CZ20023765A3 - Látky na bázi diazabicyklických sloučenin jako účinné prostředky vůči centrálnímu nervovému systému - Google Patents

Látky na bázi diazabicyklických sloučenin jako účinné prostředky vůči centrálnímu nervovému systému Download PDF

Info

Publication number
CZ20023765A3
CZ20023765A3 CZ20023765A CZ20023765A CZ20023765A3 CZ 20023765 A3 CZ20023765 A3 CZ 20023765A3 CZ 20023765 A CZ20023765 A CZ 20023765A CZ 20023765 A CZ20023765 A CZ 20023765A CZ 20023765 A3 CZ20023765 A3 CZ 20023765A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridinyl
diazabicyclo
compound
covalent bond
pyrrole
Prior art date
Application number
CZ20023765A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301324B6 (cs
Inventor
Anwer Basha
William H. Bunnelle
Jerome F. Daanen
Jennifer M. Pace
Kevin B. Sippy
Michael R. Schrimpf
Karin R. Tietje
Richard B. Toupence
Jianguo Ji
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/833,914 external-priority patent/US6809105B2/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20023765A3 publication Critical patent/CZ20023765A3/cs
Publication of CZ301324B6 publication Critical patent/CZ301324B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

• ·
LAŤKY NA BÁZI DIAZABICYKUCKYCH SLOUČENIN JAKO ÚČINNÉ
PROSTŘEDKY VŮČI CENTRÁLNÍMU NERVOVÉMU SYSTÉMU
Oblast techniky
Předložený vynález se týká série ^/-substituovaných diazabicyklických sloučenin, způsobu selektivní regulace uvolnění neutransmiteru u savců pomocí těchto sloučenin a farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které selektivně regulují synaptickou transmisi, poskytují terapeutický prostředek pro ošetření poruch, jenž jsou spojeny s dysfunkcí v synaptické transmisi. Tato použitelnost může pocházet od regulace buď presynaptické nebo postsynaptické chemické transmise. Regulace synaptické chemické transmise je přímý výsledek modulace vzrušivosti synaptické membrány. Presynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z přímého účinku aktivní sloučeniny na organely a enzymy přítomné v nervovém zakončení pro syntézu, skladování a uvolňování neurotransmiteru, jakož i procesu aktivního re-uptaku. Postsynaptická regulace vzrušivosti membrány vyplývá z vlivu aktivní sloučeniny na cytoplazmatické organely, které reagují na účinek neurotransmiteru.
Vysvětlení procesů podílejících se na chemické synaptické transmisi pomůže lépe pochopit potenciální aplikace vynálezu. (Např. podrobnosti o chemické synaptické transmisi lze nalézt vHoffman et al., „Neuro-transmission: The autonomie and somatic motor nervous systems. „in Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., J. G. Hardmank, L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, and A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, (1996), pp. 105-139).
Typicky začíná chemická synaptická transmise stimulací, jenž depolarizuje transmembránový potenciál synaptického spojení nad prahem, který vyvolá akční potenciál „všechno nebo nic“ v nervovém axonu. Akční potenciál se šíří k nervovému zakončení, kde proud iontů aktivuje proces mobilizace vedoucí k sekreci neurotransmiteru a „transmisi“ do postsynaptických buněk. Tyto buňky, které obdrží signál od centrálního a periferního nervového systému ve formě neurotransmiterů jsou označovány jako „excitovatelné buňky“. Tyto excitovatelné buňky jsou buňky, např. nervy, buňky hladkého svalstva, srdeční buňky a žlázy. Účinek neurotransmiteru na excitovatelné buňky může způsobit buď excitační nebo inhibiční postsynaptický potenciál (EPSP, resp. IPSP) v závislosti na charakteru postsynatpického receptoru pro konkrétní neurotransmiter a míře dalších přítomných neurotransmiterů. Zda konkrétní neurotransmiter způsobí excitaci nebo inhibici závisí principiálně na iontových kanálech, které jsou otevřeny v postsynaptické membráně (tzn. v excitovatelné buňce).
ESPS je typicky výsledkem lokální depolarizace membrány v důsledku celkového zvýšení permeability na kationty (zejména Na+ a K+), kdežto IPSP jsou výsledkem stabilizace nebo hyperpolarizace vzrušivosti membrány v důsledku přírůstku permeability především na menší ionty (včetně K+ a Cl'). Například neurotransmiter acetylcholin excituje v kosterním svalstvu spojení otevřením permeability kanálů pro Na+ a K+. V dalších synapsích, např. srdečních buňkách, může být acetylcholin inhibitorem, především pak výsledkem zvýšení K+ konduktance.
Biologické účinky sloučenin podle předloženého vynálezu vyplývají z modulace konkrétního podtypu receptoru acetylcholinu. Proto je důležité pochopit rozdíly mezi oběma podtypy receptoru. Dvě odlišné podrodiny receptorů acetylcholinu jsou definovány jako nikotinové receptory acetylcholinu a muskarinové receptory acetylcholinu. (Viz Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, op. Cit.).
Odpovědi těchto podtypů receptoru jsou zprostředkovány dvěma zcela rozdílnými druhy sekundárních dodávkových (messengerových) systémů. Pokud je aktivován nikotinový receptor acetylcholinu, pak je odpověď ve formě zvýšeného toku specifických extracelulámích iontů (např. Na+, K+ a Ca++) přes neuronovou membránu. Naproti tomu aktivace muskarinového receptoru acetylcholinu vede ke změnám v intracelulámích systémech, které obsahují komplexní molekuly, např. G-proteiny a inositolfosfáty. Biologické důsledky aktivace nikotinového receptoru acetylcholinu jsou tedy odlišné od důsledků způsobených aktivací muskarinového receptoru acetylcholinu. Analogickým způsobem vede inhibice nikotinových receptorů acetylcholinu k dalším biologickým účinkům, které jsou odlišné od účinků způsobených muskarinovými receptory acetylcholinu.
Jak je uvedeno výše, dva principy, jimiž mohou léčiva, která ovlivňují chemickou synaptickou transmisi, používána, zahrnují presynaptickou membránu a postsynaptickou membránu. Účinky léčiv zaměřených na presynaptické působení mohou být zprostředkovány presynaptickými receptory, jenž odpovídají na neurotransmiter, který * · ··· ··· · · · · · · stejnou sekretující strukturu taky uvolnil (tzn. přes autoreceptor), nebo presynaptickým receptorem, jenž odpovídá na další neurotransmiter (tzn. přes heteroreceptor). Účinky léčiv zaměřených na postsynaptickou membránu mimikují účinek endogenního neurotransmiteru nebo inhibují interakci endogenního neurotransmiteru s postsynaptickým receptorem.
Klasickými příklady léčiv, která modulují vzrušivost postsynaptické membrány jsou neuromuskulámí blokující agens, která interagují s kanálem nikotinového receptoru řízeného acetylcholinem na kosterním svalstvu, např. kompetitivní (stabilizační) agens, např. kurare, nebo depolarizační agens, např. sukcinylcholin.
V centrálním nervovém systém (CNS) mohou postsynaptické buňky mít mnoho neurotransmiterů dopadající na ně, což velmi ztěžuje zjištění přesné rovnováhy chemické synaptické transmise potřebné k řízení uvedených buněk. Nicméně navrhováním sloučenin, které selektivně ovlivní pouze jeden pre- nebo postsynaptický receptor, je možné modulovat celkovou rovnováhu všech dalších vstupů. Čím více bude známo o chemický synaptické transmisi při poruchách CNS, tím snadnější bude navrhnout léčiva k ošetření takových poruch.
Se znalostí specifických neurotransmiterů působících v CNS je možno predikovat poruchy, které mohou být ošetřeny určitými CNS aktivními léčivy. Například dopamin je široce uznáván jako důležitý neurotransmiter v centrálním nervovém systému u lidí i zvířat. Mnoho aspektů farmakologie dopaminu bylo popsáno vRoth and Elsworth, „Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons“ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, F. E. Bloom and D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, 227 - 243. Pacienti trpící Parkinsonovou chorobou mají primární úbytek neuronů nigrostriatální dráhy obsahujících dopamin, což vede k silnému úbytku motorické kontroly. Bylo zjištěno, že terapeutické strategie k odstranění dopaminové deficience dopaminovými mimetikami, jakož i podáváním farmakologických agens, jenž modifikují uvolňování dopaminu a dalších neurotransmiterů mají terapeutický přínos (benefit) („Parkinson's Disease“, Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, op. cit., pp 1479 1484).
Proto se nové, selektivní agens regulující neurotransmiter stále hledají. Například demence stejně tak jako Alzheimerova nemoc nebo Parkinsonova nemoc nebylo možno ve větší míře léčit. Symptomy chronického alkoholismu a abstinence nikotinu zahrnují aspekty centrálního nervového systému stejně jako behaviorální porucha „Attention Deficit • ·
Disorder“ (ADD). Specifických látek pro ošetření uvedených a jejich příbuzných poruch je málo nebo vůbec neexistují.
Podrobnější diskuse možné použitelnosti CNS aktivních agens s aktivitou jako cholinergních ligandů selektivních pro neuronové nikotinové receptory (tzn. pro regulaci chemické synaptické transmise) lze nalézt v patentu U. S. 5,472,958, kde obsah je zde uveden jako odkaz.
Existující acetylcholinové agonisty jsou terapeuticky suboptimální při ošetření stavů uvedených výše. Například mají tyto sloučeniny nepříznivé farmakokinetiky (např. arecolin a nikotin), slabou účinnost a nedostatečnou selektivitu (např. nikotin), slabou penetraci do CNS (např. karbachol) nebo slabou perorální biologickou dostupnost (např. nikotin). Navíc mají další agens nežádoucí účinky jako centrální agonisté, včetně hypothermie, hypolokomoce a tremoru a periferních vedlejších účinků, včetně meiózy, slzení, defekace a tachykardie (Benowitz et al., in Nicotine Psychopharmacology, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp. 112 - 157; and M. Davidson, et al., in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pp 333- 336).
Použití modulátorů cholinergních kanálů k ošetření Parkinsonovy a Alzheimerovy nemoci popsal M. Wiliams et al., „ Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out the Therapeutic Potential of Nicotine“, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035 - 1045 (1996). Krátkodobé zlepšení u pacientů, kteří nekouří a trpí depresí, ošetřením nikotinovými náplastmi popsal R. J. Salin- Pascual et al., „Antidepressant Effect of Transdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with Major Depression“, J. Clin. Psychiatry, v. 57 pp. 387-389 (1996).
WO 94/08922 popisuje pyridylethery, které zlepšují kognitivní funkce. Přihláška vynálezu 08/474,873 a 08/485,537 popisuje konkrétní substituované pyridylethery, jakož i další sloučeniny, které účinkují na nikotinovém receptoru acetylcholinu, a tím stimulují nebo inhibují uvolňování neurotransmiteru. WO 96/31475 popisuje konkrétní deriváty
3-substituovaného pyridinu, které jsou popisovány jako účinné modulátory receptorů acetylcholinu pro různé poruchy. Zatímco některé z těchto odkazů se zmiňují o regulaci bolesti jako potenciálním využití sloučenin nebo analog zde citovaných, vynálezci objevili, že sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené níže mají překvapující a neočekávaný analgetický účinek.
····· · · *· · · • · · ·· · · » · · • · · · · · « • · * · ····« • · · · · ··· «·· · · ··· · · · ·· ····
Navíc modulátory cholinergního kanálu mohou být použitelné při ošetření bolesti. Výzkum zaměřený na silnější a účinnější regulátory bolesti nebo analgetika zůstává významným výzkumným záměrem v lékařské komunitě. Podstatné množství nemocí a stavů podporuje vznik bolesti jako součást poruchy nebo stavu. Úleva od těchto bolestí zůstává majoritním aspektem zlepšení nebo ošetření nemoci nebo poruchy. Bolest a její možné zmírnění lze také připsat psychickému a fyzickému stavu pacientů. Jedno léčivo nebo jeden druh léčiva zmírňující bolest nemusí být účinný pro všechny pacienty nebo skupinu pacientů, což vede k potřebě nalézt další sloučeniny nebo farmaceutika, jenž jsou účinnými analgetiky. Opiátová a neopiátová léčiva jsou dva hlavní druhy analgetik (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253 - 280, 1996). Opiáty, např. morfín, působí na opiátové receptory v mozku, a tím blokují přenos signálů bolesti v mozku a míše (Chemey, N. I., Drug, 51: 713 - 737, 1996). Opiáty, např. morfín, se dají zneužívat. Neopiáty, např. nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) typicky, ale ne výhradně, blokují produkci prostaglandinů, a tím brání senzibilizaci nervových zakončení, která podporují přenos signálu bolesti do mozku (Dray, et al., Trends in Pharmacol. Sci., 15: 190 - 197, 1994; Carty, T. J. and Marfat, A., „COX-2 Inhibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases“, Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald, and J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19., pp. 391411). Většina prodejných (OTC) NSAID má běžně alespoň jeden vedlejší účinek nebo více, např. ulceraci žaludku nebo bolest. Ví se, že NSAID, např. aspirin, způsobují iritaci a ulceraci žaludku a duodena.
Zjistilo se, že určité sloučeniny s primárními terapeutickými indikacemi, jinými než analgézie, jsou účinné u některých typů regulace bolesti, klasifikují se jako adjuvants analgetik a zahrnují tricyklická antidepresiva (TCA) a některá antikonvulziva, např. gabapentin (Williams et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 1481 - 1500). Přesný mechanizmus účinku těchto léčiv není zcela znám, ale stále více se používají pro ošetření, zejména pak pro bolest vyplývající z poranění nervů v důsledku traumatu, ozáření nebo nemoci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou nové, použitelné při ošetření bolesti a mohou být také použitelné při ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné při podání v kombinaci s opiátem, např. morfinem, nesteroidním protizánětlivým agens, např. aspirinem, tricyklickým antidepresivem nebo antikonvulzivem, např. gabapentinem nebo pregabalinem, pro ošetření poruch a nemocí uvedených v této přihlášce vynálezu.
• ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje A-substituované diazabicyklické sloučeniny, způsob selektivní regulace uvolnění neurotransmiteru u savců pomocí těchto sloučenin, způsob regulace bolesti u savce a farmaceutické přípravky zahrnující tyto sloučeniny. Zejména pak předložený vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce (I)
Ri-N
Y
I
I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, kde
A je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2, CH2CH2 a CH2CH2CH2;
B je vybráno ze skupiny sestávající se z CH2 a CH2CH2, za předpokladu, že pokud A je CH2CH2CH2, pak B je CH2;
Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2, a CH2CH2;
Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2, za předpokladu, že pokud Y je CH2CH2, pak Z je kovalentní vazba a dále za předpokladu, že pokud Z je CH2CH2, pak Y je kovalentní vazba;
substituent Ri je vybrán ze skupiny sestávající se z
substituent Ráje vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové skupiny a halogenu;
substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitroskupiny;
substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkenylové skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxyalkylové, alkoxykarbonylové, alkoxykarbonylalkylové, alkylové a alkylkarbonylové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkylthioskupiny, alkynylové skupiny, aminoskupiny, aminoalkylové, aminokarbonylové, aminokarbonylalkylové a aminosulfonylové skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, formylu, formylalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoalkylové skupiny, nitroskupiny, 5-tetrazolylu, -NRéS(O)2R7, -C(NR6)NR7R8, -CH2C(NR6)NR7R8, -C(NOR6)R7, C(NCN)R6,
-C(NNR6R7)R8, -S(O)2OR6 a -S(O)2R6;
substituenty R^, R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a alkylové skupiny; a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxykarbonylové skupiny, alkylové skupiny, aminoskupiny, aminoalkylové skupiny, aminokarbonylalkylové skupiny, benzyloxykarbonylu, kyanoalkylové skupiny, dihydro-3pyridinylkarbonylové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny a fenoxykarbonylu.
Detailní popis vynálezu
V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých substituent Ri je vybrán z n r4 a R3 N RA; a A, B, Y, Z, R3, R4,
Rs a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých
N
Rlx
II,
Y
Z^-R.
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2;
substituent Ri Rs N C a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba;
substituent Ri Ra vzorci (I).
Rs Rzlí a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Y je CH2; Z je CH2 a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2;
substituent Ri vzorci (I).
R-
N R4 a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném
V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I); substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
substituent Ri 3 4; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu;
substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxy skupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce (II) zahrnují, ale není to nikterak limitováno:
(lR,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(lR,5R)-6-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cz.sj-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(czs)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(lR,5S)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
X • · · ♦ • · ··
* (1 R,5 S)-6-(5-brom-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2. OJheptan; (lS,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan; (lS,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(IR,5S)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.OJheptan; (ÍS,5R)-6-(5-ethynyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan; (lS,5R)-6-(5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.OJheptan; 5-[(lS,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril;
(lS,5R)-6-(5 -brom-3 -pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2. OJheptan; (lS,5R)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.OJheptan;
2-brom-5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril;
(1 R,5 S)-6-(5 -ethynyl-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan;
5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril;
(cz.sj-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(czs)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0Joktan;
(lS,6R)(cz5)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(-)(cz.s)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
5-[(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril;
(lS,6R)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril;
(1 R,5 S)-6-(5,6-dichlor-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2 .OJheptan;
(1 S,5R)-6-(5,6-dichlor-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2 .OJheptan; (€7.y)-6-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.OJheptan; (czX)-8-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(IR,5S)-6-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.OJheptan;
(lS,5R)-6-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.OJheptan;
(cz'ó')-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(IR,5S)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.OJheptan;
(lS,5R)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.OJheptan;
(lS,6R)(cz.s')-8-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(lR,6S)-8-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0Joktan;
(cz.s’)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(ÍS,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(ÍR,6S)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0Joktan;
(lS,6R)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
Λ ·
(lR,6S)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan·, (cís')-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(lS,6R)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(lR,6S)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cÁsj-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(lR,5S)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(lS,5R)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(m)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(lR,5S)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan; a (1 R,5 S)-6-(5 -azido-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cz\)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cz5')-6-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cz'.sj-6-( 5 -fluor-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2. Ojheptan;
(czó')-6-(6-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cz5')-6-(furo[3,2-á]pyridin-6-yl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cz.s’)-8-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz.sj-8-(5-fluor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz'5)-8-(6-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz'.sj-8-(furo[3,2-6]pyridin-6-yl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz'.v)-7-(3 -pyridinyl)-3,7-diazabicyklo [4.2.0]oktan;
(cz'.s)-7-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz'.sj-7-(5,6-dichlor-3-pyridinyI)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz'.sj-7-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz\)-7-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cw)-7-(5 -fluor-3 -pyridinyl)-3,7-diazabicyklo [4.2.0] oktan;
(cz',sj-7-(6-methyl-3-pyridinyl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
a (cz'ó)-7-(furo[3,2-ó]pyridin-6-yl)-3,7-diazabicyklo[4.2.0]oktan.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III) • · • ·
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituent Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba;
substituent Ri vzorci (I).
a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2;
substituent Rj vzorci (I).
a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých Y je CH2; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I); substituent Rg je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
R N R substituent Rj je 3 4; R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent
R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce (III) zahrnují, ale není to nikterak limitováno:
(1 R,5R)-2-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cis)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol;
(cis)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol;
(3aR,6aR)-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol;
(3 aR,6aR)-1 -(3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-Z>]pyrrol; (3aS,6aS)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol;
(3aS,6aS)-l-(3 -pyridiny Ijoktahydropyrrolo [3,4-Z?]pyrrol;
5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyirol-l(277)-yl)nikotinonitril;
(3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol; a
5-((3 aS ,6aS)-hexahydropyrrolo [3,4-ά] pyrrol-1 (2/7)-yl)nikotinonitril.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce (III) mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cz',s’)-l-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;
(cz.s)-l-(6-chlor-5-methyl-3-pyridmyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;
(cz5)-l-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol;
(cz5)-l-(5-fluor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol;
(cz's)-l-(6-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol; a (cňs)-l-(furo[3,2-Z?]pyridin-6-yl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV)
Ri~n
Y
I „N.
IV,
Rg nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituent Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba;
substituent Ri vzorci (I).
r5
R4 a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném • · · · • · ··
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba;
substituent Ri vzorci (I).
a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2;
substituent Ri je vybrán z Rs R4 a Rs RT; a substituenty R3, R4, R5 a
R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba;
substituent Ri je Ra N R*; a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y je CH2; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I); substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
XC ΪΧΓ substituent Rije3 4 a Rs N R4; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce (IV) zahrnují, ale není to nikterak limitováno:
(ctój-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;
(3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol;
(3aS,6aS)-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol;
(3aR,6aR)-5-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;
(3aS,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-h]pyrrol;
(3aS,6aS)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol;
(3aR,6aR)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;
(3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-&]pyrrol;
(3aR,6aR)-5-(5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol;
(3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol;
(3aS,6aS)-5-(5 -brom-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrol;
(3aS,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Á]pyrrol;
(d.sj-2-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cM')-2-methyl-5 -(3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol;
(cÁs)-2-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cŽ5)-2-(6-chlor-3-pyridinyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
« · (cz.sj-2-(3-chinolinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(c/5)-2-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cz'5)-2-(5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cz'5)-2-(5-ethoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cz5)-2-(5-propoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cz's)-2-(6-chlor-5-metlioxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cz'5)-2-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cw)-2-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridinyl]oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol; (cz',s)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydro-l //-pyrrolo [3,4-/]pyridin;
(cz's)-6-(3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,4-/]pyridin; (cz'y)-3-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]lieptan;
(cz'.s)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
5-[(lR,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril;
(lR,5R)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(3aR,6aR)-5-(5-ethynyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/]pyrrol;
(3 aR,6aR)-5 -(5 -brom-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-/]pyrrol; 5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-/]pyrrol-5(l//)-yl)nikotinonitril; (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/]pynOl; 5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-/]pyrrol-5(l//)-yl)-2-bromnikotinonitril; (3 aR,6aR)- 5 -(5 - vinyl-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-/]pyrrol;
(3 aR,6aR)-5 -(5 -methyl-3 -pyridiny l)oktahy dropyrr olo [3,4-6]pyrrol;
(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrrol;
(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/]pyrrol;
(3aR,6aR)-5-(5-ethyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/]pyrrol;
[5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5(l//)-yl)-2-brom-3pyridinyl] methanol;
(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/]pyrrol; [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-/]pynOl-5(l//)-yl)-2-brom-3pyridinyl]acetonitril; a (3aR,6aR)-5-[6-brom-5-(methoxymetliyl)-3-pyridinyl]oktahydropyrrolo[3,4/Jpyrrol.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce (IV) mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cz\sj-3-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(czÁj-3-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cz,$j-3-(6-chlor-5-fluor-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan;
(cis)-2> -(5 -fluor-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3,2.0]heptan;
(cz'.sj-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
(cis)-3 -(furo[3,2-6]pyridin-6-y l)-3,6-diazabicyklo [3.2 .Ojheptan;
(cz\sj-2-(5,6-dichlor-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol;
(cz.s')-2-(6-dichlor-5-fluor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cz\sj-2-(5-fluor-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol;
(cz'5')-2-(6-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cz'5)-2-(fůro[3,2-ů]pyridin-6-yl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol;
(cz.s')-5-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol;
(cz'5)-5-(-5-fluor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol;
(cz'5)-5-(6-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol; a (czój-5-(furo(3,2-6]pyridin-6-yl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (V)
V, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
• ·
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty R1 a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterých Y je CH2; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (Ον dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2; a substituenty R, a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I); substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány; substituent
Ri je N R4; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent
R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
• · »*··
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce (V) mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cis)-1 -(3 -pyridiny l)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,4-ó]pyridin;
(cis)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,4-ó]pyridin;
(cis)-1 -(5,6-dichlor-3 -pyridiny l)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,4-ó]pyridin; (císj-l-(6-chlor-5 -methyl-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo[3,4-ó]pyridin;
(cis)-1 -(6-chlor-5-fluor-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo[3,4-ó]pyridin;
(cis)-1 -(5-fluor-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,4-ó]pyridin;
(cz.sj-l-(6-methy 1-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo[3,4-ó]pyridin;
(czX)-l-(furo[3,2-á]pyridin-6-yl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-Z>]pyridin;
(cz5)-4-(3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-ó]pyridin;
(cz'.s)-4-(6-chlor-3 -pyridinyljoktahydro-1 //-pyrrolo [3,2-Z>]pyridin;
(cz'ój-4-(5,6-dichlor-3 -pyridiny ljoktahydro-1 //-pyrrolo [3, 2-Z? ] p y ri din; (cz5)-4-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-á]pyridin; (cz5)-4-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-ó]pyridin; (cz5)-4-(5-fluor-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-Z?]pyridin;
(cz5)-4-(6-methyl-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo[3,2-ó]pyridin; a (cřsj-4-(furo [3,2-ó]pyridin-6-y l)oktahydro-1 //-pyrrolo[3,2-ó]pyridin.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VI)
R.
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a Rg jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterých Y je CH2; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I); substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
R N R substituent Ri je 3 4; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu;
substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
• ·
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce (VI) mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(ez'.v)-5-(3-pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolol[3,2-c]pyridin;
(c/s)-5-(6-chlor-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,2-c]pyridin;
(cis)-5-(5,6-dichlor-3 -pyridiny l)oktahydro-l //-pyrrolo [3,2-c]pyridin;
(cz',$)-5 -(6-chlor-5 -methyl-3 -pyridiny l)oktahydro-1 //-pyrrolo[3,2-c]pyridin;
(cz.s)-5-(6-chlor-5-fluor-3 -pyridinyl)oktahydro-177-pyrrolo [3,2-c]pyridin;
(cz'.s)-5-(5-fluor-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,2-c]pyridin;
(cz.s)-5-(6-methyl-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridin;
(cz.v)-5-(furo [3,2-Z>]pyridin-6-yl)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,2-c]pyridin;
(cis)-5-(3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,4-c]pyridin;
(cz.s')-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin;
(cz'5)-5-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin;
(czs)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin;
(cz'5)-5-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin;
(cz's)-5-(5-fluor-3-pyridinyl)oktahydro-1//-pyrrolo [3,4-c]pyridin;
(cz5)-5-(6-methyl-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridin;
(cz'ó)-5-(furo[3,2-/]pyridin-6-yl)oktahydro-1 //-pyrrolo [3,4-c]pyridin;
(cz'.s')-2-(3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridin;
(cz'5)-2-(6-chlor-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridin;
(cz.s')-2-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridin;
(cz'5')-2-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridin;
(cz\)-2-(6-chlor-5 -fluor-3 -pyridinyl)dekahydro [2,6]naftyridin;
(cz.sj-2-(5-fluor-3-pyridinyl)dekahydro[2,6]naftyridin;
(ez',v)-2-(6-methyl-3-pyridinyl)dekahydro [2,6]naftyridin; a (cz,s')-2-(furo[3,2-Z?]pyridin-6-yl)dekahydro[2,6]naftyridin.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VII) • · • · • · · ·
νπ, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VII), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VII), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba;
substituent Ri je Rs N R4; a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VII), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VII), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; substituent Ri je
R3 N R4. a substituenty R3, R4, R5 a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VII), ve kterých Y je CH2CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VII), ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I); substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
• · • · · *
Rs substituent Ri je Ra Rzt; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce (VII) zahrnují, ale není to nikterak limitováno:
(cz.sj-3 -(3 -pyridinyl)-3,8 -diazabicyklo [4.2. Ojoktan;
(cz,y)-3 -(6-chlor-3 -pyridinyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan; (lR,6S)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cis)-5- [3,8-diazabicyklo [4.2.0]okt-3 -yl]nikotinonitril; a (cz5,)-6-(3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce (VII) mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cz'ó')-3 -(5,6-dichlor-3 -pyridiny l)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan;
(cz'5')-3-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(czs)-3-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(ez's)-3-(5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz5)-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz'.s)-3-(furo[3,2-/?]pyridin-6-yl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan;
(cz.s)-6-(6-chlor-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo [2,3 -c]pyridin;
(czs)-6-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo[2,3 -c]pyridin;
(cz5)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin;
(cz3j-6-(6-chlor-5-fluor-3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo [2,3 -c]pyridin;
(cz'.sj-6-(5-fluor-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin;
(cz5)-6-(6-methyl-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin; a (cz.s)-6-(furo [3,2-/]pyridin-6-yl)oktahydro-1 //-pyrrolo [2,3 -cjpyridin.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VIII)
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Rj a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I); substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
substituent Rj je Rg N R4; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, nižší alkenylové skupiny, nižší alkoxyalkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
• · ·
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cw)-3-(3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.Ojnonan;
(cis)-3 -(6-chlor- 3 -pyridiny l)-3,9-diazabicyklo [5.2 .Ojnonan;
(cz.sj-3-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cz.sj-3-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2. Ojnonan;
(m)-3-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.Ojnonan;
(czs,)-3-(5-fluor-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0jnonan;
(cz'ó')-3-(6-methyl-3-pyridinyl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cz'5)-3-(furo[3,2-ů]pyridin-6-yl)-3,9-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cz\sj-7-(3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin;
(cz's)-7-(6-chlor-3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin;
(cis)-l-(5,6-dichlor-3 -pyridiny l)dekahydropyrrolo [2,3 -c] azepin;
(czs)-7-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)dekahydropynOlo[2,3-c]azepin;
(dój-7-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin;
(cz'.sj-7-(5-fluor-3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin;
(cz\)-7-(6-methyl-3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin; a (d5')-7-(furo[3,2-ů]pyridin-6-yl)dekahydropyrrolo[2,3-c]azepin.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IX)
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, ve kterých Y, Z, Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterých Y je CH2; Z je kovalentní vazba; a substituenty Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterých Y je kovalentní vazba; Z je CH2; a substituenty Rj a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I).
V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterých Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I); substituent R9 je vybrán z atomu vodíku a nižší alkylové skupiny, kde atom vodíku a methyl jsou preferovány;
substituent Ri je Ra N R4; substituent R3 je vybrán z atomu vodíku nebo halogenu; R4 je vybrán z atomu vodíku, halogenu a nižší alkylové skupiny; substituent R5 je vybrán z atomu vodíku, kyanoskupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkynylové skupiny a nitroskupiny.
Následující dodatečné sloučeniny představující sloučeniny obecného vzorce (IX) mohou být připraveny standardním syntetickým způsobem nebo způsobem, jenž je popsán ve schématech a příkladech uvedených v předloženém vynálezu.
(cM)-4-(3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cz5)-4-(6-chlor-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(czs)-4-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cz\)-4-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(czs)-4-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(czs)-4-(5-fluor-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2,0]nonan;
(cz,v)-4-(6-methy]-3-pyridinyl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cz\)-4-(furo[3,2-/?]pyridin-6-yl)-4,8-diazabicyklo[5.2.0]nonan;
(cis)-6-(3 -pyridinyl)dekahydropyrrolo [2,3 -djazepin;
(cA)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-d]azepin;
(cz',sj-6-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-d]azepin;
(cz'.s)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-d]azepin', (cz5,)-6-(6-chlor-5-fluor-3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-d]azepin;
(cz.s)-6-(5 -fluor-3 -pyridiny 1) dkaliydropyrrolo [2,3 -d] azepin;
(cz'.sj-6-(6-methyl-3-pyridinyl)dekahydropyrrolo[2,3-d]azepin; a (cz'5')-6-(furo[3,2-á]pyridin-6-yl)dekahydropyrrolo[2,3-d]azepin.
Sloučeniny obecného vzorce I - IX mohou mít buď cis nebo trans konfiguraci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká farmaceutických přípravků zahrnujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu selektivní regulace uvolňování neurotransmiteru u savce zahrnující podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu ošetření poruch, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfůnkce paměti, Touretteova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a další poruch zažívacího traktu, demence indkuované AIDS, epilepsie, inkontinence moče, Crohnovy nemoci, migrén, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva, u hostitelského savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství ·
sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s nesteroidním protizánětlivým agens a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s tricyklickým antidepresivem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
Další provedení podle předloženého vynálezu se týká způsobu regulace bolesti u savce, při potřebě takového ošetření, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s antikonvulzivem, např. gabapentinem, a pregabalinem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
Definice termínů
V popisné části a přiložených nárocích mají termíny následující význam.
Termín „alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomy uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík-uhlík vytvořenou odstraněním dvou atomů uhlíku. Reprezentativní příklady alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl,
2-methyl-l-heptenyl a 3-decenyl.
Termín „alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu, řerobutoxyskupinu, pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.
Termín alkoxyalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxy skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes další výše definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, terc-butoxymethoxyskupinu,
2-ethoxyethoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu a methoxymethoxyskupinu.
»·«
Termín „alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ferc-butoxymethylovou skupinu,
2- ethoxyethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu a methoxymethylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxykarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy karbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu a Zerc-butoxykarbonylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbonylalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkoxykarbonylalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno,
3- methoxykarbonylpropylovou skupinu, 4-ethoxykarbonylbutylovou skupinu a 2-tercbutoxykarbonylethylovou skupinu.
Termín „alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 10 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, a výhodně v lineárním řetězci. Reprezentativní příklady alkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, u-butyl, .sec-butyl, zzo-butyl, /erc-butyl, zz-pentyl, izopentyl, neopentyl, zz-hexyl,
3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, zz-heptyl, zz-oktyl, u-nonyl a zz-decylové skupiny.
Termín „alkylkarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou karbonylovou skupinu. Reprezentativní příklady alkylkarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-loxopropyl, 1-oxobutyl a 1-oxopentyl.
Termín „alkylkarbonyloxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylkarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady alkylkarbonyloxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyloxyskupinu, ethylkarbonyloxyskupinu a Zerc-butylkarbonyloxyskupinu.
*···
Termín „alkylthioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou thioskupinu. Reprezentativní příklady alkylthioskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, řerc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.
Termín „alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, výhodně v lineárním řetězci, a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Reprezentativní příklady alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl a
1- butynyl.
Termín „aminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -NR20R21 skupinu, kde substituenty R20 a R21 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, výše definované alkylové skupiny a alkylkarbonylové skupiny. Reprezentativní příklady aminoskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylaminoskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu a methylkarbonylaminoskupinu.
Termín „aminoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminomethyl, (methylamino)methyl,
2- aminoethyl a (dimethylamino)methyl.
Termín „aminokarbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovaný karbonyl. Reprezentativní příklady aminokarbonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, methylaminokarbonyl a ethylaminokarbony 1.
Termín „aminokarbonylalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný aminokarbonyl připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady aminokarbonylaikylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 2-amino-2oxoethyl, 2-(methylamino)-2-oxoethyl, 4-amino-4-oxobutyl a 4-(dimethylamino)-4oxobutyl.
• · ·
Termín „aminosulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou aminoskúpinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovaný sulfonyl. Reprezentativní příklady aminosulfonylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl, methylaminosulfonyl a ethylaminosulfonyl.
Termín „arylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický-kruhový systém nebo kondenzovaný bicyklický-kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kondenzovaných kruhů jsou aromatické. Reprezentativní příklady arylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azulenyl, indanyl, indenyl, naftyl, fenyl a tetrahydronaftyl.
Arylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylthioskupinu, alkynylovou skupinu, aminoskupinu, aminosulfonylovou skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkylovou skupinu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, formylovou skupinu, formylalkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.
Termín „karbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)-.
Termín „karboxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CO2H.
Termín „karboxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou karboxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady karboxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, karboxymethyl, 2-karboxyethyl a 3 -karboxypropy 1.
Termín „kyanoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CN.
Termín „kyanoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou kyanoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady kyanoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kyanomethyl, 2-kyanoethyl a 3-kyanopropyl.
Termín „formyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)H.
Termín „formylalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovaný formyl připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady formylalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, formylmethyl a 2-formylethyl.
Termín „halo nebo halogen“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -Cl, -Br, -I nebo -F.
