MXPA02010594A - Agentes activos del sistema nervioso central diazabiciclicos. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la Formula (I), composiciones farmaceuticas de estos compuestos, y el uso de dichas composiciones para controlar la transmision sinaptica en mamiferos (ligantes de receptor de acetilcolina nicotinica).

Description

AGENTES ACTIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DIAZABICÍCLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una serie de compuestos diazabicíclicos N-sustituidos, un método para controlar selectivamente ia liberación neurotransmisora en mamíferos utilizando estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que incluyen aquellos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos que controlan selectivamente la transmisión sináptica química ofrecen utilidad terapéutica en el tratamiento de desórdenes que se asocian con disfunciones en transmisión sináptica. Esta utilidad puede elevarse del control ya sea de la transmisión química pre-sináptica o post-sináptica. El control de la transmisión química sináptica es, a su vez, un resultado directo de una modulación de la excitabilidad de la membrana sináptica. El control presináptico de la excitabilidad de membrana— s-e— da-~oom-o resultado del efecto directo que tiene un compuesto activo en los organelos y enzimas presentes en la terminal del nervio para sintetizar, almacenar, y liberar el neurotransmisor, así como también el proceso para la re-toma activa. El control postsináptico de la excitabilidad de membrana se da como resultado de la influencia que tiene un compuesto activo en los organelos citoplásmicos que responden a la acción neurotransmisora. Una explicación de los procesos incluidos en la transmisión sináptica química ayudará a ilustrar más completamente las aplicaciones potenciales de la invención. (Por ejemplo, una explicación más completa de la transmisión sináptica química Hoffman eí al. , "Neuro-transmission: The autonomic and somatic motor nervous systems. " en Goodman y Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J.G. Hardman, L.E. Limbird, P.B. Molinoff, R.W. Ruddon, y A. Goodman Gilman, eds. , Pergamon Press, Nueva York, (1996), pp. 105-139). Típicamente, la transmisión sináptica química comienza con un estímulo que despolariza el potencial de transmembrana de la unión sináptica arriba del umbral que produce un todo-o-ninguna potencial de acción en un axón de nervio. El potencial de acción se propaga a la terminal de nervio en donde los flujos de ion activan un proceso de movilización que conduce a la sección neurotransmisora y "transmisión" a la célula postsináptica. Aquellas células que reciben comunicación de los sistemas nerviosos periférico y central en la forma de neurotransmisores se refieren como "células excitables". Las células excitables son células tales como nervios, células de músculo liso, células cardíacas y glándulas. El efecto del neurotransmisor en una célula excitable—puede ser que origine ya sea un potencial postsináptico inhibitorio o excitatorio (EPSP o IPSP, respectivamente) dependiendo de la naturaleza del recepto postsináptico para el neurotransmisor particular y el grado al cual los otros transmisores se presentan. Si un neurotransmisor particular origina la excitación o inhibición depende principalmente de los canales iónicos que se abren en la membrana postsináptica (es decir, en la célula excitable). EPSPs típicamente se dan como resultado de una despolarización local de la membrana debido a la permeabilidad aumentada generalizada a cationes (notablemente Na+ y K+), mientras que los IPSPs son el resultado de la estabilización o hiperpolarización de la excitabilidad de membrana debido a un aumento en permeabilidad a los iones principalmente más pequeños (incluyendo K+ y CI"). Por ejemplo, la acetilcolina neurotransmisora se excita en uniones de músculo esquelético al abrir los canales de permeabilidad para Na+ y K+. En las otras sinapsas, tales como las células cardíacas, la acetilcolina puede ser inhibitoria, principalmente dándose como resultado de un aumento en la conductancia de K+. Los efectos biológicos de los compuestos de la presente invención se dan como resultado de la modulación de un subtipo particular de receptor de acetilcolina. Por lo tanto, es importante entender las diferencias entre dos subtipos de receptores. Las dos distintas subfamilias de receptores de acetilcolina se definen como receptores de acetilcolina nicotínica y receptores de acetilcolina muscarínica. (Ver Goodman y Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. cit.). Las respuestas de estos subtipos-de receptor se median por dos clases completamente diferentes de sistemas de mensajero segundo. Cuando el receptor de acetílcolina nicotínica se activa, la respuesta es un flujo aumentado de iones extracelulares específicos (por ejemplo, Na+, K+ y Ca++) a través de la membrana neuronal. En contraste, la activación de receptor de acetilcolina muscarínica conduce a cambios en sistemas intracelulares que contienen moléculas complejas tales como proteínas G y fosfatos de inositol. De esta manera, las consecuencias biológicas de la activación de receptor de acetilcolina nicotínica son distintas de aquellas de la activación de receptor muscarínico. En una manera análoga, la inhibición de receptores de acetilcolina nicotínica todavía da como resultado otros efectos biológicos, que son distintos y diferentes de aquellos que se elevan de la inhibición de receptor muscarínico. Según se indica anteriormente, los dos sitios principales en los cuales los compuestos de fármaco que afectan la transmisión sináptica química pueden dirigirse son la membrana presináptica y la membrana postsináptica. Las acciones de fármacos dirigidas al sitio presináptico pueden mediarse a través de los receptores presinápticos que responden al neurotransmisor que ha liberado la misma estructura secretora (es decir, a través de un autoreceptor), o a través de un receptor presináptico que responde a otro neurotransmisor (es decir, a través de un heteroreceptor). Las acciones de fármacos dirigidas a la membrana postsináptica imitan la acción del neurotransmisor endógeno o inhiben la interacción del neurotransmisor endógeno con un receptor postsináptico. Los ejemplos clásicos de fármacos que modulan la excitabilidad de membrana postsináptica son los agentes de bloqueo neuromusculares que interactúan con receptores de canal de entrada de acetilcolina nicotínica sobre el músculo esquelético, por ejemplo, agentes competitivos (estabilizadores), tales como curare, o agentes despolarizantes, tales como sucinilcolina. En el sistema nervioso central (CNS), las células postsinápticas pueden tener varios neurotransmisores que las choquen. Esto hace difícil el saber el balance neto preciso de la transmisión sináptica química requerida para controlar una célula dada. Sin embargo, al diseñar los compuestos que afectan selectivamente un receptor pre- o post-sináptico, es posible modular el balance neto de todos los otros factores de producción. Mientras más se entienda acerca de la transmisión sináptica química en desórdenes de CNS, más fácil será diseñar fármacos para tratar tales desórdenes. El saber cómo los neurotransmisores específicos actúan en el CNS permite a uno predecir los desórdenes que pueden ser tratables con ciertos fármacos activos de CNS. Por ejemplo, la dopamina se reconoce ampliamente como un neurotransmisor importante en el sistema nervioso central en humanos y animales. Se han revisado varios aspectos de la farmacología de dopamina por Roth y Elseworth, "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom y D.J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, pp 227-243). Los pacientes con la enfermedad de Parkinson tienen una pérdida principal de dopamina que contiene neuronas del trayecto nigrostriatal, lo cual da como resultado la pérdida profunda de control motor. Las estrategias terapéuticas para reemplazar la deficiencia de dopamina con miméticos de dopamina, así como también administrar agentes farmacológicas que modifiquen la liberación de dopamina y otros neurotransmisores se ha encontrado que tienen beneficio terapéutico ("Parkinson's Disease", Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit. , pp 1479-1484). Todavía se están buscando agentes de control nuevos y selectivos, en la esperanza de que uno o más serán útiles en la importancia, pero hasta ahora ¡nsatisfactoriamente controlados, estados de enfermedad o modelos de comportamiento. Por ejemplo, antes de la demencia de la presente invención, tal como se observa con la enfermedad de Alzheimer o Parkinsonismo, permanecieron mayormente no tratables. Los síntomas del alcoholismo crónico y la extracción de nicotina incluyen aspectos del sistema nervioso central, como lo hace el desorden de comportamiento Desorden De Déficit de Atención (ADD). Los agentes específicos para el tratamiento de estos y los desórdenes relaciones son pocos en numero o no existentes. Una discusión más completa de la utilidad posible como agentes activos de CNS de compuestos con actividad como ligantes colinérgicos selectivos para receptores nícotínicos neuronales, (es decir, para controlar la transmisión sináptica química) puede encontrarse en la Patente de E.U. 5,472,958 la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. Los combatientes de acetilcolina existentes son terapéuticamente subóptimos en el tratamiento de condiciones anteriormente discutidas. Por ejemplo, tales compuestos tienen farmacocinéticos desfavorables (por ejemplo, arecolina y nicotina), potencia insatisfactoria y falta de selectividad (por ejemplo, nicotina), penetración de CNS insatisfactoria (por ejemplo, carbacol) o biodisponibilidad oral ¡nsatisfactoria (por ejemplo, nicotina). Además, otros agentes tienen diversas acciones de combatiente central no deseadas, incluyendo hipotermia, hipolocomoción y temblor y efectos secundarios periféricos, incluyendo miosis, lagrimación, defecación y taquicardia (Benowitz et al. , en Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M.A.H. Rusell, & I.P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 1 12-157; y M. Davidsop, et al. , en Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini y R. Becker, ed. ; Taylor & Francis: Nueva York, 1988; pp 333-336). El uso de moduladores de canal colinérgico para tratar las Enfermedades de Alzheimer y parkinson se describe por M. Williams eí al. , "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out The Therapeutic Potential of Nicotine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035-1045 (1996). La mejora a corto plazo de pacientes no fumadores que sufren de depresión por el tratamiento con parches de nicotina se describe por R.J. Salin-Pascual ef al. , "Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depresión", J. Clin. Psychiatry, v. 57 pp. 387-389 (1996). WO 94/08922 describe los compuestos de éter de piridilo que mejoran la función cognoscitiva. Las solicitudes de patente de E.U. 08/474,873 y 08/485,537 describen ciertos compuestos de éter de piridilo sustituidos así como también otros compuestos que también actúan en el receptor de acetilcolipa nicotínica para estimular o inhibir la liberación neurotransmisora. WO 96/31475 descpbe ciertos derivados de piridina sustituida 3 que se describen por ser útiles para una variedad de desórdenes como moduladores de receptores de acetilcolina. Mientras que algunas de estas referencias se han aludido al control de dolor como un uso potencial de los compuestos o análogos citados en la presente, los Solicitante han descubierto que los compuestos de la Formula I mostrados abajo tienen un efecto analgésico inesperado y sorprendente. Además, los moduladores de canal colinérgico pueden ser útiles en el tratamiento de dolor. La búsqueda para analgésicos o controladores de dolor más potentes y más eficaces continua siendo una meta de investigación en la comunidad médica. Un número sustancial de desórdenes y condiciones médicas (os) producen dolor como parte del desorden o condición. El alivio de este dolor es un aspecto principal de aminorar o tratar la enfermedad o condición total. El dolor y el posible alivio del mismo también es atribuible a la condición mental del paciente individual y condición física. Un socorredor de dolor, o una clase, puede no ser eficaz para un paciente en particular, o grupo de pacientes, lo cual conduce a la necesidad de encontrar compuestos adicionales o farmacéuticos que sean analgésicos eficaces. Los fármacos opoides y no opoides son de las dos clases principales de analgésicos (Dray, A. y Urban, L. , Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. , 36: 253-280, 1996). Los opoides, tales como morfina, actúan como receptores opoides en el cerebro para bloquear la transmisión de las señales de dolor en el cerebro y la médula espinal (Cherney, N. I., Drug, 51 :713-737, 1996). Los opoides tales como la morfina tienen riesgo de adicción y abuso. Los no opoides tales como los agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) típicamente, pero no exclusivamente, bloquean la producción de prostaglandinas para prevenir la sensibilización de terminales del nervio que facilitan la señal de dolor al cerebro (Dray, eí al. , Trends in Pharmacol. Sci. , 15: 190-197, 1994. ; Carty, T.J. y Marfat, A. , "COX-2 Inhibitors. Potencial for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases", Emerging Drugs: Prospect for Improve Medicines. (W.C., Bowman, J.D., Fitzgerald, and J.B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 39141 1 ). La mayoría de los NSAIDs en mostrador comúnmente prescritos también se asocian comúnmente con al menos un efecto secundario u otro, tal como el dolor o ulceración de estómago. Por ejemplo, los NSAIDs tales como la aspirina también se sabe que originan la irritación y ulceración del estómago y duodeno. Ciertos compuestos, con indicaciones terapéuticas primarias diferentes a la analgesia, se han mostrado que son eficaces en algunos tipos de control de dolor. Estos se clasifican como adyuvantes analgésicos, e ¡ncluyen antidepresivos tricíclicos (TCAs) y algunos antíconvulsivos tales como gabapentina (Williams eí al. , J. Med. Chem. (1999), 42, 1481 -1500). El mecanismo exacto de acción de estos fármacos no se entiende completamente, pero se utilizan mayormente para el tratamiento, especialmente para el dolor que se da como resultado de la lesión de nervio debido a trauma, radiación, o enfermedad. Los compuestos de la presente invención son nuevos, tienen utilidad en el tratamiento de dolor y también pueden tener utilidad en el tratamiento de desórdenes y condiciones médicas listadas en la presente. Los compuestos de la presente invención también pueden tener utilidad cuando se administran en combinación con un opoide tal como morfina, un agente anti-inflamatorio no esteroide tal como aspirina, un antídepresivo tricíclico, o un anticonvulsivo tal como gabapentina o pregabalina para tratar los desórdenes y condiciones médicas listadas en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe los compuestos diazabicíclicos N-sustituidos, un método para controlar selectivamente la liberación neurotransmisora en mamíferos que utilizan estos compuestos, un método para controlar el dolor en mamíferos, y composiciones farmacéuticas que incluyen aquellos compuestos. Más particularmente, la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula I I, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, CH2CH2, y CH2CH2CH2; B se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2, con la condición de que cuando A sea CH2CH2CH2, entonces B sea CH2; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, y CH2CH2; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, y CH2CH2, con la condición de que cuando Y sea CH2CH2, entonces Z sea un enlace covalente y además con la condición de que cuando Z sea CH2CH2, entonces Y sea un enlace covalente; RT se selecciona del grupo que consiste de R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, halógeno, y nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formílalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR6S(O)2R , C(NR6)NR7R8, -CH2C(NR6)7R8, -C(NOR6)R7, -C(NCN)R6, -C(NNR6R7)R8, -S(O)2OR6, y -S(O)2R6; R6, R , y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y Rg se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, y fenoxicarbonilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula I en donde R1 se selecciona de ; y A, B, Y, Z, R3, R4, 5 y 9 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la Fórmula II se describen p, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos en donde Y, Z, R^ y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula II en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y R1 y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula II en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; R1 es ; y R3, R , s y 9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula II en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y R1 y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula II en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; Rt es ; y R3, R4. s y 9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula II en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y R1 y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula ll en donde Y es CH2; Z es CH2; y R . y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula II en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y R1 y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula II en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; 1 es ; y R3, R4, s y 9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula II en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula I; R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior en donde se prefieren hidrógeno y metilo; Ri es ; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno o halógeno; R se selecciona de hidrógeno; halógeno, y alquilo inferior; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, y nitro. Los compuestos representativos de la Fórmula II incluyen, pero no se limitan a: (1 R, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5R)-6-(3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1S, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(3-piridinil)-3,6-diazabic¡clo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(5-etinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.03heptano; (1 S, 5R)-6-(5-vinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; 5-[(1 S, 5R)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-6-il]nicotinonitrilo; (1 S, 5R)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(6-bromo-5-vinil-3-piridiniI)-3,6-diazabiciclo[3.2.0jheptano; 2-bromo-5[(1 R, 5S)-3,6-diazabicicIo[3.2.0]hept-6-iljnicotinonitrilo; (1 R, 5S)-6-(5-etinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; 5-[(1 R, 5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-6-il]nicotinonitrilo; (cis)-8-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 S, 6R) (cis)-8-(6-cloro-3-piridiníl)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (-) (cis)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; 5-[(1 R, 6S)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]oct-8-il]nicotinonitrilo; (1 S, 6R)-5-[3,8-d¡azab¡ciclo[4.2.0]oct-8-il]nicot¡non¡tr¡lo; (1 R, 5S)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 R, 5S)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridiniI)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 6S)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-8-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 S, 6R)-8-(6-cloro-5-met¡l-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 R, 6S)-8-(6-cloro-5-metiI-3-piridin?l)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 S, 6R)-8-(3-piridinil)-3,8-diazabicíclo[4.2.0]octano; (1 R, 6S)-8-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-8-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,8-diazabicicIo[4.2.0]octano; (1 S, 6R)-8-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 R, 6S)-8-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3.8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(5-azido-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(5-azido-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; y (1 S, 5R)-6-(5-azido-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la Fórmula II, pueden prepararse por un experto en la materia utilizando la metodología de química sintética o al utilizar la metodología de química sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente. (cis)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(6-cloro-5-fiuoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6(furo[3,2-b]p¡ridinl-6-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-8-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-8-(5-fluoro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-8-(6-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-8-(furo[3,2-b]piridin-6-il)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-7-(3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-7-(6-cloro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-7-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-7-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-7-(5-fluoro-3-piridinil)-3,7-diazabicíclo[4.2.0]octano; (cis)-7-(6-metiI-3-piridinil)-3,7-diazabiciclo[4.2.0]octano; y (cis)-7-(furo[3,2-b]piridin-6-il)-3,7-diazabiciclo[4.2.0]octano.

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la Fórmula III se describen m, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos en donde Y, Z, Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula lll en la presente en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y Ri y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula lil en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; Ri es ; y 3, R4, R5 y 9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula II en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y R1 y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula III en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y R, y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula lll en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; Ri es ; y R3, R4, 5 y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula lll en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y R1 y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula lll en donde Y es CH2; Z es CH2; y R1 y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula III en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad, se describen los compuestos de la Fórmula lll en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula I; Rg se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior en donde se prefieren hidrógeno y metilo; R es ; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno o halógeno; R4 se selecciona de hidrógeno; halógeno, y alquilo inferior; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquílo, alquenilo inferior, alcoxíalquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, y nitro. Los compuestos representativos de la Fórmula lll incluye, pero no se limitan a: (1 R, 5R)-2-(3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (cis)-1 -(6-cloro-3-piridinil)-5-metiloctahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-1 -(3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aS, daSJ-l -í?-cloro-S-piridini octahidropirroloIS^-bjpirrola; (3aS, 6aS)-1 -(3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; 5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 -(2H)-il)nicotinonitrilo; (3aS, 6aS)-1 -(5-hidroxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; y 5-((3aS, 6aS)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)nicotinonitr?lo. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la Fórmula lll, pueden prepararse por un experto en la materia utilizando la metodología de química sintética conocida o al utilizar la metodología de química sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente. (cis)-1 -(5,6-dicloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (cis)-1 -(6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (cis)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (cis)-1 -(5-f I uoro-3-piridinil)octah id ropirrolo[3, 4-b] pirróla; (cis)-1 -(6-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; y (cis)-1 -(furo[3,2-b]piridin-6-il)octahidropirrolo[3,4-b3pirrola. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la Fórmula IV, se describen rv, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos en donde Y, Z, Ri y Rg son según se definen en la Fórmula l. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IV en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IV en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; Ri es ; y R3, R , 5 y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IV en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y R, y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de la Fórmula IV en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; R1 ; y R3, R4, 5 y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IV en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IV en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; Ri se selecciona de ; y A, B, Y, Z, R3, R , Rs y R9 son como se define en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IV en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y R1 y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IV en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; es ; y 3, R4, 5 y s son según se definen en la Fórmula l. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IV en donde Y es CH2; Z es CH2; y R, y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IV en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula I; y R se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior en donde se prefieren hidrógeno y metilo; Ri es ; R3 se selecciona de hidrógeno o halógeno, R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, y alquilo inferior; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, y nitro. (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidrpirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirroIa; (3aS, 6aS)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aS, 6aS)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)octahídropirrolo[3,4- .bjpirrola; (3aS, 6aS)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-5-(5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aS, 6aS)-5-(3-piridinil)octahidropirrolo[3, 4-b] pirróla; (3aS, 6aS)-5-(5-bromo-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aS, 6aS)-5-(5-metoxi-3-piridinil)octahidrop¡rrolo[3,4-b]pirrola; cis)-2-(3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis)-2-metil-5-(3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cís)-2-(6-cloro-3-piridiniI)octahidropirroIo[3,4-c]pirrola; cis)-2-(6-cloro-3-piridiniI)-5-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis)-2-(3-quinolinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis)-2-(5-hidroxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis)-2-(5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis)-2-(5-etoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis)-2-(5-propoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis)-2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-cjpirrola; cis)-2-(6-cloro-5-rnetil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-cjpirroIa; cis)-2-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridinil]octahidropirrolo[3,4-cjpirrola; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina; (cis)-6-(3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina; (cis)-3-(3-pirinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; 5-[(1 R, 5R)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-3-il]nicotinonitrilo; ;1 R, 5R)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (3a R, 6aR)-5-(5-etinil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3a R, 6aR)-5-(5-bromo-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; 5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-(1 H)-il)nicotinonitrilo; (3aR, 6aR)-5-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4- bjpirrola; 5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-bjpirrol-5(1 H)-il)-2-bromonicotinonitrilo; (3aR, 6aR)-5-(5-vinil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-5-(5-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-5-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(5-etil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; [5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b],pirroI-5-(1 H)-il)-2-bromo-3-piridinil]metanol; (3aR, 6aR)-5-(6-bromo-5-vinil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; [5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-(1 H)-il)-2-bromo- 3-piridinil]acetonitrilo; y (3aR, 6aR)-5-[6-bromo-5-(metoximetil)-3-piridinil]octahidropirrolo[3,4-b]pirrola. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la Fórmula IV, pueden prepararse por un experto en la materia utilizando la metodología de química sintética o al utilizar la metodología de química sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente. (cis)-3-(5, 6-d icloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo [3.2.0] heptano ; (cis)-3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-3-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-3-(5-fluoro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.03heptano; (cis)-3-(6-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-3-(furo[3,2-b]piridin-6-il)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-2-(5,6-dicloro-3-piridiniI)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; (cis)-2-(6-dicloro-5-fluoro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-cjpirrola; (cis)-2-(5-fluoro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; (cis)-2-(6-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; (cis)-2-(furo[3,2-b]piridin-6-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; (cis)-5-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (cis)-5-(-5-fluoro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (cis)-5-(6-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; y (cis)-5-(furo[3,2-b]piridin-6-il)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula V — -- V, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos en donde Y, Z, R? y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula V en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y Ri y Rg son según se definen en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula V en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y Ri y Rg son según se definen en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula V en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula V en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y R, y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula V en donde Y es CH2; Z es CH2; y R, y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula V en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y RT y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se- describen los compuestos de la Fórmula V en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula I; Rg se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior en donde se prefieren hidrógeno y metilo; Ri es ; 3 se selecciona del grupo de hidrógeno o halógeno; R4 se selecciona de hidrógeno; halógeno, y alquilo inferior; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, y nitro. Los siguientes compuestos, representativos de la Fórmula V, pueden prepararse por un experto en la materia utilizando la metodología de química sintética conocida o al utilizar la metodología de química sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente. (cis)-1-(3-piridiniI)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina; (cis)-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina; (cis)-1-(5,6-dicloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-bjpiridina; (cis)-1 -(6-cloro-5-metil-3-piridínil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina; (cis)-1 -(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina; (cis)-1 -(5-fluoro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina; (cis)-1-(6-metil-3-p¡ridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina; (cis)-1 -(furo[3,2-b]piridin-6-il)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina; (cis)-4-(3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; (cis)-4-(6-cloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; (cis)-4-(5,6-dicIoro-3-piridinil)octahidro-1 H, pirrolo[3,2-bjpiridina; (cis)-4-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; (cis)-4-(6-cloro-5-fluoro-3-pírídinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,2- bjpiridina; (cis)-4-(5-fluoro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; (cis)-4-(6-metil-3-piridinil)octahidro-1 H-pirroIo[3,2-b]pir¡dina; y (cis)-4-(furo[3,2-blpiridin-6-iI)octahidro-1 H-pirrolo[3,2-bjpiridina. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VI o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos en donde Y, Z, Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VI en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y Ri y Rg son según se definen en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VI en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y Ri y R9 son según se definen en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VI en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VI en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y R y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VI en donde Y es CH2; Z es CH2; y Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VI en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VI en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula I; R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior en donde se prefieren hidrógeno y metilo; R^ es ; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno o halógeno; R4 se selecciona de hidrógeno; halógeno, y alquilo inferior; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxíalquilo, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquiniló inferior, y nitro. Los siguientes compuestos, representativos de la Fórmula VI, pueden prepararse por un experto en la materia utilizando la metodología de química sintética conocida o al utilizar la metodología de química sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente. (cis)-5-(3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; (cis)-5-(6-cloro-3-pirid inil)octah id ro-1 H-pirrolo[3, 2-c] piridina; (cis)-5-(5,6-dicloro-3-pirid¡nil)octahídro-1 H-pírrolo[3,2-c]piridina; (cis)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridiniI)octahidro-1 H-pirrolo[3,2-cjpiridina; (cis)-5-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirroIo[3,2-c]piridina; (cis)-5-(5-fluoro-3-piridinil)octahidro-1 H-p¡rrolo[3,2-c]piridina; (cis)-5-(6-metil-3-piridiniI)octahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; (cis)-5-(furo[3,2-b]piridin-6-il)octahidro-1 H-pirrolo[3,2-cjpiridina; (cis)-5-(3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina; (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina; (cis)-5-(5,6-dicloro-3-piridinii)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina; (cis)-5-(6-cloro-5-metil-3-pirid¡nil)octah¡dro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina; (cis)-5-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-cjpiridina; cis)-5-(5-fIuoro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina; cis)-5-(6-metil-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina; cis)-5-(furo[3,2-b]piridin-6-il)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina; cis)-2-(3-piridinil)decahidro[2,6]naftiridina; cis)-2-(6-cloro-3-piridinil)decahidro[2,6]naftiridina; cís)-2-(5,6-dicloro-3-piridinil)decahidro[2,6]naftiridina; cis)-2-(6-cloro-5-metil-3-pir¡dinil)decahidro[2,6]naftiridina; c¡s)-2-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)decahidro[2,6-naftiridina; cis)-2-(5-fluoro-3-piridinil)decahidro[2,6]naftiridina; cis)-2-(6-metil-3-piridinil)decahidro[2,6]naftirid¡na; y (cis)-2-(furo[3,2-b]piridin-6-il)decahidro[2,6]naftiridina. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula Vil vp, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos en donde Y, Z, Ri y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen ios compuestos de la Fórmula Vil en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y Ri y Rg son según se definen en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula Vil en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; Ri es ; y R3, R , 5 y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula Vil en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y R, y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula Vi l en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; Rt es ; y R3, 4, Rs y g son según se definen en (a Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula Vil en donde Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y R1 y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula Vil en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula l; R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior en donde se prefieren hidrógeno y metilo; R-¡ es R ?? N R 3 ; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno o halógeno; R4 se selecciona de hidrógeno; halógeno, y alquilo inferior; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, y nitro. Compuestos representativos de la Fórmula Vil incluyen, pero no se limitan a: (cis)-3-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 R, 6S)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-5-[3,8-diazabiciclo[4.2.0]oct-3-il]nicotinonitrilo; y (cis)-6-(3-pirid¡nil)octahidro-1 H-pirrolo[2,3-cjpiridina. Los siguientes compuestos adicionales, representativos de la Fórmula Vil, pueden prepararse por un experto en la materia utilizando la metodología de química sintética o al utilizar la metodología de química sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente. (c¡s)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-3-(6-cIoro-5-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-3-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-3-(5-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-3-(6-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-3-(furo[3,2-b]piridin-6-il)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrólo[2,3-c]piridina; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; (cis)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidro-1 H-pirroIo[2,3-c]pi ridina; (cis)-6-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[2,3-cjpiridina; (cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[2,3-cjpiridina; (cis)-6-(6-metil-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; y (cis)-6-(furo[3,2-b]piridin-6-il)octahidro-1 H-pirroio[2,3-cjpiridina. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VIII vm, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos en done Y, Z, R^ y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de (a Fórmula VIII en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y R, y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VIH en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y Ri y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VIH en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y Ri y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula VIII en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula I; R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo ¡nferior en donde se prefieren hidrógeno y metilo; Ri es ?TY R* 3 ; R3 se selecciona de hidrógeno o halógeno; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, y alquilo inferior; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo inferior, alcoxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, y nitro.

Los siguientes compuestos, representativos de la Fóna?ula VIH, pueden prepararse por un experto en la materia utilizando la metodología de química conocida o al utilizar la metodología de química descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente. (cis)-3-(3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-3-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-3-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-3-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[5.2.0nonno; (cis)-3-(5-fluoro-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-3-(6-metil-3-piridinil)-3,9-diazabiciclo[5.2.0]nonano (cis)-3-(furo[3,2-b]piridin-6-il)-3,9-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-7-(3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-c]azepina; (cis)-7-(6-cloro-3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-c]azepina; (cis)-7-(5,6-dicloro-3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-c]azepina; - (cis)-=7---(6-cloro-5-metil-3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-c]azepina; (cis)-7-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-c]azepina; (cis)-7-(5-fluoro-3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-c]azepína; (cis)-7-(6-metil-3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-c]azepina; y (cis)-7-(furo[3,2-b]piridin-6-il)decahidropirrolo[2,3-c]azaepinta. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IX IX. o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos en donde Y, Z, Ri y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IX en donde Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y Ri y R9 son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IX en donde Y es CH2; Z es un enlace covalente; y Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IX en donde Y es un enlace covalente; Z es CH2; y Ri y Rg son según se definen en la Fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, se describen los compuestos de la Fórmula IX en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula I; R9 se selecciona de hidrógéño"y alquilo inferior en donde se prefieren hidrógeno y metilo; R^ es ; R3 se selecciona de hidrógeno o halógeno; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, y alquilo inferior; R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquinilo inferior, y nitro.

Los siguientes compuestos, representativos de Ea Fórmula IX, pueden prepararse por un experto en la materia utilizando (a metodología de química conocida o al utilizar la metodología de química descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en la presente. (c¡s)-4-(3-piridinil)-4,8-diazabic¡clo[5.2.0jnopano; (cis)-4-(6-cIoro-3-piridíniI)-4,8-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-4-(5,6-dicloro-3-piridinil)-4,8-diazabiciclo[5.2.0]nonano, (cis)-4-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-4,8-diazabiciclo [5.2.0]nonano; (cis)-4-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)-4,8-diazabiciclo [5.2.0]nonano; (cis)-4-(5-fluoro-3-piridinil)-4,8-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-4-(6-metil-3-piridinil)-4,8-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-4-(furo[3,2-b]piridin-6-il)-4,8-diazabiciclo[5.2.0]nonano; (cis)-6-(3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-b]azepina; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)decahídropirrolo[2,3-d]azepina; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-djazepina; (cis)-6-(6-ctono^5-metil-3-piridinil)decahidropírrolo[2,3-djazepina; cis)-6-(6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-djazepina; cis)-6-(5-fluoro-3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-d]azepina; cis)-6-(6-metil~3-piridinil)decahidropirrolo[2,3-d]azep¡na; y cis)-6-(furo[3,2-blpiridin-6-il)decahidropirrolo[2,3-d]azepina. Los compuestos de la Fórmula l-IX pueden ser ya sea de la configuración trans o cis. Otra modalidad de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable..--- Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para controlar selectivamente la liberación neurotransmisora en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar un desorden, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de memoria, síndrome Tourette, desórdenes de sueño, desorden de hiperactividad de déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, esclerosis atral amiotrófica, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros desórdenes de alimentación, demencia inducida" por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, enfermedad de Crohn, migrañas, síndrome premenstrual, disfunción eréctil, abuso de sustancias, cesación de fumar y síndrome de intestino inflamatorio, en un mamífero huésped en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para controlar el dolor en una cantidad en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para controlar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento que- comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I en combinación con un opoide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para controlar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I en combinación con un agente anti-inflamatorio no esteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para controlar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I en combinación con un antidepresivo tricíclico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para controlar el dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I en combinación con un anticonvulsivo tal como gabapentina o pregabalina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Definiciones de Términos Según se utiliza a lo largo de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término "alquenilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 carbonos, preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente en una cadena recta, y conteniendo al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenílo, 5-hexenilo, 2-heptenílo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo. El término "alcoxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de una porción oxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. ~~ El término "alcoxialcoxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de otro grupo alcoxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, tert-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi. El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de otro grupo alquiio, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialquílo incluyen, pero no se limitan a, tert-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietiIo, y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y tert-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limita a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, y 2-tert-butoxicarboniletilo. El término "alquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, y preferentemente en una cadena recta. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butiio, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexílo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.

El término "alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1 -oxobutilo, y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de una porción oxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y tert-butilcarboniloxi. El término "alquiltio", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de una porción tio, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metilsulfanilo, etilsulfanilo, tert-butilsulfanilo, y hexilsulfanilo. El término "alquinilo", según se utiliza ~en~Ta" presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente en una cadena recta, y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo. El término "amino", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -NR20R21 en donde R2o y R2? se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo según se define en ia presente. Los ejemplos representativos de amino incluyen, pero no se limitan a, acetilamino, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, y metilcarbonilamino. El término "aminoalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, (metilamino)metilo, 2-aminoetilo, y (dimetilamino)metilo. El término "aminocarbonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de aminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, y etilaminocarbonilo. El término "aminocarbonilalqurls", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo aminocarbonilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de aminocarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2~amino-2-oxoetiio, 2-(metilamino)-3-oxoetilo, 4-amino-4-oxobutilo, y 4-(dimetilamino)-4-oxobutilo. El término "aminosulfonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo sulfonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de aminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, y etilaminosulfonilo. El término "arilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, o un sistema de anillo bicíclico fusionado en donde uno o más de los anillos fusionados son aromáticos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden sustituirse con 1 ,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro. El término "carbonilo", según se utiliza en la "presente, se refiere a un grupo -C(O). El término "carboxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CO2H. El término "carboxialquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carboxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietiIo, y 3-carboxípropilo. El término "ciano", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "cianoalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ciano, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo. El término "formilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)H. El término "formilalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo formilo, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero no se limitan a, formilmetilo y 2-formiletilo. El término "halo" o "halógeno", según se utiliza en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi", según se~utrl iza en la presente, se refiere a al menos un halógeno, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alcoxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluorometoxi. El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a al menos un halógeno, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-f luoropentilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico", según se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclico se ejemplifican por cualquier anillo de 3-o 4-miembros que contiene un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5-, 6- o 7-miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene enlaces dobles de 0-2 y el anillo de 6- y 7-miembros tienen enlaces dobles de 0-3. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepinilo, aziridinilo, diazepinilo, 1 ,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazalinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranil?7" pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolílo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetraihdrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxídotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolina), tíopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas de anillo bicíclico se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillo monocíclico anteriores fusionados a un grupo ar?lo según se define en la presente, un grupo cicloalquilo según se define en la presente, u otro sistema de anillo monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzodioxinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, piranopiridilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tiopiranopiridilo. Los sistemas de anillos tricíclicos se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillo bicíclico fusionados a un grupo arilo según se define en la presente, un grupo cicloalquilo según se define en la presente, o un sistema de anillo monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, naftofuranilo, naftotiofenilo, oxantrenilo, fenazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, tioxantenilo, y xantenilo. Los heterociclos de la presente invencrórrpuerden sustituirse con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, y nitro. El término "hidroxi", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxi, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "alquenilo inferior", según se utiliza en la presente, es un subgrupo de alquenilo según se define en la presente y se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo inferior incluye, pero no se limitan a, etenilo, vinilo, alilo, 1 -propenilo y 3-butenilo. El término "alcoxi inferior", según se utiliza en la presente, es un subgrupo de alcoxi según se define en la presente y se refiere a un grupo alquilo inferior, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo oxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi inferior incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, y tert-butoxi. El término "alcoxialquilo inferior", según se utiliza en la presente, es un subgrupo de alcoxialquilo según se define en la presente y se refiere a un grupo alcoxi inferior, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo inferior, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxilalquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, 2-propoxietilo, butoximetilo, y tert-butoximetilo. El término "alquilo inferior", según se utiliza en la presente, es un subgrupo de alquilo según se define en la presente y se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tert-butilo. El término "alquinilo inferior", según se utiliza en la presente, es un subgrupo de alquinilo según se define en la presente y se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo inferior incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, y 3-butinilo. El término "mercapto", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo mercapto, según se define en la presente, anexo a la porción molecular matriz a través de un grupo alquilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no se limitan a, sulfanilmetilo, 2-sulfaniletilo y 3-sulfanilpropilo. El término "grupo protector de nitrógeno" o "grupo protector N", según se utiliza en la presente, se refiere a aquellos grupos pretendidos para proteger un grupo amino contra reacciones indeseable durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno comprenden carbamatos, amidas, derivados de N-bencilo, y derivados de imina. Los grupos protectores de nitrógeno son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, pivaloil, tert-butoxicarbonilo (Boc), trifluoroacetilo, y trifenilmetilo (tritilo). Los grupos protectores N comúnmente utilizados se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). El término "nitro", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -NO2. El término "oxo", según se utiliza en la presente, se refiere a una porción =O. El término "oxi", según se utiliza en la presente, se refiere a una porción -O-. El término "sulfonilo", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SO2-. El término "tio", según se utiliza en la presente, se refiere a una porción -S-. Los compuestos de ia presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde se presentan centros quirales o asimétricos, tos estereoisómeros se designan "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente son configuraciones según se define en (IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Sterochemistry, Puré Appl. Chem. , (1976), 45: 13-30). En particular, la esteroquímica en los átomos de carbono de cabeza de puente, mostrados en la Fórmula I, pueden ser independientemente ya sea (R) o (S), dando como resultado la configuración trans o cis, al menos que se señale específicamente de otra forma. La presente invención contempla diversos esteroisómeros y mezclas de los mismos que se incluyen específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención pueden prepararse sintéticamente de materias primas comercialmente disponibles que contienen centros quirales o asimétricos o por la preparación de mezclas racémicas seguidas por resolución bien conocida por aquellos de experiencia en la materia. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1 ) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereoisómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables de ácidos orgánicos o inorgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que, dentro del juicio de sondeo médico, son adecuadas para utilizarse en contracto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar y son en proporción a la relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la materia. Por ejemplo, S.M. Berge eí al. , describen las sales farmacéuticamente aceptables a detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o por separado al reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y diamilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de fencilo y fenetilo y otros. De tal modo, se obtienen los productos dispersables o solubles en aceite o agua. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maléico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.

Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de compuestos de la presente invención al reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonia o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes en base a metales de álcali o metales de tierra alcalina tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y sales de aluminio y lo similar y amonia cuaternaria no tóxica y cationes de amina incluyendo, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y lo similar. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básicas incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y lo similar. Datos In Vitro Determinación de Potencias de Unión del Receptor de Acetilcolina Nicotínica Los compuestos de la invención se sometieron a pruebas in vitro contra el receptor de acetilcolina nicotínica según se describe abajo y se encontró que fueron aglutinantes eficaces para el receptor. Los protocolos in vitro para la determinación de potencias de unión del receptor de canal de acetilcolina nicotínica de ligantes se determinaron como sigue. La unión de [3H)-citisina (f3H]-CYT) a los receptores de acetilcolina nicotínica neuronal se logró utilizando las preparaciones de membrana sináptica cruda de cerebro de rata completo (Pabreza eí al. , Molecular Pharmacol., 1990, 39:9). Las membranas lavadas se almacenaron a -80°C antes de utilizarse. Las alícuotas congeladas se descongelaron y se volvieron a suspender en 20 volúmenes de regulador (conteniendo: 120 mM NaCI, 5 mM KCl, 2 mM MgCI2, 2 mM CaCI2 y 50 mM Tris-Cl, pH 7.4 @ 4°C). Después de centrifugarse a 20,000x g por 15 minutos, las pastillas se volvieron a suspender en 30 volúmenes de regulador. Los compuestos de prueba se disolvieron en agua para hacer 10 mM de soluciones concentradas. Cada solución se diluyó así (1 :100) con regulador (como arriba) y se tomó más a través de siete diluciones de logaritmo serial para producir las soluciones de prueba de 10~5 a 10"11M. Se agregó homogenato (que contiene 125-150 µg de proteína) para tripilicar los tubos que contienen el rango de concentraciones de compuesto de prueba anteriormente descrito y [3H]-CYT (1 .25 nM) en un volumen final de 500 µL. Las muestras se incubaron por 60 minutos a 4°C, después se filtraron rápidamente a través de los filtros GF/B Whatman premojados en 0.5% de polietilenoimina utilizando 3 x 4 mL de regulador helado. Los filtros se contaron en 4 mL de Ecolume® (ICN). La unión no específica se determinó en la presencia de 10 µM (-)-nicotina y los valores se expresaron como un porcentaje de unión total. Los valores IC50 se determinaron con el programa de fijación de curvas a menos cuadros no lineales y los valores IC50 se convirtieron a valores Ki utilizando la correción Cheng y Prusoff (K¡=IC5o/(1 +[ligantej/Kd de ligante). Los resultados se detallan en la Tabla 1.

Tabla 1 Datos de Unión 10 15 20 25 Datos In Vitro Determinación de la Eficacia de los Ligantes de Receptor de Acetilcolina Nicotínica como Agentes Analgésicos en el Modelo de Plancha Caliente de Ratón Se utilizó un protocolo in vivo para determinar la eficacia de los ligantes de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes analgésicos en el modelo de plancha caliente de ratón. Los grupos separados de ratones, (n=8/grupo) se utilizaron para cada grupo de dosis. Todos los fármacos se administraron por la vía intraperítoneal de administración. Los fármacos de prueba se disolvieron en agua para hacer una solución concentrada de 6.2 mM. Los animales se dosificaron con esta solución (10 mL/kg de peso corporal) para una dosis 62 micromol/kg. Se administraron dosis inferiores de igual forma, siguiendo la dilución serial de la solución concentrada en incrementos de mitad de logaritmo. Los animales se dosificaron 30 minutos antes de probarse en la plancha caliente. La plancha caliente utilizada fue un motor de analgesia automática (Modelo #AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc. of Columbus, Ohio). La temperatura de la plancha caliente se mantuvo a 55°C y un tiempo de corte de 180 segundos se utilizó. La latencia hasta el décimo salto se registró como la medida dependiente. Un aumento en la latencia de décimo salto en relación al control se consideró un efecto. La Tabla 2 muestra la dosis mínimamente eficaz (MED), entre las dosis probadas, en las cuales un efecto significativo, según se define anteriormente, se observó para los compuestos de la presente invención. La información muestra que los compuestos seleccionados de la invención muestran un efecto antinociceptivo significativo en dosis que varían de 1.9 a 62 µmol/kg. .. . - .Tabla .2 Datos de Plancha Caliente de Ratón Determinación de Eficacia de Ligantes del Receptor de Acetilcolina Nicotínica como Agentes Analgésicos en la Prueba de Formalina Otro protocolo in vivo utilizado para determinar la eficacia de los ligantes de receptor de acetilcolina nicotínica como agentes analgésicos fue la prueba de formalina. Las ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Portage, Ml) pesando 200 a 400 gramos se utilizaron para todos los experimentos.

Después de un período de 20 minutos de aclimatación en jaulas individuales, 50 µL de una solución de 5% de formalina se inyectó subcutánea en el aspecto dorsal de una de las garras traseras y las ratas volvieron así a las jaulas de observación clara suspendidas arriba de 5 tableros de espejo. Las ratas se observaron para cualquier período - _ —continuo de 60- m utos o por períodos de tiempo correspondiente a la fase 1 y fase 2 de la prueba de formalina. La fase 1 de la prueba de formalina se definió como el período de tiempo inmediatamente después de la inyección de formalina hasta 10 minutos después de la inyección de 10 formalina (es decir, 0-10 minutos después de formalina). La fase 2 se definió como el período de 20 minutos de 30 a 50 minutos después de la inyección de formalina. El investigador registró comportamientos nocifensivos en la garra inyectada de cuatro animales durante la sesión al observar cada animal por un período de observación de 15 segundos 15 durante cada intervalo de 1 minuto. Los comportamiento nocifensivos registrados incluyeron la vacilación, lamedura o mordedura de la garra inyectada. En estudios de respuesta a la dosis, el compuesto de prueba (o salina) se administró intraperitonealmente 5 minutos antes de la inyección de formalina. 20 La Tabla 3 muestra la dosis mínimamente eficaz (MED) en la cual se observó un efecto estadísticamente significativo para compuestos de ia presente invención. La información muestra que los compuestos seleccionados de la presente invención muestran efecto antinociceptivo en dosis que varían de 0.19 a >1 9 µmol/kg. 25 Tabla 3 Datos de Prueba de Formalina La información en las Tablas 1 , 2, y 3 demuestra que los compuestos de la presente invención se unen a) receptor de acetilcolina nicotínica y son útiles para tratar el dolor. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para mitigar o prevenir los desórdenes adicionales afectados por receptores de acetílcolina nicotínica tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de memoria, síndrome de Tourette, desórdenes de sueño, desorden de hiperactividad de déficit de atención, neurodegeneración, inflamación, neuroprotección, esclerosis atral amiotrófica, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y otros desórdenes alimenticios, demencia inducida por SIDA, epilepsia, incontinencia urinaria, enfermedad de Chron, migrañas, SPM, disfunción eréctil, abuso de sustancias, cesación de fumar y síndrome de intestino inflamatorio. Las formas de dosis para la administración local de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, rociadores, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores necesarios, reguladores o propulsores que puedan requerirse. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también se contemplan por encontrase dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosis actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse a fin de obtener una cantidad de compuesto (s) activo (s) que sea (n) eficaz (ces) para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la vía de administración, la severidad de la condición a tratarse y la condición e historia médica previa del paciente a tratarse. Sin embargo, se encuentra dentro de la experiencia de la materia iniciar las dosis del compuesto en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores u otros, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención puede emplearse en forma pura o, cuando tales formas existen, en sal farmacéuticamente aceptable, éster o forma de profármaco. Alternativamente, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que contiene— e1 — compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar los desórdenes, en una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirán por el médico que atiende dentro del alcance de juicio de sondeo médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico par cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el desorden a tratarse y la severidad del desorden; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las materias médicas. Por ejemplo, se encuentra bien dentro de la experiencia de la materia iniciar las dosis del compuestos en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para aumentar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrados a un humano o animal inferior puede variar de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Para propósitos de la administración oral, las dosis más preferibles pueden ser en el rango de desde- aproximativamente 0.001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en dosis múltiples para propósitos de administración; por consecuencia, las composiciones de dosis únicas pueden contener tales cantidades o submúltiplos de los mismos para elaborar la dosis diaria. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados juntos con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para la administración oral en forma líquida o sólida, para la inyección parenteral o para la administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos y otros mamíferos oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, localmente (como por polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un rociador nasal u oral. El término "parenteralmente"., según se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración que incluyen infusión e inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraauricular. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como también polvos estériles para la reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de utilizarse. Los ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, solventes o vehículos incluyen agua, etanol, polioies (tal como glicol, glicol de propileno, glicol de polietileno y lo similar), aceires~vegetates (tal como aceite de oliva), estrés orgánicos inyectables (tal como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materia de revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsifícadores y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de diversos agentes antifúngicos y antibacterianos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol y lo similar. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y lo similar. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede originarse por la inclusión de agentes que suprimen la absorción tal como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, a fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco de la inyección intramuscular o subcutánea. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión líquida de material amorfo cristalino con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende así de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción suprimida de una forma de fármaco parenteralmente administrada se logra al disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito- inyectable- se elaboran al formar matrices de microencápsula del fármaco en polímeros biodegradables tal como poliactido-poliglicolido. Dependiendo de la relación de fármaco al polímero y la naturaleza del polímero en particular empleado, la velocidad de liberación de fármaco puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsíones que son compatibles con tejidos de cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o al incorporar agentes estabilizadores en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estériles justo antes de utilizarse. Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o vehículo, farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) materiales de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tal como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia; c) humectantes tal como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de tapioca o papa, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de solución tal como la parafina; f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tal como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbedores tales como caolina y arcilla de bentonia y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólido, sulfato de laurilo de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprende agentes reguladores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como materiales de relleno en cápsulas de gelatina de relleno duro y suave utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como también glicoles de polietileno de peso molecular alto y lo similar. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden-prepararse con revestimientos y cortezas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la materia de formulación farmacéutica. Ellas, pueden opcionalmente contener agentes opacificadores y pueden también ser de una composición de tal forma que liberen el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera suprimida. Los ejemplos de las composiciones de incorporación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también puede ser en forma microencapsulada, si es adecuada, con uno o más excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además, de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol de propileno, glicol 1 ,3-butileno, formamida de dimetilo, aceites (en particular, semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles de polietileno y esteres de ácido graso de sorbitan y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsificantes, agentes endulcolorantes, de olor y saborizantes. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilatado, esteres de sorbitan y sorbitol de polioxietilenol, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para la administración vaginal o rectal son preferentemente supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, glicol de polietileno o una cera supositoria que son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a temperatura del cuerpo y por lo tanto se fusionan en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Según se sabe en la materia, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los iiposomas se forman por cristales líquidos hidratos mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier líquido metabolizable y fisiológicamente aceptable no tóxico capaz de formar liposomas, puede utilizarse. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y lo similar, los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y colinas de fosfatidilo (lecitinas) utilizadas por separado o juntas. Los métodos para formar los liposomas se conocen en la materia. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 eí seq. Los compuestos de la presente invención que se forman por conversión in vivo de un compuesto diferente que se administró a un mamífero se pretende que se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", según se utiliza en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance de juicio de sondeo médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y lo similar, en proporción a una relación de beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido. Los profármacos de la presente invención pueden transformarse rápidamente in vivo en compuestos de la Fórmula I, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C.S Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). El término "éster farmacéuticamente aceptable" o "éster", según se utiliza en la presente, se refiere a esteres de compuestos de la presente invención que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto matriz o una sal del mismo. Los ejemplos de esteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen esteres de alquilo C-¡ y esteres de cicloalquilo C5 a C7l a pesar de que se prefieren esteres de alquilo d a C4. Los esteres de los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo a los métodos convencionales. Los compuestos de la presente invención pueden tener actividad contra desórdenes que se median a través del sistema nervioso central. Las siguientes referencias describen diversos desórdenes afectados por receptores de acetilcolina nicotínica: 1 ) Williams, M.; Arneric, S.P.: Beyond the Tobacco Debate: diseecting out the therapeutic potencial of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996)5(8): 1035-1045; 2) Arneric, S. P. ; Sullivan, J. P. ; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetycholine receptors. Novel targets for central nervous system therapeutics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, Nueva York (1995): 95-109: 3) Arnetic, S.P. ; Holladay, M. W.; Sullivan, J.P.: Cholinergic channel modulators as a novel terapéutica strategy of Alzheimer disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5(1 ): 79-100; 4) Lindstrom, J. ; Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; y 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacan, A I; Chavez-Noriega, L E; Washburn, M S; Vernier, J M; Oxford, N D P; McDonald, L A: the potencial of subtype selective neuronal nicotinic aceíylcholine receptor agonista as therapeutic agents. Life Sciences (1998)62(17/18):1601 -1606. Estos desórdenes incluyen, pero no se limitan a lo siguiente (referencias 1 y 2), enfermedad de Alzheimer (referencias 1 -5), enfermedad de Parkinson (referencias 1 , 4 y 5), disfunción de memoria, síndrome de Tourette (referencias 1 , 2 y 4), desórdenes de sueño (referencia 1 ), desorden de hiperactividad de déficit de atención (referencias 1 y 3), neurodegeneración, inflamación, neuroprotección (referencias 2 y 3), esclerosis atral amiotrópica, ansiedad (referencias 1 , 2 y 3), depresión (referencia 2), manía, esquizofrenia (referencias 1 , 2 y 4), anorexia y otros desórdenes alimenticios, demencia inducida por SIDA, epilepsia (referencias 1 , 2, y 4), incontinencia urinaria (referencia 1 ), enfermedad de Chron, migrañas, SPM, disfunción eréctil, abuso de sustancia, cesación de fumar (referencias 1 y 2) y síndrome de intestino inflamatorio (referencias 1 y 4) entre otros. Abreviaciones Las abreviaciones que se han utilizado en la descripción de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: Ac para acetilo; AcOH para ácido acético; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftiI; Boc para tert-butoxicarbonilo; (Boc)2 para dicarbonato de di-tert-butilo; dba para dibencilidenoacetona; DMF para N.N-dimetilformamida; dppf para 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno; EtOAc para acetato de etilo; Et2O para éter de dietilo; EtOH para etanol; eq para equivalentes; formalina para una solución de formaldehído (37% en peso) en agua; HPLC para cromatografía líquida de presión alta; LAH para hidruro de aluminio de litio; MeOH para metanol; Ms para mesilato (SO2CH3); Tf para triflato (SO2CF3); TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TMS para trimetilsililo; Ts para tosilato; y TsOH para ácido para-toluenosulfónico.

Preparación de los Compuestos de la Presente Invención Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes Esquemas y Ejemplos sintéticos que ilustran un medio por el cual los compuestos de la presente invención pueden prepararse.

Esquema 1 ? p (4) , Las diaminas bicíclicas de la fórmula general (5), en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula I y P2 es un grupo protector de nitrógeno tal como tert-butoxicarbonilo (Boc), pueden prepararse según se describe en el Esquema 1. Los esteres ß-ceto de la fórmula general (1 ), en donde R es alquilo inferior tal como metilo o etilo, pueden adquirirse 20 comercialmente o prepararse según se describe en (J. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673-3689; J. Heterocyclic Chem. (1990) 27(7), 1885-1892; y J. Med. Chem. (1986) 29(2), 224-229). Los esteres ß-ceto de la fórmula general (1 ) pueden tratarse con bencilamina y después borohidruro de sodio en la presencia de ácido acético para proporcionar aminoalcoholes 25 de la fórmula general (2). Los aminoalcoholes de la fórmula general (2) pueden tratarse con un catalizador de paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar aminoalcoholes de la fórmula general (3). Los aminoalcoholes de la fórmula general (3), pueden tratarse con 2.0 equivalentes de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo en la presencia de una base tal como trietilamina para proporcionar sulfonamidas de la fórmula general (4). Las sulfonamidas de la fórmula general (4) pueden tratarse con mercaptanos de alquilo o arilo tal como tiofenol para proporcionar las diaminas bicíclicas monoprotegidas de la fórmula general (5). Esquema 2 (8) (5) ^ = 0(0^3 Un método alternativo para preparar las diaminas bicíclicas de la fórmula general (5), en donde Y y Z son según se definen en la Fórmula I y P2 es un grupo protector de nitrógeno tal como bencilo, pueden utilizarse según se describe en (Jacquet eí al., Tetrahedron Lett. (1991 ) 32(12), 1565-1568). Los esteres ß-ceto de la fórmula general (1 ) pueden tratarse con borohidruro de sodio para proporcionar los diles de la fórmula general (6). Los dioles de la fórmula general (6) pueden tratarse con -cloruro de -metanosulfonilo o cloruro de para-toluenosulfonilo para proporcionar los bis sulfonatos de la fórmula general (7). Los bis sulfonatos de la fórmula general (7) pueden tratarse con azida de sodio y después hidrogenarse en la presencia de un catalizador de platino tal como óxido de platino (IV) para proporcionar aminas de la fórmula general (8). Las aminas de la fórmula general (8) pueden tratarse con un grupo protector de nitrógeno tal como anhídrido trifluoroacético y después tratarse con hidruro de sodio para efectuar el cierre de anillo para proporcionar las diaminas bicíclicas de la fórmula general (5). Alternativamente, los bis sulfonatos de la fórmula general (7) pueden tratarse con aminas tales como bencilamina para proporcionar las aminas bicíclicas de la fórmula general (5). Esquema 3 Las octahidropirrolo[3,4-c]pirrolas de la fórmula general (10), en donde Pi y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en el Esquema 3. La 1 H-pirrola-2,5-diona puede tratarse con N-bencil-N-(metoximetil)-N-[(trimetilsilil)metil]amina en la presencia de una cantidad catalítica de ácido atai como ácido trifluoroacético para proporcionar 5-benciltetrahídropirrolo[3,4-c]pirrola-1 ,3(2H, 3aH)-diona. La tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrola puede tratarse con hídruro de aluminio, de litio para proporcionar octahidropirrolo[3,4-c]pirrolas de la fórmula general (10). Las octahídropírrolo[3,2-b]pirrolas de la fórmula general (1 1 ), en donde P-¡ y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en (US 5,071 ,999). Las octahídropirrolo[3,4-bjpirrolas de la fórmula general (12), en donde P^ y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en (Cope and Shen, JACS (1 956) 78, 5916-5920). Esquema 4 (15) Las octahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridinas de la fórmula general (14), en donde P y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en el Esquema 4. La 1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-1 ,3(2H)-diona, comercialmente disponible, puede tratarse con una base y un grupo protector de nitrógeno tal como bromuro de bencilo y después se trató con un catalizador de metal de transición tal como un catalizador de platino, platino o carbono por ejemplo, bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar 2-bencilhexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridina-1 ,3(2H)-diona. La diona puede tratarse así con un agente reductor tal como hidruro de aluminio de litio para proporcionar las octahidro1 H-pirrolo[3,4-c]piridínas de la fórmula general (14). Las octahidro-1 H-pirrolo{3,4-b]piridinas de la fórmula general (15), en donde P y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en (EP 0603887 A2). Esquema 5 Las octahidro-1 H-pirrolo[3,2-b]piridinas de la fórmula general (16), en donde Pi y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o grupo protector de hidrógeno, pueden prepararse según se describe en el Esquema 5. La 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina, preparada según se describe en (J. Chem. Soc. (1948) 198), puede tratarse con un reactivo protector de nitrógeno tal como bromuro de bencilo o dicarbonato de di-tert-butilo para proporcionar las pirrolopiridinas protegidas por N que pueden tratarse así con un catalizador de platino tal como platino o carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar octahidro-1 H-pirrolo[3,2-bjpiridinas de la fórmula general (16). 1 H-pirrolo-[3,2-cjpiridina, preparada según se describe en (Tetrahedro (1993) 49(4), 2885-2914) puede procesarse según se describe anteriormente para proporcionar octahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridinas de la fórmula general (17). 1 H-Pirrolo[2,3-c]piridina, preparada según se describen en (Synthesis (1996) 877-822) puede procesarse según se describe anteriormente para proporcionar octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridinas de la fórmula general (18). Esquema 6 P2CI o O Q NP: í (Pz)z°- ( 2 + ™s -^ BnNC (22) i = Bn Las decahidropirrolo[2,3-c]piridinas de la fórmula general (20), en donde P^ y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en el Esquema 6. El bencil 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-indola-1-carboxilato, preparado según se describe en (Ronn y Andersson, Tetrahedron Lett., (1995) 36(42) 7749-7752), puede tratarse con ozono y sulfuro de metilo para proporcionar el dialdehído. El dialdehído puede tratarse con aminas tal como amina de bencilo en la presencia de ácido acético y cianoborohidruro de sodio para proporcionar decahidropirrolo[2,3-cjazepinas de la fórmula general (20). Las decahidropirrolo[3,4-c]azepinas de ia fórmula general ("2), en donde Pi y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en el Esquema 6- La 1 ,5,6,7-tetrahidro-2H-azepin-2-ona, preparada según se describe en (Reimschuessel y Paséale, JOC (1969) 34(4) 959-963), puede tratarse con un reactivo protector de nitrógeno y después tratarse con N-bencil-N-(metoximetil)-N-[(trimetilsilil)metil]amina en la presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como ácido trifluoroacético para proporcionar octahidropirrolo[3,4-c]azepinonas de la fórmula general (21 ). Las octahidropirrolo[3,4-c]azepinonas de la fórmula general (21 ) puede tratarse con un agente reductor tal como hidruro de aluminio de litio para proporcionar decahidropirrolo[3,4-c]azepinas de la fórmula general (22).

Esquema 7 (25) (26) Pt/C, H2 piN- P, ,NP2 (28) Las diaminas bicíclicas de la fórmula general (26), (28), y (30), en donde P-i y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en el Esquema 7. La [2,7]naftiridina, preparada según se describe en (Numata, eí a/. , Synthesis (1999) 2, 306-31 1 ) puede tratarse con paladio tal como paladio sobre carbonato de calcio bajo una atmósfera de nitrógeno según se describe en (Chem. Pharm. Bull. , (1958) 6, 408) y después tratarse con un reactivo protector de nitrógeno para proporcionar tetrahidro[2,7]naftiridinas de la fórmula general (25).

Tetrahidro[2,7]naftiridinas de la fórmula general (25) pueden reducirse además con platino sobre carbono bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar las diaminas bícíclicas de la fórmula general (26). [2,6]Naftiridina y [1 ,6]naftiridina, preparadas según se describe en (Numata, et al. , Synthesis (1999) 2, 306-31 1 ); pueden procesarse según se describe anteriormente para proporcionar las diaminas bicíclicas de la fórmula general (28) y la fórmula general (30) respectivamente. Esquema 8 Las diaminas bicíclicas de la fórmula general (32), en donde P2 es un grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en (Org. Mass Spectrum. (1984) 19(9), 459-460). El ácido amino(4-hidroxifenil)acético, puede tratarse con níquel Raney y calentarse para proporcionar el ácido amino(4-hidroxiciclohexil)acético. El ácido amino(4-hiroxiciclohexil)acético puede tratarse con cloruro de benzoilo y después oxidizarse con reactivo de Jones para proporcionar ácido (benzoilamino)(4-oxociclohexil)acético. El ácido (benzoilamino)(4-oxociclohexil)acético puede someterse a un reajuste de Beckmann utilizando amina de hidroxilo y un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de sulfonilo de fenilo para proporcionar ácido (benzoilamino)(7-oxo-4-azepanil)acético. El ácido (benzoilamino)(7-oxo-7-azepanil)acético puede tratarse con HCl concentrado y calentarse para proporcionar ácido 2-amino-3-(2-aminoetil)hexanodioico. El ácido 2-amino-3-(2-aminoetil)hexanodioico puede destilarse a 180-200°C/0.1 torr para proporcionar octahidro[1 ,7]naftiridina-2,8-díona. Octahidro[1 ,7]naftiridina-2,8-diona puede tratarse con hidruro de aluminio de litio y monoprotegerse con un reactivo protector de nitrógeno tal como cloruro de acetilo/anhidriro acético, dicarbonato de di-tert-butilo, cloruro de benciloxicarbonilo, o bromuro de bencilo para proporcionar las díaminas bicíclicas de la fórmula general (32). Las aminas bicíclicas de la fórmula general (33), en donde Pi y P2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, pueden prepararse según se describe en (Frydman, eí al. , JOC (1971 ) 36(3), 450-454. Esquema 9 XRl 1 ) desproteger H Las diaminas bicíclicas de la fórmula general (38), en donde A, B, Y, Z, RL y R9 son según se definen en la fórmula I, pueden prepararse según se describe en el Esquema 9. Las diaminas bicíclicas de la fórmula general (35) de los Esquemas 1 -8, en donde P2 es un grupo protector de nitrógeno, pueden tratarse con un haluro heterocíclico de la fórmula general (36) y una base tal como trietilamina para proporcionar compuestos de la fórmula general (37). Alternativamente, las diaminas bicíclicas de la fórmula general (35) pueden tratarse con haluros heterocíclicos de la fórmula general (36), un catalizador de paladio, BINAP, y una base tal como tert-butóxido de sodio según se describe en (Wagaw y Buchwald, JOC (1996) 61 , 7240-7241 ) para proporcionar los compuestos de la fórmula general (37). Los compuestos de la fórmula general (37) pueden desprotegerse y después tratarse opcionalmente con agentes acilatantes o alquilatantes para proporcionar las diaminas bicíclicas de la fórmula general (38). Puede ser preferible efectuar las transformaciones de los sustituyentes R3, R , y R5 de R^ en donde R f R3, R4 y R5 son según se definen en la fórmula I, después de que R1 se ha acoplado a una diamina bicíclica. Como tal, los compuestos de la presente invención pueden transformarse además en otros compuestos distintos de la presente invención. Estas transformaciones incluyen ias reacciones de acoplamiento Stille, Suzuki, Heck, y Negishi todas las cuales se conocen por aquellos expertos en la materia de química orgánica. Lo mostrado abajo en los Esquemas 10-12 son métodos representativos de tales transformaciones de compuestos de la presente invención a otros compuestos de la presente invención.

Esquema 10 R' - ari I, heteroci cío Los compuestos de la fórmula general (40, (42), y (46), en donde A, B, Y, Z, R3 y R4 son según se definen en la fórmula I, R es alquilo, y R' es un grupo arilo o un heterociclo, pueden prepararse según se describe en el Esquema 10. Las diaminas bicíclicas de la fórmula general (35) de los Esquema 1 -8, en donde P2 es un grupo protector de nitrógeno, pueden tratarse con BINAP, un catalizador de paiadio, tert-butóxido de sodio, y un dibromoheterociclo tal como un compuesto de la fórmula general (39), para proporcionar bromuros de la fórmula general (40). Los bromuros de la fórmula general (40) pueden tratarse con un reactivo de organolitio y cloruro de traialquilestaño para proporcionar hidruros de estaño de la fórmula general (41 ). Los hidruros de estaño de la fórmula general (41 ) pueden tratarse con un catalizador de paladio y un arilo o haluro heterocíclico (o triflato) para proporcionar los compuestos de la fórmula general (42). Los bromuros de la fórmula general (40) también pueden tratarse con un reactivo de organolitio, boranos de trialcoxi, y agua para proporcionar ácidos borónicos de la fórmula general (43). Los ácidos borónicos de la fórmula general (43) pueden tratarse con un catalizador de paiadio y un arilo o haluro heterocíclico (o triflato) para proporcionar los compuestos de la fórmula general (42). Los bromuros de la fórmula general (40) también pueden tratarse con un catalizador de paladio y arilo o ácidos borónicos heterocíclicos (o arilo o hidruros de estaño heterocíclicos) para proporcionar los compuestos de la fórmula general (42).

Los bromuros de la fórmula general (40) también pueden tratarse con un catalizador de paladio y alquenos o alquinos para proporcionar compuestos de la fórmula general (46). Un método alternativo para funcionalizar los heterociclos, definidos como Ri en fa Fórmula I, que se acoplan a díamínas bicíclicas de los Esquemas 1-8 incluye metalación dirigida por orto según se describe en (Gribble eí al. , Tetrahedron Lett. (1980) 21 , 4137). Las especies metaladas pueden atraparse con diversos electrófilos para lograr intermedios que elaborarse más según se describe en los Esquemas 10-12. Esquema 1 1 R=alquilo Los bromuros de la fórmula general (40) del Esquema 10, pueden elaborarse además para nitrilos de la fórmula general (48). Los nitrilos de la fórmula general (48) pueden someterse a condiciones bien conocidas por aquellos expertos en la materia de química orgánica para proporcionar ácidos carboxílicos, esteres, amidas, y compuestos de monometilo de la fórmula general (49). Los compuestos de aminometilo de la fórmula general (49) pueden tratarse con azida de trimetilsililo según se describe en (Wittenberger y Donner, JOC (1993) 58, 4139) para proporcionar las tetrazolas de la fórmula general (49). Los bromuros de la fórmula general (40) del Esquema 101, también pueden elaborarse más para aldehidos de la fórmula general (50). Los aldehidos de la fórmula general (50) pueden tratarse con tetrabromuro de carbono, trifenilfosfina, y butillitio según se describe en (Tetrahedron Lett. (1972)3769-3772) para proporcionar los alquinos terminales de la fórmula general (51 ). Los aldehidos de la fórmula general (50) también pueden elaborarse en maneras bien conocidas por aquellos expertos en la materia de química orgánica tal como la formación de oximas, hidrazonas, olefinas, y compuestos amino mono y disustituidos. Los reactivos Grignard también pueden agregarse a los aldehidos de la fórmula general (50) para proporcionar los alcoholes secundarios que pueden oxidizarse para acetonas. Esquema 12 Los bromuros de la fórmula general (40) del Esquema (1 0), pueden tratarse con difenilmetanimina y después tratarse con ácido o tratarse con un catalizador de paladio bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar aminas de la fórmula general (54). Las aminas de la fórmula general (54) pueden acoplarse en procesos de acilación, sulfonilación, y/o alquilación bien conocidos por aquellos expertos en la materia de química orgánica. Las combinaciones de alquilaciones, sulfonilaciones, y acilaciones pueden emplearse para preparar otros compuestos de la presente invención. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes Ejemplos que se pretenden como una ilustración de y no una limitación en el alcance de la invención. Ejemplo 1 dihidrocloruro cis-2-(p¡ridin¡l)octahidropirrolof3.4-c1pirrola Ejemplo 1 A cis-5-benciltetrahidropirrolof3,4-c]pirrola-1 ,3(2H, 3aH)-diona IH-Pirrola-2,5-diona (8.0 g, 82 mmmol) en diclorometano (220 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (0.93 g, 8.2 mmmol) y después se trató con N-bencil-N-(metoximetil)-N-[(trimetilsilil)metiljamina (26 g, 1 10 mmmol) preparada de acuerdo a (Organic Synthesis (1988), 67, 133-135) en diclorometano (1 5 mL) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se permitió para agitarse a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo; hexano (3:7, 50 mL), se enfrió a 0 °C, y se filtró para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (5.86g, 3 1 % de producción). MS (DCFNH3) m/z 231 (M+H)+. Ejemplo 1 B cis-2-benciloctah¡dropirrolof3,4-clp¡rrola Una suspensión de hidruro de aluminio de litio (2.87 g, 76 mmol) en tetrahidrofurano seco (250 mL) se trató con el producto del Ejemplo 1A (5.80 g, 25 mmol) parte por parte. La mezcla se calentó en reflujo por 3.5 horas, se enfrió en hielo, y se enfrió rápidamente por adición sucesiva de agua (2.9 mL), 15% de NaOH (2.9 mL), y agua (8.7 mL). La mezcla se filtró y los sólidos se enjuagaron con éter (200 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un aceite incoloro (4.59 g, 90% de producción). MS(DCI/NH3) m/z 203 (M+H)+. Ejemplo 1 C tert-butil cis-5-benc¡lhexahidropirrolor3.4-c1pirrola-2(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 1 B (4.59 g, 23 mmol) en diclorometano (80 mL) se trató con dicarbonato de di-tert-butilo (5.2 g, 24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 .5 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, hexano:acetato de etilo (7:3)) para proporcionar el compuesto principal como un aceite incoloro (4.89 g, 71 % de producción). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+. Ejemplo 1 D tert-butil cis-hexahidropirrolor3.4-clpirrola-2(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 1 C (4.89 g, 16.2 mmol) en etanol (150 mL) se trató con 1 0% de Pd/C (0.45 g) a temperatura ambiente bajo un hidrógeno (1 atm) durante la noche. El catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se pasó a través de un pequeño obturador de gel de sílice con éter para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (3.01 g, 88% de producción). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 2.75 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 3.20 (br d, J=1 1 Hz, 2H), 3.54(m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+. Ejemplo 1 E tert-butil cis-5-(3-piridinil)hexahidropirrolof3.4-c1pirrola-2(1 H)-carboxilato _ El producto del Ejemplo 1 D (0.52 g, 2.45 mmol) en tolueno (30 mL) se concentró por destilación bajo N2 (1 atm) a un volumen de -20 mL. La solución se enfrió a 35°C y se trató con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3) (45 mg, 0.049 mmol) disponible de Alfa Aesar y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftil (BINAP) (75 mg, 0.12 mmol) disponible de Strem Chemicals. La mezcla se calentó a 85° por 10 minutos y después se enfrió a 35°C. El tert-butóxido de sodio (371 mg, 3.86 mmol) y 3-bromopiridina (426 mg, 2.70 mmol), ambos se obtuvieron de Afdrich Chemical Co. , se agregaron, y la mezcla se calentó a 85°C bajo N2 por 2 horas. La mezcla se agitó a 30°C y se filtró a través de tierra diatomácea con enjuague de acetato de etilo (100 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite rojo, que se purificó por cromatografía (SiO2, 6% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto principal como un sólido amarillo pálido (0.62 g, 87% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 1 F dihidrocloruro cis-2-(3-p¡ridin¡l)octahidropirrolo[3,4-c)pirrola El producto del Ejemplo 1 E (310 mg, 1 .07 mmol) en etanol (5 mL) se trató con una solución de HCl en 1 ,4-dioxano (4M, 2 mL, 8 mmol) a temperatura ambiente por 4 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, y el sólido residual se cristalizó de etanoLacetato de etilo (1 :5) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (203 mg, 72% de producción), mp 250-252°C (dec); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.32 (m, 4H), 3.57 (dd, J=1 1 , 3 Hz, 2H), 3.65 (m. 4H), 7.78 (m, 1 H), 7.83 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal, calculado para C11 H1 SN3«2HCI: C, 50.39; H, 6.54; N, 16.03. Encontrado: C, 50.25; H, 6.36; N, 15.95. Ejemplo 2 dihidrocloruro cis-2-metil-5-(3-pir¡dinil)octahidropirrolor3.4-c1pirrola El producto del Ejemplo 1 E (200 mg, 0.69 mmol) se trató con 88% de ácido fórmico (1.8 mL) y 37% de formalina (3.5 mL) y después se calentó a 95°C por 3 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el sólido amarillo pálido resultante se tomó en 20% de KOH acuoso (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (10 mL), se trató con HCI/1 ,4-dioxano (4M, 2 mL), y se concentró bajo presión reducida para dejar un sólido aceitoso. El sólido aceitoso se cristalizó de etanol:acetato de etilo (1 :20) para proporcionar el compuesto como un sólido higroscópico, blanco mate, mp 207-209 °C; 1 H NMR (base libre, CDCI3, 300 MHz) d 2.35 (s, 3H), 2.48 (dd, J=9, 3 Hz, 2H), 2.72 (dd, J=10, 8 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.23 (dd, J=10, 3 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H),6.90 (br d, J=9 Hz, 1 H), 7.1 1 (dd, J=8, 4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 1 90 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H17N3»2HCI.0.8H2O: C, 49.59; H, 7.14; N, 14.46. Encontrado: C, 49.44; H, 6.79; N, 14.29. Ejemplo 3 dihidrocloruro c¡s-2-(6-cloro-3-piridinil)octahidrolpirroloí3.4-c)pirrola Ejemplo 3A tert-butil cis-5-(6-cloro-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-c1pirrola-2(1 H)- carboxilato El producto del Ejemplo 1 D (1.70 g, 8 mmol) y 2-cloro-5-yodopiridina (2.1 g, 8.8 mmol) preparado según se describe en (Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal como un sólido amarillo (1.18 g, 46% de producción). MS (DC!/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+. Ejemplo 3B hidrocloruro c¡s-2-(6-cloro-3-pir¡dinil)octahidropirrolor3,4-clpirrola El producto del Ejemplo 3A (360 mg, 1 .1 1 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con una solución de HCl en 1 ,4-dioxano (4M, 2 mL, 8 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El sólido amarillo se cristalizó de etanol:acetato de etilo (2: 1 ) después de tratamiento de carbono para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (198 mg, 69% de producción), mp 230-236 'C (dec); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.28 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 7.45 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H),7.52 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+; Anal. calculado para Cn H^NaC HCI: C, 50.78; H, 5.81 ; N, 16.15.

