JP2012041349A - ジアザビシクロ系中枢神経系活性薬剤 - Google Patents

ジアザビシクロ系中枢神経系活性薬剤 Download PDF

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Abstract

【課題】一連のＮ−置換ジアザビシクロ化合物、その化合物を用いた哺乳動物での神経伝達物質放出を選択的に制御する方法、ならびにその化合物を含む医薬組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物、その化合物の医薬組成物ならびに哺乳動物（ニコチン系アセチルコリン受容体リガンド）でのシナプス伝達制御におけるその組成物の使用。
Figure 2012041349

［式中、Ａは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２等からなる群から選択され；Ｂは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；ただし、ＡがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２の場合、ＢはＣＨ２であり；Ｙは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；ただし、ＹがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｚは共有結合であり；さらには、ＺがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｙは共有結合であり；Ｒ１は、ピリジン等]
【選択図】なし

Description

本発明は、一連のＮ−置換ジアザビシクロ化合物、その化合物を用いた哺乳動物での神経伝達物質放出を選択的に制御する方法、ならびにその化合物を含む医薬組成物に関する。
化学的シナプス伝達を選択的に制御する化合物は、シナプス伝達における機能異常に関連する障害の治療において治療上の有用性を提供するものである。この有用性は、シナプス前またはシナプス後のいずれかの化学的伝達を制御することで生じると考えられる。次に、化学的シナプス伝達の制御は、シナプス膜の興奮性調節の直接の結果である。膜興奮性のシナプス前制御は、神経伝達物質の合成、貯蔵および放出ならびに能動的再取り込みのプロセスのために神経終末に存在するオルガネラおよび酵素に対して活性化合物が有する直接の効果によって生じるものである。膜興奮性のシナプス後制御は、神経伝達物質作用に対して応答する細胞質オルガネラに対して活性化合物が有する影響によって生じる。
化学的シナプス伝達に関与するプロセスを説明することで、本発明の可能な利用分野がさらに詳細に説明される（化学的シナプス伝達の詳細については、ホフマンらの報告（Hoffmann et al.,″Neuro-transmission:The autonomic and somatic motor nervous systems.″,Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J.G.Hardman, L.E.Limbird, P.B.Molinoff, R.W.Ruddon, and A.Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp.105-139）を参照）。
代表的には、化学的シナプス伝達は、シナプス接合部の膜内外電位を脱分極させて、神経軸索における悉無型作用電位を誘発する閾値より高くする刺激によって開始する。活動電位は神経終末まで伝わり、そこでイオン流出が移動プロセスを活性化して、神経伝達物質の分泌およびシナプス後細胞への「伝達」が生じる。神経伝達物質の形で中枢神経系および末梢神経系から信号を受け取る細胞は、「興奮細胞」と称される。興奮細胞は、神経、平滑筋細胞、心臓細胞および腺などの細胞である。神経伝達物質の興奮細胞に対する効果は、特定の神経伝達物質に対するシナプス後受容体の性質および他の神経伝達物質が存在する程度に応じて、興奮シナプス後電位または阻害シナプス後電位（それぞれＥＰＳＰまたはＩＰＳＰ）のいずれかを生じると考えられる。特定の神経伝達物質が興奮を起こすか阻害を起こすかは、主として、シナプス後膜（すなわち、興奮細胞）で開いているイオンチャンネルによって決まる。
ＥＰＳＰは代表的には、カチオン（特にはＮａ＋およびＫ＋）に対する全体的な透過性上昇による膜の局所的脱分極によって生じるのに対して、ＩＰＳＰは、主として比較的小さいイオン（Ｋ＋およびＣｌ−など）に対する透過性上昇による膜興奮性の安定化または過分極の結果である。例えば、神経伝達物質であるアセチルコリンは、Ｎａ＋およびＫ＋への透過性チャンネルを開くことで、骨格筋接合部で興奮を起こす。心臓細胞などの他のシナプスでは、アセチルコリンは、主としてＫ＋伝導性上昇のために阻害的となり得る。
本発明の化合物の生理的効果は、特定のアセチルコリン受容体小群の調節によって得られるものである。従って、２種類の受容体小群間の相違について理解することが重要である。そのアセチルコリン受容体の２種類の異なる小群は、ニコチン系アセチルコリン受容体とムスカリン系アセチルコリン受容体と定義される（Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.参照）。
これらの受容体小群の応答には、２個の全く異なる種類の二次伝達物質系が介在する。ニコチン系アセチルコリン受容体が活性化されると、その応答は、ニューロン膜を通る特定の細胞外イオン（例：Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣａ＋＋）の流動量増加である。それとは対照的に、ムスカリン系アセチルコリン受容体活性化では、Ｇ−蛋白類およびリン酸イノシトール類などの複雑な分子を含む細胞内系での変化が生じる。そのように、ニコチン系アセチルコリン受容体の生理的結果は、ムスカリン系アセチルコリン受容体活性化とは異なる。同様にして、ニコチン系アセチルコリン受容体の阻害によって、ムスカリン系アセチルコリン受容体阻害によって生じるものとは全く異なるさらに別の生理効果が生じる。
以上のように、化学的シナプス伝達に影響する医薬化合物が指向する２種類の主要部位はシナプス前膜とシナプス後膜である。シナプス前部位指向の薬剤作用には、同じ分泌構造が放出した神経伝達物質に応答するシナプス前受容体（すなわち、自己受容体）、あるいは別の神経伝達物質に応答するシナプス前受容体（すなわち、異種受容体）が介在すると考えられる。シナプス後膜指向の薬剤の作用は、内因性神経伝達物質の作用を模倣するものであるか、あるいは内因性神経伝達物質とシナプス後受容体との相互作用を阻害するものである。
シナプス後膜興奮性を調節する薬剤の従来例としては、クラーレなどの競合薬（安定化剤）またはスクシニルコリンなどの脱分極剤のような、骨格筋でニコチン系アセチルコリン依存性チャンネル受容体と相互作用する神経筋遮断剤がある。
中枢神経系（ＣＮＳ）では、シナプス後細胞は、それに衝突する多くの神経伝達物質を有することができる。そのため、所定の細胞を制御する上で必要な化学的シナプス伝達の正確な正味バランスを知ることは困難である。そうではあっても、１種類のみのシナプス前またはシナプス後受容体に選択的に影響を与える化合物を設計することで、他の全ての入力の正味バランスを調節することが可能である。ＣＮＳ障害での化学的シナプス伝達についての理解が深まるに連れて、そのような障害を治療するための薬剤の設計が容易になると考えられる。
ＣＮＳにおいて個々の神経伝達物質がどのように作用するかがわかると、ある種のＣＮＳ作用性薬剤で治療可能と考えられる障害を予想することができる。例えばドーパミンは、ヒトおよび動物における中枢神経系において重要な神経伝達物質であることが広く認められている。ドーパミンの薬理学の多くの側面については、ロースらが総説を出している（Roth and Elsworth,″Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons″, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E.Bloom and D,J,Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, pp.227-243）。パーキンソン病患者では、黒質線条体経路のドーパミン含有ニューロンが大きく失われているために、運動調節が大きく失われる。ドーパミン欠乏をドーパミン用様作用物質に置き換える治療戦略ならびにドーパミン放出および他の神経伝達物質を調節する医薬品の投与が治療効果を有することが認められている（″Parkinson′s Disease″, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp.1479-1484）。
重要であるが未だに十分に制御されない疾患状態または行動モデルにおいて有用なものがあるという希望のもとに、新規かつ選択的な神経伝達物質の探求が現在も続けられている。例えば、本発明以前においては、アルツハイマー病やパーキンソニズムで見られるような痴呆は、ほとんど治療できない状態である。慢性アルコール依存症およびニコチン禁断の症状には、行動障害である注意集中障害（ＡＤＤ）の場合のように、中枢神経系の側面が関与する。これらおよび関連する障害の治療用の具体的な薬剤は数が少ないか、全く存在しない。
ニューロンニコチン系受容体に対して選択的なコリン作用性リガンドとしての活性を有する化合物のＣＮＳ作用剤としての有用性についての詳細な議論（すなわち、化学的シナプス伝達の制御のため）が、米国特許第５４７２９５８号（これの開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）にある。
既存のアセチルコリン作働薬では、上記の状態の治療においては至適な治療効果が得られない。例えばそのような化合物は、薬物動態が好ましくなく（例：アレコリンおよびニコチン）、効力が低くしかも選択性に欠け（例：ニコチン）、ＣＮＳ透過が低く（例：カルバコール）、あるいは経口での生物学的利用能が低い（例：ニコチン）。さらに、他の薬剤は、低体温、歩行障害および振戦などの多くの望ましくない中枢作働薬作用、ならびに縮瞳、流涙、排便および頻脈などの末梢副作用を有する（Benowitz et al., in Nicotine Psychopharmacology, S.Wonnacott, M.A.H.Russel, & I.P.Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp.112-157; and M.Davidson et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E.Giacobini and R.Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp.333-336）。
ウィリアムスらは、パーキンソン病およびアルツハイマー病の治療のためのコリン作用性チャンネル調節剤の使用について報告している（M.Williams et al., ″Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine,″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp.1035-1045 (1996)）。サリン−パスカルらは、ニコチン貼付剤を用いた治療による非喫煙抑鬱患者での短期改善について報告している（R.J.Salin-Pascual et al., ″Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression,″ J.Clin.Psychiatry, v.57 pp.387-389 (1996)）。
ＷＯ９４／０８９２２には、認識機能を促進するピリジルエーテル化合物が記載されている。米国特許出願第０８／４７４８７３号および同０８／４８５５３７号には、ニコチン系アセチルコリン受容体でも作用して、神経伝達物質放出の刺激または阻害を行うある種の置換ピリジルエーテル化合物ならびに他の化合物が記載されている。ＷＯ９６／３１４７５には、アセチルコリン受容体の調節剤として各種障害に有用であると記載されているある種の３−置換ピリジン誘導体が記載されている。これらの参考文献の一部には、前記化合物またはその文献に引用の類縁化合物の可能な用途として疼痛抑制が示唆されているが、本願人らは、以下に示す式Ｉの化合物が驚くべき予想外の鎮痛効果を有することを発見した。
さらに、コリン作用性チャンネル調節剤は、疼痛治療において有用である可能性がある。より強力でより有効な疼痛抑制剤または鎮痛剤の探索が、現在もなお医学界における重要な研究目標となっている。非常に多くの医学的な障害および状態が、その障害または状態の一部として疼痛を生じる。その疼痛の緩和は、疾患または状態全体の改善または治療の主要な側面である。疼痛およびそれの可能な緩和は、個々の患者の精神状態および身体状態によっても左右される。ある疼痛緩和剤またはある種の疼痛緩和剤は、特定の患者や患者群には有効ではない場合があるため、有効な鎮痛剤である別の化合物または医薬を見出す必要がある。オピオイド系および非オピオイド系薬剤の２種類が、主要な種類の鎮痛剤である（Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36 : 253-280, 1996）。モルヒネなどのオピオイドは、脳におけるオピオイド受容体で作用して、脳および脊髄での疼痛信号の伝達を遮断する（Cherney, N. I., Drug, 51 : 713-737, 1996）。モルヒネなどのオピオイドは、乱用および耽溺の問題を有する。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの非オピオイド類は、専らではないが通常、プロスタグランジン類の産生を遮断して、脳への疼痛信号伝達を促進する神経末端の感作を妨害する（Dray, et al, Trends in Pharmacol. Sci., 15 : 190-197, 1994.; Carty, T. J. and Marfat, A.,″COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases″, Emerging Drugs : Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391411）。一般に処方される大衆薬（ＯＴＣ）ＮＳＡＩＤのほとんどにも、胃潰瘍または疼痛などの少なくとも１種類の副作用その他が伴うのが普通である。例えばアスピリンなどのＮＳＡＩＤは、胃および十二指腸の刺激および潰瘍を引き起こすことも知られている。
鎮痛以外の主要な治療適応を有するある種の化合物が、ある種の疼痛抑制において有効であることが明らかになっている。それらは鎮痛補助剤として分類され、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）およびガバペンチンなどの一部の抗痙攣薬などがある（Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500）。これら薬剤の詳細な作用機序については完全に解明されていないが、それらの薬剤は、治療、特には外傷、放射線照射または疾患による神経損傷によって生じる疼痛に対して使用される機会が増えている。
本発明の化合物は新規であり、疼痛治療において有用であり、本明細書に挙げた障害および医学的状態の治療においても有用であり得る。本発明の化合物はまた、本明細書に挙げた障害および医学的状態を治療するために、モルヒネなどのオピオイド、アスピリンなどの非ステロイド系抗炎症剤、三環系抗鬱薬あるいはガバペンチンまたはプレガバリン（pregabalin）などの抗痙攣薬と併用投与した場合にも有用であり得る。
米国特許第５４７２９５８号 国際公開第９４／０８９２２号 米国特許出願第０８／４７４８７３号 米国特許出願第０８／４８５５３７号 国際公開第９６／３１４７５号
Hoffmann et al.,″Neuro-transmission:The autonomic and somatic motor nervous systems.″ Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed J.G.Hardman, L.E.Limbird, P.B.Molinoff, R.W.Ruddon A.Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp.105-139 Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit Roth and Elsworth,″Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons″, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F.E.Bloom and D,J,Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, pp.227-243 ″Parkinson′s Disease″, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp.1479-1484 Benowitz et al., in Nicotine Psychopharmacology, S.Wonnacott, M.A.H.Russel, & I.P.Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp.112-157 M.Davidson et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E.Giacobini and R.Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp.333-336 M.Williams et al., ″Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine,″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp.1035-1045 (1996) R.J.Salin-Pascual et al., ″Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression,″ J.Clin.Psychiatry, v.57 pp.387-389 (1996) Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36 : 253-280, 1996 Cherney, N. I., Drug, 51 : 713-737, 1996 Dray, et al, Trends in Pharmacol. Sci., 15 : 190-197, 1994 Carty, T. J. and Marfat, A.,″COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases″ Emerging Drugs : Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391411 Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481-1500
本発明は、Ｎ−置換ジアザビシクロ化合物、その化合物を用いて哺乳動物での神経伝達物質放出を選択的に制御する方法、哺乳動物における疼痛を抑制する方法、ならびにその化合物を含む医薬組成物を開示する。詳細には本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグに関する。
Figure 2012041349
 式中、
Ａは、共有結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｂは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；ただし、ＡがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２の場合、ＢはＣＨ２であり；
Ｙは、共有結合、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
Ｚは、共有結合、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；ただし、ＹがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｚは共有結合であり；さらには、ＺがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｙは共有結合であり；
Ｒ１は、
Figure 2012041349
 からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲンおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テトラゾリル、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ７、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ６、−Ｃ（ＮＮＲ６Ｒ７）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ベンジルオキシカルボニル、シアノアルキル、ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル、水酸基、ヒドロキシアルキルおよびフェノキシカルボニルからなる群から選択される。
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の１実施形態では、
Ｒ１が
Figure 2012041349
 から選択され；
Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式Ｉの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、下記式ＩＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。
Figure 2012041349
 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ９は式Ｉで定義の通りである。
別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩの化合物が開示される。
別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；
Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩの化合物が開示される。
別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩの化合物が開示される。
別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；
Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩの化合物が開示される。
別の実施形態では、ＹがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩの化合物が開示される。
別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩの化合物が開示される。
別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩの化合物が開示される。
別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩの化合物が開示される。
別の実施形態では、ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りであり；Ｒ９が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく；
Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３が水素またはハロゲンから選択され；Ｒ４が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；Ｒ５が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式ＩＩの化合物が開示される。
代表的な式ＩＩの化合物には、
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
２−ブロモ−５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル；
（シス）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｓ，６Ｒ）（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（−）（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
５−［（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−８−イル］ニコチノニトリル；
（１Ｓ，６Ｒ）−５−［３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−８−イル］ニコチノニトリル；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，６Ｒ）（シス）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；および
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式ＩＩを代表する下記の別の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。
（シス）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−６−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−６−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−６−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−８−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−８−（６−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−８−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−７−（３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−７−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−７−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−７−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−７−（６−メチル−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；および
（シス）−７−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン。
本発明の別の実施形態では、下記式ＩＩＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。
Figure 2012041349
 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ９は式Ｉで定義の通りである。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；
Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；
Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りであり；Ｒ９が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく；Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３が水素またはハロゲンから選択され；Ｒ４が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；Ｒ５が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式ＩＩＩの化合物が開示される。
代表的な式ＩＩＩの化合物には、
（１Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（シス）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；および
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式ＩＩＩを代表する下記の別の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。
（シス）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（シス）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（シス）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（シス）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（シス）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；および
（シス）−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール。
本発明の別の実施形態では、下記式ＩＶの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。
Figure 2012041349
 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ９は式Ｉで定義の通りである．
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＶの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；
Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＶの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ５が式Ｉで定義の通りである式ＩＶの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合でり；
Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＶの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＶの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１が
Figure 2012041349
 から選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＶの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＶの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；
Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＶの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＶの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りであり；Ｒ９が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく；Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３が水素またはハロゲンから選択され；Ｒ４が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；Ｒ５が、水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式ＩＶの化合物が開示される。
代表的な式ＩＶの化合物には、
（シス）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（シス）−２−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−メチル−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（３−キノリニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（５−エトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（５−プロポキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
５−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］ニコチノニトリル；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモニコチノニトリル；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］メタノール；
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］アセトニトリル；および
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［６−ブロモ−５−（メトキシメチル）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式ＩＶを代表する下記の別の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。
（シス）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−３−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
（シス）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
（シス）−５−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（シス）−５−（−５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
（シス）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；および
（シス）−５−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール。
本発明の別の実施形態では、下記式Ｖの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。
Figure 2012041349
 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ９は式Ｉで定義の通りである。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式Ｖの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式Ｖの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式Ｖの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式Ｖの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式Ｖの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式Ｖの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りであり；Ｒ９が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく；Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３が水素またはハロゲンから選択され；Ｒ４が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；Ｒ５が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式Ｖの化合物が開示される。
式Ｖを代表する下記の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。
（シス）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−１−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−１−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−１−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−１−（６−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（シス）−４−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（シス）−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（シス）−４−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（シス）−４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（シス）−４−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（シス）−４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（シス）−４−（６−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；および
（シス）−４−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン。
本発明の別の実施形態では、下記式ＶＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。
Figure 2012041349
 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ９は式Ｉで定義の通りである。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りであり；Ｒ９が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく；Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３が水素またはハロゲンから選択され；Ｒ４が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；Ｒ５が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式ＶＩの化合物が開示される。
式ＶＩを代表する下記の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。
（シス）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
（シス）−５−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
（シス）−２−（３−ピリジニル）デカヒドロ［２，６］ナフチリジン；
（シス）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）デカヒドロ［２，６］ナフチリジン；
（シス）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）デカヒドロ［２，６］ナフチリジン；
（シス）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）デカヒドロ［２，６］ナフチリジン；
（シス）−２−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）デカヒドロ［２，６］ナフチリジン；
（シス）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）デカヒドロ［２，６］ナフチリジン；
（シス）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）デカヒドロ［２，６］ナフチリジン；および
（シス）−２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）デカヒドロ［２，６］ナフチリジン。
本発明の別の実施形態では、下記式ＶＩＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。
Figure 2012041349
 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ９は式Ｉで定義の通りである。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２ＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りであり；Ｒ９が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく；Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３が水素またはハロゲンから選択され；Ｒ４が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；Ｒ５が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式ＶＩＩの化合物が開示される。
代表的な式ＶＩＩの化合物には、
（シス）−３−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−５−［３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−３−イル］ニコチノニトリル；および
（シス）−６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式ＶＩＩを代表する下記の別の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。
（シス）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−３−（５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−３−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
（シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
（シス）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
（シス）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
（シス）−６−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
（シス）−６−（５−フルオロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
（シス）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；および
（シス）−６−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン。
本発明の別の実施形態では、下記式ＶＩＩＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。
Figure 2012041349
 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ９は式Ｉで定義の通りである。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩＩの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りであり；Ｒ９が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく；Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３が水素またはハロゲンから選択され；Ｒ４が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；Ｒ５が水素、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、低級アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式ＶＩＩＩの化合物が開示される。
式ＶＩＩＩを代表する下記の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。
（シス）−３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−３−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−３−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，９−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−７−（３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン；
（シス）−７−（６−クロロ−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン；
（シス）−７−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン；
（シス）−７−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン；
（シス）−７−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン；
（シス）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン；
（シス）−７−（６−メチル−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン；および
（シス）−７−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）デカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン。
本発明の別の実施形態では、下記式ＩＸの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグが開示される。
Figure 2012041349
 式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ９は式Ｉで定義の通りである。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＸの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹがＣＨ２であり；Ｚが共有結合であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＸの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、Ｙが共有結合であり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである式ＩＸの化合物が開示される。
本発明の別の実施形態では、ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りである；Ｒ９が水素および低級アルキルから選択され、水素およびメチルが好ましく；Ｒ１が
Figure 2012041349
 であり；Ｒ３が水素またはハロゲンから選択され；Ｒ４が水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され；Ｒ５が水素、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキニルおよびニトロから選択される式ＩＸの化合物が開示される。
式ＩＸを代表する下記の化合物を、当業者が公知の合成化学法を用いて、あるいは本明細書に盛り込まれた図式および実施例に記載の合成化学法を用いることで製造することができる。
（シス）−４−（３−ピリジニル）−４，８−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４，８−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−４−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−４，８−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−４，８−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−４−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）−４，８−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−４，８−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−４−（６−メチル−３−ピリジニル）−４，８−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−４−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−４，８−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナン；
