CZ301324B6 - Diazabicyklický derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití - Google Patents

Abstract

Diazabicyklické deriváty obecného vzorce IV, farmaceutické prípravky techto sloucenin a použití pro výrobu léciva na selektivní regulaci uvolnování neurotransmiteru u savce.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká série ^-substituovaných diazabicyklických sloučenin, způsobu selektivní regulace uvolnění neutransmiteru u savců pomocí těchto sloučenin a farmaceutických přípravků je obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny, které selektivně regulují synaptickou transmisi, poskytují terapeutický prostředek pro ošetření poruch, jenž jsou spojeny s dysfunkcí v synaptické transmisi. Tato použitelnost může pocházet od regulace buď presynaptické, nebo postsynaptické chemické transmise. Regulace synaptické chemické transmise je přímý výsledek modulace vzrušivosti synaptické membrány. Presynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z přímého účinku aktivní sloučeniny na organely a enzymy přítomné v nervovém zakončení pro syntézu, skladování a uvolňování neurotransmiteru, jakož i procesu aktivního re-uptaku. Postsynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z vlivu aktivní sloučeniny na cytoplazmatícké organely, které reagují na účinek neurotransmíteru.

Vysvětlení procesů podílejících se na chemické synaptické transmisi pomůže lépe pochopit potenciální aplikace vynálezu. (Např. podrobnosti o chemické synaptické transmisi lze nalézt v Hoffman et aí, „Neuro-transmission: The automatic and somatic motor nervous Systems.“ In Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th ed., J. G. Hardmank, L. E. Limbird, P, B. Molinoff, R. W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp, 105-139).

Typicky začíná chemická synaptická transmise stimulací, jenž depolarizuje transmembránový potenciál synaptického spojení nad prahem, který vyvolá akční potenciál „všechno nebo nic“ v nervovém axonu. Akční potenciál se šíří k nervovému zakončení, kde proud iontů aktivuje proces mobilizace vedoucí k sekreci neurotransmiteru a „transmisi“ do postsynaptických buněk. Tyto buňky, které obdrží signál od centrálního a periferního nervového systému ve formě neuro35 transmiterů, jsou označovány jako „excitovatelné buňky“. Tyto excitovatelné buňky jsou buňky, např. nervy, buňky hladkého svalstva, srdeční buňky a žlázy. Účinek neurotransmiteru na excitovatelné buňky může způsobit buď excitační, nebo inhibiční postsynaptický potenciál (EPSP, resp. IPSP) v závislosti na charakteru postsynaptického receptoru pro konkrétní neurotransmiter a míře dalších přítomných neurotransmiterů. Zda konkrétní neurotransmiter způsobí excitaci nebo inhibici, závisí principiálně na iontových kanálech, které jsou otevřeny v postsynaptické membráně (tzn. v excitovatelné buňce).

ESPS je typicky výsledkem lokální depolarizace membrány v důsledku celkového zvýšení permeability na kationty (zejména Na⁺ a K⁺), zatímco IPSP jsou výsledkem stabilizace nebo hyperpolarizace vzrušivosti membrány v důsledku přírůstku permeability především na menší ionty (včetně K⁺ a Cl“). Například neurotransmiter acetylcholin excituje v kosterním svalstvu spojení otevřením permeability kanálů pro Na⁺ a K⁺. V dalších synapsích, např. srdečních buňkách, může být acetylcholin inhibitorem, především pak výsledkem zvýšení K⁺ konduktance.

?o Biologické účinky sloučenin podle předloženého vynálezu vyplývají z modulace konkrétního podtypu receptoru acetylcholinu. Proto je důležité pochopit rozdíly mezi oběma podtypy receptoru. Dvě odlišné podrodiny receptorů acetylcholinu jsou definovány jako nikotinové receptory acetylcholinu a muskarinové receptoiy acetylcholinu. (Viz Goodman and Gilmaďs, The Pharmacobiological Basis of Therapeutics, op. Cit.).

Odpovědi těchto podtypů receptoru jsou zprostředkovány dvěma zcela rozdílnými druhy sekundárních dodávkových (messengerových) systémů. Pokud je aktivován nikotinový receptor acetylcholinu, pak je odpověď ve formě zvýšeného toku specifických extracelulámích iontů (např. Na', K⁺ a Ca”) přes neuronovou membránu. Naproti tomu aktivace muskarinového receptoru acetylcholinu vede ke změnám v intracelulámích systémech, které obsahují komplexní molekuly, např. G-proteiny a inositolfosfáty. Biologické důsledky aktivace nikotinového receptoru acetylcholinu jsou tedy odlišné od důsledků způsobených aktivací muskarinového receptoru acetylcholinu. Analogickým způsobem vede inhibice nikotinových receptoru acetylcholinu k dalším biologickým účinkům, které jsou odlišné od účinků způsobených muskarinovými receptory io acetylcholinu.

Jak je uvedeno výše, dvě hlavní místa, která ovlivňují chemickou synaptickou transmisi, na něž mohou být nasměrována léčiva, jsou presynaptická membrána a postsynaptická membrána. Účinky léčiv zaměřených na presynaptické působení mohou být zprostředkovány presynaptic15 kým i receptory, jenž odpovídají na neurotransmiter, který stejnou sekretující strukturu taky uvolnil (tzn. přes autoreceptor), nebo presynaptickým receptorem, jenž odpovídá na další neurotransmiter (tzn. přes heteroreceptor). Účinky léčiv zaměřených na postsynaptickou membránu mimikují účinek endogenního neurotransmiteru nebo inhibují interakci endogenního neurotransmiteru s postsynaptickým receptorem,

Klasickými příklady léčiv, které modulují vzrušívost postsynaptické membrány, jsou neuromuskulámí blokující prostředky, které interagují s kanálem nikotinového receptoru řízeného acetylcholínem na kosterním svalstvu, např. kompetitivní (stabilizační) prostředek, např. kurare, nebo depolarizační prostředek, např. sukcinylcholin.

V centrálním nervovém systému (CNS) mohou postsynaptické buňky mít mnoho neurotransmiterů dopadajících na ně, což velmi ztěžuje zjištění přesné rovnováhy chemické synaptické transmise potřebné k řízení uvedených buněk. Nicméně navrhováním sloučenin, které selektivně ovlivní pouze jeden pre- nebo postsynaptický receptor, je možné modulovat celkovou rovnováhu všech dalších vstupů. Čím více bude známo o chemické synaptické transmisi při poruchách CNS, tím snadnější bude navrhnout léčiva k ošetření takových poruch.

Se znalostí specifických neurotransmiteru působících v CNS je možno predikovat poruchy, které mohou být ošetřeny určitými CNS aktivními léčivy. Například dopamin je široce uznáván jako důležitý neurotransmiter v centrálním nervovém systému u lidí i zvířat. Mnoho aspektů farmakologie dopaminu bylo popsáno v Roth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons“ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom and D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, 227 - 243. Pacienti trpící Parkinsonovou chorobou mají primární úbytek neuronů nígrostriatální dráhy obsahujících dopamin, což vede k silnému úbytku motorické kontroly. Bylo zjištěno, že terapeutické strategie k odstranění dopaminové deficience dopaminovými mimetikami, jakož i podáváním farmakologických prostředků, jenž modifikují uvolňování dopaminu a dalších neurotransmiteru, mají terapeutický přínos (benefit) („Parkinsoďs Disease“, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp 1479-1484).

Proto se nové, selektivní přípravky regulující neurotransmiter stále hledají. Například demence, stejně tak jako Alzheimerovu nemoc nebo Parkinsonovu nemoc, nebylo možno ve větší míre léčit. Symptomy chronického alkoholismu a abstinence nikotinu zahrnují aspekty centrálního nervového systému stejně jako behaviorální porucha „Attention Deficit Disorder“ (ADD). Spe50 cifických látek pro ošetření uvedených ajejich příbuzných poruch je málo nebo vůbec neexistují.

Podrobnější diskuse možné použitelnosti CNS aktivních přípravků s aktivitou jako cholinergních Hgandú selektivních pro neuronové nikotinové receptory (tzn. pro regulaci chemické synaptické transmise) lze nalézt v patentu US 5 472 958, kde obsah je zde uveden jako odkaz.

-2CZ 301324 B6

Existující acetylcholinové agonisty jsou terapeuticky suboptimální při ošetření stavů uvedených výše. Například mají tyto sloučeniny nepříznivé farmakokinetiky (např. arecolin a nikotin), slabou účinnost a nedostatečnou selektivitu (např. nikotin), slabou penetraci do CNS (např. karbachol) nebo slabou perorální biologickou dostupnost (např. nikotin). Navíc mají další přípravky nežádoucí účinky jako centrální agonisté, včetně hypothermie, hypolokomoce a tremoru a periferních vedlejších účinků, včetně meiózy, slzení, defekace a tachykardie (Benowitz et al., in Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, Μ. A. H. Russel, & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112- 157; and M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, io 1988; pp 333-336).

Použití modulátorů cholinergních kanálů k ošetření Parkinsonovy a Alzheimerovy nemoci popsal M. Williams et al., „Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035 - 1045 (1996). Krátkodobé zlepšení u pacientů, kteří nekouří a trpí depresí, ošetřením nikotinovými náplastmi popsal R, J. SalinPascual et al., „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J, Clin, Psychiatry, v, 57, pp, 387 - 389 (1996).

WO 94/08922 popisuje pyridylethery, které zlepšují kognitivní funkce. Přihláška vynálezu

08/474 873 a 08/485 537 popisuje konkrétní substituované pyridylethery, jakož i další sloučeniny, které účinkují na nikotinovém receptoru acetylcholinu, a tím stimulují nebo inhibují uvolňování neutrotransmiteru. WO 96/31475 popisuje konkrétní deriváty 3-substttuovaného pyridinu, které jsou popisovány jako účinné modulátory receptoru acetylcholinu pro různé poruchy. Zatímco některé z těchto odkazů se zmiňují o regulaci bolesti jako potenciálním využití sloučenin nebo analog zde citovaných, vynálezci objevili, že sloučeniny obecného vzorce IV uvedené níže mají překvapující a neočekávaný analgetický účinek,

Navíc modulátory cholinergního kanálu mohou být použitelné při ošetření bolesti. Výzkum zaměřený na silnější a účinnější regulátory bolesti nebo analgetika zůstává významným výzkum30 ným záměrem v lékařské komunitě. Podstatné množství nemocí a stavů podporuje vznik bolesti jako součást poruchy nebo stavu. Úleva od těchto bolestí zůstává majoritním aspektem zlepšení nebo ošetření nemoci nebo poruchy. Bolest a její možné zmírnění lze také připsat psychickému a fyzickému stavu pacientů. Jedno léčivo nebo jeden druh léčiva zmírňující bolest nemusí být účinný pro všechny pacienty nebo skupinu pacientů, což vede k potřebě nalézt další sloučeniny nebo farmaceutika, jenž jsou účinnými analgetiky. Opiátová a neopiátová léčiva jsou dva hlavní druhy analgetik (Dray, A, and Urban, L., Ann. Rev, Pharmacol. Toxicol., 36: 253 - 280, 1996). Opiáty, např. morfin, působí na opiátové receptory v mozku, a tím blokují přenos signálů bolesti v mozku a míše (Chemey, N. I. Drug, 51: 713- 737, 1996). Opiáty, např. morfin, se dají zneužívat. Neopiáty, např. nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) typicky, ale ne výhradně, blokují produkci prostaglandinů, a tím brání senzibílizací nervových zakončení, která podporují přenos signálu bolesti do mozku (Dray, et al., Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190- 197, 1994; Carty, T. J. and Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases“, Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391 - 411). Většina prodejných (OTC) NSAID má běžně alespoň jeden vedlejší účinek nebo více, např. ulceraci žaludku nebo bolest. Ví se, že NSAID, např. aspirin, způsobují iritaci a ulceraci žaludku a duodena.

Zjistilo se, že určité sloučeniny s primárními terapeutickými indikacemi, jinými než analgézie, jsou účinné u některých typů regulace bolesti, klasifikují se jako adjuvans analgetik a zahrnují tricyklická antidepresiva (TCA) a některá antikonvulziva, např. gebapentín (Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481 - 1500). Přesný mechanismus účinku těchto léčiv není zcela znám, ale stále více se používají pro ošetření, zejména pak pro bolest vyplývající z poranění nervů v důsledku traumatu, ozáření nebo nemoci.

- j ·

CZ 301324 Bó

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, použitelné při ošetření bolesti a mohou být také použitelné při ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné při podání v kombinaci s opiátem, např. morfinem, nesteroidním protizánětlivým přípravkem, např. aspirinem, tricyklickým antidepresívem nebo antikonvulživém, např. gebapentinem nebo pregabalinem, pro ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce vynálezu.

Podstata vynálezu

Předložený vynález popisuje diazabicyklický derivát, jeho použití pro selektivní regulaci uvolnění neurotransmiteru u savců pomocí těchto derivátů, způsob regulace bolesti u savce a farmaceutické přípravky zahrnující tyto deriváty. Zejména pak předložený vynález popisuje diazabicyklický derivát obecného vzorce IV

(IV) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soíi, kde

Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂;

Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂, za předpokladu, že pokud Y je CH₂CH₂, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH₂CH₂, pak Y je kovalentní vazba;

substituent R| je vybrán ze skupiny sestávající se z

Rj Ιψχ , _a , substituent R₃ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci_io alkylové skupiny a halogenu;

substituent R₄ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci_i₀ alkoxy skupiny,

Ci-io alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitroskuptny;

R_s je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C₂-io alkenylové skupiny, Ci_₁₀ alkoxyskupiny, C)_₁₀ alkoxy C|_io alkoxy skupiny, Ci_io alkoxyCi_io alkylové, Ci_io alkoxy karbony love, Ci_io alkoxykarbonyl C|_₁₀ alkylové, Ci_io alkylové a Ci__]0 alkylkarbonylové skupiny, Ci_₁₀ alky 135 karbonyloxyskupiny, Ci__t0 alkylthioskupiny, C₂_io alkynylové skupiny, aminoskupiny, amino C_M0 alkylové. aminokarbonylové, aminokarbonyl Ci_i₀ alkylové a aminosulfonylové skupiny, karboxyskupiny, karboxy Ci_₁₀ alkylové skupiny, kyanoskupiny, kyano C,_|₀ alkylové skupiny, formylu, formyl C,|₀ alkylové skupiny, halogen C]_i₀ alkoxyskupiny, halogen Ci_i₀ alkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxy C[_|₀ alkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkap40 to Ci-io alkylové skupiny, nitroskupiny,

5-tetrazolylu, -NR^S(O)₂R₇, -C(NRJNR₇R₃, -CHiCfNRéjNRvRs, -CfNOR^Rv, ^(NCNjR,, -C(NNR,R₇)R_S, -S(O)₂OR6 a -5(0)^;

-4CZ 301324 B6 substituenty Ró, R₇ a R₈ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a Ci 10 alkylové skupiny; a substituent Rg je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci_jo alkoxy karbony lové 5 skupiny, Ci_jo alkylové skupiny, aminoskupiny, amino Ci_i₀ alkylové skupiny, aminokarbonyl

C|_io alkylové skupiny, benzy loxy karbonylu, kyanoCj_io alkylové skupiny, dihydro-3-pyridylkarbonylové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxy Cno alkylové skupiny a fenoxykarbonylu.

ío Detailní popis vynálezu

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, substituenty R| a Rgjsou 15 definovány výše.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R$ jsou definovány v obecném vzorci IV.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba;

a substituent Ri je ^3 N R4 a substituenty R₃, R4, R₅ a jsou definovány výše, přičemž diazabicyklický derivát je vybrán ze skupiny sestávající z:

(cis )-3-(3-pyridy l)-3,ó-diazabicy klo [3.2. OJheptanu;

(cis )-3-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;

5-[(lR,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitrilu;

(1 R,5R)-3H6-^hlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu; a (cis )-3-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0Jheptanu.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y je CH? a Z je kovalentní vazba a substituenty R₍ a Rg jsou definovány výše.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých Y

je CH₂ a Z je kovalentní vazba a R_t je ^Rs a substituenty R₃, R4, R₅ a R^ jsou definovány výše,

-5CZ 301324 B6 přičemž diazabicyklický derivát je vybrán ze skupiny sestávající z:

reprezentativních sloučenin obecného vzorce IV zahrnující, ale není to nikterak limitováno:

(r/.s)-5--(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/?]pyrrolu;

(3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-/)]pyrrolu;

(3aS,6aS)-5-(6~chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3_f4-ó]pyrrolu;

(3aR,6aR)-5-(5,ó-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrolu;

(3aS,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydr0pynOlo[3,4-Zí]pyrrolu;

(3aS.6aS)-5-(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-7?]pyrro(u:

(3aR,6aR)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu; (3aR,6aR)-5-(3-pyridyI)oktahydropyrrol0[3,4-/>]pyrrolu;

(3aR,6aR)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3₇4-ó|pyrrolu;

(3aS,6aS)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-A]pyiTolu;

(3aS,6aS)-'5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu;

(3aS,6aS)-5-(5-rnethoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-7?]pyrrolu;

(3aR,6aR)-5-(5-ethynyl-3pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrolu, (3aR,6aR)~5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pynOlu;

5-((3aR,6aR)-hexahydropynOlo[3,4-ó]pyrrol-5-(lH)-yt)nikotinonitrilu;

(3aR,6aR)“5-(6-brom~5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyaolo[3,4-Z>]pyrrolu; 5-((3aR,6aR)-hexahydropynOlo[3,4~Zi]pyrrol-5-<l H)-yl)-2-bromnikotinonítrilu;

(3aR,6aR)-5-(5-viny[-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu;

(3aR,6aR)-5-(5-methy!-3pyridyl)oktahydropyrro!o[3,4-Z)JpyiTolu;

(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3_J4-ó]pyrrolu;

(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-á]pyrrolu; (3aR,6aR)-5-(5-ethyI-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-Z>]pyrrolu;

[5-((3aR,6aR)-hexahydropyrolo[3_J4-ó]pyrro 1-5-(1 H )-y I )-2-bro m-3-py r i dylj methanolu:

(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3_í4-/>]pyiTolu;

[5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrol0[3,4-č>]pyrrol-5-(lH)-yl)-2~brom-3-pyridyl]acetonÍtrilu;

a

-6CZ 301324 B6 (3aR,6aR)-5-[6-brom-5-(niethoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pynOlu.

Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.

(c/δ)—3—(5,6—dichlor-3-pyridyl)—3,6—d iazabicyklo [3.2.0] heptan;

io (cis )-3-( ó-chlor-5-methy|-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(cis )-3-( 6-chlor-5-fluor-3-pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan;

(cis)-3-(5-fluor-3-pyridyl)-3,6~diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(cis)-3-(6-methyl-3-pyridyl)-3,6-dÍazabÍcyklo[3.2.0]heptan;

(cis)-3-(furo[3,2-á]pyridin“6-yl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;

(cis)-2-(5.6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;

(cis )-2-(6—ch lor-5-fl uor-3-pyridy l)oktahydropyrro lo [3,4-c] pyrro 1;

(cis)-2-( 5-fl uor-3-pyr idy I )oktahy dropy rro lo [3,4-c] pyrrol;

(cis)-2-(6-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyiTol;

(cis)-2-(furo[3_J2-ó]pyridin-6-yl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;

(cis)-5-(6-chlor-5-fluor-3-pyrÍdyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cis)-5-(5-fluor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-c]pyrTol;

(cis)-5-(6-methyl-3~pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-c]pyrrol;

a(cis)-5-(furo[3,2-6]pyridÍn-6-yl)oktahydropyrrolo[3,4“C]pyrrol.

Sloučeniny obecného vzorce IV mohou mít buď cis, nebo trans konfiguraci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká farmaceutických přípravků zahrnujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IV nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu selektivní regulace uvolňování neurotransmiterů u savce zahrnující podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce IV savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu ošetření poruch, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Tourettova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a dalších poruch zažívacího traktu, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemoci, migrén, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva, u hostitelského savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující

-7CZ 301324 B6 podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce IV savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potře5 bé takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce IV v kombinací s farmaceuticky přijatelným nosičem savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného to vzorce IV v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce IV v kombinaci s nesteroidním protizánětlivým přípravkem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce IV v kombinaci s tricyklickým antidepresivem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.

Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce IV v kombinaci s antikonvu lživém, např. gabapentinem, a pregabalinem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.

Definice termínů

V popisné části a přiložených nárocích mají termíny následující význam.

Termín „alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík—uhlík vytvořenou odstraněním dvou atomů vodíku. Reprezentativní příklady alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-l-heptenyí a 3-decenyl.

Termín „alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definova40 nou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu, /erc-butoxyskupinu, pentyloxy skupinu a hexyloxyskupinu.

Termín „alkoxyalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes další zde definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, /erc-butoxymethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 2-methoxyethoxy skupinu a methoxymethoxyskupinu.

Termín „alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části pres alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkýlové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, te/r-butoxymethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu a methoxymethylovou skupinu.

-8CZ 301324 B6

Termín „aIkoxykarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxykarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limito5 váno, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu a terc-butoxykarbonylovou skupinu.

Termín „alkoxykarbonylalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou alkoxykarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxykarbony laiky love skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 3-methoxykarbonylpropylovou skupinu, 4-ethoxykarbonylbutylovou skupinu a 2-/erc-butoxy kar bony let hy lovou skupinu.

Termín „alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, a výhodně v lineárním řetězci. Reprezentativní příklady alkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, Λ-propyl, tóo-propyl, w-butyl, xec-butyl, /zo-butyl, íerc-butyl, π-pentyl. izopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl a n-decylové skupiny.

Termín „alkylkarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkylkarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-l-oxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.

Termín „alkylkarbonyloxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou alkyl karbony lovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady alkylkarbonyloxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyloxy skup inu, ethyl karbony loxyskupinu a /erc-butylkarbonyloxy30 skupinu.

Termín „alkylthioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou thioskupinu. Reprezentativní příklady alkylthioskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, íerc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.

Termín „alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík—uhlík.

Reprezentativní příklady alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propenyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl a l-butynyl.

Termín „aminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -NR₂oR₂i skupinu, kde substituenty R₂o a R₂₍ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, zde definované alkylové skupiny a alkylkarbonylové skupiny. Reprezentativní příklady amínoskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylaminoskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu a methylkarbonylaminoskupinu.

Termín „aminoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminomethyl, (methylamino)methyl, 2-aminoethyl a (dimethylamino)methyl.

Termín „aminokarbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definova55 nou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovaný karbony 1. Repre-9CZ 301324 B6 zentativní příklady aminokarbonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, am i no kar bony 1, dimethy (aminokarbonyl, methylaminokarbonyl a ethylaminokarbonyl.

Termín ,.aminokarbonylalkylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovaný aminokarbonyl připojený k mateřské molekulové části přes zde definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminokarbonylaikylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 2-amino-2-oxoethyl, 2-(^methylamino)-2-oxoethyl, 4-amino-4-oxobutyl a 4-(dimethylamino}-4-oxobutyl.

io Termín „aminosulfonylová skupina'⁴, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovaný sulfonyl. Reprezentativní příklady aminosulfonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminosulfonyly, dimethylaminosulfonyl, methylaminosulfonyl a ethylaminosulfonyl.

Termín „arylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický-kruhový systém nebo kondenzovaný bicyklický-kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kondenzovaných kruhů jsou aromatické. Reprezentativní příklady arylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azulenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl a tetrahydronaftyl.

Arylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být substituovány l, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxy karbony lovou skupinu, alkoxykarbony lat kýlovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylthioskupinu, alkynylovou skupinu, aminoskupinu, aminosulfony lovou skupinu, kar boxy skup inu, karboxy25 alkylovou skupinu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.

Termín „karbony 1“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)-.

Termín „karboxy skupí na“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CO₃H.

Termín „karboxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou karboxy skup inu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady karboxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, karboxymethyl, 2-karboxyethyl a 3-karboxypropyl.

Termín „kyanoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CN.

Termín „kyanoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou kyanoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady kyanoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kyanomethyl, 2-kyanoethyl a 3-kyanopropyl.

Termín „formyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)H.

Termín „formyl al kýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovaný formyl připojený k mateřské molekulové části přes zde definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady formy laiky lové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, formylmethyl a2-formylethyl.

Termín „halo“ nebo „halogen“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na-Cl, -Br, -I nebo -F.

- 10CZ 301324 B6

Termín „halogenalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden zde definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes zde definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady halogenalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethoxyskupinu, 2-fluorethoxy skup inu, trifluormethoxyskupinu a pentafluor5 ethoxy skupinu.

Termín „halogenalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden zde definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes zde definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady halogenalkylové skupiny zahrnují, ale není to io nikterak limitováno, chlormethyl, 2-fluorethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl a 2-chlor-3-fluorpentyl.

Termín „heterocykl“ nebo „heterocyklický“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocykhcký, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systé15 my jsou exemplifikovány jakýmkoliv 3 nebo 4 členným kruhem obsahujícím heteroatom nezávisle vybraný z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-ti, 6-ti nebo 7 členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou nezávisle vybrány z dusíku, kyslíku a síry. 5—Ti členný kruh má 0-2 dvojné vazby a 6-ti a 7-členný kruh má 0-3 dvojné vazby. Reprezentativní příklady monocyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azetidinyl, azepinyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, fuiyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolinyl, izothiazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazohnyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuiyl, tetra25 hydrothienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolinyl, thiadiazolidinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienyl, thiomorfolinyl, 1,1-dioxidothiomorfolinyI (thiomorfolinsulfon), thiopyranyl, triazinyl, triazolyl a trithianyl. Bicyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmikoliv zde uvedenými monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované ary love skupině, ke zde definované cykloalkyl ové skupině nebo dalšímu monocyklické30 mu kruhovému systému. Reprezentativní příklady bicyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyI, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuryl, izobenzothienyl, izoindolyl, izoindolinyl, izochinolyl, ftalazinyl, pyranopyridyl, chinolyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl a thiopyranopyridyl. Tricyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmikoliv zde uvedenými monocyklickými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované arylové skupině, ke zde definované cykloalkylové skupině nebo monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady tricyklického kruhového systému zahrnují, ale není to nikterak limitováno, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzofuryl, dibenzo40 thienyl, naftofuryl, naftothienyl, oxanthrenyl, fenazinyl, fenoxathinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, thianthrenyl, thioxanthenyl a xanthenyl.

Heterocykly podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxy45 skupinu, alkoxyalkylovou, alkoxykarbonylovou, alkoxykarbonylalkylovou, alkylovou aalkylkarbonylovou skupinu, alkyl karbony loxy skupinu, alkylthioskupinu, alkynylovou, aminoskupinu, aminosulfonyl, karboxy skupinu, karboxyalkylovou, kyanoskupinu, kyanoalkýlovou, formyl, formy laiky lovou, halogen, halogenalkylovou, hydroxy skup inu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.

Termín „hydroxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -OH.

Termín „hydroxyalkýlová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou hydroxy skupinu připojenou k mateřské molekulové Části přes zde definovanou

- 11 CZ 301324 Bó alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady hydroxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 2-ethyl-4-hvdroxyheptyl.

Termín „nižší alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkenylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík—uhlík. Reprezentativní příklady nižší alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, vinyl, allyl, 1-propenyl a 3-butenyl.

Termín „nižší alkoxy skup i na“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkoxyskupiny a vztahuje se na zde definovanou nižší alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxy skupí nu, butoxyskupinu a terc-butoxy skupinu.

Termín „nižší alkoxyalkylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkoxyal kýlové skupiny a vztahuje se na zde definovanou nižší alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou nižší alkylovou skupinu.

Reprezentativní příklady nižší alkoxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-propoxyethyl, butoxymethyl a /erc-butoxymethyl.

Termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady nižší alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, w-propyl, zzo-propyl, n-buty 1, /zobutyl, Aec-butyl a Zere-butyl.

Termín „nižší alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podsku30 pinu zde definované alkynylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhJík—uhlík. Reprezentativní příklady nižší alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl a 3-butynyl.

Termín „merkaptoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SH.

Termín „merkaptoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na zde definovanou merkaptoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes zde definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady merkaptoalkylové skupiny zahrnují ale není to nikterak limitováno, sulfanylmethyl, 2-suifanylethy 1 a 3-sulfanylpropyl.

Termín „dusík chránící skupina“ nebo ,„V-chránicí skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím během syntézy. Dusík chránící skupiny zahrnují karbamáty, amidy, /V-benzylderiváty, iminderiváty. Výhodné dusík chránící skupiny zahrnují acetyl, benzoyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, fórc-butoxykarbony 1 (Boc), trifluoracetyl a trifenylmethyl (trityl). Běžně používané JV-chránicí skupiny jsou popsány v T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups v Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999).

Termín „nitroskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu --NOt. Termín „oxoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část =0.

Termín „oxy skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část -O-.

- 12CZ 301324 B6

Termín „sulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SO₂-.

Termín „thioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část -S-.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra, mohou existovat jako stereoizomery. Tyto stereoizomery jsou označeny symboly „R“ nebo „S“ v závislosti na konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Termíny „R“ a „S“ io používané v předloženém vynálezu jsou konfigurace definované v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13- 30).

Konkrétně může být stereochemie na dvou koncových atomech uhlíku, v obecném vzorci IV, nezávisle buď (R), nebo (S), a tím může být konfigurace cis nebo trans, pokud není uvedeno jinak.

Předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery a jejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereoizomery a směsi enantiomerů nebo diastereoizomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo přípravou racemických směsí, poté rozlišením pomocí známých technik. Tyto způsoby rozlišení a rozdělení zahrnují: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou látkou, separaci výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolnění opticky čistého produktu z pomocné látky nebo (2) přímou separaci směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sůl, která je v rozsahu lékařského posouzení vhodná pro použití při kontaktu s lidskými nebo zvířecími tkáněmi a nezpůsobu30 je podráždění, alergické odpovědi, a která není toxická. Důležitý je také rozumný poměr benefit/riziko.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto oboru dobře známy. Například S. M. Berge et al., popisuje farmaceuticky přijatelné soli v (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, kaftan, kafransulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochloríd, hydrobromid, hydrojodid,

2-hydroxyethansulfonát (izothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, peroxodisíran, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrat, thiokyanát, fosforečnan, glutamát, hydrogenuhličitan, p-toluensulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartémizovány takovými činidly, jako např. nižší alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy ajodidy;

dialkyIsulfáty, např. dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, íauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; ary laiky lhalogenidy, např. benzyl a fenethylbromidy a jiné. Tímto způsobem jsou také získány produkty dispergovatelné nebo rozpustné ve vodě nebo v oleji. Příklady kyselin, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, zahrnují např. anorganické kyseliny, např.

kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, a organické kyseliny, např. kyselinu octovou, fumarovou, maleinovou, 4-methy lbenzensulfonovou, jantarovou a citrónovou.

Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí části obsahující karboxy lovou kyselinu s vhodnou bází, např.

hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, farmaceuticky přijatelného kationtu kovu nebo

-13CZ 301324 B6 s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, atp., např. lithné, sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli, at., a netoxické kvartémí amoniové soli, kationty aminu, včetně amonia, tetramethylamonia, tetra5 ethylamonia, methylaminu, dimethy laminu, trimethylamínu, triethy lam inu, diethylaminu a ethylaminu. Další názorné organické aminy použitelné při tvorbě adičních solí s bází zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin, atd.

In vitro data to

Stanovení vazebné síly na nikotinový receptor acetylcholinu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly podrobeny in vitro testům s nikotinovým receptorem acetylcholinu podle způsobu popsaného níže a bylo potvrzeno, že se tyto sloučeniny účinně vážou na receptor. In vitro protokoly pro stanovení vazebné síly ligandů k nikotinovému kanálu receptoru acetylcholinu byly provedeny následujícím způsobem.

Vazba [³H]-cytysinu ([³H]-CYT) na neuronové nikotinové receptoiy acetylcholinu byla provedena pomocí surových preparátů synaptické membrány z celých potkaních mozků (Pabreza et ai,

Molecular Pharmacol,, 1990, 39:3). Před použitím byly promyté membrány skladovány při teplotě -80 °C, Zmrazené alikvótní podíly byly pomalu rozmrazovány a resuspendovány ve 20 objemech pufru (obsahujícím: 120mM NaCl, 5mM KC1, 2 mM MgCI₂, 2mM CaCl₂ a50mM Trís-Cl, pH 7,4 @ 4°C). Po 15 minutové centrifugaci při 20 000 x g byly pelety resuspendovány v 30 objemech pufru.

Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě k připravení 10 mM zásobních roztoků. Každý roztok pak byl zředěn (1:100) pufrem (podle způsobu uvedeného výše) a dále sedmkrát sériově logaritmicky zředěn na testovací roztoky od 10’⁵ do 10'¹¹ M.

