TWI357903B - Diazabicyclic central nervous system active agents - Google Patents

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TWI357903B
TWI357903B TW097145362A TW97145362A TWI357903B TW I357903 B TWI357903 B TW I357903B TW 097145362 A TW097145362 A TW 097145362A TW 97145362 A TW97145362 A TW 97145362A TW I357903 B TWI357903 B TW I357903B
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Mary Pace Jennifer
B Sippy Kevin
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Description

1357903 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明範圍 ★本發明係針對-系列N-取代之二氮雙環化合4勿，使用此 等化合物選擇性控制神經遞質在哺乳動物中釋出之方法， 及包含此等化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 發明背景 選擇性控制化學胞突接合傳遞之化合物，在治療與胞突 接合傳遞上之機能障礙有關聯之病，症中，係提供治療利用 性。此利用性可來自控制無論是胞突接合前或胞突接合後 化學傳遞。胞突接合化學傳遞之控制，係依次為胞突接合 膜應激性調制之直接結果。膜應激性之胞突接合前控制Y 係由於活性化合物對存在於神經末端以供合成、儲存及釋 出神經遞質之、細胞器與_素，以及活性物再吸收過程，所 具有之直接作用所造成》臈應激性之胞突接合後控制，係 由於活性化合物對於會回應神經遞質作用之胞體漿細胞 器’所具有之影嚮所造成。 涉及化學胞突接合傳遞之過程，其解釋將有助於更充分 地說明本發明之潛在應用（例如，化學胞突接合傳遞之^ 完整解釋，H〇ffman等人，"神經傳遞：自主與體細胞運動 神經系統"，在Goodman與Gilman之治療學之藥理學基
礎’苐 9版 ’ J.G· Hardman，L. E. Limbird，P_B. Molinoff，R W. Ruddon及 a. Goodman GUman編著’ pergam〇n 出版社，· 136307.doc 1357903 紐約（1996)’ 第 105-139 頁中）。 典型上，化學胞突接合傳遞，係由會使高於閥值之胞突 接合跨膜電位去極之刺激開始，該閥值會在神經軸索中引 出全有或全無作用電位。此作用電位會傳播至神經末端， 其中離子流束會活化一種活動過程，導致神經遞質分泌及 傳遞"至胞突接合後細胞。以神經遞質形式，接收來自中 樞與末梢神經系統連絡之細胞，係被稱為”易激細胞，，。易 激細胞係為譬如神經、平滑肌細胞、心臟細胞及腺之細 胞。神經遞質對於易激細胞之作用，可能會造成刺激或抑 制胞突接合後電位（個別為Epsp&lpsp)，依胞突接合後受 體對於特定神經遞質之性質，及其他神經遞質存在之程度 而疋…、特疋神經遞質會造成刺激或抑制，其主要係依 在胞突接合後臈中（意即，在易激細胞中）被打開之離子通 道而定。 EPSP典型上係由於薄膜之局部去極化作用所造成，而 其係由於一般化增加對陽離子（特別是Na+與K+)之滲透性 所致，mi>sp係為膜應激性之安定化或過度極化之結 果，此係由於增加對主要為較小離子（包括K+與cr)之滲 透/生所致。例如，神經遞質乙醯膽鹼，係藉由打開Na+與 之渗❹通道’而在㈣肌接合處激發。在其他胞突接 合處’譬如心臟細胞’乙醯膽鹼可為抑制性，主要是由於 增加K+電導所造成。 、 本發明化合物之生物學作用，係由於乙醯膽鹼受體特定 亞！之調制所造成。因4匕，瞭解兩種受體亞型間之差異是 136307.doc 1357903 很重要的。乙酿膽驗受體之兩種不同亞族群，係被定義為 菸鹼酸乙醯膽鹼受體與蠅簟鹼乙醯膽鹼受體（參閱G〇〇dman 與Gihnan之治療學之藥理學基礎，在所引述之著作中）。 此等又體亞型之回應，係藉由第二信使系統之兩種完全 不同種類所媒介。當终驗酸乙醯膽驗受體被活化時，其回 應係為增加特定胞外離子（例如Na+、K+&Ca++)經過神經 70膜之通3。對照上而言’㈤蕈驗乙酿膽驗受體活化作 用，會導致胞内系統上之改變，該系統含有複合分子譬 如G蛋白質與鱗酸肌醇醋。因此，於驗酸乙酿膽驗受體活 化作用之生物學結果，係與蠅簟鹼受體活化作用之結果不 同。以類似方式，菸鹼酸乙醢膽鹼受體之抑制作用，又會 造成其他生物學作用，其係為獨特的，且與由於绳輩驗受 體抑制作用而發生者不同。 如上文所才曰出者’藥物化合物可能被引導而影嚮化學胞 突接合傳遞之兩個主要位置，係為胞突接合前膜與胞突接 合後膜。藥物被引導至胞突接合前位置之作用，可經過對 於神經遞質有回應之胞突接合前受體所媒介，該神經遞質 已釋出相同分泌結構（意即’經過自身受體），或經過對另 一種神經遞質有回應之胞突接合前受體（意即，經過異受 體)。藥物被引導至胞突接合後膜之作用，係模擬内源： 遞質之作用，或抑制内源神經遞f與胞突接合後受 交互作用。 〈 調制胞突接合後膜應激性之藥物，其標準實例係為神經 與肌肉阻斷劑，其會與在骨路肌上之於驗酸乙酿膽驗-選 136307.doc 1357903 通通道受體交互作用，例如競爭性（安定化）劑，譬如箭 毒，或去極化劑，譬如琥珀膽鹼。 在中樞神經系統（CNS)中，胞突接合後細胞可具有許多 碰撞於其上之神經遞質。這使得難以明瞭控制特定細胞所 需要化學胞突接合傳遞之精確淨平衡。雖然如此，藉由設 什只會選擇性地影嚮一種胞突接合前或胞突接合後受體之 化合物，則能夠調制所有其他輸入之淨平衡。關於<：1^|§病 症中之化學胞突接合傳遞瞭解得更多，則更容易設計治療 此種病症之藥物。 明瞭特定神經遞質如何作用在CNS上，允許吾人預測可 以某些CNS活性藥物治療之病症。例如，乡巴胺係廣泛地 被認為是在人類與動物之樞神經系統中之重要神經遞質。 夕巴胺藥理學之許多方面，已由尺〇让與Elsw〇rth作回顧，” 中腦多巴胺神經元之生化藥理學”，精神藥理學：第四代 展 F· E. Bloom與 D_. J. Kupfer編著，Raven 出版社，ny， 1995，第227_243頁。患有巴金生氏病之病人具有黑紋 狀體途徑之含多巴胺神經元之主要損失，其會造成運動神 、座控制之深遠損失。以多巴胺擬似物替代多巴胺缺乏，以 及投予會改變多巴胺釋出與其他神經遞質之藥理學作用劑 之治療策略，已發現具有治療利益（"巴金生氏病"，精神藥 理學：第四代發展，在所引述之著作中，第1479_1484 頁）。 新穎與選擇性神經遞質控制劑仍在尋找中，期待一或多 種將可用於重要但至今還是不良控制之疾病狀態或行為^ 136307.doc 1357903 疾=如’在本發明之前’痴呆症’譬如關於阿耳滋海默 巴金生氏徵候鎮所見及者，仍然大部份未能治 …酉精中毒與菸鹼戒除之徵候，係涉及中樞神經系 :之诸方面，例如行為病症注意力不足病症（娜）之情 兄關於治療此等及相關病症之特定藥劑，為數很少或不 存在。
具有作為對神經㈣驗酸受體具選擇性之膽驗能配位體 活性之化合物，作為CNS活性劑之可能利用性（意即，控制 匕子胞大接合傳遞）之更完整討論，可參閱美國專利5，42, 958 ’其揭示内容係以引用方式併於本文。
現行乙醯膽鹼催動劑，在治療上文所討論之症狀中，於 冶療上係為最適宜以下的。例如，此種化合物具有不利之 藥物動力學（例如檳榔鹼與菸鹼）、不良藥效及缺少選擇性 (例如菸鹼）、不良CNS穿透性（例如胺甲醯膽鹼）或不良口 服生物利用率（例如菸鹼）。此外，其他藥劑具有許多不想 要之中樞催動劑作用，包括體溫過低、運動不足及震顫， 以及末梢副作用，包括減數分裂、催淚、排便及心博過速 (Benowitz等人，在菸鹼精神藥理學中，S· w〇nnac〇u， M.A.H. Russell & Ι.Ρ. Stolerman編著，牛津大學出版 社，牛津，1990，第1Π-157頁；及M. Davidson等人，在 阿耳滋海默氏療法之目前研究中，E_ Giacobini與R. Becker編著；Taylor & Francis :紐約，1988 ;第 333-336 頁）。 利用膽鹼能通道調節劑以治療巴金生氏病與阿耳滋海默 136307.doc -10· 1357903 氏疾病，係由M_ Williams等人描述於"除了煙草爭論之 外：菸鹼治療可能性之解析'，’ Exp. 〇pin. invest Drugs 5，第1035-1 045頁（1996)。患有抑鬱之未抽煙病人，以菸 驗貼藥治療之短期改善’係由R.J. Salin-Pascual等人描述 於’’經皮菸鹼貼藥在患有主要抑鬱之未抽煙病人中之抗抑 鬱作用 n，J· Clin· Psychiatry，第 57 卷，第 387-389 頁 (1996)。 WO 94/08922係描述會提高認知功能之峨D定基驗化合 物。美國專利申請案08/474，873與08/485，537，描述某些 經取代之吡啶基醚化合物，以及其他化合物，亦在菸鹼酸 乙醯膽鹼焚體上發生作用，以刺激或抑制神經遞質釋出。 WO 96/3 1475描述某些3-取代之说咬衍生物，其係被描述 為可用於多種病症，作為乙醯膽鹼受體之調節劑。雖然有 些此等參考資料已暗示疼痛控制，作為此等化合物或其中 引述類似物之潛在用途，但本申請人已發現下文所示之式 I化合物具有令人驚訝且令人意外之止痛作用。 此外，膽鹼能通道調節劑可用於治療疼痛。搜尋更具藥 效且更有效之疼痛控制劑或止痛劑，一直是醫學團體之重 要研究目#。極大數目之醫療病症與症狀，會產生疼痛， 作為病症或症狀之-部份。此疼痛之減輕，係為改善或治 療整體疾病或症狀之主要方面。疼痛及其可能之減輕，亦 可歸因於個別病人之精神狀態與身體狀態。—種疼痛減輕 劑’或:種類，對於較病人或—組病人可能無效這導 致必須尋找其他有效止痛劑之化合物或醫藥。類阿片與非 136307.doc 1357903 類阿片藥物為兩種主要止痛劑種類（Dray，A與Urban, L，
Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.，36 : 253-280，1996)。類阿 片，譬如嗎啡，係在腦中之類阿片受體處發生作用，以阻 斷疼痛訊息在腦部與脊髓中傳遞（Cherney，NI，藥物’ 5 1 . 713-737，1996)。類阿片，譬如嗎啡，具有濫用與上 癮之傾向。非類阿ϋ ，譬如非類固醇消炎劑（NSAID),典 型上但並非唯一地阻斷前列腺素之產生，以防止神經末梢 之敏化作用，否則其會幫助疼痛訊息傳至腦部（Dray等 人，Trends in Pharmacol. Sci.，15 : 19〇_197, 1994 ; Carty， T，J，與Marfat，A.，"COX-2抑制劑，在治療炎性疾病中減少 NSAID副作用之可能性"，浮現之藥物：改良醫藥之展望 (W.c. Bowman，J.D. Fitzgerald及 J.B. Taylor編著），Ashley 出版公司，倫敦，第19章，第391411頁）。大部份一般開 立之成藥（OTC) NS AID，亦常伴隨著至少一種副作用或另 一種，譬如胃潰瘍或疼痛。例如，NSAID譬如阿斯匹靈， 亦已知會造成胃與十二指腸之刺激與潰瘍。 具有止痛以外之主要治療適應徵之某些化合物，已被証 實在某些類型之疼痛控制上有效。其係被分類為止痛佐 劑，且包括三環抗抑鬱劑（TCA),及一些抗搐搦藥，譬如 加巴潘亭（gabapentin)(Williams 等人，j. Med chem (1999)，42，1481-1500)。此等藥物之正確作用機制並不完 全明瞭，但其逐漸被使用於治療，尤其是神經傷害所造成 之疼痛，此係由於外傷、輻射或疾病所致。 本發明化合物係為新穎的，在治療疼痛上具有利用性， 136307.doc -12- 1357903 且在治療本文所列示之病症與醫療症狀上，亦可具有利用 性。本發明化合物，當與類阿片，譬如嗎啡，非類固醇消 炎劑，譬如阿斯匹靈，三環抗抑鬱劑或抗搐搦藥，譬如加 巴潘亭或普瑞加巴林（pregabalin)合併投藥，以治療本文所 列示之病症與醫療症狀時，亦可具有利用性。 【發明内容】 發明摘述 本發明係揭示N-取代之二氮雙環化合物，使用此等化合 物選擇性地控制神經遞質在哺乳動物中釋出之方法，在哺 乳動物中控制疼痛之方法，及包含此等化合物之醫藥組合 物。更特定言之，本發明係針對式I化合物
或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中 A係選自包括共價鍵、CH2、CH2CH2及CH2CH2CH2 ; B係選自包括CH2與CH2CH2，其條件是當A為 CH2CH2CH2 時，貝1JB 為 CH2 ; Y係選自包括共價鍵、CH2及CH2CH2 ; Z係選自包括共價鍵、CH2及CH2CH2，其條件是當Y為 CH2CH2時，則Z為共價鍵，及進一步條件是當Z為 CH2CH2時，貝丨JY為共價鍵；
Rl係選自包括 136307.doc -13 - 1357903
R3係選自包括氫、烷基及鹵素； R4係選自包括氫、烷氧基、烷基、胺基、函素及硝基； R5係選自包括氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 烧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基、烷羰基 氧基、院硫基、炔基、胺基、胺基院基、胺基幾基、胺基 羰基烷基、胺基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、曱醯基、甲醯基烷基、齒烷氧基、函烷基、齒素、羥 基、羥烷基 '巯基、巯基烷基、硝基、5_四唑基、-NR6S(0)2R7、-C(NR6)NR7R8、-CH2C(NR6)NR7R8、- C(NOR6)R7、-C(NCN)R6、-C(NNR6R7)R8、_S(〇)2〇R6 及-s(〇)2r6 ; R6、R7及尺8係獨立選自包括氫與烷基；及 R9係選自包括氫、烷氧羰基、烷基、胺基、胺基烷基、 胺基羰基烧基、苄氧羰基、氰基烷基、二氫_3_吡啶基羰 136307.doc •14· 1357903 基、經基、經烷基及笨氧基羰基β 發明詳述 在本發明之一項具體實施例中，係揭示式〗化合物，其 中
R.
Rl係選自R3 N R4與Rf I Κ·4，Κ·5及Κ·9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中 R5 R< ;且 A，B，Y，Z，R3, 係揭示式II化合物
r9 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中γ,ζ，以及以均 如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式π化合物，其中Υ為 共價鍵，Ζ為CH2，及R!與R9均如式I中之定義。
於另一項具體實施例中，係揭示式Η化合物，其中Y為 共價鍵；Ζ為CH2 ;
Rs 111為 r3· 於另一項具體實施例中，係揭示式IHt合物， N R4 ;且R3, R4, R5及R9均如式I中之定 CH2，Z為共價鍵；及尺丨與！^均如式j中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式„化合物， CH2 I Ζ為共價鍵； 義。 其中Y為 其中Y為 136307.doc R!為< N R4 ;且尺3, R4, r^r9均如式〗中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式Π化合物，其中Y為 CH2CH2，Ζ為共價鍵；及Ri與ρ_9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式Π化合物，其中γ為 CH2 ’ Ζ為CH];且Ri與R9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式Π化合物，其中γ為 共價鍵，Z為CH2CH2 ;且Ri與R_9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式II化合物，其中γ為 共價鍵；Z為CH2CH2 ;
尺1為R3 ^ K4 :且R_3，R4，R5及尺9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式II化合物，其中Y與Z 均如式I中之定義；R9係選自氫與低碳烷基，其中氫與甲 基係為較佳的；
Rl為r3 ^ 〜；尺3係選自氫或鹵素；r4係選自氫、鹵素 及低碳烷基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、鹵烷氧基、 鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷 基、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 代表性式II化合物，包括但不限於： (lR，5R)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷； (111，511)-6-(3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； 136307.doc •16· 1357903 (順式）-6-(3-吡啶基）-3，6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (順式）-6-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (1尺，5 3)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷； (lS,5R)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lS，5R)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (111,5 8)-6-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷； (18,511)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lS，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； 5-[(lS，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈； (lS，5R)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lS，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷； 2-溴基-5-[(111,5 3)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼 腈； (lR,5S)-6-(5-乙炔基-3_吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； 136307.doc -17- 1357903 5-[(111,5 8)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈； (順式）-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (順式）-8-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (1S，6R)(順式）-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (-)(順式）-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； 5-[(1尺，63)-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基]菸鹼腈； (18,611)-5-[3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基]菸鹼腈； (111，5 8)-6-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (13,511)-6-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-8-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (111，5 8)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lS，5R)-6-(5-曱氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3·2·0]庚 烧； (順式）-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； 136307.doc -18- 1357903 (lR，5S)-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (lS，5R)-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (1S，6R)(順式）-8-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (111，68)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-8-(6-氯基-5-曱基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (lS,6R)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (lR，6S)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (18,6尺)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (順式）-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (lS,6R)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (lR，6S)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； 136307.doc -19- 1357903 (lR,5S)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (1 S，5R)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lR，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷；及 (lR,5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧。 下列代表式II之其他化合物，可由熟諳此藝者，使用已 知合成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述 之合成化學方法製備。 (順式）-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-6-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-6-(5-氟基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(6-曱基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-8-(6-氣基-5-鼠基-3-说。定基）-3,8-二氮雙壤弁 136307.doc -20- 1357903 [4.2.0] 辛烷； (順式）-8-(5-氟基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-8-(6-曱基-3·吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-8-(呋喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-7-(3-吡啶基）-3, 7-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (順式）-7-(6-氯基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-7-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3, 7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-7-(6-氯基-5-甲基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-7-(6-氯基-5-氟基-3-吡啶基）-3，7-二ll雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-7-(5-氟基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-7-(6-甲基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧；及 (順式）-7-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3，7-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物 136307.doc -21 - 1357903
r9 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中Y，z，均 如式I中之定義。 ;本發月之3項具體實施例中，係揭示式III化合物， /、中Y為，、如鍵，2；為共價鍵·，及Μ與尺9均如式J中之定 義0
於本發明之另—項具體實施例中，係揭示式III化合物 其中Y為共價鍵；z為共價鍵； ^5
Rl為3 4 ’且R3, R4, 及R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物 其中Y為CH2 ; Z為共價鍵；及以與“均如式I中之定義< 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ΙΠ化合物 其中Υ為共價鍵；Ζ為CH2 ;及Ri與R9均如式I中之定義， 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ΙΠ化合物 其中Υ為共價鍵；Ζ為CH2 ;,R5 R1為
R
R4 ;及R3, R4, R5及尺9均如式I中之定義 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵；及Rl與R9均如式I中之定 義0 136307.doc • 22· 1357903 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ΠΙ化合物， 其中Υ為CH2 ; Ζ為CH2 ;及1^與119均如式工中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式m化合物， 其中Υ為共價鍵；Ζ為CH2CH2 ;及R1與R9均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式111化合物， 其中Y與Z均如式I中之定義；r9係選自氫與低碳烷基，其 中氫與甲基係為較佳的；幻為
、ί(Υ5 R' N心；R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、鹵素及低 碳烷基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、_烷氧基、鹵烷 基、鹵素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 代表性式III化合物，包括但不限於： (111，511)-2-(3-1»比咬基）-2,6-二氮雙環并[3.2.〇]庚烧；
(順式）-1 -(6-乳基-3-p比咬基）八氫u比η各并[3，4_b]P比d各； (順式）-1 -(6-亂基-3-p比咬基）-5 -甲基八氫?比B各并[3,4_b]P比 咯； (3aR，6aR)-l-(6-氣基-3-p比啶基）八氫吡π各并[3,4_b]吡洛； (3aR，6aR)-l-(3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4_b]p比洛； (3&8,6&8)-1-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡|1各并[3,4讣]17比11各； (3aS，6aS)-1-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯_1(2H，）·基）菸鹼 腈； 136307.doc 23· 1357903 (3aS，6aS)-l-(5-羥基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4吨]吡咯； 及 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯_1(2H)-基）菸鹼腈。 下列代表式III之其他化合物，可由熟諳此藝者，使用已 知合成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述 之合成化學方法製備。 (順式）-1-(5,6-二氯-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； (順式）-1_(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡 咯； 5 (順式）1-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡 咯； > (順式）-1-(5-氟基-3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； (順式）-1-(6-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯；及 (順式）-1-(吱喃并[3, 2-b]p比咬冬基）八氫^各并[3,4-b] 口比 洛。 於本心月之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物
或其藥予上可接梵之鹽及前體藥物，#中Ί Μ及尺9均 如式I中之定義。 於本發明之另-項具體實施例中’係揭示式IV化合物， 其中Y為共價鍵；2為共價鍵；ai#R9均如式】中之定 136307.doc -24 - 1357903
於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式1¥化合物， 其中γ為共價鍵；z為共價鍵； 、'iccR5
Rl為〜N R<t ;且R3, r4,尺5及尺9均如式丨中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式1¥化合物， 其中Y為CH2 , Z為共價鍵；及Ri與r_9均如式I中之定義。
於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式1¥化合物， 其中Y為CH2 ; Z為共價鍵； -Rf 尺1為~ N R4;且^，^以及以均如式艸之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物 其中Y為共價鍵，Z為CH2;及Ri與R_9均如式I中之定義， 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物 其中Y為共價鍵；Z為CH2;
，·且尺3，尺4，尺5及尺9均
Rl係選自與 如式I中之定義。 定 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物 其中Y為CH2CH2，· Z為共價鍵，·及恥與以均如式丨令之 義。 於本發明之另一項具體實施财，係揭示式熟合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵； 136307.doc •25- ^y/903
tl I R I為R3八N八r4 ，且R3，R4，R5及R9均如式J中之定義。 於本發明之另__ 項具體實鞑例中’係揭示式㈣合物， 為CH2 ; z為CH2，·及R#R9均如式J中之定義。 :二：明之另—項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 均如式!中之定義；R9係選自氫與低碳烧基，其 中氫與甲基係為較佳的；R i為
、灯5 ΪΥΥ5 ’、 ，R3係選自虱或鹵素；R4係選 自氫、南素及低碳烷基；尺5係選自氫、氰基、氰基烷基、 自烷氧基、齒烷基、齒素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低 碳烧氧基烷基、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝 基。 代表性式IV化合物，包括但不限於： (順式）-5-(6-氣基-3-p比》定基）八氫峨略并[3,4_b]P比略； (3aR，6aR)-5-(6-乳基-3-p比咬基）八氫p比p各并[3比u各； (3aS，6aS)-5-(6 -氯基- 3-p比咬基）八氩p比p各并[3,4_b]p比略； (3aR，6aR)-5-(5,6-二氯-3- ρ比咬基）八氫 ρ比 σ各并[3,4_b] u比 咯； (3aS，6aS)-5-(5,6-二氣-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]^ 咯； (3aS，6aS)-5-(6-氯基-5-甲基-3-ρ比。定基）八氫p比洛并[3 4_b] p比洛； (3aR，6aR)-5-(6 -氯基-5-甲基-3-p比唆基）八氫p比洛并[3 ‘ 136307.doc -26- 1357903 b ] p比17各； (3aR，6aR)-5-(3-峨咬基）八氫㈣并[3 4 b风洛 (3aR，6aR)-5-(5-甲氧基·3·峨啶基）八氫吡略并 咯； (3aS，6aS)-5-(3·吡啶基）八氫吡咯并[3,4讣]吡咯； w[3,4b 风洛； (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基·3_峨咬基）八氫吡咯并[3，咐 咯；
(順式）-2-(3-p比咬基）八氫ρ比洛并[3,4<]咐嘻； (順式）-2-曱基-5-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯； (順式）-2-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_^吡咯； (順式）-2-(6-氣基-3-吡啶基）_5_甲基八氫吡咯并[3,4<]吡 咯； (順式）-2-(3-喹啉基）八氫吡咯并[3，4-c]峨略；
[3，4 - b ] ρ比 (順式）-2-(5-羥基-3-峨咬基）八氫p比洛并[3,4_c]^嘻. (順式）-2-(5-甲氧基-3-p比咬基）八氫峨略并p，4^]”比咯. (順式）-2-(5-乙氧基-3-p比咬基）八氫p比π各并[3,4_c]p比咯. (順式）-2-(5-丙氧基-3-1»比咬基）八氫p比略并[3，4_c]p比略. (順式）-2-(6-氣基-5-甲氧基-3-ρ比。定基）八氫峨u各并[3 4 ] 吡咯； (順式）-2-(6 -氣基-5-甲基-3 -p比咬基）八氫p比略并[3 4 c]匕 咯； (順式）-2-[5-(2,2,2-三氟乙氧基）-3-吡啶基]八氫p比略并 [3,4-c]吡咯； -27- 136307.doc 1357903 (順式）-6-(6-氯基-3-吡啶基）八氫_1H•吡咯并[^…吡 啶； (順式）-6-(3-p比咬基）八氫-1H-P比洛并[3,4-b]p比咬； (順式）-3-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3,2.〇]庚烷； (順式）-3-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷； 5-[(lR，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-3-基]菸鹼腈； (1R，5R)-3-(6-氣基-3-1»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2 〇]庚 烷； (3aR，6aR)-5-(5-乙炔基_3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b] 口比 咯； (3狂11，6&尺)-5-(5-漠基-3->1比咬基）八氫？比洛并[3,4-1)]11比。各. 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）終驗 腈； (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）八氫峨D各并 [3,4-b]吡咯； 5-((3&11,6&11)-六氫吡11各并[3,4-5]吡°各-5(111)-基）-2-漠基 於驗猜； (3aR，6aR)-5-(5-乙稀基-3-峨咬基）八氫p比洛并[3,4_b]P比 咯； (3aR，6aR)-5-(5-曱基-3-p比啶基）八氫p比略并[3,4-b]p比p各； (3aR，6a R)-5-(6 -漠基-5-氣基-3 -p比σ定基）八氫p比略并[3 4 b]>^b Β各； (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5 -甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3 4_ 136307.doc -28- 1357903 b]p比p各； (3aR，6aR)-5-(5_乙基·3_吡啶基）八氧吡咯并[3,4_b]吡咯； [5-((3aR，6aR)_ 六氫吡咯并[3,4_b]吡咯 _5 (ih)基）-2 溴 基-3-咐交基]曱醇； (3aR，6aR)-5_(6_漠基_5_乙烯基_3”比咬基）八氫吡嘻并 [3,4-b]吡咯； [5-((3aR，6aR)_六氫吡咯并[3 4-b]p比咯 $ 〇η)·基）·2 漠 基-3-吡啶基]乙腈；及 (3aR，6aR)'5-[6_漠基-5-(曱氧基甲基）-3-,比啶基]八氫峨 洛并[3,4-b]p比洛。 下列代表式IV之其他化合物，可由熟諳此藝者使用已 知合成化學方法’或利用包含於本文之圖式與實例中所述 之合成化學方法製備。 _(順式）_3_(5,6'm定基）」，6·二I雙環并[3.2 〇]庚
(順式）-3-(6-氣基 [3.2.0] 庚烷； (順式）-3·(6-氣基 [3.2.0] 庚烷； -5-甲基-3-吡啶基）_3,6•二氮雙環并 -5-氟基-3-吡啶基）_3,6_二氮雙環并 氮雙環并[3.2.0]庚 (順式）-3-(5-氟基_3_吡啶基）_3,6_二 烧； (.1貝式）3_(6-甲基_3_口比°定基）_3,6.二氮雙環并[3.2.0]庚 r (順式）_3'(吱喃并[3，2_b]P比啶_6-基）_3,6-二氮雙環并 136307.doc -29- Ι^·2·〇]庚烷； -c]p比咯； 并[3,4-c]吡 (順式）-2-(5,6-二氣_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4 (順式）-2-(6·二氣_5-|L基-3-ρ比啶基）八氫吡咯 咯； (頃式）-2-(5-氣基-3-ρ比咬基）八氫叶匕p各并[3,4-c]p比洛； (順式）-2-(6-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯； (順式）-2-(呋喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）八氫吡咯并[3,41]吡 氫p比咯并[3,4-b]咐 (順式）-5-(6-氣基_5_氟基_3_吡啶基）八 咯； (順式）-5-(-5-氟基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； (順式）-5-(6-甲基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯；及 (順式）-5·(呋喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）八氫吡咯并[3,4讣 哈。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式v化合物
R9 V， 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中γ，ζ，恥及以均 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Υ為共價鍵；ζ為共價鍵；及Ri與R9均如式工中之定 義。 136307.doc -30- 1357903 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式v化合物， 其中Y為CH2 ’ Z為共價鍵；及Ri與r_9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y為共價鍵；乙為(：112 ;及以與!^均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵；及尺丨與！^均如式j中之定 義。
於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y為CH2 ’ Z為CH2 ;及Ri與R_9均如式I争之定義。 於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式V化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2 ;及尺1與尺9均如式；[中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y與Z均如式I中之定義；r9係選自氫與低碳烷基，其 中氫與曱基係為較佳的；Ri為
R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、_素及低 碳烧基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、鹵烷氧基、鹵院 基、_素、經基、說烧基、低碳烯基、低碳烧氧基烧基、 低碳炫•氧基、低碳烧基、低碳快基及硝基。 下列代表式V之化合物’可由熟諳此藝者，使用已知合 成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之合 成化學方法製備。 (順式）-1-(3-ρ比咬基）八氫-1Η-Ρ比洛并[3,4-b]p比咬； 136307.doc -31 · 1357903 (順式）-1-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡 啶； (順式）-1-(5,6-二氣-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡 啶； (順式）-1-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b ] p比咬； (順式）-1-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3，4-b]#l： D定； (順式）-1-(5-氟基-3-吡啶基）八氫-1 Η-吡咯并[3，4-b]吡 啶； (順式）-1-(6-甲基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡 啶； (順式）-1-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）八氫-1H-吡咯并[3,4- (順式）-4-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶； (順式）-4-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2_b]吡 啶； (順式）-4-(5,6-二氣-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-b]吡 啶； (順式）-4-(6-氯基-5-曱基-3-说啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-b] p比咬； (順式）-4-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2 - b ] p 比 α定； (順式）-4-(5-氟基-3-吡啶基）八氫-1Η-吡咯并[3, 2-b]吡 136307.doc -32- (順式）4-(6-甲基·3-ρΛ咬基）八氫_1H•峨②并[3，2_b]吨 啶；及 (順式）4 (呋喃并[3，2-b]吡啶-6·基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-b]p比咬。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物
VI， 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中γ，ζ，尺丨及心均 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中Υ為共價鍵；ζ為共價鍵；及以與“均如式J中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中Υ為CH2 ; Ζ為共價鍵；及尺丨與^^均如式J中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中γ為共價鍵；Z為CH2 ;及尺1與尺9均如式J中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式¥1化合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵；及以與!^均如式J中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式刃化合物， 其中Y為CH2 ; Z為CH2 ;及R1與R9均如式I中之定義。 136307.doc -33- 1357903 於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式VHb合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2 ;及Ri與R9均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中Y與Z均如式I中之定義；R9係選自氫與低碳烷基，其 中氫與曱基係為較佳的；幻為 、iY5 R3 N心；R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、鹵素及低
碳烷基；r5係選自氫、氰基、氰基烷基、_烷氧基、齒烷 基、自素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳貌氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 下列代表式VI之化合物’可由熟諳此藝者，使用已知合 成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之合 成化學方法製備。 (順式）-5·(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-c]^咬；
(順式）_5-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-1H-吡洛并p 2-c]^ 啶； (順式）-5-(5,6-二氣-3-峨啶基）八氫-1H-吡咯并[3 2-c]v)i 啶； (順式）-5-(6-氣基-5 -甲基-3-吡啶基）八氫_出_吡 2-c]p比喷； (順式）_5·(6·氯基-5-氟基比啶基）八氫·1H_p比略并 2-c]p比咬； (順式）-5-(5-氟基-3-?比咬基）八氮-1H-ρ比π各并[3 2 c]比 136307.doc -34- 1357903 咬； (順式）_5_(6-甲基吡啶基）八氫-1H-吡咯并p，2_叼吡 咬； (順式）士（咬喃并[3, 2_b风啶i基）八氫_1H吡咯并[3 2 - c ]p比咬， (順式）-5_(3·吡啶基）八氫_1H_吡咯并[3,4-c]吡啶； (順式）-5-(6•氯基-3-,比。定基）八氫|吡咯并[3,心小比 咬；
(順式）-5·(5,6-二氯-3_,比啶基）八氣·1H_吡咯并[3,4斗比 口定， (順式）-5_(6·氯基-5-甲基-34咬基）八氫_1H4*并[3,4_ C]P比咬， (順式）·5-(6·氯基-5—氟基-3-峨啶基）八氫_ 1H-吡咯并[M_ c]毗啶， (順式）-5-(5-氟基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡 口定，
(順式）-5-(6-甲基-3”比啶基）八氣_1Η_吡咯并[3,4今比 ί定， (順式）-5-(咬喃并[3, 2-b风咬-6-基）八氫_ 1Η_Ρ比咯并[3,4_ c]p比咬； *、>»丁 虱12,6]萘啶； (順式）-2-(6-氣基 -吡啶基）十氫[2,6]萘啶； (順式）-2-(5,6-二翕 1 nm ^ 虱-3-吡啶基）十氫[2,6]荅啶； (順式）-2-(6-氣其c 、罗基-3-吡啶基）十氫[2,6]萘啶 136307.doc -35- 1357903 (順式）-2-(6-氣基_5,氟基-3·ρ比啶基）十氫[2,够啶； (順式）-2-(5-氟基_3_吡啶基）十氫[2,6]萘啶， (順式）-2-(6-甲基_3·吡啶基）十氫[2,6]萘啶；及 (順式）（夫喃并[3，2-b]p比咬-6·基）十氫[2,6]莕咬。 於本發明之另-項具體實施例中，係揭示式νιι化合物
VII, 或其樂學上可接受之鹽及前體藥物，其中Y，z，及㈣ 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物，其中Y為共價鍵；z為共價鍵；及以與！^均如式Ϊ中之 定義。 於本發明之另—項具體實施例中，係揭示式VII化合 物，其中Y為共價鍵；z為共價鍵； r5
Rl 為 R3 ν、4 · 且尺3，尺4，尺5及尺9均如式I中之定義。 於本發明之另—項具體實施例中，係揭示式VII化合 物其中7為CH2 ; z為共價鍵；及Ri與r9均如式I中之定 義。 於本發明之另—項具體實施例中，係揭示式VII化合 物，其中Y為共價鍵；z為共價鍵； 136307.doc 36 - 1357903
r5
Ri為3 N R4 ;且r3, R4,尺5及尺9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式νπ化合 物其中Υ為CH2CH2 ; Ζ為共價鍵；及Ri與尺9均如式I中 之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式νπ化合 物，其中Y與Z均如式I中之定義；r9係選自氫與低碳烷 基’其中氫與甲基係為較佳的；以為
;R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、 鹵素及低 碳烷基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、鹵烷氧基、鹵烷 基、齒素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 代表性式VII化合物，包括但不限於： (順式）-3-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷；
(順式）-3-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8_二氮雙環并[4 2 〇]辛 烧； (lR，6S)-3-(6-氣基-3-吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4 2 〇]辛 烷； (順式）-5-[3, 8-二氮雙環并[4 2 〇]辛_3_基]菸鹼腈；及 (順式）-6-(3-吡啶基）八氫“仏吡咯并[2,3_c]吡啶。 下列代表式VII之其他化合物，可由熟諳此藝者，使用 已知合成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例申所 述之合成化學方法製備。 136307.doc -37- 1357903 (順式）-3-(5,6-二氯-3·吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷； (順式）-3-(6-氯基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-3-(6-氯基-5-氟基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-3-(5-曱基-3-吡啶基）·3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-3-(6-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-6-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶； (順式）-6-(5,6-二氯-3-吡啶基）八氫-111-吡咯并[2,3-〇]吡 。定； (順式）-6-(6-氣基-5 -曱基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c] p比咬； (順式）-6-(6 -氣基-5-氣基-3-p比σ定基）八鼠- lH-p比11 各并[2,3- (：]口比σ定； (順式）-6-(5-氟基-3-吡啶基）八氫-1Η-吡咯并[2,3-c]吡 啶； (順式）-6-(6-曱基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶；及 136307.doc -38- 1357903 (順式）-6-(呋喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）八氫·1Η_吡咯并[2,3-c]p比唆。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式νπΙ化合物
，/、藥學上可接文之鹽及前體藥物，其中γ，ζ, Ri及Rg起 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VIII化4 物，其中Y為共價鍵；z為共價鍵；及以與“均如式 定義。 於本發明之另一項具體實施例中U示式VIII化4 物”中Y為CH2，Z為共價鍵；及R^R9均如式】中之灵 義。 於本發明之另-項具體實施例中，係揭示式VIII化^ 物’其中Y為共價鍵；ZJbCH2 ;及幻與“均如式工中之哀 義。 ；發月之另一項具體實施例中，係揭示式VIII化名 物其中¥與2均如式1中之定義；％係選自氫與低碳# 基’其中氣與甲基係為較佳的；以為
* . , R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、鹵素 厌炫基，R5係選自氫、氰基、氰基院基、齒基、 136307.doc -39· 1357903 基、鹵素、經基、經烧基、低碳稀基、低碳炫氧基院基、 低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 下列代表式VIII之化合物，可由熟諳此藝者，使用已知 化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之化學 方法製備。 (順式）-3-(34啶基）_3, 9·二氮雙環并[5 2 〇]壬烷； (順式）-3-(6-氣基_3_吡啶基）·3, 9·二氮雙環并[5 2 〇]壬 燒； (順式）-3-(5,6-二氯-3-峨咬基）-3，9-二氮雙環并[5 2 〇]壬 烷； (順式）-3-(6_氯_S_曱基-3-吡啶基）-3，9-二氮雙環并 [5.2.0] 壬烷； (順式）-3-(6-氯基-5-氟基-3-吡啶基）-3，9_二氮雙環并 [5.2.0] 壬燒； (順式）-3-(5-氟基-3-吡啶基）_3，9-二氮雙環并[5.2.〇]壬 炫； (順式）-3-(6-曱基-3·吡啶基）-3，9-二氮雙環并[5.2.0]壬 烷； (順式）-3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）_3, 9_二氮雙環并 [5_2.0]壬垸； (順式）-7-(3·吡啶基）十氫吡咯并[2,3_c]一氮七圜烯； (順式）-7-(6-氯基-3-吡。定基）十氫吨n各并[2,3_c] 一氮七圜 烯； ’ (順式）-7-(5,6-二氣-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_c] 一氮七 136307.doc •40- 1357903 圜烯； (順式）-7-(6-氯基-5H3·切基）十氫峨洛并 氮七圜烯； (順式）-7-(6-氯基-5·氟基_3_咐。定基）十氫峨嘻并[2,3十 氮七圜烯； (順式）-7-(5-亂基-3_峨咬基）十氫咐洛并ο。卜說七園 烯； (順式比咬基）十氫峨略并[2,3_c卜氮七圜 Φ 烯；及 (順式）-7-(吱喃并[3, 2-b]峨唆_6_基）十氫吡咯并[2,3_c卜 氮七圜烯。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ιχ化合物 R「〇T 丫
Jr% IX, • 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中Y，z，以及恥均 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式DC化合物·， 其中y為共價鍵；z為共價鍵；及尺丨與汉9均如式工中之〜 義。 乂 宜於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ιχ化合物， 其中Υ為CH2 ; Ζ為共價鍵；及Ri與R9均如式J中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式以化合物， 136307.doc • 41 - 1357903 其中Y為共h鍵，2為CH2 ;及以與R9均如式了中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式以化合物， 其”與z均如式I中之定彡；R9係選自氫與低碳烷基，其 中氫與甲基係為較佳的；為 ;χχ： 3 4，R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、鹵素及低 碳烷基；R5係選自氫、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、 羥基、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 下列代表式IX之化合物，可由熟諳此藝者，使用已知化 學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之化學方 法製備。 (順式）-4-(3-ι»比咬基）-4，8-二氮雙環并[5 2.〇]壬烧； (順式）-4-(6-氯基-3 - p比咬基）-4，8-二氮雙環并[5 2.0]壬 烷； (順式）-4-(5,6-二氯-3-峨咬基）·4，8-二氮雙環并[52 〇]壬 烧； (順式）-4-(6-氯基-5-曱基-3-吡啶基）_4，8_二氮雙環并 [5.2.0] 壬烷； (順式）-4-(6-氯基-5-1基-3· p比咬基）_4，二氮雙環并 [5.2.0] 壬烷； (順式）-4-(5 -氟基-3-p比咬基）-4，8-二氮雙環并[5 2 〇]壬 烧； (順式）-4-(6-曱基-3-»»比唆基）-4，8 -二氮雙環并[5 2 〇]壬 炫·； 136307.doc •42- 1357903 (順式）-4_(呋喃并[3，2_b]吡啶-6_基）-4，8-二氮雙環并 [5 2 〇]壬烷； (順式）-6-(3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3-d]—氮七圜烯； (順式）6(6-氣基_3-(?比咬基）十氮11比洛并[2,3-(1] —氮七圜 稀； (順式）-6_(5,6-二氣·3_吡啶基）十氫毗咯并[2,3_d] 一氮七 圜烯； (順式）-6-(6-氣基_5_曱基_3_吡啶基）十氫吡咯并[2,3_d]_
氮七圜稀； (順式）6 (6-虱基_5_敦基_3-p比咬基）十氫p比哈并[2,3-d] — 氮七圜稀， (順式）-6-(5-氟基_3_吡啶基）十氫吡咯并[2,3_d]一氮七園 稀； (順式）-6-(6-甲基_3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3-d] —氮七園 烯；及
(順式）-6-(呋喃并[3, 2_b]吡啶_6•基）十氫吡咯并[2,3_d] _ 氮七圜稀。 式I-IX化合物可呈無論是順式或反式組態。 本發明之另一項具體實施例係關於醫藥組合物，其包含 治療上有效量之式J化合物或苴 樂學上可接受之鹽，且併 用藥學上可接受之载劑。 +赞明之另一項具 策紐▲上 …_ π 一種選擇性控制神經 ^質在哺乳動物中釋出之方法，复包 ^ m /、I括鮮需要此種治療之 礼動物投予治療上有效量之式I化合物。 136307.doc • 43· 1357903 本發明之另-項具體實施例係關於一種治療病症之方 f ’該病症譬如阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、記憶機 此障礙、杜萊德氏徵候娱、睡眠病症、注意力不足活動過 度病症、神經變性、發炎、神經保護、肌萎縮前房硬化、 …、慮抑鬱、躁狂、精神分裂症、食慾缺乏及其他進食病 症、AIDS引致之痴呆症、瘤痛、尿失禁、克隆氏病 '偏 頭痛月刖徵候簇、勃起機能障礙、物質濫用、停止吸 煙及人11腸徵候鎮，其包括在需要此種治療之宿主哺乳動 物中’投予治療上有效量之式I化合物。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法’、包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 里之式I化合物’且併用類阿片及藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用非類固醇消炎劑及藥學上可接受 之載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用三環抗抑鬱劑及藥學上可接受之 載劑。 本發明之另〜項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 136307.doc • 44· 1357903 法，其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 里之式I化合物，且併用抗搐搦藥，譬如加巴潘亭 (gabapemin)或普瑞加巴林（pregabaUn)，及藥學上可接受 之載劑。 術語之定義 當於整個本專利說明書與隨文所附之申請專利範圍中使 用時，下述術語具有下述意義。 於本文中使用之"烯基"一詞，係指直鏈或分枝鏈烴含 有2至10個碳，較佳為2至6個碳原子，較佳係呈直鏈及 含有至少一個藉由移除兩個氫所形成之碳_碳雙鍵。烯基 之代表性實例，包括但不限於乙烯基、2_丙烯基、2_甲基_ 2-丙烯基、3_丁烯基、4_戊烯基、5_己烯基、2_庚烯基、2_ 甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。 於本文中使用之"烷氧基"一詞，係指如本文中定義之烷 基，經過如本文中定義之氧基部份附加至母分子部份。烷 氧基之代表性實例，包括但不限於曱氧基、乙氧基、丙氧 基、2-丙氧基、丁氧基、第三_丁氧基、戊氧基及己氧基。 於本文中使用之"烷氧基烷氧基”一詞，係指如本文中定 義之烷氧基，經過另一個如本文中定義之烷氧基附加至母 分子部份。烷氧基烷氧基之代表性實例，包括但不限於第 三-丁氧基甲氧基、2_乙氧基乙氧基、2_甲氧基乙氧基及甲 氧基曱氧基。 於本文中使用之”烷氧烷基"一詞，係指如本文中定義之 烷氧基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。 136307.doc -45- 1357903 烷氧烷基之代表性實例，包括但不限於第三·丁氧旯甲 基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。 於本文中使用之"烷氧羰基"一詞，係指如本文中定義之 烷氧基，經過如本文中定義之羰基，附加至母分子部份。 烷氧羰基之代表性實例，包括但不限於甲氧羰基、乙氧羰 基及第三-丁氧羰基。 &
於本文中使用之"烷氧羰基烷基"一詞，係指如本文中定 義之烷氧羰基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子 部份。烷氧羰基烷基之代表性實例，包括但不限於3•曱氧 羰基丙基、4-乙氧羰基丁基及2_第三丁氧羰基乙基。 於本文中使用之"烷基"一詞，係指直鏈或分枝鏈烴，含 有1至10個碳原子，較佳為i至6個碳原子，且較佳係呈直 鏈。烷基之代表性實例，包括但不限於曱基、乙芙、正 丙基、異丙基、正-丁基、第二·丁基、異丁基、第三丁 基、正·戊基、異戊基、新戊基、正_己基、3_甲基己基、
2，2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正·庚基 '正-辛基、 正-壬基及正-癸基。 於本文中使用之"烧羰基”一詞，係指如本文中 基，經過如本文中定義之幾基，附加至母分子部份。烧幾 基之代表性實例，包括但不限於乙醯基、丨氧丙基、2 2_ 二曱基-1-氧丙基、1-酮基丁基及丨_酮基戊基。 於本文中使用之"烧幾基氧基”一詞，係指如本文中定義 之烷羰基，經過如本文中定義氧基部份，附加至母分子部 份。烷羰基氧基之代表性實例，包括但不限於乙醯基氧 136307.doc • 46· 1357903 基、乙基ik基氧基及第二-丁基幾基氧基。 於本文中使用之"烷硫基"一詞，係指如本文中定義之烷 基’經過如本文中定義之硫基部份，附加至母分子部份。 烷硫基之代表性實例’包括但不限於甲硫基、乙硫基、第 三-丁硫基及己硫基。 於本文中使用之"炔基"一詞，係指直鏈或分枝鏈烴基， 含有2至10個碳原子’較佳為2至6個碳原子，較佳係呈直 鏈，及含有至少一個碳-碳參鍵。炔基之代表性實例，包 括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3_丁炔基、2_ 戊炔基及1-丁炔基。 於本文中使用之"胺基"一詞，係指_NR2〇R21基團，其中 R2〇與R21係獨立選自氫’如本文中定義之院基與院数 基。胺基之代表性實例，包括但不限於乙醯胺基、胺基、 曱胺基、二曱胺基、乙胺基及甲基羰基胺基。 於本文中使用之”胺基烧基” 一詞’係指如本文中定義之 胺基’經過如本文中定義之烷基’附加至母分子部份。胺 基烷基之代表性實例，包括但不限於胺基曱基、（曱胺基） 甲基、2-胺基乙基及（二甲胺基）甲基。 於本文中使用之”胺基幾基” 一詞’係指如本文中定義之 胺基，經過如本文中定義之羰基，附加至母分子部份。胺 基羰基之代表性實例’包括但不限於胺基羰基、二曱胺基 羰基、曱胺基羰基及乙胺基羰基。 於本文中使用之”胺基羰基烷基"一詞，係指如本文中定 義之胺基羰基，經過如本文中定義之烧基，附加至母分子 136307.doc •47- 1357903 伤。胺基戴基烧基之代表性實例，包括但不限於2胺基_ 2- 酮基乙基、2-(甲胺基）_2·酮基乙基、4-胺基_4_酮基丁基 及4-(二甲胺基）-4·酮基丁基。 於本文中使用之"胺基磺醯基"一詞，係指如本文中定義 之胺基，經過如本文中定義之磺醯基’附加至母分子部 份。胺基磺醯基之代表性實例，包括但不限於胺基績醯 基、二甲胺基確醯基、甲胺基續醯基及乙胺基績醯基。 於本文中使用之"芳基"一詞，係指單環狀環系統或稠合 籲 雙環狀環系統，其中一或多個稠合環為芳族。芳基之代表 性實例，包括但不限於藍香油烴基、氫-基、雖基、茶 基、苯基及四氫萘基。 本發明之芳基’可被1、2或3個取代基取代，取代基獨 立選自稀基、烧氧基、規氧基院氧基、烧氧烧基、烧氧幾 基、烧氧羰基烷基、烧基、烧羰基、烧羰基氧基、烧硫 基、炔基、胺基、胺基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、 氰基烷基、曱醢基、曱醯基烷基、函素、鹵烷基、羥基、 羥烷基、巯基及硝基。 於本文中使用之”羰基"一詞，係指_c(〇)_基團。 於本文中使用之"缓基"一詞，係指-C02H基團。 於本文中使用之"羧基烷基"一詞，係指如本文中定義之 叛基，經過如本文中定義之烧基’附加至母分子部份。叛 基烷基之代表性實例，包括但不限於羧曱基、2_叛乙基及 3- 羧丙基。 於本文中使用之"氰基”一詞，係指_CN基團。 136307.doc • 48 - 1357903 於本文中使用之"氰基烷基”一詞，係指如本文中定義之 氰基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。氰 基烷基之代表性實例，包括但不限於氰基甲基、氛美乙 基及3-氰基丙基。 於本文中使用之"甲醯基"一詞，係指_c(〇)H基團。 於本文令使用之"甲醯基烷基"一詞，係指如本文中定義 之甲醯基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部
份。甲基院基之代表性實例，包括但不限於甲醯基甲基 與2-甲酿基乙基。 或_F。 於本文中使用之"鹵烷氧基••一詞，係指至少一個如本文 中定義之鹵素，經過如本文中定義之烷氧基，附加至母分 子部份。鹵烷氧基之代表性實例，包括但不限於氯甲1 基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基及五氟乙氧基。
於本文中使用之"函烷基"一詞，係指至少—個如本文中 定義之…經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部 份。鹵燒基之代表性實例’包括但不限於氣 、机τ卷、2-氟乙 基、三氟曱基、五氟乙基及2-氣_3_氟戊基。 於本文中使用之”雜環"或”雜環族，，術語，係指單俨狀 雙環狀或三環狀環系統。單環狀環系統之實或 4-員環’含有-個雜原子，獨立選自氧、氡及硫；或5 6-㈣環，含有-、二或三個雜原子，纟中雜原子係獨 立選自II、氧及硫。5·員環具有"個雙鍵，而6•與員環 136307.doc •49· 1357903 具有0-3個雙鍵。單環狀環系統之代表性實例，包括但不 限於一氮四圜基、一氮七圜烯基、氮丙啶基、二氮七圜烯 基、1，3-二氧伍圜基、二氧陸圜基、二硫陸圜基、呋喃 基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異嚙唑基、異嘍 唑啉基、異嘧唑啶基、異噚唑基、異二氫哼唑基、異四氫
f °坐基、嗎福琳基、气二唾基、二氫ρ号二唾基、四氫二$ 唑基' 噚唑基、二氫Ρ号唑基、四氫噚唑基、六氫吡畊基、 六氫吡啶基、哌喃基、吡，井基、吡唑基、二氫吡唑基、四 氫吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡咯基、二氫吡咯
基、四氫吡咯基、四氫呋喃基'四氫嘍吩基、四畊基、四 唑基、嘧二唑基、嘍二唑啉基、嘍二唑啶基、噻唑基、嘍 唑啉基、嘍唑啶基、噻吩基、硫代嗎福啉基、丨，卜二氧化 硫代嗎福啉基（硫代嗎福啉砜）、硫代哌喃基、三ρ井基、三 唑基及三硫陸圜基。雙環狀環系統之實例為任何上述單環 狀環系統，經稠合至如本文中定義之芳基，如本文中定義 之環烧基’或另-個單環狀H統。雙環狀環系統之代表 Ί土員 τ 1丞、本开嚜唑基、苯 并4吩基、苯并十坐基、苯并吱喃基、苯Μ喃基、苯并 硫代㈣基、苯并二氧㈣稀基、1>3•苯并：氧伍園稀 基、料基、_基、㈣基、二氫令*基、+井基 咬基、異苯并以基、異笨并4吩基、異•基、里㈣ 琳基、異料基、ml南并❹基、料基、㈣ 基”奎料基、❹減、㈣異料基、四^奎啡 赠喃并⑽。三環狀環系統之實例為任何上述: 136307.doc -50- 比7903 狀裱系統，經稠合至如本文中定義之芳基，如本文中定義 之環烷基或單環狀環系統。三環狀環系統之代表性實例， 包括但不限於吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并呋喃、二 苯并苯硫基、萘并呋喃基、萘并苯硫基、哼嗯基、啡畊 基、苯氧硫陸圜烯基、啡噚畊基、啡嘍畊基、嚙嗯基、嘧 呤烯基及基。 本發明之雜環可被丨、2或3個取代基取代，取代基獨立 選自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰 基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基、烷羰基氧基、烷硫 基、炔基、胺基、胺基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、 氰基烷基、曱醯基、曱醯基烷基、齒素、函烷基、羥基、 羥烷基、巯基及硝基。 於本文中使用之"羥基，，一詞，係指_〇H基團。 於本文中使用之"經烷基"一詞，係指如本文中定義之羥 基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。羥烷 基之代表性實例，包括但不限於羥甲基、2_羥乙基、3_超 丙基及2-乙基-4-羥庚基。 於本文中使用之"低碳烯基"一詞，係為如本文中定義之 烯基之子集，且係指直鏈或分枝鏈烴基，含有2至4個碳原 子，及含有至少一個碳_碳雙鍵。低碳烯基之代表性實 例，包括但不限於乙烯基、烯丙基、丨_丙烯基及弘丁烯 於本文中使用之"低碳烷氧基"一詞，係為如本文中定義 之烷氧基之子集，且係指如本文中定義之低碳烷基，經過 136307.doc -51 - 1357903 如本文中定義之氧基，附加至母分子部份。低碳烷氧基之 代表性實例，包括但不限於甲氧基、乙氧基、㈣某 丙氧基、丁氧基及第三-丁氧基。 土 _ 於本文中使用之"低碳炫氧基院基"―詞，係為如本文中 定義之烷氧烷基之子集，且係指如本文中定義之低碳烷氧 基，經過如本文中定義之低碳烷基，附加至母分子部份。 低碳院氧基院基之代表性㈣，包括但不限於甲氧基甲 基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2_丙氧基乙基、
基及第三-丁氧基曱基。 土 於本文中使用之"低碳烷基"一詞，係為如本文中定義之 烧基之子集，且係指直鏈或分枝鏈烴基，含有⑴個碳原 子。低碳烷基之實例為曱基、乙基、正_丙基異丙基Y 正-丁基、異丁基、第二·丁基及第三-丁基。 於本文中使用之"低碳炔基"一詞，係為如本文中定義之 炔基之子集，且係指直鏈或分枝鏈烴基，含有2至4個碳原 子及含有至少一個碳-碳參鍵。低礙炔基之代表性實 例，包括但不限於乙炔基、丨·丙炔基、2•丙炔基及3_丁炔 基。 ' 於本文中使用之"巯基"一詞，係指_SH基團。 於本文中使用之"巯基烷基"一詞，係指如本文中定義之 巯基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。巯 基烧基之代表性實例，包括但不限於硫基甲基、2_硫基乙 基及3 -硫基丙基。 於本文中使用之•，氮保護基”或"N-保護基"術語，係指意 I36307.doc -52- 1357903 欲保護胺基以在合成程序期間防止不期望反應之基團。氮 保護基包括胺基甲酸酯類、醯胺類、Ν-芊基衍生物及亞胺 衍生物。較佳氮保護基為乙醯基、苯甲醯基、字基、爷氧 羰基（Cbz)、甲醯基、苯磺醯基、三甲基乙醯基、第三-丁 氧幾基（Boc)、二氣乙醯基及三苯甲基。常用之N保護基 係揭示於T.W.Greene與P.G.M.Wuts，有機合成之保護基，第 3版，John Wiley & Sons，NewYork(1999)。 於本文中使用之"石肖基"一詞，係指_N〇2基團。 於本文中使用之"酮基"一詞，係指=〇部份。 於本文中使用之"氧基"一詞，係指部份。 於本文中使用之"績醯基"一詞，係指_s〇2_基團。 於本文中使用之”硫基”一詞，係指_s_部份。 本發明之化合物可以立體異構物存在，其中有不對稱或 對掌令心存在。立體異構物係被稱為"r，，或"s ”依環繞對 掌性碳原子之取代基組態而定。於本文中使用之"r，，與"s,， 術語，係如在（IUPAC1974 關於 PureAppl Chem (1976)， 45 : 13-30,段落E，基本立體化學之建議)中所定義之組態。 特定言之，於式！中所示，在兩個橋頭碳原子處之立體化 學’可獨立為(R)或⑻’而造成順式或反式組態，除非另 有明確指出。 本發明意欲涵蓋明確地包含在本發明範圍内之各種立體 異構物及其混合物4體異構物包括對掌異構物，非對映 異構物’及對掌異構物或非對映異構物之混合物。本發明 化合物之個別立體異構物，可以合成方式製自含有不對稱 136307.doc -53· 1357903 ί對旱之市購可得起始物f，或藉由製備外消旋混合 —’接者解析，以—般熟諸此項技藝者所習知之方式進 仃。此等：析方法係舉例如下，⑴使對掌異構物之混合物 連接至對掌性辅助劑，藉再結日日日作用或層冑，分離所形成 非對映異構物混合物，及自輔助劑釋出光學純產物，或 (2)在對掌性層析管柱上，直接分離光學對掌異構物之混合 物。 本發明化合物可以衍生自無機或有制之藥學上可接受 #鹽之形式使用。"藥學上可接受鹽"之措辭，係意I胃此等鹽 係在安全可靠醫療判斷範圍内，適用於與人類及低等動物 之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且 伴隨著合理利益/風險比。 藥干上可接文之鹽係為此項技藝中所習知。例如， S.M.Berge等人在（醫藥科學期刊，ΐ977,66: ι及其後文）中 詳細描述藥學上可接受之鹽。此等鹽可在本發明化合物之 _離與純化期間當場製成，或個別經由使自由態驗官 能基與適當有機酸反應而製成。代表性酸加成鹽包括但不 限於醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽 '摔樣酸鹽、天冬胺酸 鹽、苯曱酸鹽、苯確酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、掉腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽 '半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺醆鹽（異硫磺酸鹽）、乳酸 鹽、順丁烤二酸鹽、甲烷磺醆鹽、菸鹼酸鹽、2-茶磺酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、夂苯基 136307.doc •54· 1357903 丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、重碳酸鹽、 對-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。而且，鹼性含氮基團可以 作用劑四級化’譬如低碳烧基鹵化物，譬如甲基、乙基、 丙基及丁基氣化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，例如 二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；長鏈函化物， 譬如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氣化物、溴化物及 碘化物；芳烷基齒化物，例如芊基與苯乙基溴化物等。於 是獲得水或油可溶性或可分散性產物。可採用以形成藥學 上可接受酸加成鹽之酸類，其實例包括無機酸，譬如鹽 酸、氫溴酸、硫酸及磷酸等，及有機酸，譬如醋酸、反丁 烯二酸、順丁烯二酸、扣曱苯磺酸、琥珀酸及檸檬酸。 鹼性加成鹽可在本發明化合物最後單離與純化期間，經 由使含羧酸部份與適當鹼，譬如藥學上可接受金屬陽離子 之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機一級、二 級或三級胺反應，而當場製成。藥學上可接受之鹽，包括 但不限於崎金屬或驗土金屬為基礎之陽離子，譬如經、 納鉀㈣'鎮及紹鹽等，及無毒性四級氨與胺陽離子， 包括銨甲基銨、四乙基銨、曱胺、二曱胺、三曱胺、 二乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用於形成鹼加成鹽之代 表性有機胺類，包括乙-胺、 > # 胺、乙私胺、二乙醇胺、六氫吡 啶、六氫吡π井等。 活體外數據 菸鹼酸乙釀膽鹼受體結合功效之測定 136307.doc •55· 1357903 按下文所述，使本發明化合物接受對菸鹼酸乙醯膽鹼受 體之活體外檢測，且發現係為對該受體之有效結合劑。關 於測定配位體之菸鹼酸乙醯膽鹼通道受體結合功效之活體 外擬案，係按下述測定。 [3H]·野靛鹼（[3H]_CYT)結合至神經元菸鹼酸乙醯膽鹼受 體，係使用得自整個大白鼠腦部之粗製胞突接合膜製劑而 達成（Pabreza等人，Molecular Pharmacol” 1990，这：9)。 在使用之前，將已洗滌之細胞膜儲存於_8〇下。使已冷 凍之液份慢慢地解凍，及再懸浮於2〇體積緩衝劑（含有： 120 Mm NaCl，5 mM KC1’ 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2及 50 mM Tris-Cl，pH 7.4 ® 4°C)中。在20, 〇〇〇x克下，離心 15 分鐘後，使丸粒再懸浮於3 0體積緩衝劑中β 使待測化合物溶於水中，以製造1 〇 mM儲備溶液。然 後，將各溶液以緩衝劑（如上述）稀釋（1 :丨〇〇)，及再經過 七次一序列對數稀釋，以產生從10-5至ι〇-11Μ之待測溶 液。 將勻漿（含有125-1 50微克蛋白質）添加至一式三份管件 中’其中含有上述待測化合物濃度範圍，與[3h]_cyt (1.25 nM)在最後體積500微升中。將試樣在4°C下培養6〇分 鐘’然後迅速經過已在0.5 %聚乙稀亞胺中預浸泡過之 Whatman GF/B濾器，使用3x4毫升冰冷緩衝劑過濾。將此 等濾器在4毫升Ecolume®(ICN)中計數。非專一性結合係於 1 0 μΜ(-)-菸鹼存在下測定，且數值係以總結合之百分比表 示。IC50值係以RS-1 (ΒΒΝ)非線性最小平方曲線·吻合程 136307.doc -56- 1357903 式測定，並使用Cheng與Prusoff修正式（Ki=IC5〇/(l +[配位 體]/配位體之Kd)，使IC5〇值轉化成Ki值。 其結果詳述於表1中。 表1 結合數據
實例 平均 編號 Kj(Nm) 1 0.12 2 26 3 0.20 4 36 5 1.7 6 0.75 7 0.08 8 0.04 9 0.04 10 0.03 11 0.04 12 0.05 13 1.5 14 1.1 15 6.3 16 23 17 3 1 18 154 19 576 20 122 136307.doc -57- 1357903
22 11 23 4.1 24 0.16 25 1.4 26 0.62 27 0.10 28 0.34 29 0.35 30 2.9 31 14 32 5.3 33 0.02 35 0.13 36 0.17 37 1.2 38 0.16 39 0.54 40 6.2 41 1.9 42 0.03 43 0.30 44 0.23 45 0.88 46 0.73 47 0.80 48 0.10 49 0.02 50 0.51 51 0.12 136307.doc -58- 1357903
52 1.3 53 3.1 54 1.3 55 0.72 56 0.62 57 1.2 58 0.53 59 0.35 60 0.11 61 2.5 62 0.10 63 0.56 64 1.1 65 3.1 66 0.26 67 1.0 68 0.61 69 3.2 70 0.86 71 1.5 72 0.60 73 24 74 3.2 75 6.9 76 0.28 77 19 78 25 79 0.12 80 0.17 136307.doc -59- 丄力7903 81 11 82 363 83 97 84 2.4 85 0.27 86 0.75 87 0.20 88 0.56 89 0.24 90 0.04 91 1.1 92 0.12 93 0.30 94 0.12 95 0.12 96 1.9
活體内數據 菸鹼酸乙醯膽鹼受體配位體在老鼠加熱板範例中作為止痛
劑之有效性測定 利用活體内擬案，以測定菸鹼酸乙醯膽鹼受體配位體在 老鼠加熱板範例中’作為止痛劑之有效性。 對每一劑量组，使用個別組群之老鼠（n=8/組）。所有藥 物係藉由腹膜腔内投藥途徑投藥。使待測藥物溶於水中，' 以製造6.2 mM儲備溶液。使動物服用此溶液（1〇毫升/公斤 體重）’以提供62微莫耳/公斤劑量。在儲備溶液以半對數 增量連續稀釋之後，以類似方式投予較低劑量。在加熱板 I36307.doc •60, 1357903 中測s式之則’使動物服藥3 0分鐘。所使用之加熱板，為自 動化止痛監視器（#ΑΗΡ16ΑΝ型，〇mnitech電子公司 (Columbus, Ohio))。加熱板之溫度係保持在55〇c下，並使 用180秒之截止時間。將直到第十次跳躍之潛伏期，記錄 為依賴度量值。在第十次跳躍潛伏期相對於對照組之增 加，係被認為是其效果。
，2顯示在所測試劑量中之最低有效劑量（MED)，在此 劑買了肖本發明化合物發現如上文定義之顯著作用。數 據顯不*狼；弦丨φ 微莫耳/八斤 本發明化合物，在劑量範圍從1.9至62 下’顯示顯著抗感受傷害作用。 表2 老鼠加熱板數據 實例 (MED) ~ 編號 微莫耳/公斤 1 ----- 19 3 6.2 7 ----- 19 8 6.2 9 19 10 6.2 11 6.2 12 62~ 13 6.2 14 -------- 1.9 15 19 22 19
136307.doc -61 - 1357903 23 62 24 6.2 26 19 27 1.9 28 6.2 29 19 33 1.9 終驗酸乙酿膽鹼受體配位體在福馬林試驗中作為止痛劑之 有效性測定
用以測定菸鹼酸乙醯膽鹼受體配位體作為止痛劑有效性 之另一個活體内擬案，係為福馬林試驗。 將體重為200至400克之雄性史泊格多利（Sprague
Dawley)大白鼠（Charles River，Portage, MI)使用於所有實
驗。適應個別籠子20分鐘期間之後，將5〇微升5%福馬林 溶液皮下注射至其中一個後足掌之背面，然後使大白鼠返 回懸掛在鏡子面板上方之透明觀察籠中。觀察大白鼠，無 論是60分鐘之連續期間，或相應於福馬林試驗第i期與第2 期之時間。福馬林試驗之第i期’係^義為緊接於福馬林 注射後之時間，直到福馬林注射後1〇分鐘之間期（意即， 福馬林注射後0-10分鐘）。第2期係定義為於福馬林注射 後，從30至50分鐘之2G分鐘期間。研究人員記錄在活動期 間，於四隻動物之經注射足掌中之護傷行為，其方式是在 每^分鐘間隔期間，觀察每隻動物15秒觀察期;'所二:之 護傷行為，包括畏縮、紙或咬被注射足 ^ ^ 疋旱。在劑量回應 研九t，係在注射福馬林之前，將待測化合物（或鹽水）以 136307.doc •62- 1357903 腹膜腔内方式投藥5分鐘。 表3顯不最低有效劑量（MED)，在此劑量下，對本發明 化合物發現其統計學上顯著之作用。數據顯示所選擇之太 發明化^物，在劑f範圍從Q職莫耳 示抗感受傷害作用。 下，顯
福馬林試驗數據
136307.doc -63 - 1357903
43 6.2 44 6.2 45 0.62 46 0.62 47 1.9 48 0.19 50 6.2 51 0.62 52 19 53 >19 54 1.9 55 >19 56 1.9 57 6.2 58 1.9 60 0.62 62 0.19 63 >19 64 >19 65 >19 67 19 68 >19 69 >19 70 >19 71 >19 72 >19 74 1.9 76 1.9 85 >19 136307.doc -64- 86 >19 87 6.2 在表1、2及3中之數據，証實本發明之化合物會結合至 &驗酸乙81膽驗受體’並可用於治療疼痛。本發明化合物 亦可用於改善或預防受菸鹼酸乙醯膽鹼受體所影嚮之其他 ' s如阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、記憶機能障 礙杜萊德氏徵候鎮、睡眠病症、注意力不足活動過度病 症神經變性、發炎、神經保護、肌萎縮前房硬化、焦 慮、抑鬱、躁狂、精神分裂症、食您缺乏及其他進食病 症、aids所引致之痴呆症、瘤廟、尿失禁、克隆氏病、 偏頭痛、PMS、勃起機能障礙、物質濫用、停止吸煙及炎 性腸徵候簇。 供本發明化合物局部投藥用之劑量形式，包括粉末、喷 霧齊J軟膏及吸入藥。活性化合物係在無菌狀態下，與藥 學上可接受之載劑，及任何必須之防腐劑、緩衝劑，或可 能需要:推進劑混合。眼用配方、眼用軟膏、粉末及溶 液亦思欲涵蓋在本發明之範圍内。 活性成份在本發明f藥組合物中之實際劑量程度可以改 獲得對特定病人、組合物及㈣模式，有效達成所 要/〇療回應之活性化合物量。 所選擇之劑3：程度，係依特 疋化合物之活性，投藥 樂途仏被治療症狀之嚴重性，及被 =病亡之症狀與先前醫療病歷而定。但是，在此項技藝 之技術範圍内，係Λ外人仏" '、 口物劑I低於為達成所要治療作用 所需要之程度下開妒，s β〗茺化縻邗用 開始且逐漸增加劑量，直到所要之作用 136307.doc •65- 1357903 達成為止。 當使用於上述或其他治療中 恭上有r ^ 種本發明化合物之治 療上有效篁，可以純式採用 出，以… < 用或在此種形式存在之情況 中以樂學上可接受之鹽、酯劣‘挪姑此 β戍則體樂物形式採用。 者，此化合物可以醫藥組合物 ^ *人私 其中含有吾人感興趣
之I物’且併用一或多種藥學上可接受之賦形劑。本發 月：1物 < …療上有效$”之措辭，係意謂足量化合物以 治療病症’在可適用於任何醫療處理之合理利益/風險比 之下：但是，應'明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每 曰用$，係由負責醫師，在安全可靠醫療判斷之範圍内決 疋對於任何特定病人之特定治療上有效劑量程度，係依 多種因素而定’包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採 用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病人之年 齡、體重、-般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合 物之投藥時間'投藥途徑及排泄速率；治療之延續時間； 與所採用之特定化合物合併或同時使用之藥物；及醫學技 藝上所習知之類似因f。例如，在化合物劑量低於為達成 所要治療作用所需要之程度下開始，且逐漸增加劑量，直 到所要之作用達成為止，係良好地在此項技藝之技術範圍 内0 被投予人類或低等動物之本發明化合物之總日服劑量， 可涵蓋從約0.001至約1000毫克/公斤/天之範圍。對口服投 藥之目的而言’更佳劑量可在約〇.〇〇1至約5毫克/公斤/天 之範圍内。若需要，可將有效曰服劑量區分成多劑量，以 I36307.doc • 66 · 1357903 =藥之目的；因此，單一劑量組合物可含有此種量或 其約數，以構成日服劑量。 本發明亦提供醫藥組合物’其包含與一或多種益毒性藥 學上可接受之載劑一起調配之本發明化合物。此等醫藥电 合物可特別經調配，呈固體或液體形式，以供口服投藥， 供非經腸注射或供直腸投藥。 可將本發明之醫藥組合物以口服、直腸、非經腸、腦池 二、陰道内、腹膜腔内、局部(譬如藉由粉末、軟膏或滴 劑）、面頰方式，或作成口腔或鼻噴霧劑，投予人類及且 他哺乳動物。於本文中使用之"非經腸方式，，—詞，係指— 種投藥模式，其包括靜脈内、肌内、腹膜腔内、胸骨内曰、 皮下及關節内注射與灌注。 供非經腸注射用之本發明醫藥組合物，係包含藥學上可 :受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化 二=無菌粉末’在即將使用之前，供重配成無菌可注 :媒:之實例，包括水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙:1 (二乙：醇等)、植物油(譬如，、可注射有機㈣ ，广乙醋)及其適當混合物。適當流動 :由::利用塗層物質，譬如㈣脂，在分散液之= 藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑。 物亦可3有佐劑，譬如防腐劑、潤濕劑、乳化 劑及分散劑。防+與& 孔化 劑斑抗真菌初 ％之作用，可藉由加入各種抗細菌 “劑而確保，例如對經基苯甲酸酿、氯丁醇、 136307.doc •67 ‘ 齡、化揪酸等。亦可人乂、甘立 7人滿忍地加入等滲劑，譬如糖、氯 化鈉4。可注射嫛越犯斗· 乳 式之長期吸收，可藉由加入會 吸收之作用劑而產生，譬如單硬脂酸銘與明膠。遲緩 在一些情況中’為延長藥物之作用，—般期望減緩來自 皮下或肌内注射之筚物夕 《樂物之吸收。這可利用具有不良水溶解 又之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液而達成。於是 物之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可依晶體大： 及結晶形式而定。或去，f .— 疋次者以非經腸方式投予之藥物形式之 遲緩吸收，係經由使藥物溶解或懸浮在油媒劑中而達成。 可注射積貯形式係經由形成藥物在生物可降解聚合體 (譬如聚内交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質而製成。依藥物 對聚合體之比例，及所採用特定聚合體之性f而定，藥物 釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例， 包括聚（原酸酯）類與聚（酐）類。積貯可注射配方，亦藉由 將藥物捕獲在可與身體組織相容之脂質體或微乳化液中而 製成。 可注射配方可經滅菌，例如經過細菌保留濾器過濾，或 在無菌固體組合物形式中’摻入滅菌劑，該固體組合物可 在即將使用之前，溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射 媒質中。 供口服投藥之固體劑量形式，包括膠囊、片劑、丸劑、 粉末及顆粒。在此種固體劑量形式中，可將活性化合物與 至少一種惰性藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如捧 檬酸納或填酸二妈’及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳 136307.doc -68- 1357903 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑’譬如羧甲 基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖 /、阿拉伯膠，c)保濕劑，譬如甘油；d)崩解劑，譬如填 月曰、碳酸約、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸，某些矽酸鹽與 石反酸鈉’ e)溶解阻滯劑，譬如石蠟；f)吸收加速劑，譬如 四級敍化合物；g)潤濕劑，譬如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油 酯，h)吸收劑，譬如高嶺土與膨土，及i)潤滑劑，譬如滑 石 '硬脂酸的、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉 及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，齊丨量形式亦 可包含緩衝劑。 類似型式之固體組合物，亦可作為填料，被採用於柔軟 與硬質充填明膠膠囊中，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶 糖，以及高分子量聚乙二醇等。 片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑量形式，可 以塗層與殼層製成，譬如腸溶性塗層及在醫藥調配技藝上 習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種 組合物，⑽其只會在或優先在腸道之某一部份中釋出活 性成份’視情況以延遲方式。可使用之包埋用組合物之實 例，包括聚合體物質與蠛類。 此等活性化合物亦可呈微包膠形式，若適當則使用一或 多種上述賦形劑。 供口服投藥之液體劑量形式’包括藥學上可接受之乳化 液、溶液、懸浮液、糖衆及酿劑。除了活性化合物以外， 液體劑量形式可含有常詩此項技#中之惰性稀釋劑，例 136307.doc •69· 1357903 如水或其他溶劑，促溶劑，及乳化劑，譬如乙醇、異丙 醇、碳酸乙醋、醋酸乙醋、宇酵、苯甲酸；醋、丙二醇、 1，3 _ 丁二醇、二曱基曱酿胺、油類（特別是棉籽、落花 生、玉米、胚芽、撤欖1、乾麻及芝麻油類）' 甘油、四氫 吱喃曱醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯，及其混合 物〇 除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如 潤濕劑，乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。 懸浮液，除了活性化合物以外，可含有懸浮劑，例如乙 氧基化之異硬脂基醇類、聚氧化乙烯花楸醇及花揪聚糖 酯、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨i、瓊脂、西黃箸樹 膠及其混合物。 ' 供直腸或陰道投藥狀組合物，較佳係為栓劑，其可經 由將本發明化合物與適當無刺激性賊形劑或載劑混合而製 成，該賦形劑嬖如死s nt ^ 、w ° 了月曰、聚乙二醇或栓劑蠟，其在室 固:釋Γ在體溫τ為液體’因此會在直腸或陰道穴 甲熔解並釋出活性化合物。 :發明化合物亦可以脂質體形式投藥。正 所已知，脂質體通常 ^ τ M # . .. ν^ ，、仃生自磷知或其他脂質物質。脂質 體係由被分散在水性媒質 aw 任何能夠形成脂質體之：:次夕層水合液晶形成。 謝之脂質，均可佶 接又且了生物代 了本發明化合物以外，可含 本發月組5物，除 等。較佳脂質為天秋“、， 劑 '防腐劑、賦形劑 α、σ成磷脂與磷脂醯膽鹼（卵磷脂）， I36307.doc 1357903 個別或一起使用。 形成脂質體之方法，係為此項技蓺 π τ已知的。參閱，例 如Prescott編著之細胞生物學方法， 乐XIV卷，大學出版社 (New York，N.Y.)(1976)，第 33頁及其後文。 藉由被投予哺乳動物之不同化合物之活體内轉化所形成 之本發明化合物，係、欲被包含在本發明範圍内。
本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在， 包括水合形式，譬如半水合物。一般而言，溶劑化合形 式’使用藥學上可接受之溶劑’其中尤其是譬如水與乙 醇’對本發明之目的而f ’係為與未溶劑化合形式等效。
於本文中使用之，，藥學上可接受之前體藥物"或，,前體藥 物術浯，係表示此等本發明化合物之前體藥物係在安 全可靠醫療判斷之範圍内，適用於與人類及低等動物之組 織接觸’而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴隨著 合理利益/風險比，及對於其所意欲之用途有效。本發明 之前體藥物，可於活體内迅速地轉化成式I化合物，例如 藉由在血液中水解。充分討論係提供於T. Higuchi與V.
Stella ’作為新穎傳輸系統之前體藥物，a.c.S.論文集系列 第14卷中，及在Edward B. Roche編著之藥物設計上之生物 可逆載劑，美國醫藥協會與Pergamon出版社（1987)。 於本文中使用之"藥學上可接受酯”或”酯”術語，係指本 發明化合物之酯類，其會在活體内水解，且包括會在人類 身體中立即分解而留下母體化合物或其鹽者。本發明藥學 上可接受之無毒性酯類之實例，包括C〗-至-C4烷基酯類與 136307.doc -71 · 1357903 C5-至-C7環烷基酯類，惟C卜至-C4烷基酯類係為較佳的。 式I化合物之酯類’可根據習用方法製備。 本發明化合物可具有抵抗經過中樞神經系統所媒介病症 之活性。下列參考資料係描述受菸鹼酸乙醯膽鹼受體所影 嚮之各種病症.l)Williams, M. ; Arneric S.P.:除 了煙草 爭論之外.於驗治療可能性之解析"’ Exp. 〇pin. invest. Drugs (1996) 5 (8) ： 1035-1045 ； 2)Arneric, S.P. ； Sullivan, J，P. ; Williams，W.:神經元菸鹼酸乙醯膽鹼受體，中枢神 經系統療法之新穎標的，在：精神藥理學：第四代發展，
Bloom FE，Kupfer DJ(編著），Raven 出版社，组約（1995): 95-109 ； 3)Arneric, S.P. ； Holladay, M.W. ； Sullivan, J.P.: 膽鹼能通道調節劑作為阿耳滋海默氏疾病之新穎治療策 略，Exp. Opin, Invest. Drugs (1996) 5 (1) : 79-100 ; 4) Lindstrom，J..在健康與疾病中之终驗酸乙酿膽驗受 體，分子神經生物學（1997)15 : 193_222 ;及5)u〇yd， GK ； Menzaghi, F ； Bontempi B ； Suto, C ； Siegel, R ； Akong, M , Stauderman, K ； Velicelebi, G ； Johnson, E ； Harpold, MM ； Ra〇, TS ； Sacaan, AI ； Chavez-Noriega, LE , Washburn, MS ； Vernier, JM ； Cosford, NDP ； McDonald，LA:亞型選擇性神經元菸鹼酸乙醯膽鹼受體催 動劑作為治療劑之可能性，生命科學期刊（1998) Μ (17/18) · 1601-1606。此等病症包括但不限於下列丨尤其 是疼痛（參考資料丨與2)、阿耳滋海默氏疾病（參考資料丄_ 5) 、巴金生氏病（參考資料丨，4及5)、記憶機能障礙、杜萊 136307.doc -72- 德氏徵候箱（參4資料卜2及4)、睡眠病症（參考資料… 注意力不足活動過度病症(參考資料w3)、神經變性、發 炎、神經保護（參考資料2與3)、肌萎縮前房硬化、焦慮（參 考資料卜2及3)、抑營（參考資料2)、_、精神=症 (參考貧料卜2及4)、食您缺乏及其他進食病症、娜所 引致之痴呆症、癲癇（參考資料i，2及4)、尿失禁（參考資 料U、克隆氏病、偏頭痛、簡、勃起機能障礙、物質濫 用、停止吸煙（參考資料1與2)及炎性腸徵候蕉（參考資料i 與4)。 縮寫 已使用於下文圖式與實例說明文中之縮寫，係為：A。為 乙醯基；AC〇H為醋酸；BINAp為2,2，_雙（二苯基鱗基）_ 1，1 ·聯苯，Boc為第三_丁氧羰基；（B〇c)2〇為二碳酸二·第 丁 i曰dba為一苯亞甲基丙酮；DMi^ N，N-二曱基甲醯 胺；dppf為U i••雙（二笨基膦基）二環戊二歸鐵·，⑽&為 醋酸乙酿；Et20為乙_ ; Et〇H為乙醇；叫為當量；福馬 林為甲經（37重量％)在水中之溶液；HpLc為高壓液相層析 法；LAH為氫化鋰鋁；Μ_為甲醇；Ms為甲烷磺酸鹽 (2CH3)，Tf為二氟甲燒確酸鹽（s〇2CF3); τρΑ為三瓦醋 酸；THF為四氫吱喃；TMS為三甲基石夕貌基· η為甲苯績 酸鹽；及TsOH為對·甲苯磺酸。 本發明化合物之製備 本發明之化合物與方法，伴隨著下述圖式與實例，將更 為明瞭，其係、說明可藉以製備本發明化合物之方式。 136307.doc -73- 1357903 圖式1 2.0 當量鄰-NosylCI NO?
Et3N N R'SH
ΝΗΒη z、z 1 p2 (2)
h〇 (3)
Z、N，Y
I p2 (4) 通式（5)雙環二胺，其中Y與Z均如式I中之定義，且卩2為 氮保護基，譬如第三-丁氧羰基（Boc)，可按圖式1中所述製 成。通式（1)之β-酮基酯，其中r為低碳烷基，譬如甲基或 乙基’可市購而得’或按（j. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673-3689 ； J. Heterocyclic Chem. (1990) 27 (7), 1885- 1892;及 J. Med. Chem. (1986) 29 (2)，224-229)中所述製 成。可將通式（1)之β-酮基酯以芊胺處理，然後於醋酸存在 下，以硼氫化鈉處理，以提供通式（2)胺基醇。通式（2)胺 基醇可以鈀觸媒，譬如鈀/碳，於氫大氣下處理，以提供 通式（3)胺基醇。通式（3)胺基醇，可以2()當量之氯化2_硝 基苯續醯’於驗譬如三乙胺存在下處理，以提供通式⑷續 醯胺。通式⑷績酿胺可以録或芳基硫醇，譬如硫紛處 理，以提供通式（5)單保護之雙環二胺。 136307.doc •74· 1357903 圖式2
MsO 1) NaN3, DMF (7) J) Pt〇2, H2 _ OMs (7) OMs
2) NaH P2 (8) 1)(CF3CO)2〇 NaHC03
(5) P, =C(0)CF3
MsO OMs 芊胺 p2 (7)
P! = Bn 製備通式（5)雙環二胺，其中Y與Z均如式I中之定義，且 P2為氮保護基，譬如苄基，可使用一種替代方法，例如在 (Jacquet 等人，Tetrahedron Lett. (1991) 32 (12)，1565- 1 5 68)中所述者。通式（1)之β-酮基酯，可以硼氫化鈉處 理’以提供通式（6)二醇。通式（6)二醇可以氣化甲烷磺醯 或氣化對-甲苯磺醯處理，以提供通式（7)雙磺酸酯e通式 (7)雙續酸酯可以疊氮化鈉處理，然後於鉑觸媒，譬如氧化 鉑（IV)存在下氫化，以提供通式胺。通式（8)胺可以氮保 護基’譬如三氟醋酸酐處理，然後，以氫化鈉處理，以達 成閉環作用，以提供通式雙環二胺。 或者，通式（7)雙磺酸酯可以胺類，譬如芊胺處理，以 136307.doc -75· 1357903
提供通式（5)雙環胺。 圖式3
通式（10)八氫吨略并[3,4_c]t各，其中^與^系獨立選 自氫或it保護基，其可按圖式3中所述製成。iHHu_ 二酮，可於催化量之酸，譬如三氟醋酸存在下以苄 基-N-(甲氧基曱基）_N_[(三f基石夕烧基）甲基]胺處理，以提 供5-节基四氫峨σ各并[3,4_c]p比洛·】，3(2H，3aH)_二明。四氮 峨哈并[3,4-c风。各可以氫化鐘銘處理，以提供通式⑽八 氫吡咯并[3,4-c]吡咯。
通式（11)八風P比洛并[3, 2_b]p比略，其中^與^係獨立選 自氫或氮保護基，其可以（美國專利5, Q71，999)中所述製 成。 通式02)八氫P比略并[3,4姻哈，其中獨立選 自氮或氮保護基，其可以（C〇pe與Shen，IACS (1956) 78, 5916-5920)中所述製成。 ’ I36307.doc • 76 - 1357903 圖式4
通式（14)八氫-iH_吡咯并[3,4_c]吡啶， 立選自氫或氮保護基，其可以圖心中所與p2係獨 得之1H_吡咯并[3,4-c]吡啶·J，3(2 _斤述製成。市鞲可 護基’譬如漠化罕處理’然後以過渡金屬觸媒，：：氮保 媒，例如鉑/碳，於氫大氣下處理，以提供2_苄基二&鉑觸 ㈣并[3种比咬-3叫二嗣。然後，可二二= 原劑’譬如氫化㈣處理，以提供通式〇4)八氫·m ”比哈 并[3,4-c]吡啶。 通式（15)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶，其中以與。係獨 立選自氫或氮保護基’其可以（Ep〇6〇3887 A2)中所述製 成0 136307.doc -77· 1357903 圖式5
(18)
通式（16)八氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，其中"與！^係獨 立選自氫或氮保護基，其可按圖式5中所述製成。按（J
Chem. Soc· (1948) 198)中所述製成之 1H-吡咯并[3， 啶，可以氮保護試劑，譬如溴化芊或二碳酸二-第三-丁醋 處理’以提供N-保護之吡咯并吡啶，然後可將其以翻觸 媒，譬如鉑/碳，於氫大氣下處理，以提供通式（16)八氫-lH-p比略并[3，2-b]p比咬。 鲁按（Tetrahedron (1993) 49 (4)，2885-2914)中所述製成之 1H-吡咯并[3, 2-c]吡啶，可按上述進行處理，以提供通式 (17)八氫-1H-P比略并[3, 2-cp比啶。 按（合成（1996)877·882)中所述製成之m•吡咯并[2 3 c] 说咬，可按上述進行處理，以提供通式（18)八氣.峨哈 并[2,3-e]p比咬。 136307.doc -78- 1357903
圖式6
(22) P, = Bn 通式（20)十氫吡咯并[2,3-c] —氮七圜，其中”與^係獨 立選自氫或氮保護基，其可以圖式6中所述製成。按（R〇nn 與 Andersson，Tetrahedron Lett”（1995) 36 (42 7749-7752) 中所述装成之2’ 3，3a，4,5，7a-六風-1 Η-丨嗓-1 -叛酸节酉旨， 可以臭乳及化甲烧處理，以提供二酿。此二酸可以胺 類，譬如苄胺，於醋酸及氰基硼氫化鈉存在下處理，以提 供通式（20)十氫吡咯并[2,3-c]—氮七圜。
通式（22)十風？比p各并[3，4-c] 一氮七圜，其中p 1與係獨 立選自氫或氮保護基，其可按圖式6中所述製成。按 (Reimschuessel與 Pascale，JOC (1969) 34 (4) 959-963)中所 述製成之1，5,6，7-四氫-2H-—氮七園烯·2_酮，可以氮保護 試劑處理，然後以Ν-芊基-Ν-(甲氧基甲基）_Ν_[(三甲基矽 烷基）甲基]胺，於催化量之酸，譬如三氟醋酸存在下處 理，以提供通式（21)八氫吡咯并[3,4_c]一氮七圜酮。通式 (21)八氫吡咯并[3,4-c]一氮七圜醐可以還原劑，譬如氫化 136307.doc -79- 1357903 锂鋁處理，以提供通式（22)十氫毗欢、，r G嗒开[3,4-c] 一氮七圜 圖式7
1) Pd/CaC03, H2 2) P2CI 或(P2)2〇
1) Pd/CaC03, H2 N 2)P2CI 或（P2)2〇
1) Pd/CaQOj. H2 2) P2CI 或(P2>2〇
(25)
(26)
Pt/C. H2
(28)
Pt/C, H2
(30) P2 通式⑽、（學⑽雙環二胺，其中^與⑽獨立選 自氫或氮保護基，可按圖式7中所述製成。按(N_ta等 人，合成（1999)2, 3〇6·311)中所述製成之[2，狀咬，可以 把，譬如把/碳㈣，於氣大氣下，按（Chem ph咖㈣ (1958) 6,彻）中所述進行處理，然後以氮保護試劑處理， 以提供通式（25)四氫[2, 7]茶咬。通式（25)四氫[2, 7]革咬 步以銘/碳，於氫大氣下還原，以提供通式叫雙環 按__等人，合成（1"9)2，麻叫中所 叫茶咬與Π艰咬，可按上述進行處理，以:之 式（28)與通式（30)雙環二胺。 麩供通 136307.doc 1357903 圖式8
r\
(32) 通式（32)雙環二胺，其中p2為氮保護基，可按（〇rg
Mass Spectrum· (1984) 19 (9)，459-460)中所述製成。市購 可得之胺基（4-羥苯基）醋酸’可以阮尼鎳處理，並加熱， 以提供胺基（4-羥基環己基）醋酸。胺基（4-羥基環己基）醋酸 可以氣化苯甲酿處理，然後以Jones氏試劑氧化，以提供 (本甲醯胺基）（4-酮基環己基）醋酸。可使（苯甲酿胺基）（4_ 酮基環己基）醋酸接受Beckmann重排，使用經胺與氯化石黃 醞’譬如氯化苯磺醯’以提供（苯甲醯胺基）（7-酮基-4-一氮 七圜烷基）醋酸。（苯曱醯胺基）（7-酮基-4-一氮七圜烷基）醋 酸可以濃HC1處理，及加熱，以提供2-胺基-3-(2-胺基乙 136307.doc • 81 · 1357903 基）己一 I。2-胺基-3-(2-胺基乙基）己二酸可於18〇_2〇〇。匸 /0.1托下蒸冑，以提供八氫[1，8_二酮。八氣π) 7]苯啶-2, 8-二_可以氫化鋰鋁處理，並以氮保護試劑單保 護，譬如氯化乙醯/醋酸酐、二碳酸二-第三-丁酯、苄氧羰 基氯或溴化苄，以提供通式（32)雙環二胺。 通式（33)雙環胺，其中^與^係獨立選自氣或氮保護 基，其可按（Frydman等人，j0C (1971) 36 (3)，45〇454)中 所述製成。
圖式9 N丄 A b 入 r%2 (36) X = 1, Br, 〇Tf ·ΑΤ^γ -N I 'B^rN、p2 1)去除保護 2> XR9 或(R9)2〇 A ^ R,'Nb Et3N, PhMe.回流 或 Pd(0), BINAP^NaOtBu (35) (37) X = I. 8r, Cl 、z'n、r (38) 通式（38)雙環二胺，其中Α，Β，γζ，以及尺9均如式！中之 定義，其可按圖式9中所述製成。得自圖式丨_8之通式 雙環一胺，其中Ρ2為氮保護基，其可以通式（35)雜環族鹵
化物，及驗譬如三乙胺處
/ J 者，通式（35)雙環二胺可以通式（36)雜環族函化物、鈀觸 媒、ΒΙΝΑΡ，及鹼譬如第三-丁醇鈉，按與 Buchwald，JOC (1996) 61，7240-7241)中所述進行處理，以 提供通式（37)化合物。可使通式（37)化合物去除保護，然 後視情況以烷基化或醯化劑處理，以提供通式（38)雙環 胺。 ^ 在Rl已偶合至雙環二胺後，可優先達成汉丨之^、％及 136307.doc -82· 1357903 R5取代基之轉變，其_R1、R3、R4及R5均如式！中之定 義。因此，本發明化合物可進一步轉變成其他不同之本發 明化合物。此等轉變係涉及StiUe，Suzuki，⑥似⑽也 偶合反應，其全部均為熟諳有機化學技藝者所習知。於下 文圖式10-12中所示者，係為本發明化合物之此種轉變成 其他本發明化合物之代表性方法。 圖式10
1) RLi 2) R3SnCI R =坑基 (40) (40) 1) RLi
2)巳(〇R>3 3) H20 R =坑基
(40) Pd(OAc)2 RCH=CH2
(46) R3 通式（40)、（42)及（46)化合物，其中A，B，Y，Z，r3及尺4均 如式I中之定義，r為烧基，及R'為芳基或雜環，其可按圖 式10中所述製成。得自圖式1-8之通式（35)雙環二胺，其中 P2為氮保護基，其可以BINAP，鈀觸媒，第三_丁醇納， 136307.doc • 83- 1357903 及一〉臭基雜環’譬如通式（39)化合物，進行處理，以提供 通式（40)〉臭化物°通式（40)溴化物可以有機鋰試劑及氯化 三院基錫處理’以提供通式（41)錫烷。通式（41)錫烷可以 纪觸媒及芳基或雜環族_化物（或三氟甲烷磺酸鹽）處理， 以提供通式（42)化合物。 通式（40)溴化物亦可以有機鋰試劑、三烷氧基硼烷及水 處理’以提供通式（43)二羥基硼烷。通式（43)二羥基硼烷 可以纪觸媒及芳基或雜環族_化物（或三氟甲烷磺酸鹽）處 φ 理’以提供通式（42)化合物。 通式（40)溴化物亦可以鈀觸媒及芳基或雜環族二羥基硼 院（或芳基或雜環族錫烷）處理，以提供通式（42)化合物。 通式（40)溴化物亦可以鈀觸媒及烯烴或炔烴處理，以提 供通式（46)化合物。 於式I中被定義為以之雜環，其係偶合至得自圖式1-8之 雙環二胺，使其官能基化之替代方法，係涉及鄰位指向之 金屬化作用，如在（Gribble等人，Tetrahedron Lett. (1980) ® 21，4 137)中所述者。經金屬化之物種，可以各種親電子試 劑捕獲’而得中間物，其可按圖式丨〇_丨2中所述，進一步 竭力完成》 136307.doc •84- 1357903 圖式11
得自圖式10之通式（40)溴化物，可進一步竭力完成通式 (48)腈。可使通式（48)腈接受熟諳有機化學技藝者所習知 之條件，以提供通式（49)之羧酸、酯、醯胺及胺曱基化合 物。通式（49)胺曱基化合物可以疊氮化三甲基矽烷，按 (Wittenberger 與 Donner，JOC (1993) 58，4139)中所述處 理，以提供通式（49)四唾。 得自圖式10之通式（40)溴化物，亦可進一步竭力完成通 式（50)醛。通式（50)醛可以四溴化碳、三苯膦及丁基鋰， 按（Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772)中所述處理，以提 供通式（51)末端炔烴。通式（5〇)酸亦可以熟諳有機化學技 藝者所習知之方式，竭力完成而形成譬如肟 '腙' 稀烴及 單與雙取代胺基化合物。亦可將GrignardK劑添加至通式 (50)搭，以提供二級醇類，可使其氧化成酮類。 136307.doc -85- 1357903 圖式12
N=C(Ph)2 H2 !>-R4 i
付自圖式（10)之通式（40)漠化物，可以二苯基甲基亞胺 處理，然後以酸處理，或以鈀觸媒，於氫大氣下處理，以 提供通式（54)胺。通式（54)胺可銜接熟諳有機化學技藝者 • 所習知之醯化、磺醯化及/或烷基化方法。可採用烷基 化、磺醯化及醯化作用之組合，以製備本發明之其他化合 【實施方式】 本發明之化合物與方法，伴隨著下述實例，將更良好地 明瞭’其係意欲作為說明，而非限制本發明之範圍。 實例1 順式-2-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯二鹽酸鹽
實例1A 順式-5-苄基四氫吡咯并[3,4_c】吡咯·i 3(2H，3aH)二酮 將1H-吡咯-2,5-二酮（8.0克，82毫莫耳）在二氣甲烷（22〇 毫升）中，於0C下，以三氟醋酸（0_93克，8.2毫莫耳）處 理，然後以根據（有機合成（丨988)，67，133-135)製成之N-芊 基N-(曱氧基甲基）_N_[(三曱基矽院基）曱基]胺（26克， 毫莫耳）在二氯曱烷（15毫升）中逐滴處理3〇分鐘。使混合物 於J衣境溫度下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。將殘留物以 136307.doc -86 - 1357903 醋酸乙酯：己烷（3 : 7,50毫升）研製，冷卻至〇°C，及過 遽’以提供標題化合物，為白色固體（5 86克，3丨％產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 23 1 (M+H)+。
實例IB 順式-2-芊基八氫n比洛并【3,4_c]p比嘻 將氫化鋰鋁（2.87克，76毫莫耳）在無水四氫呋喃（250毫 升）中之懸浮液，以得自實例1A之產物8〇克，25毫莫耳） 分次處理❶使混合物於回流下加熱3 5小時，，在冰中冷 卻，及藉由連續添加水（2.9毫升）、15% Na〇H(2 9毫升）及 水（8.7毫升）’使反應淬滅。過濾混合物，並將固體以醚 (200毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮。以提供標題化合 物，為無色油（4.59克，90。/。產率）。MS (DCI/>iH3) m/z 203 (M+H)+。
實例1C 順式-5-苄基六氫吡咯并丨3,4_c】吡咯_2 (1H)_羧酸第三丁酯 將得自實例1B之產物（4.59克，23毫莫耳）在二氣曱烷（80 毫升）中，以一碳酸二-第三_丁酯（5 2克，24毫莫耳）處理。 將混合物於環境溫度下攪拌1 ·5小時，然後在減壓下濃 縮。殘留物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酯（7 : 3))， 以提供標題化合物，為無色油（4 89克，71%產率）。ms (DCI/NH3) m/z 303 (Μ+Η)+。
實例ID 順式-六氫吡咯并[3,4-c】吡咯·2 (1H)_羧酸第三丁酯 將得自實例1C之產物（4.89克，16.2毫莫耳）在乙醇（15〇 136307.doc •87· 1357903 毫升）中’以10% Pd/C(0.45克）’於環境溫度下，在氫（1大 氣壓）下處理過夜。經過石夕藻土，藉過濾移除觸媒，並使 遽液在減塵下濃縮。使殘留物通過小石夕膠充填柱，使用 醚’以提供標題化合物，為白色固體（3.01克，88〇/〇產 率）。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ)δ 1.46 (s，9H)，2.75 (m， 4H), 3.09 (m, 2H), 3.20 (brd, J=ll Hz, 2H), 3.54 (m, 2H)； MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例IE 順式-5-(3-p比咬基）六氣比洛并[3,4-c】1»比哈-2 (1H)-叛酸第 三-丁酯 將得自實彳列1D之產物（0.52克，2.45毫莫耳）在甲苯（3〇毫 升）中，於N2 (1大氣壓）下，藉蒸餾濃縮至〜2〇毫升體積。 使溶液冷卻至35°C ’並以.可得自Alfa Aesar之參（二苯亞甲 基丙酮）二鈀（〇)(Pd2 (dba)3)(45毫克，0.049毫莫耳），及可 得自Strem化學公司之2,2，-雙（二苯基膦基^，卜聯茶 (BINAP)(75毫克’ 0.12毫莫耳）處理。使此混合物溫熱至 °C，歷經ίο分鐘，然後冷卻至35。〇。添加第三_丁醇鈉（371 毫克’ 3.86毫莫耳）與3-溴基吡啶（426毫克，2.70毫莫耳）， 兩者均得自Aldrich化學公司，並將混合物於n2下溫熱至 8 5 °C ’歷經2小時。使混合物冷卻至3 〇 °c，並經過矽藻土 過濾’使用醋酸乙酯（100毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃 縮，以提供紅色油，將其藉層析純化（si〇2，6% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為淡黃色固體（ο.” 克，87%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。 136307.doc -88- 1357903
實例IF 順式-2-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-c]吡咯二鹽酸鹽 將得自實例1E之產物（3 10毫克，1.07毫莫耳）在乙醇（5毫 升）中，以HC1在1,4-二氧陸圜中之溶液（4M，2毫升，8毫 莫耳）’於環境溫度下處理4小時。使溶液在減壓下濃縮， 並使殘留固體自乙醇：醋酸乙酯（1 : 5)結晶，以提供標題 化合物，為白色固體（203毫克，72%產率）。炫點25〇_252 °C (分解1h NMR (CD3OD，300 MHz)5 3.32 (m，4H)， 3.57 (dd，J=ll，3 Hz，2H)，3.65 (m，4H)，7.78 (m，1H), 7.83 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 cnH15N3 · 2HC1之分析計算值.C，50.39 ; H，6.54 ; N, 16.03。實測 值：C，50.25 ; H，6.36 ; N, 15.95。 實例2 順式-2-甲基-5-(3-p比咬基）八氩峨嘻并丨3,4_e]峨嘻鹽睃鹽 將得自實例1E之產物（200毫克，〇·69毫莫耳）以88%曱酸 (1.8毫升）與3 7%福馬林（3 ·5毫升）處理，然後溫熱至95 °C歷 經3小時。使溶液在減壓下濃縮，並使所形成之淡黃色固 體溶於20% KOH水溶液（5毫升）中，及於醋酸乙酯中萃取 (2x20毫升）。將有機相合併，脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓
下濃縮。使殘留物溶於乙醇（1〇毫升）中，以HC1/1，4-二氧 陸圜（4 Μ ’ 2毫升）處理，及在減壓下濃縮，留下油性固 體。使此油性固體自乙醇：醋酸乙酯（丨：2〇)結晶，以提供 標題化合物’為灰白色吸濕性固體。熔點207-209Ό ; iH 136307.doc 89· 1357903 NMR (自由態鹼，CDC13，300 MHz)5 2.35 (s，3H)，2.48 (dd, J=9, 3 Hz, 2H), 2.72 (dd, J=10, 8 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.23 (dd, J=10, 3 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 6.90 (brd, J=9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C12H17N3 · 2HC1 · 0.8 H2O之分析計算值： C, 49.59 ; Η, 7,14 ; N, 14.46。實測值：C, 49,44 ; Η, 6.79 ; Ν, 14.29。 • 實例3 順式-2-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并丨3,4-c】吡咯鹽酸鹽
實例3A 順式-5-(6-氣基-3-5»比咬基）六氫峨洛并[3,4-<;]«»比略-2(111)- 羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（1.70克，8毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett. (1993)，34，7493-7496)中所述製成之 2_ 氯-5-碘吡啶（2.11克’ 8.8毫莫耳），按實例1E中所述進行處 鲁 理’以提供標題化合物’為黃色固體（1.18克，46%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+。
實例3B 順式-2-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并丨3,4_c】吡咯鹽酸鹽 將得自實例3A之產物（360毫克，ΐ·ι丨毫莫耳）在二氯甲烷 (2〇毫升）中，以HC1在M-二氧陸圜中之溶液（4 M ’ 升，8毫莫耳）處理。於環境溫度下攪拌2小時後，使混合 物在減壓下濃縮。在碳處理後，將此黃色固體自乙醇：错 136307.doc -90- Ιλ乙S曰（2. 1)結晶’以提供標題化合物，為白色固體（198 毫克，69%產率）。熔點230-236。(：（分解）；4 NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 3.28 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 7.45 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9 Hz, 1H), 7.90 (d，J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+ ;對 CllH14N3a · HC1之分析計算值：c，50.78 ; H，5.81 ; N， 16.15。實測值：C，50.54 ; H，5.86 ; N，16.03。 實例4 順式-2-(6-氣基_3-吡啶基）-5-甲基八氫吡咯并[3,4-c】
吡咯二鹽酸鹽 實例4A 順式-2-(6-氣基-3-p比咬基）-5-甲基八氮I»比洛并[3,4-c] ?比哈 將得自實例3A之產物（207毫克，0.64毫莫耳）以88%甲酸 (1.8毫升）及福馬林（3.5毫升）處理，然後在95°C下加熱2小 時。使溶液在減壓下濃縮，並將所形成之固體藉層析純化 (Si〇2，CH2CI2 : MeOH : Et2NH，94 : 5 : 1)，以提供標題 化合物（135 毫克，88% 產率）。（DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+。
實例4B 順式-2-(6-氣基-3-1»比咬基）_5_甲基八氣p比洛并【3,4_cj 吡咯二鹽酸盥 將得自實例4A之產物（30毫克，0.12毫莫耳）在醋酸乙酿 (2毫升）中’以過量HC1/1，4-二氧陸圜（4M，0.7亳升）處理。 添加另外之醋酸乙S曰（2毫升），且在數分鐘後，固體開始分 136307.doc -91 · 1357903 離。使混合物在冰中冷卻，及過濾以提供標題化合物，為 吸濕性白色固體（25宅克’ 64%產率）。NMR (CDgOD 300 MHz) (5 2.92 & 2.96 (兩個 s，3H，内向與外向鹽），3.25 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.62 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.89 (t, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 C12H16N3C1 · 1.8HC1之分析計算值：c， 47.51 ; H，5.91 ; N，13.85。實測值：C，47.88 ; H，5.81 ; N， 13.68 。 實例5 順式-2-(3-喹淋基）八氫吡咯并[3,4_c]吡洛二鹽酸鹽
實例5A 順式-5-(3-喹啉基）六氫吡咯并[3,4_c]吡咯·2 (1H)_叛酸第 三-丁酯 將得自實例1D之產物（250毫克，1.18毫莫耳）與可得自 Aldrich化學公司之3_溴基喳啉（27〇毫克，i 3毫莫耳）按實 例1E中所述進行處理，以提供標題化合物（36〇毫克，9〇% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+。
實例5B 順式-2-(3-喹啉基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯二鹽酸鹽 將得自實例4A之產物（36〇毫克，丨〇6毫莫耳）在醋酸乙 醋：乙醇（1 : 1，20毫升）中，以HC1/1，4_:氧陸圜（4M，3毫 升，12毫莫耳）處理。於環境溫度下攪拌2小時後，使混合 物在減壓下濃縮。使所形成之固體自乙醇：乙醚結晶，以 提供標題化合物，為白色固體（198毫克，68%產率）。溶點 136307.doc •92· 1357903 >260〇C ； lH NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 3.38 (m, 4H), 3.70 (m, 6H), 7.69 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.82 (d, J=3 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+ ;對 C15H17N3 · 2HC1之分析計算值：C，56.88 ; H，6.28 ; N， 13.27。實測值：c，57.18 ; H，6.11 ; N, 13.46。 實例6 順式-2-(5-羥基-3-吡啶基）八氫吡咯并【3,4_c】吡咯二鹽酸鹽
實例6A 順式-5-[5·(苄氧基）_3_吡啶基）六氫吡咯并[3,4-c]吡咯·2 (1Η)·羧酸第三·丁酯 將得自實例1D之產物（1·〇克，4.7毫莫耳）與根據（US5, 73 3，912)製成之3-(芊氧基）-5_溴基吡啶（i 37克，5 2毫莫 耳）按實例1E中所述進行處理，以提供標題化合物，為固 體（1.5克，81%產率）。_(〇(：1/顺3)111/2 396 (1^+11)+。
實例6B 順式-5-(S-羥基-3-吡啶基）六氩吡咯并丨3,4 c】吡咯_2 (ih)_ 叛酸第三·丁酯 ’ 3.8毫莫耳）在2-丙醇（1〇〇
136307.doc 將得自實例6A之產物（13克，3 8 毫升）中’以10% Pd/C(0.65克）處理， 環境溫度下振盪18小時。藉過濾移梯 壓下濃縮。將殘留物以县，丨,罢々μ放 •93· 6.42 (t, J=3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3 Hz, 1H) »
實例6C 順式-2-(5-羥基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c】吡洛二鹽酸鹽 將得自實例6B之產物（150毫克，0.49毫莫耳）在醋酸乙 酯··甲醇（1 : 2，15毫升）中，以HCl/1,4-二氧陸圜（4 Μ，1 毫升，4毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度下攪拌過夜， 然後’在冰中冷卻以完成沉澱作用。將混合物過濾，以提 供標題化合物，為白色固體（136毫克，99%產率）。 NMR (CD3OD, 300 MHz) ά 3.30 (m5 4Η), 3.51 (dd, J=10, 3
Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 7.06 (t, J=3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+ ;對 CnHi5N3〇 · 2HCn· O.5H2O之分析計算值： C，46·01 ’ H，6.32 ; N, 14.63。實測值：c，46.29 ; Η, 6.49 ; N, 14.33。 實例7 順式-2·(5-甲氧基-3-n比咬基）八氫峨洛并【3,4-c】p比哈二鹽
酸鹽 實例7A 3-溴基-5-甲氧基吡啶 將甲醇（180毫升）溶液，以鈉球（4.7克，〇.2〇莫耳）分次處 理’蒸發至乾涸，與曱苯（1〇0毫升）共沸，然後在減壓下濃 縮。將此甲醇鈉在無水DMF(130毫升）中，以得自Av〇cad〇 化學之3,5-二溴基吡啶（32克，135毫莫耳）處理。在7〇<>c下 136307.doc -94- 1357903 加熱4小時後，將混合物傾倒在冰/水（3〇〇克）中，及過遽。 使濾餅在減壓下乾燥，以提供標題化合物（15.6克，62%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)+。
實例7B 順式-5-(5-甲氧基-3-峨咬基）六氫p比略并[3,4-c】峨洛-2 (1H)·羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（300毫克，1.4毫莫耳）與得自實例 7A之產物（290毫克，1.5毫莫耳）按實例1E中所述進行處 理’以提供標題化合物（310毫克，69%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+。
實例7C 順式-2-(5 -甲氧基-3-p比咬基）八氮1»比略并[3,4-c】《*比洛二鹽 酸鹽 將得自實例7B之產物（3 10毫克，0.97毫莫耳）按實例5B 中所述進行處理，以提供標題化合物，為白色結晶性固體 (150毫克，53%產率）。h NMR (CD3OD，300 ΜΗζ)δ 3.32 (m，4H)，3.58 (dd，J=10，3 Hz，2H), 3·63 (m, 4H)，4·〇〇 (s， 3H), 7.21 (t, J=3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ ;對 C12H17N3O · 2HC1之分析計算值：C，49.33 ; H, 6.55 ; N， 14.38。實測值：C，49.06 ; H，6.48 ; N，14.19。 實例8 順式-2-(5 -乙氧基-3-|*比咬基）八氮峨洛并[3,4-c】i*比洛二蘯 酸鹽 136307.doc -95- 1357903
實例8A 3-溴基-5-乙氧基吡啶 將乙醇與3,5-二溴基吡啶按實例7A中所述進行處理，以 提供標題化合物（69%產率）》MS (DCI/NH3) m/z 2〇2/2〇4 (M+H)+。
實例8B 順式-5-(5-6氧基-3-吡啶基）六氩吡咯并[3,4-<;]吡咯_2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（600毫克，2.8毫莫耳）與得自實例 8A之產物（625毫克，3，1毫莫耳）實例1E中所述進行處理， 以提供標題化合物（600毫克’ 64%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+。
實例8C 順式-2-(5-乙氧基-3·ρ比咬基）八氫p比略并[3,4_c]p比洛二鹽 酸鹽 將得自實例8B之產物（600毫克，1，8毫莫耳）在醋酸乙 酯：乙醇（3 : 1，20毫升）中，以HC1/1，4-二氧陸圜（4M，3毫 升’ 12毫莫耳）處理。加熱至回流1 5小時後，使混合物在 冰中冷卻，及過濾，以提供標題化合物，為白色結晶性固
體（435 毫克，79% 產率）。熔點 226-227。(： ； 1h NMR (CD3OD, 300 MHz) d 1.57 (t, J=7 Hz, 3H), 3.30 (m, 4H)> 3.55 (dd, J=l〇, 3 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.25 (q, j=7 Hz? 2H), 7.19 (t, J=3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H), 7.84 (d, J-3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+ ;對 136307.doc •96· 1357903
Cl3H19N30,2HCM· G.5H20之分析計算值：c，49·53 ; H 7.03，N，13,33。實測值：c，49,37 ; H，6.90 ; N，13.35。 實例9 順式-2-(5-丙氧基_3_吡啶基）八氫吡咯并丨3 4 c】吡咯半（反 丁烯二酸鹽）
實例9A 3 -演基-5-丙氧基ρ比咬 將正-丙醇與3,5_二溴基吡啶，按實例7A中所述進行處 理，惟加熱時間延長至4小時。於冰/水上，使反應混合物 淬滅，以乙醚萃取，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上 純化（己烷：醋酸乙酯，8 : 2)，以提供標題化合物，為無 色油（2 5%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 2 16/21 8 (M+H)+。
實例9B 順式-5-(5-丙氧基-3-P比咬基）六氫峨洛并比洛_2 (1H)-羧酸第三·丁酯 將得自實例1D之產物（300毫克，1.4毫莫耳）與得自實例 9A之產物（333毫克，1.5毫莫耳）按實例1E中所述進行處 理，以提供標題化合物（130毫克，27%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+。
實例9C 順式-3-(5 -丙氧基-3-〃比咬基）-3，7-二氮雙環并丨3,0】辛烧半 (反丁烯二酸鹽） 將得自實例9B之產物（130毫克’ 0,38毫莫耳）在醋酸乙酯 (8毫升）與乙醇（2毫升）中’以HC1/1，4-二氧陸圜（4m，1毫 136307.doc -97· 1357903 升，1毫莫耳）處理。於回流下加熱3小時後，使混合物在 減壓下濃縮’以提供吸濕性油。將此油塗覆於矽膠上’並 以 CH2CI2 : EtOH : NH4〇H(96 : 3 : 0.5)溶離，以提供自 由態鹼（70毫克）^將此自由態鹼在醋酸乙酯（8毫升）與甲醇 (1毫升）中’以反丁烯二酸（34毫克，1當量）在甲醇（1.2毫 升）中之溶液逐滴處理》將此溶液以乙醚稀釋，及刮搔以 引致結晶化作用。將混合物過濾，並使濾餅在減壓下乾 燥，以提供標題化合物（50毫克，31%產率）。iH NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 1.06 (t, J=7 Hz, 3H), 1.81 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.99 (t, J=7 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.68 (t, J=3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+ ； fiCi4H2lN3〇. O.5C4H4O4 之分析計算值：C，62.93 ; H，7.59 ; N，13.76。實測值：C， 62·81 ; H，7.57 ; N，13.99。 實例10 順式-2-(6-氣基-5-甲氧基-3-V比咬基）八氫I»比略并[3,44】〃比哈
二鹽酸鹽 實例10A 3-溴基-5-羥基吡啶 將按（US5，733，912)中所述製成之3-(芊氧基溴基吡 啶（15·0克，56.8毫莫耳）在30% HBr/醋酸（200毫升）中，於 室溫下搜拌16小時。將反應混合物以乙醚（5〇〇亳升）稀釋 並將所形成之白色固體（12.9克）藉過濾分離。將固體在甲 醇（3 00毫升）中以濃NH4OH(50毫升）處理。於環境溫产下斤 136307.doc -98- 1357903 拌12小時後’使反應混合物在減壓下濃縮，以提供標題化 合物’為白色固體（9.8 克 ’ 89%)。MS (DCI/NH3) m/e 174/176 (M+H)+。
實例10B 5-漠基-2-氣基-3-趣基p比咬 將得自實例10A之產物（9.8克，56.3毫莫耳）以NaOCl水 溶液（35毫升，10%溶液）、水（1〇〇毫升）及Na〇H(2.40克， 1〇〇毫莫耳）處理。將反應混合物在環境溫度下擾拌16小 時，以醋酸（5毫升）使反應淬滅，然後以醋酸乙酯（5〇〇毫 升）萃取。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。 使殘留物於Si〇2上純化（3% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題 化合物，為黃色固體（11.20克’96%)。；\48(〇(31/：^113；)1114 208, 210 (M+H)+。
實例10C 5_漠基-2 -氣基-3 -甲氧基p比咬 將氫化鈉（181毫克’ 7.5毫莫耳）在無水〇]^?(30毫升）與 乙醚（6毫升）中之懸浮液’以得自實例1〇B之產物（12克， 5.8毫莫耳）在乙醚（5毫升）中處理。於環境溫度下攪拌3〇分 鐘後，將反應混合物以碘化甲烷（丨·〇6克，7.5毫莫耳）在乙 醚（3毫升）中之溶液處理，並持續攪拌3〇分鐘以上。以水 (20毫升）使混合物淬減，以乙醚萃取（1〇〇毫升），脫水乾燥 (MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物於si〇2上純化（醋酸乙 酯：己烷，1 : 4)，以提供標題化合物，為無色油（〇 83 克 ’ 65。/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+。 136307.doc -99-
實例10D 順式邻.氱基·5·甲氧基_3心基）六氫心扣柳比 洛-2 (1Η)-叛酸第三·丁鞄 將得自實例⑴之產物（864毫克，毫莫耳）與得自㈣ ㈣之產物（1.0克，4.5毫莫耳）按實例1E中所述進行處理， 以提供標題化合物（480毫启，34〇/甚i、 Λ 笔兄 34/。產率）。Ms (dci/NH3) m/z 354/356 (M+H)+。
實例10E 順式-2-(6-氣基-5-甲氧基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3 4 c】 吡咯二鹽酸盥 將得自實例10D之產物（480毫克，丨.％毫莫耳）按實例5B 过進行處理’以提供標題化合物，為白色固體（325毫 克，73%)。1h NMR (CD3〇D，300 MHz)5 3.28 (m，4H)， 3.51 (m，4H)，3.63 (m，2H)，3.98 (s，3H)，6.96 (d，J=3 Hz， 1H). 7.47 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 254/256 (M+H)+ ;對 C12H16N30C1 · 2HC1之分析計算值：c， 44·12 ; H，5.55 ; N，12.86。實測值：C，44.01 ; H，5.69 ; N，12.72。 實例11 順式·2·(6-氣基_5·甲基_3·吡啶基）八氩吡咯并[3,4-c]
吡咯二鹽睃鹽 實例11A 5-溴基-2-羥基-3-甲基吡啶 將胺基-5-溴基-3-曱基吡啶（5.0克’ 26·7毫莫耳）在 136307.doc • 100· 1357903 2.6MH2SO4(70毫升）中，以亞硝酸鈉（5.0克，72.5毫莫耳） 在水（10毫升）中，於下逐滴處理》使混合物溫熱至環境 溫度，並攪拌1 ·5小時。將混合物過濾，並以冷水洗滌濾 餅。使濾餅溶於二氯曱烷（1〇〇毫升）中，脫水乾燥（MgS〇4) 及濃縮’以提供標題化合物（4.2克，84%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)+。
實例11B 5 -漠基_2_氣基-3-甲基〃比咬
將付自實例11八之產物（4.1克，221.8毫莫耳）在〇1^(40 毫升）中，以氯化磷醯（10克’ 65.4毫莫耳）於0〇c下逐滴處 理。於120t下加熱2小時後，使混合物冷卻，及傾倒在冰 /水上《以NH4OH使混合物呈鹼性，過濾及以冰水洗務遽 餅。使所獲得之固體溶於二氣甲烷（1〇〇毫升）中，以鹽水洗 滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。使已脫水乾燥之溶液經過碎膠
墊’使用二氣曱烷過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化人 物，為白色固體（3.48克，78%產率）：111^^11((：：1)(：^ 300 MHz) (5 2.39 (s, 3H), 7.70 (m, 1H), 8.31,d, J=3 Hz 1H)。 ’ 實例lie
順式-5-(6 -氯基-5-甲基-3 -比咬基）六氫p比嘻并丨3,哺I (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（320毫克，1.5毫莫耳）與得自實 11B之產物（340毫克，1.7毫莫耳）’按實例1£中所述進^声 理，以提供標題化合物（190毫克，37%產盎、 ^
平)。MS 136307.doc • 101 - (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例11D 順式·2_(6_氣基-5-甲基-3-v*比咬基）八氫p比洛并[3,4_c] 吡咯二鹽酸鹽 將得自實例11C之產物（190毫克，0.56毫莫耳）按實例8C 中所述進行處理，自醋酸乙酯/甲醇結晶化作用後，提供 標題化合物（135毫克，77%產率1h NMR (CD3OD，300
MHz) δ 2.42 (s, 3Η), 3.28 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 7.78 ( brd, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+ ;對 Ci2H16N3C卜 2HC1 之 分析計算值·· C，46.40 ; H，5.84 ; N，13.53。實測值：C， 46.55 ; Η, 5.93 ; N，13.54 0 實例12 順式-2-丨5-(2,2,2-三氟乙氧基）-3-峨咬基】八氫?1比嘻并[3,4_(;]
吡咯二鹽酸鹽 實例12A 3-溴基-5-(2,2,2·三氟乙氧基）吡啶 將2,2,2-三氟乙醇與3,5-二溴基吡啶，按實例7Α中所述 進行處理，惟加熱時間在1 00〇c下延長至2〇小時。於冰/水 上’使反應淬滅，以乙醚萃取及濃縮。使殘留物於矽膠上 純化（己烷：醋酸乙酯，8 : 2)，以提供標題化合物，為無 色油（70%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 256/258 (M+H)+。
實例12B 順式-5-[5-(2,2,2-三氟乙氧基）_3-1»比咬基】六氫峨洛并[3,4-(；] 136307.doc •102· 1357903 吡咯-2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（300毫克，14毫莫耳）與得自實例 12A之產物（397毫克，i 5毫莫耳）按實例ie中所述進行處 理’以提供標題化合物（480毫克，88%產率）。
實例12C 順式-2-[L(2,2,2·三氟乙氧基）_3_吡啶基】八氫吡咯并【3 4 c】 吡咯二鹽酸鹽 將得自實例12B之產物（480毫克，h24毫莫耳）按實例8C 中所述進行處理，自醋酸乙酯/甲醇結晶化作用後，提供 標題化合物（240毫克，54%產率熔點233_234〇c (分解）； NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 3.32 (m, 4H), 3.63 (m, 6H), 4.85 (q, J=8 Hz, 2H), 7.34 (t, J=3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+ ;對 C13H16N3OF3 · 2HC1 之分析計算值：c， 43·35 ; H，5.04; N，11.67。實測值：c，43.27; h 5 23 ; N，11.46 0 實例13 順式_5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯鹽酸鹽
實例13A 順式-1-芊基-5-(6-氣基-3_吡啶基）八氫吡咯并【3,4 b】吡咯 將按（US5071999)中所述製成之順式苄基八氫吡咯并 [3,4-b] P比略（500毫克，2.48毫莫耳）與按 (TetrahedronLett.(1993)，34，7493-7496)中所述製成之 2_氣 基-5-蛾基吡咬（643毫克，2.69毫莫耳）按實例1E中所述進 136307.doc •103- 1357903 行處理，以提供標題化合物，為黃褐色固體（5〇8毫克， 65%產率）。MS (dci/Nh3) m/z 314, 316 (M+H)+。
實例13B 順式-7-(6-氣基-3-吡啶基）-2,7-二氮雙環并[3.3.0】辛烷 將得自實例13 A之產物（506毫克，1.62毫莫耳）在氣仿（1〇 耄升）中’以風甲酸1_氯乙3旨（八1加〇11;1.35毫升，12.5毫 莫耳），於環境溫度下處理15分鐘，然後溫熱至回流歷經工 小時。使混合物在減壓下濃縮，並將殘留物與甲醇（1 〇毫 升）一起攪拌60小時。在溶液於減壓下濃縮之後，使殘留 物藉層析純化（Si〇2，95 : 5 : 0.5CH2Cl2 : MeOH : NH4OH)，產生標題化合物，為油狀物，於靜置時固化 (222 毫克 ’ 61°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 224，226 (M+H)+。
實例13C 順式-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯鹽酸鹽 將得自實例13B之產物（202毫克，0.906毫莫耳），以HC1 在1，4-二氧陸圜（Aldrich ; 4M，240微升，0.96毫莫耳）中之 溶液，按實例1F中所述處理，以提供標題化合物，為白色 固體（151 毫克 ’ 64%產率）。1h NMR (CD3OD，3 00 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.37 (m, 6H), 3.86 (d, J=12 Hz, 1H), 4.42 (t, J-6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 224, 226 (M+H)+ ;對CUH14C1N3 · HC1之分析計算值：c, 50.78 ; H，5.81 ; N，16.15。實測值：C，50.73 ; H，5.86 ; 136307.doc -104· 1357903 N，16.12。 實例14 (3aR，6aR)-5-(6·氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b】吡咯二
鹽酸鹽 實例14 A U(1R)-1-苯基乙基I胺基}醋酸乙酯 將溴醋酸乙酯（4.14克；24.8毫莫耳）以（R)a-曱基苄胺（3 克’ 24.8毫莫耳）及乙基二異丙基胺（3.2克；24.8毫莫耳）在 曱苯（100亳升）中處理。於回流下加熱1 8小時後，使混合物 冷卻至室溫’及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純 化（Si〇2, 20%醋酸乙酯/戊烷），以提供標題化合物（3.2克， 63%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
實例14B {[(1R)-1-苯基乙基】胺基}醋酸 將得自實例14A之產物（4.5克；15.6毫莫耳）在水（100毫 升）中加熱至回流歷經1 8小時。使混合物冷卻至3 0 °C，並 在減壓下濃縮’以提供標題化合物，為白色固體（2.7克； 800/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 180 (M+H)+。
實例14C 順式-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氣p比洛并【3,4-b]i»比洛-5 (1H)- 羧酸乙酯 將得自實例14B之產物（27.5克，154毫莫耳）與按 (US5071999)中所述製成之烯丙基（2-酮基乙基）胺基甲酸乙 酯（26.3克’ 154毫莫耳），在曱苯（500毫升）中於回流下加 136307.doc •105- 1357903 熱17小時。在減壓下蒸發溶劑，以提供粗產物（45克），為 非對映異構物之接近1 : 1混合物。於矽膠上藉急驟式層 析’以30%醋酸乙酯在戊烷中溶離，使其分離。
較可移動之非對映異構物係以濃漿液獲得（Rf=〇 42，戊 烷：醋酸乙酯（3 : 7)17克，38%產率）。使用如實例14E中 所述之X-射線繞射，測定立體中心係為（R，R)。MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+。 較不可移動之非對映異構物係以濃漿液獲得（Rf=〇21，戊 烧.醋酸乙酯（3 : 7)17.8克，40%產率）。使用如實例15B 中所述之X-射線繞射，測定立體中心係為（s，s)。MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+。
實例14D (3aR，6aR)-l-[(lR)-l-苯基乙基]八氫吡咯并[3,4_b]吡咯 將得自實例14C之較可移動非對映異構物（17克，59·0毫 莫耳）在鹽酸（12Ν，200毫升）中，於12(TC油浴中，加熱20 小時。使混合物冷卻至20°C，及在減壓下濃縮，以移除過 量HC1。使殘留物溶於10% Na2C〇3(100毫升）中，並以 CH2Cl2萃取（3x200毫升）。將有機層合併，以鹽水洗滌， 脫水乾燥（Na2C03)及濃縮《將殘留物藉層析純化（Si〇2， 以 CH2CI2 : MeOH : NH4OH ; 90 : 10 : 1溶離），而得標題 化合物，為褐色油（11.4克，89%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 2 1 7 (M+H)+ 0
實例14E (3aR，6aR)-5-【(4-硝基苯基）磺醯基】-1-[(1R)-1-苯基乙基]八 136307.doc • 106- 氫吡咯并[3,4-bI吡咯 將得自實例14D之產物，按實例15B中所述進行處理， 以提供標題化合物。使用如實例丨5B中所述之X_射線繞 射，測定立體中心係為（R，R)。
實例14F — 小苯基乙基】_5_(三氟乙醯基）八氫吡洛 并[3,4-b]吡咯 將得自實例14D之產物（11.3克，52毫莫耳）與三乙胺（6.8 克，68毫莫耳）在無水THF(200毫升）中，於〇-5°C下，以三 氟醋酸酐（25.2克’ 63毫莫耳）逐滴處理。使反應混合物溫 熱至室溫過夜。在減壓下移除THF，並以CH2CI2 (200毫 升）取代。將二氯曱烷以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)及濃 縮。殘留物使用層析純化（Si〇2，以5-1 5%醋酸乙酯/己烷 溶離），以提供標題化合物，為淡黃色油（丨3.7克，84%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+。
實例14G (3aR，6aR)-5-(三氟乙醯基）六氫吡略并【34_b】吡洛-U2H)· 羧酸第三-丁酯 將得自實例14F之產物（11.2克；3 5.8毫莫耳）與二碳酸二-第二-丁酯（8.58克，39.4毫莫耳）在甲醇（4〇〇毫升）中，以 10°/〇 Pd/C(0.6克）處理。使混合物於氫大氣（4大氣壓）及25 C下振盈18小時。於過濾後’使溶液在減壓下濃縮，並使 殘留物藉層析純化（Si〇2，2: 1醋酸乙酯：己烷），以提供
標題化合物，為結晶性固體（9 88克，89%產率）。MS 136307.doc •107· 1357903 (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+。
實例14H (3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4_b]吡咯-1(2H)-羧酸第三_丁 g旨 將得自實例14G之產物（9.88克，32毫莫耳）在曱醇（2〇〇毫 升）與水（40毫升）中，以固體碳酸鉀（4.86克；35毫莫耳）處 理。於20°C下攪拌1 8小時後，在減壓下移除溶劑。使殘留 物與醋酸乙酯（50毫升）共沸兩次，及最後與甲苯（1〇〇毫 升）。將乾粉與20% MeOH/CH2Cl2 (1〇〇毫升）一起搜摔，過 濾，並將濾餅以20°/。MeOH/CH2Cl2 (100毫升）沖洗。使漁 液濃縮’以提供標題化合物，為白色固體。MS丨DCI/NHy m/z 213 (M+H)+。 實例141 (3aR，6aR)_5_(6氣基_3_吡咬基）六氫比洛并【3,4_b卜比嘻_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物（2克，4.9毫莫耳）與2-氣基-5-碘 基吡啶（1.55克，6.5毫莫耳）按實例1E中所述進行處理，惟 使用較大量之第三-丁醇鈉（1.24克，12.9毫莫耳）。使粗產 物藉層析純化（Si〇2,在戊烷中之20%醋酸乙酯），以提供標 題化合物（600毫克，38%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+ 〇
實例14J (3aR，6aR)-5-(6-氣基-3-1»比咬基）八氫ρ比略并[3,4_b]»»比洛二 鹽酸鹽 將得自實例141之產物（211毫克，0.65毫莫耳）在乙醇（5 136307.doc • 108 - 1357903 毫升）中，以HC1在1,4-二氧陸圜（4M，2毫升8毫莫耳）中處 理。於環境溫度下攪拌4小時後’使溶液在減壓下濃縮， 並使殘留物自乙醇：醋酸乙酯（1 : 5)結晶，以提供標題化 合物，為白色固體（165毫克，85%產率）。^ NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.4 (m, 6H), 3.89 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9 Hz, 1H), 7.9 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+ ;對
CnH14ClN3 · 2HC1 之分析計算值：C，44.48 ; H, 5.39 ; N， 14.15。實測值：C，44.18 ; H，5.3 5 ; N，14.05。 實例15 (388,688)-5-(6-氣基-3-〃比咬基）八氣》»比嘻并[3,4-1)】》»比洛二鹽 酸鹽
實例15A (3aS，6aS)-l-[(lR)-l -苯基乙基]八氣p比洛并[3,4-b]p比哈 將得自實例14C之較不可移動之非對映異構物，按實例 14D中所述進行處理’，以提供標題化合物，為褐色油 (11.3 克，76%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+。
實例15B (3aS，6aS)-5_[(4-硝基苯基）磺醯基】小丨苯基乙基】八 氫吡咯并丨3,4-b】吡咯 將得自實例15A之產物（148毫克，0.68毫莫耳）與三乙胺 (0.15毫升，1.08毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中於〇。〇下， 以氣化4-硝基苯磺醯（166毫克，〇 75毫莫耳）在二氣甲烷（2 136307.doc -109- 1357903 毫升）中處理1分鐘。使反應混合物溫熱至室溫β 1小時 後’將混合物以二氯甲烷（2()毫升）稀釋，並以5% NaHC〇3(10毫升）、鹽水（1〇毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) 及在減壓下濃縮，以提供標題化合物，為淡黃色固體（27〇 毫克’ 98%)。適用於x_射線繞射之單晶，係自醋酸乙酯溶 液緩丨艾蒸發而生長。結晶數據：MW=401.48, C20H23N3O4，晶體尺寸0.60X0.10X0.10毫米，斜方晶 系 ’ PSfPi (#19)，a=5.403 1 (5)，b = 16.168 (2), c=22.687 籲（2)人，V=1981.8 (3)A3，Z=4，D計算值=1.345 克/公分-3。結晶 學數據係使用ΜοΚ α輻射（又=0.71069Α)收集。使用253個 參數之全矩陣最小平方精製，於2〇〇5反射上，使用I>3.00 <7⑴之結構精製，獲得R=〇.ii7, Rw=〇.i23。
實例15C (3aS，6aS)-l-[(lR)-l-苯基乙基】-5-(三氟乙酿基）八氫p比略并 [3,4-b]p比洛 將得自實例15A之產物（11.3克，52毫莫耳），按實例14F ® 中所述進行處理’以提供標題化合物（11.2克，69%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+。
實例15D (3aS，6aS)-5-(二氣乙釀基）六氫p比洛并[3,4-b]p比嘻 酸第三-丁酯 將得自實例1 5C之產物，按實例mg中所述進行處理， 以提供標題化合物（97%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+。 136307.doc •110- 1357903
實例15E (3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15D之產物，按實例14H中所述進行處理， 以提供標題化合物。
實例15F (3aS，6aS)-5-(6_氣基-3·»»比咬基）六氫峨哈并[3,4-b]p比哈· 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15E之產物，按實例141中所述進行處理，以 提供標題化合物（49%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+。
實例15G (3aS，6aS)-S-(6-氣基比咬基）八氫p比洛并[3 4_b】峨洛二里 酸鹽 將得自實例15F之產物，按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（45%產率）。4 NMR (CD3OD，300 MHz) (5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.4 (m, 6H), 3.89 (d, J=12 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 C11H14CIN3 · 1.7HC1之分析計算值：C，46·19 ; H，5 59 ; N，14 69。實測 值：C，46.27 ; H，5·66 ; N，14.70。 實例16 順式-1-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b】吡咯鹽酸鹽
實例16A 順式-1-(6-氣基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4_b】吡咯_5 (1H)_ 136307.doc -Ill - 1357903 羧酸第三-丁酯 將按（US5071999)中所述製成之順式-六氫吡咯并[3,4-b] 吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯（550毫克，2.60毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett_(1993)，34, 7493-7496)中所述製成之2-氣 基-5-職基吡咬（660毫克，2.76毫莫耳），按實例ιέ中所述 進行處理，以提供標題化合物，為黃褐色泡沫物（75〇毫 克 ’ 89%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324，326 (M+H)+。
實例16B 順式-1-(6-氯基-3-峨咬基）八氫I»比洛并[3,4-b]p比洛 使得自實例16A之產物（745毫克，2.31毫莫耳）在二氯曱 烧（10毫升）中’冷卻至Ot，並以三氟醋酸（1〇毫升）處理。 將混合物攪拌5分鐘’使其溫熱至環境溫度，並攪拌2小 時。使混合物在減壓下蒸發，並使殘留物藉層析純化 (Si〇2，95 : 5 : 0.5CH2C12 ·· MeOH : NH4OH)，以提供標 題化合物，為黃色油（3 84毫克，74%產率）。1^(0(：1/1^3) m/z 224, 226 (M+H)+。
實例16C 順式-1-(6_氮基-3-吡啶基）八氫吡洛并[3,4_b]吡咯鹽酸鹽 將得自實例16B之產物（368毫克，1.65毫莫耳）以HC1在 1，4-二氧陸圜（Aldrich ; 4M，0.43毫升，1.72毫莫耳）中之 溶液，按實例1F中所述進行處理，以提供標題化合物，為 白色固體（300 毫克，70%產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz) 5 2.02 (m, 1H), 2.31 (m, iH), 3.33 (m, 4H), 3.52 (m, 2H)，3.69 (m, 1H), 4.41 (td, J=6，2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9, I36307.doc -112. 1357903
3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+ ;對 C11HHCIN3 · HC1 之 分析計算值：C，50.78 ; H，5.81 ; N，16.15。實測值：c 50.88 ; H，5.78 ; N，16.08 ° 實例17 順式-1-(6-氯基·3-ί»比咬基）-5-甲基八氫P比洛并比略鹽 酸鹽 使得自實例16C之產物（114毫克，〇·44毫莫耳）在甲醇（3 毫升）中’冷卻至0°C，並以氰基硼氫化鈉（7〇毫克，1」毫 莫耳）及福馬林（3毫升，36毫莫耳）處理。於環境溫度下擾 拌1 6小時後’以碳酸鈉水溶液，使混合物淬滅，並於二氣 曱烷中萃取（3x10毫升）。合併有機萃液並以碳酸鉀脫水乾 燥。殘留物藉層析純化（Si〇2，95 : 5 : O.5CH2CM2 : MeOH : NH4OH)，而得標題化合物之自由態驗（go毫克， 77%產率）。然後’將此自由態鹼以HC1在1,4-二氧陸園中 之溶液（4M，88微升’ 0.35毫莫耳），按實例1F中所述處 理’以提供標題化合物’為白色固體（70毫克，75%產 率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz)5 2.04 (m，1H)，2.33 (m， 1H)，2.95 (s，3H)，3.30-3.80(brm，7H)，4.43 (m，1H)，7.15 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 238，240 (M+H)+ ;對 C12H16CIN3 · HC1 之分析計算值：C，52.57 ; H，6.25 ; N， 15.33。實測值：C，52.59 ; H，6.29 ; N，15.26。 實例18 136307.doc 113 1357903 (ir，5R)-2-(3·哺咬基卜2 6二氛雙環并[32〇】庚炫雙（4苯 磺酸甲酯）
實例18A (2s，3s)-i_(第三·丁氧羰基）_3羥基2四氫吡咯羧酸 將反式經基（L)-脯胺酸（10.0克，76.3毫莫耳）在 HF(50毫升）中’以氫氧化納（3.36克，84毫莫耳）在水（34 毫升）中，於環境溫度下處理。攪拌10分鐘後，將混合物 以一碳酸二-第三-丁酯（16.63克，76.3毫莫耳）分次處理。 :袠竟度下搜拌丨〇小時後，將混合物在減壓下濃縮，以 飽和KHSO4 (水溶液）酸化至pH2_3，並以醋酸乙酿萃取 (2X2〇〇毫升）。將有機萃液合併，以鹽水洗滌（2x30毫升）及 濃縮，以提供標題化合物，為白色固體（12.3克，70%產 率）。熔點 156-157。(：。
實例18B (2R，3S)·3-羥基-2-(羥甲基）-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯 將得自實例18A之產物（7.73克，33.5毫莫耳）在無水 THF(100毫升）中，以硼烷-硫化甲烷複合物（10 Μ，在THF 中7.4毫升，74毫莫耳）逐滴處理1〇分鐘。使溶液溫熱至 回流1小時，然後冷卻至10-2(TC。在10-2(TC下，小心添加 甲醇直到;又有明顯之虱釋出為止。使混合物在減麼下濃 縮，並將白色殘留物與水（50毫升）一起攪拌1〇分鐘，然後 以醋酸乙酯萃取（3x100毫升）。合併之萃液以鹽水洗滌 (2x10毫升），脫水乾燥（Na2S〇4)及濃縮，以提供標題化合 物，為白色固體（7 24克，99%產率）。1h Nmr (Me〇H-d4, J14 136307.doc 1357903 300 MHz) 5 1.48 (s, 9H), 1.82 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.66 (m, 2H)S 4.30 (m, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+。
實例18C (2R，3S)-3_[(曱磺醯基）氧基】-2-{[(甲磺酿基）氧基]甲基}-l 四氩吡咯羧酸第三-丁酯 將得自實例18B之產物（4.6克，21,2毫莫耳）與三乙胺（9 〇 克’ 89.0毫莫耳）在二氣曱烧（1〇〇毫升）中，於〇。〇下，以氯 化甲烷磺醯（4_9毫升’ 63·5毫莫耳）處理2〇分鐘。於環境溫 度下搜拌過仪後’以飽和碳酸氫納（5〇毫升）使混合物淬 滅，並以二乳曱燒萃取（2x100毫升）。將合併之萃液以鹽水 洗滌（2x10毫升），脫水乾燥（Na2S〇4)及濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si〇2，己烧：醋酸乙酯60 : 40)，以提供標題化 合物’為淡贯色固體（4.6克，58%產率）。1h NMR (CDCI3, 300 MHz)5 1.48 (brs, 9H)} 2.28 (m, 2H), 3.05 (brs, 3H), 3.08 (brs, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.20-4.44 (m, 3H), 5.20 (m, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)+，391 (M+NH4)+。
實例18D (lR，5S)-6-爷基_2,6_二氣雙環并[3.2 〇I庚炫·2叛酸第三_ 丁酯 將得自實例18C之產物（4·5克，12毫莫耳）在無水甲苯 (100毫升)中’以芊胺(7.7克，36毫莫耳)處理，並於回流 下加熱20小時。於冷卻至環境溫度後，將混合物過濾，並 使渡液濃縮。使殘留物藉層析純化（训2，己烧：醋酸乙 136307.doc -115- 1357903 酉旨40 : 60)，以提供標題化合物，為白色固體（2.4克，70% 產率）。4 NMR (CD3OD，300 MHz)5 1.46 (s4.5H)，1.48 (s, 4.5H), 1.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 289 (M+H)+。
實例18E (lR，5S)-6-卞基-2,6-« —氣雙環并丨3.2.0]庚烧
將得自實例18D之產物（l.oo克，3.4毫莫耳）在乙醇（1〇毫 升）中，以12MHC1(1毫升）處理，並於5{^c下加熱1小時。 於冷卻至環境溫度後，使混合物在減壓下濃縮，然後自醋 酸異丙酯共沸。使殘留物自醋酸異丙酯：庚烷（1 : ^，藉 再結晶純化’以提供白色固體（〇 74克’ 84%產率）。1h NMR (CD3〇D, 300 MHz) 5 2.20 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00 (m, iH)j 4.26 (m, 1H), 4.50 (m> 1H)j 4.76 (m，3H)，5.H) (m，1H)，7 4〇·7 6〇 (叫 5h);⑽ (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+。
(1R，5S)-6-爷基-2-(3-咐咬基）_2,6_二氛雙環并[3·2 〇】庚烷 將得自實例18Ε之產物⑽毫克，1.0毫莫耳）與3-演基，比 咬’按實mE中所述進行處理，惟使用較大量之第三丁 醇納（剔毫克，4.0毫莫耳）以中和鹽。使粗產物 化（Si〇2, CH2C12 : MeOH，95 . s R Λ ” ，y5 . 5, Rf0.3)，以提供標題化 合物（0·26克，98%產率）。1Η \ΤΛ/ΓΏ , 千）H nmr (CD3〇d，300 MHz)(5 2.40 (m, 2H), 3.20 (m 2H) 3 50 -3 / 3.50-3.80 (m，4H)，41〇 (m， 136307.doc -116· 1357903 1H), 4.50 (m, 1H), 7.00-7.60 (m, 9H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 266 (M+H)+。
實例18G (1心58)-2-(3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷雙（4-苯磺 酸甲酯） 將得自實例18F之產物（0.26克，0.98毫莫耳）在乙醇（10 毫升）中’以10% Pd/C(0.13克）於氫大氣及5〇°C下處理16小 時。於冷卻至環境溫度後，使混合物經過矽藻土過濾，以 乙醇（2x 1 0毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮，並使褐色殘 留物在異丙醇（10毫升）中’以4-曱苯磺酸單水合物（558毫 克，2.94毫莫耳）處理。使混合物溫熱，直到固體溶解，然 後使其冷卻至環境溫度’並攪拌10小時。藉過濾分離沉澱 物，並在減壓及40-50°C下乾燥，以提供標題化合物（180毫 克，44%產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz)5 2.40 (s， 6Η), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.70 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.46 (dd, J=11.8,5.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.30(t6.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H), 6.98 (brd, J=8.0 Hz, 4H), 7.84 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.22 (m, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+ ;對
Ci〇Hi3N3 · 2Ts〇H之分析計算值：C54.71 ; H，5·70 ; N, 7.98。實測值：c，55.20 ; H，5.51 ; N，7.58。 實例19 (1只，58)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 136307.doc •117· 1357903
實例19A (1R，5S)_2,6·二氛雙環并【3.2.0】庚燒·2_敌酸第三·丁輯 將得自實例18D之產物（1.25克，4.3毫莫耳）在乙醇（25毫 升）中，以10% Pd/C(0.25克）於氫大氣及60°C下處理16小 時。使混合物經過矽藻土過濾，以乙醇沖洗（2X1 〇毫升）。 使滤液在減麼下濃縮’以提供標題化合物，為黃色油（〇. 8 5 克，99%產率）。4 NMR (CD3OD，300 ΜΗζ)(5 1.46 (s， 4.5Η), 1.48 (s, 4.5H), 1.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.98 (m, 0.5H), 4.20 (m, 0.5H), 7.20-7.42 (m, 5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+。
實例19B (lR，5S)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并丨3.2.0]庚烷- 2-羧酸第三-丁酯 將得自實例19Α之產物（200毫克，1.0毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett.(1993)，34，7493-7496)中所述製成之2-氣 基-5-碘基吡啶（288毫克，1.2毫莫耳），按實例1E中所述進 行處理，以提供標題化合物（0.26克，84%產率）。iH NMRCD3OD, 300 MHz) 5 1.48 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (dd, J=13.5,6.1 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.50 (m3 1H), 4.78 (brt, J=5.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 310/312 (M+H)+。
實例19C 136307.doc 118· 1357903 (111，58)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 將得自實例19B之產物（250毫克，〇.83毫莫耳）在乙醇（1〇 笔升）中，以4-曱苯續酸單水合物（480毫克，2.49毫莫耳） 處理。將混合物加熱至回流歷經2小時，冷卻至25 〇c，及 在減壓下濃縮。使褐色殘留物在醋酸異丙酯（丨〇毫升）中共 彿數次’然後自醋酸異丙酯：庚烷〇 :丨）結晶，以提供標
題化合物（0·17 克，37% 產率）。1h NMR (CD3OD，300 _ MHz) 5 2.00 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.45 (dd, J=14.5,6.0 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.98dd, J=9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=l〇.2, 2.3 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 4H) ； MS (DCI/NH3) m/z 210/212 (M+H)+ ;對 C10H12N3CI · 2TsOH 之分析計算值：C，52.02 ; H，5.09 ; N，7.58。實測值：C， 52.00 ; H，5.27 ; N，7.45。 •實例20 (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3_2.0】庚烷雙（4-苯磺 酸甲酯）
實例20A (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷-2-羧酸第 三-丁酯 將得自實例19A之產物（200毫克，1.0毫莫耳）與3-溴基吡 啶（190毫克’ 1.2毫莫耳）按實例⑶中所述進行處理，以提 136307.doc -119- 1357903 供標題化合物（0.27克’ 99%產率）。NMR (CD3〇D，300 MHz)d 1.50 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (dd, 1=13.0,6.1 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.78 (brt, J=6.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.22 (ddd, J=8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3,l Hz, 1H), 7.88 (dd, J=4.7, 0.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+。
實例20B (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-2,6·二氮雙環并[3.2·0]庚烷雙（4-苯磺 酸曱酯） 將得自實例20Α之產物，按實例19C中所述進行處理， 以提供標題化合物（0.32克，62%產率）。k NMR (CD3〇D， 300 MHz) δ 2.10 (m, 1Η), 2.49 (s, 6H), 2.50 (dd, J=14.7,6.0 Hz, 1H), 3.65*3.85 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H), 7.70 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 4H), 7.82 (m, 2H), 8.12 (m, 2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+ ;對 C10H13N3 · 2TsOH之分析計算值：C，55.47 ; H，5.63。實測值：C， 55.81 ; H，5_61° 實例22 順式-6-(6-氣基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并丨3,4_b]吡啶二鹽 酸鹽
實例22A 順式-6-(6-氱基-3-吡啶基）八氫-1H_吡咯并[3,4-b】吡啶-1-羧 136307.doc •120- 1357903 酸第三-丁酯 將按（EP0603887A2)中所述製成之順式-八氫-1H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯（374毫克，1.65毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett.(1998)，39, 2059-2062)中所述製成之 5-漠 基-2-氣吡啶（314毫克，1.65毫莫耳），按實例1E中所述進 行處理，以提供標題化合物（273毫克，49%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例22B 順式-6-(6-氣基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二鹽 酸鹽 將得自實例22A之產物在曱醇（1毫升）中，以HC1在醚中 之溶液（1N，4毫升，4毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度 下攪拌2小時’然後在減壓下濃縮。使所形成之固體自乙 醇/乙醚結晶，以提供標題化合物（丨91毫克，76%產率）。 !H NMR(CD30D, 300 MHz) 5 1.85 (m, 2H), 1.94 (m, 2H),
2.88 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.32-3.58 (m, 4H), 3.70 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.98 (t, J=5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.40 (d, 3=9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 Ci2Hl6ClN3 · 2.1HC1 之分析計算值：C，45.86 ; H, 5.80 ; N，13.37。實測值：c， 45.53 ; H，6.10 ; N，12.99。 實例23 順式-6-(3-吡啶基）八氫-1H_吡咯并[3,4_b】吡啶二鹽酸鹽
實例23A 136307.doc •121· 1357903 順式-6-(3-«»比咬基）八氩-111-»»比洛并【3,4-1)】》»比咬_1_叛酸第 三-丁酯 將得自實例22A之產物（232毫克，1.03毫莫耳）與 p比啶（1 62毫克，1.03毫莫耳），按實例1E中所述進行處理， 以提供標題化合物（220毫克，70%產率）°MS (DCI/NI·^) m/z 304 (M+H)+。
實例23B 順式- 6-(3_»»比咬基）八氫比洛并【3,4_b]峨咬二里酸堕 將得自實例23A之產物在甲醇（1毫升）中，以Ηα在驗中 之溶液（1Ν ’ 4毫升’ 4毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度 下授拌3小時’然後在減壓下濃縮。使所形成之固體自乙 醇/乙醚結晶’以提供標題化合物（169毫克，83%產率）。 h NMR(CD3OD，300 MHz) (Μ.88 (m，2Η)，1.97 (m，2Η)， 2.95 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.34-3.70 (m, 4H), 3.83 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5 Hz, 1H), 8.11 (d，J=2 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+ ;對 C12H17N32.1HC1之分析計算值：c，51.50 ; H，6 88 ; N， 15.02。實測值：C，51.25 ; H，6.71 ; N，14.91。 實例24 (3aR，6aR)-5-(5,6-二氣_3_〃比咬基）八氫峨哈并丨比咯鹽 酸盥
實例24A (3aR，6aR)-5-(5,6-二氣_3-吡啶基）六氫吡咯并【3,4-b]吡咯- I36307.doc -122- 1357903 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物與按（US5, 733, 912)中所述製成 之2,3-二氣-5-碘基吡啶，按實例1E中所述進行處理，以提 供標題化合物，42%產率。MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+。
實例24B (3aR,6aR)-5-(5,6 氣比咬基）八氮ι»比略并[3,4-b]?»比略鹽 酸鹽 將得自實例24A之產物，按實例1 4J中所述進行處理，以 提供標題化合物（65%產率）。h NMR (CD3〇D，3 00 MHz) δ 2.05 (m, 1Η), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 6H), 3.82 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7.8 (d，J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 258/ 260/262 (M+H)+ ;對 Ci 1H13CI2N3 · HC1 · 0.5H2〇之分析計算值： C，43·47 ; H，4.93 ; N，13.83。實測值：C，43.82 ; H， 4.86 ; N，13.99。 實例25 (3aS，6aS)-5-(5,6-二氯-3-吡啶基）八氫吡咯并丨3,4-b]吡咯鹽 酸鹽
實例25A (3aS，6aS)-5-(5,6 -—氣-3-〃比11¾ 基）六氮 p比洛并[3，4-b】p比1_ 1(2Η)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15Ε之產物與按（US5, 773，912)中所述製成 之2,3-二氣-5-碘基吡啶，按實例1Ε中所述進行處理（41%產 136307.doc •123· 1357903 率）’以提供標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+ ο 實例25Β (3aS，6aS)-5-(5,6-二氣-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯鹽 酸鹽 將得自實例25 A之產物，按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（78%產率）。h NMR (CD3OD，300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.36 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7.8 (d’ J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 258/ 260/262 (M+H)+ ;對 C11H13CI2N3 · HC1 之分析計算值：c, 44.79 ; H，4.75 ; N，14.25。實測值：C, 44.76 ; H，4.79 ; N， 14,24 。 實例26 (3aS，6aS)-5-(6-氣基-5_甲基·3_^咬基）八氫p比哈并[3 4 bj
吡咯鹽酸鹽 實例26A (3aS，6aS)-5-(6-氣基·5·甲基_3_吡啶基）六氩吡咯并[34b】 峨咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15E之產物與5_溴基_2_氯基_3_甲基吡啶，按 實例1E中所述進行處理，以提供標題化合物（41%產率）。 MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例26B
(3aS，6aS)-5-(6-氣基_5·曱基_3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4-bJ 136307.doc •124- 1357903 吡咯鹽酸鹽 將得自實例26A之產物，按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（42%產率）。b NMR (CD3OD，300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 3.95 (dd, J = 12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 C12H16CIN3 · 1.8HC1之分析計算 值.C, 47.46，Η, 5·93 ; N, 13.84。實測值：c，47.24 ; H， 5.91 ; N，13.69。 實例27 (3aR，6aR)-5-(6-氣基-5-曱基-3-p比咬基）八氫n比略并[3,44]
吡咯鹽酸鹽 實例27A (3aR，6aR)-5-(6-氣基-5-甲基-3-P比咬基）六氫P比略并[3,4-b】 吡咯-1(2H)-羧酸第三·丁酯 將得自實例14H之產物與5_溴基_2_氯基_3_甲基吡啶，按 實例1E中所述進行處理，以提供標題化合物（24%產率）。 MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例27B (3aR，6aR)-5-(6·氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3 4 b】 吡咯鹽酸鹽 將得自實例27A之產物，按實例！ 4j中所述進行處理，以 提供標題化合物（40%產率1H NMR (CD3〇D，3〇() MHz) ^ 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 136307.doc -125- 1357903 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.52 (d J=3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 C12H16C1N3 · 1.75HC1之分析計算 值：C，47.74 ; H，5.96 ; N，13.92。實測值：C, 47.57 ; H 5.89 ; N, 13.62。 實例28 (3aR，6aR)_5-(3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯二里睃里
實例28A (3aR，6aR)_5-(3-吡啶基）六氫吡咯并【3,4-b]吡咯-i(2H)-敌 酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物（800毫克，1.96毫莫耳）與3·漠基 峨°定（400毫克’ 2.5毫莫耳）’按實例ιέ中所述進行處理（其 中之修正為使用2.1當量之第三-丁醇鈉（39〇毫克，41毫莫 耳））。使粗產物藉層析純化（Si02，4% MeOH在CH2C12 中），以提供標題化合物，為淡黃色固體（4〇〇毫克， 70%)。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例28B (3aR，6aR)_5_(3·吡啶基）八氫吡咯并丨3,4_b】吡咯二鹽酸鹽 將得自實例28A之產物（400毫克，138毫莫耳）在乙醇（3 毫升）中，以HCI/1，4-二氧陸園（4M，4毫升）處理。於2〇°C 下授拌2小時後，使混合物在減壓下濃縮。使黃色油狀殘 留物藉層析純化（Si〇2, 90 : 1〇 : ich2C12 : MeOH : nh4oh)，以提供自由態鹼，為淡色油（2〇8毫克）。將自由 態鹼在乙醇（3毫升）中，以hC1/1，4_:氧陸圜_，3毫升） 136307.doc -126- 1357903 處理。於減壓下移除溶劑，留下淡黃色固體，使其自乙 醇·醋I乙酯（1 . 4)結晶，以提供標題化合物，為吸濕性 灰白色固體（253毫克，70%產率）。1H NMR (CD3〇D，3〇〇 MHz)5 2.11 (m，1H)，2.40 (dq，J=14，8 Hz，1H)，3.4 (m, 3H), 3.53 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 3.61 (m, iH), 3.71 (dd, J=12, 7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=12, 2 Hz, 1H), 4.52 (brt, J=7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.18 (brs, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 CiiHi5N3 · 2HC1 · 籲 〇·2Η2〇之分析計算值：C，49.71 ; H，6.60 ; N，15.81。實 測值：C，49.80 ; H，6·59 ; N，15.64。 實例29 (3aR，6aR)-5-(5-甲氧基吡啶基）八氫吡咯并[3,4 b】吡咯
二鹽酸鹽 實例29A (3aR，6aR)-5-(5-甲氧基_3_峨啶基）六氫吡咯并【^卜比洛· 1(2H)-羧酸第三-丁酯 ® 將得自實例14H之產物（〇·8〇克，1.96毫莫耳）與得自實例 7A之3-溴基-5-曱氧基吡啶（478毫克，2.54毫莫耳）按實例 1E中所述進行處理（其中之修正為使用2.丨當量之第三-丁醇 鈉（400毫克’ 4.2毫莫耳）），以提供標題化合物，為淡黃色 油（0.62克，100%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+
實例29B (3aR，6aR)-5-(5-甲氧基-3-»»比咬基）八氣p比略并[3,4-b]咐略 二鹽睃鹽 136307.doc •127· 1357903 將得自實例29A之產物（620毫克，丨96毫莫耳）在二氯甲 烷（20¾升）中，以二氟醋酸（1〇毫升）處理。於環境溫度下 攪拌2小時後，使混合物在減壓下濃縮。使所形成之黃色 油藉急驟式層析純化（89 : 1〇 : lCH2Cl2 : Me()H : NH4OH)，以提供自由態鹼，為淡色油（之丨〇毫克）。使自由 態鹼溶於乙醇（3毫升）中，並以HC1在丨，4•二氧陸圜中（4M， 3毫升12毫莫耳）處理。在攪拌3〇分鐘後，使混合物在減壓 下濃縮。使殘留物自乙醇：醋酸乙酯(3 : ”結日曰曰，以提供 標題化合物，為灰白色固體（317毫克，57%產率）。1h NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 2.10 (m, iH)j 2.39 (dq, J=13, 7
Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.52 (dd, J=7,5 Hz, 1H), 3.61 (m5 1H), 3.69 (m, 1H), 3.96 (brd, J=13 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.49 (brt, J=7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2 Hz, 1H), 7.91d, J=2 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ ;對 cl2Hl7N3〇 · 2.6HC1之分析計算值：c， 45·89 ; H，6.29 ; N，13.38。實測值：C，46 〇2 ; H，6 23 ; N，13.49。 實例30 (3aS，6aS)-5-(3-吡啶基）八氫吡咯并丨3,4_b】吡咯4苯磺酸甲酯
實例30A (338,638)-5-(3_«»比咬基）六氫7比洛并【3,4_[)】咐洛_1(2只)_叛酸 第三-丁酯 將得自實例15£之產物（0_71克，3.30毫莫耳）在甲苯（33 毫升）中，以參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇)(Pd2(dba)3，可得 136307.doc •128 1357903 自Alfa Aesar)(61毫克’ 0，l〇毫莫耳）、2,21_雙（二苯基膦 基聯萘（BINAP ’可得自Strem化學公司）（83毫克， 0.10毫莫耳）、3-溴基吡啶（可得自Aldrich化學公司）(〇·58 克，3.70毫莫耳）及第三-丁醇鈉（可得自八1心丨(^化學公 司）（0.54克，5.60毫莫耳）處理。在8(TC下加熱16小時後， 將混合物倒入乙醚（100毫升）中，以鹽水洗滌（丨00毫升）， 脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2,5°/〇 MeOH/CH2Cl2)’以提供標題化合物，為黃色油 (0.87克，91%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例30B (3aS，6aS)-5-(3-^咬基）八氫p比洛并[3,4-b]p比哈4_苯確酸甲酯 將得自實例30A之產物（0.87克，3.0毫莫耳）在CH2Cl2 (10毫升）中，以三氟醋酸（10毫升）處理。於環境溫度下授 拌一小時後，使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（Si〇2，10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH)，以提供標題化 合物之自由態鹼，為無色油（0.45克，79°/。產率）^其鹽係 經由與4-曱苯磺酸合併而形成，並自乙醇：醋酸乙酯（1: 7)結晶，以提供標題化合物，為白色固體。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 1.98-2.11 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 3.25-3.41 (m, 5H), 3.50 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.0, 11.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.0,5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+;對 CUHi5N3· l.15Ts〇H之分析計算 136307.doc -129- 1357903 值· C，59.08 ’ H，6.30 ; N，10.85。實測值：c，58.89 ; Η, 6.41 ; Ν，10·96。 實例31 (3aS，6aS)-5-(5_溴基-3-吡啶基）八氫吡咯并丨3,4_b]吡咯4苯 磺酸甲酯 實例31 (3aS，6aS)-5-(5-溴基·3·吡啶基）六氫吡咯并[3 4_b】吡咯_ U2!!)-叛睃第三·丁酯 將得自實例15E之產物（0.56克’ 2.70毫莫耳）在甲苯（27 毫升）中，以參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)(Pd2 (dba)3，可得 自Alfa AeSar)(50毫克，o.io毫莫耳）、2 2，雙（二苯基膦 基）-1，Γ-聯萘（BINAP ’可得自Stren^t學公司）（68毫克， 0.10毫莫耳）、3,5-二溴基吡啶（可得自AidHch化學公 司）（〇.69克，2.90毫莫耳）及第三_丁醇鈉（可得自入丨^丨仏化 學公司）（0.44克，4.60毫莫耳）處理。於8(rc下加熱16小時 後，將反應混合物倒入乙醚（1〇〇毫升）中，以鹽水（1〇〇毫 升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)及在減壓下濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si02,5% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物， 為兴色油（0.47克 ’ 47%產率）〇 MS (DCI/NH3) m/z 368/370 (M+H)+。
實例31B (3aS，6aS)-5-(5-溪基-3-峨咬基）八氫p比嘻并[3,4_b]p比略4-苯 磺酸甲酯 將得自實例31A之產物（0·47克，L3〇毫莫耳）在cH2Cl2 136307.doc •130· 1357903 (10毫升）中’以二氟醋酸（10毫升）處理。於環境溫度下授 拌一小時後，使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（Si〇2, 10% MeOH/CH2Cl2/l% ΝΗ4ΟΗ)，以提供標題化 合物之自由態鹼’為無色油（0.32克，91%產率）^其鹽係 經由與4-甲苯磺酸合併而形成，及自乙醇：醋酸乙醋（1 :
1 0)結晶，以提供標題化合物，為淡褐色固體。1H NMR (CD3OD，300 MHz)6 1.98-2.14 (m，1Η)，2.30-2.42 (m，1Η)， 3.25-3.52 (m, 6H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.0
Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=3.0, 1H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 268/270 (M+H)+ ； 對 CiiHi4N3Br · l.OTsOH · l.OEtOH之分析計算值：c, 49.38 ; H，5.80 ; N, 8.64。實測值：C，49.60 ; H, 5.99 ; N, 8.83。 實例32 (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b】吡咯4· 苯磺酸甲酯 實例32Α (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b]吡咯_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15E之產物（0.549克，2.30毫莫耳）在曱苯（23 毫升）中，以參（二苯亞曱基丙酮）二飽（0)(Pd2(dba)3，可得 自Alfa Aesar)(43毫克，0.10毫莫耳）、2,2’-雙（二苯基膦 基）-1，Γ-聯莕（BINAP，可得自Strem化學公司）（58毫克， 〇· 10毫莫耳）、得自實例7A之3-溴基-5-曱氧基吡啶（0.43 136307.doc -131 - 1357903 克’2.30毫莫耳）及第三-丁醇鈉（可得自八1化(^化學公 司）（0.38克’ 3,90毫莫耳）處理。於肋·^下加熱16小時後， 將混合物倒入乙醚（1 〇〇毫升）中，以鹽水洗滌（丨〇〇毫升）， 脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2,5% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為黃色油 (0.42克 ’ 57%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+。
實例32B (3aS，6aS)-5_(5-甲氧基吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯4- • 苯磺酸甲酯 將得自實例32A之產物（0.47克，1.50毫莫耳）在CH2CI2 (10毫升）中，以三氟醋酸（10毫升）處理《於環境溫度下攪 拌一小時後，使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（Si〇2，10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH)，以提供標題化 合物之自由態鹼，為無色油（0.22克，63°/。產率）。其鹽係 經由與4-曱苯磺酸合併而形成，及自乙醇：醋酸乙酯（1 : 10)結晶，以提供標題化合物，為黃色固體^ 1h NMR ® (CD3OD, 300 MHz)<5 2.09-2.12 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.32-3.55 (m, 6H), 3.85-3.93 (m, 4H), 4.43 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.0, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ ;對 C12H17N3O · 1.0 TsOH · 1.0H2〇 之分析計算值：C， 55.73 ; H，6.65 ; N，10.26。實測值：C，55.85 ; H，6.89 ; N，10,02。 實例33 136307.doc •132· 1357903 (順式）-3-(3-吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4·2·〇】辛烷參（4•苯磺 酸甲酯） 實例33Α 3_酮基-I，4-六氫吡啶二羧睃卜第三·丁基扣乙酯 將卜苄基-3-酮基六氫ρ比啶_4_羧酸乙酯鹽酸鹽（24.16克， 81.1毫莫耳）在乙醇（250毫升）中，以三乙胺（113毫升， 81.1毫莫耳）、二碳酸二-第三-丁酯（18.6克，85.3毫莫耳）及 10% Pd/C(0.13克）處理。於η2 (1大氣壓）及5〇°c下攪拌！小 時後，使混合物冷卻至環境溫度，及經過矽藻土過遽，以 乙醇（2x20毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮。將殘留物以 乙醚（200毫升）處理，及以乙醚漂沖洗（2x30毫升）再過遽。 使濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物，為黃色油（2〇6 克 ’ 94%產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz)5l.32 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H)} 2.32-2.26 (m, 3H), 3.5 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.0(brs, 1H), 4.24 (q, 1=6.9 Hz, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+, 289 (M+NH4)+ 〇
實例33B 3-羥基-4-(羥甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三_丁酯 將得自實例33A(1 0.84克，40毫莫耳）在甲醇（2〇〇毫升）中 之產物，以硼氫化鈉（9.12克，240毫莫耳）在〇_1〇。〇下慢慢 處理20分鐘。使混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2〇小時。 使混合物在減壓下濃縮，以水（5〇毫升）處理，及以氣仿萃 取（2x 1 〇〇毫升）。使有機相在減壓下濃縮，以提供標題化合 物（8.0 克，86%產率）。1h NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ)δ 1.48 136307.doc •133- 1357903 (s, 9H), 1.70-1.50 (m, 3H), 2.90-2.70 (m} 2H), 3.72-3.40 (m，2H), 4.18-3.90 (m, 4H) ； MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+。
實例33C 3-[(甲磺醯基）氧基】_4_{【（甲磺醢基）氧基]甲基}1•六氫吡啶 羧酸第三-丁酯 將得自實例33B之產物（8.0克，34,6毫莫耳）與三乙胺 (14.0克’ 138.4毫莫耳）在二氯甲烷（200毫升）中，以氣化甲 烷磺醯（6.7毫升，86.5毫莫耳）在0°C下處理。於環境溫度 下攪拌過夜後，以飽和碳酸氫鈉（50毫升），使混合物淬 滅’及以二氣甲烷萃取（2xl00毫升）。將合併之萃液以鹽水 洗滌（2x10毫升），脫水乾燥（Na2S〇4)及在減壓下濃縮。使 殘留物藉層析純化（Si〇2，己院：醋酸乙酿50 : 50)，以提 供標題化合物，為褐色油（7.8克，58 %產率）。1h NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 1.48 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.10-2.30 (m，1H), 3.08-3.20 (m，6H)，3.90-4.60 (m，7H) ; MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+NH4)+。
實例33D (順式）-8·芊基·3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷_3-羧酸第三-丁酯 將得自實例33C之產物（5.8克，15毫莫耳）在無水曱苯 (100毫升）中，以苄胺（4.8克，45毫莫耳）處理。於回流下 加熱20小時後，使混合物冷卻至25°C，然後過濾。使濾液 濃縮，及使殘留物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酯 40 : 60)，以提供標題化合物，為褐色油（0.73克，15%產 136307.doc • 134· 1357903 率）。MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+。
實例33E (順式）-8-芊基-3,8-二氮雙環并【4·2·〇】辛烷4苯磺酸甲酯 將得自實例33D之產物（ο.%克，i.o毫莫耳）在乙醇（1〇毫 升）中，以4-甲苯磺酸單水合物（〇 57克，3毫莫耳）處理。 於80 C下加熱1小時後，使混合物冷卻至環境溫度，及在 減壓下濃縮。使殘留物自醋酸異丙酯共沸。
實例33F (順式）-8-苄基-3-(3-吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4.2〇】辛烷 將得自實例33E之產物與3-溴基吡啶，根據實例1£之程 序進行處理，惟使用較大量之第三-丁醇鈉（384毫克，4〇 毫莫耳）。使殘留物藉層析純化（Si〇2 ,己烷··醋酸乙酯 20 . 80，Rf0.2) ’以提供標題化合物（〇. 16克，$7%產率）。 NMR (CD3OD, 300 MHz)^ 2.04 (m, 2H), 2.56 (m5 1H), 3.00 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.70 (d5 J=12.5 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H)，7.04 (ddd，J=8.8, 3.0，1.3 Hz, 1H), 7.17 (d，J=4.8 Hz， 1H), 7.24 (m, 5H), 7.80 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d J=3.0 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+H)+。
實例33G (順式）-3-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷參（4_苯磺 酸甲酯） 將得自實例33F之產物（150毫克，0.54毫莫耳）在甲醇（1〇 毫升）中’以4-甲苯績酸單水合物（0205克，1.08毫莫耳）及 136307.doc • 135- 1357903 10% Pd/C(0.15克）處理。於H2 (1大氣壓）及6(TC下攪拌2〇 小時後’使混合物冷卻至環境溫度，及經過矽藻土過濾， 以乙醇（2x10毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮，並使揭色 殘留物自異丙醇（10毫升）共沸。使所獲得之固體自異丙醇/ 醋酸異丙酯結晶’以提供標題化合物（35.0毫克，產率 9%) » lU NMR(CD3〇D, 300 MHz) 5 2.10 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.40 (s, 9H), 3.20 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.70 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.46 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 6H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 6H), 7.84 (dd, J=9.0,5.7 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J=9.3, 3.3, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 CiiH15N3 · 3TsOH之分析 計算值：C, 54.45 ; H, 5.57 ; N，5.95。實測值：C，54.10 ; H， 5.79 ; N， 5.58 。 實例35 (3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡咬基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯
鹽酸鹽二鹽酸鹽 實例35A (3aR，6aR)-5_{5-[(三甲基矽烧基）已炔基卜3_吡啶基}六氩吡 略并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例36A之產物（980毫克，2.66毫莫耳），以乙炔基三 甲基矽院（0.73亳升，5.2毫莫耳）在無水〇MF(15毫升）中， 於卩(1(：12(?113?)2(93.4毫克，〇.133毫莫耳）、碘化亞銅（25.3 136307.doc -136· 1357903 毫克，0.133毫莫耳）及三乙胺（1 〇克，9 9毫莫耳）存在下， :56-6(TC處理i小時。將混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯 萃取（3x100毫升）。合併有機層，脫水乾燥（MgS〇心，過 濾’並使濾液在減壓下蒸發。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，醋酸乙酯：己院丨：9)，以提供標題化合物（55〇毫 克，55%產率）。MS (DCI/ NH3) m/z 386 (M+H)+。
實例35B (3aR,6aR)-S-(5·乙炔基·3_吡啶基）六氫吡咯并[3,4 b】吡咯_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例35A之產物（550毫克，毫莫耳）在無水四氫呋 喃（10毫升）中，以四丁基氟化銨（4毫升，4毫莫耳，在四氫 呋喃中之1Μ溶液），於室溫下處理丨小時。使溶液在減壓下 濃縮，並使殘留物藉層析純化（以〇2 ,醋酸乙酯：己烷1 : 4) ’以提供標題化合物（280毫克，63%產率）。
實例35C (3aR，6aR)-5-(5·乙炔基-3_«»比咬基）八氫峨略并丨3,4_b]!»比洛 鹽酸鹽二鹽酸鹽 將實例35B之產物（280毫克，0.89毫莫耳）根據實例i4J之 程序進行處理，以提供標題化合物（180毫克，94%產率）。 NMR(CD3〇D, 300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.18 (d, J=3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+ ;對 C13H15N3 · 2HC1 · 10.25H2O之分析計算值·· C，53 64 ; 136307.doc •137· 1357903 H，5.80 ; N，14.14。實測值：C，53.53 ; H，6.06 ; N， 14.36。 實例36 (3aR，6aR)-5-(5·溴基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4·&】ρ比洛二 鹽酸鹽 實例36Α (3811，63尺)-5-(5-溪基-3-»»比咬基）六氫》»比洛并[3,4-1)】》|比哈- 1(2Η)-羧酸第三-丁酯 將實例14Η之產物（910毫克，4.3毫莫耳）與3,5-二溴基吡 啶（1.0克，4.3毫莫耳），根據實例1Ε之程序進行處理，以 提供標題化合物（520毫克，33%產率）。]^8(〇(：1爪113)111/2 370 (Μ+Η)+ ° 實例36Β (3aR，6aR)-5-(5·溴基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯二 鹽酸鹽 將實例36A之產物（210毫克，0.57毫莫耳）根據實例14J之 程序進行處理’以提供標題化合物（169毫克，87%產率）。 lU NMR(CD3OD, 300 MHz) (5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+ ;對 CiiHMBrN〗· 2HC1 之分析計算值：C，38.69 ; H, 4.69 ; N， 12.31。實測值：C，38.38 ; H，4.73 ; N，12.17。 實例37 136307.doc •138- 1357903 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并比扣㈨吡咯·5 (1H)基）菸鹼腈
實例37A 3-漠基-5-氰基I»比咬 將氣化磷醯（5毫升）添加至5_溴基菸鹼醯胺（2克，1〇毫莫 耳，Avocado研究化學公司）中，並將混合物加熱至溫和回 流3小時。使混合物冷卻至室溫，傾倒在冰（1〇〇克）上，並 以醋酸乙酯萃取（3X1 〇〇毫升）。將合併之萃液連續以氫氧化 錢水溶液及水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾並使濾液在 減壓下濃縮》使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙醋：己 烧1 : 1) ’以提供標題化合物（1 5克，82°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 184 (M+H)+。
實例37B (3aR，6aR)-5-(5-氱基-3-吡啶基）六氩吡咯并【3,4_b】吡洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例14H之產物（1_7克’ 8毫莫耳）與3-溴基氰基吡 啶（1.46克，8毫莫耳，得自實例37A) ’根據實例1E中所述 之程序進行處理’以提供標題化合物（6〇〇毫克，24 %產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 3 1 5 (M+H)+。
實例37C 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）菸鹼腈反 丁烯二酸鹽 將實例37B之產物（300毫克，0_95毫莫耳）在乙醇（8毫升） 中，以4NHC1在1,4-二氧陸圜中（2毫升’ 8毫莫耳）處理4小 時。使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物藉層析純化 136307.doc •139- 1357903 (Si〇2, CH2CI2 :曱醇：NH4OH(水溶液），94 : 5 : 1)，以提 供自由態鹼（100毫克，42。/。產率）。使此自由態鹼溶於10% 甲醇/乙醚（35毫升）中，並以反丁烯二酸（65毫克，〇56毫莫 耳）在10%甲醇/乙鍵（1 〇毫升）中之溶液處理。將混合物於室 溫下攪拌16小時，及藉過濾分離沉澱物，並於減壓下乾 燥’以提供標題化合物（154毫克，83%產率）。^ NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.90 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=3
Hz, 1H); MS (DCI/NH3)mtz214 (M+H)+;對 Ci2H14N4· C4H4O4之分析計算值：c，58 12 ; H，5 44 ; N，16 95。實 測值：C，58.20 ; H，5.49 ; N, 17.00。 實例38 (順式）-3-(3-吡啶基）_3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚燒雙（4_苯磺
酸甲酯） 實例38A 2, 2-二曱氧基乙基胺基甲酸苄酯 將氯甲酸苄酯（231,3克，1.3莫耳），於10_20。(：下慢慢添 加至胺基乙醛二曱基縮醛（152,〇克，1.3莫耳）在甲苯（750亳 升）與NaOH水溶液（72·8克，1.82莫耳；在375毫升水中）中 之混合物内。在添加完成後，將混合物於環境溫度下攪拌 4小時。分離有機層，以鹽水洗滌（2χ1〇〇毫升）及濃縮，以 提供標題化合物，為油（281.5克’ 90%產率）。NMR (CDC14s 300 MHz) (5 3.33 (t, J-6.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 136307.doc -140- 1357903 4.37 (t，J=6.〇 Hz，1H)，5.11 (s，2H)，7.30 (m，5H); MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+NH4)+, 340 (M+H)+ 〇
實例38B 稀丙基（2，2-二甲氧基乙基）胺基甲酸节§旨 將實例38A之產物（281.0克，1.18莫耳）在無水甲苯（1〇 升）中，以粉末狀!<：〇11(291.2克，5.20莫耳）及三乙基苄基氣 化敍（4.4克’ 0.02莫耳）處理。然後’在1小時内，於2〇_3〇 C下逐滴添加3-漠丙稀（188.7克’ 1.56莫耳）在甲苯（3〇〇毫 升）中之溶液。將混合物於室溫下授掉過夜，然後於2 〇分 鐘内，在20-30°C下添加水（300毫升）。分離液層，並將水 相以曱苯萃取（2x300毫升）。將有機相合併，以鹽水洗滌 (2x100毫升）’脫水乾燥（K2C〇3)，過濾，並使濾液濃縮’ 以k供標題化合物’為油（3 1 5.6克，96%產率）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 3.32 (s, 3H)3.37 (m, 5H), 3.97 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 5.15 (m, 4H), 5.75 (m, 1H), 7.23 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+NH4)+, 280 (M+H)+。
實例38C 烯丙基（2-阑基乙基）胺基甲酸苄酯 將實例38B之產物（3 14.0克，1.125莫耳）以甲酸（88% , 350毫升）在室溫下處理，並將其攪拌15小時。在4〇_5〇。〇減 壓下’藉濃縮移除大部份甲酸。將殘留物以醋酸乙酯萃取 (3x—500毫升)。將萃液合併’並以鹽水洗滌，直到洗液具有 pH 6-7為止。使有機相濃，缩，以提供標題化合物，為微黃 136307.doc -141 - 1357903 色油（260.0克，99%產率）。k NMR (CDC13，300 MHz)5 3.20 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.10 (m, 4H), 5.75 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 9.50 (d, J=6.4 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+。 實例38D 烯丙基【2-(羥亞胺基）乙基]胺基甲酸芊酯 將實例38C之產物（260克，1.115莫耳）在乙腈（1.5升）中， 以醋酸鈉三水合物（170.6克，4.41莫耳，在0.75升蒸鶴水 中）及NH2〇H鹽酸鹽（98.0克，4.41莫耳）於N2下處理。將混 合物於室溫下攪拌20小時。在減壓下移除揮發性物質，並 將殘留物以醋酸乙酯萃取（2x750毫升）。合併之有機相以鹽 水洗蘇，直到洗液具有pH=7為止。使有機相濃縮，以提供 標題化合物，為油狀物（271克，98%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz) (5 3.94 (m, 2H), 3.98 (d, J=5.5 Hz, 1H)，4.17 (d，J=4.4 Hz，1H)，5.30 (m, 4H), 5.60 (m，ih)， 7.40 (m，5H),MS (DCI/NH3) m/z 266Μ+ΝΗ4)+, 249 (M+H)+。
實例38E (順式）_3_胺基-4-(羥甲基）-l_四氫吡咯羧酸苄酯 將實例38D之產物（240克，0_97莫耳）在二甲苯（1.0升）中 之溶液’於回流及N2下加熱10小時。使所形成之褐色溶液 冷卻至10-15°C，並於N2下添加醋酸（1.0升）。慢慢添加鋅 粉（100克，1.54莫耳），並將灰色混合物於室温下攪拌3小 時。將混合物過濾，並將水（1.0升）添加至濾液中。將據液 136307.doc -142· 1357903 攪拌ίο分鐘’並分離褐色有機層。將水相以二甲苯（4χ4〇〇 毫升）充分洗蘇’然後在減壓下濃縮至約2 〇 〇毫升之體積。 藉由小心添加飽和Na2C03水溶液，使此殘留物鹼化至 pH9-l〇。藉過濾移除已沉澱之白色固體，並將濾液以 CHC13萃取（3x600毫升）。將合併之有機相以飽和Na2(：〇3 溶液洗滌（2x50毫升）’並以無水Na2C〇3脫水乾燥。使混合 物經過短矽藻土管柱過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化 合物，為微黃色油（145克，60%產率）。1h NMR (MeOH-鲁 d4, 300 MHz)(5 2.40 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 251 (M+H)+。
實例38F (順式）-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]_4_(羥甲基）“_四氫吡咯羧 睃芊酯
將實例38E之產物（7.0克，28毫莫耳）在乙醇（5〇毫升） 中’以5% NaOH(水溶液）（1〇毫升）與二碳酸二·第三_ 丁醋 (10.9克’ 50毫莫耳），在室溫下處理，並將其攪拌過夜。 在減壓下移除大部份乙醇，並將殘留物以醋酸乙自旨萃取 (2x1 00毫升）。將萃液合併，以鹽水洗條（2χ2〇毫升）及濃 縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, CH2C12 : MeOH，95 : 5, Rf.0.5) ’以提供標題化合物（7·5克，77%產率）。iH NMR (MeOH-d4’ 300 MHz)占 1.50 (brs，9H)，2.50 (m，1H)，3.25 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 5.10 (s, 2H)，7.30 (m，5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+，351 136307.doc •143- 1357903 (m>h)+。
實例38G (順式）-3-[(第三·丁氧羰基）胺基】_4_u(甲磺醯基）氧基】甲 基}-1-四氫比洛竣酸爷g旨 將實例38F之產物（4.80克，13.7毫莫耳）在CH2ci2 (6〇毫 升）中，以三乙胺（2.77克，27.4毫莫耳）處理。將混合物於 室溫下撥摔5分鐘’冷卻至-1(TC，然後以氣化甲烷磺酿 (1.73克，15.1毫莫耳）在CH2Cl2(l〇毫升）中逐滴處理1〇分 鐘。將所形成之褐色溶液在室溫下攪拌丨小時，並以水（1〇 毫升）使反應淬滅。分離液層，及以CH2Cl2(2x5〇毫升）萃 取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌（2χ2〇毫升），以 Na2S04脫水乾燥，過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化 合物，為深褐色油（4.38克，75%產率）。111]^111(1^〇士 d4, 300 MHz) 5 1.48 (s, 9H), 2.80 (m, iH)5 3.08 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.70 (m, 2H)5 4.20 (m, 1H), 4.40 (m，2H)，5.10 (s，2H), 7·30 (m，5h) ; MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)4*，429 (M+H)+。
實例38H (順式）·3-胺基-4-{[(甲磺醯基）氧基】曱基}1•四氫吡咯羧酸 苄酯 將實例38〇之產物（4.30克，10.0毫莫耳）在(：^2(：12(5毫 升）中之溶液，以三氟醋酸（5毫升）在室溫下處理丨小時。使 混合物濃縮，以提供標題化合物，為深褐色油，其係直接 使用於下一步驟’《需進—步純化。1H NMR (MeOH-d4, 136307.doc -144· 1357903 300 MHz)5 3.05(m，lH)，3.15(s，3H)，3.44(m，lH)，3.85- 3.62 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+NH4) +，329 (M+H)+。 實例381 (順式）-6-第三-丁基3,6-二氮雙環并丨3.2.0]庚烷-3,6-二羧酸 3-苄酯 將實例38H之產物，在乙醇（25毫升）中，以5% NaOH水 溶液（〜25毫升，pH>10)於60°C下處理10小時。使混合物冷 卻至室溫，然後以二碳酸二-第三-丁酯（2.40克，11毫莫耳） 處理。於室溫下攪拌過夜後，在減壓下移除揮發性物質， 並將含水殘留物以CHC13萃取（3x50毫升）。合併之有機相 以鹽水洗滌（2x20毫升），濃縮及使殘留物藉層析純化 (Si02，CH2CI2 : MeOH，95 : 5 : 1，Rf0.5) ’ 以提供標題化 合物（3.2克，96%，對步驟38H與381而言）。b NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 1.46 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.68 (dd, J=6.3, 4.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m, 5H)； MS (DCI/ NH3) m/z 350(M+NH4) +，333 (M+H)+。
實例38J (順式）-3,6·二氣雙環并[3.2.0】庚燒叛酸第三-丁酯 將實例381之產物（2.3克，6.92毫莫耳）在曱醇（3〇毫升） 中，以10%鈀/碳（0.23克）處理，並於室溫及η2 (1大氣壓） 下攪拌10小時。經過矽藻土藉過濾移除觸媒，並使濾液濃 136307.doc -145- 1357903 縮，以提供標題化合物，為黃色油（1.27克’ 92°/。產率）。 NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 1.46 (s, 9H), 2.47 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=12.2,5.7 Hz, 1H), 2.95 1H), 3.05 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.64 (dd, J=6.1, 3.8 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4)+，199 (M+H)+。
實例38K (順式）-3-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷-6-幾酸第 • 三-丁酯 將實例38J之產物（150毫克，0.75毫莫耳）與3-溴基吡 啶，根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析 純化（Si〇2，CH2CI2 : MeOH，95 : 5，Rf0.3)，以提供標題 化合物（110毫克，53%產率），其係直接使用於下一步驟， 無需進一步純化。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz)(5 1.50 (s， 9H)，2.88 (m，1H)，3.00 (dd，J=10.2,6.5 Hz，1H)，3.25 (m， 1H), 3.60 (m, 1H), 3.82 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), • 4.08 (m，1H)，4.84 (dd，J=6.8, 4.1 Hz，1H)，7.30 (m，2H)， 7-82 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).MS (DCI/NH3) m/2 293(M+NH4)+，276 (M+H)+。
實例38L (順式）-3-(3-峨咬基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0】庚燒雙（4_苯項 酸甲酯） 將實例38K之產物（100毫克，0.36毫莫耳）在乙醇（1〇毫 升）中，以4-曱苯磺酸單水合物（144毫克，0.76毫莫耳）在 136307.doc •146- 80 C下處理，並將其攪拌6小時。使混合物在減壓下濃 縮’並將殘留物以溫熱甲基第三-丁基醚（2〇毫升）稀釋’及 於環境溫度攪拌10小時。藉過濾分離沉澱物，並在減壓 下’於40-5(TC下乾燥，以提供標題化合物（140毫克，86% 產率）。h NMR (MeOH-d4’ 300 MHz) (5 2.40 (s，6H), 3.28 (dd, J=l〇.9,6.4 Hz, 1H)，3.40 (dd, J=12.9,5.5 Hz, 1H), 3.60 1H), 3.78 (dd, J=ll.1,5.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.8 Hz, iH), 4.28 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 7.1,5.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.88 (dd, J=8.8,5.4 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J=9.1, 2.7, !-3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.〇 Hz, 1H) ; m/z 176 (M+H)+ ;對 C10H13N3 · 2.4TsOH · H2〇之 分析計算值：C，53.07 ; H，5.68 ; N，6.93。實測值：C， 52.99 ; H，5.23 ; N，6.62。 348896實例 39 (順式）-6-(3-?比咬基）八氫-1H-?比洛并[2,3-(：】?比咬二遵酸里
實例39A 3 ·胺基-4 -甲基〃比咬 將2-氣基-3-硝基-4-甲基吡啶（4.0克，23.2毫莫耳）在甲醇 中’以10%鈀/碳（2克）及無水醋酸鈉（2.14克，26毫莫耳）處 理，並於H2 (4大氣壓）及室溫下攪拌45分鐘。將混合物過 滤，並使滤液在減壓下濃縮，以提供標題化合物（2.5克， 100%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+。
實例39B 136307.doc • 147· 1357903 4-甲基-3-吡啶基胺基甲酸第三_丁酯
將實例39A之產物（3〇〇毫克，2.8毫莫耳）在四氫呋喃（1〇 毫升）中，以鈉雙（三甲基矽烷基）胺（5 5毫升，在四氫呋喃 中之1M溶液）於室溫下處理，接著添加二碳酸二-第三·丁 酯（605毫克，2.8毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌3小時， 及在減壓下濃縮。使殘留物於醋酸乙酯〇 〇〇毫升）與水（2〇 毫升）之間作分液處理。分離有機層，脫水乾燥（MgS〇4)及 在減壓下濃縮》使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯： 己烷3 : 7) ’以提供標題化合物（4〇〇毫克，69〇/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+。
實例39C 2_羥基_2,3_二氫-1H-吡咯并[2,3_c】吡啶·1羧酸第三丁酯 使實例39B之產物（9〇〇毫克，4.32毫莫耳）在四氫呋喃（2〇 毫升）中，冷卻至40°C，並以正-丁基鋰（5.4毫升，在己烷 中之1.6M溶液’ 8.6毫莫耳）於4〇°c下處理。使混合物溫熱 至室溫’歷經2小時，然後添加n，N-二甲基甲醯胺（〇.2毫 升）。將反應混合物攪拌0.5小時，倒入水（2〇毫升）中，並 以醋酸乙醋萃取（1〇〇亳升）。使有機層脫水乾燥（MgS〇4) 及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（si〇2，醋酸乙 醋.己烧1 : 4)，以提供標題化合物（600毫克，6〇。/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+。
實例39D 1H-吡咯并[2,3_c]吡啶羧酸第三_丁酯 將實例39C之產物（I.5克’ 6·4毫莫耳）與三乙胺（丨.6克， 136307.doc -148- 1357903 15.8毫莫耳）在二氣甲烷（5〇毫升）中，以氣化曱烷磺醯（〇54 毫升’ 7毫莫耳）處理。在室溫下攪拌18小時後，以水（2〇毫 升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取（3χ丨〇〇毫升）。 使有機層脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si〇2 ’醋酸乙酯：己烷1 : 4)，以提供標題化合 物（1.05 克 ’ 79%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+。
實例39E 2,3_二氩- lH-p比洛并[2,3-c】tt比咬_ι_叛酸第三·丁酯 將實例39D之產物（360毫克，1.65毫莫耳）在甲醇（1〇毫 升）中，以10%鈀/碳（750毫克）處理，並於H2 (4大氣壓）下 攪拌3天。將混合物過濾，並使濾液在減壓下濃縮，以提 供標題化合物（240毫克，64%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+ °
實例39F 6-(3_p比咬基）八氫- lH-p比洛并[2,3-c】i*比咬-ΐ·敌酸第三丁輯 將實例39E之產物（226毫克’ 1_〇毫莫耳）與3_溴基峨咬 (158毫克，1.0毫莫耳）’根據實例1E中所述之程序進行處 理’以提供標題化合物（60毫克，20%產率）。廳 (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+。
實例39G (順式）-6-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡咬二鹽酸鹽 將實例39F之產物（60毫克，0.19毫莫耳）根據實例14;之 程序進行處理，以提供標題化合物（37毫克，71%產率）。 ln NMR(CD3OD, 300 MHz)5 1.70 (m, 1H)5 2.0 (m, 2H) 136307.doc -149- 1357903 2.3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3.1-4.0 (m, 7H), 7.85 (dd, J=9,6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=3 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+ ;對以：〜了化· 2HC1 之分 析計算值：C, 52.12 ; Η, 6.87 ; N，15.20。實測值：C， 51.87 ; Η, 6.88 ; N，15.04。 實例40 (順式）-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反丁烯二 酸鹽
• 實例40A (順式）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0]庚烷-3-羧酸苄酯 將實例381之產物（1.0克，6.92毫莫耳）在CH2Cl2 (5毫升） 中’以三氟醋酸（5毫升）在室溫下處理1小時。使混合物濃 縮’並將殘留物以CHC13(50毫升）稀釋。將褐色氣仿溶液 以飽和NaHC〇3水溶液（2x20毫升，ph=8-9)及鹽水（5毫升） 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，並使濾液濃縮，以提供 標題化合物，為褐色油（0.64克，97%產率），將其使用於 •下一個步驟，無需純化。NMR (MeOH-d4，300 MHz) <5
3.30-3.16 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 4.45 (dd, J=6.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 250(M+NH4)+，233 (M+H)+。
實例40B (順式）-6-(3-吡啶基）-3.6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷_3_羧酸苄酯 將實例40A之產物（230毫克，1.0毫莫耳）與3-溴基吡啶， 根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 136307.doc -150- 1357903 (Si02，CH2CI2 : MeOH，95 : 5，Rf0.3)，以提供標題化合 物（130毫克，42%產率）：4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (m, !Η), 5.10 (m> 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m,
2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
實例40C 6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3, 2.0]庚烷 將實例40B之產物（120毫克，0.39毫莫耳）在MeOH(10毫 升）中’以10%鈀/碳（120毫克）處理，並於環境溫度及H2(l 大氣壓）下攪拌2小時。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以 提供標題化合物，為褐色油（65毫克，94%產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 2.55 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.6,6.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.5, 3.4
Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=8.5, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 4.8
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)+。
實例40D (順式）·6_(3_峨啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反丁烯二 酸鹽 將實例40C之產物（65毫克，0.37毫莫耳），以反丁烯二酸 (46.4毫克’ 〇.4毫莫耳）在甲醇/醋酸異丙酯（1 : 1〇v/v，2〇毫 136307.doc -151 - 1357903 升）中處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過濾收集沉 澱物’並在減壓下，於40-50 °C下乾燥，以提供標題化合 物（47毫克，44%產率）。1h NMR (Me〇H-d4，300 MHz)5 3.18 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz,
1H)，m/z 176 (M+H)+ ;對 C10H13N3 · I.25C4H4O4 · 0’6H2〇之分析計舁值：C，54.41 ; H，5.84 ; N，12.69。實 測值：C，54.96 ; H，5.50 ; N，12.10。 實例41 (順式）-3_(6-氣基-3-吡啶基）_3,6_二氮雙環并[3·2 〇】庚烷反 丁烯二酸鹽 實例41Α (順式）-3-(6-氣基·34咬基）_3,6_二氣雙環并【32〇]庚烷-&
羧酸第三-丁酯 將實例38J之產物（150毫先 ’ 〇,75毫莫耳）與5胃溴基-2-氯 ㈣，根據實例1Ε中所述之程序進行處理。使粗產物藉層 析純化（Si〇2，己炫：醋酸乙酿50 : 題化合物（150毫克，48°/。產率： 5〇，Rf0.3)，以提供標 NMR (MeOH-d4, 300 MHz). 1.48 (s, 9H), 2.90 (dd} 4^ ^ 3 〇〇 (dd，WO.2,6.4 HZ，1H)，3.27 (m，2H)，3 6〇 ㈤ m), 3 77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.92 (m m、 h (m，1H)，4.08 (m，ih)，7.26 (d， J=1.7 Hz, 2H), 7.85 (t, J=i g rr7 ⑴、…
Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 136307.doc •152- 1357903 329 (M+2+NH4)+，327 (M+NH4)+。
實例41B (順式）-3-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并丨3·2·〇】庚烷 將實例41Α之產物（150毫克，0.48毫莫耳）在CH2C12(5毫 升）中，以三氟醋酸（5毫升）在室溫下處理，並將其攪拌1小 時。使混合物濃縮，並以5% NaOH使褐色殘留物中和至 pH=9。將混合物以CHCI3萃取（3x50毫升），並使合併之有 機相濃縮，以提供標題化合物，為褐色油（90毫克，90%產 率）。NMR (MeOH-d4, 3 00 MHz) 5 2.95 (dd，J= 10.1,5.1
Hz, 1H), 3.05 (dd, J=10.2,6.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.75 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=6.8, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.87 (t，J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)+， 227 (M+NH4)+。
實例41C (順式）-3-(6-氯基_3-ν»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚炫反 丁烯二酸鹽 將實例41B之產物（90毫克，0.43毫莫耳）以反丁烯二酸 (53.0毫克’ 0.47毫莫耳），根據實例40D中所述之程序處 理’以提供標題化合物（100.2毫克，73 %產率NMR (MeOH-d4, 300 MHz)(5 3.05 (dd，J=l〇.l，5.l Hz，1H)，3.15 (dd, J=12.2,5.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (dd, J=9.9,5.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.2, 8.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=6.1,5.7 Hz, 1H), 136307.doc •153· 1357903 6.68 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.7 Hz，1H)，7.96 (d，J=2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)+， 227 (M+NH4)+ 。對 Ci〇Hi2C1N3 · 0.5C4H4〇4 · 0.5H2〇之分析計算值：C，52.09 ; H，5.46 ; N，15.18。實測值：C，50.31. ; H，4.920 ; N，14.41。 實例42 (順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷雙 (4-苯磺酸甲酯）
實例42A (順式）-3-(苄胺基）-4-(羥甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯 將芊胺（17.8克，0.166莫耳）與實例33A之產物（41.0克， 0.151莫耳）在醋酸（27.3克，0.454莫耳）與CH2CI2 (600毫 升）中之混合物，以固體NaBH3CN(96_2克，0.454莫耳）慢 慢處理30分鐘。將混合物在室溫下攪拌18小時。添加水 (200毫升）’並分離有機相，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾並使 濾液在減壓下濃縮，以提供油（40克）。使所獲得之油溶於 四氫呋喃（300毫升）中，並以LiAlH4(l Μ，在THF中，121 毫升’ 12 1毫莫耳）在〇。〇下處理。使混合物溫熱至室溫， 並攪拌2小時，然後藉由小心添加過量Na2S〇4 · 10H2〇使 反應淬滅。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化 合物’為油狀物（28.2克，58%產率），其係直接使用於下 一步驟’無需進一步純化》MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+ 〇
實例42B 136307.doc 154- 1357903 (順式）_3_胺基-4·(羥甲基）六氩吡啶叛酸第三丁酯 將實例42A之產物（28·2克，0.088莫耳）在乙醇（4〇〇毫升） 中，以10◦/〇鈀/碳（2克）處理，並將混合物於η]及5 〇它下攪 拌4小時。藉過濾移除觸媒，並使濾液在減壓下濃縮，以 k供標題化合物（18.0克，89%)。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+ 〇
實例42C (順式）-8-【(2-硝基苯基）磺酿基卜3 8_二氮雙環并丨4 2 〇】辛 烷_3_羧酸第三-丁酯 將實例423之產物（11.2克，48.7毫莫耳）在三乙胺（14.8 克’ 146毫莫耳）與CH2CI2 (500毫升）中之溶液，以氯化2-硝基苯磺醯（23.6克，1〇7毫莫耳）處理，並將混合物於室溫 下攪拌16小時《使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於 乙醇（150毫升）中’並以碳酸鉀（74克，53 6毫莫耳）處理。 在室溫下攪拌40小時後，藉過濾移除固體，並使濾液濃 縮’以提供標題化合物（6_1克，30°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 41 5 (M+NH4)+。
實例42D (順式）-8-[(2-硝基苯基）磺醢基】_3,8_二氮雙環并[4.2 〇】辛 烷-3-羧酸芊酯 將實例42C之產物0.25克，3.2毫莫耳）在CH2C12(20毫 升）中’以三氟醋酸（2 〇毫升）處理，並使溶液於室温下攪拌 1小時。使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於5% NaOH(10毫升）中，並以CHC13充分地萃取（10x10毫升）。使 136307.doc .155- 1357903
合併之有機相在減壓下濃縮。使殘留物溶於CH2ci2 (20毫 升）中，並以三乙胺（0.26克，2.6毫莫耳）及氯甲酸芊酯 (0.41克，2.4毫莫耳）在〇t下處理。將混合物於室溫下攪 拌2小時，然後連續以1NHC1(10毫升）及飽和NaHC03(l〇毫 升）洗務。使有機相乾燥（MgS〇4)，過濾並使濾液在減壓下 濃縮，以提供標題化合物（〇.71克，83%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+NH4)+。
實例42E (順式）-8-(第三-丁氧羰基）_3,8_二氮雙環并[4.2.0】辛烷-3-羧 酸芊酯 將實例42D之產物（3.1克，7.2毫莫耳）在DMF(25毫升） 中’以〖2〇!〇3(2.98克’21.6毫莫耳）及硫酚（〇.95克，8.6毫 莫耳）處理，並將其在室溫下攪拌16小時。將混合物進一 步以二碳酸二-第三-丁酯（3.14克，14.4毫莫耳）處理，並將 其在室溫下再攪拌4小時。將混合物以乙醚（1 〇〇毫升）稀 釋’以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾並使濾液在減 壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，甲醇：CH2C12, 3 : 97)，以提供標題化合物（1.45克，58%產率）。Ms (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+。
實例42F (順式）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷羧酸第三·丁醋 將實例42E(190毫克，0.50毫莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之 產物，以10°/〇鈀/碳處理，並將混合物於H2 (1大氣壓）及4〇· 45 °C下攪拌4小時。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以提 136307.doc -156- 1357903 供標題化合物（60毫克’ 60°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例42G (順式）-3-(6-氣基-3·吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷-8- 羧酸第三-丁酯 將實例42F之產物（0.32克，1·50毫莫耳）在曱苯（15毫升） 中之溶液’以2-氣基-5-溴基吡啶（0.319克，1.70毫莫耳）、 Pd2(dba)3(0.22 克 ’ 0.03 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(〇.〇38 克，0_010 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.29克，3.0毫莫耳）處理，並將反 應物在80°C下加熱6小時。將反應混合物倒入乙醚（1 5〇毫 升）中’以鹽水洗滌（100毫升），以MgS〇4脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（si〇2，3〇/0 MeOH/CH2Cl2)，以提供黃色油（0.257 克，53%)。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。
實例42H (順式）-3-(6-氯基-3-〃比咬基）-3,8-二氣雙環并[4.2.0]辛烧雙 (4-苯磺酸甲酯） 將實例42G之產物（0.25克，0.8毫莫耳）在二氣曱烷（1〇毫 升）中，以三氟醋酸（10毫升）處理，於室溫下搜拌1小時， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉由層析純化（Si〇2，1 0%曱醇 /CH2CI2/I% NH4OH)，以提供黃色油（0.185 克），83% 產 率。形成其雙（4-苯磺酸曱酯）鹽，而得黃色泡沫物/油。1 η NMR (MeOH, 300 MHz) ¢5 1.88-1.98 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H)，2,83-2.96 (m，1H)，3.21-3.48 (m，4H)，3.76-3.87 (m， 136307.doc -157- 1357903 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.86 (d, J=3.0 M Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 C11H14N3CI · 1.2TsOH · 1.2IPA 之分析計算值：c， 55.18 ; H，6.49 ; N，7·60。實測值：C，55.07 ; H，6.16 ; N, 7.23 » 實例43 (3aR，6aR)-5-(6_溴基_5_甲氧基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_ b】吡咯
• 實例43A (3aR，6aR)-5-(6-溪基甲氧基-3-vr比咬基）六氫n比略并[3,4_ b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯鹽酸鹽 將實例29A之產物（260毫克，〇·81毫莫耳）在〇-5t下，於 乙腈（8毫升）中，以預先冷卻至〇_5。(：，而在乙腈（4毫升）中 之N-溴基琥珀醯亞胺（215毫克，1.2毫莫耳）處理。使混合 物溫熱至室溫歷經1小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物 藉層析純化（Si〇2,乙醚：己烷3 : 7)，以提供標題化合物 鲁 （200毫克，63%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
實例43B (3aR，6aR)-5-(6-漠基-5·甲氧基-3-吡啶基）六氫吡咯并丨3,4- b】吡咯·1(2Η)·羧酸第三-丁酯鹽酸鹽 將實例43 Α之產物（200毫克，〇·5毫莫耳）根據實例14J中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（142.5毫克， 78%產率）》h NMR (CD3OD，300 MHz)(5 2.05 (m，1H)， 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 136307.doc -158- 1357903 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+ ;對 CuHMNsOBr · 1.75HC1之分析計算值：C，39·77 ; H，4.90 ; N，11.60。實 測值：C，39.93 ; H，5.01 ; N，11.64。 實例44 (順式）-8-(3-»»比咬基）-3,8-二氣雙環并【4.2.0]辛炫雙（4-苯項 酸甲酯）
實例44A (順式）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷_3·羧酸第三-丁酯 將實例42C之產物（2.5克，6.3毫莫耳）在DMF(50毫升） 中’以〖2(!1〇3(2.62克’18.9毫莫耳）及硫盼（〇.84克，7.6毫 莫耳）處理’並將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物 倒入乙醚（100毫升）中，並以鹽水洗滌（4χ5〇毫升）。使有機 相乾燥（MgS〇4)，過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物 藉層析純化（Si〇2，甲醇：CH2C12 : NH4OH，5 : 94 : 1)， 以提供標題化合物（0.40克’ 30%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例44B (順式）-8-(3_吡啶基）_3,8·二氮雙環并[4 2 〇】辛烷_3羧酸第 三-丁酯 將實例44A之產物（0.090克，〇.4〇毫莫耳）在甲苯（μ毫 升）中，以3-溴基吡啶（0.074克，〇 5〇毫莫耳）、pd2 (dba)3(8.〇毫克，〇.0〇8毫莫耳）、BINAp⑴毫克，〇 〇1〇毫 莫耳）及第三-丁醇鈉（0.70克，0.7毫莫耳）處理，於8〇r下 136307.doc -159- 1357903 加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃 縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2,5% Me〇H/CH2Cl2)，以提 供黃色油（99%，0,156 克卜 MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例44C (順式）-8-(3-吡啶基）_3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷雙（4-苯磺 酸甲酯） 將實例44B之產物（〇· 15克，0.5毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫 升）中，以三氟醋酸（1 〇毫升）處理，於室溫下攪拌1小時， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，10%曱醇 /CH2CI2/I% NH4OH)，以提供黃色油（〇·〇9 克），99% 產 率。形成其雙（4-苯磺酸甲酯）鹽，而得白色固體β 1h NMR (MeOH, 300 MHz) 5 2.0-2.10 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.38 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.73 (dd, 1=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.0, 10.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.60(dt, J = 2.0,5.0 Hz, 1H), 7.71-7.85 (m, 2H), 8.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C25H31N3S2O6 · 2.0EtOH之分析計算值：C， 55.66 ; H，6.93 ; N，6.71。實測值：C，55.43 ; H，6.76 ; N， 6.39。 實例45 (順式）-8-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 136307.doc -160· 1357903
實例45A (順式）-8_(6-氣基-3·吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2〇】辛烷_3_ 羧酸第三-丁酯 將實例44A之產物（0.391克’ 1.8毫莫耳）在甲苯（5〇毫升） 中’以2-氯基-5-漠基p比咬（0.388克，2.0毫莫耳）、pd〗 (dba)3(〇.34克，0.04毫莫耳）、BINAP(0.046克，〇·〇ι〇毫莫 耳）及第三-丁醇鈉（0.30克，3.10毫莫耳）處理，並於 加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入乙醚（125毫 升）中，以鹽水（100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燦，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，5%
MeOH/CH2Cl2)，以提供黃色油（37%，0.215 克）。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。
實例45B (順式）-8-(6-氣基-3-ί»比咬基）-3,8-二氣雙環并[4.2.0]辛燒雙 (4-苯磺睃甲酯） 將實例45A之產物（0.215克，0.7毫莫耳）在二氯甲烷（2〇 毫升）中，以三氟醋酸（20毫升）處理，於室溫下攪拌1小 時，及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（si〇2，丨〇0/〇曱 醇/CH2CI2/I% NH4OH) ’以提供黃色油（〇 1〇〇克），產 率。形成其雙（4-苯磺酸曱酯）鹽，而得黃色泡沫物。1H NMR (MeOH, 300 MHz) (5 1.81-1.98 (m, 1H), 2.09-2.23 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 2H), 3.04 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0, 9.〇
Hz, 1H), 3.72-3.84 (m, 1H)，4.07-4.15 (m，1H)，7.05 (dd， 136307.doc -161 - 1357903 J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=15.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 C25H3〇N3S2〇6C1 之分析計算值：C, 52.85 ; H，5.32 ; N， 7.40。實測值·· C，52.47 ; H，5.38 ; N，7.61。 實例46 (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反 丁烯二酸鹽 實例46Α (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-3- 羧酸苄酯 將實例40A之產物（0.8克，3.4毫莫耳）與2-氯基-5-溴基吡 咬（0.98克’ 5.1毫莫耳）’根據實例1 e中所述之程序進行處 理。使粗產物藉層析純化（Si〇2 ’己烷：醋酸乙酯6〇 : 4〇, Rf0.3 ) ’以提供標題化合物（〇. 5 9克，5 1❶/〇產率）。1 η NMR (MeOH-d45 300 MHz) 5 3.24 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m，lH)，3.40(m，lH)，3.65(dd，J=7.8，3.4Hz，lH)，4.08-
3-92 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d} J=3.〇 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+, 344 (M+H)+。
實例46B 6 (6氣基-3_峨咬基）_3,6_二氣雙環并【3 2 〇】庚烷 *將實例46A之產物(250毫a ’ 〇.73毫莫耳)以三氟醋酸(1〇 笔升）於環境溫度下處理，並將其授拌5〇小時。使混合物 136307.doc -162- 1357903 濃縮，並使殘留物藉層析純化（si〇2，CH2C12 :甲醇： NH3.H2O，90 : 10 : 1，Rf〇 4)，以提供標題化合物（14〇毫 克 ’ 86%產率）。NMR (MeOH-d4，300 MHz) ¢5 2.54 (dd， J=12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+，210 (M+H)+。
實例46C (順式）-6-(6-氯基-3-吡啶基）_3,6_二氮雙環并[3·2·〇]庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例46Β之產物（130毫克，0.62毫莫耳）以反丁烯二酸 (78.4毫克，0.70毫莫耳），根據實例40D中所述之程序處 理，以提供標題化合物（195毫克，99%產率）。^ NMR (MeOH-d4, 300 MHz) ¢5 3.15 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 4.04 (t> J=7.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.5s 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+，210 (M+H)+。對 C10H12CIN3 · I.OC4H4O4之分析計算值：C，51.62 ; h， 4.95 ; N，12.90。實測值：C，51.40 ; H，4.84 ; N，12.65。 實例47 (IS,6R)-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷二 136307.doc -163- 1357903
反丁烯二酸鹽 實例47A (lS,6R)-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷_ 3-羧酸第三-丁酯 將實例61F之產物（212毫克，1·0毫莫耳）與5_溴基_2_氯吡 咬，根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析 純化（Si〇2 ’己燒：醋酸乙酯，60 : 40，Rf〇_45)，以提供標 題化合物（220毫克，68%產率）。Ifj NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 1.30 (s, 5H), 1.45 (s, 4H), 1.90 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 1H), 3.68 -3.88 (m, 4H), 4.10-4.30 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.58 (d, J=3.1Hz) ; MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+2+NH4)+，324 (M+NH4)+。
實例47B (1 S,6R)-8-(6 -氣基- 比咬基）-3,8 -二氮雙環并[4.2.0]辛燒二 反丁烯二酸鹽 胺實例47A之產物（210毫克，0,65毫莫耳）在ch2C12 (2毫 升）中’以二乱醋酸（2毫升）在室溫下處理1小時。使混合物 /辰縮’並以5% NaOH ’使褐色殘留物中和至pH=9。將混 合物以CHCI3萃取（3x50毫升）。將萃液合併及濃縮。將殘 留物以反丁稀二酸’根據實例40D中所述之程序處理，以 k供標題化合物（210毫克’ 72%產率）。lHNMR(MeOH-d4> 300 MHz) 5 2.08 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.80 (dd, 136307.doc -164- 1357903 J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.38 (dt, J=7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 4H), 7.14 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8Hz), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+2+NH4)' 224 (M+NH4)+。對 C11H14CIN3 · 2.2 C4H4O4之分析計算值：C，47·67 ; Η, 5.05 ; N，8.42。實測 值：C，47.81 ; Η, 4.35 ; N，8.06。 實例48 (1R，6S)-8-(6-氣基-3-吹咬基）-3，8-二氮雙環并[4.2·〇]辛燒反
丁烯二酸鹽 實例48A (lR，6S)-8-(6-氣基-3-*1比咬基）-3,8-二氛雙環并[4.2.0]辛烧_ 3_羧酸第三·丁酯
將實例90C之產物（0.310克’ 1.50毫莫耳）在甲苯（15毫升） 中，以2-氣基-5-漠基p比0定（0.308克，1.60毫莫耳）、 Pd2(dba)3(〇.28 克，0.03 毫莫耳 >、ΒΙΝΑΡ(0·〇38 克，0_010 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.246克’ 2.60毫莫耳）處理，並在 8 0 °C下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓 下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，3% ， 以提供黃色油（69%，0.382 克）。MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+。
實例48B (lR，6S)-8-(6_氣基-3-*1比咬基）·3,8-二氮雙環并【4·2·〇]辛炫反 丁烯二酸鹽 將得自實例48Α之產物（0.33克，1.0毫莫耳）在二氣甲烧 136307.doc •165· 1357903 (10毫升）中，以三氟醋酸（10毫升）處理，於室溫下攪拌1小 時’在減壓下濃縮，並以3% NH4〇H水溶液在曱醇中進行 中和。使殘留物藉層析純化（Si〇2，甲醇：CH2CI2 : NH4OH，1〇 : 89 : 1)，以提供無色油（0.119 克），53% 產 率。形成其反丁稀二酸鹽，而得白色泡沫物。Ifi NMR (MeOH, 300 MHz) 5 1.98-2.11 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 2H), 4.35 (dt, J=2.0, l〇.〇 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=12.0 Hz, 1H)，7.32 (d，J=3.0 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 C11HMN3CI · I.2C4H4O4之分析計算值：c， 52.28 ; H，5.22 ; N，11.58。實測值：C，52.08 ; H，5.25 ; N，11.51。 實例49 (lR，6S)-3-(6·氣基-3-吡啶基）·3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷反 丁烯二酸鹽 實例49Α (1R，6S)_3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷-8-羧酸第三-丁酯 將實例90B之產物’根據實例42D、42E及42F之程序進 行處理，以提供標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例49B (lR，6S)-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷_ 8-叛酸第三-丁酯 136307.doc -166 - 1357903 將實例49A之產物（〇·265克，1.30毫莫耳）在甲苯（13毫 升）中，以2-氣基-5-溴基t»比咬（0.263克，1 _40毫莫耳）、pd〗 (dba)3(0.0.24 克，0.03 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(0·032 克，〇_〇ι〇 毫 莫耳）及第三-丁醇鈉（0.204克，2.10毫莫耳）處理，並在80 °C下加熱16小時《使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, 3% MeOH/CH2Cl2)，以 提供無色油（36%，0.182 克）。MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+。
實例49C (lR，6S)-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛燒反 丁烯二酸鹽 將實例49B之產物（0.182克，0_60毫莫耳）在二氣甲烷（75 毫升）中’以三氟醋酸（7.5毫升）處理，於室溫下攪拌1小 時’在減壓下濃縮，及以3〇/0 NH4OH水溶液在甲醇中進行 中和。使殘留物藉層析純化（si〇2，甲醇：ch2Ci2 : NH4〇H，1〇 : 89 : 1)，以提供無色油（0.112克），84% 產 率。形成反丁締二酸鹽’而得白色固體。1h NMR (MeOH, 300 MHz) 5 1.97-2.09 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 1H), 3.25-3.47 (m, 1H), 3.51 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.81-3.98 (m, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.70(dt, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+;對 CllHl4N3C1· i.1C4H4〇4之分析計算 值· C, 54·03 ; Η, 6.31 ; N，9.27。實測值：C, 54.36 ; Η, 136307.doc •167· 1357903 5.82 ; N, 9.19。 實例50 5-[(111，68)-3,8-二氮雙環并[4.2.〇】辛_8_基】菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例50A (lR，6S)-8-(5-氟基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷- 3-羧酸第三-丁酯 將得自實例90C之產物（0.726克，3.40毫莫耳）在曱苯（34 毫升）中，以3-氰基-5-溴基p比啶（0.748克，4·10毫莫耳）、 Pd2(dba)3(0.0.63 克，0· 10 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(0.086克，0.010 毫莫耳）及第·=· -丁醇納（0.56克，5.8毫莫耳）處理，並在 °C下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2,5°/0 MeOH/CH2Cl2)，以 提供黃色油（21%，0.231 克）。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例50B 5-[(111，68)-3,8-二氮雙環并【4.2.0]辛-8-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽 將實例50A之產物（0.212克，〇_7〇毫莫耳）在二氣甲烷（1〇 毫升）中’以二氟醋酸（10毫升）處理，於室溫下授拌！小 時’在減壓下濃縮，及以3% NH40H水溶液在曱醇中進行 中和。使反應混合物藉層析純化（Si〇2，曱醇：CH2CI2 : NH4OH，10 : 8.9 : 1)，以提供無色油（〇 〇62 克），41%產 率。形成反丁烯二酸鹽，而得白色泡沫物。lH NMr 136307.doc -168· 1357903 (MeOH，300 MHz) (5 1.98-2.11 (m，1H)，2.25-2.39 (m，1H), 2.85-2.97 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0} 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.0,6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 215 (M+H)+ ;對 C16H18N4O4 · O.3OC4H4O4 · 0.35CH4〇 之分析計算值：C，56.01 ; H，5.52 ; N, 14.89。實測值：C, 55.93 ; H，5.37 ; N，14.61 ° 實例51 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）-2-溴基菸
鹼腈反丁烯二酸鹽 實例51A (3aR，6aR)-5-(6-溪基-5-氱基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b] 吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例37B之產物（380毫克，1.2毫莫耳）在乙腈（1〇毫升） 中’於0-5°C下，以N-溴基琥珀醯亞胺（215毫克，1.2毫莫 耳）在預先冷卻至0-5 °C下之乙腈（4毫升）中處理。使混合物 溫熱至室溫歷經30分鐘，然後在減壓下濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si〇2 ’醋酸乙酯：己烧1 : 4)，以提供標題化合 物（250毫克，53%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 393 (Μ+Η)+· 實例51Β S-((3aR，6aR)-六氩吡咯并【3,4-b]吡咯-5 (lH)-yl)-2-溴基菸 鹼腈反丁烯二酸鹽 J36307.doc •169· 1357903 將實例51A之產物（250毫克，〇.63毫莫耳）在二氯曱烷（4 毫升）中，以三氟醋酸（2毫升）在室溫下處理2小時。使溶液 在減壓下濃縮，及使殘留物藉層析純化（Si〇2，CH2Cl2 : 甲醇：NH4〇H(水溶液）’ 94 : 5 : 1}，以提供標題化合物 之自由態鹼（180毫克，90%產率將此自由態鹼以反丁烯 二酸，根據實例37C中所述之程序處理，以提供標題化合 物（242毫克，96〇/〇產率）。1H NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ)5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.50 (d, J=3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+ ;對 C12H13BrN4 · C4H4O4 之分析計算值：c， 46.91，H，4.15 ; N，13.68。實測值：c，46.83 ; H，3.97 ; N， 13.82 。 實例52 (lR，5S)-6-(3-吡啶基）_3,6_二氮雙環并丨3 2 〇]庚烷反丁烯二 酸鹽
實例52A (順式）-2,2-二甲基六氫吡咯并【34_(1】【1，3】噚畊_6(411，）_ 羧酸芊酯（R)-苯乙醇酸鹽 將實例38E之產物（140克，ο.%莫耳）在無水丙酮（15〇毫 升）中，以2-甲氧基丙烯（55毫升，〇57莫耳）在室溫下處理 過夜。將反應混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於無水 丙酮（750毫升）中。添加（R)•苯乙醇酸（Μ克，〇兄莫耳）， 並將褐色溶液於室溫下攪拌48小時。藉過濾分離沉澱物， 136307.doc -170- 並在減壓下乾燥’以提供標題化合物，為白色固體（57 Ο 克產率23。/〇)。4 NMR (MeOH-D4，300 MHz)，為標題 化合物與經水解化合物（順式）-3-胺基-4-羥甲基-N-节氧羰 基-四氫吡咯基（R)-苯乙醇酸酯之混合物，占丨2〇-1 4〇 (m， 3H), 2.09 (s, 3H), 3.30 (m5 1H)s 3.48-3.75 (m, 6H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 7.25-7.52 (m, 10H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 291 (M+H)+(對實例 52A 之產物而言）；251 (河+11) + (對實例52八之經水解產物而言）。
實例52B (3S，4S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基丨·4_(羥甲基）4•四氫吡咯 羧酸苄酯 將實例52A之產物（56克，127毫莫耳）在乙醇（50毫升） 中’以5%H2S〇4水溶液（1〇〇毫升）在室溫下處理，並將其 攪拌16小時。以20% NaOH水溶液（50毫升）使混合物鹼化 至pH〜1 0，然後將混合物以二碳酸二-第三-丁酯（41.5克， 190毫莫耳）在乙醇（50毫升）中，於i〇_2(TC下處理。在室溫 下攪拌4小時後，於減壓下移除乙醇，並將殘留物以醋酸 乙酯萃取（3x500毫升）。將合併之有機相以鹽水洗滌（2xl 00 毫升）及濃縮’以提供標題化合物（43.7克，98%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 1.46 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 368
(M+NH4)+, 351 (M+H)+.標題化合物之對掌純度，藉HPLC 測定係為2 99°/。ee(HPLC條件：Chiracel AD管柱；乙醇/己 136307.doc -171 - 1357903 烧=20/80,流率】·〇毫微升/分鐘；奶215毫微米 化合物之滯留時間，當為較可移動之異構物時 鐘；較不可移動之異構物之滞留時間：139分鐘 料JP2000026408)。
實例52C (3S，4S)-3-[(第三-丁氧幾基）胺基]4 {【（甲確酿基）氧基】甲 基}-1-四氫吡咯羧酸苄酯
將實例52B之產物（43.7克，12s毫莫耳）與三乙胺 克，250毫莫耳）在CH2Cl2(6〇〇毫升）中，以氣化甲院確酿 (12·6毫升，163毫莫耳）在·阶下處理3〇分鐘。使溶液溫 熱至室溫歷經1小時，然後，以水（1〇〇毫升）使反應淬滅。 为離液層，並將水相以CH2C12萃取（2x400毫升）。合併之 有機相以鹽水洗滌（2\1〇〇毫升），以^^28〇4脫水乾燥，過 遽，並使慮液/辰知’以提供標題化合物，為褐色深褐色油
對標題 10.8 分 參考資 (52.0克，產率97%)。1h NMR (CDC13, 300 MHz)5 1.46 (s， 9H)，2.80 (m，1H)，3.08 (s，3H)，3.40 (m，2H)，3.70 (m，2H)， 4.10 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.30m，5H) ’ MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)+，429 (M+H)+。
實例52D (18,58)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-3-羧酸苄酯 將實例52C之產物（43.7克’ 125毫莫耳）在CH2CI2 (150毫 升）中’以三氟醋酸（50毫升）在室溫下處理，並將其授拌1 小時。使混合物在減壓下濃縮’並使殘留物溶於乙醇（25 〇 136307.doc •172· 1357903 毫升）中’及以10% NaOH水溶液鹼化至pH〜10。將混合物 恤熱至60°C歷經1 〇小時。使反應冷卻至室溫，並在減壓下 浪縮’以移除大部份乙醇。將殘留物以CHC13萃取（2x500 毫升）°將萃液合併’以鹽水洗滌（3x5〇毫升），然後通過短 石夕藻土管柱。使濾液濃縮’以提供標題化合物，為黃色油 (28.0克’ 97%) ’將其使用於下一個步驟，無需進一步純 化。1H NMR (MeOH-d4，300 MHz) 5 3.30-3.16 (m, 3H)， 3.36 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 250(M+NH4)+, 233 (M+H)+ 〇
實例52E (lS，5S)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸 苄酯 將實例52D之產物（230毫克，1.0毫莫耳）與3_溴基吡啶， 根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2，CH2CI2 :曱醇，95 : 5，Rf0.3)，以提供標題化合物 (190毫克 ’ 61%產率）。NMR (MeOH-d4，300 MHz)6 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.08 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m,
2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+。
實例52F (111，58)-6-(3-<»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇]庚炫 136307.doc -173· 1357903 將實例52E( 190毫克’ 0.61毫莫耳）在甲醇（i〇毫升）中之 產物’以10%叙/碳（1〇0毫克）在心下，根據實例4〇c中所述 之程序處理。獲得標題化合物’為黃色油（1〇〇毫克，產率 94%)° lU NMR (MeOH-d4, 300 MHz) <5 2.53 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.5,6.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=8.4, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, 3.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, 4.7，1.4 Hz，1H) m/z 176 (M+H)+。
實例52G (1R，5S)-6-(3-p比啶基）-3,6_二氮雙環并[3·2.〇】庚烷反丁烯二 睃鹽 將實例52F之產物（100毫克’ 0.57毫莫耳）以反丁稀二 酸，根據實例40D之程序處理。獲得標題化合物，為白色 固體（120毫克’73%產率）》1HNMR(]V[eOH-d4，300 MHz) ^3.18 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (ms 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz，1H) ; m/z 176 (M+H)+ ;對 CHH14C1N3 · 1.25C4H4O4 · 0.3H2〇之分析計算值：c，55.31 ; H，5.76。 實測值：C，54.97 ; H，5.47 ° 實例53 (lR，5S)-6-(5-溴基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并[3 2 〇】庚烷反 136307.doc 174- 1357903
丁烯二酸鹽 實例53A (lS，5S)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3 2 〇】庚烷_ 3-羧酸苄酯 將實例52D之產物（230毫克’ 1.0毫莫耳）與3,5_二溴基吡 咬，按實例1E中所述進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2 ’醋酸乙酯’ Rf0.2) ’以提供標題化合物（18〇毫克， 47%產率）。k NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 3.20 (dd，
J=12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.95-4.10 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 7.05 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 390(M+2+H) +，388 (M+H)+。
實例53B (lR，5S)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并[3.2.0】庚烷 將實例53 Α之產物（180毫克，0.46毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例46B中所述之程序處理。使粗產物藉層析純化
(Si〇2，CH2CI2 :甲醇：NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.4)，以提 供標題化合物（80毫克，69%產率）。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2.94 (dd, J=12.4, 3.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=12.2,6.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.15 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS 136307.doc •175- 1357903 (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+，254 (M+H)+。
實例53C (lR，5S)-6-(5·溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例53B之產物（100毫克，0.57毫莫耳），以反丁烯二 酸，根據實例40D中所述之程序處理。獲得標題化合物， 為白色固體（100毫克，48%產率）。h NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.15 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.06 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 7.22 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+。對 CioHuBrN〗· I.OC4H4O4之分析計算值：C，45.42 ; H， 4.36 ; N，11.35。實測值：C，45.50 ; H，4.34 ; N，10.22。 實例54 (lS，5R)-6-(6-氣基-3-p比啶基）-3,6-二氣雙環并[3.2.0】庚统反
丁烯二睃鹽 實例54A (順式）-2, 2-二甲基六氫吡咯并3]哼畊_6 (4H)-羧 酸芊酯（S)-苯乙醇酸酯 將實例38E之產物（no克，〇44莫耳）在無水丙酮（1〇〇毫 升）中’以2-曱氧基丙烯與（s)_苯乙醇酸，根據實例52 a之 程序處理。獲得標題化合物，為白色固體（48.0克，產率 1h NMR (MeOH-D4，300 MHz)。標題化合物與經 136307.doc -176- 1357903 水解化合物（順式）-3-胺基-4-羥曱基-N-苄氧羰基-四氫,比略 基（S)-苯乙醇酸酯之混合物，占1.20 (s, 2H)，1_40 (s，2H) 2-09 (s, 2H), 3.30-3.75 (m, 7H), 4.10 (m, 1H), 5.00 (Sj 1H), 5.10 (m, 2H), 7.25-7.52 (m, 10H) ； MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+(對實例54A之產物而言）；251 (M+H)+(對實例54A 之經水解產物而言）。
實例54B (3R，4R)-3-丨（第三·丁氧羰基）胺基】_4_(羥甲基）四氫吡咯 羧酸苄酯 將實例54A之產物（6.2克’ 14毫莫耳）以5%H2S〇4水溶液 處理2小時，然後以2〇% Na〇H水溶液中和，並以二碳酸 二·第三·丁酯，根據實例52B中所述之程序處理。獲得標 題化合物，為微黃色油（4.4克，產率90%)。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 1.46 (s, 9Η), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4) +，351 (M+H)+.標題化合物之對掌純度，藉 HPLC測定，係為98〇/〇ee(HPLC條件：ChiracelAD管柱；乙 醇/己烷=20/80,流率1.〇毫微升/分鐘；uV215毫微米；較可 移動異構物之滯留時間：10.8分鐘；標題化合物當為較不 可移動異構物時之滞留時間：13·9分鐘；參考資料： JP2000026408 。
實例54C (3R，4R)-3-[(第三·丁氧羰基）胺基]甲磺醮基）氧基】甲 136307.doc -177· 1357903 基}-1-四氩吡咯羧酸芊酯 將實例54B之產物（4.2克，12毫莫耳）以氯化甲烷磺醯， 根據實例38G中所述之程序處理。獲得標題化合物，為褐 色油（5.10克，99。/。產率）》111>^11(1^〇1^-〇4，300 1\41^) δ 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.35 (m, 2H)S 5.16 (s, 2H), 7.30 (m，5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)4·，429 (M+H)+。
實例54D (lR，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸苄酯 將實例54C之產物（5.10克，11.9毫莫耳）根據實例52D之 程序進行處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.i)，以提供標題化合物 (1.91 克 ’ 69%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 3.30-3.16 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)' 233 (M+H)+ °
實例54E (111，511)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷_ 3-羧酸芊酯 將實例54D之產物（230毫克，1.0毫莫耳）與2_氣基_5_溴 基咕咬，根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉 層析純化（Si〇2 ’醋酸乙S旨：己烧，50 : 5〇，Rf〇.4)，以提 供標題化合物（120毫克，35%產率）。1H NMR (MeOH-d4, -178- 136307.doc 1357903 300 MHz)<5 3.20 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (dd, J=6.4, 3.9 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H) +，344 (M+H)+。
實例54F (lS，5R)-6-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 將實例54E之產物（120毫克，0.35毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例46B之程序處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf0.2)，以提供標 題化合物（70毫克，產率94%)。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz) 5 2.64 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=12.5,6.8 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.94 dd, J=8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+。
實例54G (18,51〇-6-(6-氯基-3_吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例54F之產物（70毫克，0·33毫莫耳），以反丁烯二 酸’根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為黃色 固體（95 毫克 ’ 90%產率）：1h NMR (MeOH-d4，300 MHz) 136307.doc • 179- 1357903 5 3.15 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.76m, 3H), 4.00t, J=7.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+。對 C10H12CIN3 · 1.25C4H4〇4 · 0.1H2〇之分析計算值：c，50.53 ; Η, 4.86 ; N，11.78。實測值：C，50.07 ; H，4.20 ; N，11.10。 實例55 (lS，5R)-6-(3_吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚烷反丁烯二 酸鹽
實例55A (lR，5R)-6-(3-吡啶基）_3,6_二氮雙環并[3.2.〇】庚烷_3羧酸 將實例54D之產物（230毫克，υ毫莫耳）與3_溴基吡啶， 根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2，CH2CI2 · MeOH，95 : 5，Rf〇.2)，以提供標題化合 物（210毫克，68%產率）。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m,
2H), 7.73 (d，J=2,7 Hz, 1H)，7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+。
實例5SB (lS,5R)-6-(3-峨咬基）_3,6·二氣雙環并丨3.2 〇】庚烷 136307.doc •180- 1357903 將實例55A之產物（210毫克，0.68毫莫耳）在曱醇（1〇毫 升）中，以鈀/碳，在H2下，根據實例40C中所述之程序處 理。獲付標題化合物’為油狀物（110毫克，92%產率）。 NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2.55 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, 1=12.5,6.5 Hz, 1H), 3.20 (m} 2H), 3.63 (dd, J=7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=8.5, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)+。
實例55C (lS，5R)-6-(3_吡咬基）-3,6-二氮雙環并[3·2·〇】庚烷反丁烯二 酸鹽 將實例55Β之產物（105毫克，0.60毫莫耳）以反丁浠二 酸，根據實例40D中所述之程序處理。獲得標題化合物， 為白色固體（155毫克，90〇/〇產率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 3.18 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8，1.1 Hz，1H) ; m/z 176 (M+H)+ ;對 C10H13N3 · I.3OC4H4O4 · 0.5H2〇之分析計算值：C，54.48 ; H，5.77。 實測值：C，54.61 ; H，5.25。 實例56 (3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯 136307.doc • 181 - 1357903
二鹽酸鹽 實例56A (3aR，6aR)-5-(5-溴基-3-p比咬基）六氫p比嘻并[3,4_b]吡略- 1(2H)-羧酸第三丁酯 將實例1411之產物（4.50克，21.2毫莫耳）在曱苯（2〇〇毫 升）中’以Dean-Stark集氣瓶回流，以移除任何水。然後， 使溶液冷卻至低於50°C，並添加參（二苯亞曱基丙酮）二鈀 (〇)(Pd2(dba)3 ’ Alfa Aesar)(0.194克，0.210 毫莫耳）與 2,2'- 雙（一本基鱗基聯茶（BINAP，Strem化學公司）（〇.396 克，0.636毫莫耳）^將混合物溫熱至9〇°c，並將其擾拌15 刀鐘，然後再一次冷卻至低於5 0 〇C。添加第三-丁醇納 (4.07克’ 42.0毫莫耳）與3,5-二溴基吡啶（5.50克，23.0毫莫 耳），並使混合物溫熱至951，及攪拌2小時。然後，使反 應混合物冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾，並使濾液在 減壓下？辰。使殘留物藉層析純化（SiO^，50% EtOAc/己 烧）’以提供標題化合物（5·85克，15.9毫莫耳，75%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 368 (Μ+Η)+。 實例56Β (3aR，6aR)-5_(5- ζ*稀基·3·ρ比咬基）六氫峨洛并4 比洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56八之產物（2.40克，6.52毫莫耳）與！^(1>1>113)4 (0.301克，0.261毫莫耳）在甲苯（5〇毫升）中，以三丁基乙稀 基錫（2.87毫升，9.78毫莫耳）處理^使溶液溫熱至1〇〇。〇， 並將其攪拌36小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，經過 136307.doc -182- 1357903 矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物經由層析純化 (51〇2,50%£1〇八〇/己烷），以提供標題化合物（2.00克，634 毫莫耳，97%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 316 (Μ+Η)+。
實例56C (’珏^^⑴-各-^-乙稀基一-被咬基卜乂氫峨洛并丨^^比洛 將實例56Β之產物（0.500克，1·59毫莫耳）在CH2CI2 (5毫 升）中，於0°C下，以三氟醋酸（1毫升），經由注射器逐滴處 理。將混合物在0。(：下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。使 殘留物經由層析純化（Si02，9 : 1 : O.ICH2CI2 : CH30H : NH4OH)，以提供標題化合物（〇 18〇克，〇 836毫莫耳， 52%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+。
實例56D (3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基）八氩吡咯并[3,4-b]吡咯 二鹽酸鹽 將實例56C之產物（0.170克’ 0.790毫莫耳）在醋酸乙酯（5 毫升）中，以4NHC1在1，4-二氧陸圜中（2毫升）處理。沉澱 物’其係在添加酸時立即形成，係經由過濾分離，並自甲 醇與醋酸乙酯再結晶，以提供標題化合物（0.190克，0.620 毫莫耳 ’ 79%產率）。1H NMR (CH3〇H-d4，300 MHz)5 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (dd, J=12.2,6.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=12.6, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.68 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J=17.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=17.9, 11.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.28 (m, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H- 136307.doc 1357903 2HC1)+ ;對 Ci3H17N3 · 2HC1 · 2H2〇之分析計算值：C, 48.16 ; Η, 7.15 ; N，12.96。實測值：C，48.53 ; Η, 6.69 ; Ν, 13.08 。 實例57 (1尺，58)-6-(6-氣基-3-吡啶基）_3,6-二氮雙環并丨3.2.〇】庚烷反 丁烯二酸鹽 實例57Α (lS，5S)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0】庚烷_ 3-羧睃芊酯 將實例52D之產物（0.23克，1.0毫莫耳）與2-氣基-5-溴基 吡啶（0.29克，1.5毫莫耳），根據實例1E中所述之程序進行 處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酯， 60:40，11和，3)，以提供標題化合物(;0.13克，38%產率）。 lU NMR (MeOH-d4, 300 MHz) <5 3.24 (dd, J=12.9, 4.1 hZ) 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.1〇 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+，344 (M+H)+。
實例57B (lR，5S)-6-(6-氮基-3-峨咬基）-3,6-二氛雙環并丨3.2.0】庚燒 將實例57A之產物（130毫克，0.38毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例46B之程序處理◊使產物藉層析純化（Si〇2, CH2Cl2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.4)，以提供標 136307.doc •184· 1357903 題化合物（70毫克 ’ 88%產率）。1h NMR (MeOH-d4，300 MHz) (5 2.54 (dd, J=12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+，210 (M+H)+。
實例S7C (111，58)-6-(6-氣基-3_吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例57B之產物（70毫克，0.33毫莫耳）以反丁烯二酸， 根據實例46C中所述之程序處理，以提供標題化合物（195 毫克，99%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz)J3.15 (dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.76 (m, 3H), 4.00 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d5 J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+。對 C10H12CIN3 · I.25C4H4O4 · 0.3H2〇之分 析計算值：C, 50.02 ; H，4.93 ; N，11.67。實測值：C， 50.07 ； Η, 4.20 ； N, 11.10 0 實例58 (3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯三
鹽酸鹽 實例58A 136307.doc -185- 1357903 (33尺，63只)-5-(6-氣基-5-甲基-3-哺咬基）六氫峨嘻并丨3,4_1)】 吡咯-1(2H)-羧酸第三·丁輯 才:f； «£化合物係根據實例5 6 A中所述之程序製備，使用實 例1411之產物（1.50克，7.07毫莫耳）、？(12(£113&)3(64 7 毫 克，0.0707毫莫耳）、BINAP(〇.132克，0.212毫莫耳）、5-溴基-2-氣基-3-甲基p比咬（1.60克，7.77毫莫耳，得自實例 11B)及第三-丁醇納（1.36克，14.1毫莫耳）’以提供丨76克 標題化合物（5.21毫莫耳，74%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+。
實例58B (3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-p比咬基）六氫P比洛并【3,4-b]«*比洛_ 1(2H)-羧酸第三·丁酯 將實例58A之產物（0.880克，2.61毫莫耳）在乙醇（2〇〇標 準純度’ 15毫升）’以30毫克Pd/C(l 0重量％)及三乙胺（1 〇〇 毫升’ 7.17毫莫耳）於1大氣壓H2下處理。在攪拌36小時 後’使混合物經過矽藻土過濾，並使濾液在減壓下濃縮。 使殘留物經由層析純化（Si〇2，25% EtOAc/己烷），以提供 標題化合物（0.500克，1.65毫莫耳，63%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+ 0
實例58C (3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-p比咬基）八氫p比嘻并[3,4-bHb略 蔣實例58B之產物（0.500克，1.65毫莫耳）在CH2Cl2(7毫 升）中’於0°C下’以三氟醋酸（1.50毫升）逐滴處理。將混 合物在0°C下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物經 136307.doc • 186 _ 1357903 由層析純化（Si〇2，9 : 1 : (MCH2CI2 : CH3〇H : >^4〇11)，以提供標題化合物（〇.3〇〇克，1.48毫莫耳’89% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+。
實例58D (3aR，6aR)-5_(5-甲基- 3-«»比咬基）八氫p比洛并[3,4-b】p比略三 盥酸鹽 將實例58C之產物（0.300克，1.48毫莫耳）在醋酸乙酯（5 毫升）中，以4NHC1在1，4-二氧陸圜中（1毫升）處理。將在添 加酸時立即形成之沉澱物經由過濾分離，以提供標題化合 物（0.385 克 ’ 1.10毫莫耳，75%產率）。1HNMR(CH3OH- d4, 300 MHz) 5 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.68 (dd, J=12.2,6.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H-2HC1)+ ;對 Ci2Hi7N3 · 3HC1 · H2〇之分析計算值：C, 43.59 ; H， 6.71 ; N，12.71。實測值：C，43.93 ; H，6.53 ; N, 12.35。 實例59 (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b] 吡咯反丁烯二睃鹽 將實例24A之產物（330毫克，0.92毫莫耳）在HBr(30%， 在AcOH中，5毫升）在1 l〇°C下加熱3小時。使混合物冷卻 至室溫，及在減壓下濃縮至乾燥》使殘留物藉層析純化 (Si〇2，CH2C12 :甲醇：NH4OH(水溶液），94 : 5 : 1)，以 提供標題化合物之自由態鹼（119毫克，43%產率）。將此自 136307.doc •187· 1357903 由態鹼以反丁烯二酸，根據實例37C中所述之程序處理， 以提供標題化合物（160毫克，98%產率）。iH NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+;對 CiiHi3BrClN3· C4H4O4 之分析計算值：C，42.99 ; H，4.06 ; N，10.03。實測值：C， 42.74 ; H，4.19 ; N，9.87。 奉 實例60 (33只，6811)-5-(6-淡基-5-甲基-3-»»比咬基）八氣1»比洛并[3,4_1)]
吡咯二鹽酸鹽 實例60A (33只，63尺)-5-(6-溪基-5-甲基_3-5»比咬基）八氫?比嘻并[3,4-1)] 峨略 將實例58A之產物（0.250克，0.740毫莫耳）在30% HBr/醋 酸（20毫升）中’在密封管中溫熱至i〇〇°c，歷經4小時。使 ® 混合物冷卻至〇°C，將内容物轉移至分液漏斗，並分離液 層。使水層在減壓下濃縮’並使殘留物經由層析純化 (Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2CI2 : CH3OH : NH4OH) ’ 以提供標 題化合物（0.100克，0.355毫莫耳，48%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+。
實例60B (3aR，6aR)-5-(6-漠基-5-甲基-3-»»比咬基）八氫p比洛并[3,4_b] 吡咯二鹽酸鹽 136307.doc •188- 1357903 標題化合物係根據實例58D之程序製備，使用實例60A 之產物（0.100克，0.355毫莫耳），以提供其鹽（0.129克， 3.54毫莫耳，99%產率）。4 NMR (CH3〇H-d4，300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.87 (dd, J=11.9, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 282 (M+H-2HC1).;對 Ci2Hi6BrN3 · 2HC1 · 0·5Η2Ο之分析計算值：C，39.58 ; H, 5.26 ; N，11.54。實 測值：C，39.87 ; H，5.43 ; N，11.46。 實例61 5-[(lS，6R)-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基】於驗腈反丁稀二 酸鹽
實例61A 4-乙基5-{[(lS)-l-苯基乙基】胺基}-3,6_二氫q，4 (2H)吡啶 二羧睃1-第三-丁酯 將實例33A之產物（90.4克，0.333莫耳）在甲苯（25〇毫升） 中，以（S)-a -甲基爷胺（42·4克’ 〇.35〇莫耳）處理。使混合 物溫熱至回流’使用Dean-Stark集氣瓶，直到顧出物為透 明（7小時），且已收集〜7毫升h2〇為止。使混合物在減壓下 濃縮，以提供標題化合物，使其直接繼續下一個步驟，無 需進一步純化。
實例61B 4-乙基（順式hS-UdSVl苯基乙基】胺基}_14六氫吡啶二 羧酸1·第三·丁醋 136307.doc • 189- 1357903 將實例61A之產物（62·3克，0.167莫耳）、
NaBH(OAc)3(150.0克，0.708莫耳）及粉末狀4入分子篩 (133.0克）在甲苯（730毫升）中，於裝有機械攪拌器、溫度 计及添液漏斗之3-頸圓底燒瓶中，在〇它下，以醋酸（191毫 升，3.30莫耳）逐滴處理。在添加完成後，移除冰浴，並將 混合物攪拌20小時，過濾，並使濾液在減壓下濃縮。使殘 留物溶於醋酸乙酯（1000毫升）中，並藉由緩慢添加飽和 NaHC〇3水溶液，使反應淬滅。分離液層，並將水層以醋 酸乙酯萃取。使合併之有機物質以>^23〇4脫水乾燥，過 慮並使’慮液在減壓下濃縮’以提供產物，為兩種（順式）異 構物之〜1 : 1.5混合物（60.0克，〇_159莫耳，94%產率）。 MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+。
實例61C (3S，4S)-4-(羥甲基）-3-{【（lS)-l-苯基乙基】胺基卜^六氫吡啶 羧酸第三-丁酯舆（3R，4R)-4-(羥甲基）-3-{[(is)-l-苯基乙基】 胺基六氫ρ比咬敌酸第三_丁酯 將實例61Β之產物（60.0克’ 0.159莫耳）在四氫呋喃（2〇〇 毫升）中，逐滴添加至氫化鋰鋁（7.00克，〇.175莫耳，95〇/〇) 在四氫咳喃（300毫升）中，於〇。(：下中之混合物内。添加完 成後’使混合物溫熱至環境溫度’並藉由緩慢添加 Na2S04 · 1〇H20(過量），使反應淬滅。將混合物攪拌16小 時’過濾’並使濾液在減壓下濃縮。殘留物藉管柱層析純 化（Si〇2 ’ 50%醋酸乙醋/己院）’以提供兩種非對映異構 物，較可移動之非對映異構物，經測定係為（3s，4S)非對映 136307.doc • 190- 1357903 異構物’ Rf=〇.27，在75〇/〇醋酸乙酯/己烷中，15 〇克，44 8 毫莫耳，28%產率，及較不可移動之非對映異構物，經測 疋係為（3R，4R)非對映異構物（Rf=〇 2〇，在75%醋酸乙酯/己 烷中，22.5 克，67.3 毫莫耳，420/〇產率）。MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。 使較可移動之非對映異構物接受X-射線分析。適用於X-射線繞射之單晶，係自醋酸乙酯溶液，經由緩慢蒸發而生 長。結晶數據：MW=334.46，C19H3〇N203，晶體尺寸 _ 〇.4ΟΧΟ·2ΟΧ0·〇5毫米，斜方晶系，(#】9)，a = 6.5862
(1)，b=12.6216 (2)，c=23.5983(3)A，V=1962.69 (4)A3，Z=4，D 計算值=1.13克/公分-3。結晶學數據係使用Μ〇κα輻射（λ =0.71069Α)收集。使用217個參數之全矩陣最小平方精 製’於2349反射上，使用Ι>3 〇〇σ⑴之結構精製，獲得 R=0.067, Rw=〇.〇87。
實例61D I (3S，4S)-3-胺基·4-(羥甲基六氩吡啶羧酸第三-丁酯 將實例61C之較可移動之非對映異構物（13.3克，39.8毫 莫耳）在乙醇（200毫升）中，以10〇/〇 pd/cQ 95克）於i大氣壓 H2及50°C下處理。在攪拌2〇小時後，使混合物冷卻至環境 溫度’經過矽藻土過濾，並使濾液在減壓下濃縮，以提供 標題化合物，其係直接繼續下一個步驟，無需進一步純 化。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+。
實例61E (lS，6R)-8-[(2-硝基笨基）磺醢基卜3,8_二氮雙環并【4.2.0]辛 136307.doc -191 - 1357903 烷-3-羧酸第三-丁 ii 將實例61D之產物（39.8毫莫耳）在CH2Ci2(2〇〇毫升）中， 於〇°C下，以三乙胺（16·7毫升，〇.12〇莫耳），接著以氣化2_ 硝基苯磺醯（19.5克，88·0毫莫耳）處理。移除冰浴，並將 溶液於環境溫度下攪拌20小時。使混合物在減壓下濃縮， 並使殘留物溶於乙醇與5% NaOH水溶液（2 :丨，200毫升）之 混合物中。將混合物攪拌3〇分鐘，在減壓下濃縮，以醋酸 乙酯（200毫升）稀釋，及分離液層。將有機層以Na2S〇4脫 水乾燥’過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物經由層析 純化（Si〇2,50%醋酸乙酯/己烷）’以提供標題化合物（11 〇 克，27.7毫莫耳，70%產率，兩個步驟）。ms (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)+。
實例61F (lS，6R)-3,8-二氮雙環并丨4.2.0】辛烧-3-叛酸第三·丁酯 將實例61E之產物（11·〇克，27.7毫莫耳）在队1^-二曱基甲 酿胺（110毫升）中，以K2C03(11.8克，85.8毫莫耳），接著 以硫酚（3.70毫升，36.0毫莫耳）於環境溫度下處理。將混 合物攪拌20小時’過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物 經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2Cl2 : CH3OH : NH4OH) ’以提供標題化合物（2.50克，11.8毫莫耳，43% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例61G (lS，6R)-8-(5-氟基-3-吡啶基）·3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷- 3_羧酸第三-丁酯 I36307.doc -192- 1357903 將實例61F之產物（0 78〇克，3 68毫莫耳）以pd2 莫耳）、3-漠基·5-氰基吡啶（〇 81〇克，4 41毫莫耳）、 〇82<：〇3(2.60克，8.09毫莫耳）處理，並根據實例56八中所 述之私序進行處理，以提供標題化合物（〇 63〇克，2 〇1毫 莫耳，55%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 315 (Μ+Η)+。 實例61Η 5-[(lS，6R)-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基】菸鹼腈 將實例61G之產物（〇·630克’ 2.01毫莫耳）在CH2CI2 (10 毫升）中，以三氟醋酸（7毫升）’根據實例64c中所述之程序 處理’以提供標題化合物（〇 500克，>1〇〇。/❶產率）。MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+。 實例611 5-[(lS，6R)-3.8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽 標題化合物係根據實例66D中所述之程序製備，使用實 例61H之產物（2.01毫莫耳）與0·230克反丁烯二酸（2 〇1毫莫 耳）’以提供此鹽（0.325克，0.953毫莫耳，47%產率，兩個 步驟）。1h NMR (CH3〇H-d4，300 MHz)d2.〇6 (m，1Η) 2.31 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.20(ddd, 1 = 11.9, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J=13.2, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=14.5, 2.0 Hz, 1H)3.85 (dd, 1=7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.46 (dt, 1=7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.41 (dd, J=3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=3.1 136307.doc •193- 1357903
Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 215 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 C12H14N4 · C4H4O4 · O.6H2O 之分 析計算值：C，56.33 ; H，5.67 ; N，16.42。實測值：C， 56.15 ; H，5.39 ; N，16.14。 實例62 (順式）-5-[3, 8-二氮雙環并[4.2.0]辛-3-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例62A (順式）-3-(5-氱基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷-8- 羧酸第三丁酯 將實例42F之產物（0.220克，1.0毫莫耳）在（0.220克，1.0 毫莫耳）在曱苯（10毫升）中，以3-氰基-5-溴基吡啶（0.206 克 ’ 1.10 毫莫耳）、Pd2 (dba)3(0.0.19 克，0.02毫莫耳）、 BINAP(0.026克，0,040毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.170克， 1 · 8 0毫莫耳）處理’並於8 0 °C下加熱4小時。使混合物冷卻 至室溫’及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, 5% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為黃色油 (77% ’ 0.232克）。MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+。
實例62B (順式）-5-[3, 8-二氮雙環并丨4.2.0】辛-3-基】菸鹼腈反丁烯二 酸鹽 將實例62A之產物（0.212克，0.70毫莫耳）在二氯甲烷（1〇 毫升）中’以三氟醋酸（10毫升）處理。在室溫下撥拌1小時 後’使反應混合物在減壓下濃縮。殘留物藉層析純化 136307.doc •194· 1357903 (Si〇2，甲醇：CH2Cl2 : NH4OH，10 : 89 : 1)，以提供黃 色油（0.059克），39%產率。形成其反丁烯二酸鹽，而得灰 白色泡沫物。4 NMR(MeOH，300 MHz) 6 2.01-2,12 (m 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.15-3.35 (m 1H), 3.47 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0, 12.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 3.45 (t J=8.0 Hz, 1H), 4.47 (dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=2.〇 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+ ;對 C12H14N4 · 1.50 C4H8O4 · 1·〇Η2〇之分析計算值：C, 53.20 ; H, 5.46 ; N， 13.79。實測值：C，5 3.21 ; H，5.16 ; N，13.3 8 » 實例63 (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯
實例63A (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b]吡咯- 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56B之產物（ΐ·〇〇克，3.17毫莫耳）與卩£1/(：(0.100 克，10重量％)在乙醇（20毫升）中，置於1大氣壓氫氣下。 於環境溫度下攪拌5小時後，使混合物經過矽藻土過濾， 並使濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物（0.900克， 2.84 毫莫耳，89% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+。
實例63B (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-»*比咬基）八氩比洛并[3,4-b]»»比洛 136307.doc -195- 1357903 將實例63A之產物（0.360克’ 1.13毫莫耳）在cH2Cl2(l〇毫 升）中’以三氟醋酸（3毫升）在〇°C下逐滴處理。將混合物在 〇 °C下攪拌1小時，使其溫熱至環境溫度，並再攪拌3小 時。使溶液在減壓下濃縮，並經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2C12 : CH3OH : NH4OH)，以提供標題化合物 (0.176 克 ’ 0.810毫莫耳 ’ 72%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+。
實例63C (3aR，6aR)-5-(5_乙基-3-吡啶基）八氩吡略并[3,4-b]吡咯 將反丁烯二酸（94· 0毫克，0.810毫莫耳）在乙峻中之1 〇〇/0 CH3〇H(7毫升）内之溶液，以實例63B之產物（0·176克， 〇.810毫莫耳）在乙醚中之1〇〇/。（：113011(5毫升）處理。在攪拌 2 0小時後，形成沉殺物，並經由過遽分離，以提供標題化 合物（0.220克，0.643毫莫耳，79%產率）。ill NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) (5 1.25 (t, J=7.8 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.65 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 5H), 3.49 (m, 1H), 3.87 (dd, J=11.5, 1.1 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 6 .67 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H-C4H4〇4)+ ; 對 Ci3H19N3 · C4H4〇4 · 0.5H2〇 之分析計算值：C, 59.63 ; H，7.07 ; N, 12.27。實測值：C，59.73 ; H，6.91 ; N，12.16。 實例64 [5-((3aR，6aR)-六氩吡咯并[3,4-b】吡咯-5 (1H)-基）-2-溴基- 136307.doc -196- 1357903
3-吡啶基]甲醇反丁烯二酸鹽 實例64A (3aR，6aR)-5-f5_(經甲基）·3_ρ比咬基】六氫p比洛并【3,4_b】p比 咯-1(2H)·羧酸第三-丁酯 將實例56A之產物（3_40克，9.23毫莫耳）與ν，Ν·二甲基曱 醯胺（1.43毫升’18.5毫莫耳）在丁财（1〇〇毫升）中，以在戍 炫中之第三-丁基鋰（1_7Μ ’ 15.2毫升）於-78。(：下逐滴處 理。在添加完成後’將混合物攪拌2 0分鐘，然後經由套管 轉移至NaBH4(1.75克，46.0毫莫耳）在CH3〇H(1〇〇毫升）中 之混合物内。將溶液於環境溫度下攪拌30分鐘，然後添加 醋酸乙酯（100毫升）與H2〇(l〇〇毫升）。分離液層，並將水 層以醋酸乙酯萃取（100毫升）。將已合併之有機層以 Na2S〇4脫水乾燥’過濾並使濾液在減壓下濃縮。粗製物 質顯示未被還原之酸；因此，使混合物溶於CH3〇H( 1 00毫 升）中，並添加NaBH4 (1.75克，46.0毫莫耳）。將混合物授 掉2小時’然後以削述方式處理，而得粗製油，使其經由 層析純化（Si02，50%醋酸乙酯/己烷），以提供標題化合物 (2.10克，6.57毫莫耳，71%產率）。河8(0(：1/：^113)111/2 320 (M+H)+。
實例64B (3aR，6aR)-S-[6·演基-5_(幾甲基比咬基j六氫吡咯并 [3,4-b】吡咯-i(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例64A之產物（i.U克，3.48毫莫耳）在ch3cN(30毫 升）中’以N-溴基琥珀醯亞胺（〇 6〇6克，3 41毫莫耳）在 136307.doc -197- 1357903 CH3CN(10毫升）中，於_i〇°c下逐滴處理。將混合物在_1〇 C下攪拌1小時，然後αΗ2〇(10毫升）使反應淬滅。分離液 層，並將水層以CH2Cl2(l〇毫升）萃取。使合併之有機物質 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，並使濾液在減壓下濃縮。使 殘留物經由層析純化（Si〇2,5〇%醋酸乙酯/己烷），以提供標 題化合物（1.32克，3.31毫莫耳，95%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+ 〇
實例64C
[5-((3aR，6aR)·六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）·2-溴基- 3-吡啶基1甲醇 將實例64Β之產物（0.143克，0.359毫莫耳）在CH2Cl2 (5 毫升）中，以三氟醋酸（5毫升）在0°C下逐滴處理。於添加 後，使混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。然後，使 溶液在減壓下濃縮，並使殘留物經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1 CH2CI2 : CH3OH : NH4〇H)，以提供標題化合物 (0.090克，0.302毫莫耳，84%產率）。
實例64D
[5-((3aR，6aR)_六氫吡咯并【3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）-2·溴基· 3-吡啶基】甲醇反丁烯二酸鹽
將實例64C之產物（90.0毫克，0.302毫莫耳）在乙醚之 20%CH3〇H中（10毫升），以反丁烯二酸（3 5.0毫克，〇.3〇2毫 莫耳）在乙醚之10%CH3〇H中（5毫升）之溶液處理，將混合 物攪拌20小時，並經由過濾分離沉澱物’以提供標題化合 物（91.3毫克，0.211毫莫耳，70%產率）。1h NMR 136307.doc •198- 1357903 (CH3〇H-d4, 300 MHz) (5 2.05 (m, 1H)} 2.35 (m, 1H), 3.32 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 3.84 (dd, J=11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H- C4H4〇4)+ ;對 Ci2Hi6BrN3〇 · C4H4O4 · H2〇之分析計算 值：C, 44.46 ; Η, 5.13 ; N, 9.72。實測值：C，44.39 ; Η, 4·79 ; Ν，9.66。 實例65 (3aR，6aR)_5_(6_溴基_5_乙烯基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-
b]吡咯二鹽酸鹽 實例65A (381^，6311)-5-(6-漠基-5-乙稀基-3-»»比咬基）六氫1»比略并丨3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56B之產物（0.550克，1.74毫莫耳）在CH3CN(10毫 升）中，以固態N-溴基琥珀醯亞胺（0,330克，1.83毫莫耳）處 理。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，以水使反應淬 滅’並以CH2CI2萃取。將有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物經由層析純化，以提 供標題化合物（0.210克，0.533毫莫耳，31%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+。
實例65B (3aR，6aR)-5_(6_溴基乙稀基_3_吡啶基）八氫吡咯并丨3,4_ b】ρ比略 將實例65A之產物（0.200克，0,507毫莫耳）在CH2Cl2(5毫 136307.doc -199- 1357903 升）中，以三氟醋酸（2毫升）在〇°C下逐滴處理。將混合物在 〇 C下攪拌3小時，然後在減麼下灌縮。使殘留物經由層析 純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2Cl2 : CH3OH : NH4OH)，以提 供標題化合物（0.140克，0.476毫莫耳，94%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+。
實例65C (3aR，6aR)-5-(6-溪基-5-乙稀基-3-*»比咬基）八氣峨洛并[3,4- b]吡咯二鹽酸鹽 將實例65B之產物（0.140克，0.476毫莫耳）在醋酸乙酯 (10毫升）中，以4NHC1在1，4-二氧陸圜中（丨毫升）處理。將 混合物於環境溫度下攪拌15分鐘，然後在減壓下濃縮。使 粗製物質自CH3 OH與醋酸乙酯結晶，以提供標題化合物 (50.0毫克，0.130毫莫耳 ’ 27%產率）。1只丽11((：113〇11- d4, 300 MHz) (5 2.07 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.40 (m, 7H), 3.88 (dd, 1=11.9, 1.3 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=11.5, 1.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, 1=17.3, l.〇 Hz, 1H), 6.94 (dd, 1=17.3, 11.5
Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+h_2Hci)+;對 Ci3Hi6BrN3· 2HC卜 H2〇之分析計算值：c，4〇 54; H 5 23; N, i〇 9i。 實測值：C，40,86 ; Η, 5·17 ; N，l〇.41。 實例66 【5-((3aR，6aR)-六氫峨哈并[3,4帅比洛s(ih)基）2•溪基 3·吡啶基]乙腈反丁烯二酸鹽 實例66Α 136307.doc -200- 1357903 (3aR，6aR)-5-(6溪基-5·{[(甲項醢基）氧基】甲基}_3-p比咬基） 六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁輯 將實例64B之產物（0.300克，0.753毫莫耳）與三乙胺 (0.231¾升’ 1.66毫莫耳）在CH2Cl2(5毫升）中，以氯化甲 烷磺醯（0.0641毫升’ 0.829毫莫耳）於環境溫度下處理。將 混合物攪拌20小時’然後以水（5毫升）使反應淬滅。分離液 層，並將有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，並使濾液在 減壓下濃縮。使殘留物經由層析純化（si〇2,5〇%醋酸乙酿/ 己烧）’以提供標題化合物（0.3〇〇克，0.630毫莫耳，84%產 率）。
實例66B (3aR，6aR)-5-[6-溴基·5·(氰基甲基）_3-峨啶基】六氫吡咯并 [3,4-b】吡咯·1(2Η)_羧酸第三-丁酯 將實例66Α之產物（0_300克，〇63〇毫莫耳）在ΝΝ_二曱基 曱醯胺（5毫升）中，以KCN(61毫克，〇 945毫莫耳）處理。 使混合物溫熱至60。(：，並將其攪拌20小時。然後，使混合 物在減壓下濃縮，並使殘留物經由層析純化（Si〇2,5〇%醋 酸乙醋/己燒）’以提供標題化合物（〇 1〇〇克，〇 246毫莫 耳，39%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+。
實例66C 【5-((3aR，6aR)-六氣吡咯并【34b】吡咯_5 (1H)基溴基_ 3-吡啶基]乙腈 將實例66B之產物（〇·丨〇〇克，〇 246毫莫耳）’根據實例 64C中所述之程序進行處理’以提供自由態胺（7〇毫克， 136307.doc -201 - 1357903 93°/◦產率）。
實例66D 【5-((3aR，6aR)·六氫吡咯并丨3,4-b】吡咯-5 (1H)-基）-2-溴基- 3-吡啶基】乙腈反丁烯二睃鹽 將實例66C之產物（70.0毫克，0.228毫莫耳）在乙醚之 10%(：113〇11(5毫升）中，以反丁烯二酸（26.4毫克，0.228毫 莫耳）在乙醚中之10% CH3OH(5毫升）處理。將混合物攪拌 20小時’並使沉澱物經由過濾分離，以提供標題化合物
(15毫克 ’ 0.0347毫莫耳，15%產率）。lHNMR(CH30H- d4, 300 MHz) <5 2.04 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.83 (dd, J=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.27 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.1 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H-C4H4〇4)+ ; 對 Ci3H15BrN4 · C4H4〇4 · 0.5H2O之分析計算值：C， 47.24 ; H，4.66 ; N，12.96。實測值：C, 47.39 ; H, 4.37 ; N，12.76。
實例67 (3aR，6aR)-5-【6-漠基·5·(甲氧基甲基）·3_吡啶基】八氫吡咯
并[3,4-b】p比洛反丁稀二酸鹽 實例67A (3aR，6aR)-5_[6-溪基-5-(甲氧基甲基）-3-峨啶基】六氫吡咯 并[3,4-b]吡咯-l(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例64B之產物（ο.25!克，〇 63〇毫莫耳^在队义二甲基 曱醯胺（3毫升）中，冷卻至〇〇c，並以NaH(38毫克，〇 94〇毫 136307.doc 202- 1357903 莫耳）處理。移除冰浴，並將混合物攪拌20分鐘。使混合 物再冷卻至0°C，及添加CH3l(41.0微升，0.660毫莫耳）。 移除冰浴，並將反應混合物攪拌1小時，冷卻至〇充，及以 冰/水，使反應淬滅。將混合物以CH2CI2稀釋，並分離液 相。將有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及使濾液在減 壓下濃縮。使殘留物經由層析純化（Si〇2,5〇〇/。醋酸乙酯-己 烧），以提供標題化合物（0.200克，0.485毫莫耳，77%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+ 〇
實例67B (3aR，6aR)-5-[6-溴基-5-(甲氧基甲基）-3-吡啶基八氫吡咯并 [3,4-b]吡咯 將實例67A之產物（0.200克，0.485毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.145克’ 0.464毫莫耳，96%產率）。
實例67C (3aR，6aR)-5-【6-溴基_5_(甲氧基甲基）·3_吡啶基】八氫吡咯 并[3,4-b]吡咯反丁烯二酸鹽 將實例67B之產物（0.145克，0.464毫莫耳）與反丁烯二酸 (54毫克，0.464毫莫耳）根據實例66D中所述之程序進行處 理，以提供標題化合物（0.155克，0.362毫莫耳，78%產 率）。NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz) 5 2,05 (m，1H)，2.35 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.84 (dd, J=11.5, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 7.26 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.1 136307.doc -203 - 1357903
Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 313(M+H-C4H4〇4)+ ;對 Ci3Hi8BrN3〇 · C4H4O4之分析計算值：C, 47.68 ; H， 5.18 ; N，9.81。實測值：C，47.31 ; H，4.93 ; N，9.56。 實例68 (lS，5R)_6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并【3.2.0】庚烷 反丁烯二酸鹽 實例68Α (lR，5R)-6-{5-[(三甲基矽烷基）乙炔基卜3_吡啶基}·3,6_二氮 雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例69Α之產物（140毫克，0.40毫莫耳）以乙炔基三甲 基矽烷（100毫克，1毫莫耳）、三乙胺（122毫克，1.2毫莫 耳）、PdCl2 (PPh3)2 (5.6 毫克，0.008 毫莫耳）及 Cul(7.6 毫 克’ 0.004毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺中，於及60-70*t 下處理，並將其攪拌1 〇小時。將混合物以1 〇毫升水稀釋， 並以醋酸乙酯萃取（3x50毫升）。將萃液合併及濃縮。使殘 留物藉層析純化（Si〇2，EtOAc :己烷，50 : 50，Rf0.50)， 以提供標題化合物（120毫克，80°/。產率p 1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 0.05 (s, 9H), 1.40 (brs, 9H), 3.16- 3.35 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.50 (m> 1H), 6.68 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (m, J=l.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+。
實例68B (lR，5R)-6-(5-乙炔基·3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3·2·〇】庚 烷-3-羧睃第三-丁酯 136307.doc 204 1357903 將實例68A之產物（120毫克，0.32毫莫耳），以Bu4N+F_ (1M，在THF中，2毫升）在室溫下處理20分鐘。於減壓下 移除揮發性物質，並使殘留物藉層析純化（Si02，EtOAc : 己烷，50 : 50，RfO. 50)，以提供標題化合物（90毫克，94% 產率）。1h NMR(MeOH-d4, 300 MHz)<5 1.40(brs，9H)，3.16 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (dd, J=6.1, 4.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+ °
實例68C (lS，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 將實例68B之產物（90毫克，0.30毫莫耳），以三氟醋酸， 根據實例69C之程序處理。使產物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf0.2)，以提供標 題化合物（60 毫克，99%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5,6.4 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1H)4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+ 〇
實例68D (IS,5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 反丁烯二酸鹽 將實例68C之產物（60毫克，0.30毫莫耳），以反丁烯二 136307.doc -205· 1357903
酸’根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (86毫克 ’ 92%產率）。1h NMR (Me〇H-d4，300 ΜΗζ)δ 3.16 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t5 J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.l〇 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=27 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。對 C12H13N3· 1.20C4H4O4 • 0.8H2〇之分析計算值：c, 57.17 ; H，5.54 ; N，11.91。 實測值：C，57.69 ; H，5.06 ; N，11.03。 實例69 (18,5尺)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇1庚烷
反丁烯二酸鹽 實例69A (lR，5R)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚烷_ 3_羧酸第三-丁酯 將實例71B之產物（510毫克，2.0毫莫耳）以二碳酸二_第 二丁酯（660毫克，3.0毫莫耳）與三乙胺（4〇4毫克，4毫莫 耳）在CH2Cl2(20毫升）中，於室溫下處理，並將其攪拌1〇 小時。使混合物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2, EtOAc ·己院’ 50 : 50，Rf〇_5)，以提供標題化合物（7〇〇毫 克，98。/❶產率）。h NMR(MeOH-d4’ 300 MHz)5 1.40(brs， 9H), 3.14 (dd, J=12.9, 4.0 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.74 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, 136307.doc -206- 1357903 J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+2+H)+, 354 (M+H)+。
實例69B (111，51〇-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例69 A之產物（600毫克，1·7毫莫耳），以三丁基乙烯 基錫烷（1.1克，3.4毫莫耳）及？(1(??113)4(<79毫克，0_068毫 莫耳）在曱苯（20毫升）處理，並在l〇〇°C下加熱1〇小時。使 混合物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2，EtOAc :己 烧，50 : 50，Rf0.45)，以提供標題化合物（280毫克，55% 產率）。4 NMR(MeOH-d4, 300 MHz) (5 1.40(brs，9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.8, 4.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (dd5 J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)+。
實例69C (lS，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0】庚烷 將實例69B之產物（140毫克，0.46毫莫耳），以三氟醋酸 (2毫升）在CH2CI2 (2毫升）中，於室溫下處理。在攪拌一小 時後’使混合物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf.〇_2)，以提供標 題化合物（80毫克，86%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 136307.doc -207- 1357903 MHz)(5 2.57 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 6.70 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。
實例69D (18,5只)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0】庚烷 反丁烯二酸鹽 將實例69C之產物（80毫克，0.40毫莫耳），以反丁烯二 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (62毫克，50%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz)6 3.20 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd5 3 = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (dd, J=17.9, 11.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。對 Ci〇Hi2BrN3 • 1.60C4H4〇4 · 1·30Η2〇之分析計算值：C，42.52 ; H， 4.57。實測值：C，42.16 ; H, 4.60。 實例70 5-[(18,511)-3,6-二氮雙環并【3.2.0】庚-6-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例70A 136307.doc •208· 1357903 (ir，5r)-6-(5_氰基-3-吡啶基）·3,6_二氮雙環并[3 2 〇]庚烷_ 3-羧酸苄酯 將實例54D之產物（930毫克，4毫莫耳）與3_溴基_5_氰基_ 吡啶，根據實例1Ε之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2, EtOAc :己烷，50 : 50, Rf〇.2)，以提供標題化合物 (810毫克，61%產率）：4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (dd, J=8.2，3.4 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m，3h)，4.74 (dd, J=6.1, 4.0
Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。
實例70B (lR，5R)-6-(5-氰基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烧_ 3-羧酸第三-丁酯 將得自實例70 A之產物（800毫克，2.40毫莫耳）在乙醇（4〇 毫升）中之溶液’與10%鈀/碳（400毫克）合併，並將此懸浮 液於Η 2 (1大氣壓）及％：境溫度下授摔2小時。將混合物以二 碳酸二-第三-丁酯（660毫克，3毫莫耳）處理，並再授拌6小 時。將混合物過濾’並使濾液濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，CH2CI2 : MeOH, 95 : 5，Rf0.6)，以提供標題化合 物（300毫克 ’ 41%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz)<5 1.40(brs, 9H), 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 136307.doc -209· 1357903 1H)，8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+。
實例70C 5-[(18,5只)-3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚_6-基]菸鹼腈 將實例70B之產物（300毫克’ l.o毫莫耳）以三氟醋酸，根 據實例46B之程序處理。使粗製物質藉層析純化（si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.2)，以提供標 題化合物（110毫克 ’ 55%產率）。NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 2.58 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.7, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+.[ a ]d20 : 20.6°(c, 0.335, MeOH)。
實例70D 5-[(lS，SR)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基]菸鹼腈反丁烯二 酸盥 將實例70C之產物（100毫克，0.50毫莫耳）以反丁稀二 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體
(140毫克，90%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 ΜΗζ)δ 3.20 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.36 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=3.0 Hz, , 1H), 8.26 (d, J=1.4 Hz, 1H) ； MS • 210- 136307.doc 1357903 (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對 C11H12N4· 2.OOC4H4O4 • 1 ·20Η2〇之分析計算值：C，50.27 ; Η, 4.97。實測值：C， 49.83 ; H，4.30 ° 實例71 (lS，5R)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷
實例71A (lR，5R)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷- 3-羧酸苄酯 將實例54D之產物（920毫克，4毫莫耳）與3,5-二溴基吡 啶，根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析 純化（Si〇2，EtOAc :己烧，50 ·· 50，Rf〇.4)，以提供標題化 合物（1.03 克 ’ 66%產率）。if! NMR (MeOH-d4，300 MHz) 6 3.20 (dd, 1=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.7 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.05t, J=2.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 390(M+2+H)+，388 (M+H)+。
實例71B (lS，5R)-6_(5-溴基-3·吡啶基）-3,6_二氮雙環并[3.2.0】庚烷 將實例71A之產物（1.00克’ 2.58毫莫耳），以三氟醋酸， 根據實例46B中所述之程序處理。使粗製物質藉層析純化 (Si02, CH2C12 ： MeOH ： ΝΗ3.Η20, 90 ： 1〇 : 1, Rf.〇.2) > 以提供標題化合物（0.58克，89°/c)產率）：lHNMR(MeOH- d4, 300 MHz) 5 3.18 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 136307.doc -211 - 1357903 3.50 (m, Η), 3.75 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.68 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+。
實例71C (IS,5R)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例71B之產物（75毫克，0.30毫莫耳）以反丁烯二酸， 根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體（85毫 克，78%產率）。NMR (MeOH_d4, 300 MHz)5 3.20 (dd， J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 3H), 4.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.6, 3.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H) +，254 (M+H)+。對 Ci〇Hi2BrN3 · 2.45C4H4O4 · 1·00Η2〇之分析計算值：C， 42.46 ; H，4.3 5 ; N，7.50。實測值：C，42.16 ; H，4.30 ; N， 7.74。 實例72 (lS，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3·2·0]庚烷反丁烯二酸鹽 實例72Α (lR，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.〇】庚烷_3_羧酸第三-丁酯 將實例69B之產物（130毫克，0.43毫莫耳）在乙腈（1〇毫 136307.doc *212- 1357903 升）中，於-20°C下，以N-溴基琥珀醯亞胺（73毫克，0.41毫 莫耳）在預先冷卻至-10到-20°C之乙腈中處理。以水（5毫 升）使反應混合物淬滅，及以醋酸乙酯稀釋（5〇毫升）。將合 併之有機相以鹽水洗滌（2x10毫升），濃縮及使殘留物藉層 析純化（Si〇2，EtOAc :己烷，30 : 70，Rf0,60)，以提供標 題化合物（100毫克，61%產率）。b NMR (MeOH-d4，300 MHz)(J 1.40(brs, 9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H)S 4.70 (m> 1H), 5.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 382 (M+2+H)+, 380 (M+H)+。
實例72B (lS，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷 將實例72A之產物（100毫克，0.26毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例69C中所述之程序處理。使粗製物質藉層析純化 (Si〇2，CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.4)，以 提供標題化合物（70毫克，96%產率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5,6.4 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.70 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H)S 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.3 Hz, 6.95 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.0 •213- 136307.doc 1357903
Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H) + , 280 (M+H)+。
實例72C (lS，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基·3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷反丁烯二酸鹽 將實例72B之產物（70毫克，0.25毫莫耳），以反丁烯二 酸，根據實例46C中所述之程序處理。獲得標題化合物， 為固體（85 毫克，87% 產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 3.16 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H)} 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.90d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (dd, J=17.9, 10.9
Hz, 1H), 7.10 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 282 (M+2+H) +，282 (M+H)+。對 Ci〇H12BrN3· I.OOC4H4O4之 分析計算值：C，8.50 ; H，4.58。實測值：C，48,15 ; H， 4.14。 實例73 (3aR，6aR)-l-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯反
丁烯二酸盥 實例73A (3aR，6aR)-l-[(lR)-l-苯基乙基]六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例14D之產物（3.53克，16.3毫莫耳）在四氫呋喃（5〇 136307.doc •214· 1357903 毫升）與水（10毫升）中，以二碳酸二-第三-丁酯（3.60克， 16.3毫莫耳）處理。將混合物攪拌15分鐘，然後以乙醚（30 毫升）稀釋。將有機層以水（10毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥’過遽，並使遽液在減壓下濃縮。使殘留物經由層析 純化（SiO2,50%醋酸乙酯-己烷），以提供標題化合物（4.70 克，14..9 毫莫耳，91% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+。
實例73B (3aR，6aR)_六氩吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例73A之產物（4.70克，14.9毫莫耳）與 20%Pd(OH)2/C(潮濕，1.01克）在CH3〇H(50毫升）中，於50 °C及60psiH2下擾拌。當H2吸收停止時，使反應混合物冷 卻至環境溫度，過濾’並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物 經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2Cl2 : CH3〇H : NH4OH)，以提供標題化合物（2.19克，10.3毫莫耳，69% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例73C (3aR，6aR)-l-(6-氯基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例73B之產物（0.510克’ 2.40毫莫耳）、pd2 (dba)3(22 毫克，0·0240 毫莫耳）、BINAP(45 毫克 ’ 0.0720 毫莫耳）、3-溴基-5-氣吡啶（0.5 10克’ 2.60毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（0.460克’ 4.80毫莫耳），根據實例56A中所述之程 序進行處理，以提供標題化合物（0.450克’ 1.39毫莫耳， 136307.doc -215- 1357903 58%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。
實例73D (3aR，6aR)-l-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并【3,4_b】吡咯 將實例73C之產物（0.450克，1.39毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.300 克，1.34毫莫耳，96%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ °
實例73E (3aR，6aR)-l-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并丨3,4讣】吡咯反 丁烯二酸鹽 將實例73D之產物（0.300克’ 1.34毫莫耳）與反丁稀二酸 (0.156克，1.34毫莫耳），根據實例66D之程序進行處理， 以提供標題化合物（0.380克’ 1.12毫莫耳，83%產率）。1H NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) 5 2.00 (m, 1H), 2.30 (m, 1H) 3.30 (m，4H)，3.47 (m，2H)，3.66 (m，1H)，4·38 (m， 6.68 (s, 2H), 7.13 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8 5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/2 224 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 C11H14CIN3 · C4H4O4 之分析計算 值：C，53.02 ; H，5.34 ; N，12.37。實測值：C，52 84 ; H 5.43 ; N，12.22。 實例74 5-[(lR，5S)-3,6·二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈雙（4_笨續 酸甲_)
實例74A 136307.doc • 216- 1357903 (lS，5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷- 3-羧酸芊酯 將實例52D之產物（830毫克，3.58毫莫耳）在曱苯（20毫 升）中，以Pd2 (dba)3(71.〇毫克，0.072毫莫耳）、 6以八？（134毫克，0.214毫莫耳）、〇32(：〇3(2.32克，7.16毫 莫耳）及3-溴基-5-氰基吡啶（0.98克，5.37毫莫耳）處理。將 混合物在100 °C及N2下加熱10小時，然後使其冷卻至室 溫’並以醋酸乙酯稀釋（1〇〇毫升將褐色溶液以水洗滌 (2x10毫升），及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si02, EtOAc :己烷’ 50 : 50, Rf0.3)，以提供標題化合物 (770毫克，64%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 3.2 (dd, J=12.9, 4. Hz, 1H), 3.30-3.4 (m, 2H), 3.6 (dd, J=8.2, 3. Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。
實例74B 5-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3 2 〇丨庚·6_基丨菸鹼腈 將實例74A之產物（600毫克，18毫莫耳），以三氟醋酸（5 毫升），在65-70°C下處理1.5小時。使混合物冷卻至室溫， 及在減壓下濃縮。以1〇% NaOH，使殘留物鹼化至 pH〜10，並於室溫下攪拌1〇分鐘。將混合物以（：11(：13萃取 (3x50毫升）。將合併之有機相以鹽水洗滌（2χ1〇毫升），及 在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（si〇2，CH2Cl2 : 136307.doc -217· 1357903
MeOH : NH4〇H，90 : l〇 : 1，Rf〇.2)，以提供標題化合物 (290毫克，80%產率）。1h NMR (MeOH-d4，300 MHz)d 2.55 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.〇〇 (t> J = 7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H) + . a [D]20 : -20.0°(c, 0.520, MeOH)。
實例74C 5-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基】菸鹼腈雙（4_苯續 酸甲酯） 將實例74B之產物（250毫克，1.25毫莫耳）以4-甲苯續酸 單水合物（450毫克，2.5毫莫耳）在2-丙醇（10毫升）與醋酸乙 酯（1 0毫升）之混合物中處理。將此混合物於室溫下授拌過 夜。藉過濾分離沉澱物，並在減壓下，於40-50。(：下乾 燥，以提供標題化合物（565毫克，83%產率）。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 2.40 (s, 6H), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7
Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.85 (d5 J=12.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, 1=8.5, 3.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.4 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。ac11H12N4 · 2.OOTsOH之分析計算值：C，5 5.13 ; H，5.18 ; N，10.29。 136307.doc -218- 1357903 實測值：C，54.90 ; H，5.12 ; N，9.96。
實例74D 5_[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚-6-基】菸鹼腈（D)-酒石 酸鹽 將實例74B之產物（1〇〇毫克，〇.5毫莫耳）在甲醇（5毫升） 中’以（〇)-酒石酸（75毫克，0.5毫莫耳）處理，並將混合物 於室溫下攪拌過夜。藉過濾分離沉澱物，並在減壓下，於 40-50°C下乾燥，以提供標題化合物（137毫克，78%產 率）。熔點 205-210°C ; ^ NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ)δ
2.74 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, 1=12.2,6.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.45 (d5 J=12.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J-6.4, 3.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.8, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J-2.7 Hz, , 1H), 8.24 (d, J=1.7 Hz, 1H) '» MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對 C11H12N4 · 〇,5。4叫〇6 · 1.00H20之分析計算值：c, 53·24; H，5·84; N，19 l〇。實 測值：C，53.76 ; H，5.80 ; N，17.81。 實例75 (3aR，6aR)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并ρ + κφΑ洛反丁稀二酸 鹽 實例75Α (3aR，6aR)-l-(3-吡啶基）六氫吡咯并【3 4_b】吡咯$ (ιη)_ 叛酸第三-丁酯 將實例73Β之產物（0·5〇0克，2·36毫莫耳）、 •219· I36307.doc 1357903 (dba)3(22 毫克，0.0236 毫莫耳）、BINAP(45 毫克，〇 〇72〇 毫莫耳）、3-溴基吡啶（0.250毫升，2.59毫莫耳）及第=丁 醇鈉（0_45克，4.70毫莫耳），根據實例56厶中所述之程序進 行處理，以提供標題化合物（0 380克，1.31毫莫耳，56。/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例75B (3aR，6aR)-l-(3-·»比咬基）八氫p比洛并[3,4-b]吡哈 將實例75A之產物（0.380克，1.31毫莫耳）根據實例64C中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇 24〇克，丨28 毫莫耳，97°/〇產率）。MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+。
實例75C (3aR，6aR)-l-(3-i*比咬基）八氫u比咯并[3,4-b】p比洛反丁稀二 酸鹽 將實例75B之產物（0.240克’ 1.28毫莫耳）與反丁烯二酸 (0.1 47克’ 1.28毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（0.B0克，0.385毫莫耳，30%產 率）。k NMR (CH3OH-d4, 300 MHz) 5 2.01 (m，1H)，2.32 (m，1H)，3.30 (m，4H)，3.50(dt，J=12.5,5.7 Hz，2H)，3.71 (dt, J=9.5, 7.1 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.12 (ddd, J=8.5, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190(M+H- C4H4〇4)+ ;對 CiiH15N3 · C4H4O4 · O.5CH3OH · H2〇之 分析計算值：C，56.44 ; H，6.57 ; N，12.74。實測值：C, 56·71 ; H，6.42 ; N，12.46。 136307.doc -220- 1357903 實例76 2-溴基-5-[(1尺，58)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基】菸鹼腈反
丁烯二酸鹽 實例76A (lS，5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷- 3-羧酸芊酯 將實例52D之產物(0.800克，3.40毫莫耳）在曱苯（34毫 升）中，以3-氰基-5-溴基吡啶（0.690克，3.8毫莫耳）、Pd2 (dba)3(〇.〇.64 克，0.10 毫莫耳）、BINAP(0.086 克，0.010 毫 莫耳）及Cs2C〇3(〇.221克’ 6_80毫莫耳）處理，並將反應物 於8 0 °C下加熱12小時。使混合物冷卻至室溫，然後在減壓 下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, 5% Me〇H/CH2Cl2)， 以提供標題化合物，為黃色油（47%，0.53〇克）。MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。
實例76B (lS，5S)-6-(5·氰基-3-吡啶基）-3.6-二氮雙環并【3.2.0]庚烷- 3-羧酸第三-丁酯 將實例76A之產物（0.312克）在曱醇（30毫升）中，以10〇/〇 Pd/C(0.100克）處理，並將混合物於室溫及1大氣壓h2下攪 拌1小時。將反應物過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶 於二氣甲烷（20毫升）中，並以二碳酸二-第三-丁酯⑶387 克’ 1.80毫莫耳）及三乙胺（0_152克，1.50毫莫耳）處理。將 反應物在室溫下攪拌過夜。使此物質在減壓下濃縮^使殘 留物藉層析純化（Si 〇2，醋酸乙酯：己烧，1: 1)，以提供 136307.doc • 221 - 1357903 標題化合物，為無色油（59%，0.265克）。MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+。
實例76C (lS，5S)-6-(6-溴基-5-氰基-3-吡啶基）·3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例76Β之產物（0.263克，0.90毫莫耳）在乙腈（1〇毫升） 中’以Ν-溴基琥珀醯亞胺（0.149克，0_80毫莫耳）在-20°C下 處理。授拌1 0分鐘後’以水（5.0毫升）使反應混合物淬滅， 並以二氣甲烷（1〇〇毫升）萃取。使有機相脫水乾燥 (MgS〇4) ’過遽並使滤液在減壓下濃縮。使殘留物藉層析 純化（Si〇2 ’醋酸乙酯：己烷1 : 1)，以提供標題化合物， 為白色固體（29% ’ 0.098 克）。MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+。
實例76D 2-溴基-5-丨（1尺，58)-3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚-6-基】菸鹼腈反 丁烯二酸鹽 將實例76C之產物（0.098克，0,30毫莫耳）在二氯甲烷（5.〇 毫升）中，以三氟醋酸（5.0毫升）處理。在室溫下攪拌丨小時 後，使反應混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，1〇〇/0 曱醇/ch2ci2/i〇/〇 NH4〇H)，以提供標題化合 物，為無色油（0.051克）61%產率。形成反丁烯二酸鹽，而 得灰白色泡沫物。1H NMR (MeOH，3〇〇 MHz)53 17 3 28 (dd, J=3.0S 12.0 Hz, 1H), 3.28-3.38 (m, 2H)> 3.43-3.52 (m, 1H)，3.68-3.72 (m，2H)，4.08 (t，J=9.〇 Hz，1H)，4 93 4 98 136307.doc -222- 1357903 (m，1H)，7.40 (d，J=3.0 Ηζ，1Η)，7·90 (d，J=3.0 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)+ ;對 C19H19N4〇8Br 之分析 §十算值.C，44.63，H，3.75，N，10.96。實測值：c， 44.26 ; H，3.91 ; N，10.68。 實例77 (3aS，6aS)-l-(6-氯基-3-τ»比咬基）八氫p比洛并丨3,4_b】峨略反丁
烯二酸鹽 實例77A (3aS，6aS)_1_[(1R)-1_苯基乙基]六氫π比洛并比洛-5 (1Η)-羧酸第三·丁酯 將實例15Α之產物（4.33克，20.0毫莫耳）在四氫呋喃（6〇 毫升）與水（15毫升）中，以二碳酸二-第三-丁酯（415克， 1 9.0毫莫耳）處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小 時，然後以乙醚（50毫升）稀釋。將有機層以水（2〇毫升）洗 滌。將合併之水層以乙醚（30毫升）逆萃取，並將合併之乙 驗相以Na2S〇4脫水乾燥，過德並使滤液在減壓下濃縮。 使殘留物經由層析純化（Si〇2,50%醋酸乙酯/己烷），以提供 標題化合物（4.90克，15.5毫莫耳，77%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 3 17 (M+H)+。
實例77B (3aS，6aS)-A氫竹b洛并[3,4_b】峨嘻j 酸第三丁輯 將實例77A之產物（4.90克，15.5毫莫耳）根據實例736中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（3 24克，153毫 莫耳 ’ 99。/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+ » •223 · I36307.doc 1357903
實例77C (；3aS，6aS)-l-(6-氯基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例77B之產物（〇·520克，2.45毫莫耳）、 Pd2(dba)3(22.4毫克，0.0245 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(46·0毫克， 0.0735毫莫耳）、5-溴基-2·氯吡啶（0.520克，2.69毫莫耳）及 第三-丁醇鈉（0.470克，4.90毫莫耳），根據實例56Α中所述 之程序進行處理，以提供標題化合物（0.390克，1.20毫莫 耳，49%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324 (Μ+Η)+。
實例77D (3aS，6aS)-l-(6 -氮基-3-p比唆基）八氮ρ比略并【3,4-b】p比略 將實例77C之產物（0.390克，1.20毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0_260克’1.16毫莫耳，97°/〇產率），直接在下一個步驟中 進行。
實例77E (338,638)-1-(6-氣基-3-峨咬基）八氫1»比洛并[3,4_|)】1|比洛反丁 烯二酸鹽 將實例77D之產物（0.260克，1.16毫莫耳）與反丁稀二酸 (0_135克’ 1.16毫莫耳）’根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（0_310克，〇912亳莫耳，79%產 率）。4 NMR (CH3〇H-d4,500 MHz)5 2.〇〇 (m，1H)，23〇 (m，1H)，3.32 (m，4H)，3.50(dt，J=12.5,5.9 Hz，2H) 3 67 (dt’ J=9.7,6.3 Hz’ 1H)，4.39 (m，1H)，6.67 (s，2H)，7.12 (dd 136307.doc •224· 1357903 J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.1 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 C11H14CIN3 · C4H4O4 之分析計算值：c, 53.02 ; H， 5.34 ; N，12.37。實測值：C，52.86 ; H，5.31 ; N，12.30。 實例78 (3aS，6aS)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯二鹽酸鹽
實例78A (3aS，6aS)-l-(3-吡啶基）六氫吡咯并【3,4-b】吡洛-5 (1H)-羧 酸 第三-丁酯 將實例778之產物（0.5 60克，2.64毫莫耳）、？(12((^&)3(24 毫克’ 0.0262毫莫耳）、BINAP(49毫克，〇.0787毫莫耳）、 3-溴基p比σ定（0.28毫升’ 2.90毫莫耳）及第三_丁醇鈉（〇 51〇 克’ 5 · 3 0毫莫耳）根據實例5 6 Α中所述之程序進行處理，以 提供標題化合物（0.600克，2.07毫莫耳，79%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M + H)+。
實例78B (33 8,63 8)-1-(3-峨咬基）八氫》*比略并丨3,4-1)】》»比洛 將實例78A之產物（0.600克，2.07毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.390 克’2.06毫莫耳，99%產率）。奶（〇匸1/1^3)111/2 190 (M+H)+。
實例78C (3aS，6aS)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯二鹽酸鹽 136307.doc .. 225 - 1357903 將實例78B之產物（0.390克’ 2.06毫莫耳）根據實例58〇中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇 362克，丨36 毫莫耳 ’ 66。/。產率）。4 NMR (CH3〇H-d4，300 MHz)5 2.11 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.65 (dt, J=12.9,6.1 Hz, 1H), 3.77 (dt, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H)S 7.84 (m, 2H), 8.12 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 190(M+H-2HC1)+ ;對 C1IH15N3 · 2HC1 · 0.25 H2〇 之分析計算值：C, 49.54; H, 6.61 ; N，15.76。實測值：C，49.46 ; H，6.65 ; N，15.76。 實例79 5-[(lR，SR)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚·3·基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽 實例79Α (lS，5R)-3-(S-氰基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0]庚烷_ 6_羧睃第三-丁酯 將實例80A之產物（198毫克，1.0毫莫耳）與5-溴基-3-氰 基吡啶’根據實例1E之程序進行處理。使粗產物藉層析純 化（Si〇2 ’己烷：EtOAc，50 : 50，Rf0.3) ’以提供標題化合 物（120毫克，40%產率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz)6 1.48 (s, 9H), 3.00 (dd, J=11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=10.5,6.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.85 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.2 Hz, m, 1H), 4.10 (m, iH), 7.55 (m, 1H), 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+。 136307.doc -226· 1357903
實例79B 5-[(111，51^-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-3-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽 將實例79A之產物（120毫克，0.40毫莫耳）在CH2Cl2 (2毫 升）中’以三氟醋酸（2毫升）在室溫下處理，並將其攪拌dj、 時。使混合物濃縮，並以5% NaOH使殘留物中和至 pH〜9。然後，將混合物以CHC13萃取（3x50毫升），並使已 合併之有機相濃縮。將殘留物以反丁烯二酸，根據實例 46C之程序處理，以提供標題化合物（84毫克，67%產率）。 lU NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 3.14 (dd, J=10.6,6.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=12.8,5.0 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (dd, J=ll.0,5.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.18 (d) J-12.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=10.9, 8.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 7.65dd, J = 2_9，1· Hz，1H)，8.33 (d，J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d， J = 2.8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對 C11H12N4 · l.〇C4H4〇4 · 0.5H2〇 之分析計算值：c， 5 5.38 ; H，5.27 ; N，17.22。實測值：C，55.00 ; H，5.27 ; N，17.00。 實例80 (lR，5R)-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚燒
反丁烯二酸鹽 實例80A (lS，5R)-3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚烷_6_羧酸第三-丁酯 將實例MD之產物（2.32克’ 10莫耳）以二碳酸二·第三-丁 136307.doc •227· 1357903 酯，根據實例381中所述之程序處理’然後’於鈀/碳上， 根據實例38J中所述之程序氫化，以提供標題化合物（1.52 克，76%產率）。b NMR (MeOH-d4，300 MHz)5l.46 (s， 9H), 2.47 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=12.2,5.7 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05d, J=12.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J=12.5
Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.64 (dd, J=6.1, 3.8 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4)+, 199M+H)+ 〇
實例80B (lS，5R)-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并【3·2·0】庚烷_ 6-羧睃第三-丁酯 將實例80A之產物（198毫克，1.0毫莫耳）與5-溴基-2-氣 吡啶，根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層 析純化（Si〇2，己烧：EtOAc，50 : 50，Rf〇.3)，以提供標題 化合物（80毫克，25%產率）。b NMR (MeOH-d4，300 MHz)d 1.48 (s, 9H), 2.90 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1H), 3.〇〇 (dd, J=10.2,6.4 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.85 (t, J=1.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+2+NH4)+, 327 (M+NH4)+ °
實例80C (lR，5R)-3-(6-氣基-3-峨咬基）-3,6-二氮雙環并[3 2 〇】庚烷 反丁烯二酸鹽 將實例80B之產物（80毫克，0.26毫莫耳）在CH2Cl2 (2毫 升）中，以二氟醋酸（2毫升）在室溫下處理，並將其授拌卜】、 136307.doc -228 - 1357903 時。使混合物濃縮，並以5% NaOH使殘留物中和至 pH〜9。將混合物以CHCI3萃取（3x50毫升），並使已合併之 有機相在減壓下濃縮。將殘留物以反丁烯二酸，根據實例 46C之程序處理，以提供標題化合物（26〇毫克，31%產 率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.05 (dd，J=10.1，5.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, 1=12.6,5.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (dd, J=11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J=l〇.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=6.8, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)+，227 (M+NH4)+。對 cl〇Hi2ClN3 · I.IC4H6O6 · 〇·30Η2〇之分析計算值：C， 50.46 ; H，12.26 ; N，19.10。實測值：c，50.25 ; H，4.65 ; N， 11.73 。 實例81 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-1(2H)-基）菸鹼腈
實例81A (3aR，6aR)-l-(5-|L基-3-^比咬基）六氫p比洛并[3,4-1>】峨洛-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例73B之產物（0.570克，2.69毫莫耳）、Pd2 (dba)3(25 毫克，0.0269 毫莫耳）、BINAP(50 毫克，0.0810 毫莫耳）、3 -溴基-5 -氰基吡啶（〇, 540克，2.95毫莫耳）及第 三-丁醇鈉（0.520克，5.4〇毫莫耳），根據實例56八中所述之 程序進行處理，以提供標題化合物（〇.4〇〇克，丨.27毫莫 136307.doc •229· 1357903 耳，47%產率）。MS (DCI/ NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例81B 5_((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基）菸驗猜 將實例81A之產物（0.400克’ 1.27毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (97毫克，0.450毫莫耳，35%產率），將其直接繼續進行下 一反應。
實例81C 5-((3aR，6aR)-六氫吡洛并【3,4-b]吡洛-1(2H)-基）菸鹼腈反 丁烯二酸鹽 將實例81B之產物（97毫克，0.450毫莫耳）與反丁稀二酸 (53¾克’ 0.450毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（110毫克，0.301毫莫耳，67%產 率）。iH NMR (CH3〇H-d4, 3 00 ΜΗζ)ά 2.04 (m, 1H)，2.31 (m，1H), 3.40 (m, 4H), 3.55 (dt, J=12.5,5.7 Hz, 2H), 3.70(dt, J=9.8, 7.1 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J=7.8, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.38 (dd, J=2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (m, 2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 C12H14N4 · I.3C4H4O4之分析計算值：C，56.57 ; H， 5.3 0 ; N，15,34。實測值：C，56.63 ; H, 5.32 ; N，14.99。 實例82 (3aS，6aS)-l-(5-幾基- 3-p比咬基）八氣峨洛并【3,4-b]»*比嗜·二薄 酸鹽
實例82A I36307.doc •230- 1357903 (3aS，6aS)-l-[5-(苄氧基）-3-吡啶基】六氫吡咯并【3,4-b]吡咯_ 5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例778之產物（1.〇5克，4.95毫莫耳）、？(12(此3)3(45 毫克，0.0495毫莫耳）、BINAP(92毫克，0.148毫莫耳）、3-芊氧基-5-溴基吡啶（1.44克，5.40毫莫耳）及第三-丁醇鈉 (0.950克，9.89毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（1·27克，3.21毫莫耳，65%產 率）。 實例82Β (33 8,63 8)-1-(5-羥基_3_吡啶基）六氫吡洛并[3,4_1)】吡咯_5 (1Η)-羧酸第三-丁酯 將實例82Α之產物（1.27克，3.21毫莫耳）在曱醇（25毫升） 中’以曱酸錢（2.00克，30.2毫莫耳）及10〇/〇卩(1/(：(0.27克， 潮濕）處理。使混合物溫熱至回流，並將其櫈拌2〇小時。 然後，使反應混合物冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾， 並使濾液在減壓下噥縮，以提供粗製標題化合物，使其直 接接受下一個步驟，無需進一步純化？ MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+。
實例82C (3aS,6aS)-l-(5-經基·3·峨啶基）八氫峨咯并[3,4b]峨咯 將實例82B之產物(3·21毫莫耳)與三氟醋酸，根據實例 64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物(〇⑽ 克1.22¾莫耳38/。產率，兩個步驟）。MS (dci/NH3) m/z 206 (M+H)+ 〇 136307.doc •231 · 1357903
實例82D (3aS，6aS)-l-(5-羥基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b】吡咯二鹽 酸鹽 將實例82C之產物（0.250克，1.22毫莫耳）根據實例58D中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇32〇克，〇793 毫莫耳 ’ 65%產率1h NMR (CH3〇H-d4，300 MHz)6 2.08 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.40 (m5 4H), 3.53 (m, 2H), 3.62 (m，1H), 3.72 (dt, J=9.5,6.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=7.8,6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H-2HC1)+;對 CiiHi5N3〇*2.5HC1.2NH4Cl 之分析計算值：C，32·75 ; H, 6.37 ; N, 17_36。實測值：C， 33.11 ; H，6.71 ; N，17.77。 實例83 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基）菸鹼腈反丁
烯二酸鹽 實例83A (3aS，6aS)-l-(5-氰基-3-p比咬基）六氩峨略并[3,4-b]〃比咯-5 (1H)-羧睃第三-丁酯 將實例778之產物（1.15克，5.42毫莫耳）、卩(12(扑&)3(55 毫克，0.0596毫莫耳）、BINAP(101毫克，0.160毫莫耳）、 3-溴基-5-氰基吡啶（1.09克，5.96毫莫耳）及第三-丁醇鈉 (1.04克，10.8毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進行處 理，以提供標題化合物（1.35克，4.29毫莫耳，79%產率）。 136307.doc -232- 1357903
實例83B 5-((3aS，6aS)-六氫峨洛并[3,4-b]吡咯·ι(2Η)-基）於驗腈 將實例83Α之產物（1.35克’ 4.29毫莫耳）與三氟醋酸，根 據實例64C中所述之程序進行處理，以提供粗製標題化合 物（>100%)，將其直接進行下一個步驟，無需進一步純 化。
實例83C 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2Η)-基）菸鹼腈反丁 烯二酸鹽 將實例83Β之粗產物（〜4.29毫莫耳）與反丁烯二酸（〇 501 克’ 4_29毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行處理， 以提供標題化合物（0.510克，1.54毫莫耳，36%產率，超過 兩個步驟）。1h NMR (CH3〇H-d4，300 MHz)(5 2.03 (m， 1H), 2.31 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.52 (dd, J=12.5,5.7 Hz, 1H), 3.70(dt, J=9.9,6.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.67 (s} 2H), 7.38 (dd, J=3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, 1 = 3.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H- C4H4〇4)+ ;對 C12H14N4 · C4H4O4 之分析計算值：C, 5 8.17 ; H，5.49 ; N, 16.96。實測值：C，58.17 ; H, 5.73 ; N，17.32。 實例84 (1R，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）·3,6-二氮雙環并丨3.2.0]庚烷 反丁烯二酸鹽 136307.doc -233 - 1357903
實例84A (lS，5S)-6-{5-Ff(三甲基矽烷基）乙炔基卜3·吡啶基}-3,6-二 氮雙環并【3.2.0】庚烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例96A之產物（120毫克，0.34毫莫耳）以乙炔基三甲 基矽烷，根據實例68A中所述之程序處理。使標題化合物 藉層析純化（Si〇2, EtOAc :己烷，50 : 50，Rf0.50)，以提 供標題化合物（90毫克’ 71%產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 0.05 (s, 9H), 1.40(brs, 9H)} 3.16 (dd, J=12.6, 3.6 Hz, 1H), 3.20-3.35m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (m，J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+。
實例84B (lR，5S)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0】庚烷 將實例84A之產物（90毫克’ 0.24毫莫耳）以BU4N+F-溶液 (1Μ ’在THF中，2毫升）在室溫下處理。攪拌2〇分鐘後， 將混合物以醋酸乙酯稀釋（50毫升），以水洗滌（2Χ5毫升）， 及在減壓下濃縮。將殘留物以三氟醋酸（2.5毫升）在 CH2Cl2 (2.5毫升）’於室溫下處理。攪拌i小時後，使混合 物濃縮’並使殘留物藉層析純化（Si〇2，CH2GI2 : MeOH : NH4〇H，90 : 10 : 1，Rf0.2) ’以提供標題化合物（45毫克， 94%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 2.75 (dd， J=12.9, 3.4 Hz，1H)，2.90 (dd，J=12.2,6.5 Hz，1H)，3.10 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.70 (dd，J=7.8，3.3 Hz，1H)，3.76 (s，1H)，3.96 (t，J=7.8 Hz， 136307.doc •234- 1357903 1H)4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 1.7 Hz,
1H), 7.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。
實例84C (1心58)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 反丁烯二酸鹽 將實例84B之產物（45毫克，0.226毫莫耳）以反丁烯二 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (51.0毫克 ’ 73%產率）。b NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 3.16 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.353.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 3.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (dd, J=2.4, 2.0 Hz,
1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。對 C12H13N3 · I.2C4H6O6 · 1.00H20之分析計算值：C，56.59 ; Η, 5.60 ; N，11.78。實 測值：C，56.92 ; H，4.98 ; N，11.18。 實例85 (111，58)-6-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚烷
反丁烯二酸鹽 實例85A (lS，5S)-6-(5,6-二氣-3-p比咬基）-3,6-二氣雙環并丨3.2.0】庚燒_ 3-羧酸苄酯 使實例52D之產物（451毫克，1.94毫莫耳）與2,3_二氣_5_ 蛾基p比咬（805毫克’ 2.94毫莫耳；美國專利7,733,912)偶 136307.doc •235 - 1357903 合’使用參（二苯亞甲基丙酮）-二鈀（Pd2 (dba)3，36毫克， 0.039毫莫耳；Alfa Aesar)、2,2，-雙（二苯基膦基）_!，！，_ 聯茶 (BINAP，82毫克，0.13毫莫耳；Strem)及第三-丁醇鈉（36〇 毫克’ 3.75毫莫耳；Aldrich) ’根據實例1E中所述之程 序，以提供標題化合物（184毫克，25%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 378, 380 (M+H)+。
實例85B (lR,5S)-6-(5,6—氣·3-ρ比咬基）-3,6-二氣雙環并【3.2.0】庚烧 將得自實例85A之產物（184毫克，0.49毫莫耳）在三氟醋 酸（10毫升）中，於65°C下加熱3小時，使其冷卻至室溫，濃 縮及使殘留物於矽膠上藉層析純化（10-50%A-CH2C12, A=CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，75 : 22.5 : 2.5)，而得標題化合 物’為油狀物（112毫克，94%)。MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)+。
實例85C (1心58)-6-(5,6-二氣-3-*|比咬基）-3,6-二氣雙環并【3.2.0]庚院 反丁烯二酸鹽 將得自實例85B之產物（110毫克，0.45毫莫耳）在乙醇 中，以反丁稀二酸（52毫克，0.45毫莫耳，Aldrich)在乙醇 中之溶液處理，並攪拌2小時。藉過濾收集沉澱物，以提 供標題化合物，為灰白色固體（105毫克，65%產率）❶1h NMR (CD3〇D, 300 MHz) 5 3.12 (dd, J=13, 4 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.44 (ddd, J=14, 7, 3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=12, 12 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 136307.doc -236- 1357903 4.92 (dd, J=6, 3 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.20 (d, J=3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)+ ;對 C10HUCl2N3 · C4H4O4 之分析計算值：C, 46.68 ; H，4.20 ; N, 11.67。實測值：C, 46.61 ; H，4.19 ; N， 11.59 。 實例86 (lR，5S)-6-(5-曱氧基-3-吡啶基）_3,6-二氮雙環并丨3.2.0】庚烷
4-苯磺酸甲酯 實例86A (lS，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并【3.2.0】庚 烷-3-羧酸芊酯 將實例52D之產物（940毫克，4·05毫莫耳）與3-溴基-5-甲 氧基吡啶（1.13克，6.07毫莫耳），根據實例1Ε中所述之程 序進行處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯：己 烷1 : 1)，以提供標題化合物（0.50克，37%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+。
實例86B (lR，5S)-6-(5_曱氧基_3·吡啶基）_3,6_二氮雙環并丨3·2 〇丨庚烷 將得自實例86Α之產物（3〇〇毫克，0.88毫莫耳）在三氟醋 酸（10毫升）中’於60°C下加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮及 使殘留物於石夕膠上藉層析純化（CH2C12 : MeOH : 90 : 10 : 1)，以提供標題化合物（15〇毫克，83%)。 (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+。
實例86C 136307.doc -237 - 1357903 (lR，5S)-6-(5-甲氧基_3_,比淀基）_3 6二氮雙環并[3 2 〇】庚烧 4-苯磺酸甲酯 將實例86B之產物（150毫克，〇73毫莫耳），以4•甲苯磺 酸單水合物（153毫克，〇·84毫莫耳）在乙醇（4毫升）與醋酸 乙酯（16毫升）中處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過 濾分離沉澱物，並在減壓及40_5(rc下乾燥，以提供標題 化合物（182毫克，67%產率）e 1H NMR (Me〇H d4, 3〇〇
MHz)5 2.37 (s, 3H), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.54 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+。對 C11H15N3O · C7H8O3S之 分析計算值：C，5 7.2 8 ; Η，6.14 ; Ν，11 · 1 3。實測值：C, 57.16 ; Η, 6.15 ; N，11.0。 實例87
(1R，5S)_6_(6-氣基_5_甲基_3~吡啶基）_3,6_二氮雙環并 [3.2.0】庚烷4-苯磺酸甲酯 實例87A (lS，5S)-6-(6-氯基-5·曱基-3-p比咬基）-3,6-二氣雙環并 [3.2.0】庚烷-3-羧酸芊酯 將實例52D之產物（1.30克’ 5.60毫莫耳）與5_溴基_2_氣 基-3 -曱基吡咬（1.73克’ 8.39毫莫耳），根據實例丨e中所述 之程序進行處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙 136307.doc •238· 1357903 酷：己烷1 : 1)，以提供標題化合物（0.22克，no/。產率）， 將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。Ms (DCI/NH3) m/z 358, 360 (M+H)+。
實例87B (1R，5 S)-6-(6-氣基-5·甲基-3-p比咬基）-3,6-二氣雙環并 【3.2.0]庚烷 將得自實例87A之產物（220毫克，0.61毫莫耳）在三氟醋 酸（6毫升）中，於60。(：下加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮， 並於石夕膠上藉層析純化（CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 . 1) ’而得標題化合物，為油狀物（1〇〇毫克，產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+。
實例87C (lR，5S)-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷4-苯磺酸甲酯 將實例87B之產物（1〇〇毫克，0.47毫莫耳），以對-甲苯績 酸單水合物（85毫克，〇·47毫莫耳）在乙醇：醋酸乙酯（1 : 4 ’ 20毫升）中處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過濾 分離沉澱物，並在減壓及40-50。(：下乾燥，以提供標題化 u物（133毫克，72%產率）。lHNMR(MeOH-d4，3 00]VIHz) ^ 2.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.18 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.72 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 2H), 3.76 (d, 3.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d5 J=6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J-2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) 136307.doc -239· 1357903 m/z 224’ 226 (M+H)+。對 Cl】Hl4N3ci· C7H8〇3S之分析 计算值：C，54.61 ; H，5.60 ; N，10.61。實測值：C， 54.47 ’· H，5.51 ; N，10.46。 實例88 (lS，6R)-8-(5·甲氧基_3_吡啶基）_3,8•二氮雙環并丨4 2 辛烷
反丁烯二酸鹽 實例88A (1S，6R)-8-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并【4.2.0]辛 烷_3-羧酸第三-丁酯 將實例61F之產物（0.780克，3.68毫莫耳）以Pd2 (仙&)3(34毫克，〇.〇368毫莫耳）、31!^八？(69毫克，〇.11〇毫 莫耳）、3-溴基-5-甲氧基吡啶（丨〇3克，5 5〇毫莫耳）及 Cs2CO3(3.60克，li.o毫莫耳）’根據實例56A中所述之程 序處理’以提供標題化合物（〇 548克，丨72毫莫耳，47%產 率）。
實例88B (lS，6R)-8-(5·甲氧基-3-吡啶基）-3,8·二氮雙環并[4.2.0】辛烷 將實例88A之產物（0.540克，丨.70毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.340克’ 1.55毫莫耳，91%產率
實例88C (lS，6R)-8-(5·甲氧基-3·吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4.2.〇】辛烷 反丁烯二酸鹽 將實例88B之產物（1.55克，0.710毫莫耳）與反丁烯二酸 136307.doc -240- 1357903 (83毫克’ 0.710毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進_ 處理，以提供標題化合物（116毫克’ 0.346毫莫耳，49。〆產 率）。NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz)5 2.31 lm v s lhl), 2.85 (m，1H)，3.15 (ddd，J=12.6, 8.2, 4.5 Hz，1H)，3.34 (m，2H) 3.56 (m，1H)，3.64 (dd，J=14.2，1.7 Hz, 1H)，3.79 (dd J=7.8, 2.7 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，3.86 (m，1H)，4.36 (dt J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (s 2H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H) ; Ms (DCI/NH3) m/z 220(M+H-C4H4〇4)+ ;對 C12H17n3〇 · C4H4〇4 · 〇.5H20之分析計算值：C，55.81 ; H, 6,44 ; N 12.20。實測值：c，55.69 ; H，6.10 ; N，11.95。 實例89
(lS，6R)-8-(6 -氣基-5-甲基- 3-ί»比咬基）-3,8-二氣雙環并 [4.2.0】辛烷反丁烯二酸鹽 實例89A (lS，6R)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 Ι4·2.0]辛烷-3-羧睃第三-丁酯 將實例61F之產物（0.35克，1.65毫莫耳）、Pd2(dba)3(30 毫克，0,0330毫莫耳）、BINAP(41毫克，0.0660毫莫耳）、 5- >臭基-2-氣基·3-甲基p比咬（0.372克’ 1.82毫莫耳）及 〇32〇〇3(0.860克，2.64毫莫耳），根據實例56八中所述之程 序進行處理，以提供標題化合物（141毫克，0.418毫莫耳， 25%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 338 (Μ+Η)+。 實例89Β 136307.doc -241 - 1357903 (lS’6R)-8-(6-氯基_5_甲基·3_峨咬基）38•二氮雙環并 [4.2.0】辛烷 將實例89Α之產物（0.140克，_毫莫耳）與三氣醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (85毫克，0.359毫莫耳，86%產率）。
實例89C (lS，6R)-8-(6·氣基_5·甲基-3_吡啶基）·3 8二氮雙環并 [4.2.0]辛烷反丁烯二醮鹽 將實例89Β之產物（0.850克，0.359毫莫耳）與反丁烯二酸 (42毫克，0.359毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理’以提供標題化合物（97毫克，〇.25〇毫莫耳，7〇%產 率）。4 NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz) J 2.05 (m，1Η)，2.30 (m，1H)，2.32 (s，3H)，2·85 (m，1H)，3.15 (ddd，J=12.5, 8.1， 4.4 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.57 (ddd, J=12.5, 8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H404)+ ；對 C12H16CIN3 · I.3C4H4O4之分析計算值：C，53.16 ; H, 5.50 ; N，10.81。實測值：C，52.91 ; H，5.62 ; N，10.86。 實例90
(lR，6S)-8_(6-氯基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0】辛烷反丁烯二酸鹽 實例90A I36307.doc •242- ^57903 (3S，4S)-3·胺基-4-(羥甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯 將實例61C之較不可移動之非對映異構物（14.4克，43.4 毫莫耳）在無水乙醇（2〇〇毫升）中，以1〇%鈀/碳（1.5〇克）處 理’並於1大氣壓H2 (1氣壓）及5(TC下攪拌20小時。使混合 物冷卻至環境溫度’經過矽藻土過濾，並使濾液在減壓下 浪縮’以提供標題化合物（9.9〇克，43 〇毫莫耳，99。/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+。
實例90B (lR，6S)-8-R(2-硝基苯基）碟醯基】_3,8_二氛雙環并[4.2.0]辛 烷-3-羧睃第三-丁酯 將實例90A之產物（9.90克，43.0毫莫耳）、三乙胺（17.9毫 升’ 0.129莫耳）及氣化2-硝基苯磺醯（20.9克，94.3毫莫 耳）’根據實例61E中所述之程序進行處.理，以提供標題化 合物（7,84克，19.7毫莫耳，46%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 415(M+NH4)+。
實例90C (1R，6S)_3,8-二氮雙環并[4.2.〇】辛烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例90Β之產物（7.80克，19.7毫莫耳）、k2C〇3(8 4〇 克，60.8毫莫耳）及硫酚（2.6〇毫升，25·5毫莫耳），根據實 例61F中所述之程序進行處理，以提供標題化合物（2.8 〇 克 ’ 13.2毫莫耳，67%產率）。Ms (DCI/Nh3) m/z 213 (M+H)+ 0
實例90D (lR，6S)-8-(6·氣基·5·甲基_3_吡啶基）_3,8_二氮雙環并 I36307.doc • 243 · 1357903 [4.2.0】辛燒-3-幾酸第三-丁酯 將實例90C之產物（365毫克，丨72毫莫耳）、pd2 (dba)3(30 毫克，0·0330 毫莫耳）、BINAp(41 毫克，〇〇66〇 毫莫耳）、5-溴基-2-氯基-3-甲基吡啶（388毫克，1.89毫莫 耳）及Cs2C03(897毫克，2.75毫莫耳），根據實例56A中所 述之程序進行處理，以提供標題化合物（丨9〇毫克，〇 564毫 莫耳 ’ 33%產率）。MS (DCI/Nh3) m/z 338 (M+H)+。
實例90E (lR，6S)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）·3,8-二氮雙環并 [4.2.0]辛烷 將實例90D之產物（0.190克，.564毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (133毫克，0.561毫莫耳，99%產率）。
實例90F (lR，6S)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8·二氮雙環并 [4.2.0】辛烷反丁烯二酸鹽 將實例90E之產物（0.130克，0.548毫莫耳）與反丁烤二酸 (64毫克，0.548毫莫耳），根據實例6 6D中所述之程序進行 處理’以提供標題化合物（77毫克，0.182毫莫耳，33%產 率）。1h NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz) 5 2.08 (m，1H), 2 3〇 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=12.6, 8.2 4.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.57 (ddd, J=12.8, 8.4, 4.〇 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.2, 1.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=7.l, 2.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), I36307.doc •244- 1357903 6.70 (s，2H)，7.05 (d，J=2.7 Hz, 1H)，7.57 (d，J=2,7 Hz 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4〇4)+ ;對
Ci2H16ClN3 · 1.6C4H4〇4之分析計算值：C, 52.19 ; H 5.3 3 ; N，9.92。實測值：C, 52.09 ; H，5.22 ; N，lO.io。 實例91 (lS，6R)-8-(3-吡啶基）·3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷4-笨確酸 甲酯 實例91Α (lS，6R)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷-3·羧酸第 三-丁酯 將實例61F之產物（390毫克，1.84毫莫耳）、pd2 (dba)3(34 毫克，0.0368 毫莫耳）、BINAP(46 毫克，〇 〇736 毫莫耳）、3-溴基吡啶（320毫克，2.02毫莫耳）及第三_丁醇 鈉（283毫克’ 2.94毫莫耳）’根據實例56A中所述之程序進 行處理，以提供標題化合物（3 60毫克，1.25毫莫耳，68% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例91B (lS，6R)-8-(3·吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4 2 〇]辛烷 將實例91A之產物（0.360克，125毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (230 毫克 ’ 1.22 毫莫耳 ’ 97%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+。
實例91C (lS，6R)-8-(3·吡啶基）-3,8_二氮雙環并[4 2 〇】辛烷4苯磺酸 136307.doc -245 · 1357903 甲酯 將實例91B之產物（60.0毫克，0.317毫莫耳）在醋酸乙酯 (10毫升）與乙醇（2毫升）中，以4-甲苯磺酸單水合物（61毫 克，0.317毫莫耳）在醋酸乙酯（2毫升）中逐滴處理。在添加 完成後’使混合物冷凍16小時。將所形成之沉澱物藉過濾 分離，以提供標題化合物（11〇毫克，0.304毫莫耳，96%產 率）。iH NMR (CH3〇H-d4, 300 ΜΗζ)5 2.06 (m, 1H)，2.33 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.16 (ddd, J=12.5, 8.1, 4.4 Hz, 1H)，3.35 (d，J=2.7 Hz，1H)，3.57 (ddd，J=12.9, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=14.6, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.3, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.27 (ddd, J=8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.95 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C11H15N3 · C7H8O3S 之分析計算 值：C，59.81 ; H，6.41 ; N，11.62 » 實測值：C，59.68 ; Η, 6.40 ; N，11.47。 實例92 (1R，6S)_8_(3-吡啶基）·3,8·二氮雙環并[4.2.0】辛烷4_苯磺睃 甲酯
實例92A (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8·二氮雙環并【4.2.0]辛烷·3_羧睃第 三-丁酯 將實例90C之產物（400毫克，I.89毫莫耳）、Pd2 136307.doc -246- 1357903 (dba)3(35 毫克 ’ 0.0378 毫莫耳）、BINAP(47 毫克，〇 • 〇 7 5 5 毫莫耳）、3-溴基吡啶（328毫克，2.08毫莫耳）及第二 ^ # 二-丁醇 鈉（290毫克，3.02毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進 行處理’以提供標題化合物（325毫克，1.12毫莫耳，6〇y 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例92B (lR，6S)-8-(3-吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4 2 〇]辛烷 將實例92A之產物（0.325克，1.12毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (188 毫克 ’ 0.995 毫莫耳 ’ 89%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+。
實例92C (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷4-苯績酸 甲酯 將實例92B之產物（0.120克，0.634毫莫耳）與4-曱苯績酸 單水合物（121毫克，0.634毫莫耳），根據實例91(：中所述之 私序合併，以提供標題化合物（2〇〇毫克，0.553毫莫耳， 870/〇產率）。4 NMR (CH3〇H-d4，300 MHz)5 2.05 (m， 1H)，2.31 (m，1H)，2.37 (s，3H)，2.85 (m，1H)，3.15 (ddd, J = 12.2, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 3.32 (d} J=2.7 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J=12.9, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.5, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.1, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.1, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.28 (ddd, J=8.4, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 136307.doc 247· 1357903 2H), 7.93 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C11H15N3 · C7H803S之分析計算值：C，59.81 ; H，6.41 ; N，11.62。實 測值：C，59.58 ; H，6.39 ; N，11.59。 實例93 (lS，6R)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷
4-苯磺睃甲酯 實例93A (18,611)-8-(5,6-二氣-3-»»比咬基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 炫_3-叛睃第三-丁酯 將實例61F之產物（392毫克，ι·84毫莫耳）、Pd2 ((^)3(34毫克，0.0368毫莫耳）、31财卩(46毫克，0.0736 毫莫耳）、2,3-二氣-5-埃基p比啶（554毫克，2.02毫莫耳）及 第二-丁醇鈉（283毫克’ 2.94毫莫耳）根據實例56A中所述之 程序進行處理，以提供標題化合物（8〇毫克，〇.224毫莫 耳 ’ 12。/〇產率）。MS (DCi/NH3) m/z 358 (M+H)+。
實例93B (18,61^)-8-(5,6-二氣_3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并【4.2.0]辛烷 將實例93 A之產物（80毫克’ 〇,224毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (45毫克，0.175毫莫耳，78%產率）。
實例93C (lS，6R)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷 4-苯磺酸甲酯 136307.doc •248· 1357903 將實例93B之產物（45.0毫克，0.175毫莫耳）與4-甲苯續 酸單水合物（33.3毫克’ 0.175毫莫耳）根據實例91C中所述 之程序進行處理，以提供標題化合物（58毫克，0.135毫莫 耳 ’ 77%產率）。4 NMR (CH3〇H-d4, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (m， 1H), 2.30 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.16 (ddd, J=12.2, 7.4, 4.1 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.57 (ddd, J=12.9, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.41 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H)S 7.22 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H) ; MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+ ;對 C11H13CI2N3 · C7H8〇3S之分析計算值：c, 50.24 ; H，4.92 ; N, 9.76。實 測值：C, 50.14 ; H，4.88 ; N，9.67。 實例94 (lR，6S)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷 4-苯磺酸甲酯 實例94乂 (lR，6S)-8-(5,6·二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并【4.2.0]辛 烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例90C之產物（390毫克，1_84毫莫耳）、Pd2 (dba)3(34毫克，0.0368 毫莫耳）、BINAP(46毫克，0.0736 毫莫耳）、2,3-二氣-5-碘基吡啶（554毫克，2.02毫莫耳）及 第三-丁醇鈉（283毫東，2.94毫莫耳），根據實例56A中所述 之程序進行處理，以提供標題化合物〇1〇毫克，〇3〇8毫莫 耳 ’ Π%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+。 136307.doc 1357903
實例94B (lR，6S)-8-(5’6·二氣·3·峨啶基卜3,8•二氮雙環并[4 2 〇】辛烷 將實例94Α之產物（11〇〇毫克，0308毫莫耳）與三氟醋 酸，根據實例64C之程序進行處理，以提供標題化合物（74 毫克’ 0.288毫莫耳，93%產率）。
實例94C (lR，6S)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）_3,8二氮雙環并[4 2 〇】辛烷 4-苯磺酸甲酯 將實例94B之產物（74毫克，0.288毫莫耳）與4·甲苯磺酸 單水合物（55毫克，0.288毫莫耳）’根據實例91(：中所述之 程序合併’以提供標題化合物（83毫克，〇.193毫莫耳， 67%產率）。NMR (CH3OH-d4，300 MHz)5 2.04 (m， 1H), 2.31 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.17 (ddd, J-11.8, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.56 (ddd, J=13.2, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H)3.80 (dd, J=7.4, 2.7 Hz, 1H), 3.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.41 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.71 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+ ;對 CiiH13C12N3 · C7H803S之分析計算值：C, 50.24 ; H，4.92 ; N，9.76。實測值：C，50.09 ; H，4.94 ; N， 9.64。 實例95 (lR，5S)-6-(6-溴基·5-甲氧基-3_吡啶基）-3,6-二氮雙環并 【3.2.0]庚烷4_苯磺酸甲酯 136307.doc -250- 1357903
實例95A (lS，5S)-6-(6 -漠基-5-甲氧基-3->*比咬基）-3,6-二氣雙環并 [3.2.0]庚烷-3-羧酸芊酯 將實例86A之產物（330毫克，0_99毫莫耳）在乙腈（8毫升） 中’以N-溴基琥珀醯亞胺（176毫克，0·99毫莫耳）在乙腈（4 毫升）中，於-42°C下處理。20分鐘後，使混合物溫熱至環 境溫度’然後在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，醋酸乙酯：己烷30 : 70)，以提供標題化合物（11〇 毫克，26%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 21 8，220 (M+H)+。
實例95B (1只，58)-6-(6-溪基-5_甲氧基-3-1»比咬基）_3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷 將得自實例95A之產物（110毫克，0.26毫莫耳）在三氟醋 酸（6毫升）中’於60°C下加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮， 並使殘留物於矽膠上藉層析純化（CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 1〇 : 1)，以提供標題化合物（6〇毫克，83〇/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (M+H)+。
實例95C (1R，5S)_6_(6-溴基-S-甲氧基-3-I1比咬基）_3,6·二氮雙環并 [3.2.0〗庚烷4-苯磺酸甲酯 將實例95B之產物（60毫克，0.26毫莫耳），以4_甲苯續酸 單水合物（40毫克’ 0.26毫莫耳）在乙醇（4毫升）與醋酸乙醋 (16毫升）中處理^將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過滤分 離沉殿物’並在減壓及40-50°C下乾燥，以提供標題化人 136307.doc -251 - 1357903 物（61毫克，52%產率）。iH NMR (MeOH-cU，300 MHz)(5 2.37 (s, 3H), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.95 (dd，J=6.5, 3.8 Hz, 1H)，6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (Νί+Η)+ » 對 CuHwN^O · 1.33C7H803S · 0.33 H2〇之分析計算值：C， 46.99 ; H，4.91 ; N，8.09。實測值：C，46.93 ; H，4.88 ; N， 8.07。 實例96 (1尺，58)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷
反丁烯二酸鹽 實例96A (lS，5S)-6-(5-演基-3-吡啶基）-3·6-二氮雙環并【3.2.0]庚烷- 3-羧酸第三··丁酯 將實例53Β之產物（360毫克，1.42毫莫耳）在二氯曱烷（1〇 毫升）中，以二碳酸二第三-丁酯（463毫克，2.13毫莫耳； Aldrich)處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然 後在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（si〇2，1〇_5〇%醋酸 乙酯/己烷），以提供標題化合物（475毫克，94%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 354, 356 (M+H)+ »
實例96B (lS，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）_3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷-3-羧酸第三·丁酯 136307.doc •252· 1357903 將得自實例96A之產物（475毫克，1.34毫莫耳）在無水四 氫呋喃（10毫升）中，以正-丁基鋰（16M，在己烷中，0.900 毫升’ 1.44毫莫耳；Aldrich)於_78。〇及氮大氣下逐滴處理 10分鐘。將深紅葡萄酒色溶液於-78 °C下攪拌1 5分鐘，然 後經由套管’於5分鐘内添加疊氮化參磺醯（673毫克，218 毫莫耳；根據Org. Synth. Coll.第V卷，179製成）在四氫吱 喃（5¾升）中之溶液。顏色迅速衰減成淡福色。於再授拌3〇 分鐘後’藉由添加醋酸（0.4毫升）使反應混合物淬滅，然後 使其f艾慢溫熱至室溫。將混合物以飽和碳酸氫納水溶液處 理’並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相以硫酸鎮脫 水乾燥，過濾，並使濾液濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，10-100°/。醋酸乙酯/己炫）而得標題化合物（275毫克， 65%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+。
實例96C (lR，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 反丁烯二酸鹽 將得自實例96B之產物（134毫克，0.42毫莫耳）在無水二 氯曱烷（2毫升）中之溶液，於〇。〇下，以三氟醋酸（1毫升）處 理。使混合物慢慢溫熱至室溫’然後在真空中濃縮，並於 矽膠上藉層析純化（10-50% A/CH2CI2，A=CH2C12 : MeOH : NH4OH，75 : 22.5 : 2.5)，而得標題化合物之自由 態驗（77毫克’ 0.36毫莫耳，84°/。產率）。將此自由態驗在 乙醇中（1毫升），以反丁烯二酸（40毫克，〇·34毫莫耳； Aldrich)在乙醇/醋酸乙酯（4毫升）中之溶液處理，並授掉12 136307.doc -253- 1357903 小時。藉過濾收集沉澱物，以提供標題化合物（60毫克， 51%產率）’為黃褐色固體。1H NMR (CD3OD，300 MHz) J 3.15 (dd，J=i3, 3 Hz, 1H)，3.30 (m，1H), 3.45 (ddd，J=14, 7, 3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=13, 12 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=8, 3
Hz，1H)，4.05 (t，J=8 Hz，1H), 4.94 (dd, J=6, 4 Hz, 1H)， 6.67 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.66 (d, J=3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+ ;對
Ci〇h12n6 · i.〇8C4H4〇4之分析計算值：c，5〇 35 ; h， 4.82 ; N，24.60。實測值：c，5〇 75 ; H，4 96 ; N，24 23。 刖述說明文僅只是說明例而已，並非意欲將本發明限制 於所揭不之化合物。對於熟諳有機及/或醫藥化學技藝者 顯而易見之變型與改變’係意欲在本發明之範圍與：質 内，其係界定於隨文所附之申請專利範圍中。 136307.doc 254·

Claims (1)

1357903 ioo. i〇. 0 51 第097145362號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年10月）
十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， 或其藥學上可接受之鹽，其中 A係共價鍵； B係 CH2CH2 ; Y係選自由共價鍵、CH2及CH2CH2所組成之群組； Z係選自由共價鍵、CH2及CH2CH2所組成之群組；當 Y係CH2CH2時，Z係共價鍵；而當Z係CH2CH2時，Y係 共價鍵； Rl係選自由以下所組成之群組：
R3係選自由氫及鹵素所組成之群組； R4係選自由氫及函素所組成之群組； R5係選自由氫、C2-6烯基、Ci_6烷氧基、Ci_6烷氧 CP6烷基、C2-6炔基氰基、氰基Ci_6烷基、鹵烷氧 基、鹵素、羥基及羥Ck烷基所組成之群； R6、R7及R8係獨立選自由氫及Ci-6烷基所組成之群；及 R9係氫或甲基。 136307-1001005.doc 丄357903 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Y為共價鍵； z為共價鍵；及 Rl為 R
r5 r4 3 .根據申δ青專利範圍第1項之化合物，其中 γ為共價鍵； Ζ為CH2 ;及 Rl為
R5 r4 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為ch2且ζ為 CH〗。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為共價鍵且Ζ 為 CH2CH2。 6. 根據申請專利範圍第！項之化合物，其中γ為（：112(：112且2 為共價鍵。 7. 根據申请專利範圍第丨項之化合物，其中γ為共價鍵且z 為共價鍵。 8. 根據申凊專利範圍第i項之化合物，其中γ為cH2且z為 136307-1001005.doc 1357903 * 共價鍵。 9. 根據申請專利範圍第】項之化合物，其中γ為共價鍵且z 為 CH2。 10. 根據申請專利範圍第〗項之化合物，其係選自由以下所 組成之群： (順式）-1 - (6 -氯-3 _吡啶基）八氫D比咯并[3，4 · b ]吡咯； (順式）-1-(6-氯-3_吡啶基）_5_甲基_八氫吡咯并吡 咯； ，
(3aR，6aR)-l -(6-氯-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； (3aR，6aR)-l -(3-吡啶基;)八氫吡咯并[3,4 b]吡咯； (3aS，6aSM_(6氯·3_°比咬基）八氫。叫并[3,4.b]吼洛； (3aS，6aS)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； 5-((3aR，6aR)·六氫対并[3,4仲以_1(叫基谈驗猜，· (3aS，6aSH-(5·經基〜比咬基）八氫料并μ帅比。各； 及 5仙S，叫六氫対并[⑷卜各」叫基谈驗猜。 11.根據中請專利範圍第i項之化合物，其係為（3 (3·吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯。 ， 12二種醫藥組合物’其包含治療上有效量之根據 祀圍第1或11項之化合物，且 月 劑。 併用樂學上可接受之載 13.種根據申明專利範圍第項之化合物於 之用途’其中該藥劑係用於選擇性 = 動物中釋出。 工遞貝在哺乳 136307-1001005.doc 1357903 Η.根據申請專利範勸第13項之料，其中該藥劑係用於治 ;、1由在而要冶綠之宿主哺乳動物中控制神經遞質釋出 而被改善之病症％ 15.根據申請專利範，14項之用途，其中該病症係選自由 阿耳滋海默氏_ '巴金生氏病、注意力不足活動過度 病症、抑鬱、於驗酸脫瘾症候群、杜萊德氏症候群及精 神分裂症所組成之群組。 16. 根據中請專利範圍第14項之料，其中該病症係疼痛。 17. :種根據申請專_利範圍第卜戈叫之化合物併用非類固 酵消炎劑.及.藥學上可接受之載劑於製備藥劑之用途，其 中該藥劑係用於治療哺乳動物之疼痛。 18· 一種根據㈣利範圍第1或-項之化合物併用類阿片 及藥學上可接受之載劑於製備藥劑之用途，其中 該藥劑係用於治療哺乳動物之疼痛。 1 y. ， /、〜…π初併用三環 抑鬱劑及藥學上可接受之载劑於製備藥劑之用途，其 該藥劑係用於治療哺乳動物之疼痛。 20· —種:根據申請專利範圍第丨或 〜 Λ 11項之化合物併用抗搐 樂（anticonvulsant)及藥學上可垃爲—# + 用,全…… 了接交之载劑於製備藥劑 用途，其中该樂劑係用於治療哺乳動物之疼痛。 136307-1001005.doc
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