（シス）−６−（３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン；
（シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン；
（シス）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン；
（シス）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン；
（シス）−６−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン；
（シス）−６−（５−フルオロ−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン；
（シス）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）デカヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン；および
（シス）−６−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）デカヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン。
式Ｉ〜ＩＸの化合物は、シス配置またはトランス配置のいずれかであることができる。
本発明の別の実施形態は、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における神経伝達物質放出を選択的に制御する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする宿主哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、記憶障害、トゥーレット症候群、睡眠障害、注意欠陥過活動性障害、神経変性、炎症、神経保護（neuroprotection）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic atral sclerosis）、不安、抑鬱、躁病、精神分裂病、食欲不振症および他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発痴呆、癲癇、尿失禁、クローン病、片頭痛、月経前症候群、勃起不全、薬物乱用、禁煙ならびに炎症性腸症候群などの障害の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法に関するものである。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、オピオイドおよび製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、非ステロイド系抗炎症剤および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、三環系抗鬱薬および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物での疼痛を抑制する方法であって、ガバペンチンまたはプレガバリンなどの抗痙攣薬および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法に関する。
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は以下に示す意味を有する。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素を有し、好ましくは直鎖であり、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を指す。アルコキシカルボニルアルキルの代表例としては、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜１０個、好ましくは１〜６個であり、好ましくは直鎖である直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、本明細書で定義のチオ部分を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個、好ましくは２〜６個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−ＮＲ２０Ｒ２１基であって、Ｒ２０およびＲ２１が独立に本明細書で定義の水素、アルキルおよびアルキルカルボニルから選択されるものを指す。アミノの代表例には、アセチルアミノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびメチルカルボニルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミノ基を指す。アミノアルキルの代表例には、アミノメチル、（メチルアミノ）メチル、２−アミノエチルおよび（ジメチルアミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アミノカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミノ基を指す。アミノカルボニルの代表例には、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アミノカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミノカルボニル基を指す。アミノカルボニルアルキルの代表例には、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、４−アミノ−４−オキソブチルおよび４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アミノスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアミノ基を指す。アミノスルホニルの代表例には、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環系または縮合二環系で縮合した環の１以上が芳香族であるものを指す。アリールの代表例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を指す。カルボキシアルキルの代表例としては、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシアノ基を指す。シアノアルキルの代表例としては、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
本明細書で使用される「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のホルミル基を指す。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、単環式、二環式または三環式の環系を指す。単環式環系としては例えば、酸素、窒素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を有する３員環または４員環、あるいはヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員環、６員環または７員環がある。５員環は０〜２個の二重結合を有しており、６員環および７員環は０〜３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、アゼチジニル、アゼピニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式の環系としては例えば、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基または別の単環式環系に縮合した上記のいずれかの単環式環系がある。二環式環系の代表例としては、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジル、キノリニル、キノリジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオピラノピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式環系の例としては、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基または単環式環系に縮合した上記のいずれかの二環式環系がある。三環式環系の代表例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ナフトフラニル、ナフトチオフェニル、オキサントレニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、チアントレニル、チオキサンテニルおよびキサンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「水酸基」という用語は、−ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の水酸基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「低級アルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニルの部分集合であり、２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。低級アルケニルの代表例としては、エテニル、ビニル、アリル、１−プロペニルおよび３−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「低級アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシの部分集合であり、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の低級アルキル基を指す。低級アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「低級アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルコキシアルキルの部分集合であり、本明細書で定義の低級アルキルを介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の低級アルコキシ基を指す。低級アルコキシアルキルの代表例には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、ブトキシメチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキルの部分集合であり、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「低級アルキニル」という用語は、本明細書で定義のアルキニルの部分集合であり、２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。低級アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよび３−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を指す。
本明細書で使用される「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のメルカプト基を指す。メルカプトアルキルの代表例には、スルファニルメチル、２−スルファニルエチルおよび３−スルファニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「窒素保護基」または「Ｎ−保護基」という用語は、合成手順時に望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を指す。窒素保護基には、カーバメート類、アミド類、Ｎ−ベンジル誘導体およびイミン誘導体がある。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。一般に使用されるＮ−保護基は、グリーンらの著作（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)）に開示されている。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を指す。
本明細書で使用される「オキシ」という用語は、−Ｏ−部分を指す。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を指す。
本明細書で使用される「チオ」という用語は、−Ｓ−部分を指す。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する場合に立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」と称される。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」の用語は、ＩＵＰＡＣ規則で定義された配置である（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30）。詳細には、具体的に別段の断りがない限り、式Ｉに示した２個の橋頭炭素原子での立体化学は独立に（Ｒ）または（Ｓ）となってシスまたはトランス配置を生じることができる。
本発明は、本発明の範囲に具体的に含まれる各種立体異性体およびそれらの混合物を想到するものである。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって製造することができる。その分割方法の例を挙げると、（１）キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離がある。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形で使用することができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を意味する。
製薬上許容される塩は当業界で公知である。例えばベルゲらは（S. M. Berge et al.）、製薬上許容される塩について詳細に記載している（J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq）。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にin situで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトイル酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、こられに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にin situで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。
in vitroデータ
ニコチン系アセチルコリン受容体結合能力の測定
本発明の化合物について、下記の方法に従ってニコチン系アセチルコリン受容体に対するin vitroアッセイを行い、その受容体に対する有効な結合剤であることが認められた。リガンドのニコチン系アセチルコリンチャンネル受容体結合能力のin vitro測定プロトコールを以下のように決定した。
全ラット脳からの粗シナプス膜取得物を用いて、ニューロンニコチン系アセチルコリン受容体に対する［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）の結合を行った（Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9）。洗浄した膜を−８０℃で用時まで保管した。冷凍小分け品をゆっくり解凍し、２０倍容量の緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２および５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、４℃でｐＨ７．４を含有）に再懸濁させた。２００００×ｇで１５分間遠心後、ペレットを３０倍容量の緩衝液に再懸濁させた。
被験化合物を水に溶かして１０ｍＭ原液を得た。各溶液を緩衝液（上記のもの）で希釈し（１：１００）、さらに７連続対数希釈を行って、１０−５〜１０−１１Ｍの試験溶液を調製した。
ホモジネート（蛋白１２５〜１５０μｇ含有）を、上記濃度範囲の上記被験化合物および［３Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）が入った３連の試験管に加えて、最終容量５００μＬとした。サンプルを４℃で６０分間インキュベートし、氷冷緩衝液４ｍＬを３回用いて、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ濾紙で高速濾過した。濾紙をＥｃｏｌｕｍｅ（登録商標；ＩＣＮ）４ｍＬ中でカウンティングする。１０μＭ（−）−ニコチンの存在下に非特異的結合を測定し、値を総結合のパーセントとして表した。ＲＳ−１（ＢＢＮ）非線形最小自乗曲線適合プログラムを用いてＩＣ５０値を求め、チェン−プルソフ（Cheng and Prusoff）補正（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ））を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
結果を表１に詳しく示してある。
Figure 2012041349
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in vivoデータ
マウスホットプレートパラダイムでの鎮痛剤としてのニコチン系アセチルコリン受容体リガンドの有効性の測定
in vivoプロトコールを用いて、マウスホットプレートパラダイムでの鎮痛剤としてのニコチン系アセチルコリン受容体リガンドの有効性を測定した。
別個のマウス群（ｎ＝８／群）を各投与群に用いた。薬剤はいずれも、腹腔内投与経路によって投与した。被験薬剤を水に溶かして、６．２ｍＭ原液を調製した。動物に、この溶液（１０ｍＬ／ｋｇ）を６２μｍｏｌ／ｋｇ用量となるように投与した。１／２対数刻みで原液を連続希釈した後、前記より低い用量を同様に投与した。動物には、ホットプレートでの試験を行う３０分前に投与を行った。使用したホットプレートは、自動鎮痛モニター（型番号：ＡＨＰ１６ＡＮ、Omnitech Electronics, Inc., Columbus, Ohio）であった。ホットプレートの温度を５５℃に維持し、カットオフ時間１８０秒を用いた。１０回目の跳躍までの待ち時間を従属的尺度として記録した。対照に対する１０回目跳躍待ち時間の延長を効果と見なした。
表２には、調べた用量の中で、上記で定義の有意な効果が本発明の化合物について認められた最小有効用量（ＭＥＤ）を示してある。このデータから、本発明の特定の化合物が１．９〜６２μｍｏｌ／ｋｇの範囲の用量で有意な抗侵害受容効果を示すことが明らかである。
Figure 2012041349
ホルマリン試験での鎮痛剤としてのニコチン系アセチルコリン受容体リガンドの有効性の測定
鎮痛剤としてのニコチン系アセチルコリン受容体リガンドの有効性を測定するのに利用した別のin vivoプロトコールはホルマリン試験であった。
体重２００〜４００ｇの雄スプレーグ−ドーリーラット（Charles River, Portage, MI）を全ての実験で用いた。個々のケージ中での２０分間の馴致後、５％ホルマリン溶液５０μＬを一方の後足の背面に皮下注射し、ラットをミラー板上方に吊った透明観察ケージに戻した。ラットの観察を、連続６０分間またはホルマリン試験の１相および２相に相当する期間にわたって行った。ホルマリン試験の１相は、ホルマリン注射直後からホルマリン注射１０分後までの期間と定義した（すなわち、ホルマリン後０〜１０分）。相２は、ホルマリン注射後３０〜５０分の２０分期間と定義した。実験担当者が、各１分期間中１回の１５秒観察期間にわたって各動物を観察することで、観察期間中の動物４匹の注射した足における防衛行動を記録した。記録した防衛行動には、注射した足の引き込み、舐めまたは噛みつきなどがあった。用量−応答試験では、被験化合物（または生理食塩水）を、ホルマリン注射５分前に腹腔内投与した。
表３には、本発明の化合物について統計的に有意な効果が認められた最小有効用量を示してある。このデータから、本発明の特定の化合物が、０．１９〜＞１９μｍｏｌ／ｋｇの範囲の用量で抗侵害受容効果を示すことが明らかである。
Figure 2012041349
Figure 2012041349
表１、２および３のデータは、本発明の化合物がニコチン系アセチルコリン受容体に結合し、疼痛治療において有用であることを示している。本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶障害、トゥーレット症候群、睡眠障害、注意欠陥過活動性障害、神経変性、炎症、神経保護、筋萎縮性側索硬化症、不安、抑鬱、躁病、精神分裂病、食欲不振症および他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発痴呆、癲癇、尿失禁、クローン病、片頭痛、ＰＭＳ、勃起不全、薬物乱用、禁煙ならびに炎症性腸症候群などのニコチン系アセチルコリン受容体によって影響を受ける別の障害を改善または予防する上でも有用となり得る。
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要に応じて要求される保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて当該化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医が決定するものであることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまでその用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
ヒトまたはそれより下等な動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。従って、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。
本発明はさらに、１以上の無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤される本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体もしくは液体での経口投与用に、非経口注射用に、あるいは直腸投与用に製剤することができる。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに使用直前に無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル類（オレイン酸エチルなど）およびそれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤を含有させることで確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤の吸収遅延は、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで行う。
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で製薬上許容される賦形剤もしくは担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤と高分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
活性化合物は、適切であれば、１以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセルの形とすることもできる。
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
直腸投与または経膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であって体温では液体であることから、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することで製造することができる坐剤である。
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、個別または併用で使用される。
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.., (1976), p.33 et seq）。
哺乳動物に投与された異なる化合物のin vivo変換によって形成される本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれるものである。
本発明の化合物は、非溶媒和体ならびに半水和物などの水和体のような溶媒和体で存在することができる。特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和体は、本発明に関して非溶媒和体と等価である。
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって急速に式Ｉの化合物にin vivoで変換され得る。詳細な考察が、ヒグチらの著作（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V.14 of the A.C.S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）にある。
本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」または「エステル」という用語は、in vivoで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、人体内で容易に開裂して親化合物またはそれの塩を放出するものなどがある。製薬上許容される本発明の無毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル類およびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル類などがあるが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル類が好ましい。式Ｉの化合物のエステル類は、従来の方法に従って製造することができる。
本発明の化合物は、中枢神経系が介在する障害に対する活性を有し得る。下記の文献、すなわち１）Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8): 1035-1045；２）Arneric, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109；３）Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1) 79-100；４）Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222；および５）Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, MM; Rao, TS; Sacaan, AI; Chavez-Noriega, LE; Washburn, MS; Vernier, JM; Cosford, NDP; McDonald, LA: The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606には、ニコチン系アセチルコリン受容体によって影響を受ける各種障害について記載されている。これらの障害には、特に疼痛（参考文献１および２）、アルツハイマー病（参考文献１〜５）、パーキンソン病 （参考文献１、４および５）、記憶障害、トゥーレット症候群（参考文献１、２および４）、睡眠障害（参考文献１）、注意欠陥過活動性障害（参考文献１および３）、神経変性、炎症、神経保護（参考文献２および３）、筋萎縮性側索硬化症、不安（参考文献１、２および３）、抑鬱（参考文献２）、躁病、精神分裂病（参考文献１、２および４）、食欲不振症および他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発痴呆、癲癇（参考文献１、２および４）、尿失禁（参考文献１）、クローン病、片頭痛、ＰＭＳ、勃起不全、薬物乱用、禁煙（参考文献１および２）ならびに炎症性腸症候群（参考文献１および４）などがあるが、これらに限定されるものではない。
略称
下記の図式および実施例の記載において使用した略称は、Ａｃ＝アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＢＩＮＡＰ＝２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；（Ｂｏｃ）２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｅｑ＝当量；ホルマリン＝ホルムアルデヒドの水溶液（３７重量％）；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｍｓ＝メシレート（ＳＯ２ＣＨ３）；Ｔｆ＝トリフレート（ＳＯ２ＣＦ３）；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；Ｔｓ＝トシレート；およびＴｓＯＨ＝パラトルエンスルホン酸である。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物を製造することができる手段を示した下記の合成図式および実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。
Figure 2012041349
ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りであり、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの窒素保護基である一般式（５）の二環式ジアミンは、図式１に記載の方法に従って製造することができる。Ｒがメチルまたはエチルなどの低級アルキルである一般式（１）のβ−ケトエステルは市販されているか、文献記載の方法に従って製造することができる（J. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673-3689; J. Heterocyclic Chem. (1990) 27 (7), 1885-1892; and J. Med. Chem. (1986) 29 (2), 224-229）。一般式（１）のβ−ケトエステルは、ベンジルアミンで処理し、次に酢酸存在下に水素化ホウ素ナトリウムで処理することで、一般式（２）のアミノアルコールを得ることができる。一般式（２）のアミノアルコールは、水素雰囲気下にパラジウム／炭素などのパラジウム触媒で処理して、一般式（３）のアミノアルコールを得ることができる。一般式（３）のアミノアルコールを、トリエチルアミンなどの塩基存在下に２．０当量の２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドで処理して、一般式（４）のスルホンアミドを得ることができる。一般式（４）のスルホンアミドを、チオフェノールなどのアルキルまたはアリールメルカプタンで処理して、一般式（５）のモノ保護二環式ジアミンを得ることができる。
Figure 2012041349
ＹおよびＺが式Ｉで定義の通りであり、Ｐ２がベンジルなどの窒素保護基である一般式（５）の二環式ジアミンの別途製造方法を、文献記載の方法に従って用いることができる（Jacquet et. al., Tetrahedron Lett. (1991) 32 (12), 1565-1568）。一般式（１）のβ−ケトエステルを水素化ホウ素ナトリウムで処理して、一般式（６）のジオールを得ることができる。一般式（６）のジオールをメタンスルホニルクロライドまたはパラトルエンスルホニルクロライドで処理して、一般式（７）のビススルホネートを得ることができる。一般式（７）のビススルホネートをアジ化ナトリウムで処理し、次に酸化白金（ＩＶ）などの白金触媒存在下に水素化して、一般式（８）のアミンを得ることができる。一般式（８）のアミンを無水トリフルオロ酢酸などの窒素保護基で処理し、次に水素化ナトリウムで処理して閉環を行って、一般式（５）の二環式ジアミンを得ることができる。
別法として、一般式（７）のビススルホネートを、ベンジルアミンなどのアミンで処理して、一般式（５）の二環式ジアミンを得ることができる。
Figure 2012041349
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（１０）のオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールは、図式３に記載の方法に従って製造することができる。１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを、触媒量のトリフルオロ酢酸などの酸存在下にＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］アミンで処理して、５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンを得ることができる。テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを水素化リチウムアルミニウムで処理して、一般式（１０）のオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを得ることができる。
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（１１）のオクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロールは、文献記載の方法に従って製造することができる（米国特許第５０７１９９９号）。
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（１２）のオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールは、文献記載の方法に従って製造することができる（Cope and Shen, JACS (1956) 78, 5916-5920）。
Figure 2012041349
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（１４）のオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンは、図式４に記載の方法に従って製造することができる。市販の１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３（２Ｈ）−ジオンを塩基および臭化ベンジルなどの窒素保護基で処理し、次に水素雰囲気下に白金／炭素のような白金触媒などの遷移金属触媒で処理して、２−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３（２Ｈ）−ジオンを得ることができる。得られたジオンを水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、一般式（１４）のオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンを得ることができる。
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（１５）のオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンは、文献に記載の方法に従って製造することができる（ＥＰ ０６０３８８７Ａ２）。
Figure 2012041349
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（１６）のオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンは、図式５に記載の方法に従って製造することができる。文献（J. Chem. Soc. (1948) 198）に記載の方法に従って製造される１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを、臭化ベンジルまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートなどの窒素保護試薬で処理して、Ｎ−保護ピロロピリジンを得ることができ、それを次に水素雰囲気下で白金／炭素などの白金触媒で処理して、一般式（１６）のオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを得ることができる。
文献（Tetrahedron (1993) 49(4), 2885-2914）に記載の方法に従って製造される１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを上記の方法に従って処理して、一般式（１７）のオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを得ることができる。
文献（Synthesis (1996) 877-882）に記載の方法に従って製造される１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを上記の方法に従って処理して、一般式（１８）のオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得ることができる。
Figure 2012041349
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（２０）のデカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピンは、図式６に記載の方法に従って製造することができる。文献（Ronn and Andersson, Tetrahedron Lett., (1995) 36 (42) 7749-7752）に記載の方法に従って製造される２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ベンジルをオゾンおよびメチルスルフィドで処理して、ジアルデヒドを得ることができる。得られたジアルデヒドを酢酸および水素化シアノホウ素ナトリウム存在下にベンジルアミンなどのアミンで処理して、一般式（２０）のデカヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピンを得ることができる。
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（２２）のデカヒドロピロロ［３，４−ｃ］アゼピンは、図式６に記載の方法に従って製造することができる。文献（Reimschuessel and Pascale, JOC (1969) 34(4) 959-963）に記載の方法に従って製造される１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを窒素保護試薬で処理し、次に触媒量のトリフルオロ酢酸などの酸存在下にＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］アミンで処理して、一般式（２１）のオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］アゼピノンを得ることができる。一般式（２１）のオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］アゼピノンを水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、一般式（２２）のデカヒドロピロロ［３，４−ｃ］アゼピンを得ることができる。
Figure 2012041349
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（２６）、（２８）および（３０）の二環式ジアミンは、図式７に記載の方法に従って製造することができる。文献（Numata et al., Synthesis (1999) 2, 306-311）に記載の方法に従って製造される［２，７］ナフチリジンを、文献（Chem. Pharm. Bull., (1958) 6, 408）に記載の方法に従って水素雰囲気下にパラジウム／炭酸カルシウムなどのパラジウムで処理し、次に窒素保護試薬で処理して、一般式（２５）のテトラヒドロ［２，７］ナフチリジンを得ることができる。一般式（２５）のテトラヒドロ［２，７］ナフチリジンを、水素雰囲気下に白金／炭素でさらに還元して、一般式（２６）の二環式ジアミンを得ることができる。
文献（Numata et al., Synthesis (1999) 2, 306-311）に記載の方法に従って製造される［２，６］ナフチリジンおよび［１，６］ナフチリジンを上記と同様に処理して、それぞれ一般式（２８）および一般式（３０）の二環式ジアミンを得ることができる。
Figure 2012041349
Ｐ２が窒素保護基である一般式（３２）の二環式ジアミンは、文献（Org. Mass Spectrum. (1984) 19(9), 459-460）に記載の方法に従って製造することができる。市販のアミノ（４−ヒドロキシフェニル）酢酸をラネーニッケルおよび加熱で処理して、アミノ（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸を得ることができる。アミノ（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸を塩化ベンゾイルで処理し、次にジョーンズ試薬で酸化して、（ベンゾイルアミノ）（４−オキソシクロヘキシル）酢酸を得ることができる。（ベンゾイルアミノ）（４−オキソシクロヘキシル）酢酸について、ヒドロキシルアミンおよびフェニルスルホニルクロライドなどのスルホニルクロライドを用いるベックマン転位を行って、（ベンゾイルアミノ）（７−オキソ−４−アゼパニル）酢酸を得ることができる。（ベンゾイルアミノ）（７−オキソ−４−アゼパニル）酢酸を濃ＨＣｌおよび加熱で処理して、２−アミノ−３−（２−アミノエチル）ヘキサン二酸を得ることができる。２−アミノ−３−（２−アミノエチル）ヘキサン二酸を１８０〜２００℃／０．１Ｔｏｒｒで蒸留して、オクタヒドロ［１，７］ナフチリジン−２，８−ジオンを得ることができる。オクタヒドロ［１，７］ナフチリジン−２，８−ジオンを水素化リチウムアルミニウムで処理し、塩化アセチル／無水酢酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロライドまたは臭化ベンジルなどの窒素保護試薬でモノ保護して、一般式（３２）の二環式ジアミンを得ることができる。
Ｐ１およびＰ２が独立に水素または窒素保護基から選択される一般式（３３）の二環式アミンは、文献（Frydman et al., JOC (1971) 36(3), 450-454）に記載の方法に従って製造することができる。
Figure 2012041349
Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ９が式Ｉで定義の通りである一般式（３８）の二環式ジアミンは、図式９に記載の方法に従って製造することができる。Ｐ２が窒素保護基である図式１〜８からの一般式（３５）の二環式ジアミンを、一般式（３６）の複素環ハライドおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理して、一般式（３７）の化合物を得ることができる。別法として、一般式（３５）の二環式ジアミンを、文献（Wagaw and Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241）に記載の方法に従って、一般式（３６）の複素環ハライド、パラジウム触媒、ＢＩＮＡＰおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理して、一般式（３７）の化合物を得ることができる。一般式（３７）の化合物を脱保護し、次に適宜にアルキル化剤またはアシル化剤で処理して、一般式（３８）の二環式ジアミンを得ることができる。
Ｒ１を二環式ジアミンにカップリングさせた後に、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉで定義の通りであるＲ１のＲ３、Ｒ４およびＲ５置換基の変換を行うことが好ましい場合がある。従って、本発明の化合物をさらに、本発明の他の異なる化合物に変換することが可能である。これらの変換には、いずれも有機化学の当業者には公知であるシュティル、スズキ、ヘックおよびネギシ（Negishi）カップリング反応が関与する。以下の図式１０〜１２には、本発明の化合物の本発明の他の化合物へのそのような変換の代表的な方法を示してある。
Figure 2012041349
Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３およびＲ４が式Ｉで定義の通りであり、Ｒがアルキルであり、Ｒ′がアリール基または複素環である一般式（４０）、（４２）および（４６）の化合物は、図式１０に記載の方法に従って製造することができる。Ｐ２が窒素保護基である図式１〜８からの一般式（３５）の二環式ジアミンを、ＢＩＮＡＰ、パラジウム触媒、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび一般式（３９）の化合物などのジブロモ複素環で処理して、一般式（４０）のブロマイドを得ることができる。一般式（４０）のブロマイドを、有機リチウム試薬および塩化トリアルキルスズで処理して、一般式（４１）のスタンナンを得ることができる。一般式（４１）のスタンナンをパラジウム触媒およびアリールもしくは複素環のハライド（またはトリフレート）で処理して、一般式（４２）の化合物を得ることができる。
一般式（４０）のブロマイドを、有機リチウム試薬、トリアルコキシボランおよび水で処理して、一般式（４３）のボロン酸を得ることもできる。一般式（４３）のボロン酸を、パラジウム触媒およびアリールもしくは複素環のハライド（またはトリフレート）で処理して、一般式（４２）の化合物を得ることができる。
一般式（４０）のブロマイドを、パラジウム触媒およびアリールもしくは複素環ボロン酸（またはアリールもしくは複素環スタンナン）で処理して、一般式（４２）の化合物を得ることもできる。
一般式（４０）のブロマイドを、パラジウム触媒およびアルケンもしくはアルキンで処理して、一般式（４６）の化合物を得ることもできる。
図式１〜８からの二環式ジアミンにカップリングされる式ＩでＲ１として定義される複素環を官能化する別法には、文献（Gribble et al., Tetrahedron Lett. (1980) 21, 4137）に記載の方法に従ったオルト配向金属化が関与する。得られた金属化化学種を各種求電子剤で捕捉して中間体を得て、それをさらに図式１０〜１２に記載の方法に従って処理することができる。
Figure 2012041349
図式１０からの一般式（４０）のブロマイドをさらに処理して、一般式（４８）のニトリルとすることができる。一般式（４８）のニトリルを、有機化学の当業者には公知の条件に曝露して、一般式（４９）のカルボン酸、エステル、アミドおよびアミノメチル化合物を得ることができる。一般式（４９）のアミノメチル化合物を、文献（Wittenberger and Donner, JOC (1993) 58, 4139）に記載の方法に従ってアジ化トリメチルシリルで処理して、一般式（４９）のテトラゾールを得ることができる。
図式１０からの一般式（４０）のブロマイドをさらに処理して、一般式（５０）のアルデヒドとすることもできる。一般式（５０）のアルデヒドを、文献（Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772）に記載の方法に従って、四臭化炭素、トリフェニルホスフィンおよびブチルリチウムで処理して、一般式（５１）の末端アルキンを得ることができる。一般式（５０）のアルデヒドを、オキシム、ヒドラゾン、オレフィンならびにモノ置換およびジ置換アミノ化合物の形成などの有機化学の当業者には公知の方法で処理することもできる。グリニャール試薬を一般式（５０）のアルデヒドに加えて２級アルコールを得ることもでき、それを酸化してケトンとすることができる。
Figure 2012041349
図式（１０）からの一般式（４０）のブロマイドを、ジフェニルメタンイミンで処理し、次に酸処理または水素雰囲気下でのパラジウム触媒処理を行って、一般式（５４）のアミンを得ることができる。一般式（５４）のアミンについて、有機化学の当業者には公知のアシル化、スルホニル化および／またはアルキル化法を行うことができる。アルキ化、スルホニル化およびアシル化の組み合わせを用いて、本発明の他の化合物を製造することができる。
下記の実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。ただしこれら実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲に限定を加えるものではない。
実施例１
シス−２−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例１Ａ
シス−５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（８．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２２０ｍＬ）溶液を０℃でトリフルオロ酢酸（０．９３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）で処理し、次に文献（Organic Synthesis (1988), 67, 133-135）記載の方法に従って製造したＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］アミン（２６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（３：７、５０ｍＬ）で磨砕し、冷却して０℃とし、濾過して、標題化合物を白色固体として得た（５．８６ｇ、収率３１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｂ
シス−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
水素化リチウムアルミニウム（２．８７ｇ、７６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）懸濁液に、実施例１Ａからの生成物（５．８０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を３．５時間加熱還流し、氷冷し、水（２．９ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２．９ｍＬ）および水（８．７ｍＬ）の順序で加えて反応停止した。混合物を濾過し、固体をエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（４．５９ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｃ
シス−５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｂからの生成物（４．５９ｇ、２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル（７：３））によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（４．８９ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｄ
シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｃからの生成物（４．８９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を、室温で水素下に（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）で終夜処理した。触媒を珪藻土での濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を短いシリカゲル層にエーテルで通して、標題化合物を白色固体として得た（３．０１ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｅ
シス−５−（３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（０．５２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下に（１気圧）蒸留によって濃縮して容量約２０ｍＬとした。溶液を冷却して３５℃とし、市販の（Alfa Aesarから）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および市販の（Strem Chemicalsから）２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて８５℃として１０分間経過させてから、冷却して３５℃とした。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（４２６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）（いずれもAldrich Chemical Co.から入手）を加え、混合物をＮ２下に昇温させて８５℃とし、２時間経過させた。混合物を冷却して３０℃とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄しながら珪藻土濾過した。濾液を減圧下に濃縮して赤色油状物を得た。それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体（０．６２ｇ、８７％収率）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｆ
シス−２−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例１Ｅからの生成物（３１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、室温にて４時間にわたり、ＨＣｌの１，４−ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。溶液を減圧下に濃縮し、残留固体をエタノール：酢酸エチル（１：５）から結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（２０３ｍｇ、収率７２％）。融点２５０〜２５２℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１、３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８、５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３・２ＨＣｌ：Ｃ、５０．３９；Ｈ、６．５４；Ｎ、１６．０３；実測値：Ｃ、５０．２５；Ｈ、６．３６；Ｎ、１５．９５。
実施例２
シス−２−メチル−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
実施例１Ｅからの生成物（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（１．８ｍＬ）および３７％ホルマリン（３．５ｍＬ）で処理し、昇温させて９５℃として３時間経過させた。溶液を減圧下に濃縮し、得られた淡黄色固体を２０％ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）に取り、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機相を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、減圧下に濃縮して、油状固体を得た。その油状固体をエタノール：酢酸エチル（１：２０）から結晶化して、標題化合物をオフホワイトの吸湿性固体として得た。融点：２０７〜２０９℃。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１０、８Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０、３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３・２ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ、４９．５９；Ｈ、７．１４；Ｎ、１４．４６；実測値：Ｃ、４９．４４；Ｈ、６．７９；Ｎ、１４．２９。
実施例３
シス−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
実施例３Ａ
シス−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（１．７０ｇ、８ｍｍｏｌ）および文献（Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496）記載の方法に従って製造した２−コロ（choro）−５−ヨードピリジン（２．１１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄色固体（１．１８ｇ、収率４６％）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４、３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３Ｂ
シス−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
実施例３Ａからの生成物（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。黄色固体を、炭素処理後にエタノール：酢酸エチル（２：１）から結晶化して、標題化合物を白色固体（１９８ｍｇ、収率６９％）として得た。融点：２３０〜２３６℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４／２２６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｃｌ・ＨＣｌ：Ｃ、５０．７８；Ｈ、５．８１；Ｎ、１６．１５；実測値：Ｃ、５０．５４；Ｈ、５．８６；Ｎ、１６．０３。
実施例４
シス−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例４Ａ
シス−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例３Ａからの生成物（２０７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（１．８ｍＬ）およびホルマリン（３．５ｍＬ）で処理し、９５℃で２時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた固体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ、９４：５：１）によって精製して、標題化合物（１３５ｍｇ、収率８８％）を得た。（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４Ｂ
シス−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例４Ａからの生成物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を過剰のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、０．７ｍＬ）で処理した。追加の酢酸エチル（２ｍＬ）を加えたところ、数分後に固体が分離し始めた。混合物を氷冷し、濾過し、標題化合物を吸湿性白色固体（２５ｍｇ、収率６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．９２および２．９６（２個のｓ、３Ｈ、エンドおよびエキソ塩）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｃｌ・１．８ＨＣｌ：Ｃ、４７．５１；Ｈ、５．９１；Ｎ、１３．８５；実測値：Ｃ、４７．８８；Ｈ、５．８１；Ｎ、１３．６８。
実施例５
（シス）−２−（３−キノリニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例５Ａ
シス−５−（３−キノリニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および市販の（Aldrich Chemical Co.から）３−ブロモキノリン（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物（３６０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５Ｂ
シス−２−（３−キノリニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例５Ａからの生成物（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル：エタノール（１：１、２０ｍＬ）溶液をＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体をエタノール：ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（１９８ｍｇ、収率６８％）。融点＞２６０Ｃ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｍ、６Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３・２ＨＣｌ：Ｃ、５６．８８；Ｈ、６．２８；Ｎ、１３．２７；実測値：Ｃ、５７．１８；Ｈ、６．１１；Ｎ、１３．４６。
実施例６
シス−２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例６Ａ
シス−５−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および米国特許第５７３３９１２号に従って製造した３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（１．３７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を固体として得た（１．５ｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６Ｂ
シス−５−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６Ａからの生成物（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１００ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６５ｇ）で処理し、室温で１８時間にわたり水素下に（４気圧）振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を少量の酢酸エチルで磨砕し、濾過して、標題化合物を固体として得た（０．７６ｇ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０、７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６Ｃ
シス−２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例６Ｂからの生成物（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル：メタノール（１：２、１５ｍＬ）溶液をＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、氷冷して沈殿を完了させた。混合物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た（１３６ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０、３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４６．０１；Ｈ、６．３２；Ｎ、１４．６３；実測値：Ｃ、４６．２９；Ｈ、６．４９；Ｎ、１４．３３。
実施例７
（シス）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例７Ａ
３−ブロモ−５−メトキシピリジン
メタノール溶液（１８０ｍＬ）に、球状ナトリウム（４．７ｇ、０．２０ｍｏｌ）を少量ずつ加え、溶媒留去して乾固させ、トルエン（１００ｍＬ）との共沸を行い、減圧下に濃縮した。そのナトリウムメトシドを脱水ＤＭＦ（１３０ｍＬ）に溶かしたものを、アボカド・ケミカルズ（Avocado Chemicals）からの３，５−ジブロモピリジン（３２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で４時間加熱後、混合物を氷／水（３００ｇ）に投入し、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して、標題化合物を得た（１５．６ｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｂ
シス−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および実施例７Ａからの生成物（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物（３１０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｃ
シス−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例７Ｂからの生成物（３１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を実施例５Ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色結晶固体として得た（１５０ｍｇ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０、３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ：Ｃ、４９．３３；Ｈ、６．５５；Ｎ、１４．３８；実測値：Ｃ、４９．０６；Ｈ、６．４８；Ｎ、１４．１９。
実施例８
シス−２−（５−エトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例８Ａ
３−ブロモ−５−エトキシピリジン
エタノールおよび３，５−ジブロモピリジンを実施例７Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２／２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８Ｂ
シス−５−（５−エトキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および実施例８Ａからの生成物（６２５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物（６００ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８Ｃ
シス−２−（５−エトキシ−３−ピリニジル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例８Ｂからの生成物（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル：エタノール（３：１、２０ｍＬ）溶液をＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間加熱還流後、混合物を氷冷し、濾過し、標題化合物を白色結晶固体として得た（４３５ｍｇ、収率７９％）。融点：２２６〜２２７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．５７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０、３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４９．５３；Ｈ、７．０３；Ｎ、１３．３３；実測値：Ｃ、４９．３７；Ｈ、６．９０；Ｎ、１３．３５。
実施例９
シス−２−（５−プロポキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・１／２（フマル酸塩）
実施例９Ａ
３−ブロモ−５−プロポキシピリジン
加熱時間を延長して４時間とした以外、ｎ−プロパノールおよび３，５−ジブロモピリジンを実施例７Ａに記載の方法に従って処理した。反応混合物を氷／水に投入して反応停止し、エチルエーテルで抽出し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）で精製して、標題化合物を無色油状物として得た（収率２５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６／２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９Ｂ
シス−５−（５−プロポキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および実施例９Ａからの生成物（３３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９Ｃ
シス−３−（５−プロピルオキシ−３−ピリジン）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・１／２（フマル酸塩）
実施例９Ｂからの生成物（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。３時間加熱還流後、混合物を減圧下に濃縮して、吸湿性油状物を得た。油状物をシリカゲルに乗せ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９６：３：０．５）で溶離して、遊離塩基を得た（７０ｍｇ）。その遊離塩基の酢酸エチル（８ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に、フマル酸（３４ｍｇ、１当量）のメタノール（１．２ｍＬ）溶液を滴下した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、引き掻きを行って結晶化を誘発した。混合物を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、６２．９３；Ｈ、７．５９；Ｎ、１３．７６；実測値：Ｃ、６２．８１；Ｈ、７．５７；Ｎ、１３．９９。
実施例１０
シス−２−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例１０Ａ
３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
米国特許第５７３３９１２号に記載の方法に従って製造した３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（１５．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の３０％ＨＢｒ／酢酸（２００ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、得られた白色固体（１２．９ｇ）を濾過によって単離した。その固体のメタノール（３００ｍＬ）溶液を濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。室温で１２時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体（９．８ｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１７４／１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｂ
５−ブロモ−２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン
実施例１０Ａからの生成物（９．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液（１０％溶液３５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（２．４０ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸（５mＬ）で反応停止し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１１．２０ｇ、９６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２０８、２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｃ
５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン
水素化ナトリウム（１８１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（６ｍＬ）懸濁液を実施例１０Ｂからの生成物（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物をヨウ化メチル（１．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液で処理し、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をＳｉＯ２（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）で精製して、標題化合物を無色油状物（０．８３ｇ、収率６５％）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２２／２２４／２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｄ
シス−５−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（８６４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および実施例１０Ｃからの生成物（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物（４８０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４／３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｅ
シス−２−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例１０Ｄからの生成物（４８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を実施例５Ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を白色固体として得た（３２５ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５４／２５６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３ＯＣｌ・２ＨＣｌ：Ｃ、４４．１２；Ｈ、５．５５；Ｎ、１２．８６；実測値：Ｃ、４４．０１；Ｈ、５．６９；Ｎ、１２．７２。
実施例１１
シス−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例１１Ａ
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の２．６Ｍ Ｈ２ＳＯ４（７０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（５．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水：１０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を昇温させて室温とし、１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄した。フィルターケーキを塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た（４．２ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８８／１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ｂ
５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン
実施例１１Ａからの生成物（４．１ｇ、２２１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（１０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。１２０℃で２時間加熱後、混合物を冷却し、氷／水に投入した。混合物をＮＨ４ＯＨで塩基性とし、濾過し、フィルターケーキを氷水で洗浄した。得られた固体を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。脱水した溶液を塩化メチレンを用いてシリカ層で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３．４８ｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．３９（ｓ、３Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．３１、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１１Ｃ
シス−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（３２０ｍｇ、１．５mｍｏｌ）および実施例１１Ｂからの生成物（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物（１９０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ｄ
シス−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例１１Ｃからの生成物（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を実施例８Ｃに記載の方法に従って処理して、酢酸エチル／メタノールからの結晶化後に、標題化合物を得た（１３５ｍｇ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｃｌ・２ＨＣｌ：Ｃ、４６．４０；Ｈ、５．８４；Ｎ、１３．５３；実測値：Ｃ、４６．５５；Ｈ、５．９３；Ｎ、１３．５４。
実施例１２
シス−２−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例１２Ａ
３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシピリジン
２，２，２−トリフルオロエタノールおよび３，５−ジブロモピリジンを、加熱時間を１００℃で２０時間に延長した以外、実施例７Ａに記載の方法に従って処理した。反応液を氷／水に投入して反応停止し、エチルエーテルで抽出し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）で精製して、標題化合物を無色油状物として得た（収率７０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２Ｂ
シス−５−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｄからの生成物（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および実施例１２Ａからの生成物（３９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（４８０ｍｇ、収率８８％）。
実施例１２Ｃ
シス−２−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール・２塩酸塩
実施例１２Ｂからの生成物（４８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を実施例８Ｃに記載の方法に従って処理して、酢酸エチル／メタノールからの結晶化後に、標題化合物を得た（２４０ｍｇ、収率５４％）。融点：２３３〜２３４℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、６Ｈ）、４．８５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３ＯＦ３・２ＨＣｌ：Ｃ、４３．３５；Ｈ、５．０４；Ｎ、１１．６７；実測値：Ｃ、４３．２７；Ｈ、５．２３；Ｎ、１１．４６。
実施例１３
シス−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例１３Ａ
シス−１−ベンジル−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
米国特許第５０７１９９９号に記載の方法に従って製造したシス−１−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および文献（Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496）に記載の方法に従って製造した２−クロロ−５−ヨードピリジン（６４３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄褐色固体として得た（５０８ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４、３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３Ｂ
シス−７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
実施例１３Ａからの生成物（５０６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を、室温で１５分間にわたりクロルギ酸１−クロロエチル（Aldrich；１．３５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理し、昇温させて１時間還流させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）とともに６０時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を油状物として得た。それは放置していると固化した（２２２ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４、２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３Ｃ
シス−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例１Ｆに記載の方法に従って、実施例１３Ｂからの生成物（２０２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（Aldrich；４Ｍ、２４０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を白色固体として得た（１５１ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４、２２６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３ＨＣｌ：Ｃ、５０．７８；Ｈ、５．８１；Ｎ、１６．１５；実測値：Ｃ、５０．７３；Ｈ、５．８６；Ｎ、１６．１２。
実施例１４
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例１４Ａ
｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸エチル
ブロモ酢酸エチル（４．１４ｇ；２４．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）α−メチルベンジルアミン（３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（３．２ｇ；２４．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液で処理した。１８時間加熱還流後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ペンタン）によって精製して、標題化合物を得た（３．２ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｂ
｛［（Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酢酸
実施例１４Ａからの生成物（４．５ｇ；１５．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水：１００ｍＬ）を１８時間加熱還流した。混合物を冷却して３０℃とし、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２．７ｇ；収率８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｃ
シス−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル
実施例１４Ｂからの生成物（２７．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）および米国特許第５０７１９９９号に記載の方法に従って製造したアリル（２−オキソエチル）カルバミン酸エチル（２６．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液を、１７時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去して、粗生成物（４５ｇ）をジアステレオマーのほぼ１：１混合物として得た。それらを、３０％酢酸エチル／ペンタンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。
移動性が高い方のジアステレオマーを粘稠シロップとして得た（Ｒｆ＝０．４２、ペンタン：酢酸エチル（３：７）１７ｇ、収率３８％）。実施例１４Ｅに記載の方法に従って、Ｘ線回折を用いて、その立体中心が（Ｒ，Ｒ）であると決定した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
移動性が低い方のジアステレオマーを粘稠シロップとして得た（Ｒｆ＝０．２１、ペンタン：酢酸エチル（３：７）１７．８ｇ、収率４０％）。実施例１５Ｂに記載の方法に従って、Ｘ線回折を用いて、その立体中心が（Ｓ，Ｓ）であると決定した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｄ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１４Ｃからの移動性が高い方のジアステレオマー（１７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の塩酸（１２Ｎ、２００ｍＬ）溶液を、１２０℃の油浴で２０時間加熱した。混合物を冷却して２０℃とし、減圧下に濃縮して過剰のＨＣｌを除去した。残留物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に取り、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＣＯ３）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；９０：１０：１で溶離）によって精製して、標題化合物を褐色様油状物として得た（１１．４ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｅ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１４Ｄからの生成物を実施例１５Ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。実施例１５Ｂに記載の方法に従ってＸ線回折を用いて、立体中心が（Ｒ，Ｒ）であると決定した。
実施例１４Ｆ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１４Ｄからの生成物（１１．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に０〜５℃で、無水トリフルオロ酢酸（２５．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜経過させた。ＴＨＦを減圧下に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に置き換えた。塩化メチレンをブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％から１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）を用いて精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た（１３．７ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｇ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｆからの生成物（１１．２ｇ；３５．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．５８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）で処理した。混合物を水素雰囲気（４気圧）下に２５℃で１８時間振盪した。濾過後、溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を結晶固体として得た（９．８８ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１４Ｈ
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｇからの生成物（９．８８ｇ、３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）溶液を、固体炭酸カリウム（４．８６ｇ；３５ｍｍｏｌ）で処理した。２０℃で１８時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と２回、最後にトルエン（１００ｍＬ）と共沸させた。乾燥粉末を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、フィルターケーキを２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｉ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｈからの生成物（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．５５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、使用したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを増量した（１．２４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）以外、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ペンタン）によって精製して、標題化合物を得た（６００ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４／３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｊ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例１４Ｉからの生成物（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール：酢酸エチル（１：５）から結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た（１６５ｍｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４／２２６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３・２ＨＣｌ：Ｃ、４４．４８；Ｈ、５．３９；Ｎ、１４．１５；実測値：Ｃ、４４．１８；Ｈ、５．３５；Ｎ、１４．０５。
実施例１５
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例１５Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１４Ｃからの移動性が低い方のジアステレオマーを実施例１４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を褐色様油状物として得た（１１．３ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１５Ａからの生成物（１４８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を１分間かけて加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。１時間後、混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た（２７０ｍｇ、９８％）。Ｘ線回折に好適な単結晶を、酢酸エチル溶液からの緩やかな蒸発によって成長させた。結晶データ：分子量＝４０１．４８、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ、結晶の大きさ：０．６０×０．１０×０．１０ｍｍ、斜方晶系、Ｐ２１２１２１（＃１９）、ａ＝５．４０３１（５）、ｂ＝１６．１６８（２）、ｃ＝２２．６８７（２）Å、Ｖ＝１９８１．８（３）Å３、Ｚ＝４、Ｄｃａｌｃ＝１．３４５ｇ／ｃｍ−３。結晶データは、ＭｏＫα照射（Ｘ＝０．７１０６９Å）を用いて収集した。Ｉ＞３．００σ（Ｉ）を用いた２００５回反射での２５３のパラメータについての完全マトリクス最小自乗精査（full matrix least squares refinement）を用いる構造精査によって、Ｒ＝０．１１７、Ｒｗ＝０．１２３が得られた。
実施例１５Ｃ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１５Ａからの生成物（１１．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を実施例１４Ｆに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（１１．２ｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｄ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｃからの生成物を実施例１４Ｇに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１５Ｅ
（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｄからの生成物を実施例１４Ｈに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
実施例１５Ｆ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｅからの生成物を実施例１４Ｉに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率４９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４／３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｇ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例１５Ｆからの生成物を実施例１４Ｊに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３・１．７ＨＣｌ：Ｃ、４６．１９；Ｈ、５．５９；Ｎ、１４．６９；実測値：Ｃ、４６．２７；Ｈ、５．６６；Ｎ、１４．７０。
実施例１６
シス−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例１６Ａ
シス−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
米国特許第５０７１９９９号に記載の方法に従って製造したシス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および文献（Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496）に記載の方法に従って製造した２−クロロ−５−ヨードピリジン（６６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を黄褐色泡状物として得た（７５０ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４、３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｂ
シス−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例１６Ａからの生成物（７４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。混合物を５分間撹拌し、昇温させて室温とし、２時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（３８４ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４、２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６Ｃ
シス−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例１Ｆに記載の方法に従って、実施例１６Ｂからの生成物（３６８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（Aldrich；４Ｍ、０．４３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔｄ、Ｊ＝６、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４、２２６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３ＨＣｌ：Ｃ、５０．７８；Ｈ、５．８１；Ｎ、１６．１５；実測値：Ｃ、５０．８８；Ｈ、５．７８；Ｎ、１６．０８。
実施例１７
シス−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例１６Ｃからの生成物（１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、水素化シアノホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびホルマリン（３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌後、混合物を炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、炭酸カリウムで脱水した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（８０ｍｇ、収率７７％）。遊離塩基を、実施例１Ｆに記載の方法に従ってＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、８８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．８０（ｂｒｍ、７Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８、２４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３ＨＣｌ：Ｃ、５２．５７；Ｈ、６．２５；Ｎ、１５．３３．実測値：Ｃ、５２．５９；Ｈ、６．２９；Ｎ、１５．２６。
実施例１８
（１Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例１８Ａ
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸
トランス−３−ヒドロキシ（Ｌ）−プロリン（１０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で、水酸化ナトリウム（３．３６ｇ、８４ｍｍｏｌ）の水溶液（水：３４ｍＬ）で処理した。１０分間撹拌後、混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．６３ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１０時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＫＨＳＯ４（水溶液）でｐＨ２〜３の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで２回）、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（１２．３ｇ、収率７０％）。融点：１５６〜１５７℃。
実施例１８Ｂ
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８Ａからの生成物（７．７３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に、ボラン−メチルスルフィド錯体（１０Ｍ ＴＨＦ溶液７．４ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。溶液を昇温させて１時間還流させ、冷却して１０〜２０℃とした。メタノールを１０〜２０℃で、水素の明らかな発生がなくなるまで注意深く加えた。混合物を減圧下に濃縮し、白色残留物を水（５０ｍＬ）とともに１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７．２４ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８Ｃ
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８Ｂからの生成物（４．６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（４．９ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。室温で終夜撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル６０：４０）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４．６ｇ、収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｂｒｓ、９Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．４４（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋、３９１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１８Ｄ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−ベンジル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８Ｃからの生成物（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１００ｍＬ）溶液をベンジルアミン（７．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル４０：６０）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．４ｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、４．５Ｈ）、１．４８（ｓ、４．５Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．４２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８Ｅ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−ベンジル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例１８Ｄからの生成物（１．００ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を１２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、酢酸イソプロピルから共沸した。残留物を酢酸イソプロピル：ヘプタン（１：１）からの再結晶によって精製して、白色固体（０．７４ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．６０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８Ｆ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−ベンジル−２−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
使用したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを増量して（３８４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）塩の中和を行った以外、実施例１８Ｅからの生成物（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジンを、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（０．２６ｇ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．６０（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８Ｇ
（１Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例１８Ｆからの生成物（０．２６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下に５０℃で１６時間にわたり、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）で処理した。冷却して室温とした後、混合物を珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄した（１０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮し、褐色残留物のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液を、４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（５５８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）で処理した。固体が溶けるまで混合物を加温し、放冷して室温とし、１０時間撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、４０〜５０℃で真空乾燥して標題化合物を得た（１８０ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｔ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．９８（ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３・２ＴｓＯＨ：Ｃ、５４．７１；Ｈ、５．７０；Ｎ、７．９８；実測値：Ｃ、５５．２０；Ｈ、５．５１；Ｎ、７．５８。
実施例１９
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例１９Ａ
（１Ｒ，５Ｒ）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８Ｄからの生成物（１．２５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下に６０℃で１６時間にわたって１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）で処理した。混合物を珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄した（１０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（０．８５ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、４．５Ｈ）、１．４８（ｓ、４．５Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、０．５Ｈ）、４．２０（ｍ、０．５Ｈ）、７．２０〜７．４２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９Ｂ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９Ａからの生成物（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および文献（Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496）記載の方法に従って製造した２−クロロ−５−ヨードピリジン（２８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（０．２６ｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０／３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９Ｃ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例１９Ｂからの生成物（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（４８０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間加熱還流し、冷却して２５℃とし、減圧下に濃縮した。褐色残留物を酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）中で数回共沸させ、酢酸イソプロピル：ヘプタン（１：１）から結晶化して、標題化合物を得た（０．１７ｇ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．００（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９８ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１０／２１２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｃｌ・２ＴｓＯＨ：Ｃ、５２．０２；Ｈ、５．０９；Ｎ、７．５８；実測値：Ｃ、５２．００；Ｈ、５．２７；Ｎ、７．４５。
実施例２０
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例２０Ａ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９Ａからの生成物（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（０．２７ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、４．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｂ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例２０Ａからの生成物を実施例１９Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（０．３２ｇ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３・２ＴｓＯＨ：Ｃ、５５．４７；Ｈ、５．６３；実測値：Ｃ、５５．８１；Ｈ、５．６１。
実施例２２
シス−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン・２塩酸塩
実施例２２Ａ
シス−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥＰ ０６０３８８７Ａ２に記載の方法に従って製造したシス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および文献（Tetrahedron Lett. (1998), 39, 2059-2062）に記載の方法に従って製造した５−ブロモ−２−クロロピリジン（３１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（２７３ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｂ
シス−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン・２塩酸塩
実施例２２Ａからの生成物のメタノール（１ｍＬ）溶液を、ＨＣｌのエーテル溶液（１Ｎ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を得た（１９１ｍｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１２、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３・２．１ＨＣｌ：Ｃ、４５．８６；Ｈ、５．８０；Ｎ、１３．３７；実測値：Ｃ、４５．５３；Ｈ、６．１０；Ｎ、１２．９９。
実施例２３
シス−６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン・２塩酸塩
実施例２３Ａ
シス−６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２Ａからの生成物（２３２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（１６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３Ｂ
シス−６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン・２塩酸塩
実施例２３Ａからの生成物のメタノール（１ｍＬ）溶液を、ＨＣｌのエーテル溶液（１Ｎ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体をエタノール／ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物を得た（１６９ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１２、５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３・２．１ＨＣｌ：Ｃ、５１．５０；Ｈ、６．８８；Ｎ、１５．０２；実測値：Ｃ、５１．２５；Ｈ、６．７１；Ｎ、１４．９１。
実施例２４
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例２４Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｈからの生成物および米国特許第５７３３９１２号に記載の方法に従って製造した２，３−ジクロロ−５−ヨードピリジンを、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を収率４２％で得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８／３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例２４Ａからの生成物を実施例１４Ｊに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８／２６０／２６２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４３．４７；Ｈ、４．９３；Ｎ、１３．８３；実測値：Ｃ、４３．８２；Ｈ、４．８６；Ｎ、１３．９９。
実施例２５
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例２５Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｅからの生成物および米国特許第５７７３９１２号に記載の方法に従って製造した２，３−ジクロロ−５−ヨードピリジンを、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率４１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８／３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例２５Ａからの生成物を実施例１４Ｊに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、６Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８／２６０／２６２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３・ＨＣｌ：Ｃ、４４．７９；Ｈ、４．７５；Ｎ、１４．２５；実測値：Ｃ、４４．７６；Ｈ、４．７９；Ｎ、１４．２４。
実施例２６
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例２６Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｅからの生成物および５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジンを、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率４１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例２６Ａからの生成物を実施例１４Ｊに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３・１．８ＨＣｌ：Ｃ、４７．４６；Ｈ、５．９３；Ｎ、１３．８４；実測値：Ｃ、４７．２４；Ｈ、５．９１；Ｎ、１３．６９。
実施例２７
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例２７Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｈからの生成物および５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジンを実施例１Ｅに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率２４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩
実施例２７Ａからの生成物を実施例１４Ｊに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８／２４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３・１．７５ＨＣｌ：Ｃ、４７．７４；Ｈ、５．９６；Ｎ、１３．９２；実測値：Ｃ、４７．５７；Ｈ、５．８９；Ｎ、１３．６２。
実施例２８
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例２８Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｈからの生成物（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の方法（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．１当量（３９０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を使用するという変更を加えて）に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４００ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例２８Ａからの生成物（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液をＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）で処理した。２０℃で２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた黄色油状残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、遊離塩基を淡色油状物として得た（２０８ｍｇ）。遊離塩基のエタノール（３ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下に除去して、明黄色固体を得た。それをエタノール：酢酸エチル（１：４）から結晶化して、標題化合物を吸湿性オフホワイト固体として得た（２５３ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄｑ、Ｊ＝１４、８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝８、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２、２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３・２ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、４９．７１；Ｈ、６．６０；Ｎ、１５．８１；実測値：Ｃ、４９．８０；Ｈ、６．５９；Ｎ、１５．６４。
実施例２９
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例２９Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｈからの生成物（０．８０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および実施例７Ａからの３−ブロモ−５−メトキシピリジン（４７８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の方法（ナトリウムｔ−ブトキシド２．１当量（４００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いるという変更を加えて）に従って処理して、標題化合物を淡黄色油状物として得た（０．６２ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例２９Ａからの生成物（６２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。室温で２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（８９：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、遊離塩基を淡色油状物として得た（２１０ｍｇ）。その遊離塩基をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をエタノール：酢酸エチル（３：１）から結晶化して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（３１７ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｑ、Ｊ＝１３、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝７、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｂｒｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ・２．６ＨＣｌ：Ｃ、４５．８９；Ｈ、６．２９；Ｎ、１３．３８；実測値：Ｃ、４６．０２；Ｈ、６．２３；Ｎ、１３．４９。
実施例３０
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３０Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｅからの生成物（０．７１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（３３ｍＬ）溶液をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Alfa Aesarから入手可能）（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、Strem Chemicalsから市販）（８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（Aldrich Chemical Co.から市販）（０．５８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Aldrich Chemical Co.から市販）（０．５４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で１６時間加熱後、混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に投入し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（０．８７ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３０Ａからの生成物（０．８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た（０．４５ｇ、収率７９％）。４−メチルベンゼンスルホン酸と組み合わせることで塩を形成し、エタノール：酢酸エチル（１：７）から結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．９８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３・１．１５ＴｓＯＨ：Ｃ、５９．０８；Ｈ、６．３０；Ｎ、１０．８５；実測値：Ｃ、５８．８９；Ｈ、６．４１；Ｎ、１０．９６。
実施例３１
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３１Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｅからの生成物（０．５６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２７ｍＬ）溶液をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Alfa Aesarから市販）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、Strem Chemicalsから市販）（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピリジン（Aldrich Chemical Co.から市販）（０．６９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Aldrich Chemical Co.から市販）（０．４４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で１６時間加熱後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に投入し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を黄色油状物（０．４７ｇ、収率４７％）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８／３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３１Ａからの生成物（０．４７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た（０．３２ｇ、収率９１％）。４−メチルベンゼンスルホン酸と組み合わせることで塩を形成し、エタノール：酢酸エチル（１：１０）から結晶化させて、標題化合物を明褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．９８〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６８／２７０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｂｒ・１．０ＴｓＯＨ・１．ＯＥｔＯＨ：Ｃ、４９．３８；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．６４；実測値：Ｃ、４９．６０；Ｈ、５．９９；Ｎ、８．８３。
実施例３２
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３２Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｅからの生成物（０．５４９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２３ｍＬ）溶液をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Alfa Alesarから市販）（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、Strem Chemicalsから市販）（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、実施例７Ａからの３−ブロモ−５−メトキシピリジン（０．４３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Aldrich Chemical Co.から市販）（０．３８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で１６時間加熱後、混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に投入し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を黄色油状物（０．４２ｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３２Ａからの生成物（０．４７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た（０．２２ｇ、収率６３％）。４−メチルベンゼンスルホン酸と組み合わせることで塩を形成し、エタノール：酢酸エチル（１：１０）から結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０９〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．８５〜３．９３（ｍ、４Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ・１．０ＴｓＯＨ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ、５５．７３；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．２６；実測値：Ｃ、５５．８５；Ｈ、６．８９；Ｎ、１０．０２。
実施例３３
（シス）−３−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・トリス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例３３Ａ
４−エチル−３−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル
１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（２４．１６ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１１．３ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８．６ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）で処理した。Ｈ２（１気圧）下に５０℃で１時間撹拌後、混合物を放冷して室温とし、珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄した（２０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、再度濾過して、ジエチルエーテル洗浄した（３０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（２０．６ｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．３２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．３２〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、３．５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋、２８９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例３３Ｂ
３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３３Ａからの生成物（１０．８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９．１２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で２０分間かけてゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、２０時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルムで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機相を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８．０ｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜３．９０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３Ｃ
３−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３３Ｂからの生成物（８．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．０ｇ、１３８．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を０℃で、メタンスルホニルクロライド（６．７ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０）によって精製して、標題化合物を褐色油状物（７．８ｇ、収率５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．２０（ｍ、６Ｈ）、３．９０〜４．６０（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例３３Ｄ
（シス）−８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３３Ｃからの生成物（５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１００ｍＬ）溶液をベンジルアミン（４．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間加熱還流後、混合物を放冷して２５℃とし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル、４０：６０）によって精製して、標題化合物を褐色油状物として得た（０．７３ｇ、収率１５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３Ｅ
（シス）−８−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３３Ｄからの生成物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で１時間加熱後、混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸イソプロピルから共沸蒸留した。
実施例３３Ｆ
（シス）−８−ベンジル−３−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
使用したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを増量した（３８４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）以外、実施例３３Ｅからの生成物および３−ブロモピリジンを、実施例１Ｅの手順に従って処理した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル、２０：８０、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（０．１６ｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３Ｇ
（シス）−３−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・トリス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３３Ｆからの生成物（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（０．２０５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）で処理した。Ｈ２（１気圧）下に６０℃で２０時間撹拌後、混合物を放冷して室温とし、珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄した（１０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮し、褐色残留物をイソプロパノール（１０ｍＬ）から共沸した。得られた固体をイソプロパノール／酢酸イソプロピルから結晶化して、標題化合物を得た（３５．０ｍｇ、収率９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、９Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、３．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３・３ＴｓＯＨ：Ｃ、５４．４５；Ｈ、５．５７；Ｎ、５．９５；実測値：Ｃ、５４．１０；Ｈ、５．７９；Ｎ、５．５８。
実施例３５
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩・２塩酸塩
実施例３５Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−｛５−［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピリジニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３６Ａの生成物（９８０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（９３．４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２５．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）存在下に５６〜６０℃で１時間にわたり、エチニルトリメチルシラン（０．７３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：９）によって精製して、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチニル−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３５Ａの生成物（５５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１Ｍ テトラヒドロフラン溶液）で処理した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：４）によって精製して、標題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率６３％）。
実施例３５Ｃ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩・２塩酸塩
実施例３５Ｂの生成物（２８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を実施例１４Ｊの手順に従って処理して、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５３．６４；Ｈ、５．８０；Ｎ、１４．１４；実測値：Ｃ、５３．５３；Ｈ、６．０６；Ｎ、１４．３６。
実施例３６
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例３６Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｈの生成物（９１０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅの手順に従って処理して、標題化合物を得た（５２０ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例３６Ａの生成物（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を実施例１４Ｊの手順に従って処理して、標題化合物を得た（１６９ｍｇ、（収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３・２ＨＣｌ：Ｃ、３８．６９；Ｈ、４．６９；Ｎ、１２．３１；実測値：Ｃ、３８．３８；Ｈ、４．７３；Ｎ、１２．１７。
実施例３７
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
実施例３７Ａ
３−ブロモ−５−シアノピリジン
オキシ塩化リン（５mＬ）を５−ブロモニコチンアミド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ；Avocado Research Chemicals, Ltd.）に加え、混合物を３時間緩やかに加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、氷（１００ｇ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００mＬで３回）。合わせた抽出液を水酸化アンモニウム水溶液および水の順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：１）によって精製して、標題化合物を得た（１．５ｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−シアノ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｈの生成物（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−シアノピリジン（１．４６ｇ、８ｍｍｏｌ、実施例３７Ａから）を、実施例１Ｅについて記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（６００ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７Ｃ
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例３７Ｂの生成物（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を、４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で４時間処理した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）、９４：５：１）によって精製して、遊離塩基を得た（１００ｍｇ、収率４２％）。その遊離塩基を１０％メタノール／ジエチルエーテル（３５ｍＬ）に溶かし、フマル酸（６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１０％メタノール／ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、沈殿を濾過によって単離し、真空乾燥して標題化合物を得た（１５４ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４・Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５８．１２；Ｈ、５．４４；Ｎ、１６．９５；実測値：Ｃ、５８．２０；Ｈ、５．４９；Ｎ、１７．００。
実施例３８
（シス）−３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例３８Ａ
２，２−ジメトキシエチルカルバミン酸ベンジル
クロルギ酸ベンジル（２３１．３ｇ、１．３ｍｏｌ）を、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（１５２．０ｇ、１．３ｍｏｌ）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液およびＮａＯＨ水溶液（７２．８ｇ、１．８２ｍｏｌ；水３７５ｍＬ中）の混合物に１０〜２０℃でゆっくり加えた。添加完了後、混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、濃縮して、標題化合物を油状物として得た（２８１．５ｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ４、３００ＭＨｚ）δ３．３３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、６Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｂ
アリル（２，２−ジメトキシエチル）カルバミン酸ベンジル
実施例３８Ａの生成物（２８１．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）の脱水トルエン（１．０Ｌ）溶液を、粉末ＫＯＨ（２９１．２ｇ、５．２０ｍｏｌ）およびトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（４．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）で処理した。臭化アリル（１８８．７ｇ、１．５６ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を２０〜３０℃で１時間かけて滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、水（３００ｍＬ）を２０〜３０℃で２０分間かけて加えた。分液を行い、水相をトルエンで抽出した（３００ｍＬで２回）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た（３１５．６ｇ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．３２（ｓ、３Ｈ）３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、４Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｃ
アリル（２−オキソエチル）カルバミン酸ベンジル
実施例３８Ｂの生成物（３１４．０ｇ、１．１２５ｍｏｌ）を、室温でギ酸（８８％、３５０ｍＬ）で処理し、１５時間撹拌した。ほとんどのギ酸を４０〜５０℃での減圧下における濃縮によって除去した。残留物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、洗浄液のｐＨが６〜７になるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して、標題化合物をやや黄色の油状物として得た（２６０．０ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、４Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｄ
アリル［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］カルバミン酸ベンジル
実施例３８Ｃの生成物（２６０ｇ、１．１１５ｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５Ｌ）溶液を、Ｎ２下に酢酸ナトリウム・３水和物（１７０．６ｇ、４．４１ｍｏｌ、蒸留水０．７５Ｌ中）およびＮＨ２ＯＨ塩酸塩（９８．０ｇ、４．４１ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（７５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を、洗浄液のｐＨが７となるまでブラインで洗浄した。有機相を濃縮して、標題化合物を油状物として得た（２７１ｇ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、４Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６６Ｍ＋ＮＨ４）＋、２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｅ
（シス）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例３８Ｄの生成物（２４０ｇ、０．９７ｍｏｌ）のキシレン（１．０Ｌ）溶液をＮ２下に１０時間加熱還流した。得られた褐色溶液を冷却して１０〜１５℃とし、酢酸（１．０Ｌ）をＮ２下に加えた。亜鉛粉末（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を徐々に加え、得られた灰色混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、水（１．０Ｌ）を濾液に加えた。濾液を１０分間撹拌し、褐色有機層を分液した。水相をキシレンで十分に洗浄し（４００ｍＬで４回）、減圧下に濃縮して、容量を約２００ｍＬとした。その残留物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を注意深く加えることでｐＨ９〜１０の塩基性とした。沈殿した白色固体を濾過によって除去し、濾液をＣＨＣｌ３で抽出した（６００ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＣＯ３で脱水した。混合物を短い珪藻土カラムで濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物をやや黄色の油状物として得た（１４５ｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．５０（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｆ
（シス）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例３８Ｅの生成物（７．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を、室温で５％ＮａＯＨ（水溶液）溶液（１０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。ほとんどのエタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５、Ｒｆ０．５）によって精製して、標題化合物を得た（７．５ｇ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．５０（ｂｒｓ、９Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｇ
（シス）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例３８Ｆの生成物（４．８０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（２．７７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、冷却して−１０℃とし、メタンスルホニルクロライド（１．７３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。得られた褐色溶液を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止した。分液を行い、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を暗褐色油状物として得た（４．３８ｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｈ
（シス）−３−アミノ−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例３８Ｇの生成物（４．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で１時間かけて加えた。混合物を濃縮して、標題化合物を暗褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｉ
（シス）−６−ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，６−ジカルボン酸３−ベンジル
実施例３８Ｈの生成物のエタノール（２５ｍＬ）溶液を、５％ＮａＯＨ水溶液（約２５ｍＬ、pＨ＞１０）により６０℃で１０時間処理した。混合物を放冷して室温とし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜撹拌後、揮発分を減圧下に除去し、水系残留物をＣＨＣｌ３で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５：１、Ｒｆ０．５）によって精製して、標題化合物を得た（３．２ｇ、段階３８Ｈおよび３８Ｉで９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｊ
（シス）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３８Ｉの生成物（２．３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／炭素（０．２３ｇ）で処理し、Ｈ２（１気圧）下に室温で１０時間撹拌した。触媒を珪藻土での濾過によって除去し、濾液を濃縮して標題化合物を黄色油状物として得た（１．２７ｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｋ
（シス）−３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３８Ｊの生成物（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジンを、実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率５３％）。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８Ｌ
（シス）−３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例３８Ｋの生成物（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（１４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）によって処理し、６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を温メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、室温で１０時間撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、４０〜５０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、２．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３・２．４ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ：Ｃ、５３．０７；Ｈ、５．６８；Ｎ、６．９３；実測値：Ｃ、５２．９９；Ｈ、５．２３；Ｎ、６．６２。
３４８８９６実施例３９
（シス）−６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン・２塩酸塩
実施例３９Ａ
３−アミノ−４−メチルピリジン
２−クロロ−３−ニトロ−４−メチルピリジン（４．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を１０％パラジウム／炭素（２ｇ）および無水酢酸ナトリウム（２．１４ｇ、２６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｈ２（４気圧）下に室温で４５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．５ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｂ
４−メチル−３−ピリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３９Ａの生成物（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を室温で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．５ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）で処理し、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６０５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、３：７）によって精製して、標題化合物を得た（４００ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｃ
２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３９Ｂの生成物（９００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を冷却して−４０℃とし、−４０℃でｎ−ブチルリチウム（５．４ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、８．６ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を２時間かけて昇温させて室温とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：４）によって精製して、標題化合物を得た（６００ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｄ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３９Ｃの生成物（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロライド（０．５４mＬ、７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００mＬで３回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：４）によって精製して、標題化合物を得た（１．０５ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｅ
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３９Ｄの生成物（３６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／炭素（７５０ｍｇ）で処理し、Ｈ２（４気圧）下に３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２４０ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｆ
６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３９Ｅの生成物（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９Ｇ
（シス）−６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン・２塩酸塩
実施例３９Ｆの生成物（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を実施例１４Ｊの手順に従って処理して、標題化合物を得た（３７ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２、６５（ｍ、１Ｈ）、３．１〜４．０（ｍ、７Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９、６Ｈｚ１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝９、３Ｈｚ１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３・２ＨＣｌ：Ｃ、５２．１２；Ｈ、６．８７；Ｎ、１５．２０；実測値：Ｃ、５１．８７；Ｈ、６．８８；Ｎ、１５．０４。
実施例４０
（シス）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例４０Ａ
（シス）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例３８Ｉの生成物（１．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で１時間にわたり、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈した。褐色クロロホルム溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬで２回、pＨ＝８〜９）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を褐色油状物として得た（０．６４ｇ、収率９７％）。それを精製せずに次の段階で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．３０〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０Ｂ
（シス）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例４０Ａの生成物（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジンを実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０Ｃ
６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例４０Ｂの生成物（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／炭素（１２０ｍｇ）で処理し、Ｈ２（１気圧）下に室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た（６５ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、３．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０Ｄ
（シス）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例４０Ｃの生成物（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をフマル酸（４６．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸イソプロピル（体積比１：１０、２０ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾取し、４０〜５０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（４７ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３・１．２５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ、５４．４１；Ｈ、５．８４；Ｎ、１２．６９；実測値：Ｃ、５４．９６；Ｈ、５．５０；Ｎ、１２．１０。
実施例４１
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例４１Ａ
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３８Ｊの生成物（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリジンを、実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋、３２７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例４１Ｂ
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例４１Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、褐色残留物を５％ＮａＯＨで中和してｐＨ＝９とした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相を濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た（９０ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋、２２７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例４１Ｃ
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例４１Ｂの生成物（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例４０Ｄに記載の手順に従ってフマル酸（５３．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を得た（１００．２ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝６．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋、２２７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３・０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５２．０９；Ｈ、５．４６；Ｎ、１５．１８；実測値：Ｃ、５０．３１．；Ｈ、４．９２０；Ｎ、１４．４１。
実施例４２
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例４２Ａ
（シス）−３−（ベンジルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ベンジルアミン（１７．８ｇ、０．１６６ｍｏｌ）および実施例３３Ａの生成物（４１．０ｇ、０．１５１ｍｏｌ）の酢酸（２７．３ｇ、０．４５４ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）混合液溶液に、固体ＮａＢＨ３ＣＮ（９６．２ｇ、０．４５４ｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、有機相を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して油状物（４０ｇ）を得た。得られた油状物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かし、０℃にてＬｉＡｌＨ４（１Ｍ ＴＨＦ溶液１２１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌してから、過剰のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを注意深く加えることで反応停止した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た（２８．２ｇ、収率５８％）。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｂ
（シス）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２Ａの生成物（２８．２ｇ、０．０８８ｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／炭素（２ｇ）で処理し、混合物をＨ２下に５０℃で４時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１８．０ｇ、８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｃ
（シス）−８−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２Ｂの生成物（１１．２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１４．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２３．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール（１５０ｍＬ）に取り、炭酸カリウム（７．４ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４０時間撹拌後、固体を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た（６．１ｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例４２Ｄ
（シス）−８−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例４２Ｃの生成物（１．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に取り、ＣＨＣｌ３で十分に抽出した（１０ｍＬで１０回）。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、０℃にてトリエチルアミン（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ベンジル（０．４１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の順で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．７１ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例４２Ｅ
（シス）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例４２Ｄの生成物（３．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２．９８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．９５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物をさらに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに室温で４時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、３：９７）によって精製して、標題化合物を得た（１．４５g、収率５８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｆ
（シス）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２Ｅの生成物（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム／炭素で処理し、混合物をＨ２（１気圧）下に４０〜４５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｇ
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２Ｆの生成物（０．３２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を２−クロロ−５−ブロモピリジン（０．３１９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３８ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を８０℃で６時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に投入し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色油状物を得た（０．２５７ｇ、５３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２Ｈ
（シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例４２Ｇの生成物（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、黄色油状物（０．１８５ｇ）を収率８３％で得た。ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）を形成して、黄色泡状物／油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）δ１．８８〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．７６〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝３．０ＭＨｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｃｌ・１．２ＴｓＯＨ・１．２ＩＰＡ：Ｃ、５５．１８；Ｈ、６．４９；Ｎ、７．６０；実測値：Ｃ、５５．０７；Ｈ、６．１６；Ｎ、７．２３。
実施例４３
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例４３Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
実施例２９Ａの生成物（２６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液を０〜５℃とし、それを予め０〜５℃に冷却しておいたＮ−ブロモコハク酸イミド（２１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液で処理した。混合物を１時間かけて昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジエチルエーテル：ヘキサン３：７）によって精製して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
実施例４３Ａの生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を実施例１４Ｊに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（１４２．５ｍｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３ＯＢｒ・１．７５ＨＣｌ：Ｃ、３９．７７；Ｈ、４．９０；Ｎ、１１．６０；実測値：Ｃ、３９．９３；Ｈ、５．０１；Ｎ、１１．６４。
実施例４４
（シス）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例４４Ａ
（シス）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２Ｃの生成物（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（２．６２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．８４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に投入し、ブラインで洗浄した（５０ｍＬで４回）。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ、５：９４：１）によって精製して、標題化合物を得た（０．４０ｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４Ｂ
（シス）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４４Ａの生成物（０．０９０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液を、３−ブロモピリジン（０．０７４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色油状物を得た（９９％、０．１５６ｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４Ｃ
（シス）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例４４Ｂの生成物（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、黄色油状物（０．０９ｇ）を収率９９％で得た。ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）を形成して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）δ２．０〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｔ、Ｊ＝２．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｓ２Ｏ６・２．０ＥｔＯＨ：Ｃ、５５．６６；Ｈ、６．９３；Ｎ、６．７１；実測値：Ｃ、５５．４３；Ｈ、６．７６；Ｎ、６．３９。
実施例４５
（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例４５Ａ
（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４４Ａの生成物（０．３９１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を２−クロロ−５−ブロモピリジン（０．３８８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０４６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）に投入し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色油状物を得た（３７％、０．２１５ｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５Ｂ
（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例４５Ａの生成物（０．２１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、黄色油状物（０．１００ｇ）を収率６７％で得た。ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）を形成して、黄色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）δ１．８１〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．０７〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｓ２Ｏ６Ｃｌ：Ｃ、５２．８５；Ｈ、５．３２；Ｎ、７．４０；実測値：Ｃ、５２．４７；Ｈ、５．３８；Ｎ、７．６１。
実施例４６
（シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例４６Ａ
（シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例４０Ａの生成物（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ブロモピリジン（０．９８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（０．５９ｇ、収率５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６Ｂ
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例４６Ａの生成物（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、５０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ０．４）によって精製して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６Ｃ
（シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例４６Ｂの生成物（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、実施例４０Ｄに記載の手順に従ってフマル酸（７８．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を得た（１９５ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３・１．０Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５１．６２；Ｈ、４．９５；Ｎ、１２．９０；実測値：Ｃ、５１．４０；Ｈ、４．８４；Ｎ、１２．６５。
実施例４７
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・ジフマル酸塩
実施例４７Ａ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｆの生成物（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリジンを実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０、Ｒｆ０．４５）によって精製して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ、５Ｈ）、１．４５（ｓ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋、３２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例４７Ｂ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・ジフマル酸塩
実施例４７Ａの生成物（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を室温にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で１時間処理した。混合物を濃縮し、褐色残留物を５％ＮａＯＨで中和してｐＨ＝９とした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（５０ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、濃縮した。残留物を実施例４０Ｄに記載の手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝７．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、４Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋、２２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３・２．２Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１．１Ｈ２Ｏ：Ｃ、４７．６７；Ｈ、５．０５；Ｎ、８．４２；実測値：Ｃ、４７．８１；Ｈ、４．３５；Ｎ、８．０６。
実施例４８
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例４８Ａ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９０Ｃの生成物（０．３１０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を２−クロロ−５−ブロモピリジン（０．３０８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３８ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色油状物を得た（６９％、０．３８２ｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８Ｂ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例４８Ａからの生成物（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％ＮＨ４ＯＨ水溶液のメタノール溶液で中和した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ、１０：８９：１）によって精製して、無色油状物（０．１１９ｇ）を収率５３％で得た。フマル酸塩を形成して、白色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）δ１．９８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７６〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝２．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｃｌ・１．２Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５２．２８；Ｈ、５．２２；Ｎ、１１．５８；実測値：Ｃ、５２．０８；Ｈ、５．２５；Ｎ、１１．５１。
実施例４９
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例４９Ａ
（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９０Ｂの生成物を実施例４２Ｄ、４２Ｅおよび４２Ｆの手順に従って処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｂ
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４９Ａの生成物（０．２６５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液を２−クロロ−５−ブロモピリジン（０．２６３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０．２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、無色油状物を得た（３６％、０．１８２ｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｃ
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例４９Ｂの生成物（０．１８２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％ＮＨ４ＯＨ水溶液のメタノール溶液で中和した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ、１０：８９：１）によって精製して、無色油状物（０．１１２ｇ）を収率８４％で得た。フマル酸塩を形成して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）δ１．９７〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．１２〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄｔ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｃｌ・１．１Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１．０ＩＰＡ：Ｃ、５４．０３；Ｈ、６．３１；Ｎ、９．２７；実測値：Ｃ、５４．３６；Ｈ、５．８２；Ｎ、９．１９。
実施例５０
５−［（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−８−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例５０Ａ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９０Ｃからの生成物（０．７２６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３４ｍＬ）溶液を３−シアノ−５−ブロモピリジン（０．７４８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０．６３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０８６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色油状物を得た（２１％、０．２３１ｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０Ｂ
５−［（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−８−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例５０Ａの生成物（０．２１２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％ＮＨ４ＯＨ水溶液のメタノール溶液で中和した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ、１０：８９：１）によって精製して、無色油状物（０．０６２ｇ）を収率４１％で得た。フマル酸塩を形成して、白色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）δ１．９８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄｔ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ４・０．３０Ｃ４Ｈ４Ｏ４：０．３５ＣＨ４Ｏ：Ｃ、５６．０１；Ｈ、５．５２；Ｎ、１４．８９；実測値：Ｃ、５５．９３；Ｈ、５．３７；Ｎ、１４．６１。
実施例５１
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例５１Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−シアノ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３７Ｂの生成物（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を０〜５℃で、予め冷却して０〜５℃としておいたＮ−ブロモコハク酸イミド（２１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液で処理した。混合物を３０分間かけて昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン１：４）によって精製して、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例５１Ａの生成物（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）によって２時間処理した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）、９４：５：１）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１８０ｍｇ、収率９０％）。遊離塩基を実施例３７Ｃに記載の手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た（２４２ｍｇ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ４・Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、４６．９１；Ｈ、４．１５；Ｎ、１３．６８；実測値：Ｃ、４６．８３；Ｈ、３．９７；Ｎ、１３．８２。
実施例５２
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５２Ａ
（シス）−２，２−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル・（Ｒ）−マンデル酸塩
実施例３８Ｅの生成物（１４０ｇ、０．５６ｍｏｌ）の脱水アセトン（１５０ｍＬ）溶液を室温にて２−メトキシプロペン（５５ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）で終夜処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を脱水アセトン（７５０ｍＬ）に溶かした。（Ｒ）−マンデル酸（８５ｇ、０．５６ｍｏｌ）を加え、褐色溶液を室温で４８時間撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（５７．０ｇ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）標題化合物と加水分解化合物である（Ｒ）−マンデル酸（シス）−３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジニルの混合物δ１．２０〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．７５（ｍ、６Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、３Ｈ）、７．２５〜７．５２（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋（実施例５２Ａの生成物のもの）；２５１（Ｍ＋Ｈ）＋（実施例５２Ａの加水分解生成物のもの）。
実施例５２Ｂ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例５２Ａの生成物（５６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を室温にて５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ約１０の塩基性とし、混合物を１０〜２０℃にてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４１．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液で処理した。室温で４時間撹拌後、エタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、濃縮して、標題化合物を得た（４３．７ｇ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。標題化合物のエナンチオ純度を、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：キラルセル（Chiracel）ＡＤカラム；エタノール／ヘキサン＝２０／８０、流量１．０ｎＬ／分；ＵＶ２１５ｎｍ；移動性が高い方の異性体としての標題化合物の保持時間：１０．８分；移動性が低い方の異性体の保持時間：１３．９分；参考文献ＪＰ２００００２６４０８）によって≧９９％ｅｅと決定した。
実施例５２Ｃ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例５２Ｂの生成物（４３．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に、−１０℃で１時間かけてメタンスルホニルクロライド（１２．６ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間かけて昇温させて室温とし、水（１００ｍＬ）で反応停止した。分液を行い、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を褐色暗褐色油状物として得た（５２．０ｇ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３０ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２Ｄ
（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５２Ｃの生成物（４３．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を室温にてトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール（２５０ｍＬ）に溶かし、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０の塩基性とした。混合物を昇温させて６０℃とし、１０時間経過させた。反応液を放冷して室温とし、減圧下に濃縮して、ほとんどのエタノールを除去した。残留物をＣＨＣｌ３で抽出し（５００ｍＬで２回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、短い珪藻土カラムに通した。濾液を濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た（２８．０ｇ、９７％）。それを次の段階でそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．３０〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２Ｅ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５２Ｄの生成物（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジンを実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（１９０ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜４．０８（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２Ｆ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例４０Ｃに記載の手順に従って、実施例５２Ｅの生成物（１９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、Ｈ２下に１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）で処理した。標題化合物を黄色油状物として得た（１００ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５３（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、３．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２Ｇ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５２Ｆの生成物（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、実施例４０Ｄの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３・１．２５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ、５５．３１；Ｈ、５．７６；実測値：Ｃ、５４．９７；Ｈ、５．４７。