Homogenát (obsahující 125 až 150 pg proteinu) byl přidán do třech zkumavek zahrnujících rozsah koncentrací testované sloučeniny popsané výše a [³H]-CYT (1,25 nM) ve finálním objemu 500 μΐ. Vzorky byly ínkubovány po dobu 60 minut při teplotě 4 °C, pak ihned filtrovány pres filtry Whatman GF/B předem smočené 0,5% polyethyleniminem s 3 x 4 ml ledově studeného pufru. Filtry byly měřeny v 4 ml Ecolume® (ICN). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 10 μΜ (~)-nikotinu a hodnoty byly vyjádřeny jako celková vazba v procentech. Hodnoty IC_5ň byly stanoveny programem RS-1 (BBN) nelineární metodou nejmenších čtverců a byly konvertovány na hodnoty K, korekcí podle Chenga a Prusoffa (K,=ICso/( l+[1igand]//K_d ligandu).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

- 14CZ 301324 B6

Tabulka 1

Vazebná data

Číslo příkladu	Průměrná hodnota Ki(nM)
1	0,12
2	26
3	0,20
4	36
5	1,7
6	0,75
7	0,08
8	0,04
9	0,04
10	0,03
11	0,04
12	0,05
13	1,5
14	1,1
15	6,3
16	23
17	31
18	154
19	576
20	122
22	11
23	4,1
24	0,16
25	1,4
26	0,62
27	0,10

- 15CZ 301324 B6

28	0,34
29	0,35
30	2,9
31 1	14
32	5,3
33	0,02
35	0,13
36	0,17
37	1,2
38	0,16
39	0,54
40	6,2
41	1,9
42	0,03
43	0,30
44	0,23
45	0,88
46	0,73
47	0,80
48	0,10
49	0,02
50	0,51
51	0,12
52	1,3
53	3,1
54	1,3
55	0,72
56	0,62
57	1,2
58	0,53
59	0,35
60	0,11

- 16CZ 301324 B6

61	2,5
62	0,10
63	0,56
64	1,1
65	3,1
66	0,26
67	1,0
68	0,61
69	3,2
70	0,86
71	1,5
72	0,60
73	24
74	3,2
75	6,9
76	0,28
77	19
78	25
79	0,12
80	0,17
81	11
82	363
83	97
84	2,4
85	0,27
86	0,75
87	0,20
88	0,56
89	0,24
90	0,04
91	1,1
92	0,12

- 17CZ 301324 B6

93	0,30
94	0,12
95	0,12
96	1,9

In vivo data

Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše

Hot Plate“

Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše Hot Plate“ byl používán in vivo protokol.

io Pro každou dávkovači skupinu byly používány oddělené skupiny myší (n - 8/skupina). Všechna léčiva byla podávána intraperitoneálním způsobem. Testovaná léčiva byla rozpuštěna ve vodě, čímž se připravil 6,2 mM zásobní roztok. Zvířata byla dávkována tímto roztokem (lOml/kg tělesné váhy) dávkou 62 mikromol/kg dávky. Nižší dávky byly podávány podobným způsobem, po sériovém zředění zásobního roztoku polo logaritmickými přírůstky. Zvířatům byla podána dávka 30 minut před testem. Horká plotna byla vybavena automatizovaným monitorem analgesie (Model # AHP16AN, Omnitech Electronics, lne. of Columbus, Ohio). Teplota horké plotny byla udržována při 55 °C a čas ukončení byl 180 sekund. Jako dependentní měření byla zaznamenávána latence do doby desátého skoku. Jako účinek byl považován přírůstek v latenci desátého skoku v porovnání s kontrolou.

Tabulka 2 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), mezi testovanými dávkami, při které byl pozorován výše definovaný významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptívní účinek při dávkách v rozmezí od 1,9 do 62 gmol/kg.

Tabulka 2

Data z testu „Mouše Hot Plate“

Data z testu „Mouše Hot Plate“

Číslo	(MED)
příkladu	μπιοΐ/kg
1	19

-18CZ 301324 B6

3	6,2
7	19
8	6,2
9	19
10	6,2
11	6,2
12	62
13	6,2
14	1.9
15	19
22	19
23	62
24	6,2
26	19
27	1,9
28	6,2
29	19
33	1,9

Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při „Formalinovém testu“

Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik byl používán další in vivo protokol.

Ve všech experimentech byly používány samčí potkani Sprague-Dawley (Charles River, Portage, MI) vážící 200 až 400 gramů. Po 20 minutové aklimatizaci bylo subkutánně injektováno 50 μΐ io 5% roztoku formalinu do dorzální strany jedné ze zadních tlapek a potkani pak byli vráceni do čistých klecí zavěšených nad prosklenými panely. Potkani byli sledováni buď průběžně po dobu minut, nebo po dobu odpovídající fází 1 a fázi 2 formalinového testu. Fáze 1 formalinového testu byla definovánajako doba ihned po injekci formalinu do 10 minut po jeho injekci (tzn. 0 až 10 minut a po podání formalinu). Fáze 2 byla definovánajako 20 minut od 30. do 50. minuty po injekci formalinu. Vynálezci zaznamenali nocifensivní chování v injektované tlapce čtyř zvířat během pozorování každého zvířete (prvních 15 sekund pozorování během každé 1 minuty). Zaznamenané nocifensivní chování zahrnovalo couvání, lízání nebo kousání do injektované tlapky. Při studiích vztahu dávky a odezvy byla testovaná sloučenina (nebo fyziologický roztok) podávána intraperitoneálně 5 minut před injekcí formalinu.

Tabulka 3 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), při které byl pozorován statisticky významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí od 0,19 do > 19 gmol/kg.

-19CZ 301324 B6

Tabulka 3

Data z formalinového testu

Data z formalinového testu

Číslo	(MED)
příkladu	gmol/kg
1	0,62
7	6,2
10	1,9
13	0,62
14	0,62
15	>6,2
22	1,9
23	0,62
24
28	1,9
29	6,2
33	0,62
35	1,9
36	6,2
37	6,2
38	>6,2

-20CZ 301324 B6

40	1,9
41	>1,9
43	6,2
44	6,2
45	0,62
46	0,62
47	1,9
48	0,19
50	6,2
51	0,62
52	19
53	>19
54	1,9
55	>19
56	1,9
57	6,2
58	1,9
60	0,62
62	0,19
63	>19
64	>19
65	>19
67	19
68	>19
69	>19
70	>19
71	>19
72	>19
74	1,9
76	H 1,9
85	>19
86	>19
87	6,2

-21CZ 301324 B6

Data z tabulek 1, 2 a 3 ukazují, že se sloučeniny podle předloženého vynálezu vážou na nikotinový receptor acetylcholinu a jsou použitelné pro ošetření bolesti. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné pro zlepšení nebo prevenci dalších poruch ovlivněných nikotinovými receptory acetylcholinu, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Touretteova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a dalších poruch zažívacího traktu, demence indukované AIDS, epilepsie, inkontinence moči, Crohnovy nemoci, migrén, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva.

Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují prášky, spreje, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufry nebo propellanty podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.

Hladiny skutečných dávek aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mohou být různé v závislosti na získání množství aktivních sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je ošetřován, a stavu předcházejícímu lékařskou anamnézi pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku je ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány pro ošetření výše uvedených onemocnění nebo pro ošetření jiných onemocnění, může být použito terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu, která je v čisté formě, pokud v takové formě existuje, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo proléčiva. Nebo může být sloučenina aplikována jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření onemocnění v rozumné poměru benefit/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je jasné, že celková denní dávka sloučenin a přípravků podle předloženého vynálezu záleží na posouzení ošetřujícím lékařem. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno, a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření;

lécích používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi. Nicméně pro dosazení požadovaného terapeutického účinku je ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami sloučeniny, než je třeba, a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším savcům může být v rozsahu od asi 0,001 do 1000 mg/kg/denně. Pro perorální aplikaci jsou výhodnější dávky v rozpětí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka k aplikaci rozdělena do několika dávek; tudíž přípravky s jednorázovou dávkou mohou obsahovat taková množství nebo jejich alikvótní podíly k vytvoření denní dávky.

Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu připravené společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně připraveny pro perorální aplikace v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikaci.

-22CZ 301324 Bó

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným savcům perorálne, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální spraj. Termín „parenterální“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intra5 muskulámí, intraperitoneální, intrasterální, podkožní a intraartikulámí injekci a infúzi.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injíkovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady io vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), rostlinné oleje (např. olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát, a jejich vhodné směsi. Vlastní tekutost může být zachována např. použitím potahovacích látek, např. lecithinu, zachováním požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.

Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační prostředky, detergenty, emulgátory a dispergátoiy. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna včleněním různých antibakteriálních a antifungálních prostředků, např. parabenu, chlorbutanolu, fenolu, sorbové kyseliny, apod. Také může být požadováno zahrnout izotonické prostředky, např. cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena příměsí prostředků, které zpožďují absorpci, např. monostearát hlinitý a želatina.

V některých případech, kvůli prodloužení účinků léčiva, je často požadováno zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulámí injekce, čehož může být dosaženo použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčiva, pak záleží na jeho rozpustnosti, která závisí na krystalické velikosti a krystalické formě. Nebo může být dosaženo prodloužené absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.

Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny připravením mikroenkapsulovaných matricí léčiv v biodegradabilních polymerech, např. polyaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léčiva může být řízena (regulována) v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a charakteru používaných potymemích částic. Příklady jiných biodegradabilních polymerů zahrnují poly(orthoestery) apoly(anhydridy). Depotní injikovatelné preparáty jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemu lžích, které jsou kompatibilní s tkáněmi těla.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorporací sterilizujícího přípravku ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být před užitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu.

Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilule, zásypy a granule.

V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrátem sodným nebo fosforečnanem vápenatým a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharóza a klovatina, c) humektany, např. glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibitory roztoků, např, parafin, f) akcelerátory absorpce, např. kvartem i amoniové sloučeniny, g) detergenty, např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolin a (i) mazivy, např. mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující prostředek.

-23CZ 301324 B6

Pevné přípravky podobného typu mohou být také použity jako filtery v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích a použitím takových excipientů, jako např. laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.

Dávky v pevné formě, např, tablety, dražé, kapsule, pílule a granuly, mohou být připraveny s potahy a chránícími vrstvami, např, enterické potahy a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru farmaceutických přípravků. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující prostředek, mohou být i takové, že se uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složka (y) v určité části íntestinálního traktu, případně se uvolňují do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých příio pravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také podle potřeby v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více výše uvedenými excipienty.

Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředicí roztoky běžně používané v oboru, např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující prostředky a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethyl karbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylform20 amid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejné, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylaíkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu ajejich směsi.

Kromě inertních ředících rozpouštědel mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, např.

detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a aromatizační prostředky.

Suspenze kromě aktivních sloučenin mohou obsahovat suspendační prostředek, např. ethoxylované izostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth, nebo směsi těchto látek, apod.

Přípravky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodné čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné při poko35 jové teplotě, ale tekuté při teplotě těla, a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek.

Lipozómy jsou vytvářeny monotamelámími nebo multilamelámími hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být používán jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a využitelný lipid schopný vytvářet lipozómy. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou syntetické nebo přírodní fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecíthiny) používané dohromady nebo zvlášť.

Způsoby, jak vytvářet lipozómy, jsou známy v oboru. Viz například v Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 et seq.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které vznikají in vivo konverzí odlišné sloučeniny, která byla podána savci, spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesol vato váných, jakož i solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem, např. hemi-hydrátů. Obecně jsou pro účely vynálezu solvatované

-24CZ 301324 B6 formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, např. mezi jinými vodou a ethanolem, ekvivalentní k nesolvatovaným formám.

Termín „farmaceuticky přijatelná léčiva“ nebo „proléčiva“, jak je používán v předloženém vyná5 lezu, se vztahuje na ta proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodná pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobení toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití. Proléčiva podle předloženého vynálezu mohou být rychle transformovatelná in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce, např. io hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v knize autorů T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A. C. S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutícal Association and Pergamon

Press, 1987, obé je zde uvedeno jako odkaz.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“ nebo „ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny podle předloženého vynálezu, které se hydrolyzují in vivo a zahrnují ty skupiny, které se snadno odštěpí v lidském těle a opustí mateřskou sloučeninu nebo její sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických esterů podle předloženého vynálezu zahrnují Ci-C_Ďalkylestery a C_s-C7cykloalkylestery, ačkoliv Ci-C₄alkylestery jsou preferovány. Estery sloučenin obecného vzorce IV mohou být připraveny podle standardních způsobů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít aktivitu proti poruchám, které jsou zprostředkovány centrálním nervovým systémem. Následující odkazy popisují různé poruchy ovlivněné nikotinovými receptory acetylcholinu:

1) Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8): 1035-1045; 2) Arneric, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for centrál nervous systém therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress.

BloomFE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995); 95-109; 3) Americ, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P,: Cholinergic channel modulátore as a novel therapeutic stratégy for Alzheimefs disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylcholine Receptor in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; and 5) Lloyd, G. K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M;

Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez Noriega, L E; Washbum, M S; Vemier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Tyto poruchy zahrnují, ale není to nikterak limitováno, následující: bolest (odkazy 1 a 2), Alzheimerovu nemoc (odkazy 1 - 5), Parkinsonovu nemoc (odkazy 1,

4 a 5), dysfunkci paměti, Tourettův syndrom (odkazy 1,2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), lehkou mozkovou dysfunkci s hyperaktivitou (odkazy 1 a 3), neurodegeneraci, zánět, neuroochranu (odkazy 2 a 3), amyotrofní atrální sklerózu, úzkostný stav (odkazy 1, 2 a 3), depresi (odkaz 2), mánii, schizofrenii (odkazy 1, 2 a 4), anorexii a další poruchy zažívacího traktu, demenci indukovanou AIDS, epilepsii (odkazy 1, 2 a 4), inkontinenci močí (odkaz 1), Crohnovu nemoc, migrénu, předmenstruační syndrom, erektilní dysfunkcí, zneužití látek, zastavení kouření (odkazy 1 a 2) a syndrom zánětlivého střeva (odkazy 1 a 4).

Zkratky

Zkratky, které mohou být použity v části popisující schémata a příklady, jsou následující: Ac pro acetyl; AcOH pro kyselinu octovou; BINAP pro 2,2 -bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl; Boc pro Ztrc-butoxykarbony 1; (Boc)₂O pro di-Zerc butyldikarbonát; dba pro dibenzylidenaceton; DMF pro A7V-dimethylformamid; dppf pro l,T-bis(difenyIfosfino)ferrocen; EtOAc pro ethylacetát; Et₂O pro diethylether; EtOH pro ethanol; eq pro ekvivalenty; formalin pro roztok formaldehydu (37% hmotn.) ve vodě; HPLC pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií; LAH pro tetra-25CZ 301324 B6 hydridohlinitan lithný; MeOH pro methanol; Ms pro mesylát (SO₂CH₃); Tf triflát (SO₂CF₃); TFA pro trifluoroctovou kyselinu; THF pro tetrahydrofuran; TMS pro trimethylsilyl; Ts pro tosylát; a TsOH pro p-toíuensulfonovou kyselinu.

Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.

ío

Schéma 1

P₂ (4)

Pdfc

Ho HO

nh₂

I

P₂ (3)

Bicyklické díaminy obecného vzorce 5, kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci IV a P₂ je dusík chránící skupina, např. Zerc-butoxykarbonyl (Boc), mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 1. β-Ketoestery obecného vzorce 1, kde substituent R je nižší alkylová skupina, např. methyl nebo ethyl, mohou být zakoupeny z komerčních zdrojů nebo připraveny podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1998) 3673-3689; J. Heterocyclic. Chem, (1990) 27 (7), 1885-1892; aJ. Med. Chem, (1986) 29 (2), 224-229), β-Ketoestery obecného vzorce 1 se mohou nechat reagovat s benzylaminem a pak hydroboritanem sodným v přítomnosti kyseliny octové, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 2. Aminoalkoholy obecného vzorce 2 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem, např. palladium na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce 3. Aminoalkoholy obecného vzorce 3 se mohou nechat reagovat s 2,0 ekvivalenty 2-nitrobenzensulfonyl chlor idu v přítom25 nosti báze, např. triethy lamin, čímž se získají sulfonamidy obecného vzorce 4. Sulfonamidy obecného vzorce 4 se mohou nechat reagovat s alkyl- nebo aryl-merkaptany, např. thiofenolem, čímž se získají monochraněné bicyklické díaminy obecného vzorce 5.

-26CZ 301324 B6

Schéma 2

NaBH₄ HO

OH

V

P₂ (6)

1) NaN₃. DMF

2) PtO_z, H₂ H₂N

OMs

(3)

MsCl neboTsCl Et₃N

1)(CF₃CO)2O NaHCOg 2) NaH

OMs

I

P₂ (5) P^CÍOJCFa

„Bn“-benzyl

Alternativní způsob přípravy bicyklických diaminů obecného vzorce 5, kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci IV a P₂ je dusík chránící skupina, např. benzyl, mohou být používány podle způsobu publikovaného v (Jacquet et al, Tetrahedron Lett. (1991) 32 (12), 1565-1568). β-Ketoestery obecného vzorce 1 se mohou nechat reagovat s hydridoboritanem sodným, čímž se získají dioly obecného vzorce 6. Dioly obecného vzorce 6 se mohou nechat reagovat s methanío sulfonylchloridem nebo /wra-toluensulfonyl chloridem, čímž se získají bis sulfbnáty obecného vzorce 7. Bis sulfonáty obecného vzorce 7 se mohou nechat reagovat s azidem sodným a pak mohou být hydrogenovány v přítomnosti platiny jako katalyzátoru, např. oxid platičitý, čímž se získají aminy obecného vzorce 8. Aminy obecného vzorce 8 se mohou nechat reagovat s dusík chránící skupinou, např. anhydridem trifluoroctové kyseliny, a pak s hydridem sodným k uzavře15 ní kruhu, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 5.

Alternativním způsobem se bis sulfonáty obecného vzorce 7 mohou nechat reagovat s aminy, např. benzylamin, čímž se získají bicyklické aminy obecného vzorce 5.

-27CZ 301324 B6

Schéma 3 u

(11) (12) ^p2

Oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrroly obecného vzorce 10, kde P] a Pí jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 3.

I//-Pyrrol-2,5-dÍon se může nechat reagovat s A-benzyl-A'-(ínethoxymethyl)-A-f(trimcthylsilyl)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá 5-benzyItetrahydropyrrolo[3,4-í'Jpyrrol-l,3(2//,3a//)-díon. Tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol se může nechat reagovat stetrahydridohlinitanem lithným, čímž se získají oktahydropyrrolo[3,4-'č']pyrroly obecného vzorce 10.

io

Oktahydropyrrolo[3,2-álpyrroly obecného vzorce 11, kde Pí a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v US 5 071 999).

Oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrroly obecného vzorce 12, kde Pí a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Kope a Shen, JACS (1956) 78, 5916-5920).

LAH

Pí ~ Bn P2 = H (14)

Oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce 14, kde Pi a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 4. 17í-Pyrrolo[3,4-c]pyridin-l,3(2//)-dion, komerčně dostupný, se může nechat reagovat s bází a dusík chránící skupinou, např. benzylbromidem, a pak nechat reagovat s tranzitním kovem jako katalyzátorem, např. platinou, platina na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získá 2 -benzylhexahydro-l 7/-pyrrolo[3,4-<jpyridin-1.3(27/)-dion. Dion se pak může nechat reagovat s redukčním činidlem, např. tetrahydridohlinitan lithný, čímž se získají oktahydro-l//-pyrroio[3,4-cJpyridiny obecného vzorce 14.

Oktahvdro-1//-pyrrolo[3,4-/)|pyridiny obecného vzorce 15, kde P_t a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v EP 0603887 A2.

-28CZ 301324 B6

Schéma 5

H

Oktahydro—17/-pyrrolo[3,4—cjpyridiny obecného vzorce 16, kde P_t a P₂ jsou nezávisle vybrány 5 z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu

5. l/Z-Pyrrolo [3,4-cj pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (J. Chem, Soc. (1948)

198), se může nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, např. benzylbromidem nebo di-řerc-butyldikarbonátem, čímž se získají JV-chráněné pyrro lopyridiny, které se pak mohou nechat reagovat s platinou jako katalyzátorem, např. platina na aktivním uhlí, pod atmosférou io vodíku, čímž se získají oktahydro_l/ř-pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce 16. IH-Pyrrol o[3,2-c]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron (1993) 49 (4),

2885-2914) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají oktahydro-17ř-pyrrolo[3,2-c]pyridiny obecného vzorce 17. l//-PynOlo[2,3-c]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Synthesis (1996) 877-882) může být zpracováván podle způ15 sobu uvedeného výše, čímž se získají oktahydro-1 //-pyrrolo[2,3-c]pyridiny obecného vzorce 18.

Schéma 6 cbz

O₃. CH3SCH3

O P₂CI fy (P₂ho

(22) Pí = Bn „Cbz“ - benzyloxykarbonyl

Dekahydropyrrolo[2,3-c]azepiny obecného vzorce 20, kde Pi a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. Benzyl_2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-lH-indol-l-karboxylát, připravený podle způsobu publikova25 né v (Ronn a Andrsson, Tetrahedron Lett., (1995) 36 (42) 7749-7752), se může nechat reagovat

-29CZ 301324 B6 s ozonem a methylsulfidem, čímž se získá dialdehyd, který se může nechat reagovat s ozonem a methylsiilfidem, čímž se získá dialdehyd, který se může nechat reagovat s aminy, např. benzylaminem v přítomnosti kyseliny octové a kyanotrihydridoboritanem sodným, čímž se získají dekahydropyrrolo[2,3-c]azepiny obecného vzorce 20.

Dekahydropyrrolo[3,4-c]azepiny obecného vzorce 22, kde P| a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. l,5,6,7-Tetrahydro-2//-azepin-2-on, připravený podle způsobu publikovaného v (Reimschuessel a Pascal, JOC (1969) 34 (4) 959-963), se může nechat reagovat s dusík io chránícím činidlem a pak nechat reagovat s A-benzyl-AMfnethoxymethyl)-A'-[(trimethyisilyl)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny,

Čímž se získají oktahydropynOlo[3,4-c]azepinony obecného vzorce 21.

Oktahydropyrrolo[3,4-c]azepinony obecného vzorce 21 se mohou nechat reagovat s redukčním L5 činidlem, např. tetrahydridohlinitan lithný, čímž se získají dekahydropynOlo[3,4-c]azepiny obecného vzorce 22.

Schéma 7

N^rpN 1)Pd/CaCO₃, H₂^ PVC, H₂ ρ_ιΝ'^γ^_ΝΡ₂

UU 2)P₂Clnebo(P2)₂0

Bicyklícké diaminy obecného vzorce 26, 28 a 30, kde P_t a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 7. [2,7]Naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et al., Synthesis (1999) 2, 306-311) se může nechat reagovat s palladiem, např. palladiem na uhličitanu vápenatém, pod atmosférou vodíku podle způsobu publikovaného v (Chem. Pharm. Bull., (1958) 6, 408) a pak nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, čímž se získají tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce 25. Tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce 25 mohou být dále redukovány platinou na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku, Čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 26.

[2,6]Naftyridin a [l,6]naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et. al., Synthesis (1999) 2, 306-311) mohou být zpracovávány podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají bicykl ické diaminy obecného vzorce 28, resp. obecného vzorce 30.

-30CZ 301324 B6

Schéma 8

O

H2N γ^-Q^ Raneyuv nikl, H2 I NaOH, voda rj] 100 ^pc £ t_0H

1)BzCl x 2) Joncsovo činidlo (

ΌΗ

„Bz“ - benzoyl 5 „Ph“-fenyl

Bicyklické diaminy obecného vzorce 32, kde P₂ je dusík chránící skupina, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Org. Mass Spectrum, (1984) 19 (9), 459-460). Amino(4hydroxyfenyl)octová kyselina, zakoupená z komerčních zdrojů, se může nechat reagovat s Raneyovým niklem a zahřívat se, čímž se získá amino-(4-hydroxycyklohexyI)octová kyselina. Amino-(4-hydroxycyklohexyl)octová kyselina se může nechat reagovat s benzoyl chloridem a pak oxidovat Jonesovým činidlem, čímž se získá (benzoylamino)(4-oxocyklohexyl)octová kyselina. (Benzoylamino)(4-oxocyklohexyl)octová kyselina se může podrobit Beckmannovu přesmyku pomocí hydroxylaminu a sulfonylchloridu, např. fenylsulfonylchlorid, čímž se získá (benzoylamino)(7~oxo-4-azepanyl)octová kyselina. (Benzoylamino)(7-oxo-4-azepanyl)octová kyselina se může nechat reagovat s koncentrovanou HCI a zahřívat, čímž se získá 2-amino-3(2-aminoethyl)hexandiová kyselina, 2-Amino-3-(2-aminoethyl)hexandiová kyselina se může destilovat při 180-200 °C/13,33 Pa, čímž se získá oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion. Oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion se může nechat reagovat s tetrahydridohlinitanem lithným a může být zavedena jedna dusík chránící skupina pomocí činidla, např. acetylchlorid/anhydrid octové kyseliny, di-/m?-butyldikarbonát, benzyloxykarbonylchlorid nebo benzylbromid, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 32. Bicyklické aminy obecného vzorce 33, kde Pi a P₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Frydman, etaí, JOC (1971) 36 (3), 450-454).

-31 CZ 301324 B6

Schéma 9

XR, (36)

1) odstranění chránící skupiny

(35}

X = l, Br.OTf A

-- r -N

Et₃N, PhMe. reflux g nebo

Pd(0), BINAP, NaQtBu

2) XR₉nebo(R9)₂O > báze

X = I, Br, Cl

(38) „tBu“ - terč butyl

Bicyklické diaminy obecného vzorce 38, kde A, B jsou CH? a Y, Z, R| a Rq jsou definovány v obecném vzorci IV mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 9. Bicyklické diaminy obecného vzorce 35 ze schémat 1-8, kde P₂ je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s heterocykl ickým halogenidem obecného vzorce 36 a bází, např triethy lam inem, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Alternativním způsobem se bicyklické diaminy obecného vzorce io 35 mohou nechat reagovat s heterocyklickými halogenidy obecného vzorce 36, palladiem jako katalyzátorem, BINAP a bází, např. /ťrc-butoxidem sodným podle způsobu publikovaného ve (Wagaw and Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 37. Ze sloučenin obecného vzorce 37 mohou být odstraněny chránící skupiny a pak případně se nechat reagovat salkylačním nebo acylačním činidlem, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce 38.

Může být výhodné ovlivnit transformaci substituentu R₃, R4 a R5 definovaných v obecném vzorci IV, po kopulaci substituentu Ri na bicyklický diamin. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být dále transformovány na další jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Tyto transformace zahrnují Stilleho, Suzukiho, Heckovy a Hegishiho kopulační reakce, kde všechny jsou dobře známy v oboru organické chemie. Ve schématech 10- 12 jsou uvedeny reprezentativní způsoby takových transformací sloučenin podle předloženého vynálezu na jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu.

-32CZ 301324 B6

Schéma 10

Br

Sloučeniny obecného vzorce 40, 42 a 46, kde A, B jsou CH₂ a Y, Z, R₃ a R4 jsou definovány v obecném vzorci IV, substituent R je alkylová skupina a substituent R^ř je arylová skupina nebo heterocykl, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 10. Bicyklické dtaminy obecného vzorce 35 ze schémat 1-8, kde P₂ je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s BINAPem, palladiem jako katalyzátorem, terc-butoxidem sodným a dibromheterocyklem, např. sloučenina obecného vzorce 39, čímž se získají bromidy obecného vzorce 40. Bromidy obecného vzorce 40 se mohou nechat reagovat s organolithným činidlem a trialkylcínchloridem, čímž se získají stannany obecného vzorce 41, které se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.

Bromidy obecného vzorce 40 se mohou také nechat reagovat s organolithným činidlem, tri15 alkoxyborany a vodou, čímž se získají kyseliny bóru obecného vzorce 43. Kyseliny bóru obecného vzorce 43 se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.

Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickými beranovými kyselinami (nebo arylovou skupinou nebo heterocyklickými stannany), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 42.

Bromidy obecného vzorce 40 se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a alkeny nebo alkyny, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce 46.

-33CZ 301324 B6

Alternativní způsob funkcionalizace heterocykl ů, definovaných jako substituent R| v obecném vzorci IV, které jsou kopulovány na bicyklické diaminy ze schématů 1-8, zahrnuje metalaci řízenou do polohy ortho podle způsobu publikovaného v (Gribbl et al·, Tetrahedron Letí, (1980) 21, 4137). Metalované látky mohou být zachyceny různými elektrofily, čímž se získají meziprodukty, které mohou být dále zpracovávány podle způsobů ze schémat 10 - 12,

Schéma 11 io A, B = CH₂

Pd(Ph₃P)₄

Zn(CN)₂ (40) -.

1) RU (40) -2) DMF R = alkyl

Bromidy obecného vzorce 40 z schématu 10, mohou být dále zpracovávány na nitrily obecného vzorce 48. Nitrily obecného vzorce 48 mohou být podrobeny podmínkám, které jsou známé v oboru organické chemie, k získání karboxylových kyselin, esterů, amidů a aminomethylových sloučenin obecného vzorce 49. Aminomethylové sloučeniny obecného vzorce 49 se mohou nechat reagovat s trimethylsilylazídem podle způsobu publikovaného ve (Wittenberger a Donner, JOC (1993) 58, 4139), čímž se získají tetrazoly obecného vzorce 49,

Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se také mohou dále zpracovávat na aldehydy obecného vzorce 50, které se mohou nechat reagovat s tetrabrommethanem, trifenylfosfinem a butyllithiem podle způsobu publikovaného v {Tetrahedron lett, (1972) 3769-3772), čímž se získají koncové alkyny obecného vzorce 51. Aldehydy obecného vzorce 50 se také mohou zpracovávat standardními způsoby na oximy, hydrazony, olefíny a mono- a di-substituované aminosloučeniny. K aldehydům obecného vzorce 50 se také mohou přidat Grignardova činidla, a tím získat sekundární alkoholy, které mohou být oxidovány na ketony.

Schéma 12 (40)

Pd(0), BINAP NaOtBu (Ph)₂C=NK P₂ 2 ν-γΑ

Bromidy obecného vzorce 40 ze schématu 10 se mohou nechat reagovat s difenylmethaniminem a pak nechat reagovat s kyselinou nebo nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminy obecného vzorce 54. Aminy obecného vzorce 54 mohou být spojeny acylací, sulfonací a/nebo alkylací známými způsoby z organické chemie. K připravení dalších sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být použity kombinace alky35 lácí, sulfonací a acylací.

-34CZ 301324 B6

Sloučeniny a způsoby podle přeloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.

Vysvětlení některých dále používaných zkratek: „Bn“ znamená benzyl; „Cbz“ znamená benzyloxykarbonyl; „Bz“ znamená benzoyl; „Ph“ znamená fenyl a „tBu“ znamená terc-butyl.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 cis-2-( 3 -pyridy ljoktahy dropy rrolo [3,4-c] py rro 1-d ihydroch lorid

Příklad 1A m-5-benzyItetrahydropyrrolo[3,4-<:]pynOl-l J(2H,3a/TFdion ltf-PyrroÍ“2,5-dion (8,0 g, 82 mmol) v dichlormethanu (220 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (0,93 g, 8,2 mmol), nechá reagovat s V-benzyl-Λ(methoxymethyl)-V-[(trÍmethylsilyl)methylJaminem (26 g, 110 mmol), připraveným podle (Organic Synthesis (1988), 67, 133-135) v dichlormethanu (15 ml) po kapkách po dobu

30 minut. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak koncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se trituruje směsí ethylacetátu a hexanů (3:7, 50 ml), ochladí na teplotu 0 °C a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (5,86 g, 31% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 231 (M+H)⁺.

Příklad 1B č7.y-2-benzyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol

Suspenze tetrahydridohlinitanu líthného (2,87 g, 76 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) se nechá po částech reagovat s produktem podle příkladu 1A (5,80 g, 25 mmol). Směs se zahřívá při reftuxu po dobu 3,5 hodiny, ochladí v ledu a reakce se ukončí přidáním dostatečného množství vody (2,9 ml), 15% NaOH (2,9 ml) a vody (8,7 ml). Směs se filtruje a pevné látky promyjí etherem (200 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,59 g, 90% výtěžek). MS (DC1/NH₃) m/z 203 (M+H)7

Příklad 1C terc-butyl-czs-5-benzylhexahydropynOlo[3,4-ť?]pyrrol-2( 1 tf)-karboxylát

Produkt podle příkladu 1B (4,59 g, 23 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se nechá reagovat s di-Zerc-butyldikarbonátem (5,2 g, 24 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexan:ethylacetát (7:3)), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,89 g, 71% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 303 (M+H)⁺.

-35CZ 301324 B6

Příklad ID /erc-butyl-<¹/5-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2( 1 //}-karboxy lát

Produkt podle příkladu 1C (4,89 g, 16,2 mmol) v ethanolu (150 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,45 g) při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,325 kPa) přes noc. Katalyzátor se odstraní filtraci přes křemelinu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje pres malou vrstvu silikagelu etherem, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé ío pevné látky (3,01 g, 88% výtěžek). ‘H NMR (CDC1₃, 300 Mhz) 6 1,46 (s, 9H), 2,75 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 3,20 (br d, J = 11 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad IE

Zm?-butyl-cw-5-(3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-HpyrTol-2(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (0,52 g, 2,45 mmol) v toluenu (30 ml) se koncentruje destilací pod atmosférou dusíku (101,325 kPa) na objem přibližně 20 ml. Roztok se ochladí na teplotu 35 °C a nechá reagovat s tri s(d i benzy lidenaceton)d i palladiem (Pd₂(dba)₃) (45 mg, 0,049 mmol) dostupný u Alfa Aesar a 2,2~bis(difenylfosfíno}-l, Γ-binafty lem (B1NAP) (75 mg, 0,12 mmol) dostupný u Strem Chemicals. Směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 10 minut a pak ochladí na teplotu 35 °C. /evr-butoxid sodný (371 mg, 3,86 mmol) a 3-brompyridin (426 mg, 2,70 mmol), oba od Aldrich Chemical Co., se přidají a směs se zahřívá na teplotu 85 °C pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a filtruje přes křemelinu a promyje ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá červený olej, který se čistí chromatografií (SíO₂, 6% MeOH/CH₂CI₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (0,62 g, 87% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 1F cís-2-(3“pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu IE (310 mg, 1,07 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s roztokem HC1 v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbylé pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (203 mg, 72% výtěžek). Teplota tání 250 az 252 °C (dec); *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,57 (dd, J = 11,3 Hz,

2H), 3,65 (m, 4H), 7,78 (m, IH), 7,83 (dd, J = 8,5 Hz, IH), 8,09 (d, J = 5 Hz, IH), 8,12 (d,

J= 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H/: Anal. vypočteno pro CnH]₅N₃-2HCl v %: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Zjištěno: C, 50,25; H, 6,36; N, 15,95.