Termín „halogenalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkoxyskupinu. Reprezentativní příklady halogenalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu a pentafluorethoxyskupinu.
Termín „halogenalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden výše definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady halogenalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethyl, 2-fluorethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl a 2-chlor-3-fluorpentyl.
Termín „heterocykl nebo heterocyklický“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmkoliv 3 nebo 4 členným kruhem obsahujícím heteroatom nezávisle vybraný z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-ti, 6-ti nebo 7 členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, přičemž heteroatomy jsou nezávisle vybrány z dusíku, kyslíku a síry. 5-Ti členný kruh má 0-2 dvojné vazby a 6-ti a 7 člený kruh má 0-3 dvojné vazby. Reprezentativní příklady monocyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azetidinyl, azepinyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3-dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolinyl, izothiazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, • · · · pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolinyl, thiadiazolidinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienyl, thiomorfolinyl, 1,1-dioxidothiomorfolinyl (thiomorfolinsulfon), thiopyranyl, triazinyl, triazolyl a trithianyl. Bicyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmikoliv výše uvedenými monocyklíckými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované arylové skupiny, ke zde definované cykloalkylové skupině nebo dalším monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady bicyklických kruhových systému zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuranyl, izobenzothienyl, izoindolyl, izoindolinyl, izochinolinyl, ftalazinyl, pyranopyridyl, chinolinyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl a thiopyranopyridyl. Tricyklické kruhové systémy jsou exemplifikovány jakýmikoliv výše uvedeným monocyklíckými kruhovými systémy kondenzovanými ke zde definované arylové skupině, ke zde definované cykloalkylové skupině nebo monocyklickému kruhovému systému. Reprezentativní příklady tricyklického kruhové systému zahrnují, ale není to nikterak limitováno, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiofenyl, nafthoíuranyl, nafthothiofenyl, oxanthrenyl, fenazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, thianthrenyl, thioxanthenyl a xanthenyl.
Heterocykly podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkenylovou skupinu, alkoxy skupinu, alkoxy alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou, alkoxykarbonylovou, alkoxykarbonylalkylovou, alkylovou a alkylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylthioskupinu, alkynylovou, aminoskupinu, aminosulfonyl, karboxyskupinu, karboxyalkylovou, kyanoskupinu, kyanoalkylovou, formyl, fonnylalkylovou, halogen, halogenalkylovou, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu a nitroskupinu.
Termín „hydroxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -OH.
Termín „hydroxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou hydroxy skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady hydroxyalkylové • · ··· · 9 ··· ··· ·· · · · · · · ·« · · · · skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl,
3-hydroxypropyl a 2-ethyl-4-hydroxyheptyl.
Termín „nižší alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkenylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík-uhlík. Reprezentativní příklady nižší alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, vinyl, allyl, 1-propenyl a 3-butenyl.
Termín „nižší alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupina zde definované alkoxyskupiny a vztahuje se na výše definovanou nižší alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou oxyskupinu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu a fórc-butoxyskupinu.
Termín „nižší alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupina zde definované alkoxyalkylové skupiny a vztahuje se na výše definovanou nižší alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou nižší alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady nižší alkoxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl,
2-propoxyethyl, butoxymethyl a fórc-butoxymethyl.
Termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady nižší alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, zz-propyl, zzo-propyl, zz-butyl, zzo-butyl, sec-butyl a /erc-butyl.
Termín „nižší alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, zahrnuje podskupinu zde definované alkynylové skupiny a vztahuje se na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající od 2 do 4 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Reprezentativní příklady nižší alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl a 3-butynyl.
Termín „merkaptoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SH.
Termín „merkaptoalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou merkaptoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes výše definovanou alkylovou skupinu. Reprezentativní příklady merkaptoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, sulfanylmethyl, 2-sulfanylethyl a 3 -sulfanylpropyl.
Termín „dusík chrámci skupina nebo 'W-chránicí skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit aminoskupinu proti nežádoucím reakcím během syntézy. Dusík chránící skupiny zahrnují karbamáty, amidy, /V-benzylderiváty, iminderiváty. Výhodné dusík chránící skupiny zahrnují acetyl, benzoyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, terc-butoxykarbonyl (Boc), trifluoracetyl a trifenylmethyl (trityl). Běžně používané V-chránicí skupiny jsou popsány v T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups v Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999).
Termín „nitroskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -NO2.
Termín „oxoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část =0.
Termín „oxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část
-0-.
Termín „sulfonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SO2-.
Termín „thioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část -S-.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra, mohou existovat jako sterioizomery. Tyto stereoizomery jsou označeny symboly „R“ nebo „S“ v závislosti na konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Termíny „R“ a „S“ používané v předloženém vynálezu jsou konfigurace definované v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13 - 30). Konkrétně může být stereochemie na dvou koncových atomech uhlíku, v obecném vzorci (I), nezávisle buď (R) nebo (S), a tím může být konfigurace cis nebo trans, pokud není uvedeno jinak.
Předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery a jejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereoizomery a směsi enantiomerů nebo diastereoizomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo
chirální centra, nebo přípravou racemických směsí, poté rozlišením pomocí známých technik. Tyto způsoby rozlišení a rozdělení zahrnují: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou látku, separaci výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolnění opticky čistého produktu z pomocné látky nebo (2) přímou separaci směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sůl, která je v rozsahu lékařského posouzení vhodná pro použití při kontaktu s lidskými nebo zvířecími tkáněmi a nezpůsobuje podráždění, alergické odpovědi, a která není toxická. Důležitý je také rozumný poměr benefit/riziko.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto oboru dobře známy. Například S. M. Berge et al. popisuje farmaceuticky přijatelné soli v(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kaftan, kaftansulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (izothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, /?-toluensulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartemizovány takovými činidly jako např. nižší alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, např. dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenídy, např. benzyl a fenethylbromidy a jiné. Tímto způsobem jsou také získány produkty disperdispergovatelné nebo rozpustné ve vodě nebo v oleji. Příklady kyseliny, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují např. anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou a organické kyseliny, např. kyselinu octovou, fumarovou, maleinovou,
4-methylbenzensulfonovou, sukcinovou a citrónovou.
Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, např. hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, farmaceuticky přijatelného kationu kovu nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationy na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, atp., např. lithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli, atp., a netoxické kvartemí amonné soli kationy aminu, včetně amonia, tetramethylamonia, tetraethylamonia, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu a ethylaminu. Další názorné organické aminy použitelné při tvorbě adičních solí s bází zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin, atd.
In vitro data
Stanovení vazebné síly na nikotinový receptor acetylcholinu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly podrobeny in vitro testům s nikotinovým receptorem acetylcholinu podle způsobu popsaného níže a bylo potvrzeno, že se tyto sloučeniny účinně vážou na receptor. In vitro protokoly pro stanovení vazebné síly ligandů k nikotinovému kanálu receptoru acetylcholinu byly provedeny následujícím způsobem.
•j j
Vazba [ H]-cytisinu ([ HJ-CYT) na neuronové nikotinové receptory acetylcholinu byla provedena pomocí surových preparátů synaptické membrány z celých potkaních mozků (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39:3). Před použitím byly promyté membrány skladovány při teplotě -80°C. Zmrazené alikvótní podíly byly pomalu rozmražovány a resuspendovány ve 20 objemech pufru (obsahujícím: 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2 a 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @4°C). Po 15 minutové centrifugaci při 20000 x g byly pelety resuspendovány v 30 objemech pufru.
Testované sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě k připravení 10 mM zásobních roztoků. Každý roztok pak byl zředěn (1:100) pufrem (podle způsobu uvedeného výše) a dále sedmkrát sériové logaritmicky zředěn na testovací roztoky od 10'5 do 10'11 M.
• · · · · ·
Homogenát (obsahující 125 - 150 pg proteinu) byl přidán do třech zkumavek zahrnujících rozsah koncentrací testované sloučeniny popsané výše a [3H]-CYT (1,25 nM) ve finálním objemu 500 μΐ. Vzorky byly inkubovány po dobu 60 minut při teplotě 4°C, pak ihned filtrovány přes filtry Whatman GF/B předem smočené 0,5% polyethyleniminem s 3 x 4 ml ledově studeného pufru. Filtry byly měřeny v 4 ml Ecolume® (ICN). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 10 μΜ (-)-nikotinu a hodnoty byly vyjádřeny jako celková vazba v procentech. Hodnoty IC50 byly stanoveny programem RS-1 (BBN) nelineární metodou nej menších čtverců a byly konvertovány na hodnoty K, korekcí podle Chenga a Prusoffa (Ki=IC5o/(l+[ligand]/K<i ligandu).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Vazebná data
Číslo příkladu Průměrná hodnota Kj(nM)
1 0,12
2 26
3 0,20
4 36
5 1,7
6 0,75
7 0,08
8 0,04
9 0,04
10 0,03
11 0,04
12 0,05
13 1,5
14 1,1
15 6,3
16 23
17 31
18 154
19 576
20 122
22 11
23 4,1
24 0,16
25 1,4
26 0,62
27 0,10
28 0,34
29 0,35
30 2,9
31 14
32 5,3
33 0,02
35 0,13
36 0,17
37 1,2
38 0,16
39 0,54
40 6,2
41 1,9
42 0,03
43 0,30
44 0,23
45 0,88
46 0,73
47 0,80
48 0,10
49 0,02
• · • 9 ··
50 0,51
51 0,12
52 1,3
53 3,1
54 1,3
55 0,72
56 0,62
57 1,2
58 0,53
59 0,35
60 0,11
61 2,5
62 0,10
63 0,56
64 1,1
65 3,1
66 0,26
67 1,0
68 0,61
69 3,2
70 0,86
71 1,5
72 0,60
73 24
74 3,2
75 6,9
76 0,28
77 19
78 25
79 0,12
80 0,17
81 11
82 363
83 97
84 2,4
85 0,27
86 0,75
87 0,20
88 0,56
89 0,24
90 0,04
91 1,1
92 0,12
93 0,30
94 0,12
95 0,12
96 1,9
In vivo data
Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše Hot Plate“
Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při testu „Mouše Hot Plate“ byl používán in vivo protokol.
Pro každou dávkovači skupinu byly používány oddělené skupiny myší (n = 8/skupina). Všechna léčiva byla podávána intraperitoneálním způsobem. Testovaná léčiva byla rozpuštěna ve vodě, čímž se připravil 6,2 mM zásobní roztok. Zvířata byla dávkována tímto roztokem (10 ml/kg tělesné váhy) dávkou 62 mikromol/kg dávky. Nižší dávky byly podávány podobným způsobem, po sériovém zředění zásobního roztoku polologaritmickými přítůstky. Zvířatům byla podána dávka 30 minut před testem. Horká plotna byla vybavena automatizovaným monitorem analgesie (Model # AHP16AN, Omnitech Electronics, lne. of Columbus, Ohio). Teplota horké plotny byla udržovány při 55°C a čas ukončení byl 180 sekund. Jako dependentní měření byla zaznamenávána latence do doby desátého skoku. Jako účinek byl považován přírůstek v latenci desátého skoku v porovnání s kontrolou.
• ♦ 9 9 · *
9 99 9
9 9
9 9 9
9 9 9
999 99 999 9
Tabulka 2 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), mezi testovanými dávkami, při které byl pozorován výše definovaný významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí od 1,9 do 62 pmol/kg.
Tabulka 2
Data z testu „Mouše Hot Plate“
Číslo příkladu (MED) pmol/kg
1 19
3 6,2
7 19
8 6,2
9 19
10 6,2
11 6,2
12 62
13 6,2
14 1,9
15 19
22 19
23 62
24 6,2
26 19
27 1,9
28 6,2
29 19
33 1,9
• · • · 9*99
Stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik při „Formalinovém testu“
Ke stanovení účinnosti ligandů nikotinového receptoru acetylcholinu jako analgetik byl používán další in vivo protokol.
Ve všech experimentech byly používány samčí potkani Sprague-Dawley (Charles River, Portage, MI) vážící 200 až 400 gramů. Po 20 minutové aklimatizaci bylo subkutánně injektováno 50 μΐ 5% roztoku formalinu do dorzální strany jedné ze zadních tlapek a potkani pak byly vráceny do čistých klecí zavěšených nad prosklenými panely. Potkani byly sledováni buď průběžně po dobu 60 minut nebo po dobu odpovídající fázi 1 a fázi 2 formalinového testu. Fáze 1 formalinového testu byla definována jako doba ihned po injekci formalinu do 10 minut po jeho injekci (tzn. 0-10 minut a po podání formalinu). Fáze 2 byla definována jako 20 minut od 30 do 50 minuty po injekci formalinu. Vynálezci zaznamenaly nocifensivní chování v injektované tlapce čtyř zvířat během pozorování každého zvířete (prvních 15 sekund pozorování během každé 1 minuty). Zaznamenané nocifensivní chování zahrnovalo couvání, lízání nebo kousání do injektované tlapky. Při studiích vztahu dávky a odezvy byla testovaná sloučenina (nebo fyziologický roztok) podávána intraperitoneálně 5 minut před injekcí formalinu.
Tabulka 3 ukazuje minimální účinnou dávku (MED), při které byl pozorován statisticky významný účinek sloučenin podle předloženého vynálezu. Data ukazují, že vybrané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují významný antinociceptivní účinek při dávkách v rozmezí od 0,19 do > 19 pmol/kg.
Tabulka 3
Data z formalinového testu
Číslo příkladu (MED) pmol/kg
1 0,62
7 6,2
10 1,9
13 0,62
14 0,62
15 >6,2
22 1,9
23 0,62
24 6,2
28 1,9
29 6,2
33 0,62
35 1,9
36 6,2
37 6,2
38 >6,2
40 1,9
41 >1,9
43 6,2
44 6,2
45 0,62
46 0,62
47 1,9
48 0,19
50 6,2
51 0,62
52 19
53 >19
54 1,9
55 >19
56 1,9
57 6,2
58 1,9
60 0,62
62 0,19
63 >19
64 >19
*·· ·
» ·
65 >19
67 19
68 >19
69 >19
70 >19
71 >19
72 >19
74 1,9
76 1,9
85 >19
86 >19
87 6,2
Data z tabulek 1, 2 a 3 ukazují, že se sloučeniny podle předloženého vynálezu vážou na nikotinový receptor acetylcholinu a jsou použitelné pro ošetření bolesti. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použitelné pro zlepšení nebo prevenci dalších poruch ovlivněných nikotinovými receptory acetylcholinu, např. Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, dysfunkce paměti, Touretteova syndromu, poruchy spánku, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, neurodegenerace, zánětu, neuroochrany, amyotrofní atrální sklerózy, úzkostného stavu, deprese, mánie, schizofrenie, anorexie a další poruch zažívacího traktu, demence indkuované AIDS, epilepsie, inkontinence moče, Crohnovy nemoci, migrén, předmenstruačního syndromu, erektilní dysfunkce, zneužití látek, zastavení kouření a syndromu zánětlivého střeva.
Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují prášky, spreje, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufry nebo propellanty podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.
Hladiny skutečných dávek aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mohou být různé v závislosti na získání množství aktivních slouěenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je ošetřován, a stavu
předcházejícímu lékařskou anamnézi pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku je ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami než je třeba a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány pro ošetření výše uvedených onemocnění nebo pro ošetření jiných onemocnění, může být použito terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu, která je v čisté formě, pokud v takové formě existuje, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo proléčiva. Nebo může být sloučenina aplikována jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření onemocnění v rozumném poměru benefit/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je jasné, že celková denní dávka sloučenin a přípravků podle předloženého vynálezu záleží na posouzení ošetřujícím lékařem. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; lécích používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku je ze zkušeností známo, že se začíná s nižšími dávkami sloučeniny než je třeba a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším savcům může být v rozsahu od asi 0,001 do 1000 mg/kg/denně. Pro perorální aplikaci jsou výhodnější dávky v rozpětí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka k aplikaci rozdělena do několika dávek; tudíž přípravky s jednorázovou dávkou mohou obsahovat taková množství nebo jejich alikvótní podíly k vytvoření denní dávky.
Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu připravené společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně • · · · * ·· · · připraveny pro perorální aplikace v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikaci.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným savcům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo názální spraj. Termín „parenterální“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulámí injekci a infuzi.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly, (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), rostlinné oleje (např. olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát, a jejich vhodné směsi. Vlastní tekutost může být zachována např. použitím potahovacích látek, např. lecithinu, zachována požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.
Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační prostředky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna včleněním různých antibakteriálních a antifungálních agens, např. parabenu, chlorbutanolu, fenolu, sorbové kyseliny, apod. Také může být požadováno zahrnout izotonické agens, např. cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena příměsí agens, které zpožďují absorpci, např. monostearát hlinitý a želatina.
V některých případech, kvůli prodloužení účinků léčiva, je často požadováno zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulámí injekce, čehož může být dosaženo použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčiva, pak záleží na jeho rozpustnosti, která závisí na krystalické velikosti a krystalické formě. Nebo může být dosaženo prodloužené absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.
Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny připravením mikroenkapsulovaných matricí léčiv v biodegradabilních polymerech, např. polylaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léčiva může být řízena (regulována) v závislosti na poměru léčiva ku polymeru • · * · · · • a
a charakteru používaných polymemích částic. Příklady jiných biodegradabilních polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné preparáty jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi těla.
Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorporací sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být před užitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu.
Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilule, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrátem sodným nebo fosforečnanem vápenatým a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharosa a klovatina, c) humektanty, např. glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibitory roztoků, např. parafin, f) akcelerátory absorpce, např. kvartemí amoniové sloučeniny, g) detergenty, např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy, např. mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natrium-laurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.
Pevné přípravky podobného typu mohou být také použity jako fillery v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích a použitím takových excipientů jako např. laktosa nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.
Dávky v pevné formě, např. tablety, dražé, kapsule, pilule a granule, mohou být připraveny s potahy a chránícími vrstvami, např. enterické potahy a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru farmaceutických přípravků. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens mohou být i takové, že se uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složka(y) v určité části intestinálního traktu, případně se uvolňují do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymemí látky a vosky.
Aktivní sloučeniny mohou být také podle potřeby v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více výše uvedenými excipienty.
Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejně, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.
Kromě inertních ředících rozpouštědel, mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, např. detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a aromatizační prostředky.
Suspenze kromě aktivních sloučenin mohou obsahovat suspendační prostředek, např. ethoxylované izostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth, nebo směsi těchto látek, apod.
Přípravky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozómy jsou vytvářeny monolamelámími nebo multilamelámími hydrátovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být používán jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a využitelný lipid schopný vytvářet lipozómy. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou syntetické nebo přírodní fosfolípidy a fosfatidylcholiny (lecithiny) používané dohromady nebo zvlášť.
< ·
Způsoby jak vytvářet lipozómy jsou známy v oboru. Viz například v Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 et seq.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které vznikají in vivo konverzí odlišné sloučeniny, která byla podána savci spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných, jakož i solvatováných formách, včetně hydrátovaných forem, např. hemi-hydrátů. Obecně jsou pro účely vynálezu solvato váné formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, např. mezi jinými vodou a ethanolem, ekvivalentní k nesolvatováným formám.
Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“ nebo „proléčiva“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobem toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití. Proléčiva podle předloženého vynálezu mohou být rychle transformovatelné in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v knize autorů T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs jako Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde uvedeno jako odkaz.
Termín „farmaceuticky přijatelný ester“ nebo „ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny podle předloženého vynálezu, které se hydrolyzují in vivo a zahrnují ty skupiny, které se snadno odštěpí v lidském těle a opustí mateřskou sloučeninu nebo její sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických esterů podle předloženého vynálezu zahrnují Ci-C6alkylestery a C5-C7cykloalkylestery, ačkoliv Ci-C4alkylestery jsou preferovány. Estery sloučenin obecného vzorce (I) mohou být připraveny podle standardních způsobů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít aktivitu proti poruchám, které jsou zprostředkovány centrálním nervovým systémem. Následující odkazy popisují různé poruchy ovlivněné nikotinovými receptory acetylcholinu:
1) Williams, M.; Americ, S. P.: Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8): 1035-1045; 2) Americ, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for • · · · centrál nervous systém theraputics. In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Americ, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic stratégy for Alzheimeťs disease. Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1): 79100; 4) Lindstrom, J.: Nicotinic Acetylchloline Receptors in Health and Disease. Molecular Neurobiology (1997) 15: 193-222; and 5) Lloyd, G K; Menzaghi, F; Bontempi B; Suto, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, M M; Rao, T S; Sacaan, A I; Chavez Noriega, L E; Washbum, M S; Vemier, J M; Cosford, N D P; McDonald, L A: The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents. Life Sciences (1998) 62 (17/18): 1601-1606. Tyto poruchy zahrnují, ale není to nikterak limitováno, následující: bolest (odkazy 1 a 2), Alzheimerovu nemoc (odkazy 1 - 5), Parkinsonovu nemoc (odkazy 1, 4 a 5), dysíunkci paměti, Touretteův syndrom (odkazy 1, 2 a 4), poruchy spánku (odkaz 1), lehkou mozkovou dysfunkci s hyperaktivitou (odkazy 1 a 3), neurodegeneraci, zánět, neuroochranu (odkazy 2 a 3), amyotroíní atrální sklerózu, úzkostný stav (odkazy 1, 2 a 3), depresi (odkaz 2), mánii, schizofrenii (odkazy 1, 2 a 4), anorexii a další poruchy zažívacího traktu, demenci indkuovanou AIDS, epilepsii (odkazy 1, 2 a 4), inkontinenci moči (odkaz 1), Crohnovu nemoc, migrénu, předmenstruační syndrom, erektilní dysfunkci, zneužití látek, zastavení kouření (odkazy 1 a 2) a syndrom zánětlivého střeva (odkazy 1 a 4).
Zkratky
Zkratky, které mohou být použity v části popisující schémata a příklady, jsou následující: Ac pro acetyl; AcOH pro kyselinu octovou; BINAP pro 2,2'bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl; Boc pro terc-butoxykarbonyl; (Boc)2O pro di-tercbutyldikarbonát; dba pro dibenzylidenaceton; DMF pro Α,Α-dimethylformamid; dppf pro l,r-bis(difenylfosfmo)ferrocen; EtOAc pro ethylacetát; Et2O pro diethylether; EtOH pro ethanol; eq pro ekvivalenty; formalin pro roztok formaldehydu (37% hmotn.) ve vodě; HPLC pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií; LAH pro lithiumaluminumhydrid; MeOH pro methanol; Ms pro mesylát (SO2CH3); Tf pro triflát (SO2CF3); TFA pro trifluoroctovou kyselinu; THF pro tetrahydrofuran; TMS pro trimethylsilyl; Ts pro tosylát; a TsOH pro p-toluensulfonovou kyselinu.
• ·
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
Schéma 1
NH2
Pdfc
HO
I
P2 (3)
I
P (4) >Y
P2 (5)
Bicyklické diaminy obecného vzorce (5), kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I) a P2 je dusík chránící skupina, např. Zerc-butoxykarbonyl (Boc), mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 1. β-Ketoestery obecného vzorce (1), kde substituent R je nižší alkylová skupina, např. methyl nebo ethyl, mohou být zakoupeny z komerčních zdrojů nebo připraveny podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673-3689; J.Heterocyklic Chem, (1990) 27 (7), 1885-1892; a J. Med. Chem, (1986) 29 (2), 224-229). β-Ketoestery obecného vzorce (1) se mohou nechat reagovat s benzylaminem a pak borohydridem sodným v přítomnosti kyseliny octové, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce (2). Aminoalkoholy obecného vzorce (2) se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem, např. palladium na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminoalkoholy obecného vzorce (3). Aminoalkoholy obecného vzorce (3) se mohou nechat reagovat s 2,0 ekvivalenty 2-nitrobenzensulfonylchloridu v přítomnosti báze, např. triethylamin, čímž se získá sulfonamidy obecného vzorce (4). Sulfonamidy obecného vzorce (4) se mohou nechat reagovat s alkyl- nebo aryl-
• * • · · · merkaptany, např. thiofenolem, čímž se získají monochráněné bicyklické diaminy obecného vzorce (5).
Schéma 2
NaBH4 HO
OH
Z^Y P2 (6)
1)(CF3CO)2O NaHCO3 2) NaH (7)
1) NaN3, DMF
2) PtO2, H2 H2N
OMs
V l
p2 (8)
Pí
M
Z'NY
I
Pq (5) P1 = C(O)CF3
benzylamin
Pl
M
p2 (5) P., = Bn
Alternativní způsob přípravy bicyklických diaminů obecného vzorce (5), kde Y a Z jsou definovány v obecném vzorci (I) a P2 je dusík chránící skupina, např. benzyl, mohou být používány podle způsobu publikovaného v (Jacquet et. al., Tetrahedron Lett, (1991) 32 (12), 1565-1568). β-Ketoestery obecného vzorce (1) se mohou nechat reagovat s borohydridem sodným, čímž se získají dioly obecného vzorce (6). Dioly obecného vzorce (6) se mohou nechat reagovat s methansulfonylchloridem nebo paratoluensulfonylchloridem, čímž se získají bis sulfonáty obecného vzorce (7). Bis sulfonáty obecného vzorce (7) se mohou nechat reagovat s azidem sodným a pak mohou být hydrogenovány v přítomnosti platiny jako katalyzátoru, např. oxid platičitý, čímž se získají aminy obecného vzorce (8). Aminy obecného vzorce (8) se mohou nechat reagovat s dusík chránící skupinou, např. anhydridem trifluoroctové kyseliny, a pak s hydridem sodným k uzavření kruhu, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce (5).
• ·
Alternativním způsobem se bis sulfonáty obecného vzorce (7) mohou nechat reagovat s aminy, např. benzylamin, čímž se získají bicyklické aminy obecného vzorce (5).
Schéma 3
Oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrroly obecného vzorce (10), kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 3. Lř7-Pyrrol-2,5-dion se může nechat reagovat s A-benzyl-A(methoxymethyl)-W-[(trimethylsilyl)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá 5-benzyltetrahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-l,3(2//,3a//)-dion. Tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol se může nechat reagovat s lithiumaluminumhydridem, čímž se získají oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrroly obecného vzorce (10).
Oktahydropyrrolo[3,2-ů]pyrroly obecného vzorce (11), kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chrámci skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (US 5,071,999).
Oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrroly obecného vzorce (12), kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Kope a Shen, JACS (1956) 78, 5916-5920).
Schéma 4
Oktahydro-177-pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce (14), kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 4. lH-Pyrrolo[3,4-c]pyridin-l,3(27/)-dion, komerčně dostupný, se může nechat reagovat s bází a dusík chránící skupinou, např. benzylbromidem, a pak nechat reagovat s tranzitním kovem jako katalyzátorem, např. platinou, platina na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získá 2-benzylhexahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridinl,3(2//)-dion. Dion se pak může nechat reagovat s redukčním činidlem, např. lithiumaluminumhydridem, čímž se získají oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-c]pyridiny obecného vzorce (14).
Oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-ů]pyridiny obecného vzorce (15), kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chrámci skupina, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (EP 0603887 A2).
Schéma 5
P^l nebo (Pi)2O
Pí
Pt/C NH2 <
np2 (18) • · * · · ·
Oktahydro-1//-pyrrolo [3,2-á]pyridiny obecného vzorce (16), kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupina, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 5. 1//-Pyrrolo[3,2-Z)]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (J. Chem. Soc. (1948) 198), se může nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, např. benzylbromidem nebo di-terc-butyldikarbonátem, čímž se získají Nchráněné pyrrolopyridiny, které se pak mohou nechat reagovat s platinou jako katalyzátorem, např. platina na aktivním uhlí, pod atmosférou vodíku, čímž se získají oktahydro-1//-pyrrolo[3,2-Z?]pyridiny obecného vzorce (16). 1//-Pyrrolo[3,2-c]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron (1993) 49 (4), 28852914) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají oktahydro-1//pyrrolo[3,2-c]pyridiny obecného vzorce (17). l//-Pyrrolo[2,3-c]pyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Synthesis (1996) 877-882) může být zpracováván podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridiny obecného vzorce (18).
Schéma 6 cbz ů
O3, CH3SCH3
P2CI nebo (P2)2O
(22) Pi = Bn
Dekahydropyrrolo[2,3-c]azepiny obecného vzorce (20), kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chrámci skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. Benzyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-l//-indol-l-karboxylát, připravený podle způsobu publikovaného v (Ronn a Andrsson, Tetrahedron Lett., (1995) 36 (42) 7749-7752), se může nechat reagovat s ozonem a methylsulfidem, čímž se získá dialdehyd, který se může nechat reagovat s aminy, např. benzylaminem v přítomnosti kyseliny octové a kyanoborohydridem sodným, čímž se získá dekahydropyrrolo[2,3-c]azepiny obecného vzorce (20).
Dekahydropyrrolo[3,4-c]azepiny obecného vzorce (22), kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 6. l,5,6,7-Tetrahydro-2/7-azepin-2-on, připravený podle způsobu publikovaného v (Reimschuessel a Pascal, JOC (1969) 34 (4) 959-963), se může nechat reagovat s dusík chránícím činidlem a pak nechat reagovat s N-benzyl-A-(methoxymethyl)ÍV-[(trimethylsilyl)methyl]aminem v přítomnosti katalytického množství kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, čímž se získá oktahydropyrrolo[3,4-c]azepinony obecného vzorce (21).
Oktahydropyrrolo[3,4-c]azepinony obecného vzorce (21) se mohou nechat reagovat s redukčním činidlem, např. lithiumaluminumhydridem, čímž se získají dekahydropyrrolo[3,4-c]azepiny obecného vzorce (22).
Schéma 7
1) Pd/CaCO3, H2 n<
2) P2Clnebo(P2)20
NP2 Pt/C' H2 P.,N
V^NP2
(25)
(26)
Bicyklické diaminy obecného vzorce (26), (28) a (30), kde Pi a P2 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 7. [2,7]Naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et. al., Synthesis (1999) 2, 306-311) se může nechat reagovat s palladiem, např. palladiem na uhličitanu vápenatém, pod atmosférou vodíku podle způsobu publikovaného v {Chem. Pharm. Bull., (1958) 6, 408) a pak nechat reagovat s dusík chránícím činidlem, čímž se získají tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce (25). Tetrahydro[2,7]naftyridiny obecného vzorce (25) mohou být dále redukovány platinou na • · • · · · · · · * • · « · · ·· · • · · · ♦ • · · · · · · • · · · · · ··· · · · · · ·«· I aktivním uhlí pod atmosférou vodíku, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce (26).
[2,6]Naftyridin a [l,6]naftyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (Numata, et. al., Synthesis (1999) 2, 306-311;) mohou být zpracovávány podle způsobu uvedeného výše, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce (28), resp. obecného vzorce (30).
Schéma 8
OH Raneyův nikl, H2 NaOH, voda 100 °C
H2NOH
PhS(O)2CI rt A 2 180-200 °C 0.1 torr
BzHN
1) BzCl
2) Jonesovo činidlo
BzHN
konc.HCI HO Δ 3 hodiny
(32)
Pí ,N
(33)
N
P2
Bicyklické diaminy obecného vzorce (32), kde P2 je dusík chránící skupina, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Org. Mass Spectrum, (1984) 19 (9), 459460). Amino(4-hydroxyfenyl)octová kyselina, zakoupená z komerčních zdrojů, se může nechat reagovat s Raneyovým nicklem a zahřívat se, čímž se získá amino-(4hydroxycyklohexyl)octová kyselina. Amino-(4-hydroxycyklohexyl)-octová kyselina se může nechat reagovat s benzoylchloridem a pak oxidovat Jonsovým činidlem, čímž se získá (benzoylamino)(4-oxocyklohexyl)-octová kyselina. (Benzoylamino)(4Φ · Φ · oxocyklohexyl)octová kyselina se může podrobit Beckmannovu přesmyku pomocí hydroxylaminu a sulfonylchloridu, např. fenylsulfonylchlorid, čímž se získá (benzoylamino)(7-oxo-4-azepanyl)octová kyselina. (Benzoylamino)(7-oxo-4azepanyl)octová kyselina se může nechat reagovat s koncentrovanou HCI a zahřívat, čímž se získá 2-amino-3-(2-aminoethyl)hexandiová kyselina. 2-Amino-3-(2-aminoethyl) hexandiová kyselina se může destilovat při 180-200°C/0,l torru, čímž se získá oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion. Oktahydro[l,7]naftyridin-2,8-dion se může nechat reagovat s lithiumaluminumhydridem a může být zavedena jedna dusík chránící skupina pomocí činidla, např. acetyl chlorid/ anhydrid octové kyseliny, di-Zerc-butyldikarbonát, benzyloxykarbonylchlorid nebo benzylbromid, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce (32). Bicyklické aminy obecného vzorce (33), kde Pi a P2jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo dusík chránící skupiny, mohou být připraveny podle způsobu publikovaného v (Frydman, et. al., JOC (1971) 36 (3), 450-454.
Schéma 9
XR1 (36)
(35)
X = I. Br. OTf A
-*- F^-N
Et3N, PhMe, reflux g nebo
Pd(0), BINAP, NaOtBu
1) odstranění chránící skupiny chránící skupiny A2) XR9nebo(Rg)2O R^—N , báze B
X-l, Br, Cl (38)
Z'
Rg
Bicyklické diaminy obecného vzorce (38), kde A, B, Y, Z, Ri a R9 jsou definovány v obecném vzorci (I), mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 9. Bicyklické diaminy obecného vzorce (35) ze schémat 1-8, kde P2 je dusík chránící skupina, se mohou nechat reagovat s heterocyklickým halogenidem obecného vzorce (36) a bází, např. triethylaminem, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (37). Alternativním způsobem se bicyklické diaminy obecného vzorce (35) mohou nechat reagovat s heterocyklickými halogenidy obecného vzorce (36), palladiem jako katalyzátorem, BINAP a bází, např. tercbutoxidem sodným podle způsobu publikovaného ve (Wagaw and Buchwald, JOC (1996) 61, 7240-7241), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (37). Ze sloučenin obecného vzorce (37) mohou být odstraněny chránící skupiny a pak případně se nechat reagovat s alkylačním nebo acylačním činidlem, čímž se získají bicyklické diaminy obecného vzorce (38).
• · · ·
Může být výhodné ovlivnit transformaci substituentů R3, R4 a R5 definovaných v obecném vzorci (I), po kopulaci substituentu Ri na bicyklický diamin. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být dále transformovány na další jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tyto transformace zahrnují Stilleho, Suzukiho, Heckovy a Hegishiho kopulační reakce, kde všechny jsou dobře známy v oboru organické chemie. Ve schématech 10 - 12 jsou uvedeny reprezentativní způsoby takových transformací sloučenin podle předloženého vynálezu na jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Schéma 10
Br (40) (40)
Pd(OAc)2 (40) RCH=CH2
Y
-N.
CH=CHR
Sloučeniny obecného vzorce (40), (42) a (46), kde A, B, Y, Z, R3 a R4 jsou definovány v obecném vzorci (I), substituent R je alkylová skupina a substituent R' je arylová skupina nebo a heterocykl, mohou být připraveny podle způsobu ze schématu 10. Bicyklické diaminy obecného vzorce (35) ze schémat 1-8, kde P2 je dusík chrániči skupina, se mohou nechat reagovat s BINAPem, palladiem jako katalyzátorem, řerc-butoxidem sodným a dibromheterocyklem, např. sloučenina obecného vzorce (39), čímž se získají bromidy obecného vzorce (40). Bromidy obecného vzorce (40) se mohou nechat reagovat s organolithným činidlem a trialkylcínchloridem, čímž se získají stannany obecného vzorce (41), které se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (42). Bromidy obecného vzorce (40) se mohou také nechat reagovat s organolithným činidlem, trialkoxyborany a vodou, čímž se získají borité kyseliny obecného vzorce (43). Borité kyseliny obecného vzorce (43) se mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickým halogenidem (nebo triflátem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (42).