実施例５３
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５３Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５２Ｄの生成物（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモピリジンを、実施例１Ｅに記載の方法に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３Ｂ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例５３Ａの生成物（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例４６Ｂに記載の手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．４）によって精製して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３Ｃ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５３Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、実施例４０Ｄに記載の手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３・１．０Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、４５．４２；Ｈ、４．３６；Ｎ、１１．３５；実測値：Ｃ、４５．５０；Ｈ、４．３４；Ｎ、１０．２２。
実施例５４
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５４Ａ
（シス）−２，２−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル・（Ｓ）−マンデル酸塩
実施例３８Ｅの生成物（１１０ｇ、０．４４ｍｏｌ）の脱水アセトン（１００ｍＬ）溶液を、実施例５２Ａの手順に従って２−メトキシプロペンおよび（Ｓ）−マンデル酸で処理した。標題化合物を白色固体として得た（４８．０ｇ、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）標題化合物と加水分解化合物である（Ｓ）−マンデル酸（シス）−３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジニルの混合物δ１．２０（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、２Ｈ）、３．３０〜３．７５（ｍ、７Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．５２（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋（実施例５４Ａの生成物のもの）；２５１（Ｍ＋Ｈ）＋（実施例５４Ａの加水分解生成物のもの）。
実施例５４Ｂ
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例５４Ａの生成物（６．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を５％Ｈ２ＳＯ４水溶液で２時間処理し、２０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、実施例５２Ｂに記載の手順に従ってジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理した。標題化合物をやや黄色の油状物として得た（４．４ｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。標題化合物のエナンチオ純度を、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：キラルセルＡＤカラム；エタノール／ヘキサン＝２０／８０、流量１．０ｎＬ／分；ＵＶ２１５ｎｍ；移動性が高い方の異性体の保持時間：１０．８分；移動性が低い方の異性体としての標題化合物の保持時間：１３．９分；参考文献ＪＰ２００００２６４０８）によって９８％ｅｅと決定した。
実施例５４Ｃ
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例５４Ｂの生成物（４．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、実施例３８Ｇに記載の手順に従ってメタンスルホニルクロライドで処理した。標題化合物を褐色油状物として得た（５．１０、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−Ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４Ｄ
（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５４Ｃの生成物（５．１０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を実施例５２Ｄの手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．１）によって精製して、標題化合物を得た（１．９１ｇ、収率６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．３０〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、３Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４Ｅ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５４Ｄの生成物（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ブロモピリジンを実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．４）によって精製して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４Ｆ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例５４Ｅの生成物（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、実施例４６Ｂの手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４ｄｄ、Ｊ＝８．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４Ｇ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５４Ｆの生成物（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、実施例４６Ｃの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を黄色固体として得た（９５ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７６ｍ、３Ｈ）、４．００ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．０５ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３・１．２５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ、５０．５３；Ｈ、４．８６；Ｎ、１１．７８；実測値：Ｃ、５０．０７；Ｈ、４．２０；Ｎ、１１．１０。
実施例５５
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５５Ａ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５４Ｄの生成物（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジンを実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｂ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例５５Ａの生成物（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、実施例４０Ｃに記載の手順に従って、Ｈ２下にパラジウム／炭素で処理した。標題化合物を油状物として得た（１１０mｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、３．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｃ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５５Ｂの生成物（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を実施例４０Ｄに記載の手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を白色固体として得た（１５５ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３・１．３０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５４．４８；Ｈ、５．７７；実測値：Ｃ、５４．６１；Ｈ、５．２５。
実施例５６
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例５６Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｈの生成物（４．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を、ディーン−スタークトラップで還流して水を除去した。溶液を冷却して５０℃以下とし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Alfa Aesar）（０．１９４ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、Strem Chemicals）（０．３９６ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて９０℃とし、１５分間撹拌してから、再度冷却して５０℃以下とした。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモピリジン（５．５０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて９５℃とし、２時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（５．８５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ビニル−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５６Ａの生成物（２．４０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０１ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液をトリブチルビニルスズ（２．８７ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を昇温させて１００℃とし、３６時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標題化合物を得た（２．００ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６Ｃ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例５６Ｂの生成物（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で、注射器によってトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（０．１８０ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、収率５２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６Ｄ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例５６Ｃの生成物（０．１７０ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を、４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）で処理した。酸を加えたら直ちに生成した沈殿を濾過によって単離し、メタノールおよび酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を得た（０．１９０ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）＋；元素分析計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ：Ｃ、４８．１６；Ｈ、７．１５；Ｎ、１２．９６；実測値：Ｃ、４８．５３；Ｈ、６．６９；Ｎ、１３．０８。
実施例５７
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５７Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５２Ｄの生成物（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ブロモピリジン（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（０．１３ｇ、収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７Ｂ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例５７Ａの生成物（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例４６Ｂの手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．４）によって精製して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７Ｃ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例５７Ｂの生成物（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を実施例４６Ｃに記載の手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た（１９５ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３・１．２５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ、５０．０２；Ｈ、４．９３；Ｎ、１１．６７；実測値：Ｃ、５０．０７；Ｈ、４．２０；Ｎ、１１．１０。
実施例５８
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・３塩酸塩
実施例５８Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｈの生成物（１．５０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４．７ｍｇ、０．０７０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン（１．６０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、実施例１１Ｂから）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５６Ａに記載の手順に従って標題化合物を製造して、標題化合物１．７６ｇを得た（５．２１ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５８Ａの生成物（０．８８０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００プルーフ、１５ｍＬ）溶液を、１気圧のＨ２下にＰｄ／Ｃ（１０重量％）３０ｍｇおよびトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間撹拌後、混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た（０．５００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率６３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８Ｃ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例５８Ｂの生成物（０．５００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（０．３００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８Ｄ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・３塩酸塩
実施例５８Ｃの生成物（０．３００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理した。酸添加直後に生成した沈殿を濾過によって単離して、標題化合物を得た（０．３８５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３・３ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ、４３．５９；Ｈ、６．７１；Ｎ、１２．７１；実測値：Ｃ、４３．９３；Ｈ、６．５３；Ｎ、１２．３５。
実施例５９
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例２４Ａの生成物（３３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（３０％ＡcＯＨ溶液、５ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）、９４：５：１）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（１１９ｍｇ、収率４３％）。遊離塩基を実施例３７Ｃに記載の手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た（１６０mｇ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、４２．９９；Ｈ、４．０６；Ｎ、１０．０３；実測値：Ｃ、４２．７４；Ｈ、４．１９；Ｎ、９．８７。
実施例６０
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例６０Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例５８Ａの生成物（０．２５０ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の３０％ＨＢｒ／酢酸（２０ｍＬ）溶液を封管中で昇温させて１００℃とし、４時間経過させた。混合物を冷却して０℃とし、内容物を分液漏斗に移し入れ、分液を行った。水層を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（０．１００ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、収率４８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６０Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例６０Ａの生成物（０．１００ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５８Ｄの手順に従って標題化合物を製造して、塩を得た（０．１２９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ３・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、３９．５８；Ｈ、５．２６；Ｎ、１１．５４；実測値：Ｃ、３９．８７；Ｈ、５．４３；Ｎ、１１．４６。
実施例６１
５−［（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−８−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例６１Ａ
５−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
実施例３３Ａの生成物（９０．４ｇ、０．３３３ｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（４２．４ｇ、０．３５０ｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて蒸留液が透明となるまで（７時間）ディーン−スタークトラップを用いて還流し、Ｈ２Ｏ約７ｍＬを回収した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階にそのまま用いた。
実施例６１Ｂ
（シス）−３−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１，４−ピペリジンジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
撹拌機、温度計および滴下漏斗を取り付けた三頸丸底フラスコに入った実施例６１Ａの生成物（６２．３ｇ、０．１６７ｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５０．０ｇ、０．７０８ｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（１３３．０ｇ）のトルエン（７３０ｍＬ）中混合物に、０℃で酢酸（１９１ｍＬ、３．３０ｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、氷浴を外し、混合物を２０時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えることで反応停止した。分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、生成物を２種類の（シス）異性体の約１：１．５混合物として得た（６０．０ｇ、０．１５９ｍｏｌ、収率９４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｃ
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｂの生成物（６０．０ｇ、０．１５９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（７．００ｇ、０．１７５ｍｏｌ、９５％）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中混合物に０℃で滴下した。滴下完了後、混合物を昇温させて室温とし、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（過剰量）をゆっくり加えることで反応停止した。混合物を１６時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２種類のジアステレオマーを得た。移動性の高い方のジアステレオマーは（３Ｓ，４Ｓ）ジアステレオマーと決定され（７５％酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ＝０．２７、１５．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、収率２８％）、移動性の低い方のジアステレオマーは（３Ｒ，４Ｒ）ジアステレオマーと決定された（７５％酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ＝０．２０、２２．５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
移動性が高い方のジアステレオマーについてＸ線分析を行った。Ｘ線回折に好適な単結晶を、酢酸エチル溶液からの緩やかな蒸発によって成長させた。結晶データ：分子量＝３３４．４６、Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３、結晶の大きさ０．４０×０．２０×０．０５ｍｍ、斜方晶系、Ｐ２１２１２１（＃１９）、ａ＝６．５８６２（１）、ｂ＝１２．６２１６（２）、ｃ＝２３．５９８３（３）Å、Ｖ＝１９６２．６９（４）Å３、Ｚ＝４、Ｄｃａｌｃ＝１．１３g／ｃｍ−３。結晶データは、ＭｏＫα照射（Ｘ＝０．７１０６９Å）を用いて収集した。Ｉ＞３．００σ（Ｉ）を用いた２３４９回反射での２１７のパラメータについての完全マトリクス最小自乗精査を用いる構造精査によって、Ｒ＝０．０６７、Ｒｗ＝０．０８７が得られた。
実施例６１Ｄ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｃの移動性が高い方のジアステレオマー（１３．３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を、１気圧Ｈ２下に５０℃で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９５ｇ）で処理した。２０時間撹拌後、混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに、次の段階に直接用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｅ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｄの生成物（３９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を０℃で、トリエチルアミン（１６．７ｍＬ、０．１２０ｍｏｌ）で処理し、次に２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１９．５ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、溶液を室温で２０時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノールおよび５％ＮａＯＨ水溶液の混合液（２：１、２００ｍＬ）に溶かした。混合物を３０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、分液を行った。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（１１．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、２段階で収率７０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例６１Ｆ
（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｅの生成物（１１．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液を室温で、Ｋ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）で処理し、次にチオフェノール（３．７０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率４３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｇ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｆの生成物（０．７８０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−シアノピリジン（０．８１０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を得た（０．６３０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率５５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｈ
５−［（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−８−イル］ニコチノニトリル
実施例６１Ｇの生成物（０．６３０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、実施例６４Ｃに記載の手順に従ってトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）で処理して、標題化合物を得た（０．５００ｇ、収率＞１００％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１Ｉ
５−［（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−８−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例６１Ｈの生成物（２．０１ｍｍｏｌ）およびフマル酸０．２３０ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例６６Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造して塩を得た（０．３２５ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、２段階の収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｔ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ、５６．３３；Ｈ、５．６７；Ｎ、１６．４２；実測値：Ｃ、５６．１５；Ｈ、５．３９；Ｎ、１６．１４。
実施例６２
（シス）−５−［３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−３−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例６２Ａ
（シス）−３−（５−シアノ−３−ピリジニル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２Ｆの生成物（０．２２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を３−シアノ−５−ブロモピリジン（０．２０６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０．１９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０２６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（７７％、０．２３２ｇ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２Ｂ
（シス）−５−［３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−３−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例６２Ａの生成物（０．２１２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ、１０：８９：１）によって精製して、黄色油状物（０．０５９ｇ）を収率３９％で得た。フマル酸塩を形成して、オフホワイト泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）δ２．０１〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４・１．５０Ｃ４Ｈ８Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ、５３．２０；Ｈ、５．４６；Ｎ、１３．７９；実測値：Ｃ、５３．２１；Ｈ、５．１６；Ｎ、１３．３８。
実施例６３
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例６３Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５６Ｂの生成物（１．００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ、１０重量％）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を１気圧の水素下に置いた。室温で５時間撹拌後、混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．９００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例６３Ａの生成物（０．３６０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに３時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、標題化合物を得た（０．１７６ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、収率７２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３Ｃ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
フマル酸（９４．０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の１０％ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテル（７ｍＬ）溶液を、実施例６３Ｂの生成物（０．１７６ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の１０％ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理した。２０時間撹拌後、沈殿が生成し、濾過によって単離して、標題化合物を得た（０．２２０ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５９．６３；Ｈ、７．０７；Ｎ、１２．２７；実測値：Ｃ、５９．７３；Ｈ、６．９１；Ｎ、１２．１６。
実施例６４
［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］メタノール・フマル酸塩
実施例６４Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５６Ａの生成物（３．４０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、１５．２ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、混合物を２０分間撹拌し、カニューレを用いてＮａＢＨ４（１．７５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中混合物に移し入れた。溶液を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。分液を行い、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物は未還元のアルデヒドを示していたことから、混合物をＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（１．７５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、前述のように後処理を行って粗油状物を得た。それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た（２．１０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、収率７１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［６−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６４Ａの生成物（１．１１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．６０６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を−１０℃で滴下した。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止した。分液を行い、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た（１．３２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４Ｃ
［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］メタノール
実施例６４Ｂの生成物（０．１４３ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で滴下した。滴下後、混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、標題化合物を得た（０．０９０ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率８４％）。
実施例６４Ｄ
［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］メタノール・フマル酸塩
実施例６４Ｃの生成物（９０．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の２０％ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液をフマル酸（３５．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の１０％ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を２０時間撹拌し、沈殿を濾過によって単離し、標題化合物を得た（９１．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・Ｈ２Ｏ：Ｃ、４４．４６；Ｈ、５．１３；Ｎ、９．７２；実測値：Ｃ、４４．３９；Ｈ、４．７９；Ｎ、９．６６。
実施例６５
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例６５Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５６Ｂの生成物（０．５５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を固体Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．３３０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た（０．２１０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、収率３１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例６５Ａの生成物（０．２００ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、標題化合物を得た（０．１４０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｃ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例６５Ｂの生成物（０．１４０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を、４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＣＨ３ＯＨおよび酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を得た（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、７Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）＋；元素分析計算値Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ３・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ；Ｃ、４０．５４；Ｈ、５．２３；Ｎ、１０．９１；実測値：Ｃ、４０．８６；Ｈ、５．１７；Ｎ、１０．４１。
実施例６６
［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］アセトニトリル・フマル酸塩
実施例６６Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６４Ｂの生成物（０．３００ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で、メタンスルホニルクロライド（０．０６４１ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０時間撹拌し、水（５ｍＬ）で反応停止した。分液を行い、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た（０．３００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、収率８４％）。
実施例６６Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［６−ブロモ−５−（シアノメチル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６６Ａの生成物（０．３００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液をＫＣＮ（６１ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて６０℃とし、２０時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（０．１００ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、収率３９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６Ｃ
［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］アセトニトリル
実施例６６Ｂの生成物（０．１００ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、遊離アミンを得た（７０ｍｇ、収率９３％）。
実施例６６Ｄ
［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］アセトニトリル・フマル酸塩
実施例６６Ｃの生成物（７０．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の１０％ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を、フマル酸（２６．４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の１０％ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を２０時間撹拌し、沈殿を濾過によって単離して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ４・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４７．２４；Ｈ、４．６６；Ｎ、１２．９６；実測値：Ｃ、４７．３９；Ｈ、４．３７；Ｎ、１２．７６。
実施例６７
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［６−ブロモ−５−（メトキシメチル）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例６７Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［６−ブロモ−５−（メトキシメチル）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６４Ｂの生成物（０．２５１ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を再度冷却して０℃とし、ＣＨ３Ｉ（４１．０μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を１時間撹拌し、冷却して０℃とし、氷水で反応停止した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分液を行った。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た（０．２００ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［６−ブロモ−５−（メトキシメチル）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例６７Ａの生成物（０．２００ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．１４５ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、収率９６％）。
実施例６７Ｃ
（３ａＲ，６ａＲ）−５−［６−ブロモ−５−（メトキシメチル）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例６７Ｂの生成物（０．１４５ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびフマル酸（５４ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を実施例６６Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．１５５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、４７．６８；Ｈ、５．１８；Ｎ、９．８１；実測値：Ｃ、４７．３１；Ｈ、４．９３；Ｎ、９．５６。
実施例６８
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，４−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例６８Ａ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−｛５−［（トリメチルシリル）エチニル］−３−ピリジニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６９Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に６０〜７０℃にて、エチニルトリメチルシラン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物で処理し、１０時間撹拌した。混合物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．５０）によって精製して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ０．０５（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｂｒｓ、９Ｈ）、３．１６〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｂ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６８Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に室温で、Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２ｍＬ）を２０分間かけて加えた。揮発分を減圧下に除去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．５０）によって精製して、標題化合物を得た（９０ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｂｒｓ、９Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｃ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例６８Ｂの生成物（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を実施例６９Ｃの手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）４．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８Ｄ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例６８Ｃの生成物（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を実施例４６Ｃの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た（８６ｍｇ、収率９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３・１．２０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ、５７．１７；Ｈ、５．５４；Ｎ、１１．９１；実測値：Ｃ、５７．６９；Ｈ、５．０６；Ｎ、１１．０３。