Příklad 2 c/j-2-methyl-5-(3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-c]pyrrol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 1E (200 mg, 0,69 mmol) se nechá reagovat s 88% kyselinou mravenčí 50 (1,8 ml) a 37% formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 3 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná světle žlutá pevná látka se protřepá v 20% vodném roztoku KOH (5 ml) a extrahuje do ethylacetátu (2 x 20 ml). Organické fáze se spojí, suší (MgSO₄) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml), nechá reagovat s HCl/!,4-dioxanem (4M, 2 ml) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:20), čímž se získá požadovaná

-36CZ 301324 B6 sloučenina ve formě bělavé, hygroskopické pevné látky. Teplota tání 207 až 209 °C; *HNMR (volná báze, CDC1₃, 300 MHz) δ 2,35 (s, 3H), 2,48 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,23 (dd, J= 10,3 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 6,90 (brd, J= 9 Hz, IH), 7,11 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro €₁₂Ηι₇Ν₃·2Ηα·0,8Η₂Ο v %: C, 49,59; H,7,14; N, 14,46.

Zjištěno: C, 49,44; H, 6,79; N, 14,29.

Příklad 3 c/s-2-(6-ch lor-3-pyridy 1 )oktahydropyrrolo[3,4-c] pyrro 1-hydroch lorid

Příklad 3 A 15

7erc-butyl-c/5-5-(6-chlor-3-pyridyl}-hexahydropyrrolo[3_J4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (1,70 g, 8 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (2,11 g, 8,8 mmol) připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Letí, (1993), 34, 7493-7496) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (1,18 g, 46“% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 324, 326 (M+H)⁺.

Příklad 3B cz.v-2-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3₇4<jpyrrol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 3 A (360 mg, 1,11 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s roztokem HC1 v 1,4—dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplo30 tě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žluté pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (2:1) po reakci s uhlím, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 69% výtěžek). Teplota tání 230 až 236 °C (dec); *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 7,52 (d, J = 9 Hz, IH), 7,90 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224/226 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnH^NjCl-HCl v %: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno: C, 50,54; H, 5,86; N, 16,03.

Příklad 4 c/s-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-<]pynOl-dihydrochIoríd

Příklad 4A c/5-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropynOÍo[3,4-c^,]pyrrol

Produkt podle příkladu 3A (207 mg, 0,64 mmol) se nechá reagovat s 88% kyselinou mravenčí (1,8 ml) a formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá při teplotě 95 °C po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se čistí chromatografií (SiO₃,

CH₂Cl₂:MeOH:Et₂NH, 94:5:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (135 mg, 88% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 238/240 (M+H)⁺.

•37CZ 301324 B6

Příklad 4B m-24b-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-<Jpyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 3A (30 mg, 0,12 mmol) v ethylacetátu (2 ml) se nechá reagovat s přebytkem směsi HCI a 1,4-dioxanu (4M, 0,7 ml). Přidá se další ethylacetát (2 ml) a po několika minutách se pevné látky začnou oddělovat. Směs se ochladí v ledu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bílé pevné látky (25 mg, 64 % výtěžek).¹ H NMR io (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,92 & 2,96 (dvě s, 3H, endo a exo soli), 3,25 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,62 (m, 3H), 3,98 (m, IH), 7,48 (m, 2H), 7,89 (t, J - 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,₂H,₆N₃Cl· 1,8 HCI v %: C, 47,51; H, 5,91; N, 13,85. Zjištěno: C,

47,88; H, 5,81; N, 13,68.

Příklad 5 m-2-(3-<hinolyl)oktahydropyrrolo[3,4^]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 5A (cvc-butyl^.$--543-chinolyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (250 mg, 1,18 mmol) a 3-bromchinolin (270 mg, 1,3 mmol), dostupný u Aldrich Chemical Co., se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (360 mg, 90% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 340 (M+H)*.

Příklad 5B c«-243-chinoIyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 5A (360 mg, 1,06 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu( 1:1, 20 ml) se 35 nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 68% výtěžek). Teploto tání > 260 ⁰C; 'H NMR (CD,OD, 300 MHz) 8 3,38 (m, 4H), 3,70 (m, 6H), 7,69 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,15 (br s, 1H), 8,82 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 240 (M4-H)⁺; Anal. vypočteno pro C|₅Hi7N₃-2HCl v %: C, 56,88; H, 6,28; N, 13,27. Zjištěno: C, 57,18; H, 6,11;N, 13,46.

Příklad 6 r/Á-2-(5hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3.4-č’]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 6A

Zezr-butv 1—ďz.v—5—[5—(benzyloxy )-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(17/)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (1,0 g, 4,7 mmol) a 3-(benzyloxy}-5-brompyridin (1,37 g, 5,2 mmol), připravený podle US 5 733 912, se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se

-38CZ 301324 B6 získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (1,5 g, 81% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 396 (M+H)⁺.

Příklad 6B /erc-butyl-cw-5-(5-hydroxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 6A (1,3 g, 3,8 mmol) v 2-propanolu (100 ml) se nechá reagovat s 10%

Pd/C (0,65 g) a pak míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje minimálním množstvím ethylacetátu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,76 g, 66% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,05 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 10,5 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,51 (dd, J - 10,7 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 6,42 (t, J = 3 Hz, IH),

7,40 (d, J = 3 Hz, IH), 7,43 (d, J = 3 Hz, IH).

Příklad 6C c«-245-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrokdÍhydrochlorid

Produkt podle příkladu 6B (150 mg, 0,49 mmol) ve směsi ethylacetátu a methanolu (1:2, 15 ml) se nechá reagovat se směsí HCl a 1,4-dioxanu (4M, 1 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak ochladí v ledu k dosažení úplné precipitace. Směs se filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (136 mg, 99% výtěžek). ’HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,30 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 10,3 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 7,06 (t, J = 3 Hz, IH), 7,62 (d, J = 3 Hz, IH), 7,69 (d, J - 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C_ItH₁₅N₃O-2HCl-0,5 H₂O v %: C, 46,01; H, 6,32; N, 14,63. Zjištěno: C, 46,29; H, 6,49; N, 14,33.

Příklad 7 cz,s-2-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 7A

3-brom-5-methoxypyrídin

Roztok methanolu (180 ml) se nechá po částech reagovat se sodnými kuličkami (4,7 g, 0,20 mol), zahušťuje do sucha, azeotropuje s toluenem (100 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku. Methoxid sodný v suchém DMF (130 ml) se nechá reagovat s 3,5-dibrompyridinem (32 g, 135 mmol), z Avocado Chemicals. Po zahřívání při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin se směs nalije do směsi ledu a vody (300 g) a filtruje. Filtrační koláč se suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadova45 ná sloučenina (15,6 g, 62% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 188/190 (M+H)⁺.

Příklad 7B férc-butyl-cw-5-{5~methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ť’]pynOl-2( 1 //)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 7A (290 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (310 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 320 (M+H)⁺.

-39CZ 301324 B6

Příklad 7C cis--2-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-t’]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 7B (310 mg, 0,97 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (150 mg, 53% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,58 (dd, J = 10,3 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 7,21 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) io m/z 220 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C_t2H₁₇N₃O₂-HCl v %: C, 49,33; H, 6,55; N, 14,38.

Zjištěno: C, 49,06; H, 6,48; N, 14,19.

Příklad 8

Í/.v-2-(5-ethoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-f]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 8A

3-brom-5-ethoxy pyridin

Ethanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A, čímž se získá požadovaná sloučenina (69% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 202/204 (M+H)\

Příklad 8B fórc-buty l-cu’-5-(5-ethoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2( 1 //)-karboxy lát

Produkt podle příkladu ID (600 mg, 2,8 mmol) a produkt podle příkladu 8A (625 mg, 3,1 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, Čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 64% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)\

Příklad 8C m-2 45-ethoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-diliydrochlorid

Produkt podle příkladu 8B (600 mg, 1,8 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (3:1, 20 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 1,5 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí v ledu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické látky (435 mg, 79% výtěžek). Teplota tání 226 až 227 °C; 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,57 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,55 (dd, J = 10,3 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3 Hz, 1H);

MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)^f; Anal. vypočteno pro <2ι₃Η|9Ν-ϊΟ·2ΗΟ*0,5 H₂O v %: C, 49,53; H, 7,03; N, 13,33. Zjištěno: C, 49,37; H,6,90;N, 13,35.

Příklad 9 semi(fumarát) c/.s-2-(5-propoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pynOlu

-40CZ 301324 B6

Příklad 9A

3-brom-5-propoxypyridin n-Propanol a 3,5-díbrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 4 hodiny. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody, extrahuje etherem a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany:ethylacetát, 8:2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 216/218 (M+H)\

Příklad 9B /évx'-butyl“CM'-5-(5-propoxy-3-pyndyl)hexahydropyrrolo[3,4-<:]pyrrol-2(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 9A (333 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (130 mg, 27% výtěžek). MS (DCI/NH·,) m/z 348 (M+H)⁺.

Příklad 9C semi(fumarát) c/s-345-propyloxy-3-pyridyl)-3,7-diazabicyklo[3.3 .Ojoktanu

Produkt podle příkladu 9B (130 mg, 0,38 mmol) v ethylacetátu (8 ml) a ethanolu (2 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 1 ml, 1 mmol). Po 3 hodinovém zahřívání při refluxu se směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá hygroskopický olej, který se nanese na silikagel a eluuje směsí CH₂Cl₂:EtOH:NH₄OH (96:3:0,5), čímž se získá volná báze (70 mg), která se ve směsi ethylacetátu (8 ml) a methanolu (1 ml) nechá po kapkách reagovat s roztokem kyseliny fumarové (34 mg, 1 ekviv.) v methanolu (1,2 ml). Roztok se zředí diethyletherem a krystalizuje. Směs se filtruje a filtrační koláč suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (50 mg, 31% výtěžek). 'HNMR (CD,OD, 300 MHz) δ 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,65 (s, IH), 6,68 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H); MS (DCI/NH,) m/z 248 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

C|₄H₂iN₃O 0,5 C4H4O4 v %: C, 62,93; H, 7,59; N, 13,76. Zjištěno: C, 62,81; H, 7,57; N, 13,99.

Příklad 10 c/s-2-(ó-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl-dihydrochlorid

Příklad 10A

3-brom-5-hydroxypyridin

3-(Benzyloxy)_5-brompyridin (15,0 g, 56,8 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v US 5 733 912, ve směsi 30% HBr a kyseliny octové (200 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem (500 ml) a výsledná bílá pevná látka (12,9 g) se izoluje filtrací. Pevné látky v methanolu (300 ml) se nechají reagovat s koncentrovaným NH4OH (50 ml). Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (9,8 g, 89 %). MS (DCI/NH₃) m/z 174/176 (M+H)⁺.

-41 CZ 301324 B6

Příklad JOB

5brom-2-ch Ior-3-hydroxypy r i d i n

Produkt podle příkladu 10A (9,8 g, 56,3 mmol) se nechá reagovat svodným roztokem NaOCl (35 ml, 10% roztoku), vodou (100 1) a NaOH (2,40 g, 100 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, reakce se ukončí kyselinou octovou (5 ml) a pak extrahuje ethylacetátem (500 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na SiO₂ (3% MeOH/CtTCU), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté io pevné látky (i 1,20 g, 96 %). MS (DCI/NH₃) m/z 208, 210 (M+H)\ Me = methyl.

Příklad 10C

5-brom-2-chlor-3-methoxypyridin

Suspenze hydridu sodného (181 mg, 7,5 mmol) v suchém DMF (30 ml) a diethyletheru (6 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 10B (1,2 g, 5,8 mmol) v diethyletheru (5 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě 30 minut se reakční směs nechá reagovat s roztokem jodmethanu (1,06 g, 7,5 mmol) v diethyletheru (3 ml) a v míchání se pokračuje o 30 minut déle. Reakce se ukončí vodou (20 ml), extrahuje diethyletherem (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na SiO₂ (ethylacetát:hexan, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,83 g, 65% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 222/224/226 (M+H)\

Příklad 10D /erc-buty l-<?Zs-5-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-cJpyrrol-2( 17/)-karbo30 xylát

Produkt podle příkladu ID (864 mg, 4,1 mmol) a produkt podle příkladu 10C (1,0 g, 4,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg, 34% výtěžek). MS (DCJ/NH₃) m/z 354/356 (M+H)⁺.

Příklad 10E c7j-2-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorÍd

Produkt podle příkladu 10D (480 mg, 1,36 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (325 mg, 73 %). 'H NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,96 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DC1/NH₃) m/z 254/256 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

C,₂H_t6N₃OCF2HCl v %: C, 44,12; H, 5,55; N, 12,86. Zjištěno: C, 44,01; H, 5,69; N, 12,72.

Příklad 11 có’-2-(6-chlor-5-inethyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-<-’]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 11A

5~brom-2-hydroxy-3-methylpyridin

-42CZ 301324 B6

2-Amino-5-brom-3-methylpyridin (5,0 g, 26,7 mmol) v 2,6M H2SO4 (70 ml) se nechá reagovat s dusitanem sodným (5,0 g, 72,5 mmol) ve vodě (10 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrační koláč promyje studenou vodou. Filtrační koláč se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (4,2 g, 84% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)⁺.

Příklad 11B

5-brom-2-chlor-3-methylpyridÍn

Produkt podle příkladu 11A (4,1 g, 221,8 mmol) vDMF (40 ml) se nechá reagovat soxid15 chloridem fosforečným (10 g, 65,4 mmol) po kapkách při teplotě 0 °C. Po 2hodinách zahřívání při teplotě 120 °C se směs ochladí a nalije do směsi ledu a vody. Směs se zalkalizuje NH4OH, filtruje a filtrační koláč promyje ledovou vodou. Vzniklá pevná látka se rozpustí vdichlormethanu (100 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu s dichlormethanem a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,48 g, 78% výtěžek): Ή NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 7,70 (m, IH),

8,31 (d, J = 3 Hz, IH).

Příklad 11C /erc-butyl-c/.v-5-(6—chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-<]pyiTol-2( 1//)-1karboxylát

Produkt podle příkladu ID (320 mg, 1,5 mmol) a produkt podle příkladu 11B (340 mg, 30 1,7 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 37% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Příklad 1 ID c/5-2-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrroÍo[3,4-c]pyrrol-<lihydrochlorid

Produkt podle příkladu 11C (190 mg, 0,56 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, čímž se získá, po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (135 mg, 77% výtěžek), 'H NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 2,42 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,46 (br s, IH), 7,78 (br d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 338/340 (M+H)'; Anal. vypočteno pro C_I2Hi₆NjC1-2 HC1 v %: C, 46,40; H, 5,84; N, 13,53. Zjištěno: C, 46,55; H, 5,93; N, 13,54.

Příklad 12 ť?/s-2-[5-(2,2,2-trifluormethoxy)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-c]pynol-dihydrochlorid

Příklad 12A

3-brom-5-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin

-43CZ 301324 B6

2,2,2-Trifluorethanol a 3,5-d i brom pyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7 A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 20 hodin při 100 °C. Reakce se ukončí nalitím do směsi ledu a vody, extrahuje etherem a koncentruje. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany.ethylacetát, 8:2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (70% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 256/258 (M+H)'.

Příklad 12B io z^c-butyl-c7'5-5-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l H)karboxylát

Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 12A (397 mg, 1,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg, 88% výtěžek).

Příklad 12C c«-2-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyrídyl]oktahydropyrrolo[3,4--c]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 12B (480mg, 1,24 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, čímž se získá, po krystalízaci ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (240 mg, 54% výtěžek). Teplota tání 233 až 234 °C (dec); 'H NMR (CD,OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,63 (m, 6H), 4,85 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 3 Hz, IH); MS (DCl/NHj) m/z 288 (M+H)^f; Anal. vypočteno pro C,₃H|₆N₃OF-2HCI v %: C, 43,35; H, 5,04; N, 11,67. Zjištěno: C, 43,27; H, 5,23; N, 11,46.

Příklad 13 cw-5-(6-chIor-3-pyridyl)oktahydropyrro!o[3,4-ó]pyrrokhydrochlorid

Příklad 13A ó/.y-l-benzy 1-5--( 6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyTrolof 3,4-/>]pyrrol cřs-1 -Benzyloktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol (500 mg, 2,48 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v US 5 071 999, a 2-chlor-5-jodpyridin (643 mg, 2,69 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v {Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky (508 mg, 65% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 314, 316 (M+H)⁺·

Příklad 13B cw-746-chlor-3-~pyridyl)-2,7-díazabicyklo[3.3 .OJoktan

Produkt podle příkladu 13A (506 mg, 1,62 mmol) v chloroformu (10 ml) se nechá reagovat s 1-chlorethylchloroformiátem (Aldrich; 1,35 ml, 12,5 mmol) pri pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se míchá s methanolem (10 ml) po dobu 60 hodin. Po koncentraci roztoku za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 95:5:0,5 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH), čímž se získá

-44CZ 301324 Bó požadovaná sloučenina ve formě oleje, který stáním ztuhne (222 mg, 61% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (M+Hf.

Příklad 13C e7.v-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 13B (202 mg, 0,906 mmol) se nechá reagovat s roztokem HC1 io v 1,4-dioxanu (Aldrich; 4 M, 240 μΐ, 0,96 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (151 mg, 64% výtěžek), 'HNMR (CD₃OD,

300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 3,86 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH,) m/z 224, 226 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,|H₁₄CIN₃-HC1 v %: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15.

i5 Zjištěno: C, 50,73; H, 5,86; Ν, 16,12.

Příklad 14 (3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 14A ethy I—{[(1 R]-1-feny 1 ethyl lam i no} acetát

Ethyl-bromacetát (4,14 g; 24,8 mmol) se nechá reagovat s (R)-a-methylbenzylaminem (3 g, 24,8 mmol) a ethyldiizopropylaminem (3,2 g; 24,8 mmol) v toluenu (100 ml). Po 18 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (SiO₂, 20% ethylacetát/pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 63% výtěžek). MS (DCI/NH₃) ni/z 208 (M+H)⁺.

Příklad 14B {[(lR)-l-fenylethylamino}octová kyselina

Produkt podle příkladu 14A (4,5 g; 15,6 mmol) ve vodě (100 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30 °C a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,7 g; 80% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/zl80 (M+H)^f.

Příklad 14C ethy 1—c/λ—1 -[(1R)-1 -fenylethyl]hexahydropyrrolo[3,4-6 ] pyrrol-5( 1 //)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 14B (27,5 g, 154 mmol) a ethylallyl-(2-oxoethyl)karbamát (26,3 g, 154 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v US 5 071 999, v toluenu (500 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (45 g) téměř jako směs diastereoizomerů (1:1), které se izolují zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi 30% ethylacetátu v pentanu.

-45CZ 301324 B6

Rychlejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rf - 0,42, pentan:ethylacetát (3:7) 17 g, 38% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (R, R) rentgenovou difrakcí podle způsobu z příkladu 14E. MS (DCI/NHj) m/z 289 (M+H)\

Pomalejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (R_f = 0,21, pentan:ethylacetát (3:7) 17,8 g, 40% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (S, S) rentgenovou difrakcí podle způsobu z příkladu 15B. MS (DCI/NH₃) m/z 289 (M+H)\ io Příklad 14D (3aR,6aR)-l-[(lR)“l-fenylethyl]oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrroI

Rychlejší diastereomer podle příkladu 14C (17g, 59,0 mmol) v kyselině chlorovodíkové (12N, 15 200 ml) se zahřívá v olejové lázni při teplotě 120°C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu 20 °C a koncentruje za sníženého tlaku k odstranění přebytku HC1. Zbytek se vytřepá v 10% Na₂CO₃ (100 ml) a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší (Na₂CO₃) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, eluuje směsí

CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH; 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého 20 oleje (11,4 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 217 (M+Hf.

Příklad 14E (3aR,6aR)-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-l-[(l R)-l-fenylethyloktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol

Produkt podle příkladu 14D se zpracovává podle způsobu z příkladu 15B, čímž se získá požadovaná sloučenina. Absolutní konfigurace se stanoví (R, R) rentgenovou strukturní analýzou podle způsobu z příkladu 15B.

Příklad 14F (3aR,6aR)-l-[(lR)-l-fenylethyl]-5-(trdluoracetyl)oktahydropyrrolo[3,4-/>]pyaol

Produkt podle příkladu 14D (11,3 g, 52 mmol) a triethylamin (6,8 g, 68 mmol) v bezvodém THF (200 ml) při teplotě 0 až 5 °C se nechá po kapkách reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny (25,2 g, 63 mmol). Reakční směs se přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. THF se odstraní za sníženého tlaku a odstraní se CH₂C1₂ (200 ml). Methylenchlorid se promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, mobilní fází 5 až 15% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (13,7 g, 84% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺.

Příklad 14G /erc butyf-(3aR,6aR)-54trifluoracetyl)hexahvdropyrrolo[3.4-/)jpyrrol-l(2H> karboxylát

Produkt podle příkladu 14F (11,2 g; 35,8 mmol) a di-řerc-butykdikarbonát (8,58 g, 39,4 mmol) 50 v methanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,6 g). Směs se míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při teplotě 25 °C po dobu 18 hodin. Po filtraci se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 2:1 ethylacetát: hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě krystalické pevné látky (9,8g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 326 (M+NH₄)\

-46CZ 301324 B6

Příklad 14H zerc-butyK3aR,6aR)-hexahy dropyrrolo [3,4-ά] pyrrol-l-(2//pkarboxy lát

Produkt podle příkladu 14G (9,88 g, 32 mmol) v methanolu (200 ml) a vodě (40 ml) se nechá reagovat s pevným uhličitanem draselným (4,86 g; 35 mmol). Po 18 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a nakonec toluenem (100 ml). Suchý prášek se míchá ve směsi 20% MeOH v CH₂C1₂ io (100 ml), filtruje a filtrační koláč se promyje směsí 20% MeOH v CH₂C1₂ (100 ml). Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad 141 zezc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-ó]pyrrol-l-(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14H (2 g, 4,9 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (1,55 g, 6,5 mmol) se zpra20 covávají podle způsobu z příkladu 1E s výjimkou toho, že se použije větší množství tercbutoxidu sodného (1,24 g, 12,9 mmol). Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, 20% ethylacetát v pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 38% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 324/326 (M+H)⁺.

Příklad 14J (3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyrÍdyI)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dÍhydrochlorid

Produkt podle příkladu 141 (211 mg, 0,65 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s HCI v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (165 mg, 85% výtěžek). *HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,4 (m, 6H), 3,89 (dd, J= 12, 1,5 Hz, 1H),

4,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 3 Hz, 1H);

MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnHi4ClNy2HCl v %: C, 44,48; H, 5,39; N, 14,15. Zjištěno: C, 44,18; H, 5,35; N, 14,05.

Příklad 15 (3aS,6aS)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/’]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 15A (3aS,6aS)-l-[(lR)-l-fenylethyl]oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol

Pomalejší diastereomer podle příkladu 14C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14D, čímž se 50 získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,3 g, 76% výtěžek). MS (DCI/NHO m/z217(M+H)\

-47CZ 301324 B6

Příklad 15B (3aS,6aS>-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-l”(lR)-l-ťenylethyl]oktahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrTol

Produkt podle příkladu 15A (148 mg, 0,68 mmol) a triethy lamin (0,15 ml, 1,08 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s 4-nitrobenzensulfonylchloridem (166 mg, 0,75 mmol) v dichlormethanu (2 ml) v průběhu 1 minuty. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se směs zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje 5% NaHCO₃ (10 ml), solankou (10 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadoio vana sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (270 mg, 98 %). Vhodné monokrystaly pro rentgenostruktumí analýzu se získají pomalým odpařováním z ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm. = 401,48, C₂oH2₃N₃0₄S, rozměry krystalu 0,60 x 0,10x0,10 mm, orthorhombická, P2,2,2, (#19), a = 0,5 4031 (5), b = 1,6 168 (2), c= 2,2 687 (2) nm, V = 1,981 8 (3) nm³, Z = 4, Dyyp = 1,345 g/cm³, Krystalografická data byla získána při Mo K a záření (λ = 0,071069 nm).

Doladění struktury bylo provedeno metodou nejmenších čtverců s plnou matricí 253 parametrů na 2005 reflexí s I> 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,117, Rw = 0,123.

Příklad 15C (3aS,6aS)-l-[(lR)-l-fenylethyl]-5-(trifluoracetyl)oktahydropyrrolo[3,4-Zí]pyrrol

Produkt podle příkladu 15A (11,3 g, 52 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14F, čímž se získá požadovaná sloučenina (l 1,2 g, 69% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺.

Příklad 15D řerc-butyl-(3aS,6aS)-5“{trÍfluoracetyl)hexahydropynOlo[3,4-á]pynOl-l(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14G, čímž se získá požadovaná sloučenina (97% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 326 (M+NH₄)\

Příklad 15E /erc-butyl-(3aS,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15D se zpracovává podle způsobu z příkladu 14H, čímž se získá požado40 vana sloučenina.

Příklad 15F terč-buty l-(3aS,6aS)-5-(6-chlor-3-pyridy l)hexahydropyrrolo[3,4-/?Jpyrrol-1 (27/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15E se zpracovává podle způsobu z příkladu 141, čímž se získá požadovaná sloučenina (49% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 324/326 (M+H)⁺.

Příklad 15G (3aS,6aS)~5-46-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-7?]pyrrol-dihydrochlorid

-48CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 15F se zpracovává podle způsobu z příkladu 141, čímž se získá požadováná sloučenina (45% výtěžek). 'H NMR (CD,OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,4 (m, 6H), 3,89 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (d, J = 3 Hz, 1H); MS(DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C„H_UC1N₃-1,7 HCl v%: C, 46,19;

H, 5,59; N, 14,69. Zjištěno: C, 46,27; H, 5,66; N, 14,70.

Příklad 16 io cw-l-(6-chlor-3”pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ň]pyrrol-hydrochlorid

Příklad 16A /ťrC“butyl-CM'-l-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-5(l//)-karboxylát terc-Butyl-c/s-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(lH)-karboxylát (550 mg, 2,60 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v US 5 071 999, a 2-chlor-5-jodpyridin (660 mg, 2,76 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Len, (1993), 34,

7493-7496), se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pěny (750 mg, 89% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 324, 326 (M+H)⁺.

Příklad 16B crs-l-(6~chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol

Produkt podle příkladu 16A (745 mg, 2,31 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Směs se míchá po dobu 5 minut, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Směs se odpařuje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 95:5:0,5 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (384 mg, 74% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (M+H)⁺.

Příklad 16C cZs-I-(ó-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ó]pyrroI-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 16B (368 mg, 1,65 mmol) se nechá reagovat s roztokem HCl v 1,4-dÍ40 oxanu (Aldrich; 4 M, 0,43 ml, 1,72 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (300 mg, 70% výtěžek). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,02 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 4,41 (td, J = 6,2 Hz, 1H),

7,14 (dd, J - 9,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro ChH_I4C1N₃-HC1 v %: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno:

C, 50,88; H, 5,78; N, 16,08.

Příklad 17 c/\-l-(6-chlor-3-pyridyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-/)]pyiTol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 16C (114 mg, 0,44 mmol) v methanolu (3 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovat s kyanotrihydridoboritanem sodným (70 mg, 1,1 mmol) a formalinem (3 ml, 36 mmol). Po 16 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakce ukončí vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje do dichlormethanu (3 x 10 ml). Organické extrakty se spojí a suší

-49CZ 301324 B6 nad uhličitanem draselným. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 95:5:0,5 CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (80 mg, 77% výtěžek). Volná báze se pak nechá reagovat s roztokem HCl v 1,4-díoxanu (4 M, 88 μΙ, 0,35 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (70 mg, 75% výtěžek).

'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,95 (s, 3H), 3,30 - 3,80 (brm, 7H), 4,43 (m, IH), 7,15 (dd, J = 8,3 Hz, IH), 7,29 (d, J = 8 Hz, IH), 7,74 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 238, 240 (M+H)*; Anal. vypočteno pro C,₂H,₆C1N, HCI v %: C, 52,57; H, 6,25; N, 15,33. Zjištěno: C, 52,59; H, 6,29; N, 15,26.

Příklad 18 bis(4-methy]benzensulfonát) (1 R,5R)-2-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Příklad 18A (2S,3S)-l-(/erc-butoxykarbonyl}~3-hydroxy-2-pynOlidinkarboxylová kyselina

7ra«s-3-hydroxy-(L)-prolÍn (10,0 g, 76,3 mmol) v THF (50 ml) se nechá reagovat s hydroxidem sodným (3,36 g, 84 mmol) ve vodě (34 ml) při pokojové teplotě. Po 10 minutách míchání se směs nechá po částech reagovat s di-zerr-butyl-dikarbonátem (16,63 g, 76,3 mmol). Po 10 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku, okyselí na pH 2 až 3 nasyceným roztokem KHSO₄ (vodný) a extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí solankou (2x30 ml) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (12,3 g, 70% výtěžek). Teplota tání 156 až 157 °C.

Příklad 18B fórc-butyl-(2R,3S)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 18A (7,73 g, 33,5 mmol) v suchém THF (100 ml) se nechá po kapkách po dobu 10 minut reagovat s komplexem boran-dimethyl sulfidu (10M v THF, 7,4 ml, 74 mmol).

Roztok se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny, pak ochladí na teplotu 10 až 20 °C. Methanol se patrně přidává při teplotě 10 až 20 °C, dokud nelze pozorovat zřetelné uvolňování vodíku. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a bílý zbytek se míchá s vodou (50 ml) po dobu 10 minut a pak extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 10 ml), suší (Na₂SO₄) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (7,24 g,

99% výtěžek), 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,82 (m, IH), 2,10 (m, IH), 3,45 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,30 (m, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 218 (M+H)\

Příklad 18C /É^,rc-butyl-(2R,3S)-3-[(methylsulfonyl)oxy]-2-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pyrrolidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 18B (4,6 g, 21,2 mmol) a triethylamin (9,0 g, 89,0 mmol) v dichlor50 methanu (100 ml) pri 0 °C se nechá v průběhu 20 minut reagovat s methansulfonylchloridem (4,9 ml, 63,5 mmol). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se reakce ukončí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x10 ml), suší (Na₂SO₄) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetát 60:40), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (4,6 g, 58% výtěžek). 'H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,48 (br s, 9H), 2,28 (m,

-50CZ 301324 B6

2H), 3,05 (brs, 3H), 3,08 (brs, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,20- 4,44 (m, 3H), 5,20 (m, IH); MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)\ 391 (M+NH₄)⁺.

Příklad 18D /m-buty l-( 1 R,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-2-karboxy lát

Produkt podle příkladu 18C (4,5 g, 12 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat ío s benzylaminem (7,7 g, 36 mmol) a zahřívá se při refluxu po dobu 20 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs odfiltruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetát 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,4 g,

70% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60- 3,75 (m, 4H), 3,98 (m, IH), 4,20 (m, IH), 7,20- 7,42 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 289 (M+H)⁺.

Příklad 18E (1 R,5R)-6-benzy l-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 18D (1,00 g, 3,4 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 12M HC1 (1 ml) a zahřívá se při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs koncentruje za sníženého tlaku a pak azeotropuje z izopropylacetátu. Zbytek se Čistí rekrystalizací ze směsi izopropylacetátu a heptanu (1:1), čímž se získá bílá pevná látka (0,74 g, 84% výtěžek). ^lHNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,20 (m, IH), 2,50 (m, IH), 3,90 (m, IH), 4,00 (m, IH), 4,26 (m, IH), 4,50 (m, IH), 4,76 (m, 3H), 5,10 (m, IH), 7,40 - 7,60 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 189 (M+H)⁺.

Příklad 18F (1 R,5R)-6-benzyl-243-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 18E (260 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E s výjimkou toho, že k neutralizaci soli se použije větší množství Zere-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol), Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26 g, 98% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,50- 3,80 (m, 4H), 4,10 (m, IH), 4,50 (m, IH),

7,00 - 7,60 (m, 9H); MS (DCI/NH₃) m/z 266 (M+H)⁺.

Příklad 18G bis(4-methylbenzensulfonát)( 1R, 5 R)-2-(3-pyridyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0] heptanu

Produkt podle příkladu 18F (0,26 g, 0,98 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/c (0,13 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs filtruje přes křemelínu za promytí ethanolem (2x10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek v izopropylalkoholu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (558 mg, 2,94 mmol). Směs se zahřívá, dokud se pevné látky nerozpustí, následně se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá po dobu 10 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 44% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 2,45 (m, IH), 2,55 (m, IH), 3,70 (dd, J = 11,8, 3,0 Hz, IH), 3,85 (m, IH), 4,08 (m, IH), 4,46(dd, J = 11,8,

-51 CZ 301324 B6

5,5 Hz), 4,85 (m, 1H), 5,30 (t, 6,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J - 7,8 Hz, 4H), 6,98 (br d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,84 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,22 (m, IH); MS (DCI/NHi) m/z 176 (M+H)'; Anal. vypočteno pro C|₍,H_nN_r2 TsOH v %: C, 54,71; H, 5,70; N, 7,98. Zjištěno: C, 55,20; H, 5,51; N, 7,58.

Příklad 19 bis(4-methylbenzensulfonát) (1 R,5R)-6-(6-chlor-3-pyridyl}-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Příklad 19A terč- buty 1-(1 R,5R)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát

Produkt podle příkladu 18D (1,25 g, 4,3 mmol) v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,25 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a promyje ethanolem (2x10 Ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,85 g, 99% výtěžek). *HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 3H), 3,98 (m, 0,5H), 4,20 (m, 0,5H), 7,20 - 7,42 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 199 (M+H)'.

