아세테이트 (2.66 g, 20 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 테트라하이드로-4-H-피란-4-온 (2.00 g, 20 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 그런 다음, THF (8.09 g, 80 mmol)에 넣은 N-메틸 모폴린 1.0 M 용액을 O℃에서 2 시간 기간에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 상온까지 가온하였고, 18 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물 (20 mL) 에 넣었고, 에틸 아세테이트 (4O mL로 5회)로 추출하였다. 합한 추출액에서 Na2SO4 로 물을 제거하였고, 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산 (1:9, v/v)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 걸쭉한 갈색 시럽을 정제하여 밝은 갈색 시럽으로 순수한 화합물 3.00 g (70%)을 얻었다. 에틸 2-(4- 옥세이닐 )-2-아미노아세테이트
에탄올 (50 mL)과 진한 HCl (1 mL)에 넣은 에틸 2-(2H,3H,5H-4-옥시닐)-2-나이트로아세테이트 (2.50 g, 11.62 mmol) 용액에 라니 니켈 (~2 g)을 첨가하였다. 파르 장치에서 50 psi로 혼합물을 18 시간 동안 가수소 분해 반응시켰다. 셀라이트 충전물을 통해 조심스럽게 여과하여 촉매를 제거하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 포화된 NaHCO3 수용액으로 잔여물을 pH 8-9까지 염기성화시켰고, 그런 다음 NaCl로 포화시켰고, 클로로포름으로 추출하였다 (25 mL로 4회). 합한 추출액을 K2CO3로 물을 제거하였고, 여과하였고, 농축시켜 황갈색 액체로 목표로 하는 화합물 2.40 g (~ 100%)을 얻었다.
1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7- 카복실산 하이드로클로라이드
압력 관에서 에틸 2-(옥세이닐)-2-아미노아세테이트 (1.50 g, 8.02 mmol)을 48% HBr (10 mL)에서 용해시켰고, HBr 가스로 포화시켰다. 상기 관을 조심스럽게 밀봉하였고, 120-13O℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응을 상온까지 냉각시켰고, 250 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼고, 회전식 증발에 의해 산을 제거하였다. 얻은 어두운 색깔의 잔여물을 30% 암모니아 용액 (50 mL)에 용해시켰다. 목적으로 하는 산의 고리화반응이 완료될 때까지, 이 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 회전식 증발에 의해 상기 암모니아 용액을 제거하여 밝은 갈색 고체를 얻었고, 이 고체를 물 5 mL에 다시 용해시켰고, 용리액으로서 물과 암모니아 (30% aq.)를 사용하는 이온 교환 수지에서 정제시켰다. 목적으로 하는 산을 함유하고 있는 암모니아를 포함한 분획들을 합하였고, 농축시켜 순수한 산을 얻었으며, 이 산을 HCl 염으로 변환시켰고, 이소프로판올과 다이에틸 에테르로 결정화하여 크림 색깔의 고체 1.21 g (85%)을 얻었다(녹는 점 232℃, 갈색으로 변함, 253-254℃에서 녹음).
에틸 1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7- 카복실레이트
무수 에탄올 (10 mL)과 진한 황산 (2 mL)에 넣은 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카복실산 하이드로클로라이드 (1.20 g, 6.76 mmol) 용액을 8 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 그런 다음 포화된 NaHCO3 수용액으로 pH 8-9까지 염기성화시켰다. 용액을 NaCl 고체로 포화시켰고, 클로로포름으로 추출하였다 (20 mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 Na2SO4로 물을 제거하였고, 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 밝은 갈색 액체를 얻었다. 이 액체를 12O℃ 및 2.5mm 압력 하에서 쿠겔로르 증류에 의해 정제하여 무색 액체로 1.00 g (90%)을 얻었다.
에틸 1- 아자 -7-(2- 나이트로에틸 ) 바이사이클로 [2.2.1]헵탄-7- 카복실레이트
물을 제거한 THF (5 mL)에 넣은 다이이소프로필아민 (431.1 mg, 6.26 mmol)에 N2 분위기하에 0℃에서 n-부틸리튬 (1.70 mL, 6.26 mmol)을 첨가하여 리튬 다이이소프로필아마이드를 제조하였다. 상온에서 반응을 15 분 동안 교반하였고, 그런 다음 N2 분위기 하에 -78℃에서 캐뉼라를 통해 THF에 넣은 에틸 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트 (600 mg, 3.55 mmol) 용액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였고, 그런 다음 THF (10 mL)에 넣은 나이트로에틸렌 (285.3 mg, 3.91 mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였고, 반응을 -78℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 포화된 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 상온까지 가온시켰고, 그런 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL로 4회). 합한 분획들에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 밝은 갈색 액체 650 mg을 얻었다. 에틸 아세테이트:다이클로로메탄 (8:2, v/v)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 이 액체를 정제하여, 황갈색 액체 600 mg (85%)을 얻었다.