Bromidy obecného vzorce (40) se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a arylovou skupinou nebo heterocyklickými boritými kyselinami (nebo arylovou skupinou nebo heterocyklickými stannany), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (42).
Bromidy obecného vzorce (40) se také mohou nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem a alkeny nebo alkyny, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (46).
Alternativní způsob funkcionalizace heterocyklů, definovaných jako substituent Ri v obecném vzorci (I), které jsou kopulovány na bicyklické diaminy ze schématů 1 - 8, zahrnuje metalaci řízenou do polohy ortho podle způsobu publikovaného v (Gribbl et al., Tetrahedron Lett, (1980) 21, 4137). Metalované látky mohou být zachyceny různými elektrofily, čímž se získají meziprodukty, které mohou být dále zpracovávány podle způsobů ze schémat 10-12.
Schéma 11 (40)
Pd(Ph3P)4
Zn(CN)2
1) RLi
2) DMF R = alkyl
CCH p21) CBr4, PPh3
2) RLi
-A
N (51) yr1’4 r3 (40) • ·
Bromidy obecného vzorce (40) z schématu 10, mohou být dále zpracovávány na nitrily obecného vzorce (48). Nitrily obecného vzorce (48) mohou být podrobeny podmínkám, které jsou známé v oboru organické chemie, k získání karboxylových kyselin, esterů, amidů a aminomethylových sloučenin obecného vzorce (49). Aminomethylové sloučeniny obecného vzorce (49) se mohou nechat reagovat s trimethylsilylazidem podle způsobu publikovaného ve (Wittenberger a Donner, JOC (1993) 58, 4139), čímž se získají tetrazoly obecného vzorce (49).
Bromidy obecného vzorce (40) ze schématu 10 se také mohou dále zpracovávat na aldehydy obecného vzorce (50), které se mohou nechat reagovat s tetrabrommetanem, trifenylfosfinem a butyllithiem podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1972) 3769-3772), čímž se získají koncové alkyny obecného vzorce (51). Aldehydy obecného vzorce (50) se také mohou zpracovávat standardními způsoby na oximy, hydrazony, olefiny a mono- a di-substituované aminosloučeniny. K aldehydům obecného vzorcei (50) se také mohou přidat Grignardova činidla, a tím získat sekundární alkoholy, které mohou být oxidovány na ketony.
Schéma 12
Pd(O), BINAP NaOtBu (40)-(Ph)2C=NH
Bromidy obecného vzorce (40) ze schématu (10) se mohou nechat reagovat s difenylmethaniminem a pak nechat reagovat s kyselinou nebo nechat reagovat s palladiem jako katalyzátorem pod atmosférou vodíku, čímž se získají aminy obecného vzorce (54). Aminy obecného vzorce (54) mohou být spojeny acylací, sulfnoací a/nebo alkylací známými způsoby z organické chemie. K připravení dalších sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být použity kombinace alkylací, sulfonací a acylací.
Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 cw-2-(3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad! A cw-5-benzyltetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-l,3(2//,3a//)-dion
H-Pyrrol-2,5-dion (8,0 g, 82 mmol) v dichlormethanu (220 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (0,93 g, 8,2 mmol), nechá reagovat s 7V-benzyl-7V-(methoxymethyl)-/V-[(trimethylsilyl)methyl]aminem (26 g, 110 mmol), připraveným podle (Organic Synthesis (1988), 67, 133-135) v dichlormethanu (15 ml) po kapkách po dobu 30 minut. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje směsí ethyiacetátu a hexanů (3:7, 50 ml), ochladí na teplotu 0°C a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (5,86 g, 31% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
Příklad IB cw-2-benzyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol
Suspenze lithiumaluminumhydridu (2,87 g, 76 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) se nechá po částech reagovat s produktem podle příkladu 1A (5,80 g, 25 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 3,5 hodiny, ochladí v ledu a zháší přidáním dostatečného množství vody (2,9 ml), 15% NaOH (2,9 ml) a vody (8,7 ml). Směs se filtruje a pevné látky promyjí etherem (200 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,59 g, 90% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 203 (M+H)+.
Příklad IC /erc-butyl-cz'5-5-benzylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát
• * · * · 9
4 9 · · * · • · * 9 4 « · « 9 » · • Λ » » · ♦ ·· 44 4 ·· · · · *
Produkt podle příkladu 1B (4,59 g, 23 mmol) v dichlormethanu (80 ml) se nechá reagovat s di-férc-butyl-dikarbonátem (5,2 g, 24 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, hexamethylacetát (7:3)), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (4,89 g, 71% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
Příklad ID
Zerc-butyl-cz5-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-karboxylát
Produkt podle příkladu 1C (4,89 g, 16,2 mmol) v ethanolu (150 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,45 g) při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (1 atm) přes noc. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes a malou vrstvu silikagelu etherem, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,01 g, 88% výtěžek). JH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1, 46 (s, 9H), 2,75 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 3,20 (br d, J=ll Hz, 2H), 3,54 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad IE
Zerc-butyl-cz'.s-5-(3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (0,52 g, 2,45 mmol) v toluenu (30 ml) se koncentruje destilací pod atmosférou dusíku (1 atm) na objem přibližně 20 ml. Roztok se ochladí na teplotu 35°C a nechá reagovat s tris(dibenzylidnaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3)(45 mg, 0,049 mmol) dostupný u Alfa Aesar a 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl-(BINAP)(75 mg, 0,12 mmol) dostupný u Strem Chemicals. Směs se zahřívá na teplotu 85°C po dobu 10 minut a pak ochladí na teplotu 35°C. Terc-butoxid sodný (371 mg, 3,86 mmol) a
3-brompyridin (426 mg, 2,70 mmol), oba od Aldrich Chemical Co., se přidají a směs se zahřívá na teplotu 85°C pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30°C a filtruje přes křemelinu a promyje ethylacetátem (100 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá a červený olej, který se čistí chromatografií (S1O2, 6% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (0,62 g, 87% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
• 9 »*
Příklad 1F m-2-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-č']pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu IE (310 mg, 1,07 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbylé pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (203 mg, 72% výtěžek). Teplota tání 250-252°C (dec); ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3, 32 (m, 4H), 3,57 (dd, J=11, 3 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 7,78 (m, 1H), 7,83 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=5 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHi5N3«2HCl: C, 50,39; H, 6,54; N, 16,03. Zjištěno: C, 50,25; H, 6,36; N, 15, 95.
Příklad 2 cz'5-2-methyl-5 -(3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu IE (200 mg, 0,69 mmol) se nechá reagovat s 88% kyselinou mravenční (1,8 ml) a 37% formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá na teplotu 95°C po dobu 3 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná světle žlutá pevná látka se protřepá v 20% vodném roztoku KOH (5 ml) a extrahuje do ethylacetátu (2 x 20 ml). Organické fáze se spojí, suší (MgSO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml), nechá reagovat s HCl/l,4-dioxanem (4M, 2 ml) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olej ovitá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:20), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé, hygroskopické pevné látky. Teplota tání 207-209°C; *H NMR (volná báze, CDCI3, 300 MHz) δ 2,35 (s, 3H), 2,48 (dd, J=9,3 Hz, 2H), 2,72 (dd, J=10,8 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,23 (dd, J=10,3 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 6,90 (br d, J=9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=4 Hz, 1H), 8,06 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi7N3»2HCl»0,8H2O: C, 49,59; H, 7,14; N, 14,46. Zjištěno: C, 49,44; H, 6,79; N, 14,29.
Příklad 3 cA-2-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-hydrochlorid •
9*9 • ·· ·· · 9 9 9
9 « 9 · 9 9 9 • 9 9“
1M 99 <«99
Příklad 3 A rerc-butyl-c/.s-5-(6-chlor-3-pyridinyl)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(17/)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (1,70 g, 8 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (2,11 g, 8,8 mmol) připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 74937496) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (1,18 g, 46% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+.
Příklad 3B cA-2-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 3 A (360 mg, 1,11 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žluté pevné látky se krystalizují ze směsi ethanolu a ethylacetátu (2:1) po reakci s uhlím, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 69% výtěžek). Teplota tání 230-236°C (dec); *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,45 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J=9 Hz, 1H), 7,90 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C11H14N3CNHCI: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno: C, 50,54; H, 5,86; N, 16,03.
Příklad 4 cA-2-(6-chlor-3-pyridinyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 4A c/5,-2-(6-chlor-3-pyridinyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol
Produkt podle příkladu 3A (207 mg, 0,64 mmol) se nechá reagovat s 88% kyselinou mravenčí (1,8 ml) a formalinem (3,5 ml) a pak zahřívá při teplotě 95°C po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a výsledná pevná látka se čistí chromatografií (S1O2, CH2Cl2:MeOH:Et2NH, 94:5:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (135 mg, 88% výtěžek). (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+.
• · · ·
Příklad 4B cz\-2-(6-chlor-3-pyridinyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 4A (30 mg, 0,12 mmol) v ethylacetátu (2 ml) se nechá reagovat s přebytkem směsi HCI a 1,4-dioxanu (4M, 0,7 ml). Přidá se další ethylacetát (2 ml) a po několika minutách se pevné látky začnou oddělovat. Směs se ochladí v ledu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bílé pevné látky (25 mg, 64% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2, 92 & 2, 96 (dvě s, 3H, endo a exo soli), 3,25 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,62 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,89 (t, J= 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6N3Cl»l,8 HCI: C, 47,51; H, 5,91; N, 13,85. Zjištěno: C, 47,88; H, 5,81; N, 13,68.
Příklad 5 cis-2-(3 -chinolinyl)oktahydropyrrolo [3,4-cjpyrrol-dihydrochlorid
Příklad 5A /erc-butyl-cz'5-5-(3-chinolinyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (250 mg, 1,18 mmol) a 3-bromchinolin (270 mg, 1,3 mmol), dostupný u Aldrich Chemical Co., se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (360 mg, 90% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+.
Příklad 5B c/5,-2-(3-chinolinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 5A (360 mg, 1,06 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (1:1, 20 ml) se nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol)Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (198 mg, 68% výtěžek). Teplota tání > 260°C; *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,38 (m, 4H), 3,70 (m, 6H), 7,69 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,15 (br s, 1H), 8,82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci5Hi7N3»2HC1: C, 56,88; H, 6,28; N, 13,27. Zjištěno: C, 57,18; H, 6,11; N, 13,46.
Příklad 6 c/5-2-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 6A /erc-butyl-cw-5-[5-(benzyloxy)-3-pyridinyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(177)karboxylát
Produkt podle příkladu ID (1,0 g, 4,7 mmol) a 3-(benzyloxy)-5-brompyridin (1,37 g, 5,2 mmol), připravený podle (US 5,733,912), se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (1,5 g, 81% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+.
Příklad 6B /erc-butyl-cz\-5-(5-hydroxy-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l/7)-karboxylát
Produkt podle příkladu 6A (1,3 g, 3,8 mmol) v 2-propanolu (100 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,65 g) a pak míchá pod atmosférou vodíku (4 atm) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje minimálním množstvím ethylacetátu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,76 g, 66% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,05 (m, 2H), 3,20 (dd, J=10,5 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,51 (dd, J=10,7 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 6,42 (t, J=3 Hz, 1H), 7,40 (d, J=3 Hz, 1H), 7,43 (d, J=3 Hz, 1H).
Příklad 6C c«-2-(5 -hydroxy-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 6B (150 mg, 0,49 mmol) ve směsi ethylacetátu a methanolu (1:2, 15 ml) se nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 1 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a pak ochladí v ledu k dosažení úplné precipitace. Směs se filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (136 mg, • · · ·
99% výtěžek). ’Η NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,30 (m, 4H), 3,51 (dd, >10,3 Hz, 2H),
3,60 (m, 4H), 7,06 (t, J=3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=3 Hz, 1H), 7,69 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHi5N3O*2HCl»0,5 H2O: C, 46,01; H, 6,32; N, 14,63. Zjištěno: C, 46,29; H, 6,49; N, 14,33.
Příklad 7 cz5-2-(5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 7A
-brom-5 -methoxypyridin
Roztok methanolu (180 ml) se nechá po částech reagovat sodnými kuličkami (4,7 g, 0,20 mol), zahušťuje do sucha, azeotropuje s toluenem (100 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku. Methoxid sodný v suchém DMF (130 ml) se nechá reagovat s 3,5-dibrompyridinem (32 g, 135 mmol), z Avocado Chemicals. Po zahřívání při teplotě 70°C po dobu 4 hodin se směs nalije do směsi ledu a vody (300 g) a filtruje. Filtrační koláč se suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (15,6 g, 62% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)+.
Příklad 7B terc-butyl-cz5-5-(5-methoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(177)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 7A (290 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (310 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Příklad 7C cz'5'-2-5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 7B (310 mg, 0,97 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky (150 mg, 53% výtěžek). !H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,58 (dd, >10,3
Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 7,21 (t, J=3 Hz, 1H), 7,78 (d, >3 Hz, 1H), 7,85 (d, >
Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi7N3O2*HCl: C, 49,33; H, 6,55; N, 14,38. Zjištěno: C, 49,06; H, 6,48; N, 14,19.
Příklad 8 czs-2-(5-ethoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 8A
-brom-5 -ethoxypyridin
Ethanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A, čímž se získá požadovaná sloučenina (69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 202/204 (M+H)+.
Příklad 8B /erc-butyl-cz.y-5-(5-ethoxy-3-pyridin)hexahydropyrrolo[3,4-c]pynOl-2(17/)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (600 mg, 2,8 mmol) a produkt podle příkladu 8A (625 mg, 3,1 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 64% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Příklad 8C cz'5-2-(5-ethoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 8B (600 mg, 1,8 mmol) ve směsi ethylacetátu a ethanolu (3:1, 20 ml) se nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 1,5 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí v ledu a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické látky (435 mg, 79% výtěžek). Teplota tání 226-227°C; *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,57 (t, J=7 Hz, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,55 (dd, J=10,3 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,25 (q, J=7 Hz, 2H), 7,19 (t, J=3 Hz, 1H), 7,78 (d, J=3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci3Hi9N3O«2HCl»0,5 H2O: C, 49,53; H, 7,03; N, 13,33. Zjištěno: C, 49,37; H, 6,90; N, 13,35.
• · • · · · · ·
Příklad 9 semi(fumarát) cis-2-(5 -propoxy-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrolu
Příklad 9A
-brom-5 -propoxypyridin «-Propanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 4 hodiny. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody, extrahuje ethyletherem a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany:ethylacetát, 8:2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 216/218 (M+H)+.
Příklad 9B /erc-butyl-cA-5-(5-propoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 9A (333 mg, 1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (130 mg, 27% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+.
Příklad 9C semi(fůmarát) cA-3-(5-propyloxy-3-pyridin)-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu
Produkt podle příkladu 9B (130 mg, 0,38 mmol) v ethylacetátu (8 ml) a ethanolu (2 ml) se nechá reagovat se směsí HCI a 1,4-dioxanu (4M, 1 ml, 1 mmol). Po 3 hodinovém zahřívání při refluxu se směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá hygroskopický olej, který se nanese na silikagel a eluuje směsí C^C^EtOHrNELOH (96:3:0,5), čímž se získá volná báze (70 mg), která se ve směsi ethylacetátu (8 ml) a methanolu (1 ml) nechá po kapkách reagovat s roztokem kyseliny fumarové (34 mg, 1 ekviv.) v methanolu (1,2 ml). Roztok se zředí diethyletherem a krystalizuje. Směs se filtruje a filtrační koláč suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (50 mg, 31% výtěžek). !H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,06 (t, J=7 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 3,99 (t, J=7 Hz, 2H), 6,65 (s, IH), 6,68 (t, J=3 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H); MS
(DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Οι4Η2ιΝ3Ο·0,5 C4H4O4: C, 62,93; H, 7,59; N, 13,76. Zjištěno: C, 62,81; H, 7,57; N, 13,99.
Příklad 10 cz.s'-2-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pynOl-dihydrochlorid
Příklad 10A
3-brom-5-hydroxypyridin
3-(Benzyloxy)-5-brompyridin (15,0 g, 56,8 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5,733,912), ve směsi 30% HBr a octové kyseliny (200 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem (500 ml) a výsledná bílá pevná látka (12,9 g) se izoluje filtrací. Pevné látky v methanolu (300 ml) se nechají reagovat s koncentrovaným NH4OH (50 ml). Po 12 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (9,8 g, 89%). MS (DCI/NH3) m/e 174/176 (M+H)+.
Příklad 10B
5-brom-2-chlor-3 -hydroxypyridin
Produkt podle příkladu 10A (9,8g, 56, 3 mmol) se nechá reagovat s vodným roztokem NaOCl (35 ml 10% roztoku), vodou (100 ml) a NaOH (2,40 g, 100 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, zháší kyselinou octovou (5 ml) a pak extrahuje ethylacetátem (500 ml). Organická fáze se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na SiO2 (3% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (11,20 g, 96%). MS (DCI/NH3) m/e 208, 210 (M+H)+.
Příklad 10C
-brom-2-chlor-3 -methoxypyridin
Suspenze hydridu sodného (181 mg, 7,5 mmol) v suchém DMF (30 ml) a diethyletheru (6 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 1 OB (1,2 g, 5,8 mmol) v diethyletheru (5 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě 30 minut se reakčni směs nechá reagovat s roztokem jodmethanu (1,06 g, 7,5 mmol) v diethyletheru (3 ml) a v míchání se pokračuje o 30 minut déle. Reakce se zháší vodou (20 ml), extrahuje diethyletherem (100 ml), suší (MgSCL) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na SiO2 (ethylacetát:hexan, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,83 g, 65% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+.
Příklad 10D /erc-butyl-cz5,-5-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lE/)karboxylát
Produkt podle příkladu ID (864 mg, 4,1 mmol) a produkt podle příkladu 10C (1,0 g, 4,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg, 34% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 354/356 (M+H)+.
Příklad 10E cz5'-2-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropynOlo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 10D (480 mg, 1,36 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 5B, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (325 mg, 73%). Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,28 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,96 (d, J=3 Hz, 1H), 7,47 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 254/256 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6N3OCl*2HCl: C, 44,12; H, 5,55; N, 12,86. Zjištěno: C, 44,01; H, 5,69; N, 12,72.
Příklad 11 cz5,-2-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 11A
5-brom-2-hydroxy-3-methylpyridin • ·
2-Amino-5-brom-3-methylpyridin (5,0 g, 26,7 mmol) v 2,6M H2SO4 (70 ml) se nechá reagovat nitritem sodným (5,0 g, 72, 5 mmol) ve vodě (10 ml) po kapkách při teplotě 0°C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrační koláč promyje studenou vodou. Filtrační koláč se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (4,2 g, 84% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)+.
Příklad 11B
5-brom-2-chlor-3-methylpyridin
Produkt podle příkladu 11A (4,1 g, 221, 8 mmol) v DMF (40 ml) se nechá reagovat s oxychloridem fosforečným (10 g, 65,4 mmol) po kapkách při teplotě 0°C. Po 2 hodinách zahřívání při teplotě 120°C se směs ochladí a nalije do směsi ledu a vody. Směs se zalkalizuje NH4OH, filtruje a filtrační koláč promyje ledovou vodou. Vzniklá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), promyje solankou, suší (MgSO4), roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu s dichlormethanem a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,48 g, 78% výtěžek): 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
2,39 (s, 3H), 7,70 (m, 1H), 8,31, d, J=3 Hz, 1H).
Příklad 11C terč-butyl-cA-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)hexahydropynOlo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-1karboxylát
Produkt podle příkladu ID (320 mg, 1,5 mmol) a produkt podle příkladu 11B (340 mg, 1,7 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 37% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+.
Příklad 11D cz,y-2-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 11C (190 mg, 0,56 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, čímž se získá, po krystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (135 mg, 77% výtěžek), 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,42 (s, 3H), 3,28 (m,
4H), 3,50 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 7,46 (br s, 1H), 7,78 (br d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3)
m/z 338/340 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C12Hi6N3Cl*2 HCI: C, 46,40; H, 5,84; N, 13,53. Zjištěno: C, 46,55; H, 5,93; N, 13,54.
Příklad 12 cz.s-2-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridinyl]oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol“dihydrochlorid
Příklad 12A
3-brom-5-(2,2 2-trifluorethoxy)pyridin
2,2,2-Trifluorethanol a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 7A s výjimkou toho, že doba zahřívání se prodlouží na 20 hodin při 100°C. Reakce se zháší nalitím do směsi ledu a vody, extrahuje ethyletherem a koncentruje. Zbytek se čistí na silikagelu (hexany:ethylacetát, 8:2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (70% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 256/258 (M+H)+.
Příklad 12B ferc-butyl-cz'5-5-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridinyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(17/)karboxylát
Produkt podle příkladu ID (300 mg, 1,4 mmol) a produkt podle příkladu 12A (397 mg, 1,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (480 mg, 88% výtěžek).
Příklad 12C cis-2-[5 -(2,2,2-trifluorethoxy)-3 -pyridinyl] oktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 12B (480 mg, 1,24 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 8C, čímž se získá, po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a methanolu, požadovaná sloučenina (240 mg, 54% výtěžek). Teplota tání 233-234°C (dec); 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,32 (m, 4H), 3,63 (m, 6H), 4,85 (q, J=8 Hz, 2H), 7,34 (t, J=3 Hz, IH), 7,89 (d, J=3 Hz, IH), 7,97 (d, J=3 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci3H16N3OF3«2HC1: C, 43,35; H, 5,04; N, 11,67. Zjištěno: C, 43,27; H, 5,23; N, 11,46.
Příklad 13 cis-5 -(6-chlor-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 13A cz5-l-benzyl-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol cA-l-Benzyloktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol (500 mg, 2,48 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5071999), a 2-chlor-5-jodpyridin (643 mg, 2,69 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pevné látky (508 mg, 65% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 314, 316 (M+H)+.
Příklad 13B cis-Ί-(6-chlor-3 -pyridiny l)-2,7-diazabicyklo [3.3. Ojoktan
Produkt podle příkladu 13A (506 mg, 1,62 mmol) v chloroformu (10 ml) se nechá reagovat s 1-chlorethylchloroformiátem (Aldrich; 1,35 ml, 12,5 mmol) při pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se míchá s methanolem (10 ml) po dobu 60 hodin. Po koncentraci roztoku za sníženého tlaku se zbytek čistí chromatografií (SÍO2, 95:5:0,5 CřLCh.MeOHrNHiOH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje, který stáním ztuhne (222 mg, 61% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)+.
Příklad 13C cA-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-hydrocblorid
Produkt podle příkladu 13B (202 mg, 0,906 mmol) se nechá reagovat s roztokem
HCI v 1,4-dioxanu (Aldrich; 4 M, 240 μΐ, 0,96 mmol) podle způsobu z příkladu 1F, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (151 mg, 64% výtěžek), !H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 3,86 (d, J=12 Hz, 1H), 4,42 (t, J-6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=9 Hz, 1H), 7,83 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ChHi4C1N3«HC1: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno: C, 50,73; H, 5,86; N, 16,12.
Příklad 14 (3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 14A ethyl- {[(1R] -1 -fenylethyllamino } acetát
Ethyl-bromacetát (4,14 g; 24,8 mmol) se nechá reagovat s (R)-amethylbenzylaminem (3 g, 24,8 mmol) a ethyldiizopropylaminem (3,2 g; 24,8 mmol) v toluenu (100 ml). Po 18 hodinovém zahřívání při refluxu se směs ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (SÍO2, 20% ethylacetát/pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+.
Příklad 14B {[(1 R)-l-fenylethyllamino} octová kyselina
Produkt podle příkladu 14A (4,5 g; 15, 6 mmol) ve vodě (100 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu 30°C a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučeniny ve formě bílé pevné látky (2,7 g; 80% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 180 (M+H)+.
Příklad 14C ethyl-cŤs-1 -[(1R)-1 -fenylethyl]hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5( lí/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14B (27,5 g, 154 mmol) a ethylallyl-(2-oxoethyl)karbamát (26,3 g, 154 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5071999), v toluenu (500 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpařuje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (45 g) téměř jako směs diastereoizomerů (1:1), které se izolují zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázií 30% ethylacetátu v pentanuu.
Rychlejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rf - 0,42, pentanu:ethylacetát (3:7) 17 g, 38% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (R, R) rentgenovou difrakcí podle způsobu z příkladu 14E. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
Pomalejší diastereomer se získá jako tuhý sirup (Rf = 0,21, pentamethylacetát (3:7)
17,8 g, 40% výtěžek). Absolutní konfigurace se stanoví (S, S) rentgenovou difrakcí podle způsobu z příkladu 15B. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
Příklad 14D (3aR,6aR)-l-[( 1 R)-l-fenylethyl]oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol
Rychlejší diastereomer podle příkladu 14C (17 g, 59,0 mmol) v kyselině chlorovodíkové (12N, 200 ml) se zahřívá v olejové lázni při teplotě 120°C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu 20°C a koncentruje za sníženého tlaku k odstranění přebytku HCl. Zbytek se vytřepá v 10% Na2CC>3 (100 ml) a extrahuje CH2CI2 (3 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší (Na2CO3) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, eluuje směsí CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,4 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
Příklad 14E (3aR,6aR)-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-l-[(lR)-l-fenylethyloktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol
Produkt podle příkladu 14D se zpracovává podle způsobu z příkladu 15B, čímž se získá požadovaná sloučenina. Absolutní konfigurace se stanoví (R, R) rentgenovou strukturní analýzou podle způsobu z příkladu 15B.
Příklad 14F (3aR,6aR)-l-[(lR)-l-fenylethyl]-5-(trifluoracetyl)oktahydropyiTolo[3,4-ů]pyrrol
Produkt podle příkladu 14D (11,3 g, 52 mmol) a triethylamin (6,8 g, 68 mmol) v bezvodém THF (200 ml) při teplotě 0 - 5°C se nechá po kapkách reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny (25, 2 g, 63 mmol). Reakční směs se přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. THF se odstraní za sníženého tlaku a odstraní CH2CI2 (200 ml). Methylenchlorid se promyje solankou, suší (MgSCL) a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, mobilní fází 5-15% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (13,7 g, 84% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
Příklad 14G terc-butyl-(3aR,6aR)-5-(trifluoracetyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14F (11,2 g; 35,8 mmol) a di-Zerc-butyl-dikarbonát (8,58 g,
39,4 mmol) v methanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,6 g). Směs se míchá pod atmosférou vodíku (4 atm) při teplotě 25°C po dobu 18 hodin. Po filtraci se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (S1O2, 2:1 ethylacetát:hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě krystalické pevné látky (9,88 g, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+.
Příklad 14H
Zěrc-buty l-(3aR,6aR)-hexahydropyrrolo [3,4-/>]pyrrol-1 -(27/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14G (9,88 g, 32 mmol) v methanolu (200 ml) a vodě (40 ml) se nechá reagovat s pevným uhličitanem draselným (4,86 g; 35 mmol). Po 18 hodinovém míchání při teplotě 20°C se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a nakonec toluenem (100 ml). Suchý prášek se míchá ve směsi 20% MeOH v CH2CI2 (100 ml), filtruje a filtrační koláč se promyje směsí 20% MeOH v CH2CI2 (100 ml). Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 141 /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol-l(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (2 g, 4,9 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (1,55 g, 6,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E s výjimkou toho, že se použije větší množství Zerc-butoxidu sodného (1,24 g, 12,9 mmol). Surový produkt se čistí chromatografií (S1O2, 20% ethylacetát v pentanu), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 38% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+.
Příklad 14J (3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 141 (211 mg, 0,65 mmol) v ethanolu (5 ml) se nechá reagovat s HC1 v 1,4-dioxanu (4M, 2 ml, 8 mmol). Po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě se roztok koncentruje za sníženého tlaku a zbytek krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (165 mg, 85% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,4 (m, 6H), 3,89 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J=9 Hz, 1H), 7,9 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ChHi4C1N3«2HC1: C, 44,48; H, 5,39; N, 14,15. Zjištěno: C, 44,18; H, 5,35; N, 14,05.
Příklad 15 (3aS,6aS)-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-#]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 15A (3aS,6aS)-1 -[(1R)-1 -fenylethyl]oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol
Pomalejší diastereomer podle příkladu 14C se zpracovává podle způsobu z příkladu
14D, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje (11,3 g, 76% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+.
Příklad 15B (3aS,6aS)-5-[(4-nitrofenyl)sulfonyl] -1 -(1R)-1 -fenylethyl]oktahydropyrrolo [3,4-6]pyrrol
Produkt podle příkladu 15 A (148 mg, 0,68 mmol) a triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s
4-nitrobenzensulfonylchloridem (166 mg, 0,75 mmol) v dichlormethanu (2 ml) v průběhu 1 minuty. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se směs zředí dichlormethanem (20 ml) a promyje 5% NaHCCh (10 ml), solankou (10 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (270 mg, 98%). Vhodné monokrystaly pro rentgenostruktumí analýzu se získají pomalým odpařováním z ethylacetátového roztoku. Data: mol. hm. = 401,48, C2oH23N304S, rozměry krystalu 0,60 x 0,10 x 0,10 mm, orthorhombická, P2A21 (#19), a = 5,4031 (5), b = 16,168 (2), c = 22,687 (2) A, V= 1981, 8 (3) Á3, Z=4, Dvyp= 1,345 g/cm'3, Krystalografická data byla získána při Mo K a záření (λ = 0,71069). Doladění struktury bylo provedeno metodou nejmenších čtverců s plnou matricí 253 parametrů na 2005 reflexí s I > 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,117, Rw = 0,123.
Příklad 15C (3aS,6aS)-1 -[(1R)-1 -fenylethyl]-5-(trifluoracetyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrrol
Produkt podle příkladu 15A (11,3 g, 52 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14F, čímž se získá požadovaná sloučenina (11,2 g, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+.
Příklad 15D íerc-butyl-(3aS,6aS)-5-(trifluoracetyl)hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-l(2H)-karboxylát
Produkt podle příkladu 15C se zpracovává podle způsobu z příkladu 14G, čímž se získá požadovaná sloučenina (97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)4/
Příklad 15E /erc-buty l-(3 aS ,6aS)-hexahydropyrrolo [3,4-6 jpyrrol-1 (27/)-karboxy lát
Produkt podle příkladu 15D se zpracovává podle způsobu z příkladu 14H, čímž se získá požadovaná sloučenina.
Příklad 15F fórc-butyl-(3 aS ,6aS)-5-(6-chlor-3 -pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol l(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E se zpracovává podle způsobu z příkladu 141, čímž se získá požadovaná sloučenina (49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+.
Příklad 15G (3 aS ,6aS)-5 -(6-chlor-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-ójpy rrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 15F se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (45% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H),
2,35 (m, 1H), 3,4 (m, 6H), 3,89 (d, J=12 Hz, 1H), 4,45 (t, J-6 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ChHi4C1N3*1,7 HCI: C, 46,19; H, 5,59; N, 14,69. Zjištěno: C, 46,27; H, 5,66; N, 14,70.
Příklad 16 cis-1 -(6-chlor-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo[3,4-ójpyrrol-hydrochlorid
Příklad 16A
Zerc-buty \-cis-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)hexahydropyrrolo [3,4-6]pyrrol-5 (1H)-karboxy lát
Zcz-c-Butyl-cz.v-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(l/7)-karboxylát (550 mg, 2,60 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (US 5071999), a 2-chlor-5-jodpyridin (660 mg, 2,76 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědé pěny (750 mg, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324,326 (M+H)+.
Příklad 16B cis-1 -(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol
Produkt podle příkladu 16A (745 mg, 2,31 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Směs se míchá po dobu 5 minut, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Směs se odpařuje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO2, 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté oleje (384 mg, 74% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)+.
Příklad 16C c«-l-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 16B (368 mg, 1,65 mmol) se nechá reagovat s roztokem
HCI v 1,4-dioxanu (Aldrich; 4 M, 0,43 ml, 1,72 mmol) podle způsobu z příkladu IF, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (300 mg, 70% výtěžek). *H
NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,02 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 4,41 (td, J=6,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, >9,3 Hz, 1H), 7,29 (d, >9 Hz, 1H), 7,73 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NHs) m/z 224, 226 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ChHi4C1N3*HC1: C, 50,78; H, 5,81; N, 16,15. Zjištěno: C, 50,88; H, 5,78; N, 16,08.
Příklad 17 c/,s-l-(6-chlor-3-pyridinyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 16C (114 mg, 0,44 mmol) v methanolu (3 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s kyanoborohydridem sodným (70 mg, 1,1 mmol) a formalinem (3 ml, 36 mmol). Po 16 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakce zháší vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje do dichlormethanu (3 x 10 ml). Organické extrakty se spojí a suší nad uhličitanem draselným. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (80 mg, 77% výtěžek). Volná báze se pak nechá reagovat s roztokem HCI v 1,4-dioxanu (4 M, 88 μΐ, 0,35 mmol) podle způsobu z příkladu IF, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (70 mg, 75% výtěžek). !H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,30-3, 80 (brm, 7H), 4,43 (m, 1H), 7,15 (dd, >8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, >8 Hz, 1H), 7,74 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238, 240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6ClN3*HCl: C, 52,57; H, 6,25; N, 15,33. Zjištěno: C, 52,59; H, 6,29; N, 15,26.
Příklad 18 bis(4-methylbenzensulfonát) (1 R,5R)-2-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 18A (2S,3S)-l-(terobutoxykarbonyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina
Trans-3-hydroxy-(L)-prolin (10,0 g, 76,3 mmol) v THF (50 ml) se nechá reagovat s hydroxidem sodným (3,36 g, 84 mmol) ve vodě (34 ml) při pokojové teplotě. Po 10 minutách míchám se směs nechá po částech reagovat s di-fórc-butyl-dikarbonátem (16,63 g, 76,3 mmol). Po 10 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za • · • · · sníženého tlaku, okyselí na pH 2 - 3 nasyceným roztokem KHSO4 (vodný) a extrahuje ethylacetátem (2x200 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí solankou (2x30 ml) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (12,3 g, 70%, yield). Teplota tání 156-157°C.
Příklad 18B terobutyl-(2R,3S)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 18A (7,73 g, 33,5 mmol) v suchém THF (100 ml) se nechá po kapkách po dobu 10 minut reagovat s komplexem boran-methylsulfídu (10M v THF,
7,4 ml, 74 mmol). Roztok se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny, pak ochladí na teplotu 10-20°C. Methanol se opatrně přidává při teplotě 10 - 20°C, dokud nelze pozorovat zřetelné uvolňování vodíku. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a bílý zbytek se míchá s vodou (50 ml) po dobu 10 minut a pak extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 10 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (7,24 g, 99% výtěžek), *H NMR (MeOHd4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,45 (m, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,30 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
Příklad 18C férc-butyl-(2R,3 S)-3-[(methy lsulfonyl)oxy]-2- {[(methylsulfonyl)oxy]methyl} -1 pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 18B (4,6 g, 21, 2 mmol) a triethylamin (9,0g, 89, 0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) 0°C se nechá v průběhu 20 minut reagovat s methansulfonylchloridem (4,9 ml, 63,5 mmol). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se směs zháší nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 10 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, hexany:ethylacetát 60:40), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (4,6 g, 58% výtěžek). *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48 (br s, 9H), 2,28 (m, 2H), 3,05 (br s, 3H), 3,08 (br s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,20 -4,44 (m, 3H), 5,20 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)+. 391 (M+NH4)+.
Příklad 18D
Zerc-butyl-(lR,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát
Produkt podle příkladu 18C (4,5g, 12 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (7,7g, 36 mmol) a zahřívá při refluxu po dobu 20 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs odfiltruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, hexany:ethylacetát 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (2,4 g, 70% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60-3, 75 (m, 4H), 3,98 (m, ÍH), 4,20 (m, ÍH), 7,20-7,42 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+.