Příklad 19B /ÉTc-butyl-(lR,5R)~ó-(6-chlor-3-pyrÍdyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát

Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (288 mg, 1,2 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26 g, 84% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,95 (m, IH), 2,20 (dd, J = 13,5, 6,1 Hz, IH), 3,62 (m, IH), 3,70 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 4,78 (brt, J = 5,1 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, IH), 7,22 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, IH), 7,59 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NHj) m/z 310/312 (M+H)\

Příklad 19C bis(4-methylbenzensulfonát)( l R,5R)-ó-(6-chlor~3-pyridyl)-2,6-<iiazabicyklo[3,2.0]heptanu

Produkt podle příkladu 19B (250 mg, 0,83 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (480 mg, 2,49 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin, ochladí na teplotu 25 ^qC a koncentruje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se několikrát azeotropuje v izopropylacetátu (10 ml) a pak krystalizuje ze směsi izopropyíacetátu aheptanu (1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina(0,17 g, 37% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD,

3 00 MHz) δ 2,00 (m, IH), 2,40 (s, 6H), 2,45 (dd, J = 14,5, 6,0 Hz, IH), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, IH), 4,15 (dd, J = 10,2, 2,3 Hz, IH), 4,58 (m, IH), 4,95 (m, IH), 7,09 (m, IH), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,72 (d, J= 8,3 Hz, 4H); MS (DCI/NH₃) m/z 210/212 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CioH^NaCIOTsOH v %: C, 52,02; H, 5,09; N, 7,58. Zjištěno: C, 52,00; H, 5,27; N, 7,45.

Příklad 20 bis(4-methy lbenzensulfonát)( 1 R,5R)-6-(3-pyridy 1 )-2,6-d i azab i cykl o [3.2.0.]heptanu

-52CZ 301324 Bó

Příklad 20A

Zm?-butyl-(lR,5R)-6-(3-pyridyl)_2,6-<liazabicyklo[3.2.0]hepUn-2-karboxylát

Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (190 mg, 1,2 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,27 g, 99% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 1,95 (m, IH), 2,20 (dd, J- 13,0, 6,1 Hz, IH), 3,62 (m, IH), 3,70 (dd, J= 8,1, 1,7 Hz, IH), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,78 (br t, J = 6,8 Hz, IH),

6,90 (m, IH), 7,22 (ddd, J = 8,5, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,80 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,88 (dd, J = 4,7, 0,7

Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)⁺.

Příklad 20B bis(4-methylbenzensuIfonát)(lR,5RH6-(3-pyrídyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Produkt podle příkladu 20A se zpracovává podle způsobu z příkladu 19C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,32 g, 62% výtěžek). Ή NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,49 (s, 6H), 2,50 (dd, J = 14,7, 6,0 Hz, IH), 3,65 - 3,85 (m, 2H), 4,14 (m, IH), 4,34 (m, IH), 4,68 (m, IH), 5,10 (t, J = 5,0 Hz, IH), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 4H), 7,82 (m, 2H), 8,12 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,oHbN₃-2TsOH v %: C, 55,47; H, 5,63. Zjištěno: C, 55,81; Η, 5,61.

Příklad 22 c/s-6-(6-chlor-3-pyridy l)oktahydro-1 //-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-dihydrochlorid

Příklad 22A férc-butyl-€/s-6-(6“Chlor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridm-l-karboxylát /ms-Butyl-Cís-oktahydro-l//-pyrrolo[3,4H>]pyrÍdin-í-karboxylát (374 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v EP 0603887 A2 a 5-brom-2-chlorpyridin (314 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Letí, (1998), 39, 2059-2062) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (273 mg, 49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)\

Příklad 22B c/5-6-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-l//-pyTrolo[3,4-ó]pyrÍdin-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 22A v methanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem HC1 v etheru (IN, 4 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a díethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina (191 mg, 76% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,85 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,88 (m, IH), 3,07 (m, IH), 3,32 - 3,58 (m, 4H), 3,70 (dd, J = 12,5 Hz,

IH), 3,98 (t, J = 5 Hz, IH), 7,24 (dd, J - 9,3 Hz, IH), 7,40 (d, J = 9Hz, IH), 7,78 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,₂H₁₆C1N₃‘2,1HC1 v %: C, 45,86; H, 5,80; N, 13,37. Zjištěno: C, 45,53; H, 6,10; N, 12,99.

-53CZ 301324 B6

Příklad 23 ťM-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-ólpyridin-dihydrochlorid

Příklad 23A /erc-butyl-c7j-6-(3-pyridyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-ó]pyridin-l-karboxylát io Produkt podle příkladu 22A (232 mg, 1,03 mmol) a 3-brompyridin (162 mg, 1,03 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 70% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 304 (M+H)^r.

Příklad 23 B

675^643-pyrÍdyl)oktahydro-l/í-pyrrolo[3,4-Z)]pyridin-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 23A v methanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v etheru (IN, 4 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina (169 mg, 83% výtěžek). Ή NMR (CD,OD, 300 MHz) δ 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 3,10 (m, IH), 3,34 - 3,70 (m, 4H), 3,83 (dd, J - 12,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 5 Hz, IH), 7,75 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,5 Hz, IH), 8,09 (d, J = 5 Hz,

IH), 8,11 (d, J= 2 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 204 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,₂H₁₇N_r2,l HCIv%: C, 51,50; H, 6,88; N, 15,12. Zjištěno: C, 51,25; H, 6,71; N, 14,91.

Příklad 24 (3aR,6aR)-5-(5,6-dÍchlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pynol-hydrochlorid

Příklad 24A tere-butyl-(3aR,6aR)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-l(2//)karboxylát

Produkt podle příkladu 14H a 2,3-dichlor-5-jodpyridin, připravený podle způsobu publikova40 ného v US 5 733 912. se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina v 42% výtěžku. MS (DCI/NH₃) m/z 358/360/362 (M+H)⁺.

Příklad 24B (3aR,6aR}-5~(5,6-dichlor~3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-Z>]pyrrol-hydrochlorid

Produkt podle příkladu 24A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (65% výtěžek). 'H NMR (CDiOD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,35 (m, 6H), 3,82 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,42 (t, J = 6 Hz, IH), 7,35 (d, J - 3 Hz,

IH), 7,8 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)⁺; Anal, vypočteno pro C₁₁H_l3Cl₂N₃-HC10,5 H₂O v %: C, 43,47; H, 4,93; N, 13,83. Zjištěno: C, 43,82; H, 4,86; N, 13,99.

-54CZ 301324 B6

Příklad 25 (3aS,6aS)-5-(5i6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ů]pyiTol-hydrochlorid

Příklad 25A íerc-butyl-(3aS,6aS)-5-(5,6-dichlor-3“pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol-í(277)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15E a 2,3-dichlor-5-jodpyridin, připravený podle způsobu publikovaného v US 5 773 912, se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1 (41% výtěžek), čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH₃) m/z 358/360/362 (M+H)⁺.

Příklad 25B (3aS,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pynOl-hydroehlorid

Produkt podle příkladu 25 A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadováná sloučenina (78% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,36 (m, 6H), 3,85 (dd, J = 12, 1,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 258/260/262 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnHnChNyHCl v %: C, 44,79; H, 4,75; N, 14,25. Zjištěno: C, 44,76; H, 4,79; N, 14,24.

Příklad 26 (3aS.6aS)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ň]pyrrol-hydrochlorid

Příklad 26A

ZW-butyl-(3aS.6aS)-5-(6“chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3_;4-óJpyrrol--l(27/)35 karboxy lát

Produkt podle příkladu 15E a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (41% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Příklad 26B (3aS.6aS)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-hydrochlorid

Produkt z příkladu 26A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (42% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,95 (dd, J = 12,1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

C|₂H₁₆C1N₃1,8 HC1 v %: C, 47,46; H, 5,93; N, 13,84. Zjištěno: C, 47,24; H, 5,91; N, 13,69.

Příklad 27 (3aR,6aR)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyí)oktahydropyiTo]o[3,4-/)]pyrrol-hydrochlor)d

-55CZ 301324 B6

Příklad 27A /raz?5'-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-chlor-5-methyk3-pyridyl)hexahydropyrroloí3,4-ó]pyrrol-l(2/y>5 karboxy lát

Produkt podle příkladu 14H a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin se zpracovává podle způsobu z příkladu 1, čímž se získá požadovaná sloučenina (24% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338/340 (M+H)⁺.

Příklad 27B (3aR,6aR)-5-(6-<hlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolhydrochlorid

Produkt podle příkladu 27A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina, (40% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J = 12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 7,52 (d, J = 3 Hz, IH), 7,82 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

C₁₂H₁₆CIN_yl,75 HC1 v %: C, 47,74; H, 5,96; N, 13,92. Zjištěno: C, 47,57; H, 5,89; N, 13,62.

Příklad 28 (3aR,6aR}-5-(3“pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-Ď]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 28A fórc-butyl-(3aR,6aR)-543-pyridyÍ)hexahydropyffolo[3,4-Z>]pyrrol-l(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14H (800 mg, 1,96 mmol) a 3-brompyridin (400 mg, 2,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E (s modifikací: použije se 2,1 ekviv. Zerc-butoxidu sodného (390 mg, 4,1 mmol)). Surový produkt se čistí chromatografii (SiO₂, 4% MeOH v CH2CI2), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (400 mg, 70%). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 28B (3aR,6aR)~543-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pynOl~dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 28A (400 mg, 1,38 mmol) v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4 M, 4 ml). Po 2 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, 90:10:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (208 mg). Volná báze v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4 dioxanu (4M, 3 ml). Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, a tím se získá světle žlutá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bělavé pevné látky (253 mg, 70% výtěžek). ^lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,11 (m, IH), 2,40 (dq, J = 14,8 Hz, IH), 3,4 (m, 3H), 3,53 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 3,61 (m, IH), 3,71 (dd, J - 12,7 Hz, IH), 3,99 (dd, J - 12,2 Hz, IH), 4,52 (br t, J = 7 Hz, IH), 7,85 (m, 2H), 8,13 (m, IH), 8,18 (br s, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnH^N^HCbO^ H2O: C, 49,71; H, 6,60; N, 15,81. Zjištěno: C, 49,80; H, 6,59; N, 15,64.

-56CZ 301324 B6

Příklad 29 (3aR,6aR)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/?]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 29A fórc-butyl-(3aR,6aR)“5-(5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrro 1—1(277)— io karboxylát

Produkt podle příkladu 14H (0,80 g, 1,96 mmol) a 3-brom-5-methoxypyridin (478 mg, 2,54 mmol) podle příkladu 7A se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E (s modifikaci: použijí se 2,1 ekviv, z-butoxidu sodného (400 mg, 4,2 mmol)), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (0,62 g, 100% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 29B (3aR,6aR)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 29A (620 mg, 1,96 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný žlutý olej se čistí zrychlenou chromatografíi (89:10:1

CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH), čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (210 mg). Volná báze se rozpustí v ethanolu (3 ml) a nechá reagovat s HC1 v 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 30 minutovém míchání se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (3:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (317 mg, 57% výtěžek). ^lH NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, 1H), 2,39 (dq, J = 13,7 Hz,

1H), 3,35 - 3,45 (m, 3H), 3,52 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,96 (brd,

J= 13 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,49 (br t, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d,J = 2Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 220 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₂H_l7N₃O-2,6 HCl v %: C, 45,89; H, 6,29; N, 13,38. Zjištěno: C, 46,02; H, 6,23; N, 13,49.

Příklad 30 (3aS,6aS)-5-(3~pyridyÍ)oktahydropya0lo[3,4-Z>]pyrroM-methylbenzensulfonát

Příklad 30A íerc-butyl-(3aS,6aS)-5-(3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-l(2/7)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15E (0,71 g, 3,30 mmol) v toluenu (33 ml) se nechá reagovat stris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd₂(dba)₃, dostupný u Alfa Aesar) (61 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-bÍnaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (83 mg, 0,10 mmol), 3-brompyridinem (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,58 g, 3,70 mmol) a fó/r-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,54 g, 5,60 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,87 g, 91% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

-57CZ 301324 B6

Příklad 30B (3aS,6aS)-5-(3'-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-4-methylbenzensulfonát

Produkt podle příkladu 30A (0,87 g, 3,0 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, 10% MeOH/CH₂Cl₂/l% NH₄OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,45 g, 79% výtěžek). Sůl se vytvoří smícháním s kyselinou 4-methylbenzensulfonovou a krystalizaci ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:7). Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. ‘HNMR(CD₃OD, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, 1H), 2,38 -2,42 (m, 1H), 3,25-3,41 (m, 5H), 3,50 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,0, 11,0 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,0 Hz, i H); MS (DCI/NH) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C_hH₁₃N₃1,15 TsOH v %: C, 59,08; H, 6,30; N, 10,85. Zjištěno: C, 58,89; H, 6,41; N, 10,96.

Příklad 31

4-methylbenzensulfonát (3aS,6aS)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropynolo[3,4-ó]pyrrolu

Příklad 31A zerc-butyl-(3aS_}6aS)-5-(5-brom-3-pyridyl)hexahydropynOlo[3,4-ó]pyrroI-l-(27/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15E (0,56 g, 2,70 mmol) v toluenu (27 ml) se nechá reagovat s tri$(dibenzylidenaceton)palladiem (Pd₂(dba)₃, dostupný u Alfa Aesar) (50 mg, 0,10 mmol), 2,2-bis30 (difenylfosfínoj-fl-binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (68 mg, 0,10 mmol), 3,5-dibrompyridínem (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,69 g, 2,90 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.,) (0,44 g, 4,60 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se reakční směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/35 CH₂C1₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,47 g, 47% výtěžek).

MS (DCI/NH₃) m/z 368/370 (M+H)\

Příklad 3IB

4-methylbenzensulfonát (3aS,6aS)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrolu

Produkt podle příkladu 31A (0,47 g, 1,30 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, 10% MeOH/CH₂Cl₂/l% NH₄OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,32 g, 91 % výtěžek). Sůl vznikne smícháním s kyselinou4-methylbenzensulfonovou. Krystalizaci ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky. *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,98- 2,14 (m, IH), 2,30- 2,42 (m, 1H), 3,25 -3,52 (m, 6H), 3,85 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 3,0, 1H), 8,05 (d, J= 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 268/270 (M+H/; Anal. vypočteno pro C„H₁₄N₃Br l,0 TsOH-1,0 EtOH v %: C, 49,38; H, 5,80; N, 8,64. Zjištěno: C, 49,60; H, 5,99; N, 8,83.

-58CZ 301324 B6

Příklad 32

4-methylbenzensulfonát (3aS,óaS)-5-(5-niethoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pynOlu

Příklad 32A fórc-butyl“(3aS,6aS)-5-{5-methoxy-3-pyrídyl)hexahydropyrTolo[3_í4-6]pyrrol-’l{2H)-karboio xylát

Produkt podle příkladu 15E (0,549 g, 2,30 mmol) v toluenu (23 ml) se nechá reagovat s tris(dibenzylidenaceton)dipalladiem (Pd₂(dba)₃, dostupný u Alfa Aesar) (43 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(dífenylfosfíno)-l,l'-bÍnafty]em (BINAP, dostupný u Strem Chemicals) (58 mg, 0,10 mmol),

3-brom-5-methoxy pyridinem podle příkladu 7A (0,43 g, 2,30 mmol) a fórc-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.) (0,38 g, 3,90 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,42 g, 57% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z

3 20(M+H)⁺.

Příklad 32B

4-methylbenzensulfonát (3aS,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrroIo[3,4-6]pyrrol

Produkt podle příkladu 32A (0,47 g, 1,50 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10% MeOH/CH₂Cl₂/l% NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,22 g, 63% výtěžek). Sůl vznikne smícháním s kyselinou4-methylbenzensulfonovou. Krystal izací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky. ^lH NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,09 - 2,12 (m, 1H), 2,30 - 2,42 (m, 1H), 3,32 - 3,55 (m, 6H), 3,85 - 3,93 (m, 4H), 4,43 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 2,0, 1H), 7,75 (d, .1 = 2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 220 (M+Hf; Anal. vypočteno pro Ci₂H₁₇N₃O-l,0

TsOH‘1,0 H₂O v %: C, 55,73; H, 6,65; N, 10,26. Zjištěno: C, 55,85; H, 6,89; N, 10,02.

Příklad 33 tris(4_methylbenzensulfonát) (cZy)-3-(3-pyridyl)-3,8--diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 33A l-/erc-butyl-4-ethyl-3-oxo-l,4_piperidindikarboxylát

Ethyl~l-benzyl-3-oxopiperidin-4-karb0xylát-hydrochlorid (24,16 g, 81,1 mmol) v ethanolu (250 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (11,3 ml, 81,1 mmol), di-/erc-butyldikarbonátem (18,6 g, 85,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13 g). Po 1 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,325 kPa) při teplotě 50 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje přes křemelinu a promývá ethanolem (2 x 20 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s diethyletherem(200 ml) a znovu filtruje a promývá diethyletherem (2x30 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého

-59CZ 301324 B6 oleje (20,6 g, 94% výtěžek). ‘HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,48 (s,9H), 2,32- 2,26 (m, 3H), 3,5 (t, J = 5,7 Hz, IH), 4,0 (brs, IH), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+Hf, 289 (M+NH₄)^k.

Příklad 33 B /erc-butvl-3-hydroxy4—(hydroxymethyl)-l-pipcndinkarboxylát

Produkt podle příkladu 33A (10,84 g, 40 mmol) v methanolu (200 ml) se nechá pomalu v průběhu 20 minut reagovat s tetrahydridoboritanem sodným (9,12 g, 240 mmol) při teplotě 0 až 10 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (8,0 g, t5 86% výtěžek). Ή NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,70- 1,50 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 3,72 - 3,40 (nt, 2H), 4,18 - 3,90 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)⁺.

Příklad 33C

Zezc-butyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]^1-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-piperidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 33B (8,0g, 34,6 mmol) a triethylamin (14,0 g, 138,4 mmol) vdichlormethanu (200 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchlorídem (6,7 ml, 86,5 mmol) při teplotě

0 °C. Po míchání při pokojové teplotě přes noc se reakce ukončí nasyceném roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x10 ml), suší (Na₂SO₄) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetát, 50:50), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (7,8 g, 58% výtěžek). 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (m, 2H),

2,10 - 2,30 (m, IH), 3,20 (m, 6H), 3,90 - 4,60 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+NH„)⁺.

Příklad 33 D /erc-butyl-(cw)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan“3~karboxylát

Produkt podle příkladu 33C (5,8 g, 15 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylamínem (4,8 g, 45 mmol). Po 20 hodinovém zahřívání při refluxu se směs nechá vychladnout na teplotu 25 °C a pak filtruje. Filtrát se koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, hexany:ethylacetát, 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,73 g, 15% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 303 (M+H)^TPříklad 33 E 45

4-methyl benzen sulfonát (cís)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 33D (0,30 g, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (0,57 g, 3 mmol). Po 1 hodinovém zahřívání při teplotě 80 °C po dobu se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku, Zbytek se azeotropuje z izopropylacetátu.

-60CZ 301324 B6

Příklad 33F (m)-8-benzyl-3-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 33E a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E s výjimkou toho, že se použije větší množství terc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, hexany: ethylacetát, 20: 80, R_f 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,16 g, 57% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,70 io (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,8, 3,0, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,80 (dd, J= 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 3,0 Hz, 1H);

MS (DCENH₃) m/z 280 (M+H)\ ís Příklad 33G tris(4-methylbenzensulfonát) (ns)-3--{3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4,2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 33F (150 mg, 0,54 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s mono20 hydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (0,205 g, 1,08 mmol) a 10% Pd/C (0,15 g). Po 20 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (101,325 kPa) při teplotě 60 °C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje pres křemelinu a promývá ethanolem (2 x 10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek azeotropuje z izopropanolu (10 ml). Získaná pevná látka se krystalizuje ze směsi izopropanolu a izopropylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (35,0 mg, výtěžek 9 %). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,40 (s,9H), 3,20 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 15,0, 3,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,95 (m, IH), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 7,84 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, IH), 8,00 (ddd, J = 9,3, 3,3, 1,2 Hz, IH), 8,10 (d, J= 5,4 Hz, IH), 8,30 (d, J= 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal, vypočteno pro CnHi₅N₃-3 TsOH v %: C, 54,45; H, 5,57; N, 5,95. Zjištěno: C, 54,10; H, 5,79; N, 5,58.

Příklad 35 dihydrochlorid (3aR,6aR)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyaol-hydrochloridu

Příklad 35A terc-butyk(3aR,6aR)-5-{5-[(trimethylsilyl)ethynyl]-3-pyridyl}hexahydr0pyrrolo[3,4-á]pyrrol-1 (2//)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 36A (980 mg, 2,66 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsi lanem (0,73 ml, 5,2 mmol) v suchém DMF (15 ml) v přítomnosti PdCl₂(Ph₃P)₂ (93,4 mg, 0,133 mmol), jodidu měďného (25,3 mg, 0,133 mmol) a triethylaminu (l,0g, 9,9 mmol) při teplotě 56 až 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, suší (MgSO₄), filtrují a filtrát odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát/hexany, 1:9), čímž se získá požadovaná sloučenina (550 mg, 55% výtěžek), MS (DCI/NH₃) m/z 386 (M+H)⁺.

-61CZ 301324 B6

Příklad 35B /ťrc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-ethynyl-3-pyridyl)hexahydropyrr0lo[3,4-61pyrrol-l(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 35A (550 mg, 1,42 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s fluoridem tetrabutylamonným (4 ml, 4 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, io 63% výtěžek).

Příklad 35C t5 dihydrochlorid (3aR,6aR)-5-(5^ethynyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-hydrochloridu

Produkt podle příkladu 35B (280 mg, 0,89 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 94% výtěžek). ^lHNMR (CD₃OD, 300 MHz)

5 2,05 (m, IH), 2,35 (m IH), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,18 (s, IH), 4,45 (t, J = 6Hz, IH), 7,83 (m, IH), 8,18 (d, J = 3 Hz, IH), 8,25 (s, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 214 (M+H)^f; Anal. vypočteno pro C₁₃H₁₅N₃-2HCl-0,25 H₂O v %: C, 53,64; H, 5,80; N, 14,14. Zjištěno: C, 53,53; H, 6,06; N, 14,36.

Příklad 36 (3aR,6aR)-5-{5~brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dÍhydrochlorid

Příklad 36A n?rc-butyI-(3aR,óaR)-5-{5-brom-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrroI-l(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14H (910 mg, 4,3 mmol) a 3,5-dibrompyridin (1,0 g, 4,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (520 mg, 33% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 370 (M-hH)⁺.

Příklad 36B (3aR,6aR)-5-(5-brom~3-pyrÍdyl)oktahydropyrTolo[3,4-Z>]pyrrol-dÍhydrochlorid

Produkt podle příkladu 36A (210 mg, 0,57 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, 45 čímž se získá požadovaná sloučenina (169 mg, 87% výtěžek). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J = 12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH),

7,95 (d, J = 3 Hz, IH), 8,18 (d, J = 3 Hz, IH), 8,32 (d, J = 1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 270 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C|jHi4BrN₃-2HCI v %: C, 38,69; H, 4,69; N, 12,31, Zjištěno: C, 38,38; H, 4,73; N, 12,17.

Příklad 37

54(3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4_Z>]pyrrol--5(ltf)-yl)nikotÍnonitril

-62CZ 301324 B6

Příklad 37A

3-brom-5-kyanopyridin

Chlorid fosforečný (5 ml) se přidá do 5-bromnikotinamÍdu (2 g, 10 mmol, Avocado Research Chemicals, Ltd.) a směs se zahřívá k mírnému refluxu po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do ledu (100 g) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodným roztokem hydroxidu amonného a vody, suší io (MgSO₄), filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát:hexany, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,5 g, 82% výtěžek).

MS (DCI/NHa) m/z 184 (M+H)⁺.

Příklad 3 7B

Zerc-butyl-(3aR,6aR)_5-(5-kyano-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pynOl“l(2/y)“karboxylát

Produkt podle příkladu 14H (1,7 g, 8 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridin (1,46 g, 8 mmol, podle 20 příkladu 37A) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, Čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 24% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (M+H)\

Příklad 37C

5-((3aR,6aR.)-hexahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrol-5( lí/)-yl)nikotinonÍtriI-ťumarát

Produkt podle příkladu 37B (300 mg, 0,95 mmol) v ethanolu (8 ml) se nechá reagovat s 4N HC1 v 1,4-dioxanu (2 ml, 8 mmol) po dobu 4 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze (100 mg, 42% výtěžek). Volná báze se rozpustí v 10% methanolu v diethyletheru (35 ml) a nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (65 mg, 0,56 mmol) v 10% methanolu v diethyletheru (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (154 mg, 83% výtěžek).

'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,90 (dd, J = 12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 214 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C^H^ ^Ch v%: C, 58,12; H, 5,44; N, 16,95. Zjištěno: C, 58,20; H,5,49; N, 17,00.

Příklad 38 bis(4-methylbenzensulfonát) (c/s)-3-(3-pyridyl)-~3,6-diazabicykIo[3.2.0]heptanu

Příklad 38A benzyl-2,2-dimethoxyethylkarbamát

Benzyf-chloroformiát (231,3 g, 1,3 mol) se pomalu přidá do směsi dimethylacetalu aminoacetaldehydu (152,0 g, 1,3 mmol) v toluenu (750 ml) a vodného roztoku NaOH (72,8 g, 1,82 mol; v 375 ml vody) při teplotě 10 až 20 °C. Po přidání se směs míchá při pokojové teplotě v průběhu 4 hodin. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou (2 x 100 ml) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (281,5 g, 90% výtěžek). ‘HNMR (CDC1₄, 300 MHz)

-63CZ 301324 B6 δ 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 6H), 4,37 (t, J = 6,0 Hz, IH), 5,11 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NHi) m/z 257 (M+NH₄)\ 240 (M+H)\

Příklad 38B

Benzy 1—a 1 ly l-(2,2-d imethoxyethy 1 )karbamát

Produkt podle příkladu 38A (281,0 g, 1,18 mol) v suchém toluenu (1,0 L) se nechá reagovat io s práškovým KOH (291,2 g, 5,20 mol) a triethylbenzylamonium-chloridem (4,4 g, 0,02 mol).

Pak se po kapkách po dobu 1 hodiny při teplotě 20 až 30 °C přidává roztok allylbromidu (188,7 g, 1,56 mol) v toluenu (300 ml). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a pak se v průběhu 20 minut při teplotě 20 až 30 °C přidává voda (300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje toluenem (2 x 300 ml). Organické fáze se spojí, promyje solankou (2 x 100 ml), suší (K₂CO₃), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (315,6 g, 96% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,32 (s, 3H), 3,37 (m, 5H), 3,97 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,50 - 4,40 (m, IH), 5,15 (m, 4H), 5,75 (m, IH), 7,23 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 297 (M+NH₄)\ 280 (M+H)⁺.

Příklad 38C

Benzy l-allyl-(2-oxoethy])karbamát

Produkt podle příkladu 38B (314,0 g, 1,125 mol) se nechá reagovat s kyselinou mravenčí (88%, 350 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 15 hodin. Většina kyseliny mravenčí se odstraní koncentrací za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Extrakty se spojí a promývají solankou, dokud není pH = 6 - 7. Organická fáze se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (260,0 g,

99% výtěžek). ^[H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 3,20 (m, IH), 3,97 (m, 2H), 4,10 (m, IH), 5,10 (m, 4H), 5,75 (m, IH), 7,45 (m, 5H), 9,50 (d, J = 6,4 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 234 (M+H)⁺.

Příklad 38D

Benzy l-allyl[2-(hydroxyimino)ethyl]karbamát

Produkt podle příkladu 38C (260 g, 1,115 mol) v acetonitrilu (1,5 L) se nechá reagovat s trihydrátem octanu sodného (170,6 g, 4,41 mol, v 0,751 destilované vody) a hydrochloridem

NH₂OH (98,0 g, 4,41 mol) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při pokojové teplotě v průběhu 20 hodin, Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethylacetátem (2 x 750 ml). Spojené organické fáze se promývají solankou, dokud není pH = 7. Organická fáze se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (271 g, 98% výtěžek). ^lHNMR (MeOH~d₄, 300 MHz) δ 3,94 (m, 2H), 3,98 (d, J = 5,5 Hz, IH), 4,17 (d, J = 4,4 Hz,

IH), 5,30 (m, 4H), 5,60 (m, IH), 7,40 (m, 5H). MS (DCI/NH₃) m/z 266 (M + NH₄)\ 249 (M+H)\

Příklad 38E benzy [--(íVs)-3-amino--4-(hydroxymethy I)-1-pyrrolÍdinkarboxy lát

Roztok produktu podle příkladu 38D (240 g, 0,97 mol) v xylenu (1,0 1) se zahřívá při teplotě refluxu pod atmosférou dusíku v průběhu 10 hodin. Výsledný hnědý roztok se ochladí na teplotu

10 až 15 °C a pod atmosférou dusíku se přidá kyselina octová (1,0 I). Pomalu se přidá zinkový

-64CZ 301324 B6 prášek (100 mg, 1,54 mol) a šedá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs se filtruje a do filtrátu se přidá voda (1,0 1). Filtrát se míchá po dobu 10 minut a hnědá organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se dobře promyje xyleny (4 x 400 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku na objem přibližně 200 ml. Tento zbytek se alkalizuje na pH 9 až 10 opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku Na₂CO₃. Precipitované bílé pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje CHC1₃ (3 x 600 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným Na?CO₃ (2 x 50 ml) a suší nad bezvodým Na₂CO₃. Směs se filtruje přes malý sloupec křemeliny a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (145 g, 60% výtěžek). *HNMR (MeOH-Λ, 300 MHz) δ 2,40 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 3,80- 3,50 (m, 5H), io 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 251 (M+H)⁺.

Příklad 38F benzyl-(c/s)_3-[zerc-“butoxy karbony l)amino]-4-(hydroxymethy 1)-1 -pyrrolidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 38E (7,0 g, 28 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% roztokem NaOH (vodný) (10 ml) a di-fórc-butyl-dikarbonátem (10,9 g, 50 mmol) při pokojové teplotě a míchá se přes noc. Většina ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (2 x 20 ml) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (7,5g, 77% výtěžek). 'H NMR (MeOH-Λ, 300 MHz) δ 1,50 (brs, 9H), 2,50 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,60 (m, 4H), 4,32 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+NH₄)\ 351 (M+H)⁺.

Příklad 38G ben2yKcís)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amíno]-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pyrrolidin30 karboxylát

Produkt podle příkladu 38F (4,80 g, 13,7 mmol) v CH₂C1₂ (60 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (2,77 g, 27,4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě 5 minut, zchladí na teplotu -10 °C a pak nechá reagovat s methansulfonylchloridem (1,73 g, 15,1 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) po kapkách po dobu 10 minut. Výsledný hnědý roztok se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a reakce se ukončí vodou (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH₂C1₂ (2x50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (4,38 g, 75% výtěžek). *H NMR (MeOH-Λ, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,80 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 3,30 (m, IH), 3,42 (m, IH), 3,70 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,40 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 446 (M+NH₄)\ 429 (M+H)⁺.

Příklad 38H benzyl-(cz5)-3-amino-^“{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l -pyrrolidinkarboxylát

Roztok produktu podle příkladu 38G (4,30 g, 10,0 mmol) vCH₂Cl₂ (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (5 ml) při pokojové teplotě v průběhu 1 hodiny. Směs se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje, který se použije přímo v následujícím kroku bez další čištění. *HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 5 3,05 (m, IH), 3,15 (s, 3H), 3,44 (m, IH), 3,85- 3,62 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 4,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DC1/NH₃) m/z 346 (Μ+ΝΗ4Λ 329 (M+H)⁺.

-65CZ 301324 B6

Příklad 381

3-benzyl-(c/s)-6-terc-butyl-3,6-<iiazabicyklo[3.2.0]heptan-3,6-dikarboxylát

Produkt podle příkladu 38H v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem NaOH (~25 ml, pH > 10) při teplotě 60 °C po dobu 10 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak se nechá reagovat s di-fórc-butyl-dikarbonátem (2,40 g, 11 mmol). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se těkavé látky odstraní za sníženého tlaku a vodný zbytek se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5:1, R_f 0,5), čímž se získá požadovaná sloucenina (3,2 g, 96 % pro kroky 38H a 381). Ή NMR (MeOH-d,, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,90 (d, J = 11,9 Hz, IH), 4,05 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 6,3,

4,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH,) m/z 350 (M+NH„)', 333 (M+H)'.

Příklad 38J terc-buty l-(c/s)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-6-karboxy lát

2o Produkt podle příkladu 381 (2,3 g, 6,92 mmol) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (0,23 g) a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,325 kPa) po dobu 10 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelínu a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (1,27 g, 92% výtěžek). ^lH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, J- 12,9, 3,7 Hz, IH), 2,64 (dd,

J = 12,2, 5,7 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,05 (d, J - 12,2 Hz, IH), 3,24 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,46 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,64 (dd, J= 6,1, 3,8 Hz, IH), MS (DCI/NH₃) m/z 216 (M+NH,)⁺, 199 (M+H)^r.

Příklad 38K

Zí^?rc-butyl4ťM')-3-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu 35 z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95,5, Rf 0,3), Čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 53% výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 2,88 (m, IH), 3,00 (dd,

J = 10,2, 6,5 Hz, IH), 3,25 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,82 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,97 (m, IH), 4,08 (m, 1H), 4,84 (dd, J = 6,8, 4,1 Hz, IH), 7,30 (m, 2H), 7,82 (m, IH), 8,10 (m, IH). MS (DCI/NH₃) m/z 293 (M+NH₄)⁺, 276 (M+H)⁺.