2'H- 스피로 [1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7,3'- 피롤리딘 ]-2'-온
에틸 1-아자-7-(2-나이트로에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-카복실레이트 (550 mg, 2.27 mmol)를 에탄올 (25 mL)에 용해시켰고, 촉매로 라니 니켈을 사용하여, 50 psi에서 18 시간 동안 가수소 분해 반응시켰다. 셀라이트 충전물을 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 결과로 만들어진 잔여물을 톨루엔 (50 mL)에 용해시켰고, 촉매량의 p-톨루엔술폰산 (10 mg)을 첨가하였다. 용액을 12 시간 동안 환류시켰고, 그런 다음 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 포화된 NaHCO3 용액(10 mL)에 잔여물을 첨가하였고, 클로로포름으로 추출하였다 (15 mL로 5회). 합한 클로로포름 추출액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 농축시켰다. 용리액으로서 CHCl3:MeOH:NH4OH (9:1:0.01, v/v)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 크림 색깔의 걸쭉한 시럽으로 순수한 화합물 320 mg (85%)을 얻었다.
2'H- 스피로 [1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7,3'- 피롤리딘 ]
물을 제거한 THF (30 mL)에 넣은 2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]-2'-온 (300 mg, 1.80 mmol)의 교반 중인 용액에, N2 하에 0℃에서 LiAlH4 (274.33 mg, 7.22 mmol)를 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하였고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 O℃까지 냉각시켰고, 다이에틸에테르 (20 mL)를 첨가하였고, 계속 교반하면서 5M NaOH를 적가하여 모든 반응하지 않은 LiAlH4를 고형화시켰다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 그런 다음 여과액에서 물을 제거하였고 (K2CO3), 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켜 무색의 시럽 250 mg (70 %)을 얻었다.
1'-(3- 피리딜 )-2'H-스피로[1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7,3'- 피롤리딘 ]
아르곤이 주입되는 압력관에 2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘] (100 mg, 0.66 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (30mg, 0.020 mmol), 라크(rac)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (45mg, 0.040 mmol), 포타슘 터트-부톡사이드 (369mg, 3.3mmol), 3-브로모피리딘 (114mg, 0.72 mmol) 및 물을 제거한 톨루엔 (10 mL)을 넣었다. 상기 관을 조심스럽게 밀봉하였고, 9O℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 둥근 바닥 플라스크에 옮겼고, 회전식 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔여물을 포화된 NaHCO3 용액 (5 mL)에 넣었고, 클로로포름으로 추출하였다 (15 mL로 4회). 합한 클로로포름 추출액에서 K2CO3로 물을 제거하였고, 여과하였고, 회전식 증발에 의해 농축시켰다. 용리액으로 CHCl3:MeOH:NH4OH (8:2:0.01, v/v)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 밝은 갈색 시럽 130 mg (86.7%)을 얻었다. 빛과 공기에 노출되면 생성물이 어두운 갈색으로 변한다.
실시예 12와 13
시료 12와 13은 각각 (+) 및 (-) 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이고, 이들은 다음 방법에 따라 제조하였다.