実施例６９
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例６９Ａ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７１Ｂの生成物（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液で処理し、１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．５）によって精製して、標題化合物を得た（７００ｍｇ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｂｒｓ、９Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｂ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６９Ａの生成物（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、トリブチルビニルスタンナン（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液で処理し、１００℃で１０時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．４５）によって精製して、標題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｂｒｓ、９Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝２．０ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｃ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例６９Ｂの生成物（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温にて、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液で処理した。１時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｄ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例６９Ｃの生成物（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、実施例４６Ｃの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た（６２ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３・１．６０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１．３０Ｈ２Ｏ：Ｃ、４２．５２；Ｈ、４．５７；実測値：Ｃ、４２．１６；Ｈ、４．６０。
実施例７０
５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例７０Ａ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５４Ｄの生成物（９３０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−シアノ−ピリジンを実施例１Ｅの手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（８１０ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０Ｂ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７０Ａからの生成物（８００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／炭素（４００ｍｇ）と混合し、懸濁液をＨ２（１気圧）下に室温で２時間撹拌した。混合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５、Ｒｆ０．６）によって精製して、標題化合物を得た（３００ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｂｒｓ、９Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０Ｃ
５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル
実施例７０Ｂの生成物（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を実施例４６Ｂの手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗取得物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ ２０：２０．６°（ｃ、０．３３５、ＭｅＯＨ）。
実施例７０Ｄ
５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例７０Ｃの生成物（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を実施例４６Ｃの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た（１４０ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ．、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４・２．００Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１．２０Ｈ２Ｏ：Ｃ、５０．２７；Ｈ、４．９７；実測値：Ｃ、４９．８３；Ｈ、４．３０。
実施例７１
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例７１Ａ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５４Ｄの生成物（９２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および３，５−ジブロモピリジンを、実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．４）によって精製して、標題化合物を得た（１．０３ｇ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０５ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１Ｂ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例７１Ａの生成物（１．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、実施例４６Ｂに記載の手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗取得物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（０．５８ｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１Ｃ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例７１Ｂの生成物（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を実施例４６Ｃの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た（８５ｍｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８２（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３・２．４５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１．００Ｈ２Ｏ：Ｃ、４２．４６；Ｈ、４．３５；Ｎ、７．５０；実測値：Ｃ、４２．１６；Ｈ、４．３０；Ｎ、７．７４。
実施例７２
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例７２Ａ
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６９Ｂの生成物（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を−２０℃にて、予め−１０〜−２０℃に冷却したＮ−ブロモコハク酸イミド（７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液で処理した。反応混合物を水（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３０：７０：、Ｒｆ０．６０）によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｂｒｓ、９Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７２Ｂ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例７２Ａの生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、実施例６９Ｃに記載の手順に従ってトリフルオロ酢酸で処理した。粗取得物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．４）によって精製して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７２Ｃ
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例７２Ｂの生成物（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例４６Ｃに記載の手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た（８５ｍｇ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、２８２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３・１．００Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、８．５０；Ｈ、４．５８；実測値：Ｃ、４８．１５；Ｈ、４．１４。
実施例７３
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例７３Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４Ｄの生成物（３．５３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た（４．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７３Ａの生成物（４．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（含水、１．０１ｇ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下、５０℃で撹拌した。Ｈ２の吸収が止まった時点で、反応混合物を放冷して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た（２．１９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率６９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３Ｃ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７３Ｂの生成物（０．５１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロピリジン（０．５１０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．４５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率５８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３Ｄ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７３Ｃの生成物（０．４５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．３００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３Ｅ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例７３Ｄの生成物（０．３００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびフマル酸（０．１５６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を実施例６６Ｄの手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．３８０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５３．０２；Ｈ、５．３４；Ｎ、１２．３７；実測値：Ｃ、５２．８４；Ｈ、５．４３；Ｎ、１２．２２。
実施例７４
５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例７４Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５２Ｄの生成物（８３０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−シアノピリジン（０．９８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下に１００℃で１０時間加熱し、放冷して室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。褐色溶液を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（７７０ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、４．Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４Ｂ
５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル
実施例７４Ａの生成物（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、６５〜７０℃で１．５時間にわたり、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を１０％ＮａＯＨでｐＨ約１０の塩基性とし、室温で１０分間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（２９０ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋；α［Ｄ］ ２０：−２０．０°（ｃ、０．５２０、ＭｅＯＨ）。
実施例７４Ｃ
５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）
実施例７４Ｂの生成物（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（４５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）混合液溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、４０〜５０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（５６５ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｓ、６Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４・２．００ＴｓＯＨ：Ｃ、５５．１３；Ｈ、５．１８；Ｎ、１０．２９；実測値：Ｃ、５４．９０；Ｈ、５．１２；Ｎ、９．９６。
実施例７４Ｄ
５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル・（Ｄ）−酒石酸塩
実施例７４Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を（Ｄ）−酒石酸（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、４０〜５０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（１３７ｍｇ、収率７８％）。融点：２０５〜２１０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４・０．５Ｃ４Ｈ６Ｏ６・１．００Ｈ２Ｏ：Ｃ、５３．２４；Ｈ、５．８４；Ｎ、１９．１０；実測値：Ｃ、５３．７６；Ｈ、５．８０；Ｎ、１７．８１。
実施例７５
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例７５Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７３Ｂの生成物（０．５００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２mｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．２５０ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．３８０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率５６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５Ｂ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７５Ａの生成物（０．３８０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．２４０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７５Ｃ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例７５Ｂの生成物（０．２４０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびフマル酸（０．１４７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を実施例６６Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．１３０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄｔ、Ｊ＝９．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、４．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５ＣＨ３ＯＨ・Ｈ２Ｏ：Ｃ、５６．４４；Ｈ、６．５７；Ｎ、１２．７４；実測値：Ｃ、５６．７１；Ｈ、６．４２；Ｎ、１２．４６。
実施例７６
２−ブロモ−５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例７６Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５２Ｄの生成物（０．８００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３４ｍＬ）溶液を、３−シアノ−５−ブロモピリジン（０．６９０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０．６４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０８６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２２１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を８０℃で１２時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を黄色油状物（４７％、０．５３０ｇ）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６Ｂ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７６Ａの生成物（０．３１２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）で処理し、混合物を１気圧のＨ２下に室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し。減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３８７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で終夜撹拌した。取得物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン１：１）によって精製して、標題化合物を無色油状物（５９％、０．２６５ｇ）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６Ｃ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−ブロモ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７６Ｂの生成物（０．２６３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、−２０℃にてＮ−ブロモコハク酸イミド（０．１４９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、反応混合物を水（５．０ｍＬ）で反応停止し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン１：１）によって精製して、標題化合物を白色固体（２９％、０．０９８ｇ）として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７６Ｄ
２−ブロモ−５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例７６Ｃの生成物（０．０９８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を収率６１％で無色油状物として得た（０．０５１ｇ）。フマル酸塩を形成して、オフホワイト泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）δ３．１７〜３．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ８Ｂｒ：Ｃ、４４．６３；Ｈ、３．７５；Ｎ、１０．９６；実測値：Ｃ、４４．２６；Ｈ、３．９１；Ｎ、１０．６８。
実施例７７
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例７７Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ａの生成物（４．３３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．１５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で逆抽出し、合わせたジエチルエーテル相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４．９０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７７Ａの生成物（４．９０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を実施例７３Ｂに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（３．２４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｃ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７７Ｂの生成物（０．５２０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．４ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４６．０ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．５２０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．３９０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率４９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７Ｄ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７７Ｃの生成物（０．３９０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．２６０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率９７％）。それをそのまま次の段階で用いた。
実施例７７Ｅ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・フマル酸塩
実施例７７Ｄの生成物（０．２６０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびフマル酸（０．１３５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を実施例６６Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．３１０ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、５００ＭＨｚ）δ２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｄｔ、Ｊ＝９．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５３．０２；Ｈ、５．３４；Ｎ、１２．３７；実測値：Ｃ、５２．８６；Ｈ、５．３１；Ｎ、１２．３０。
実施例７８
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例７８Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７７Ｂの生成物（０．５６０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４９ｍｇ、０．０７８７ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．２８ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５１０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．６００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例７８Ａの生成物（０．６００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．３９０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８Ｃ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例７８Ｂの生成物（０．３９０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、実施例５８Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．３６２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄｔ、Ｊ＝１２．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４９．５４；Ｈ、６．６１；Ｎ、１５．７６；実測値：Ｃ、４９．４６；Ｈ、６．６５；Ｎ、１５．７６。
実施例７９
５−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例７９Ａ
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８０Ａの生成物（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−シアノピリジンを実施例１Ｅの手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｂ
５−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例７９Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を室温にて、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を５％ＮａＯＨで中和してｐＨ約９とした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相を濃縮した。残留物を実施例４６Ｃの手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た（８４ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、２Ｈ）、７．６５ｄｄ、Ｊ＝２．９、１．Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４・１．０Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５５．３８；Ｈ、５．２７；Ｎ、１７．２２；実測値：Ｃ、５５．００；Ｈ、５．２７；Ｎ、１７．００。
実施例８０
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例８０Ａ
（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５４Ｄの生成物（２．３２ｇ、１０ｍｏｌ）を、実施例３８Ｉに記載の手順に従ってジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理し、実施例３８Ｊに記載の手順に従ってパラジウム／炭素で水素化して、標題化合物を得た（１．５２ｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋ＮＨ４）＋、１９９Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０Ｂ
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８０Ａの生成物（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリジンを実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０、Ｒｆ０．３）によって精製して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋、３２７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例８０Ｃ
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例８０Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、室温にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を５％ＮａＯＨで中和してｐＨ約９とした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物を実施例４６Ｃの手順に従ってフマル酸で処理して、標題化合物を得た（２６．０ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋２＋ＮＨ４）＋、２２７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３・１．１Ｃ４Ｈ６Ｏ６・０．３０Ｈ２Ｏ：Ｃ、５０．４６；Ｈ、１２．２６；Ｎ、１９．１０；実測値：Ｃ、５０．２５；Ｈ、４．６５；Ｎ、１１．７３。
実施例８１
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
実施例８１Ａ
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７３Ｂの生成物（０．５７０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０８１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−シアノピリジン（０、５４０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５２０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．４００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｂ
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
実施例８１Ａの生成物（０．４００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（９７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、収率３５％）。それをそのまま次の段階で用いた。
実施例８１Ｃ
５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例８１Ｂの生成物（９７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびフマル酸（５３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を、実施例６６Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄｔ、Ｊ＝９．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、７．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４・１．３Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５６．５７；Ｈ、５．３０；Ｎ、１５．３４；実測値：Ｃ、５６．６３；Ｈ、５．３２；Ｎ、１４．９９。
実施例８２
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例８２Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７７Ｂの生成物（１．０５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン（１．４４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９５０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（１．２７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率６５％）。
実施例８２Ｂ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８２Ａの生成物（１．２７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、ギ酸アンモニウム（２．００ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ、含水）で処理した。混合物を昇温させて還流させ、２０時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２Ｃ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
実施例８２Ｂの生成物（３．２１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．２５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２段階で収率３８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２Ｄ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２塩酸塩
実施例８２Ｃの生成物（０．２５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を実施例５８Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．３２０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、６．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ・２．５ＨＣｌ・２ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、３２．７５；Ｈ、６．３７；Ｎ、１７．３６；実測値：Ｃ、３３．１１；Ｈ、６．７１；Ｎ、１７．７７。
実施例８３
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例８３Ａ
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−シアノ−３−ピリジニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７７Ｂの生成物（１．１５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−シアノピリジン（１．０９ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（１．３５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、収率７９％）。
実施例８３Ｂ
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
実施例８３Ａの生成物（１．３５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、粗標題化合物を得た（＞１００％）。それをそれ以上精製せずに、次の段階でそのまま用いた。
実施例８３Ｃ
５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリル・フマル酸塩
実施例８３Ｂの粗生成物（約４．２９ｍｍｏｌ）およびフマル酸（０．５０１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、実施例６６Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．５１０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２段階で収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｔ、Ｊ＝９．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４・Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５８．１７；Ｈ、５．４９；Ｎ、１６．９６；実測値：Ｃ、５８．１７；Ｈ、５．７３；Ｎ、１７．３２。
実施例８４
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例８４Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−｛５−［（トリメチルシリル）エチニル−３−ピリジニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９６Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例６８Ａに記載の手順に従って、エチニルトリメチルシランで処理した。標題化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５０：５０、Ｒｆ０．５０）によって精製して、標題化合物を得た（９０ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ０．０５（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｂｒｓ、９Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．３５ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ｂ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例８４Ａの生成物（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温にて、Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２ｍＬ）で処理した。２０分間撹拌後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（５ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。残留物を室温にて、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液で処理した。１時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１、Ｒｆ０．２）によって精製して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）４．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４Ｃ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例８４Ｂの生成物（４５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、実施例４６Ｃの手順に従ってフマル酸で処理した。標題化合物を固体として得た（５１．０ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３・１．２Ｃ４Ｈ６Ｏ６・１．００Ｈ２Ｏ：Ｃ、５６．５９；Ｈ、５．６０；Ｎ、１１．７８；実測値：Ｃ、５６．９２；Ｈ、４．９８；Ｎ、１１．１８。
実施例８５
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例８５Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例１Ｅに記載の手順に従って、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ；Alfa Aesar）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；Strem）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ；Aldrich）を用いて、実施例５２Ｄの生成物（４５１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を２，３−ジクロロ−５−ヨードピリジン（８０５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ；米国特許第７７３３９１２号）とカップリングさせて、標題化合物を得た（１８４ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７８、３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｂ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例８５Ａからの生成物（１８４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を６５℃で３時間加熱し、放冷して室温とし、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％から５０％Ａ−ＣＨ２Ｃｌ２、Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、７５：２２．５：２．５）によって精製して、標題化合物を油状物として得た（１１２ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５Ｃ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例８５Ｂからの生成物（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、フマル酸（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、Aldrich）のエタノール溶液で処理し、２時間撹拌した。沈殿を濾取して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１０５ｍｇ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４、７、３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１２、１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝８、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝８、８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｄｄ、Ｊ＝６、３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４、２４６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、４６．６８；Ｈ、４．２０；Ｎ、１１．６７；実測値：Ｃ、４６．６１；Ｈ、４．１９；Ｎ、１１．５９。
実施例８６
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例８６Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５２Ｄの生成物（９４０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−メトキシピリジン（１．１３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：１）によって精製して、標題化合物を得た（０．５０ｇ、収率３７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６Ｂ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例８６Ａからの生成物（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を６０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）によって精製して、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６Ｃ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例８６Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（１５３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）および酢酸エチル（１６ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、４０〜５０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（１８２ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ：Ｃ、５７．２８；Ｈ、６．１４；Ｎ、１１．１３；実測値：Ｃ、５７．１６；Ｈ、６．１５；Ｎ、１１．０。
実施例８７
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例８７Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例５２Ｄの生成物（１．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン（１．７３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の手順に従って処理した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、１：１）によって精製して、標題化合物を得た（０．２２ｇ、収率１１％）。それをそれ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８、３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７Ｂ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例８７Ａからの生成物（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）溶液を６０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）によって精製して、標題化合物を油状物として得た（１００ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４、２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７Ｃ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例８７Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール：酢酸エチル（１：４、２０ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、４０〜５０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（１３３ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４、２２６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｃｌ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ：Ｃ、５４．６１；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．６１；実測値：Ｃ、５４．４７；Ｈ、５．５１；Ｎ、１０．４６。
実施例８８
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４、２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例８８Ａ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５６Ａに記載の手順に従って、実施例６１Ｆの生成物（０．７８０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＰｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（１．０３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．６０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を得た（０．５４８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率４７％）。
実施例８８Ｂ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
実施例８８Ａの生成物（０．５４０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（０．３４０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率９１％）。
実施例８８Ｃ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例８８Ｂの生成物（１．５５ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびフマル酸（８３ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を、実施例６６Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（１１６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５５．８１；Ｈ、６．４４；Ｎ、１２．２０；実測値：Ｃ、５５．６９；Ｈ、６．１０；Ｎ、１１．９５。
実施例８９
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例８９Ａ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｆの生成物（０．３５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン（０．３７２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８６０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（１４１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、収率２５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９Ｂ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
実施例８９Ａの生成物（０．１４０ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、収率８６％）。
実施例８９Ｃ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例８９Ｂの生成物（０．８５０ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびフマル酸（４２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を、実施例６６Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（９７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｔ、Ｊ＝７．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３・１．３Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５３．１６；Ｈ、５．５０；Ｎ、１０．８１；実測値：Ｃ、５２．９１；Ｈ、５．６２；Ｎ、１０．８６。
実施例９０
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例９０Ａ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｃの移動性が低い方のジアステレオマー（１４．４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２００ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／炭素（１．５０ｇ）で処理し、１気圧のＨ２（１気圧）下に５０℃で２０時間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、セライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（９．９０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｂ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９０Ａの生成物（９．９０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．９ｍＬ、０．１２９ｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２０．９ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を、実施例６１Ｅに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（７．８４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例９０Ｃ
（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９０Ｂの生成物（７．８０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．４０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（２．６０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を、実施例６１Ｆに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｄ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９０Ｃの生成物（３６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン（３８８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（１９０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０Ｅ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
実施例９０Ｄの生成物（０．１９０ｇ、．５６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（１３３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、収率９９％）。
実施例９０Ｆ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・フマル酸塩
実施例９０Ｅの生成物（０．１３０ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）およびフマル酸（６４ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を、実施例６６Ｄに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（７７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ４Ｏ４）＋；元素分析計算値Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３・１．６Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５２．１９；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．９２；実測値：Ｃ、５２．０９；Ｈ、５．２２；Ｎ、１０．１０。
実施例９１
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９１Ａ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｆの生成物（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４６ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（３２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（３６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１Ｂ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
実施例９１Ａの生成物（０．３６０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（２３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９１Ｃ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９１Ｂの生成物（６０．０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（６１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を滴下した。滴下完了後、混合物を１６時間冷蔵した。得られた沈殿を濾過によって単離して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、３．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、４．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ：Ｃ、５９．８１；Ｈ、６．４１；Ｎ、１１．６２；実測値：Ｃ、５９．６８；Ｈ、６．４０；Ｎ、１１．４７。
実施例９２
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９２Ａ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９０Ｃの生成物（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（３２８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（３２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率６０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｂ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
実施例９２Ａの生成物（０．３２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（１８８ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２Ｃ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９２Ｂの生成物（０．１２０ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（１２１ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を実施例９１Ｃに記載の手順に従って混合して、標題化合物を得た（２００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、収率８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、３．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ：Ｃ、５９．８１；Ｈ、６．４１；Ｎ、１１．６２；実測値：Ｃ、５９．５８；Ｈ、６．３９；Ｎ、１１．５９。
実施例９３
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９３Ａ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６１Ｆの生成物（３９２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４６ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−５−ヨードピリジン（５５４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率１２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３Ｂ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
実施例９３Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率７８％）。
実施例９３Ｃ
（１Ｓ，６Ｒ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９３Ｂの生成物（４５．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（３３．３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、実施例９１Ｃに記載の手順に従って処理して標題化合物を得た（５８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、７．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ：Ｃ、５０．２４；Ｈ、４．９２；Ｎ、９．７６；実測値：Ｃ、５０．１４；Ｈ、４．８８；Ｎ、９．６７。
実施例９４
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９４Ａ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９０Ｃの生成物（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４６ｍｇ、０．０７３６ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−５−ヨードピリジン（５５４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａに記載の手順に従って処理して標題化合物を得た（１１０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４Ｂ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
実施例９４Ａの生成物（１１０．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸を、実施例６４Ｃの手順に従って処理して標題化合物を得た（７４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率９３％）。
実施例９４Ｃ
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９４Ｂの生成物（７４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（５５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、実施例９１Ｃに記載の手順に従って混合して標題化合物を得た（８３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３６（Ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、７．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）３．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｔ、Ｊ＝８．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２；７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ：Ｃ、５０．２４；Ｈ、４．９２；Ｎ、９．７６；実測値：Ｃ、５０．０９；Ｈ、４．９４；Ｎ、９．６４。
実施例９５
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９５Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
実施例８６Ａの生成物（３３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液を、−４２℃にてＮ−ブロモコハク酸イミド（１７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液で処理した。２０分後、混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン、３０：７０）によって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８、２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５Ｂ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例９５Ａからの生成物（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）溶液を６０℃で２時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）によって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４、２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９５Ｃ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例９５Ｂの生成物（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、４−メチルベンゼンスルホン酸・１水和物（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）および酢酸エチル（１６ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、４０〜５０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た（６１ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４、２８６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ・１．３３Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．３３Ｈ２Ｏ：Ｃ、４６．９９；Ｈ、４．９１；Ｎ、８．０９；実測値：Ｃ、４６．９３；Ｈ、４．８８；Ｎ、８．０７。
実施例９６
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例９６Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５３Ｂの生成物（３６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４６３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ；Aldrich）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（４７５ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４、３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６Ｂ
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９６Ａからの生成物（４７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて−７８℃で１０分間かけて、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液０．９００ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ；Aldrich）を滴下した。深赤紫色溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、アジ化トリシル（６７３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ；Org. Synth. coll. vol. V, 179に従って製造）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、５分間かけてカニューレを介して加えた。色が急速に退色して明橙赤色となった。さらに３０分間撹拌後、酢酸（０．４ｍＬ）を加えることで反応混合物の反応停止を行い、徐々に昇温させて室温とした。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（２７５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６Ｃ
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・フマル酸塩
実施例９６Ｂからの生成物（１３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。混合物を徐々に昇温させて室温とし、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％から５０％Ａ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、７５：２２．５：２．５）によって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率８４％）。遊離塩基のエタノール（１ｍＬ）溶液を、フマル酸（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；Aldrich）のエタノール／酢酸エチル（４ｍＬ）溶液で処理し、１２時間撹拌した。沈殿を濾取して、標題化合物を黄褐色固体として得た（６０ｍｇ、収率５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３、３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４、７、３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３、１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝８、３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄｄ、Ｊ＝６、４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析計算値Ｃ１０Ｈ１２Ｎ６・１．０８Ｃ４Ｈ４Ｏ４：Ｃ、５０．３５；Ｈ、４．８２；Ｎ、２４．６０；実測値：Ｃ、５０．７５；Ｈ、４．９６；Ｎ、２４．２３。
以上の説明は単に説明のためのものであり、本発明を開示された化合物に限定するものではない。有機化学および／または医化学の当業者には明らかな修正および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に包含されるものである。

Claims (79)

  1. 下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。
    Figure 2012041349
     ［式中、
    Ａは、共有結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
    Ｂは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；ただし、ＡがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２の場合、ＢはＣＨ２であり；
    Ｙは、共有結合、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
    Ｚは、共有結合、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；ただし、ＹがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｚは共有結合であり；さらには、ＺがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｙは共有結合であり；
    Ｒ１は、
    Figure 2012041349
     からなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲンおよびニトロからなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、水酸基、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テトラゾリル、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ７、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ６、−Ｃ（ＮＮＲ６Ｒ７）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ベンジルオキシカルボニル、シアノアルキル、ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル、水酸基、ヒドロキシアルキルおよびフェノキシカルボニルからなる群から選択される。］
  2. Ｒ１が
    Figure 2012041349
     からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 下記式ＩＩの構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。
    Figure 2012041349
  4. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２である請求項３に記載の化合物。
  5. Ｙが共有結合であり；
    ＺがＣＨ２であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項３に記載の化合物。
  6. （シス）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    ５−［（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル；
    （−）（シス）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （シス）−６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    ２−ブロモ−５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリル；
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （シス）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （シス）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （シス）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （シス）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；および
    （１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−アジド−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
    からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
  7. ５−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］ニコチノニトリルである請求項５に記載の化合物。
  8. ＹがＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項３に記載の化合物。
  9. ＹがＣＨ２であり；
    Ｚが共有結合であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項３に記載の化合物。
  10. （１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよび
    （１Ｒ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
    からなる群から選択される請求項９に記載の化合物。
  11. ＹがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項３に記載の化合物。
  12. ＹがＣＨ２であり、ＺがＣＨ２である請求項３に記載の化合物。
  13. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２ＣＨ２である請求項３に記載の化合物。
  14. Ｙが共有結合であり；
    ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項３に記載の化合物。
  15. （シス）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （１Ｓ，６Ｒ）−（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （−）（シス）−８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    ５−［（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−８−イル］ニコチノニトリル；
    （１Ｓ，６Ｒ）−５−［３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−８−イル］ニコチノニトリル；
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （シス）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （シス）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （シス）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （１Ｓ，６Ｒ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；および
    （１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
    からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
  16. 下記式ＩＩＩの構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。
    Figure 2012041349
  17. Ｙが共有結合であり、Ｚが共有結合である請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｙが共有結合であり；
    Ｚが共有結合であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項１６に記載の化合物。
  19. （１Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンである請求項１８に記載の化合物。
  20. ＹがＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２である請求項１６に記載の化合物。
  22. Ｙが共有結合であり；
    ＺがＣＨ２であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項１６に記載の化合物。
  23. （シス）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （シス）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＳ，６ａＳ）−１−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＳ，６ａＳ）−１−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    ５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
    （３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；および
    ５−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
    からなる群から選択される請求項２２に記載の化合物。
  24. ＹがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項１６に記載の化合物。
  25. ＹがＣＨ２であり、ＺがＣＨ２である請求項１６に記載の化合物。
  26. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２ＣＨ２である請求項１６に記載の化合物。
  27. 下記式ＩＶの構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。
    Figure 2012041349
  28. Ｙが共有結合であり、Ｚが共有結合である請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｙが共有結合であり；
    Ｚが共有結合であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項２７に記載の化合物。
  30. （シス）−３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    （シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン；
    ５−［（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］ニコチノニトリル；および
    （１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
    からなる群から選択される請求項２９に記載の化合物。
  31. ＹがＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項２７に記載の化合物。
  32. ＹがＣＨ２であり；
    Ｚが共有結合であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項２７に記載の化合物。
  33. （シス）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＳ，６ａＳ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＳ，６ａＳ）−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    ５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）ニコチノニトリル；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    ５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモニコチノニトリル；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    ［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］メタノール；
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−ブロモ−５−ビニル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
    ［５−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−ブロモ−３−ピリジニル］アセトニトリル；および
    （３ａＲ，６ａＲ）−５−［６−ブロモ−５−（メトキシメチル）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール
    からなる群から選択される請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２である請求項２７に記載の化合物。
  35. Ｙが共有結合であり；
    ＺがＣＨ２であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項２７に記載の化合物。
  36. （シス）−２−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−メチル−５−（３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−（３−キノリニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−（５−エトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−（５−プロポキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
    （シス）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；および
    （シス）−２−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
    からなる群から選択される請求項３５に記載の化合物。
  37. ＹがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項２７に記載の化合物。
  38. ＹがＣＨ２ＣＨ２であり；
    Ｚが共有結合であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項２７に記載の化合物。
  39. （シス）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；および
    （シス）−６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
    からなる群から選択される請求項３８に記載の化合物。
  40. ＹがＣＨ２であり、ＺがＣＨ２である請求項２７に記載の化合物。
  41. 下記式Ｖの構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。
    Figure 2012041349
  42. Ｙが共有結合であり、Ｚが共有結合である請求項４１に記載の化合物。
  43. ＹがＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項４１に記載の化合物。
  44. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２である請求項４１に記載の化合物。
  45. ＹがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項４１に記載の化合物。
  46. ＹがＣＨ２であり、ＺがＣＨ２である請求項４１に記載の化合物。
  47. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２ＣＨ２である請求項４１に記載の化合物。
  48. 下記式ＶＩの構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。
    Figure 2012041349
  49. Ｙが共有結合であり、Ｚが共有結合である請求項４８に記載の化合物。
  50. ＹがＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項４８に記載の化合物。
  51. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２である請求項４８に記載の化合物。
  52. ＹがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項４８に記載の化合物。
  53. ＹがＣＨ２であり、ＺがＣＨ２である請求項４８に記載の化合物。
  54. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２ＣＨ２である請求項４８に記載の化合物。
  55. 下記式ＶＩＩの構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。
    Figure 2012041349
  56. Ｙが共有結合であり、Ｚが共有結合である請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｙが共有結合であり；
    Ｚが共有結合であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項５５に記載の化合物。
  58. （シス）−３−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （シス）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；
    （１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン；および
    （シス）−５−［３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクト−３−イル］ニコチノニトリル
    からなる群から選択される請求項５７に記載の化合物。
  59. ＹがＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項５５に記載の化合物。
  60. Ｙが共有結合であり；
    Ｚが共有結合であり；
    Ｒ１が
    Figure 2012041349
     である請求項５５に記載の化合物。
  61. （シス）−６−（３−ピリジニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンである請求項６０に記載の化合物。
  62. ＹがＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項５５に記載の化合物。
  63. 下記式ＶＩＩＩの構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。
    Figure 2012041349
  64. Ｙが共有結合であり、Ｚが共有結合である請求項６３に記載の化合物。
  65. ＹがＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項６３に記載の化合物。
  66. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２である請求項６３に記載の化合物。
  67. 下記式ＩＸの構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグ。
    Figure 2012041349
  68. Ｙが共有結合であり、Ｚが共有結合である請求項６７に記載の化合物。
  69. ＹがＣＨ２であり、Ｚが共有結合である請求項６７に記載の化合物。
  70. Ｙが共有結合であり、ＺがＣＨ２である請求項６７に記載の化合物。
  71. 製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  72. 哺乳動物における神経伝達物質放出を選択的に制御する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  73. 処置を必要とする宿主哺乳動物において神経伝達物質放出を制御することで障害を改善する障害の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  74. 前記障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥過活動性障害、抑鬱、ニコチン禁断症候群、トゥーレット症候群および精神分裂病からなる群から選択される請求項７３に記載の方法。
  75. 前記障害が疼痛である請求項７３に記載の方法。
  76. 哺乳動物における疼痛の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、非ステロイド系抗炎症剤および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  77. 哺乳動物における疼痛の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、オピオイドおよび製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  78. 哺乳動物における疼痛の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、三環系抗鬱薬および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  79. 哺乳動物における疼痛の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、抗痙攣薬および製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
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