Příklad 3 8L bis(4-methylbenzensulfonát)(c/í)-3-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu

Produkt podle příkladu 38K (100 mg, 0,36 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (144 mg, 0,76 mmol) při teplotě 80 °C a míchá po dobu 6 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí horkým methyl /ercbutyletherem (20 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (140 mg, 86% výtěžek). 'HNMR (MeOH-cU 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,28 (dd, J = 10,9, 6,4 Hz, 1H), 3,40 (dd, J= 12,9, 5,5 Hz, IH), 3,60 (m, IH), 3,78 (dd, J= 11,1, 5,0 Hz, IH), 4,04 (d, J = 10,8 Hz, IH), 4,28 (d, J - 12,9 Hz, IH), 4,30 (m, IH), 5,14 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, IH), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,88 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, IH), 8,02 (ddd, J = 9,1, 2,7,

-66CZ 301324 B6

1,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 3,0 Hz,lH); m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C_!0H_BN_r2,4 TsOH-H₂O v %: C, 53,07; H, 5,68; N,6,93. Zjištěno: C, 52,99; H,5,23; N, 6,62,

Příklad 39 (c/.v )-6-(3-pyridy l)oktahydro-17/-pyrrolo[2,3-c] pyridin-dihydrochlorid io

Příklad 39A

3-amino-4-methylpyridin i 5 2-Chlor-3-nitro-4-methylpyridin (4,0 g, 23,2 mmol) v methanolu se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a bezvodým octanem sodným (2,14 g, 26 mmol) a míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,5 g, 100% výtěžek). MS (DC1/NH₃) m/z 109 (M+H)⁺.

Příklad 39B terc-butyl-4-methyl-3-pyridylkarbamát

Produkt podle příkladu 39A (300 mg, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s bis(trimethylsilyl)amidem sodným (5,5 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě, poté se přidá di-íerc-butyldikarbonát (605 mg, 2,8 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, ethylacetát:hexany, 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (400 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 209 (M+H)⁺.

Příklad 39C

Zerc-butyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-l//-pyaolo[2,3-c]pyridin-l-karboxylát

Produkt podle příkladu 39B (900 mg, 4,32 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na 40 teplotu -40 °C a nechá reagovat s «-butyllithiem (5,4 ml, 1,6M roztok v hexanu, 8,6 mmol) při teplotě -40 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 2 hodin a pak se přidá .YA^-dimethyl formám id (0,2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, nalije do vody (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 237 (M+H)⁺.

Příklad 39D fórc-buty I-1 //-pyrrolo[2,3-c Jpyridin-1 -karboxylát

Produkt podle příkladu 39C (1,5 g, 6,4 mmol) a triethylamin (1,6 g, 15,8 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (0,54 ml, 7 mmol). Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě, reakce se ukončí vodou (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x

100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí

-67Cl 301324 B6 chromatografii (S1O2, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,05 g, 79% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+Hf.

Příklad 39E /e/v-butyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolo[2,3^c]pyridÍn-l -karboxylát

Produkt podle příkladu 39D (360 mg, 1,65 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat 10 s 10% palladiem na aktivním uhlí (750 mg) a míchá pod atmosférou vodíku (405,3 kPa) po dobu dnů. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (240 mg, 64% výtěžek), MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)\

Příklad 39F /erc-buty 1-6-(3 -pyridyl)oktahydro-l//-pynOlo[2,3-c]pyridin-l-karboxy lát

Produkt podle příkladu 39E (226 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (158 mg, 1,0 mmol) se zpraco20 vávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 20% výtěžek).

MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)\

Příklad 39G fcZs)-643~pyridyl)oktahydro-l/í-pyrrolo[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 39F (60 mg, 0,19 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (37 mg, 71% výtěžek). ^]H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ

1,70 (m, IH), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 2,65 (m, IH), 3,1 - 4,0 (m, 7H), 7,85 (dd, J = 9,6 Hz,

IH), 8,18 (dd, J = 9,3 Hz, IH), 8,42 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₂H_I7N₃-2HCl v %: C, 52,12; H, 6,87; N, 15,20. Zjištěno: C, 51,87; H, 6,88; N, 15,04.

Příklad 40 (c/5)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyk]o [3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 40A benzy l-(m)-3,6-d iazab icyk lo [3.2.0] heptan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 381 (1,0g, 6,92 mmol) v CH^Cfi (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (5 ml) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek se zředí CHCI3 (50 ml). Hnědý chloroformový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (2 x 20 ml, pH = 8 - 9) a solankou (5 ml), suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,64 g, 97% výtěžek), který se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. ^!H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,30 - 3,16 (m,3H), 3,36 (m, IH), 3,80 (m, 3H), 4,45 (dd, J= 6,4 Hz, 4,8 Hz, IH), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH₄)\ 233 (M+H)⁺.

-68CZ 301324 B6

Příklad 40B benzyl-/c«)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0)heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 40A (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografii (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (130 mg, 42% výtěžek); ’H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08 - 3,92 (m,3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 io (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H); MS (DC1/NH₃) m/z310 (M+H)⁺.

Příklad 40C

6-{3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 40B (120 mg, 0,39 mmol) v MeOH (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (120 mg) a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (101,325 kPa) po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (65 mg, 94% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,72 (dd, J = 12,6, 6,5 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 7,5,

3.4 Hz, IH), 3,90 (t, J= 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,88 (ddd, J= 8,5, 3,1,

1.4 Hz, IH), 7,18 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,83 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, IH); m/z 176 (M+H)⁺,

Příklad 40D /cw)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 40C (65 mg, 0,37 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (46,4 mg, 0,4 mmol) ve směsi methanolu a izopropylacetátu (1:10 v/v, 20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se spojí filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (47 mg, 44% výtěžek). *HNMR (MeOH-d₄,

300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J = 7,5 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J = 8,2, 2,7, 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, J = 4,8, 1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H)\ Anal. vypočteno pro C₁₀H,₃N_r 1,250^04-0,6^0 v %: C, 54,41; H, 5,84; N, 12,69. Zjištěno: C, 54,96; H, 5,50; N, 12,10.

Příklad 41 <c/.v)“3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 41A terc-butyl-/czs)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografii (SiO₂, hexan;ethylacetát, 50:50, R_f0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 48% výtěžek: *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,90 (dd, J = 10,6, 4,1 Hz, IH), 3,00 (dd, J = 10,2, 6,4 Hz, IH), 3,27

-69CZ 301324 B6 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,77 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,92 (m, IH), 4,08 (m, IH), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 1,8 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 329 (M+2+NH₄)\ 327 (M+NH₄/.

Příklad 41B (cis)-3-( 6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 41A (150 mg, 0,48 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou 10 trifluoroctovou (5 ml) při pokojové teplotě a míchá se po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek se neutralizuje na pH = 9 s 5% NaOH. Směs se extrahuje s CHCI3 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (90 mg, 90% výtěžek). NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,95 (dd, J = 10,1,5,1 Hz, IH), 3,05 (dd, J- 10,2, 6,8 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,75 (d, 10,2 Hz, IH), 3,87 (t,J = 8,l Hz, IH), 4,58 (dd, J = 6,8, 4,7 Hz, IH), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 1,7Hz,

1H); MS (DCI/NH₃) m/z 229 (M+2+NH₄/, 227 (M+NH₄/.

Příklad 41C (cis)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 41B (90 mg, 0,43 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (53,0 mg, 0,47 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (100,2 mg, 73% výtěžek). “HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,05 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, IH), 3,15 (dd, J = 12,2, 5,1 Hz, IH), 3,50 (m, IH), 3,75 (dd, J - 9,9, 5,8 Hz, IH), 3,90 (d, J - 10,5 Hz, IH), 4,16 (d, J = 12,2 Hz, IH), 4,46 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, IH), 5,00 (dd, J = 6,1, 5,7 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,34 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, IH), 7,96 (d, J= 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 229 (M+2+NH₄/, 227 (M+NH₄/. Anal. vypočteno pro

Ci₀Hi₂C1N₃ 0,5C₄H₄O₄ 0,5H₂O v %: C, 52,09; H, 5,46; N, 15,18. Zjištěno: C, 50,31; H, 4,920; N, 14,41.

Příklad 42 bis-(4-methylbenzensulfonát)fcw)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Příklad 42A íerc-butyl-/Č75)-3-(benzylamÍno)-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát

Benzylamin (17,8 g, 0,166 mmol) a produkt podle příkladu 33A (41,0 g, 0,151 mol) v směsi kyseliny octové (27,3 g, 0,454 mol) a CH₂C1₂ (600 ml) se nechá pomalu reagovat s pevným

NaBH₃CN (96,2 g, 0,454 mol). Směs se míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě, pak se přidá voda (200 ml) a organická fáze se oddělí, suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olej (40 g), který se rozpustí v tetrahydrofuranu (300 ml) a nechá reagovat s L1AIH4 (1 M v THF, 121 ml, 121 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin a pak se reakce ukončí opatrným přidáním

Na₂SO₄-10H2O. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (28,2 g, 58% výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H/.

-70CZ 301324 B6

Příklad 42B

Zm-butyl-<ť/.s)-3-amino-4-(hydroxymethyl)-l™piperidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 42A (28,2 g, 0,088 mol) v ethanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a směs se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (18,0 g, 89 %). MS (DCI/NH₃) m/z 231 (M+H)⁺.

Příklad 42C fórc~butyl-te)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8“diazabicyklo[4.2.0Joktan-3-karboxylát

Roztok produktu podle příkladu 42B (11,2 g, 48,7 mmol) v triethylaminu (14,8 g, 146 mmol) aCH₂Cl₂ (500 ml) se nechají reagovat s 2-nitrobenzensulfonylchloridem (23,6 g, 107 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se protřepá v ethanolu (150 ml) a nechá reagovat s uhličitanem draselným (7,4 g, 53,6 mmol). Po 40 hodinovém míchání při pokojové teplotě se pevné látky odstraní filtrací a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (6,1 g, 30% výtěžek). MS (DCl/NHj) m/z 415 (M+NHX

Příklad 42D benzyl-/í:Js>-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabÍcyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 42C (1,25 g, 3,2 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (20 ml) a roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncen30 truje za sníženého tlaku a zbytek protřepá v 5% NaOH (10 ml) a pořádně extrahuje s CHCI3 (10 x 10 ml). Spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí vCH₂Cl₂ (20 ml) a nechá reagovat s triethylaminem (0,26 g, 2,6 mmol) a benzyl chloroformiátem (0,41 g,

2,4 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak promyje postupně s IN HCl (10 ml) a nasyceným roztokem NaHCO₃ (10 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje a sníženého tlaku, Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,71 g, 83% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 449 (Μ+ΝΗ4Λ

Příklad 42E benzyl-(c/s)-8-(fóre-butoxykarbonyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 42D (3,1 g, 7,2 mmol) v DMF (25 ml) se nechá reagovat s K₂CO₃ (2,98 g, 21,6 mmol) a thiofenolem (0,95 g, 8,6 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin.

Směs se dále nechá reagovat s di-férc-butyl-dikarbonátem (3,14 g, 14,4 mmol) a míchá po další 4 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředí diethyletherem/(100 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂, 3:97), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,45 g, 58% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)\

Příklad 42F zerc-butyl-(cř5)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát

-71 CZ 301324 Bó

Produkt podle příkladu 42E (190 mg, 0,50 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí a směs se míchá pod atmosférou vodíku (101,325 kPa) při teplotě 40 až 45 °C po dobu 4 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)^r.

Příklad 42G /eA'c-butyl-/c’w)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4_l2.0]oktan-8-karboxylát

Roztok produktu podle příkladu 42F (0,32 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,319 g, 1,70 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,22 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g, 0,010 mmol) a /m?-butoxidem sodným (0,29 g, 3,0 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nalije do diethyletheru (150 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO₄ a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá žlutý olej (0,257 g, 53 %). MS (DCI/NH₃) m/z 324 (M+H)⁺.

Příklad 42H bis(4-methylbenzensulfonát)/cú')-3-( 6-chlor-3-pyridyl)-3.8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 42G (0,25 g, 0,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat 25 s kyselinou trifluoroctovou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO₂, 10% methanol/CH₂Cl₂/l% NH₄OH), čímž se získá žlutý olej (0,185 g) v 83% výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě žlutého pěnovitého oleje. 'H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,88 - 1,98 (m, IH),

2,04- 2,19 (m, IH), 2,83 - 2,96 (m, IH), 3,21 - 3,48 (m, 4H), 3,76 - 3,87 (m, 2H), 4,25 - 4,33 30 (m, ÍH), 7,18- 7,29 (m, 2H), 7,86 (d, J= 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro CnH^NjCl-UTsoH-UlIPA v %: C, 55,18; H, 6,49; N, 7,60. Zjištěno: C, 55,07; H, 6,16; N, 7,23.

Příklad 43 (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Zj]pynOl

Příklad 43A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4—ó]pyrrol1 (2//)-karboxylát-hydrochlorÍd

Produkt podle příkladu 29A (260 mg, 0,81 mmol) při teplotě 0 až 5 °C v acetonitrílu (8 ml) se nechá reagovat s /V-bromsukcinidem (215 g, 1,2 mmol) předem ochlazeným na teplotu 0 až 5 °C v acetonitrílu (4 ml). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, diethylether:hexany 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)⁺.

Příklad 43B

Zťrc-butyH3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-/))pyrrol55 1 (2//)-karboxy lát-hydrochlorid

-72CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 43A (200 mg, 0,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (142,5 mg, 78% výtěžek). ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (tn, IH), 2,35 (m, IH), 4,35 (m, 6H), 3,92 (dd, J = 12,1, 5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH),

6,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C_]2H_lóN₃OBr4,75 HC1 v %: C, 39,77; H, 4,90; N, 11,60. Zjištěno: C, 39,93; H,5,01; N, 11,64.

ío Příklad 44 bis(4-methylbenzensulfonát)(cZs)-8(3-pyridyl)-3,8-díazabicyklo[4.2,0]oktanu

Příklad 44A /erc-butyl-(c/5)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3~karboxylát

Produkt podle příkladu 42C (2,5 g, 6,3 mmol) v DMF (50 ml) se nechá reagovat s K₂CO₃ (2,62 g, 20 18,9 mmol) a thiofenolem (0,84 g, 7,6 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu hodin. Směs se nalije do díethyletheru (100 ml) a promyje solankou (4 x 50 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂;NH₄OH, 5:94:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,40 g, 30% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+Hf

Příklad 44B

Zerc-butyl-(cw)-8-(3-pyridyl)-3,8-dÍazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 44A (0,090 g, 0,40 mmol) v toluenu (14 ml) se nechá reagovat s 3-brompyridinem (0,074 g, 0,50 mmol), Pd₂(dba)₃ (8,0 mg, 0,008 mmol), BINAP (11 mg, 0,010 mmol) a terc-butoxidem sodným (0,70 g, 0,7 mmol) a zahřívá se při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá žlutý olej (99%, 0,156 g). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 44C bis(4~methylbenzensulfonát)(cíj)-8H3-pyridyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 44B (0,15 g, 0,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10% methanol/CH₂Cl₂/l% NH₄OH), čímž se získá žlutý olej (0,09 g) v 99% výtěžku. Bís(4-methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. 'HNMR (MeOH, 300 MHz) 6 2,0 - 2,10 (m, IH), 2,25 - 2,35 (m, IH), 2,93 - 3,07 (m, IH), 3,19-3,30 (m, IH), 3,38 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,53 - 3,67 (m, IH), 3,73 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,94 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, IH), 4,04 (m, IH), 4,60 (dt, J = 2,0, 5,0 Hz, IH), 7,71 - 7,85 (m, 2H), 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H); MS (DCI/NHj) m/z 190 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro CjjHuNiSiOe^.OFtOH v %: C, 55,66; H, 6,93; N, 6,71. Zjištěno: C, 55,43; H, 6,76; N, 6,39.

-73CZ 301324 B6

Příklad 45 bis(4-methylbenzensulfonátXď/5)“8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 45A /(?rc-butyl-(cw)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát io

Produkt podle příkladu 44A (0,391 g, 1,8 mmol) v toluenu (50 ml) (0,391 g, 1,8 mmol) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,388 g, 2,0 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,34 g, 0,04 mmol), B1NAP (0,046 g, 0,010 mmol) a /ívr-butoxidem sodným (0,30 g, 3,10 mmol) a zahřívá se pri teplotě 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do diethyletheru (125 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO₄ a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá žlutý olej (37 %, 0,215 g), MS (DCI/NH₃) m/z324 (M+H)⁺,

Příklad 45B bis(4-methyl benzensulfonát)(c/s)-8-(6-chlor-3-pyridyl}-3,8~diazabÍeyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 45 A (0,215 g, 0,7 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (20 ml), míchá pri pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10% methanol/CH₂Cl2/l% NH^OH), čímž se získá žlutý olej (0,100 g) v 67% výtěžku. Bis(4-methylbenzensulfcnátová) sůl se připraví ve formě žluté pěny. ^]H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,81 - 1,98 (m, IH), 2,09- 2,23 (m, IH), 2,67- 2,80 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,17 - 3,27 (m, IH), 3,34-3,42 (m, IH), 3,68 (dd, J= 2,0, 9,0 Hz, IH), 3,72 - 3,84 (m, IH), 4,07-4,15 (m, IH), 7,05 (dd,

J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,68 (d, J - 3,0 Hz, IH); MS (DCIINH₃) m/z224 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro C₂₅H₃oN₃S₂0₆Cl v %: C, 52,85; H, 5,32; N, 7,40. Zjištěno: C, 52,47; H, 5,38; N, 7,61.

Příklad 46 (cfv )---6-( 6-chlor-3-pyridyl)-3.6-diazabÍcykIo[3.2,Olheptan-íumarát

Příklad 46A benzy l-fc’/.s)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3.6-diazabicyklo[3,2,0jheptan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 40A (0,8 g, 3,4 mmol) a 2-chlor-5~brompyridin (0,98g, 5,1 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, hexan:ethylacetát, 60:40, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,59 g, 51% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08 - 3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 5,7, 3,7 Hz, IH), 5,10 (m, 2H),

6,90 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NII,) m/z 346 (M+2+Hf. 344 (M+H)\

-74CZ 301324 B6

Příklad 46B

6-( 6-ch lor-3-py ri dyl )-3,6-d iazabicyklo [3.2.0] heptan

Produkt podle příkladu 46A (250 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml) při pokojové teplotě a míchá se po dobu 50 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂CI₂:methanol:NH3, H₂O, 90:10:1, R_f 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina(140 mg, 86% výtěžek). 'HNMR(MeOH-d₄, 300 MHz)δ 2,54 (dd, J = 12,8, 3,4 Hz, ίο IH), 2,74 (dd, J= 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,16 (m, IH), 3,18 (d, J= 12,2 Hz, IH), 3,26 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 7,7, 3,3 Hz, IH), 3,92 (t, J - 7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 6,1,3,4

Hz, IH), 6,90 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,25 (d, J - 2,7 Hz, IH);

MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+Hf.

Příklad 46C (c/j)-6-(6-chIor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 46B (130 mg, 0,62 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (78,4 mg, 0,70 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). Ή NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J - 12,9, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,04 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,68 (s, IH), 7,20 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,28 (d, 8,5 Hz, IH), 7,65 (d, J = 3,0 Hz, IH);

MS (DCI/NHa) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+Hf. Anal. vypočteno pro C₁₀H,2CIN₃-10C₄H₄O₄ v %: C, 51,62; H, 4,95; N, 12,90. Zjištěno: C, 51,40; H, 4,84; N, 12,65.

Příklad 47 (!S,6R)-8-(6-chIor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-dÍfumarát

Příklad 47A ím:-butyl-(1S,óR)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (212mg, 1,0 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, hexan:ethylacetát, 60:40,

R_f0,45), čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 68% výtěžek), 'H NMR (MeOH-d₄,

300 MHz) δ 1,30 (s, 5H), 1,45 (s, 4H), 1,90 (m, IH), 2,10 (m, IH), 2,94 (m, 1H), 3,30 - 3,50 (m, IH), 3,68- 3,88 (m, 4H), 4,10- 4,30 (m, 2H), 6,96 (m, IH), 7,20 (m, IH), 7,58 (d, J = 3,1 Hz); MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+2+NH₄)⁺, 324 (M+NR,f.

Příklad 47B (1 S,6Rf-8-(6-chlor-3~pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-difumarát

Produkt podle příkladu 47A (210 mg, 0,65 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek neutralizuje na pH = 9 pomocí 5% NaOH. Směs se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (210mg, 72% výtěžek). 'HNMR (MeOH di,

300 Hz) δ 2,08 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,30 (m, IH), 3,50-3,68

-75CZ 301324 B6 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,38 (dt, J = 7,8, 2,4 Hz, IH), 6,70 (s, 4H), 7,14 (dd, J = 8,8 Hz, IH), 7,28 (d, 8,8 Hz), 7,74 (d, J= 3,1 Hz, IH);

MS(CDC1/NH₃) m/z 226 (M+2+NH₄)\ 224 (M+NH₄)\ Anal. vypočteno pro

C|₁H₁₄ClNr2,2C₄H4O₄-l,lH₂O v %: C, 47,67; H, 5,05; N, 8,42. Zjištěno: C, 47,81; H, 4,35;

N, 8,06.

Příklad 48 io (lR,6S)-8-{6~chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Příklad 48A fórc-butyl-(l R,6S)-8-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8^lÍazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90C (0,310 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor5-brompyridinem (0,308 g, 1,60 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,28 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g, 0,010 mmol) a /erc-butoxidem sodným (0,246 g, 2,60 mmol) a zahřívá se při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá žlutý olej (69 %, 0,382 g). MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+H)\

Příklad 48B (1 R,6S)-8-(6-chlor-3-pyrÍdyl)-3.8-diazabicyklo[4.2.0 Joktan-fumarát

Produkt podle příkladu 48A (0,33 g, 1,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat 30 s kyselinou trifluoroctovou (10 ml), míchá se při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanoI:CH₂Cl₂:NH₄OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,119 g) v 53% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. ‘H NMR (MeOH, 300 MHz) 8

1,98-2,11 (m, IH), 2,25 - 2,38 (m, IH), 2,81-2,93 (m, IH), 3,12-3,23 (m, IH), 3,27-3,35 35 (m, IH), 3,53 - 3,67 (m, 2H), 3,76 - 3,89 (m, 2H), 4,35 (dt, J= 2,0, 10,0 Hz, IH), 7,11 (dd,

J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 7,27 (d, J = 12,0 Hz, IH), 7,32 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z224 (M+Hf; Analyticky vypočteno pro CnH₁₄N₃Cll,2C₄H4O₄ v %: C, 52,28; H, 5,22; N, 11,58. Zjištěno: C, 52,08; H, 5,25; N, 11,51.

Příklad 49 (1 R,6S)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Příklad 49A terč- buty 1-(1 R,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát

Produkt podle příkladu 90B se zpracovává podle způsobů z příkladů 42D, 42E, a 42F, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+Hf.

-76CZ 301324 B6

Příklad 49B íerc-butyl-(lR,6S)-3-(6-chlor--3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát

Produkt podle příkladu 49A (0,265 g, 1,30 mmol) v toluenu (13 ml) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,263 g, 1,40 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,024 g, 0,03 mmol), BINAP (0,032 g, 0,010 mmol) a zcrc-butoxidem sodným (0,204g, 2,10 mmol) a zahřívá se při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 3% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá io bezbarvý olej (36 %, 0,182 g). MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+H)⁺.

Příklad 49C (lR,6S)-3-(6-chlor-3pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-fumarát

Produkt podle příkladu 49B (0,182 g, 0,60 mmol) v dichlormethanu (7,5 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (7,5 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH₄OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂:NH₄OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,112 g) v 84% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. ’ΗΝΜΚ (MeOH, 300 MHz) δ 1,97 - 2,09 (m, IH), 2,15 - 2,30 (m, IH), 3,09 - 3,23 (m, IH), 3,25 - 3,47 (m, IH), 3,51 (dd, J = 3,0, 15,0 Hz, IH), 3,81 - 3,98 (m, 3H), 4,12-4,22 (m, IH), 4,70 (dt, J= 3,0, 9,0 Hz, IH), 7,30 (d, J = 3,0, 12,0 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, IH), 7,98 (d, J = 3,0 Hz,

IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro CnHi₄N₃Cl‘l,lC₄H₄O₄‘l,0IPA v %: C, 54,03; H, 6,31; N, 9,27. Zjištěno: C, 54,36; H, 5,82; N, 9,19.

Příklad 50

5-[(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yI]nikotinonitril-fůmarát

Příklad 50A /erc-buty l-( 1 R,6S)-8-(5-kyano-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90C (0,726 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,748 g, 4,10 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,063 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,56 g, 5,8 mmol) a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/CH₂CI₂), čímž se získá žlutý olej (21 %, 0,231 g). MS (DCI/NH₃) m/z3l5 (M+H)⁺.

Příklad 50b

5-[( 1 R,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0jokt-8-yl]nikotinonitril“fumarát

Produkt podle příkladu 50A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH₄0H v methanolu. Reakční směs se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,062 g) v 41% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. ‘H NMR (MeOH, 300 MHz) δ

1,98- 2,1 1 (m, IH), 2,25- 2,39 (m, IH), 2,85 - 2,97 (m, IH), 3,13 - 3,22 (m, IH), 3,35

-77CZ 301324 B6 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,53 - 3,62 (m, 1H), 3,68 (dd, J - 2,0, 10,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 3,94 (t, J - 9,0 Hz, IH), 4,45 (dt, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,42 (dd, J= 2,0, 6,0 Hz, IH), 8,18 (d, J = 3,0 Hz, IH), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 215 (M+H)'; Analyticky vypočteno pro Ci₆Hi5N₄0₄ 0,30C₄H₄0₄ 0,36CH₄O v %: C, 56,01; H, 5,52; N, 14,89. Zajištěno:

C, 55,93; H, 5,37; N, 14,61.

Příklad 51 io 5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyiTol-5(l//)-yl}-2~bromnikotÍnonitril-fumarát

Příklad 51A

Zí^jrč'-butyl-(3aR.6aR)-5-(6-brom-5-kyano-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4—Z)]pyrrol-l-{2//)karboxy lát

Produkt podle příkladu 37B (380 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 0 až 5 °C se nechá reagovat s /V-bromsukcinimidem (215 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (4 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 až 5 °C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 30 minut a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát:hexany 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (250 mg, 53% výtěžek). MS (DCI/NHJ m/z 393 (M+H)⁺.

Příklad 51B

5“((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pynOl-5(l//)-yl}-2-bromntkotinonitril-fumarát

Produkt podle příkladu 51A (250 mg, 0,63 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (180 mg, 90% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (242 mg, 96% výtěžek). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH),

3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,65 (s, 2H), 7,50 (d, J - 3 Hz, IH), 8,05 (d, J= 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 294 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C_i2H_t3BrN₄ C4H4O4 v %: C, 46,91; H, 4,15; N, 13,68. Zjištěno: C, 46,83; H, 3,97; N, 13,82.

Příklad 52 (1 R,5S)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-futnarát

Příklad 52A (R)-mandelát benzyHcw)-2,2-dimethylhexahydropyrrolo[3,4-ť/}[1,3]oxazin-6-{4//)-karboxylátu

Produkt podle příkladu 38E (140 g, 0,56 mol) v suchém acetonu (150 ml) se nechá reagovat s 2-methoxypropenem (55 ml, 0,57 mol) při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v suchém acetonu (750 ml). Přidá se (/ř)-mandlová kyselina (85 g, 0,56 mol) a hnědý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu

48 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná

-78CZ 301324 B6 sloučenina ve formě bílé pevné látky (57,0 g, výtěžek 23 %). Ή NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) směs požadované sloučeniny a hydrolyzované sloučeniny (c/5)-3-amino-4-hydroxymethyl-Abenzyloxykarbonylpyrrolidinyl-(/ř)-mandelát δ 1,20 - 1,40 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,48-3,75 (m, 6H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 3H), 7,25 - 7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH₃) m/z 291 (M+H)⁺ (pro produkt podle příkladu 52A); 251 (M+H)⁺ (pro hydrolyzovaný produkt podle příkladu 52A).

Příklad 52B benzyl-(3S,4S)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]-4-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 52A (56 g, 127 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H₂SO₄ (100 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 16 hodin. Směs se zaíkalizuje na pH přibližně 10 pomocí 20% vodného roztoku NaOH (50 ml) a směs nechá reagovat s di-í-butyldikarbonátem (41,5 g, 190 mmol) v ethanolu (50 ml) 10 až 20 °C. Po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě se ethanol odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (43,7 g, 98% výtěžek). *HNMR (MeOH-d₄,

300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+NKtf, 351 (M+H)í Enantiomemí čistota požadované sloučeniny je > 99% ee HPLC (podmínky HPLC: sloupec Chiracel AD; cthanol/hexanv-20/80, rychlost průtoku, l,0ml/min; uv 215 nm; retenční čas požadované sloučeniny pro rychlejší izomer: 10,8 minut; retenční čas pro pomalejší izomer:

13,9 minut; odkaz JP 2000 026408.

Příklad 52C benzyH3S,4S)-3-[(/f?rc-butoxykarbonyl)amino)-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-lpyrrolidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 52B (43,7 g, 125 mmol) a triethylamin (25,2 g, 250 mmol) vCH₂Cl₂ (600 ml) se nechá reagovat s methan sulfony leh loridem (12,6 ml, 163 mmol) v průběhu 30 minut při teplotě -10 °C. Roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak se reakce ukončí vodou (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje CH₂C1₂ (2 x400 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml), suší nad Na₂SO₄, Filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (52,0 g, výtěžek 97 %). 'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9h), 2,80 )m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 446 (Μ+ΝΗ₄)ζ 429 (M+H)\

Příklad 52D benzyl-( 1 S,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52C (43,7 g, 125 mmol) v CH₂C1₂ (150 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (50 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethanolu (250 ml) a alkalizuje na pH přibližně 10 pomocí 10% vodného roztoku NaOH. Směs se zahřívá na teplotu 60 °C při teplotě 10 hodin. Reakce se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní většina ethanolu. Zbytek se extrahuje CHC1₃ (2 x 500 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (3 x 50 ml) a pak filtrují přes krátký sloupec křemeliny. Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (28,0 g, 97 %), jenž se používá v následujícím

-79CZ 301324 B6 kroku bez dalšího čištění. 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,30 - 3,16 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NHi) m/z 250 (M+NH₄)\ 233 (M+H)\

Příklad 52E benzyl-(l S,5S)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát io Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografii (SiO₂, CH₂CI₂:methanol, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 61% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J= 12,6, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 7,8,3,4 Hz, 1H), 3,92 - 4,08 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (dJ = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 310 (M+H)\

Příklad 52F (lS,5$)-ó-(3-pyrÍdyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 52E (190 mg, 0,61 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (100 mg) pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého oleje (100 mg, výtěžek 94 %). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,53 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 2,72 (dd, J - 12,5, 6,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J - 7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,90 (t, J - 7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 8,4, 3,0, 1,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5, 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, 3,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, 4,7, 1,4 Hz, 1H); m/z 176 (M+H)\

Příklad 52G (1 S,5S)-ó-{3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt (100 mg, 0,57 mmol) podle příkladu 52F se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (120 mg, 73% výtěžek). 'H NMR (MeOH^d₄, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H),

3,46 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J = 8,2, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 4,8,

1,1 Hz, 1H); m/z 176 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CuH,₄ClNyl,25C₄H₄O₄0,3H₂O v %: C,

55,31; H, 5,76. Zjištěno: C, 54,97; H, 5,47.

Příklad 53 45 (1 R,5S)-ó-(5-brom-3-pyrÍdyl}-3,6-dÍazabÍcyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 53A benzyl-(l S,5S)-ó-(5brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografii (SiO₂, ethylacetát, Rf 0,2), čímž se

-80CZ 301324 B6 získá požadovaná sloučenina (180 mg, 47% výtěžek). NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,5,4,0 Hz, IH), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, IH), 3,64 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,95 - 4,10 (m, 3H), 4,75 (m, IH), 5,15 (m, 2H), 7,05 (t, J = 2,1 Hz, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 390 (M+2+H)\ 388 (M+H)⁺.

Příklad 53B (lS.5S)-6-(5-brorn-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan io

Produkt podle příkladu 53A (180 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou podle způsobu z příkladu 46B. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:methanol:NfttOH, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 69% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,94 (dd, J = 12,4, 3,3 Hz, IH), 3,12 (dd, J = 12,2, 6,8 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,52 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,56 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,74 (dd, J = 8,2, 3,4 Hz, IH), 4,00 (t, J= 8,1 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 7,15 (t, J= 1,7 Hz, IH), 7,78 (d, J= 2,3 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H)⁺, 254 (M+H)⁺.

Příklad 53C (lS,5S}-6“{5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.03heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 53B (100 mg, 0,57 mmol) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle 25 způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (100 mg,

48% výtěžek). Ή NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J - 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, IH), 3,75 (m, 2H), 4,06 (t, J = 8,1 Hz, lH),4,94(m, IH), 6,30 (s, 2H), 7,22 (t, J= 2,3 Hz, IH), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, IH), 8,04 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H)\ 254 (M+H)\ Anal. vypočteno pro CioH,₂BrN₃-l,OC₄H₄0₄ v %: C, 45,42;

H, 4,36; N, 11,35. Zjištěno: C, 45,50; H, 4,34; N, 10,22.

Příklad 54 (1 S,5R)-6-(6-chlor-3-pyridyl)“3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 54A (S)-mandelát benzyl(c/s)-2,2-dimethylhexahydropyrrolo[3,2-J][l,3]oxazin-6-(4H)-karboxylátu

Produkt podle příkladu 38E (110 g, 0,44 mol) v suchém acetonu (100 ml) se nechá reagovat s 2-methoxypropenem a (S)-mandIovou kyselinou podle způsobu z příkladu 52A. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (48,0 g, výtěžek 25 %). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) směs požadované sloučeniny a hydrolyzovaná sloučenina (c7s)-3-amino-4-hydroxymethyl-AM>enzyloxykarbonyl-pyrrolidinyk(S)-mandelát 5 1,20 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 2,09 (s, 2H), 3,30 - 3,75 (m, 7H), 4,10 (m, IH), 5,00 (s, IH), 5,10 (m, 2H), 7,25 - 7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH₃) m/z 291 (M+H)⁺ (pro produkt podle příkladu 54A); 251 (M+H)⁺ (pro hydrolyzo50 váný produkt podle příkladu 54A).