Příklad 18E (lR,5R)-6-benzyl-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 18D (1,00 g, 3,4 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 12M HCI (1 ml) a zahřívá při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs koncentruje za sníženého tlaku a pak azeotropuje z izopropylacetátu. Zbytek se čistí by rekrystalizací ze směsi izopropylacetátu a heptanu (1:1), čímž se získá bílá pevná látka (0,74g, 84% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ
2,20 (m, ÍH), 2,50 (m, ÍH), 3,90 (m, ÍH), 4,00 (m, ÍH), 4,26 (m, ÍH), 4,50 (m, ÍH), 4,76 (m, 3H), 5,10 (m, ÍH), 7,40-7, 60 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+.
Příklad 18F (lR,5R)-6-benzyl-2-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 18E (260 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE s výjimkou toho, že k neutralizaci soli se použije větší množství terobutoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Surový produkt se čistí chromatografií (S1O2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26 g, 98% výtěžek). ‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,50-3, 80 (m, 4H), 4,10 (m, ÍH), 4,50 (m, ÍH), 7,00-7,60 (m, 9H); MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)+.
• · β *
Příklad 18G bis(4-methylbenzensulfonát) (lR,5R)-2-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 18F (0,26g, 0,98 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,13 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 50°C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs filtruje přes křemelinu za promytí ethanolem (2 x 10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek v izopropylalkoholu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (558 mg, 2,94 mmol). Směs se zahřívá, dokud se pevné látky nerozpustí, následně se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a míchá po dobu 10 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 - 50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 44% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,70 (dd, >11, 8,3, 0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,46 (dd, >11, 8,5, 5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,30 (t, 6,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,8 Hz, 4H), 6,98 (br d, >8,0 Hz, 4H), 7,84 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,22 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci0Hi3N3«2 TsOH: C, 54,71; H, 5,70; N, 7,98. Zjištěno: C, 55,20; H, 5,51; N, 7,58.
Příklad 19 bis(4-methylbenzensulfonát) (1 R,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-2,6diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 19A terc-butyl-(lR,5R)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát
Produkt podle příkladu 18D (1,25 g, 4,3 mmol) v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (0,25 g) pod atmosférou vodíku při teplotě 60°C po dobu 16 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a promyje ethanolem (2x10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté oleje (0,85 g, 99% výtěžek). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,46 (s, 4,5H), 1,48 (s, 4,5H), 1,60 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,60-3, 75 (m, 3H), 3,98 (m, 0,5H), 4,20 (m, 0,5H), 7,20-7, 42 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+.
Příklad 19B fórc-butyl-(lR,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylát
Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-jodpyridin (288 mg,
1,2 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Lett, (1993), 34, 7493-7496), se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,26 g, 84% výtěžek). *H NMRCD3OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (dd, >13, 5,6, 1 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,70 (dd, >8,5, 1,7 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,78 (br t, >5,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, >8,4,3,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, >8,5,0,7 Hz, 1H), 7,59 (d, >3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310/312 (M+H)+.
Příklad 19C bis(4-methylbenzensulfonát) (1 R,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-2,6diazabicyklo[3.2. Ojheptanu
Produkt podle příkladu 19B (250 mg, 0,83 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (480 mg, 2,49 mmol). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin, ochladí na teplotu 25°C a koncentruje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se několikrát azeotropuje v izopropylacetátu (10 ml) a pak krystalizuje ze směsi izopropylacetátu a heptanu (1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,17 g, 37% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,00 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,45 (dd, >14,
5,6, 0 Hz, 1H), 3,65-3, 80 (m, 2H), 3,98 dd, >9,8,2, 2 Hz, 1H), 4,15 (dd, >10,2,2, 3 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,24 (d, >8,1 Hz, 4H), 7,32 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, >3,3 Hz, 1H), 7,72 (d, >8,3 Hz, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 210/212 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C10H12N3CN2TSOH: C, 52,02; H, 5,09; N, 7,58. Zjištěno: C, 52,00; H, 5,27; N, 7,45.
Příklad 20 bis(4-methylbenzensulfonát) (lR,5R)-6-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 20A fórobutyl-( 1 R,5R)-6-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptan-2-karboxylát 89
Produkt podle příkladu 19A (200 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (190 mg, 1,2 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,27 g, 99% výtěžek). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (dd, >13,0, 6,1 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,70 (dd, >8,1, 1,7 Hz, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,78 (br t, >6,8 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,22 (ddd, >8,5, 4,7, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (d, >3,1Ηζ, 1H), 7,88 (dd, >4,7,0,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.
Příklad 20B bis(4-methylbenzensulfonát) (lR,5R)-6-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 20A se zpracovává podle způsobu z příkladu 19C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,32 g, 62% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,50 (dd, >14,7, 6,0 Hz, 1H), 3,65-3,85 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,10 (t, >5,0 Hz, 1H), 7,24 (d, >7,8 Hz, 4H), 7,70 (dd, >8,0,1,8 Hz, 4H), 7,82 (m, 2H), 8,12 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CioHi3N3*2TsOH: C, 55,47; H, 5,63. Zjištěno: C, 55,81; H, 5,61.
Příklad 22 cz5'-6-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-ů]pyridin-dihydrochlorid
Příklad 22A řerc-butyl-cA-6-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydro-17í-pyrrolo[3,4-ů]pyridin-l-karboxylát
Zerc-Butyl-cA-oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-ů]pyridin-l-karboxylát (374 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (EP0603887A2) a 5-brom-2chlorpyridin (314 mg, 1,65 mmol), připravený podle způsobu publikovaného v (Tetrahedron Letí, (1998), 39, 2059-2062) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (273 mg, 49% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+.
Příklad 22B cz-5-6-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydro-17/-pyrrolo[3,4-ů]pyridin-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 22A v methanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v etheru (IN, 4 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina (191 mg, 76% výtěžek). !H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1, 85 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,32-3, 58 (m, 4H), 3,70 (dd, >12, 5 Hz, 1H), 3,98 (t, >5 Hz, 1H), 7,24 (dd, >9,3 Hz, 1H), 7,40 (d, >9 Hz, 1H), 7,78 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6C1N3»2,1HC1: C, 45,86; H, 5,80; N, 13,37. Zjištěno: C, 45,53; H, 6,10; N, 12,99.
Příklad 23 cA-6-(3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-/>]pyridin-dihydrochlorid
Příklad 23A /erc-butyl-cA-6-(3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[3,4-6]pyridin-l-karboxylát
Produkt podle příkladu 22A (232 mg, 1,03 mmol) a 3-brompyridin (162 mg, 1,03 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 70% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+.
Příklad 23B cis-6-(3 -pyridiny ljoktahydro-177-pyrrolo [3,4-6]pyridin-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 23A v methanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem HCI v etheru (IN, 4 ml, 4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se krystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá požadovaná sloučenina (169 mg, 83% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,34 - 3,70 (m, 4H), 3,83 (dd, >12, 5 Hz, 1H), 4,06 (t, >5 Hz, 1H), 7,75 (dd, >9,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, >9,5 Hz, 1H), 8,09 (d, >5 Hz, 1H), 8,11 (d, >2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ^2Ηι7Ν3·2,1 HCI: C, 51,50; H, 6,88; N, 15,02. Zjištěno: C, 51,25; H, 6,71; N, 14,91.
Příklad 24 (3aR,6aR)-5-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 24A terc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrroll(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H a 2,3-dichlor-5-jodpyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (US 5,733,912), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina v 42% výtěžek. MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+.
Příklad 24B (3aR,6aR)-5-(5,6-dichlor-3-pyridmyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 24A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (65% výtěžek). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H),
2,35 (m, 1H), 3,35 (m, 6H), 3,82 (dd, J=12,1,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J=6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=3 Hz, 1H), 7,8 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ChHi3C12N3-HC1»0,5 H2O: C, 43,47; H, 4,93; N, 13,83. Zjištěno: C, 43,82; H, 4,86; N, 13,99.
Příklad 25 (3aS,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 25A fórc-butyl-(3aS,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrroll(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E a 2,3-dichlor-5-jodpyridin, připravený podle způsobu publikovaného v (US 5,773,912), se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1 (41% výtěžek), čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+.
Příklad 25B (3aS,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 25A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (78% výtěžek). 'Η NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H),
2,35 (m, 1H), 3,36 (m, 6H), 3,85 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J=6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=3 Hz, 1H), 7,8 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 258/260/262 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CiiHi3C12N3«HC1: C, 44,79; H, 4,75; N, 14,25. Zjištěno: C, 44,76; H, 4,79; N, 14,24.
Příklad 26 (3aS,6aS)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 26A /erc-butyl-(3aS,6aS)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pynol1 (2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 15E a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (41% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+.
I
Příklad 26B (3aS,6aS)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 26A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (42% výtěžek). 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H),
2,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,95 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H),
7,55 (d, J=3 Hz, 1H), 7,85 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2H16C1N3«1,8 HCI: C, 47, 46; H, 5,93; N, 13,84. Zjištěno: C, 47,24; H, 5,91; N, 13,69.
Příklad 27 (3aR,6aR)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid
Příklad 27A řerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14H a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin se zpracovává podle způsobu z příkladul, čímž se získá požadovaná sloučenina (24% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+.
Příklad 27B (3aR,6aR)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 27A se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina, (40% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 7,52 (d, J=3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2HiéClN3«l,75 HCI: C, 47,74; H, 5,96; N, 13,92. Zjištěno: C, 47,57; H, 5,89; N, 13,62.
Příklad 28 (3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 28A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)hexahydropynOlo[3,4-á]pyrrol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (800 mg, 1,96 mmol) a 3-brompyridin (400 mg, 2,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E (s modifikací: použijí se 2,1 ekviv. Zerc-butoxidu sodného (390 mg, 4,1 mmol)). Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, 4% MeOH v CH2CI2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky (400 mg, 70%). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 28B (3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 28A (400 mg, 1,38 mmol) v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4 M, 4 ml). Po 2 hodinovém míchání při teplotě 20°C se směs koncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, 90:10:1 C^C^MeOPLNřLtOH), čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (208 mg). Volná báze v ethanolu (3 ml) se nechá reagovat se směsí HC1 a 1,4-dioxanu (4M, 3 ml). Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, a tím se získá světle žlutá pevná látka, která se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hygroskopické bělavé pevné látky (253 mg, 70% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,11 (m, 1H), 2,40 (dq, J=14,8 Hz, 1H), 3,4 (m, 3H), 3,53 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,71 (dd, J=12,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=12,2 Hz, 1H), 4,52 (br t, J=7 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,18 (br s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHi5N3*2HCl*0,2 H2O: C, 49,71; H, 6,60; N, 15,81. Zjištěno: C, 49,80; H, 6,59; N, 15,64.
Příklad 29 (3 aR,6aR)-5 -(5 -methoxy-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ójpyrrol-dihydrochlorid
Příklad 29A terc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-methoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrroll(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (0,80 g, 1,96 mmol) a 3-brom-5-methoxypyridin (478 mg, 2,54 mmol) podle příkladu 7A se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E (s modifikací: použijí se 2,1 ekviv. f-butoxidu sodného (400 mg, 4,2 mmol)), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (0,62 g, 100% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 29B (3 aR,6aR)-5 -(5-methoxy-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 29A (620 mg, 1,96 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný žlutý olej se čistí zrychlenou chromatografií (89:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), čímž se získá volná báze ve formě světlého oleje (210 mg). Volná báze se rozpustí v ethanolu (3 ml) a nechá reagovat s HCI v 1,4-dioxanu (4M, 3 ml, 12 mmol). Po 30 minutovém míchání se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (3:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (317 mg, 57% výtěžek). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, IH), 2,39 (dq, >13,7 Hz, IH), 3,35-3,45 (m, 3H),
3,52 (dd, >7,5 Hz, IH), 3,61 (m, IH), 3,69 (m, IH), 3,96 (br d, >13 Hz, IH), 4,00 (s, 3H), 4,49 (br t, >7 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,83 (d, >2 Hz, IH), 7,91 d, >2 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi7N3O*2,6 HCI: C, 45,89; H, 6,29;
N, 13,38. Zjištěno: C, 46,02; H, 6,23; N, 13,49.
Příklad 30 (3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-4-methylbenzensulfonát
Příklad 30A /erc-butyl-(3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 15E (0,71 g, 3,30 mmol) v toluenu (33 ml) se nechá reagovat s tris(dibenzylidnaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (61 mg,
O, 10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals)(83 mg, 0,10 mmol), 3-brompyridinem (dostupný u Aldrich Chemical Co.)(0,58 g, 3,70 mmol) a terc-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.)(0,54 g, 5,60 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80°C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,87 g, 91% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 30B (3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-4-methylbenzensulfonát
Produkt podle příkladu 30A (0,87 g, 3,0 mmol) v CH2C12 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10%
MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,45 g, 79% výtěžek). Sůl se vytvoří smícháním s
4-methylbenzensulfonovou kyselinou a krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:7). Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, 1H), 2,38-2,42 (m, 1H), 3,25-3,41 (m, 5H), 3,50 (dd, J=3,0, 9,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 4,42 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=2,0, 11,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=2,0, 9,0Hz, 1H), 7,96 (dd, J=2,0, 5,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHi5N3»l,15 TsOH: C, 59,08; H, 6,30; N, 10,85. Zjištěno: C, 58,89; H, 6,41; N, 10,96.
Příklad 31
4-methylbenzensulfonát (3aS,6aS)-5-(5-brom-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/?]pyrrolu
Příklad 31A terc-butyl-(3aS,6aS)-5-(5-brom-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l-(27/)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E (0,56 g, 2,70 mmol) v toluenu (27 ml) se nechá reagovat s tris(dibenzylidnaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (50 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-bÍnaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals)(68 mg, 0,10 mmol), 3,5-dibrompyridinem (dostupný u Aldrich Chemical Co.)(0,69 g, 2,90 mmol) a /erc-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.,)(0,44 g, 4,60 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80°C se reakční směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSCU) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 5% MeOH/CH^Ch), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,47 g, 47% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 368/370 (M+H)+.
Příklad 31B
4-methylbenzensulfonát (3 aS ,6aS)-5 -brom-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-pyrrol
Produkt podle příkladu 31A (0,47 g, 1,30 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě • « · · • · • · · • · · se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, 10%MeOH/CH2Cl2/l%NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,32 g, 91% výtěžek). Sůl vznikne smícháním s
4-methylbenzensulfonovou kyselinou. Krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1, 98-2,14 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 1H), 3,25-3,52 (m, 6H), 3,85 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,43 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J=3,0, 1H), 8,05 (d, J=2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 268/270 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHi4N3Br*l,0 TsOH-1,0 EtOH: C, 49,38; H, 5,80; N, 8,64. Zjištěno: C, 49,60; H, 5,99; N, 8,83.
Příklad 32
4-methylbenzensulfonát (3aS,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4ůjpyrrolu
Příklad 32A fórc-buty l-(3 aS ,6aS)-5-(5 -methoxy-3 -pyridinyl)hexahydropyrrolo [3,4-b]pyrrol-l(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 15E (0,549 g, 2,30 mmol) v toluenu (23 ml) se nechá reagovat s tris(dibenzylidnaceton)dipalladiem (Pd2(dba)3, dostupný u Alfa Aesar) (43 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftylem (BINAP, dostupný u Strem Chemicals)(58 mg, 0,10 mmol), 3-brom-5-methoxypyridinem podle příkladu 7A (0,43 g,
2,30 mmol) a fórc-butoxidem sodným (dostupný u Aldrich Chemical Co.)(0,38 g, 3,90 mmol). Po 16 hodinovém zahřívání při teplotě 80°C se směs nalije do diethyletheru (100 ml), promyje solankou (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 5% MeOH/C^CE), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (0,42 g, 57% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Příklad 32B
4-methylbenzensulfonát (3 aS ,6aS)-5 -(5 -methoxy-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4ůjpyrrol • · • · * ·
Produkt podle příkladu 32A (0,47 g, 1,50 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (0,22 g, 63% výtěžek). Sůl vznikne smícháním s
4-methylbenzensulfonovou kyselinou. Krystalizací ze směsi ethanolu a ethylacetátu (1:10) se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky. Ti NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,09-2,12 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 1H), 3,32-3,55 (m, 6H), 3,85-3,93 (m, 4H), 4,43 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,O,1H), 7,75 (d, J=2,0Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi7N3O*1,0 TsOH»l,0 H2O: C, 55,73; H, 6,65; N, 10,26. Zjištěno: C, 55,85; H, 6,89; N, 10,02.
Příklad 33 tris(4-methylbenzensulfonát) (cA)-3-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 33A
-Zerc-butyl-4-ethyl-3 -oxo-1,4-piperidindikarboxylát
Ethyl-l-benzyl-3-oxopiperidin-4-karboxylát-hydrochlorid (24,16 g, 81,1 mmol) v ethanolu (250 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (11,3 ml, 81,1 mmol), di-Zerc-butyldikarbonátem (18, 6g, 85,3 mmol) a 10% Pd/C (0,13g). Po 1 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (1 atm) při teplotě 50°C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje přes křemelinu a promývá ethanolem (2 x 20 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s diethyletherem (200 ml) a znovu filtruje a promývá diethyletherem (2 x 30 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté oleje (20,6 g, 94% výtěžek). ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,32 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,32-2,26 (m, 3H), 3,5 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,0 (br s, 1H), 4,24 (q, J=6,9 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+, 289 (M+NR,)+.
Příklad 33B
Zerc-butyl-3 -hydroxy-4-(hydroxymethyl)-1 -piperidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 33A (10,84 g, 40 mmol) v methanolu (200 ml) se nechá pomalu v průběhu 20 minut reagovat s borohydridem sodným (9,12 g, 240 mmol) při teplotě 0 - 10°C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (8,0 g, 86% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,70-1,50 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 3,72-3,40 (m, 2H), 4,18-3,90 (m, 4H); MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+.
Příklad 33C řerc-buty 1-3 - [(methy lsulfonyl)oxy]-4- {[(methylsulfonyl)oxy]methy 1} -1 piperidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 33B (8,0 g, 34,6 mmol) a triethylamin (14, Og, 138,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (6,7 ml, 86, 5 mmol) při teplotě 0°C. Po míchání při pokojové teplotě přes noc se reakce zháší nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x10 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, hexany:ethylacetát, 50:50), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědý oleje (7,8 g, 58% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 6H), 3,90-4,60 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+NH4)+.
Příklad 33D férc-butyl-(c«)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 33C (5,8 g, 15 mmol) v bezvodém toluenu (100 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (4,8 g, 45 mmol). Po 20 hodinovém zahřívání při refluxu se směs nechá vychladnout na teplotu 25°C a pak filtruje. Filtrát se koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO2, hexany:ethylacetát, 40:60), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,73 g, 15% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
• » · • · · • * · • ♦ * » · ·
100
Příklad 33E
4-methylbenzensulfonát (cz.s)-8-benzyl-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 33D (0,30 g, 1,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (0,57 g, 3 mmol). Po 1 hodinovém zahřívání při teplotě 80°C po dobu se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje z izopropylacetátu.
Příklad 33F (cz'5')-8-benzyl-3-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 33E a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E s výjimkou toho, že se použije větší množství řerc-butoxidu sodného (384 mg, 4,0 mmol). Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, hexany:ethylacetát, 20: 80, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,16 g, 57% výtěžek). ]H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,04 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (d, >12,5 Hz, 1H), 3,70 (d, >12,5 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 7,04 (ddd, J=8,8, 3,0, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (d, >4,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,80 (dd, >4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,84 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+H)+.
Příklad 33G tris(4-methylbenzensulfonát) (czój-3-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 33F (150 mg, 0,54 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (0,205 g 1,08 mmol) a 10% Pd/C (0,15 g). Po 20 hodinovém míchání pod atmosférou vodíku (1 atm) při teplotě 60°C se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu a filtruje přes křemelinu a promývá ethanolem (2 x 10 ml). Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a hnědý zbytek azeotropuje z izopropanolu (10 ml). Získaná pevná látka se krystalizuje ze směsi izopropanolu a izopropylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (35,0 mg, výtěžek 9%). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,40 (s, 9H), 3,20 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,70 (dd, >11,8, 3,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,46 (dd, >15,0, 3,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,24 (d, >7,8 Hz, 6H),
7,70 (d, >8,0 Hz, 6H), 7,84 (dd, >9,0, 5,7 Hz, 1H), 8,00 (ddd, >9,3, 3,3, 1,2 Hz, 1H),
I » ·* · • · ♦ ·
101 » I · • « ··» «
8,10 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J=3,l Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHi5N3*3 TsOH: C, 54,45; H, 5,57; N, 5,95. Zjištěno: C, 54,10; H, 5,79; N, 5,58.
Příklad 35 dihydrochlorid (3aR,6aR)-5 -(5 -ethynyl-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrolhydrochloridu
Příklad 35A terc-buty l-(3 aR,6aR)-5 - {5 - [(trimethylsilyl)ethynyl] -3 -pyridinyl} hexahydropyrrolo [3,4ójpyrrol-1 (2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 36A (980 mg, 2,66 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem (0,73 ml, 5,2 mmol) v suchém DMF (15 ml) v přítomnosti PdCl2 (Pht3P)2 (93,4 mg, 0,133 mmol), jodidu měďného (25,3 mg, 0,133 mmol) a triethylaminu (1,0 g, 9,9 mmol) při teplotě 56-60°C po dobu 1 hodiny. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, suší (MgSO4), filtrují a filtrát odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát:hexany, 1:9), čímž se získá požadovaná sloučenina (550 mg, 55% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)+.
Příklad 35B terc-buty 1-f 3 aR,6aR)-5 -(5 -ethynyl -3 -pyridinyl)hexahy dropyrrolo [3,4-Z?]pyrrol 1 (2ř/)karboxylát
Produkt podle příkladu 35A (550 mg, 1,42 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s tetrabutylamonium-fluoridem (4 ml, 4 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexany, 1: 4), čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, 63% výtěžek).
102
Příklad 35C dihydrochlorid (3aR,6aR)-5-(5-ethynyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrolhydrochloridu
Produkt podle příkladu 35B (280 mg, 0,89 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 94% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, ÍH), 2,35 (m, ÍH), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J=12,l, 5 Hz, ÍH), 4,18 (s, ÍH), 4,45 (t, J=6 Hz, ÍH), 7,83 (m, ÍH), 8,18 (d, J=3 Hz, ÍH), 8,25 (s, ÍH);
MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci3Hi5N3»2HCI· 0,25 H2O: C, 53,64; H, 5,80; N, 14,14. Zjištěno; C, 53,53; H, 6,06; N, 14,36.
Příklad 36 (3aR,6aR)-5-(5-brom-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 36A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-brom-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrroll(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (910 mg, 4,3mmol) a 3,5-dibrompyridin (1,0 g, 4,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (520 mg, 33% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+.
Příklad 36B (3aR,6aR)-5-(5-brom-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-&]pynOl-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 36A (210 mg, 0,57 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (169 mg, (87% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, ÍH), 2,35 (m, ÍH), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, J=12,l, 5 Hz, ÍH), 4,45 (t, J=6 Hz, ÍH), 7,95 (d, J=3 Hz, ÍH), 8,18 (d, J=3 Hz, ÍH), 8,32 (d, J=1 Hz, ÍH); MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnH14BrN3«2HCl: C, 38,69; H, 4,69; N, 12,31. Zjištěno: C, 38,38; H, 4,73; N, 12,17.
• · · ·
103
Příklad 37
5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-5(l//)-yl)nikotinonitril
Příklad 37A
-brom- 5 -kyanopyridin
Chlorid fosforečný (5 ml) se přidá do 5-bromnikotinamidu (2 g, 10 mmol, Avocado Research Chemicals, Ltd.) a směs se zahřívá k mírnému refluxu po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do ledu (100 g) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodným roztokem hydroxidu amonného a vody, suší (MgSCfi), filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetáfihexany, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,5 g, 82% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 184 (M+H)+.
Příklad 37B
Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-kyano-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (1,7 g, 8 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridin (1,46 g, 8 mmol, podle příkladu 37A) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 24% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
Příklad 37C
5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-5(l//)-yl)nikotinonitril-fiimarát
Produkt podle příkladu 37B (300 mg, 0,95 mmol) v ethanolu (8 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (2 ml, 8 mmol) po dobu 4 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze (100 mg, 42% výtěžek). Volná báze se rozpustí v 10% methanolu v diethyletheru (35 ml) a nechá reagovat s roztokem kyseliny fůmarové (65 mg, 0,56 mmol) v 10% methanolu v diethyletheru (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (154 mg, 83% výtěžek). lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, • ·
104
1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,90 (dd, >12,1, 5 Hz, 1H), 4,45 (t, >6 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 8,25 (d, >1,5 Hz, 1H), 8,35 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C^HuN^C^LOť C, 58,12; H, 5,44; N, 16,95. Zjištěno: C, 58,20; H, 5,49; N, 17,00.
Příklad 38 bis(4-methylbenzensulfonát) (cA)-3-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Příklad 38A benzyl-2,2-dimethoxyethylkarbamát
Benzyl-chloroformiát (231, 3 g, 1,3 mol) se pomalu přidá do směsi dimethylacetalu aminoacetaldehydu (152,0 g, 1,3 mol) v toluenu (750 ml) a vodného roztoku NaOH (72,8 g, 1,82 mol; v 375 ml vody) při teplotě 10-20°C. Po přidání se směs míchá při pokojové teplotě v průběhu 4 hodin. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou (2 x 100 ml) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve forměn oleje (281,5 g, 90% výtěžek). ’H NMR (CDC14, 300 MHz) δ 3,33 (t, >6,0 Hz, 2H), 3,39 (s, 6H), 4,37 (t, >6,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+NH4)+, 340 (M+H)+.
Příklad 38B
Benzyl-allyl-(2,2-dimethoxyethyl)karbamát
Produkt podle příkladu 38A (281,0 g, 1,18 mol) v suchém toluenu (1,0 L) se nechá reagovat s práškovým KOH (291,2 g, 5,20 mol) a triethylbenzylamonium-chloridem (4,4 g, 0,02 mol). Pak se po kapkách po dobu 1 hodiny při teplotě 20-30°C přidává roztok allylbromidu (188,7 g, 1,56 mol) v toluenu (300 ml). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a pak se v průběhu 20 minut při teplotě 20-30°C přidává voda (300 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje toluenem (2 x 300 ml). Organické fáze se spojí, promyje solankou (2 x 100 ml), suší (K2CO3), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (315,6 g, 96% výtěžek), 'h NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 3,32 (s, 3H) 3,37 (m, 5H), 3,97 (d, >5,4Hz, 2H), 4,50-4,40 (m, 1H), 5,15 (m, 4H),
5,75 (m, 1H), 7,23 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+NH4)+, 280 (M+H)+· • · · • · · · · · ·
105
Příklad 38C
Benzyl-allyl-(2-oxoethyl)karbamát
Produkt podle příkladu 38B (314,0 g, 1,125 mol) se nechá reagovat s kyselinou mravenční (88%, 350 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 15 hodin. Většin kyseliny mravenční se odstraní koncentrací za sníženého tlaku při teplotě 40-50°C. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Extrakty se spojí a promývají solankou, dokud není pH = 6 - 7. Organická fáze se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (260,0 g, 99% výtěžek). *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,20 (m, 1H),
3,97 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 5,10 (m, 4H), 5,75 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 9,50 (d, J=6,4 Hz, 1H); MS (DCI/NHj) m/z 234 (M+H)+.
Příklad 38D
I
Benzyl-allyl[2-(hydroxyimino)ethyl]karbamát
Produkt podle příkladu 38C (260 g, 1,115 mol) v acetonitrilu (1,5 L) se nechá reagovat s trihydrátem octanu sodného (170,6 g, 4,41 mol, v 0,751 destilované vody) a hydrochloridem NH2OH (98,0 g, 4,41 mol) pod atmosférou dusíku. Směs se míchá při pokojové teplotě v průběhu 20 hodin. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethylacetátem (2 x 750 ml). Spojené organické fáze se promývají solankou, dokud není pH = 7. Organická fáze se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (271 g, 98% výtěžek). *H NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 3,94 (m, 2H), 3,98 (d, >5,5Hz, 1H), 4,17 (d, J=4,4Hz, 1H), 5,30 (m, 4H), 5,60 (m, 1H), 7,40 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/z 266M + NH4)+, 249 (M+H)+.
Příklad 38E benzyl-(cz'.s)-3 -amino-4-(hydroxymethyl)-1 -pyrrolidinkarboxylát
Roztok produktu podle příkladu 38D (240 g, 0,97 mol) v xylenu (1,0 1) se zahřívá při teplotě refluxu pod atmosférou dusíku v průběhu 10 hodin. Výsledný hnědý roztok se ochladí na teplotu 10 - 15°C a pod atmosférou dusíku se přidá kyselina octová (1,0 1). Pomalu se přidá zinkový prášek (100 g, 1,54 mol) a šedá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs se filtruje a do filtrátu se přidá voda (1,0 1). Filtrát se míchá po dobu 10 minut a hnědá organická vrstva se oddělí. Vodná fáze se dobře promyje xyleny
106 (4 χ 400 ml) a pak koncentruje za sníženého tlaku na objem přibližně 200 ml. Tento zbytek se alkalizuje na pH 9 - 10 opatrným přidáním nasyceného vodného roztoku Na2CO3. Precipitované bílé pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje CHCI3 (3 x 600 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem Na2CO3 (2 x 50 ml) a suší nad bezvodým Na2CC>3. Směs se filtruje přes malý sloupec křemeliny a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě světle žlutého oleje (145 g, 60% výtěžek). 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 251 (M+H)+.
Příklad 38F benzyl-(cz.s';-3-[řerc-butoxykarbonyl) aminol-4-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 38E (7,0 g, 28 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% roztokem NaOH (vodný) (10 ml) a di-terc-butyl-dikarbonátem (10,9 g, 50 mmol) při pokojové teplotě a míchá přes noc. Většina ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (2 x 20 ml) a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (7,5 g, 77% výtěžek). !H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ
1,50 (brs, 9H), 2,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+, 351 (M+H)+.
Příklad 38G benzyl-(cE)-3-[(íerc-butoxykarbonyl)amino]-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-lpyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 38F (4,80 g, 13, 7 mmol) v CH2CI2 (60 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (2,77 g, 27,4 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě 5 minut, zchladí na teplotu -10°C a pak nechá reagovat s methansulfonylchloridem (1,73 g,
15,1 mmol) v CH2CI2 (10 ml) po kapkách po dobu 10 minut. Výsledný hnědý roztok se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a zháší vodou (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje s CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (4,38 g, 75% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 • ·
107
MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,70 (m, 2H),
4.20 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)+, 429 (M+H)+.
Příklad 38H benzyl-(c«)-3-amino-4- {[(methy lsulfonyl)oxy]methyl} -1 -pyrrolidinkarboxylát
Roztok produktu podle příkladu 38G (4,30 g, 10,0 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se nechá reagovat s triflurooctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě v průběhu 1 hodiny. Směs se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje, který se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,05 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,85-3,62 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+NH4)+, 329 (M+H)+.
Příklad 381
3-benzyl-(cz'.s)-6-/erc-butyl-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3,6-dikarboxylát
Produkt podle příkladu 38H v ethanolu (25 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem NaOH (~25 ml, pH > 10) při teplotě 60°C po dobu 10 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak se nechá reagovat s di-/erc-butyl-dikarbonátem (2,40 g, 11 mmol). Po míchání při pokojové teplotě přes noc se těkavé látky odstraní za sníženého tlaku a vodný zbytek se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 20 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromatografií (S1O2, CH2Cl2:MeOH, 95:5:1, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (3,2 g, 96% pro kroky 38H a 381). ’H NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 3,10 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,90 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,68 (dd, J=6,3, 4,4 Hz, 1H),
5.20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+NH4)+, 333 (M+H)+.
Příklad 38J /erc-butyl-(cís)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 381 (2,3 g, 6,92 mmol) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (0,23 g) a míchá při pokojové teplotě pod
108 atmosférou vodíku (1 atm) po dobu 10 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (1,27 g, 92% výtěžek). ‘Η NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, >12,9, 3,7Hz, 1H), 2,64 (dd, >12,2, 5,7Hz, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (d, >12, 2Hz, 1H), 3,24 (d, >12, 5Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,64 (dd, >6,1, 3,8Hz, 1H). MS (DCLNH3) m/z 216 (M+NH4)+, 199 (M+H)+.
Příklad 38K /erc-butyl-(czh)-3-(3-pyridinl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (S1O2, CHiCh.MeOH, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 53% výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. 'H NMR (MeOH-tfi, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 2,88 (m, 1H), 3,00 (dd, >10,2, 6,5Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,82 (d, J=10,2Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,84 (dd, >6,8,4, 1Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,10 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+NH4)+, 276 (M+H)+.
Příklad 38L bis(4-methylbenzensulfonát) (czs)-3-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 38K (100 mg, 0,36 mmol) v ethanolu (10 ml) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (144 mg, 0,76 mmol) při teplotě 80°C a míchá po dobu 6 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se zředí horkým methyl-Zerc-butyl-etherem (20 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40-50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (140 mg, 86% výtěžek). rH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ
2,40 (s, 6H), 3,28 (dd, >10,9, 6,4Hz, 1H), 3,40 (dd, >12,9, 5,5Hz, 1H), 3,60 (m, 1H),
3,78 (dd, >11,1, 5,0 Hz, 1H), 4,04 (d, >10,8 Hz, 1H), 4,28 (d, >12,9Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,14 (dd, >7,1, 5,4Hz, 1H), 7,24 (d, >7,8 Hz, 4H), 7,68 (d, >8,1 Hz, 4H), 7,88 (dd, >8,8, 5,4Hz, 1H), 8,02 (ddd, >9,1, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 8,20 (d, >5,4 Hz, 1H), 8,34 (d,
109
J=3,0Hz, 1H); m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci0Hi3N3»2,4 TsOH»H2O: C, 53,07; H, 5,68; N, 6,93. Zjištěno: C, 52,99; H, 5,23; N, 6,62.
348896 Příklad 39 (cw)-6-(3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo [2,3 -cjpyridin-dihydrochlorid
Příklad 39A
-ami no-4-methylpyridin
2-Chlor-3-nitro-4-methylpyridin (4,0 g, 23,2 mmol) v methanolu se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a bezvodým octanem sodným (2,14 g, 26 mmol) a míchá pod atmosférou vodíku (4 atm) při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,5 g, 100% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+.
Příklad 39B
Zcrc-butyl-4-methyl-3-pyridinylkarbamát
Produkt podle příkladu 39A (300 mg, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s bis(trimethylsilyl)amidem sodným (5,5 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu) při pokojové teplotě, poté se přidá di-Zerc-butyl-dikarbonát (605 mg, 2,8 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, ethylacetát:hexany, 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (400 mg, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+.
Příklad 39C
Zerc-butyl 2-hydroxy-2,3 -dihydro-177-pyrrolo[2,3 -cjpyridin-1 -karboxylát
Produkt podle příkladu 39B (900 mg, 4,32 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplotu -40°C a nechá reagovat s n-butyllithiem (5,4 ml, 1,6M roztok v hexan,
8,6 mmol) při teplotě -40°C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 2 hodin • ·
110 a palc se přidá 7V,A-dimethylformamid (0,2 ml). Reakčni směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, nalije do vody (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (600 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+.
Příklad 39D /erc-butyl-1 //-pyrrolo [2,3 -c]pyridin-l-karboxylát
Produkt podle příkladu 39C (1,5 g, 6,4 mmol) a triethylamin (1,6 g, 15, 8 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (0,54 ml, 7 mmol). Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě, reakce zháší vodou (20 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, ethylacetát:hexany, 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,05 g, 79% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+.
Příklad 39E
Zerc-buty 1-2,3-dihydro-1 //-pyrrolo [2,3 -cjpyridin-1 -karboxylát
Produkt podle příkladu 39D (360 mg, 1,65 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (750 mg) a míchá pod atmosférou vodíku (4 atm) po dobu 3 dnů. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (240 mg, 64% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+.
Příklad 39F /crc-buty 1-6-(3 -pyridinyl)oktahydro-1 //-pyrrolo[2,3-cjpyridin-1 -karboxylát
Produkt podle příkladu 39E (226 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin (158 mg, 1,0 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 20% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+.
Příklad 39G (cw)-6-(3-pyridinyl)oktahydro-l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid
111
Produkt podle příkladu 39F (60 mg, 0,19 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (37 mg, 71% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,70 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,1-4,0 (m, 7H), 7,85 (dd, >9,6 Hz 1H), 8,18 (dd, J=9,3 Hz 1H), 8,42 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi7N3«2HCl: C, 52,12; H, 6,87; N, 15,20. Zjištěno: C, 51,87; H, 6,88; N, 15,04.
Příklad 40 (cz.s')-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 40A benzyl-(cz's)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3 -karboxy lát
Produkt podle příkladu 381 (1,0 g, 6,92 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek se zředí CHCI3 (50 ml). Hnědý chloroformový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml, pH = 8 - 9) a solankou (5 ml), suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (0,64 g, 97% výtěžek), který se používá v následujícím kroku bez dalšího čištěm. JH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,80 (m, 3H),
4,45 (dd, >6,4 Hz, 4,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)+, 233 (M+H)+.
Příklad 40B benzyl-(cz.s)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 40A (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (130 mg, 42% výtěžek: ‘H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, >12,6, 4,1Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, 1H), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (m, ( ·
112
1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J=4,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Příklad 40C
6-(3 pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 40B (120 mg, 0,39mmol) v MeOH (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (120 mg) a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku (1 atm) po dobu 2 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (65 mg, 94% výtěžek). ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,55 (dd, J=12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=12,6, 6,5 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J=7,5, 3,4 Hz, 1H), 3,90 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H),
6,88 (ddd, >8,5, 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, >8,4, 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, >3,0 Hz, 1H),
7,83 (dd, >4,7,1,3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)+.
Příklad 40D (c/5')-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 40C (65 mg, 0,37 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (46,4 mg, 0,4 mmol) ve směsi methanolu a izopropylacetátu (1:10 v/v, 20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se spojí filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40-50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (47 mg, 44% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,18 (dd, >12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,46 (m, 1H),
3,75 (m, 3H), 4,04 (t, >7,5 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, >8,2, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, >8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, 2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, >4,8, 1,1 Hz, 1H); m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CioHi3N3»l,25C4H404»0,6H20: C, 54,41; H, 5,84; N, 12,69. Zjištěno: C, 54,96; H, 5,50; N, 12,10.
Příklad 41 (č>A)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-íumarát • ·
113
Příklad 41A
Zerc-butyl-(cz.sj-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 38J (150 mg, 0,75 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SÍO2, hexan:ethylacetát, 50:50, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 48% výtěžek: ]H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,90 (dd, >10,6, 4,1 Hz, 1H), 3,00 (dd, >10,2, 6,4 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,77 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 7,26 (d, J=l,7 Hz, 2H), 7,85 (t, J=l,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+2+NH4)4, 327 (M+NH4/.
Příklad 41B {cis)-3 -(6-chlor-3 -pyridinyl)-3,6-diazabícyklo [3.2. Ojheptan
Produkt podle příkladu 41A (150 mg, 0,48 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek se neutralizuje na pH = 9 s 5% NaOH. Směs se extrahuje s CHCI3 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě hnědého oleje (90 mg, 90% výtěžek NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 2,95 (dd, >10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,05 (dd, >10,2, 6,8 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H),
3,40 (m, 1H), 3,75 (d, >10,2 Hz, 1H), 3,87 (t, >8,1 Hz, 1H), 4,58 (dd, >6,8, 4,7 Hz, 1H), 7,26 (d, >1,7 Hz, 2H), 7,87 (t, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4/, 227 (Μ+ΝΗ4Λ
Příklad 41C (cí'5')-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 41B (90 mg, 0,43 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (53, 0 mg, 0,47 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (100,2 mg, 73% výtěžek). !H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,05 (dd, >10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, >12,2, 5,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,75 (dd, >9,9, 5,8 Hz, 1H), 3,90 (d, >10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, >12,2 Hz, 1H), 4,46 (dd, >11,2, 8,5 Hz, 1H), 5,00 (dd, >6,1, 5,7Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,34 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, >8,8, 2,7Hz, 1H), 7,96 (d, >2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NHQ+, 227 (M+NH4)+. Anal.
114 vypočteno pro CioHi2C1N3*0,5C4H404*0,5H20: C, 52,09; H, 5,46; N, 15,18. Zjištěno: C, 50,31; H, 4,920; N, 14,41.
Příklad 42 bis(4-methylbenzensulfonát) (cis)-3 -(6-chlor-3 -pyridiny l)-3,8 -diazabicyklo [4.2.0] oktan
Příklad 42A
Zerc-buty l-(cz'.sj-3 -(benzylamino)-4-(hydroxymethyl)-1 -piperidinkarboxylát
Benzylamin (17, 8 g, 0,166 mol) a produkt podle příkladu 33 A (41,0 g, 0,151 mol) v směsi kyseliny octové (27,3 g, 0,454 mol) a CH2C12 (600 ml) se nechá pomalu reagovat s pevným NaBffCN (96,2 g, 0,454 mol). Směs se míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě, pak se přidá voda (200 ml) a organická fáze se oddělí, suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá olej (40 g), který se rozpustí v tetrahydrofuranu (300 ml) a nechá reagovat s L1AIH4 (1 M v THF, 121 ml, 121 mmol) při teplotě 0°C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin a pak zháší opatrným přidáním Na2SO4-10H2O. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (28,2 g, 58% výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
Příklad 42B terc-butyl-(cis (hydroxymethyl)-1 -piperidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 42A (28,2 g, 0,088 mol) v ethanolu (400 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) a směs se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě 50°C po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (18, 0 g, 89%). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
Příklad 42C /erc-butyl-(cz's)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát * ···· · * ·**··** ·· · ·: ·: . · • · · * » · · j . · · · · ···
... .· ...... ·· ··*
115
Roztok produktu podle příkladu 42B (11,2 g, 48, 7 mmol) v triethylaminu (14,8 g, 146 mmol) a CH2CI2 (500 ml) se nechají reagovat s 2-nitrobenzensulfonylchloridem (23,6 g, 107 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se protřepá v ethanolu (150 ml) a nechá reagovat s uhličitanem draselným (7,4 g, 53,6 mmol). Po 40 hodinovém míchání při pokojové teplotě se pevné látky odstraní filtrací a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (6,1 g, 30% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)+.
Příklad 42D benzyl-(cz's)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 42C (1,25 g, 3,2 mmol) v CH2CI2 (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (20 ml) a roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek protřepá v 5% NaOH (10 ml) a pořádně extrahuje s CHCI3 (10 x 10 ml). Spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (20 ml) a nechá reagovat s triethylaminem (0,26 g, 2,6 mmol) a benzyl chloroformiátem (0,41 g, 2,4 mmol) při teplotě 0°C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a pak promyje postupně s IN HCI (10 ml) a nasyceným roztokem NaHCCb (10 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,71 g, 83% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+NH4)+.
Příklad 42E benzyI-(cív)-8-(/erc-butoxykarbonyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 42D (3,1 g, 7,2 mmol) v DMF (25 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (2,98 g, 21,6 mmol) a thiofenolem (0,95 g, 8,6 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se dále nechá reagovat s di-Zerc-butyl-dikarbonátem (3,14 g, 14,4 mmol) a míchá po další 4 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředí diethyletherem (100 ml), promyje solankou, suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, methanokCXCF, 3:97), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,45 g, 58% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+.
116
Příklad 42F terc-butyl-(cz's)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát
Produkt podle příkladu 42E (190 mg, 0,50 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí a směs se míchá pod atmosférou vodíku (1 atm) při teplotě 40-45°C po dobu 4 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 42G férc-butyl-(cz'ó')-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát
Roztok produktu podle příkladu 42F (0,32 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,319 g, 1,70 mmol), Pd2(dba)3 (0,22 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,29 g, 3,0 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nalije do diethyletheru (150 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSCL a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá žlutý olej (0,257 g, 53%). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+.
Příklad 42H bis(4-methylbenzensulfonát) (cz,s)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.01oktanu Produkt podle příkladu 42G (0,25 g, 0,8 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 10% methanol/CH2Cl2/l%NH4OH), čímž se získá žlutý olej (0,185 g) v 83% výtěžku. Bis(4methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě žlutého pěnovitého oleje. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,88-1,98 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,21-3,48 (m, 4H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,25-4,33 (m, 1H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,86 (d, >3,0 MHz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro CnHi4N3Cl*l,2 TsoHl,2IPA: C, 55,18; H, 6,49; N, 7,60. Zjištěno: C, 55,07; H, 6,16; N, 7,23.
• · »·
117 tt ·♦*·
Příklad 43 (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol
Příklad 43A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrTol1 (2//)-karboxylát-hydrochloridu
Produkt podle příkladu 29A (260 mg, 0,81 mmol) při teplotě 0 - 5°C v acetonitrilu (8 ml) se nechá reagovat s JV-bromsukcinimidem (215 mg, 1,2 mmol) předem ochlazeným na teplotu 0 - 5°C v acetonitrilu (4 ml). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, diethyletherhexany 3:7), čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+.
Příklad 43B /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l(27/)-karboxylát-hydrochlorid
Produkt podle příkladu 43 A (200 mg, 0,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 14J, čímž se získá požadovaná sloučenina (142,5 mg, 78% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,92 (dd, >12,1, 5 Hz, 1H), 4,45 (t, >6 Hz, 1H), 6,95 (d, >3 Hz, 1H), 7,55 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+; Anal. vypočteno pro C12Hi6N3OBr*l,75 HCI: C, 39,77; H, 4,90; N, 11,60. Zjištěno: C, 39,93; H, 5,01; N, 11,64.
Příklad 44 bis(4-methylbenzensulfonát) (č'7v)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 44A /erc-butyl-(cz\)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
118
Produkt podle příkladu 42C (2,5 g, 6,3 mmol) v DMF (50 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (2,62 g, 18,9 mmol) a thiofenolem (0,84 g, 7,6 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Směs se nalije do diethyletheru (100 ml) a promyje solankou (4 x 50 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 5:94:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,40 g, 30% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 44B /črc-butyl-(cz,$)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 44A (0,090 g, 0,40 mmol) v toluenu (14 ml) se nechá reagovat s 3-brompyridinem (0,074 g, 0,50 mmol), Pd2(dba)3 (8,0 mg, 0,008 mmol), BINAP (11 mg, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,70 g, 0,7 mmol) a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 12 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 5% MeOH/CFFCh), čímž se získá žlutý oleje (99%, 0,156 g). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 44C bis(4-methylbenzensulfonát) (cz.s,)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 44B (0,15 g, 0,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 10% methanol/CH2Cl2/l% NH4OH), čímž se získá žlutý olej (0,09 g) v 99% výtěžku. Bis(4methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. JH NMR (MeOH, 300 MHz) δ 2,0-2,10 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,93-3,07 (m, 1H), 3,19-3,30 (m, 1H), 3,38 (dd, J=3,0,15,0 Hz, 1H), 3,53-3,67 (m, 1H), 3,73 (dd, J=3,0, 15,0 Hz, 1H), 3,94 (dd, J=3,0, 10,0 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,60 (dt, J=2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,71-7,85 (m, 2H), 8,14 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro C25H3iN3S2O6*2,0EtOH: C, 55,66; H, 6,93; N, 6,71. Zjištěno: C, 55,43; H, 6,76; N, 6,39.
119
Příklad 45 bis(4-methylbenzensulfonát) (cz.s)-8-(6-chlor-3-pyridiny])-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Přiklad 45A terc-butyl-(c A)(6-ch lor-3 -pyridinyl)-3,8 -diazabicyklo[4,2.0] oktan-3 -karboxyát
Produkt podle příkladu 44A (0,391 g, 1,8 mmol) v toluenu (50 ml) (0,391 g, 1,8 mmol) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,388 g, 2,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,34 g, 0,04 mmol), BINAP (0,046 g, 0,010 mmol) a /erc-butoxidem sodným (0,30 g, 3,10 mmol) a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 6 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, nalije do diethyletheru (125 ml), promyje solankou (100 ml), suší nad MgSO4 a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 5% MeOH/CFhCh), čímž se získá žlutý olej (37%, 0,215 g). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+.
Příklad 45B bis(4-methylbenzensulfonát) (cA)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0]oktanu Produkt podle příkladu 45A (0,215 g, 0,7 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (20 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 10% methanol/CH2Cl2/l% NH4OH), čímž se získá žlutý olej (0,1 OOg) v 67% výtěžku. Bis(4methylbenzensulfonátová) sůl se připraví ve formě žluté pěny. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,81-1,98 (m, 1H), 2,09-2,23 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 2H), 3,04 (dd, J=3,0,15,0 Hz, 1H), 3,17-3,27 (m, 1H), 3,34-3,42 (m, 1H), 3,68 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H), 3,72-3,84 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 1H), 7,05 (dd, J=3,0, 12,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCIINH3) m/z 224 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro C25H30N3S2O6CI: C, 52,85; H, 5,32; N, 7,40. Zjištěno: C, 52,47; H, 5,38; N, 7,61.
(cz,y)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 46 • · ·
120
Příklad 46A benzyl-(cis· (6-chlor-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3 -karboxylát
Produkt podle příkladu 40A (0,8 g, 3,4 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin (0,98 g, 5,1 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan:ethylacetát, 60:40, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,59 g, 51% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, >12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, 1H), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, >5,7, 3,7 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, >8,5, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, >8,8 Hz, 1H),
7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+. 344 (M+H)+.
Příklad 46B
6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 46A (250 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s kyselinou trifluroctovou (10 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 50 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:methanol:NH3, H2O, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (140 mg, 86% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ
2,54 (dd, >12,8, 3,4 Hz, 1H), 2,74 (dd, >12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,18 (d, >12,2 Hz, 1H), 3,26 (d, >12,9 Hz, 1H), 3,62 (dd, >7,7, 3,3 Hz, 1H), 3,92 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, >8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, >2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+.
Příklad 46C (c/.sj-6“(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 46B (130 mg, 0,62 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou (78,4 mg, 0,70 mmol) podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). 'h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,15 (dd, >12,9, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 4,04 (t, >7,8 Hz, 1H),
4,88 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,20 (dd, >8,5, 3,1 Hz, 1H), 7,28 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Ci0Hi2C1N3*10C4H4O4: C, 51,62; H, 4,95; N, 12,90. Zjištěno: C, 51,40; H, 4,84; N, 12,65.
121
Příklad 47 (lS,6R)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-difumarát
Příklad 47A /erc-butyl-(lS,6R)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (212 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (S1O2, hexamethylacetát, 60:40, Rf 0, 45), čímž se získá požadovaná sloučenina (220 mg, 68% výtěžek),‘H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,30 (s, 5H), 1,45 (s, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 1H), 3,68-3,88 (m, 4H), 4,10-4,30 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,58 (d, J=3,l Hz); MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+2+NH4)+, 324 (M+NH4)+.
Příklad 47B (lS,6R)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-difumarát
Produkt podle příkladu 47A (210 mg, 0,65 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a hnědý zbytek neutralizuje na pH = 9 pomocí 5% NaOH. Směs se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 40D, čímž se získá požadovaná sloučenina (210 mg, 72% výtěžek). JH NMR (MeOH-tfi, 300 MHz) δ 2,08 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,85 (m, 1H),
3,15 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50-3,68 (m, 2H), 3,80 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 3,88 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,38 (dt, J=7,8, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 4H), 7,14 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz), 7,74 (d, J=3,l Hz, 1H); MS CI/NH3) m/z 226 (M+2+NH4)+, 224 (M+NH4)+. Anal. vypočteno pro CiiHi4ClN3»2,2C4H4O4«l,lH2O: C, 47,67; H, 5,05; N, 8,42. Zjištěno: C, 47,81; H, 4,35; N, 8,06.
Příklad 48 (lR,6S)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
122
Příklad 48A
Zerc-butyl-(lR,6S)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90C (0,310 g, 1,50 mmol) v toluenu (15 ml) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,308 g, 1,60 mmol), Pd2(dba)3 (0,28 g, 0,03 mmol), BINAP (0,038 g, 0,010 mmol) a Zerc-butoxidem sodným (0,246 g, 2,60 mmol) a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 4 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá žlutý olej (69%, 0,382 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+.
Příklad 48B (lR,6S)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 48A (0,33 g, 1,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,119 g) v 53% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 3,123,23 (m, 1H), 3,27-3,35 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,76-3,89 (m, 2H), 4,35 (dt, >2,0, 10,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, >3,0, 12,0 Hz, 1H), 7,27 (d, >12,0 Hz, 1H), 7,32 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro C11H14N3CI· 1,20^04: C, 52,28; H, 5,22; N, 11,58. Zjištěno: C, 52,08; H, 5,25; N, 11,51.
Příklad 49 (lR,6S)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Příklad 49A
Zerc-butyl-(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát
Produkt podle příkladu 90B se zpracovává podle způsobů z příkladů 42D, 42E, a
42F, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
123
Příklad 49B fórc-butyl-(lR,6S)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-8-karboxylát
Produkt podle příkladu 49A (0,265 g, 1,30 mmol) v toluenu (13 ml) se nechá reagovat s 2-chlor-5-brompyridinem (0,263 g, 1,40 mmol), Pd2(dba)3 (0,0,24 g, 0,03 mmol), BINAP (0,032 g, 0,010 mmol) a fórc-butoxidem sodným (0,204 g, 2,10 mmol) a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, 3% MeOH/CHhCh), čímž se získá bezbarvý oleje (36%, 0,182 g). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+.
Příklad 49C (lR,6S)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 49B (0,182 g, 0,60 mmol) v dichlormethanu (7,5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7,5 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH v methanolu. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, methanolrCHhChiNFLtOH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý oleje (0,112 g) v 84% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pevné látky. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,97-2,09 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 3,09-3,23 (m, 1H), 3,25-3,47 (m, 1H), 3,51 (dd, >3,0, 15,0 Hz, 1H), 3,81-3,98 (m, 3H), 4,12-4,22 (m, 1H), 4,70 (dt, >3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (d, >3,0, 12,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, >3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro CnHuNsCNlJC^O^LOIPA: C, 54,03; H, 6,31; N, 9,27. Zjištěno: C, 54,36; H, 5,82; N, 9,19.
Příklad 50
5-[(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 50A terc-butyl-(lR,6S)-8-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát • · · ·
124
Produkt podle příkladu 90C (0,726 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,748 g, 4,10 mmol), Pd2(dba)3 (0,0,63 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a terobutoxidem sodným (0,56 g, 5,8 mmol) a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 5% MeOH/ClUCb), čímž se získá žlutý olej (21%, 0,231 g). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
Příklad 50B
5-[( 1 R,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 50A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (10 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje 3% vodným roztokem NH4OH vmethanolu. Reakční směs se čistí chromatografií (S1O2, methanol iCPLChrNHiOH, 10:89:1), čímž se získá bezbarvý olej (0,062 g) v 41% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bílé pěny. ’H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 1,98-2,11 (m, ÍH), 2,25-2,39 (m, ÍH), 2,85-2,97 (m, ÍH), 3,13-3,22 (m, ÍH), 3,35 (d, J=2,0 Hz, ÍH), 3,53-3,62 (m, ÍH), 3,68 (dd, J=2,0, 10,0 Hz, ÍH), 3,75 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, ÍH), 3,94 (t, J=9,0 Hz, ÍH), 4,45 (dt, J=2,0, 8,0 Hz, ÍH), 7,42 (dd, J=2,0, 6,0 Hz, ÍH), 8,18 (d, J=3,0 Hz, ÍH), 8,31 (d, J=2,0 Hz, ÍH); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro
Ci6Hi5N404«0,30C4H404«0,35CH40: C, 56,01; H, 5,52; N, 14,89. Zjištěno: C, 55,93; H, 5,37; N, 14,61.
Příklad 51
5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l//)-yl)-2-bromnikotinonitril-fumarát
Příklad 51A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-kyano-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-l(2//)-karboxylát
125
Produkt podle příkladu 37B (380 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 0 - 5°C se nechá reagovat s V-bromsukcinimidem (215 mg, 1,2 mmol) v acetonitrilu (4 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 - 5°C. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 30 minut a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, ethylacetát:hexany 1:4), čímž se získá požadovaná sloučenina (250 mg, 53% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+.
Příklad 51B
5-((3aR6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(177)-yl)-2-bromnikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 51A (250 mg, 0,63 mmol) v methylenchloridu (4 ml) se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou (2 ml) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, CH2Cl2:methanol:NH4OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (180 mg, 90% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou íumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (242 mg, 96% výtěžek). *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J=12, 1,5 Hz, 1H), 4,45 (t, >6 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,50 (d, J=3 Hz, 1H), 8,05 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi3BrN4*C4H4O4: C, 46,91; H, 4,15; N, 13,68. Zjištěno: C, 46,83; H, 3,97; N, 13,82.
Příklad 52 (1 R,5 S)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2 .Ojheptan-fumarát
Příklad 52A (R)-mandelát benzyl-(czój-2,2-dimethylhexahydropyrrolo[3,4-<7][l,3]oxazin-6-(47/)karboxylátu
Produkt podle příkladu 38E (140g, 0,56 mol) v suchém acetonu (150 ml) se nechá reagovat s 2-methoxypropenem (55 ml, 0,57 mol) při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v suchém acetonu (750 ml). Přidá se (Á)-mandlová kyselina (85 g, 0,56 mol) a hnědý roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku, čímž se • · · · · · · • ·· · · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ·«··
126 získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (57,0 g, výtěžek 23%). JH NMR (MeOH-cU, 300 MHz) směs požadované sloučeniny a hydrolyzované sloučeniny (cis)-3amino-4-hydroxymethyl-yV-benzyloxykarbonyl-pyrrolidinyl-(Á)-mandelát δ 1,20-1,40 (m,
3H), 2,09 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,48-3,75 (m, 6H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (m, 3H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+ (pro produkt podle příkladu 52A); 251 (M+H)+ (pro hydrolyzovaný produkt podle příkladu 52A).
Příklad 52B benzyl-(3S,4S)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]-4-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 52A (56 g, 127 mmol) v ethanolu (50 ml) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H2SO4 (100 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 16 hodin.
Směs se zalkalizuje na pH přibližně 10 pomocí 20% vodného roztoku NaOH (50 ml) a směs nechá reagovat s di-/-butyl-dikarbonátem (41, 5 g, 190 mmol) v ethanolu (50 ml) 10 20°C. Po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě se ethanol odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina (43,7 g, 98% výtěžek). *Η NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+, 351 (M+H)+. Enantiomemí čistota požadované sloučeniny je > 99% ee HPLC (podmínky HPLC: sloupec Chiracel AD; ethanol/hexany=20/80, rychlost průtoku,
1,0 ml/min; uv 215 nm; retenční čas požadované sloučeniny pro rychlejší izomer: 10,8 minut; retenční čas pro pomalejší izomer: 13,9 minut; odkaz JP 2000 026408.
Příklad 52C benzyl-(3S,4S)-3-[(/erc-butoxykarbonyl)amino)-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-lpyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 52B (43,7 g, 125 mmol) a triethylamin (25,2 g, 250 mmol) v CH2CI2 (600 ml) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (12,6 ml, 163 mmol) v průběhu 30 minut při teplotě -10°C. Roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu v průběhu 1 hodiny a pak zháší vodou (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze extrahuje CH2CI2 (2 x 400 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 100 ml), suší nad Na2SO4, ··
127 filtrují a filtrát koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě tmavě hnědého oleje (52,0 g, výtěžek 97%). *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,30 m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)+, 429 (M+H)+.
Příklad 52D benzyl-( 1S, 5 S)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3 -karboxy lát
Produkt podle příkladu 52C (43,7 g, 125 mmol) v CH2CI2 (150 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (50 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethanolu (250 ml) a alkalizuje na pH přibližně 10 pomocí 10% vodného roztoku NaOH. Směs se zahřívá na teplotu 60°C při teplotě 10 hodin. Reakce se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se odstraní většina ethanolu. Zbytek se extrahuje CHCI3 (2 x 500 ml). Extrakty se spojí, promyjí solankou (3 x 50 ml) a pak filtrují přes krátký sloupec křemeliny. Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (28,0 g, 97%), jenž se používá v následujícím kroku bez dalšího čištění. ‘H NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,82 (m, 3H),
4,55 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)+, 233 (M+H)+.
Příklad 52E benzyl-( 1 S,5 S )-6-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3 -karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SÍO2, CH2Cl2:methanol, 95:5, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 61% výtěžek). ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, >12,6, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H),
3,40 (m, 1H), 3,64 (dd, >7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,92-4,08 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H),
6,90 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,86 (d, >4,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
• «
128
Příklad 52F (lR,5S)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 52E (190 mg, 0,61mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (100 mg) pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žlutého oleje (100 mg, výtěžek, 94%). *H NMR (MeOH-tfi, 300 MHz) δ 2,53 (dd, J=12,5, 3,4 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=12,5, 6,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,63 (dd, J=7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,90 (t, J=7,8 Hz, 1H),
4,65 (dd, J=6,l, 3,4 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J=8,4, 3,0, 1,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,5, 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, 3,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, 4,7, 1,4 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)+.
Příklad 52G (lR,5S)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt (100 mg, 0,57 mmol) podle příkladu 52F se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (120 mg, 73% výtěžek). *H NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 3,18 (dd, J=12,6, 3,4Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, J=8,2, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d,
2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=4,8, 1,1 Hz, 1H); m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CiiHi4C1N3»1,25C4H4O4»0,3H2O: C, 55,31; H, 5,76. Zjištěno: C, 54,97; H, 5,47.
Příklad 53 (1R,5 S)-6-(5-brom-3 -pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3,2.0]heptan-fumarát
Příklad 53A benzyl-(lS,5S)-6-(5-brom-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (230 mg, 1,0 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (180 mg, 47% výtěžek). [H NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 3,20 (dd, J=12,5, 4,0Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,40 (m, 1H),
3,64 (dd, J=7,8, 3,4Hz, 1H), 3,95-4,10 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 5,15 (m, 2H), 7,05 (t, J=2,l • ·
129
Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,70 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+2+H)+, 388 (M+H)+.
Příklad 53B (1 R,5S)-6-(5-brom-3 -pyridiny l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 53A (180 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s trifluroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:methanol:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 69% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,94 (dd, J=12,4, 3,3 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=12,2, 6,8 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (d, J=12,2 Hz, 1H),
3,56 (d, J=12,5 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=8,2, 3,4 Hz, 1H), 4,00 (t, J=8,l Hz, 1H), 4,88 (m, 1H),
7,15 (t, 1=1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+.
Příklad 53C (1 R,5S)-6-(5-brom-3-pyridiny l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 53B (100 mg, 0,57 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (100 mg, 48% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,15 (dd, 1=12,6,
3,4 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,67 (d, J=11,5 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,06 (t, 1=8,1 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 7,22 (t, J=2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Ci0Hi2BrN3*l,0C4H4O4: C, 45,42; H, 4,36; N, 11,35. Zjištěno: C, 45,50; H, 4,34; N, 10,22.
Příklad 54 (lS,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát • · · ·
130
Příklad 54A (S)-mandelát benzyl-(cz'ó)-2,2-dimethylhexahydropyrrolo [3,4-d] [ 1,3 ]oxazin-6-(4H)karboxylátu
Produkt podle pnkladu 38E (110 g, 0,44 mol) v suchém acetonu (100 ml) se nechá reagovat s 2-methoxypropenem a (S)-mandlovou kyselinou podle způsobu z příkladu 52A. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (48, 0 g, výtěžek 25%). ’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) směs požadované sloučeniny a hydrolyzovaná sloučenina (czó’)-3-amino-4-hydroxymethyl-A-benzyloxykarbonyl-pyrrolidinyl-(S)-mandelát δ 1,20 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 2,09 (s, 2H), 3,30-3,75 (m, 7H), 4,10 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,25-7,52 (m, 10H); MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+ (pro produkt podle příkladu 54A); 251 (M+H)+ (pro hydrolyzovaný produkt podle příkladu 54A).
Příklad 54B benzyl-(3R,4R)-3-[(férc-butoxykarbonyl)amino]-4-(hydroxemethyl)-l-pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 54A (6,2 g, 14 mmol) se nechá reagovat s 5% vodným roztokem H2SO4 po dobu 2 hodin, pak neutralizuje 20% vodným roztokem NaOH a nechá reagovat s di-řerc-butyl-dikarbonátem podle způsobu z příkladu 52B. Požadovaná sloučenina se získá ve formě světle žlutého oleje (4,4 g, výtěžek, 90%). *H NMR (MeOHd4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 4H),
4,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+, 351 (M+H)+. Enantiomemí čistota požadované sloučeniny je 98% ee podle HPLC (podmínky HPLC: sloupec Chiracel AD; ethanol/hexan=20/80, rychlost průtoku, 1,0 nL/min; uv 215 nm; retenční čas pro rychlejší izomer: 10,8 minut; retenční čas pro požadovanou sloučeninu jako pomalejšího izomeru: 13,9 minut; odkaz: JP 2000 026408.
Příklad 54C benzyl-(3R,4R)-3-[(řerc-butoxykarbonyl)amino]-4- {[(methylsulfonyl)oxy]methyl} -1 pyrrolidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 54B (4,2 g, 12 mmol) se nechá reagovat s methansulfonylchloridem podle způsobu z příkladu 38G. Požadovaná sloučenina se získá ve formě hnědého oleje (5,10, 99% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, • · ·
131
9H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,35 (m, 2H),
5,16 (s, 2H), 7,30 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)+, 429 (M+H)+.
Příklad 54D benzyl-( 1 R,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54C (5,10 g, 11,9 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 52D. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,91 g, 69% výtěžek). 'H NMR (MeOH-tL, 300 MHz) δ 3,30-3,16 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,36 (m, 5H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)+, 233 (M+H)+.
Příklad 54E benzyl-(lR,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát:hexan, 50:50, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 35% výtěžek). 'H NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 3,20 (dd, >12,6, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H),
3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, >7,7, 3,7 Hz, 1H), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,70 (dd, >6,4, 3,9 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, >8,9, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, >9,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, >2,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+, 344 (M+H)+.
Příklad 54F (1 S,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 54E (120 mg, 0,35 mmol) se nechá reagovat s triflurooctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, výtěžek, 94%). *H NMR (MeOH-dt, 300 MHz) δ 2,64 (dd, >12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,80 (dd, >12,5, 6,8 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,64 (dd, >7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,92 (t, >8,2 Hz, 1H), 4,68 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,94 dd, >8,4, 3,0 Hz, 1H),
7,20 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, >2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+.
• φ φ
132
Příklad 54G (1S, 5 R)-6-(6-chlor-3 -pyr idiny 1)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 54F (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě žluté pevné látky (95 mg, 90% výtěžek). Ή NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 3,15 (dd, J=12,8, 3,7 Hz, IH), 3,35 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,76 m, 3H), 4,00 t, J=7,8 Hz, IH),
4,88 (m, IH), 6,70 (s, IH), 7,05 dd, >8,8,3, 0 Hz, IH), 7,28 (d, >8,4 Hz, IH), 7,68 (d, >3,0 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+. 210 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Ci0Hi2C1N3»1,25C4H4O4»0,1H2O: C, 50,53; H, 4,86; N, 11,78. Zjištěno: C, 50,07; H, 4,20; N, 11,10.
Příklad 55 (lS,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fiunarát
Příklad 55A benzyl-(lR,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (230 mg, 1,0 mmol) a 3-brompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (210 mg, 68% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,24 (dd, >12,6, 4,1 Hz, IH), 3,30 (m, IH),
3,40 (m, IH), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,70 (m, IH), 5,10 (m, 2H),
6,90 (m, IH), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,73 (d, >2,7 Hz, IH), 7,86 (d, J=4,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
Příklad 55B (lS,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 55A (210 mg, 0,68 mmol) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s palladiem na aktivním uhlí pod atmosférou vodíku podle způsobu z příkladu 40C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě oleje (llOmg, 92% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,55 (dd, >12,9, 3,4 Hz, IH), 2,75 (dd, >12,5, 6,5 Hz, IH); 3,20 • · • · · ·
133 (m, 2H), 3,63 (dd, >7,5, 3,4 Hz, 1H), 3,94 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H),
6,88 (ddd, >8,5, 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, >8,4, 4,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=3,0 Hz, 1H),
7,83 (dd, >4,7, 1,3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)+.
Příklad 55C (lS,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 55B (105 mg, 0,60 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 40D. Požadovaná sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (155 mg, 90% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,18 (dd, >12,2,
3,4 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 4,04 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,58 (s, 2H), 7,04 (ddd, >8,2, 2,7, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, >8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d,
2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, >4,8, 1,1 Hz, 1H); m/z 176 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CioHi3N3*l,30C4H404»0,5H20: C, 54,48; H, 5,77. Zjištěno: C, 54,61; H, 5,25.
Příklad 56 (3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 56A terc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-brom-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>pyrrol-l(2/y)karboxylát
Produkt podle příkladu 14H (4,50 g, 21,2 mmol) v toluenu (200 ml) se refluxuje na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce. Roztok se pak ochladí na teplotu nižší než 50°C a přidá se tris(dibenzylidnaceton)dipalladium (Pd2(dba)3, Alfa Aesar)(0,194 g, 0,210 mmol) a 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl (BINAP, Strem Chemicals)(0,396 g, 0,636 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 90°C a míchá po dobu 15 minut, pak se znovu ochladí na teplotu pod 50°C. Přidá se Zerc-butoxid sodný (4,07 g, 42, 0 mmol) a 3,5dibrompyridin (5,50 g, 23, 0 mmol) a směs se zahřívá na teplotu 95°C a míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (5,85 g, 15,9 mmol, 75% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+.
134
Příklad 56Β férc-buty 1-(3 aR,6aR)-5 -(5 - vinyl-3 -pyridiny l)hexahydropyrrolo [3,4-6]pyrrol-1 (2H)karboxylát
Produkt podle příkladu 56A (2,40 g, 6,52 mmol) a Pd(Ph3)4 (0,301 g, 0,261 mmol) v toluenu (50 ml) se nechají reagovat s tributylvinylcínem (2,87 ml, 9,78 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu 100°C a míchá po dobu 36 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 50% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,00 g,
6,34 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)+.
Příklad 56C (3 aR,6aR)-5 -(5 - vinyl-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-/?]pyrrol
Produkt podle příkladu 56B (0,500 g, 1,59 mmol) v CH2CI2 (5 ml) při teplotě 0°C se nechá po kapkách přes stříkačku reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Směs míchá při teplotě 0°C po dobu 2 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 9:1:0,1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,180 g, 0,836 mmol, 52% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+.
Příklad 56D (3aR,6aR)-5-(5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 56C (0,170 g, 0,790 mmol) v ethyiacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (2 ml). Precipitát, který se vytvoří ihned po přidání kyseliny, se izoluje filtrací a rekrystalizuje z methanolu a ethyiacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,190 g, 0,620 mmol, 79% výtěžek). ’H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 12,6, 1,7 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 5,68 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J =
17,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 17,9, 11,2 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,28 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H-2HC1); Anal. vypočteno pro C13Hi7N3«2HCl-2H2O:C, 48,16; H, 7,15; N, 12,96. Zjištěno: C, 48,53; H, 6,69; N, 13,08.
» » · • · · • · »
135
Příklad 57 (1 R,5 S)-6-(6-chlor-3-pyridiny l)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 57A benzyl-(lS,5S)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (0,23 g, 1,0 mmol) a 2-chlor-5-brompyridin (0,29 g,
1,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (S1O2, hexanrethylacetát, 60:40, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,13 g, 38% výtěžek). Ή NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 3,24 (dd, J=12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, 1H), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,70 (dd, >5,7, 3,7 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,90 (dd, >8,5, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, >8,8 Hz, 1H),
7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,54 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+. 344 (M+H)+.
Příklad 57B (1 R,5 S)-6-(6-chlor-3 -pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 57A (130 mg, 0,38 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Produkt se čistí chromatografií (S1O2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 88% výtěžek). *H NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 2,54 (dd, >12,8, 3,4 Hz, 1H), 2,74 (dd, >12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,18 (d, >12,2 Hz, 1H), 3,26 (d, >12,9 Hz, 1H),
3,62 (dd, >7,7, 3,3 Hz, 1H), 3,92 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, >8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, >2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+. 210 (M+H)+.
Příklad 57C (1R, 5 S)-6-(6-chlor-3-pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 57B (70 mg, 0,33 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (195 mg, 99% výtěžek). *H NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 3,15 (dd, >12,5, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, • · * φ* «φ« φ
136
ΙΗ), 3,40-3,48 (m, 2Η), 3,76 (m, 3Η), 4,00 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+. 210 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Ci0Hi2C1N3»1,25C4H4O4»0,3H2O: C, 50,02; H, 4,93; N, 11,67. Zjištěno: C, 50,07; H, 4,20; N, 11,10.
Příklad 58 (3aR,6aR)-5-(5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-trihydrochlorid
Příklad 58A /erc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-h]pyrrol1 (2/7)-karboxylát
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 56A z produktu podle příkladu 14H (1,50 g, 7,07 mmol), Pd2(dba)3 (64, 7 mg, 0,0707 mmol), BINAP (0,132 g, 0,212 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridinu (1,60 g, 7,77 mmol, podle příkladu 11B) a /erc-burtoxidu sodného (1,36 g, 14,1 mmol), čímž se získá 1,76 g požadované sloučeniny (5,21 mmol, 74% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
Příklad 58B fórc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-methyl-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-á]pynOll(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 58A (0,880 g, 2,61 mmol) v ethanolu (200 proof, 15 ml) se nechá reagovat s 30 mg Pd/C (10 %) a triethylaminem (1,00 ml, 7,17 mmol) pod 1 atm. H2. Po 36 hodinovém míchání se směs filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 25% EtOAc/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, 1,65 mmol, 63% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+.
Příklad 58C (3aR,6aR)-5-(5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol • · · · · ·
137
Produkt podle příkladu 58B (0,500 g, 1,65 mmol) v CH2CI2 (7 ml) při teplotě 0°C se nechá po kapkách reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1,50 ml). Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12: CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 1,48 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+.
Příklad 58D (3 aR,6aR)-5-(5 -methyl- 3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ů]py rrol-trihydrochlorid
Produkt podle příkladu 58C (0,300 g, 1,48 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (1 ml). Precipitát vytvořený ihned po přidání kyseliny se izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,385 g, 1,10 mmol, 75% výtěžek NMR (CH3OH-CI4, 300 MHz) δ 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,40 (m, 3H),
3,55 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H),
7,70 (m, 1H), 8,05 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H-2HC1)+; Anal. vypočteno pro Ci2H,7N3»3HC1-H2O: C, 43,59; H, 6,71; N, 12,71. Zjištěno: C, 43,93; H, 6,53; N, 12,35.
Příklad 59 (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-íumarát
Produkt podle příkladu 24A (330 mg, 0,92 mmol) v HBr (30% v AcOH, 5 ml) se zahřívá při teplotě 110°C po dobu 3 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zahušťuje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, CH2CI2: methanolNH^OH (vodný), 94:5:1), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (119 mg, 43% výtěžek). Volná báze se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 37C, čímž se získá požadovaná sloučenina (160mg, 98% výtěžek). [H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,45 (m, 6H), 3,85 (dd, J=12,l, 5 Hz, 1H), 4,45 (t, J=6 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,35 (d, J=3 Hz, IH), 7,80 (d, J=3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CuHnBrClNs^ILA: C, 42,99; H, 4,06; N, 10,03. Zjištěno: C, 42,74; H, 4,19; N, 9,87.
• · · ·
138
Příklad 60 (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 60A (3aR,6aR)-5-(6-brom-5 -methyl-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-/>]pyrrol
Produkt podle příkladu 58A (0,250 g, 0,740 mmol) v 30% HBr/octové kyseliny (20 ml) se zahřívá na teplotu 100°C v uzavřené nádobě po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu 0°C, převede do děličky a vrstvy se oddělí. Vodný vrstva se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 9:1:0,1 C^C^CHaOPkNPUOH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,355 mmol, 48% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+.
Příklad 60B (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolol3,4-ů]pyrrol-dihydrochlorid Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 58D z produktu podle příkladu 60A (0,100 g, 0,355 mmol), čímž se získá sůl (0,129 g, 3,54 mmol, 99% výtěžek). *H NMR (CH3OH-CI4, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 11,9, 1,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H-2HC1)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6BrN3»2HCl»0,5H2O: C, 39,58; H, 5,26; N, 11,54. Zjištěno: C, 39,87; H, 5,43; N, 11,46.
Příklad 61
5-[(lS,6R)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 61A l-fórc-butyl-4-ethyl-5-{[(lS)-l-fenylethyl]amino}-3,6-dihydro-l,4-(2//)pyridindikarboxylát • · · ·
Produkt podle příkladu 33A (90,4 g, 0,333 mol) v toluenu (250 ml) se nechá reagovat s (S)-a-methylbenzylaminem (42,4 g, 0,350 mol). Směs se zahřívá při refluxu na Dean-Starkově aparatuře k odstranění vody z reakce do té doby, dokud není destilát čirý (7 hodin) a izoluje se přibližně 7 ml H2O. Směs se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, které se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Příklad 61B
-terc-butyl 4-ethyl-(cřs)-3-{ [(1 S)-fenylethyl]amino} -1,4-piperidindikarboxylát
Produkt podle příkladu 61A (62,3 g, 0,167 mol), NaBH(OAc)3 (150,0 g, 0,708 mol) a prášková 4A molekulová síta (133,0 g) v toluenu (730 ml) v baňce s kruhovým dnem a 3 krky vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem a přikapávačkou se nechají po kapkách při teplotě 0°C reagovat kyselinou octovou (191 ml, 3,30 mol). Po ukončení reakce se ledová lázeň odstraní a směs se míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1000 ml) a zháší pomalým přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCCh. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá produkt jako směs dvou (cis) izomerů v poměru přibližně 1:1,5 (60,0 g, 0,159 mol, 94% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+.
Příklads 61C terc-buty l-(3 S ,4 S)-4-(hydroxymethyl)-3 - {[(1S)-1 -fenylethyljamino} -1 -piperidinkarboxylát a terc-butyl-(3R,4S)-4-(hydroxymethyl)-3- {[(1S)-1 -fenylethyljamino} -1 piperidinkarboxylát
Produkt podle příkladu 61B (60, 0 g, 0,159 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá po kapkách do směsi lithiumaluminumhydridu (7,00 g, 0,175 mol, 95%) v tetrahydrofuranu (300 ml) při teplotě 0°C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a zháší pomalým přidáním Na2SO4-10 H2O (přebytek). Směs se míchá po dobu 16 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získají dva diastereoizomery. Rychlejší diastereoizomer je (3S,4S) diastereoizomer s Rf = 0,27 v 75%
• · • · · ·
140 ethylacetát/hexany, 15,0 g, 44, 8 mmol, 28% výtěžek, a pomalejší diastereoizomer je (3R,4R) diastereoizomer (Rf = 0,20 v 75% ethylacetát/hexany, 22,5 g, 67,3 mmol, 42% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Rychlejší diastereoizomer se podrobí Rentgenostruktumí analýze. Monokrystaly vhodné pro rentgenostruktumí analýzu se vypěstují pomalým odpařováním ethyacetátového roztoku. Data: mol. hm. = 334,46, C19H30N2O3, rozměry krystalu 0,40 x 0,20 x 0,05 mm, orthorhombická, P2j2i2i (#19), a = 6,5862 (5), b = 12,6216 (2), c = 23,5983 (2) Á, V = 1962,69 (4) Á3, Z=4, Dvyp = 1,13 g/cm'3. Krystalografická data byla získána při Mo K a záření (λ = 0,71069). Doladění struktury bylo provedeno metodou nejmenších čtverců s plnou matricí 217 parametrů na 2349 reflexí s I > 3,00 σ (I), čímž se získá R = 0,067, Rw = 0,087.
Příklad 61D fórc-butyl-(3S,4S)-3-amino-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát
Rychlejší diastereoizomer podle příkladu 61C (13,3 g, 39,8 mmol) v ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% Pd/C (1,95 g) pod 1 atm. H2 při teplotě 50°C. Po 20 hodinovém míchání se směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
Příklad 61E /erc-butyl-(lS,6R)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 6ID (39, 8 mmol) v CH2CI2 (200 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s triethylaminem (16,7 ml, 0,120 mol), poté
2-nitrobenzensulfonylchloridem (19,5 g, 88, 0 mmol). Ledová lázeň se odstraní a roztok míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi ethanolu a 5% vodného roztoku NaOH (2:1, 200 ml). Směs se míchá po dobu 30 minut, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem (200 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se • · · ·
« ·
141 získá požadovaná sloučenina (11,0 g, 27,7 mmol, 70% výtěžek pro dva kroky). MS (DCI/NHs) m/z 415 (M+NH4)+.
Příklad 61F /erc-butyl-(lS,6R)-3,8-diazabicyklo|4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61E (11,0 g, 27,7 mmol) v ΛζΑ-dimethylformamid (110 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (11,8 g, 85,8 mmol), poté thiofenolem (3,70 ml, 36,0 mmol) při pokojové teplotě. Směs míchá po dobu 20 hodin, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 9:1:0,1 CH2CI2.CH3OH.NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,50 g, 11,8 mmol, 43% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 61G terc-butyl-(lS,6R)-8-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-brom-5-kyanopyridinem (0,810 g,
4,41 mmol), Cs2CO3 (2,60 g, 8,09 mmol) a zpracovává podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,630 g, 2,01 mmol, 55% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
Příklad 61H
5-[(lS,6R)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 61G (0,630 g, 2,01 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (7 ml) podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,500 g, > 100% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+.
Příklad 611
5-[(lS,6R)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitril-fumarát
Požadovaná sloučenina se připravený podle způsobu z příkladu 66D z produktu podle příkladu 61H (2,01 mmol) a 0,230 g kyseliny fumarové (2,01 mmol), čímž se získá • · • · • · · · * · • ·· · ···· • · · · · · · ··· ·· ··· · · · ··
142 sůl (0,325 g, 0,953 mmol, 47% výtěžek pro dva kroky). *H NMR (CH3OH-CI4, 300 MHz) δ 2,06 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (ddd, J - 11,9, 7,5, 4,4 Hz, 1H), 3,34 (d, J =
3,1 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 13,2, 9,2, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 14,5, 2,0 Hz, 1H) 3,85 (dd,
J = 7,5, 2,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J - 7,5 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H),
7,41 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi4N4«C4H4O4O«0,6H2O:
C, 56,33; H, 5,67; N, 16,42. Zjištěno: C, 56,15; H, 5,39; N, 16,14.
Příklad 62 (cA)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-3-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 62A
7erc-butyl-(c A)-3-(5 -kyano-3 -pyridinyl-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktan-8-karboxylát
Produkt podle příkladu 42F (0,220 g, 1,0 mmol) v (0,220 g, 1,0 mmol) v toluenu (10 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,206 g, 1,10 mmol), Pd2(dba)3 (0,0,19 g, 0,02 mmol), BINAP (0,026 g, 0,040 mmol) a řerc-butoxidem sodným (0,170 g,
1,80 mmol) a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 4 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2,
5% MeOH/C^Ch), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (77%,
0,232 g). MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+.
Příklad 62B (cisj-5 - [3,8-diazabicyklo [4.2.0] okt-3 -yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 62A (0,212 g, 0,70 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, methanol:CH2Cl2:NH4OH, 10:89:1), čímž se získá žlutý olej (0,059 g) v 39% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. *H NMR (MeOH, 300 MHz) δ 2,01-2,12 (m, 1H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,87-2,96 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 1H), 3,47 (d, >3,0 Hz, 1H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,68 (dd, >2,0, 12,0 Hz, 1H), 3,86 (dd, >2,0, 9,0 Hz, 1H),
143
3,45 (t, J=8,0 Hz, ÍH), 4,47 (dt, J=2,0, 8,0 Hz, ÍH), 7,43 (t, J=2,0 Hz, ÍH), 8,18 (d, J=3,0 Hz, ÍH), 8,32 (d, J=2,0 Hz, ÍH); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro Ci2Hi4N4«l,50C4H8O4»l,0H2O: C, 53,20; H, 5,46; N, 13,79. Zjištěno: C, 53,21; H, 5,16; N, 13,38.
Příklad 63 (3 aR,6aR)-5 -(5 -ethyl-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ó]py rrol
Příklad 63A terc-butyl-(3aR,6aR)-5-(5-ethyl-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrroll(2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 56B (1,00 g, 3,17 mmol) a Pd/C (0,100 g, 10 %) v ethanolu (20 ml) se umístní pod 1 atm. H2. Po 5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se směs filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,900 g, 2,84 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+.
Příklad 63B (3aR,6aR)-5-(5-ethyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol
Produkt podle příkladu 63A (0,360 g, 1,13 mmol) v CH2C12 (10 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (3 ml) po kapkách při teplotě 0°C. Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny, nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá další 3 hodiny. Roztok se koncentruje za sníženého tlaku a čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,176 g, 0,810 mmol, 72% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
Příklad 63C (3 aR,6aR)-5-(5-ethyl-3-pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrol
Roztok kyseliny fumarové (94,0 mg, 0,810 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (7 ml) se nechá reagovat s produktem podle příkladu 63B (0,176 g, 0,810 mmol) v 10%
CH3OH v diethyletheru (5 ml). Po 20 hodinovém míchání se vytvořený precipitát izoluje • ·
144 filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,220 g, 0,643 mmol, 79% výtěžek). ’H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,65 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,34 (m, 5H), 3,49 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 11,5, 1,1 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 218 (Μ+Η·θ4Η4θ4)+; Anal. vypočteno pro Ci3Hi9N3«C4H4O4*0,5H2O: C, 59,63; H, 7,07; N, 12,27. Zjištěno: C, 59,73; H, 6,91; N, 12,16.
Příklad 64 [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(l//)-yl)-2-brom-3-pyridinyl]methanolfumarát
Příklad 64A
Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-[5-(hydroxymethyl)-3-pyridinyl]hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrroll(2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 56A (3,40 g, 9,23 mmol) a Α,Α-dimethylformamid (1,43 ml, 18, 5 mmol) v THF (100 ml) se nechá reagovat s terc-butyllithiem v pentanu (1,7 M,
15,2 ml) po kapkách při teplotě -78°C. Po přidání se směs míchá po dobu 20 minut a pak pomocí kanyly přemístili do směsi NaBFL (1,75 g, 46,0 mmol) v CH3OH (100 ml). Roztok se míchá po dobu 30 minut při pokojové teplotě a pak se přidá ethylacetát (100 ml) a H2O (100 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad NaSO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Surová látka se ukáže jako nezreagovaný aldehyd, proto se směs rozpustí v CH3OH (100 ml) a NaBH4 (1,75 g, 46,0 mmol). Směs se míchá po dobu 2 hodin a pak zpracovává podle výše uvedeného způsobu, čímž se získá surový olej, který se čistí chromatografií (S1O2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,10 g, 6,57 mmol, 71% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Příklad 64B řerc-butyl-(3aR,6aR)-5-[6-brom-5-(hydroxymethyl)-3-pyridinyl]hexahydropyrrolo[3,4b]pyrrol-l-(2H)-karboxylát
145
Produkt podle příkladu 64A (1,11 g, 3,48 mmol) v CH3CN (30 ml) se nechá po kapkách reagovat s V-bromsukcinimidem (0,606 g, 3,41 mmol) v CH3CN (10 ml) při teplotě -10°C. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -10°C a reakce se zháší H2O (10 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje CH2C12 (10 ml). Spojené organické podíly se suší nad Na2SC>4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,32 g, 3,31 mmol, 95% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+.
Příklad 64C [5-((3 aR,6aR)-hexahydropyrrolo [3,4-Z>]pyrrol-5( 1 7/)-yl)-2-brom-3 -pyridinyljmethanol
Produkt podle příkladu 64B (0,143 g, 0,359 mmol) v CH2C12 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) po kapkách při teplotě 0°C. Po přidání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 hodin. Roztok se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,090 g, 0,302 mmol, 84% výtěžek).
Příklad 64D [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(l//)-yl)-2-brom-3-pyridinyl]methanfumarát
Produkt podle příkladu 64C (90, 0 mg, 0,302 mmol) v 20% CH3OH v diethyletheru (10 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (35,0 mg, 0,302 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (91,3 mg, 0,211 mmol, 70% výtěžek). *H NMR (CH3OH-CI4, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,32 (m, 5H), 3,45 (m, 2H),
3,84 (dd, J = 11,5, 1,2 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H.C4H4O4Ř; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6BrN3O*C4H4O4*H2O: C, 44,46; H, 5,13; N, 9,72. Zjištěno: C, 44,39; H, 4,79; N, 9,66.
• · · ·
146
Příklad 65 (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 65A
Zerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol1 (2//)karboxylát
Produkt podle příkladu 56B (0,550 g, 1,74 mmol) v CH3CN (10 ml) se nechá reagovat s pevným A-bromsukcinimidem (0,330 g, 1,83 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, zháší vodou a extrahuje CH2CI2. Organická fáze se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,210 g, 0,533 mmol, 31% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+.
Příklad 65B (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol
Produkt podle příkladu 65A (0,200 g, 0,507 mmol) v CH2C12 (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) po kapkách při teplotě 0°C. Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,140 g, 0,476 mmol, 94% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+.
Příklad 65C (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 65B (0,140 g, 0,476 mmol) v ethylacetátu (10 ml) se nechá reagovat s 4N HCI v 1,4-dioxanu (1 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut a pak koncentruje za sníženého tlaku. Surová látka se krystalizuje z CH3OH a ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina (50,0 mg, 0,130 mmol, 27% výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,07 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 3,40 (m, 7H), 3,88 (dd, J=11,9, 1,3 Hz, 1H), 5,50 (dd, >11,5, 1,0 Hz, 1H), 5,87 (dd, J=17,3, 1,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, >17,3, 11,5 Hz, 1H), 7,33 (d, >3,1 Hz, 1H), 7,77 (d, >3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z • · • · · ·
147
294 (M+H-2HC1)+; Anal. vypočteno pro Ci3Hi6N3«2HCl»H2O:C, 40,54; H, 5,23; N, 10,91. Zjištěno: C, 40,86; H, 5,17; N, 10,41.
Příklad 66 [5 -(3 aR,6aR)-hexahydropyrrolo [3,4-Z?]pyrrol-5 (1 //)-yl)-2-brom-3 -pyridinyl] acetonitrilfumarát
Příklad 66A řerc-butyl-(3aR,6aR)-5-(6-brom-5- {[(methylsulfonyl)-oxymethyl}-3 pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1 (2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 64B (0,300 g, 0,753 mmol) a triethylamin (0,231 ml, 1,66 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se nechají reagovat s methansulfonylchloridem (0,0641 ml, 0,829 mmol) při pokojové teplotě. Směs se míchá po dobu 20 hodin a pak zháší vodou (5 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g, 0,630 mmol, 84% výtěžek).
Příklad 66B fórc-butyl-(3 aR,6aR)-5 - [6-brom-5 -(kyanomethy l)-3 -pyridiny ljhexahydropyrrolo [3,4ójpyrrol-1 (2//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 66A (0,300 g, 0,630 mmol) v Λζ/V-dimethylformamidu (5 ml) se nechá reagovat s KCN (61 mg, 0,945 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60°C a míchá po dobu 20 hodin. Směs se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,100 g, 0,246 mmol, 39% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+.
Příklad 66C [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-5(l//)-yl)-2-brom-3-pyridinyl]acetonitril
Produkt podle příkladu 66B (0,100 g, 0,246 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá volný amin (70 mg, 93% výtěžek).
• * ♦ · · ·
148
Příklad 66D [5-((3 aR,6aR)-hexahydropyrrolo [3,4-Z?]pyrrol-5 (1 //)-yl)-2-brom-3 -pyridinyl] acetonitrilfumarát
Produkt podle příkladu 66C (70, 0 mg, 0,228 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou (26, 4 mg, 0,228 mmol) v 10% CH3OH v diethyletheru (5 ml). Směs se míchá po dobu 20 hodin a precipitát izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (15 mg, 0,0347 mmol, 15% výtěžek). ’H NMR (CH3OH-CI4, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 3,33 (m, 3H), 3,45 (m, 3H), 3,83 (dd, J=11,9, 1,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,27 (d, J=3,l Hz, 1H), 7,82 (d, J=3,l Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro
Ci3Hi5BrN4*C4H4O4«0,5H2O: C, 47,24; H, 4,66; N, 12,96. Zjištěno: C, 47,39; H, 4,37; N, 12,76.
Příklad 67 (3 aR,6aR)-5 - [6-brom-5 -(methoxymethyl)-3 -pyridinyl] oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrolfumarát
Příklad 67A férc-butyl-(3aR,6aR)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridinyl]hexahydropyrrolo[3,4b]pyrrol-1 (27/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 64B (0,251 g, 0,630 mmol) v Λ/A-dimetliylformamidu (3 ml) se ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s NaH (38 mg, 0,940 mmol). Ledová lázeň se odstraní a směs míchá po dobu 20 minut. Směs se znovu ochladí na teplotu 0°C a přidá se CH3I (41,0 μΐ, 0,660 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs míchá po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu 0°C a reakce zháší ve směsi ledu a vody, směs se zředí CH2CI2 a fáze oddělí. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetát-hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,200 g, 0,485 mmol, 77% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+.
• · · * » ·
149
Příklad 67B (3aR,6aR)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridinyl]oktahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrol
Produkt podle příkladu 67A (0,200 g, 0,485 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,145 g, 0,464 mmol, 96% výtěžek).
Příklad 67C (3aR,6aR)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridinyl]oktahydropyrrolo[3,4-/>]pyrrolfumarát
Produkt podle příkladu 67B (0,145 g, 0,464 mmol) a kyselina fumarová (54 mg, 0,464 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,155 g, 0,362 mmol, 78% výtěžek). *H NMR (CH3OH-cU, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,84 (dd, >11,5, 1,3 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,26 (d, >3,1 Hz, 1H), 7,74 (d, >3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro C13Hi8BrN3OC4H404: C, 47,68; H, 5,18; N, 9,81. Zjištěno: C, 47,31; H, 4,93; N, 9,56.
Příklad 68 (lS,5R)-6-(5 -ethynyl-3 -pyridiny l)-3,4-diazabicyklo [3.2. Ojheptan-fumarát
Příklad 68A /erc-butyl-( 1 R,5R)-6- {5 - [(trimethylsilyl)ethynyl]-3 -pyridinyl} -3,6diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 69A (140 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem (100 mg, 1 mmol), triethylaminem (122 mg, 1,2 mmol), PdCb (PPh3)2 (5,6 mg, 0,008 mmol) a Cul (7,6 mg, 0,004 mmol) v ΛζΝ-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku při teplotě 60-70°C a míchá po dobu 10 hodin. Směs se zředí 10 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Extrakty se spojí a koncentrují. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, EtOAc:hexany, 50:50: Rf 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 80% výtěžek). ‘H NMR (MeOH-dt, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 ·♦ « · · · • · * »
150 (brs, 9Η), 3,16-3,35 (m, 3H), 3,50 (m, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,50 (m, IH), 6,68 (m, IH), 7,48 (d, >2,7 Hz, IH), 7,67 (m, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+.
Příklad 68B
Zerc-butyl-( 1 R,5R)-6-(5 -ethynyl-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3 -karboxylát Produkt podle příkladu 68A (120 mg, 0,32 mmol) se nechá reagovat s Bu4N+F'(lM v THF, 2 ml) při pokojové teplotě v průběhu 20 minut. Těkavé látky se odstraní při sníženém tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc:hexan, 50:50: Rf 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90 mg, 94% výtěžek). 'H NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ
1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,5, 4,1 Hz, IH), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,65 (s, IH), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (dd, >6,1, 4,4 Hz, IH), 6,95 (dd, >2,7, 1,7 Hz, IH), 7,73 (d, >2,7 Hz, IH), 7,94 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+.
Příklad 68C (lS,5R)-6-(5-ethynyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 68B (90 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s triflurooctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 69C. Produkt se čistí chromatografií (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 99% výtěžek). *H NMR (MeOH-cU 300 MHz) δ 2,57 (dd, >12,6, 4,1 Hz, IH), 2,75 (dd, >12,5, 6,4 Hz, IH), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,60 (dd, >7,8, 3,4 Hz, IH), 3,70 (s, IH),
3,96 (t, >7,8 Hz, IH) 4,70 (dd, >6,1, 3,3 Hz, IH), 6,94 (dd, >2,7, 1,7 Hz, IH), 7,72 (d, >2,7 Hz, IH), 7,90 (d, >1,7 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+.
Příklad 68D (lS,5R)-6-(5-ethynyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fůmarát
Produkt podle příkladu 68C (60 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (86 mg, 92% výtěžek). !H NMR (MeOH-cU 300 MHz) δ 3,16 (dd, >12,6, 3,4 Hz, IH), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,45 (m, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, >7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, >6,4, 3,3 Hz, IH), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, >2,3, 1,7 Hz, IH), 7,85 (d, >2,7 Hz, IH), 8,00 *
• * • »
A 9 · · · * ς *
151 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Ci2Hi3N3*l,20C4H404»0,8H20: C, 57,17; H, 5,54; N, 11,91. Zjištěno: C, 57,69; H, 5,06;
N, 11,03.
Příklad 69 (lS,5R')-6-(5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 69A fórc-buty l-( 1 R,5R)-6-(5 -ethynyl-3 -pyridiny 1)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3 -karboxy lát Produkt podle příkladu 71B (510 mg, 2,0 mmol) se nechá reagovat s di-fórc-butyldikarbonátem (660 mg, 3,0 mmol) a triethylaminem (404 mg, 4 mmol) v CH2C12 (20 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek čistí chromatografií (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,5), čímž se získá požadovaná sloučenina (700 mg, 98% výtěžek).’H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,14 (dd, J=12,9, 4,0 Hz, 1H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,74 (dd, >5,4, 3,7 Hz, 1H), 7,07 (t, >2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+2+H)+, 354 (M+H)+.
Příklad 69B /erc-butyl-(lR,5R)-6-(5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 69A (600 mg, 1,7 mmol) se nechá reagovat s tributylvinylstannanem (1,1 g, 3,4 mmol) a Pd(PPh3)4 (79 mg, 0,068 mmol) v toluenu (20 ml) a zahřívá při teplotě 100°C po dobu 10 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,45), čímž se získá požadovaná sloučenina (280 mg, 55% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,6,
3,8 Hz, 1H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (dd, >5,8, 4,1 Hz, 1H), 5,42 (d, >10,8 Hz, 1H), 5,90 (d, >17,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, >17,7, 10,9 Hz, 1H), 6,95 (t, >2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,92 (d, >1,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)+.
• · ··· *
152
Příklad 69C (lS,5R)-6-(5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 69B (140 mg, 0,46 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) v CH2CI2 (2 ml) při pokojové teplotě. Po hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek se čistí chromatografií (S1O2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 86% výtěžek). NMR (MeOH-cfl, 300 MHz) δ 2,57 (dd, >12,8, 3,7 Hz, 1H), 2,75 (dd, >12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, >7,8, 3,4 Hz, 1H), 3,95 (t, >8,1 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,40 (d, >11,5 Hz, 1H), 5,90 (d, >17,6 Hz, 6,70 (dd, >17,6, 11,2 Hz, 1H), 6,95 (t, >2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,90 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+.
Příklad 69D (lS,5R)-6-(5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fúmarát
Produkt podle příkladu 69C (80 mg, 0,40 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (62 mg, 50% výtěžek). 'H NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 3,20 (dd, >12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 5,40 (d, >10,8 Hz, 1H), 5,90 (d, >17,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,76 (dd, >17,9, 11,2 Hz, 1H), 7,10 (t, >2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, >2,7 Hz, 1H), 8,00 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CioHi2BrN3«l,60C4H404»l,3»H20: C, 42,52; H, 4,57. Zjištěno: C, 42,16; H, 4,60.
Příklad 70
5-[(lS,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 70A benzyl-(lR,5R)-6-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (930 mg, 4 mmol) a 3-brom-5-kyano-pyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (S1O2,
153 • · · · · • · · · • « · · · • · · · ··· · * ····
EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (810 mg, 61% výtěžek): 'Η NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, >12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m,
2H), 3,65 (dd, >8,2, 3,4 Hz, 1H), 3,96-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, >6,1, 4,0 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, >2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, >2,7 Hz, 1H),
8,15 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Příklad 70B /erc-butyl-(lR,5R)-6-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Roztok produktu podle příkladu 70A (800 mg, 2,40 mmol) v ethanolu (40 ml) se smíchá s 10% palladiem na aktivním uhlí (400 mg) a suspenze se míchá pod atm. H2 (1 atm) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Směs se nechá reagovat s di-fórc-butyldikarbonátem (660 mg, 3 mmol) a míchá po dalších 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, CH2Cl2:MeOH, 95:5, Rf 0,6), čímž se získá požadovaná sloučenina (300 mg, 41% výtěžek). *H NMR (MeOH-dj, 300 MHz) δ
1,40 (brs, 9H), 3,20 (dd, >12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,85-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, >6,1, 4,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, >2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (d, >2,7 Hz, 1H),
8,15 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
Příklad 70C
- [(1S, 5 R)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 70B (300 mg, 1,0 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografií (S1O2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 55% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,58 (dd, >12,9, 3,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, >12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, >8,2, 3,8 Hz, 1H),
4,00 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,75 (dd, >5,7, 3,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d, >2,3 Hz, 1H),
8,10 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+.[a]D 20: 20,6° (c, 0,335, MeOH).
Příklad 70D
5-[(lS,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát ··· · · · ··
154
Produkt podle příkladu 70C (100 mg, 0,50 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (140 mg, 90% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, >12,7, 3,7 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,10 (t, >8,1 Hz, 1H), 5,00 (dd, >6,5, 3,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,36 (dd, >2,7, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, >3,0 Hz, 1H), 8,26 (d, >1,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C1iH12N4«2,00C4H4O4*1,20H2O: C, 50,27; H, 4,97. Zjištěno: C, 49, 83; H, 4,30.
Příklad 71 (lS,5R)-6-(5-brom-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Příklad 71A benzyl-(lR,5R)-6-(5-brom-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (920 mg, 4 mmol) a 3,5-dibrompyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (S1O2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,03 g, 66% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, >12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,65 (dd, >7,8,
3,7 Hz, 1H), 3,92-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, >6,1, 4,0 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,05 t, >2,1 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,68 (d, >2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, >1,3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+2+H)+. 388 (M+H)+.
Příklad 71B (lS,5R)-6-(5-brom-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 71A (1,00 g, 2,58 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 46B. Surová látka se čistí chromatografií (S1O2, CH2Cl2:MeOH: NH3, H2O, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,58 g, 89% výtěžek): *H NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 3,18 (dd, >12,5, 3,4 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, H), 3,75 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,68 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d, >2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, >2,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+. 254 (M+H)+.
155
Příklad 71C (lS,5R)-6-(5-brom-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 71B (75 mg, 0,30 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg, 78% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,20 (dd, >12,7, 3,7 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,70-3,82 (m, 3H), 4,05 (t, >8,1 Hz, 1H), 4,96 (dd, >6,6, 3,7 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,04 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+. 254 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CioHi2BrN3»2,45C4H404*l,OOH20: C, 42,46; H, 4,35; N, 7,50 Zjištěno: C, 42,16; H, 4,30; N, 7,74.
Příklad 72 (lS,5R)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 72A terc-butyl-(lR,5R)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 69B (130 mg, 0,43 mmol) v acetonitrilu (10 ml) při teplotě 20°C se nechá reagovat s A-bromsukcinimidem (73 mg, 0,41 mmol) v acetonitrilu předem ochlazeném na teplotu -10 až -20°C. Reakční směs se zháší vodou (5 ml) a zředí ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 10 ml), koncentrují a zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, EtOAc: hexan, 30:70: Rf 0,60), čímž se získá požadovaná sloučenina (100 mg, 61% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ
1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,42 (d, >10,8 Hz, 1H), 5,90 (d, >17, 6 Hz, 1H), 6,90 (dd, >17,7,
10,9 Hz, 1H), 7,05 (d, >3,1 Hz, 1H), 7,48 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 382 (M+2+H)+. 380 (M+H)+.
Příklad 72B (1S, 5R)-6-(6-brom-5 - vinyl-3 -pyridiny 1)-3,6-diazabicyklo [3.2. Ojheptan * ·
156
Produkt podle příkladu 72A (100 mg, 0,26 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou podle způsobu z příkladu 69C. Surová látka se čistí chromatografií (S1O2, C^C^MeOHiNFfiOH, 90:10:1, Rf 0,4), čímž se získá požadovaná sloučenina (70 mg, 96% výtěžek). Ή NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 2,57 (dd, >12,6, 4,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, >12,5, 6,4 Hz, 1H), 3,10-3,30 (m, 3H), 3,70 (dd, >7,8, 3,4 Hz, 1H),
3,90 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, >6,1, 3,3 Hz, 1H), 5,45 (d, >11, 9 Hz, 1H), 5,90 (d, >17,3 Hz, 6,95 (dd, >17,6, 11,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)+. 280 (M+H)+.
Příklad 72C (lS,5R)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 72B (70 mg, 0,25 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (85 mg, 87% výtěžek). *H NMR (MeOH-ífi, 300 MHz) δ 3,16 (dd, >12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 3H), 4,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 5,50 (d, >11,9 Hz, 1H), 5,90 d, >17, 6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,96 (dd, >17, 9,10, 9 Hz, 1H), 7,10 (t, >2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, >3,1 Hz, 1H), 7,60 (d, >3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)1. 282 (M+H)+, Anal. vypočteno pro Ci0Hi2BrN3»l,00C4H4O4: C, 8,50; H, 4,58. Zjištěno: C, 48,15; H, 4,14.
Příklad 73 (3 aR,6aR)-1 -(6-chlor-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrol-fumarát
Příklad 73A /erc-butyl-(3aR,6aR)-1 -[(1 R)-l-fenylethyl]hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5( 1//)karboxylát
Produkt podle příkladu 14D (3,53 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a vodě (10 ml) se nechá reagovat s di-ferc-butyl-dikarbonátem (3,60 g, 16,3 mmol). Směs se míchá po dobu 15 minut a pak zředí diethyletherem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (10 ml), suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se
• ·
157 čistí chromatografií (SiO2, 50% ethylacetáthexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,70 g, 14,9 mmol, 91% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
Příklad 73B terc-butyl-(3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrrol-5(l//)-karboxylát
Produkt podle příkladu 73 A (4,70 g, 14,9 mmol) a 20% Pd(OH)2/C (wet, 1,01 g) v CH3OH (50 ml) se míchá při teplotě 50°C pod atm. 60 psi H2. Po skončení absorpce H2 se reakční směs nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 9:1:0,1 CH2C12:CH3OH:NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina (2,19 g, 10,3 mmol, 69% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 73C terc-butyl-(3aR,6aR)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ú]pyrrol-5(lH)karboxylát
Produkt podle příkladu 73B (0,510 g, 2,40 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,0240 mmol), BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brom-5-chlorpyridin (0,510 g, 2,60 mmol) a tercbutoxid sodný (0,460 g, 4,80 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,450 g, 1,39 mmol, 58% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+.
Příklad 73D (3aR,6aR)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-/>]pyrrol
Produkt podle příkladu 73C (0,450 g, 1,39 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,300 g,
1,34 mmol, 96% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+.
Příklad 73E (3 aR,6aR)-l-(6-chlor-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-5]pyrrol-fumarát • · · · · · • · · · ♦··· • · · · · · · ··· «· ··· · · · ··
158
Produkt podle příkladu 73D (0,300 g, 1,34 mmol) a kyselina fumarová (0,156 g,
1,34 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g, 1,12 mmol, 83% výtěžek). *H NMR (CH3OH-CL1, 300 MHz) δ 2,00 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 6,68 (s, 2H),
7,13 (dd, >8,5, 3,1 Hz, 1H), 7,28 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, >3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro CiiH14C1N3»C4H4O4: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,84; H, 5,43; N, 12,22.
Příklad 74 bis(4-methylbenzensulfonát) 5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu
Příklad 74A benzyl-(lS,5S)-6-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (830 mg, 3,58 mmol) v toluenu (20 ml) se nechá reagovat s Pd2(dba)3 (71,0 mg, 0,072 mmol), BINAP (134 mg, 0,214 mmol), CS2CO3 (2,32 g, 7,16 mmol) a 3-brom-5-kyanopyridinem (0,98 g, 5,37 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 100°C pod atmosférou dusíku po dobu 10 hodin a pak nechá vychladnout na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem (100 ml). Hnědý roztok se promyje vodou (2x10 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (770 mg, 64% výtěžek). JH NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 3,2 (dd, >12,9, 4,Hz, 1H), 3,30-3,4 (m, 2H), 3,6 (dd, >8,2, 3, Hz, 1H), 3,96-4,10 (m, 3H), 4,74 (dd, >6,1, 4,0 Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,15 (dd, >2,7,
1,7 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,96 (d, >2,7 Hz, 1H), 8,15 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Příklad 74B
5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 74A (600 mg, 1,8 mmol) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5 ml) při teplotě 65-70°C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se alkalizuje • · • · · · · ·
159 na pH = 10 pomocí 10% roztoku NaOH a míchá při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Směs se extrahuje s CHCfi (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (2 x 10 ml) a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SÍO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (290 mg, 80% výtěžek). lH NMR (MeOH-tU, 300 MHz) δ 2,55 (dd, >12,9, 3,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, >12,2, 6,1 Hz, 1H), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,65 (dd, >8,2, 3,8 Hz, 1H), 4,00 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,75 (dd, >5,4, 3,7 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,83 (d, >2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. α[Ο] 20: -20,0° (c, 0,520, MeOH).
Příklad 74C bis(4-methylbenzensulfonát) 5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril
Produkt podle příkladu 74B (250 mg, 1,25 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (450 mg, 2,5 mmol) ve směsi 2-propanolu (10 ml) a ethylacetátu (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40-50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (565 mg, 83% výtěžek). *H NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 2,40 (s, 6H), 3,20 (dd, >12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,72 (d, >12,5 Hz, 1H),
3,85 (d, >12,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, >8,5, 3,4 Hz, 1H), 4,16 (t, J=8,2 Hz, 1H), 5,10 (dd, >6,5, 3,8 Hz, 1H), 7,22 (d, >8,1 Hz, 4H), 7,68 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, >2,8, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (d, >2,7 Hz, 1H), 8,44 (d, >1,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CnHi2N4*2,OOTsOH: C, 55,13; H, 5,18; N, 10,29. Zjištěno: C, 54,90; H, 5,12; N, 9,96.
Příklad 74D (D)-tartarát 5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu
Produkt podle příkladu 74B (100 mg, 0,5 mmol) v methanolu (5 ml) se nechá reagovat s (D)-tartarovou kyselinou (75 mg, 0,5 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40 - 50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (137 mg, 78% výtěžek). Teplota tání 205-210°C ;*H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,74 (dd, >12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,86 (dd, >12,2, 6,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,30 (d, >12,2 Hz, 1H), 3,45 (d, >12,5 Hz, 1H), 3,65 (dd, >8,2, « ·
160
3,7Hz, ÍH), 3,96 (t, >7,8 Hz, ÍH), 4,80 (dd, >6,4, 3,7 Hz, ÍH), 7,34 (dd, >2,8, 2,0 Hz, ÍH), 8,08 (d, >2,7 Hz, ÍH), 8,24 (d, J=l,7 Hz, ÍH); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CiiHi2N4*0,5C4H6O6«l,00H2C): C, 53,24; H, 5,84; N, 19,10. Zjištěno: C, 53,76; H, 5,80; N, 17,81.
Příklad 75 (3 aR,6aR)-1 -(3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrol-fumarát
Příklad 75A /erc-butyl-(3aR,6aR)-l-(3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-5(17/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 73B (0,500 g, 2,36 mmol), Pd2(dba)3 (22mg, 0,0236 mmol),
BINAP (45 mg, 0,0720 mmol), 3-brompyridin (0,250 ml, 2,59 mmol) a /erc-butoxid sodný (0,45 g, 4,70 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,380 g, 1,31 mmol, 56% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 75B (3aR,6aR)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrol
Produkt podle příkladu 75A (0,380 g, 1,31 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,240 g, 1,28 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+.
Příklad 75C (3aR,6aR)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 75B (0,240 g, 1,28 mmol) a kyselina fumarová (0,147 g,
1,28 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,130 g, 0,385 mmol, 30% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,01 (m, ÍH), 2,32 (m, ÍH), 3,30 (m, 4H), 3,50 (dt, >12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,71 (dt, >9,5, 7,1 Hz, ÍH), 4,40 (m, ÍH), 6,68 (s, 2H), 7,12 (ddd, >8,5, 2,7, 1,0 Hz, ÍH), 7,29 (ddd, >8,5, 4,7, 0,7 Hz, ÍH), 7,94 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro • · ··· · · · · · ··· A · · · · ··· ·· ····
161
CiiHi5N3«C4H4O4*0,5CH3OH*H2O: C, 56,44; H, 6,57; N, 12,74. Zjištěno: C, 56,71; H,
6,42; N, 12,46.
Příklad 76
2-brom-5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 76A benzyl-( 1 S,5 S)-6-(5-kyano-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3-karboxy lát
Produkt podle příkladu 52D (0,800 g, 3,40 mmol) v toluenu (34 ml) se nechá reagovat s 3-kyano-5-brompyridinem (0,690 g, 3,8 mmol), Pd2(dba)3 (0,0,64 g, 0,10 mmol), BINAP (0,086 g, 0,010 mmol) a CS2CO3 (0,221 g, 6,80 mmol) a reakce se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 12 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje (47%, 0,530 g). MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Příklad 76B řerc-butyl-( 1 S,5 S )-6-(5 -kyano-3-pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 76A (0,312 g) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 10%
Pd/C (0,1 OOg) a směs se míchá při pokojové teplotě pod 1 atm. H2 po dobu 1 hodiny. Reakce se filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a nechá reagovat s di-řerc-butyl-dikarbonátem (0,387 g, 1,80 mmol) a triethylaminem (0,152 g, 1,50 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (59%, 0,265 g). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
Příklad 76C íerc-butyl-(lS,5S)-6-(6-brom-5-kyano-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3karboxylát • ·
• · · ·
162
Produkt podle příkladu 76B (0,263 g, 0,90 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se nechá reagovat s A-bromsukcinimidem (0,149 g, 0,80 mmol) při teplotě -20°C. Po 10 minutovém míchání se reakční směs zháší vodou (5,0 ml) a extrahuje methylenchloridem (100 ml). Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexan 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (29%, 0,098 g). MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+.
Příklad 76D
2-brom-5 - [(1R, 5 S)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 76C (0,098 g, 0,30 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (5,0 ml). Po hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, zbytek čistí chromatografií (SiO2, 10% methanol/CH2Cl2/l% NH4OH), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje (0,051 g) v 61% výtěžku. Fumarátová sůl se připraví ve formě bělavé pěny. lH NMR (MeOH, 300 MHz) δ 3,17-3,28 (dd, >3,0, 12,0 Hz, 1H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,68-3,72 (m, 2H), 4,08 (t, >9,0 Hz, 1H), 4,93-4,98 (m, 1H), 7,40 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,90 (d, >3,0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)+; Analyticky vypočteno pro Ci9Hi9N40sBr: C, 44,63; H, 3,75; N, 10,96. Zjištěno: C, 44,26; H, 3,91; N, 10,68.
Příklad 77 (3aS,6aS)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-fumarát
Příklad 77A terc-butyl-(3aS,6aS)-l-[(lR)-l-fenylethyl]hexahydropynolo[3,4-ů]pyrrol-5(l/7)-karboxyIát
Produkt podle příkladu 15A (4,33 g, 20,0 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) a vodě (15 ml) se nechá reagovat s di-/erc-butyl-dikarbonátem (4,15 g, 19,0 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a pak zředí diethyletherem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (20 ml). Spojené vodné vrstvy se znovu extrahují diethyletherem (30 ml) a spojené diethyletherové fáze se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, 50% • ·
163 ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (4,90 g, 15,5 mmol, 77% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
Příklad 77B lerc-butyl-(3aS,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5(17/)-karboxylát
Produkt podle příkladu 77A (4,90 g, 15,5 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 73B, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,24 g, 15,3 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 77C terc-butyl-(3aS,6aS)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-5(17/)karboxylát
Produkt podle příkladu 77B (0,520 g, 2,45 mmol), Pd2(dba)3 (22,4 mg, 0,0245 mmol), BINAP (46, 0 mg, 0,0735 mmol), 5-brom-2-chlorpyridin (0,520 g, 2,69 mmol) a řerc-butoxid sodný (0,470 g, 4,90 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 1,20 mmol, 49% výtěžek).
MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+.
Příklad 77D (3aS,6aS)-l-l-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrrol
Produkt podle příkladu 77C (0,390 g, 1,20 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,260 g,
1,16 mmol, 97% výtěžek), která se použije přímo v následujícím kroku.
Příklad 77E (3aS,6aS)-l -(6-chlor-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrol-fumarát
Produkt podle příkladu 77D (0,260 g, 1,16 mmol) a kyselina fumarová (0,135 g,
1,16 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,310 g, 0,912 mmol, 79% výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 500 MHz) δ 2,00 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,50 (dt, >12,5, 5,9 Hz, 2H), 3,67 (dt, >9,7, 6,3 Hz,
• ·
164
1H), 4,39 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,12 (dd, >8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,27 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, >3,1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro CnHuClNs+GdUCU: C, 53,02; H, 5,34; N, 12,37. Zjištěno: C, 52,86; H, 5,31; N, 12,30.
Příklad 78 (3aS,6aS)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 78A íerc-buty l-(3aS,6aS)-1 -(3 -pyridiny ljhexahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrol-5 (177)-karboxylát
Produkt podle příkladu 77B (0,560 g, 2,64 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,0262 mmol), BINAP (49 mg, 0,0787 mmol), 3-brompyridin (0,28 ml, 2,90 mmol) a Zerc-butoxid sodný (0,510 g, 5,30 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,600 g, 2,07 mmol, 79% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 78B (3 aS,6aS)-1 -(3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrol
Produkt podle příkladu 78A (0,600 g, 2,07 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,390 g, 2,06 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+.
Příklad 78C (3aS,6aS)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 78B (0,390 g, 2,06 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 58D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,362 g, 1,36 mmol, 66% výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,11 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,55 (m, 2H),
3,65 (dt, >12,9, 6,1 Hz, 1H), 3,77 (dt, >10,2, 7,4 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 7,84 (m, 2H),
8,12 (d, >5,1 Hz, 1H), 8,17 (d, >2,4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H-2HC1)+; Anal. vypočteno pro CnHi5N3»2HCl*0,25H2O: C, 49,54; H, 6,61; N, 15,76. Zjištěno: C, 49,46; H, 6,65; N, 15,76.
• · ·»· · · ·*·
165
Příklad 79
5-[(lR,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fumarát
Příklad 79A /erc-butyl-(lS,5R)-3-(5-kyano-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-3-kyanopyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (S1O2, hexan: EtOAc, 50:50, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 40% výtěžek). ‘H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1, 48 (s, 9H), 3,00 (dd, >11,2, 4,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, >10,5, 6,8 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,85 (d, >10,2 Hz, 1H), 3,97 (d, >12, 2 Hz, m, 1H), 4,10 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,20 (d, >1,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J=l,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+.
Příklad 79B
5-[(lR,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 79A (120 mg, 0,40 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se pak extrahuje s CHCI3 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (84 mg, 67% výtěžek). *H NMR (MeOH-cfl, 300 MHz) δ 3,14 (dd, >10,6, 6,2 Hz, 1H), 3,24 (dd, >12,8, 5,0 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (dd, >11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,96 (d, >10,6 Hz, 1H), 4,18 (d, >12,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, >10,9, 8,4 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 7,65 dd, >2,9, Ι,Ηζ, 1H), 8,33 (d, >l,2Hz, 1H), 8,45 (d, >2,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CnHi2N4H*l,0C4H4O4*0,5H2O: C, 55,38; H, 5,27; N, 17,22. Zjištěno: C, 55, 00; H, 5,27; N, 17,00.
Příklad 80 (1 R,5R)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
166
··· ·» · 9 » ·
Příklad 80A fórc-butyl-(lS,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 54D (2,32 g, 10 mol) se nechá reagovat s di-ferc-butyldikarbonátem podle způsobu z příkladu 381, pak hydrogenuje palladiem na aktivním uhlí podle způsobu z příkladu 38J, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,52 g, 76% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,47 (dd, >12,9, 3,7 Hz, IH), 2,64 (dd, >12,2, 5,7 Hz, IH), 2,95 (m, IH), 3,05 d, >12,2 Hz, IH), 3,24 (d, >12,5 Hz, IH), 3,46 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,64 (dd, >6,1, 3,8 Hz, IH). MS (DCI/NH3) m/z 216 (Μ+ΝΗ4Λ 199M+H)+.
Příklad 80B fórc-butyl-(lS,5R)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-6-karboxylát
Produkt podle příkladu 80A (198 mg, 1,0 mmol) a 5-brom-2-chlorpyridin se zpracovávají podle způsobu z příkladu 1E. Surový produkt se čistí chromatografií (SiO2, hexan: EtOAc, 50:50, Rf 0,3), čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 25% výtěžek). 'H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,90 (dd, >10,6, 4,1 Hz, IH), 3,00 (dd, >10,2, 6,4 Hz, IH), 3,27 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 3,77 (d, >10,2 Hz, IH), 3,92 (m, IH), 4,08 (m, IH), 7,26 (d, >1,7 Hz, 2H), 7,85 (t, >1,8 Hz, IH); MS (DCI/NH3) m/z 329 M+2+NH4)+, 327 (M+NH4)+.
Příklad 80C (lR,5R)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 80B (80 mg, 0,26 mmol) v CH2C12 (2 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2 ml) při pokojové teplotě a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje a zbytek neutralizuje na pH přibližně 9 pomocí 5% roztoku NaOH. Směs se extrahuje CHCI3 (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s kyselinou filmařovou podle způsobu z příkladu 46C, čímž se získá požadovaná sloučenina (26,0 mg, 31% výtěžek). *H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,05 (dd, >10,1, 5,1 Hz, IH), 3,15 (dd, >12,6, 5,1 Hz, IH), 3,50 (m, IH), 3,75 (dd, >11,2, 3,1 Hz, IH), 3,90 (d, >10,5 Hz, IH), 4,10 (d, >12,2 Hz, IH), 4,25 (dd, >11,2,
8,8 Hz, IH), 5,05 (dd, >6,8, 4,8 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 7,34 (d, >8,5 Hz, IH), 7,38 (dd,
167 >8,9, 3,1 Hz, 1H), 7,96 (d, >2,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NHt)+, 227 (M+NH4)+. Anal. vypočteno pro CioHi2C1N3.1,1C4H606.0,30H20: C, 50,46; H, 12,26; N,
19,10. Zjištěno: C, 50,25; H, 4,65; N, 11,73.
Příklad 81
5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-á]pyrrol-l(2//)-yl)nikotinonitril
Příklad 81A fórc-butyl-(3aR,6aR)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol5(lH)karboxylát
Produkt podle příkladu 73B (0,570 g, 2,69 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,0269 mmol), BINAP (50 mg, 0,0810 mmol), 3-brom-5-kyanopyridin (0,540 g, 2,95 mmol) a terc-butoxid sodný (0,520 g, 5,40 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,400 g, 1,27 mmol, 47% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+.
Příklad 81B
5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l(2H)-yl)nikotinonitril
Produkt podle příkladu 81A (0,400 g, 1,27 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg, 0,450 mmol, 35% výtěžek), která se použije přímo v následující reakci.
Příklad 81C
5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l(2H)-yl)nikotinonitril-fumarát
Produkt podle příkladu 81B (97 mg, 0,450 mmol) a kyselina fumarová (53 mg, 0,450 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,301 mmol, 67% výtěžek). ‘H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,55 (dt, >12,5, 5,7 Hz, 2H), 3,70 (dt, >9,8, 7,1 Hz, 1H), 4,47 (ddd, >7,8, 7,2, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,38 (dd, >2,7, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (m, λ ···· ·· * *
• · · · · • 44 «» • r ♦ » 4¼ 4» • ·» » 9 • 9 9 ·
C * f · * • 4 » » ·» *4 4.^4
168
2H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C»)1; Anal. vypočteno pro CnHuN^UCdíA: C, 56,57; H, 5,30; N, 15,34. Zjištěno: C, 56,63; H, 5,32; N, 14,99.
Příklad 82 (3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropynOlo[3,4-á]pyrrol-dihydrochlorid
Příklad 82A /erc-butyl-(3aS,6aS)-l-[5-(benzyloxy)-3-pyridinyl]hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5(l//)karboxylát
Produkt podle příkladu 77B (1,05 g, 4,95 mmol), Pd2(dba)3 (45 mg, 0,0495 mmol), BINAP (92 mg, 0,148 mmol), 3-benzyloxy-5-brompyridin (1,44 g, 5,40 mmol) a tercbutoxid sodný (0,950 g, 9,89 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,27 g, 3,21 mmol, 65% výtěžek).
Příklad 82B /erc-butyl-(3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5(l//)karboxylát
Produkt podle příkladu 82A (1,27 g, 3,21 mmol) v methanolu (25 ml) se nechá reagovat sformiátem amonným (2,00 g, 30,2 mmol) a 10% Pd/C (0,27 g, wet). Směs se zahřívá při refluxu a míchá po dobu 20 hodin, pak se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surová požadovaná sloučenina, které se použije přímo v následující reakci bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Příklad 82C (3 aS, 6aS)-1-(5 -hydroxy-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-6]pyrrol
Produkt podle příkladu 82B (3, 21 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,250 g, 1,22 mmol,
38% výtěžek pro dva kroky). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+.
• ·
169
Příklad 82D (3aS,6aS)-l-(5-hydroxy-3-pyridinyl)oktahydropynOlo[3,4-ů]pyrrol-dihydrochlorid
Produkt podle příkladu 82C (0,250 g, 1,22 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 58D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,320 g, 0,793 mmol, 65% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,08 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,53 (m, 2H),
3,62 (m, 1H), 3,72 (dt, >9,5, 6,8 Hz, 1H), 4,55 (ddd, >7,8, 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, >2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, >1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, >2,3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H-2HC1)+; Anal. vypočteno pro CnHi5N3O»2,5HCl«2NH4Cl: C, 32,75; H, 6,37; N, 17,36. Zjištěno: C, 33,11; H, 6,71; N, 17,77.
Příklad 83
5-((3aS6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l(2//)-yl)nikotinonitril-fumarát
Příklad 83A fórc-butyl-(3aS,6aS)-l-(5-kyano-3-pyridinyl)hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol5(l//)karboxylát
Produkt podle příkladu 77B (1,15 g, 5,42 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,0596 mmol), BINAP (101 mg, 0,160 mmol), 3-brom-5-kyanopyridin (1,09 g, 5,96 mmol) a fórc-butoxid sodný (1,04 g, 10,8 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,35 g, 4,29 mmol, 79% výtěžek).
Příklad 83B
5-((3aS,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-6]pyrrol-l(2//)-yl)nikotinonitril
Produkt podle příkladu 83A (1,35 g, 4,29 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá surová požadovaná sloučenina (> 100%), která se použije přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Příklad 83C
5-((3aS,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-ů]pyrrol-l-(2H)-yl)nikotinonitril-fumarát • ·
170
Surový produkt podle příkladu 83B (přibližně 4,29 mmol) a kyselina fumarová (0,501 g, 4,29 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,510 g, 1,54 mmol, 36% výtěžek pro dva kroky). ’H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,03 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,42 (dd, >5,7, 4,0 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,52 (dd, >12,5, 5,7 Hz, 1H), 3,70 (dt, >9,9, 6,8 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 7,38 (dd, >3,1, 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d, >3,1 Hz, 1H), 8,23 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi4N4«C4H4O4: C, 58,17; H, 5,49; N, 16,96. Zjištěno: C, 58,17; H, 5,73; N, 17,32.
Příklad 84 (1S, 5 S)-6-(5 -ethynyl-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2 .Ojheptan-fumarát
Příklad 84A
Zerc-butyl-( 1 S,5 S)-6- { 5-[(trimethylsilyl)ethyny 1]-3 -pyridinyl} -3,6diazabicyklo [3 .2.0]heptan-3 -karboxylát
Produkt podle příkladu 96A (120 mg, 0,34 mmol) se nechá reagovat s ethynyltrimethylsilanem podle způsobu z příkladu 68A. Požadovaná sloučenina se čistí chromatografií (SÍO2, EtOAc: hexan, 50:50, Rf 0,50), čímž se získá požadovaná sloučenina (90 mg, 71% výtěžek). *H NMR (MeOH-cU, 300 MHz) δ 0,05 (s, 9H), 1,40 (brs, 9H), 3,16 (dd, >12,6, 3,6 Hz, 1H), 3,20-3,35 m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3H), 4,70 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,48 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,67 (m, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+.
Příklad 84B (lR,5S)-6-(5-ethynyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 84A (90 mg, 0,24 mmol) se nechá reagovat s roztokem BufN+F' (1M v THF, 2 ml) při pokojové teplotě. Po 20 minutovém míchání se směs zředí ethylacetátem (50 ml), promyje vodou (2x5 ml) a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2,5 ml) v CH2C12 (2,5 ml) při pokojové teplotě. Po 1 hodinovém míchání se směs koncentruje a zbytek čistí chromatografií (S1O2, • ·
171
CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1, Rf 0,2), čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 94% výtěžek). !H NMR (MeOH-ifi, 300 MHz) δ 2,75 (dd, J=12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,90 (dd, >12,2, 6,5 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,30 (d, >12,6 Hz, 1H), 3,40 (d, >12, 9 Hz, 1H), 3,70 (dd, >7,8, 3,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,96 (t, >7,8 Hz, 1H) 4, 70 (dd, >6,1, 3,3 Hz, 1H),
6,94 (dd, >2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,94 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+.
Příklad 84C (1 R,5 S)-6-(5-ethynyl-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanfumarát
Produkt podle příkladu 84B (45 mg, 0,226 mmol) se nechá reagovat s kyselinou fumarovou podle způsobu z příkladu 46C. Požadovaná sloučenina se získá ve formě pevné látky (51, 0 mg, 73% výtěžek)?H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3,16 (dd, >12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 3H), 3,95 (t, >7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, >6,1, 3,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,10 (dd, >2,4, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, >3,0 Hz, 1H), 7,96 (d, >1,7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+. Anal. vypočteno pro Ci2Hi3N3*l,2C4H6O6»l,00H2O: C, 56,59; H, 5,60; N, 11,78. Zjištěno: C, 56,92; H, 4,98; N, 11,18.
Příklad 85 (lR,5S)-6-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Příklad 85A benzyl-( 1 S,5 S)-5,6-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3-karboxylát Produkt podle příkladu 52D (451 mg, 1,94 mmol) se kopuluje s 2,3-dichlor-5jodpyridinem (805 mg, 2,94 mmol; US patent 7,733,912) pomocí tris(dibenzylidnaceton)dipalladia (Pd2(dba)3, 36 mg, 0,039 mmol; Alfa Aesar), 2,2'bis(difenylfosfmo)-l,r-binaftylu (BINAP, 82 mg, 0,13 mmol; Strem) a řerc-butoxidu sodného (360 mg, 3,75 mmol; Aldrich) podle způsobu z příkladu IE, čímž se získá požadovaná sloučenina (184 mg, 25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 378, 380 (M+H)+.
172
Příklad 85B (1 R,5 S)-6-(5,6-dichlor-3 -pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 85A (184 mg, 0,49 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se zahřívá při teplotě 65°C po dobu 3 hodin, nechá vychladnout na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek čistí chromatografií na silikagelu (10-50% A-CH2CI2, A=CH2Cl2MeOH-NH4OH, 75:22, 5:2,5), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje (112 mg, 94%). MS (DCI/NH3) m/z 244,246 (M+H)+.
Příklad 85C (lR,5S)-6-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-fumarát
Produkt podle příkladu 85B (110 mg, 0,45 mmol) v ethanolu se nechá reagovat s roztokem kyseliny filmařové (52 mg, 0,45 mmol, Aldrich) v ethanolu a míchá po dobu 2 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pevné látky (105 mg, 65% výtěžek). ‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,12 (dd, >13,4 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,44 (ddd, >14, 7,3 Hz, 1H), 3,68 (dd, >12,12 Hz, 2H), 3,75 (dd, >8,3 Hz, 1H), 4,04 (dd, >8,8 Hz, 1H), 4,92 (dd, >6,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,20 (d, >3 Hz, 1H), 7,62 (d, >3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CioHnCl2N3«C4H404: C, 46,68; H, 4,20; N, 11, 67. Zjištěno: C, 46,61; H, 4,19; N, 11,59.
Příklad 86 (lR,5S)-6-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0jheptan-4-methylbenzensulfonát
Příklad 86A benzyl-( 1S ,5 S)-6-(5 -methoxy-3 -pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3 -karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (940 mg, 4,05 mmol) a 3-brom-5-methoxypyridin (1,13 g, 6,07 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí chromatografií (S1O2, ethylacetát: hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,50 g, 37% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+.
* · · ·
173
Příklad 86B (1 R,5 S)-6-(5 -methoxy-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 86A (300 mg, 0,88 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 83%). MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+.
Příklad 86C (lR,5S)-6-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzensulfonát
Produkt podle příkladu 86B (150 mg, 0,73 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (153 mg, 0,84 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40-50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (182 mg, 67% výtěžek). ’H NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, >12,6,
3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,16 (t, >8,2 Hz, 1H),
4,90 (dd, >6,5, 3,8 Hz, 1H), 6,54 (t, >2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, >6,0 Hz, 2H), 7,47 (d, >2,8 Hz, 1H), 7,67 (d, >2,8 Hz, 1H), 7,69 (d, >6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CnHisNsO^CyHgOsS: C, 57,28; H, 6,14; N, 11,13. Zjištěno: C, 57,16; H, 6,15; N, 11,0.
Příklad 87 (lR,5S)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-4-methylbenzensulfonát
Příklad 87A benzyl-(lS,5S)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 52D (1,30 g, 5,60 mmol) a 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (1,73 g, 8,39 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu IE. Surový produkt se čistí
174 chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexan, 1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (0,22 g, 11% výtěžek), která se používá přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS (DCI/NH3) m/z 358,360 (M+H)+.
Příklad 87B (lR,5S)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 87A (220 mg, 0,61 mmol) v trifluoroctové kyselině (6 ml) se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina ve forměn oleje (100 mg, 80% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+.
Příklad 87C (lR,5S)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-4methylbenzensulfonát
Produkt podle příkladu 87B (100 mg, 0,47 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (85 mg, 0,47 mmol) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (1:4,20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40-50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 72% výtěžek). ‘H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,18 (dd, >12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,72 (dd, >12,6, 3,7 Hz, 2H), 3,76 (d, 3,7 Hz, 1H),
3,98 (t, >8,2 Hz, 1H), 4,87 (dd, >6,5, 3,8 Hz, 1H), 6,97 (d, >2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, >6,0 Hz, 2H), 7,48 (d, >2,8 Hz, 1H), 7,68 (d, >2,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 224,226 (M+H)+. Anal. vypočteno pro ChHmNjCI^HsOsS: C, 54,61; H, 5,60; N, 10,61. Zjištěno: C, 54,47; H,5,51;N, 10,46.
Příklad 88 (lS,6R)-8-(5-methoxy-3-pyridínyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát • · ·· ·♦
175
Příklad 88A /erc-butyl-(lS,6R)-8-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát Produkt podle příkladu 61F (0,780 g, 3,68 mmol) se nechá reagovat s Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (69 mg, 0,110 mmol), 3-brom-5-methoxypyridinem (1,03 g,
5,50 mmol) a CS2CO3 (3,60 g, 11,0 mmol) podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,548 g, 1,72 mmol, 47% výtěžek).
Příklad 88B (lS,6R)-8-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 88A (0,540 g, 1,70 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (0,340 g,
I, 55 mmol, 91% výtěžek).
Příklad 88C (lS,6R)-8-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 88B (1,55 g, 0,710 mmol) a kyseliny fumarové (83 mg,
0,710 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (116 mg, 0,346 mmol, 49% výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,31 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (ddd, >12,6, 8,2, 4,5 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,56 (m, 1H),
3,64 (dd, >14, 2,1,7 Hz, 1H), 3,79 (dd, >7,8, 2,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,86 (m, 1H),
4,36 (dt, >8,1, 2,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, >2,2, 2,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,55 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, >2,2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi7N3«C4H4O4*0,5H2O: C, 55,81; H, 6,44; N, 12,20. Zjištěno: C, 55,69; H, 6,10; N,
II, 95.
Příklad 89 (lS,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
176
Příklad 89A
Zerc-butyl-(lS,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (0,35 g, 1,65 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (0,372 g, 1,82 mmol) a CS2CO3 (0,860 g, 2,64 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (141 mg, 0,418 mmol, 25% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
Příklad 89B (lS,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 89A (0,140 g, 0,418 mmol) a trifluoroctové kyseliny se zpracovává podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (85 mg, 0,359 mmol, 86% výtěžek).
Příklad 89C (lS,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 89B (0,850 g, 0,359 mmol) a kyselina fumarová (42 mg, 0,359 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (97 mg, 0,250 mmol, 70% výtěžek). JH NMR (CH3OH-CI4, 300 MHz) δ 2,05 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (ddd, J=12,5, 8,1,4,4 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,57 (ddd, J=12,5, 8,5, 4,1 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=14,6, 2,0 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=7,l, 2,3 Hz, 1H), 3,83 (t, J=7,4 Hz, 1H), 4,34 (dt, J=7,8, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,04 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C^O^; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6C1N3*1,3C4H4O4: C, 53,16; H, 5,50; N, 10,81. Zjištěno: C, 52,91; H, 5,62; N, 10,86.
Příklad 90 (lR,6S)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
177
Příklad 90A terc-butyl-(3S,4S)-3-amino-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylát
Pomalejší diastereoizomer podle příkladu 61C (14,4 g, 43,4 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) se nechá reagovat s 10% palladiem na aktivním uhlí (1,50 g) a míchá pod 1 atm. H2 (1 atm) při teplotě 50°C po dobu 20 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, filtruje přes Celit a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (9,90 g, 43,0 mmol, 99% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+.
Příklad 90B /erc-butyl-(lR,6S)-8-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90A (9,90 g, 43,0 mmol), triethylamin (17,9 ml, 0,129 mol) a 2-nitrobenzensulfonylchlorid (20,9 g, 94,3 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61E, čímž se získá požadovaná sloučenina (7,84 g, 19,7 mmol, 46% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)+.
Příklad 90C /erc-butyl-(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90B (7,80 g, 19,7 mmol), K2CO3 (8,40 g, 60,8 mmol) a thiofenol (2,60 ml, 25,5 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 61F, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,80 g, 13,2 mmol, 67% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Příklad 90D
Zerc-butyl-(lR,6S)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 90C (365 mg, 1,72 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,0330 mmol), BINAP (41 mg, 0,0660 mmol), 5-brom-2-chlor-3-methylpyridin (388 mg, 1,89 mmol) a CS2CO3 (897 mg, 2,75 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A,
178 čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 0,564 mmol, 33% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+.
Příklad 90E (lR,6S)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 90D (0,190 g, 564 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 0,561 mmol, 99% výtěžek).
Příklad 90F (lR,6S)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-fumarát
Produkt podle příkladu 90E (0,130 g, 0,548 mmol) a kyselina fumarová (64 mg,
0,548 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 66D, čímž se získá požadovaná sloučenina (77 mg, 0,182 mmol, 33% výtěžek)?H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,08 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,15 (ddd, >12,6, 8,2,4,4 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,57 (ddd, >12,8, 8,4,4,0 Hz, 1H), 3,64 (dd, >14,2, 1,7 Hz, 1H), 3,76 (dd, >7,1,2,3 Hz, 1H), 3,84 (t, >7,4 Hz, 1H), 4,34 (dt, >8,1,2, 4 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,05 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,57 (d, >2,7 Hz, 1H); MS (DCFNHs) m/z 238 (M+H-C4H4O4)+; Anal. vypočteno pro Ci2Hi6C1N3»1,6C4H4O4: C, 52,19; H, 5,33; N, 9,92. Zjištěno: C, 52,09; H, 5,22; N, 10,10.
Příklad 91
4-methylbenzensulfonát (lS,6R)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 91A fórc-butyl-(lS,6R)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 61F (390 mg, 1,84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 3-brompyridin (320 mg, 2,02 mmol) a íerc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá
179 požadovaná sloučenina (360 mg, 1,25 mmol, 68% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 91B (lS,6R)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 91A (0,360 g, 1,25 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (230 mg,
1,22 mmol, 97% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+.
Příklad 91C
4-methylbenzensulfonát (1 S,6R)-8-(3 -pyridinyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 91B (60,0 mg, 0,317 mmol) v ethylacetátu (10 ml) a ethanolu (2 ml) se nechají po kapkách reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (61 mg, 0,317 mmol) v ethylacetátu (2 ml). Po přidání se směs chladí po dobu 16 hodin. Výsledný precipitát se izoluje filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,304 mmol, 96% výtěžek). *H NMR (CFLOH-d^ 300 MHz) δ 2,06 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,16 (ddd, >12, 5,8, 1,4, 4 Hz, 1H), 3,35 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,57 (ddd, >12,9, 8,9,4,5 Hz, 1H), 3,65 (dd, >14,6,2,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, >7,1,2,7 Hz, 1H), 3,85 (t, >7,4 Hz, 1H), 4,35 (dt, >8,1, 2,7 Hz, 1H), 7,12 (ddd, >8,3, 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,27 (ddd, >8,3, 4,7, 0,7 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (dd, >3,1, 0,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, >4,7, 1,3 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro ChHi5N3»C7H8O3S: C, 59,81; H, 6,41; N, 11,62. Zjištěno: C, 59,68; H, 6,40; N, 11,47.
Příklad 92
4-methylbenzensulfonát (lR,6S)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 92A fórc-butyl-(lR,6S)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
Produkt podle příkladu 90C (400 mg, 1,89 mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0,0378 mmol), BINAP (47 mg, 0,0755 mmol), 3-brompyridin (328 mg, 2,08 mmol) a Zerc-butoxid
180 sodný (290 mg, 3,02 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (325 mg, 1,12 mmol, 60% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Příklad 92B (lR,6S)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 92A (0,325 g, 1,12 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (188 mg, 0,995 mmol, 89% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+.
Příklad 92C
4-methylbenzensulfonát (lR,6S)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 92B (0,120 g, 0,634 mmol) a monohydrát
4-methylbenzensulfonové kyseliny (121 mg, 0,634 mmol) se spojí podle způsobu z příkladu 91 C, čímž se získá požadovaná sloučenina (200 mg, 0,553 mmol, 87% výtěžek). *H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,05 (m, ÍH), 2,31 (m, ÍH), 2,37 (s, 3H), 2,85 (m, ÍH),
3,15 (ddd, >12,2, 7,8, 4,1 Hz, ÍH), 3,32 (d, >2,7 Hz, ÍH), 3,56 (ddd, >12,9, 8,8, 4,4 Hz, ÍH), 3,64 (dd, >14,5, 2,0 Hz, ÍH), 3,79 (dd, >7,1, 2,4 Hz, ÍH), 3,86 (t, >7,1 Hz, ÍH),
4,35 (dt, >8,1, 2,4 Hz, ÍH), 7,12 (ddd, >8,1, 3,1, 1,3 Hz, ÍH), 7,23 (m, 2H), 7,28 (ddd, >8,4, 4,8, 0,7 Hz, ÍH), 7,69 (m, 2H), 7,93 (dd, >3,1, 0,7 Hz, ÍH), 8,02 (dd, >4,8, 1,3 Hz, ÍH); MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnHisNs-CvHgOsS: C, 59,81; H, 6,41 ;N, 11,62. Zjištěno: C, 59,58; H, 6,39; N, 11,59.
Příklad 93
4-methylbenzensulfonát (1 S,6R)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 93A /erc-butyl-(lS,6R)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát • · ♦ · · ♦
181
Produkt podle příkladu 61F (392 mg, 1,84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dichlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a terc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (80 mg, 0,224 mmol, 12% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+.
Příklad 93B (lS,6R)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 93A (80 mg, 0,224 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (45 mg, 0,175 mmol, 78% výtěžek).
Příklad 93C
4-methylbenzensulfonát (1 S,6R)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8diazabicyklo[4.2.01 oktanu
Produkt podle příkladu 93B (45,0 mg, 0,175 mmol) a monohydrát 4-methylbenzensulfonové kyseliny (33,3 mg, 0,175 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 91C, čímž se získá požadovaná sloučenina (58 mg, 0,135 mmol, 77% výtěžek). Ή NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,89 (m, 1H),
3,16 (ddd, >12,2, 7,4, 4,1 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,57 (ddd, >12,9, 8,8, 4,1 Hz, 1H), 3,64 (dd, >14,6, 2,0 Hz, 1H), 3,79 (dd, >7,5, 2,7 Hz, 1H), 3,90 (t, >7,5 Hz, 1H), 4,41 (dt, >8,1,2, 4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,27 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CiiHi3Cl2N3«C7H8O3S: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,14; H, 4,88; N, 9,67.
Příklad 94
4-methylbenzensulfonát (lR,6S)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Příklad 94A /erc-butyl-(lR,6S)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan-3-karboxylát
182
Produkt podle příkladu 90C (390 mg, 1,84 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0368 mmol), BINAP (46 mg, 0,0736 mmol), 2,3-dichlor-5-jodpyridin (554 mg, 2,02 mmol) a řerc-butoxid sodný (283 mg, 2,94 mmol) se zpracovávají podle způsobu z příkladu 56A, čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 0,308 mmol, 17% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+.
Příklad 94B (lR,6S)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan
Produkt podle příkladu 94A (110, 0 mg, 0,308 mmol) a trifluoroctová kyselina se zpracovávají podle způsobu z příkladu 64C, čímž se získá požadovaná sloučenina (74 mg, 0,288 mmol, 93% výtěžek).
Příklad 94C
4-methylbenzensulfonát (lR,6S)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu
Produkt podle příkladu 94B (74 mg, 0,288 mmol) a monohydrát
4-methylbenzensulfonové kyseliny (55 mg, 0,288 mmol) se sloučí podle způsobu z příkladu 91C, čímž se získá požadovaná sloučenina (83 mg, 0,193 mmol, 67% výtěžek). 'H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) δ 2,04 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,36 (S, 2H), 2,88 (m, 1H),
3,17 (ddd, J=11,8, 7,8, 4,0 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,56 (ddd, J=13,2, 9,1, 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=14,6, 2,0 Hz, 1H) 3, 80 (dd, J=7,4, 2,7 Hz, 1H), 3,89 (t, J=7,4 Hz, 1H), 4,41 (dt, J=8,l, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,27 (d, >2,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,71 (d, J=2; 7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CnH13Cl2N3«C7H8O3S: C, 50,24; H, 4,92; N, 9,76. Zjištěno: C, 50,09; H, 4,94; N, 9,64.
Příklad 95
4-methylbenzensulfonát (1 R,5 S)-6-(6-brom-5-methoxy-3 -pyridinyl)-3,6diazabicyklo [3 .2.0]heptanu « V 4 · • · · ··
183
Příklad 95A benzyl-(lS,5S)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan-3karboxylát
Produkt podle příkladu 86A (330 mg, 0,99 mmol) v acetonitrilu (8 ml) se nechá reagovat s A-bromsukcinimidem (176 mg, 0,99 mmol) v acetonitrilu (4 ml) při teplotě -42°C. Po 20 minutách se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií (SiO2, ethylacetát: hexan, 30:70), čímž se získá požadovaná sloučenina (110 mg, 26% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+H)+.
Příklad 95B (lR,5S)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan
Produkt podle příkladu 95A (110 mg, 0,26 mmol) v trifluoroctové kyselině (6 ml) se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 90:10:1), čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 83% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 284,286 (M+H)+.
Příklad 95C
4-methylbenzensulfonát (1 R,5 S)-6-6-brom-5-methoxy-3 -pyridiny 1)-3,6diazabicyklo[3.2.0]heptanu
Produkt podle příkladu 95B (60 mg, 0,26 mmol) se nechá reagovat s monohydrátem 4-methylbenzensulfonové kyseliny (40 mg, 0,26 mmol) v ethanolu (4 ml) a ethylacetátu (16 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Precipitát se izoluje filtrací a suší za sníženého tlaku při teplotě 40-50°C, čímž se získá požadovaná sloučenina (61 mg, 52% výtěžek). 'H NMR (MeOH-cfi, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 3,20 (dd, >12,6,
3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (t, J=8,2 Hz, 1H),
4,95 (dd, >6,5, 3,8 Hz, 1H), 6,61 (d, >2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, >6,0 Hz, 2H); 7,27 (d, >2,8 Hz, 1H), 7,70 (d, >6,0 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 284,286 (M+H)+· Anal. vypočteno pro CiiH,5N3O»1,33C7H8O3S»0,33H2O: C, 46,99; H, 4,91; N, 8,09. Zjištěno: C, 46,93; H, 4,88; N, 8,07.
184
Příklad 96 (1 R,5 S)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.0 jheptan-fumarát
Příklad 96A /erc-buty l-( lS,5S)-6-(5 -brom-3 -pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2,0]heptan-3 -karboxylát
Produkt podle příkladu 53B (360 mg, 1,42 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se nechá reagovat s di-fórc-butyl-dikarbonátem (463 mg, 2,13 mmol; Aldrich). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a pak koncentruje za sníženého tlaku, Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 10-50% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (475 mg, 94% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 354, 356 (M+H)+.
Příklad 96B /erc-buty l-( 1S ,5 S)-6-(5 -azido-3 -pyridiny 1)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptan-3 -karboxylát
Produkt podle příkladu 96 A (475 mg, 1,34 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se nechá reagovat s «-butyllithiem (1,6 M v hexany, 0,900 ml, 1,44 mmol; Aldrich) po kapkách po dobu 10 minut při teplotě -78°C pod dusíkovou atmosférou. Tmavý roztok se míchá při teplotě -78°C po dobu 15 minut, poté se přes kanylu v průběhu 5 minut přidává roztok trisylazidu (673 mg, 2,18 mmol; připravený podle Org. Synth. Coll, vol. V, 179) v tetrahydrofuranu (5 ml). Barva směsi rychle zesvětlá na oranžovou. Po dalším 30 minutovém míchání se reakce zháší přidáním kyseliny octové (0,4 ml) a pak nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu. Směs se nechá reagovat s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje (2x) s ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a filtrát koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií (S1O2, 10-100% ethylacetát/hexany), čímž se získá požadovaná sloučenina (275 mg, 65% výtěžek). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+.
Příklad 96C (lR,5S)-6-(5 -azido-3 -pyridiny 1-3,6-diazabicyklo [3.2. Ojheptan-fumarát
Roztok produktu podle příkladu 96B (134 mg, 0,42 mmol) v bezvodém dichlormethanu (2 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml).
185 ·» *· • « · * » · • » ·
Směs se nechá ohřát pomalu na pokojovou teplotu, pak koncentruje za vakuu a čistí chromatografií na silikagelu (10-50% A/CH2CI2, A=CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 75:22, 5:2,
5), čímž se získá volná báze požadované sloučeniny (77 mg, 0,36 mmol, 84% výtěžek). Volná báze v ethanolu (1 ml) se nechá reagovat s roztokem kyseliny fumarové (40 mg, 0,34 mmol; Aldrich) ve směsi ethanolu a ethylacetátu (4 ml) a míchá po dobu 12 hodin. Precipitát se spojí filtrací, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 51% výtěžek) ve formě hnědé pevné látky. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,15 (dd, >13,3 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (ddd, >14,7, 3 Hz, 1H), 3,71 (dd, >13,12 Hz, 2H), 3,78 (dd, >8,3 Hz, 1H), 4,05 (t, >8 Hz, 1H), 4,94 (dd, >6,4 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,66 (d, >3 Hz, 1H), 7,72 (d, >2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+; Anal. vypočteno pro CioHi2N6*l,08C4H404: C, 50,35; H, 4,82; N, 24,60. Zjištěno: C, 50,75; H, 4,96; N, 24,23.
Předchozí popis slouží pouze pro ilustraci a nemá nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu. Změny, které jsou odborné veřejnosti zřejmé, spadají rovněž do rozsahu a charakteru předloženého vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.
• · · « · · · • * « 4«
186

Claims (79)

  1. ooo - 23 fa 4“
    PATENTOVÉ NÁROKY •9 ·♦ • · • 4 » · « · »
    U · · · «
    1. Sloučenina obecného vzorce (I)
    I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva, kde
    A je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2, CH2CH2 a CH2CH2CH2;
    B je vybráno ze skupiny sestávající se z CH2 a CH2CH2, za předpokladu, že pokud A je CH2CH2CH2, pakBjeCH2;
    Y je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2;
    Z je vybráno ze skupiny sestávající se z kovalentní vazby, CH2 a CH2CH2, za předpokladu, že pokud Y je CH2CH2, pak Z je kovalentní vazba a dále za předpokladu, že pokud Z je CH2CH2, pak Y je kovalentní vazba;
    substituent Ri je vybrán ze skupiny sestávající se z substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové skupiny a halogenu;
    substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkylové skupiny, aminoskupiny, halogenu a nitroskupiny;
    • ♦ *···
    187
    R-5 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkenylové skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxyalkylové, alkoxykarbonylové, alkoxykarbonylalkylové, alkylové a alkylkarbonylové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, alkylthioskupiny, alkynylové skupiny, aminoskupiny, aminoalkylové, aminokarbonylové, aminokarbonylalkylové a aminosulfonylové skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylové skupiny, formylu, formylalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkaptoalkylové skupiny, nitroskupiny, 5tetrazolylu, -NR^OhRy, -QNRJNRyRs, -CH2C(NR6)NR7R8, -C(NOR6)R7, -C(NCN)Ré, -C(NNR6R7)R8, -S(O)2OR6 a -S(O)2R6;
    substituenty R^, R7 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a alkylové skupiny; a substituent Rg je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxykarbonylové skupiny, alkylové skupiny, aminoskupiny, aminoalkylové skupiny, aminokarbonylalkylové skupiny, benzyloxykarbonylu, kyanoalkylové skupiny, dihydro-3pyridinylkarbonylové skupiny, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny a fenoxykarbonylu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R' N R substituent Ri je vybrán ze skupiny sestávající se z 3 4 a
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (II)
    II, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
    ·· · · · · ·
    188
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Y je kovalentní vazba; Z je CH2.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3, kde
    Y je kovalentní vazba;
    Z je CH2;
    substituent Ri je K3 4 i
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5 vybraná ze skupiny sestávající se z (cz\)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu; (cz's)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu; (ÍR,5S)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
    (IR,5S)-6-(5-brom-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.Ojheptanu; (lS,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu; (ÍS,5R)-6-(3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu; (lR,5S)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
    (1S, 5R)-6-(5-ethynyl-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2 .Ojheptanu;
    (1 S,5R)-6-(5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
    5-[(lS,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu;
    (-)(cz-5')-6-(5-brom-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
    (cz5)-6-(5-brom-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.Ojheptanu;
    (ÍS,5R)-6-(6-brom-5-vinyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan;
    2-brom-5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6-yl]nikotinonitrilu;
    (lR,5S)-6-(5-ethynyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
    (lR,5S)-6-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.Ojheptanu;
    (IS,5R)-6-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0jheptanu;
    (czy)-6-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
    (1 R,5 S)-6-(5-methoxy-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2.Ojheptanu; (lS,5R)-6-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0jheptanu; (cA)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0jheptanu;
    (1 R,5 S)-6-(6-chlor-5-methyl-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2 .Ojheptanu; (lS,5R)-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.Ojheptanu;
    189 (cz5')-6-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
    (1 R,5 S)-6-(6-brom-5-methoxy-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu; (lS,5R)-6-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu; (czs)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu;
    (lR,5S)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu; a (lR,5S)-6-(5-azido-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]heptan.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5 mající vzorec 5-[(lR,5S)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-6yljnikotinonitril.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 3, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 3, kde
    YjeCH2;
    Z je kovalentní vazba;
    a substituent Ri je
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9 vybraná ze skupiny sestávající se z (1 R,5R)-6-(6-chlor-3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3,2.0]heptanu a (1 R,5R)-6-(3-pyridinyl)-2,6-diazabicyklo[3.2.0]heptanu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 3, kde Y je CH2CH2 a Z je kovalentní vazba.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 3, kde Y je CH2 a Z je CH2.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 3, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2CH2.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 3, kde
    Y je kovalentní vazba;
    Z je CH2CH2;a • ·
    190 substituent Ri je Ra N X.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14 vybraná ze skupiny sestávající se z (cis)-8-(3 -pyridinyl)-3,8 -diazabicyklo [4.2. Ojoktanu; (czX)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
    (1S ,6R)-(cz's)-8 -(6-chlor-3 -pyridinyl)-3,8-diazabicyklo [4.2.0] oktanu;
    (-)(cz's,)-8-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
    5-[(lR,6S)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitrilu;
    (lS,6R)-5-[3,8-diazabicyklo[4.2.0]okt-8-yl]nikotinonitrilu;
    (lS,6R)-8-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
    (czs)-8-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
    (lR,6S)-8-(5-methoxy-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
    (cz5)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
    (lS,6R)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]ktan;
    (lR,6S)-8-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
    (lS,6R)-8-(3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu;
    (1 R,6S)-8-(3 -pyridinyl)-3,8-diazabicyklo [4.2 .Ojoktanu; (czs)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu; (lS,6R)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu; a (lR,6S)-8-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktan.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (III) m, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde
    Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
    191
  18. 18. Sloučenina podle nároku 16, kde
    Y je kovalentní vazba ;
    Z je kovalentní vazba;
    substituent Ri je Ra N R4L
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18 maj ící vzorec (1 R,5R)-2-(3 -pyridinyl)-2,6diazabicyklo[3.2 .Ojheptan.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 16, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 16, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 16, kde
    Y je kovalentní vazba;
    ZjeCH2;
    substituent Ri je Ra N
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22 vybraná ze skupiny sestávající se z (cis)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrolu;
    (cis)-1 -(6-chlor-3 -pyridiny l)-5 -methy loktahydropyrrolo [3,4-ó] pyrrolu; (3 aR,6aR)-1 -(6-chlor-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-Z>]pyrrolu;
    (3 aR,6aR)-1 -(3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-b]pyrrolu;
    (3aS,6aS)-l-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrolu;
    (3aS,6aS)-l-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrolu;
    5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-l(2//)-yl)nikotinonitrilu;
    (3 aS ,6aS)-l-(5 -hydroxy-3 -pyridinyljoktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrolu; a
    5-((3aS,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-l-(2//)-yl)nikotinonitril.
    192
  24. 24. Sloučenina podle nároku 16, kde Y je CH2CH2 a Z je kovalentní vazba.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 16, kde Y je CH2 a Z je CH2.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 16, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2CH2.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IV
    IV, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 27, kde
    Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 27, kde
    Y je kovalentní vazba ;
    Z je kovalentní vazba;
    a substituent Ri je Rs N
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29 vybraná ze skupiny sestávající se z (cis)-3 -(3 -pyridiny 1)-3,6-diazabicyklo [3.2. Ojheptanu;
    (cis)-3 -(6-chlor-3 -pyridinyl)-3,6-diazabicyklo [3.2. Ojheptanu; 5-[(lR,5R)-3,6-diazabicyklo[3.2.0]hept-3-yljnikotinonitrilu; a (1 R,5R)-3 -(6-chlor-3 -pyridiny l)-3,6-diazabicyklo [3.2.0]heptanu.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 27, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
  32. 32. Sloučenina podle nároku 27, kde YjeCH2;
    193
    Z je kovalentní vazba; a substituent Ri je Rs
  33. 33. Sloučenina podle nároku 32 vybraná ze skupiny sestávající se z (cz5)-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/]pyrrolu;
    (3aR,6aR)-5-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu;
    (3 aS,6aS)-5 -(6-chlor-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-&]pyrrolu;
    (3aR,6aR)-5-(5,6-dichlor-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-Z>]pyrrolu;
    (3aS,6aS)-5-(5,6-dichlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrolu;
    (3aS,6aS)-5-(6-chlor-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrolu;
    (3 aR,6aR)-5-(6-chlor-5 -methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-/]pyrrolu;
    (3aR,6aR)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z?]pyrrolu;
    (3aR,6aR)-5-(5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu;
    (3aS,6aS)-5-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrolu;
    (3 aS ,6aS)-5 -(5 -brom-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrolu;
    (3aS,6aS)-5-(5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-/]pyrrolu;
    (3aR,6aR)-5-(5-ethynyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrolu;
    (3 aR,6aR)-5 -(5 -brom-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrolu;
    5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5-(l//)-yl)nikotinonitrilu;
    (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrolu;
    5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5-(l//)-yl)-2-bromnikotinonitrilu;
    (3 aR,6aR)-5 -(5 - vinyl-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-Z?]pyrrolu;
    (3aR,6aR)-5-(5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrolu;
    (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu;
    (3aR,6aR)-5-(6-brom-5-methyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-á]pyrrolu;
    (3aR,6aR)-5-(5-ethyl-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrolu;
    [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-ó]pyrrol-5-(l H)-yl)-2-brom-3-pyridinyl]methanolu;
    (3 aR,6aR)-5 -(6-brom-5 - vinyl-3 -pyridinyl)oktahydropyrrolo [3,4-ó]pyrrolu;
    [5-((3aR,6aR)-hexahydropyrrolo[3,4-Z>]pyrrol-5-(l//)-yl)-2-brom-3-pyridinyl]acetonitrilu;
    a (3aR,6aR)-5-[6-brom-5-(methoxymethyl)-3-pyridinyl]oktahydropyrrolo[3,4-Z)]pyrrolu.
    • ·
    194
  34. 34. Sloučenina podle nároku 27, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2.
  35. 35. Sloučenina podle nároku 27, kde
    Y je kovalentní vazba;
    Z je CH2;
    substituent Ri je
  36. 36. Sloučenina podle nároku 35 vybraná ze skupiny sestávající se z (cw)-2-(3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu;
    (cz's)-2-methyl-5-(3 -pyridiny ljoktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrolu; (cz'5')-2-(6-chlor-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu; (cz5)-2-(6-chlor-3-pyridinyl)-5-methyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu; (cw)-2-(3-chinolinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu;
    (cz's)-2-(5-hydroxy-3 -pyridinyl)oktahy dropyrrolo [3,4-c]pyrrolu; (cz'5)-2-(5-methoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu; (cz5')-2-(5-ethoxy-3-pyridinyl)oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu; (czs)-2-(5-propoxy-3-pyridinyljoktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrolu; (cw)-2-(6-chlor-5 -methoxy-3 -pyridiny l)oktahydropyrrolo [3,4-c]pyrrolu; (cw)-2-(6-chlor-5-methyl-3 -pyridiny ljoktahy dropyrrolo [3,4-c]pyrrolu;
    a (cz.v)-2-[5-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridinyl]oktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolu.
  37. 37. Sloučenina podle nároku 27, kde Y je CH2CH2 a Z je kovalentní vazba.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 27, kde
    YjeCH2CH2;
    Z je kovalentní vazba; a substituent R| je Rs N R<
    195
  39. 39. Sloučenina podle nároku 38 vybraná ze skupiny sestávající se z (c«)-6-(6-chlor-3 -pyridinyljoktahydro-1 //-pyrrolo [3,4-b]pyridinu a (cis)-6-(3 -pyridinyljoktahydro-1 //-pyrrolo [3,4 - A ] pyri dinu.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 27, kde Y je CH2 a Z je CH2.
  41. 41. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce V
    V, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
  42. 42. Sloučenina podle nároku 41, kde
    Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 41, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
  44. 44. Sloučenina podle nároku 41, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2.
  45. 45. Sloučenina podle nároku 41, kde Y je CH2CH2 a Z je kovalentní vazba.
  46. 46. Sloučenina podle nároku 41, kde Y je CH2 a Z je CH2.
  47. 47. Sloučenina podle nároku 41, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2CH2.
  48. 48. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce VI
    VI, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
    196
  49. 49. Sloučenina podle nároku 48, kde
    Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
  50. 50. Sloučenina podle nároku 48, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
  51. 51. Sloučenina podle nároku 48, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2.
  52. 52. Sloučenina podle nároku 48, kde Y je CH2CH2 a Z je kovalentní vazba.
  53. 53. Sloučenina podle nároku 48, kde Y je CH2 a Z je CH2.
  54. 54. Sloučenina podle nároku 48, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2CH2.
  55. 55. Sloučenina podle nároku 1 vzorce VII
    R vn, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
  56. 56. Sloučenina podle nároku 55, kde
    Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
  57. 57. Sloučenina podle nároku 55, kde
    Y je kovalentní vazba;
    Z je kovalentní vazba; a substituent Ri je Ra
  58. 58. Sloučenina podle nároku 57 vybraná ze skupiny sestávající se z (cis)-3 -(3 -pyridiny 1)-3,8 -diazabicyklo [4.2.0] oktanu; (cz5')-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu; (lR,6S)-3-(6-chlor-3-pyridinyl)-3,8-diazabicyklo[4.2.0]oktanu; a
    197 (cis)-5 - [3,8 -diazabicyklo [4.2.0]okt-3 -yl]nikotinonitrilu.
  59. 59. Sloučenina podle nároku 55, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
  60. 60. Sloučenina podle nároku 55, kde
    Y je kovalentní vazba ;
    Z je kovalentní vazba; a substituent Ri je Rs
  61. 61. Sloučenina podle nároku 60 mající vzorec (cřs)-6-(3-pyridinyljoktahydro-ÍHpyrrolo[2,3-c]pyridin.
  62. 62. Sloučenina podle nároku 55, kde Y je CH2CH2 a Z je kovalentní vazba.
  63. 63. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce VIII vm, nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
  64. 64. Sloučenina podle nároku 63, kde
    Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
  65. 65. Sloučenina podle nároku 63, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
  66. 66. Sloučenina podle nároku 63, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2.
  67. 67. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IX nebo její farmaceuticky přijatelné soli a proléčiva.
  68. 68. Sloučenina podle nároku 67, kde
    Y je kovalentní vazba a Z je kovalentní vazba.
  69. 69. Sloučenina podle nároku 67, kde Y je CH2 a Z je kovalentní vazba.
  70. 70. Sloučenina podle nároku 67, kde Y je kovalentní vazba a Z je CH2.
  71. 71. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  72. 72. Způsobu selektivní regulace uvolňování neurotransmiteru u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
  73. 73. Způsob ošetření poruchy, která je zlepšena nebo regulována uvolněním neurotransmiteru u hostitelského savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny polde nároku 1.
  74. 74. Způsob podle nároku 73, kde porucha je vybrána ze skupiny sestávající se z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, deprese, syndromu odstranění nikotinu, Touretteova syndromu a schizofrenie.
  75. 7 5. Způsob podle nároku 73, kde porucha j e bolest.
  76. 76. Způsob regulace bolesti u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1
    199 v kombinaci s nesteroidním protizánětlivým agens a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
  77. 77. Způsob regulace bolesti u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s opiátem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
  78. 78. Způsob regulace bolesti u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s tricyklickým antidepresivem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
  79. 79. Způsob regulace bolesti u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s antikonvulzivem a farmaceuticky přijatelným nosičem savci.
CZ20023765A 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklický derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití CZ301324B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55994300A 2000-04-27 2000-04-27
US09/833,914 US6809105B2 (en) 2000-04-27 2001-04-12 Diazabicyclic central nervous system active agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023765A3 true CZ20023765A3 (cs) 2003-02-12
CZ301324B6 CZ301324B6 (cs) 2010-01-13

Family

ID=27072208

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023765A CZ301324B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklický derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití
CZ20080677A CZ302072B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití
CZ20090553A CZ302038B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklické slouceniny
CZ20100538A CZ302795B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklický derivát a farmaceutická kompozice ho obsahující

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080677A CZ302072B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklické deriváty, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití
CZ20090553A CZ302038B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklické slouceniny
CZ20100538A CZ302795B6 (cs) 2000-04-27 2001-04-27 Diazabicyklický derivát a farmaceutická kompozice ho obsahující

Country Status (22)

Country Link
EP (3) EP2298775A1 (cs)
JP (2) JP4981232B2 (cs)
KR (4) KR100947187B1 (cs)
CN (3) CN100430398C (cs)
AR (1) AR030421A1 (cs)
AU (2) AU2001266559C1 (cs)
BG (2) BG66151B1 (cs)
BR (1) BR0107246A (cs)
CA (2) CA2683045A1 (cs)
CZ (4) CZ301324B6 (cs)
HK (1) HK1054375A1 (cs)
HU (1) HUP0300602A3 (cs)
IL (3) IL152231A0 (cs)
MX (1) MXPA02010594A (cs)
MY (3) MY145722A (cs)
NO (1) NO324250B1 (cs)
NZ (1) NZ521734A (cs)
PE (1) PE20011305A1 (cs)
PL (2) PL398491A1 (cs)
SK (2) SK287273B6 (cs)
TW (4) TWI323733B (cs)
WO (1) WO2001081347A2 (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
SE0100326D0 (sv) * 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
PL377791A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Pfizer Products Inc. Pochodne 3-aminopiperydyny i sposoby ich wytwarzania
US20050261348A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Buckley Michael J (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
US7354937B2 (en) 2004-05-21 2008-04-08 Abbott Laboratories (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane
US20040242641A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US20050065178A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
GB0322140D0 (en) * 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050171079A1 (en) 2004-02-04 2005-08-04 Schrimpf Michael R. Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use
MXPA06012595A (es) 2004-04-29 2007-05-09 Abbott Lab Analogos de amino-tetrazoles y metodos de uso.
US7351833B2 (en) 2004-07-23 2008-04-01 Abbott Laboratories (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate
ES2391472T3 (es) * 2005-12-20 2012-11-27 Astrazeneca Ab Derivados de cinnolina sustituidos como moduladores del receptor de GABAA y método para su síntesis
US20070184490A1 (en) * 2006-01-17 2007-08-09 Marleen Verlinden Neuronal nicotinic receptor ligands and their use
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
JP5566698B2 (ja) 2007-03-23 2014-08-06 アッヴィ・インコーポレイテッド アザアダマンタンエステルおよびカーバメート誘導体ならびにそれらの使用方法
CA2691782A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides
PA8802501A1 (es) 2007-10-31 2009-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno, hidrolasa
MX2010005650A (es) * 2007-11-21 2010-06-02 Abbott Lab Derivados de diazabicicloalcano substituidos con biarilo.
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
CN102026995B (zh) 2007-12-07 2014-10-29 Abbvie德国有限责任两合公司 5，6-二取代的羟吲哚衍生物和其用途
MX2010006202A (es) 2007-12-07 2011-03-04 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituidos por amidometil y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
JP5595926B2 (ja) 2007-12-07 2014-09-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ５−ハロゲン−置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
MX2010006111A (es) 2007-12-18 2010-06-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 5-aminociclilmetil-oxazolidin-2-ona y su uso como antibacteriales.
WO2009126806A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase
US8148408B2 (en) * 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
CA2755810A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
EP2430019B1 (en) 2009-05-14 2013-09-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene a4 hydrolase
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
US8268853B2 (en) 2009-06-25 2012-09-18 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
ES2711936T3 (es) 2009-09-04 2019-05-08 Biogen Ma Inc Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton
JP5847087B2 (ja) * 2009-10-23 2016-01-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
KR101859400B1 (ko) 2009-10-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤
US9062044B2 (en) * 2009-10-23 2015-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
KR101655787B1 (ko) 2014-05-08 2016-09-22 대우조선해양 주식회사 선박의 하이브리드 공기조화시스템 및 그 방법, 그리고 이를 포함하는 선박 또는 해양구조물
KR20160021679A (ko) 2014-08-18 2016-02-26 대우조선해양 주식회사 극저온 환경의 장비용 히팅장치 및 방법 그리고 이를 구비하는 선박
KR20170090422A (ko) 2014-10-31 2017-08-07 인디비어 유케이 리미티드 도파민 d3 수용체 길항제 화합물
LT3426251T (lt) 2016-03-10 2022-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Depresijos gydymo būdai, panaudojant oreksino-2 receptoriaus antagonistus
AU2017298035B2 (en) 2016-07-21 2021-10-28 Biogen Ma Inc. Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP3686196A4 (en) * 2017-09-20 2021-03-31 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. POLYCYCLIC CONNECTION AS IDO INHIBITOR AND / OR IDO HDAC DOUBLE INHIBITOR
CR20210240A (es) 2018-11-14 2021-06-08 Janssen Pharmaceutica Nv Métodos sintéticos mejorados para elaborar compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del receptor de orexina
WO2020239073A1 (zh) * 2019-05-30 2020-12-03 中国科学院上海药物研究所 一种并环化合物、其制备方法和用途
CN112047878B (zh) * 2020-10-15 2022-04-19 郑州猫眼农业科技有限公司 4-溴-6-氯吡啶-2-羧酸的制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0393424B1 (de) * 1989-04-17 1995-09-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,7-Diazabicyclo(3.3.0)octanen
NL9201810A (nl) 1992-10-19 1994-05-16 Dsm Nv Werkwijze voor de omzetting van een olefine of een olefinemengsel.
CA2112165C (en) 1992-12-25 2003-04-08 Makoto Takemura Bicyclic amine derivatives
US5817679A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 University Of Virginia 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
US5472958A (en) 1994-08-29 1995-12-05 Abbott Laboratories 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
JP4176147B2 (ja) * 1995-07-28 2008-11-05 アボツト・ラボラトリーズ 化学的シナプス伝達の制御に有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物
GB9519558D0 (en) * 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH09172344A (ja) 1995-12-19 1997-06-30 Murata Mfg Co Ltd 圧電共振子
US5733912A (en) 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
CA2289574C (en) * 1997-05-30 2007-04-24 Neurosearch A/S 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
CA2289570C (en) * 1997-05-30 2007-04-03 Neurosearch A/S 9-azabicyclo(3.3.1)non-2-ene and nonane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors
GB9722343D0 (en) * 1997-10-22 1997-12-17 British Telecomm Distributed virtual environment
ATE491689T1 (de) * 1997-10-27 2011-01-15 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
DE69907894T2 (de) * 1998-04-02 2004-03-11 Targacept, Inc. Azatricyclo[3.3.1.1]decanderivate und diese enthaltende phrmazeutische zubereitungen
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
JP2000026408A (ja) 1998-07-02 2000-01-25 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 対掌体的に純粋なピロリジン誘導体、その塩、それらの製造方法
US6804251B1 (en) 1998-11-12 2004-10-12 Broadcom Corporation System and method for multiplexing data from multiple sources
FR2786769B1 (fr) * 1998-12-04 2002-10-25 Synthelabo Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
DE60038823D1 (de) * 1999-01-29 2008-06-19 Abbott Lab Diazabicycloderivate als Nikotin-Acetylcholin-Rezeptorliganden
CN1210277C (zh) * 1999-05-04 2005-07-13 神经研究公司 杂芳基二氮杂双环烷烃及其制备方法和应用
CN1192028C (zh) * 1999-05-21 2005-03-09 艾博特公司 用作中枢神经系统药物的杂环取代的氨基氮杂环
US6815438B2 (en) * 1999-12-14 2004-11-09 Neurosearch A/S Heteroaryl-diazabicycloalkanes

Also Published As

Publication number Publication date
CN1440410A (zh) 2003-09-03
CA2407094A1 (en) 2001-11-01
CZ302072B6 (cs) 2010-09-29
HUP0300602A3 (en) 2005-12-28
CN102863441A (zh) 2013-01-09
TWI357903B (en) 2012-02-11
AU6655901A (en) 2001-11-07
NO324250B1 (no) 2007-09-17
JP4981232B2 (ja) 2012-07-18
CN100430398C (zh) 2008-11-05
MXPA02010594A (es) 2003-05-14
KR20020093955A (ko) 2002-12-16
CZ302795B6 (cs) 2011-11-16
KR100899950B1 (ko) 2009-05-28
CZ302038B6 (cs) 2010-09-15
AR030421A1 (es) 2003-08-20
KR20090071654A (ko) 2009-07-01
EP2295437A1 (en) 2011-03-16
PE20011305A1 (es) 2001-12-31
MY168244A (en) 2018-10-15
IL177316A0 (en) 2006-12-10
KR100961406B1 (ko) 2010-06-09
SK287273B6 (sk) 2010-05-07
KR100947187B1 (ko) 2010-03-12
KR100947188B1 (ko) 2010-03-12
HK1054375A1 (zh) 2003-11-28
SK16812002A3 (sk) 2003-04-01
IL152231A0 (en) 2003-05-29
WO2001081347A3 (en) 2002-01-31
BR0107246A (pt) 2002-10-01
AU2001266559B2 (en) 2005-03-03
IL177316A (en) 2010-06-30
CZ301324B6 (cs) 2010-01-13
SK287658B6 (sk) 2011-05-06
NO20025107L (no) 2002-12-19
KR20090013833A (ko) 2009-02-05
AU2001266559C1 (en) 2005-11-17
BG107303A (bg) 2003-07-31
TW201141871A (en) 2011-12-01
BG110620A (bg) 2010-07-30
CA2683045A1 (en) 2001-11-01
CN101935322A (zh) 2011-01-05
TW200617013A (en) 2006-06-01
NO20025107D0 (no) 2002-10-24
TWI323733B (en) 2010-04-21
EP1284976A2 (en) 2003-02-26
JP2003531210A (ja) 2003-10-21
JP2012041349A (ja) 2012-03-01
NZ521734A (en) 2004-10-29
TW200909432A (en) 2009-03-01
BG66151B1 (bg) 2011-08-31
IL203035A (en) 2010-12-30
MY145722A (en) 2012-03-30
PL398491A1 (pl) 2012-06-04
MY137020A (en) 2008-12-31
WO2001081347A2 (en) 2001-11-01
KR20090121385A (ko) 2009-11-25
HUP0300602A2 (hu) 2003-06-28
PL358340A1 (en) 2004-08-09
TWI311137B (en) 2009-06-21
EP2298775A1 (en) 2011-03-23
CA2407094C (en) 2009-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8119635B2 (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
CZ20023765A3 (cs) Látky na bázi diazabicyklických sloučenin jako účinné prostředky vůči centrálnímu nervovému systému
AU2001266559A1 (en) Diazabicyclic central nervous system active agents
AU773795B2 (en) Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20030225268A1 (en) Diazabicyclic CNS active agents
US20040152724A1 (en) Azabicyclic compounds are central nervous system active agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140427