7-(3- 피리딜 )-1,7- 디아자스피로[4.4]노난 S-프롤린 아마이드의 부분입체 이성질체
다이클로로메탄 (100 mL)에 넣은 N-(터트-부톡시카보닐)-S-프롤린 (4.67 g, 21.7 mmol)의 교반 중인 현탁액에, 트라이에틸아민 (6.0 mL, 43 mmol)과 다이페닐 클로로포스페이트 (4.0 mL, 19 mmol) 순서로 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 다이클로로메탄 (10 mL)에 넣은 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (4.40 g, 21.6 mmol) 용액으로 반응 혼합물을 처리하였다. 상온에서 3일 동안 혼합물을 교반하였다. 그런 다음, 소듐 하이드록사이드 용액 (30 mL, 5 M)을 첨가하였다. 추가로 1 시간 동안 교반한 후에, 클로로포름 (30 mL) 및 물 (30 mL)과 함께 혼합물을 분별 깔때기에 넣었다. 혼합물을 격렬하게 흔들어주었고, 층 분리를 하였다. 유기층과 수용액 층 중 30 mL 클로로포름 추출액을 합하였고, 물을 제거하였고 (MgSO4), 회전식 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물 (7.2 g)을 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰고, 트라이플루오로아세트산과 합하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 먼저 회전식 증발에 의해 그리고 그 다음에 진공 펌프에 의해 휘발성 물질을 증발시켰다. 용리액으로서 10% 아세토나이트릴, 물에 넣은 0.1% 트라이플루오로아세트산을 사용하는 제조용 HPLC에 의해 잔여물을 정제하였다. 선택된 분획들을 합하였고, 농축시켜 하얀색 거품 형태(아마도 모노 트리플루오로아세테이트 염임)로 11.4 분에서 용리되는 부분 입체이성질체 3.13 g (79% 수득율)과 13.2 분에서 용리되는 부분입체 이성질체 2.90 g (74% 수득율)을 얻었다.
(+) 및 (-) 7-(3- 피리딜 )-1,7-디아자 스피로[4.4]노난
두 개의 부분입체 이성질체 S-프롤린 아마이드 각각을 다이클로로메탄 (50 mL)과 트라이에틸아민 (2-3 mL)에 용해시켰고, 그런 다음 페닐이소티오시아네이트 (먼저 용리되는 부분입체 이성질체에 대해서는 1.73 g, 12.8 mmol, 나중에 용리되는 부분입체 이성질체에 대해서는 1.57 g, 11.6 mmol)와 혼합하였다. 두 개의 반응을 상온에서 16 시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 얇은 막 크로마토그래피는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 회전식 증발에 의해 혼합물을 농축시켰고, 각각의 잔여물을 다이클로로메탄 (10 mL)에 넣었고, 트라이플루오로아세트산 (10 mL)으로 처리하였다. 이 반응을 50℃에서 16 시간 동안 유지하였고, 건조 상태가 될 때까지 농축시켰다. 실리카 겔에서 80:20:2 클로로포름/메탄올/암모니아로 하는 칼럼 크로마토그래피로, 620 mg (먼저 용리되는 부분입체 이성질체로부터 유래됨, 40.5% 수득율)과 720 mg (나중에 용리되는 부분입체 이성질체로부터 유래됨, 50.7% 수득율)을 밝은 갈색 오일로 얻었다. 키랄 OD® 칼럼에서 7:3 헥산/에탄올을 사용하는 키랄 HPLC 분석을 실시하였다. 먼저 용리된 부분입체 이성질체로부터 유래된 이성질체는 키랄 컬럼에서 8.7 분의 머무름 시간을 나타내었던 나중에 용리된 이성질체로부터 유래된 이성질체보다 키랄 컬럼에서 더 긴 머무름 시간 (10.9 분)을 나타내었다. 상기 시료는 검출 한계 (∼2%) 내에서 거울상 이성질체적으로 순수하였다.
실시예 14
7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난의 생체외 (in vitro) 약리효과에 대한 연구는 α4β2 서브타입 (IC50＝193 μM; Imax＝50％)과 도파민 방출에 영향을 주는 NNR 서브타입 (IC50＝901 nM; Imax＝67%) 모두에 대해 안타고니스트가 됨을 보여주었다. 이 화합물이 도파민 방출을 부분적으로 억제하는 능력은 특히 중요한데, 이것은 이 화합물 (및 N-아릴스피로디아자알칸 종류의 다른 화합물)이 도파민 보상 시스템을 차단하는데 유용할 수 있으며, 따라서 상기 시스템에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용할 수 있음을 나타내기 때문이다. 이러한 질환은 약물 남용, 담배 사용, 및 약물 중단과 동반되는 체중 증가를 포함한다.
N-아릴스피로디아자알칸이 이러한 방식에서 유용할 수 있다는 생체내 (in vivo)에서의 증거는 14일 동안의 임상전 안전성 약리학 연구로부터 도출되었으며, 이 연구에서 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난은 자극성의 감작성을 보여주지 않았고,랫트에서 체증 증가를 감소시켰다.
이 결과에 기초하면, 본원 명세서에서 개시된 N-아릴스피로디아자알칸 종류의 화합물들이 정신운동성 자극제의 사용과 관련되는 부작용 (초조함, 졸음, 중독 등)을 줄이는 반면에, 알코올, 암페타민, 바비투레이트, 벤조다이아제핀, 카페인, 카나비노이드, 코카인, 환각제, 아편제, 펜시클리딘 및 담배를 포함하는 약물의 오용으로 인한 의존성을 치료하고, 약물 중단에 따라 일어나는 비만증과 같은 섭식 장애를 치료하는데 유용한 대안이 될 것으로 기대된다.
본원 발명의 내용을 여기에서 개시하였지만, 본원 발명의 변경, 치환 및 변화가 가능하다는 것은 명백하다. 본원 발명은 여기에서 구체적으로 기재한 방식 이외의 방식으로도 실시될 수 있음을 알아야 한다. 그러한 변경, 치환 및 변화는 본원 출원의 범위 내에 있다.

Claims (44)

  1. 하기 식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 도파민의 생성 및/또는 분비를 감소시키는데 충분한 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 약물 중독, 니코틴 중독, 및/또는 비만증을 치료하는 방법.
    Figure 112007014671606-PCT00017
    상기에서 QⅠ은 (CZ2)u이고, QⅡ는 (CZ2)v이고, QⅢ은 (CZ2)w이고, 및 QⅣ는 (CZ2)x이고,
    u, v, w 및 x는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 또는 아릴옥시카보닐이고,
    Z는 개별적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Cy는 하기 식의 6원 고리이고:
    Figure 112007014671606-PCT00018
    상기에서 X, X', X", X'" 및 X"" 각각은 개별적으로 질소, 산소에 결합된 질소, 또는 치환체에 결합된 탄소이고, 상기에서 X, X', X", X'" 및 X"" 중 세 개 이하는 질소, 또는 산소에 결합된 질소이고,
    또는 Cy는 하기 식의 5원 헤테로아로마틱 고리이고:
    Figure 112007014671606-PCT00019
    상기에서 Y와 Y"은 개별적으로 질소, 치환체에 결합된 질소, 산소, 황, 또는치환체에 결합된 탄소이고, 및 Y'과 Y'"은 질소, 또는 치환체에 결합된 탄소이고,
    상기에서 "치환체"는, 개별적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 할로, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -O(CR'R")rNR"SO2R', -OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", -SO2R', -SO2NR'R", 및 -NR'SO2R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기에서 R'과 R"은 개별적으로 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사 이클릴, 아릴, 또는 아릴알킬이고, 및 r은 1 내지 6까지의 정수이고, 또는 R'과 R"은 결합하여 사이클릭 기능기를 형성할 수 있고,
    상기에서 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 그 등가물에 적용된 용어 "치환된"은 할로부터 시작하여 -NR'SO2R"로 종결되는 전술된 치환체를 지칭하고, 및
    상기에서 점선은 Y와 Y'의 결합이 단일 결합일 때, Y'과 Y"의 결합은 이중 결합이어야만 하고, 그 역도 성립한다는 조건으로, 상기 결합(Y와 Y'의 결합 및 Y'과 Y"의 결합)이 단일 결합 또는 이중 결합 중 어느 하나가 될 수 있음을 나타내고, 상기에서 Y 또는 Y"은 산소 또는 황이고, Y와 Y" 중 한 개만 산소 또는 황 중 어느 하나이고, 및 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 이상은 산소, 황, 질소, 또는 치환체에 결합된 질소이어야만 한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 X, X', X", X'" 및 X"" 중 한 개 또는 두 개만 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 X, X', X", X'" 및 X"" 중 한 개가 산소에 결합된 질소인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 X'"은 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 X'과 X'"은 모두 질소인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 X, X" 및 X""은 치환체에 결합된 탄소인 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 X, X" 및 X""에서의 치환체는 수소인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 X'"은 치환체에 결합된 탄소이고 X와 X'은 모두 질소이거나, 또는 X'은 치환체에 결합된 탄소이고 X와 X'"은 모두 질소인 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 세 개 이하는 산소, 황, 질소, 치환체에 결합된 질소인 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 내지 세 개는 질소인 것인 방법.
  11. 하기 식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 도파민의 생성 및/또는 분비를 감소시키는데 충분한 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 약물 중독, 니코틴 중독, 및/또는 비만증을 치료하는 방법.