Příklad 54B benzyl-(3R,4R)-3-[(ří?rc-butoxykarbonyl)amino]^l-(hydroxymethyl)-l -pyrrolidinkarboxylát

-81 CZ 301324 Bó

Produkt podle příkladu 54A (6,2 g, 14 mmol) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H₂SO₄ po dobu 2 hodin pak se neutralizuje 20% vodným roztokem NaOH a nechá reagovat s di -ZíTc-butyldikarbonátem podle způsobu z příkladu 52B. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle žlutého oleje (4,4 g, výtěžek 90 %). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50- 3,75 (m, 4H), 4,20 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 5.10 (s,2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+NH₄)\ 351 (M+H)\ Enantiomerní čistota požadované sloučeniny je 98 % ee podle HPLC (podmínky HPLC: sloupec Chiracel AD; ethanol/hexan = 20/80, rychlost průtoku, l,0mL/mín; uv 215 nm; retenční čas pro rychlejší izomer: 10,8 minut; retenční čas pro požadovanou sloučeninu jako pomalejšího izomeru; 13,9 minut; odkaz: JP 2000 026408.

Příklad 54C benzyH3R,4R)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]^-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-pyrr0lidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 54B (4,2g, 12 mmol) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem podle způsobu z příkladu 38G. Požadovaná sloučenina se získá ve formě hnědého oleje (5,10 g, 99% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,16 (m, IH), 4,35 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH₄)\ 429 (M+H)\

Příklad 54D benzyl-( 1R, 5 Rý-3,6-d iazabicyklo[3.2.0] heptan-3-karboxy lát

Produkt podle příkladu 54C (5,10 g, 11,9 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 52D. Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,91 g, 69% výtěžek). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,30 - 3,16 (m, 3H), 3,36 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,48 (m, IH), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH₃), m/z 250 (M+NH₄)\ 233 (M+H)\

Příklad 54E benzyl-(lR,5R)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO₂, ethylacetát:hexan 50:50, R_f0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 35% výtěžek). *H NMR (MeOH-d₄, 300MHz) δ 3,20 (dd, J= 12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,65 (dd, J = 7,7,

3,7 Hz, IH), 3,92 -4,10 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 6,4, 3,9 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, J - 8,9,

3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J- 9,1 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)\ 344 (M+H)⁺.

Příklad 54 F (lS,5R)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabÍGyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 54E (120 mg, 0,35 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou 55 podle způsobu z příkladu 46B. Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:-82CZ 301324 B6

NH4OH, 90:10: l, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, výtěžek 94 %). ^!H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,64 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,80 (dd, J = 12,5, 6,8 Hz, IH), 3,20 (m, IH), 3,28 (m, 2H), 3,64 (dd, J - 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92 (t, J = 8,2 Hz, IH), 4,68 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, IH);

MS (DCI/NH₃) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+H)⁺.

Příklad 54G (1 S,5R)-6-(6-chlor~3“pyridyl)-3,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 54F (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žluté pevné látky (95 mg, 90% výtěžek). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J - 12,8, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 (m, 3H), 4,00 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,70 (s, IH), 7,05 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,68 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 212 (M+2+H)\ 210 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C_IOH,₂C1N₃-1,25C₄H₄0₄-0,1H₂0 v %: C, 50,53; H, 4,86; N, 11,78. Zjištěno: C, 50,07; H, 4,20; N, 11,10.

Příklad 55 (1 S,5R)-6-{3“pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan™fumarát

Příklad 55A benzy Η1 R,5R)-6^3~pyridyl)”3,6-diazabicykIo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH, 95:5, Rf0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (210 mg, 68% výtěžek). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, lH),3,30(m, 1H),3,4O (m, 1H),3,65 (dd,J = 7,8,3,4 Hz, IH), 3,92-4,10 (m,3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d,J = 2,7Hz, IH), 7,86 (d, J = 4,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 310 (M+H)⁺.

Příklad 55B (lS,5R)-6-(3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 55A (210 mg, 0,68 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s palladiem na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě oleje (110 mg, 92% výtěžek). ^]H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,55 (dd,

J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,75 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, IH); 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 7,5, 3,4 Hz, IH), 3,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,88 (ddd, J = 8,5, 3,1, 1,4 Hz, IH), 7,18 (dd, J= 8,4, 4,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,83 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, IH) m/z 176 (M+H)⁺.

Příklad 55C (1 S,5R)-6-(3-pyridyl)~3,6~diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

-83CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 55B (105 mg, 0,60 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (155 mg, 90% výtěžek). ^]H NMR {MeOFRU, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J = 12,2, 3,4 Hz, IH), 3,35 (m, IH),

3,46 (m, IH), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J = 7,5 Hz, IH), 4,90 (m, IH), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd,

J = 8,2, 2,7, 1,3 Hz, IH), 7,27 (dd, J= 8,1, 4,8 Hz, IH), 7,87 (d, 2,7 Hz, IH), 7,95 (dd, J- 4,8, 1,1 Hz, IH); m/z 176 (M+H)^r; Anal. vypočteno pro CioHi₃N₃-l,30C₄H₄04-0,5H₂0 v %: C, 54,48; H, 5,77. Zjištěno: C, 54,61; H, 5,25.

ío Příklad 56 (3aR,6aR)-5-(5-vinyl)-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ó]pyrrol-díhydrochlorid i? Příklad 56A /erc-butyl-(3aR,6aR)-545-brom-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(27/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14H (4,50 g, 21,2 mmol) v toluenu (200 ml) se refluxuje na

Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce. Roztok se pak ochladí na teplotu nižší než 50 °C a přidá se tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd₂(dba)₃, Alfa Aesar) (0,194 g, 0,210 mmol) a 2,2bis(difenylfosfino)—1,1 -binaftyl (BINAP, Strem Chemicals) (0,396 g, 0,636 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 90 °C a míchá po dobu 15 minut, pak se znovu ochladí na teplotu pod 50 °C. Přidá se terc-butoxid sodný (4,07 g, 42,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin (5,50 g, 23,0 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 95 °C a míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje pres Celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (5,85 g, 15,9 mmol, 75% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 368 (M+H)⁺.

Příklad 56B

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l(2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 56A (2,40 g, 6,52 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (0,301 g, 0,261 mmol) v toluenu (50 ml) se nechají reagovat s tributylvinylcínem (2,87 ml, 9,78 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu 100°C a míchá po dobu 36 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,00 g, 6,34 mmol, 97% výtěžek).

MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)⁺.

Příklad 56C (3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3~pyridyr)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pynOl

Produkt podle příkladu 56B (0,500 g, 1,59 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) při teplotě 0 °C se nechá po kapkách přes stříkačku reagovat s kyselinou trifluoroctovou (1 ml). Směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂,

9:1:0,1 CH₂CI₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,180 g, 0,836 mmol,

52% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 216 (M+H)⁺,

-84CZ 301324 B6

Příklad 56D (3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 56C (0,170 g, 0,790 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s CN

HCI v 1,4-dioxanu (2 ml). Precipitát, který se vytvoří ihned po přidání kyseliny, se izoluje filtrací a rekrystalizuje z methanolu a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,190 g, 0,620 mmol, 79% výtěžek). ‘HNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,40 (m, IH), 3,40 io (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,96 (dd, J = 12,6, 1,7 Hz, IH), 4,50 (m, IH), 5,68 (d, J = 11,2 Hz, IH), 6,19 (d, J = 17,9 Hz, IH), 6,86 (dd, J = 17,9, 11,2 Hz, IH),

7,80 (m, IH), 8,08 (m, IH), 8,28 (m, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 216 (M+H-2HC1); Anal. vypočteno pro C,₃H,₇Nr2HCI-2H₂O v %: C, 48,16; H,7,15; N, 12,96. Zjištěno: C, 48,53; H, 6,69; N, 13,08.

Příklad 57 (lR,5S)-6-(6--chlor-3-pyridyl)-3,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 57A benzy l-( 1 S,5S)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3,2.0]heptan-3-karboxyIát

Produkt podle příkladu 52D (0,23g, 1,0 mmol) a 2-chIor-5-brompyridin (0,29 g, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografii (SiO₂, hexan:ethylacetát, 60:40, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,13 g, 38% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J= 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,40 (m, IH),

3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 4,08 - 3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 5,7, 3,7 Hz, IH), 5,10 (m, 2H),

6,90 (dd, J= 8,5, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 346 (M+2+H)\ 344 (M+H)⁺.

Příklad 57B (1 R,5S)-6-(6-chlor-3-pyrÍdyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 57A (130 mg, 0,38 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou 40 podle způsobu z příkladu 46B. Produkt se čistí chromatografii (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH,

90:10:1, R_f0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 88% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,54 (dd, J= 12,8, 3,4 Hz, IH), 2,74 (dd, J= 12,2 6,1 Hz, IH), 3,16 (m, IH), 3,18 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,26 (d, J - 12,9 Hz, IH), 3,62 (dd, J = 7,7, 3,3 Hz, IH), 3,92 (t, J= 7,8 Hz, IH), 4,65 (dd, J= 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,90 (dd, J= 8,8, 3,1 Hz, IH), 7,20 (d,

J = 8,1 Hz, IH), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z212 (M+2+H/, 210 (M+H)\

Příklad 57C (lR,5S)-6-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 57B (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). *H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 12,5, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40 - 3,48 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 4,00 (t, J = 8,2 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 6,68 (s, IH), 7,05 (dd, J - 8,8, 3,1 Hz, IH), 7,28

-85CZ 301324 B6 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,65 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NHj) m/z 212 (M+2+H)*, 210 (M+H)'. Anal. vypočteno pro C,»H₁₂CIN₃l,25C₄H4O₄0,3H2O v %: C, 50,02; H, 4,93; N, 11,67. Zjištěno; C, 50,07; H, 4,20; N, 11,10.

Příklad 58 (3aR,6aR)-5-(5-methyl-3-pyridyl)oktahydropynolo[3,4-Z>]pyrrol-trihydrochlorid io

Příklad 58A

Z^rc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pynOl-l(2//)karboxylát

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 56A z produktu podle příkladu 14H (1,50 g, 7,07 mmol), Pd₂(dba)₃ (64,7 mg, 0,0707 mmol), BINAP (0,132 g, 0,212 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridinu (1,60 g, 7,77 mmol, podle příkladu 11B) a /čw-butoxidu sodného (1,36 g, 14,1 mmol), čímž se získá 1,76 g požadované sloučeniny (5,21 mmol,

74% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺.

Příklad 58B /í?rc-butyl-(3aR,6aR)-5-{5-methyl-3-pyridyl)hexahydr0pyrrolo[3,4-ó]pynO 1-1(2/7)karboxylát

Produkt podle příkladu 58A (0,880 g, 2,61 mmol) v ethanolu (čistý, bezvodým 15 ml) se nechá reagovat s 30 mg Pd/C (10 %) a triethylaminem (1,00 ml, 7,17 mmol) pod 101,325 kPa H₂. Po

36 hodinovém míchání se směs filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, 25% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, 1,65 mmol, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H/.

Příklad 58C (3aR,6aR)-5-(5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Zř]pyrrol

Produkt podle příkladu 58B (0,500 g, 1,65 mmol) v CH₂CI₂ (7 ml) při teplotě 0 ^ŮC se nechá po kapkách reagovat s kyselinou trifluoroctovou (1,50 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1:CH₃OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 1,48 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 204 (M+H/.

Příklad 58D (3aR,6aR)-545-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3,4-/)]pyrrol-trihydrochlorid

Produkt podle příkladu 58C (0,300 g, 1,48 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (1 ml). Precipitát vytvořený ihned po přidání kyseliny se izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,385 g, 1,10 mmol, 75% výtěžek). NMR (CHOH d4. 300 MHz) δ 2,40 (m, IH), 2,50 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,95 (dd, J - 12,2, 2,0 Hz, IH), 4,49 (m, IH), 7,70 (m, IH), 8,05 (m, 2H); MS (DCI/NH,)

-86CZ 301324 B6 m/z 204 (M+H-2HC1)'; Anal. vypočteno pro C,₂H₁₇N₃-3HC1-H₂O v %: C, 43,59; H, 6,71; N, 12,71. Zjištěno: C, 43,93; H, 6,53; N, 12,35.

Příklad 59 (3aR.6aR)-5-(6-brom-5-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-fumarát

Produkt podle příkladu 24A (330 mg, 0,92 mmol) v HBr (30% v AcOH, 5 ml) se zahřívá při teplotě 110 °C po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zahušťuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:methanol:NH₄OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (119 mg, 43% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (160 mg, 98% výtěžek). ‘H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH),

3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J = 12, 1,5 Hz, IH), 4,45 (t, J = 6 Hz, IH), 6,65 (s, 2H), 7,35 (d, J = 3 Hz,

IH), 7,80 (d, J- 3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 303 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro ^ιΗι₃Βϊ€ΙΝ₃<4Η₄Ο₄ v %: C, 42,99; H, 4,06; N, 10,03. Zjištěno: C, 42,74; H, 4,19; N, 9,87.

?o Příklad 60 (3aR,6aR}-5-{6-brom-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pynOl-<iihydrochlorid

Příklad 60A (3 aR,6aR)-5-(6-brom-5-methy l-3-py ridy l)oktahydropy rrolo[3,4-“Z>]pyrrol

Produkt podle příkladu 58A (0,250 g, 0,740 mmol) v 30% HBr/kyseliny octové (20 ml) se zahří30 vá na teplotu 100 °C v uzavřené nádobě po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, převede do dětičky a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,355 mmol, 48% výtěžek). MS (DCI/NH·,) m/z 282 (M+H)⁺.

Příklad 60B (3aR,6aR)-5-(6-brom“5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydroch1orÍd

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 58D z produktu podle příkladu 60A (0,100 g, 0,355 mmol), čímž se získá sůl (0,129 g, 3,54 mmol, 99% výtěžek). ^lHNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 2,40 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,38 (m, 3H),

3,46 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 11,9, 1,0 Hz, IH), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,76 (d, J - 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 282 (M+H-2HCIf; Anal. vypočteno pro C₁₂H₁₆BrN₃-2HC10,5H₂O v %: C, 39,58; H, 5,26; N, 11,54. Zjištěno: C, 39,87; H, 5,43; N, 11,46.

Příklad 6 i

5-[( 1 S,6R)-3,8-dÍazabicyklo[4.2.0.]okt-8-yl]nikotinonítril-fumarát

-87CZ 301324 B6

Příklad 61A

-/erc-butv 1—4—ethy 1-5-{[(1S)-1 -feny (ethy l]am ino} -3,6-d ihydro-1,4—(2//)—pyridind i karboxy lát

Produkt podle příkladu 33A (90,4g, 0,333 mol) v toluenu (250 ml) se nechá reagovat s (S)-umethylbenzylaminem (42,4 g, 0,350 mol). Směs se zahřívá při refluxu na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce do té doby, dokud není destilát čirý (7 hodin) a izoluje se přibližně 7 ml H₂O. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučeio nina, které se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příklad 61B \-terc-butyl—4-ethy l—(cís)~3—{[(1 S)-l-fenylethyl]amino}-l ,4—piperídin karboxy lát

Produkt podle příkladu 61A (62,3 g, 0,167 mol), NaBH(OAc)₃ (150,0 g, 0,708 mol) a prášková 0,4 mm molekulová síta (133,0 g) v toluenu (730ml) v baňce s kruhovým dnem a 3 hrdly vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a přikapávačkou se nechají po kapkách při teplotě 0°C reagovat s kyselinou octovou (191 ml, 3,30 mol). Po ukončení reakce se ledová lázeň odstraní a směs se míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1000 ml) a reakce se ukončí pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCO₃. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje ethyíacetátem. Spojené organické podíly se suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá produkt jako směs dvou (cis) izomerů v poměru přibližně 1:1,5 (60,0 g, 0,159 mol, 94% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 377 (M+H)⁺.

Příklad 61C

Zerc-butyl-(3S,4S)-4-(hydroxymethyl)-3-{[(lS)-l-fenylethyl]amino}-l-piperidinkarboxylát a fórc-butyl-(3R,4R)-^-(hydroxymethyl)-3-{[(lS)“l-fenylethyl]amino}-l-piperidinkarboxylát

Produkt podle příkladu 61B (60,0 g, 0,159 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá po kapkách do směsi tetrahydridohlinitanu lithného (7,00 g, 0,175 mol, 95%) v tetrahydrofuranu (300 ml) pří teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a reakce se ukončí pomalým přidáním Na₂SO₄-10 H₂O (přebytek). Směs se míchá po dobu 16 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získají dva diastereoizomery. Rychlejší diastereoizomer je (3S,4S) diastereo40 izomer s R_f = 0,27 v 75% ethylacetát/hexany, 15,0g, 44,8 mmol, 28% výtěžek; a pomalejší diastereoizomer je (3R,4R) diastereoizomer (R_f = 0,20 v 75% ethylacetát/hexany, 22,5 g, 67,3 mmol, 42% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺.

Rychlejší diastereoizomer se podrobí rentgenostruktumí analýze. Monokrystaly vhodné pro rentgenostruktumí analýzu se vypěstují pomalým odpařováním ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm. = 334,46, Ci₉H₃₀N₂O₃, rozměry krystalu 0,40 x 0,20 x 0,05 mm, orthorhombická, P2,2,2, (#19), a = 0,65862 (5), b = 1,26216 (2), c = 2,35983 (2) nm, V = 1,962,69 (4) nm’, Z=4, Dvyp - 1,13 g/cm’. Krystalografická data byla získána při Mo K a záření (λ = 0,071069 nm). Doladění struktury bylo provedeno metodou nejmenších čtverců s plnou matricí 217 parametrů na 2349 reflexí s I > 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,067, Rw = 0,087.

Příklad 61D

Zerc-butyl-(3S,4S)-3-amino-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát

-88CZ 301324 B6

Rychlejší diastereoizomer podle příkladu 61C (13,3 g, 39,8 mmol) v ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (1,95 g) pod 101,325 kPa H₂ při teplotě 50 °C. Po 20 hodinovém míchání se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za snížené5 ho tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+Hf.

Příklad 61E /erc-butyl-(lS,6R)”8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]“3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3»karboxylát

Produkt podle příkladu 61D (39,8 mmol) v CH₂C1₂ (200 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s triethylaminem (16,7 ml, 0,120 mol), poté 2-nitrobenzensulfonylchloridem (19,5 g,

88,0 mmol). Ledová lázeň se odstraní a roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin.

Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi ethanolu a 5% vodného roztoku NaOH (2:1, 200 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem (200 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/20 hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (11,0 g, 27,7 mmol, 70% výtěžek pro dva kroky). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NFhf.

Příklad 61F fórc-butyl-( 1 S,6Rf-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61E (11,0 g, 27,7 mmol) v A+V-dimethylformamidu (110 ml) se nechá reagovat s K₂CO₃ (11,8 g, 85,8 mmol), poté thiofenolem (3,70 ml, 36,0 mmol) při pokojové teplotě. Směs míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,50 g, 11,8 mmol, 43% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+Hf.

Příklad 61G fórc-butyl-(lS,6R)-8-(5-kyano-3-pyridyl)-3,8-dÍazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxy1át

Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd₂(dba)₃ (34 mg, 40 0,03 68 mmol), BÍNAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-brom-5-kyanopyridinem, (0,810 g, 4,41 mmol),

Cs₂CO₃ (2,60 g, 8,09 mmol) a zpracovává podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,630 g, 2,01 mmol, 55% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (M+Hf.

Příklad 61H

5-[( 1 S,6R)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril

Produkt podle příkladu 61G (0,630 g, 2,01 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se nechá reagovat s kyseli50 nou trifluoroctovou (7 ml) podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, > 100% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+Hf.

-89CZ 301324 B6

Příklad 6 Π

5-[( lS,6R)“3,8“diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 66D z produktu podle příkladu 61H (2,01 mmol) a 0,230 g, kyseliny fumarové (2,01 mmol), čímž se získá sůl (0,325 g, 0,953 mmol,

47% výtěžek pro dva kroky). 'HNMR (CH₃OH^d₄, 300 MHz) δ 2,06 (m, IH), 2,31 (m, IH),

2,92 (m, 1H), 3,20 (ddd, J = 11,9, 7,5, 4,4 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 13,2, io 9,2, 4,4 Hz, IH), 3,67 (dd, J= 14,5, 2,0 Hz, IH), 3,85 (dd, J= 7,5, 2,7 Hz, IH), 3,94 (t,

J = 7,5 Hz, IH), 4,46 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, IH), 6,67 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, IH), 8,17 (d, J = 3,1 Hz, IH), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H^C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₂H_t4N₄'C₄H₄O4O,6H₂O v %: C, 56,33; H, 5,67; N, 16,42. Zjištěno: C, 56,15; H, 5,39; N, 16,14.

Příklad 62 (có’)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril-fumarát

Příklad 62A

Terč--butyl-(ť/5)-3-(5-kyano-3~pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0Joktan-8-karboxylát 25

Produkt podle příkladu 42F (0,220 g, 1,0 mmol) v (0,220 g, 1,0 mmol) v toluenu (10 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,206 g, 1,10 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,019 g, 0,02 mmol), BINAP (0,026 g, 0,040 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,170 g, 1,80 mmol) a zahřívá při teplotě 80 ^ĎC po dobu 4 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/CH2d₂), Čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (77 %, 0,232 g). MS (DCI/NH₃) m/z 314 (M+H)\

Příklad 62B (c/s)-3-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril-fumarát

Produkt podle příkladu 62A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, methanol:CH₂Cl₂:NH₄OH, 10:89:1), čímž se získá žlutý olej (0,059 g) v 39% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. 'H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 2,01-2,12 (m, IH), 2,37 - 2,48 (m, IH), 2,87-2,96(m, IH),3,15-3,35 (m, 1H), 3,47 (d, J = 3,0 Hz, IH), 3,52-3,63 (m, IH),3,68(dd, J = 2,0, 12,0 Hz, IH), 3,86 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, IH), 3,45 (t, J = 8,0 Hz, IH), 4,47 (dt, J = 2,0,

8,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 2,0 Hz, IH), 8,18 (d, J = 3,0 Hz, IH), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, IH);

MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)⁺; Analyticky vypočteno pro CuHuNj l.SOCiHsOi-l.OHjO v %: C, 53,20; H, 5,46; N, 13,79. Zjištěno: C, 53,21; H, 5,16; N, 13,38.

Příklad 63 (3aR,6aR)-5-(5-ettiyl-3-pyridyl)oktahydropyrTolo[3,4-ó]pyrrol

-90CZ 301324 B6

Příklad 63A

Zcrc-butyl43aR,6aR)-5-(5-ethyl-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l(2tf)-karboxylát

Produkt podle příkladu 56B (1,00 g, 3,17 mmol) a Pd/C (0,100 g, 10%) v ethanolu (20 ml) se umístí pod 101,325 kPa H₂. Po 5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs Filtruje přes Celit a Filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,900 g, 2,84 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 318 (M+H)\ io

Příklad 63B (3aR,6aR)-5-(5-ethyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4_ó]pyrrol

Produkt podle příkladu 63 A (0,360 g, 1,13 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (3 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu l hodiny, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá další 3 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH4OH), Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,176 g, 0,810 mmol, 72% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 218 (M+H)⁺.

Příklad 63C (3aR,6aR)-5-(5-ethyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol

Roztok kyseliny fumarové (94,0 mg, 0,810 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (7 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 63B (0,176 g, 0,810 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (5 ml). Po 20 hodinovém míchání se vytvořený precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,220 g, 0,643 mmol, 79% výtěžek). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,65 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,34 (m, 5H), 3,49 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 11,5,1,1 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,84 (d, J- 1.4 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 218 (Μ+Η ^Η,Ο,)*; Anal. vypočteno pro C_]3H₎₉N_rC₄H₄O₄ 0,5H₂O v %: C, 59,63; H, 7,07; N, 12,27. Zjištěno: C, 59,73;

H, 6,91;N, 12,16.

Příklad 64 [5-((3aR,6aR)-hexahydropyn^,olo[3,4—h] pyrrol—5 ( 1 //)-yl)-2-brom-3-pyridy l]methanol-fumarát

Příklad 64A

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-[5-(hydroxymethyl)“3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-á'|pyrrol“l(2//)“ karboxylát

Produkt podle příkladu 56A (3,40 g, 9,23 mmol) a V,V-dimethylforrnamid (1,43 ml, 18,5 mmol) v THF (100 ml) se nechá reagovat s terc-butyl lithiem v pentanu (1,7 M, 15,2 ml) po kapkách při teplotě -78 °C. Po přidání se směs míchá po dobu 20 minut a pak pomocí kanyly přemístí do směsi NaBFL) (1,75 g, 46,0 mmol) vCH₃OH (100 ml). Roztok se přidá po dobu 30 minut při pokojové teplotě a pak se přidá ethylacetát (100 ml) a H₂O (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad NaSO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Surová látka se ukáže jako nezreagovaný aldehyd, proto se směs rozpustí vCH₃OH (100 ml) a NaBFL) (1,75 g, 46,0 mmol). Směs se míchá po dobu

-91 CZ 301324 B6 hodin a pak zpracovává podle výše uvedeného způsobu, čímž se získá surový olej, který se čistí chromatografií (SiO₃, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,10 g, 6,57 mmol, 71% výtěžek). MS (DC1/NH₃) m/z 320 (M+H)\

Příklad 64B řerc-butyl-(3aR,6aR)-5-[6-brom-5-(hydroxymethyl)-3-pyridy!]hexahydropyrrolo[3.4-/)]pyrrol-1 (2//)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 64A (1,11 g, 3,48 mmol) v CH₃CN (30 ml) se nechá po kapkách reagovat s .Y -bromsukcinimidem (0,606 g, 3,41 mmol) v CH₃CN (10 ml) při teplotě -10 °C. Směs se míchá po dobu 1 hodiny pří teplotě -10 °C a reakce se ukončí H₂O (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje CH₂C1₂ (10 ml). Spojené organické podíly se suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,32 g, 3,31 mmol, 95% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 398 (M+H)\

Příklad 64C [5-((3 aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-6Jpyrrol-5(2//)-y l)-2-brom*-3-pyridy ljmethanol

Produkt podle příkladu 64B (0,143 g, 0,359 mmol) v CH₂CI₂ (5 ml) se nechá reagovat s kyseli25 nou trifluoroctovou (5 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Roztok se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,090 g, 0,302 mmol, 84% výtěžek).

Příklad 64D [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(2//)-yl)-2-brom-3-pyridyl]methanol-fumarát

Produkt podle příkladu 64C (90,0 mg, 0,302 mmol) v 20% CH₃OH v diethyletheru (10 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (35,0 mg, 0,302 mmol) v 10% CH₃OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (91,3 mg, 0,211 mmol, 70% výtěžek). 'HNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,32 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 11,5, 1,2 Hz, IH), 4,39 (m, IH), 4,57 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,33 (d, J= 3,1 Hz, IH), 7,72 (d, J= 3,1 Hz, IH);

MS (DCI/NH₃) m/z 299 (M+HC₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro Ci₂Hi6BrN₃OC₄H40₄'H₂O v %: C, 44,46; H, 5,13; N, 9,72. Zjištěno: C, 44,39; H, 4,79; N, 9,66.

Příklad 65 (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 65A rerc-butyl-(3aR,6aR)'5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)hexahydropyn^,olo[3,4-6]pyrrol-l(27/)karboxylát

-92CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 56B (0,550 g, 1,74 mmol) v CH₃CN (10 ml) se nechá reagovat s pevným /V-bromsukcinimidern (0,330 g, 1,83 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, reakce se ukončí vodou a extrahuje CH₂C1₂. Organická fáze se suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,210 g, 0,533 mmol, 31 % výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)⁺.

Příklad 65B (3aR,6aR)-5-(6~brom-5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-Z>]pyrrol

Produkt podle příkladu 65A (0,200 g, 0,507 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) po kapkách při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO₂, 9:1:0,1 í5 CH₂C1₂:CH3OH:NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,140 g, 0,476 mmol,

94% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)⁺.

Příklad 65C (3aR,6aR)-546-brom-5-vinyI-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pynOl-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 65B (0,140 g, 0,476 mmol) v ethylacetátu (10 ml) se nechá reagovat s 4N HC1 v 1,4-dioxanu (1 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak kon25 centruje za sníženého tlaku. Surová látka se krystalizuje z CH₃OH a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (50,0 mg, 0,130 mmol, 27% výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-+i₄,300 MHz) δ 2,07 (m, IH), 2,36 (m, IH), 3,40 (m, 7H), 3,88 (dd, J- 11,9, 1,3 Hz, IH), 5,50 (dd,J= 11,5, 1,0 Hz, IH), 5,87 (dd, J = 17,3, 1,0 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 17,3,11,5 Hz, IH), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,77 (d, J= 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 294 /M+H-2HC1)⁺; Anal. vypočteno pro

C,₃H₁₆N₃-2HC1-H₂O v %: C, 40,54; H, 5,23; N, 10,91. Nalezeno: C, 40,86; H, 5,17; N, 10,41.

Příklad 66 [5-(3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5(l_Jř/)-yl)-2-brom-3-pyridyl]acetonitril-fumarát

Příklad 66A

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-brom“5-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-3~pyridyl)hexahydropy rrolo[3,4—ά jpy rro 1—1 (2//)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 64B (0,300 g, 0,753 mmol) a triethylamin (0,231 ml, 1,66 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (0,0641 ml, 0,829 mmol) pří pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 20 hodin a pak se reakce ukončí vodou (5 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 0,630 mmol, 84% výtěžek).

Příklad 66B /crc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-{[(mcthyIsulfonyl)oxy]methyl}-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-1 (2//)-karboxy lát

-93CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 66A (0,300 g, 0,630 mmol) v V,.V-<limethylformamidu (5 ml) se nechá reagovat s KCN (61 mg, 0,945 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C a míchá po dobu 20 hodin. Směs se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,246 mmol, 39% výtěžek).

MS (DCI/NH0 m/z 409 (M+H)\

Příklad 66C ío [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4~Zí]pyrrol-5(l/í>-yl)-2-brom-3-pyridyl]acetonitril

Produkt podle příkladu 66B (0,100 g, 0,246 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá volný amin (70 mg, 93% výtěžek).

Příklad 66D [5-((3aR,6aR)-hexahydropynOlo[3.4-/)]pyrrol-5(l//)-yl)-2-brom-3-pyridyl]acetonitrilfumarát

Produkt podle příkladu 66C (70,0 mg, 0,228 mmol) v 10% CH₃OH v díethyletheru (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (26,4 mg, 0,228 mmol) v 10% CH₃OH v díethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (15 mg, 0,0347 mmol, 15% výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, lH),2,34(m, IH), 3,33 (m, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,83 (dd, J = 11,9, 1,7 Hz, IH), 3,95 (s, 2H),

4,38 (m, IH), 6,68 (s, 2H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,82 (d, J = 3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 307 (M+HC4H4O4) ; Anal. vypočteno pro C₁₃H₁₅BrN₄<₄H₄O₄ 0,5H₂O v %: C, 47,24; H, 4,66; N, 12,96. Zjištěno: C, 47,39; H,4,37;N, 12,76,

Příklad 67 (3aR.6aR)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3~pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-/)]pyrrol-fumarát

Příklad 67A /erč'--butyl-(3aR,6aR)-5~[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-1 (2//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 64B (0,251 g, 0,630 mmol) v X/V-dimethylformamidu (3 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a nechá reagovat s NaH (38 mg, 0,940 mmol). Ledová lázeň se odstraní a směs míchá po dobu 20 minut. Směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C a přidá se CH₃Í (41,0 μΙ, 0,660 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs míchá po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu 0 °C a reakce se ukončí ve směsi ledu a vody, směs se zředí CH₂C1₂ a fáze oddělí. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 50% ethylacetát-hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,200 g, 0,485 mmol, 77% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 412 (M+H)⁺,

Příklad 67B (3aR,6aR)-5-[6~brom-5-(niethoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropyiTolo[3,4-ó]pyrrol

-94CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 67A (0,200 g, 0,485 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,145 g, 0,464 mmol, 96% výtěžek).

Příklad 67C (3aR.6aR)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-ň]pyrrol-ťumarát io Produkt podle příkladu 67B (0,145 g, 0,464 mmol) a kyselina fumarová (54 mg, 0,464 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, Čímž se získá požadovaná sloučenina (0,155 g, 0,362 mmol, 78% výtěžek). ^]H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,26 (m, IH), 3,35 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 11,5, 1,3 Hz, IH), 4,39 (m, IH), 4,44 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,74 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z

313 (M+H-C4H4O4/; Anal. vypočteno pro C₁₃H₁₈BrN₃OC₄H₄O₄ v %: C, 47,68; H, 5,18;

N, 9,81. Zjištěno: C, 47,31; H, 4,93; N, 9,56.

Příklad 68 (1 S,5R)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,4-dtazabÍcyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 68A fórc-butyl-(lR,5R)-b-{5-[(trimethylsÍIyl)ethyny]]-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan3-kar boxy lát

Produkt podle příkladu 69A (140 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem (100 mg, 1 mmol), triethylaminem (122 mg, 1,2 mmol), PdCl^PPh^ (5,6 mg, 0,008 mmol) a Cul (7,6 mg, 0,004 mmol) v A/.V-d i methylformámidu pod atmosférou dusíku při teplotě 60 až 70 °C a míchá se po dobu 10 hodin. Směs se zředí 10 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, EtOA:hexany, 50:50: R_f 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 80% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16 - 3,35 (m, 3H), 3,50 (m, IH), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 4,50 (m, IH), 6,68 (m, IH), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,67 (m, J = 1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)⁺.

Příklad 68B

Zerc-butv I-{ 1 R,5R)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 68A (120 mg, 0,32 mmol) se nechá reagovat s Bu₄NF(1M v THF, 2 ml) 45 při pokojové teplotě v průběhu 20 minut. Těkavé látky se odstraní při sníženém tlaku a zbytek se čistí chromatografíi (SiO₂, EtOAc.hexan, 50:50: Rf 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90 mg, 94% výtěžek). ^]H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,5,

4,1 Hz, IH), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,65 (s, IH), 3,85 - 4,05 (m,3H), 4,70 (dd, J = 6,1, 4,4 Hz, IH), 6,95 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,94 (d, J = 1,7 Hz,

IH); MS (DCI/NHO m/z 300 (M+H)⁺.