Encontrado: C, 50.54; H, 5.86; N.16.03. Ejemplo 4 dihidrocloruro cis-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-metiloctahidropirrolof3.4-cTpírrola Ejemplo 4A cis-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-metiloctahidropirroloí3,4-cTpírro[a El producto del Ejemplo 3A (207 mg, 0.64 mmol) se trató con 88% de ácido fórmico (1 .8 mL) y formalina (3.5 mL) y después se calentó a 95°C por 2 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:MeOH:Et2NH, 94:5: 1 ) para proporcionar el compuesto principal (135 mg, 88% de producción). (DCI/N-H3) m/z 238/240 (M+H)+. Ejemplo 4B dihidrocloruro cis-2-(6-cloro-3-piridinil)-5-metiloctahidropirrolof3,4-c]pirrola El producto del Ejemplo 4A (30 mg, 0.12 mmol) en acetato de etilo (2 mL) se trató con HCI/1 ,4-dioxano en exceso (4M, 0.7 mL). El acetato de etilo adicional (2 mL) se agregó y después de unos pocos minutos los sólidos comenzaron a separarse. La mezcla se enfrió en hielo y se filtró para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco higroscópico (25 mg, 64% de producción). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.92 & 2.96 (dos s, 3H, sales endo y exo), 3.25 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.62 (m, 3H), 3.98 (m, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.89 (t, J=3 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H1 ßN3CI«1 .8 HCl: C, 47.51 ; H, 5.91 ; N, 13.85. Encontrado: C, 47.88; H, 5.81 ; N, 13.68. Ejemplo 5 dihidrocloruro cis-2-(3-quinolin ¡Docta hidropirrolor3,4-clpírrola Ejemplo 5A tert-butil cis-5-(3-quinolínil)hexahidropirrolof3,4-clpirrola-2(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 1 D (250 mg, 1.18 mmol) y 3-bromoquinoüna (270 mg, 1.3 mmol), disponible de Aldrich Chemical Co., se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (360 mg, 90% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)\ Ejemplo 5B dihidrocloruro c¡s-2-(3-qu¡nolinil)octahidrolpirrolor3,4-clpirrola El producto del Ejemplo 5A (360 mg, 1 .06 mmol) en acetato de etilo:etanol (1 : 1 , 20 mL) se trató con HCI/1 ,4-dioxano (4M, 3 mL, 12 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se cristalizó de etanol:éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (198 mg, 68% de producción), mp >260 °C; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.38 (m, 4H), 3.70 (m, 6H), 7.69 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.15 (br s, 1 H), 8.82 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3)m/z 240 (M+H)+; Anal. Calculado para C15H17N3«2HCI: C, 56.88; H, 6.28; N, 1 3.27. Encontrado:C, 57.18; H, 6.1 1 ; N, 13.46. Ejemplo 6 Dihidrocloruro cis-2-(5-hidroxi-3-piridinil)octahidropirrolof3.4-clpirrola Ejemplo 6A Tert-butil cis-5-r5-(benciloxi)-3-piridinillhexahidropirrolof3,4-clpirrola- 2(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 1 D (1 .0 g, 4.7 mmol) y 3-(benciloxi)-5- bromopiridina (1 .37 g, 5.2 mmol), preparado de acuerdo a (US 5,733,912), se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal como un sólido (1 .5 g, 81 % de producción). MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+. Ejemplo 6B tert-butil cis-5-(5-hidroxi-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-c1pirrola-2(1 H)- carboxilato El producto del Ejemplo 6A (1 .3 g, 3.8 mmol) en 2-propanol (100 mL) se trató con 10% de Pd/C (0.65 g) y después se agitó bajo un hidrógeno (4 atm) a temperatura ambiente por 18 horas. El residuo se trituró con una cantidad mínima de acetato de etilo y se filtró para proporcionar el compuesto principal como un sólido (0.76 g, 66% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.05 (m, 2H), 3.20 (dd, J=10, 5 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.51 (dd, J=1 0, 7 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 6.42 (t, J=3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=3 Hz, 1 H). Ejemplo 6C cis-2-(5-hidroxi-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-c|pirrola El producto del Ejemplo 6B (1 50 mg, 0.49 mmol) en acetato de etilo:metanol (1 :2, 15 mL) se trató con HCI/1 ,4-dioxano (4M, 1 mL, 4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió en hielo para completar la precipitación. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (136 mg, 99% de producción). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.30 (m, 4H), 3.51 (dd, J=1 0, 3 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 7.06 (t, J=3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+; Anal. Calculado para C11 H15N3O»2HCI«0.5H2O: C, 46.01 ; H, 6.32; N, 14.63. Encontrado: C, 46.29; H.6.49; N, 14.33.

Ejemplo 7 dihidrocloruro cis-2-(5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-c1pirrola Ejemplo 7A 3-bromo-5-metoxipiridina Una solución de metanol (180 mL) se trató con esferas de sodio (4.7 g, 0.20 mol) parte por parte, se evaporó a resequedad, fue de mezcla azeotrópica con tolueno (1 00 mL), y después se concentró bajo presión reducida. El metóxido de sodio en DMF seco (130 mL) se trató con 3,5-dibromopiridina (32 g, 135 mmol), de Avocado Chemicals. Después de calentar a 70°C por 4 horas, la mezcla se vertió en hielo/agua (300 g) y se filtró. La torta de filtró se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (15.6 g, 62% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 1 88/190 (M+H)+. Ejemplo 7B tert-butil cis-5-(5-metoxi-3-piridinil)hexahidropirrolof3.4-c1pirrola-2(1 H)- carboxilato El producto del Ejemplo 1 D (300 mg, 1.4 mmol) y el producto del Ejemplo 7A (290 mg, 1 .5 mmmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (310 mg, 69% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+. Ejemplo 7C dihidrocloruro cis-2-(5-metoxi-3-p¡ridinil)octahidropirrolof3,4-c1pirrola El producto del Ejemplo 7B (310 mg, 0.97 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 5B para proporcionar el compuesto principal como un sólido cristalino blanco (150 mg, 53% de producción).

H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.32 (m, 4H), 3.58 (dd, J=10, 3 Hz, 2H), 3.63 (m, 4H), 4.00(s, 3H), 7.21 (t, J=3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J= 3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3)m/z 220 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H17N3O»2HCI: C, 49.33; H, 6.55; N, 14.38. EncontradorC, 49.06; H, 6.48; N, 14.19. Ejemplo 8 dihidrocloruro cis-2-(5-etoxi-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-c1pirrola Ejemplo 8A 3-bromo-5-etoxipiridina Etanol y 3,5-dibromopiridina se procesaron según se describe en el Ejemplo 7A para proporcionar el compuesto principal (69% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 202/204 (M+H)+. Ejemplo 8B Tert-butil cis-5-(5-etoxi-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-clpirrola-2(1 H)- carboxilato El producto del Ejemplo 1 D (600 mg, 2.8 mmol) y el producto del Ejemplo 8A (625 mg, 3.1 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (600 mg, 64% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+. Ejemplo 8C dihidrocloruro cis-2-(5-etoxi-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-c1pirrola El producto del Ejemplo 8B (600 mg, 1 .8 mmol) en acetato de etilo:etanol (3: 1 , 20 mL) se trató con HCI/1 ,4-dioxano (4M, 3 mL, 12 mmol).

Después de calentarse para refluir por 1 .5 horas, la mezcla se enfrió en hielo y se filtró para proporcionar el compuesto principal como un sólido cristalino blanco (435 mg, 79% de producción), mp 226-227 °C; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1 .57(t, J=7 Hz, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.55 (dd, J=10, 3 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.25 (q, J=7 Hz, 2H), 7.19 (t, J=3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 234(M+H)+; Anal. Calculado para C13H19N3«2HCU0.5H2O: C, 49.53; H, 7.03; N, 13.33. Encontrado: C, 49.37; H, 6.90; N, 13.35. Ejemplo 9 semi(f umarato) cis-2-(5-propoxi-3-piridinil)octah¡dropirrolof3.4-c1pirrola Ejemplo 9A 3-bromo-5-propoxipiridina n-Propanol y 3,5-dibromopiridina se procesaron según se describe en el Ejemplo 7A excepto que el tiempo de calentamiento se extendió a 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente en hielo/agua, se extrajo con éter de etilo, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, 8:2) para proporcionar el compuesto principal como un aceite incoloro (25% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 216/218 (M+H)+. Ejemplo 9B tert-butil cis-5-(5-propoxi-3-piridinil)hexahidropirrolof3.4-c]pirrola-2(1 H)- carboxilato El producto del Ejemplo 1 D (300 mg, 1 .4 mmol) y el producto del Ejemplo 9A (333 mg, 1 .5 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (130 mg, 27% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+. Ejemplo 9C semi(f umarato) cis-3-(5-propiloxi-3-piridinil)-3.7-diazabiciclof3.3.01octano El producto del Ejemplo 9B (130 mg, 0.38 mmol) en acetato de etilo (8 mL) y etanol (2 mL) se trató con HCI/1 ,4-dioxano (4M, 1 mL, 1 mmol). Después de calentarse para refluir por 3 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite higroscópico.

El aceite se revistió en gel de sílice y se eluyó con CH2Cl2:EtOH:NH4OH (96:3:0:5) para proporcionar la base libre (70 mg). La base libre en acetato de etilo (8 mL) y metanol (1 mL) se trató con una solución de ácido fumárico (34 mg, 1 eq) en metanol (1 .2 mL) gota a gota. La solución se diluyó con éter de dietilo y se raspó para inducir la cristalización. La mezcla se filtró y la torta de filtro se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (50 mg, 31 % de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1 .06 (t, J=7 Hz, 3H), 1 .81 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.99 (t, J=7 Hz, 2H), 6.65 (s, 1 H), 6.68 (t, J=3 Hz, 1 H), 7.62 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+; Anal. Calculado para C14H2? N3O«0.5C4H4O4: C, 62.93; H, 7.59; N, 13.76. Encontrado: C, 62.81 ; H.7.57; N, 13.99. Ejemplo 10 Dihidrocloruro cis-2-(6-cloro-5-metox¡-3-piridinil)octahidropirrolof3.4- clpirrola Ejemplo 10A 3-bromo-5-hidroxipiridina 3-(benciIoxi)-5-bromopiridina (15.0 g, 56.8 mmol), preparada según se describe en (US 5,733,912), en 30% de ácido HBr/acético (200 mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter de dietilo (500 mL) y el sólido blanco resultante (12.9 g) se aisló por filtración. El sólido en metanol (300 mL) se trató con NH OH concentrado (50 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 12 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (9.8 g, 89%). MS (DCI/NH3) m/e 174/176 (M+H)+. Ejemplo 10B 5-bromo-2-cloro-3-hidroxipiridina El producto del Ejemplo 10A (9.8 g, 56.3 mmol) se trató con NaOCI acuoso (35 mL de 10% de solución), agua (100 mL), y NaOH (2.40 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se enfrió rápidamente con ácido acético (5 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (500 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en SiO2 (3% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto principal como un sólido amarillo (1 1 .20 g, 96%). MS (DCI/NH3) m/e 208, 210 (M+H)+. Ejemplo 1 0C 5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina Una suspensión de hidruro de sodio (181 mg, 7.5 mmol) en DMF seco (30 mL) y éter de dietilo (6 mL) se trató con el producto del Ejemplo 1 0B (1 .2 g, 5.8 mmol) en éter de dietilo (5 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con una solución de yodometano (1 .06 g, 7.5 mmol) en éter de dietilo (3 mL) y la agitación se continuó por 30 minutos más. La mezcla se enfrió rápidamente con agua (20 mL), se extrajo con éter de dietilo (1 00 mL), se secó (MgSO4), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en SiO2 (acetato de eti!o:hexano 1 :4) para proporcionar el compuesto como un aceite incoloro (0.83 g, 65% de producción). MS (DCI/NH3 m/z 222/224/226 (M+H)+. Ejemplo 10D tert-butil cis-5-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-c|pirrola- 2(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 1 D (864 mg, 4.1 mmol) y el producto del Ejemplo 1 0C (1 .0 g, 4.5 mmmol) se procesaron según se describe en el ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (480 mg, 34% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 354/356 (M+H)+. Ejemplo 1 0E dihidrocloruro cis-2-(6-cloro-3-metoxi-3-pir¡dinil)octahidrop¡rrolo[3,4- dpirrola El producto del Ejemplo 1 0D (480 mg, 1 .36 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 5B para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (325 mg, 73%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.28 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.96 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 254/256 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H16N3O.2HCI: C, 44.1 2; H, 5.55; N, 12.86. Encontrado: C, 44.01 ; H, 5.69; N, 12.72. Ejemplo 1 1 cis-2-cloro-6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-c1pirrola Ejemplo 1 1 A 5-bromo-2-hidroxi-3-metilpiridina 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (5.0 g, 26.7 mmol) en 2.6M H SO4 (70 mL) se trató con nitrito de sodio (5.0 g, 72.5 mmol) en agua (10 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se permitió para calentarse a temperatura ambiente y agitarse por 1 .5 horas. La mezcla se filtró y la torta de filtró se lavó con agua fría. La torta de filtro se disolvió en diclorometano (100 mL), se secó (MgSO4), y se concentró para proporcionar el compuesto principal (4.2 g, 84% de producción). MS (DCI/NH3) 188/190 (M+H)+. Ejemplo 1 1 B 5-bromo-2-hidroxi-3-metilpirid¡na El producto del Ejemplo 1 1A (4.1 g, 221 .8 mmol) en DMF (40 mL) se trató con oxicloruro de fósforo (10 g, 65.4 mmol) gota a gota a 0°C. Después de calentarse a 120°C por 2 horas, la mezcla se enfrió y se vertió en hielo/agua. La mezcla se hizo básica con NH4OH, se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua helada. El sólido obtenido se disolvió en díclorometano (1 00 mL), se lavó con agua salada, y se secó (MgSO4). La soiución seca se filtró a través de una almohadilla de sílice utilizando díclorometano y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (3.48 g, 78% de producción): 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.39 (s, 3H), 7.70 (m, 1 H), 8.31 (d, J=3 Hz, 1 H). Ejemplo 1 1 C tert-butil cis-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)hexahidropirrolof3.4-c1pirrola- 2(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 1 D (320 mg, 1 .5 mmol) y ei producto del Ejemplo 1 1 B (340 mg, 1 .7 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (190 mg, 37% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+. Ejemplo 1 1 D dihidrocloruro cis-2-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-clpirrola El producto del Ejemplo 1 1 C (190 mg, 0.56 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 8C para proporcionar, después de la cristalización de acetato de etilo/metanol, el compuesto principal (135 mg, 77% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.42 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.50 (m,4H), 3.62 (m, 2H), 7.46 (br s, 1 H), 7.78 (br d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) M/z 338/340(M+H)+; Anal. Calculado para C2H16N3cL«2HCI: C, 46.40; E, 5.84; N, 13.53. Encontrado: C.46.55; H, 5.93; N, 13.54. Ejemplo 12 Dihidrocloruro cis-2-f5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridinil)octahidropirrolor3,4- cjpirrola Ejemplo 12A 3-bromo-5-(2.2,2-tr¡fluoroetoxi)pirid¡na 2,2,2-trifluoroetanol y 3,5-dibromopirídina se procesaron según se describe en el Ejemplo 7A excepto que el tiempo de calentamiento se extendió a 20 horas a 100°C. La reacción se enfrió rápidamente en hielo/agua, se extrajo con éter de etilo, y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (hexanos.acetato de etilo, 8:2) para proporcionar el compuesto principal como un aceite incoloro (70% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 256/258 (M+H)+. Ejemplo 12B tert-butil- cis-5-f5-(2,2.2-trifluoroetoxi)-3-piridininhexahidropirrolo[3,4- c1pirrola-2(1 H)-carboxilato El producto del ejemplo 1 D (300 mg, 1.4 mmol) y el producto del Ejemplo 12A (397. mg, 1 .5 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (480 mg, 88% de producción). Ejemplo 12C dihidrocloruro cis-2-f5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridininoctahidropirroloí3,4- clpirrola El producto del Ejemplo 12B (480 mg, 1 .24 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 8C para proporcionar, después de la cristalización de acetato de etilo/metanol, el compuesto principal (240 mg, 54% de producción), mp 233-234°C (dec); 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 3.32 (m, 4H), 3.63 (m, 6H), 4.85 (q, J=8 Hz, 2H), 7.34 (t, J=3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+; Anal, calculado para C13H16N3OF3-2 HCl: C, 43.35; H, 5.04; N, 1 1.67.

Encontrado: C, 43.27; H, 5.23; N, 1 1 .46. Ejemplo 13 hidrocloruro cis-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3.4-lpirrola Ejemplo 1 3A cís-1 -bencil-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3.4-b]pirrola cis-1 -benciloctahidropirrolo[3,4-b]pirrola (500 mg, 2.48 mmol), preparada según se describe en (US 5071999), y 2-cloro-5-yodopiridina (643 mg, 2.69 mmol), preparado según se describe en (Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496), se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal como un sólido curtiente (508 mg, 65% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 314, 316 (M+H)+. Ejemplo 13B cis-7-(6-cloro-3-piridinil)-2.7-diazabiciclof3.3.0]octano El producto del Ejemplo 13A (506 mg, 1.62 mmol) en cloroformo (10 mL) se trató con cloroformato 1 -cloroetilo (Aldrich; 1 .35 mL, 12.5 mmol) a temperatura ambiente por 15 minutos y después se calentó para refluir por 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se agitó con metanol (10 mL) por 60 horas. Siguiente a la concentración de la solución bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 95:5:0.5 CH2CI2:MeOH:NH4OH) para producir el compuesto principal como un aceite que se solidifica en alto (222 mg, 61 % de producción). MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+. Ejemplo 13C hidrocloruro cis-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b]pirrola El producto del Ejemplo 13B (202 mg, 0.906 mmol) se trató con una solución de HCl en 1 ,4-dioxano (Aldrich; 4M, 240 µL, 0.96 mmol) según se describe en el Ejemplo 1 F para proporcionar el compuesto principal como U?G sólido- blanco (151 mg, 64% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 2.05 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 3.37 (m, 6H), 3.86 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+; Anal. Calculado para Cn H^CINs HCl: C, 50.78; H, 5.81 ; N, 16.15. Encontrado C, 50.73; H, 5.86; N, 16.12. Ejemplo 14 dihidrocloruro (3Ar, 6Ar)-5-(6-cloro-3-pir¡dinil)octah¡dropirrolor3,4-blpirrola Ejemplo 14A etil (f(1 R)-1 -feniletínamino)acetato Bromoacetato de etilo (4.14 g; 24.8 mmol) se trató con (R) a-metilbencilamina (3g, 24.8 mmol) y etildiisopropilamina (3.2 g; 24.8 mmol) en tolueno (100 mL). Después de calentarse a reflujo por 18 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de flash (SiO2, 20% de acetato de etilo/pentano) para proporcionar el compuesto principal (3.2 g, 63% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)\ Ejemplo 14B ácido {f(1 R)-1 -feniletinamino)acético El producto del Ejemplo 14A (4.5 g; 15.6 mmol) en agua (100 mL) se calentó para refluir por 18 horas. La mezcla se enfrió a 30°C y se concentró bajo presión reducida para proporcionar los compuestos principales como un sólido blanco (2.7 g; 80% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 180 (M+H)+. Ejemplo 14C etil cis-1 -f(1 R)-1 -feniletiphexahidropirrolof3.4-b1pirrola-5-(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 14B (27.5 g, 154 mmol) y etil alil(2-oxoetil)carbamato (26.3 g, 154 mmol), preparado según se describe en (US) 5071999), en tolueno (500 mL) se calentaron para refluir por 17 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo (45 g) como una mezcla casi 1 : 1 de diastereómeros. Estos se separaron por cromatografía de flash en gel de sílice, eluyéndose con 30% de acetato de etilo en pentano.

El diastereómero más móvil se obtuvo un jarabe espeso (Rf=0.42, pentano:acetato de etilo (3:7) 17 g, 38% de producción). Los estereocentros se determinaron para ser (R,R) utilizando difracción por Rayos X según se describe en el Ejemplo 14E. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+. El diastereómero menos móvil se obtuvo como un jarabe espeso (Rf=0.21 , pentano:acetato de etilo (3:7) 17.8 g, 40% de producción). Los estereocentros se determinaron por ser (S, S) utilizando difracción por rayos X según se describe en el Ejemplo 15B. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+. Ejemplo 14D (3aR. 6aR)-1 -í(1 R)-1 -fenilet¡noctahidropirrolor3.4-b1pirrola El diastereómero más móvil del Ejemplo 14C (17 g, 59.9 mmol) en ácido hidroclórico (12N, 200 mL) se calentó en un baño de aceite a 120°C por 20 horas. La mezcla se enfrió a 20°C y se concentró bajo presión reducida para remover el HCl en exceso. El residuo se tomó en 10% de Na2CO3 (100 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua salada, se secaron (Na2CO3), y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, se . eluyó con CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 90: 10: 1 ) para lograr el compuesto principal como un aceite castaño (1 1 .4 g, 89% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+. Ejemplo 14E (3aR, 6aR)-5-r(4-nitrofenil)sulfonil1-1 -f(1 R)-1 -fenilet¡noctahidropirrolof3,4- blpirrola El producto del Ejemplo 14D se procesó según se describe en el Ejemplo 15B para proporcionar el compuesto principal. Los estereocentros se determinaron para ser (R, R) utilizando la difracción por rayos X según se describe en el Ejemplo 15B. Ejemplo 14F (3aR. 6aR)-1 -r(1 R)-1 -feniletin-5-(trifluoroacetil)octahidropirrolor3.4- blpirrola El producto del Ejemplo 14D (1 1.3 g, 52 mmol) y trietilamina (6.8 g, 68 mmol) en THF anhidro (200 mL) a 0.5°C se trató con anhídrido trifluoroacético (25.2 g, 63 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se permitió para calentarse a temperatura ambiente durante la noche. El THF se removió bajo presión reducida y se reemplazó con CH2CI2 (200 mL). El cloruro de metileno se lavó con agua salada, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó utilizando cromatografía (SiO2, eluyéndose con 5-15% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarrillo ligero (13.7 g, 84% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+. Ejemplo 14G tert-butil (3aR, 6aR)-5-(trifluoroacetil)hexahidropirrolof3.4-b]pirrola-1 (2H)- carboxilato El producto del Ejemplo 14F (1 1 .2 g; 35.8 mmol) y dicarbonato di-tert-butil (8.58 g, 39.4 mmol) en metanol (400 mL) se trató con 10% de Pd/C (0.6 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (4 atm) a 25°C por 18 horas. Después de la filtración, la solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 2:1 acetato de etilo;hexanos) para proporcionar el compuesto principal como un sólido cristalino (9.88 g, 89% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+. Ejemplo 14H tert-butil (3aR, 6aR)-hexahidropirrolof3,4-b1pirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 14G (9.88 g, 32 mmol) en metanol (200 mL) y agua (40 mL) se trató con carbonato de potasio sólido (4.86 g; 35 mmol). Después de agitarse a 20°C por 18 horas, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo fue de mezcla azeotrópica con acetato de etilo (50 mL) dos veces y finalmente con tolueno (100 mL). El polvo seco se agitó con 20% de MeOH/CH Cl2 (100 mL), se filtró, y la torta de filtro se enjuago con 20% de MeOH/CH2CI2 (100 mL). El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+. Ejemplo 141 tert-butil (3aR, 6aR)-5-(6-cloro-3-piridinil)hexahidropirroloí3,4-b]pirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 14H (2 g, 4.9 mmol) y 2-cloro-5-yodopiridina (1 .55 g, 6.5 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E excepto que una gran cantidad de tert-butóxido de sodio (1 .24 g, 12.9 mmol) se utilizó. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, 20% de acetato de etilo en pentano) para proporcionar el compuesto principal (600 mg, 38% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+. Ejemplo 14J dihidrocloruro (3a R, 6aR)-5-(6-cloro-3-p¡ridinil)octahidropirrolor3,4- blpirrola El producto del Ejemplo 141 (21 1 mg, 0.65 mmol) en etanol (5 mL) se trató con HCl en 1 ,4-dioxano (4M, 2 mL, 8 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente por 4 horas, la solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó de etanohacetato de etilo (1 :5) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (165 mg, 85% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.4 (m, 6H), 3.89 (dd, J = 12, 1 .5 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.9 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+; Anal. Calculado para CnH? CINs«2 HCl; C, 44.48; N, 5.39; N, 14.15. Encontrado: C, 44.18; H, 5.35; N, 14.05. Ejemplo 15 dihidrocloruro (3aS. 6aS)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-blpirrola Ejemplo 15A OaS. 6aS)-1 -f(1 R)-1 -feniletipoctahidropirrolor3.4-blpirrola El diastereómero menos móvil del Ejemplo 14C se procesó según se describe en el Ejemplo 14D para proporcionar el compuesto principal como un aceite castaño (1 1 .3 g, 76% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+. Ejemplo 1 5B OaS. 6aS)-5-f(4-nitrofenil)sulfonin-1 -f(1 R)-1 -fenilet¡noctahidropirrolor3.4- bjpirrola El producto del Ejemplo 15A (148 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.08 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0°C se trató con cloruro 4- nitrobencenosulfonilo (166 mg, 0.75 mmol) en diclorometano (2 mL) durante 1 minuto. La mezcla de reacción se permitió para calentarse a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con 5% de NaHCO3 (10 mL), agua salada (10 mL), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un sólido amarillo ligero (270 mg, 98%). Los cristales únicos adecuados para difracción por rayos x crecieron por evaporación lenta de la solución de acetato de etilo. Datos de cristal: MW=401 .48, C2oH23N3O S, dimensiones de cristal 0.60X0.10X0.10 mm, ortorhómbico, PZ^ , (#19), a=5.4031 (5), b=16.168(2), c=22.687(2) A, V=1981 .8(3) A3, Z=4, Dcalc=1 .345 g/cm"3. Los datos cristalográficos se colectaron utilizando radiación Mo K a (?=0.71069 A). El refinamiento de la estructura utilizando aglomerante completo menos refinamiento a cuadros de 254 parámetros en 2005 reflejos con l>300s(l) dio R=0.1 17, Rw=0.123. Ejemplo 15C (3aS. 6aS)-1 -í(1 R)-1 -feniletip-5-(tr¡fluoroacetil)octahidropirrolor3,4- blpirrola El producto del Ejemplo 15A (1 1 .3 g, 52 mmol) se procesó según se describe en el Ejemplo 14F para proporcionar el compuesto principal (1 1 .2 g, 69% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+. Ejemplo 15D tert-butil (3aS. 6aS)-5-(trifluoroacetil)hexahidropirrolof3,4-blpirrola-1 (2H)- carboxilato El producto del ejemplo 1 5C se procesó según se describe en el Ejemplo 14G para proporcionar el compuesto principal (97% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+. Ejemplo 15E tert-butil (3As, 6As)-hexahidropirrolo[3.4-b1pirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 15D se procesó según se describe en el Ejemplo 14H para proporcionar el compuesto principal. Ejemplo 15F tert-butil (3aS, 6aS)-5-(6-cloro-3-piridinil)hexahidropirrolor3,4-b1pirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 15E se procesó según se describe en el Ejemplo 141 para proporcionar el compuesto principal (49% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+. Ejemplo 15G dihidrocloruro (3aS. 6aS)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-blpirrola El producto del Ejemplo 15F se procesó según se describe en el Ejemplo 14J para proporcionar el compuesto principal (45% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz), d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.4 (m, 6 H), 3.89 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.4 (m, 2H); 7.9 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Anal. Calculado para CnH14CIN3-1 .7 HCl; C, 46.19; H, 5.59; N, 14.69. Encontrado: C, 46.27; H, 5.66; N, 14.70. Ejemplo 16 hidrocloruro cis-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola Ejemplo 16A tert-butil cis-1 -(6-cloro-3-piridinil)hexahidropirrolor3,4-b1pirrola-5(1 H)- carboxilato tert-butil cis-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrola-5(1 H)-carboxilato (550 mg, 2.60 mmol), preparado según se describe en (US 5071999) y 2-cloro-5-yodopiridina (660 mg, 2.76 mmol), preparado según se describe en (Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496), se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal como una espuma curtiente (750 mg, 89% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)\ Ejemplo 16B cis-1-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola El producto del Ejemplo 16A (745 mg, 2.31 mmol) en diclorometano (10 mL) se enfrió a 0°C y se trató con ácido trifluoroacético (10 mL). La mezcla se agitó por 5 minutos, se permitió para calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 95:5:0.5 CH2CI2:MeOH:NH4OH) para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo (384 mg, 74% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+. Ejemplo 16C hidrocloruro cis-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolor3,4-b]pirrola El producto del Ejemplo 16B (368 mb, 1 .65 mmol) se trató con una solución de HCl en 1 ,4-dioxano (Aldrich; 4M, 0.43 mL, 1.72 mmol) según se describe en el Ejemplo 1 F para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (300 mg, 70% de producción). 1 H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 2.02 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 3.33 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.69 (m, 1 H), 4.41 (td, J=6, 2 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H); 7.29 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+; Anal. Calculado para CnH^CINa HCl: C, 50.78; H, 5.81; N, 16.15. Encontrado: C, 50.88; H, 5.78; N, 16.08. Ejemplo 17 hidrocloruro cis-1 -(6-cloro-3-pir¡dinil)-5-metiloctahidropirrolof3,4-b1pirrola El producto del Ejemplo 16C (1 14 mg, 0.44 mmol) en metanol (3 mL)s e enfrió a 0°C y se trató con cianoborohídruro de sodio (70 mg, 1 .1 mmol) y formalina (3 mL, 36 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente por 16 horas, la mezcla se enfrió rápidamente con carbonato de sodio acuoso y se extrajo en diclorometano (3x10 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre carbonato de potasio. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 95:5:0.5 CH2CI2:MeOH:NH4OH) para lograr la base libre del compuesto principal (80 mg, 77% de producción). La base libre se trató así con una solución de HCl en 1 ,4-dioxano (4M, 88 µL, 0.35 mmol) según se describe en el Ejemplo 1 F para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (70 mg, 75% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 2.04 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 3.30-3.80 (br m, 7H), 4.43 (m, 1 H); 7.15 (dd, J=8, 3 Hz, 1 H); 7.29 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 238, 240 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H16CIN3 HCl: C, 52.57; H, 6.25; N, 15.33. Encontrado: C, 52.59; H, 6.29; N, 15.26. Ejemplo 18 (1 R. 5R)-2-(3-piridinil)-2.6-diazabic¡clof3.2.01heptano bis(4- metil bencenosulfonato) Ejemplo 18A ácido (2S. 3S)-1 -(tert-butoxicarbonil)-3-hidrox¡-2-pirrolidinacarboxflico trans-3-hidroxi (L)-prolina (10.0 g, 76.3 mmol) en THF (50 mL) se trató con hidróxido de sodio (3.36 g, 84 mmol) en agua (34 mL) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos de agitación, la mezcla se trató con dicarbonato di-tert-butilo (16.63 g, 76.3 mmol) parte por parte. Después de agitarse a temperatura ambiente por 10 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida, se acidificó a pH 2-3 con KHSO saturado (aq), y se extrajo con acetato de etilo (2x200 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua salada (2x30 mL), y se concentraron para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (12.3 g, 70% de producción), mp 156-157°C. Ejemplo 18B tert-butil (2R, 3S)-3-hidrox¡-2-(hidroximetil)-1 -pirrolidinacarboxilato El producto del Ejemplo 18A (7.73 g, 33.5 mmol) en THF seco (100 mL) se trató con complejo de sulfuro de borano-metilo (10M en THF, 7.4 mL, 74 mmol) gota a gota durante 1 0 minutos. La solución se calentó para refluir por 1 hora, después se enfrió a 10-20°C. Se agregó metanol cuidadosamente a 10-20°C hasta que no hubo evolución de hidrógeno. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo blanco se agitó con agua (50 mL) por 10 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua salada (2x20 mL), se secaron (Na2SO4), y se concentraron para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (7.24 g, 99% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 M Hz) d 1 .48 (s, 9H); 1 .82 (m, 1 H); 2.10 (m, 1 H); 3.45 (m, 3H); 3.66 (m, 2H); 4.30 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+. Ejemplo 18C tert-butil (2R. 3S)-3-f(metilsulfonil)ox¡n-2-(f(metilsulfonil)oxilmetilM- pirrolidinacarboxilato El producto del Ejemplo 18B (4.6 g, 21 .2 mmol) en trietilamina (9.0 g, 89.0 mmol) en diclorometano (100 mL) 0°C se trató con cloruro de metanosulfonilo (4.9 mL, 63.5 mmol) durante 20 minutos. Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2x100 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua salada (2x10 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, hexanos.acetato de etilo 60:40) para proporcionar el compuesto principal como un sólido amarillo pálido (4.6 g, 58% de producción). 1 H NMR (CDCI3, 300 M Hz) d 1 .48 (br s, 9H), 2.28 (m, 2H); 3.05 (br s, 3H), 3.08 (br s, 3H), 3.55 (m, 2H); 4.20-4.44 (m, 3H); 5.20 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)", 391 (M+NH4)+. Ejemplo 18D tert-butil ( R, 5R)-6-bencil-2,6-diazabiciclof3.2.01heptano-2-carboxilato El producto del Ejemplo 18C (4.5 m, 12 mmol) en tolueno anhidro (100 mL) se trató con bencilamina (7.7g, 36 mmol) y se calentó a reflujo por 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró fuera y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, hexanos:acetato de etilo 40:60) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (2.4 g, 70% de producción). 1H NMR (CD3OD. 300 M Hz) d 1 .46 (s, 4.5 H); 1 .48 (s, 4.5H), 1 .60 (m, 2H); 3.18 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 4H); 3.98 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H); 7.20-7.42 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+. Ejemplo 18E (1 R. 5R)-6-bencil-2.6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 18D (1 .00 g, 3.4 mmol) en etanol (10 mL) se trató con 12M HCl (1 mL) y se calentó a 50°C por 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y después fue de mezcla azeotrópica de acetato de isopropilo. El residuo se purificó por recristalización de acetato de isopropilo.heptano (1 : 1 ) para dar un sólido blanco (0.74 g, 84% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 2.20 (m, 1 H); 2.50 (m, 1 H); 3.90 (m, 1 H); 4.00 (m, 1 H); 4.26 (m, 1 H); 4.50 (m, 1 H); 4.76 (m, 3H), 5.10 (m, 1 H), 7.40-7.60 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+. Ejemplo 18F (1 R, 5R)-6-bencil-2-(3-piridinin-2,6-diazabicicloí3.2.01heptano El producto del Ejemplo 18E (260 mg, 1.0 mmol) y 3-bromopiridina se procesaron según se describe en el ejemplo 1 E, excepto que se utilizó una cantidad mayor de tert-butóxido de sodio (384 mg, 4.0 mmol) para neutralizar la sal. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:MeOH, 95:5, Rf 0.3) para proporcionar el compuesto principal (0.26 g, 98% de producción). H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 2.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H); 3.50-3.80 (m, 4H), 4.10 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 7.00-7.60 (m, 9H); MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)". Ejemplo 1 8G (1 R. 5R)-2-(3-piridinil)-2.6-diazabiciclof3.2.0]heptano bis(4- metilbencenosulf onato) El producto del Ejemplo 18F (0.26 g, 0.98 mmol) en etanol (10 mL) se trató con 10% de Pd/C (0.13 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a 50°C por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtro a través de tierra diatomácea con un enjuague de etanol (2x10 mL)., El filtrado se_ concentró bajo presión reducida y el residuo café en alcohol de isopropilo (10 mL) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (558 mg, 2.94 mmol). La mezcla se calentó hasta que los sólidos se disolvieron y después se permitieron para enfriarse a temperatura ambiente y se agitaron por 10 horas. El precipitado se aisló por filtración y se secó bajo presión reducida a 40-50°C para proporcionar el compuesto principal (180 mg, 44% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 2.40 (s, 6H), 2.45 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 3.70 (dd, J=1 1 .8, 3.0 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.08(m, 1 H), 4.46 (dd, J=1 1 .8, 5.5 Hz, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 5.30 (t, 6.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H), 6.98 (br d, J=8.0 Hz, 4H), 7.84 (m, 2H), 8.15 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)"; Anal. Calculado para C10H13N3«2 TsOH; C, 54.71 ; H, 5.70; N, 7.98.