    Figure 112007014671606-PCT00020
    상기에서 QⅠ은 (CZ2)u이고, QⅡ는 (CZ2)v이고, QⅢ은 (CZ2)w이고, QⅣ는 (CZ2)x이고, QⅤ는 (CZ2)y이고, 및 QⅥ은 (CZ2)Z이고, 상기 u, v, w, x, y 및 z는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 및 상기 u, v, w, x, y 및 z의 값은 상기 다리걸친(bridged) 디아자스피로사이클릭 고리가 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원을 포함하도록 선택되고,
    R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이고,
    Z은, 개별적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Cy는 하기 식의 6원 고리이고:
    Figure 112007014671606-PCT00021
    상기 X, X', X", X'" 및 X"" 각각은 개별적으로 질소, 산소에 결합된 질소, 또는 치환체에 결합된 탄소이고, 상기 X, X', X", X" 및 X"" 중 세 개 이하는 질 소, 또는 산소에 결합된 질소이고,
    또는 Cy는 하기 식의 5원 헤테로아로마틱 고리이고:
    Figure 112007014671606-PCT00022
    상기 Y와 Y"은 개별적으로 질소, 치환체에 결합된 질소, 산소, 황, 또는 치환체에 결합된 탄소이고, 및 Y'과 Y'"은 질소, 또는 치환체에 결합된 탄소이고,
    상기 "치환체"는, 개별적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 할로, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=0)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -0(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -0(CR'R")rNR"SO2R', -0C(=0)NR'R", -NR'C(=O)OR", -SO2R', -SO2NR'R", 및 -NR'SO2R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R'과 R"은 개별적으로 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 아릴알킬이고, 및 r은 1 내지 6까지의 정수이고, 또는 R'과 R"은 결합하여 사이클릭 기능기를 형성할 수 있고,
    상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 그 등가물에 적용된 용어 "치환된"은 할로부터 시작하여 -NR'SO2R"로 종결되는 전술된 치환체를 지칭하고, 및
    상기 점선은 Y와 Y'의 결합이 단일 결합일 때, Y'과 Y"의 결합이 이중 결합이어야만 하고, 그 역도 성립한다는 조건으로, 결합(Y와 Y'의 결합 및 Y'과 Y"의 결합)이 단일 결합 또는 이중 결합 중 어느 하나일 수 있음을 나타내고, 상기 Y 또는 Y"은 산소 또는 황이고, Y 및 Y" 중 한 개만 산소 또는 황 중 어느 하나이고, 및 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 이상은 산소, 황, 질소, 또는 치환체에 결합된 질소이어야만 한다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 X, X', X", X'" 및 X"" 중 한 개 또는 두 개만 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 X, X', X", X"' 및 X"" 중 한 개가 산소에 결합된 질소인 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 X'"은 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 X'과 X'"은 모두 질소인 것인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 X, X" 및 X""은 치환체에 결합된 탄소인 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 X, X" 및 X""에서의 치환체는 수소인 것인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 X'"은 치환체에 결합된 탄소이고 X 및 X'은 모두 질소이거나, 또는 X'은 치환체에 결합된 탄소이고 X 및 X'"은 모두 질소인 것인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 상기 Y, Y', Y" 및 Y"' 중 세 개 이하는 산소, 황, 질소, 또는 치환체에 결합된 질소인 것인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 상기 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 내지 세 개는 질소인 것인 방법.
  21. 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-에타이닐-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-에타이닐-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-피리미디닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-이소옥사졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-이소티아졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(2-피라지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-에타이닐-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(6-클로로-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-메틸-7-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄;
    1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄;
    2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄;
    5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄;
    6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난;
    1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난;
    5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸;
    6-메틸-2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸;
    7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸;
    1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸;
    8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-메틸-8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5 ]운데칸 및 약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 약물 중독, 니코틴 중독, 및/또는 비만증을 치료하는 방법.
  22. 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵 탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소옥사졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-에타이닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-메톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리 딘];
    1'-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-에타이닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소옥사졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3 '-피롤리딘];
    1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3 '-피롤리딘];
    1'-(3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-메톡시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-페녹시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(6-클로로-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-피리미디닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(2-피라지닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리 딘];
    1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소옥사졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소티아졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘] 및 약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 약물 중독, 니코틴 중독, 및/또는 비만증을 치료하는 방법.
  23. 약물 중독, 니코틴 중독, 및/또는 비만증 치료시에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 하기 식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
    Figure 112007014671606-PCT00023
    상기 QⅠ은 (CZ2)u이고, QⅡ는 (CZ2)v이고, QⅢ은 (CZ2)w이고, 및 QⅣ는 (CZ2)x이고,
    u, v, w 및 x는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이고,
    Z는 개별적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Cy는 하기 식의 6원 고리이고:
    Figure 112007014671606-PCT00024
    상기 X, X', X", X'" 및 X"" 각각은 개별적으로 질소, 산소에 결합된 질소 또는 치환체에 결합된 탄소이고, 상기 X, X', X", X'" 및 X"" 중 세 개 이하는 질소, 또는 산소에 결합된 질소이고,
    또는 Cy는 하기 식의 5원 헤테로아로마틱 고리이고:
    Figure 112007014671606-PCT00025
    상기 Y와 Y"은 개별적으로 질소, 치환체에 결합된 질소, 산소, 황, 또는 치 환체에 결합된 탄소이고, 및 Y'과 Y"'은 질소, 또는 치환체에 결합된 탄소이고,
    상기 "치환체"는 개별적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 할로, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=O) R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -O(CR'R")rNR"SO2R', -OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", -SO2R', -SO2NR'R", 및 -NR'SO2R"로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R'과 R"은 개별적으로 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 아릴알킬이고, 및 r은 1 내지 6까지의 정수이고, 또는 R'과 R"은 결합하여 사이클릭 기능기를 형성할 수 있고,
    상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 그 등가물에 적용되는 용어 "치환된"은 할로부터 시작하여 -NR'SO2R"로 종결되는 전술된 치환체를 지칭하고,
    상기 점선은 Y와 Y'의 결합이 단일 결합일 때, Y'와 Y"의 결합이 이중 결합이어야만 하고, 그 역도 성립한다는 조건으로, 상기 결합(Y와 Y'의 결합 및 Y'과 Y"의 결합)이 단일 결합 또는 이중 결합 중 어느 하나일 수 있음을 나타내고, 상기 Y 또는 Y"은 산소 또는 황이고, Y 및 Y" 중 한 개만 산소 또는 황 중 어느 하나이고, 및 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 이상은 산소, 황, 질소, 또는 치환체에 결합된 질소이어야만 한다.
  24. 제23항에 있어서, 상기 X, X', X", X'" 및 X"" 중 한 개 또는 두 개만 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것인 용도.
  25. 제23항에 있어서, 상기 X, X', X", X"' 및 X"" 중 한 개가 산소에 결합된 질소인 것인 용도.
  26. 제23항에 있어서, 상기 X"'은 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것인 용도.
  27. 제23항에 있어서, 상기 X' 및 X"'은 모두 질소인 것인 용도.
  28. 제23항에 있어서, 상기 X, X" 및 X""은 치환체에 결합된 탄소인 것인 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 X, X" 및 X""에서의 치환체가 수소인 것인 용도.
  30. 제23항에 있어서, 상기 X'"이 치환체에 결합된 탄소이고 X와 X'이 모두 질소이거나, 또는 X'이 치환체에 결합된 탄소이고 X와 X'"이 모두 질소인 것인 용도.
  31. 제23항에 있어서, 상기 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 세 개 이하는 산소, 황, 질소, 또는 치환체에 결합된 질소인 것인 용도.
  32. 제23항에 있어서, 상기 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 내지 세 개는 질소인 것인 용도.
  33. 약물 중독, 니코틴 중독, 및/또는 비만증 치료시에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 하기 식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.:
    Figure 112007014671606-PCT00026
    상기 QⅠ은 (CZ2)u이고, QⅡ는 (CZ2)v이고, QⅢ은 (CZ2)w이고, QⅣ는 (CZ2)x이고, QⅤ는 (CZ2)y이고, 및 QⅥ은 (CZ2)Z이고, 상기 u, v, w, x, y 및 z는 개별적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 및 u, v, w, x, y 및 z의 값은 상기 다리걸친(bridged) 디아자스피로사이클릭 고리가 8, 9, 10, 11, 12 또는 13원을 포함하도록 선택되고,
    R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이고,
    Z는, 개별적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치 환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Cy는 하기 식의 6원 고리이고:
    Figure 112007014671606-PCT00027
    상기 X, X', X", X'" 및 X"" 각각은 개별적으로 질소, 산소에 결합된 질소, 또는 치환체에 결합된 탄소이고, 상기 X, X', X", X'" 및 X"" 중 세 개 이하는 질소, 또는 산소에 결합된 질소이고,
    또는 Cy는 하기 식의 5원 헤테로아로마틱 고리이고:
    Figure 112007014671606-PCT00028
    상기 Y와 Y"은 개별적으로 질소, 치환체에 결합된 질소, 산소, 황, 또는 치환체에 결합된 탄소이고, 및 Y'과 Y'"은 질소, 또는 치환체에 결합된 탄소이고,
    상기 "치환체"는, 개별적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 할로, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=O) R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -O(CR'R")rNR"SO2R', -OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", -SO2R', -SO2NR'R", 및 -NR'SO2R" 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 R'과 R"은 개별적으로 수소, C1-C8 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 아릴알킬이고, 및 r은 1 내지 6까지의 정수이고, 또는 R'과 R"은 결합하여 사이클릭 기능기를 형성할 수 있고,
    상기 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 그 등가물에 적용된 용어 "치환된"은 할로부터 시작하여 -NR'SO2R"로 종결되는 전술된 치환체를 지칭하고, 및
    상기 점선은 Y와 Y'의 결합이 단일 결합일 때, Y'과 Y"의 결합이 이중 결합이어야만 하고, 그 역도 성립한다는 조건으로, 상기 결합(Y와 Y'의 결합 및 Y'과 Y"의 결합)이 단일 결합 또는 이중 결합 중 어느 하나가 될 수 있음을 나타내고, 상기 Y 또는 Y"은 산소 또는 황이고, Y와 Y" 중 한 개만 산소 또는 황 중 어느 하나이고, 및 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 이상만 산소, 황, 질소, 또는 치환체에 결합된 질소이어야만 한다.