Příklad 68C (1 R,5R)-6-(5-ethynyI-3-pyTÍdyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

-95CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 68B (90 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou podle způsobu z příkladu 69C. Produkt se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 99% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J= 12,6, 4,1 Hz, IH), 2,75 (dd, J= 12,5, 6,4 Hz, IH), 3,10 - 3,30 (m, 3H), 3,60 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,70 (s, IH), 3,96 (t, J - 7,8 Hz, IH), 4,70 (dd, J-6,1, 3,3 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,90 (d, J - 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 200 (M+H)\

Příklad 68D (1 S,5R}-645-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 68C (60 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (86 g, 92% výtěžek). ^lH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,16 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35 - 3,40 (m, 3H), 3,45 (m, IH), 3,70- 3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,4, 3,3 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, IH), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,00 (d, J = 1,7 Hz,

IH); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro Ci₂Hi₃N_rl,20C₄H₄0₄-0,8H₂0 v %: C, 57,17; H, 5,54; N, 11,91. Zjištěno: C, 57,69; H, 5,06; N, 11,03.

Příklad 69 (1 S,5R')-6-(5-vinyl-3-pyrÍdyl)-3,6-diazabicyklo[3.2,0]heptan-fumarát

Příklad 69A /erc-buty l-( 1 R,5R)-6~(5-brom-3-pyndyl)-3,6-<liazabicyklo[3,2,0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 71B (510 mg, 2,0 mmol) se nechá reagovat s di-terc-butyldikarbonátem (660 mg, 3,0 mmol) a triethylaminem (404 mg, 4 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (700 mg, 98% výtěžek). ^lH NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,14 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, 1H), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, IH), 7,07 (t, J - 2,0 Hz, IH), 7,68 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,90 (d,J= 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z356(M+2+H)\354 (M+H)⁺.

Příklad 69B terc-butyl-( 1 R,5 R}-6-(5-vinyl~3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 69A (600 mg, 1,7 mmol) se nechá reagovat s tributylvinylstannanem (1,1 g, 3,4 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (79 mg, 0,068 mmol) v toluenu (20 ml) a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,45), Čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, 55% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 4,70 (dd, J = 5,8, 4,1 Hz, IH), 5,42 (d, J = 10,8 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,6 Hz, IH), 6,70 (dd, J = 17,7, 10,9 Hz, IH), 6,95 (t, J = 2,0 Hz, IH), 7,65 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, IH); MS (DCI/NHJ m/z 302 (M+H)⁺.

-96CZ 301324 B6

Příklad 69C (I S,5R)-645-vinyl-3-pyridyI)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 69B (140 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) v CH₂C1₂ (2 ml) při pokojové teplotě. Po hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 86% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,57 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz,

IH), 2,75 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,10 - 3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,95 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,70 (m, IH), 5,40 (d, J = 11,5 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,6 Hz), 6,70 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, IH), 6,95 (t, J = 2,4 Hz, IH), 7,65 (d, J - 2,7 Hz, IH), 7,90 (d, J - 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 202 (M+H)⁺.

Příklad 69D (1 S,5R)-6-(5-vinyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan“fumarát

Produkt podle příkladu 69C (80 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (62 mg, 50% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d,, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,70 - 3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 5,40 (d, J = 10,8 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,6 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,76 (dd, J = 17,9,

11,2 Hz, IH), 7,00 (t, J= 2,4 Hz, IH), 7,75 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, IH);

MS(DCI/NH₃) m/z 202 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C|oHi₂BrN₃.l,60C4H₄Od,3-H20 v %: C, 42,52; H, 4,57. Zjištěno: C, 42,16; H, 4,60.

Příklad 70

5-[( 1 S,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát

Příklad 70A benzy l-( 1 R,5R)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (930 mg, 4 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridin se zpracovávají podle 40 způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50,

R_f0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (810 mg, 61% výtěžek): ’HNMR (MeOH~d_4í 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30 - 3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,4 Hz, IH), 3,96 - 4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Ηζ,ΙΗ), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,15 (d, J - 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺.

Příklad 70B zerc-butyH 1 R_t5R)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicykIo[3,2.0]heptan-3-karboxylát

Roztok produktu podle příkladu 70A (800 mg, 2,40 mmol) v ethanolu (40 ml) se smíchá s 10% palladiem na aktivním uhlí (400 mg) a suspenze se míchá pod atm. H₂ (101,325 kPa) pri pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se nechá reagovat s di-férc-butyldikarbonátem (660 mg,

3 mmol) a míchá po dalších 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí

-97CZ 301324 B6 chromatografíi (SiO₂, CH₂CI₂:MeOH, 95:5, Rf 0,6), čímž se získá požadovaná sloučenina (300 mg, 41% výtěžek). *HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,20 (dd, J - 12,9,

4,1 Hz, IH), 3,30 - 3,40 (m, 2H), 3,68 (m, IH), 3,85 - 4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, IH), 7,15 (dd, J= 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,96 (d, J= 2,7 Hz, IH), 8,15 (d, J= 1,7 Hz, IH);

MS (DCI/NH,) m/z 301 (M+H/.

Příklad 70C to [5-[( 1 S,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotínonitril

Produkt podle příkladu 70B (300 mg, 1,0 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografíi (SÍO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 55% výtěžek). “HNMR (MeOH^d₄, 300 MHz) δ 2,58 (dd, J = 12,9, 3,0 Hz, IH), 2,76 (dd, J = 12,2,

6,1 Hz, IH), 3,15 - 3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,8 Hz, IH), 4,00 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,75 (dd, J = 5,7, 3,4 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, IH), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH.,) m/z 201 (M+H)⁺ [a]_D ²⁰: 20,6° (c, 0,335, MeOH).

Příklad 70D [5-[(1 S,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-ó-yl]nikotinonitril-fumarát

Produkt podle příkladu 70C (100 mg, 0,50 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (140 mg, 90% výtěžek). ’H NMR (MeOH-tfi, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, IH), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,70 - 3,85 (m, 3H), 4,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 6,5,3,8 Hz, 1H), 6,70 (s, IH), 7,36 (dd, J= 2,7, 1,7 Hz, IH), 8,10 (d, J = 3,0 Hz, IH), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 201 (M+H/. Anal. vypočteno pro C_IiH_I2N4-2,00C₄H4O₄l,20H₂O v %: C, 50,27; H, 4,97. Zjištěno: C, 49,83; H, 4,30.

Příklad 71 35 (lS,5R)-ó-(5-brom-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Příklad 71A benzyK 1 R,5R)-6~(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (920 mg, 4 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografíi (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, Rf0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,03g, 66% výtěžek). ^]H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J - 12,9, 4,1 Hz, IH), 3,30 - 3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 7,8, 3,7 Hz, IH), 3,92 - 4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 7,05 (t, J - 2,1 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,90 (d, J - 1,3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 390 (M+2+H/, 388 (M+H/.

Příklad 71B (lS,5R)-6-(5-brom-3-pyridyl)-3,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptan

-98CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 71A (1,00 g, 2,58 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografií (SíO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₃, H₂O, 90:10:1, R_f 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,58g, 89% výtěžek): 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J - 12,5, 3,4 Hz, IH), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, H), 3,75 (m, 2H), 4,09 (m, IH), 4,68 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, J- 2,4 Hz, IH), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H)⁺. 254 (M+H)⁺.

Příklad 71C (i S,5R)-6-(5-brom“3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 71B (75 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle 15 způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg,

78% výtěžek). 'H NMR (MeOH-Λ, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, IH), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,70 - 3,82 (m, 3H), 4,05 (t, J = 8,1 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 7,22 (m, IH), 7,84 (s, IH), 8,04 (s, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 256 (M+2+H)\ 254 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C₁₀H,₂BrN_r2,45C₄H4O4l,00H₂O v %: C, 42,46; H, 4,35;

N, 7,50 Zjištěno: C, 42,16; H, 4,30; N, 7,74.

Příklad 72 (1 S,5R)-6-<6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)-3,6--diazabicyklo[3,2.0]heptan-fumarát

Příklad 72A

Zerc-butyK 1 R,5R)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyI)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3karboxylát

Produkt podle příkladu 69B (130 mg, 0,43 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě -20 °C se nechá reagovat s W-bromsukcinimidem (73 mg, 0,41 mmol) v acetonitrilu předem ochlazeném na teplotu -10 až -20 °C. Reakce se ukončí vodou (5 ml) a zředí ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 10 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc: hexan, 30:70: Rf 0,60), čímž se získá požadovaná sloučenina (100 mg, 61% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, IH), 3,20- 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85 - 4,05 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,42 (d, J = 10,8 Hz, IH),

5,90 (d, J = 17,6 Hz, IH), 6,90 (dd, J = 17,7, 10,9 Hz, IH), 7,05 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NHj) m/z 382 (M+2+H)*, 380 (M+H)*.

Příklad 72B (lS,5R)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)-3.6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 72A (100 mg, 0,26 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou podle způsobu z příkladu 69C. Surová látka se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂C1₂:50 MeOH:NH₄OH, 90:10:1, R_f 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 96% výtěžek). 'HNMR(MeOH-d.,300MHz)δ2,57 (dd, J = 12,6,4,1 Hz, IH),2,75(dd, J = 12,5,6,4Hz, IH), 3,10 - 3,30 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, IH), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,70 (dd, J = 6,1, 3,3 Hz, IH), 5,45 (d,J = 11,9 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,3 Hz), 6,95 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H),7,OO (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 282 (M+2+H)*, 280 (M+H)*.

-99CZ 301324 B6

Příklad 72C (!S,5R)--646-brom-5-vinyl-3-pyridylh3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 72B (70 mg, 0,25 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg, 87% výtěžek). 'H NMR(MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,16 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 5,50 (d,J= 11,9 Hz, IH), 5,90 (d, J = 17,6 Hz, IH), 6,70 (s, IH), 6,96 (dd, J = 17,9, 10,9 Hz, IH), io 7,10 (t, J = 2,4 Hz, IH), 7,15 (d, J = 3,1 Hz, IH), 7,60 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)\ 280 (M+H)^r, Anal. vypočteno pro C_H}H₁₂BrNy 1,00C₄H₄O₄ v %: C, 8,50; H,

4,58. Zjištěno: C, 48,15; H, 4,14.

Příklad 73 (3aR,6aR)-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-fumarát

Příklad 73A /č7-c-butyl-(3aR,6aR)-l -[(1 R)-l -fenylethyI]hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5( l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 14D (3,53 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a vodě (10 ml) se 25 nechá reagovat s di-fórc-butyldikarbonátem (3,60 g, 16,3 mmol). Směs se míchá po dobu minut a pak zředí diethyletherem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (10 ml), suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), Čímž se získá požadovaná sloučenina (4,70 g, 14,9 mmol, 91% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 317 (M+Hf

Příklad 73 B /erc-butyl-(3aR,6aR)-hexahydropynOlo[3,4-Zř]pyrroI-5( 1 //)-karboxy lát

Produkt podle příkladu 73A (4,70 g, 14,9 mmol) a 20% Pd(OH)₂/C (velké, 1,01 g) v CH₃OH (50 ml) se míchá při teplotě 50 °C pod atm. 413,7 kPa H₂. Po skončení absorpce H₂ se reakční směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, 9:1:0,1 CH₂C1₂:CH₃OH;NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,19 g, 10,3 mmol, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad 73C /é?r-butyl-(3aR,6aR)-l -(6-chl0r-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5( l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 73B (0,510 g, 2,40 mmol), Pd₂(dba)₃ (22 mg, 0,0240 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brom-5-chlorpyridin (0,510 g, 2,60 mmol) a /erc-butoxid sodný (0,460 g, 4,80 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,450 g, 1,39 mmol, 58% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 324 (M+H)⁺.

Příklad 73 D (3aR,6aR)-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyiTol

- 100CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 73C (0,450 g, 1,39 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 1,34 mmol, 96% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H)⁺.

Příklad 73E (3aR,6aR)-l-(6—chlor-3-pyridy l)oktahy dropy rrolo [3,4-á]pyrroI-fumarát

Produkt podle příkladu 73D (0,300 g, 1,34 mmol) a kyselina fumarová (0,156 g, 1,34 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g, 1,12 mmol, 83% výtěžek). ^]H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,00 (m, IH), 2,30 (m, IH), 3,30 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,66 (m, IH), 4,38 (m, IH), 6,68 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, IH),

7,28 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224 (M+H-C₄H₄O₄)⁺;

Anal. vypočteno pro CiiHi₄CIN₃C₄H₄O₄ v %: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,84; H, 5,43; N, 12,22.

Příklad 74 bis(4-methylbenzensulfonát) 5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu

Příklad 74A benzyl-(l S.5S)-6-(5-kyano-‘3-pyridyl)“3,6“diazabicyklo[3.2.0Jheptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (830 mg, 3,58 mmol) v toluenu (20 ml) se nechá reagovat s Pd₂(dba)₃ (71,0 mg, 0,072 mmol), BINAP (134 mg, 0,214 mmol), Cs₂CO₃ (2,32 g, 7,16 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridinem (0,98 g, 5,37 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 100 °C pod atmosférou dusíku po dobu 10 hodin a pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem (100 ml). Hnědý roztok se promyje vodou (2x10 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (770 mg, 64% výtěžek). *H NMR (MeOH-^d₄, 300 MHz) δ 3,2 (dd, J = 12,9,4 Hz, IH), 3,30 - 3,4 (m, 2H), 3,6 (dd, J = 8,2,3 Hz, IH), 3,96 -4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, J= 6,1, 4,0 Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,15 (d, J - 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺.

Příklad 74B

5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]nikotinonitril

Produkt podle příkladu 74A (600 mg, 1,8 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (5 ml) při teplotě 65 až 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se alkalizuje na pH = 10 pomocí 10% roztoku NaOH a míchá při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Směs se extrahuje s CHC1₃ (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 10 ml) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cb:MeOH:NH₄OH, 90:10:1, R_f 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (290 mg, 80% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 8 2,55 (dd, J = 12,9, 3,0 Hz, IH), 2,74 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, IH), 3,15 - 3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,8 Hz, IH), 4,00 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,75 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, IH), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 201 (M+Hf, a_[D] ²⁰: -20,0° (c, 0,520, MeOH).

- 101 CZ 301324 B6

Příklad 74C bis(4-methylbenzensulfonát)-5-[(l R,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6“-yl]nikotinonitril

Produkt podle příkladu 74B (250 mg, 1,25 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (450 mg, 2,5 mmol) ve směsi 2-propanolu (10 ml) a ethylacetátu (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě pres noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (565 mg, io 83% výtěžek). ‘H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,20 (dd, J - 12,6, 3,7 Hz, 1H),

3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 8,5,

3,4 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J - 1,4 Hz,

IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro C,,H,₂N₄-2,00TsOH v %: C, 55,13; 15 H, 5,18; N, 10,29. Zj ištěno: C, 54,90; H, 5,12; N, 9,96.

Příklad 74D (D)-tartarát 5—[(1 R,5S)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu

Produkt podle příkladu 74B (100 mg, 0,5 mmol) v methanolu (5 ml) se nechá reagovat s (D)-tartarovou kyselinou (75 mg, 0,5 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (137 mg, 78% výtěžek). Teplota tání 205 až 210 °C; 'H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 2,74 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,86 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, IH), 3,20 (m, IH), 3,30 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,45 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,65 (dd, J = 8,2, 3,7 Hz, IH), 3,96 (t, J= 7,8 Hz, IH), 4,80 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz, IH), 7,34 (dd, J= 2,8, 2,0 Hz, IH), 8,08 (d, J - 2,7 Hz, IH), 8,24 (d, J - 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro

CnHi2N₄ 0,5C4H₆O₆ l,00H₂O v %: C, 53,24; H, 5,84; N, 19,10. Zjištěno: C, 53,76; H, 5,80; N, 17,81.

Příklad 75 (3aR,6aR)-1-(3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-óJpyrrol-fumarát

Příklad 75A 4tí /e/r-butyl~(3aR,6aR)-l-(3-pyrÍdyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5( 1 H}~k ar boxy lát

Produkt podle příkladu 73B (0,500 g, 2,36 mmol), Pd₂(dba)₃ (22 mg, 0,0236 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brompyridin (0,250 ml, 2,59 mmol) a /erc-butoxid sodný (0,45 g,

4,70 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g, 1,31 mmol, 56% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)\

Příklad 75 B (3aR,óaR)-l-(3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-ů]pyrrol

Produkt podle příkladu 75A (0,380 g, 1,31 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,240 g, 1,28 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺.

-102CZ 301324 B6

Příklad 75C (3aR,6aRf-1 3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-fumarát

Produkt podle příkladu 75B (0,240 g, 1,28 mmol) a kyselina fumarová (0,147 g, 1,28 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,130 g, 0,385 mmol, 30% výtěžek). ‘H NMR(CHjOH-d,, 300 MHz) δ 2,01 (m, IH),2,32(m, 1H),3,3O (m, 4H), 3,50 (dt, J = 12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,71 (dt, J = 9,5, 7,1 Hz, IH), 4,40 (m, IH), 6,68 (s, 2H), io 7,12 (ddd, J = 8,5, 2,7, 1,0 Hz, IH), 7,29 (ddd, J = 8,5, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,94 (m, 2H); MS (DCl/NH,) m/z 190 (M+H-C4H4O4/; Anal. vypočteno pro C,_iH_l;N3'C₄H4O₄ 0,5CH3OH-H₂O v %: C, 56,44; H, 6,57; N, 12,74. Zjištěno: C, 56,71; H, 6,42; N, 12,46.

Příklad 76

2-brom-5-[( 1 R,5 S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6“yl]nikotinonitril-fumarát

Příklad 76A benzylH 1 S,5 S)-6-(5-kyano-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (0,800 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,690 g, 3,8 mmol), Pd₂(dba)₃ (0,064 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a Cs₂CO₃ (0,221 g, 6,80 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/CH₂Cl₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (47 %, 0,530 g). MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+Hf.

Příklad 76B /erc-butyH 1 S,5S)-6-(5-kyano-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 76A (0,312 g) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,100 g) a směs se míchá při pokojové teplotě pod 101,325 kPa H₂ po dobu 1 hodiny. Reakce se filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a nechá reagovat s di-terc-butyldikarbonátem (0,387 g, 1,80 mmol) a triethylaminem (0,152 g,

1,50 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě pres noc a koncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (59 %, 0,265 g). MS (DCI/NH₃) m/z 301 (M+Hf.

Příklad 76C /m*-butyl-( 1 S,5S)-6-(6-brom-5-kyano-3-pyridyl)-3,6-<Íiazabicyk]o[3,2.0]heptan”3-karboxylát

Produkt podle příkladu 76B (0,263 g, 0,90 mmol) v acetonitrílu (10 ml) se nechá reagovat s V-bromsukcinimidem (0,149 g, 0,80 mmol) při teplotě -20 °C. Po 10 minutovém míchání se reakce ukončí vodou (5,0 ml) a reakční směs se extrahuje methylenchloridem (100 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (29 %, 0,098 g). MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+Hf.

- 103CZ 301324 B6

Příklad 76D

2-brom-5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yI]nikotinonitril-fumarát

Produkt podle příkladu 76C (0,098 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (5,0 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, zbytek čistí chromatografii (SiO₂, 10% methanol/CH₂Cl₂/l% io NH₄OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,051 g) v 61% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. 'H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 3,17 3,28 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,28 - 3,38 (m, 2H), 3,43 - 3,52 (m, 1H), 3,68 - 3,72 (m, 2H), 4,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,93 - 4,98 (m, IH), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,90 (d, J = 3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M*H) ; Analyticky vypočteno pro C^H^N^Br v %: C, 44,63; H,

3,75; N, 10,96. Zjištěno: C, 44,26; H, 3,91; N, 10,68.

Příklad 77 (3aS,6aS)-l-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-Z>]pynOMumarát

Příklad 77A torc-butyl-(3aS,6aS)-l-[(lR)-l-fenylethyl]hexahydropyrrolo[3,4-á]pynOl-5(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 15A (4,33 g, 20,0 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a vodě (15 ml) se nechá reagovat s di-Zerc-butyldikarbonátem (4,15 g, 19,0 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a pak zředí diethyletherem (50 ml). Organická vrstva se pro30 myje vodou (20 ml). Spojené vodné vrstvy se znovu extrahují diethyletherem (30 ml) a spojené diethyletherové fáze se suší nad Na₂SO₄, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,90 g, 15,5 mmol, 77% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 317 (M+H)⁺.

Příklad 77B

Zerc-butyl-(3aS,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-5( 177)-karboxylát

Produkt podle příkladu 77A (4,90 g, 15,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 73B, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,24 g, 15,3 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+H)⁺.

Příklad 77C /erc-butyl-(3aS,óaS)-l -(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4~Z>]pyrrol-5( 1 7/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 77B (0,520 g, 2,45 mmol), Pd₂(dba)₃ (22,4 mg, 0,0245 mmol), BINAP 50 (46,0 mg, 0,0735 mmol), 5-brom-2-<hlorpyridin (0,520 g, 2,69 mmol) a fórc-butoxid sodný (0,470 g, 4,90 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 1,20 mmol, 49% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 324 (M+H)⁺.

-104CZ 301324 B6

Příklad 77D (3aS,6aS)-l-(6-chlor-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyaol

Produkt podle příkladu 77C (0,390 g, 1,20 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,260 g, 1,16 mmol, 97% výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku.

Příklad 77E (3 aS,6aS)-l -(6~chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-fumarát

Produkt podle příkladu 77D (0,260 g, 1,16 mmol) a kyselina fumarová (0,135 g, 1,16 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,310 g, 0,912 mmol, 79% výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d₄, 500 MHz) δ 2,00 (m, IH), 2,30 (m, IH), 3,32 (m, 4H), 3,50 (dt, J = 12,5, 5,9 Hz, 2H), 3,67 (dt, J = 9,7,6,3 Hz, 1H), 4,39 (m, IH), 6,67 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,8,3,1 Hz, IH), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,73 (d, J = 3,1 Hz, IH); MS (DCI/NH,) m/z 224 (Μ+ΡΚΜυε^Χ; Anal. vypočteno pro CnHuClNyCLJ^C^ v %: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,86; H, 5,31; N, 12,30.

Příklad 78 (3aS,6aS)-l-(3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4“Z>]pyrrol-dihydrochlorid

Příklad 78A fórc-butyl-(3aS,óaS)-l-(3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-č>]pynOl-5(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 77B (0,560 g, 2,64 mmol), Pd₂(dba)₃ (24 mg, 0,0262 mmol), BINAP (49 mg, 0,0787 mmol), 3-brompyridin (0,28 ml, 2,90 mmol) a terc-butoxid sodný (0,510 g,

5,30 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,600 g, 2,07 mmol, 79% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 78B 40 (3aS,6aS)-l-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol

Produkt podle příkladu 78A (0,600 g, 2,07 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 2,06 mmol,

99% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺.

Příklad 78C (3aS,6aS)-l-(3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-á]pynOl-dihydrochlorid

Produkt podle příkladu 78B (0,390 g, 2,06 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,362 g, 1,36 mmol, 66% výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d₄, 300MHz) δ 2,11 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,65 (dt, J= 12,9, 6,1 Hz, IH), 3,77 (dt, J = 10,2, 7,4 Hz, IH), 4,60 (m, IH), 7,84 (m, 2H), 8,12 (d, J = 5,1 Hz, IH), 8,17 (d,

-105CZ 301324 B6

J= 2,4 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H-2HCl)^ť; Anal. vypočteno pro ^,Η₁₅Ν-,·2Ηα·0,25Η₂Ο v %: C, 49,54; H, 6,61; N, 15,76. Zjištěno: C, 49,46; H, 6,65; N, 15,76.

Příklad 79

5-[(lR,5R)~3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fumarát

Příklad 79A /crc-butyl~( 1 S,5R)-3-(5-kyanO“3-pyridy l)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-3-kyanopyrídin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, hexan: EtOAc, 50:50, R_t-0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (120mg, 40% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,00 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 10,5, 6,8 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,85 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,97 (d, J = 12,2 Hz, m, IH), 4,10 (m, IH), 7,55 (m, IH), 8,20 (d, J = 1,7 Hz, IH), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 3él (M+H)\

Příklad 79B

5—[(l R,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]níkotinonitriMumarát

Produkt podle příkladu 79A (120 mg, 0,40 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se pak extrahuje s CHCI3 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyseli30 nou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (84 mg, 67% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 5 3,14 (dd, J = 10,6, 6,2 Hz, IH), 3,24 (dd, J = 12,8, 5,0 Hz, IH), 3,55 (m, IH), 3,75 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, IH), 3,96 (d, J = 10,6 Hz, IH), 4,18 (d, J = 12,2 Hz, IH), 4,28 (dd, J = 10,9, 8,4 Hz, IH), 6,40 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 2,9, Ι,Ηζ, IH), 8,33 (d, J = 1,2 Hz, IH), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 201 (M+H)'. Anal. vypočteno pro C||H₁₂N₄H-I,0C₄H₄O₄-0,5HjO v %: C, 55,38; H, 5,27; N, 17,22.

Zjištěno: C, 55,00; H, 5,27; N, 17,00.

Příklad 80 (1 R,5R)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-díazabícyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 80A fórc-butyl-( 1 S,5R)~3,6-<liazabicyklo[3.2O]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 54D (2,32 g, 10 mol) se nechá reagovat s di-Zerc-butyldikarbonátem podle způsobu z příkladu 381, pak se hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí podle způsobu z příkladu 38J, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,52 g, 76% výtěžek). *H NMR (MeOH-dj. 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, J - 12,9, 3,7 Hz, IH), 2,64 (dd, J - 12,2, 5,7 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,05 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,24 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,46 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,64 (dd, J = 6,1, 3,8 Hz, IH). MS (DCI/NH₃) m/z216 (M+NH₄)\ 199(M+H)\

- 106CZ 301324 B6

Příklad 80B /erc-butyl-(lS,5R)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát

Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, hexan: EtOAc, 50:50, R_f0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 25% výtěžek). ^]H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,90 (dd, J = 10,6, 4,1 Hz, IH), 3,00 (dd, J = 10,2, 6,4 Hz, IH), 3,27 io (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,77 (d, J = 10,2 Hz, IH), 3,92 (m, IH), 4,08 (m, IH), 7,26 (d, J = 1,7 Hz,

2H), 7,85 (t, J - 1,8 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 329 (M+2+NH₄)⁺, 327 (M+NH₄)\

Příklad 80C (1 R,5R)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 80B (80 mg, 0,26 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se extrahuje CHC1₃ (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (26,0 mg, 31% výtěžek). ^!H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,05 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, IH), 3,15 (dd, J = 12,6, 5,1 Hz, IH), 3,50 (m, IH), 3,75 (dd, J = 11,2, 3,1 Hz, IH), 3,90 (d, J = 10,5 Hz,

IH), 4,10 (d, J= 12,2 Hz, IH), 4,25 (dd, J= 11,2, 8,8 Hz, IH), 5,05 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 229 (M+2+NH₄)\ 227 (M+NRQÍ Anal. vypočteno pro

Ci₀H|₂C1N₃-1,1C₄H₆N₆‘0,30H₂O v %; C, 50,46; H, 12,26; N, 19,10. Zjištěno: C, 50,25; H, 4,65; N, 11,73.

Příklad 81

5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pynOl-l(2//)-yl)nikotÍnonitril

Příklad 81A

Zerc-butyl-(3aR,6aR)-l-(5-kyano-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-63pynol-5(I7/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 73 B (0,570 g, 2,69 mmol), Pd₂(dba)₃ (25 mg, 0,0269 mmol), BINAP (50 mg, 0,0810 mmol), 3-brom-5-kyanopyridin (0,540 g, 2,95 mmol) a férc-butoxid sodný (0,520 g, 5,40 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,400 g, 1,27 mmol, 47% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 315 (M+H)⁺.

Příklad 81B

5-((3aR,6aR)“hexahydropynOlo[3,4-6]pyrTol-l(277)-yI)nÍkotinonitril

Produkt podle příkladu 81 A, (0,400 g, 1,27 mmol) a kyselinou trifluoroctovou se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg, 0,450 mmol, 35% výtěžek), která se použije přímo v následující reakci.

- 107CZ 301324 B6

Příklad 81C

5-((3 aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pynOl-l(2//)-yl)nikotinonitril-fumarát 5

Produkt podle příkladu 81B (97 mg, 0,450 mmol) a kyselina fumarová (53 mg, 0,450 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,301 mmol, 67% výtěžek). ^lH NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,31 (m, IH), 3,40 (m, 4H), 3,55 (dt, J = 12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 9,8, 1,7 Hz, IH), 4,47 (ddd, J = 7,8, 7,2, io 2,4 Hz, IH), 6,66 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, IH), 8,20 (m, 2H); MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H-CíHAf; Anal. vypočteno pro v %: C, 56,57; H, 5,30; N, 15,34.

Zjištěno: C, 56,63; H, 5,32; N, 14,99.

Příklad 82 (3aS,6aS)-l-(5~hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyiTol0[3,4-Z>]pynOl-dihydrochlorÍd

Příklad 82A te/v-buty l-(3aS,6aS)-1 -[5-(benzy loxy)-3-pyridy l]hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5( 1H)karboxylát

Produkt podle příkladu 77B (1,05 g, 4,95 mmol), Pd₂(dba)₃ (45 mg, 0,0495 mmol), BINAP (92 mg, 0,148 mmol), 3-benzyloxy-5-brompyridin (1,44 g, 5,40 mmol) a Zerc-butoxid sodný (0,950 g, 9,89 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,27 g, 3,21 mmol, 65% výtěžek).

Příklad 82B

Zerc-butyl-(3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5(l//)-karboxylát

Produkt podle příkladu 82A (1,27 g, 3,21 mmol) v methanolu (25 ml) se nechá reagovat s formiátem amonným (2,00 g, 30,2 mmol) a 10% Pd/C (0,27 g, veliké). Směs se zahřívá při refluxu a míchá po dobu 20 hodin, pak se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surová požadovaná sloučenina, které se použije přímo v následující reakci bez dalšího čištění. MS (DCI/NH₃) m/z 306 (M+H)⁺.

Příklad 82C (3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydr0pyrrolo[3,4-Z>]pyrrol

Produkt podle příkladu 82B (3,21 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,250 g, 1,22 mmol, 38% výtěžek pro dva kroky). MS (DCI/NH₃) m/z 206 (M+H)⁺.

Příklad 82D (3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid

- 108CZ 301324 B6

Produkt podle příkladu 82C (0,250 g, 1,22 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,320 g, 0,793 mmol, 65% výtěžek). ’HNMR (CH₃OH^d₄, 300 MHz) δ 2,08 (m, IH), 2,33 (m, IH), 3,40 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,62 (m, IH), 3,72 (dt, J = 9,5, 6,8 Hz, IH), 4,55 (ddd, J = 7,8, 6,8, 2,4 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 2,3, 1,7 Hz, IH),

7,65 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 206 (M+H-2HC1)⁺; Anal.

vypočteno pro C„H₎₅N₃O-2,5HC1-2NH4C1 v %: C, 32,75; H, 6,37; N, 17,36. Zjištěno: C, 33,11; H, 6,71; N, 17,77.

ío Příklad 83

5-((3 aS,6aS}-hexahy dropy rrolo [3,4-6] pyrrol-1 (2//)-yl)nikotinonitril-fůmarát

Příklad 83 A

Zřrc-butyl-(3aS,6aS)-l-(5-kyano-3-pyridyl)hexahydropynolo[3,4-á]pyiTol-5(17/)-karboxylát

Produkt podle příkladu 77B (1,15 g, 5,42 mmol), Pd₂(dba)₃ (55 mg, 0,0596 mmol), BINAP 20 (101 mg, 0,160 mmol), 3-brom-5-kyanopyridin (1,09 g, 5,96 mmol) a terc-butoxid sodný (1,04 g, 10,8 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,35 g, 4,29 mmol, 79% výtěžek).

Příklad 83B

54(3aS,6aS)-hexahydropynOlo[3,4-ά] pyn-o 1-1 (2//)-yl)nikotinon itri 1

Produkt podle příkladu 83A (1,35 g, 4,29 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle 30 způsobu z příkladu 64C, čímž se získá surová požadovaná sloučenina (> 100 %), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Příklad 83C

5-((3aS,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-l(27/)-yl)nikotinonitriI-fumarát

Surový produkt podle příkladu 83B (přibližně 4,29 mmol) a kyselina fumarová (0,501 g, 4,29 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,510 g, 1,54 mmol, 36% výtěžek pro dva kroky). ^]H NMR (CH₃OHhí₄, 300 MHz) δ 2,03 (m, IH), 2,31 (m, 1Η), 3,26 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,42 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 1Η), 3,46 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 12,5, 5,7 Hz, IH), 3,70 (dt, J = 9,9, 6,8 Hz, IH), 4,46 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, IH), 8,21 (d, J = 3,1 Hz, IH), 8,23 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 215 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro C₁₂H₁₄N₄C₄H4O4 v %: C, 58,17; H, 5,49;

N, 16,96. Zjištěno: C, 58,17; H, 5,73; N, 17,32.