Encontrado: C, 55.20; H, 5.51 ; N, 7.58. Ejemplo 19 (1 R, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2.6-diazabiciclof3.2.01heptano bis(4- metilbencenosulf onato) Ejemplo 1 9A tert-butil(1 R, 5R)-2.6-diazabiciclof3.2.01heptano-2-carboxilato El producto del Ejemplo 18D (1 .25 g, 4.3 mmol) en etanol (25 mL) se trató con 10% de Pd/C (0.25 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a 60°C por 16 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea con un enjuague de etanol (2x10 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo (0.85 g, 99% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d1.46 (s, 4.5H), 1 .48 (s, 4.5H), 1 .60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.98 (m, 0.5 H), 4.20 (m, 0.5H), 7.20-7.42 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+. Ejemplo 19B tert-butil(1 R. 5R)-6-(6-cloro-3-p¡rid¡nil)-2.6-diazabiciclof3.2.01heptano-2- carboxilato El producto del Ejemplo 19A (200 mg, 1 .0 mmol) y 2-cloro-5-yodopiridina (288 mg, 1 .2 mmol), preparado según se describe en (Tetrahedron Lett. (1993), 34, 7493-7496), se procesaron según se describe en Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (0.26 g, 84% de producción). 1 H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 1 .48 (s, 9H), 1 .95 (m, 1 H), 2.20 (dd, J=13.5, 6.1 Hz, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.70 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 3.90 (m, 2H), 4.50 (m, 1 H), 4.78 (br t, J=5.1 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 310/312 (M+H)+. Ejemplo 19C (1 R, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinin-2.6-diazabicicloí3.2.01heptano bis(4- metil bencenosulf onato) El producto del Ejemplo 19B (250 mg, 0.83 mmol) en etanol (10 mL) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (480 mg, 2.49 mmol). La mezcla se calentó para refluir por 2 horas, se enfrió a 25°C, y se concentró bajo presión reducida. El residuo café fue de mezcla azeotrópica en acetato de isopropilo (10 mL) varias veces y se cristalizó de acetato de isopropilo:heptano (1:1) para proporcionar el compuesto principal (0.17 g, 37% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 2.00 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.45 (dd, J=14.5, 6.0 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.98 (dd, J=9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=10.2, 2.3 Hz, 1H); 4.58 (m, 1H), 4.95 (m, 1H),-7.09.(m, -1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+; Anal, calculado para C10H12N3CI«2 TsOH: C, 52.02; H, 5.09; N, 7.58. Encontrado: C, 52.00; H, 5.27; N, 7.45. Ejemplo 20 (1R.5R)-6-(3-piridinil)-2,6-diazabiciclor3.2.01heptano bis(4- metilbencenosulf onato) Ejemplo 20A tert-butil(1R.5R)-6-(3-piridinil)-2.6-diazabiciclof3.2.01heptano-2-carboxilato El producto del Ejemplo 19A (200 mg, 1.0 mmol) y 3-bromopiridina (190 mg, 1.2 mmol) se procesaron según se describa en el Ejemplo 1E para proporcionar el compuesto principal (0.27 g, 99% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 1.50 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (dd, J=13.0, 6.1 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.78 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H). 7.22 (ddd, J=8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=4.7, 0.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+. Ejemplo 20B (1R.5R)-6-(3-piridinil)-2.6-diazabicicloí3.2.01heptano bis(4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 20A se procesó según se describe en el Ejemplo 19C para proporcionar el compuesto principal (0.32 g, 62% de producción). H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 2.10 (m. 1 H), 2.49 (s, 6H), 2.50 (dd, J=14.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.14 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 5.10 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H, 7.70 (dd, J=8.0, 1 .8 Hz, 4H), 7.82 (m, 2H), 8.12 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal, calculado para C10H13N3«2 TsOH: C, 55.47; H, 5.63. Encontrado: C, 55.81 ; H, 5.61 . Ejemplo 22 dihidrocloruro cis-6-(6-cloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolof3,4-blpiridina Ejemplo 22A tert-butil cis-6-(6-cloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirroloí3,4-blpiridina-1 - carboxilato tert-butil cis-octahidro- 1 H-pirrolo[3,4-b]piridina-1 -carboxilato (374 mg, 1.65 (mmol), preparado según se describe en (EP0603887 A2) y 5-bromo-2-cloropiridina (314 mg, 1 .65 mmol), preparado según se describe en (Tetrahedron Lett. (1998), 39, 2059-2062) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (273 mg, 49% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)". Ejemplo 22B dihidrocloruro cis-6-(6-cloro-3-piridini0octahidro-1 H-pirrolof3,4-b1piridina El producto del Ejemplo 22A en metanol (1 mL) se trató con una solución de HCl en éter (1 N, 4mL, 4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se cristalizó de etanol/éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (191 mg, 76% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 M Hz) d 1 .85 (m, 2H), 1 .94 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.07 (m, 1 H), 3.32-3.58 (m, 4H), 3.70 (dd, J=12, 5 Hz, 1 H), 3.98 (t, J=5 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal, calculado para C12H16CIN3»2.1 HCl: C, 45.86; H, 5.89; N, 13,37. Encontrado: C, 45.53; H, 6.10; N, 12.99. Ejemplo 23 dihidrocloruro cis-6-(3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolor3,4-blpiridina Ejemplo 23A tert-butil cis-6-(3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolof3.4-b1piridina-1 -carboxilato El producto del Ejemplo 22A (232 mg, 1.03 mmol) y 3-bromopiridina (162 mg, 1 .03 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (220 mg, 70% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+. Ejemplo 23B dihidrocloruro cis-6-(3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolof3,4-blpiridina El producto del Ejemplo 23A en metanol (1 L) se trató con una solución de HCl en éter (1 N, 4 mL, 4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se cristalizó de etanol/éter de dietilo para proporcionar el compuesto principal (169 mg, 83% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1 .88 (m, 2H), 1 .97 (m, 2H), 2.95 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.34-3.70 (m, 4H), 3.83 (dd, J = 12, 5 Hz, 1 H), 4.06 (t, J=5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=9, 5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.1 1 (d, J=2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)"; Anal. Calculado para C12H17N3«2.1 HCl; C, 51 .50; H, 6.88; N, 15.02. Encontrado: C, 51.25; H, 6.71 ; N, 14.91. Ejemplo 24 hidrocloruro (3a R, 6aR)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4- blpirrola Ejemplo 24A tert-butil (3aR, 6aR)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-blpirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 14H y 2,3-dicloro-5-yodopiridina, preparado según se describe en (US 5,733,912), se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal en 42% de producción. MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+. Ejemplo 24B hidrocloruro (3aR, 6aR)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4- bjpirrola El producto del Ejemplo 24A se procesó según se describe en el Ejemplo 14J para proporcionar el compuesto principal (65% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.35 (m, 6H), 3.82 (dd, J=12, 1 .5 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.8 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)+; Anal, calculado para CnH^CIsNa-HCµO.d H2O: C, 43.47; H, 4.93; N, 13.83. Encontrado: C, 43.82; H, 4.86; N, 13.99. Ejemplo 25 hidrocloruro (3aS, 6aS)-5-(5,6-dicloro-3-piridiníl)octahidropirrolof3,4- bljpirrola Ejemplo 25A Tert-butil (3aS, 6aS)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4- blpirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 15E y 2,3-dicloro-5-yodopiridina, preparado según se describe en (US 5,773,912), se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E (41 % de producción). MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+. Ejemplo 25B hidrocloruro (3aS, 6aS)-5-(5,6-dic!oro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4- bjpirrola El producto del Ejemplo 25A se procesó según se describe en el Ejemplo 14J para proporcionar el compuesto principal (78% de producción). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.36 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1 .5 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.8 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)"; Anal, calculado para C? ?H13CI2N3«HCI: C, 44.79; H, 4.75; N, 14.25. Encontrado: C, 44.76; H, 4.79; N, 14.24. Ejemplo 26 hidrocloruro (3aS, 6aS)-5-(6-cloro-5-met¡l-3-piridinil)octahidropirrolof3,4- blpirrola Ejemplo 26A tert-butil(3aS, 6aS)-5-(6-cloro-5-metil-3-p¡ridinil)hexahidropirrolof3,4- blpirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 15E y 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (41 % de producción). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)\ Ejemplo 26B hidrocloruro (3aS, 6aS)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolor3.4- blpirrola El producto d_el Ejemplo 26A se procesó según se describe en el Ejemplo 14J para proporcionar el compuesto principal (42% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 3.95 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal, calculado para C12H16CIN3«1 .8 HCl: C, 47.46; H, 5.93; N, 13.84. Encontrado: C, 47.24; H, 5.91 ; N, 13.69. Ejemplo 27 hidrocloruro (3aR, 6aR)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolof3,4- blpirrola Ejemplo 27A Tert-b?til (3aR, 6aR)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4- bjpirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 14H y 5-bromo-2-cloro-3-metil piridina se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (24% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)". Ejemplo 27B hidrocloruro (3aR. 6aR)-5-(6-cloro-5-met¡l-3-piridinil)octahidropirrolof3,4- blpirrola El producto del Ejemplo 27A se procesó según se describe en el Ejemplo 14J para proporcionar el compuesto principal (40% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1 .5 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal, calculado para C12H16CIN3«1-.75 HCl:- C, 47.74; H, 5.96; N, 13.92. Encontrado: C, 47.57; H, 5.89; N, 13.62. Ejemplo 28 dihidrocloruro (3aR, 6aR)-5-(3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola Ejemplo 28A tert-butil (3aR, 6aR)-5-(3-p¡ridinil)hexahidropirrolof3.4-b]pirrola-1 (2H)- carboxilato El producto del Ejemplo 14H (800 mg, 1.96 mmol) y 3-bromspiridina (400 mg, 2.5 mmol) se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E (con la modificación de que 2.1 eq. de tert-butóxido de sodio (390 mg, 4.1 mmol) se utilizó). El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2l 4% de MeOH en CH2CI2) para proporcionar el compuesto principal como un sólido amarillo pálido (400 mg, 70%). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 28B dihidrocloruro (3aR, 6aR)-5-(3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola El producto del Ejemplo 28A (400 mg, 1.38 mmol) en etanol (3 mL) se trató con HCI/1 ,4-dioxano (4M, 4mL). Después de agitarse a 20°C por 2 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo aceitoso amarillo se purificó por cromatografía (SiO2, 90: 10: 1 CH2CI2:MeOH:NH OH) para proporcionar la base libre como un aceite pálido (208 mg). La base libre en etanol (3 mL) se trató con HCI/1 ,4-dioxano (4M, 3mL). Los solventes se removieron bajo presión reducida para dejar un sólido amarillo ligero, que se cristalizó de etanol:acetato de etilo (1 :4) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco mate higroscópico (253 mg, Z0%_de- producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.1 1 (m, 1 H), 2.40 (dq, J=14, 8 Hz, 1 H), 3.4 (m, 3H), 3.53 (dd, J=8, 5 Hz, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.71 (dd, J=12, 7 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J=12, 2 Hz, 1 H), 4.52 (br t, J=7 Hz, 1 H), 7.85 (m, 2H), 8.13 (m, 1 H), 8.18 (br s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal, calculado para CnH^Ns-2 HC 0.2 H2O: C, 49.71 ; H, 6.60; N, 15.81 . Encontrado: C, 49.80; H, 6.59; N, 15.64. Ejemplo 29 dihidrocloruro (3aR, 6aR)-5-(5-metoxi-3-piridini!)octahidropirro!of3,4- bjpirrola Ejemplo 29A Tert-butil (3aR, 6aR)-5-(5-metoxi-3-p¡ridinil)hexahidropirrolor3,4-b1pirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 14H (0.80 g, 1 .96 mmol) y 3-bromo-5-metoxipiridina (478 mg, 2.54 mmol) del Ejemplo 7A se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E (con la modificación de que 2.1 eq. de t-butóxido de sodio (400 mg, 4.2 mmol) se utilizó) para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo pálido (0.62 g, 100% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 29B dihidrocloruro (3aR, 6aR)-5-(5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolof3,4- bjpirrola El producto del Ejemplo 29A (620 mg, 1.96 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL).

Después de agitarse a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía de flash (89: 10: 1 CH2CI2:MeOH:NH4OH) para proporcionar la base libre como un aceite amarillo (210 mg). La base libre se disolvió en etanol (3 mL) y se trató con HCl en 1 ,4-dioxano (4M, 3 mL, 12 mmol). Después de agitarse por 30 minutos, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de etanol:acetato de etilo (3:1 ) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco mate (317 mg, 57% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.10 (m, 1 H), 2.39 (dq, J=13.7 Hz, 1 H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.52 (dd, J=7, 5 Hz, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.96 (br d, J=13 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3H), 4.49 (br t, J=7 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.83 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.91 d, J=2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+; Anal, calculado para C12H17N3O«2.6 HCl: C, 45.89; H, 6.29; N, 13.38. Encontrado: C, 46.02; H, 6.23; N, 13.49. Ejemplo 30 (3aS. 6aS)-5-(3-pirid¡nil)octahidropirroloí3,4-b1pirrola 4- metilbencenosulf onato Ejemplo 30A tert-butil (3aS, 6aS)-5-(3-piridinil)hexahidropirrolor3.4-b1pirrola-1 (2H)- carboxilato El producto del Ejemplo 1 5E (0.71 g, 3.30 mmol) en tolueno (33 mL) se trató con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3, disponible de Alfa Aesar) (61 mg, 0.10 mmol) 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftil (BINAP, disponible de Strem Chemicals) (83 mg, 0.10 mmol), 3-bromopiridina (disponible de Aldrich Chemical Co.,) (0.58 g, 3.70 mmol) y tert-butóxido de sodio (disponible de Aldrich Chemical Co.,) (0.54 g, 5.60 mmol). Después de calentares a 80°C por 16 horas, la mezcla se vertió en éter de dietilo (100 mL), se lavó con agua salada (100 mL), se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarrillo (0.87 g, 91 % de producción). MS (DCl/NH3) m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 30B OaS. 6aS)-5-(3-piridinil)octahidropirrolof3.4-bjpirrola 4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 30A (0.87 g, 3.0 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por una hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 10% MeOH/CH2CI2/1 % NH4OH) para proporcionar la base libre del compuesto principal como un aceite incoloro (0.45 g, 79% de producción). La sal se formó por combinación con ácido 4-metilbencenosulfónico, y se cristalizó de etanohacetato de etilo (1 :7) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1 .98-2.1 1 (m, 1 H), 2.38-2.42 (m, 1 H), 3.25-3.41 (m, 5H), 3.50 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=2.0, 1 1 .0 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=2.0, 5.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal, calculado para CnH15N3«1 .15 TsOH: C, 59.08; H, 6.30; N, 10.85. Encontrado: C, 58.89; H, 6.41 ; N, 10.96. Ejemplo 31 OaS, 6aS)-5-(5-bromo-3-piridinil)octahidropirrolof3.4-blpirrola 4- metilbencenosulf onato Ejemplo 31A Tert-butil OaS, 6aS)-5-(5-bromo-3-piridinil)hexahidrop¡rrolof3.4-blpirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 15E (0.56 g, 2.70 mmol) en tolueno (27 mL) se trató con tris (dibencilidenoacetona)dipaladio(O) (Pd2(dba)3, disponible de Alfa Aesar) (50 mg, 0.10 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , r-binaftil (BINAP, disponible de Strem Chemicals) (68 mg, 0.10 mmol), 3,5-dibromopiridina (disponible de Aldrich Chemical Co.,) (0.69 g, 2.90 mmol) y tert-butóxido de sodio (disponible de Aldrich Chemicla Co.,) (0.44 g, 4.60 mmol). Después de calentarse a 80°C por 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en éter de dietilo (100 mL), se lavó con agua salada (100 mL), se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo (0.47 g, 47% de producción).

MS (DCI/NH3) m/z 368/370 (M+H)+. Ejemplo 31 B OaS, 6aS)-5-(5-bromo-3-pirid¡nil)octahidropirrolof3,4-bjp¡rrola 4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 31 A (0.47 g, 1.30 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por una hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 10%MeOH/CH2CI2/1 %NH4OH) para proporcionar ia base libre del compuesto principal como un aceite incoloro (0.32 g, 91 % de producción). La sal se formó por combinación con ácido 4-metilbencenosulfónico y se cristalizó de etanohacetato de etilo (1 : 10) para proporcionar el compuesto principal como un sólido café ligero. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.98-2.14 (m, 1 H), 2.30-2.42 (m, 1 H), 3.25-3.52 (m, 6H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=3.0, 1 H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 268/270 (M+H)"; Anal, calculado para CnH^NaB .O TsOH»1 .0EtOH: C, 49.38; H, 5.80; N, 8.64. Encontrado: C, 49.60; H, 5.99; N, 8.83. Ejemplo 32 OaS. 6aS)-5-(5-metoxi-3-piridinil)octahidropirroloQ,4-b]pirrola 4- metilbencenosulf onato Ejemplo 32A tert-butil OaS, 6aS)-5-(5-metoxi-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-b1pirrola-1 - (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 1 5E (0.549 g, 2.30 mmol) en tolueno (23 mL) se trató con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3, disponible de Alfa Aesar) (43 mg, 0.10 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-bínaftil (BINAP, disponible de Strem Chemicals) (58 mg, 0.10 mmol), 3-bromo-5-metoxipiridina del Ejemplo 7A (0.43 g, 2.30 mmol) y tert-butóxido de sodio (disponible de Aldrich Chemical Co. ,) (0.38 g, 3.90 mmol).

Después de calentarse a 80°C por 16 horas, la mezcla se vertió en éter de dietilo (100 L), se lavó con agua salada (100 mL), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo (0.42 g, 57% de producción). (0.85 g, 99% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+. Ejemplo 32B OaS, 6aS)-5-(5-metoxi-3-piridinil)octahidropirroloí3,4-bjpirrola 4- metilbencenosulf onato Ei producto del Ejemplo 32A (0.47 g, 1 .50 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente por una hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 10%MeOH/CH2CI2/1 %NH OH) para proporcionar la base libre del compuesto principal como un aceite incoloro (0.22 g, 63% de producción). La sal se formó por combinación con ácido 4-metilbencenosulfónico y se cristalizó de etanohacetato de etilo (1 : 10) para proporcionar el compuesto principal como un sólido amarillo. 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.09-2.12 (m, 1 H), 2.30-2.42 (m, 1 H), 3.32-3.55 (m, 6H), 3.85-3.93 (m, 4H), 4.43 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=2.0, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H17N3O»1 .0 TsOH-1 .0H2O: C, 55.73; H, 6.65; N, 10.26. Encontrado: C, 55.85; H, 6.89; N, 10.02. Ejemplo 33 (cis)-3-0-piridinil)-3,8-diazabic¡clof4.2.0joctano tris(4- metilbencenosulf onato) Ejemplo 33A 1-tert-butil 4-etil 3-oxo-1 ,4-p¡peridinacarboxilato Hidrocloruro etil 1 -bencil-3-oxopiperidina-4-carboxilato (24.16 g, 81 .1 mmol) en etanol (250 mL) se trató con amina de trietilo (11.3 mL, 81.1 mmol), dicarbonato di-tert-butilo (18.6 gm, 85.3 mmol) y 10% de Pd/C (0.13 g). Después de agitarse bajo H2 (1 atm) a 50°C por 1 hora, la mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomácea con un enjuague de etanol (2x20 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con éter de dietilo (200 mL) y se volvió a filtrar con un enjuague de éter de dietilo (2x30 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo (20.6 g, 94% de producción). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1 .48 (s, 9H), 2.32-2.26 (m, 3H), 3.5 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.0 (br s, 1 H), 4.24 (q, J=6.9 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)", 280 (M+NH4)+. Ejemplo 33B tert-butíl 3-hidroxi-4-(hidroximetil)-1 -piperidinacarboxilato El producto del Ejemplo 33A (1 0.84 g, 40 mmol) en metanol (200 mL) se trató con borohidruro de sodio (9.12 g, 240 mmol) lentamente durante 20 minutos a 0-10°C. La mezcla se permitió para calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se trató con agua (50 mL), y se extrajo con cloroformo (2x100 mL). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (8.0 g, 86% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H), 1.70-1.50 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 3.72-3.40 (m, 2H), 4.18-3.90 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)". Ejemplo 33C Tert-butil 3-f (metilsulf onil)oxi1-4-(f (metilsulf onil)ox¡1metil>-1 - piperidinacarboxilato El producto del Ejemplo 33B (8.0 g, 34.6 mmol) y trietilamina (14. Og, 138.4 mmol) en diclorometano (200 mL) se trató con cloruro de metanosulfonilo (6.7 mL, 86.5 mmol) a 0°C. Después de agitares a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2x1 00 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua salada (2x1 0 mL), se secaron (Na2SO ), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, hexanos: acetato de etilo, 50:50) para proporcionar el compuesto principal como un aceite café (7.8 g, 58% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 1 H), 3.08-3.20 (m, 6H), 3.90-4.60 (m, 7H); MS Ejemplo 33D tert-butil (cis)-8-benc¡l-3,8-diazabiciclof4.2.0]octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 33C (5.8 g, 15 mmol) en tolueno anhidro (100 mL) se trató con bencilamina (4.8 g, 45 mmol). Después de calentares a reflujo por 20 horas, la mezcla se permitió para enfriarse a 25°C y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, hexanos.acetato de etilo, 40:60) para proporcionar el compuesto principal como un aceite café (0.73 g, 15% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+. Ejemplo 33E (cis)-8-bencil-3,8-diazabiciclof4.2.01octano 4-metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 13D (0.30 g, 1.0 mmol) en etanol (10 mL) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (0.57 g, 3 mmol). Después de calentarse a 80°C por 1 hora, la mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue de mezcla azeotrópica de acetato de isopropilo. Ejemplo 33F (cis)-8-bencil-3-0-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.01octano El producto del Ejemplo 33E y 3-bromopiridina se procesaron de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 E, excepto que una gran cantidad de tert-butóxido de sodio (384 mg, 4.0 mmol) se utilizó. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, hexanos:acetato de etilo, 20:80, Rf 0.2) para proporcionar el compuesto principal (0.16 g, 57% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.04 (m, 2H), 2.56 (m, 1 H), 3.00 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m, 1 H), 3.60 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 7.04 (ddd, J=8.8, 3.0, 1 .3 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.24 (m, 5H), 7.80 (dd, J=4.7, 1 .3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+H)". Ejemplo 33G (cis)-3-O-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.0]octano tris(4- metübencenosulf onato) El producto del Ejemplo 33F (150 mg, 0.54 mmol) en metanol (1 0 mL) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (0.205 g, 1 .08 mmol) y 10% de Pd/C (0.15 g). Después de agitarse bajo H2 (1 atm) a 60°C por 20 horas, la mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomácea con un enjuague de etanol (2x10 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo café fue de mezcla azeotrópica de isopropanol (10 mL). El sólido obtenido se cristalizó de acetato de isopropanol/isopropilo para proporcionar el compuesto principal (35.0 mg, 9% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.10 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.40 (s, 9H), 3.20 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.70 (dd, J=1 1 .8, 3.0 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.46 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1 H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 6H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 6H), 7.84 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 1 H), 8.00 (ddd, J=9.3, 3.3, 1 .2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal, calculado para Cn H15N3»3 TsOH: C, 54.45; H, 5.57; N, 5.95. Encontrado: C, 54.10; H, 5.79; N, 5.58. Ejemplo 35 dihidrocloruró de hidrocloruro QaR, 6aR)-5-(5-etinil-3- p¡ridinil)octahidropirroloí3,4-blpirrola Ejemplo 35A tert-butil QaR, 6aR)-5-(5-í(tr¡metilsilil)etinill-3- pir¡d¡nil}hexah¡dropirrolof3,4-blpirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 36A (980 mg, 2.66 mmol) se trató con etiníltrimetilsilano (0.73 mL, 5.2 mmol) en DMF seco (15 mL) en ia presencia de PdCI2(Ph3P)2 (93.4 mg, 0.133 mmol), yoduro cuproso (25.3 mg, 0.133 mmol) y trietilamina (1 .0 g, 9.9 mmol) a 56-60°C por 1 hr. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO ), se filtraron y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo: hexanos, 1 :9) para proporcionar el compuesto principal (550 mg, 55% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+. Ejemplo 35B tert-butil (3aR. 6aR)-5-(5-etinil-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-b1pirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 35A (550 mg, 1 .42 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) se trató con fluoruro de amonio tetrabutilo (4 mL, 4 mmol, 1 M de solución en tetrahidrofurano) a temp. ambiente por 1 hora. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo.hexanos, 1 :4) para proporcionar el compuesto principal (280 mg, 63% de producción). Ejemplo 35C ~ díhidrocloruro de hidrocloruro OaR, 6aR)-5-(5-etinil-3- piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola El producto del Ejemplo 35B (280 mg, 0.89 mmol) se procesó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 14J para proporcionar el compuesto principal (180 mg, 94% de producción). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.4 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1 .5 Hz, 1 H), 4.1 8 (s, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 8.18 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)"; Anal, calculado para C13H5N3«2HCU0.25 H2O: C, 53.64; H, 5.80; N, 14.14. Encontrado: C, 53.53; H, 6.06; N, 14.36. Ejemplo 36 dihidrocloruro (3aR, 6aR)-5-(5-bromo-3-piridiniPoctahidropirrolof3,4- bjpirrola Ejemplo 36A tert-butil QaR, 6aR)-5-(5-bromo-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-bjpirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 14H (910 mg, 4.3 mmol) y 3,5-dibromopiridina (1 .0 g, 4.3 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (520 mg, 33% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+. Ejemplo 36B dihidrocloruro QaR. 6aR)-5-(5-bromo-3-piridinil)octahidropirrolof3.4- bjpirrola El producto del Ejemplo 36A (210 mg, 0.57 mmol) se procesó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 14J para proporcionar el compuesto principal (169 mg, 87% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H) 2.35 (m, 1 H), 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1 .5 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)"; Anal, calculado para C11H14BrN3«2HCI: C, 38.69; H, 4.69; N, 12.31. Encontrado: C, 38.38; H, 4.73; N, 12.17. Ejemplo 37 5-((3aR, 6aR)-hexahirdopirrolof3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)nicotinonitrilo Ejemplo 37A 3-bromo-5-cianopiridina Se agregó oxicloruro de fósforo (5 ml) a 5-bromonicotinamida (2 g, 10 mmol, Avocado Research Chemicals, Ltd.) y la mezcla se calentó para refluir suavemente por 3 horas. La mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo (100 g) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). Los extractos combinados se lavaron exitosamente con hidróxido de amonio acuoso y agua, se secaron (MgSO4), se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo:hexanos, 1 :1 ) para proporcionar el compuesto principal (1.5 g, 82% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 184 (M+H)+. Ejemplo 37B tert-butil OaR, 6aR)-5-(5-ciano-3-p¡ridinil)hexahidropirroloQ,4-b1pirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 14H (1 .7 g, 8 mmol) y 3-bromo-5-cianopiridina (1 .46 g, 8 mmol, del Ejemplo 37A) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito por el Ejemplo 1 E, para proporcionar el compuesto principal (600 mg, 24% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+. Ejemplo 37C Fumarato 5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolof3,4-b]pirrol-5(1 HHQnicotinonitrilo El producto del Ejemplo 37B (300 mg, 0.95 mmol) en etanol (8 mL) se trató con 4N HCl en 1 ,4-dioxano (2 mL, 8 mmol) por 4 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:metanol:NH OH(aq), 94:5:1 ) para proporcionar la base libre (100 mg, 42% de producción). La base libre se disolvió en 10% de metanol/éter de dietilo (35 mL) y se trató con una soiución de ácido fumárico (65 mg, 0.56 mmol) en 10% de metanol/éter de dietilo (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y el precipitado se aisló por filtración y se secó bajo- presión, reducida para proporcionar el compuesto principal (154 mg, 83% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.45 (m, 6H), 3.90 (dd, J=12, 1 .5 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2H), 7.45 (m, 1 H), 8.25 (d, J=1 .5 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+; Anal, calculado para C?2H14N4*C4H4O4: C, 58.12; H, 5.44; N, 16.95. Encontrado: C, 58.20; H, 5.49; N, 17.00. Ejemplo 38 (cis)-3-P-piridinil)-3,6-diazabiciclo0.2.01heptano bis(4- metilbencenosulf onato) Ejemplo 38A bencil 2,2-dimetoxietilcarbamato Se agregó cloroformato de bencilo (231 .2 g, 1 .3 mol) gradualmente a una mezcla de acetal de aminoacetaldehído dimetilo (152.0 gm, 1.3 mol) en tolueno (750 mL) y NaOH acuoso (72.8 g, 1.82 mol; en 375 L de agua) a 10-20°C. Después de que la adición se completó, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con agua salada (2 x 100 mL) y se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite (281.5 g, 90% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.33 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 4.37 (t, J=6 Hz, 1 H), 5.1 1 (s, 2H), 7.30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)+, 340 (M+H)+. Ejemplo 38B bencil alil(2,2-dimetoxietil)carbamato El producto del Ejemplo 38A (281 .0 g, 1 .18 mol) en tolueno seco (1 .0 L) se trató con KOH en polvo__(29±.2 g, 5.20 mol) y cloruro de trietilbencilamonio (4.4 g, 0.02 mol). Una solución de bromuro de alilo (188.7 g, 1 .56 mol) en tolueno (300 mL) se agregó así gota a gota durante 1 hora a 20-30°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se agregó agua (300 mL) durante 20 minutos a 20-30°c. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2x300 L). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua salada (2 x 100 mL), se secaron (K2CO3), se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como aceite (315.6 g, 96% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.32 (s, 3H), 3.37 (m, 5H), 3.97 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.50-4.40 (m, 1 H), 5.15 (m, 4H), 5.75 (m, 1 H), 7.23 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+NH4)+, 280 (M+H)+. Ejemplo 38C bencil alíl(2-oxoetil)carbamato El producto del Ejemplo 38B (314.0 g, 1 .125 mol) se trató con ácido fórmico (88%. 350 mL) a temperatura ambiente y se permitió agitarse por 15 horas. La mayoría del ácido fórmico se removió por concentración bajo presión reducida a 40-50°C. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Los extractos se combinaron y se lavaron con agua salada hasta que el lavado tuvo un pH=6.7. La fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite ligeramente amarillo (260.0 g, 99% de producción). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 3.20 m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.10 (m, 1 H), 5.10 (m, 4H), 5.75 (m, 1 H), 7.45 (m, 5H), 9.50 (d, J=6.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+. Ejemplo 38D bencil alilí2-(hidroxiimino)etil1carbamato El producto del Ejemplo 38C (260 g, 1 .1 15 mol) en acetonitrilo (1.5 L) se trató con trihidrato de acetato de sodio (170.6 g, 4.41 mol, en 0.75L de agua destilada) e hidrocloruro de NH2OH (98.0 g, 4.41 mol) bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua salada hasta que el lavado tuvo pH=7. La fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite (271 g, 98% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.94 (m, 2H), 3.98 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 5.30 (m, 4H), 5.60 (m, 1 H), 7.40 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+NH4)+, 240 (M+H)+. Ejemplo 38E bencil (cis)-3-amino-4-(hidroximetil)-1 -pirrolidinacarboxilato Una solución del producto de Ejemplo 38D (240 g, 0.97 mol) en xileno (1.0 L) se calentó a reflujo bajo N2 durante 10 horas. La solución café resultante se enfrió a 1 0-1 5°C y ácido acético (1 .0 L) se agregó bajo N2. El polvo de zinc (100 g, 1.54 mol) se agregó gradualmente, y la mezcla gris se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se filtró y el agua (1 .0 L) se agregó al filtrado. El filtrado se agitó por 10 minutos y la capa orgánica café se separó. La fase acuosa se lavó bien con xilenos (4 x 400 mL) y después se concentró bajo presión reducida a un volumen de aproximadamente 200 mL. Este residuo se basificó a pH 9-10 por la adición cautelosa de Na2CO3 acuoso saturado. El sólido blanco precipitado se removió por filtración y el filtrado se extrajo con CHCI3 (3 x 600 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavar.on_con solución Na2CO3 saturado (2 x 50 mL) y se secó durante Na2CO3 anhidro. La mezcla se filtró a través de una columna corta de tierra diatomácea y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como aceite ligeramente amarillo (145 g, 60% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.40 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 251 (M+H)+. Ejemplo 38F bencil (cis)-3-f(tert-butoxicarbonil)amino]-4-(hidroximetil)-1 - pirrolidinacarboxilato El producto del Ejemplo 38E (7.0 g, 28 mmol) en etanol (50 mL) se trató con 5% de solución NaOH(aq) (10 mL) y dicarbonato de di-tert-butilo (10.9 g, 50 mmol) a temperatura ambiente y se permitió para agitarse durante la noche. La mayoría del etanol se removió bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua salada (2 x 20 mL) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (S¡O2, CH2CI2:MeOH, 95:5, Rf. 0.5) para proporcionar el compuesto principal (7.5 g, 77% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1 .50 (brs, 9H), 2.50 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.60 (m, 4H), 4.32 (m, 1 H), 5.10 (s, 2H), 7.30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+, 351 (M+H)+. Ejemplo 38G bencil (cis)-3-f (tert-butoxicarboniQaminol-4-ff (metilsulf onil)oxi1metil)-1 - pirrolidinacarboxilato El producto del Ejemplo 38F (4.80 g, 13.7 mmol) en CH2CI2 (60 mL) se trató con trietilamina (2.77 g, 27.4 mmol). La mezcla se agitó -a temperatura ambiente durante 5 minutos, se enfrió debajo de -10°C y después se trató con cloruro de metanosulfonilo (1 .73 g, 15.1 mmol) en CH2CI2 (10 mL) gota a gota durante 10 minutos. La solución café resultante se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con agua (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua salada (2 x 20 mL), se secaron sobre Na2SO , se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite café obscuro (4.38 g, 75% de producción). 1 H NMR (MeOH-d , 300 MHz) d 1.48 (s, 9H), 2.80 (m, 1 H), 3.08 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.70 (m, 2H), 4.20 (m, 1 H), 4.40 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)", 429 (M+H)". Ejemplo 38H bencil (cis)-3-amino-4-{[(metilsulfonil)ox¡1metil)-1 -pirrolidinacarboxilato Una solución del producto del Ejemplo 38G (4.30 g, 10.0 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite café obscuro que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación. H NMR (MeOH- d4, 300 MHz) d 3.05 (m, 1 H), 3.15 (s, 3H), 3.44 (m, 1 H), 3.85-3.62 (m, 3H) 3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1 H), 4.46 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.36 ( , 5H; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+NH4)+, 329 (M+H)+. Ejemplo 38! 3-bencil (cis)-6-tert-butil 3.6-diazab¡ciclof3.2.0jheptano-3,6-dicarboxílato El producto del Ejemplo 38H en etanol (25 mL) se- trató con 5% de NaOH acuso (~25 mL, pH >10) a 60°C por 10 horas. La mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y después se trató con dicarbonato de di-tert-butilo (2.40 g, 1 1 mmol). . Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con CHCI3 (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua salada (2 x 20 mL), se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:MeOH, 95:5: 1 , Rf. 0.5) para proporcionar el compuesto principal (3.2. g, 96% de etapas 38H y 381). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.90 (d, J=1 1 .9 Hz, 1 H), 4.05 (m, 2H), 4.68 (dd, J=6.3, 4.4 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z.350 (M+NH4)+, 333 (M+H)+. Ejemplo 38J tert-butil (cis)-3,6-diazabiciclof3.2.0lheptano-6-carboxilato El producto del Ejemplo 38I (2.3 g, 6.92 mmol) en metanol (30 mL) se trató con 10% de paladio sobre carbono (0.23 g) y se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) por 10 horas. El catalizador se removió por filtración a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo (1.27 g, 92% de producción). 1H NRM (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 2.47 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J=12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (m, 1 H), 3.05 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.64 (dd, J=6.1 , 3.8 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4)+, 199 (M+H)+. Ejemplo 38K tert-butil (cis)-3-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano-6-carboxilato El producto del Ejemplo 38J (150 mg, 0.75 mmo) y 3-bromopiridina se procesó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:MeOH, 95:5, Rf. 0.3) para proporcionar el compuesto principal (1 10 mg, 53% de producción), el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1 .50 (s, 9H), 2.88 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=10.2, 6.5 Hz, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.82 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.84 (dd, J=6.8, 4.1 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.82 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+NH4)\ 276 (M+H)+. Ejemplo 38L (cis)-3-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.0]heptano bis(4- metilbencenosulf onato) El producto del Ejemplo 38K (100 mg, 0.36 mmol) en etanol (10 mL) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (144 mg, 0.76 mmol) a 80°C y se permitió para agitarse por 6 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con éter de tert-butilo caliente (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 10 horas. El precipitado se aisló por filtración y se secó bajo presión reducida a 40-50°C para proporcionar el compuesto principal (140 mg, 86% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.40 (s, 6H), 3.28 (dd, J=10.9, 6.4 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J=12.9, 5.5 Hz, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.78 (dd, J=1 1 .1 , 5.0 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 4.28 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H)T 5.14 (dd, J=7.1 , 5.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.88 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1 H), 8.02 (ddd, J=9.1 , 2.7, 1.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=3.0 Hz, 1 H); m/z 176 (M+H)+; Anal. Calculado para C10Hi3N3»2.4TsOH«H2O: C, 53.07; H, 5.68; N, 6.93. Encontrado: C, 52.99; H, 5.23; N, 6.62. 348896 Ejemplo 39 dihidrocloruro (cis)-6-P-piridiniDoctahidro-1 H-pirrolof2,3-c1piridina Ejemplo 39A 3-amino-4-metilpiridina 2-cloro-3-nitro-4-metilpiridina (4.0 g, 23.2 mmol) en metanol se trató con 10% de paladio sobre carbono (2 g) y acetato de sodio anhidro (2.14 g, 26 mmol) y se agitó bajo H2 (4 atm) a temperatura ambiente por 45 minutos. Lá mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (2.5 g, 100% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+. Ejemplo 39B tert-butil 4-meti!-3-piridiniicarbamato El producto del Ejemplo 39A (300 mg, 2.8 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se trató con sodio bis(trimetilsilil)amida (5.5 mL, 1 M de solución en tetrahidrofurano) a temperatura ambiente seguido por la adición de dicarbonato de di-tert-butilo (605 mg, 2.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (20 mL).t La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2l acetato de etilo:hexanos, 3:7) para proporcionar el compuesto principal (400 mg, 69% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+. Ejemplo 39C tert-butil 2-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolof2,3-c1piridina-1 -carboxilato El producto del Ejemplo 39B (900 mg, 4.32 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se enfrió a -40°C y se trató con n-butillitio (5.4 mL, 1 .6M de solución en hexano, 8.6 mmol) a -40°C. La mezcla se permitió para calentarse a temperatura ambiente durante 2 horas y después se agregó N. N-dimetilformamida (0.2 mL). La mezcla de reacción se agitó por 0.5 horas, se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo:hexanos, 1 :4) para proporcionar el compuesto principal (600 mg, 60% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+. Ejemplo 39D tert-butil 1 H-pirrolo[2,3-clpiridina-1 -carboxilato El producto del Ejemplo 39C (1 .5 g, 6.4 mmol) y trietilamina (1 .6 g, 1 5.8 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) se trataron con cloruro de metanosulfonil (0.54 mL, 7 mmol). Después de agitarse a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (S¡O2, acetato de etilo:hexanos, 1 :4) para proporcionar el compuesto principal (1.05 g, 79% de producción). MS (DCI/NHs) m/z 219 (M+H)+. Ejemplo 39E tert-butil 2,3-d¡hidro-1 H-pirrolof2,3-c]pir¡dina-1 -carboxilato El producto del Ejemplo 39D (360 mg, 1 .65 mmol) en metanol (10 mL) se trató con 10% de paladio sobre carbono (750 mg) y se agitó bajo H2 (4 atm) por 3 días. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (240 mg, 64% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+. Ejemplo 39F tert-butil 6-P-piridiniQoctahidro-1 H-pirroiof2,3-c]piridina-1 -carboxilato El producto del Ejemplo 39E (226 mg, 1 .0 mmol) en 3-bromopiridina (158 mg, 1 .0 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal (60 mg, 20% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+. Ejemplo 39G dihidrocloruro (cis)-6-0-piridinil)octahidro-1 H-pirrolof2,3-c]piridina El producto del Ejemplo 39F (60 mg, 0.19 mmol) se procesó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 14J para proporcionar el compuesto principal (37 mg, 71 % de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.70 (m, 1 H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 3.1 -4.0 (m, 7H), 7.85 (dd, J=9, 6 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H17N3«2HCI: C, 52.12; H, 6.87; N, 15.20. Encontrado: C, 51 .87; H, 6.88; N, 15.04. Ejemplo 40 fumarato (cis)-6-(3-pirid¡nil)-3,6-diazabic¡clof3.2.0]heptano Ejemplo 40A bencil (cis)-3.6-diazabiciclof3.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 381 (1 .0 g, 6.92 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con CHCI3 (50 L). La solución de cloroformo café se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 mL, pH=8-9) y agua salada (5 mL), se secó (MgSO4), se filtró, el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite café (0.64 g, 97% de producción) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.30-3.16 (m, 3H), 3.36 (m, 1 H), 3.80 (m, 3H), 4.45 (dd, J=6.4 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)+, 233 (M+H)+. Ejemplo 40B bencil (cis)-6-O-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.0]heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 40A (230 mg, 1 .0 mmol) y 3-bromopiridina se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (S¡O2, CH2CI2: MeOH, 95:5, Rf. 0.3) para proporcionar el compuesto principal (130 mg, 42% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1 H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (m, 1 H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1 H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+. Ejemplo 40C 6-O-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.0jheptano El producto del Ejemplo 40B (120 mg, 0.39 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con 10% de paladio sobre carbono (120 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) por 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite café (65 mg, 94% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.55 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=12.6, 6.5 Hz, 1 H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.5, 3.4 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=6.1 , 3.4 Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J=8.5, 3.1 , 1 .4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=4.7, 1 .3 Hz, 1 H) m/z 176 (M+H)+. Ejemplo 40D fumarato (cís)-6-O-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.0jheptano El producto del Ejemplo 40C (65 mg, 0.37 mmol) se trató con ácido fumárico (46.4 mg, 0.4 mmol) en metanol/isopropilacetato (1 :10 v/v, 20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se colectó por filtración y se secó bajo presión reducida a 40-50°C para proporcionar el compuesto principal (47 mg, 44% de producción). H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.18 (dd, J=1 .26, 3.4 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1 H); m/z 176 (M+H)+; Anal. Calculado para C10H13N3»1.25C4H4O4»0.6H2O: C, 54.41 ; H, 5.84; N, 12.69. Encontrado: C, 54.96; H, 5.50; N, 12.10. Ejemplo 41 fumarato (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano Ejemplo 41A tert-butil (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3.6-diazabicicloP.2.01heptano-6- .._ carboxilato El producto del Ejemplo 38J (150 mg, 0.75 mmol) y 5-bromo-2-cloropiridina se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, hexano:acetato de etilo, 50:50, Rf 0.3) para proporcionar el compuesto principal (150 mg, 48% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.48 (s, 9H), 2.90 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J=10.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1 H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 7.26 (d, J=1 .7 Hz, 2H), 7.85 (t, J=1 .8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+2+NH4)+, 327 (M+NH4)". Ejemplo 41 B (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3.6-diazabicicloO.2.01heptano El producto del Ejemplo 41A (150 mg, 0.48 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) a temperatura ambiente y se permitió para agitarse por 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo café se neutralizó a pH=9 con 5% de NaOH. La mezcla se extrajo con CHCI3 (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el compuesto principal como aceite café (90 mg, 90% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.95 (dd, J=10.1 , 5.1 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J=10.2, 6.8 Hz, 1 H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.87 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J=6.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.87 (t, J=1.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)\ 227 (M+NH4)+. Ejemplo 41 C fumarato (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano - EJ producto del Ejemplo 41 B (90 mg, 0.43 mmol) se trató con ácido fumárico (53.0 mg, 0.47 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 40D para proporcionar el compuesto principal (100.2 mg, 73% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.05 (dd, J=10.1 , 5.1 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J=12.2, 5.1 Hz, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.75 (dd, J=9.9, 5.8 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 4.16 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J=1 1 .2, 8.5 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J=6.1 , 5.7 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)+, 227 (M+NH4)+. Anal. Calculado para C10H12CIN3«0.5C4H4O4«0.5H2O: C, 52.09; H, 5.46; N, 15.18. Encontrado: C, 50.31 ; H, 4.920; N, 14.41 . Ejemplo 42 (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3.8-diazabiciclof4.2.01octano bis(4- metilbencenosulf onato) Ejemplo 42A tert-butíl (cis)-3-(bencilamino)-4-(hidroximetil)-1 -piperidinacarboxilato Bencilamina (17.8 g, 0.166 mol)y el producto del Ejemplo 33A (41 .0 g, 0.151 mol) en una mezcla de ácido acético (27.3 g, 0.454 moi) y CH2CI2 (600 mL) se trataron con sólido NaBH3CN (96.2 g, 0.454 mol) gradualmente durante 30 minutos. La mezcla se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. El agua (200 mL) se agregó y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentrado bajo presión reducida para proporcionar un aceite (40 g). El aceite obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (300 mL) y se trató con LiAIH (1 M en THF, 121 mL, 121 mmol) a 0°C. La mezcla se permitió para calentarse a temperatura ambiente y agitarse por 2 horas y después se enfrió rápidamente por adición cautelosa de Na2SO4«10H2O en exceso. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite (28.2 g, 58% de producción) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+. Ejemplo 42B tert-butil (cis)-3-amino-4-(hidroximetil)-1 -piperidinacarboxílato El producto del Ejemplo 42A (28.2 g, 0.088 mol) en etanol (400 mL) se trató con 10% de paladio en carbono (2 g) y la mezcla se agitó bajo H2 a 50°C por 4 horas. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (18.0 g, 89%). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)". Ejemplo 42C tert-butil (c¡s)-8-f(2-nitrofenil)sulfon¡n-3.8-diazab¡ciclof4.2.01octano-3- carboxilato Una solución del producto del Ejemplo 42B (1 1 .2 g, 48.7 mmol) en trietilamina (14.8 g, 146 mmol) y CH2CI2 (500 mL) se trató con cloruro 2-nitrobencenosulfonilo (23.6 g, 107 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomo en etanol (150 mL) y se trató con carbonato de potasio (7.4 g, 53.6 mmoi). Después de agitarse a temperatura ambiente por 40 horas, los sólidos se removieron por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal (6.1 g, 30% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+. Ejemplo 42D bencil (cis)-8-f(2-n¡trofenil)sulfonil1-3,8-diazabiciclof4.2.0]octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 42C (1 .25 g, 3.2 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se trató con ácido trifluoroacético (20 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomó en 5% de NaOH (10 mL) y se extrajo completamente con CHCI3 (10 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. Ei residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mL) y se trató con trietilamina (0.26 g, 2.6 mmol) y cloroformato de bencilo (0.41 g, 2.4 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después se lavó exitosamente con 1 N HCl (10 mL) y NaHCO3 saturado (10 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (0.71 g, 83% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+NH4)+. Ejemplo 42E Bencil (cis)-8-(tert-butoxicarbonil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 42D (3.1 g, 7.2 mmol) en DMF (25 L) se trató con K2CO3 (2.98 g, 21 .6 mmol) y tiofenol (0.95 g, 8.6 mmol) y se permitió para agitarse a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se trató más con dicarbonato de di-tert-butilo (3.14 g, 14.4 mmol) y se permitió para agitarse por un adicional de 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter de dietilo (100 mL), se lavó con agua salada, se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, metanol:CH2Cl2, 3:97) para proporcionar el compuesto principal (1.45 g, 58% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+. Ejemplo 42F tert-butil (cis)-3,8-diazabiciclof4.2.0joctano-8-carboxilato El producto del Ejemplo 42E (190 mg, 0.50 mmol) en metanol (10 mL) se trató con 10% de paladio en carbono y la mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) a 40-45°C por 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal (60 mg, 60% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+. Ejemplo 42G tert-butil (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclor4.2.01octano-8- carboxilato Una solución del producto del Ejemplo 42F (0.32 g, 1 .50 mmol) en tolueno (15 mL) se trató con 2-cloro-5-bromopiridina (0.319 g, 1 .70 mmol), Pd2(dba)3 (0.22 g, 0.03 mmol), BINAP (0.038 g, 0.010 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.29 g, 3.0 mmol) y la reacción se calentó a 80°C por 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en éter de dítelo (150 L), se lavó con agua salda (100 mL), y se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 3% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar un aceite amarillo (0.257 g, 53%). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+. Ejemplo 42H (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.0]octano bis(4- metilbencenosulf onato) El producto del Ejemplo 42G (0.25 g, 0.8 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL), se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 10% metanol/CH2CI2/1 %NH OH) para proporcionar un aceite amarillo (0.185 g) en 83% de producción. La sal bis(4-metilbencenosulfonato) se formó para lograr un (a) aceite/espuma amarillo (a). 1 H NMR (MeOH, 300 MHz) d 1 .88-1 .98 (m, 1 H), 2.04-2.19 (m, 1 H), 2.83-2.96 (m, 1 H), 3.21 -3.48 (m, 4H), 3.76-3.87 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 1 H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.86 (d, J=3.0 MHz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+, Anal. Caled para CnH1 N3CI»1 .2 TsoH«1.2IPA: C, 55.18; H, 6.49; N, 7.60. Encontrado: C, 55.07; H, 6.16; N, 7.23. Ejemplo 43 QaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola Ejemplo 43A hidrocloruro tert-butil QaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-metoxi-3- piridinil)hexahidropirrolo[3,4-blpirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 29A (260 mg, 0.81 mmol) a 0-5°C en acetonitrilo (8 mL) se trató con N-bromosuccinimida (21 5 mg, 1 .2 mmol) se preenfrió a 0-5°C en acetonitrilo (4 mL). La mezcla se permitió para calentarse a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, éter de dietilo.hexanos 3:7) para proporcionar el compuesto principal (200 mg, 63% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+. Ejemplo 43B hidrocloruro tert-butil QaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-metoxi-3- piridinil)hexahidropirrolof3,4-b1pirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 43A (200 mg, 0.5 mmol) se procesó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 14J para proporcionar el compuesto principal (142.5 mg, 78% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H16N3OBr-1.75 HCl: C, 39.77; H, 4.90; N, 1 1.60. Encontrado: C, 39.93; H, 5.01 ; N, 1 1 .64. Ejemplo 44 (cís)-8-O-p¡ridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano bis(4- metílbencenosulf onato) Ejemplo 44A tert-butil (cis)-3,8-d¡azabiciclof4.2.01octano-3-carboxilato El producto dei Ejemplo 42C (2.5 g, 6.3 mmol) en DMF (50 mL) se trató con K CO3 (2.62 g, 18.9 mmol) y tiofenol (0.84 g, 7.6 mmol) y la mezcla se permitió para agitarse a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se vertió en éter de dietilo (100 mL) y se lavó con agua salada (4 x 40 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, metanol:CH2Cl2:NH4OH, 5:94: 1 ) para proporcionar el compuesto principal (0.40 g, 30% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+. Ejemplo 44B tert-butil (cis)-8-O-piridinil)-3.8-diazabiciclof4.2.0]octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 44A (0.090 g, 0.40 mmol) en tolueno (14 mL) se trató con 3-bromopiridina (0.074 g, 0.50 mmol), Pd2(dba)3 (8.0 mg, 0.008 mmol), BINAP (1 1 mg, 0.010 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.70 g, 0.7 mmol) y se calentó a 80°C por 12 horas. La mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar un aceite amarillo (99%, 0.156 g). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 44C (cis)-8-P-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano bis(4- metilbencenosulf onato) El producto del Ejemplo 44B (0.1 5 g, 0.5 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL), se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se concentró- bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 10%metanol/CH2CI2/1 %NH4OH) para proporcionar un aceite amarillo (0.09 g) en 99% de producción. La sal bis(4-metilbencenosulfonato) se formó para lograr un sólido blanco. 1 H NMR (MeOH, 300 MHz) d 2.0-2.10 (m, 1 H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 2.93-3.07 (m, 1 H), 3.1 9-3.30 (m, 1 H), 3.38 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1 H), 3.53-3.67 (m, 1 H), 3.73 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.60 (dt, J=2.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.85 (m, 2H), 8.14 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. Caled para C25H3iN3S2?6.2.0EtOH: C, 55.66; H, 6.93; N, 6.71 . Encontrado: C, 55.43; H, 6.76; N, 6.39. Ejemplo 45 (cis)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano bis(4- metilbencenosulfonato) Ejemplo 45A tert-butil (cis)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclor4.2.0joctano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 44A (0.391 g, 1 .8 mmol) en tolueno (50 mL) fue (0.391 g, 1 .8 mmol) se trató con 2-cloro-5-bromopiridina (0.388 g, 2.0 mmol), Pd2(dba)3 (0.34 g, 0.04 mmol), BINAP (0.046 g, 0.010 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.30 g, 3.10 mmol) y se calentó a 80°C por 6 horas. La mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, se vertió en éter de dietilo (125 mL), se lavó con agua salada (100 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SíO2, 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar un aceite amarillo (37%, 0.215 g). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)". Ejemplo 45B (cis)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano bis(4- metiibencenosulf onato) El producto del Ejemplo 45A (0.215 g, 0.7 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con ácido trifluoroacético (20 mL), se secó a temperatura ambiente por 1 hora y se concentró bajo presión reducida.

El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 10% de metanol/CH2CI2/1 % de NH4OH) para proporcionar un aceite amarillo (0.100 g) en 67% de producción. La sal bis(4-metibencenosulfonato) se formó para lograr una espuma amarilla. 1H NMR (MeOH, 300 MHz) d 1.81 -1 .98 (m, 1 H), 2.09-2.23 (m, 1 H), 2.67-2.80 (m, 2H), 3.04 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1 H), 3.17-3.27 (m, 1 H), 3.34-3.42 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.72-3.84 (m, 1 H), 4.07-4.15 (m, 1 H), 7.05 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Anal. Caled para C25H3oN3S2O6CI: C, 52.85; H, 5.32; N, 7.40. Encontrado: C, 52.47; H, 5.38; N, 7.61 . Ejemplo 46 fumarato (cis)-6-(6-cloro)-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano Ejemplo 46A bencíl (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3.6-diazabiciclor3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 40A (0.8 g, 3.4 mmol) y 2-cloro-5-bromopirídina (0.98 g, 5.1 mmol) se procesó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, hexano:acetato de etilo, 60:40, Rf 0.3) para proporcionar el compuesto principal (0.59 g, 51 % de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.24 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1 H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1 H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)". Ejemplo 46B 6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 46A (250 mg, 0.73 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL) a temperatura ambiente y se permitió para agitarse por 50 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:metanol:NH3.H2O, 90: 10: 1 , Rf 0.4) para proporcionar el compuesto principal (140 mg, 86% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.54 (dd, J=12.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=12.2, 6.1 Hz, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.18 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=7.7, 3.3 Hz, 1 H), 3.92 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=6.1 , 3.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)", 210 (M+H)+. Ejemplo 46C fumarato (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabicicloQ.2.01heptano El producto del Ejemplo 46B (130 mg, 0.62 mmol) se trató con ácido fumárico (78.4 mg, 0.70 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 40D para proporcionar el compuesto principal (195 mg, 99% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.15 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.76 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.20 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)", 210 (M+H)+. Anal. Calculado para C10H12CIN3«1 .0C4H4O4: C, 51 .62; H, 4.95; N, 12.90. Encontrado: C, 51.40; H, 4.84; N, 12.65. Ejemplo 47 difumarato (1 S. 6R)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.0]octano Ejemplo 47A tert-butil (1 S. 6R)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3.8-diazabiciclo[4.2.01octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 61 F (212 mg, 1 .0 mmol) y 5-bromo-2-cloropiridina se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2 hexano:acetato de etilo, 60:40, Rf 0.45) para proporcionar el compuesto principal (220 mg, 68% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1 .30 (s, 5H), 1 .45 (s, 4H), 1 .90 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.30- 3.50 (m, 1 H), 3.68-3.88 (m, 4H), 4.10-4.30 (m, 2H), 6.96 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.58 (d, J=3.1 Hz); MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+2+NH )+, 324 (M+NH4)+. Ejemplo 47B dif umarato (1 S, 6R)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3.8-diazabiciclof4.2.01octano El producto del Ejemplo 47A (21 0 mg, 0.65 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo café se neutralizó a pH=9 con 5% de NaOH. La mezcla se extrajo con CHCI3 (3 x 50 mL). Los extractos se combinaron y se concentraron. El residuo se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 40D para proporcionar el compuesto principal (210 mg, 72% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.08 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.80 (dd, J=7.5, 1 .7 Hz, 1 H), 3.88 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.38 (dt, J=7.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (s, 4H), 7.14 (dd, J=8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.8 Hz), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+2+NH4)+, 224 (M+NH4)+. Anal. Calculado para C11 H14CIN3«2.2C4H4O4.1 .1 H2O: C, 47.67; H, 5.05; N, 8.42. Encontrado: C, 47.81 ; H, 4.35; N, 8.06. Ejemplo 48 fumarato (1 R, 6S)-8-(6-cloro-3-pir¡dinil)-3.8-diazabiciclof4.2.01octano Ejemplo 48A Tert-butil (1 R. 6S)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclor4.2.01octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 90C (0.310 g, 1 .50 mmol) en tolueno (15 mL) se trató con 2-cloro-5-bromopiridina (0.308 g, 1.60 mmol), Pd2(dba)3 (0.28 g, 0.03 mmol), BINAP (0.038 g, 0.010 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.246 g, 2.60 mmol) y se calentó a 80°C por 4 horas. La mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 3% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar un aceite amarillo (69%, 0.382 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+. Ejemplo 48B fumarato (1 R, 6S)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3.8-diazabiciclof4.2.01octano El producto del Ejemplo 48A (0.33 g, 1 .0 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL), se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se concentró bajo presión reducida y se neutralizó con 3% de NH4OH acuoso en metanol. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, metanohCH2CI2:NH4OH4, 1 0:89: 1 ) para proporcionar un aceite incoloro (0.1 19 g) en 53% de producción. La sal de fumarato se formó para lograr una espuma blanca. 1H NMR (MeOH, 300 MHz) d 1 .98-2.1 1 (m, 1 H), 2.25-2.38 (m, 1 H), 2.81 -2.93 (m, 1 H), 3.12-3.23 (m, 1 H), 3.27-3.35 (m, 1 H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 2H), 4.35 (dt, J=2.0, 10.0 Hz, 1 H), 7.1 1 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)"; Anal. Calculado para C1?H?4N3CL»1 .2C4H O4: C, 52.28; H, 5.22; N, 1 1 .58. Encontrado: C, 52.09; H, 5.25; N, 1 1 .51 . Ejemplo 49 fumarato (1 R. 6S)-3-(6-cloro-3-p¡ridinil)-3,8-diazabiciclor4.2.01octano Ejemplo 49A tert-butil (1 R. 6S)-3.8-diazabiciclof4.2.0]octano-8-carboxilato El producto del Ejemplo 90B se procesó de acuerdo a los procedimientos de los Ejemplos 42D, 42E, y 42F para proporcionar el compuesto principal. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+. Ejemplo 49B tert-butil (1 R. 6S)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3.8-diazabiciclor4.2.01octano-8- carboxilato El producto del Ejemplo 49A (0.265 g, 1 .30 mmol) en tolueno (13 mL) se trató con 2-cloro-5-bromopirídina (0.263 g, 1 .40 mmol), Pd2(dba)3 (0.0.24 g, 0.03 mmol), BINAP (0.032 g, 0.010 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.204 g, 2.10 mmol) y se calentó a 80°C por 6 horas. La mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 3%MeOH/CH2CI2) para proporcionar un aceite incoloro (36%, 0.182 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+. Ejemplo 49C fumarato (1 R. 6S)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano El producto del Ejemplo 49B (0.182 g, 0.60 mmol) en diclorometano (7.5 mL) se trató con ácido trifluoroacético (7.5 mL), se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se concentró bajo presión reducida y se neutralizó con 3% de NH OH acuoso en metapol. El residuo se purificó por cromatografía (SiO , metanol:CH2CI2:NH4OH, 10:89:1) para proporcionar un aceite incoloro (0.1 12 g) en 84% de producción. La sal de fumarato se formó para lograr un sólido blanco. 1H NMR (MeOH, 300 MHz) d 1 .97-2.09 (m, 1 H), 2.15-2.30 (m, 1 H), 3.09-3.23 (m, 1 H), 3.25-3.47 (m, 1 H), 3.51 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1 H), 3.81 -3.98 (m, 3H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 4.70 (dt, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Anal. Calculado para C11H14N3CI«1 .1 C4H4O4*1 .0IPA: C, 54.03; H, 6.31 ; N, 9.27. Encontrado: C, 54.36; H, 5.82; N, 9.19. Ejemplo 50 fumarato 5-f(1 R. 6S)-3.8-diazabic¡clof4.2.01oct-8-innicotinonitrilo Ejemplo 50A Tert-butil (1 R, 6S)-8-(5-ciano-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 90C (0.726 g, 3.40 mmol) en tolueno (34 mL) se trató con 3-ciano-5~bromopiridina (0.748 g, 4.10 mmol), Pd2(dba)3 (0.0.63 g, 0.10 mmol), BINAP (0.086 g, 0.010 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.56 g, 5.8 mmol) y se calentó a 80°C por 16 horas. La mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 5%MeOH/CH2CI2) para proporcionar un aceite amarillo (21 %, 0.231 g). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.

Ejemplo 50B fumarato 5-f(1 R. 6S)-3,8-diazabiciclof4.2.01oct-8-innicot?nonitrilo El producto del Ejemplo 50A (0.212 g, 0.70 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL), se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se concentró bajo presión reducida y se neutralizó con 3% de NH4OH acuoso en metanol. La mezcla de reacciones e purificó por cromatografía (SiO2, metanol:CH2CI2:NH OH, 10:89: 1 ) para proporcionar un aceite incoloro (0.062 g) en 41 % de producción. La sal de fumarato se formó para lograr una espuma blanca. 1H NMR (MeOH, 300 MHz) d 1 .98-2.1 1 (m, 1 H), 2.25-2.39 (m, 1 H), 2.85- 2.97 (m, 1 H), 3.13-3.22 (m, 1 H), 3.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 3.53-3.62 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 4.45 (dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+; Anal. Calculado para C16H18N4O4«0.30C4H4O4»0.35CH4O: C, 56.01 ; H, 5.52; N, 14.89. Encontrado: C, 55.93; H, 5.37; N, 14.61 . Ejemplo 51 fumarato 5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolof3.4-b1pirrol-5(1 HHP-2- bromonicotinonitrilo Ejemplo 51 A tert-butil (3aR, 6aR)-5-(6-bromo-5-ciano-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4- b]pirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 37B (380 mg, 1 .2 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a 0-5°C se trató con N-bromosuccinimida (215 mg, 1.2 mmol) en acetonitrilo (4 mL), se preenfrió a 0-5°C. La mezcla se permitió para calentarse a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo:hexanos: 1 :4) para proporcionar el compuesto principal (250 mg, 53% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)\ Ejemplo 51 B fumarato 5-((3aR, 6aR)-hexahídropirrolof3,4-blpirrol-5(1 H)-il)-2- bromonicotinonitrilo El producto del Ejemplo 51A (250 mg, 0.63 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:metanol:NH OH(aq), 94:5: 1 ) para proporcionar la base libre del compuesto principal (180 mg, 90% de producción). La base libre se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 37C para proporcionar el compuesto principal (242 mg, 96% de producción). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 6.65 (s, 2H), 7.50 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+; Anal. Calculado para C12H13BrN4«C4H4O4: C, 46.91 ; H, 4.15; N, 13.68. Encontrado: C, 46.83; H, 3.97; N, 13.82. Ejemplo 52 fumarato (1 R. 5S)-6-P-piridinil)-3,6-diazabicicloí3.2.01heptano Ejemplo 52A bencil (cis)-2,2-dimetilhexahidropirrolof3,4-d1f1 ,3loxazina-6(4H)carboxilato (R)-mandelato El producto del Ejemplo 38E (140 g , 0.56 mol) en acetona seca (150 mL) se trató con 2-metoxipropeno (55 mL, 0.57 mol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetona seca (750 mL). El ácido (R)-mandélico (85 g, 0.56 mol) se agregó y la solución café se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. El precipitado se aisló por filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (57.0 g, producción, 23%). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) mezcla del compuesto principal y compuesto hidrolizado (cis)-3-amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonil-pirrolidinil (R)-mandelato d 1 .20-1 .40 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 3.48-3.75 (m, 6H), 4.20 (m, 1 H), 5.10 (m, 3H), 7.25-7.52 (m, 10H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+(para el producto del Ejemplo 52A); 251 (M+H)"(para el producto hidrolizado del Ejemplo 25A). Ejemplo 52B Bencil (3S, 4S)-3-f(tert-butoxicarbonipamino-4-(hidroximetil)-1 - pirrolidinacarboxilato El producto del Ejemplo 52A (56 g, 127 mmol) en etanol (50 mL)s se trató con 5% de H2SO4 acuoso (100 mL) a temperatura ambiente y se permitió para agitarse por 16 horas. La mezcla se basificó a pH -10 con 20% de NaOH acuoso (50 mL) y después la mezcla se trató con dicarbonato de di-t-butilo (41 .5 g, 190 mmol) en etanol (50 mL) 1 0-20°C. Después de agitarse a temperatura ambiente por 4 horas, el etanol se removió bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua salada (2 x 100 mL) y se concentraron para proporcionar el compuesto principal (43.7 g, 98% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 2.50 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.50-3.75 (m, 4H), 4.20 (m, 1 H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+, 351 (M+H)+. La enantiopureza del compuesto principal se determinó por ser >99% ee por HPLC (condiciones de HPLC: Columna Chiracel AD; etanol/hexanos=20/80, velocidad de flujo, 1 .0 nL/min; uv 215 nm; Tiempo de retención para el compuesto principal como el isómero más móvil: 10.8 minutos; tiempo de retención para isómero menos móvil: 13.9 minutos; referencia JP 2000 026408. Ejemplo 52C bencil PS, 4S)-3-f(tert-butoxicarbonil)amino1-4-{(metilsulfon¡poxi1metil>-1 - pirrolidinacarboxilato El producto del Ejemplo 52B (43.7 g, 125 mmol) y trietilamina (25.2 g, 250 mmol) en CH2CI2 (600 mL) se trató con cloruro de metanosulfonilo (12.6 mL, 163 mmol) durante 30 minutos a -10°C. La solución se permitió para calentarse a temperatura ambiente durante 1 hora y después se enfrió rápidamente con agua (100 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 400 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua salada (2 x 100 L), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite café obscuro café (52. Og, producción, 97%). 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 1 H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.10 (m, 1 H), 4.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1 H), 5.16 (s, 2H), 7.30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)", 429 (M+H)+.

Ejemplo 52D bencil (1 S. 5S)-3,6-diazabicicloP.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 52C (43.7 g, 125 mmol) en CH2CI2 (150 mL) se trató con ácido trifluoroacético (50 mL) a temperatura ambiente y se permitió para agitarse por 1 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en etanol (250 mL) y se basificó a pH ~10 con 10% de NaOH acuoso. La mezcla se calentó a 60°C a 10 horas. La reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para remover la mayoría del etanol. El residuos se extrajo con CHCI3 (2 x500 mL). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua salada (3 x 50 mL) y después se pasaron a través de una columna corta de tierra diatomácea. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo (28.0 g, 97%) que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.30-3.16 (m, 3H), 3.36 (m, 1 H), 3.82 (m, 3H), 4.55 (m, 1 H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)", 233 (M+H)+. Ejemplo 52E bencil (1 S, 5S)-6-P-piridinil)-3,6-diazabicicloQ.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 52D (230 mg, 1.0 mmol) y 3-bromopiridina se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:metanol, 95:5, Rf. 0.3) para proporcionar el compuesto principal (190 mg, 61 % de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.24 (dd, J=12.6 4.1 Hz, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1 H), 3.92-4.08 (m, 3H), 4.70 (m, 1 H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1 H), 7.24 ( , 3H), 7.35 (m, 2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 310 (M+H)+. Ejemplo 52F (1 R. 5S)-6-P-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 52E (190 mg, 0.61 mmol) en metanol (10 mL) se trató con 10% de paladio sobre carbono (100 mg) bajo H2 de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 40C. El compuesto principal se obtuvo como un aceite amarillo (100 mg, producción, 94%). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.53 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=12.5, 6.4Hz, 1 H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=6.1 , 3.4Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J=8.4, 3.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.5, 4.8Hz, 1 H), 7.73 (d, 3.1 Hz, 1 H), 7.83 (dd, 4.7, 1.4 Hz, 1 H) m/z 176 (M+H)+. Ejemplo 52G fumarato (1 R. 5S)-6-P-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto (100 mg, 0.57 mmol) del Ejemplo 52F se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 40D. El compuesto principal se obtuvo como sólido blanco (120 mg, 73% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.18 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1 .3 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1 H); m/z 176 (M+H)"; Anal. Calculado para CnH14CIN3*1 .25C4H4O4.0.3H2O: C, 55.31 ; H, 5.76. Encontrado: C, 54.97; H, 5.47.

Ejemplo 53 fumarato (1 R. 5S)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3,6-diazabicicloP.2.01heptano El producto del Ejemplo 52D (230 mg, 1.0 mmol) y 3,5-dibromopiridina se procesaron según se describe en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo, Rf 0.2) para proporcionar el compuesto principal (180 mg, 47% de producción). 1H NMR (MeOH-d4) 300 MHz) d 3.20 (dd, J=12.5, 4.0 Hz, 1 H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1 H), 3.95-4.10 (m, 3H), 4.75 (m, 1 H), 5.15 (m, 2H), 7.05 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H, 7.93 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+2+H)", 388 (M+H)". Ejemplo 53B (1 R. 5S)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3.6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 53A (180 mg, 0.46 mmol) se trató con ácido trifluoroacético de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 46B. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:metanol:NH4O, 90:10: 1 , Rf. 0.4) para proporcionar el compuesto principal (80 mg, 69% de producción). 1H NMR (MeOH-d , 300 MHz) d 2.94 (dd, J=12.4, 3.3 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=12.2, 6.8 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.52 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 3.56 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 7.1 5 (t, J=1 .7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)", 254 (M+H)+. Ejemplo 53C fumarato (1 R. 1 S)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3,6-diazabiciloP.2.0]heptano El producto del Ejemplo 53B (100 mg, 0.57 mmol) se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 40D. El compuesto principal se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 48% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.15 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.67 (d, J=1 1.5 Hz, 1 H), 3.75 (m, 2H), 4.06 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 4.94 (m, 1 H), -6.30 (s, 2H), 7.22 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+. Anal. Calculado para C10H12BrN3»1 .0C4H4O4: C, 45.42; H, 4.36; N, 1 1 .35. Encontrado: C, 45.50; H, 4.34; N, 10.22. Ejemplo 54 fumarato (1 S, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0jheptano Ejemplo 54A bencil (cis)-2,2-dimetilhexahidropirrolof3,4-dip ,31oxazina-6(4H)-carboxilato (S)-Mandelato El producto del Ejemplo 38E (1 10 mg, 0.44 mol) en acetona seca (100 mL) se trató con 2-metoxipropeno y ácido (S)-mandélico de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 52A. El compuesto principal se obtuvo como un sólido blanco (48.0 g, producción, 25%). 1H NMR (MeOH-D4, 300 MHz) mezcla del compuesto principal y compuesto hidrolizado (cis)-3-amino-4-hidroximetil-N-benciloxicarbonil-pirrolidinil (S)-mandelato d 1 .20 (s, 2H), 1.40 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 3.30-3.75 (m, 7H), 4.10 (m, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.10 (m, 2H), 7.25-7.52 (m, 10H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+(para el producto del Ejemplo 54A); 251 (M+H)+(para el producto hidrolizado del Ejemplo 54A). Ejemplo 54B bencil (3R, 4R)-4-f(tert-butoxicarbonil)aminol-4-(hidroximetil)-1- pirrolidinacarboxilato El producto del Ejemplo 54A (6.2 g, 14 mmol) se trató con 5% de H2SO acuoso por 2 horas, después se neutralizó con 20% de NaOH acuoso, y se trató con dicarbonato de di-tert-butilo de acuerdo al procedimiento descrito en el. Ejemplo 52B. El compuesto principal se obtuvo como un aceite ligeramente amarillo (4.4 g, producción, 90%). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1 .46 (s, 9H), 2.50 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.50-3.75 (m, 4H), 4.20 (m, 1 H), 5.10 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)", 351 (M+H)+. La enantiopureza del compuesto principal se determinó como 98% ee por HPLC (condiciones de HPLC: columna Chiracel AD; etanol/hexano=20/80, velocidad de flujo, 1 .0 nL/min; uv 21 5 nm; tiempo de retención para el isómero más móvil: 10.8 minutos; tiempo de retención para el compuesto principal como el isómero menos móvil: 13.9 minutos; referencia: JP 2000 026408. Ejemplo 54C bencil PR, 4R)-3-f(tert-butoxicarbonil)amino]-4-{(metilsulfonil)oxijmetil>-1 - pirrolidinacarboxilato El producto del Ejemplo 54B (4.2 g, 12 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 38G. El compuesto principal se obtuvo como un aceite café (5.10, 99% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1 .46 (s, 9H), 2.80 (m, 1 H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.16 (m, 1 H), 4.35 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)", 429 (M+H)". Ejemplo 54D bencil (1 R. 5R)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 54C (5.10 g, 1 1.9 mmol) se procesó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 52D. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:MeOH:metanol:NH4OH, 90:10:1 , Rf. 0.1 ) para proporcionar el compuesto principal (1 .91 g, 69% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300-MHz) -&-3,-30-3.16 (m, 3H), -3.36 (m, 1 H), 3.76 (m, 3H), 4.48 (m, 1 H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)+, 233 (M+H)+. Ejemplo 54E bencil (1 R, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabicícloP.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 54D (230 mg, 1 .0 mmol) y 2-cloro-5-bromopiridina se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo:hexano, 50:50, Rf. 0.4) para proporcionar el compuesto principal (120 mg, 35% de producción). 1 H NMR (MeOH-d , 300 MHz) d 3.20 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.65 (dd, J=7.7, 3.7 Hz, 1 H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (dd, J=6.4, 3.9 Hz, 1 H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)", 344 (M+H)+. Ejemplo 54F (1 S. 5R)-6-(6-cloro-3-piridinin-3.6-diazabicilof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 54E (120 mg, 0.35 mmol) se trató con ácido trifluoroacético de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 46B. El producto crudo se purificó por cromatografía (S¡O2, CH Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1 , Rf. 0.2) para proporcionar el compuesto principal (70 mg.producción, 94%). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.64 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1 H), 2.80 (dd, J=12.5, 6.8 Hz, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.28 (m, 2H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1 H), 3.92 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 4.68 (dd, J=6.1 , 3.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8.4, 3.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS..(DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+. Ejemplo 54G fumarato (1S. 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3.6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 54F (70 mg, 0.33 mol) se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 46C. El compuesto principal se obtuvo como un sólido amarillo (95 mg, 90% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.15 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.76 (m, 3H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.05 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)", 210 (M+H)+. Anal. Calculado para CioHf 2CIN3-l .25C4H4O4-O. I H2O: C, 50.53; H, 4.86; N, 1 1 .78. Encontrado: C, 50.07; H, 4.20; N, 1 1 .10. Ejemplo 55 fumarato (1 S. 5R)-6-P-piridinin-3,6-diazabiciclor3.2.01heptano Ejemplo 55A bencil (1 R. 5R)-6-P-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 54D (230 mg, 1.0 mmol) y 3-bromopirídina se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (S¡O2, CH2CI2:MeOH, 95:5, Rf. 0.2) para proporcionar el compuesto principal (210 mg, 68% de producción). *H NMR (MeOH-d4l 300 MHz) d 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+. Ejemplo_55-B_- . - _- (1S.5R)-6-P-piridinil)-3.6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 55A (210 mg, 0.68 mmol) en metanol (10 mL) se trató con paladio sobre carbono bajo H de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 40C. El compuesto principal se obtuvo como aceite (110 mg, 92% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.55 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd,, J=7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.8 (ddd, J=8.5, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), m/z 176 (M+H)+. Ejemplo 55C fumarato (1 S.5R)-6-(3-piridinil)-3.6-diazabicicloQ.2.01heptano El producto del Ejemplo 55B (105 mg, 0.60 mmol) se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 40D. El compuesto principal se obtuvo como un sólido blanco (155 mg, 90% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.18 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H); m/z 176 (M+H)+; Anal. Calculado para C10H13N3«1 .30C4H4O4«0.5H2O: C, 54.48; H, 5.77. Encontrado: C, 54.61 ; H, 5.25. Ejemplo 56 dihidrocloruro OaR, 6aR)-5-(5-viníl-3-piridinil)octahidropirroloQ,4-b1pirrola Ejemplo 56A Tert-butil OaR, 6aR)r5-C5-bromo-3--piridinil)hexahidropirrolof3,4-bjpirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 14H (4.50 g, 21 .2 mmol) en tolueno (200 mL) refluyó con un colector Dean-Stark para remover cualquier agua. La solución se enfrió así a debajo de 50°C y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3, Alfa Aesar) (0.194 g, 0.210 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (BINAP, Strem Chemicals) (0.396 g, 0.636 mmol) se agregaron. La mezcla se calentó a 90°C y se permitió para agitarse por 15 minutos después nuevamente se enfrió a debajo de 50°C. Se agregaron tert-butóxido de sodio (4.07 g, 42.0 mmol) y 3,5-dibromopiridina (5.50 g, 23.0 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C y se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se permitió así para enfriarse a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (5.85 g, 15.9 mmol, 75% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)". Ejemplo 56B tert-butíl OaR, 6aR)-5-(5-vinil-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-blpirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 56A (2.40 g, 6.52 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.301 g, 0.261 (mmol) en tolueno (50 mL) se trataron con tributilvinilestaño (2.87 mL, 9.78 mmol). La solución se calentó a 100°C y se permitió para agitarse por 36 horas. La mezcla de reacción se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita y se concentró bajo presión reducida. El residuo se. purificó por medio de cromatografía (SiO2, 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (2.00 g, 6.34 mmol, 97% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)+. Ejemplo 56C OaR, 6aR)-5-(5-vinil-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola El producto del Ejemplo 56B (0.500 g, 1 .59 mmol) en CH2CI2 (5 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) gota a gota por medio de jeringa. El residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 9: 1 :0.1 CH2CI2:CH3OH;NH4OH) para proporcionar el compuesto principal (0.1 80 g, 0.836 mmol, 52% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+. Ejemplo 56D dihidrocloruro OaR, 6aR)-5-(5-vinil-3-piridinil)octahidropirrolof3.4-b1pirrola El producto del Ejemplo 56C (0.170 g, 0.790 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se trató con 4N HCl en 1 ,4-dioxano (2mL). El precipitado, que se formó inmediatamente en adición del ácido, se aisló por medio de la filtración y se volvió a cristalizar de metanol y acetato de etilo para proporcionar el compuesto principal (0.190 g, 0.620 mmol, 79% de producción). 1H NMR (CH3OH-d , 300 MHz) d 2.10 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=12.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 5.68 (d, J=1 1 .2 Hz, 1 H), 6.19 (d, J=17.9 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=17.9, 1 1 .2 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.08 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H); MS (DCI/NHs) m/z 216 (M+H-2HCI)+; Anal. Calculado para C13H17N3»2HCI«2H2O: C, 48.16; H, 7.15; N, 12.96. Encontrado: C, 48.53; H, 6.69; N, 13.08. Ejemplo 57 fumarato (1 R. 5S)-6-(6-cloro-3-piridiníl)-3,6-diazabicicloO,2.01heptano Ejemplo 57A Bencil (1 S. 5S)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3.6-diazabiciclor3.2.Qjheptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 52D (0.23 g, 1 .0 mmol) y 2-cloro-5-bromopiridina (0.29 g, 1 .5 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, hexano.acetato de etilo, 60:40, Rf. 0.3) para proporcionar el compuesto principal (0.13 g, 38% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.24 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1 H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1 H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)", 344 (M+H)+. Ejemplo 57B (1 R, 5S)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabicicloP.2.01heptano El producto del Ejemplo 57A (130 mg, 0.38 mmol) se trató con ácido trifluoroacético de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 46B. El producto se purificó por cromatografía (SiO2l CH2CI2:MeOH:NH4OH, 90:10: 1 , Rf. 0.4) para proporcionar el compuesto principal (70 mg, 88% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.54 (dd, J=12.8, 3.4 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=7.7, 3.3 Hz, 1 H), 3.92 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=6.1 , 3.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+. Ejemplo 57C fumarato (1 R. 5S)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3.6-d¡azabicicloQ.2.01heptano El producto del Ejemplo 57B (70 mg, 0.33 mol) se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 46C para proporcionar el compuesto principal (195 mg, 99% de producción). 1H NMR (MeOH-d , 300 MHz) d 3.15 (dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.76 (m, 3H), 4.00 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.05 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+. Anal. Calculado para doH12CIN3-l .25C4H4O4-O.3H2O: C, 50.02; H, 4.93; N, 1 1 .67. Encontrado: C, 50.07; H, 4.20; N, 1 1 .10. Ejemplo 58 trihidrocloruro tert-butil OaR, 6aR)-5-(6-cloro-5-metil-3- piridinil)hexahidropirrolof3,4-b1pirrola-1 (2H)-carbo?ilato Ejemplo 58A tert-butil OaR, 6aR)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)hexahidropirroloP,4- b]pirro!a-1 (2H)-carboxilato El compuesto principal se preparó de acuerdo ai procedimiento descrito en el Ejemplo 56A utilizando el producto del Ejemplo 14H (1 .50 g, 7.07 mmol), Pd2(dba)3 (64.7 mg, 0.0707 mmol), BINAP (0.132 g, 0.212 mmol), 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina (1 .60 g, 7.77 mmol, del Ejemplo 11 B), y tert-butóxido de sodio (1.36 g, 14.1 mmol) para proporcionar 1.76 g del compuesto principal (5.21 mmol, 74% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+. Ejemplo 58B tert-butil OaR, 6aR)-5-(5-metil-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-b1pirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 58A (0.880 g, 2.61 mmol) en etanol (200 de prueba, 15 mL) se trató con 30 mg de Pd/C (10% en peso) y trietilamina (1.00 mL, 7.17 mmol) bajo 1 atmósfera de H2. Después de agitarse por 36 horas, la mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 25%EtOAc:hexanos) para proporcionar el compuesto principal (0.500 g, 1 .65 mmol, 63% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+. Ejemplo 58C OaR, 6aR)-5-(5-metil-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b]pirrola El producto del Ejemplo 58B (0.500 g, 1 .65 mmol) en CH2Cl2 (7 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (1 .50 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C por 3 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 9:1 :0.1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) para proporcionar el compuesto principal (0.300 g, 89% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+. Ejemplo 58D trihidrocloruro OaR, 6aR)-5-(5-metil-3-piridinil)octahidropirrolof3,4- blpirrola El producto del Ejemplo 58C (0.300 g, 1.48 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se trató con 4N HCl en 1 ,4-dioxano (1 mL). Un precipitado se formó inmediatamente en la adición del ácido y se aisló por medio de la filtración para proporcionar el compuesto principal (0.385 g, 1.10 mmol, 75% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.10 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.50 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.68 (dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=12.2, 2.0 Hz, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 8.05 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H-2HCI)+; Anal. Calculado para C12H17N3-3HCI-H2O: C, 43.59; H, 6.71 ; N, 12.71 . Encontrado: C, 43.93; H, 6.53; N, 12.35. Ejemplo 59 fumarato OaR. 6aR)-5-(6-bromo-5-cloro-3-piridínil)octahidropirrolof3,4- blpirrola El producto del Ejemplo 24A (330 mg, 0.92 mmol) en HBr (30% en AcOH, 5 mL) se calentó a 1 10°C por 3 horas. La mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se concentró a resequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:metanol:NH4OH(aq), 94:5: 1 ) para proporcionar la base libre del compuesto principal (1 19 mg, 43% de producción). La base libre se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 37C para proporcionar el compuesto principal (160 mg, 98% de producción). 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1 H), 6.65 (s, 2H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)"; Anal. Calculado para C11H13BrCIN3-C4H4O4: C, 42.99; H, 4.06; N, 10.03. Encontrado: C, 42.74; H, 4.19; N, 9.87. Ejemplo 60 dihidrocloruro OaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-metil-3- piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola Ejemplo 60A OaR, 6aR)-5-(5-bromo-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-blpirrola El producto del Ejemplo 58A (0.250 g, 0.740 mmol) en 30% de HBr/ácido acético (20 mL) se calentó a 100°C en un tubo sellado por 4 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, los contenidos se transfirieron a un embudo separador y las capas se separaron. La capa acuosa se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 9:1 :0.1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) para proporcionar el compuesto principal (0.100 g, 0.355 mmol, 48% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)". Ejemplo 60B dihidrocloruro OaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-metil-3- piridinil)octahidropirrolof3,4-bjpirrola El compuesto principal se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 58D utilizando el producto del Ejemplo 60A (0.100 g, 0.355 mmol) para proporcionar la sal (129 g, 3.54 mmol, 99% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.87 (dd, J=1 1 .9, 1 .0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2-2HCI)"; Anal. Calculado para C12H16BrN3-2HCI«0.5H2O: C, 39.58; H, 5.26; N, 1 1 .54. Encontrado: C, 39.87; H, 5.43; N, 1 1 .46. Ejemplo 61 fumarato 5-f(1 S, 6R)-3,8-diazabiciclof4.2.01oct-8-ipnicotinonitrilo Ejemplo 61A 1 -tert-butil 4-etil 5-p(1 S)-1 -feniletillamino)-3.6-dihidro-1.4(2H)- piridinacarboxilato El producto del Ejemplo 33A (90.4 g, 0.333 mol) en tolueno (250 mL) se trató con (S)-a-metilbencilamina (42.4 g, 0.350 mol). La mezcla se calentó para refluir con un colector Dean-Stark hasta que el destilado fue calor (7 horas) y ~7 mL de H2O se habían colectado. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal que se llevó directamente a la siguiente etapa sin mayor purificación. Ejemplo 61 B 1 -tert-butil 4-etil (c¡s)-3-{r(1 S)-1 -fenílet¡pamino}-1 ,4-piperidinadicarboxilato El producto del Ejemplo 61 A (62.3 g, 0.167 mol), NaBH(OAc)3 (150.0 g, 0.708 mol), y cribas moleculares 4A en polvo (133.0 g) en tolueno (730 mL) en un matraz de base redonda de 3 cuellos equipado con un agitador mecánico, termómetro y embudo adicional a 0°C se trató con ácido acético (191 mL, 3.30 mol) gota a gota. Después de que la adición se completó, el baño helado se removió y la mezcla se agitó por 20 horas, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (1000 mL) y se enfrió rápidamente por la adición lenta de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto como una mezcla -1 :1 .5 de los dos (cis) isómeros (60.0 g, 0.159 mol, 94% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+. Ejemplos 61 C tert-butil PS. 4S)-4-(hidroximetil)-3-fr(1 S)-1 -feniletinamino -1 - piperidinacarboxilato y tert-butil OR. 4R)-4-(hidroximetin-3-{r(1 SV1 -feniletillamino-l - piperidinacarboxilato El producto del Ejemplo 61 B (60.0 g, 0.159 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se agregó gota a gota a una mezcla de hidruro de aluminio de litio (7.00 g, 0.175 mol, 95%) en tetrahidrofurano (300 mL) a 0°C. Después de que ia adición se completó, la mezcla se permitió para calentarse a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente por la adición lenta de Na2SO4-10H2O (en exceso). La mezcla se agitó por 16 horas, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purifico por cromatografía de columna (SiO2, 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar dos diastereoisómeros, un diastereoisómero más móvil determinado por ser el (3S, 4S) diastereómero Rf=0.27 en 75% de acetato de etilo/hexanos, 15.0 g, 44.8 mmoi, 28% de producción y un diastereoisómero menos móvil se determinó por ser el (3R, 4R), diastereoisómero (Rf=0.20 en 75% de acetato de etilo/hexanos, 22.5 g, 67.3 mmol, 42% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. El diastereoisómero más móvil se sometió a análisis de rayos X. Los cristales únicos adecuados para la difracción de rayos X crecieron por la evaporación lenta de la solución de acetato de etilo. Datos de cristal: MW=334.46, C19H3oN2O3l dimensiones de cristal 0.40x0.20x0.05 mm, ortorhómbicos, P212121 (#19), a=6.5862(1 ), b=12.6216(2), c=23.5983(3) A, V=1962.69(4) A3, Z=4, Dcalc=1.13 g/cm"3. Los datos cristalográficos se colectaron utilizando radiación Mo K a (?=0.71069 A). El refinamiento de la estructura utilizando aglomerante completo de refinamiento a menos cuadros de 217 parámetros sobre 2349 reflejos con l>300s(l) dio R=0.067, Rw=0.087. Ejemplo 61 D Tert-butil OS, 4S)-3-amino-4-(hidroximetil)-1 -piperidinacarboxilato El diastereómero más móvil del Ejemplo 61 C (13.3 g, 39.8 mmol) en etanol (200 mL) se trató con 10% de Pd/C (1 .95 g) bajo 1 atmósfera de H2 a 50°C. Después de agitarse por 20 horas, la mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita; y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal que se llevó a cabo directamente a la siguiente etapa sin mayor purificación. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)". Ejemplo 61 E tert-butil (1 S. 6R)-8-í(2-nitrofeninsulfonin-3.8-diazabiciclor4.2.01octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 61 D (39.8 mmol) en CH2CI2 (200 mL) a 0°C se trató con trietilamina (16.7 mL, 0.120 mol) seguido por cloruro 2-nitrobencenosulfonilo (1 9.5 g, 88.0 mmol). El baño frío se removió y la solución se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de etanol y 5% de NaOH acuoso (2:1 , 200 mL). La mezcla se agitó por 30 minutos, se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se. secó sobre Na2SO4, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (1 1 .0 g, 27.7 mmol, 70% de producción para las dos etapas). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)+. Ejemplo 61 F tert-butil (1 S. 6R)-3.8-diazabiciclof4.2.01octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 61 E (1 1.0 g, 27.7 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 10 mL) se trató con K2CO3 (1 1 .8 g, 85.8 mmol) seguido por tiofenol (3.70 mL, 36.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 20 horas, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 9: 1 :0.1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) para proporcionar el compuesto principal (2.50 g, 1 1 .8 mmol, 43% de producción). S (DGI/NH3) m/z 213 (M+H)+. Ejemplo 61 G tert-butil (1 S, 6R)-8-(5-ciano-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 61 F (0.780 g, 3.68 mmol) se trató con Pd2(dba)3 (34 mg, 0.0368 mmol), BINAP (69 mg, 0.1 10 mmol), 3-bromo-5-cianopiridina (0.810 g, 4.41 mmol), Cs2CO3 (2.60 g, 8.09 mmol) y se procesó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (0.630 g, 2.01 mmol, 55% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+. Ejemplo 61 H 5-1(1 S, 6R)-3,8-diazabicicloí4.2.01oct-8-innicotinonitrilo El producto del Ejemplo 61 G (0.630 g, 2.01 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (7 mL) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (0.500 g, >100% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+. Ejemplo 61 1 fumarato 5-f(1 S. 6R)-3,8-diazabicicloí4.2.01oct-8-il1nicotinonitrilo El compuesto principal se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 66D utilizando el producto del Ejemplo 61 H (2.01 mmol) y 0.230 g de ácido fumárico (2.01 mmol) para proporcionar la sal (0.325 g, 0.953 mmol, 47% de producción para los dos etapas). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.06 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.20 (ddd, J = 1 1 .9, 7.5 Hz, 4.4 Hz, 1 H), 3.34 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 3.57 (ddd, J=13.2, 9.2, 4.4 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J=14.5, 2.0 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.46 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.67 (s, 2H), 7.41 (dd, J=3.1 , 1.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4O4)+; Anal. Calculado para C12H14N4-C4H4?4-0.6H2O: C, 56.33; H, 5.67; N, 16.42. Encontrado: C, 56.15 ; H, 5.39; N, 16.14. Ejemplo 62 fumarato (cis)-5-f3,8-diazabic¡clo[4.2.0]oct-3-il1nicotinonitrilo Ejemplo 62A tert butil (cis)-3-(5-ciano-3-piridinil)-3.8-diazabicilor4.2.01octano-8- carboxilato El producto del Ejemplo 42F (0.220 g, 1 .0 mmol) en (0.220 g, 1.0 mmol) en tolueno (10 mL) se trató con 3-ciano-5-bromopiridina (0.206 g, 1 .10 mmol), Pd2(dba)3 (0.0.19 g, 0.02 mmol), BINAP (0.026 g, 0.040 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.170 g, 1.80 mmol) y se calentó a 80°C por 4 horas. La mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 5%MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo (77%, 0.232 g). MS (DCI/NH3) 314 (M+H)+. Ejemplo 62B fumarato (cis)-5-f3,8-diazabiciclof4.2.01oct-3-innicotinonitrilo El producto del Ejemplo 62A (0.212 g, 0.70 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (10 mL).

Después de agitarse a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, metanol:CH2CI2:NH4OH, 10:89: 1 ) para proporcionar un aceite amarillo (0.059 g) en 39% de producción. La sal de fumarato se formó para lograr una espuma blanco mate. 1 H NMR (MeOH, 300 MHz) d 2.01 -2.12 (m, 1 H), 2.37-2.48 (m, 1 H), 2.87-2.96 (m, 1 H), 3.15-3.35 (m, 1 H), 3.47 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 3.52-3.63 (m, 1 H), 3.68 (dd, J=2.0, 12.0Hz, 1 H), 3.86 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.45 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.47 (dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)"; Anal. Calculado para C12H14N4-1 .50C4H8O4-1 .0H2O: C, 53.20; H, 5.46; N, 13.79. Encontrado: C, 53.21 ; H, 5.16; N, 13.38. Ejemplo 63 OaR, 6aR)-5-(5-etil-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-blpirroia Ejemplo 63A tert-butil OaR. 6aR)-5-(5reiil^piridinil)hexahidrjDPÍrroloP,4-b1pirrola- 1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 56B (1 .00 g, 3.17 mmol) y Pd/C (0.100 g, 10% en peso) en etanol (20 mL) se colocaron bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Después de agitarse a temperatura ambiente por 5 horas, la mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (0.900 g, 2.84 mmol, 89% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+. Ejemplo 63B OaR, 6aR)-5-(5-etil-3-p¡ridinil)octahidropirrolof3,4-bjpirrola El producto del Ejemplo 63A (0.360 g, 1 .13 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (3 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, se permitió para calentares a temperatura ambiente y se agitó un adicional de 3 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 9: 1 :0.1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) para proporcionar el compuesto principal (0.176 g, 0.810 mmol, 72% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 21 8 (M+H)+. Ejemplo 63C (3aR, 6aR)-5-(5-etil-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b]pirrola Una solución de ácido fumárico (94.0 mg, 0.810 mmol) en 10% de CH3OH en éter de dietilo (7 mL) se trató con el producto del Ejemplo 63B (0.176 g, 0.810 mmoi) en 10% de CH3OH en éter de dietilo (5 mL). Después de agitarse por 20 minutos, un precipitado se formó y se aisló por medio de la filtración para proporcionar el compuesto principal (0.220 g, 0.643 mmol, 79%_de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 1.25 (t, J=7.8 Hz, 3H), 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.65 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 5H), 3.49 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=1 1 .5, 1 .1 Hz, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 6.67 (s, 2H), 7.06 (m, 1 H), 7.84 (d, J=1 .4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z .218 (M+H-C4H4O4)+; Anal. Calculado para C13H19N3-C H4O4-0.5H2O: C, 59.63; H, 7.07; N, 12.27. Encontrado: C, 59.73; H, 6.91 ; N, 12.16. Ejemplo 64 fumarato f5-(OaR. 6aR)-hexahidropirrolor3.4-b1pirrol-5-(1 H)-il)-2-bromo-3- piridinipmetanol Ejemplo 64A tert-butil QaR, 6aR)-5-f5-(hidroximetil)-3-piridinil1hexahidropirrolof3,4- blpirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 56A (3.40 g, 9.23 mmol) y N, N-dimetilformamida (1 .43 mL, 18.5 mmol) en THF (100 mL) se trató con tert-butillitio en pentano (1 .7 M, 15.2 mL) gota a gota a -78°C. Después de la adición completa, la mezcla se agitó por 20 minutos y se transfirió así por medio de cánula a una mezcla de NaBH4 (1 .75 g, 46.0 mmol) en CH3OH (100 mL). La solución se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente y después se agregaron acetato de etilo (1 00 mL) y H2O (100 mL). Las capas se separaron y ia capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre NaSO4, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo mostró aldehido no reducido; por lo tanto, la mezcla se disolvió en CH3OH (100 mL) y se agregó NaBH4 (1 .75 g, 46.0 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas y después se trabajó como antes para dar un aceite curdo que se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (2.10 g, 6.57 mmol, 71 % de producción). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+. Ejemplo 64B tert-butil PaR. 6aR-5-f6-bromo-5-(hidroximetil)-3- piridiniphexahidropirrolo[3,4-b]pirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 64A (1.1 1 g, 3.48 mmol) en CH3CN (30 mL) se trató con N-bromo succinimida (0.606 g, 3.41 mmol) en CH3CN (10 mL) gota a gota -10°C. La mezcla se agitó por 1 hora a -10°C y después se enfrió rápidamente con H2O (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (1 .32 g, 3.31 mmol, 95% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+. Ejemplo 64C í5-(PaR, 6aR)-hexah¡dropirrolof3,4-b1pirrol-5(1 H)-il)-2-bromo-3- piridininmetanol El producto del Ejemplo 64B (0.143 g, 0.359 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) gota a gota a 0°C. Después de la adición, la mezcla se permitió para calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La solución se concentró así bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 9: 1 :0.1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) para proporcionar el compuesto principal (0.090 g, 0.302 mmol, 84% de producción). Ejemplo 64D fumarato í5-((3aR. 6aR)-hexahidropirrolof3.4-blpirrol-5(1 H)-il)-2-bromo-3- piridinillmetanol El producto del Ejemplo 64C (90.0 mg, 0.302 mmol) en 20% de CH3OH en éter de dietilo (10 mL) se trató con una solución de ácido fumárico (35.0 mg, 0.302 mmol) en 10% de CH3OH en éter de dietilo (5 mL). La mezcla se agitó por 20 horas y el precipitado se aisló por medio de filtración para proporcionar el compuesto principal (91.3 mg, 0.21 1 mmol, 70% de producción). 1 H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.32 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 3.84 (dd, J=1 1.5, 1 .2 Hz, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.57 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H-G4H4O4)"; Anal. Calculado para C12H16BrN3O-C4H4O4.H2?: C, 44.46; H, 5.13; N, 9.72. Encontrado: C, 44.39; H, 4.79; N, 9.66. Ejemplo 65 dihidrocloruro (3a R, 6aR)-5-(6-bromo-5-vinil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4- blpirrola Ejemplo 65A tert-butil PaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-vinil-3-piridinil)hexahidropirroloí3,4- blpirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 56B (0.550 g, 1 .74 mmol) en CH3CN (10 mL) se trató con un sólido N-bromosuccinimida (0.330 g, 1 .83 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía para proporcionar el compuesto principal (0.210 g, 0.533 mmol, 31 % de producción). MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+. , Ejemplo 65B QaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-vinil-3-pirid¡nil)octahidropirrolo[3,4-blpirrola El producto del Ejemplo 65A (0.200 g, 0.507 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 3 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 9: 1 :0.1 CH2Cl2:CH3?H:NH4OH) para proporcionar el compuesto principal (0.140 g, 0.476 mmol, 94% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)". Ejemplo 65C Dihidrocloruro PaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-vinil-3- piridíniDoctahidropirrolof 3, 4-b] pirróla El producto del Ejemplo 65B (0.140 g, 0.476 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se trató con 4N HCl en 1 ,4-dioxano (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y después se concentró bajo presión reducida. El material crudo se cristalizó de CH3OH y acetato de etilo para proporcionar el compuesto principal (50.0 mg, 0.130 mmo, 27% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.07 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 3.40 (m, 7H), 3.88 (dd, J=1 1 .0, 1 .3 Hz, 1 H), 5.50 (dd, J=1 1 .5, 1 .0 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J=17.3, 1 .0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=17.3, 1 1 .5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H-2HCI)+; Anal. Calculado para C13H16BrN3-2HCI-H2O: C, 40.54; H, 5.23; N, 1 0.91 . Encontrado: C, 40.86; H,~5.17;- N, 10.41 . Ejemplo 66 fumarato [5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo0.4-blpirrol-5(1 HHD-2-bromo-3- piridinipacetonitrilo Ejemplo 66A tert-butil PaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-{í(metilsulfonii)oxilmetil)-3- piridinil)hexahidropirrolof3,4-blpirrol-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 64B (0.300 g, 0.753 mmol) y trietilamina (0.231 mL, 1 .66 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se trataron con cloruro de metanosulfonilo (0.0641 mL, 0.829 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 20 horas y después se enfrió rápidamente con agua (5 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de (SiO2, 50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (0.300 g, 0.630 mmol, 84% de producción). Ejemplo 66B tert-butil PaR, 6aR)-5-(6-bromo-5-(cianometi!)-3- piridininhexahidropirrolof3,4-b]pirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 66A (0.300 g, 0.630 mmol) en N, N- dimetilformamida (5 mL) se trató con KCN (61 mg, 0.945 mmol). La mezcla se calentó a 60°C y se permitió para agitarse por 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (0.100 g, 0.246 mmol, 39% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+. _ _ ____ Ejemplo 66C T5-(PaR. 6aR)-hexahidropirrolof3.4-blpirrol-5(1 H)-il)-2-bromo-3- piridinillacetonitrilo El producto del Ejemplo 66B (0.100 g, 0.246 mmol) se procesó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar la amina libre (70 mg, 93% de producción). Ejemplo 66D fumarato f5-((3aR. 6aR)-hexahidropirroloí3.4-b1pirrol-5(1 H)-il)-2-bromo-3- piridininacetonitrilo El producto del Ejemplo 66C (70.0 mg, 0.228 mmol) en 10% de CH3OH en éter de dietilo (5 mL) se trató con ácido fumárico (26.4 mg, 0.228 mmol) en 10% de CH3OH en éter de dietilo (5 mL). La mezcla se agitó por 20 horas y el precipitado se aisló por medio de la filtración para proporcionar el compuesto principal (15 mg, 0.0347 mmol, 15% de producción). 1 H NMR (CH3OD-d4, 300 MHz) d 2.04 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 3.33 (m, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.83 (dd, J=1 1 .9, 1 .7 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2H), 4.38 (m, 1 H), 6.68 (s, 2H), 7.27 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H-C4H4?4)+; Anal. Calculado para Cfj.Hi5BrN4-C4H4O4-O.5H2O: C, 47.24; H, 4.66; N, 12.96. Encontrado: C, 7.39; H, 4.37; N, 12.76. Ejemplo 67 fumarato PaR, 6aR)-5-f6-bromo-5-(metoximetil)-3- piridinil1octahidropirrolo[3,4-blpirrola Ejemplo 67A Tert-butil PaR. 6aR)-5-f6-bromo-5-(metoximetil)-3- piridinil)hexahidropirrolof3,4-b1pirrola-1 (2H)-carboxilato El producto del Ejemplo 64B (0.251 g, 0.630 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se enfrió a 0°C y se trató con NaH (38 mg, 0.940 mmol). El baño frío se removió y la mezcla se agitó por 20 minutos. La mezcla se volvió a enfriar a 0°C y CH3I (41 .0 µL, 0.660 mmol) se agregó). El baño frío se removió y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora, se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con hielo/agua. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y las fases se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía (SiO2, 50% acetato de etilo:hexanos) para proporcionar el compuesto principal (0.200 g, 0.485 mmo, 77% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+. Ejemplo 67B PaR. 6aR)-5-r6-bromo-5-(metoximetil)-3-piridinil1octahidropirroloP,4- blpirrola El producto del Ejemplo 67A (0.200 g, 0.485 mmol) y el ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (0.145 g, 0.464 mmol, 96% de producción).

Ejemplo 67C fumarato PaR, 6aR)-5-í6-bromo-5-(metoximetiQ-3- piridininoctahidropirrolof3,4-b1pirrola El producto del Ejemplo 67B (0.145 g, 0.464 mmol) y el ácido fumárico (54 mg, 0.464 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 66D para_.proj3orcj_onar el compuesto principal (0.155 g, 0.362 mmol, 78% de producción). 1H NMR (CH3OH-d , 300 MHz) d 2.05 (m , 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.35 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.84 (dd, J=1 1 .5, 1 .3 Hz, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.44 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.26 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H-C4H4O4)+; Anal. Calculado para C13H8BrN3O-C4H4O4: C, 47.68; H, 5.18; N, 9.81 . Encontrado: C, 47.31 ; H, 4.93; N, 9.56. Ejemplo 68 fumarato (1 S. 5R)-6-(5-etinil-3-piridinil)-3.6-diazabiciclof3.2.01heptano Ejemplo 68A tert-butil (1 R, 5R)-6-(5-r(trimetilsilinetinip-3-piridinil)-3.6- diazabiciclof3.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 69A (140 mg, 0.40 mmol) se trató con silano etiniltrimetilo (100 mg, 1 mmol), trietilamina (122 mg, 1 .2 mmol), PdCI2(PPh3)2 (5.6 mg, 0.008 mmol) y Cul (7.6 mg, 0.004 mmol) en N, N-dimetilformamida bajo N2 a 60-70°C y se permitió para agitarse por 10 horas. La mezcla se diluyó con 10 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc:hexanos, 50:50:, Rf 0.50) para proporcionar el compuesto principal (120 mg, 80% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 0.05 (s, 9H), 1.40 (brs, 9H), 3.16-3.35 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (m, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+. Ejemplo 68B tert-butil (1 R.5R)-6-(5-etinil-3^piridinin-3,6-diazab¡cícloQ.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 68A (120 mg, 0.32 mmol) se trató con Bu4N+F" (1M en THF, 2 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los volátiles se removieron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO , EtOAc;hexano, 50:50, R 0.50) para proporcionar el compuesto principal (90 mg, 94% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.40 (brs, 9H), 3.16 (dd, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (dd, J=6.1, 4.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+. Ejemplo 68C (1S.5R)-6-(5-etinin-3-piridin¡P-3.6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 68B (90 mg, 0.30 mmol) se trató con ácido trifluoroacétio de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 69C. El producto se purificó por cromatografía (SiO2, CH CI2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0.2) para proporcionar el compuesto principal (60 mg, 99% de producción). H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 1 .7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+. Ejemplo 68D fumarato (1 S, 5R)-6-(5-etinil-3-piridinil)-3,6-diazabicicioO.2.01heptano El producto del Ejemplo 68C /O mg, 0.30 mmol) se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 46C. El compuesto principal se obtuvo como un sólido (86 mg, 92% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.16 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1 H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1 H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1 H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+. Anal. Calculado para C12H13N3-1 .20C4H4O4-0.8H2O: C, 57.17; H, 5.54; N, 1 1 .91. Encontrado: C, 57.69; H, 5.06; N, 1 1 .03. Ejemplo 69 fumarato (1 S. 5R)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3,6-diazabic¡cloQ.2.01heptano-3- carboxilato Ejemplo 69A Tert-butil (1 R, 5R)-6-(5-bromo-3-piridinin-3.6-diazabicicloí3.2.0]heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 71 B (51 0 mg, 2.0 mmol) se trató con dicarbonato de di-tert-butilo (600 mg, 3.0 mmol) en trietilamina (404 mg, 4 mmol) en CH2CI2 (20 mL) a temperatura ambiente y se permitió para agitarse por 10 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc/hexano, 50:50, Rf 0.5) para proporcionar el compuesto principal (700 mg, 98% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1 .40 (brs, 9H), 3.14 (dd, J =12.9, 4.0 Hz, 1 H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1 H), 3,85-4.05 (m, 3H), 4.74 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J =2.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+2+H )\ 354 (M+H)+. Ejemplo 69B tert-butil (1 R. 5R)-6-(5r-vini 3--piridinil)-3.6-diazabicilor3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 69A (600 mg, 1.7 mmol) se trató con tributilvinilhidruro de estaño (1.1 g, 3.4 mmol) y Pd(PPH3) 4 (79 mg, 0.068 mmol) en tolueno (20 mL) y se calentó a 100°C por 10 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc/hexano, 50:50, Rf 0.45) para proporcionar el compuesto principal (280 mg, 55% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1 .40 (br s, 9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1 H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1 H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.8, 4.1 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 17.7, 10.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1 .8 Hz, 1 H; MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+2+H )+, 354 (M+H)+. Ejemplo 69C (1 S. 5R)-6-(5-vinil-3-piridinil)-3.6-diazabicicloí3.2.01heptano El producto del Ejemplo 69B (140 mg, 0.46 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) en CH2CI2 (2 mL) a temperatura ambiente.

Después de agitarse por una hora, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (SíO2, CH2CI2:MeOH:NH4?H, 90: 10: 1 , Rf. 0.2) para proporcionar el compuesto principal (80 mg, 86% de producción). 1H NMR (MeOH-d4) 300 MHz) d 2.57 (dd, J=12.8, 3.7Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.8, 3.7Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz), 6.70 (dd, J=17.6, 11.2Hz, 1H), 6.95 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+. Ejemplo 69D fumarato (1 S.5R)-6-(vinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto del ejemplo 69C (80 mg, 0.40 mmol) se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 46C. El compuesto principal se obtuvo como un sólido (62 mg, 50% de producción). 1H NMR (MeOH-d4) 300 MHz) d 3.20 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4Hz, 1H), 5.40 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (dd, J=17.9, 11.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=2.4Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH4) m/z 202 (M+H)+. Anal. Calculado para doH^BrNa-l.dOCíHíOí-IOOHzO: C, 42.52; H, 4.57. Encontrado: C, 42.16; H, 4.60. Ejemplo 70 fumarato 5-f(1S-5R)-3,6-diazabicicloP.2.0lhept-6-ipnicotinotirilo Ejemplo 70A bencil (1R,5R)-6-(5-ciano-3-piridinil)-3.6-diazabiciclof3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 54D (930 mg, 4 mmol) y 3-bromo-5-ciano-piridina se procesaron de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc:hexano, 50:50, Rf 0.2) para proporcionar el compuesto principal (810 mg 61 % de producción): 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHZ) d 3.20 (dd, j=12.9, 4.1 Hz, 1 H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (dd, J=8.2, 8.4 Hz, 1 H), 3.96-4.10 ( , 3H), 4.74 (dd, J=6.1 , 4.0 Hz, 1 H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. Ejemplo 70B tert-butil (1 R.5R)-6-(5-ciano-3-piridinil)-3.6-diazabiciclor3.2.01heptano-3- carboxilato Una solución del producto del Ejemplo 70A (800 mg, 2.40 mmol) en etanol (40 mL) se combinó con 10% de paladio en carbono (400 mg) y la suspensión se agitó bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se trató con di-tert-butil dicarbonato (660 mg, 3 mmol) y agitó por un adicional de 6 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purifico por cromatografía (SiO2; CH2CI2:MeOH, 95:5, Rf 0.6) para proporcionar el compuesto principal (300 mg, 41 % de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHZ) d 1 .40 (brs, 9H), 3.20 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1 H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.68 (m, 1 H), 3.85-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1 , 4.0 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=2.7, 1 .7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)". Ejemplo 70C 5-r(1 S-5R)-3,6-d¡azabiciclor3.2.01hept-6-ipnicotinotirilo El producto del Ejemplo 70B (300 mg, 1 .0 mmol) se trató con ácido trifluoroacético de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 46B. El material crudo se purifica por cromatografía (SiO2; CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1 , Rf 0.2) para proporcionar el compuesto principal (1 10 mg, 41 % de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHZ) d 2.58 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=12.2, 6.1 Hz, 1 H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J=5.7, 3.4 Hz, 1 H), 7.24 )m, 1 H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. [a]D20:20.6o (c, 0.335, MeOH). Ejemplo 70D fumarato 5-f(1 S-5R)-3.6-diazabicicloí3.2.01hept-6-ipnicotinotirilo El producto del Ejemplo 70C (100 mg, 0.50 mmol) se trató con ácido fumárico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46C. El compuesto principal se obtiene como un sólido (140 mg, 90% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHZ) d 3.20 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 1 H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 1 H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.10 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=6.5, 3.8 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=2.7, 1 .7 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=1 .4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+ . Anal. Calculado para C, 50.27; H, 4.97. Encontrado: C, 49.83; H, 4.30. Ejemplo 71 (1 S-5R)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3,6-diazabicicloí3.2.01heptano Ejemplo 71 A bencil (1 S-5R)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3.6-diazabicicloí3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 54D (920 mg. 4 mmol) y 3,5-dibromopiridina se procesa de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purifica por cromatografía (SiO2. EtOAc:hexano, 50:50, Rf 0.4) para proporcionar el compuesto principal (1 .03 g. 66% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1 H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65(dd, J=7.8, 3.7Hz, 1 H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6., 4.0 Hz, 1 H), 5.10 (m, 2H), 7.05 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=1 .3Hz, 1 H); MS (DCI/NH3 m/z 390 (M+2+H)", 388 (M+H)+ Ejemplo 71 B (1 S, 5R)-6-(5-bromo-3-p¡ridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 71 A (1 .00 g, 2.58 mmol) se trató con ácido trifluoroacético de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 46B. El material crudo se purificó por cromatografía (SiO2; CH2Ci2:MeOH:NH3.H2O, 90: 10: 1 , Rf. 0.2) para proporcionar el compuesto principal (0.58 g, 89% de producción): 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.18 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1 H); 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, H), 3.75 (m, 2H), 4.09 (m, 1 H), 4.68 (dd, J=6.1 , 3.4 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+. Ejemplo 71 C fumarato (1 S, 5R)-6-(5-bromo-3-piridinil-3,6-diazabiciclof3.2.Qjheptano El producto del Ejemplo 71 B (75 mg, 0.30 mmol) se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 46C. El compuesto principal se obtuvo como un sólido (85mg, 78% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.20 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 1 H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m. 1 H), 3.70-3.82 (m, 3H), 4.05 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=6.6, 3.7 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+. Anal. Calculado para C10H12BrN3-2.45C4H4?4-1 .00H2O: C, 42.46; H, 4.35; N, 7.50. Encontrado: O, 42.16; H, 4.30; N, 7.74. Ejemplo 72 fumarato (1 S. 5R)-6-(6-bromo-5-vinil-3-piridinil)-3,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano Ejemplo 72A tert-butil (1 R. 5R)-6-(6-bromo-5-vinil-3-piridinil)-3.6- diazabicilof3.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 69B (130 mg, 0.43 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a -20°C se trató con N-bromosuccinimida (73 mg, 0.41 mmol) en acetonitrilo se preenfrió a -10 a -20°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (5 mL) y se diluyó con acetato de etilo (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua salada (2 x 10 mL), se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc:hexano, 30:70, Rf 0.60) para proporcionar el compuesto principal (1 00 mg, 61 % de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1 .40 (brs, 9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1 H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1 H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (m, 1 H), 5.42 (d, J=1 0.8 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+2+H)", 380 (M+H)+. Ejemplo 72B (1 S, 5R)-6-(6-bromo-5-vinil-3-piridinil)-3,6-diazabicicloP.2.01heptano El producto del Ejemplo 72A (1 00 mg, 0.26 mmol) se trató con ácido trifluoroacético de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 69C. El material crudo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0.4) para proporcionar el compuesto principal (70 mg, 96% de producción). 1H NMR (MeOH-d4l 300 MHz) d 2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.70 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.3 Hz, 6.95 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)+, 280 (M+H)". Ejemplo 72C fumarato (1S.5R)-6-(6-bromo-5-vinil)-3-piridinil)-3,6- diazabiciclof3.2.01heptano El producto del Ejemplo 72B (70 mg, 0.25 mmol) se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 46C. El compuesto principal se obtuvo como un sólido (85 mg, 87% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.16 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (dd, J=17.9, 10.9 Hz, 1H), 7.10 (d,. J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)", 282 (M+H)+. Anal. Calculado para C?0H12BrN3-1.00C4H4O4: C, 8.50; H, 4.58. Encontrado: C, 48.15; H, 4.14. Ejemplo 73 fumarato PaR, 6aR)-1-(6-c!oro-3-piridini!)octahidropirrolaP, 4-1 pirróla Ejemplo 73A tert-butil PaR, 6aR)-1-r(1R)-1-feniletinhexahidropirrolar3.4-blpirrola-5(1H)- carboxilato El producto del Ejemplo 14D (3.53 g, 16.3 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y agua (10 mL) se trató con di-tert-butil dicarbonato (3.60 g, 16.3 mmol). La mezcla se agitó por 15 minutos y después se diluye con éter de dietilo (30 mL). La capa orgánica se enjuaga con agua (10 mL), seca sobre Na2SO , filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (SiO2, 50% de acetato de etilo-hexanos) para proporcionar el compuesto principal (4.70 g, 14.9 mmol, 91 % de producción). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+. Ejemplo 73B tert-butil PaR, 6aR)- hexahidropirrolof3,4-blpirrola-5(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 73A (4.70 g, 14.9 mmol) y 20% de Pd(OH)2/C (húmedo, 1.01 g) en CH3OH (50 mL) se agitó a 50°C bajo 60 psi de H2. Cuando la absorción de H2 cesó, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía (S¡O2; 9: 1 :0.1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH), para proporcionar el compuesto principal (2.19 mg, 10.3 mmol, 69% de producción). MS (DCl/NH3) m/z 213 (M+H)". Ejemplo 73C tert-butil PaR, 6aR)-1 -(6-cloro-3-piridinil) hexahidropirrolof3,4-b]pirrola- 5(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 73B (0.51 0 g, 2.40 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.0240 mmol), BINAP (45 mg, 0.0720 mmol), 3-bromo-5-cloropíridina (0.510 g, 2.60 mmol), y tert-butóxído de sodio (0.460 g, 4.80 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (0.450 mg, 1 .39 mmol, 58% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+. Ejemplo 73D PaR, 6aR)-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola El producto del Ejemplo 73C (0.450 g, 1.39 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (0.300 g, 1 .34 mmol, 96% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+. Ejemplo 73E fumarato PaR, 6aR)-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-blpirrola El producto del Ejemplo 73D (0.300 g, 1 .34 mmol) y ácido fumárico (0.156 g, 1.34 mmol) se procesan de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 66D para proporcionar el compuesto principal (0.380 g, 1 .12 mmol, 83% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.00 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 3.30 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.66 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.68 (s, 2H), 7.13 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4O4)+. Anal. Calculado para C11H14CiN3-C4H4?4: C, 53.02; H, 5.34; N, 12.37. Encontrado: C, 52.84; H, 5.43; N, 12.22. Ejemplo 74 5-r(1 R-5S)-3,6-diazabiciclof3.2.01hept-6-innicotinonitrilo bis(4- metilbencenosulf onato) Ejemplo 74A bencil (1 S, 5S)-6-(5-ciano-3-piridinil)-3,6-diazabicíclof3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 52D (830 mg, 3.58 mmol) en tolueno (20 mL) se trató con Pd2(dba)3 (71 .0 mg, 0.072 mmol), BINAP (134 mg, 0.214 mmol), Cs2CO3 (2.32 g, 7.16 mmol) y 3-bromo-5-cianopiridina (0.98 g, 5.37 mmol). La mezcla se calentó a 100°C bajo N2 por 10 horas y después se deja enfriar a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (100 mL). La solución café se enjuaga con agua (2 x 10 mL) y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc.hexano, 50:50, Rf 0.3) para proporcionar el compuesto principal (770 mg, 64% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 3.2 (dd, J=12.9, 4 Hz, 1 H), 3.30-3.4 (m, 2H), 3.6 (dd, J=8.2, 3 Hz, 1 H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1 , 4.0 Hz, 1 H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+Hf. Ejemplo 74B 5-r(1 R-5S)-3,6-diazabiciclof3.2.01hept-6-illnicotinonitrilo El producto del Ejemplo 74A (600 mg, 1 .8 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) a 65-70°C por 1 .5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. El residuo se basificó a pH - 10 con 10% NaOH y agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se extrajo con CHCI3 (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera (2 x 10 mL) y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH4OH, 90: 10:1 , Rf 0.2) para proporcionar el compuesto principal (290 mg, 80% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.55 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=12.2, 6.1 Hz, 1 H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 4.75 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. [a]D20:-20.0° (c, 0.520, MeOH). Ejemplo 74C 5-f(1 R-5S)-3,6-diazabiciclof3.2.01hept-6-il1nicotinonitrilo bis(4- metilbencenosulf onato) El producto del Ejemplo 74B (250 mg, 1 .25 mmol) se trató con monohidrato de 4-ácido metilbencenosulfónico (450 mg, 2.5 mmol) en una mezcla de 2-propanol (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se aisla mediante filtración y se seca bajo presión reducida a 40-50°C para proporcionar el compuesto principal (565 mg, 83% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.40 (s, 6H), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.72 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=2.8, 1 .6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=1 .4 Hz, 1 H): MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. Calculado para CnH?2N4-2.00TsOH: C, 55.13; H, 5.18; N, 10.29. Encontrado: C, 54.90, H, 5.12; N, 9.96. Ejemplo 74D 5-r(1 R-5S)-3.6-diazabiciclor3.2.01hept-6-il1nicotinonitrilo (D)-tartrato El producto del Ejemplo 74B (100 mg, 0.5 mmol) en metanol (5 mL) se trató con ácido (D)-tartárico (75 mg, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se aisló mediante filtración y secó bajo presión reducida a 40-50°C para proporcionar el compuesto principal (137 mg, 78% de producción), mp 205-210°C; ). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) d 2.74 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=12.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.30 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 3.45 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 1 H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J=6.4, 3Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=2.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. Calculado para Cn .OOHzO: C, 53.24; H, 5.84; N, 19.10. Encontrado: C, 53.76; H, 5.80; N, 17.81 . Ejemplo 75 fumarato PaR, 6aR)-1 -P-piridinil)octahidropirroloí3,4-b1pirrola Ejemplo 75A tert-butil PaR, 6aR)-1 -P-piridinil)hexahidropirroloP,4-blpirrola-51 H)- carboxilato El producto del Ejemplo 73B (0.500 g, 2.36 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.236 mmol), BINAP (45 mg, 0.0720 mmol), 3-bromopiridina (0.250 mL, 2.59 mmol), y tert-butóxido de sodio (0.45 g, 4.70 mmol) se procesaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (0.380 g, 1.31 mmol, 56% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)". Ejemplo 75B (3a R, 6aR)-1 -P-piridinil)octahidropirrolof3,4-blp¡rrola El producto del Ejemplo 75A (0.380 g, 1 .31 mmol) se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (0.240 g, 1 .28 mmol, 97% de producción). MS (DCl/NH3) m/z 190 (M+H)+. Ejemplo 750 fumarato PaR, 6aR)-1 -P-piridinil)octahidropirrolor3.4-blpirrola El producto del Ejemplo 75B (0.240 g, 1 .28 mmol) y ácido fumárico (0.147 g, 1 .28 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 65D para proporcionar el compuesto principal (0.130 g, 0.385 mmol, 30% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.01 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 3.30 (m, 4H), 3.50 (dt, J=12.5, 5.7 Hz, 2H), 3.71 (dt, J=9.5, 7.1 Hz, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 6.68 (s, 2H), 7.12 (ddd, J=8.5, 2.7, 1 .0 Hz, 1 H), 7.29 (ddd, J=8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1 H), 7.94 (m, 2H); MS (DCl/NH3) m/z 190 (M+H-C4H4O4)". Anal. Calculado para CnHi5N3-C4H4O4-0.5CH3OH-H2O C, 56.44; H, 6.57; N, 12.74. Encontrado: C, 56.71 ; H, 6.42; N, 12.46. Ejemplo 76 fumarato 2-bromo-5-f(1 R,5S)-3,6-diazabiciclof3.2.01hept-6-innicotinonitrilo Ejemplo 76A bencil (1 S, 5S)-6-(5-ciano-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 52D (0.800 mg, 3.40 mmol) en tolueno (34 mL) se trató con 3-ciano-5-bromopiridina (0.690 g, 3.8 mmol), Pd2(dba)3 (0.064 g, 0.10 mmol); BINAP (0.086 g, 0.010 mmol) y Cs2CO3 (0.221 g, 6.80 mmol) y la reacción se calentó a 80°C por 12 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 5% MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto principal como un aceite amarillo (47%, 0.530 g). MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. Ejemplo 76B tert-butil (1 S. 5S)-6-(5-ciano-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 76A (0.312 g) en metanol (30 mL) se trató con 10% Pd/C (0.100 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H2 por 1 hora. La reacción se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (20 mL) y trató con di-tert-butil dicarbonato (0.387 g, 1.80 mmol) y trietilamina (0.152 g, 1.50 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Ei material se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo.hexano 1 :1 ) para proporcionar el compuesto principal como un aceite sin color (59%, 0.265 g). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+. Ejemplo 76C tert-butil (1 S, 5S)-6-(6-bromo-5-ciano-3-piridinin-3,6- diazabiciclof3.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 76B (0.263 g, 0.90 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se trató con N-bromosuccinimida (0.149 g, 0.80 mmol) a -20°C. Después de agitar por 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió con agua (5.0 mL) y extrajo con cloruro de metileno (100 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo: hexano: 1 : 1 ) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (29%, 0.098 g). MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)".

Eiemplo 76D fumarato 2-bromo-5-r(1 R.5S)-3,6-diazabiciclof3.2.01hept-6-innicotinonitrilo El producto del Ejemplo 76C (0.098 g, 0.30 mmol) en diclorometano (5.0 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 10% metanol/CH2CI2/1 % NH4OH) para proporcionar e! compuesto principal como un aceite sin color (0.51 g) en 61 % de producción. La sal de fumarato se forma para proporcionar una espuma blanco mate. 1 H NMR (MeOH, 300 MHZ) d 3.17 (-3.28 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1 H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 1 H), 3.68-3.72 (m, 2H); 4.08 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 4.93-4.98 (m, 1 H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.0 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)+. Anal. Caled, para C19H19N4O8Br: C, 44.63; H, 3.75; N, 10.96. Encontrado: C, 44.26; H, 3.91 ; N, 10.68. Ejemplo 77 fumarato PaS,6aS)-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-blpirrola Ejemplo 77A tert-butil PaS.6aS)-1 -r(1 R)-1 -feniletillhexahidropirroloP,4-blpirrola-5(1 H)- carboxilato El producto del Ejemplo 15A (4.33 g, 20.0 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) y agua (15 mL) se trató con di-tert-butil dicarbonato (4.15 g, 19.0 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después se diluye con éter de dietilo (50 mL). La capa orgánica se enjuaga con agua (20 mL). Las capas acuosas combinadas se extraen de nuevo con éter de dietiio (30 mL), y las - 239 - metilbencenosulf onato Ejemplo 91A tert-butil (1 S, 6R)-8-P-piridinil)-3.8-diazabiciclor4.2.01octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 61 F (390 mg, 1 .84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.0368 mmol), BINAP (46 mg, 0.0736 mmol), 3-bromopiridina (320 mg, 2.02 mmol), y tert-butóxido de sodio (283 mg, 2.94 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (360 mg, 1.25 mmol, 68% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 91 B (1 S. 6R)-8-P-?¡ridinin-3,8-diazabiciclor4.2.01octano El producto del Ejemplo 91 A (0.360 g, 1 .25 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (230 mg, 1 .22 mmol, 97% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)". Ejemplo 91 C (1 S. 6R?-8-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano 4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 91 B (60.0 mg, 0.317 mmol) en acetato de etilo (10 mL) y etanol (2 L) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (61 mg, 0.317 mmol) en acetato de etilo (2 mL) gota a gota. Después de que completó la adición, la mezcla se refrigeró por 16 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar el compuesto principal (1 10 mg, 0.304 mg, 96% de producción). 1 H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.06 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.86 (m, mmol, 97% de producción), llevado a cabo en directamente la siguiente etapa. Ejemplo 77E fumarato (3aS,6aS)-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-blpirrola El producto del Ejemplo 77D (0.260 g, 1 .16 mmol) y ácido fumárico (0.135 g, 1 .16 mmol) se procesaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 66D para proporcionar el compuesto principal (0.310 g, 0.912 mmol, 79%) de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.00 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 3.32 (m, 4H), 3.50 (dt, J=12.5, 5.9 Hz, 1 H), 3.67 (dt, J=9.7, 6.3 Hz, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 6.67 (s, 2H), 7.12 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.1 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4O4)+. Anal. Calculado para C1 1 H14CiN3-C4H4O4: C, 53.02; H, 5.34; N, 12.37. Encontrado: C, 52.86; H, 5.31 ; N, 12.30. Ejemplo 78 dihidrocloruro PaS,6aS)-1 -(3-piridinil)octahidropirrolof3,4-b]pirrola Ejemplo 78A tert-butil PaS.6aS)-1-(3-piridinil)hexahidropirroloí3,4-b1pirrola-5(1 H)- carboxilato El producto del Ejemplo 77B (0.560 g, 2.64 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0.0262 mmol), BINAP (49 mg, 0.0787 mmol), 3-bromopiridina (0.28 mL, 2.90 mmol), y tert-butóxido de sodio (0.510 g, 5.30 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (0.600 g, 2.07 mmol, 79% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.

Eiemplo 78B PaS,6aS)-1 -P-piridinipoctahidropirrolof3.4-blpirrola El producto del Ejemplo 78A (0.600 g, 2.07 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (0.390 g, 2.06 mmol, 99% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+. Ejemplo 78C dihidrocloruro PaS,6aS)-1 -P-piridinil)octahidropirrolof3,4-b1pirrola El producto del Ejemplo 78B (0.390 g, 2.06 mmol) se procesa de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 58D para proporcionar el compuesto principal (0.362 g, 1 .36 mmol, 66% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.1 1 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.40 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.65 (dt, J=12.9, 6.1 Hz, 1 H), 3.77 (dt, J=10.2, 7.4 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 7.84 (m, 2H), 8.12 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 7.84 (m 2H), 8.12 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H-2HCI)". Anal. Calculado para C1 ?H15N3-2HCI-0.25H2O: C, 49.54; H, 6.61 ; N, 1 5.76. Encontrado: C, 49.46; H, 6.65; N, 15.76. Ejemplo 79 fumarato 5-K1 R-5R)-3,6-diazabiciclof3.2.01hept-3-ipnicotinotirilo Ejemplo 79A tert-butil (1 S,5R)-3-(5-ciano-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.0lheptano-6- carboxilato El producto del Ejemplo 80A (1 98 mg, 1 .0 mmol) y 5-bromo-3-cianopiridina se procesan de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 1 E.

El producto crudo se purifica por cromatografía (SiO2, hexano: EtOAc, 50:50, Rf 0.3) para proporcionar el compuesto principal (120 mg, 40% de producción): 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHZ) d 1.48 (s, 9H), 3.00 (dd, J=11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=10.5, 6.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.85 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.2 Hz, m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H); 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Hz, 1H); M.S (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)\ Ejemplo 79B fumarato 5-f(1R-5R)-3,6-diazabicic)oQ.2.01hept-3-iHnicotinotirilo El producto del Ejemplo 79A (120 mg, 0.40 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente y se dejo agitar por 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se neutralizó a pH - 9 con 5% NaOH. La mezcla se extrajo entonces con CHCI3 (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se trató con ácido fumárico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46C para proporcionar el compuesto principal (84 mg, 67% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHZ) d 3.14 (dd, J=10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4:18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=10.9, 8.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 7.65 (dd, J=2.9, 1 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)". Anal. Calculado para CnHf2N4-l.OC4H4O4-O.5H2O: C, 55.38; H, 5.27; N, 17.22. Encontrado: C, 55.00; H, 5.27; N, 17.00. Ejemplo 80 fumarato (1R-5R)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.0lheptano Eiemplo 80A tert butil (1 R-5R)-3,6-diazabiciclof3.2.0lheptano-6-carboxilato El producto del Ejemplo 54D (2.32 g, 10 mol) se trató con di-tert-butil dicarbonato de acuerdo al procedimiento en el Ejemplo de 38I, después se hidrogena sobre paladio en carbono de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38J para proporcionar el compuesto principal (1.52 g, 76% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHZ) d 1.46 (s, 9H), 2.47 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J=12.2, 5.7 Hz, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.05 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.64 (dd, J=6.1 Hz, 3.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4f, 199 (M+H)+. Ejemplo 80B tert butil (1 S-5R)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabicicloí3.2.01heptano-6- carboxilato El producto del Ejemplo 80A (198 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-2-cloropiridina se procesaron de acuerdo ai procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, hexano: EtOAc, 50:50, Rf 0.3) para proporcionar el compuesto principal (80 mg, 25% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHZ) d 1.48 (s, 9H), 2.90 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1 H), 3.00 (dd, J=10.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1 H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.85 (t, J=1.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+2+NH4)+, 327 (M+NH4)+. Ejemplo 80C fumarato (1 R-5R)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3.6-diazabiciclor3.2.01heptano El producto del Ejemplo 80B (80 mg, 0.26 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se traó con ácido trifluoroacético (2 mL) a temperatura ambiente y se dejó agitar por 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se neutralizó a pH -9 con 5% de NaOH. La mezcla se extrajo con CHCI3 (3 x 50 mL) y las fases orgánicas se concentran bajo presión reducida. El residuo se trató con ácido fumárico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46C para proporcionar el compuesto principal (260 mg, 31 % de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHZ) d 3.05 (dd, J=10.1 , 5.1 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J=12.6, 5.1 Hz, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.75 (dd, J=1 1.2, 3.1 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 4.10 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=1 1 .2, 8.8 Hz, 1 H); 5.05 (dd, J=6.8, 4.8 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)+, 227 (M+NH4)+. Anal. Calculado para C10H12CIN3-1.1 C4H6O6-0.30H2O: C, 50.46; H, 12.26; N, 19.10. Encontrado: C, 50.25; H, 4.65; N, 1 1.73. Ejemplo 81 5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolof3,4-blpirrol-1 -(2H)-il)nicotinonitrilo Ejemplo 81A tert-butil PaR, 6aR)-1 -(5-ciano-3-pirid¡nil)hexahidropirroloí3,4-bjpirrola- 5(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 73B (0.570 g, 2.69 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.0269 mmol), BINAP (50 mg, 0.0810 mmol), 3-bromo-5-cianopirídina (0,540 g, 2.95 mmol), y tert-butóxido de sodio (0.520 g, 5.40 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (0.400 g, 1.27 mmol, 47% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+. Ejemplo 81 B 5-(PaR. 6aR)-hexahidropirrolof3,4-blpirrol-1 -(2H)-il)nicotinotrilo El producto del Ejemplo 81 A (0.400 g, 1.27 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (97 mg, 0.450 mmol, 35% de producción) que se llevó directamente a la siguiente reacción. Ejemplo 81 C fumarato 5-((3aR. 6aR)-hexahidropirrolof3,4-b1pirrol-1 (2H)-il)nicotinonitrilo El producto del Ejemplo 81 B (97 mg, 0.450 mmol) y ácido fumárico (53 mg, 0.450 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 66D para proporcionar el compuesto principal (100 mg, 0.301 mmol, 67% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.04 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 3.40 (m, 4H), 3.55 (dt, J=12.5, 5.7 Hz, 2H), 3.70 (dt, J=9.8, 7.1 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J=7.8, 7.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.66 (s, 2H), 7.38 (dd, J=2.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.20 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4O4)+; Anal. Calculado para C4H4N4«1 .3C4H4?4: C, 56.57; H, 5.30; N, 15.34. Encontrado: C, 56.63; H, 5.32; N, 14.99. Ejemplo 82 dihidrocloruro PaS, 6aS)-1 -(5-hidroxi-3-piridinil)octahidropirrolof3,4- bjpirrola Ejemplo 82A tert-butil OaS, 6aS-1 -f5-(benciloxi)-3-piridinillhexahidropirrolor3,4- b]pirrola-5(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 77B (1.05 g, 4.95 mmol), Pd2(dba)3 (45 mg, 0.0495 mmol), BINAP (92 mg, 0.148 mmol), 3-benciloxi-5-bromopiridina (1 .44 g, 5.40 mmol), y tert-butóxido de sodio (0.950 g, 9.89 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (1 .27 g, 3.21 mmol, 65% de producción). Ejemplo 82B tert-butil OaS, 6aS)-1 -(5-hidroxi-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-blpirrola- 5(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 82A (1 .27 g, 3.21 mmol) en metanol (25 mL) se trató con formato de amonio (2.00 g, 30.2 mmoi) y 10% de Pd/C (0.27 g, humedad). La mezcla se calentó para refluir y se permitió para agitarse por 20 horas. La mezcla de reacción se permitió así para enfriarse a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal que se tomó directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+. Ejemplo 82C OaS, 6aS)-1-(5-hidroxi-3-piridinil)octahidropirrolof3,4-bjpirrola El producto del Ejemplo 82B (3.21 mmol) y ácido trifluoroacético se procesó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (0.250 g, 1 .22 mmol, 38% de producción durante dos etapas). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)". Ejemplo 82D dihidrocloruro OaS, 6aS)-1 -(5-hidroxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4- blpirrola El producto del Ejemplo 82C (0.250 g, 1 .22 mmol) se procesó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 58D para proporcionar el compuesto principal (0.320 g, 0.793 mmol, 65% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.08 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 3.40 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.62 (m,- 1 H), 3.72 (dt, J=9.5, 6.8 Hz, 1 H), 4.55 (ddd, J=7.8, 6.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=2.3, 1 .7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1 .7 Hz, 1 H), 7.73(d, J=2.3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H-2HCI)"; Anal. Calculado para CnHi5N3?-2.5HCI-2NH4CI: C, 32.75; H, 6.37; N, 17.36. Encontrado: O, 33.1 1 ; H, 6.71 ; N, 17.77. Ejemplo 83 fumarato 5-(QaS, 6aS)hexahidropirrolof3,4-b1pirrol-1 (2H)-il)nicotinonitrilo Ejemplo 83A (tert-butil PaS, 6aS)-1 -(5-ciano-3-piridinil)hexahidropirrolof3,4-b1pirrola- 5(1 H)-carboxilato El producto del Ejemplo 77B (1 .1 5 g, 5.42 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0.0596 mmol), BINAP (101 mg, 0.160 mmol), 3-bromo-5-cianopiridina (1 .09 g, 5.96 mmol), y tert-butóxido de sodio (1 .04 g, 10.8 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (1 .35 g, 4.29 mmol, 79% de producción). Ejemplo 83B 5-((3aS, 6aS)-hexahidropirrolo[3,4-blpirrol-1 (2H)-il)n¡cotinonitrilo El producto del Ejemplo 38A (1 .35 g, 4.29 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal crudo (>100%) que se llevó directamente a la siguiente etapa sin mayor purificación. Ejemplo 83C fumarato 5-(OaS. 6aS)-hexahidropirroloí3.4-blpirrol-1 (2H)-innicotinonitrilo El producto crudo del Ejemplo 83B (-4.29 mmol) y ácido fumárico (0.501 g, 4.29 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 66D para proporcionar el compuesto principal (0.510 g, 1 .54 mmol, 36% de producción durante dos etapas). 1 H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.03 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.42 (dd, J=5.7, 4.0 Hz, 1 H), 3.46 (m, 2H), 3.52 (dd, J=12.5, 5.7 Hz, 1 H), 3.70 (dt, J=9.9, 6.8 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 6.67 (s, 2H), 7.38 (dd, J=3.1 , 1 .7 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4?4)+; Anal. Calculado para C12H14N4-C4H4?4: C, 58.17; H, 5.49; N, 16.96. Encontrado: C, 58.17; H, 5.73; N, 17.32. Ejemplo 84 fumarato (1 R. 5S)-6-(5-etinii-3-piridinil)-3,6-diazab¡cicloQ.2.0]heptano Ejemplo 84A Tert-butil (1 S, 5S)-6-(5-r(trimetilsilil)et¡nin-3-piridinilT-3,6- diazabiciclof3.2.0]heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 96A (120 mg, 0.34 mmol) se trató con etiniltrimetiisilano de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 68A.

El compuesto principal se purificó por cromatografía (SiO2: EtOAc: hexano, 50:50, Rf 0.50) para proporcionar el compuesto principal (90 mg, 71 % de producción). 1 H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 0.05 (s, 9H), 1 .40 (brs, 9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.6 Hz, 1 H), 3.20-3.35, 2H), 3.65 (m, 1 H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.67 (m, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3 m/z 372 (M+H)+. Ejemplo 84B (1 R. 5S)-6-(5-etinil-3-piridinil)-3.6-diazabiciclor3.2.01heptano El producto del Ejemplo 84A (90 mg, 0.24 mmol) se trató con solución B?I2N+F" (1 M en THF, 2 mL) a temperatura ambiente. Después de agitarse por 20 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (2 x 5 mL) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con ácido trifluoroacético (2.5 mL) en CH2CI2 (2.5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitarse por 1 hora, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH4OH, 90: 10: 1 , Rf 0.2) para proporcionar el compuesto principal (45 mg, 94% de producción). 1H NMR (MeOH-d4-300 MHz) d 2.75 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J=12.2, 6.5 Hz, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.30 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.40 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.70 (dd, J=6.1 , 3.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=2.7, 1 .7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+. Ejemplo 84C fumarato (1 R, 5S)-6-(5-etinil-3-p¡ridinil)-3,6-diazabicicloQ.2.01heptano El producto del Ejemplo 84B (45 mg , 0.226 mmol) se trató con ácido fumárico de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 46C. El compuesto principal se obtuvo como un sólido (51.0 mg, 73% de producción). 1H NMR (MeOH-d4-300 MHz) d 3.16 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1 H), 3.70-3.85 (m, 3H), 3.95 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=6.1 , 3.4Hz, 1 H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (dd, J=2.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1 .7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+. Anal. Calculado para C?2H?3N3-1.2C4H6O6-1.00H2O: C, 56.59; H, 5.60; N, 1 1 .78. Encontrado: C, 56.92; H, 4.98; N, 1 1 .18. Ejemplo 85 —Fumarato (1 R, 5S)-6-(5.6-dicloro-3-piridinii)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano Ejemplo 85A bencil (1 S, 5S)-6-(5,6-dicloro-3-piridini0-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 52D (451 mg, 1 .94 mmol) se acopló con 2,3-d¡cloro-5-yodopirid¡na (805 mg, 2.94 mmol; Patente de E.U. 7,733,912) utilizando tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (Pd2(dba)3, 36 mg, 0.039 mmol; Alfa Aesar), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftil (BINAP, 82 mg, 0.13 mmol; Strem), y tert-butóxido de sodio (360 mg, 3.75 mmol; Aldrich) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E para proporcionar el compuesto principal 1 84 mg, 25% de producción). MS (DCI/NHs) m/z 378,380 (M+H)". Ejemplo 85B (1 R, 5S)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3.6-diazabicicloO.2.01heptano El producto del Ejemplo 85A (184 mg, 0.49 mmol) en ácido trifluoroacético (1 0 mL) se calentó a 65°C por 3 horas, se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se purificó en gel de sílice (10-50% A-CH2CI2, A= CH2CI2-MeOH:NH4OH, 75:22.5:2.5) para lograr el compuesto principal como un aceite (1 12 mg, 94% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)+.

Ejemplo 85C fumarato (1 R. 5S)-6-(5.6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabicicloQ.2.01heptano El producto del Ejemplo 85B (1 1 0 mg, 0.45 mmol) en etanol se trató con una solución de ácido fumárico (52 mg, 0.45 mmol, Aldrich) en etanol y se agitó por 2 horas. El precipitado se colectó por filtración para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco mate (105 mg, 65% de producción). 1 H NMR (CD3OD-300 MHz) d 3.12 (dd, J=13, 4 Hz, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.44 (ddd, J = 14, 7, 3 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=12, 12 Hz, 2H), 3.75(dd, J=8, 3 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J=8, 8Hz, 1 H), 4.92 (dd, J=6, 3 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2H), 7.20 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)+; Anal. Calculado para C, 46.68; H, 4.20; N, 1 1 .67. Encontrado C, 46.61 ; H, 4.19 N, 1 1 .59. Ejemplo 86 (1 R, 5S)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.01heptano-4- metilbencenosulf onato Ejemplo 86A bencil (1 S, 5S)-6-(5-metoxi-3-piridinin-3.6-diazabiciclor3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 52D (940 mg, 4.05 mmol) y 3-bromo-5-metoxipiridina (1 .13 g, 6.07 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo:hexano, 1 : 1 ) para proporcionar el compuesto principal (0.50 mg, 37% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)". Ejemplo 86B (1 R. 5S)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabicicior3.2.01heptano El producto del Ejemplo 86A (300 mg, 0.88 mmol) en ácido trifluoroacético (10 mL) se calentó a 60°C por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH:NH4OH, 90: 10:1 ) para proporcionar el compuesto principal (150 mg, 83%). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+. Ejemplo 86C (1 R, 5S)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclor3.2.01heptano 4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 86B (1 50 mg, 0.73 mmol) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (153 mg, 0.84 mmol) en etanol (4 mL) y acetato de etilo (16 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se aisló por filtración y se secó bajo presión reducida a 40-50°C para proporcionar el compuesto (182 mg, 67% de producción). 1 H NMR (MeOH-d4-300 MHz) d 2.37 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.72 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.16 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 4.90 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1 H), 6.54 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)". Anal. Calculado para Cn C, 57.28; H, 6.14; N, 1 1 .1 3. Encontrado: C, 57.16; H, 6.15; N, 1 1 .0. Ejemplo 87 (1 R, 5S)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabicicloQ.2.01heptano 4- metilbencenosulf onato Eiemplo 87A bencil (1 S. 5S)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6- diazabiciclo[3.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 52D (1 .30 g, 5.60 mmol) y 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina (1 .73 g, 8.39 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 E. El producto crudo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo:hexano, 1 : 1 ) para proporcionar el compuesto principal (0.22 g, 1 1 % de producción) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación. MS (DCI/NH3) m/z 358/360 (M+H)+. Ejemplo 87B (1 R. 5S)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3.6-diazabiciclor3.2.01heptano El producto del Ejemplo 87A (220 mg, 0.61 mmol) en ácido trifluoroacético (6 mL) se calentó a 60°C por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CI4:MeOH: NH4OH, 90: 10: 1 ) para lograr el compuesto principal como un aceite (100 mg, 80% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)+. Ejemplo 87C (1 R, 5S)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano 4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 87B (1 00 mg, 0.47 mmol) se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (85 mg, 0.47 mmol) en etanohacetato de etilo (1 :4, 20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se aisló por la filtración y se secó bajo presión reducida a 40-50°C para proporcionar el compuesto principal (133 mg, 72% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.18(dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.41 (m, 2H), 3.72 (dd, J-12.6, 3.7 Hz, 2H), 3.76 (d, 3.7 Hz, 1 H), 3.98 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 4.87 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+. Anal. Calculado para C, 54.61 ; H, 5.60; N, 10.61 . Encontrado: C, 54.47; H, 5.51 ; N, 10.46. Ejemplo 88 fumarato (1 S, 6R)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-3,8-diazabicicloí4.2.01octano Ejemplo 88A tert-butil (1 S. 6R)-8-(5-metoxi-3-p¡r¡d¡nil)-3,8-diazabiciclor4.2.01octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 61 F (0.780 g, 3.68 mmol) se trató con Pd2(dba)3 (34 mg, 0.0368 mmol), BINAP (69 mg, 0.1 10 mmol), 3-bromo-5-metoxipiridina (1 .03 g, 5.50 mmol), y Cs2CO3 (3.60 g, 1 1.0 mmol) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (0.548 g, 1 .72 mmol, 47% de producción). Ejemplo 88B (1 S, 6R)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano El producto del Ejemplo 88A (0.540 g, 1.70 mmol) y ácido trifluoroacético se proceso de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (0.340 g, 1 .55 mol, 91 % de producción). Ejemplo 88C fumarato (1 S, 6R)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-3,8-diazabicicloí4.2.01octano El producto del Ejemplo 88B (1 .55 g, 0.710 mmol) y ácido fumárico (83 mg, 0.710 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 66D para proporcionar el compuesto principal (1 16 mg, 0.346 mmol, 49% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.31 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.15 (ddd, J=12.6, 8.2, 4.5 Hz, 1 H), 3.34 (m, 2H), 3.56 (m, 1 H), 3.64 (dd, J=14.2, 1 .7 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (m, 1 H), 4.36 (dt, J=8.1 , 2.7 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H-C4H4O4)+; Anal. Calculado para Ci2H?7N3?-C4H4O4-0.5H2O: C, 55.81 ; H, 6.44; N, 12.20. Encontrado: O, 55.69; H, 6.10; N, 1 1.95. Ejemplo 89 fumarato (1 S. 6R)-8-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,8- diazabiciclof4.2.01octano Ejemplo 89A tert-butil (1 S. 6R)-8-(6-cloro-5-metil-3-piridinin-3.8- diazabiciclof4.2.01octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 61 F (0.35 g, 1 .65 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.0330 mmol), BINAP (41 mg, 0.0660 mmol), 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina (0.372 g, 1 .82 mmol), y Cs2CO3 (0.860 g, 2.64 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (141 mg, 0.418 mmol, 25% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+ Ejemplo 89B (1 S. 6R)-8-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,8~diazab¡ciclof4.2.01octano El producto del Ejemplo 89A (0.140 g, 0.418 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (85 mg, 0.359 mmol, 86% de producción). Ejemplo 89C fumarato M S. 6R)-8-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3.8- diazabiciclof4.2.01octano El producto del Ejemplo 89B (0.850 g, 0.359 mmol) y ácido fumárico (42 mg, 0.359 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 66D para proporcionar el compuesto principal (97 mg, 9.250 mmol, 70% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4: , 300 MHz) d 2.05 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 2.85 (m, 1 H), 3.15 (ddd, J=12.5, 8.1 , 4.4 Hz, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.57 (ddd, J=12.5, 8.5, 4.1 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J=7.1 , 2.3 Hz, 1 H), 3.83 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 4.34 (dt, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2H), 7.04 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4O4)+; Anal. Calculado para C12H16CI 3-1 .3C4H4?4: O, 53.16; H, 5.50; N, 10.81 . Encontrado: C, 52.91 ; H, 5.62; N, 10.86. Ejemplo 90 fumarato (1 R, 6S)-8-(6-cloro-5-metil-3-pir¡dinin-3.8- diazabiciclof4.2.01octano Ejemplo 90A tert-butil OS, 4S)-3-amino-4-(hidroximetil)-1 -piperidinacarboxilato El diastereómero menos móvil del Ejemplo 61 C (14.4 g, 43.4 mmol) en etanol absoluto (200 mL) se trató con 10% de paladio en carbono (1 .50 g) y se agitó bajo 1 atmósfera de H2 (1 atm) a 50°C por 20 horas. La mezcla se permitió para enfriarse a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (9.90 g, 43.0 mmol, 99% de producción). MS (DC1/NH3) m/z 231 (M+H)+. Ejemplo 90B tert-butil (1 R. 6S)-8-r(2-nitrofenil)sulfonip-3.8-diazabiciclof4.2.01octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 90A (9.90 g, 43.0 mmol), trietilamina (17.9 mL), 0.129 mol) y cloruro 2-nitrobencenosulfonilo (20.9 g, 94.3 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 61 E para proporcionar el compuesto principal (7.84 g, 19.7 mmol, 46% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)+. Ejemplo 90C tert-butil (1 R, 6S)-3.8-diazabiciclof4.2.0]octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 90B (7.80 g, 19.7 mmol), K2CO3 (8,40 g, 60.8 mmol) y tiofenol (2.60 mL, 25.5 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 61 F para proporcionar el compuesto principal (2.80 g, 13.2 mmol, 67% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+. Ejemplo 90D tert-butil (1 R. 6S)-8-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,8- diazabiciclo[4.2.01octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 90C (365 mg, 1 .72 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.330 mmol), BINAP (41 mg, 0.0660 mmol), 5-bromo~2-cloro-3-metilpiridina (388 mg, 1 .89 mmol), y Cs2CO3 (897 mg, 2.75 mmol) se metilbencenosulf onato Ejemplo 91A tert-butil (1 S, 6R)-8-0-piridinil)-3.8-diazabiciclor4.2.01octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 61 F (390 mg, 1 .84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.0368 mmol), BINAP (46 mg, 0.0736 mmol), 3-bromopiridina (320 mg, 2.02 mmol), y tert-butóxido de sodio (283 mg, 2.94 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (360 mg, 1.25 mmol, 68% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 91 B (1 S. 6R)-8-(3-?¡ridinin-3,8-diazabiciclor4.2.01octano El producto del Ejemplo 91 A (0.360 g, 1 .25 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (230 mg, 1 .22 mmol, 97% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)". Ejemplo 91 C (1 S. 6R?-8-Q-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano 4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 91 B (60.0 mg, 0.317 mmol) en acetato de etilo (10 mL) y etanol (2 L) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (61 mg, 0.317 mmol) en acetato de etilo (2 mL) gota a gota. Después de que completó la adición, la mezcla se refrigeró por 16 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar el compuesto principal (1 10 mg, 0.304 mg, 96% de producción). 1 H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.06 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.86 ( , metilbencenosulf onato Ejemplo 91A tert-butil (1 S, 6R)-8-0-piridinil)-3.8-diazabiciclor4.2.01octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 61 F (390 mg, 1 .84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.0368 mmol), BINAP (46 mg, 0.0736 mmol), 3-bromopiridina (320 mg, 2.02 mmol), y tert-butóxido de sodio (283 mg, 2.94 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (360 mg, 1.25 mmol, 68% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 91 B (1 S. 6R)-8-(3-?¡ridinin-3,8-diazabiciclor4.2.01octano El producto del Ejemplo 91 A (0.360 g, 1 .25 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (230 mg, 1 .22 mmol, 97% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)". Ejemplo 91 C (1 S. 6R?-8-Q-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano 4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 91 B (60.0 mg, 0.317 mmol) en acetato de etilo (10 mL) y etanol (2 L) se trató con monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (61 mg, 0.317 mmol) en acetato de etilo (2 mL) gota a gota. Después de que completó la adición, la mezcla se refrigeró por 16 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar el compuesto principal (1 10 mg, 0.304 mg, 96% de producción). 1 H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.06 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.86 ( , 1H), 3.16 (ddd, J=12.5, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J=12.9, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=14.6, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.35 (dt, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.3, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.27 (ddd, J=8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.95 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H); MS (DCI/NHs) m/z 190 (M+H)+; Anal. Calculado para C, 59.81; H, 6.41; N, 11.62. Encontrado: O, 59.68; H, 6.40; N, 11.47. Ejemplo 92 (1R, 6S)-8-0-PÍridinil)-3.8-diazabiciclof4.2.01octano 4- metilbencenosulf onato Ejemplo 92A tert-butíl (1 R.6S)-8-0-pir¡dinil)-3.8-diazabiciclof4.2.01octano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 90C (400 mg, 1.89 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.0378 mmol), BINAP (47 mg, 0.0755 mmol), 3-bromopiridina (328 mg, 2.08 mmol), y tert-butóxido de sodio (290 mg, 3.02 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (325 mg, 1.12 mmol, 60% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+. Ejemplo 92B (1 R, 6S)-8-O-p¡ridin¡n-3,8-diazabiciciof4.2.01octano El producto del Ejemplo 92A (0.325 g, 1.12 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (188 mg, 0.995 mmol, 89% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+. Ejemplo 92C (1R.6S)-8-0-Piridinil)-3.8-diazabiciclof4.2.01octano 4- metilbencenosulf onato 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.05 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=12.2, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J=12.9, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.5, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.1, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.35 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.1, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.28 (ddd, J=8.4, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.93 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. Calculado para C, 59.81; H, 6.41; N, 11.62. Encontrado: C, 59.58; H, 6.39; N, 11.59. Ejemplo 93 (1S, 6R)-8-(5.6-d¡cloro-3-p¡r¡dinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano-4- metilbencenosulf onato Ejemplo 93A tert-butil Í1S, 6R)-8-(5.6-dicloro-3-piridini0-3,8-diazabiciclof4.2.01octano-3- carboxiiato El producto del Ejemplo 61 F (392 mg, 1.84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.0368 mmol), BINAP (46 mg, 0.0736 mmol), 2,3-dicloro-5-yodopiridina (554 mg, 2.02 mmol), y tert-butóxido de sodio (283 mg, 2.94 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (80 mg, 0.224 mmol, 12% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+. Ejemplo 93B (1 S. 6R)-8-(5.6-dicloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano El producto del Ejemplo 93A (80 mg, 0.224 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (45 mg, 0.175 mmol, 78% de producción). Ejemplo 930 (1 S. 6R)-8-(5.6-d¡cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclof4.2.01octano-4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 93B (45.0 mg, 0.175 mmol) y monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (33.3 mg, 0.175 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 91 C para proporcionar el compuesto principal (58 mg, 0.135 mmol, 77% de producción). 1 H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.04 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.39 (s, 3H), 2.89 (m, 1 H), 3.16 (ddd, J=12.2, 7.4, 4.1 Hz, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.57 (ddd, J=12.9, 8.8, 4.1 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.90 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J=8.1 , 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.70 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)"; Anal. Calculado para C, 50.24; H, 4.92; N, 9.76. Encontrado: C, 50.14; H, 4.88; N, 9.67. Ejemplo 94 (1 R. 6S)-8-(5,6-d¡cloro-3-piridinil)-3,8-diazabic¡clof4.2.01octano-4- metilbencenosulf onato Ejemplo 94A tert-butil (1 R, 6S)-8-(5,6-dicloro-3-piridinin-3,8-diazabiciclor4.2.01octano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 90C (390 mg, 1 .84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0.0368 mmol), BINAP (46 mg, 0.0736 mmol), 2,3-dicloro-5-yodopiridina (554 mg, 2.02 mmol), y tert-butóxido de sodio (283 mg, 2.94 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 56A para proporcionar el compuesto principal (1 10 mg, 0.308 mmol, 17% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+. Ejemplo 94B (1 R. 6S)-8-(5.6-dicloro-3-piridinin-3.8-diazabiciclof4.2.01octano El producto del Ejemplo 94A (1 10.0 mg, 0.308 mmol) y ácido trifluoroacético se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 64C para proporcionar el compuesto principal (74 mg, 0.288 mmol, 93% de producción). Ejemplo 94C (1 R. 6S)-8-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3.8-diazabiciclof4.2.01octano-4- metilbencenosulf onato El producto del Ejemplo 94B (74 mg, 0.288 mmol) y monohidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (55 mg, 0.288 mmol) se procesaron de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 91 C para proporcionar el compuesto principal (83 mg , 0.193 mmol, 67% de producción). 1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) d 2.04 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.36 (s, 2H), 2.88 (m, 1 H), 3.17 (ddd, J=1 1 .8, 7.8, 4.0 Hz, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.56 (ddd, J=13.2, 9.1 , 4.4 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J=7.4, 2.7 Hz, 1 H), 3.89 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J=8.1 , 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.69 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)"; Anal. Calculado para Cn H^C^Na-C^sOaS: C, 50.24; H, .92; N, 9.76. Encontrado: C, 50.09; H, 4.94; N, 9.64. Ejemplo 95 (1 R. 5S)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3.6-d¡azabiciclof3.2.1heptano-4- metilbencenosulf onato Ejemplo 95A bencil (1 S. 5S)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3,6- diazabiciclof3.2.01heptano-3-carboxilato El producto del Ejemplo 86A (330 mg, 0.99 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se trató con N-bromosuccinimida (176 mg, 0.99 mmol) en acetonitrilo (4 mL) a -42°C. Después de 20 minutos, la mezcla se permitió para calentarse a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, acetato de etilo:hexano, 30:70) para proporcionar el compuesto principal (1 10 mg, 26% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+H)". Ejemplo 95B (1 R, 5S)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.0]heptano El producto del Ejemplo 95A (1 10 mg, 0.26 mmol) en ácido trifluoroacético (SiO2, acetato de etilo:hexano, 30:70) para proporcionar el compuesto principal (1 10 mg, 26% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+H)+. Ejemplo 95C (1 R, 5S)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano 4- metilben cen os ulf onato El producto del Ejempio 95B (60 mg, 0.26 mmol) se trató con monohídrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (40 mg, 0.26 mmol) en etanol (4 mL) y acetato de etilo (16 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se secó bajo presión reducida a 40-50°C para proporcionar el compuesto principal (61 mg, 52% de producción). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 2.37 (s, 3H), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.72 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H); 7.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=6.0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (M+H)+. Anal. Calculado para CnH15N3O-1.33C7H8?3S-0.33H2O: C, 46.99; H, 4.91 ; N, 8.09. Encontrado; C, 46,93; H, 4.88; N, 8.07. Ejemplo 96 fumarato (1 R. 5S)-6-(5-azido-3-piridinin-3.6-diazabiciclof3.2.01heptano Ejemplo 96A tert-butil (1 S. 5S)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 53B (360 mg, 1.42 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con dicarbonato de di-tert-butilo (463 mg, 2.13 mmol; Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 10-50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto principal (475 mg, 94% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 354,356 (M+H)+. Ejemplo 96B tert-butil (1 S, 5S)-6-(5-az¡do-5-piridinil)-3,6-diazabiciclof3.2.01heptano-3- carboxilato El producto del Ejemplo 96A (475 mg, 1 .34 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) se trató con n-butillitio (1 .6 M en hexanos, 0.900 mL, 1 .44 mmol; Aldrich) gota a gota durante 10 minutos a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución borgoña profundo se agitó a -78°C por 15 minutos y después una solución de azida de trisil (673 mg, 2.18 mmol; preparada de acuerdo a Org. Synth. Coll. Vol. V. 179) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó por medio de la cánula durante 5 minutos. El color de decoloró rápidamente a naranja ligero. Después de agitarse por un adicional de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrío rápidamente por la adición de ácido acético (0.4 mL) y después se permitió para calentarse lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (SiO2, 10-100% de acetato de etilo/hexanos) para lograr el compuesto principal (275 mg, 65% de producción). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+. Ejemplo 96C fumarato (1 R, 5S)-6-(5-azido-3-piridini0-3.6-diazabiciclof3.2.01heptano Una solución del producto del Ejemplo 96B (134 mg, 0.42 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (1 mL). La mezcla se permitió para calentarse lentamente a temperatura ambiente, después se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (1 0-50% A/CH2CI2, A=CH2CI2:MeOH:NH4OH, 75:22.5:2.5) para lograr la base libre del compuesto principal (77 mg, 0.36 mmol), 84% de producción). La base libre en etanol (1 mL) se trató con una solución de ácido fumárico (40 mg, 0.34 mmol; Aldrich) en etanol/acetato de etilo (4 mL) y se agitó por 12 horas. El precipitado se colectó por filtración para proporcionar el compuesto principal (60 mg, 51 % de producción) como un sólido curtiente. 1 H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 3.15 (dd, J=13, 3Hz, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.45 (ddd, J=14, 7, 3Hz, 1 H), 3.71 (dd, J=13, 12 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=8, 3 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J=6, 4 Hz, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 6.68 (s, 2H), 7.66 (d, J=3 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+; Anal. Calculado para C10H?2N6 1 .08C4H4O4: C, 50.35; H, 4.82; N, 24.60. Encontrado: O, 50.75; H, 4.96; N, 24.23. La descripción precedente es meramente ilustrativa y no se pretende que limite la invención en los compuestos descritos. Las variaciones y cambios que son obvios) para un experto en la materia de química médica y/u orgánica son para encontrarse dentro del alcance y naturaleza de la invención, que se definen en las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I l o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, CH2CH2, y CH2CH2CH2; B se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CH2CH2, con la condición de que cuando A sea CH2CH2CH2, entonces B sea CH2; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, y CH2CH2; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, CH2, y CH2CH2, con la condición de que cuando Y sea CH2CH2, entonces Z sea un enlace covalente y además con la condición de que cuando Z sea CH2CH2, entonces Y sea un enlace covalente; R se selecciona del grupo que consiste de R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y halógeno; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, halógeno, y nitro; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, 5-tetrazolilo, -NR6S(O)2R7, C(NR6)NR7RS, -CH2C(NR6)7R8, -C(NOR6)R7, -C(NCN)R6, -C(NNR6R7)R8, -S(O)2OR6, y -S(O)2R6; R6, R7, y Rs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y Rg se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, benciloxicarbonilo, cianoalquilo, dihidro-3-piridinilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, y fenoxicarbonilo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de 3. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula II p, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. 4. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 5. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque Y es un enlace covalente; Z es CH2, y l es 6. Un compuesto según la reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste de (cis)-6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabicicio[3.2.0jheptano; (1 R, 5S)-6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(5-bromo-3-piridin¡l)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1S, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1S, 5R)-6-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1S, 5R)-6-(5-etinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1S, 5R)-6-(5-vinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; 5-[(1 S, 5R)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-6-iljnicotinonitrilo; (-) ( cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(5-bromo-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1S, 5R)-6-(6-bromo-5-vinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; 2-bromo-5-[(1 R,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-6-iljnicotinonitrilo; (1 R, 5S)-6-(5-etinil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0jheptano; (cis)-6-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (1 S, 5R)-6-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-6-(5-azido-3-piridinil)-3,6-d¡azabiciclo[3.2.0]heptano; (1 R, 5S)-6-(5-azido-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; y (1 R, 5S)-6-(5-azido-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; 7. Un compuesto según la reivindicación 5, que es 5-[(1 R, 5S)-3,6-diazabicicio[3.2.0]hept-6-il]nicotinonitrilo; 8. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 9. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque Y es CH2; Z es un enlace covalente; y 10. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado del grupo que consiste de (1 R, 5R)-6-(6-cloro-3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano y (1 R, 5R)-6-(3-piridiniI)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. 1 1 . Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 12. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 13. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2CH2. 14. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque Y es un enlace covalente; Z es CH2CH2; y 15. Un compuesto según la reivindicación 14, seleccionado del grupo que consiste de (cis)-8-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 S, 6R)-(cis)-8-(6-cloro-3-?iridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0joctano; (-)(cis)-8-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; 5-[(1 R, 6S)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]oct-8-il]nicotinonitrilo; (1S, 6R)-5-[3,8-diazabiciclo[4.2.0]oct-8-il]nicotinonitrilo; (1S,6R)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 R, 6S)-8-(5-metoxi-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.03octano; (cis)-8-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1S,6R)-8-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0[octano; (1 R, 6S)-8-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 S, 6R)-8-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 R, 6S)-8-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (cis)-8-(5,6-dicioro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; (1 S, 6R)-8-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; y (1 R, 6S)-8-(5,6-dicloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano. 16. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula lll o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. 17. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 18. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y Ri es 19. Un compuesto según la reivindicación 18 que es (1 R, 5R)-2-(3-piridinil)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. 20. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 21. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 22. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque Y es un enlace covalente; Z es CH2; y Ri es 23. Un compuesto según la reivindicación 22, seleccionado del grupo que consiste de (cis)-1-(6-cloro-3-piridinil)octahidropírrolo[3,4-bjpírrola; (cis)-1-(6-cloro-3-piridinil)-5-metiloctahidropirroio[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-1 -(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-1 -(3-piridinil)octahidropirroIo[3,4-b]pirrola; (3aS, 6aS)-1-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aS, 6aS)-1-(3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; 5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)nicotinonitrilo; (3aS, 6aS)-1-(5-hidroxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; y 5-((3aS, 6aS)-hexahidro?irrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)nicotinonitrilo. 24. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 25. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 26. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2CH2. 27. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula IV rv, 28. Un compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 29. Un compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Y es un enlacé covalente; Z es un enlace covalente; y Ri es 30. Un compuesto según la reivindicación 29, seleccionado del grupo que consiste de (cis)-3-(3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano; 5-[(1 R, 5R)-3,6-diazab¡c¡clo[3.2.0]hept-3-¡l]n¡cot¡nonitrilo; y (1 R, 5R)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano. 31. Un compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 32. Un compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Y es CH2; Z es un enlace covalente; y 33. Un compuesto según la reivindicación 32, seleccionado del grupo que consiste de (cis)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aS, 6aS)-5-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aS, 6aS)-5-(5,6-dicloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aS, 6aS)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(6-cloro-5-metil-3-piridiníl)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-5-(5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aS,6aS)-5-(5-bromo-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3as, 6aS)-5-(5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolot3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(5-etinil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-5-(5-bromo-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; 5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]?irrol-5(1 H)-il)nicotinonitrilo; (3aR, 6aR)-5-(6-bromo-5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1 H)-il)-2-bromonicotinonitrilo; (3aR, 6aR)-5-(5-vinil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(5-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; (3aR, 6aR)-5-(6-bromo-5-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(6-bromo-5-metil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-bjpirrola; (3aR, 6aR)-5-(5-etil-3-piridin¡l)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; [5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-(1 H)-il)-2-bromo-3-piridinil]metanol; (3aR, 6aR)-5-(6-bromo-5-vinil-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-b]pirrola; [5-((3aR, 6aR)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-(1 H)-il)-2-bromo- 3-piridinil]acetonitrilo; y (3aR, 6aR)-5-[6-bromo-5-(metoximetil)-3-piridiniljoctahidropirrolo[3,4-bjpirrola. 34. Un compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 35. Un compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Y es un enlace covalente; Z es CH2; y R1 es 36. Un compuesto según la reivindicación 35 seleccionado del grupo que consiste de (cis)-2-(3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis -2-metil-5-(3-piridinil)octah¡dropirrolo[3,4-c]pirroIa; cis -2-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis -2-(6-cloro-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis -2-(3-quinolinil)octahidropirrolo[3,4-cjpirrola; cis -2-(5-hidroxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis -2-(5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-cjpirrola; cis -2-(5-etoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-cjpirrola; cis -2-(5-propoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; cis -2-(6-cloro-5-metoxi-3-piridinil)octahidropirrolo[3,4-cjpirrola; cis -2-(6-cloro-5-metil-3-pirid¡nil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrola; CIS -2-[5-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-3-piridinil]octahidropirrolo[3,4-cjpirrola. 37. Un compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 38. Un compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Y es CH2CH2; Z es un enlace covalente; y R1 es 39. Un compuesto según la reivindicación 38 seleccionado del grupo que consiste de (cis)-6-(6-cloro-3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina y (cis)-6-(3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[3,4-b]piridina. 40. Un compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 41. Un compuesto según la reivindicación 1 de la Fórmula V V. o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo. 42. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 43. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 44. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 45. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 46. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 47. Un compuesto según la reivindicación 41 , caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2CH2. 48. Un compuesto según la reivindicación 1 de la Fórmula VI VI, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo. 49. Un compuesto según la reivindicación 48, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 50. Un compuesto según la reivindicación 48, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 51. Un compuesto según la reivindicación 48, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 52. Un compuesto según la reivindicación 48, caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 53. Un compuesto según la reivindicación 48, caracterizado porque Y es CH2 y Z es CH2. 54. Un compuesto según la reivindicación 48, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2CH2. 55. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula Vil vp, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo. 56. Un compuesto según la reivindicación 55, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 57. Un compuesto según la reivindicación 55, caracterizado porque Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y R- es 58. Un compuesto según la reivindicación 57 seleccionado del grupo que consiste de (cis)-3-(3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0joctano; (cis)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano, (1 R, 6S)-3-(6-cloro-3-piridinil)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano; y (cis)-5-[3,8-diazabiciclo[4.2.0]oct-3-il]nicotinonitrilo. 59. Un compuesto según la reivindicación 55, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 60. Un compuesto según la reivindicación 55, caracterizado porque Y es un enlace covalente; Z es un enlace covalente; y 61. Un compuesto según la reivindicación 60 es decir (cis)-6-(3-piridinil)octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina. 62. Un compuesto según la reivindicación 55, caracterizado porque Y es CH2CH2 y Z es un enlace covalente. 63. Un compuesto según la reivindicación 1 de la Fórmula VIH vm, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo. 64. Un compuesto según la reivindicación 63, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 65. Un compuesto según la reivindicación 63, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 66. Un compuesto según la reivindicación 63, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 67. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula IX IX, o sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo. 68. Un compuesto según la reivindicación 67, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es un enlace covalente. 69. Un compuesto según la reivindicación 67, caracterizado porque Y es CH2 y Z es un enlace covalente. 70. Un compuesto según la reivindicación 67, caracterizado porque Y es un enlace covalente y Z es CH2. 71 . Una composición farmacéutica que comprende controlar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 72. Un método para controlar selectivamente la liberación neurotransmisora en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1. 73. Un método para tratar un desorden caracterizado porque el desorden se mitiga al controlar la liberación neurotransmisora en un mamífero huésped en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 . 74. El método según la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, desorden de hiperactividad de déficit de atención, depresión, síndrome de extracción nicotínica, síndrome de Tourette, y esquizofrenia. 75. El método según la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden es dolor. 76. Un método para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un agente anti-inflamatorio no esteroide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 77. Un método para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un opoide y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 78. Un método para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación, con un antidepresivo tricíclico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 79. Un método para tratar el dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un anticonvulsivo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.