  34. 제33항에 있어서, 상기 X, X', X", X"' 및 X"" 중 한 개 또는 두 개만 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것인 용도.
  35. 제33항에 있어서, 상기 X, X', X", X'" 및 X"" 중 한 개가 산소에 결합된 질소인 것인 용도.
  36. 제33항에 있어서, 상기 X'"은 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것인 용도.
  37. 제33항에 있어서, 상기 X'과 X'"은 모두 질소인 것인 용도.
  38. 제33항에 있어서, 상기 X, X" 및 X""은 치환체에 결합된 탄소인 것인 용도.
  39. 제38항에 있어서, 상기 X, X" 및 X""에서의 치환체는 수소인 것인 용도.
  40. 제33항에 있어서, 상기 X'"은 치환체에 결합된 탄소이고 X와 X'은 모두 질소이거나, 또는 X'은 치환체에 결합된 탄소이고 X와 X'"은 모두 질소인 것인 용도.
  41. 제33항에 있어서, 상기 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 세 개 이하는 산소, 황, 질소, 또는 치환체에 결합된 질소인 것인 용도.
  42. 제33항에 있어서, 상기 Y, Y', Y" 및 Y'" 중 한 개 내지 세 개는 질소인 것인 용도.
  43. 약물 중독, 니코틴 중독, 및/또는 비만증 치료시에 사용하기 위한 의약의 제조에서,
    7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-에타이닐-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    -(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-에타이닐-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-이소옥사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-피리미디닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-이소옥사졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-이소티아졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(2-피라지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-에타이닐-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(6-클로로-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-메틸-7-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄;
    1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄;
    2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄;
    5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄;
    6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난;
    1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난;
    5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸;
    6-메틸-2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸;
    7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸;
    1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸;
    8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-메틸-8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸; 및 약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 용도.
  44. 약물 중독, 니코틴 중독, 및/또는 비만증 치료시에 사용하기 위한 의약의 제 조에서,
    1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소옥사졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3 '-피롤리딘];
    1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-에타이닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-메톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-에타이닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소옥사졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3 '-피롤리딘];
    1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-메톡시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-페녹시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(4-하이드록시페녹시)-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(6-클로로-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-피리미디닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(2-피라지닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3 '-피롤리딘];
    1'-(5-이소옥사졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소티아졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]; 및 약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택 되는 화합물의 용도.
KR1020077003860A 2004-08-20 2005-08-18 중독 치료에서 ｎ-아릴 디아자스피라사이클릭 화합물의용도 KR20070043008A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60347904P 2004-08-20 2004-08-20
US60/603,479 2004-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070043008A true KR20070043008A (ko) 2007-04-24

Family

ID=35447974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077003860A KR20070043008A (ko) 2004-08-20 2005-08-18 중독 치료에서 ｎ-아릴 디아자스피라사이클릭 화합물의용도

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20060058328A1 (ko)
EP (1) EP1784184A2 (ko)
JP (1) JP2008510711A (ko)
KR (1) KR20070043008A (ko)
CN (1) CN101022801A (ko)
AU (1) AU2005277410B2 (ko)
BR (1) BRPI0514509A (ko)
CA (1) CA2575461A1 (ko)
IL (1) IL180929A0 (ko)
MX (1) MX2007002045A (ko)
NO (1) NO20070979L (ko)
NZ (1) NZ552792A (ko)
RU (1) RU2387647C9 (ko)
UA (1) UA92327C2 (ko)
WO (1) WO2006023630A2 (ko)
ZA (1) ZA200701193B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
WO2004056363A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
CA2646942C (en) 2006-03-16 2014-07-29 Niconovum Ab Improved snuff composition
US20080247964A1 (en) * 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
US8575167B2 (en) 2007-02-06 2013-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro compounds having stearoyl-CoA desaturase action
AU2009205720A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Targacept, Inc. Preparation and enantiomeric separation of 7-(3-pyridinyl)-1,7-diazaspiro[4.4] nonane and novel salt forms of the racemate and enantiomers
CN102070640A (zh) * 2009-11-24 2011-05-25 上海药明康德新药开发有限公司 一种1,7-二氮杂螺[4,5]壬烷及其衍生物的合成方法
AU2011258553B2 (en) 2010-05-27 2014-08-14 Targacept, Inc. Nicotinic receptor non-competitive antagonists
CN102267995A (zh) * 2010-06-04 2011-12-07 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种制备二氮杂螺环化合物的方法
CN102516146B (zh) * 2011-11-24 2013-10-02 爱斯特（成都）生物制药有限公司 5位为氮的四元氮杂螺环衍生物及其制备方法和用途
GB201416351D0 (en) 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Heterocyclic derivatives
GB201416352D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Spirocyclic derivatives
RU2635105C1 (ru) * 2016-07-15 2017-11-09 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный университет" Способ получения 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионов
PE20190503A1 (es) * 2016-08-01 2019-04-10 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactam y uso de los mismos
BR112022024729A2 (pt) 2020-06-05 2023-02-28 Kinnate Biopharma Inc Inibidores de quinases do receptor do fator de crescimento de fibroblastos

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282947A (en) * 1962-05-17 1966-11-01 Geschickter Fund Med Res Unsymmetrically substituted 3, 9-diazaspiro(5, 5)undecane compounds
US4922901A (en) * 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
US5688806A (en) * 1993-03-04 1997-11-18 Pfizer Inc. Spiroazacyclic derivatives as substance P antagonists
US5597919A (en) * 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US5616716A (en) * 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
US5663356A (en) * 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
DE69900220T2 (de) * 1998-06-12 2002-05-08 Hoffmann La Roche Diaza-spiro[3,5]nonan-Derivate
AU1244001A (en) * 1999-10-27 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
DE60112064T2 (de) * 2000-04-10 2006-06-01 Pfizer Products Inc., Groton Benzoamid-piperidin verbindungen als substanz p-antagonisten
NZ537214A (en) * 2002-07-05 2007-08-31 Targacept Inc N-Aryl diazaspiracyclic compounds capable of affecting nicotinic cholinergic receptors and methods of preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007110020A (ru) 2008-09-27
AU2005277410A1 (en) 2006-03-02
JP2008510711A (ja) 2008-04-10
RU2387647C9 (ru) 2011-05-27
IL180929A0 (en) 2007-07-24
RU2387647C2 (ru) 2010-04-27
UA92327C2 (ru) 2010-10-25
BRPI0514509A (pt) 2008-06-10
WO2006023630A2 (en) 2006-03-02
NO20070979L (no) 2007-03-19
CN101022801A (zh) 2007-08-22
AU2005277410B2 (en) 2010-06-24
ZA200701193B (en) 2009-09-30
MX2007002045A (es) 2007-03-29
WO2006023630A3 (en) 2006-05-04
NZ552792A (en) 2009-12-24
CA2575461A1 (en) 2006-03-02
EP1784184A2 (en) 2007-05-16
US20060058328A1 (en) 2006-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4749715B2 (ja) Ｎ−アリールジアザスピロ環式化合物、並びにその製造及び使用方法
AU2005277410B2 (en) The use of N-aryl diazaspiracyclic compounds in the treatment of addiction
JP2012041349A (ja) ジアザビシクロ系中枢神経系活性薬剤
JP2021506780A (ja) １ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの投与を含む併用治療
US20100240689A1 (en) N-aryl azaspiroalkene and azaspiroalkane compounds and methods of preparation and use thereof
ES2371014T3 (es) Composiciones y métodos para el aumento de la producción de proteínas recombinantes gamma-carboxiladas.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application