Příklad 84 (1 R,5S)-6-{5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan-fumarát

-109 CZ 301324 B6

Příklad 84A fórc-butyl-(l S,5S)—6—{5—[(trimethylsilyl)ethynyl]—3—pyridyl}—3,6—diazabicyklo[3.2.0]heptan— karboxy lát

Produkt podle příkladu 96A (120 mg, 0,34 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem podle způsobu z příkladu 68A, Požadovaná sloučenina se čistí chromatografií (SiO₂, EtOAc: hexan, 50:50, R_f 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90 mg, 71% výtěžek), 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, J = 12,6, 3,6 Hz, IH), 3,20 - 3,35 io (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (m, lH),6,68(m, 1H), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, IH),

7,67 (m, J = 1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 372 (M+H)\

Příklad 84B (1 R,5S)-6-(5-ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 84A (90 mg, 0,24 mmol) se nechá reagovat s roztokem Bu₄N⁺F“ (1M v THF, 2 ml) při pokojové teplotě. Po 20 minutovém míchání se směs zředí ethylacetátem (50 ml), promyje vodou (2 x 50 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2,5 ml) v CH₂C1₂ (2,5 ml) při pokojové teplotě. Po 1 hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, CH₂Cl2.‘MeOH:NH₄OH, 90:10:1, Rf0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 94% výtěžek). 'HNMR (MeOH^d₄, 300 MHz) δ 2,75 (dd, J = 12,9, 3,4 Hz, IH), 2,90 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, IH), 3,10 (m, IH), 3,30 (d, J = 12,6 Hz, IH), 3,40 (d, J = 12,9 Hz, IH), 3,70 (dd, J = 7,8, 3,3 Hz, IH), 3,76 (s, IH), 3,96 (t, J = 7,8 Hz, IH), 4,70 (dd, J = 6,1, 3,3 Hz, IH), 6,94 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, IH), 7,77 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 200 (M+H)\

Příklad 84C (1 R,5S)-645^ethynyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 84B (45 mg, 0,226 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle 35 způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (51,0 mg,

73% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 3,16 (dd, J= 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,45 (m, IH), 3,70- 3,85 (m, 3H), 3,95 (t, J - 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, J = 2,4, 2,0 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J - 1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 200 (M+Hf. Anal. vypočteno pro C_l2H_t3N₃l,2C4H_ŘO₆l,00H₂O v %: C, 56,59; H, 5,60; N, 11,78. Zjištěno: C, 56,92; H, 4,98; N, 11,18.

Příklad 85 (1 R,5S)-6-(5,6dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Příklad 85A benzyl-(lS,5S)-6-(5,6-4Íichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (451 mg, 1,94 mmol) se kopuluje s 2,3-dÍchlor-5-jodpyridinem (805 mg, 2,94 mmol); US patent 7 733 912) pomocí tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (Pd₂(dba)₃, 36 mg, 0,039 mmol; Alfa Aesar), 2,2^, bis(difenvlťosfino)-lJ-binaftvlu (BINAP,

82 mg, 0,13 mmol; Strem) a Zcrc-buíoxidu sodného (360 mg, 3,75 mmol; Aldrich) podle způsobu

-110CZ 301324 B6 z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (184 mg, 25% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 378,380 (M+H)⁺.

Příklad 85B (lR,5S)-6-(5,6-dichlor-3~pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 85A (184 mg, 0,49 mmol) v kyselině trifluoroctové (10 ml) se zahřívá při teplotě 65 °C po dobu 3 hodin, nechá vychladnout na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek čistí chromatografií na silikagelu (10 až 50% A-CH₂C1₂, A=CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH, 75:22, 5:2,5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (112 mg, 94 %). MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)⁺.

Příklad 85C (lR,5S)-6-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabÍcyklo[3.2.0]heptan-fumarát

Produkt podle příkladu 85B (110 mg, 0,45 mmol) v ethanolu se nechá reagovat s roztokem kyseliny filmařové (52 mg, 0,45 mmol, Aldrich) v ethanolu a míchá po dobu 2 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (105 mg, 65% výtěžek). *HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,12 (dd, J= 13,4 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,44 (ddd, J = 14, 7,3 Hz, IH), 3,68 (dd, J= 12, 12 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 8,3 Hz, IH), 4,04 (dd, J = 8,8 Hz, IH), 4,92 (dd, J = 6,3 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,20 (d, J = 3 Hz, IH), 7,62 (d, J = 3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CioHuChhh QH^ v %: C, 46,68; H, 4,20; N, 11,67. Zjištěno: C, 46,61; H, 4,19; N, 11,59.

Příklad 86 (1 R,5S)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.G]heptan-4-methylbenzen-sulfonát

Příklad 86A benzyl-(lS,5S)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (940 mg, 4,05 mmol) a 3-brom-5-methoxypyridm (1,13 g, 40 6,07 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,50 g, 37% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)⁺.

Příklad 86B (lR,5S)-6-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicykIo[3,2.0]heptan

Produkt podle příkladu 86A (300 mg, 0,88 mmol) v kyselině trifluoroctové (10 ml) se zahřívá při 50 teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 83 %). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)⁺,

CZ 301324 Bó

Příklad 86C (lR,5S)-6~(5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-4-methyl benzensulfonát

Produkt podle příkladu 86B (150 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (153 mg, 0,84 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (182 mg, 67% výtěžek). ^]H NMR (MeOH-ri₄, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, J - 12,6, 3,7 Hz, IH), io 3,35 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,72 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,16 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 6,54 (t, J = 2,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, IH),

7,67 (d, J= 2,8 Hz, IH), 7,69 (d, J= 6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NHJ m/z 206 (M+H)⁺. Anal. vypočteno proCnHisNjO-CvHgOaS v %: C, 57,28; H, 6,14; N, 11,13. Zjištěno: C, 57,16; H, 6,15;

N, 11,0.

Příklad 87 (1R,5S)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyI)-3,6-’diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzen20 sulfonát

Příklad 87A benzyl-(lS,5S)-ó-(6-ehlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 52D (1,30 g, 5,60 mmol) a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (1,73 g, 8,39 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SÍO₂, ethylacetát: hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,22 g, 11% výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH₃) m/z 358, 360 (M+H)⁺.

Příklad 87B (lR,5S)-6-<6-chlor--5-methyl-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 87A (220 mg, 0,61 mmol) v kyselině trifluoroctové (6 ml) se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 2hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a čistí chromatografií na silikagelu (CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (100 mg, 80% výtěžek). MS (DCI/NHJ m/z 224, 226 (M+H)⁺.

Příklad 87C (1 R,5S)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)“3,6-dÍazabÍcyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzensulfonát

Produkt podle příkladu 87B (100 mg, 0,47 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (85 mg, 0,47 mmol) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4, 20 ml). Směs se míchá přt pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 72% výtěžek). *HNMR (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,41 (m, 2H), 3,72 (dd, J= 12,6, 3,7 Hz, 2H), 3,76 (d, 3,7 Hz, IH), 3,98 (t, J= 8,2 Hz, IH), 4,87 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 6,97 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 2,8 Hz, IH),

-112CZ 301324 B6

7,68 (d, J = 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 224, 226 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro CnHHNjCI CyHgCbS v %: C, 54,61; H, 5,60; N, 10,61. Zjištěno: C, 54,47; H, 5,51; N, 10,46.

Příklad 88 (lS,6R)-8-+(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát i o Příklad 88A terc-butyI-(lS,6R)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)“3,8-díazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat sPd₂(dba)₃ (34 mg, 15 0,0368 mmol), BINAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-brom-5-methoxypyridinem (1,03 g, 5,50 mmol) a Cs₂CO₃ (3,60 g, 11,0 mmol) podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,548 g, 1,72 mmol, 47% výtěžek).

Příklad 88B (1 S,6R)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-dÍazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 88A (0,540 g, 1,70 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle 25 způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,340 g, 1,55 mmol,

91% výtěžek).

Příklad 88C (lS,6R)-8-(5-methoxy-3-pyridyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2,0]oktan-fumarát

Produkt podle příkladu 88B (1,55 g, 0,710 mmol) a kyseliny filmařové (83 mg, 0,710 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (116 mg,

0,346 mmol, 49% výtěžek). ^]H NMR (CH₃OH-+d₄, 300 MHz) δ 2,31 (m, IH), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J= 12,6, 8,2, 4,5 Hz, IH), 3,34 (m, 2H), 3,56 (m, IH), 3,64 (dd, J - 14,2, 1,7 Hz, IH), 3,79 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 3,86 (m, IH), 4,36 (dt, J = 8,1, 2,7 Hz, IH), 6,62 (dd, J = 2,2, 2,2 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,55 (d, J= 2,2 Hz, IH), 7,72 (d, J= 2,2 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 220 (M+H-C4H4O4/; Anal. vypočteno pro ^ΗρΝ-,-ΚΗΑ’Ο,δ^Ο v %: C, 55,81; H, 6,44; N, 12,20. Zjištěno: C, 55,69; H, 6,10; N, 11,95.

Příklad 89 (lS,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Příklad 89A férc-butyl-( 1 S,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridy I}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (0,35 g, 1,65 mmol), Pd₂(dba)₃ (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-brom-2-cblor-3-methylpyridin (0,372 g, 1,82 mmol) a Cs₂CO₃

-113CZ 301324 B6 (0,860 g, 2,64 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (141 mg, 0,418 mmol, 25% výtěžek). MS (DCI/NH-,) m/z 338 (M+Hf.

Příklad 89B (lS,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-dÍazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 89A (0,140 g, 0,418 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovává podle io způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (85 mg, 0,359 mmol,

86% výtěžek).

Příklad 89C (IS,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabÍcyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Produkt podle příkladu 89B (0,850 g, 0,359 mmol) a kyselina fumarová (42 mg, 0,359 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg,

0,250 mmol, 70% výtěžek). ’H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,05 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J = 12,5, 8,1,4,4 Hz, IH), 3,31 (m, IH),3,57 (ddd, J = 12,5, 8,5, 4,1 Hz, IH), 3,64 (dd, J = 14,6, 2,0 Hz, IH), 3,77 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, IH), 3,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 7,8, 2,3 Hz, IH), 6,69 (s, 2H), 7,04 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,57 (d, J - 2,8 Hz, IH); MS (DCI/NHa) m/z 238 (M+H-C₄H₄O₄)⁺; Anal. vypočteno pro CuH^ClNrUCí^O, v %: C, 53,16; H, 5,50; N, 10,81. Zjištěno: C, 52,91; H, 5,62; N, 10,86.

Příklad 90 (1 R,6S)_8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát

Příklad 90A /ť^c-butyl-(3S,4S)-3-amino-4-(hydroxymethyl)-l-píperidinkarboxylát

Pomalejší diastereoízomer podle příkladu 61C (14,4 g, 43,4 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (1,50 g) a míchá pod 1 atm. H₂ (101,325 kPa) při teplotě 50 ^ŮC po dobu 20 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou tep40 lotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (9,90 g, 43,0 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 231 (M+H)⁺.

Příklad 90B 45

Zerc-butyK 1 R,6S)-8~[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90A (9,90 g, 43,0 mmol), triethylamin (17,9 ml, 0,129 mol) a 2-nitrobenzensulfonylchlorid (20,9 g, 94,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61E, čímž se získá požadovaná sloučenina (7,84 g, 19,7 mmol, 46% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 415 (M+NH₄)\

-114CZ 301324 B6

Příklad 90C

Zerc—buty l—( 1 R.6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90B (7,80 g, 19,7 mmol), K₂CO₃ (8,40 g, 60,8 mmol) a thiofenol (2,60 ml, 25,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61F, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,80 g, 13,2 mmol, 67% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 213 (M+Hf.

Příklad 90D terc-butyHlR,6S}-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90C (365 mg, 1,72 mmol), Pd₂(dba)₃ (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (388 mg, 1,89 mmol) a Cs₂CO₃ (897 mg, 2,75 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 0,564 mmol, 33% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺.

Příklad 90E (1 R,6S>-8“(6-chlor-5-methyl-3-pyrÍdy l)-3,8-diazabicyk!o[4.2. Ojoktan

Produkt podle příkladu 90D (0,190 g, 564 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 0,561 mmol, 99% výtěžek).

Příklad 90F (lR,6S)-8-(6-<hlor-5-methyl-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0joktan-fumarát

Produkt podle příkladu 90E (0,130 g, 0,548 mmol) a kyselina fumarová (64 mg, 0,548 mmol) se 35 zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (77 mg,

0,182 mmol, 33% výtěžek). ’HNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,08 (m, lH),2,30(m, IH), 2,33 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J = 12,6, 8,2, 4,4 Hz, IH), 3,30 (m, IH), 3,57 (ddd, J = 12,8, 8,4,4,0 Hz, IH), 3,64 (dd, J= 14,2, 1,7 Hz, IH), 3,76 (dd, J= 7,1, 2,3 Hz, IH), 3,84 (t, J = 7,4 Hz, IH), 4,34 (dt, J = 8,1, 2,4 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,05 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,57 (d, J = 2,7Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 238 (M+H-AUAf; Anal. vypočteno pro

Ci₂Hi6ClN₃ t,6C₄H₄O₄ v %; C, 52,19; H, 5,33; N, 9,92. Zjištěno: C, 52,09; H, 5,22; N, 10,10.

Příklad 91

4-methylbenzensulfonát (1 S,6R)-8-(3-pyridyl)-3,8-dÍazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 91A /erc-buty l-( 1 S,6R)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (390 mg, 1,84 mmol), Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 3-brompyridin (320 mg, 2,02 mmol) a fórc-butoxid sodný (283 mg,

- 115CZ 301324 B6

2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (360 mg, 1,25 mmol, 68% výtěžek), MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)\

Příklad 91B (1 S,6R)-8-(3-pyridy l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 91A (0,360 g, 1,25 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle io způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (230 mg, 1,22 mmol,

97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)\

Příklad 91C

4-methylbenzensulfonát (1 S,6R)-8-(3-pyrÍdyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 91B (60,0 mg, 0,317 mmol) v ethylacetátu (10 ml) a ethanolu (2 ml) se nechají po kapkách reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (61 mg,

0,317 mmol) v ethylacetátu (2 ml). Po přidání se směs chladí po dobu 16 hodin. Výsledný precipitát se izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,304 mmol, 96% výtěžek). 'H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,06 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,86 (m, IH), 3,16 (ddd, J = 12,5, 8,1, 4,4 Hz, IH), 3,35 (d, J = 2,7 Hz, IH), 3,57 (ddd, J = 12,9, 8,9, 4,5 Hz, !H), 3,65 (dd, J = 14,6, 2,4 Hz, IH), 3,79 (dd, J = 7,1, 2,7 Hz, IH), 3,85 (t, J - 7,4 Hz,

IH), 4,35 (dt, J = 8,1, 2,7 Hz, IH), 7,12 (ddd, J - 8,3, 3,1, 1,4 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,27 (ddd, J = 8,3, 4,7, 0,7 Hz, IH), 7,70 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, IH), 8,01 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺; Anal, vypočteno pro CnHjjNj ^HAS v %: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zjištěno: C, 59,68; H, 6,40; N, 11,47.

Příklad 92

4-methylbenzensulfonát (lR,6S)-8-{3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 92A íerc-butyl-(lR,6S)-8-(3-pyridyl)-3,8-dÍazabicyklo[4.2.0]oktan~3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90C (400 mg, 1,89 mmol), Pd₂(dba)₃ (35 mg, 0,0378 mmol), BINAP (47 mg, 0,0755 mmol), 3-brompyridin (328 mg, 2,08 mmol) a rerc-butoxid sodný (290 mg, 3,02 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (325 mg, 1,12 mmol, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 92B (lR,6S)-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 92A (0,325 g, 1,12 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (188 mg, 0,995 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)⁺.

-116CZ 301324 B6

Příklad 92C

4-methylbenzensulfonát (l R,6S}-8-(3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.OJoktanu

Produkt podle příkladu 92B (0,120 g, 0,634 mmol) a monohydrát 4-methylbenzensulfonové kyseliny (121 mg, 0,634 mmol) se spojí podle způsobu z příkladu 91 C, čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 0,553 mmol, 87% výtěžek). *H NMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) 5 2,05 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,37 (s, 3H), 2,85 (m, IH), 3,15 (ddd, J = 12,2, 7,8, 4,1 Hz, IH),

3,32 (d, J = 2,7 Hz, IH), 3,56 (ddd, J = 12,9, 8,8, 4,4 Hz, IH), 3,64 (dd, J = 14,5, 2,0 Hz, IH), ío 3,79 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, IH), 3,86 (t, J = 7,1 Hz, IH), 4,35 (dt, J = 8,1,2,4 Hz, IH), 7,12 (ddd, J = 8,1, 3,1, 1,3 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,28 (ddd, J = 8,4, 4,8, 0,7 Hz, IH), 7,69 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, IH), 8,02 (dd, J - 4,8, 1,3 Hz, IH); MS (DCI/NH₃) m/z 190 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro C,_lH₎₅N3-C₇H₈O₃S v %: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zjištěno: C, 59,58; H, 6,39;

N, 11,59.

Příklad 93

4-methylbenzensulfonát (lS,6R)-845,6-dichlor-3-pyridyl>-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 93A íerc-butyK 1 S,6R)-8-(5,8-dichlor-3-pyridyI)-3,8“diazabicykto[4,2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 61F (392 mg, 1,84 mmol), Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dichlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a re/r-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, Čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 0,224 mmol, 12% výtěžek). MS (DC1/NH₃) m/z 358 (M+H)⁺.

Příklad 93B (1 S,6R)-8-(5,8-dichlor-3-pyridyl)-8-diazabicyklo[4.2.0]oktan

Produkt podle příkladu 93A (80 mg, 0,224 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 0,175 mmol, 78% výtěžek).

Příklad 93C

4-methylbenzensulfonát (1 S,6R)-8-(5,8-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 93B (45,0 mg, 0,175 mmol) a monohydrát 4-methylbenzensulfonové kyseliny (33,3 mg, 0,175 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 91C, čímž se získá požadovaná sloučenina (58 mg, 0,135 mmol, 77% výtěžek). *HNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 2,89 (m, IH), 3,16 (ddd, J = 12,2, 7,4, 4,1 Hz, IH), 3,28 (m, IH), 3,57 (ddd, J = 12,9, 8,8, 4,1 Hz, IH), 3,64 (dd, J = 14,6, 2,0 Hz, IH), 3,79 (dd,

J = 7,5, 2,7 Hz, IH), 3,90 (t, J - 7,5 Hz, IH), 4,41 (dt, J = 8,1, 2,4 Hz, IH), 7,22 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,7Hz, IH), 7,70 (m, 3H); MS (DCI/NH₃) m/z 258 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro CnHnChNj CTHtóS v %; C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,14; H, 4,88; N, 9,67.

-117CZ 301324 B6

Příklad 94

4-methylbenzensulfonát (l R, 65)-8-(5,8-dichlor-3-pyridy l)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu

Příklad 94A /erc-butyHlR,6S)-8-(5,8-dichlor-3-pyridyl}-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 90C (390 mg, 1,84 mmol), Pd₂(dba)₃ (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dichlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a íerc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,308 mmol, 17% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 358 (M+Hf.

Příklad 94B (1 R,6S)-8-(5,8“dÍchlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan io Produkt podle příkladu 94A (110,0 mg, 0,308 mmol) a kyselina trifluoroctová se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (74 mg, 0,288 mmol, 93% výtěžek).

Příklad 94C

4-methylbenzensulfonát (1 R,6S)-8-(5,8-dichlor-3-pyridyl)-3,8-diazabicyklo|4.2.0]oktanu

Produkt podle příkladu 94B (74 mg, 0,288 mmol) a monohydrát 4-methylbenzensulfonové kyselo líny (55 mg, 0,288 mmol) se sloučí podle způsobu z příkladu 91C, čímž se získá požadovaná sloučenina (83 mg, 0,193 mmol, 67% výtěžek). ^lHNMR (CH₃OH-d₄, 300 MHz) δ 2,04 (m, IH),

2,31 (m, IH), 2,36 (s, 2H), 2,88 (m, IH), 3,17 (ddd, J = 11,8, 7,8,4,0 Hz, lH),3,29(m, IH), 3,56 (ddd, J = 13,2, 9,1, 4,4 Hz, IH), 3,64 (dd, J = 14,6, 2,0 Hz, IH), 3,80 (dd, J = 7,4, 2,7 Hz, IH), 3,89 (t, J = 7,4 Hz, IH), 4,41 (dt, J = 8,1, 2,4 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, IH),

7,69 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 258 (M+Hf; Anal. vypočteno pro

C„H,3C1₂N3 C₇H₈O₃S v %: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,09; H, 4,94; N, 9,64.

Příklad 95

4-methylbenzensulfonát (1 R,6Sf-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridylf-3,6-diazabícyklo[3.2.0]heptanu

Příklad 95A benzy l-( 1 S,5S)—6—(6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 86A (330 mg, 0,99 mmol) v acetonitrílu (8 ml) se nechá reagovat s jV-bromsukcinimidem (176 mg, 0,99 mmol) v acetonitrílu (4 ml) při teplotě -42 °C. Po 20 minutách se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, ethylacetát: hexan, 30:70), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 26% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+Hf.

-118CZ 301324 B6

Příklad 95B (1 R,5S)-6-<6-brom-5-methoxy-3-pyridyl)-3,6-diazabicvklo[3.2.0]heptan

Produkt podle příkladu 95A (110 mg, 0,26 mmol) v kyselině trifluoroctové (6 ml) se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 83% výtěžek). MS (DCI/NH₃) m/z 284, 286 (M+H)⁺.

io

Příklad 95C

4-methylbenzensulfonát (1 R,5S)-6-<6-brom-5-methoxy-3-pyrÍdyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]15 heptanu

Produkt podle příkladu 95B (60 mg, 0,26 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (40 mg, 0,26 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 ^ŮC, čímž se získá požadovaná sloučenina (61 mg, 52% výtěžek). 'HNMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, J= 12,6, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,72 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (t, J - 8,2 Hz, IH), 4,95 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, IH), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 7,27 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (M+H)⁺. Anal. vypočteno pro CnH₁₅N₃<>l,33C₇H₈O₃S0,33H₂O v %: C, 46,99; H, 4,91; N, 8,09. Zjištěno: C, 46,93; H, 4,88; N, 8,07.

Příklad 96 (1 R,5S)-6-(5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-fumarát

Příklad 96A terc-butyl-( 1 S,5S)-6_(5-brom-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan~3-karboxylát

Produkt podle příkladu 53B (360 mg, 1,42 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s di-/erc-butyldikarbonátem (463 mg, 2,13 mmol; Aldrich). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii (SiO₂, 10 až 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (475 mg, 94% výtěžek). MS (DC1/NH₃) m/z 354, 356 (M+H)⁺.

Příklad 96B terc-butyl-(lS,5S)-6-{5-azido-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát

Produkt podle příkladu 96A (475 mg, 1,34 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s n-buty llithiem (1,6 M v hexanech, 0,900 ml, 1,44 mmol; Aldrich) po kapkách po dobu

10 minut při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Tmavý roztok se míchá při teplotě

-78 °C po dobu 15 minut, poté se přes kanylu v průběhu 5 minut přidává roztok trisylazidu (673 mg, 2,18 mmol; připravený podle Org, Synth. Cell., vol. V, 179) v tetrahydrofuranu (5 ml). Barva směsi rychle zesvětlá na oranžovou. Po dalším 30 minutovém míchání se reakce ukončí přidáním kyseliny octové (0,4 ml) a pak nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu. Směs se nechá reagovat s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje (2x)

-119CZ 301324 B6 s ethylacetátem, Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatý, filtrují a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (SiO₂, 10 až 100% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (275 mg, 65% výtěžek). MS (DC1/NH₃) m/z 317 (M+H)\

Příklad 96C (!R,5S)-6~(5-azido-3-pyridyl}-3,6-dÍazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát io Roztok produktu podle příkladu 96B (134 mg, 0,42 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) při teplotě 0 °C se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (1 ml). Směs se nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu, pak koncentruje za vakua a čistí chromatografií na silikagelu (10 až 50% A/CH₂C1₂, A=CH₂CI₂:MeOH:NH₄OH, 75:22,5:2,5), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (77 mg, 0,36 mmol, 84% výtěžek). Volná báze v ethanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (40 mg, 0,34 mmol; Aldrich) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (4 ml) a míchá po dobu 12 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 51% výtěžek) ve formě hnědé pevné látky. 'HNMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J = 13,3 Hz, lH),3,30(m, IH), 3,45 (ddd, J = 14,7, 3 Hz, IH), 3,71 (dd, J = 13,12 Hz, 2H), 3,78 (dd, J - 8,3 Hz, 1H), 4,05 (t, J - 8 Hz, 1H), 4,94 (dd, J - 6,4 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (DCI/NH?) m/z 217 (M+H)⁺; Anal. vypočteno pro

C₁₀H,₂N₆ l,08C₄H₄O₄ v %: C, 50,35; H, 4,82; N, 24,60. Zjištěno: C, 50,75; H, 4,96; N, 24,23.

Předchozí popis slouží pouze pro ilustraci a nemá nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu. Změny, které jsou odborné veřejnosti zřejmé, spadají rovněž do rozsahu a charakteru před25 loženého vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

Claims (25)

1. 30 PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Diazabicyklický derivát obecného vzorce IV

   35 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde

   Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH₂;

   Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH₂ a CH₂CH_2? za předpokladu, že 40 pokud Y je CH₂CH₂, pak Z je kovalentní vazba, a dále za předpokladu, že pokud Z je CH₂CH₂, pak Y je kovalentní vazba;

   substituent R| je vybrán ze skupiny sestávající se z

   RjA^R, , _a RjA^^R, ,

   - 120CZ 301324 B6 substituent R₃ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Cmio alkylové skupiny a halogenu;

   substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci_to alkoxyskupiny, Cmo

   5 alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitroskupiny;

   Rj je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C2-10 alkenylové skupiny, Ci_]₀ alkoxyskupiny, Cmio alkoxy Cmio alkoxyskupiny, Cmio alkoxyCMio alkylové, Cmio alkoxykarbonylové, Ci_io alkoxykarbonyl C1-10 alkylové, Cmio alkylové a Ci_io alky (karbony lové skupiny, Cmo alkyl10 karbonyloxyskupiny, Cmio alkylthioskupiny, C₂io alkynylové skupiny, aminoskupiny, amino Cmio alkylové, aminokarbonylové, aminokarbonyl Cmio alkylové a aminosulfonylové skupiny, karboxyskupiny, karboxy Cmio alkylové skupiny, kyanoskupiny, kyano Cmio alkylové skupiny, formylu, formyl Cmo alkylové skupiny, halogen Cmo alkoxyskupiny, halogen Ci_io alkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxy Cj m alkylové skupiny, merkaptoskupiny,

   15 merkapto Ci_io alkylové skupiny, nitroskupiny,

   5-tetrazolylu, -NR^OfRj, -CCNR^NRjRs, -CH₂C(NR₆)NR₇R8₎ -C(NOR6)R₇, -CfNCNjRé, -CCNNRUfjRs, -S(O)₂OR6 a -S(O)₂R<;

   20 substituenty R^, R₇ a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a Cmo alkylové skupiny; a substituent R₉ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Cmio alkoxykarbonylové skupiny, Cmo alkylové skupiny, aminoskupiny, amino Cmio alkylové skupiny, aminokarbonyl

   25 Cmio alkylové skupiny, benzyloxykarbonylu, kyanoCMio alkylové skupiny, dihydro-3-pyridylkarbonylové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxy Cmio alkylové skupiny a fenoxykarbonylu.
2. 2. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde

   30 Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
3. 3. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde Y je kovalentní vazba,

   Z je kovalentní vazba, a substituent R_t je

   40
4. 4. Diazabicyklický derivát podle nároku 3 obecného vzorce IV, vybraný ze skupiny sestávající se z (c/$)-3-(3-pyridyl)-3,6-diazabicykIo[3.2.0]heptanu;

   45 (<7$)-3-(6-chlor-3-pyridyl)-3,ó-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
5. 5-[(lR,5R)-3,
6. 6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitrilu; (lR,5R)-346-<hlor-3-pyridyl}-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu; a (c/s)~3-(5,6-dÍchIor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu.

   -121 CZ 301324 B6

   5. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde Y je CH₂ a Z je kovalentní vazba.

   ? 6. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde

   Y je CH₂;

   Z je kovalentní vazba; a o

   substituent R_t je
7. 7. Diazabicyklický derivát podle nároku 6 obecného vzorce IV vybraný ze skupiny sestávající se z (c«)-546-chlor~3-pyridyI)oktahydropyrrolo[3,4-á]pynOlu;

   (3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-Z>]pyrrolu;

   20 (3aS,6aS)-5-<6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3.4-óJpyrrolu;

   (3aR,6aR)-5-(5,6-dichlor-3-pyridyl)oktahydropynolo[3,4-/)]pyiTolu;

   (3aS,6aS)-5-(5,ó—dichlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4—Zflpyrrolu;

   (3aS,6aS)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu;

   (3 aR,6aR)-5-(6-ch lor-5-methy l-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ά] pyrrolu;

   30 (3aR,6aR)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pynOlu;

   (3aR.6aR>-5-(5-rnethoxy-3-pyridy])oktahydropyiTolo[3,4-/)]pyrrolu;

   (3aS,6aS)-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4ó]pyrrolu;

   (3aS,6aS)-545-brom-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrolu;

   (3aS,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrroIo[3,4-ó]pynOlu;

   40 (3aR.6aR)-5-(5-ethynyl-3pyridyl)oktahvdropyrrolol3.4-/)]pyrrolu; (3aR.6aR)-5-(5-brom-3-pyridyl)oktahydropvrrolo[3,4-/)]pynOlu;

   5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5-(IH}~yl)nikotinonitrilu;

   (3aR,6aR)-5-(6-broin-5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyiTolo[3,4-Z>]pynOlu;

   5-((3aR,6aR>-hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-5-(lH)-yl)-2-bromnikotinonitrilu;

   50 (3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-Z>]pyrrolu;

   -122CZ 301324 B6 (3aR,6aR)-5-(5-methyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu;

   (3aR,6aR}-5-(6-brom-5-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrolu;

   5 (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridyl)oktahydropynOlo[3,4-h]pyrrolu;

   (3 aR,6aR)-5-(5-ethy 1-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-d]pyrrolu;

   [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5-(IH)-yl)-2-brom-3-pyridyl]methanolu:

   io (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pynOlu; [5-((3aR,óaR)-hexahydropynOlo[3 £-b\pyrro 1-5-( 1 H}-yl)-2-brom-3-pyridyl]acetonitrilu;

   i5 a (3aR,6aR)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrolu.
8. 8. Diazabicyklický derivát podle nároku l obecného vzorce IV, kde Y je kovalentní vazba 20 aZjeCH₂.
9. 9. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde

   Y je kovalentní vazba,

   Z je CH₂ a

   Ri je

   30
10. 10. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV vybraný ze skupiny sestávající se z (cw)-2-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu;

    35 (cřv)-2-methyl-5-(3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-í^,]pyrrolu;

    (c/s)-2-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu;

    (cis )-2-( 6-chlor-3-pyridyl)-5-rnethyloktahydropynOlo[3,4-ó]pyrrolu;

    (cis)-2-(3-chinolyl)oktahydropyiTolo[3,4-cJpyTrolu;

    (c/.s')-2-(5-hydroxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-€jpyTrolu;

    45 (c/A')-2-(5-methoxy-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-<]pynOlu;

    (c/x)-2-(5-ethoxy-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-c] pyrrolu;

    (cZs)_2“(5-propoxy-3-pyridyI)oktahydropyiTolo[3,4-c]pyrrolu;

    (cís}_2~(6-ch lor-5-methoxy-3-pyridy l)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol u;

    -123CZ 301324 B6 (c/.v> -2'-(6-chlor-5- rnethyl-3-pyridyl)oktahydropyrrolo[3,4-<'jpyrrolu;

    a (cM)-2-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridyl)oktahydropyrroio[3,4-t‘]pyrrolLi.
11. 11. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde Y je CH₃CH₂ a Zje kovalentní vazba.
12. 12. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde io

    Y jeCH₂CH₂;

    Z je kovalentní vazba; a

    15 substituent R, je
13. 13. Diazabicyklický derivát podle nároku 12 obecného vzorce IV vybraný ze skupiny sestávající se z

    20 (cÁv)-6-(6-chlor-3-pyridyl)oktahydro-l H-pyrrolo[3,4-ó]pyridínu a (c/j)-6-(3-pyridyl)oktahydro-l H-pyrrolo[3,4-ó]pyridinu.
14. 14. Diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde Y je CH₂ a Z je CH₂.
15. 15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství diazabicyklického derivátu podle nároku 1 obecného vzorce IV v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

    30
16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že sloučeninou je (cis )-3-(5,6-dichlor-3-pyridyl)-3,6-dtazabicyklo[3.2. Ojheptan.
17. 17. Použití diazabicyklického derivátu podle nároku 1 obecného vzorce IV pro výrobu léčiva na selektivní regulaci uvolňování neurotransmiteru u savce pro léčení nemocí vybraných ze skupiny

    35 sestávající z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, porucha pozornosti zapříčiněná hyperaktivitou, deprese, bolesti, syndromu odstranění nikotinu, Touretteova syndromu a schizofrenie.
18. 18. Použití podle nároku 17, kde léčivo je na ošetření poruchy u hostitelského savce.

    40
19. 19. Použití podle nároku 18, kde porucha je vybrána ze skupiny sestávající se z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, porucha pozorností zapříčiněná hyperaktivitou, deprese, syndromu odstranění nikotinu, Tourettova syndromu a schizofrenie.
20. 20. Použití podle nároku 18, kde poruchou je bolest.
21. 21. Použití podle nároku 17, kde diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV se použije v kombinaci s nesteroidním protizánětlivým prostředkem a farmaceuticky přijatelným nosičem pro výrobu léčiva pro léčení bolesti u savce.

    -124CZ 301324 B6
22. 22. Použití podle nároku 17, kde diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV se použije v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem pro výrobu léčiva na ošetření bolesti u savce.

    5
23. 23. Použití podle nároku 17, kde diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV se použije v kombinaci s tricyklickým antidepresivem a farmaceuticky přijatelným nosičem pro výrobu léčiva na ošetření bolesti u savce.
24. 24. Použití podle nároku 17, kde diazabicyklický derivát podle nároku 1 obecného vzorce IV se io použije v kombinaci s antíkonvulzivem a farmaceuticky přijatelným nosičem pro výrobu léčiva na ošetření bolesti u savce.
25. 25. Použití diazabicyklického derivátu obecného vzorce IV podle kteréhokoliv z nároků 17 až 24, kde sloučeninou je (có)-3-(5,6-<lichlor-3-pyridyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan.