TW201141871A - Diazabicyclic central nervous system active agents - Google Patents

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Michael R Schrimpf
Karin R Tietje
Richard B Toupence
Jianguo Ji
Anwer Basha
William H Bunnelle
Jerome F Daanen
Jennifer Mary Pace
Kevin B Sippy
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Abbott Lab
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Description

201141871 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明範圍 本發明係針對一系列N-取代之二氮雙環化合物，使用此 等化合物選擇性控制神經遞質在哺乳動物中釋出之方法， 及包含此等化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 發明背景 選擇性控制化學胞突接合傳遞之化合物，在治療與胞突 接合傳遞上之機能障礙有關聯之病症中，係提供治療利用 性。此利用性可來自控制無論是胞突接合前或胞突接合後 化學傳遞。胞突接合化學傳遞之控制，係依次為胞突接合 膜應激性調制之直接結果。膜應激性之胞突接合前控制， 係由於活性化合物對存在於神經末端以供合成、儲存及釋 出神經遞質之細胞器與酵素，以及活性物再吸收過程，所 具有之直接作用所造成。膜應激性之胞突接合後控制，係 由於活性化合物對於會回應神經遞質作用之胞體漿細胞 器，所具有之影嚮所造成。 涉及化學胞突接合傳遞之過程，其解釋將有助於更充分 地說明本發明之潛在應用（例如，化學胞突接合傳遞之更 完整解釋，Hoffman等人，"神經傳遞：自主與體細胞運動 神經系統"，在Goodman與Gilman之治療學之藥理學基 礎，第 9版，J.G. Hardman, L. E. Limbird，P.B. Molinoff, R. W. Ruddon 及 A. Goodman Gilman編著，Pergamon出版社， 158127.doc 201141871 '紐約（1996)，第 105-139頁中）。 典型上，化學胞突接合傳遞，係由會使高於閥值之胞突 接a跨膜電位去極之刺激開始，該閥值會在神經軸索中引 出全有或全無作用電位。此作用電位會傳播至神經末端， 其中離子流束會活化一種活動過程，導致神經遞質分泌及 "傳遞”至胞突接合後細胞。以神經遞質形式，接收來自中 樞與末梢神經系統連絡之細胞，係被稱為易激細胞”。易 激細胞係為譬如神經、平滑肌細胞、心臟細胞及腺之細 胞。神經遞質對於易激細胞之作用，可能會造成刺激或抑 制胞突接合後電位（個別為EPSPstIpsp)，依胞突接合後受 體對於特定神經遞質之性質，及其他神經遞質存在之程度 而定。無論特定神經遞質會造成刺激或抑制，其主要係依 在胞突接合後膜中（意即，在易激細胞中）被打開之離子通 道而定。 EPSP典型上係由於薄膜之局部去極化作用所造成，而 其係由於一般化增加對陽離子（特別是Na+與Κ+)之滲透性 所致，然而IPSP係為膜應激性之安定化或過度極化之結 果，此係由於增加對主要為較小離子（包括K+與cn之滲 透性所致。例如’神經遞質乙醯膽驗，係藉由打開犯+與 K+之滲透性通道，而在骨路肌接合處激發。在其他胞突接 合處，譬如心臟細胞’乙醯膽鹼可為抑制性，主要是由於 增加K+電導所造成。 本發明化合物之生物學作用，係由於乙醯膽驗受體特定 亞型之調制所造成。因此’瞭解兩種受體亞型間之差異是 158127.doc 201141871 很重要的。乙醯膽驗受體之兩種不同亞族群，係被定義為 於驗酸乙酿膽驗受體與繩蕈驗乙醯膽驗受體（參閱G〇odman 與GUman之治療學之藥理學基礎，在所引述之著作中）。 此等受體亞型之回應，係藉由第二信使系統之兩種完全 不同種類所媒介。當菸鹼酸乙醯膽鹼受體被活化時，其回 應係為增加特定胞外離子（例如Na+HCa++)經過神經 疋膜之通里。對照上而言，绳蕈驗乙醯膽驗受體活化作 用，會導致胞内系統上之改變，該系統含有複合分子，譬 如G-蛋白質料酸肌醇自旨。因此，终驗酸乙醯膽驗受體活 化作用之生物學結果，係與繩蕈鹼受體活化作用之結果不 同。以類似方式，菸鹼酸乙醯膽鹼受體之抑制作用，又會 造成其他生物學作用，其係為獨特的，且與由於罐孽驗受 體抑制作用而發生者不同。 办如上文所指出者’藥物化合物可能被引導而影嚮化學胞 突接合傳遞之兩個主要位置，係為胞突接合前膜與胞突接 合後膜。藥物被引導至胞突接合前位置之作用，可經過對 於神經遞質有回應之胞突接合前受體所媒介，該神經遞質 =釋出相同分泌結構（意即，經過自身受體），或經過對另 一種神經遞質有回應之胞突接合前受體（意即，經過里受 體)。藥物被引導至胞突接合後膜之作用，係模擬内源神 經遞質之作用’或抑制内源神經遞質與胞突接合後受體之 交互作用。 嗎制胞突接合後膜應激性之㈣，其標準實例係為神經 與肌肉阻斷劑，其會與在骨胳肌上之菸鹼酸乙醯膽鹼-選 158127.doc 201141871 通通道文體交互作用，例如競爭性（安定化）劑，譬如箭 毒’或去極化劑，譬如琥珀膽鹼。 在中樞神經系統（CNS)中，胞突接合後細胞可具有許多 碰撞於其上之神經遞質。這使得難以明瞭控制特定細胞所 需要化學胞突接合傳遞之精確淨平衡。雖然如此’藉由設 計只會選擇性地影嚮一種胞突接合前或胞突接合後受體之 化合物，則能夠調制所有其他輸入之淨平衡。關於CNs病 症中之化學胞突接合傳遞瞭解得更多，則更容易設計治療 此種病症之藥物。 明瞭特定神經遞質如何作用在CNS上，允許吾人預測可 以某二CNS活性藥物治療之病症。例如，多巴胺係廣泛地 被認為是在人類與動物之樞神經系統中之重要神經遞質。 多巴胺藥理學之許多方面，已由R〇t_則_池作回顧" 中腦多巴胺神經元之生化藥理學”，精神藥理學：第四代 發展’ F. E. Bl〇om與D. j· Kupfer編著，以彻出版社，Νγ， 1995 ’第227-243頁。患有巴金生氏病之病人，具有黑紋 狀體途徑之含多巴胺神經元之主要損失，其會造成運動神 經控制之深遠損失。以多巴胺擬似物替代多巴胺缺乏，以 及投予會改變多巴胺釋出與其他神經遞質之藥理學作用劑 之治療策略，已發現具有治療利益("巴金生氏病"，精神藥 理學··第四代發展，在所引述之著作中，第1479_1484 頁）。 新穎與選擇性神經遞質控制劑仍在尋找中，期待一或多 種將可用於重要但至今還是不良控制之疾病狀態或行為模 158127.doc 201141871 式例如，在本發明之前，痴呆症，譬如關於阿耳滋海默 氏疾病或巴金生氏徵候簇所見及者，仍然大部份未能治 療。k性酒精中毒與菸鹼戒除之徵候，係涉及中樞神經系 統之諸方面，例如行為病症注意力不足病症（ADD)之情 況。關於治療此等及相關病症之特定藥劑，為數很少或不 存在。 具有作為對神經元菸鹼酸受體具選擇性之膽鹼能配位體 活性之化合物，作為CNS活性劑之可能利用性（意即，控制 化學胞突接合傳遞）之更完整討論，可參閱美國專利5, 42, 958 ’其揭示内容係以引用方式併於本文。 現行乙醯膽鹼催動劑，在治療上文所討論之症狀中，於 治療上係為最適宜以下的。例如，此種化合物具有不利之 藥物動力學（例如檳榔鹼與菸鹼）、不良藥效及缺少選擇性 (例如菸鹼）、不良CNS穿透性（例如胺曱醯膽鹼）或不良口 服生物利用率（例如菸鹼）。此外，其他藥劑具有許多不想 要之中枢催動劑作用，包括體溫過低、運動不足及震顫， 以及末梢副作用，包括減數分裂、催淚、排便及心博過速 (Benowitz等人’在菸鹼精神藥理學中，s. w〇nnac〇tt， M.A.H. Russell & I.P. Stolerman 編著，牛津大學出版 社，牛津，199〇，第112_157頁；及M Davids〇n等人，在 阿耳滋海默氏療法之目前研究中，E· Giac〇bini與R.
Becker編著；Tayl〇r & Francis :紐約，1988 ;第 333-336 頁）。 利用膽驗能通道調節劑以治療巴金生氏病與阿耳滋海默 158127.doc 201141871 氏疾病，係由M. Williams等人描述於”除了煙草爭論之 外：於驗治療可能性之解析"，Exp. Opin. Invest. Drugs 5，第1035-1045頁（1996)。患有抑鬱之未抽煙病人，以菸 鹼貼藥治療之短期改善，係由R.j· Salin-Pascual等人描述 於”經皮菸鹼貼藥在患有主要抑鬱之未抽煙病人中之抗抑 蠻作用J. Clin. Psychiatry，第 57 卷，第 387-389 頁 (1996)。 WO 94/08922係描述會提高認知功能之？比咬基喊化合 物。美國專利申請案08/474，873與08/485,537，描述某些 經取代之p比啶基醚化合物，以及其他化合物，亦在菸鹼酸 乙醯膽鹼受體上發生作用，以刺激或抑制神經遞質釋出。 WO 96/3 1475描述某些3-取代之吡啶衍生物，其係被描述 為可用於多種病症，作為乙醯膽鹼受體之調節劑。雖然有 些此等參考資料已暗示疼痛控制，作為此等化合物或其中 引述類似物之潛在用途，但本申請人已發現下文所示之式 I化合物具有令人驚訝且令人意外之止痛作用。 此外，膽鹼能通道調節劑可用於治療疼痛。搜尋更具藥 效且更有效之疼痛控制劑或止痛劑，一直是 ’ 一直是醫學團體之重
致必須尋找其他有效止痛劑之化合物或醫藥。 。類阿片與非 158127.doc 201141871 類阿片藥物為兩種主要止痛劑種類（Dray，八.與Urban，L.，
Ann. Rev· Pharmacol· Toxicol·，36 : 253-280，1996)。類阿 片，譬如嗎啡’係在腦中之類阿片受體處發生作用，以阻 斷疼痛訊息在腦部與脊髓中傳遞（Cherney，N I.，藥物， 51 . 713-737，1996)。類阿片，譬如嗎。非，具有濫用與上 癮之傾向。非類阿片，譬如非類固醇消炎劑（NSAID)，典 型上但並非唯一地阻斷前列腺素之產生，以防止神經末梢 之敏化作用，否則其會幫助疼痛訊息傳至腦部（Dray等 人，Trends in Pharmacol. Sci.，15 : 190-197, 1994 ; Carty， T.J’與Marfat，A.，"COX-2抑制劑，在治療炎性疾病中減少 NSAID副作用之可能性，，，浮現之藥物：改良醫藥之展望 (W.c. Bowman，J.D. Fitzgerald及 J.B· Taylor編著），Ashley 出版公司，倫敦，第19章，第391411頁）。大部份一般開 立之成藥（OTC) NSAID，亦常伴隨著至少一種副作用或另 一種，譬如胃潰瘍或疼痛^例如，NS AID譬如阿斯匹靈， 亦已知會造成胃與十二指腸之刺激與潰瘍。 具有止痛以外之主要治療適應徵之某些化合物，已被証 實在某些類型之疼痛控制上有效。其係被分類為止痛佐 劑，且包括三環抗抑鬱劑（TCA)，及一些抗搐搦藥，譬如 加巴潘亭（gabapentin)(Williams (1999)’ 42，1481-15GG)〇此等藥物之正確作用機制並不完 全明瞭’但其逐漸被使用於治療，尤其是神經傷害所造成 之疼痛，此係由於外傷、輻射或疾病所致。 本發明化合物係、為新穎的，在治療疼痛上具有利用性， 158127.doc 201141871 且在治療本文所列示之病症與醫療症狀上，亦可具有利用 性。本發明化合物，當與類阿片，譬如嗎啡，非類固醇消 炎劑，譬如阿斯匹靈，三環抗抑鬱劑或抗搐搦藥，譬如加 巴潘亭或普瑞加巴林（pregabalin)合併投藥，以治療本文所 列示之病症與醫療症狀時，亦可具有利用性。 【發明内容】 發明摘述 本發明係揭示N-取代之二氮雙環化合物，使用此等化合 物選擇性地控制神經遞質在哺乳動物中釋出之方法，在哺 乳動物中控制疼痛之方法，及包含此等化合物之醫藥組合 物。更特定言之，本發明係針對式I化合物 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中 Α係選自包括共價鍵、CH2、CH2CH2及CH2CH2CH2 ; B係選自包括CH2與CH2CH2，其條件是當A為 CH2CH2CH2 時，貝1JB 為 CH2 ; Y係選自包括共價鍵、CH2及CH2CH2 ; Z係選自包括共價鍵、CH2及CH2CH2，其條件是當Y為 CH2CH2時，則Z為共價鍵，及進一步條件是當Z為 CH2CH2時，貝丨J Y為共價鍵；
Rl係選自包括 158127.doc -10- 201141871
r3係選自包括氫、烷基及鹵素； R4係選自包括氫、烷氧基、烷基、胺基、齒素及硝基： r5係選自包括氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基、烷羰基 氧基、炫硫基、快基、胺基、胺基烧基、胺基幾基、胺基 羰基烷基、胺基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、甲醯基、曱醯基烷基、函烷氧基、_烷基、鹵素、羥 基、經烧基、疏基、疏基烧基、肖基、5 -四1»坐基、- NR6S(0)2R7 ' -C(NR6)NR7R8 ' -CH2C(NR6)NR7R8、-C(NOR6)R7、-C(NCN)R6、-C(NNR6R7)R8、_S(〇)2〇R6 及-S(0)2R6 ; R6、R7及尺8係獨立選自包括氫與烷基；及 R9係選自包括氫、烷氧羰基、烷基、胺基、胺基烷基、 胺基羰基烷基、苄氧羰基、氰基烷基、二氫-3-吡啶基羰 158127.doc •11- 201141871 基、羥基、羥烷基及苯氧基羰基。 發明詳述 在本發明之一項具體實施例中’係揭示式j化合物，其 中
義0 :且 A，B，Y，Z，R3, R,
Rl係選自與 R4，Κ·5及Κ·9均如式I中之突 於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式II化合物
或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中Y,Z，Rl及汉9均 如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式Η化合物，其中Y為 共價鍵；Ζ為CH2 ;及以與恥均如式J中之定義。 於另-項具體實施例中，係揭示式„化合物，其中¥為 共價鍵；Ζ為CH2 ; 、iccRs 以為R广nAr4 . B 0 ^ ’ 1R3，R4，R5及R9均如式I中之定義。 ;另項具體實施例中，係揭示式π化合物，其中γ為 ch2; Ζ為共價鍵；及以與^均如式艸之定義。 ;另項具體贯施例中，係揭示式π化合物，其中Y為 CH2 ; Ζ為共價鍵； 158127.doc •12· 201141871 、、iY5 R!為R3 N R4，且R3，R4，R5及R9均如式i中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式Π化合物，其中γ為 CH2CH2，Z為共價鍵，及Ri與r_9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中’係揭示式Π化合物，其中Y為 CH2 ; Z為CH2 ;且Rl與R9均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式Π化合物，其中γ為 共價鍵；Z為CH2CH2 ;且尺丨與以均如式I中之定義。 於另一項具體實施例中’係揭示式Π化合物，其中γ為 共價鍵；Z為CH2CH2 ;
尺1為〜^且々，^，以及^^均如式”之定義。 於另一項具體實施例中，係揭示式U化合物，其中丫與ζ 均如式I中之定義；r9係選自氫與低碳烷基，其中氫與曱 基係為較佳的；
Rl為R3 η ; R3係選自氫或_素；r4係選自氫、鹵素 及低碳烷基；r5係選自氫、氰基、氰基烷基、鹵烷氧基' 鹵烷基、ii素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷 基、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 代表性式II化合物，包括但不限於： (lR，5R)-6-(6-氯基_3-吡啶基）_2,6_二氮雙環并[3 2…庚 烷； (lR，5R)-6-(3-吡啶基）_2 6_二氮雙環并[3 2 庚烷； 158127.doc -13- 201141871 (順式）-6-(3-吡啶基）-3，6-二氮雙環并[3 ·2·0]庚烷； (順式）-6-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 炫； (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (1尺，5 8)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (18.511) -6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lS，5R)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (111，5 8)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lS，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (15.511) -6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； 5-[(lS，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈； (18.511) -6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lS，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷； 2-溴基-5-[(111，53)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼 腈； (111，5 8)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； 158127.doc -14- 201141871 5-[(111,58)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈； (順式）-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (順式）-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (1S，6R)(順式）-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (-)(順式）-8-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； 5-[(lR，6S)-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基]菸鹼腈； (13,611)-5-[3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基]菸鹼腈； (111，5 3)-6-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷； (18,51〇-6-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-8-(5-曱氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷； (lR，5S)-6-(5-曱氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lS,5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(6-溴基-5-曱氧基-3-被啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； 158127.doc -15- 201141871 (lR，5S)-6-(6-氯基-5-曱基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (lS，5R)-6-(6-氯基-5-曱基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (1S,6R)(順式）-8-(5-曱氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (111,68)-8-(5-曱氧基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 炫； (順式）-8-(6-氣基-5-曱基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (lS，6R)-8-(6-氯基-5-曱基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (lR，6S)-8-(6-氣基-5-曱基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (18,61〇-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2·0]辛烷； (順式）-8-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (lS，6R)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 院； (111，68)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-6-(6-溴基-5-曱氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； 158127.doc -16- 201141871 (1尺，58)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (lS，5R)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (lR，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷；及 (111，58)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷。 下列代表式II之其他化合物，可由熟諳此藝者，使用已 知合成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述 之合成化學方法製備。 (順式）-6-(6-氯基-5-曱基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-6-(6-氯基-5-氟基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-6-(5-氟基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷； (順式）-6-(6-曱基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷； (順式）-6-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (順式）-8-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 158127.doc -17- 201141871 [4.2.0] 辛烷； (順式）-8-(5-氟基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-8-(6-曱基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-8-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-7-(3-p比啶基）-3, 7-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (順式）-7-(6-氣基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-7-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4·2·0]辛 烧； (順式）-7-(6-氯基-5-曱基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-7-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-7-(5-氟基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷； (順式）-7-(6-曱基-3-吡啶基）-3，7-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧；及 (順式）-7-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3，7-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物 158127.doc • 18 - 201141871
或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中γ，Ζ，Rl及R9均 如式I中之定義。 、 於本發明之另—項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y為共價鍵；z為共價鍵；及以與“均如式夏中之定 義。 於本發明之另—項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y為共價鍵；z為共價鍵；
R 1為R3 N〆
Rs r4 · 9 且Κ·3, R4，尺5及R9均如式I中之定義 於本卷明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y為CH2; Z為共價鍵；及力與^均如式1中之定義。 ;本發月之另-項具體貫施例中’係揭示式m化合物， 其中y為共價鍵為CH2;及尺㈣均如式j中之定義。 於本發日m項具體實施财，係揭^細化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2 ;
r5 及尺3，尺4，反5及R9均如式j中之定義。
Rl 為 Rr N R4 中，係揭示式III化合物·， 及Rl與R9均如式I中之定 於本發明之另一項具體實施例 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵； 義。 158127.doc ，19· 201141871 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式in化合物， 其中Y為CH2 ; z為CH2 ;及Ri與R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ΙΠ化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2 ;及Ri與R9均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式III化合物， 其中Y與Z均如式I中之定義；R9係選自氫與低碳烷基，其 中氫與甲基係為較佳的；以為 '5CCR5
Ra N R4 ; R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、鹵素及低 碳烧基；R5係選自氫、氰基、氰基烧基、函烧氧基、鹵烧 基、函素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 代表性式III化合物，包括但不限於： (111，511)-2-(3-»1比咬基）-2,6-二氛雙環并[3.2.〇]庚烧； (順式）-1 -(6-氯基-3•比咬基）八氫p比洛并[3，4-b]卩比。各； (順式）-1-(6-氣基-3-p比咬基）-5-曱基八氫p比u各并[3,4_b]P比 咯； (3aR，6aR)-1 -(6-氣基-3-p比。定基）八氫p比u各并[3,4-b]P比b各. (3已11，6&11)-1-(3-吡°定基）八氫1>比咯并[3,4-15]1»比略； (3aS，6aS)-1-(6-氣基-3-p比唆基）八氫 p比嘻并[3,4-b]Ptti。各. (3aS，6aS)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯； 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H，）-基）終驗 腈； 158127.doc -20- 201141871 (3aS，6aS)-l-(5-羥基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b；j吡咯. 及 ， 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基）於驗骑。 下列代表式III之其他化合物，可由熟諳此藝者，使用已 知合成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所塊 之合成化學方法製備。 (順式）-1 -(5,6-二氯-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯； (順式）-1-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3，4吨]吡 咯； (順式）-1-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）八氫p比w各并[3，4 b]^ 咯； (順式）-1-(5 -氟基-3-p比咬基）八氫？比D各并[3,4_b]p比嘻； (順式）-1-(6-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯；及 (順式）-1-(吱喃并[3, 2补比咬_6_基）八氫说口各并[3,4__ 略。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物
IV,
R广N 或其藥學上可接觉之鹽及前體藥物，其中γ，ζ，尺丨及厌今均 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式1¥化合物， 其中Υ為共價鍵，Ζ為共價鍵；及尺丨與尺9均如式工中之定 158127.doc -21 . 201141871 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式ιν化合物， 其中Y為共價鍵；z為共價鍵；
R1 為 R3 N R 且R3，R4，R5及尺9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 為CH2，Z為共價鍵，及Ri與R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中Y為CH2 ; Z為共價鍵；
Rs
Rl 為 r3 n r4 且汉3，^4，汉5及尺9均如式1中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中係揭示式化合物， 其中Y為共價鍵；2為(：112 ;及尺丨與“均如式中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物 其中Y為共價鍵；Z為CH2 ; 、iCCRs K〇rRs 且R3，尺4，Κ·5及尺9均
Rl係選自 R3^n^r^ 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中Υ為CH2CH2 ; Ζ為共價鍵；及Rl與r9均如式工中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式以化合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵； 158127.doc •22- 201141871 、：ΧΧ5 1為 ’且R3, R4, R5及R_9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例十，係揭示式IV化合物’ 其中Y為CH2 ’ Z為CH2 ;及Ri與R9均如式J中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IV化合物， 其中γ與z均如式之定義；R9係選自氫與低碳烷基，其 中氫與曱基係為較佳的；Rl為
;R3係選自氫或鹵素；R4係選 自氫、鹵素及低碳烷基；r5係選自氫、氰基、氰基烷基、 鹵烧氧基、ii烷基、齒素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低 碳烷氧基烷基、低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝 基0 代表性式IV化合物，包括但不限於： (順式）-5-(6-氯基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3，4-b]吡洛； (3已11，6&尺)-5-(6-氣基-3-?比咬基）八氫11比洛并[3,4-13]咐1»各； (3aS，6aS)-5-(6-氯基-3-p比咬基）八氳p比洛并[3,4-b]p比p各. (3aR，6aR)-5-(5,6-二氯-3-p比咬基）八氫峨咯并[3,4_b]咐 咯； (3aS，6aS)-5-(5,6 -二氯-3-p比咬基）八氫 p比嘻并[3’4_b] p比 咯； (3aS，6aS)-5-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4、bj p比π各； (3aR，6aR)-5-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3 4 158127.doc -23- 201141871 b]p比略； (3aR，6aR)-5-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯； (3aR，6aR)-5-(5-曱氧基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡 咯； (3aS，6aS)-5-(3-ptb °定基）八氫1p各并[3,4-b]!»比嘻； (3aS，6aS)-5-(5-溴基-3-外b啶基）八氫p比洛并[3,4-b]p比哈； (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-»»比唆基）八氫p比p各并[3,4_b] p比 咯； (順式）-2-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； (順式）-2-甲基-5-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3，4-c]吡咯； (順式）-2-(6-氣基-3-p比咬基）八氫?比洛并[3,4-c]^洛； (順式）-2-(6-氣基-3-吡啶基）·5-曱基八氫吡咯并[3,4<]吡 咯； (順式ρ林基）八氫峨°各并[3,4-c]p比洛； (順式）_2-(5_羥基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4-c]吡咯； (順式）_2_(5_曱氧基咬基）八氫p比嘻并[3,4-c]^ B各. (順式）_2_(5_乙氧基-3_p比啶基）八氫吡咯并[3,4-c]^n各· (順式）_2_(5_丙氧基_3-吡啶基）八氫p比略并[3,4-(^比咯. (順式）-2-(6-氣基_5_曱氧基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3 4 吡咯； (順式）·2-(6-氣基-5_曱基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3 4 口各； (順式）-2_[5-(2’2,2-二氟乙氧基）-3-吡啶基]八氫吡咯、, 比略； 158127.doc -24- 201141871 (順式）-6_(6-氯基-3-p比咬基）八氫 LJ’4~b]吡 i (順式）-6-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3 4_bbb咬； (順式）-3-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3 2〇]庚烷； (順式）-3-(6-氣基-3-p比咬基）_3,6-二氮雙環并2 5-[(lR，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 _3„基]菸鹼腈； (lR，5R)-3-(6 -氣基-3-p比咬基）_3,6-二氮雙環并[3 2 烧 • · 〇]庚 (3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4飞]% 咯； (3巳厌，6&尺)-5-(5-漠基-3-峨咬基）八氫51比51各并[3,44]11比洛 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯 _5 (m)_ 基）終’ 腈； 、鹼 (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-甲氧基吡啶基）八氫吡咯并 [3,4-b]吡咯； 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯_5 (1印_基）2溴其 菸鹼腈； & (3aR，6aR)-5-(5-乙烯基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,44]吡 咯； (3aR，6aR)_5_(5-曱基_3·吡咬基）八氫?比0各并[3,4b]峨嘻； (3仏，6成)-5-(6-溴基-5-氯基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_ b]p比11 各； (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-曱基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_ 158127.doc -25- 201141871 b]p比洛； (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4 b]吡咯； [5-((3aR，6aR)-/、氫 p比"各并[3 4_b]吡咯 _5 (1H)_基）_孓溴 基-3-吡啶基]甲醇； ' (3aR，6aR)-5-(6-漠基-5_乙烯基_3_ ?比。定基）八氫吡略并 [3,4-b]p比洛； [5-((3aR，6aR)-六氫吨B各并[3 4 b风略_5 (叫基…臭 基-3-吡啶基]乙腈；及 、 (3成，叫5_[6_漠基_5_(甲氧基甲基）_3__ 咯弁[3,4-b]吡咯。 虱比 】代表式IV之其他化合物，可 知合成化學方法，十心便用已 $利用包含於本文之圖式與實例中所述 之a成化學方法製備。 (順式）-3-(5 6 -咨。l (，_—氣·3·吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2 〇]庚 AKi > (順式）-3-⑷氯基_5_曱基_3•吡咬基）3,6二氮雙環 [3·2·0]庚烷； (弋）3 (6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙琿并 [3.2.0]庚烷； (順式）-3-(5-氟基_3_吡啶基）3,6二氮雙環并[3 2 烷； (順式）·3-(6~甲基_3_吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3 2 〇]庚 烧， (貢式）3-(Ρ夫喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3,6-二氮雙環并 158127.doc •26· 201141871 [3.2.0]庚烷； (順式）-2-(5,6-二氯_3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c]吡咯. (順式）-2-(6-—氯_5_氟基_3_p比啶基）八氫吡洛 咯； 11 各 (順式）-2-(5-氟基_3_吡啶基）八氫吡咯并[3，4_〇]吡咯； (順式）2-(6-甲基_3_p比咬基）八氫吡咯并[3,4_c]叫^各. (順式）_2-(呋喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）八氫吡咯并[3,4_ 咯 略 (順式）5-(6-氯基_5_氟基_3_叶匕咬基）八氫p比略并4匕] 9 (順式）5-(-5-氟基-3-P比咬基）八氫p比嘻并[3,4_b]^B各. (順式）_5-(6·曱基-3-峨咬基）八氫并[3,4姊比咯；及 (員式）5 (咬喃并[3，2-b]p比咬-6-基）八氫p比略并[3,4_b]p 〇 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物
欢丹樂学上可接受之 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式v心 其中Y為共價鍵；z為共價鍵；及以與4均如式^ 義0 158127.doc -27- 201141871 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式¥化合物， 其中Y為CH2 ; Z為共價鍵；及尺丨與!^均如式j中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2 ;及幻與尺9均如式J中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中丫為匸的匚的；Z為共價鍵；及恥與!^均如式J中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y為CH2 ; Z為CH2 ;及R^R9均如式Ϊ中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y為共價鍵；Z為CH2CH2;及以與％均如式j中之定 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式V化合物， 其中Y與Z均如式I中之定義；r9係選自氫與低碳烷基，其
中氫與曱基係為較佳的；以為 R5
Ra N〜；R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、鹵素及低 碳烷基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、齒烷氧基、齒烷 基、齒素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷氧基、低碳烧基、低碳炔基及硝基。 下列代表式V之化合物，可由熟諳此藝者，使用已知合 成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之合 成化學方法製備。 (順式）-1-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶； 158127.doc -28- 201141871 (順式）-1-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3，4-b]吡 啶； (順式）-1-(5,6-二氯-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡 口定； (順式）-1-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]p比咬； (順式）-1 - ( 6 -氯基-5 -氣基-3 - p比α定基）八氣-1Η - ?比洛并[3，4 _ b]p比唆； (順式）-1-(5-氟基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡 啶； (順式）-1-(6-曱基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡 啶； (順式）-1-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]p& σ定； (順式）-4-(3-吡啶基）八氫-1Η-吡咯并[3, 2-b]吡啶； (順式）-4-(6-氣基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡 啶； (順式）-4-(5，6-二氣-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡 啶； (順式）-4-(6-氣基-5-曱基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-b] p比咬； (順式）-4-(6 -鼠基-5-說基- 3- p比α定基）八氮- ΙΗ-ρ比B各弁[3, 2 - b ] p 比 π定； (順式）-4-(5-氟基-3-吡啶基）八氫-1Η-吡咯并[3，2-b]吡 158127.doc -29- 201141871 啶； (順式）_4-(6>曱基_3吡啶基）八氫_旧 啶；及 吡咯并[3，2-b]吡 (順式）-4·(咬喃并[3, 2懒心·基）人氫略 2 - b ] ρ比 α定。 L ’ 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VI化合物
VI, r9 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物， 如式I中之定義。 其中Y，Z，Ri及尺9均 於本發明之另 其中Y為共價鍵 義。 一項具體實施例令，係揭示式VI化合物， ;Z為共價鍵；及以與“均如式工中之定 於本發明之另-項具體實施例中，係揭示式VI化合物， 其中Y為ch2; Z為共價鍵；及以與“均如式1中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式¥1化合物， 其中Y為共價鍵；2為(：：112 ;及111與119均如式J中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式¥1化合物， 其中Y為CH2CH2 ; Z為共價鍵；及以與!^均如式j中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式合物， 其中Y為CH2 ; Z為CH2 ;及Ri與R9均如式I中之定義。 I58127.doc -30· 201141871 於本發明之另一項具體實施例申，係揭示式¥1化合物， 其中Y為共價鍵；Z為Ch2CH2 ;及幻與!^均如式I中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式vnb合物， 其中Y與z均如式I中之定義；r9係選自氫與低碳烷基，其 中虱與曱基係為較佳的；R1為 、iccRs
Ra N ; R3係選自氫或卤素；R4係選自氫、鹵素及低 奴烧基，R_5係選自虱、氰基、氰基烧基、鹵烧氧基、鹵烧 基、i素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 下列代表式VI之化合物，可由熟諳此藝者，使用已知合 成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之合 成化學方法製備。 (順式）-5-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3, 2-C]吡啶； (順式）-5-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3，2-c] p比 啶； (順式）-5-(5,6-二氣-3-^比唆基）八氮-1H-P比。各并[3，2-(：]\»比 啶； (順式）-5-(6-氯基-5 -曱基-3-p比π定基）八氫-1 Η- p比n各并[3 2-c]p比。定； (順式）-5-(6 -氣基-5 -氣基-3 - p比咬基）八鼠-1 Η-p比σ各并[3 2-c]吡啶； (順式）-5-(5 -氟基-3-|»比π定基）八氫-1Η- ρ比η各并[3，2-c]哨 158127.doc -31 - 201141871 啶； (順式）-5-(6-曱基-3-吡啶基）八氫_1H-吡咯并[3，2-c]吡 啶； (順式）-5-(呋喃并[3，；2-b]吡啶-6-基）八氫-1H-吡咯并[3 2-c]p比。定； (順式）-5-(3-1»比°定基）八氫-lH-p比略并[3,4-c]p比咬； (順式）-5-(6-氣基_3-吡啶基）八氫_1H_吡咯并[3,4_y吡 啶； (順式丨巧-^…-二氣^-吡啶基丨八氫-丨沁吡咯并^’心^吡 啶； 并[3,4- (順式）-5-(6-氣基_5_甲基_3_峨啶基）八氫_m_吡咯并 c]<^ α定； (順式）-5-(6-氯基_5_氟基〜比。定基）八氮_ΐΗ4Β各并μ c]p比β定； c] ηί (順式）-5-(5•氣基_3_吡啶基）八氫_ΐΗ_ρ比咯并[3,4_ 啶； 5 吡啶基）八氫-iH-吡咯并[3,4-c]吡 (順式）-5-(6-甲基_3_ 啶； 吡咯并[3,4- (順式）-5-(吱喃并[3, 2_b]m基）八氮_1Η· (^比咬； (順式）-2-(3-,比咬基）十氫[2,够咬； (順式)-2-(6-氯基_3·吡啶基)十氫[2,够啶； (順式㈣_氯基，基_3,切基）蝴2，阶定； I58I27.doc •32· 201141871 (順式）-2-(6-氯基-5-氣基_3-峨咬基）十氫[2,6]茶咬； (順式）-2-(5-氟基-3-吡啶基）十氫[2,6]萘啶； (順式）-2-(6-甲基定基）十氫[2,6]^π定；及 (順式）-2-(吱。南并[3,2_心比。定_6_基）十氫[2,6]茶啶。 於本發明之另-項具體實施例中，係揭示式νπ化合物 VII, 或其藥學上可接受之鹽及前體藥物’其中γ，ζ，〜及^均 如式I中之定義。 ;本發明之另一項具體實施例中，係、揭示式VII化合 八中Υ為共知鍵，Ζ為共價鍵；及Rl與R9均如式I中之 定義。 於本七日月之另—項具體實施例中，係揭示式VII化合 物’其中Y為共價鍵；z為共價鍵； 、i〇cRs
Rl為 R3 n八r4 ’ R3, Κ·4, R5及R9均如式I中之定義。 於本七明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物其中y為ch2 ; z為共價鍵；及111與119均如式j中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物’其中Y為共價鍵；z為共價鍵； 158127.doc •33- 201141871
且《^，尺^^^及以均如式^之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物，其中γ為CH2CH2 ; z為共價鍵；及Ri與尺9均如式I中 之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式VII化合 物’其中Y與Z均如式I中之定義；R9係選自氫與低碳烷 基’其中氫與甲基係為較佳的；R1為
;R3係選自氫或鹵素；R4係選自氫、鹵素及低 碳烷基；R5係選自氫、氰基、氰基烷基、鹵烷氧基、鹵烷 基、齒素、羥基、羥烷基、低碳烯基、低碳烷氧基烷基、 低碳烷氧基、低碳烷基、低碳炔基及硝基。 代表性式VII化合物，包括但不限於： (順式）-3-(3-吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4 2 〇]辛烷； (順式）-3-(6-氣基-3_吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4 2 〇]辛 烷； 二氮雙環并[4.2.0]辛 (lR’6S)-3-(6-氯基 _3_ 吡啶基）_3,8- 烷； (順式）-5-[3, 8_二氮雙環并[4 2 〇]辛_3基]於驗猜；及 (順式）-6-(3-峨咬基）八氫_1H_p比略并[2,3小比啶。 下列代表式ΥΠ之其他化合物，可由熟諸此藝者，使序 :知：成化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例" 述之合成化學方法製備。 158127.doc -34- 201141871 (順式）-3-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4·2·0]辛 烧； (順式）-3-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-3-(6-氯基-5-氟基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-3-(5-曱基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-3-(6-曱基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烧； (順式）-3-(呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0] 辛烷； (順式）-6-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶； (順式）-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶； (順式）-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c] p比α定； (順式）-6-(6-氣基-5-氟基-3-吡啶基）八氫-1Η-吡咯并[2,3-c]p比咬； (順式）-6-(5-氟基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶； (順式）-6-(6-曱基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡 π定；及 158127.doc -35 - 201141871 (順式）-6-(呋喃并[3, 2-b]毗啶冬基）八氫-1H-吡咯并[2,3 c]<»比咬。 於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式VIII化合物
或其藥學上可接受之鹽及前體藥物，其中γ，Ζ， 如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中’係揭示式νπι化合 物’其中Υ為共價鍵；Ζ為共價鍵；及以與“均如式j中之 定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式νιπ化合 物’其中Υ為ch2 ; ζ為共價鍵；及111與尺9均如式J中之定 義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式vm化合 物，其中Y為共價鍵；ZgCH2;及以與“均如式z中之定 義。 中’係揭示式VIII化合 ;R9係選自氫與低碳烷 於本發明之另一項具體實施例中， 物，其中Y與Z均如式I中之定義；Rs 基，其中氫與甲基係為較佳的；R1為
’ R3係選自氮或齒素； 碳烷基；R5係選自氫、氰基、氰 「； R4係選自氫、鹵素及低 氰基烷基、_烷氧基、鹵烷 158127.doc -36- 201141871 基、鹵素、經基、㈣基、低碳歸基、低碳貌氧基貌基、 低碳烧氧基、低碳烧基、低碳炔基及確基。 下列代表式VIII之化合物，可由熟諸此藝者，使用已知 化學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之化學 方法製備。 (順式）-3-(3-毗啶基）_3, 9-二氮雙環并[5 2 〇]壬烷； (順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3，9-二氮雙環并[5 2 〇]壬 烷； (順式）-3-(5,6-二氯-3-吡啶基）_3,9_二氮雙環并[52〇]壬 烧； (順式）-3-(6-氯甲基_3-吡啶基）_3，9_二氮雙環并 [5.2.0] 壬貌； (順式）-3-(6-氯基_5_氟基-3-吡啶基）_3, 9_二氮雙環并 [5_2_0]壬燒； (順式）-3-(5-氟基―3-吡啶基）-3, 9-二氤雙環并[5 2 〇]壬 烧； (順式）-3-(6-甲基-3-吡啶基）-3, 9_二氮雙環并[5 2 〇]壬 烧； (順式）-3-(吱喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）_3, 9_二氮雙環并 [5.2.0] 壬燒； (順式）-7-(3-毗啶基）十氫吡咯并[2,3-c]—氮七圜烯； (順式）-7-(6-氯基_3_P比啶基）十氫吡咯并[2,3_e] 一氮七圜 烯； (順式）-7-(5,6-二氣_3_吡啶基）十氫吡咯并[2,3_c] 一氮七 158127.doc -37- 201141871 圜烯； (順式）-7-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_c]— 氮七園稀； (順式）-7-(6-氯基-5-氟基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_c]— 氮七®稀； (順式）-Ό-氟基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_c]一氮七園 烯； (順式）-7-(6-曱基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_c] 一氮七圜 烯；及 (順式）-7-(呋喃并[3, 2-b]吡啶-6-基）十氫吡咯并[2 3 c] _ 氮七園烯。
如式I中之定義。
於本發明之另一項且 共價鍵’·及幻與汉9均如式I中之定義。 項具體實施例中，係揭示式IX化合物， 158127.doc • 38 - 201141871 其中Y為共價鍵；Z為CH2 ;及Ri與R9均如式I中之定義。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示式IX化合物， 其中γ與z均如式I中之定義；r9係選自氫與低碳烷基，其 中氫與曱基係為較佳的；為 、iY5 心N心；R3係選自氫或鹵素；r_4係選自氫、鹵素及低 碳燒基；尺5係選自氫、氰基、_烷氧基、_烷基、_素、 經基、低碳烧氧基、低碳烧基、低碳炔基及硝基。 下列代表式IX之化合物，可由熟諳此藝者，使用已知化 學方法，或利用包含於本文之圖式與實例中所述之化學方 法製備。 (順式）-4-(3-0比咬基）-4，8-二氮雙環并[5.2·〇]壬院； (順式）-4-(6-氯基-3-吡啶基）-4，8-二氮雙環并[5.2.0]壬 烷； (順式）-4-(5,6-二氣-3-p比嚏基）-4，8-二氮雙環并[5.2.0]壬 烷； (順式）-4-(6-氣基-5-曱基-3-p比咬基）_4，8-二氮雙環并 [5.2.0] 壬烷； (順式）-4-(6-氯基-5-氟基-3-ν»比咬基）_4, 8-二氮雙環并 [5.2.0] 壬烷； (順式）-4-(5-氟基-3-ρ比。定基）-4，8-二氮雙環并[5.2.0]壬 烷； (順式）-4-(6-甲基-3-p比咬基）-4，8-二氮雙環并[5.2.0]壬 烷； 158127.doc -39- 201141871 (順式）-4-(呋喃并[3, 2-b]吡啶基）_4, 8_二氮雙環并 [5.2.0]壬烷； (順式）-6-(3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3-d]—氮七園烯； (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_d] 一氮七圓 烯； (順式）-6-(5,6-二氣-3-^ π定基）十氫？比0各并[2 3_d] 一氮七 圜稀； (順式）-6-(6-氯基-5-曱基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_d] — 氮七圜烯； (順式）-6-(6-氣基-5-氟基-3-«»比唆基）十氫p比嘻并[2 3 — 氮七圜烯； (順式）-6-(5-氟基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3_d]一氮七圜 烯； (順式）-6-(6-曱基-3-吡啶基）十氫吡咯并[2,3 d] 一氮七園 烯；及 (順式）-6-(呋喃并[3, 2_b]吡啶基）十氫吡咯并[23d] — 氮七園稀。 式I-IX化合物可呈無論是順式或反式組態。 本發明之另-項具體實施例係關於醫藥組合物，其包含 治療上有效量之式ί化合物或其藥學上可接受之鹽，且： 用藥學上可接受之載劑。 餐月之3 J員具體實施例係關於一種選擇性控制神經 :質在f札動物中釋出之方法，《包括對需要此種治療之 ?L動物投予治療上有效量之式I化合物。 I58127.doc 201141871 本愈明之另-項具體實施例係關於一種治療病症之方 法，該病症譬如阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、記憶機 能障礙、杜萊德氏徵候簇、睡眠病症、注意力不足活動過 度病症、神經變性、發炎、神經保護、肌萎縮前房硬化、 焦慮、抑鬱、躁狂、精神分裂症、食慾缺乏及其他進食病 症、aids引致之痴呆症、癲癇、尿失禁、克隆氏病、偏 頭痛、月經前徵候簇、勃起機能障礙、物質濫用、停止吸 煙及炎性腸徵㈣’其包括在需要此種治療之宿主哺乳動 物中，投予治療上有效量之式合物。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法，其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 里之式I化合物，且併用類阿片及藥學上可接受之載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用非類固醇消炎劑及藥學上可接受 之載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用三環抗抑鬱劑及藥學上可接受之 載劑。 本發明之另一項具體實施例係關於一種控制疼痛之方 158127.doc -41- 201141871 法’其包括在需要此種治療之哺乳動物中投予治療上有效 量之式I化合物，且併用抗搐搦藥，譬如加巴潘亭 (gabapentin)或普瑞加巴林（pregabaUn)，及藥學上可接受 之載劑。 術語之定義 當於整個本專利說明書與隨文所附之申請專利範圍中使 用時’下述術語具有下述意義。 於本文中使用之"烯基"一詞，係指直鏈或分枝鏈烴，含 有2至10個碳，較佳為2至6個碳原子，較佳係呈直鏈，及 含有至少一個藉由移除兩個氫所形成之碳_碳雙鍵。烯基 之代表性實例，包括但不限於乙稀基、2•丙縣' 2甲基_ 2-丙稀基、3_ 丁烯基、4_戊烯基、5_己絲、2_庚稀基、^ 甲基-1-庚稀基及3-癸烯基。 於本文中使用之”烧氧基"一詞，係指如本文中定義之烷 基，經過如本文中定義之氧基部份附加至母分子部份❶烷 氧基之代表性實例，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧 基、2-丙氧基、丁氧基、第三_丁氧基、戊氧基及己氧基。 於本文中使用之”烷氧基烷氧基"一詞，係指如本文中定 義之烷氧基，經過另一個如本文中定義之烷氧基附加至母 分子部份。烷氧基烷氧基之代表性實例，包括但不限於第 二-丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2_甲氧基乙氧基及甲 氧基甲氧基。 於本文中使用之"烷氧烷基••一詞，係指如本文中定義之 烷氧基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。 I58I27.doc -42- 201141871 烷氧烷基之代表性實例，包括但不限於第三-丁氧基甲 基、2-乙氧基乙基、2_甲氧基乙基及曱氧基甲基。 於本文中使用之”烧氧羰基"一詞，係指如本文十定義之 &氧基’㈣如本文中定義之幾基’附加至母分子部份。 烧氧幾基之代表性實例，包括但不限於甲氧麟、乙氧幾 基及第三-丁氧羰基。 於本文中使用之"烷氧羰基烷基"一詞，係指如本文中定 義之烷氧羰基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子 部份。烷氧羰基烷基之代表性實例，包括但不限於％甲氧 叛基丙基、4-乙氧幾基丁基及2·第三丁氧幾基乙基。 於本文中使用之"烷基"一詞，係指直鏈或分枝鏈烴，含 有1至10個碳原子，較佳為丨至6個碳原子，且較佳係呈直 鏈。烷基之代表性實例，包括但不限於甲基、乙基、正_ 丙基、異丙基、正-丁基、第二_丁基、異丁基'“三-丁 基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、 2, 2-二甲基戊基、2,3_二曱基戊基、正-庚基、正-辛基、 正-壬基及正-癸基。 於本文中使用之”烷羰基"一詞，係指如本文令定義之烷 基’經過如本文中定義之幾基，附加至母分子部份。烧羰 基之代表性實例，包括但不限於乙醯基、1_氧丙基、2 2_ 二曱基-1-氧丙基、1-酮基丁基及酮基戊基。 於本文中使用之”烷羰基氧基，，一詞，係指如本文中定義 之烷羰基，經過如本文中定義氧基部份’附加至母分子部 份。烧羰基氧基之代表性實例，包括但不限於乙酿基氧 158127.doc -43· 201141871 基、乙基羰基氧基及第三-丁基羰基氧基。 於本文中使用之"烧硫基"一詞，係指如本文中定義之烧 基，經過如本文中定義之硫基部份，附加至母分子部份。 烷硫基之代表性實例，包括但不限於曱硫基、乙硫基、第 三-丁硫基及己硫基。 於本文中使用之"炔基”一詞，係指直鏈或分枝鏈烴基， 含有2至10個碳原子，較佳為2至6個碳原子，較佳係呈直 鏈，及含有至少一個碳-碳參鍵。炔基之代表性實例，包 括但不限於乙快基、1_丙快基、2_丙炔基、3_丁炔基、2_ 戊炔基及1-丁炔基。 於本文中使用之"胺基"一詞，係指_NR2〇R2 1基團，其中 R20與尺21係獨立選自氫，如本文中定義之烷基與烷羰 基。胺基之代表性實例，包括但不限於乙醯胺基、胺基、 甲胺基、二甲胺基、乙胺基及曱基羰基胺基。 於本文中使用之”胺基烷基"一詞，係指如本文中定義之 胺基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。胺 基烷基之代表性實例，包括但不限於胺基曱基、（甲胺基） 曱基、2-胺基乙基及（二曱胺基）甲基。 於本文中使用之"胺基羰基"一詞，係指如本文中定義之 胺基，經過如本文中定義之羰基，附加至母分子部份。胺 基羰基之代表性實例，包括但不限於胺基羰基 '二甲胺基 羰基、甲胺基羰基及乙胺基羰基。 於本文中使用之"胺基羰基烷基”一詞，係指如本文中定 義之胺基羰基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子 158127.doc •44- 201141871 伤。Jk基&基烧基之代表性實例，包括但不限於2_胺基_ 2- 酮基乙基、2-(甲胺基）-2-酮基乙基、4-胺基_4_酮基丁基 及4-(二甲胺基）-4-酮基丁基。 於本文中使用之"胺基續醯基”一詞，係指如本文中定義 之胺基，經過如本文中定義之磺醯基，附加至母分子部 份。胺基磺醯基之代表性實例，包括但不限於胺基磺醯 基、二甲胺基磺醯基、甲胺基磺醯基及乙胺基磺醯基。 於本文中使用之"芳基”一詞，係指單環狀環系統或稠合 雙環狀環系統’其中一或多個稠合環為芳族。芳基之代表 性實例，包括但不限於藍香油烴基、氫茚基、辟基、茶 基、苯基及四氫萘基。 本發明之芳基，可被1、2或3個取代基取代，取代基獨 立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰 基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基、烷羰基氧基、烷硫 基、炔基、胺基、胺基磺醯基、羧基、羧基烷基' 氰基、 氰基烷基、曱醯基、曱醯基烷基、齒素、_烷基、羥基、 羥烷基、巯基及硝基。 於本文中使用之"羰基"一詞，係指_C(〇)_基團。 於本文中使用之''叛基"一詞，係指_C〇2H基團。 於本文中使用之"羧基烷基"一詞，係指如本文中定義之 羧基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。羧 基烷基之代表性實例，包括但不限於羧甲基、2_羧乙旯及 3- 羧丙基。 於本文中使用之"氰基"一詞，係指_CN基團。 158127.doc •45- 201141871 於本文中使用之"氰基烷基"一詞，係指如本文中定義之 氰基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。氮 基烷基之代表性實例，包括但不限於氰基甲基、2_氛基乙 基及3-氰基丙基。 於本文中使用之"甲醯基"一詞，係指_c(〇)H基團。 於本文中使用之"甲醯基烷基"一詞，係指如本文中定義 之曱醯基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部 份。曱醯基烧基之代表性實例，包括但不限於甲醯基甲基 與2-曱醯基乙基》 & 於本文中使用之，，南基，，或"齒素"術語，係指^ 或-F。 於本文中使用之"_基，………又 中定義之齒素，經過如本文中定義之烷氧基附加至母八 子部份4烧氧基之代表性實例，包括但不限於氯甲I 基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。 於本文中使用之"齒统基"一詞，係指至少—個如本文中 定義之函素，經過如本文中定義之烧基，附加至母分子部 份。函烧基之代表性實例，包括但不限於氣甲基、 基、三I曱基、五氣乙基及2_氣_3_氣戊基。 於本文中使用之"雜環"或.·雜環族"術語，係 雙環狀或三環狀環系統。單環狀環系統之實例 4-員環，含有-個雜原子，獨立選自氧、氮及 ： 6-或7-員環’含有一、二或三個雜原子 办，u 6a '、宁雜原子係獨 立選自氣、氧及硫…環具有〇-2個雙鍵，而6_與7_員環 158127.doc •46· 201141871 具有0-3個雙鍵。單環狀環系統之代表性實例，包括但不 限於一氮四圜基、一氮七圜烯基、氮丙啶基、二氮七圜烯 基、1，3-二氧伍園基、二氧陸圜基、二硫陸圜基、呋喃 基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異嘧唑基、異噻 唑啉基、異嘧唑啶基、異喝唑基、異二氫哼唑基、異四氫 噚唑基、嗎福啉基、啰二唑基、二氳噚二唑基、四氫二嘢 唑基、嘮唑基、二氫唠唑基、四氫哼唑基、六氫吡畊基、 六氫吡啶基、哌喃基、吡畊基、吡唑基 '二氫吡唑基、四 氫吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡咯基、二氫吡咯 基四氫P比D各基、四氫吱喃基、四氫塞吩基、四畊基、四 唑基、噻二唑基、嚙二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑基、噻 唑啉基、，塞唑啶基、嘧吩基、硫代嗎福啉基、丨，卜二氧化 硫代嗎福啉基（硫代嗎福啉砜）、硫代哌喃基、三畊基、三 唑基及三硫陸圜基。雙環狀環系統之實例為任何上述單環 狀環系統，經稠合至如本文中定義之芳基，如本文中定義 之環烧基’或另-個單環狀環系統。雙環狀環“之代表 性實例’包括但不歸例如料0基m绿、笨 并塞％基、苯并π4基、苯并味喃基、苯并喊喃基、苯并 硫代喊喃基、苯并二氧陸園烯基、1，3-苯并二氧伍園烯 基"幸淋基”?1°坐基、啊基、二氫《基、則基、嗜 咬基、異苯并吱喃基、異苯并遠吩基、異_基、異♦来 淋基、異料基、°太絲、^并㈣基、料基、㈣ =L林基、.純基、四氫異士林基、四氫4琳基及 瓜代嗓喃开p比絲。三環狀環系統之實例為任何上述雙環 I58127.doc •47· 201141871 狀環系統，經稠合至如本文中定義之芳基，如本文中定義 之環烷基或單環狀環系統。三環狀環系統之代表性實例， 包括但不限於吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并呋喃、二 苯并苯硫基、莕并呋喃基、莕并苯硫基、噚嗯基、啡啡 基、苯氧硫陸園烯基、啡噚畊基、啡噻畊基、噻嗯基、嘧 噚烯基及基。 本發明之雜環可被1、2或3個取代基取代，取代基獨立 選自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰 基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基、烷羰基氧基、烷硫 基、炔基、胺基、胺基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、 氰基烷基、曱醯基、甲醯基烧基、齒素、齒烧基、羥基、 羥烷基、毓基及硝基。 於本文中使用之”經基"一詞，係指_〇H基團。 於本文中使用之"羥烷基"一詞，係指如本文中定義之羥 基’經過如本文中定義之烷基’附加至母分子部份。經烧 基之代表性實例’包括但不限於羥曱基、2_經乙基、3_經 丙基及2-乙基-4-經庚基》 於本文_使用之"低碳烯基”一詞，係為如本文中定義之 烯基之子集’且係指直鏈或分枝鏈烴基，含有2至4個碳原 子’及含有至少一個碳-碳雙鍵。低碳烯基之代表性實 例，包括但不限於乙烯基、烯丙基、1_丙烯基及3 丁稀 基。 於本文中使用之"低碳烷氧基"一詞，係為如本文中定義 之烧氧基之子集，且係指如本文中定義之低碳烷基，經 158127.doc -48 - 201141871 如本文中；t義之氧基’附加至母分子部份。低碳炫氧基之 代表性實例，包括但不限於曱氧基、乙氧基、丙氧基、2_ 丙氧基、丁氧基及第三-丁氧基。 於本文中使用之'，低碳院氧基烧基"-詞，係為如本文中 定義之烧氧烧基之子集，且係指如本文中定義之低碳院氧 基，經過如本文中定義之低碳烷基，附加至母分子部份。 低碳烷氧基烷基之代表性實例，包括但不限於甲氧基曱 基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2_丙氧基乙基、丁氧基甲 基及第三··丁氧基甲基。 於本文中使用之"低碳烷基"一詞，係為如本文中定義之 烧基之子集’且係指直鏈或分枝鏈烴基，含有丨至彳個碳原 子。低碳烧基之實例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、' 正-丁基、異丁基、第二_ 丁基及第三-丁基。 於本文中使用之"低碳炔基"一詞，係為如本文中定義之 炔基之子集，且係指直鏈或分枝鏈烴基，含有2至4個碳原 子，及含有至少一個碳_碳參鍵。低碳炔基之代表性實 例，包括但不限於乙炔基、丨_丙炔基、2_丙炔基及夂丁炔 基》 、 於本文中使用之"巯基，，一詞，係指基團。 於本文中使用之"巯基烷基"一詞，係指如本文中定義之 毓基，經過如本文中定義之烷基，附加至母分子部份。巯 基烷基之代表性實例，包括但不限於硫基甲基、2_硫基乙 基及3 -硫基丙基。 於本文中使用之"氮保護基"或"Ν·保護基"術語，係指意 158127.doc -49- 201141871 欲保護胺基以在合成程序期間防止不期望反應之基圈。氮 保護基包括胺基甲酸酯類、醯胺類、Ν-苄基衍生物及亞胺 衍生物。較佳氮保護基為乙醯基、苯甲醯基、爷基、爷氧 数基（Cbz)、甲醯基、苯罐醢基、三甲基乙酿基、第=_丁 氧羰基（Boc)、三氟乙醯基及三苯曱基。常用之冰保護基 係揭示於T.W.Greene與P.G.M.Wuts，有機合成之保護基，第 3版，John Wiley & Sons,NewYork(1999)。 於本文中使用之"硝基"一詞，係指十〇2基團。 於本文中使用之"酮基"一詞，係指=：〇部份。 於本文中使用之"氧基"一詞’係指-〇 _部份。 於本文中使用之"續醯基"一詞，係指_S〇2_基團。 於本文中使用之"硫基"一詞，係指部份。 本發明之化合物可以立體異構物存在，其中有不對稱或 對掌中心存在。立體異構物係被稱為"R”或"S"，依環繞對 掌性碳原子之取代基組態而定。於本文中使用之"R，，與"s" 術語’係如在（IUPAC1974 關於 PureApphChem，（1976)， 45 . 13-30,段落E，基本立體化學之建議）中所定義之組態。 特定言之，於式I中所示，在兩個橋頭碳原子處之立體化 本 了獨立為（R)或（s) ’而造成順式或反式組態，除非另 有明確指出。 本發明意欲涵蓋明確地包含在本發明範圍内之各種立體 異構物及其混合物。立體異構物包括對掌異構物，非對映 異構物，及對掌異構物或非對映異構物之混合物。本發明 化合物之個別立體異構物，可以合成方式製自含有不對稱 158127.doc 201141871 或對掌尹心之古 物，接著解析可得起始物質，或藉由製備外消旋混合 解析，以-般熟諸此項技藝者所f知之方式進 仃。此4解析方法係舉 連接至對m 對掌異構物之混合物 之非對^ 劍，藉再結晶作用或層析，分離所形成 ⑵在對二構物;1合物’及自輔助劑釋出光學純產物，或 物。層析管柱上，直接分離光學對掌異構物之混合 本發明化合物可以衍生自無機或有機 鹽之形式使用.，，藥學上可接受：上了接又 按又|之措辭，係意謂此等鹽 安全可靠醫療判斷範圍内，適μ與人㈣低等㈣ 之組織接觸’而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且 伴隨著合理利益/風險比。 藥予上可接夂之鹽係為此項技藝中所習#。例如， S.M.Berge等人在(醫藥科學期刊，η”，％: i及其後幻中 詳細描述藥學上可接受之鹽。此等鹽可在本發明化合物之 最後單離與純化期間當場製成，或個別經由使自由態驗官 能基與適當有機酸反應而製成。代表性酸加成鹽包括但不 限於醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸 鹽、苯曱酸鹽、苯橫酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、掉腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽（異硫磺酸鹽）、乳酸 鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2_莕磺酸 鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、果膠酯酸鹽 '過硫酸鹽、夂笨基 158127.doc -51· 201141871 丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、填酸鹽、麵胺酸鹽'重碳酸鹽、 對-曱苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。而且，鹼性含氮基團可以 作用劑四級化，譬如低碳烧基鹵化物，譬如甲基、乙基、 丙基及丁基氣化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，例如 二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物， 譬如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氣化物、溴化物及 碘化物；芳烷基齒化物，例如苄基與苯乙基溴化物等。於 是獲得水或油可溶性或可分散性產物。可採用以形成藥學 上可接受酸加成鹽之酸類’其實例包括無機酸，譬如鹽 酸、氫溴酸、硫酸及磷酸等，及有機酸，譬如醋酸、反丁 烯二酸、順丁烯二酸、4-甲苯磺酸、琥珀酸及梅檬酸。 驗性加成鹽可在本發明化合物最後單離與純化期間，經 由使含羧酸部份與適當鹼，譬如藥學上可接受金屬陽離子 之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機一級、二 級或三級胺反應，而當場製成。藥學上可接受之鹽，包括 但不限於以鹼金屬或鹼土金屬為基礎之陽離子，嬖如鐘、 鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽等，及無毒性四級氨與胺陽離子， 包括録、四甲基銨、四乙基銨、曱胺、二曱胺、三甲胺、 三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用於形成鹼加成鹽之代 表性有機胺類，包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氮峨 啶、六氫比畊等。 活體外數據 於驗酸乙醯膽驗受體結合功效之測定 158127.doc -52- 201141871 安下文所it使本發明化合物接受對終驗酸乙酿膽驗受 體之活體外檢測，且發現料對該受體之有效結合劑。關 於測定配位體之終驗酸乙酿膽驗通道受體結合功效之活體 外擬案，係按下述測定。 [H]-野彀驗（[h]-CYT)結合至神經元終驗酸乙醯膽驗受 體’係使用付自整個大白鼠腦部之粗製胞突接合膜製劑而 達成（Pabreza專人 ’ Molecular Pharmacol.，1990，39 : 9、。 在使用之前，將已洗滌之細胞膜儲存於_8〇<t下。使已冷 凍之液份慢慢地解凍，及再懸浮於2〇體積缓衝劑（含有·· 120 Mm NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2^50 mM Tris-Cl，pH 7_4 @ 4°C)中。在 20, 〇〇〇x 克下，離心 15 分鐘後，使丸粒再懸浮於30體積緩衝劑中。 使待測化合物溶於水中，以製造1〇 111]^儲備溶液。然 後，將各溶液以緩衝劑（如上述）稀釋（丨：1〇〇)，及再經過 七次一序列對數稀釋，以產生從1〇-5至ι〇-11厘之待測溶 液。 將勻漿（含有125-150微克蛋白質）添加至一式三份管件 中’其中含有上述待測化合物濃度範圍，與[3h]_cyt (1.25 nM)在最後體積500微升中。將試樣在4。(：下培養60分 鐘’然後迅速經過已在0.5%聚乙烯亞胺中預浸泡過之 Whatman GF/B濾器，使用3x4毫升冰冷緩衝劑過濾。將此 等濾器在4毫升EcoIume®(ICN)中計數。非專一性結合係於 10 μΜ(-)-菸鹼存在下測定，且數值係以總結合之百分比表 示。IC50值係以RS-1 (ΒΒΝ)非線性最小平方曲線吻合程 158127.doc -53- 201141871 式測定，並使用Cheng與Prusoff修正式（Ki=IC5〇/(l +[配位 體]/配位體之Kd)，使IC50值轉化成Ki值。 其結果詳述於表1中。 表1 結合數據 實例 平均 編號 Ki(Nm) 1 0.12 2 26 3 0.20 4 36 5 1.7 6 0.75 7 0.08 8 0.04 9 0.04 10 0.03 11 0.04 12 0.05 13 1.5 14 1.1 15 6.3 16 23 17 31 18 154 19 576 20 122 158127.doc -54- 201141871 22 11 23 4.1 24 0.16 25 1.4 26 0.62 27 0.10 28 0.34 29 0.35 30 2.9 31 14 32 5.3 33 0.02 35 0.13 36 0.17 37 1.2 38 0.16 39 0.54 40 6.2 41 1.9 42 0.03 43 0.30 44 0.23 45 0.88 46 0.73 47 0.80 48 0.10 49 0.02 50 0.51 51 0.12 -55- 158127.doc 201141871 52 1.3 53 3.1 54 1.3 55 0.72 56 0.62 57 1.2 58 0.53 59 0.35 60 0.11 61 2.5 62 0.10 63 0.56 64 1.1 65 3.1 66 0.26 67 1.0 68 0.61 69 3.2 70 0.86 71 1.5 72 0.60 73 24 74 3.2 75 6.9 76 0.28 77 19 78 25 79 0.12 80 0.17 -56- 158127.doc 201141871 81 11 82 363 83 97 84 2.4 85 0.27 86 0.75 87 0.20 88 0.56 89 0.24 90 0.04 91 1.1 92 0.12 93 0.30 94 0.12 95 0.12 96 1.9 活體内數據 菸鹼酸乙醯膽鹼受體配位體在老鼠加熱板範例中作為止痛 劑之有效性測定 利用活體内擬案’以測定菸鹼酸乙醯膽鹼受體配位體在 老鼠加熱板範例中，作為止痛劑之有效性。 對每一劑量組’使用個別組群之老鼠（n=8/組）。所有藥 物係藉由腹膜腔内投藥途徑投藥。使待測藥物溶於水中， 以製造6_2 mM儲備溶液。使動物服用此溶液（1 〇毫升/公斤 體重），以提供62微莫耳/公斤劑量。在儲備溶液以半對數 增量速續稀釋之後，以類似方式投予較低劑量。在加熱板 158127.doc -57- 201141871 中測試之前’使動物服藥30分鐘。所使用之加熱板，為自 動化止痛監視器（#AHP16AN型，〇mnitech電子公司 (Columbus, Ohio))。加熱板之溫度係保持在55<t下並使 用1 80秒之截止時間。將直到第十次跳躍之潛伏期，記錄 為依賴度量值。在第十次跳躍潛伏期相對於對照組之增 加，係被認為是其效果。 曰 表2顯不在所測試劑量中之最低有效劑量，在此 劑量了’對本發明化合物發現如上文定義之顯著作用。數 據’，也選擇之本發明化合物，在劑量範圍從丨9至62 微莫耳/公斤τ θ β下’顯不顯著抗感受傷害作用。 表2 老鼠加熱板數據 實例 (MED) 編號 微莫耳/公斤 1 —--- 19 3 6.2 7 19 8 6.2 9 19 10 6.2 11 6.2 12 62 13 6.2 14 1.9 — 15 19 _ 22 19 — 158127.doc -58- 201141871 23 62 24 6.2 26 19 27 1.9 28 6.2 29 19 33 1.9 於驗酸乙醯膽鹼受體配位體在福馬林試驗中作為止痛劑之 有效性測定 用以測定菸鹼酸乙醯膽鹼受體配位體作為止痛劑有效性 之另一個活體内擬案，係為福馬林試驗。 將體重為200至400克之雄性史泊格多利（Sprague_
Dawley)大白鼠（Charles River，Portage，MI)使用於所有實 驗。適應個別籠子20分鐘期間之後，將50微升5%福馬林 溶液皮下注射至其中一個後足掌之背面，然後使大白鼠返 回懸掛在鏡子面板上方之透明觀察籠中。觀察大白鼠，無 淪是60分鐘之連續期間，或相應於福馬林試驗第丄期與第2 期之時間。福馬林試驗之第！期，較義為緊接於福馬林 注射後之時間，直到福馬林注射後1〇分鐘之間期（意即， 福馬林注射後(M0分鐘）。第2期係定義為於福馬林注射 後’從30至5G分鐘之2G分鐘期間。研究人員記錄在活動期 間’於四隻動物之經注射足掌中之護傷行為，其方式是在 每1分鐘間隔期間，觀察每隻動物15秒觀察期。所記錄之 護傷行為，包括畏縮、紙或咬被注射之足掌。在劑量回應 研究_，係在注射福馬林之前，將待測化合物（或鹽水）以 158127.doc •59· 201141871 腹膜腔内方式投藥5分鐘。 表3顯示最低有效劑量（MED)，在此劑量下，對本發明 化合物發現其統計學上I m ., _ 予上4考之作用。數據顯示所選擇 發明化合物，在劑晋益阁 里軏圍從(^:^至〉^微莫耳/公 示抗感受傷害作用。 心汀下，顯 表3 福馬林試驗數據
158127.doc 201141871 43 6.2 44 6.2 45 0.62 46 0.62 47 1.9 48 0.19 50 6.2 51 0.62 52 19 53 >19 54 1.9 55 >19 56 1.9 57 6.2 58 1.9 60 0.62 62 0.19 63 >19 64 >19 65 >19 67 19 68 >19 69 >19 70 >19 71 >19 72 >19 74 1.9 76 1.9 85 >19 158127.doc •61 - 201141871 86 >19 87 6.2 在表1、2及3中之數據，証實本發明之化合物會結合至 菸鹼酸乙醯膽鹼受體，並可用於治療疼痛。本發明化合物 亦可用於改善或預防受菸鹼酸乙醯膽鹼受體所影嚮之其他 病症，譬如阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、記憶機能障 礙、杜萊德氏徵候簇、睡眠病症、注意力不足活動過度病 症、神經變性、發炎、神經保護、肌萎縮前房硬化、焦 慮、抑鬱、躁狂、精神分裂症、食慾缺乏及其他進食病 症、AIDS所引致之痴呆症、癲癇、尿失禁、克隆氏病、 偏頭痛、PMS、勃起機能障礙、物質濫用、停止吸煙及炎 性腸徵候簇。 供本發明化合物局部投藥用之劑量形式，包括粉末、喷 霧劑軟膏及吸入藥。活性化合物係在無菌狀態下，與藥 ;上可接受之載劑，及任何必須之防腐劑、緩衝劑，或可 能需要之推進劑混合。眼用配方、眼用軟膏、粉末及溶 液，亦意欲涵蓋在本發明之範圍内。 活性成份在本發明醫藥組合物中之實際劑量程度可以改 變，以獲得對特定病人、組合物及投藥模式，有效達成所 要治療回應之活性化合物量。所選擇之劑量程度，係依特 定化合物之活性，投藥途徑，被治療症狀之嚴重性，及被 療病人之症狀與先前醫療病歷而定。但是，在此項技藝 之技術範圍内，係在化合物劑量低於為達成所要治療作用 所需要之程度下開始，且逐漸增加劑量，直到所要之作用 158127.doc -62- 201141871 達成為止。 當使用：上述或其他治療中時，一種本發明化合物之治 療有j S可以純式採用，或在此種形式存在之情況 中’以藥學上可接受之鹽、醋或前體藥物形式採用。或 者，此化合物可以醫藥組合物投藥，其中含有吾人感興趣 之化口物，且併用一或多種藥學上可接受之賦形劑。本發 明化合物之"治療上有效量”之措辭，係意謂足量化合物以 …療病症’在可適用於任何醫療處理之合理利“風險比 下β仁疋明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每 日用直係、由負貝醫師’在安全可靠醫療判斷之範圍内決 定。對於任何特定病人之特定治療上有效劑量程度，係依 多種因素而定，包括被、; °療之病症與病症之嚴重性；所採 用特疋化σ物之活性’所採用之特定組合物；病人之年 齡、體重、-般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合 物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療之延續時間； 與所採用之特定化合物合併或同時使用之藥物；及醫學技 藝上所習知之類似因素。例如，在化合物劑量低於為達成 所要治療作用所需要之程度下開始，且逐漸增加劑量，直 到所要之作用達成為止’係良好地在此項技藝之技術範圍 内。 被投予人類或低等動物之本發明化合物之總日服劑量， :涵蓋從約0.001至約_毫克/公斤/天之範圍。對口服投 樂，目的而言，更佳劑量可在約〇〇〇1至約5毫克/公斤/天 之I巳圍内。若需要’可將有效日服劑量區分成多劑量，以 158127.doc •63· 201141871 提供投藥之目的；因此，單一劑量組合物可含有此種量或 其約數’以構成曰服劑量。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含與一或多種無毒性藥 學上可接受之載劑一起調配之本發明化合物。此等醫藥組 合物可特別經調配，呈固體或液體形式，以供口服投藥， 供非經腸注射或供直腸投藥。 可將本發明之醫藥組合物以口服、直腸、非經腸、腦池 内、陰道内、腹膜腔内、局部（譬如藉由粉末、軟膏或滴 劑）、面頰方式，或作成口腔或鼻喷霧劑，投予人類及其 他哺乳動物。於本文中使用之"非經腸方式"一詞，係指— 種投藥模式包括靜脈内、肌内、腹膜腔内、胸骨内、 皮下及關節内注射與灌注。 供非經腸注射用之本發明醫藥組合物，係包含藥學上可 接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液 液，以及無菌粉末，在即將使用之前，供重配成無菌可注 射溶液或分散液。適當水性與非水性載劑、稀釋劑、溶劑 或媒劑之實例，包括水、乙_、多元醇（譬如甘油、丙二 醇、聚乙二醇等)、植物油(譬如撖欖油)、可注射有機酿類 (譬如油酸乙酿)及其適當混合物。適當流動性可以保持 著，例如利用塗層物質，譬如印麟脂，在分散液之情況中 藉由維持所需要之粒子大小，及制界面活性劑。 此等組合物亦可含有佐劑，譬如防腐劑、潤濕劑、乳化 劑及：散劑。防止微生物之作用，可藉由加入各種 劑與抗真菌劑而確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、 I58I27.doc • 64 · 201141871 酚、花楸酸等。亦可令人滿意地加入等渗劑，譬如糖、氣 化納等。可注射醫藥形式之長期吸收，可藉由加人會遲緩 吸收之作用劑而產生，譬如單硬脂酸鋁與明膠。 在-些情況中，為延長藥物之作用，—般期望減緩來自 皮下或肌内注射之藥物之吸收。這可利用具有不良水溶解 度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液而達成。於是，藥 物之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可依晶體大小 及結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予之藥物形式之 遲緩吸收，係經由使藥物溶解或懸浮在油媒劑中而達成。 可庄射積財形式係經由形成藥物在生物可降解聚合體 (譬如聚内交酯-聚乙交酯）中之微膠囊基質而製成。依藥物 對聚合體之比例，及所採用特定聚合體之性質而定，藥物 釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例， 包括聚（原酸酿）類與聚（酐）類。積貯可注射配方，亦藉由 將藥物捕獲在可與身體組織相容之脂質體或微乳化液^而 製成。 可注射配方可經滅菌，例如經過細菌保留濾器過濾，或 在無菌固體組合物形式中，換入滅菌劑，胃固體組合物可 在即將使用之前’③解或分散在無菌水或其μ無菌可注射 媒質中。 供口服投藥之固體劑量形式，包括膠囊、片劑、丸劑、 粉末及顆粒。在此種固體劑量形式中，可將活性化合物與 至少一種惰性藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如檸 樣酸鈉或填酸一鈣，及/或a)填料或増量劑，譬如澱粉、乳 158127.doc -65- 201141871 糖、蔬糖、葡萄糖、甘露醇及石夕酸；b)黏合劑，譬如缓曱 基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙婦基四氫峨n各酮、蔗糖 與阿拉伯膠’ C)保濕劑，譬如甘油；d)崩解劑’譬如壤 脂、碳酸釣、馬鈐薯或木薯澱粉、海藻酸，某些矽酸鹽與 碳酸納，e)溶解阻滯劑，譬如石纖；f)吸收加速劑，譬如 四級錄化合物；S)潤濕劑，譬如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油 S旨；h)吸收劑’譬如高嶺土與膨土，及丨）潤滑劑，譬如滑 石、硬脂酸妈、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉 及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑量形式亦 可包含緩衝劑。 類似型式之固體組合物，亦可作為填料，被採用於柔軟 與硬質充填明膠膠囊中，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶 糖’以及高分子量聚乙二醇等。 片劑糖衣旋、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑量形式，可 以塗層與殼層製成，#如腸溶性塗層及在醫藥調配技藝上 習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種 、且0物以致其只會在或優先在腸道之某-部份中釋出活 性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋用組合物之實 例’包括聚合體物質與躐類。 此等活性化合物亦可呈微包膠形式，若適當則使用一或 多種上述賦形劑。 供口服投藥之液體劑量形式，包括藥學上可接受之乳化 液、溶液、懸浮液、糖聚及驰劑。除了活性化合物以外， 液體劑量形式可含有常用於此項技藝令之惰性稀釋劑，例 I58127.doc -66 - 201141871 如水或其他溶劑，促溶劑，及乳化劑，愍1 ®如乙醇、異丙 醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、笨甲醅， t I Η又下知、丙二醇、 1，3- 丁二醇、二甲基甲醯胺、油類（特別是棉籽、落花 生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類）、甘油、四氫 呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸賴，及其混合 物。 除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如 潤濕劑，乳化與懸浮劑’增甜、矯味及芳香劑。 懸浮液，除了活性化合物以外，可含有懸浮劑，例如乙 氧基化之異硬脂基醇類、聚氧化乙烯花楸醇及花楸聚糖 醋、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂、西黃箸樹 膠及其混合物。 供直腸或陰道投藥用之組合物，較佳係為栓劑，其可經 由將本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製 成’該賦形劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑壞，置在室 溫下為固體’但在體溫下為液體，因此會在直腸或陰道穴 中熔解’並釋出活性化合物。 本發明化合物亦可以脂質體形式投藥。正如此項技藝令 所已知’脂質體通常係衍 、 7玍目Μ知或其他脂質物質《脂質 體係由被分散在水性媒質 卞貝甲之早-或多層水合液晶形成。 任何能夠形成脂質體之盔毒 每性生理千上可接受且可生物代 5射之脂質，均可使用。呈 王枷質體形式之本發明組合物，除 :本：明化合物以外，可含有安定劑、防腐劑、賦形劑 #又佳脂質為天然與合成鱗脂與磷脂醯膽驗（㈣脂）， 158127.doc -67- 201141871 個別或一起使用。 形成脂質體之方法，係為此項技藝中已知的。參閱，例 如Prescott編著之細胞生物學方法，第χιν卷，大學出版社 (NewY〇rk，N.Y.)(1976)’ 第 33 頁及其後文。 藉由被投予哺乳動物之不同化合物之活體内轉化所形成 之本發明化合物，係欲被包含在本發明範圍内。 本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在， 包括水合形式，譬如半水合物。一般而纟，溶劑化合形 式，使用藥學上可接受之溶劑，其中尤其是譬如水與乙 醇，對本發明之目的而言，係為與未溶劑化合形式等效。 於本文中使用之"藥學上可接受之前體藥物"或"前體藥 物”術語，係表示此等本發明化合物之前體藥物，係在安 全可靠醫療判斷之範圍内’適用於與人類及低等動物之組 織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴隨著 合理利益/風險比，及對於其所意欲之用途有效。本發明 之前體藥物，可於活體内迅速地轉化成式〗化合物，例如 藉由在血液中水解。充分討論係提供於T. Higuchi與V. Stella，作為新穎傳輸系統之前體藥物，a c s論文集系列 第14卷中，及在EdwardB.R〇che編著之藥物設計上之生物 可逆載劑，美國醫藥協會與Pergamon出版社（1987) 〇 於本文中使用之••藥學上可接受酯"或"酿”術語，係指本 發明化合物之S旨類’其會在活體内水解，1包括會在人類 身體中立即分解而留下母體化合物或其鹽者。本發明藥學 上可接党之無毒性酯類之實例，包括c卜至_c4烷基酯類與 158127.doc -68- 201141871 C5-至-C7環烷基酯類，惟Ci-至-C4烷基酯類係為較佳的。 式I化合物之酯類，可根據習用方法製備。 本發明化合物可具有抵抗經過中枢神經系統所媒介病症 之活性。下列參考資料係描述受菸鹼酸乙醯膽鹼受體所影 嚮之各種病症：l)Williams，M. ; Arneric S.P.:除 了煙草 爭論之外：终驗治療可能性之解析"，Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8) : 1035-1045 '» 2)Arneric, S.P. '» Sullivan, J.P. ; Williams，W.:神經元菸鹼酸乙醯膽鹼受體，中樞神 經系統療法之新穎標的，在：精神藥理學：第四代發展， Bloom FE，Kupfer DJ(編著），Raven 出版社，紐約（1995): 95-109 ； 3)Arneric, S.P. I Holladay, M.W. > Sullivan, J.P. · 膽鹼能通道調節劑作為阿耳滋海默氏疾病之新穎治療策 略，Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (1) : 79-100 ; 4) Lindstrom，J.:在健康與疾病中之於驗酸乙醯膽驗受 體，分子神經生物學（1997)15 : 193-222 ;及5)Lloyd， GK ; Menzaghi, F ; Bontempi B ; Suto，C ; Siegel, R ; Akong, M ; Stauderman, K ; Velicelebi, G ; Johnson, E ; Harpold, MM ; Rao, TS ; Sacaan，AI ; Chavez-Noriega， LE ； Washburn, MS ； Vernier, JM ； Cosford, NDP ； McDonald, LA :亞型選擇性神經元菸鹼酸乙醯膽鹼受體催 動劑作為治療劑之可能性，生命科學期刊（1998) 62 (17/18) : 1601-1606。此等病症包括但不限於下列：尤其 是疼痛（參考資料1與2)、阿耳滋海默氏疾病（參考資料1- 5) 、巴金生氏病（參考資料1，4及5)、記憶機能障礙、杜萊 158127.doc -69- 201141871 德氏徵候簇（參考資料丨，2及4)、睡眠病症（參考資料1)、 注意力不足活動過度病症（參考資料丨與3)、神經變性、發 炎、神經保護（參考資料2與3)、肌萎縮前房硬化、焦慮（參 考資料1，2及3)、抑鬱（參考資料2)、躁狂、精神分裂症 (參考資料1，2及4)、食慾缺乏及其他進食病症、aids* 引致之痴呆症、癲癇（參考資料1，2及4)、尿失禁（參考資 料1)、克隆氏病、偏頭痛、PMS、勃起機能障礙、物質濫 用、停止吸煙（參考資料丨與”及炎性腸徵候簇（參考資料五 與4)。 縮寫 已使用於下文圖式與實例說明文中之縮寫，係為：Ac為 乙醯基；AcOH為醋酸；BINAP為2,2，_雙（二苯基膦基卜 1’1’-聯莕；Boc為第三-丁氧羰基；（]8〇(；)2〇為二碳酸二-第 二-丁酯；dba為二苯亞甲基丙酮；1)]^1?為1^，：^_二曱基甲醯 胺；dppf為1，1，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵；扮〇八〇為 醋酸乙酯；Et20為乙醚；Et〇H為乙醇；eq為當量；福馬 林為曱醛（37重量％)在水中之溶液；HpLC為高壓液相層析 法；LAH為氫化鋰鋁；Me〇H為曱醇；Ms為曱烷磺酸鹽 (S02CH3) ; Tf為三氣甲烷磺酸鹽（s〇2CF3) ; TFA為三氟醋 酸；THF為四氫呋喃；丁]^3為三曱基矽烷基；Ts為甲苯磺 酸鹽；及TsOH為對-曱苯績酸。 本發明化合物之製備 本發明之化合物與方法，伴隨著下述圖式與實例，將更 為明瞭，其係說明可藉以製備本發明化合物之方式。 158127.doc -70- 201141871 圖式1 0 0
卞胺 2) NaBH4
AcOH
ΝΗΒη I Ρ2 (2)
(3)
NOn
R.SH
2 tj IP(4
通式（5)雙環二胺，其中¥與2均如式之定義，且匕為 氮保護基，譬如第三-丁氧羰基(Boc)，可按圖式j中所述製 成。通式（1)之β-酮基酯，其中R為低碳烷基，譬如曱基或 乙基，可市購而得，或按（j. Chem. Soc. Perkin I (1998) 3673-3689 ； J. Heterocyclic Chem. (1990) 27 (7), 1885- 1892;及 J. Med. Chem. (1986) 29 (2)，224-229)中所述製 成。可將通式（1)之β-酮基酯以苄胺處理’然後於醋酸存在 下，以硼氫化鈉處理，以提供通式（2)胺基醇。通式（2)胺 基醇可以鈀觸媒，譬如鈀/碳，於氫大氣下處理，以提供 通式（3)胺基醇。通式（3)胺基醇’可以2.0當量之氣化2_石肖 基苯橫醯’於驗譬如三乙胺存在下處理，以提供通式（4)項 醯胺。通式（4)績醯胺可以烷基或芳基硫醇，譬如硫紛處 理，以提供通式（5)單保護之雙環二胺。 158127.doc -71- 201141871 圖式2 〇 oR〇ArSζ、Ν，γ κ ⑴
NaBH4 HO
MsCI 或 TsCI Et3N 〇Ms
Ms
°^rS zv I p2 (7) (7) w OMs 1) NaN3l DMF 丄 2) Pt〇2, H2 h2n^Y^| 一 ^ I P2 (8)
1)(CF3C0)20 NaHC03 2) NaH
(5) P, = C(0)CF3 OMs
MsO I P2 (7) ¥胺
z'N々 (5) P, = Bn 製備通式（5)雙環二胺，其中γ與z均如式ϊ中之定義，且 P 2為氮保護基’譬如字基，可使用一種替代方法，例如在 (Jacquet等人，Tetrahedron Lett. (1991) 32 (12)，1565- 1568)中所述者。通式（1)之β_酮基酯，可以硼氫化鈉處 理，以提供通式（6)二醇。通式（6)二醇可以氣化甲烷磺醯 或氣化對-曱苯磺醯處理，以提供通式（7)雙磺酸酯。通式 (7)雙磺酸酯可以疊氮化鈉處理，然後於鉑觸媒，譬如氧化 鉑（IV)存在下氫化’以提供通式（8)胺。通式（8)胺可以氮保 護基’譬如三氟醋酸酐處理，然後，以氫化鈉處理，以達 成閉環作用，以提供通式（5)雙環二胺。 或者，通式（7)雙磺酸酯可以胺類，譬如芊胺處理，以 158I27.doc -72- 201141871 提供通式（5)雙環胺β 圖式3 〇
TFA
LAH
νρ2 (10) Η Bn
(11) νρ2
通式（10)八氫p比α各并(^，心小卜各，其中Pi與卩2係獨立選 自氫或氮保縣，其可按圖式3中所述製成。m♦各_2,5_ 二酮，可於催化量之酸，譬如三說醋酸存在下，以…苄 基-Ν-(甲氧基曱基）_Ν_[(三甲基矽烧基）甲基]胺處理，以提 供5-苄基四氫吡咯并[3,4_e]吡咯]，3(2Η，3&Η)_二酮。四氫 吡咯并[3,4-c]吡咯可以氫化鋰鋁處理，以提供通式（1〇)八 氫吡咯并[3,4-c]吡咯。 通式（11)八氫吡咯并[3，2-b]吡咯，其中"與“係獨立選 自氫或氮保護基，其可以（美國專利5，〇7丨，999)中所述掣 成。 通式（12)八氫毗咯并[3,4-b]吡咯，其中？1與1>2係獨立選 自氫或氮保護基’其可以（Cope與Shen，JACS (1956) 78 5916-5920)中所述製成。 15Sl27.doc •73· 201141871 圖式4
〇 HN
〇
(14)
=8n =H
(15)
通式（14)八氫-1 H-p比n各其「2 4 L 比各开[3,4-c]P比啶，其中Pmp2係獨 立選自氮或氮保遵基，盆可以鬧斗'a a ，、T以圖式4中所述製成。市購可 得之1Η-吡咯并[3,4-c]吡啶_丨 j G疋1，3(2H)-二酮，可以鹼及氮保 護基，譬如漠化羊處理，’然後以過渡金屬觸媒，譬如始觸 媒，例如翻/碳，於氫大氣下處理，以提供24基六氫. 峨咯并[3,4-φ比》定_!，3(2H)_二酮。然後，可將此二嗣以還 原劑，譬如氫化鋰鋁處理’以提供通式（14)八氫_1H-吡咯 并[3,4-c]p比咬。 L弋（15)八氩_ih-p比"各并[3,4_b]p比咬，其中係獨 立選自氫或氮保護基，其可以（Ep〇6〇3887 A2)中所述製 成。 158127.doc -74- 201141871 圖式5
(18) 通式（16)八氫-lH-p比p各并[3，2-b]p比咬，其中pi與p2係獨 立選自氫或氮保濩基’其可按圖式5中所述製成β按（j. Chem. Soc. (1948) 198)中所述製成之1Η_Ρ比咯并[3, 2_b]吡 °定，可以氮保護試劑’譬如溴化爷或二碳酸二-第三-丁醋 處理，以提供N-保護之吡咯并吡啶，然後可將其以鉑觸 媒，譬如鉑/碳，於氫大氣下處理，以提供通式（16)八氫_ 1H-吡咯并[3, 2-b]吡啶。 按（Tetrahedron (1993) 49 (4)，2885-2914)中所述製成之 1H-吡咯并[3, 2_e]吡啶，可按上述進行處理，以提供通式 (17)八氫-1H-吡咯并[3, 2-c]吡啶。 按（合成（1996)877-882)中所述製成之1H_吡咯并[2,3 c] 定’可按上述進行處理，以提供通式（i8)人晚嘻 并[2,3-c]p比咬。 158127.doc -75· 201141871 圖式6
Pi = cbz P2 = Bn 通式（20)十氫吡咯并[23_c] 一氮七園，其中卩丨與匕係獨 立選自氫或氮保護基，其可以圖式6中所述製成。按（R〇nn 與 Andersson，Tetrahedron Lett., (1995) 36 (42 7749-7752) 中所述製成之2，3，3a，4,5, 7a-六氫-iH-啕》朵-1-羧酸芊酯， 可以臭氧及硫化曱烷處理，以提供二醛。此二醛可以胺 類’譬如宇胺，於醋酸及氰基硼氫化鈉存在下處理，以提 供通式（20)十氮P比σ各并[2,3-c] —氮七圜。 通式（22)十氫P比略并[3,4-c] 一氮七園，其中Pi與p2係獨 立選自氫或氮保護基，其可按圖式6中所述製成。按 (Reimschuessel與.Pascale，JOC (1969) 34 (4) 959-963)中所 述製成之1，5,6，7-四氮-2H-—氮七園烯_2_酮，可以氮保護 試劑處理’然後以N-芊基-N-(曱氧基甲基）_N_[(三曱基矽 烧基）曱基]胺’於催化量之酸，譬如三氟醋酸存在下處 理，以提供通式（21)八氩吡咯并[3,4_c] 一氮七圜酮。通式 (21)八氫吡咯并[3，4-c] 一氮七圜酮可以還原劑，譬如氫化 158127.doc -76- 201141871 锂銘處理，以提供通式（22)十氫p比哈并[3，4-c]一氮七圜。 圖式7
通式（26)、（28)及（30)雙環二胺’其中？1與卩2係獨立選 自氫或氮保護基，可按圖式7中所述製成。按（Numata等 人，合成（1999)2，306-3 11)中所述製成之[2，7]莕啶，可以 鈀’譬如鈀/碳酸鈣，於氫大氣下，按（Chem. Pharm, BuU， (1958) 6, 408)中所述進行處理，然後以氮保護試劑處理， 以提供通式（25)四氫[2, 7]萘啶。通式（25)四氫[2, 7]萘咬， 可進一步以鉑/碳，於氫大氣下還原，以提供通式（26)雙環 二胺。 按（Numata等人，合成（1999) 2，306-311)中所述製成之 [2,6]莕啶與萘啶，可按上述進行處理，以個別提供通 式（28)與通式（3〇)雙環二胺。 、 158127.doc •77- 201141871 圖式8 ο ο ο
通式（32)雙環二胺’其.中Ρ2為氮保護基，可按（0rg. Mass Spectrum. (1984) 19 (9)，459-460)中所述製成。市購 可得之胺基（4-羥苯基）醋酸，可以阮尼鎳處理，並加熱， 以提供胺基（4-羥基環己基）醋酸。胺基（4-羥基環己基）醋酸 可以氣化苯曱醯處理，然後以Jones氏試劑氧化，以提供 (苯甲醯胺基）(4-酮基環己基）醋酸。可使（苯甲醯胺基 酮基環己基）醋酸接受Beckmann重排，使用經胺與氣化確 醯，譬如氯化苯磺醯，以提供（苯曱醯胺基）(7_酮基_4_ 一氮 七圜烷基）醋酸。（苯曱醯胺基）(7-酮基-4-一氮七園烷基）醋 酸可以濃HC1處理’及加熱’以提供2_胺基-3-(2-胺基乙 158127.doc -78· 201141871 基）己二酸》2-胺基-3-(2-胺基乙基）己二酸可於18〇_2〇〇。0 /0.1托下蒸鶴，以提供八氫[1，7]茶。定_2，8_二_。八氫[1， 7]莕啶_2, 8-二酮可以氫化鋰鋁處理，並以氮保護試劑單保 護，譬如氣化乙醢/醋酸酐、二碳酸二_第三_ 丁酯、苄氧羰 基氯或溴化苄’以提供通式（32)雙環二胺。 通式（33)雙環胺，其中匕與”係獨立選自氫或氮保護 基，其可按（Frydman等人，j0C (1971) 36 (3), 45〇_454)中 所述製成。 圖式9 (36) X = I. Bf, QTf Et3N, PhMe.回流 R_ 或 Pd(〇), BINAP^NaOtBu
A. B- (37) 1)去除保護 2> XR9 或(R9)2〇 鹼 X= I. Br, Cl A. (38) 通式（38)雙環二胺，其中A B Y，Z，Ri&R9均如式j中之 定義，其可按圖式9中所述製成。得自圖式1-8之通式（35) 雙％:-胺’其中P2為氮保護基，其可以通式⑴）雜環族函 化物，及鹼譬如三乙胺處理’以提供通式（37)化合物。或 者’通式（35)雙環二胺可以通式（36)雜環族齒化物、麵觸 媒、BINAP ’及驗譬如第三-丁醇鈉，按（Wagaw盥 Bdwald，J0C (1996) 61，72.7241)中所述進行處理以 提供通式（37)化合物。可使通式（37)化合物去除保護，然 後視情況以貌基化或醯化劑處理，以提供通式⑽雙環二 胺。 义 在Rl已偶σ至雙環二胺後，可優先達成R1之尺3、及 158127.doc •79- 201141871 R5取代基之轉變，其中Rj、R3、尺4及尺5均如式j中之定 義。因此，本發明化合物可進一步轉變成其他不同之本發 明化合物。此等轉變係涉及StUle，Suzuki，Heck&Negishi 偶合反應，其全部均為熟諳有機化學技藝者所習知。於下 文圖式10-12中所示者，係為本發明化合物之此種轉變成 其.他本發明化合物之代表性方法。 圖式10 (40) (40)
_又入'NH + (35) 1) RU
Br
Pd(0). BINAP. NaOtBu R] N R4 (39)
Br 8r -A /=(
P/N、z^B (40) R3 r4 2) R3SnCI R =烷基 1) RLi 2) B(0R)3 3) H20 R =烷基
x = l. Br. Cl. OTf N. =芳基，雜環2 (42) Ri Pd(0) RX X = I· Br. Cl· 〇丁f p2，N、z，^B， (43) R3 Pd(0)
RX
-A
一 A R· (42) R3 RO(0H)2 或 p 人日 R'SnR, 2 - 3 (42) R3 Pd(0Ac)2 RCH=CH (40)
R =烷基 (40) R_ =芳基，雜環 通式（4〇)、（42)及（46)化合物，其中Α，Βγζ， ά式I中之疋義，R為烷基，及R,為芳基或雜環，其可按圖 式10中所述製成。得自圖式卜8之通式(35)雙環二胺，其中 P2為氮保護基，其可以binap，鈀觸媒，第三-丁醇鈉， 158127.doc -80- 201141871 及二溴基雜環，譬如通式（39)化合物，進行處理，以提供 通式（40)溴化物。通式（40)溴化物可以有機鋰試劑及氣化 三烷基錫處理，以提供通式（41)錫烷。通式（4丨）錫烧可以 把觸媒及芳基或雜環族鹵化物（或三氧甲烧續酸鹽）處理， 以提供通式（42)化合物。 通式（40)漠化物亦可以有機鐘試劑、三烷氧基硼烧及水 處理，以提供通式（43)二羥基硼烷。通式（43)二羥基硼烷 可以鈀觸媒及芳基或雜環族鹵化物（或三氟甲烷磺酸鹽）處 理，以提供通式（42)化合物。 通式（40)溴化物亦可以鈀觸媒及芳基或雜環族二羥基硼 烷（或芳基或雜環族錫烷）處理，以提供通式（42)化合物。 通式（4_化物亦可讀觸媒及婦烴或快烴處理，以提 供通式（46)化合物。 於式I中被定義為Rl之雜環，其係偶合至得自圖式卜8之 雙哀- 使其s此基化之替代方法，係涉及鄰位指向之 金屬化作用’如在（Gribble等人，加献⑽⑽（测） 21，4137)中所述者。經全屬作夕从你 金屬化之物種，可以各種親電子試
劑捕獲，而得中間物，A -、」知：圖式1〇_12中所述，進一步 竭力完成。 158127.doc 201141871 圖式11 (40)
1) RLi (40)-- 2) OMF R =烷基
得自圖式10之通式（40)溴化物，可進一步竭力完成通式 (48)腈。可使通式（48)腈接受熟諳有機化學技藝者所習知 之條件，以提供通式（49)之叛酸、酯、醯胺及胺甲基化合 物。通式（49)胺曱基化合物可以疊氮化三甲基矽烷’按 (Wittenberger 與 Donner，JOC (1993) 58，4139)中所述處 理，以提供通式（49)四唑。 得自圖式10之通式（40)溴化物，亦可進一步竭力完成通 式（50)醛。通式（50)醛可以四溴化碳、三苯膦及丁基鋰， 按（Tetrahedron Lett. (1972) 3769-3772)中所述處理，以提 供通式（51)末端炔烴。通式（5〇)醛亦可以熟諳有機化學技 藝者所習知之方式，竭力完成而形成譬如將、腙、烯烴及 單與雙取代胺基化合物。亦可將GrignarM<劑添加至通式 (50)醛，以提供二級醇類，可使其氧化成酮類。 158127.doc • 82 · 201141871 圖式12
Pd(0). BINAP NaOtBu (40)-- (Ph)2C=NH
得自圖式（10)之通式（40)溴化物，可以二苯基曱基亞胺 處理’然'後以酸處理’或以把觸媒’於氫大氣下處理，以 提供通式（54)胺。通式（54)胺可銜接熟諳有機化學技藝者 所習知之醯化、磺醯化及/或烷基化方法。可採用烷基 化、磺醯化及醯化作用之組合，以製備本發明之其他化合 物。 【實施方式】 本發明之化合物與方法，伴隨著下述實例，將更良好地 月瞭，其係思欲作為說明，而非限制本發明之範圍。 實例1 順式-2-(3-<»比唆基）八氣p比略并比略二鹽酸鹽
實例1A 順式爷基四氫峨咯并【3,4_c】咐咯{ 3(2H，3aH)二酮 將1H-吡咯·2,5-二酮（8.0克，82毫莫耳）在二氣甲烷（22〇 毫升）中，於下，以三氟醋酸（ο.%克，82毫莫耳）處 理，然後以根據（有機合成（1988)，07, 133-135)製成之N-芊 基(甲氧基甲基）|[(三甲基矽烷基）甲基]胺（Μ克，ιι〇 毫莫耳）在二氯甲烷（15毫升）中逐滴處理3〇分鐘。使混合物 於環境溫度下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。將殘留物以 158127.doc -83. 201141871 醋酸乙酯：己烷（3 : 7,50毫升）研製，冷卻至〇°C，及過 濾，以提供標題化合物，為白色固體（5.86克，3 1 %產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+。
實例IB 順式-2-爷基八氫p比洛并[3，4-c】p比洛 將氫化鋰鋁（2.87克，76毫莫耳）在無水四氫呋喃（250毫 升）中之懸浮液，以得自實例1A之產物（5.80克，25毫莫耳） 分次處理。使混合物於回流下加熱3 5小時，，在冰中冷 卻’及藉由連續添加水（2.9毫升）、15% NaOH(2.9毫升）及 水（8.7毫升），使反應淬滅。過濾混合物，並將固體以醚 (200毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮。以提供標題化合 物’為無色油（4.59克 ’ 90%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 203 (M+H)+。
實例1C 順式-5-苄基六氫吡咯并[3,4_c]吡咯j (1H卜羧酸第三-丁酯 將得自實例1B之產物（4.59克，23毫莫耳）在二氣甲烷（8〇 毫升）中，以二碳酸二-第三_ 丁酯（5·2克，24毫莫耳）處理。 將混合物於環境溫度下攪拌15小時，然後在減壓下濃 縮。殘留物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酿（7: 3))， 以提供標題化合物，為無色油（4 89克，71%產率_ (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+。
實例ID 順式-六氫p比略并【3,4_φ比洛_2 (1Η)·叛酸第三丁酽 將得自實me之產物(4.89克，16.2毫莫耳)在乙醇二 I58l27.doc -84 - 201141871 毫升）中，以10% Pd/C(0.45克），於環境溫度下，在氫（1大 氣壓）下處理過夜。經過矽藻土，藉過濾移除觸媒，並使 濾液在減壓下濃縮。使殘留物通過小矽膠充填柱，使用 醚’以提供標題化合物，為白色固體（3 〇1克，88%產 率）。4 NMR (CDCI3，300 MHz)5 1.46 (s，9H)，2.75 (m， 4H), 3.09 (m, 2H), 3.20 (brd, J=H Hz5 2H), 3.54 (m, 2H)； MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例IE 順式-5-(3-p比咬基）六氫p比洛并(ijj)-幾酸第 三-丁酯 將得自實例1D之產物（〇_ 52克’ 2.45毫莫耳）在曱苯（30毫 升）中’於N2 (1大氣壓）下’藉蒸餾濃縮至〜20毫升體積。 使谷液冷卻至35C ’並以可得自Alfa Aesar之參（二苯亞甲 基丙酮）二鈀（〇)(Pd2 (dba)3)(45毫克，0.049毫莫耳），及可 得自Strem化學公司之2,2，-雙（二苯基膦基）-13，-聯莕 (BINAP)(75毫克’ 〇_12毫莫耳）處理。使此混合物溫熱至85 C ’歷經1 〇分鐘，然後冷卻至35°C。添加第三-丁醇鈉（371 毫克’ 3.86毫莫耳）與3-溴基p比啶（426毫克，2.70毫莫耳）， 兩者均得自Aldrich化學公司，並將混合物於N2下溫熱至 85°C ’歷經2小時。使混合物冷卻至30°C，並經過矽藻土 過遽，使用醋酸乙酯（1〇〇毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃 縮，以提供紅色油，將其藉層析純化（Si〇2，6% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為淡黃色固體（0.62 克 ’ 87%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。 158127.doc -85 - 201141871
實例IF 順式-2-(3_p比咬基）八氫p比洛并[3,4-c]p比洛二鹽酸鹽 將得自實例1E之產物（3 10毫克，1.07毫莫耳）在乙醇（5毫 升）中’以HC1在1，4-二氧陸圜中之溶液（4M，2毫升，8毫 莫耳），於環境溫度下處理4小時。使溶液在減壓下濃縮， 並使殘留固體自乙醇：醋酸乙酯（1 : 5)結晶，以提供標題 化合物’為白色固體（203毫克，72°/。產率）。熔點250-252 °C (分解）；1h NMR (CD3OD, 300 MHz)5 3.32 (m，4H)， 3.57 (dd, J=ll, 3 Hz, 2H), 3.65 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 7.83 (dd5 J=8, 5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C11H15N3 · 2HC1之分析計算值：C，50·39 ; H，6 54 ; n，16〇3。實測 值：C，50.25 ; H, 6.36 ; N，15.95。 實例2 順式-2-甲基-5-(3-p比啶基）八氫吡咯并[3,4_c]p比咯鹽酸鹽 將得自實例1E之產物（2〇〇毫克，0.69毫莫耳）以88%曱酸 (1.8毫升）與37°/。福馬林（3.5毫升）處理，然後溫熱至95。〇歷 經3小時。使溶液在減壓下濃縮，並使所形成之淡黃色固 體溶於20〇/〇 KOH水溶液（5毫升）中，及於醋酸乙酯中萃取 (2x20毫升）。將有機相合併，脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓 下濃縮。使殘留物溶於乙醇（1〇毫升）中，以Η(Μ/1，4_二氧 陸園（4 Μ，2毫升）處理，及在減壓下濃縮，留下油性固 體。使此油性固體自乙醇：醋酸乙酯（1 : 2〇)結晶，以提供 標題化合物’為灰白色吸濕性固體。溶點207-209°C ; 1η 158127.doc • 86 · 201141871 NMR (自由態鹼，CDCI3，300 MHz)5 2.35 (s，3H)，2.48 (dd, J=9, 3 Hz, 2H), 2.72 (dd, J=10, 8 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.23 (dd, J=l〇, 3 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 6.90 (brd, J=9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C12H17N3 · 2HCM · 0.8 H2O之分析計算值： C，49.59 ; Η, 7.14 ; N, 14.46。實測值：C，49.44 ; Η, 6.79 ; Ν，14.29。 實例3 順式-2-(6-氣基-3-?比唆基）八氮〃比洛并[3,4-c】p比洛鹽酸鹽
實例3A 順式-5-(6-氯基-3-p比咬基）六氫p比洛并[3,4-c]p比洛-2 (1H)-叛 酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（1.70克，8毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett. (1993)，34，7493-7496)中所述製成之2_ 氣-5-碘吡啶（2.11克，8.8毫莫耳），按實例1E中所述進行處 理’以提供標題化合物’為黃色固體（丨丨8克，46〇/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+。
實例3B 順式-2-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-c】吡咯鹽酸鹽 將得自實例3A之產物（360毫克，1.11毫莫耳）在二氣甲烷 (2〇毫升）中，以HC1在1，4-二氧陸圜中之溶液（4 M，2毫 升，8毫莫耳）處理。於環境溫度下攪拌2小時後，使混合 物在減壓下濃縮。在碳處理後，將此黃色固體自乙醇：醋 158127.doc •87- 201141871 酸乙醋（2: 1)結晶’以提供標題化合物，為白色固體（198 毫克’ 69%產率）。熔點230-236 °C (分解）；4 NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 3.28 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 7.45 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=3 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+ ;對 C11H14N3CI · HCl之分析計算值：C，50.78 ; H，5.81 ; N， 16.15。實測值·· C，50.54 ; H，5.86 ; N, 16.03。 實例4 順式-2_(6-氣基_3_p比咬基）_5_甲基八氫^比洛并[3,4_c】
吡咯二鹽酸鹽 實例4A 順式-2-(6-氣基-3-«»比咬基）-5-甲基八氫p比洛并[3,4-c】p比略· 將得自實例3A之產物（207毫克，0.64毫莫耳）以88%甲酸 (1_8毫升）及福馬林（3.5毫升）處理，然後在95°C下加熱2小 時》使溶液在減壓下濃縮，並將所形成之固體藉層析純化 (S1O2，CH2CI2 : MeOH : Et2NH，94 : 5 : 1)，以提供標題 化合物（135毫克，88%產率）。（DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+。
實例4B 順式-2-(6-氣基-3-吡啶基）_5·甲基八氫吡咯并[3,4_c】 吡咯二鹽酸鹽 將得自實例4A之產物（3〇毫克，0.12毫莫耳）在醋酸乙酯 (2毫升）中，以過量HC1/1，4-二氧陸園（4M，0.7毫升）處理。 添加另外之醋酸乙酯（2毫升），且在數分鐘後，固體開始分 158127.doc -88- 201141871 離。使混合物在冰中冷卻’及過濾以提供標題化合物，為 吸濕性白色固體（25毫克’ 64%產率）》1h NMR (CD3OD， 300 MHz) <5 2.92 & 2.96 (兩個 s，3H，内向與外向鹽），3.25 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.62 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.89 (t, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 C12H16N3C1 · 1.8HC1 之分析計算值：c， 47.51 ; H，5.91 ; N，13.85。實測值：C，47 88 ; h，5.81 ; N, 13.68 。 實例5 順式-2-(3-p奎》林基）八氫p比略并[3,4-c]p比略二鹽酸鹽
實例5A 順式-5-(3-4淋基）六氫I»比略并[3,4-c】p比嘻-2 (1H)-叛酸第三_ 丁酯 將得自實例1D之產物（250毫克，1.18毫莫耳）與可得自 Aldrich化學公司之3-溴基喹啉（270毫克，u毫莫耳）按實 例1E中所述進行處理，以提供標題化合物（36〇毫克，9〇% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+。
實例5B 順式-2-(3-4啉基）八氫吡咯并[3,4_e】吡咯二鹽酸鹽 將得自實例4A之產物（360毫克，丨·％毫莫耳）在醋酸乙 酯：乙醇(1 : 1，20毫升)中’以HC1/1，4_二氧陸圜(4M，3毫 升，12毫莫耳）處理。於環境溫度下攪拌2小時後，使混合 物在減壓下濃縮。使所形成之固體自乙醇：乙醚結晶，以 提供標題化合物，為白色固體（198毫克，68%產率）。熔點 158127.doc -89- 201141871 >260〇C ； lR NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.38 (m, 4H), 3.70 (m, 6H), 7.69 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.82 (d，J=3 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+ ;對 C15H17N3 · 2HC1之分析計算值：c，56.88 ; H，6.28 ; N, 13.27。實測值：C，57.18 ; H，6·11 ; N，13.46。 實例6 順式-2-(5-羥基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_e】吡咯二鹽酸鹽
實例6A 順式-5-[5-(芊氧基）_3-p比咬基）六氫峨洛并[3,4-c】吡洛-2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（1.0克，4.7毫莫耳）與根據（US5, 733，912)製成之3-(苄氧基）_5_溴基p比咬（1.37克，5.2毫莫 耳）按實例1E中所述進行處理，以提供標題化合物，為固 體（1.5克，81。/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 396 (M+H)+。
實例6B 順式-5-(5-羥基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4_c】吡咯_2 (1]3)_羧 酸第三-丁酯 將得自實例6A之產物（1.3克，3.8毫莫耳）在2_丙醇（100 毫升）中，以10% Pd/C(0.65克）處理，然後在氫（4大氣壓）及 環境溫度下振盪18小時。藉過濾移除觸媒，並使濾液在減 壓下濃縮。將殘留物以最少量之醋酸乙酯研製，及過滤， 以提供標題化合物，為固體（〇76克，66%產率^ 1h nmr (CD3ODs 300 MHz) 5 3.05 (m, 2H), 3.20 (dd, J=10, 5 Hz, 2H)S 3.28 (m, 2H), 3.51 (dd, J=10, 7 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 158127.doc 201141871 6.42 (t, J=3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3 Hz, 1H)。
實例6C 順式-2-(5-經基-3-p比咬基）八氫p比洛并【3,4_c】p比略二鹽酸韹 將得自實例6B之產物（150毫克，0.49毫莫耳）在醋酸乙 酯：甲醇（1 : 2，15毫升）中，以HC1/1，4-二氧陸圜（4 Μ，1 毫升，4毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度下搜拌過夜， 然後，在冰中冷卻以完成沉澱作用。將混合物過滤，以提 供標題化合物’為白色固體（136毫克，99%產率）。1η NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 3.30 (m, 4H), 3.51 (dd, J=10, 3
Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 7.06 (t, J=3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3
Hz，1H)，7.69 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+ ;對CUH15N30 · 2Ηα· 0.5H2O之分析計算值： C’ 46·01 ; H，6.32 ; N，14.63。實測值：c，46.29 ; H， 6.49 ; N，14.33。 實例7 順式-2-(5-甲氧基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_c】吡咯二鹽酸 τΤΛΤ 鹽 實例7Α 3-溴基-5-甲氧基吡啶 將甲醇（180毫升）溶液，以鈉球（4.7克，〇.2〇莫耳）分次處 理，蒸發至乾涸，與曱苯（100毫升）共沸，然後在減壓下濃 縮。將此曱醇鈉在無水DMF(130毫升）中，以得自Av〇cad〇 化學之3,5-二溴基p比咬（32克，135毫莫耳）處理。在7〇。(；下 158127.doc -91· 201141871 加熱4小時後，將混合物傾倒在冰/水（300克）中，及過濾。 使濾餅在減壓下乾燥，以提供標題化合物（15.6克，62%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)+。
實例7B 順式-5-(5-甲氧基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)- 羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（300毫克，1.4毫莫耳）與得自實例 7A之產物（290毫克，1.5毫莫耳）按實例1E中所述進行處 理，以提供標題化合物（310毫克，69%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+ 〇
實例7C 順式-2-(5-甲氧基-3-«»比咬基）八氫p比洛并[3,4-c】p比嘻二鹽酸 鹽 將得自實例7Β之產物（3 10毫克，0.97毫莫耳）按實例5Β · 中所述進行處理，以提供標題化合物，為白色結晶性固體 (150毫克，53%產率）。1h NMR (CD3OD，300 ΜΗζ)(5 3.32 (m, 4H), 3.58 (dd, J=l〇, 3 Hz, 2H), 3.63 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 7.21 (t, J=3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ ;對 C12H17N3O · 2HC1 之分析計算值：C，49.33 ; H，6 乃；N， 14.38。實測值：C，49.06 ; H，6.48 ; N，14.19。 實例8 順式-2-(5-乙氧基吡啶基）八氫吡咯并[3,4 c】吡咯二鹽酸 鹽 158127.doc •92- 201141871
實例8A 3-漠基-5-乙氧基p比咬 將乙醇與3,5-二溴基吡啶按實例7A中所述進行處理，以 it 供才示題化合物（69%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 202/204 (M+H)+。
實例8B 順式- 5-(5_乙氧基- 3_p比咬基）六氫p比洛并[3,4-c]p比略_2 羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（600毫克，2.8毫莫耳）與得自實例 8A之產物（625毫克’ 3.1毫莫耳）實例1E中所述進行處理， 以提供標題化合物（600毫克，64%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+ °
實例8C 順式-2-(5-乙氧基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4-c】p比嘻二鹽酸 鹽 將得自實例8B之產物（600毫克，1.8毫莫耳）在醋酸乙 酯：乙醇（3 : 1, 20毫升）中，以HC1/1，4-二氧陸圜（4M，3毫 升，12毫莫耳）處理。加熱至回流1.5小時後，使混合物在 冰中冷卻，及過滤，以提供標題化合物，為白色結晶性固 體（435 毫克，79% 產率）。熔點 226-227 °C ; 1h NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ)(5 1·57 (t，J=7 Hz，3H)，3.30 (m，4H)， 3.55 (dd, J=l〇, 3 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.25 (q, J=7 Hz, 2H), 7.19 (t, J=3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+ ;對 158127.doc •93- 201141871 C13H19N3〇 · 2HC1 · 0.5H2O之分析計算值：C，49 53 ; H， 7.03 ; Ν，13.33。實測值：C，49.37 ; Η, 6.90 ; Ν，13.35。 實例9 順式-2-(5-丙氧基_3_吡啶基）八氩吡咯并[3,4-c】吡咯半（反丁 烯二酸鹽）
實例9A 3-漠基-5-丙氧基比咬 將正-丙醇與3,5-二溴基吡啶，按實例7A中所述進行處 理’惟加熱時間延長至4小時。於冰/水上，使反應混合物 淬滅，以乙醚萃取，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上 純化（己烧：醋酸乙酯’ 8 : 2)，以提供標題化合物，為無 色油（25¾產率）。MS (DCI/NH3) m/z 216/218 (M+H)+。
實例9B 順式-5-(5-丙氧基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4_c】吡咯_2 (1H)_ 羧酸第三-丁酯
將得自實例1D之產物（300毫克，1 ·4毫莫耳）與得自實例 9Α之產物（333毫克，1.5毫莫耳）按實例中所述進行處 理’以提供標題化合物（130毫克，27%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+。
實例9C 順式-3·(5-丙氧基-3-吡啶基）-3, 7-二氮雙環并[3·3·〇]辛烷半 (反丁烯二酸鹽） 將得自貫例9Β之產物（130毫克，0.38毫莫耳）在醋酸乙酯 (8毫升）與乙醇（2毫升）中，以hC1/1，4-二氧陸園（4Μ，1毫 158127.doc -94- 201141871 升，1毫莫耳）處理。於回流下加熱3小時後，使混合物在 減壓下濃縮，以提供吸濕性油。將此油塗覆於石夕膠上，並 以 CH2C12 : EtOH : NH4OH(96 : 3 : 0.5)溶離，以提供自 由態鹼（70毫克）。將此自由態鹼在醋酸乙酯（8毫升）與曱醇 (1毫升）中，以反丁烯二酸（34毫克，1當量）在甲醇（丨.2毫 升）中之溶液逐滴處理。將此溶液以乙趟稀釋，及刮播以 引致結晶化作用。將混合物過濾.，並使濾餅在減壓下乾 燥’以提供標題化合物（50毫克，31%產率^ NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.06 (t, J=7 Hz, 3H), 1.81 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.99 (t, J=7 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.68 (t, J=3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+ ;對 C14H2lN30· 〇.5C4H4〇4 之分析計算值：C，62.93 ; H，7.59 ; N，13.76 »實測值：C, 62.81 ; H，7.57 ; N，13.99。 實例10 順式-2-(6-氣基-5-甲氧基-3-吡啶基）八氫吡咯并丨3，4-c]吡咯
二鹽酸鹽 實例10A 3-溴基-5-羥基吡啶 將按（US5，733, 912)中所述製成之3-(苄氧基）-5-溴基吡 啶（15.0克’ 56.8毫莫耳）在30% HBr/醋酸（200毫升）中，於 室溫下攪拌16小時。將反應混合物以乙醚（500毫升）稀釋， 並將所形成之白色固體（12.9克）藉過濾分離。將固體在甲 醇（300毫升）中以濃ΝΗ4〇Η(50毫升）處理。於環境溫度下攪 158127.doc •95· 201141871 拌12小時後，使反應混合物在減壓下濃縮，以提供標題化 合物，為白色固體（9.8 克，89%)。MS (DCI/NH3) m/e 174/176 (M+H)+。
實例10B 5-溴基-2-氣基-3-羥基吡啶 將得自實例10A之產物（9.8克，56.3毫莫耳）以NaOCl水 溶液（35毫升，10%溶液）、水（100毫升）及NaOH(2.40克， 100毫莫耳）處理。將反應混合物在環境溫度下撥拌16小 時’以醋酸（5毫升）使反應淬滅，然後以醋酸乙酯（5〇〇毫 升）萃取。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。 使殘留物於Si〇2上純化（3% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題 化合物’為黃色固體（11.20克，96%)。]\/18(〇(：1/>^3)111/6 208, 210 (M+H)+ °
實例10C 5-溴基-2-氣基-3-甲氧基吡啶 將氫化鈉（181毫克，7.5毫莫耳）在無水DMF(3〇毫升）與 乙醚（6毫升）中之懸浮液，以得自實例〗〇B之產物（丨2克， 5.8毫莫耳）在乙醚（5毫升）中處理。於環境溫度下攪拌3〇分 鐘後，將反應混合物以埃化甲烷（1〇6克，7 5毫莫耳）在乙 醚（3毫升）中之溶液處理，並持續攪拌3〇分鐘以上。以水 (20毫升）使混合物淬滅，以乙醚萃取（1〇〇毫升），脫水乾燥 (MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物於Si〇2上純化（醋酸乙 醋：己烧，1 : 4)，以提供標題化合物，為無色油（〇83 克 65/〇產率）。MS (DCI/NH3) m/z 222/224/226 (M+H)+。 158127.doc -96- 201141871
實例10D 順式-5-(6-氣基-5-曱氧基_3_吡啶基）六氫吡咯并[3,4 (；]吡咯_ 2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（864毫克，4.1毫莫耳）與得自實例 10C之產物（1.〇克’ 4.5毫莫耳）按實例ιΕ中所述進行處理， 以k供標題化合物（480毫克，34¾產率）。MS (DCI/NH3) m/z 354/356 (M+H)+。
實例10E 順式-2·(6-氯基-5-甲氧基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4-c] p比洛二鹽酸鹽 將得自實例10D之產物（480毫克，1.36毫莫耳）按實例5B 中所述進行處理，以提供標題化合物，為白色固體（325毫 克 ’ 73%)。1h NMR (CD3OD，300 MHz)5 3.28 (m，4H)， 3·51 (m, 4H), 3.63 (m3 2H), 3.98 (s, 3H), 6.96 (d, J=3 Hz, 1H)> 7.47 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 254/256 (M+H)+ ;對 c12H16N3OC1 · 2HC1 之分析計算值：C, 44」2 ; H, 5.55 ; N，12.86。實測值：C，44.01 ; H，5.69 ; N， 12.72 。 實例11 順式-2-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-c]
p比哈二蜜酸鹽 實例11A 5-溴基-2-羥基-3-甲基吡啶 將2-胺基-5-溴基-3-曱基吡啶（5.0克，26.7毫莫耳）在 158127.doc -97- 201141871 2.6MH2S〇4(7〇毫升）中，以亞硝酸鈉（5·0克，72.5毫莫耳） 在水（10毫升）中，於Ot下逐滴處理。使混合物溫熱至環境 溫度，並攪拌1.5小時。將混合物過濾，並以冷水洗滌濾 餅。使濾餅溶於二氣甲烷（100毫升）中，脫水乾燥（MgS〇4) 及濃縮，以提供標題化合物（4.2克，84%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 188/190 (M+H)+。
實例11B 5-溴基-2-氣基-3-甲基吡啶 將得自實例11Α之產物（4.1克，221.8毫莫耳）在DMF(40 毫升）中，以氣化磷醯（10克，65.4毫莫耳）於〇。(：下逐滴處 理。於120°C下加熱2小時後，使混合物冷卻，及傾倒在冰 /水上。以NH4OH使混合物呈驗性，過濾及以冰水洗務遽 餅。使所獲得之固體溶於二氯甲烷（100毫升）中，以鹽水洗 滌’及脫水乾燥（MgS〇4)。使已脫水乾燥之溶液經過石夕膠 墊’使用二氣甲烷過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化合 物，為白色固體（3.48克，78。/〇產率）：1H NMR (CDC13 300 MHz)5 2.39 (S，3H)，7.70 (m，1H)，8.31，d，J=3 Hz 1H)。 ’
實例11C 順式-5-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4 c】吡咯2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1D之產物（320毫克，M毫莫耳）與得自實例 11B之產物（340毫克，1>7毫莫耳），按實例1E中所述進行^ 理，以提供標題化合物（19〇毫克，3γ%產
千）。MS 158127.doc -98· 201141871 (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例11D 順式-2-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-c】 吡咯二鹽酸鹽 將得自實例11C之產物（190毫克，0_56毫莫耳）按實例8C 中所述進行處理，自醋酸乙酯/甲醇結晶化作用後，提供 標題化合物（135毫克，77%產率）。4 NMR (CD3OD，300
MHz) 5 2.42 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 7.78 ( brd, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+ ;對 Ci2H16N3a · 2HC1 之 分析計算值：c，46 4〇 ; H，5 84 ; N，13 53。實測值：c, 46.55 ; H，5.93 ; N，13.54。 實例12 順式-2·[5-(2,2,2-三氟乙氧基）-3_吡啶基]八氫吡咯并丨3,4_c]
吡咯二鹽酸鹽 實例12A 3-漠基-5-(2,2，2-三氟乙氧基）p比淀 將2,2,2-三氟乙醇與3,5_二溴基吡啶，按實例7A中所述 進打處理，惟加熱時間在！^^下延長至2〇小時。於冰/水 上’使反應淬滅，以乙醚萃取及濃縮。使殘留物於矽膠上 純化（己烷：醋酸乙酯，8 :幻，以提供標題化合物，為無 色油（70%產率）。MS (DCI/丽3) m/z 256/258 (M+H)+。
實例12B 順式-5·[5-(2,2,2-三氟乙氧基）_3_吡啶基]六氫吡咯并[3,4c】 158127.doc -99- 201141871 吡咯-2 (1H)-羧酸第三-丁酯 將付自貫例1D之產物（300毫克，1.4毫莫耳）與得自實例 12A之產物（397毫克，1·5毫莫耳）按實例1E中所述進行處 理，以提供標題化合物（4 80毫克，88%產率）。
實例12C 順式-2-[5-(2,2,2-三氟乙氧基）-3吡啶基】八氫吡洛并[3,4-c] 吡咯二鹽酸鹽 將得自實例12B之產物（480毫克，1.24毫莫耳）按實例8C 中所述進行處理，自醋酸乙酯/曱醇結晶化作用後，提供 標題化合物（240毫克，54%產率）。熔點233-234。(：（分解）； ln NMR (CD3〇D, 300 MHz) 5 3.32 (m, 4H), 3.63 (m, 6H), 4.85 (q, J=8 Hz, 2H), 7.34 (t, J=3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+ ;對 C13H16N3OF3 · 2HC1之分析計算值：c， 43.35 ; Η, 5.04 ; N，11.67。實測值：C，43.27 ; H，5.23 ; N， 11.46 。 實例13 順式-5-(6-氯基-3-»1比唆基）八氫p比洛并[3,4-b]»»比略鹽酸鹽
實例13A 順式-1-节基-5-(6-氯基-3-«·比咬基）八氣p比略并[3,4-b]p比略 將按（US5071999)中所述製成之順式-1-苄基八氫吡咯并 [3,4-b]吡咯（500毫克 ，2.48毫莫耳）與按 (TetrahedronLett.(1993)，34，7493-7496)中所述製成之 2-氣 基-5-碘基吡啶（643毫克，2.69毫莫耳）按實例1E中所述進 158127.doc •100· 201141871 行處理，以提供標題化合物’為黃褐色固體（508毫克， 65〇/〇產率）。Ms (dci/Nh3) m/z 314, 316 (M+H)+。
實例13B 順式-7-(6-氣基-3-吡啶基）-2,7-二氮雙環并[3.3.0]辛烷 將得自實例13A之產物（506毫克，1.62毫莫耳）在氯仿（1〇 毫升）中，以氣曱酸1-氣乙酯（Aldrich ; 1.35毫升，12.5毫 莫耳）’於環境溫度下處理1 5分鐘’然後溫熱至回流歷經1 小時。使混合物在減壓下濃縮，並將殘留物與曱醇（1〇毫 升）一起攪拌60小時❶在溶液於減壓下濃縮之後，使殘留 物藉層析純化（Si〇2, 95 : 5 : O.5CH2CI2 : MeOH : NH4OH)，產生標題化合物，為油狀物，於靜置時固化 (222 毫克 ’ 61% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+。
實例13C 順式-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯鹽酸鹽 將得自實例13B之產物（202毫克，0.906毫莫耳），以HC1 在1，4-二氧陸圜（Aldrich ; 4M，240微升’ 0.96毫莫耳）中之 溶液，按實例1F中所述處理’以提供標題化合物，為白色 固體（151毫克，64%產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz) (5 2.05 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.37 (m, 6H), 3.86 (d, J=12 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 224, 226 (M+H)+ ;對 CUHHCIN3 · HC1 之分析計算值：C， 50.78 ; H，5·81 ; N，16.15。實測值：C，50.73 ; H，5.86 ; 158127.doc -101· 201141871 N， 16.12 。 實例14 (3aR，6aR)-5-(6-氣基-3-p比咬基）八氫ρ比略并[3,4-b】《»比洛二鹽 酸鹽
實例14A {[(1R)_1-苯基乙基】胺基}醋酸乙醋 將溴醋酸乙酯（4.14克；24.8毫莫耳）以（R)a-曱基苄胺（3 克’ 24·8毫莫耳）及乙基二異丙基胺（3 2克；24.8毫莫耳）在 甲苯（100毫升）中處理。於回流下加熱18小時後，使混合物 冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純 化（Si02, 20%醋酸乙酯/戊烷），以提供標題化合物（3 2克， 63%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
實例14B {[(1R)-1-苯基乙基]胺基}醋酸 將付自貫例14A之產物（4.5克；is.6毫莫耳）在水（1〇〇毫 升）中加熱至回流歷經18小時。使混合物冷卻至3〇〇c，並 在減麗下濃縮’以提供標題化合物，為白色固體（2.7克； 80%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 180 (M+H)+。
實例14C 順式-1-[(1R)-1-苯基乙基]六氫吡咯并[3 4 b]吡咯-5 (1H)_ 羧酸乙酯 將得自實例14B之產物（27·5克，ι54毫莫耳）與按 (US5071999)中所述製成之烯丙基（2_酮基乙基）胺基曱酸乙 酯（26.3克，154毫莫耳），在甲苯（5〇〇毫升）中於回流下加 158127.doc •102· 201141871 熱17小時。在減壓下蒸發溶劑，以提供粗產物（45克），為 非對映異構物之接近1 ·· 1混合物。於矽膠上藉急驟式層 析’以30%醋酸乙酯在戊烷中溶離，使其分離。
較可移動之非對映異構物係以濃漿液獲得（Rf=〇 42，戊 烷：醋酸乙酯（3 : 7)丨7克，38%產率使用如實例14Et 所述之X-射線繞射，測定立體中心係為（R，R)。MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+。 較不可移動之非對映異構物係以濃漿液獲得（Rf=〇 21，戊 烷：醋酸乙酯（3 : 7)17.8克，40。/。產率）。使用如實例15B 中所述之X-射線繞射，測定立體中心係為（s，s)。Ms (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)+。
實例14D (3aR，6aR)-l-[(lR)-l-苯基乙基】八氫?比略并4 ^比洛 將得自實例14C之較可移動非對映異構物（17克，59 〇毫 莫耳）在鹽酸（12N，200毫升）中，於i2〇°C油浴中，加熱2〇 小時。使混合物冷卻至20eC ’及在減壓下濃縮，以移除過 量HC1。使殘留物溶於i〇〇/0 Na2C〇3(100毫升）中，並以 CH2Cl2萃取（3x200毫升）。將有機層合併，以鹽水洗滌， 脫水乾燥（Na2C〇3)及濃縮。將殘留物藉層析純化（j§i〇2， 以 CH2C12 : MeOH : NH4OH ; 90 : 10 : 1 溶離），而得標題 化合物，為褐色油（11.4克’ 89%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+。
實例14E (3aR，6aR)-5-[(4-碗基苯基）續醯基卜苯基乙基]八 158127.doc -103- 201141871 氫吡咯并[3,4-b]吡咯 將得自實例14D之產物’按實例丨5B中所述進行處理， 以提供標題化合物。使用如實例丨5B中所述之χ_射線繞 射，測定立體中心係為（R，R)。
實例14F (3aR，6aR)-l-[(iR)小苯基乙基卜5_(三i乙醯基）八氫吡咯 并[3,4-b]v比洛 將得自實例14D之產物（11.3克，52毫莫耳）與三乙胺（6.8 克’ 68毫莫耳）在無水thF(2〇0毫升）中，於〇_5。〇下，以三 氟醋酸酐（25.2克，63毫莫耳）逐滴處理，使反應混合物溫 熱至室溫過夜。在減壓下移除THF，並以CH2CI2 (200毫 升）取代。將二氣甲烷以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)及濃 縮。殘留物使用層析純化（Si〇2，以5-15。/。醋酸乙酯/己烷 溶離），以提供標題化合物，為淡黃色油（13 7克，84%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+。
實例14G (3aR，6aR)-5-(三氟乙醢基）六氫吡咯并[3 4_b】吡咯r(2H)_ 羧酸第三-丁酯 將得自實例14F之產物（11.2克；35.8毫莫耳）與二碳酸二_ 第三-丁酯（8.58克，39.4毫莫耳）在甲醇（4〇〇毫升）中，以 10〇/〇 Pd/C(0.6克）處理。使混合物於氫大氣（4大氣壓）及25 C下振盪18小時。於過濾後，使溶液在減壓下濃縮，並使 殘留物藉層析純化（Si〇2，2 : 1醋酸乙S旨：己烧），以提供
標題化合物，為結晶性固體（9.88克，89%產率）。MS 158127.doc •104- 201141871 (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+。
實例14H (3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三_丁醋 將得自實例140之產物（9.88克，32毫莫耳）在曱醇（2〇〇毫 升）與水（40毫升）中，以固體碳酸鉀（4.86克；35毫莫耳）處 理。於20°C下攪拌18小時後，在減壓下移除溶劑。使殘留 物與醋酸乙酯（50毫升）共沸兩次，及最後與甲苯（1〇〇毫 升）。將乾粉與20% MeOH/CH2Cl2 (100毫升）一起撥摔，過 濾，並將濾餅以20% MeOH/CH2Cl2 (100毫升）沖洗。使渡 液濃縮，以提供標題化合物，為白色固體。MS m/z 213 (M+H)+。 實例141 (38尺，63只)-5-(6-氣基-3-峨咬基）六氫1»比洛并[3,4_|3】?比洛_ 1(2H)·羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物（2克’ 4.9毫莫耳）與2·氯基_5_蛾 基吡啶（1.55克，6.5毫莫耳）按實例1E中所述進行處理，惟 使用較大量之第三-丁醇鈉（1.24克，12.9毫莫耳）。使粗產 物藉層析純化（Si〇2,在戊烷中之20%醋酸乙酯），以提供伊、 題化合物（600毫克，38%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+。
實例14J (3aR，6aR)-5-(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯二鹽 酸鹽 將得自實例141之產物（211毫克，0.65毫莫耳）在乙醇（5 158127.doc -105- 201141871 毫升）中，以HC1在1，4-二氧陸圜（4M，2毫升8毫莫耳）中處 理°於環境溫度下攪拌4小時後，使溶液在減壓下濃縮， 並使殘留物自乙醇：醋酸乙酯（丨：5)結晶，以提供標題化
合物，為白色固體（165毫克，85%產率）。1h NMR (CD3OD，300 ΜΗζ)5 2·05 (m，1H)，2.35 (m，1H)，3.4 (m， 6H)，3.89 (dd，J=12，1.5 Hz, 1H)，4.45 (t，J=6 Hz, 1H)，7.36 (dd，J=9, 3 Hz，1H)，7.45 (d，J=9 Hz, 1H)，7.9 (d，J=3 Hz， 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224/226 (M+H)+ ;對
CllH14ClN3 · 2HC1之分析計算值：C，44.48 ; H，5.39 ; n， 14.15。實測值：C，44.18 ; H，5.35 ; N，14.05。 實例15 (38 8,638)-5-(6-氣基-3-1»比咬基）八氫1»比洛并[3,4_[1】1»比略二鹽 酸鹽
實例15A (3aS,6aS)-l-[(lR)-l-苯基乙基]八氣τι比洛并[3,4_b]峨洛 將得自實例14C之較不可移動之非對映異構物，按實例 14D中所述進行處理，’以提供標題化合物，為褐色油 (11.3克，76%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+。
實例15B (3aS，6aS)-5-[(4-硝基苯基）磺酿基]苯基乙基】八 氫比洛并[3,4-b】p比洛 將得自實例15A之產物（148毫克，0.68毫莫耳）與三乙胺 (0.15毫升，1.08毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中，於〇°C下， 以氯化4-硝基苯磺醯（166毫克，0.75毫莫耳）在二氣曱烧（2 158127.doc -106- 201141871 毫升）中處理1分鐘。使反應混合物溫熱至室溫。1小時 後，將混合物以二氯曱烷（2〇毫升）稀釋，並以5% NaHC〇3(1〇毫升）、鹽水（1〇毫升）洗蘇，脫水乾燥⑽陶 及在減壓下濃縮，以提供標題化合物，為淡黃色固體（27〇 毫克’ 98%)。適用於χ_射線繞射之單晶， 液缓慢蒸發而生長。結晶數據 係自醋酸乙酯溶 :MW=401.48, C2〇H23N3〇4 ’晶體尺寸〇·6〇χ〇.loxo.1〇毫米，斜方晶 系 ’ Ρ2ι2ι2ι (#19)，a=5.4031 (5)，b=16.168 (2)，c=22.687 (2)A，V=1981.8 (3)A3，Z=4，D 計算值= 1.345 克 / 公分-3。結晶 學數據係使用ΜοΚα輻射（λ=0.71069Α)收集。使用253個 參數之全矩陣最小平方精製，於2〇〇5反射上，使用ι>3 〇〇 σ (I)之結構精製’獲得r=〇 117, rw=〇 123。
實例15C (3aS，6aS)-l-[(lR)-l·苯基乙基】_5_(三氟乙醯基）八氫吡咯并 [3,4-b】p比略 將得自實例15A之產物（11.3克，52毫莫耳），按實例14F 中所述進行處理，以提供標題化合物（112克，69。/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+。
實例15D (3aS，6aS)-5-(三氟乙酿基）六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧 酸第三-丁酯 將得自實例15C之產物，按實例14G中所述進行處理， 以提供標題化合物（97%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+NH4)+。 158127.doc •107- 201141871
實例15E (3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4_b]吡咯-1(2H)-羧酸第三_丁醋 將得自實例15D之產物，按實例14H中所述進行處理， 以提供標題化合物。
實例15F (3aS，6aS)-5-(6 -氯基-3-»>比咬基）六氫p比洛并[3,4-b】《»比洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例1 5E之產物，按實例141中所述進行處理，以 提供標題化合物（49°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324/326 (M+H)+。
實例15G (3aS，6aS)-5-(6 -氯基-3-*1比咬基）八氫ρ比洛并[3,4-b]p比略二鹽 酸鹽 將得自實例1 5F之產物’按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（45%產率）。4 NMR (CD3〇D，300 MHz) 5 2.05 (m，1H)，2.35 (m，1H)，3.4 (m，6H)，3.89 (d，J=12
Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 Ciih14C1N3 · 1.7HC1之分析計算值：C，46.19 ; H，5.59 ; N，14.69。實測 值：C，46.27 ; H，5·66 ; N，14.70 » 實例16 順式-1 -(6-氣基-3-ϊ»比咬基）八氫p比略并[3,4-b】p比略鹽酸鹽
實例16A 順式-1-(6 -氣基- 3-ί1比咬基）六氮p比略并[3,4-b]p比洛(1H)-叛 158127.doc • 108 - 201141871 酸第三-丁酯 將按（US5071999)中所述製成之順式-六氫吡咯并[3,4-b] 吡咯-5 (1H)_羧酸第三-丁酯（550毫克，2.60毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett.(1993)，34, 7493-7496)中所述製成之2-氯 基-5-碘基吡啶（660毫克，2.76毫莫耳），按實例1E中所述 進行處理’以提供標題化合物，為黃褐色泡沫物（75〇毫 克 ’ 89%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324, 326 (M+H)+。
實例16B 順式-1-(6-氯基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡略 使得自實例16A之產物（745毫克，2.31毫莫耳）在二氯曱 烷（1〇毫升）中，冷卻至〇。〇，並以三氟醋酸（10毫升）處理。 將混合物攪拌5分鐘’使其溫熱至環境溫度，並擾拌2小 時。使混合物在減壓下蒸發，並使殘留物藉層析純化 (Si〇2’ 95 : 5 : 0.5CH2C12 : MeOH : NH4OH)，以提供標 題化合物，為黃色油（384毫克，74%產率）。ms(dci/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+。
實例16C 順式-1_(6-氣基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯鹽酸鹽 將得自實例16B之產物（368毫克，165毫莫耳）以Ηα在 M-二氧陸圜（Aldrich ; 4M，〇_43毫升，ι·72毫莫耳）中之 溶液，按實例卟中所述進行處理’以提供標題化合物，為 白色固體（3〇〇毫克，70%產率）。lH NMR (CD3〇d，3⑻ MHz)^2.02 (m, 1H), 2.31 (m, 1H)j 3.33 (m, 4H), 3.52 (m, 2H)，3.69 (m，1H)，4.41 (td，卜6, 2 Hz，ih)，7 i4 (dd，j=9. 158127.doc 201141871
3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+ ;對 CUH14C1N3 · HC1 之 分析計算值：C，50.78 ; H，5.81 ; N，16.15。實測值：C， 50.88 ; H，5.78 ; N，16.08 ° 實例17 順式-1-(6-氯基-3-p比咬基）-5-甲基八氫p比洛并[3,4_b]P比洛鹽 酸鹽 使得自實例16C之產物（114毫克，0.44毫莫耳）在甲醇（3 毫升）中，冷卻至Ot： ’並以氰基硼氫化鈉（70毫克，1.1毫 莫耳）及福馬林（3毫升’ 36毫莫耳）處理《於環境溫度下攪 拌16小時後，以碳酸鈉水溶液，使混合物淬滅，並於二氯 曱烷中萃取（3x10毫升）。合併有機萃液並以碳酸鉀脫水乾 燥。殘留物藉層析純化（Si〇2，95 : 5 : O.5CH2CI2 : MeOH : NH4OH)，而得標題化合物之自由態鹼（8〇毫克， 77%產率）。然後，將此自由態鹼以HC1在1，4-二氧陸圜中 之溶液（4M，88微升，0.35毫莫耳），按實例1F中所述處 理，以提供標題化合物，為白色固體（70毫克，75%產 率）。h NMR (CD3OD，300 MHz) <5 2.04 (m，1H)，2.33 (m， 1H), 2.95 (s, 3H), 3.30-3.80(brm, 7H), 4.43 (m, 1H), 7.15 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 238，240 (M+H)+ ;對 C12H16CIN3 · HC1 之分析計算值：C，52·57 ; H，6.25 ; N， 15.33。實測值：C，52.59 ; H，6.29 ; N，15.26。 實例18 158127.doc •110· 201141871 (lR，5R)-2-(3-峨啶基）·2,6·二氣雙環并[3.2·〇]庚烷雙（4_苯磺 酸甲酯） 實例18Α (2S，3S)-1_(第三-丁氧羰基）_3_羥基_2_四氫吡咯羧酸 將反式羥基（L)-脯胺酸（10.0克，76·3毫莫耳）在 THF(50毫升）中’以氫氧化鈉（3.36克’ 84毫莫耳）在水（34 毫升）中’於環境溫度下處理。攪拌10分鐘後，將混合物 以二碳酸二-第三-丁酯（16.63克，76.3毫莫耳）分次處理。 於環境溫度下攪拌10小時後，將混合物在減壓下濃縮，以 飽和KHSO4 (水溶液）酸化至pH2-3，並以醋酸乙酯萃取 (2x200毫升）。將有機萃液合併，以鹽水洗滌（2χ3〇毫升）及 濃縮’以提供標題化合物，為白色固體（12·3克，7〇%產 率）。熔點 156-157°C。
實例18B (2R，3S)-3-羥基_2-(羥甲基）_1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯 將得自實例18A之產物（7.73克，33.5毫莫耳）在無水 ™F(100毫升）中’以硼烷-硫化甲烷複合物（10 Μ，在THF 中’ 7.4毫升，74毫莫耳）逐滴處理1〇分鐘。使溶液溫熱至 回流1小時’然後冷卻至10-2(TC。在10-20。(：下，小心添加 甲醇’直到沒有明顯之氫釋出為止。使混合物在減壓下濃 縮’並將白色殘留物與水（5〇毫升）一起攪拌1〇分鐘，然後 以醋酸乙酯萃取（3χ1〇〇毫升）^合併之萃液以鹽水洗滌 (2χ1〇毫升），脫水乾燥（Na2S〇4)及濃縮，以提供標題化合 物’為白色固體（7.24克，99%產率）。1h NMR (Me〇H-d4, 158127.doc -Ill - 201141871 300 MHz) 5 1.48 (s，9H)，1.82 (m，1H)，2.10 (m，1H)，3.45 (m，3H)，3.66 (m，2H)，4·30 (m, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+。
實例18C (2仅，38)-3-[(甲績醢基）氧基]_2-{[(甲項酿基）氧基】甲基}_1_ 四氫吡洛羧酸第三··丁酯 將得自實例18B之產物（4.6克，21.2毫莫耳）與三乙胺（9.0 克’ 89.0毫莫耳）在二氣甲烷（1〇〇毫升）中，於〇。〇下，以氯 化曱烷磺醯（4.9毫升，63.5毫莫耳）處理20分鐘。於環境溫 度下攪拌過夜後，以飽和碳酸氫鈉（50毫升）使混合物泮 滅，並以二氯甲烷萃取（2x100毫升）。將合併之萃液以鹽水 洗滌（2x10毫升），脫水乾燥（Na2S〇4)及濃縮《使殘留物藉 層析純化（S i 0 2 ’己烧.醋酸乙S旨6 0 : 4 0 )，以提供標題化 合物’為淡黃色固體（4.6克，58%產率）。1hnmR(CDC13 300 MHz) (5 1.48 (brs，9H)，2.28 (m，2H)，3.05 (brs，3H)， 3.08 (brs，3H)，3.55 (m，2H)，4.20-4.44 (m，3H)，5.20 (m， 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H)+，391 (M+NH4)+。
實例18D (111,58)-6-+基-2，6-二氛雙環并[3·2.〇]庚貌_2·缓酸第三_ 丁酯 將付自貫例18C之產物（4.5克，12毫莫耳）在無水甲苯 (100毫升）中，以芊胺（7.7克，36毫莫耳）處理，並於回流 下加熱20小時。於冷卻至環境溫度後，將混合物過濾，並 使濾液濃縮》使殘留物藉層析純化（Si〇2，己烧：醋酸乙 I58127.doc •112· 201141871 酯40 : 60)，以提供標題化合物，為白色固體（2.4克，70% 產率）。If! NMR (CD3OD，300 MHz)5l.46 (S4.5H)，1.48 (s, 4.5H), 1.60 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 289 (M+H)+。
實例18E (111，58)-6-芊基-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 將得自實例18D之產物（1.00克，3.4毫莫耳）在乙醇（l〇毫 升）中’以12MHC1(1毫升）處理，並於50。(：下加熱1小時。 於冷卻至環境溫度後，使混合物在減壓下濃縮，然後自醋 酸異丙酯共沸。使殘留物自醋酸異丙酯：庚烧（丨：丨），藉 再結晶純化’以提供白色固體（〇 74克，840/〇產率）。1h NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.20 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.50 (m, 1H),
4.76 (m，3H)，5.10 (m，1H)，7.40-7.60 (m，5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 189 (M+H)+ 〇
實例18F (lR，5S)-6-爷基-2-(3‘咬基）_2,6-二氮雙環并[3.2 〇】庚烷 將得自實例18E之產物（26〇毫克，1〇毫莫耳）與3_漠基峨 啶，按實例1E中所述進行處理，惟使用較大量之第三 鹽。使粗產物藉層析純 Rf〇.3)，以提供標題化 醇鈉（3 84毫克，4_0毫莫耳）以中和 化（Si〇2，CH2CI2 : MeOH，95 : 5 合物（0·26克’ 98%產率）。1H NMR (CD3〇D，3⑽顧如 2.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H)j 3.50-3.80 (m} 4H), 4.10 (m 158127.doc •113- 201141871 1H), 4.50 (ms 1H), 7.00-7.60 (m, 9H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 266 (M+H)+ 〇
實例18G (lR，5S)-2-(3-吡啶基）_2,6_二氮雙環并丨3.2 〇】庚烷雙（4苯磺 酸甲酯） 將得自實例18F之產物（0.26克，0.98毫莫耳）在乙醇（10 毫升）中，以10% Pd/C(0.13克）於氫大氣及50°C下處理16小 時。於冷卻至環境溫度後，使混合物經過矽藻土過滤，以 乙醇（2x10毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮，並使褐色殘 留物在異丙醇（1〇毫升）中’以4_甲苯磺酸單水合物（558毫 克，2_94毫莫耳）處理。使混合物溫熱，直到固體溶解，然 後使其冷卻至環境溫度，並攪拌1〇小時。藉過濾分離沉澱 物，並在減壓及40-5CTC下乾燥，以提供標題化合物（18〇毫 克 ’ 44。/。產率）。1H NMR (CD3〇D，3〇〇 MHz)占 2 4〇 (s, 6H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.70 (dd, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.46 (dd, J=11.8,5.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.30(t6.6 Hz, 1H)} 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H), 6.98 (brd, J=8.0 Hz, 4H), 7.84 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.22 (m，1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+ ;對 Cl〇H13N3 · 2TsOH之分析計算值：C54.71 ; H，5.70 ; N， 7.98。實測值：C，55_2〇 ; H，5.51 ; N, 7.58。 實例19 (lR，5S)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3·2·〇]庚烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 158127.doc -114- 201141871
實例19A (lR，5S)-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷_2_羧酸第三-丁醋 將得自實例18D之產物（1.25克，4.3毫莫耳）在乙醇（25毫 升）中’以10% Pd/C(0.25克）於氫大氣及6〇。〇下處理16小 時。使混合物經過石夕藻土過濾、，以乙醇沖洗（2χ 1 〇毫升）。 使濾液在減壓下濃縮’以提供標題化合物，為黃色油（〇85 克，99〇/〇產率）。1H NMR (CD3OD，300 MHZ)d 1.46 (s， 4.5H)，1.48 (s，4.5H)，1.60 (m，2H)，3.18 (m, 2H)，3.60-3.75 (m，3H)，3.98 (m，0.5H)，4.20 (m, 0.5H)，7.20-7.42 (m， 5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 199 (M+H)+。
實例19B (lR，5S)-6-(6-氣基-3-p比咬基）-2,6-二氛雙環并[3·2·〇]庚燒_ 2-羧酸第三-丁酯 將得自實例19Α之產物（200毫克，ιο毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett.(1993)，3 4, 7493-7496)中所述製成之2_氣 基_5-碘基吡啶（288毫克，1>2毫莫耳），按實例1£中所述進 行處理’以提供標題化合物（〇·26克，84%產率）。1h NMRCD3OD, 300 MHz) (5 1.48 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (dd，J=13.5,6.1 Hz，1H)，3.62 (m，1H)，3.70 (dd，J=8.5, 1 7 Hz, 1H)，3.90 (m，2H)，4.50 (m，1H)，4.78 (brt，J=5.i Hz 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.5, 0.7 Hz 1H)，7.59 (d，J-3.1 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 310/312 (M+H)+。
實例19C 158127.doc 115· 201141871 (111，58)-6-(6-氯基-3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 將得自實例19B之產物（250毫克，0.83毫莫耳）在乙醇（10 毫升）中，以4-甲苯磺酸單水合物（480毫克，2.49毫莫耳） 處理。將混合物加熱至回流歷經2小時，冷卻至25 °C，及 在減壓下濃縮。使褐色殘留物在醋酸異丙酯（1〇毫升）中共 沸數次，然後自醋酸異丙酯：庚烷（1 : 1)結晶，以提供標 題化合物（0.17 克，37%產率b NMR (CD3OD，300 MHz) δ 2.00 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.45 (dd, J=14.5,6.0 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.98dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 4H) ； MS (DCI/NH3) m/z 210/212 (M+H)+ ;對 C10H12N3CI · 2TsOH 之分析計算值：C，52.02 ; H, 5.09 ; N，7.58。實測值：C， 52·00 ; H，5.27 ; N，7.45。 實例20 (1只，58)-6-(3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷雙（4-苯磺 酸甲酯）
實例20A (lR，5S)-6-(3-吨啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-2-羧酸第 三-丁酯 將得自實例19A之產物（2〇〇毫克，1.〇毫莫耳）與3-溴基吡 啶（190毫克’ 1.2毫莫耳）按實例⑶中所述進行處理，以提 158127.doc •116- 201141871 供標題化合物（0.27克，99%產率）。1H NMR (CD3〇d，3⑽ MHz)^ 1.50 (s, 9H), 1.95 (m, iH), 2.20 (dd5 1=13.0,6.1 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.70 (dd, J=8.l, 1.7 Hz, 1H), 3.90 (m! 2H), 4.50 (m, IH), 4.78 (brt, J=6.8 Hz, IH), 6.90 (m, iH), 7.22 (ddd, J=8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=4.7, 0.7 Hz, IH) ； MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+。
實例20B (1R,5S)-6-(3-p比啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷雙（4_苯續 酸甲酯）
將得自實例20A之產物，按實例19c中所述進行處理， 以提供標題化合物（0.32克’ 62%產率）。1h NMR (CD3OD 300 MHz) (5 2.10 (m, IH), 2.49 (s, 6H), 2.50 (dd, J=14.7,6.0 Hz, IH), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.14 (m, IH), 4.34 (m, IH), 4.68 (m, IH), 5.10 (t, J=5.0 Hz, IH), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H), 7.70 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 4H), 7.82 (m, 2H), 8.12 (m, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 176 (M+H)+ ;對 C10H13N3 · 2TsOH之分析計算值：C, 55.47 ; H，5.63。實測值：c， 55.81 ; H, 5.61 ° 實例22 順式-6-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-IH-吡咯并[3,4-b】吡啶二鹽 酸鹽
實例22A 順式-6-(6-氯基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-*>]说啶-1-羧 158127.doc •117- 201141871 酸第三-丁酯 將按（EP0603887A2)中所述製成之順式_八氫η各并 [3,4-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯（374毫克，165毫莫耳）與按 (Tetrahedron Lett.(1998)，39, 2059-2062)中所述製成之5_溴 基-2-氣吡啶（3 14毫克’ 1 ·65毫莫耳），按實例1 e中所述進 行處理，以提供標題化合物（273毫克，49%產率）。Ms (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例22B 順式-6-(6-氣基-3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二鹽 酸鹽 將得自實例22A之產物在甲醇（1毫升）中，以HC1在趟中 之溶液（1N，4毫升，4毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度 下攪拌2小時’然後在減壓下濃縮。使所形成之固體自乙 醇/乙驗結晶’以提供標題化合物（191毫克，76 %產率）。 ln NMR(CD3〇D, 300 MHz) (5 1.85 (m, 2H), 1.94 (m, 2H),
2.88 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.32-3.58 (m, 4H), 3.70 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.98 (t, J=5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 Ci2Hi6Cl>j3 · 2.1HC1 之分析計算值：C, 45.86 ; H, 5.80 ; N, 13.37。實測值：c， 45.53 ; H，6.10 ; N，12.99。 實例23 順式-6-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b】吡啶二鹽酸鹽
實例23A 158127.doc -118- 201141871 順式-6-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-I羧酸第三 丁酯 將得自實例22A之產物（232毫克，1.03毫莫耳）與3_填某 口比咬（162毫克，1.03毫莫耳），按實例1E中所述進行處理， 以提供標題化合物（220毫克，70%產率）。MS (DCI/NH^ m/z 304 (M+H)+。
實例23B 順式-6-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二鹽酸鹽 將得自實例23A之產物在甲醇（1毫升）中，以HC1在鱗中 之溶液（1N，4毫升，4毫莫耳）處理。將混合物於環境溫度 下授拌3小時’然後在減壓下濃縮。使所形成之固體自乙 醇/乙醚結晶’以提供標題化合物（169毫克，83%產率）。 lK NMR(CD3〇D5 300 MHz) 5 1.88 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.34-3.70 (m, 4H), 3.83 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9, 5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5 Hz, 1H), 8.11 (d，J=2 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+ ;對 C12H17N32.1HC1 之分析計算值：C，51.50 ; H，6.88 ; N， 15.02 ° 實測值：C，51.25 ; H，6.71 ; N，14.91。 實例24 (3aR，6aR)-5-(5,6-二氣-3-p比咬基）八氫p比略并[3,4-b]*»比略鹽 酸鹽
實例24A (3aR，6aR)-5-(5,6-二氣-3-峨咬基）六氫p比洛并[3,4-1)】《»比洛- 158127.doc •119· 201141871 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物與按（US5, 733, 912)中所述製成 之2,3-二氯-5-碘基吡啶，按實例1E中所述進行處理，以提 供標題化合物’ 42%產率。MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+。
實例24B (3aR，6aR)-5-(5,6-二氯-3-峨啶基）八氫吡咯并[3,4_b】峨洛鹽 酸鹽 將得自實例24A之產物，按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（65%產率）。b NMR (CD3OD，300 MHz) (5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.35 (m, 6H), 3.82 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7.8 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 258/ 260/262 (M+H)+ ;對CUH13C12N3 · HCU · 0.5H2O之分析計算值： C，43.47 ; H，4.93 ; N，13.83。實測值：c，43.82 ; H， 4.86 ; N， 13.99 。 實例25 (3aS，6aS)-5-(5,6-二氣-3-峨咬基）八氫ι»比洛并[3,4-b]p比洛鹽 酸鹽
實例25A (33 8,63 8)-5-(5,6-二氣-3-1»比唆基）六氫《»比洛并[3,4-1>】《»比洛- 1(2H)-羧酸第三·•丁酯 將得自實例15E之產物與按（US5，773，912)中所述製成 之2,3-二氯-5-雄基吡啶，按實例1E中所述進行處理（41%產 158127.doc -120- 201141871 率）’以提供標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 358/360/362 (M+H)+ 〇 實例25Β (3aS，6aS)-5-(5,6-二氣-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b】吡咯鹽 酸鹽 將得自實例25A之產物，按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（78°/。產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz) δ 2.05 (m, 1Η), 2.35 (m, 1H), 3.36 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7.8 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 258/ 260/262 (M+H)+ ;對 cllHl3Cl2N3 · HC1 之分析計算值：C， 44.79 ; H，4.75 ; N，14.25。實測值：C，44.76 ; H，4.79 ; N， 14.24 。 實例26 (3aS，6aS)-5-(6-氯基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并【3 4_b】
吡咯鹽酸鹽 實例26A (3aS，6aS)-5-(6-氯基-5-甲基-3-吡啶基）六氫吡咯并【3,4_b】吡 咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15E之產物與5_溴基_2_氯基_3_甲基吡啶，按 實例1E中所述進行處理，以提供標題化合物（41%產率）。 MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例26B (3aS，6aS)-5-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b】 158127.doc -121 - 201141871 吡咯鹽酸鹽 將得自實例26A之產物，按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（42%產率）。1HNMR (CD3〇D，3QQ MHz) 5 2.05 (m，1H)，2·35 (m，1H)，2·45 (s，3H)，3.45 (m，6H)， 3.95 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 Ci2H16C1N3 · 1.8HC1之分析計算 值 ’ C，47.46 ’ H，5.93 ; N，13.84 » 實測值：c，47·24 ; H， 5.91 ; N， 13.69 。 實例27 (3aR，6aR)-5-(6-氣基-5-甲基吡啶基）八氫吡咯并丨3 4 b】
吡咯鹽酸鹽 實例27A
(3aR，6aR)-5-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4_bJ 吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物與5-溴基_2_氯基-3-甲基吡啶，按 貫例1E中所述進行處理，以提供標題化合物（24%產率）。 MS (DCI/NH3) m/z 338/340 (M+H)+。
實例27B (3aR，6aR)-5-(6_氣基-5-甲基-3-说啶基）八氫吡咯并[3,4-b] 吡咯鹽酸鹽 將得自實例27A之產物’按實例14J中所述進行處理，以 提供標題化合物（40°/〇產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz) ^2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (m, 6H), 158127.doc -122- 201141871 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 238/240 (M+H)+ ;對 C12HWC1N3 · 1.75HC1之分析計算 值：C，47.74 ; Η, 5.96 ; N，13.92。實測值：C, 47.57 ; H， 5_89 ; Ν， 13·62 。 實例28 (3aR，6aR)-5-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯二鹽酸鹽
實例28A (3aR，6aR)-5-(3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸 第三-丁酯 將得自實例14H之產物（800毫克，1.96毫莫耳）與3-溴基 吡啶（400毫克’ 2.5毫莫耳），按實例1E中所述進行處理（其 中之修正為使用2·1當量之第三-丁醇鈉（390毫克，4.1毫莫 耳））。使粗產物藉層析純化（Si〇2，4% MeOH在CH2CI2 中）’以提供標題化合物，為淡黃色固體（400毫克， 70%) 〇 MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例28B (3aR，6aR)-5_(3_吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b】吡咯二鹽酸鹽 將得自實例28 A之產物（400毫克，1.3 8毫莫耳）在乙醇（3 毫升）中，以HCI/1，4-二氧陸園（4M，4毫升）處理。於2〇°C 下攪拌2小時後，使混合物在減壓下濃縮。使黃色油狀殘 留物藉層析純化（Si〇2，90 : 10 : ICH2CI2 : MeOH : NH4OH) ’以提供自由態驗，為淡色油（208毫克）。將自由 態驗在乙醇（3毫升）中，以HC1/1，4-二氧陸圜（4M，3毫升） -123- 158127.doc 201141871 處理。於減壓下移除溶劑’留下淡黃色固體，使其自乙 醇.醋酸乙醋（1 . 4)結晶’以提供標題化合物，為吸濕性 灰白色固體（253毫克’ 70%產率）。1H NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ)(5 2·11 (m，1H)，2.40 (dq，J=14，8 Hz，1H)，3.4 (m， 3H), 3.53 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.71 (dd3 J=12, 7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J—12, 2 Hz, 1H), 4.52 (brt, J=7 Hz 1H), 7.85 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.18 (brs, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 Ciih15N3 · 2HC1 · 0.2H2〇之分析計算值：C，49.71 ; H，6·60 ; N, 15.81。實 測值：C，49.80 ; H，6.59 ; N，15.64。 實例29 (3aR，6aR)-5-(5-甲氧基-3-p比咬基）八氫p比洛并p + bp比洛二 鹽酸鹽 實例29Α (3aR，6aR)-5-(5-甲氧基-3‘啶基）六氫吡咯并[3,4_b】峨洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例14H之產物（〇.80克，丨.96毫莫耳）與得自實例 7A之3-溴基-5-曱氧基吡啶（478毫克，2.54毫莫耳）按實例 1E中所述進行處理（其中之修正為使用2.1當量之第三_ 丁醇 納（400毫克’ 4.2毫莫耳）），以提供標題化合物，為淡黃色 油（0.62克 ’ 100%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+.
實例29B (3aR，6aR)-5-(5-甲氧基-3-竹1：咬基）八氫峨略并【3,4-b]p比洛二 鹽酸鹽 158127.doc -124- 201141871 將得自實例29A之產物（620毫克，丨％毫莫耳）在二氣甲 烷（20¾升）中，以三氟醋酸（1〇毫升）處理。於環境溫度下 攪拌2小時後，使混合物在減壓下濃縮。使所形成之黃色 油藉急驟式層析純化（89 : 10 : 1CH2(：l2 : MeQH : nh4oh)，以提供自由態鹼，為淡色油（21〇毫克）。使自由 態鹼溶於乙醇（3毫升）中，並以二氧陸圜中（4m， 3毫升12毫莫耳）處理。在攪拌3〇分鐘後，使混合物在減壓 下濃縮。使殘留物自乙醇：醋酸乙酯（3 : 結晶，以提供 標題化合物，為灰白色固體（317毫克，57%產率）。 NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 2.10 (m, 1H), 2.39 (dq, J=13, 7
Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.52 (dd, J=7,5 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.96 (brd, J=13 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.49 (brt, J=7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2 Hz, 1H), 7.91d, J=2 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ ;對 C12H17N3O · 2.6HC1 之分析計算值：c， 45.89 ; H，6.29 ; N，13.38。實測值：C，46.02 ; H，6.23 ; N, 13.49。 實例30 (3aS，6aS)-5-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b】吡咯4-苯磺酸甲酯
實例30A (3aS，6aS)-5-(3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸 第三-丁酯 將得自實例15E之產物（0.71克，3.30毫莫耳）在曱笨（33 毫升）中，以參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0)(Pd2(dba)3，可得 158127.doc -125- 201141871 自Alfa Aesar)(61毫克，O.io毫莫耳）、2 2丨_雙（二苯基膦 基）-1，1’-聯莕（BINAP，可得自Strein化學公司）（83毫克， 0.10毫莫耳）、3-溴基吡啶（可得自Aldrich化學公司）(〇.58 克’ 3.70毫莫耳）及第三-丁醇鈉（可得自Aldrich化學公 司）(0.54克，5.60毫莫耳）處理。在8〇〇c下加熱16小時後， 將混合物倒入乙醚（100毫升）中，以鹽水洗滌（丨〇〇毫升）， 脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮》使殘留物藉層析純化 (Si〇2,5°/。Me〇H/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為黃色油 (0.87克 ’ 91%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例30B (3aS，6aS)-5-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯4-苯磺酸甲醋 將得自實例30A之產物（〇.87克，3.〇毫莫耳）在CH2Cl2 (10毫升）中’以三氟醋酸（10毫升）處理。於環境溫度下授 拌一小時後’使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（Si02，10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4〇H)，以提供標題化 合物之自由態驗’為無色油（0.45克，79%產率）。其鹽係 經由與4-甲苯磺酸合併而形成，並自乙醇：醋酸乙醋（j : 7)結晶’以提供標題化合物，為白色固體。lH NMR (CD3OD, 300 MHz) (5 1.98-2.11 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 3.25-3.41 (m, 5H), 3.50 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J—3.0, 12.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.27 (dd J=2.0, 11.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J-2·〇,5·0 Hz，1H)，8.04 (d, J=3.0 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+;對 CUH15N3· 1.15Ts〇H之分析計算 158127.doc •126· 201141871 值.C，59.08，H，6.30 ; N，10.85。實測值：c，58.89; Η 6.41 ; N，10.96。 實例31 (3aS，6aS)-5-(5-演基_3-p比啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯4-苯 磺酸曱酯 實例31 (3aS，6aS)-5-(5-溴基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3 4_b】吡咯_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15E之產物（0.56克，2.70毫莫耳）在甲苯（27 毫升）中’以參（二苯亞甲基丙酮）二纪（〇)(Pd2 (dba)3，可得 自Alfa Aesar)(50毫克，o.io毫莫耳）、2,2丨_雙（二苯基膦 基）-1，1’-聯莕（BINAP ’可得自Strem化學公司）(68毫克， 〇.1〇毫莫耳）、3,5-二溴基吡啶（可得自Alddch化學公 司）（0.69克’ 2·90毫莫耳）及第三-丁醇鈉（可得自Aldrich化 學公司）（0.44克’ 4.60毫莫耳）處理。於8〇艽下加熱16小時 後’將反應混合物倒入乙喊（1 0 0毫升）中，以鹽水（1 〇 〇毫 升）洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si〇2,5% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物， 為黃色油（0.47克，47%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 368/370 (M+H)+ »
實例31B (3aS，6aS)-5-(5-漠基-3-峨咬基）八氫p比洛并[^冲比洛^苯 磺酸曱酯 將得自實例31A之產物（〇.47克，1.3〇毫莫耳）在CH2Cl2 158127.doc -127- 201141871 (10毫升）中’以二氟醋酸（10毫升）處理。於環境溫度下授 拌一小時後’使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（Si〇2，10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH)，以提供標題化 合物之自由態驗’為無色油（0.32克，91%產率）。其鹽係 經由與4-曱苯磺酸合併而形成，及自乙醇：醋酸乙酯（i : 10)結晶’以提供標題化合物，為淡褐色固體。lpj NMR (CD3OD, 300 MHz) <5 1.98-2.14 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.25-3.52 (m, 6H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.0
Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=3.〇, 1H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 268/270 (M+H)+ ； 對 CiiHwNsBr· l.OTsOH· l.OEtOH之分析計算值：c， 49.38 ; H，5.80 ; N, 8.64。實測值：C, 49.60 ; H，5.99 ; N， 8.83。 實例32 (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-ϊ»比啶基）八氫p比略并[3,4_b】p比洛4-
苯磺酸甲酯 實例32A (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基）六氫p比略并[3,4-b]吡略- 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將得自實例15E之產物（0.549克，2.30毫莫耳）在曱苯（23 毫升）中，以參（二苯亞曱基丙酮）二把（〇)(Pd2(dba)3，可得 自Alfa Aesar)(43毫克，0.10毫莫耳）、2,2·-雙（二苯基膦 基）-1，Γ-聯莕（BINAP，可得自Strem化學公司）(58毫克， 0.10毫莫耳）、得自實例7A之3·溴基-5-甲氧基吡啶（0.43 158127.doc • 128· 201141871 克’ 2.30毫莫耳）及第三-丁醇鈉（可得自Aldrich化學公 司）(0.38克’ 3.90毫莫耳）處理。於8〇〇c下加熱16小時後， 將混合物倒入乙醚（1 〇〇毫升）中，以鹽水洗滌（丨〇〇毫升）， 脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2,5% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為黃色油 (0.42克，57%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+。
實例32B (3aS，6aS)-5-(5-甲氧基·3-ρ比咬基）八氫p比略并[3,4-b】峨洛4- 苯磺酸甲酯 將得自實例32A之產物（0.47克，1.50毫莫耳）在CH2CI2 (10毫升）中’以三氟醋酸（1〇毫升）處理。於環境溫度下授 拌一小時後，使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純 化（Si02，10% MeOH/CH2Cl2/l% NH4OH)，以提供標題化 合物之自由態鹼’為無色油（0.22克，63%產率）。其鹽係 經由與4 -曱苯續酸合併而形成，及自乙醇：醋酸乙醋（1 : 10)結晶’以提供標題化合物，為黃色固體^ 1h NMR (CD3OD, 300 MHz)d 2.09-2.12 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 3.32-3.55 (m, 6H), 3.85-3.93 (m, 4H), 4.43 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.0, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ ;對 C!2Hi7N30 · 1.0 TsOH · 1_〇H2〇 之分析計算值：c， 5 5.73 ; H，6.65 ; N，10.26。實測值：C，55.85 ; H，6.89 ; N, 10.02。 實例33 158127.doc 129- 201141871 (順式）-3-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷參（4_苯續 酸甲酯）
實例33A 3-酮基-1,4-六氫吡啶二羧酸1-第三-丁基4-乙酯 將1-爷基-3-酮基六氫p比。定-4-缓酸乙酯鹽酸鹽（24.16克， 81.1毫莫耳）在乙醇（2 50毫升）中，以三乙胺（11.3毫升， 81.1毫莫耳）、二碳酸二-第三-丁酯（18.6克，85.3毫莫耳）及 10% Pd/C(0.13克）處理。於Η2 (1大氣壓）及5(TC下攪拌1小 時後’使混合物冷卻至環境溫度，及經過矽藻土過濾，以 乙醇（2x20毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮。將殘留物以 乙醚（200毫升）處理，及以乙醚漂沖洗（2x3〇毫升）再過渡。 使濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物，為黃色油（2〇 6 克，94〇/〇產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz)(5 1.32 (t， J=6.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.32-2.26 (m, 3H), 3.5 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.0(brs, 1H), 4.24 (q, J=6.9 Hz, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+，289 (M+NH4)+。
實例33B 3-經基-4-(經甲基）-1-六氫p比啶叛酸第三_丁酯 將得自實例33 A( 10.84克，40毫莫耳）在曱醇（2〇〇毫升）中 之產物，以侧氫化鈉（9.12克，240毫莫耳）在〇-1 〇°c下慢慢 處理20分鐘。使混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2〇小時。 使混合物在減壓下濃縮，以水（5〇毫升）處理，及以氯仿萃 取（2x100毫升）。使有機相在減壓下濃縮，以提供標題化合 物（8.0克 ’ 860/〇產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz) 5 1.48 158127.doc •130· 201141871 (s, 9H), 1.70-1.50 (in, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 3.72-3.40 (m, 2H)，4.18-3.90 (m, 4H) ； MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+。
實例33C 3-[(甲磺醯基）氧基】_4_{[(甲磺醯基）氧基】甲基卜^六氫吡啶 羧酸第三-丁酯
將得自實例33B之產物（8.0克，34.6毫莫耳）與三乙胺 (14.0克，138.4毫莫耳）在二氣甲烷（200毫升）中，以氯化甲 烧磺醯（6.7毫升，86.5毫莫耳）在下處理。於環境溫度 下攪拌過夜後，以飽和碳酸氫鈉（50毫升），使混合物淬 滅，及以二氣曱烷萃取（2xl〇〇毫升）。將合併之萃液以鹽水 洗滌（2x10毫升），脫水乾燥（Na2S〇4)及在減壓下濃縮。使 殘留物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酯50 : 50)，以提 供標題化合物，為褐色油（7.8克，58%產率）。1h NMR (CD3OD，300 MHz) 6 1.48 (s，9H)，1.60 (m，2H)，2.10-2.30 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 6H), 3.90-4.60 (m, 7H) ； MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+NH4)+。
實例33D (順式）-8-苄基-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷-3-羧酸第三-丁酯 將得自實例33C之產物（5.8克，15毫莫耳）在無水甲苯 (100毫升）中’以苄胺（4.8克，45毫莫耳）處理。於回流下 加熱20小時後，使混合物冷卻至25〇c，然後過濾。使濾液 濃縮’及使殘留物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酯 40 . 60) ’以提供標題化合物，為褐色油（〇 73克，15%產 158127.doc -131 - 201141871 率）。MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+。
實例33E (順式）-8-芊基-3,8-二氮雙環并[4·2·〇】辛烷扣苯磺酸甲酯 將得自實例33D之產物（0.30克，1.0毫莫耳）在乙醇（1〇毫 升）中，以4-甲苯磺酸單水合物（0.57克，3毫莫耳）處理。 於80°C下加熱1小時後，使混合物冷卻至環境溫度，及在 減壓下濃縮。使殘留物自醋酸異丙酯共彿。
實例33F (順式）-8-苄基-3-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并丨4 2 〇】辛烷 將得自實例33E之產物與3-溴基吡啶，根據實例1E之程 序進行處理’惟使用較大量之第三-丁醇鈉（384毫克，4 〇 毫莫耳）。使殘留物藉層析純化（Si〇2，己院：醋酸乙酯 20 . 80，Rf〇.2) ’以提供標題化合物（〇 16克，57%產率）。 NMR (CD3〇D, 300 MHz) 5 2.04 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=8.8, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.80 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.0 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+H)+。
實例33G (順式）-3-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷參（4-苯磺 酸甲酯） 將得自實例33F之產物（150毫克，0.54毫莫耳）在甲醇（1〇 毫升）中’以4-甲苯罐酸單水合物（0.205克，1.08毫莫耳）及 158127.doc -132- 201141871 10% Pd/C(0.15克）處理。於H2 (1大氣壓）及60°C下攪拌20 小時後，使混合物冷卻至環境溫度，及經過矽藻土過濾， 以乙醇（2x10毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮，並使褐色 殘留物自異丙醇（10毫升）共沸。使所獲得之固體自異丙醇/ 醋酸異丙S旨結晶’以提供標題化合物（35.0毫克，產率 9%)。4 NMR(CD3〇D，300 MHz)5 2.10 (m，2H)，2.35 (m， 1H), 2.40 (s, 9H), 3.20 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.70 (dd, J=ll.8, 3.0 Hz，1H)，3.85 (m，1H)，4.08 (m，1H)，4.46 (dd， J=15.0, 3.0 Hz，1H)，4.00 (m，2H)，4.20 (m，1H)，4.95 (m， 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 6H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 6H), 7.84 (dd, J=9.0,5.7 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J=9.3, 3.3, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 CnHnNs · 3TsOH 之分析 計算值：C, 54.45 ; H，5.57 ; N，5.95。實測值：C，54.10 ; H, 5.79 ; N, 5.58 ° 實例35 (3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-p比唆基）八氫p比洛并[3,4-b】*1比洛鹽
酸鹽二鹽酸鹽 實例35A (3aR，6aR)-5-{5-[(三甲基矽烷基）乙炔基]-3-吡啶基}六氫吡 咯并[3,4-b】吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例36A之產物（980毫克，2.66毫莫耳），以乙炔基三 曱基矽烷（0.73毫升，5_2毫莫耳）在無水DMF(15毫升）中， 於卩(1(：12(?113?)2(93.4毫克，0.133毫莫耳）、碘化亞銅（25.3 158127.doc -133- 201141871 毫克，0.133毫莫耳）及三乙胺（1.〇克，99毫莫耳）存在下， 於56-6CTC處理1小時。將混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯 萃取（3x100毫升）。合併有機層，脫水乾燥（MgS〇心，過 濾’並使渡液在減壓下蒸發。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，醋酸乙酯：己烷1 : 9)，以提供標題化合物（55〇毫 克，55%產率）。MS (DCI/ NH3) m/z 386 (M+H)+。
實例35B (3aR，6aR)-5-(5-乙炔基-3-»·比啶基）六氫吡咯并[34b】峨洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例35A之產物（550毫克，1.42毫莫耳）在無水四氫呋 喃（10毫升）中’以四丁基氟化銨（4毫升，4毫莫耳，在四氫 呋喃中之1M溶液），於室溫下處理丨小時。使溶液在減壓下 濃縮’並使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯：己坑j : 4)，以提供標題化合物（28〇毫克，63%產率）。
實例35C (3aR，6aR)-5-(5-乙块基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4-b】P比略鹽 酸鹽二鹽酸鹽 將實例35B之產物（280毫克，0.89毫莫耳）根據實例14J之 程序進行處理’以提供標題化合物（18〇毫克，94%產率）。 NMR(CD3OD, 300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.18 (d, J=3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+ ;對 C13H15N3 · 2HC1 · 10.25H2O之分析計算值：C，53.64 ; 158127.doc 134· 201141871 H，5.80，N，14.14。實測值：C，53.53 ; Η，6·06 ; N, 14.36。 實例36 (3aR,6aR)-5-(5-漠基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4_b]p比洛二鹽 酸鹽
實例36A (33尺，6&尺)-5-(5-演基-3-*1比咬基）六氮峨洛并【3,4_[)]?比洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例14H之產物（910毫克，4.3毫莫耳）與3,5_二溴基峨 啶（1_0克，4.3毫莫耳），根據實例1E之程序進行處理，以 提供標題化合物（520毫克’ 33%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 370 (M+H)+。
實例36B (3aR，6aR)-5-(5-漠基-3-p比咬基）八氫u比洛并[3,4-b]p比洛二鹽 酸鹽 將實例36A之產物（210毫克，0.57毫莫耳）根據實例14J之 程序進行處理’以提供標題化合物（169毫克，87%產率）。 lU NMR(CD3OD, 300 MHz) (5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m} 1H)j 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 HZj 1H), 7.95 (d, J=3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3 Hz, 1H), 8.32 (d J=1 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+ ;對 CllH14BrN3 · 2HC1 之分析計算值：C，38.69 ; H, 4.69 ; n 12.31。實測值：C，38.38 ; H，4.73 ; N，12.17。 實例37 158127.doc -135· 201141871 5-((3aR，6aR)-:^氫吡咯并[3,4_b】吡咯_s (1H)j)终鹼腈
實例37A 3-漠基-5-氰基ρ比咬 將氯化磷醯（5毫升）添加至5-溴基菸鹼醯胺（2克，1〇毫莫 耳’ Avocado研究化學公司）中，並將混合物加熱至溫和回 流3小時。使混合物冷卻至室溫，傾倒在冰（1 〇〇克）上，並 以醋酸乙酯萃取（3x100毫升）。將合併之萃液連續以氫氧化 銨水溶液及水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾並使濾液在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯：己 烧1 : 1) ’以提供標題化合物（1.5克，82%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 184 (M+H)+。
實例37B (3珏11，6311)-5-(5-氰基-3-1»比咬基）六氫1»比洛并[3,4-1)】1»比洛- 1(2H)-羧酸第三·丁酯 將實例14H之產物（1.7克，8毫莫耳）與3-溴基-5-氰基吡 啶（1.46克，8毫莫耳，得自實例37A)，根據實例1E中所述 之程序進行處理，以提供標題化合物（6〇〇毫克，24%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例37C 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）菸鹼腈反 丁烯二酸鹽 將實例37B之產物（300毫克，0.95毫莫耳）在乙醇（8毫升） 中，以4NHC1在1，4-二氧陸園中（2毫升，8毫莫耳）處理4小 時。使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物藉層析純化 158127.doc -136- 201141871 (Si02, CH2C12 :曱醇：NH4〇H(水溶液），94 : : υ，以提 供自由態鹼（100毫克，42%產率）。使此自由態鹼溶於10〇/〇 甲醇/乙醚（35毫升）中，並以反丁烯二酸（65毫克，〇56毫莫 耳）在10%甲醇/乙醚（1〇毫升）中之溶液處理。將混合物於室 溫下攪拌16小時，及藉過濾分離沉澱物，並於減壓下乾 燥’以提供標題化合物（154毫克，83%產率）。Ipi NMR (CD3OD, 300 MHz) <5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.90 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=3
Hz, 1H); MS (DCI/NH3)mtz214 (M+H)+;對 C12H14N4· C4H4O4之分析計算值：C，58_12 ; h，5.44 ; N，16.95。實 測值：C，58.20 ; H，5.49 ; N，17.00。 實例38 (順式）-3-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚烷雙（4-苯磺 酸甲酯）
實例38A 2, 2-二曱氧基乙基胺基甲酸苄酯 將氯曱酸苄酯（231.3克，1.3莫耳），於i〇_20°C下慢慢添 加至胺基乙酸二曱基縮搭（152.0克，1.3莫耳）在甲苯（750毫 升）與NaOH水溶液（72.8克，1.82莫耳；在375毫升水中）中 之混合物内。在添加完成後，將混合物於環境溫度下搜拌 4小時。分離有機層，以鹽水洗滌（2xl〇〇毫升）及濃縮，以 提供標題化合物，為油（281.5克，90%產率）。4 NMR (CDC14s 300 MHz) 5 3.33 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 158127.doc -137- 201141871
4.37 (t, J=6.0 Hz, 1H)S 5.11 (s, 2H), 7.30 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+NH4)+，340 (M+H)+。
實例38B 烯丙基（2, 2-二甲氧基乙基）胺基甲酸节醋 將實例38A之產物（281.0克，1.18莫耳）在無水曱苯（1.0 升）中’以粉末狀KOH(291.2克’ 5.20莫耳）及三乙基芊基氣 化銨（4.4克，0.02莫耳）處理。然後，在1小時内，於2〇_3〇 °C下逐滴添加3-溴丙烯（188.7克，1.56莫耳）在曱苯（300毫 升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後於2〇分 鐘内’在20-30°C下添加水（300毫升）》分離液層，並將水 相以曱苯萃取（2x300毫升）❶將有機相合併，以鹽水洗滌 (2x100毫升），脫水乾燥（K2C〇3)，過濾，並使濾液濃縮， 以供標題化合物’為油（315.6克，96%產率）。1；H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 3.32 (s, 3H)3.37 (m, 5H), 3.97 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 5.15 (m, 4H), 5.75 (m, 1H)，7.23 (m，5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+NH4)+, 280 (M+H)+。
實例38C 烯丙基（2-酮基乙基）胺基甲酸苄酯 將貫例386之產物（314.〇克，1.125莫耳）以甲酸（88%, 350毫升）在室溫下處理，並將其攪拌15小時。在4〇 5〇艽減 壓下，藉濃縮移除大部份曱酸。將殘留物以醋酸乙酯萃取 (3x500毫升）。將萃液合併，並以鹽水洗滌，直到洗液具有 PH=6_7為止。使有機相濃縮，以提供標題化合物，為微黃 158127.doc •138· 201141871 色油（260.0克 ’ 99%產率）。1H NMR (CDC13, 300 MHz)5 3.20 (m，1H)，3.97 (m, 2H)，4·10 (m，1H)，5.10 (m，4H)， 5.75 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 9.50 (d, J=6.4 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+。
實例38D 烯丙基[2-(羥亞胺基）乙基】胺基甲酸爷醋 將實例38C之產物（260克，1.115莫耳）在乙腈（1·5升）中， 以醋酸鈉三水合物（170.6克，4.41莫耳，在〇.75升蒸顧水 中）及ΝΗ2ΟΗ鹽酸鹽（98.0克，4.41莫耳）於Ν2下處理。將混 合物於室溫下攪拌20小時。在減壓下移除揮發性物質，並 將殘留物以醋酸乙酯萃取（2x750毫升）。合併之有機相以鹽 水洗滌，直到洗液具有ρΗ=7為止。使有機相濃縮，以提供 標題化合物’為油狀物（271克，9?%產率）。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) <5 3.94 (m, 2H), 3.98 (d, J=5.5 Hz 1H)，4.17 (d，J=4.4 Hz，1H)，5.30 (m，4H)，5.60 (m，1H)， 7.40 (m, 5H).MS (DCI/NH3) m/z 266M+NH4)+，249 (M+H)+。
實例38E (順式）-3-胺基-4-(羥曱基）-1-四氫吡咯羧酸苄酯 將實例38D之產物（240克，0.97莫耳）在二曱笨（1.0升）中 之溶液’於回流及N2下加熱10小時。使所形成之褐色溶液 冷卻至10-15°C ’並於N2下添加醋酸（1.0升）。慢慢添加鋅 粉（100克，1.54莫耳），並將灰色混合物於室溫下攪拌3小 時。將混合物過濾，並將水（1.0升）添加至濾液中。將據液 158127.doc •139· 201141871 攪拌ίο分鐘，並分離褐色有機層。將水相以二甲苯（4χ4〇〇 毫升）充分洗滌’然後在減壓下濃縮至約2〇〇毫升之體積。 藉由小心添加飽和Na2C〇3水溶液，使此殘留物鹼化至 PH9-10。藉過濾移除已沉澱之白色固體，並將渡液以 CHC13萃取（3x600毫升）。將合併之有機相以飽和Na2C〇3 溶液洗滌（2x50毫升），並以無水Na2C03脫水乾燥。使混合 物經過短矽藻土管柱過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化 合物’為微黃色油（145克’ 60%產率）。1H NMR 〇V[e〇H_ d4, 300 MHz)5 2.40 (m, 1H), 3.30 (m, 2Η), 3.80-3.50 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 251 (M+H)+。
實例38F (順式）-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]_4·(羥甲基）4四氫吡咯羧 酸苄酯 將實例38E之產物（7.〇克，28毫莫耳）在乙醇（5〇毫升） 中’以5% NaOH(水溶液）（1〇毫升）與二碳酸二_第三_ 丁醋 (10.9克’ 50毫莫耳在室溫下處理，並將其攪拌過夜。 在減壓下移除大部份乙醇，並將殘留物以醋酸乙酯萃取 (2x 100毫升）。將萃液合併，以鹽水洗滌（2x20毫升）及濃 縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，CH2CI2 : MeOH，95 : 5, Rf.〇.5) ’以提供標題化合物（7 5克，77%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.50 (brs, 9H), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.40 (m, iH), 3.60 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 5.10 (Sj 2H), 7.30 (m, 5H) ; MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+, 351 158127.doc •140· 201141871 (M+H)+。
實例38G (順式）-3-[(第三·丁氧羰基）胺基】_4丨[(甲磺醯基）氧基】甲 基}-1_四氫吡咯羧酸苄酯 將實例38?之產物（4.80克，13.7毫莫耳）在（^2(：：12 (60毫 升）中，以三乙胺（2.77克，27.4毫莫耳）處理。將混合物於 室溫下攪拌5分鐘，冷卻至-iooc，然後以氯化曱烷磺醯 (1.73克，15.1毫莫耳）在CH2Cl2(1〇毫升）中逐滴處理1〇分 鐘。將所形成之褐色溶液在室溫下攪拌丨小時，並以水（1〇 毫升）使反應淬滅。分離液層，及以CH2Cl2(2x5〇毫升）萃 取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌（2χ2〇毫升），以 Na2S04脫水乾燥，過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化 合物’為深褐色油（4.38克’ 75%產率）βlHNMR(MeOH- d4, 300 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 2.80 (m> 1H), 3.08 (s, 3H), 3_30 (m，1H)，3.42 (m，1H)，3.70 (m，2H)，4·20 (m，1H)， 4.40 (m，2H)，5.10 (s，2H)，7.30 (m，5H) ; MS (dci/NH3) m/z 446 (M+NH4)+，429 (M+H)+。
實例38H (順式）-3-胺基-4-{[(甲磺醯基）氧基】甲基卜^四氫吡咯羧酸 苄酯 將實例38G之產物（4.3〇克，100毫莫耳）在（^2〇12 (5毫 升）中之/谷液，以二氟醋酸（5毫升）在室溫下處理丨小時。使 混合物濃縮，以提供標題化合物，為深褐色油，其係直接 使用於下一步驟，無需進一步純化。iH NMR (Me〇H_d4, 158127.doc -141- 201141871 300 MHz) 5 3.05 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.85- 3.62 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+NH4) + , 329 (M+H)+ 0 實例381 (順式）-6-第三-丁基3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚烷-3,6-二羧酸 3-苄酯 將實例38H之產物，在乙醇（25毫升）中，以5% NaOH水 溶液（~25毫升，pH>10)於60°C下處理10小時》使混合物冷 卻至室溫，然後以二碳酸二-第三-丁酯（2.40克，π毫莫耳） 處理。於室溫下攪拌過夜後，在減壓下移除揮發性物質， 並將含水殘留物以CHC13萃取（3x50毫升）。合併之有機相 以鹽水洗滌（2x20毫升），濃縮及使殘留物藉層析純化 (Si〇2，CH2CI2 : MeOH，95 : 5 : 1，Rf0.5)，以提供標題化 合物（3.2克’ 96%，對步驟38H與381而言）。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 1.46 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.68 (dd, J=6.3, 4.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m, 5H)； MS (DCI/ NH3) m/z 350(M+NH4)+，333 (M+H)+。
實例38J (順式）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷-6-羧酸第三-丁酯 將實例381之產物（2.3克，6·92毫莫耳）在甲醇（30毫升） 中，以10%把/碳（0.23克）處理，並於室溫及& (丨大氣壓） 下攪拌10小時。經過矽藻土藉過濾移除觸媒，並使濾液濃 158127.doc •142· 201141871 縮，以提供標題化合物，為黃色油（1.27克，92%產率）。 lU NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 1.46 (s, 9H), 2.47 (dd,
J=12.9, 3.7 Hz，1H)，2.64 (dd，J=12.2,5.7 Hz，1H)，2.95 (m， 1H)，3.05 (d，J=12.2 Hz，1H)，3.24 (d，J=12.5 Hz，1H)，3.46 (m，1H)，3.95 (m，1H)，4.64 (dd，J=6.1，3.8 Hz，1H)，MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4)+，199 (M+H)+。
實例38K (順式）-3-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷-6-羧酸第 三-丁酯 將實例38J之產物（150毫克，0.75毫莫耳）與3-漠基叶匕 啶’根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析 純化（Si02，CH2C12 : MeOH，95 : 5，Rf0.3)，以提供標題 化合物（110毫克’ 53°/。產率），其係直接使用於下一步驟， 無需進一多純化。k NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 1.50 (s 9H)，2.88 (m，1H)，3.00 (dd，J=10.2,6.5 Hz，1H)，3.25 (m 1H)，3.60 (m，1H)，3.82 (d，J=10.2 Hz，1H)，3.97 (m，1H) 4_08 (m，1H)，4.84 (dd，J=6.8, 4.1 Hz，1H)，7.30 (m，2H) 7.82 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).MS (DCI/NH3) m/z 293(M+NH4)+，276 (M+H)+。
實例38L (順式）-3-(3-吡啶基）-3,6_二氮雙環并[3·2·〇】庚烷雙（4苯磺 酸甲酯） 將實例38K之產物（1〇〇毫克，0.36毫莫耳）在乙醇毫 升）中，以4-曱苯磺酸單水合物（144毫克，〇76毫莫耳）在 158I27.doc •143· 201141871 80°C下處理，並將其攪拌6小時。使混合物在減壓下濃 縮’並將殘留物以溫熱甲基第三_丁基醚（2〇毫升）稀釋，及 於環境溫度攪拌1 〇小時。藉過濾分離沉澱物，並在減壓 下’於40-50°C下乾燥’以提供標題化合物（14〇毫克，86% 產率）。1h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 2.40 (s，6H)，3.28 (dd, 1=10.9,6.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=12.9,5.5 Hz, 1H), 3.60 (m，1H)，3.78 (dd，J=ll.1,5.0 Hz，1H)，4.04 (d，J=l〇.8 Hz， 1H), 4.28 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.14 (dd, J=7.1,5.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 4H)} 7.68 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.88 (dd, J=8.8,5.4 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J=9.1, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=3.0 Hz, 1H) ; m/z 176 (M+H)+ ;對 C10H13N3 · 2.4TsOH · H2〇之 分析計算值：C，53.07 ; H，5.68 ; N, 6.93 » 實測值：c， 52.99 ; H，5.23 ; N，6.62。 ° 348896實例 39 (順式）-6-(3-«»比咬基）八氫-111-«1比洛并[2,3-(1】<»比咬二鹽酸鹽
實例39A 3-胺基-4-甲基吡啶 將2-氯基-3-硝基-4-曱基吡啶（4.0克，23.2毫莫耳）在甲醇 中，以10°/。鈀/碳（2克）及無水醋酸鈉（2.14克，26毫莫耳）處 理，並於H2 (4大氣壓）及室溫下揽拌45分鐘。將混合物過 濾，並使濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物（2.5克， 100%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 109 (M+H)+ »
實例39B 158127.doc -144- 201141871 4-甲基吡啶基胺基曱酸第三_丁醋 將實例39A之產物（300毫克，2_8毫莫耳）在四氫呋喃（1〇 毫升）中，以納雙（三甲基矽烷基）胺（5.5毫升，在四氫呋喃 中之1M溶液）於室溫下處理，接著添加二碳酸二-第三_丁 酯（605毫克，2_8毫莫耳）。將混合物於室溫下授拌3小時， 及在減壓下濃縮。使殘留物於醋酸乙酯（丨〇〇毫升）與水（2〇 毫升）之間作分液處理。分離有機層，脫水乾燥（MgS〇4)及 在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯： 己烧3 . 7) ’以提供標題化合物（4〇〇毫克，69%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+。
實例39C 2_幾基_2,3-二氫-IH-p比洛并[2,3-c】〃比咬-1-缓酸第三_丁醋 使實例39B之產物（900毫克，4.32毫莫耳）在四氫呋喃（20 毫升）中，冷卻至40 °C，並以正-丁基鋰（5.4毫升，在己烷 中之1.61^1溶液，8.6毫莫耳）於4〇。(：下處理。使混合物溫熱 至室溫’歷經2小時’然後添加n，N-二曱基甲醯胺（〇.2毫 升）。將反應混合物授摔〇. 5小時，倒入水（2〇毫升）中，並 以醋酸乙酯萃取（1〇〇毫升）^使有機層脫水乾燥（MgS〇4) 及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙 酯：己烷1 : 4)，以提供標題化合物（6〇〇毫克，6〇%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+。
實例39D 1H-吡咯并[2,3-c】吡啶-1-羧酸第三_丁酯 將貫例39C之產物（1.5克，6.4毫莫耳）與三乙胺（1.6克， 158127.doc •145- 201141871 15·8毫莫耳）在二氣甲烷（5〇毫升）中，以氣化曱烷磺醯（〇54 毫升，7毫莫耳）處理。在室溫下攪拌18小時後，以水（2〇毫 升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取（3χι〇〇毫升）。 使有機層脫水乾燥（MgS〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si02，醋酸乙酯：己烷i : 4)，以提供標題化合 物（1.05克，79%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 219 (M+H)+。
實例39E 2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3_c]吡啶_ι_羧酸第三丁酯 將實例39D之產物（360毫克，1.65毫莫耳）在甲醇（1〇毫 升）中，以10%鈀/碳（750毫克）處理，並於H2 (4大氣壓）下 攪拌3天。將混合物過濾，並使濾液在減壓下濃縮，以提 供標題化合物（240毫克，64%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 227 (M+H)+。
實例39F 6-(3-吡啶基）八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三-丁酯 將實例39E之產物（226毫克’ 1.0毫莫耳）與3-溴基吡啶 (158毫克，1.0毫莫耳）’根據實例ιέ中所述之程序進行處 理’以提供標題化合物（60毫克，20%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+。
實例39G (順式）-6-(3-p比咬基）八氫-ΙΗ-ρ比略并[2,3-c】p比咬二鹽酸鹽 將實例39F之產物（60毫克’ 0· 19毫莫耳）根據實例14J之 程序進行處理’以提供標題化合物（37毫克，71°/。產率）。 lH NMR(CD3OD, 300 MHz) (5 1.70 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 158127.doc •146· 201141871 2.3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3.1-4.0 (m, 7H), 7.85 (dd, J=9,6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=9, 3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=3 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+ ;對C12H17N3 · 2HC1 之分 析計算值：C, 52.12 ; H，6.87 ; N, 15.20。實測值：C， 51.87 ; H，6.88 ; N，15.04。 實例40 (順式）-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0】庚烷反丁烯二 酸鹽
實例40A (順式）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-3-羧酸苄酯 將實例381之產物（1.0克，6.92毫莫耳）在CH2CI2 (5毫升）
中，以三氟醋酸（5毫升）在室溫下處理1小時。使混合物濃 縮，並將殘留物以CHCl3(50毫升）稀釋。將褐色氣仿溶液 以飽和NaHC〇3水溶液（2x20毫升，pH=8-9)及鹽水（5毫升） 洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾’並使濾液濃縮，以提供 標題化合物’為褐色油（0.64克’ 97%產率），將其使用於 下一個步驟’無需純化 e lfl NMR (MeOH-d4，300 MHz) 5 3.30-3.16 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 4.45 (dd, J=6.4 Hz, 4.8 Hz, 1H)S 5.16 (s> 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 250(M+NH4)+，233 (M+H)+。
實例40B (順式）-6-(3-峨咬基）-3.6-二氮雙環并[3·2 〇1庚烧_3邊酸爷酯 將實例40Α之產物（230毫克，1〇毫莫耳）與3_漠基吡啶， 根據實mE中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 158127.doc •147- 201141871 (Si〇2，CH2CI2 : MeOH，95 : 5，Rf0.3) ’ 以提供標題化合 物（130毫克，42%產率）：4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.24 (dd，J=12.6, 4.1 Hz，1H)，3.30 (m，1H)，3.40 (m，1H)， 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m,
2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+.
實例40C 6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3, 2.0]庚烷 將實例40B之產物（120毫克，0·39毫莫耳）在MeOH(10毫 升）中，以10%鈀/碳（120毫克）處理，並於環境溫度及H2(l 大氣壓）下攪拌2小時。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以 提供標題化合物，為褐色油（65毫克，94%產率）。lHNMR (MeOH-d4，300 MHz) (5 2.55 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.6,6.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.5, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J=8.5, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.4, 4.8
Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)+。
實例40D (順式）-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2〇】庚烷反丁烯二 酸鹽 將實例40C之產物（65毫克，〇37毫莫耳），以反丁烯二酸 (46.4毫克，0.4毫莫耳）在甲醇/醋酸異丙酯（丨：1〇Wv，2〇毫 158127.doc •148- 201141871 升）中處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過濾收集沉 殺物’並在減壓下，於40_5(rc下乾燥，以提供標題化合 物（47毫克，44%產率）。1H nmR (Me〇H-d4, 300 MHz)(5 3·!8 (dd，J=12.6, 3.4 Hz，1H)，3.35 (m，1H)，3.46 (m，1H)， 3-75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd3 J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H)，m/z 176 (m+H)+ ;對 C10H13N3 · I.25C4H4O4 · 〇·6Η2〇之分析計算值：C，54.41 ; H，5 84 ; N，η 69。實 測值：C，54.96 ; H，5.50 ; N，12.10。 實例41 (順式）-3-(6-氯基-3-吡啶基）_3,6_二氮雙環并[3 2 〇】庚烷反 丁烯二酸鹽
實例41A
羧酸第三-丁輯 將實例38J之產物⑽毫克，〇.75毫莫耳）與5漠基_2_氣
J=1.7 Hz, 2H), 7.85 (t, J=1.8 Hz, 峨咬，根據實例贈所述之程序進行處理。使粗產物藉層 析純化（Si〇2 ’己烧：醋酸乙酯5ft . η Λ (m，2H)，3.60 (m，1H)，3.77 ^), 4.08 (m, 1H), 7.26 (d, Ιζ» 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 158127.doc -149· 201141871 329 (M+2+NH4)+，327 (M+NH4)+。
實例41B (順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 將實例41A之產物（150毫克，0.48毫莫耳）在CH2C12(5毫 升）中，以三氟醋酸（5毫升）在室溫下處理，並將其攪拌lj、 時。使混合物濃縮，並以5% NaOH使褐色殘留物中和至 pH=9。將混合物以CHCI3萃取（3x50毫升），並使合併之有 機相濃縮’以提供標題化合物，為褐色油（90毫克，90%產 率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 2.95 (dd，J=10.1，5.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=10.2,6.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.75 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.87 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=6.8} 4.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.87 (t, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4)+, 227 (M+NH4)+。
實例41C (順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例41B之產物（90毫克，0.43毫莫耳）以反丁烯二酸 (5 3.0毫克’ 0.47毫莫耳），根據實例40D中所述之程序處 理，以提供標題化合物（100_2毫克，73%產率）。1h NMR (MeOH-d4，300 MHz) 5 3.05 (dd，J=10.1,5.1 Hz，1H)，3.15 (dd, 1=12.2,5.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (dd, 1=9.9,5.8 Hz, 1H), 3.90 (d, 1=10.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.2, 8.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=6.1,5.7 Hz, 1H), 158127.doc -150- 201141871 6.68 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4) +， 227 (M+NH4)+ 。對 C10H12CIN3 · O.5C4H4O4 · 0.5H2〇之分析計算值：C，52.09 ; H，5.46 ; N，15.18。實測值：C，50.31. ; H，4.920 ; N，14.41。 實例42 (順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 實例42Α (順式）-3-(芊胺基）-4-(羥甲基）-1·六氫吡啶羧酸第三·丁酯 將苄胺（17.8克，0.166莫耳）與實例33A之產物（41.0克， 0.151莫耳）在醋酸（27.3克，0.454莫耳）與CH2CI2 (600毫 升）中之混合物，以固體NaBH3CN(96·2克，0.454莫耳）慢 慢處理3 0分鐘。將混合物在室溫下攪拌丨8小時》添加水 (200毫升），並分離有機相，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾並使 渡液在減壓下濃縮’以提供油（40克）。使所獲得之油溶於 四氫吱喃（300毫升）中，並以LiAlH4(l Μ，在THF中，121 毫升’ 121毫莫耳）在〇它下處理《使混合物溫熱至室溫， 並授拌2小時’然後藉由小心添加過量Na2S〇4 · 10Η2〇使 反應淬滅。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以提供標題化 合物’為油狀物（28.2克，58%產率），其係直接使用於下 一步驟’無需進一步純化。MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+ 〇
實例42B 158127.doc 151- 201141871 (順式）-3-胺基-4-(羥甲基）-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯 將實例42A之產物（28.2克，〇·〇88莫耳）在乙醇（400毫升） 中，以10%鈀/碳（2克）處理，並將混合物於H2及50°C下攪 拌4小時。藉過濾移除觸媒.，並使濾液在減壓下濃縮，以 提供標題化合物（18.0 克，89%)。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+。
實例42C (順式）-8-[(2-硝基苯基）續醢基]-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例428之產物（11.2克，48.7毫莫耳）在三乙胺（14.8 克’ I46毫莫耳）與CH2C12 (5〇〇毫升）中之溶液，以氣化2_ 硝基苯磺醯（23.6克，107毫莫耳）處理，並將混合物於室溫 下攪拌16小時。使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於 乙醇（150毫升）中，並以碳酸鉀（74克，53 6毫莫耳）處理。 在室溫下攪拌40小時後，藉過濾移除固體，並使濾液濃 縮，以提供標題化合物（6.1克，30%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)+ 0
實例42D (順式）-8-[(2-硝基苯基）磺醯基】_3,8_二氮雙環并[4 2 〇】辛 烷-3-羧酸苄酯 將實例42C之產物（1.25克，3.2毫莫耳）在CH2Cl2(2(^ 升）中，以三氟醋酸（2〇毫升）處理，並使溶液於室溫下攪拌 1小時。使混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於… NaOH(10毫升）中’並以CHCl3充分地萃取（ι〇χΐ〇毫升η吏 158127.doc •152- 201141871 合併之有機相在減壓下濃縮。使殘留物溶MCH2Cl2 (2〇毫 升）中，並以三乙胺（0.26克，2.6毫莫耳）及氯甲酸笮酯 (〇.41克，2.4¾莫耳）在0C；下處理。將混合物於室溫下撥 拌2小時，然後連續以1NHC1(10毫升）及飽和NaHC03(l〇毫 升）洗滌。使有機相乾燥（MgS〇4)，過濾並使濾液在減壓下 濃縮’以提供標題化合物（〇 71克，83%產率）。Ms (DCI/NH3) m/z 449 (M+NH4)+。
實例42E (順式）-8-(第三_丁氧羰基）-3,8_二氮雙環并[4 2 〇]辛烷_3羧 酸苄酯 將貫例42D之產物（3.1克，7.2毫莫耳）在DMF(25毫升） 中，以K2C〇3(2.98克，21.6毫莫耳）及硫酚（〇·95克，8.6毫 莫耳）處理，並將其在室溫下攪拌16小時。將混合物進一 步以二碳酸二-第三-丁酯（3」4克，144毫莫耳）處理，並將 其在室溫下再檀拌4小時。將混合物以乙醚（丨〇〇毫升）稀 釋，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾並使濾液在減 壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，曱醇：CH2CI2, 3 : 97) ’以提供標題化合物（145克，58%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+。
實例42F (順式）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷-8-羧酸第三-丁酯 將實例42E(190毫克’ 〇.5〇毫莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之 產物，以ίο%鈀/碳處理，並將混合物(1大氣壓）及4〇_ 45 °C下攪拌4小時。將混合物過濾，並使濾液濃縮，以提 158127.doc -153· 201141871 供標題化合物（60毫克，60%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例42G (順式）-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷-8- 羧酸第三-丁酯 將實例42F之產物（(K32克，1.50毫莫耳）在曱苯（15毫升） 中之溶液’以2-氯基-5-漠基吡啶（0.319克，1.70毫莫耳）、 Pd2(dba)3(0.22 克 ’ 〇.〇3 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(〇·〇38 克，0.010 毫莫耳）及第三-丁醇納（0.29克，3.0毫莫耳）處理，並將反 應物在80 °C下加熱6小時。將反應混合物倒入乙鍵（15 〇毫 升）中’以鹽水洗滌（1〇〇毫升），以MgS〇4脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（si〇2，3〇/。
MeOH/CH2Cl2)，以提供黃色油（0.257 克，53%)。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。
實例42H (順式）-3-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并μ.2.0】辛烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 將實例42G之產物（0.25克，0.8毫莫耳）在二氯曱烷（1〇毫 升）中’以三氟醋酸（10毫升）處理，於室溫下攪拌1小時， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉由層析純化（si02，丨0%甲醇 /CH2C12/1% NH4OH) ’ 以提供黃色油（0 185克），83%產 率。形成其雙（4-苯磺酸甲酯）鹽，而得黃色泡沫物/油。1h 丽R (MeOH，300 ΜΗΖ)(η·88-1·98 (m，1H)，2.04-2.19 (m， 1H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.21-3.48 (m, 4H), 3.76-3.87 (m 158127.doc •154· 201141871 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.86 (d, J=3.〇 M Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對
CllH14N3Cl · 1.2TsOH · 1.2IPA 之分析計算值：C, 55.18 ; H，6.49 ; N, 7.60。實測值：C, 55.07 ; H, 6.16 ; N， 7.23。 實例43 (3aR，6aR)-5-(6-漠基-5-甲氧基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4_
b】p比略 實例43A (3811，631^)-5-(6-漠基-5-甲氧基-3-?比咬基）六氫1»比洛并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯鹽酸鹽 將實例29A之產物（260毫克，0.81毫莫耳）在〇-5°C下，於 乙腈（8毫升）中，以預先冷卻至〇_5°C，而在乙赌（4毫升）中 之N-溴基琥珀醯亞胺（215毫克，1 ·2毫莫卑）處理》使混合 物溫熱至室溫歷經1小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物 藉層析純化（Si〇2,乙醚：己烷3 : 7)，以提供標題化合物 (200毫克，63%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
實例43B (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4- b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯鹽酸鹽 將實例43A之產物（200毫克，0.5毫莫耳）根據實例14J中 所述之程序進行處理’以提供標題化合物（142.5毫克， 78%產率）。h NMR (CD3OD，300 MHz)(5 2.05 (m，1H)， 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.92 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 158127.doc -155- 201141871 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+ ;對(：121'116^031· · 1.75HC1之分析計算值：C，39.77 ; H，4.90 ; N，11.60。實 測值：C，39.93 ; Η, 5·01 ; N, 11.64。 實例44 (順式）-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷雙（4-苯磺 酸甲酯）
實例44A (順式）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例42C之產物（2.5克，6.3毫莫耳）在DMF(50毫升） 中，以K2C〇3(2.62克，18.9毫莫耳）及硫酚（0.84克，7.6毫 莫耳）處理，並將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物 倒入乙醚（100毫升）中’並以鹽水洗滌（4χ5〇毫升）。使有機 相乾燥（MgS〇4) ’過渡並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物 藉層析純化（Si02，曱醇：CH2C12 : ΝΗ4ΟΗ，5 : 94 : 1)， 以提供標題化合物（0.40克’ 30%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例44B (順式）-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4·2·〇]辛烧_3_叛酸第 三-丁酯 將貫例44Α之產物（0.090克’ 〇.4〇毫莫耳）在曱苯（14毫 升）中’以3-溴基ρ比唆（0.074克，〇 5〇毫莫耳）、pd2 (dba)3(8.0 毫克 ’ 0.008 毫莫耳）、BINAP(11 毫克，0.01 〇 毫 莫耳）及第三-丁醇鈉（0.70克’ 0.7毫莫耳）處理，於8〇〇c下 158127.doc -156- 201141871 加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃 縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2,5% MeOH/CH2Cl2)，以提 供黃色油（99%，0.156 克）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例44C (順式）-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷雙（4-苯磺 酸甲酯） 將實例44B之產物（0_15克，0.5毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫 升）中’以三氟醋酸（1 〇毫升）處理，於室溫下攪拌1小時， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，1 〇〇/〇曱醇 /CH2Cl2/l% NH4OH)，以提供黃色油（〇.〇9克），99% 產 率。形成其雙（4-苯磺酸甲酯）鹽，而得白色固體。1H NMR (MeOH, 300 MHz) 5 2.0-2.10 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.38 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.73 (dd, J=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.60(dt, J=2.0,5.0 Hz, 1H), 7.71-7.85 (m, 2H), 8.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+;對C25H3iN3S2〇6.2.0EtOH之分析計算值：C， 55.66 ; H，6.93 ; N, 6.71。實測值：C，55.43 ; H，6.76 ; N， 6.39。 實例45 (順式）-8-(6-氯基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷雙 (4-苯磺酸甲酯） 158127.doc -157- 201141871
實例45A (順式）-8-(6-氣基-3-ϊ»比咬基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烧-3- 羧酸第三-丁酯 將實例44A之產物（0.391克，1.8毫莫耳）在曱苯（5〇毫升） 中’以2-氣基-5-溴基p比啶（0.388克，2.0毫莫耳）、Pd2 (dba)3(0.34克，0.04毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(0·046克，0.010毫莫 耳）及第三-丁醇鈉（〇.3〇克，3.10毫莫耳）處理，並於8〇。〇下 加熱6小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入乙醚（丨25毫 升）中，以鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以Mgs〇4脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，5% MeOH/CH2Cl2) ’ 以提供黃色油（37%，0.215 克）。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+ 〇
實例45B (順式）-8-(6-氣基-3-吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4 2 〇】辛烷雙 (4 -苯罐酸甲能） 將實例之產物（0.215克，0.7毫莫耳）在二氣甲烧（2〇 毫升）中，以三氟醋酸（2〇毫升）處理，於室溫下攪拌丄小 時，及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（响，1〇%甲 醇/哪❿心卿⑽’以提供黃色油（〇1〇〇克^咖產 率。形成其雙(4-苯磺酸甲酯）鹽，而得黃色泡沫物。1h NMR (MeOH，300 MHz) (5 1.8M.98 (m, 1H), 2.09-2.23 (m， 1H)，2.67-2.80 (m，2H)，3.04 (dd，J=3 〇 15.0 Hz, 1H)， 3.17-3.27 (m，1H)，3.34-3.42 (m， Hz, 1H), 3.72-3.84 (m, 1H), 4 07 1H)，3.68 (dd，J=2.〇，9 〇 -4.15 (m，1H)，7,05 (dd， 158127.doc -158· 201141871 J=3.0, 12.0 Hz, 1H)，7.22 (d，J=15.0 Hz，1H)，7.68 (d，J=3.0
Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 C25H30N3S2O6CI之分析計算值：C, 52.85 ; H，5.32 ; N， 7.40。實測值：C，52.47 ; H，5.38 ; N，7.61。 實例46 (順式）-6-(6-氣基-3-p比咬基)-3,6-二氮雙環并[3.2·〇]庚燒反 丁烯二酸鹽
實例46A (順式）-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3·2·〇】庚烷·3· 羧酸苄酯 將實例40Α之產物（0.8克’ 3.4毫莫耳）與2-氣基_5_填基11比 σ定（0_98克’ 5.1毫莫耳）’根據實例1Ε中所述之程序進行声 理。使粗產物藉層析純化（Si〇2 ’己烷：醋酸乙嗚6〇 . 1^0.3)’以提供標題化合物（〇.59克，51%產率）。1^^^以 (MeOH-d4, 300 MHz) 5 3.24 (dd, J=12.9, 4 1 U7 , .3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz im “厶，丄_tl)，4 〇8· 3·92 (m，3H)，4.70 (dd，J=5.7, 3.7 Hz，1H)，5.1〇 (m，2H) 6.90 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 H? 1 uJ ， nz，旧)，7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.〇 Hz 1m
乙、; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+，344 (M+H)+。
實例46B 6-(6-氣基-3-p比咬基）-3，6-二氮雙環并[3.2·〇】庚产 將實例46A之產物（250毫克，0.73毫莫耳）以 毫升）於環境溫度下處理，並將其攪拌5〇小時 二氟錯酸（1 〇 使處合物 158127.doc -159- 201141871 濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2，CH2CI2 :曱醇： NH3.H2〇，90 : 10 : 1，Rf0.4)，以提供標題化合物（140毫 克，86%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) <5 2.54 (dd， J=12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, 1=12.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz，1H)，7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+，210 (M+H)+。
實例46C (順式）-6-(6 -氣基-3-p比咬基）-3，6-二氣雙環并[3·2·0]庚貌反 丁烯二酸鹽 將實例46Β之產物（130毫克，0.62毫莫耳）以反丁烯二酸 (78.4毫克，0.70毫莫耳），根據實例40D中所述之程序處 理，以提供標題化合物（195毫克，99%產率）。 (MeOH-d4, 300 MHz) <5 3.15 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 4.04 (t J=7.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8.5 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.0 Hz 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+，210 (M+H)+。對 C10H12C1N3 · I.OC4H4O4之分析計算值：C，51.62 ; H， 4.95 ; N, 12.90。實測值：C，51.40 ; H，4.84 ; N，12.65。 實例47 (IS,6R)-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛燒二 158127.doc •160· 201141871
反丁埽二酸鹽 實例47A (1S，6R)-8普氯基冬峨絲）-3,8_二氣雙環并[4.2〇]辛燒- 3-羧酸第三-丁輯 將實例61F之產物（212毫克，1-〇毫莫耳）與5_漠基n比 咬，根據實例贈所述之程序進行處自。使粗產物藉層析 純化（Si〇2，己烧：《乙西旨，6〇:4〇，Rf〇45)，以提供標 題化合物（220毫克，68%產率）。lfl NMR (Me〇H_d4, 3〇〇 MHz) 5 1.30 (s, 5H), 1.45 (s, 4H)5l.9〇 (m> 1H), 2.1〇(mj 1H)，2.94 (m，1H), 3.30-3.50 (m，1H)，3 68 _3 88 (队 4h)， 4.10-4.30 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.20 (m, lH), 7.58 (d, J=3.1Hz) ； MS (DCI/NH3) m/z 326 (M+2+Nh4)+> 324 (M+NH4)+。
實例47B (lS，6R)-8-(6-氣基-3-p比咬基）-3,8-二氮雙環并[4 2 〇]辛燒二 反丁烯二酸鹽 月女貫例47A之產物（210毫克，〇.65毫莫耳）在CH2CI2 (2毫 升）中’以二說醋酸（2毫升）在室溫下處理1小時。使混合物 濃縮，並以5% NaOH，使褐色殘留物中和至pH=9。將混 合物以CHCI3萃取（3x50毫升）^將萃液合併及濃縮。將殘 留物以反丁烯二酸，根據實例40D中所述之程序處理，以 &供標題化合物（210毫克，72%產率）》1只^[1^(]\/16〇^1-d4, 300 MHz) (5 2.08 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (m，1H)，3.30 (m，1H)，3.50-3.68 (m，2H), 3.80 (dd， 158127.doc •161- 201141871 J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.38 (dt, J=7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 4H), 7.14 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz), 7.74 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+2+NH4)+, 224 (M+NH4)+。對 C11H14CIN3 · 2.2 C4H4O4之分析計算值：C，47.67 ; H，5.05 ; N, 8.42。實測 值：C，47.81 ; H，4.35 ; N，8.06。 實例48 (lR，6S)-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷反
丁烯二酸鹽 實例48A (lR，6S)-8-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷- 3-羧酸第三-丁酯 將實例90C之產物（0.310克，1.50毫莫耳）在甲苯（15毫升） 中，以2-氯基-5-溴基吡啶（0.308克，1.60毫莫耳）、 Pd2(dba)3(0.28 克，0.03 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(0.038 克，0.010 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.246克，2.60毫莫耳）處理，並在 80°C下加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓 下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，3% MeOH/CH2Cl2)， 以提供黃色油（69% ’ 0.382克）。MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+。
實例48B (lR，6S)-8-(6-氣基-3-ί1 比咬基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烧反 丁烯二酸鹽 將得自實例48 A之產物（0.33克，1.0毫莫耳）在二氯甲烧 158127.doc -162- 201141871 (10毫升）中，以三氟醋酸（10毫升）處理，於室溫下攪拌1小 時’在減壓下濃縮，並以3% NH4〇H水溶液在甲醇中進行 中和。使殘留物藉層析純化（Si〇2，甲醇：CH2C12 : NH4OH, 10. 89. 1)，以提供無色油（〇_H9克），53¾ 產 率。形成其反丁烯一酸鹽，而得白色泡沐物。Ifj NMR (MeOH, 300 MHz) 5 1.98-2.11 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 2H), 4.35 (dt, J=2.0, l〇.〇
Hz, 1H), 7.11 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ ;對 C11H14N3C1 · i.2C4H4〇4之分析計算值：c， 52·28 ; H，5·22 ; N，11.58。實測值：c，52.08 ; H，5.25 ; N, 11_51。 實例49 (lR，6S)-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3 8_二氮雙環并[4 2 〇]辛烷反
丁烯二酸鹽 實例49A (lR，6S)-3,8-二氮雙環并[4 2 〇】辛烷冬羧酸第三丁酯 將實例90Β之產物，根據實例42D、42£及42F之程序進 行處理’以提供標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例49B (lR，6S)-3-(6-氣基_3_吡啶基）3 8二氮雙環并[4 2.〇]辛烷_ 8·羧酸第三丁酯 158127.doc -163- 201141871 將實例49A之產物（0.265克，1.30毫莫耳）在曱苯（13毫 升）中，以2-氯基-5-漠基p比咬（0.263克，1.40毫莫耳）、pd〗 (dba)3(〇.〇.24 克，0.03 毫莫耳）、BINAP(0.032 克，0.010 毫 莫耳）及第三-丁醇納（0.204克’ 2.10毫莫耳）處理，並在8〇 t：下加熱16小時《使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，3% MeOH/CH2C!2)，以 提供無色油（36% ’ 0.182 克）。MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+。
實例49C (lR，6S)-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷反 丁烯二酸鹽 將實例49B之產物（0.182克，〇.6〇毫莫耳）在二氣曱烷（7 5 毫升）中，以三氟醋酸（7.5毫升）處理，於室溫下攪拌丄小 時，在減壓下濃縮，及以3% ΝΗ4〇Η水溶液在曱醇中進行 中和。使殘留物藉層析純化（8丨〇2，曱醇：CH2CI2 : NH4OH，10 : 89 : ，以提供無色油（〇 112克），84%產 率。形成反丁烯二酸鹽，而得白色固體。1h NMR (Me〇H， 300 MHz) (5 1.97-2.09 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 3.09- 3.23 (m, 1H), 3.25-3.47 (m, 1H), 3.51 (dd, 1=3.0, 15.0 Hz, 1H), 3.81 3.98 (m, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.70(dt, J=3.〇} 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.0, 12.〇 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=3.〇, 9·0 Hz，1H), 7.98 (d，j=3 〇 Hz，m) ; MS (DC"·]) m/z 224 (M+H);對 cllHl4N3Cl· 1.IC4H4O4之分析計算 值.C，54.03 ; H，6.31 ; N，9 27。實測值：c，54 % ; η 158127.doc -164· 201141871 5.82 ; N，9.19。 實例50 5-[(lR，6S)_3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛_8_基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例50A (lR，6S)-8-(5·氰基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2·0]辛烷_ 3-羧酸第三-丁酯 將得自實例90C之產物（〇.726克，3.40毫莫耳）在甲苯（34 毫升）中’以3-氰基-5-溴基吡啶（0.748克，4.10毫莫耳）、 Pd2(dba)3(〇.0.63 克 ’ 〇.1〇 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(0.086 克，0.010 毫莫耳）及第三-丁醇鈉（0.56克’ 5.8毫莫耳）處理，並在8〇 °C下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2,50/〇 MeOH/CH2Cl2)，以 提供黃色油（21%，0.231 克）。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例50B 5-[(lR，6S)-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛-8-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
將實例50A之產物（0.212克，0.70毫莫耳）在二氯甲烷（10 毫升）中，以三氟醋酸（10毫升）處理，於室溫下攪拌1小 時’在減壓下濃縮，及以3% NH4OH水溶液在甲醇中進行 中和。使反應混合物藉層析純化（Si02，甲醇：CH2C12 : NH4OH，10 : 8.9 : 1)，以提供無色油（0.062克），41%產 率。形成反丁烯二酸鹽，而得白色泡沫物。iH NMR 158127.doc -165- 201141871 (MeOH, 300 MHz) (5 1.98-2.11 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.0,6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 215 (M+H)+ ;對 C16H18N4O4 · O.3OC4H4O4 · 0.35CH4〇 之分析計算值：C，56.01 ; H, 5.52 ; N，14.89 »實測值：C, 55.93 ; H, 5.37 ; N，14.6卜 實例51 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并【3,4-b】吡咯-5 (1H)-基）-2-溴基菸
鹼赌反丁烯二酸鹽 實例51A (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5_氰基-3-«»比唆基）六氫p比洛并[3,4-b】 吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例37B之產物（380毫克，1.2毫莫耳）在乙腈（1〇毫升） 中’於0-5°C下’以N-溴基琥珀醯亞胺（215毫克，1.2毫莫 耳）在預先冷卻至0-5 °C下之乙腈（4毫升）十處理。使混合物 溫熱至室溫歷經30分鐘，然後在減壓下濃縮。使殘留物藉 層析純化（Si〇2 ’醋酸乙酯：己烷1 : 4)，以提供標題化合 物（250毫克 ’ 53%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+.
實例51B 5-((3aR，6aR)-六氫峨略并[3,4-b]吡咯-5 (lH)-yl)_2-漠基终 鹼腈反丁烯二酸鹽 158127.doc -166· 201141871 將實例51A之產物（250毫克，0.63毫莫耳）在二氣甲烷（4 毫升）中，以三氟醋酸（2毫升）在室溫下處理2小時。使溶液 在減壓下濃縮’及使殘留物藉層析純化（Si〇2，CH2CI2 : 曱醇：NH4OH(水溶液），94 : 5 : 1)，以提供標題化合物 之自由態鹼（180毫克，90%產率）。將此自由態鹼以反丁烯 二酸’根據實例37C中所述之程序處理，以提供標題化合 物（242毫克，96%產率）。4 NMR (CD3OD，300 MHz)5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.50 (d, J=3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+ ;對 Ci2Hi3BrN4 · C4H4O4 之分析計算值：c， 46.91 ; H，4.15 ; N，13.68。實測值：C, 46.83 ; H，3.97 ; N， 13.82 。 實例52 (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0]庚烷反丁烯二 酸鹽
實例52A (順式）-2, 2-二甲基六氫吡咯并3】噚畊_6 (4H，）羧 酸苄酯（R)-苯乙醇酸鹽 將實例38E之產物（140克，0.56莫耳）在無水丙酮（15〇毫 升）中’以2-甲氧基丙烯（55毫升，〇·57莫耳）在室溫下處理 過仪。將反應混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於無水 丙酮（750毫升）中。添加（r)_苯乙醇酸（85克，〇 56莫耳）， 並將褐色溶液於室溫下攪拌48小時。藉過濾分離沉澱物， 158127.doc •167- 201141871 並在減壓下乾燥，以提供標題化合物，為白色固體（57.0 克，產率23%)。1H NMR (Me〇H-D4, 300 MHz),為標題 化合物與經水解化合物（順式）-3-胺基-4-羥甲基-N-芊氧羰 基-四氫吡咯基（R)_苯乙醇酸酯之混合物，占丨2〇 l 4〇 (m， 3H), 2.09 (s, 3H), 3.30 (m, ιΗ), 3.48-3.75 (m, 6Η), 4.20 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 7.25-7.52 (m, l〇H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 291 (M+H)+(對實例 52A之產物而言）；251 (M+H)+(對實例52A之經水解產物而言）。
實例52B (3S，4S)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基卜4_(羥甲基）4四氫吡咯羧 酸苄酯 將實例52A之產物（56克’ 127毫莫耳）在乙醇（50毫升） 中，以5%H2S〇4水溶液（1〇〇毫升）在室溫下處理，並將其 攪拌16小時。以20% NaOH水溶液（50毫升）使混合物鹼化 至pH〜10，然後將混合物以二碳酸二_第三_ 丁 g旨（4丨5克， 190毫莫耳）在乙醇（50毫升）中，於1〇_2〇。〇下處理。在室溫 下授拌4小時後，於減壓下移除乙醇，並將殘留物以醋酸 乙酯萃取（3x500毫升）。將合併之有機相以鹽水洗滌（2χ1〇〇 毫升）及濃縮，以提供標題化合物（43.7克，98%產率）。1η NMR (MeOH-d4, 300 MHz) <5 1.46 (s, 9H), 2.50 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.35 (ms 5H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 368 (M+NH4)+，3M (M+H)+.標題化合物之對掌純度，藉HpLC 測定係為g99%ee(HPLC條件：ChiracelAD管柱；乙醇/己 158127.doc -168- 201141871 炫=20/80,流率U毫微升/分鐘；uv川毫微米；對標題 化合物之滯留時間，當為較可移動之異構㈣：1〇.8分 鐘，較不可移動之異構物之滯留時間：13·9分鐘；參考資 料JP2000026408)。
實例S2C (3S，4S)_3_[(第三丁氧幾基）胺基】4][(甲磺酿基）氧基】甲 基}-1-四氫吡咯羧酸爷酯 將實例52B之產物（43.7克，125毫莫耳）與三乙胺（252 克，250毫莫耳）在CH2Cl2(600毫升）中，以氯化曱烷磺醯 (12.6毫升，163毫莫耳）在-10下處理3〇分鐘。使溶液溫 熱至室溫歷經1小時，然後，以水（1〇〇毫升）使反應淬滅。 分離液層，並將水相以CH2C12萃取（2x400毫升）。合併之 有機相以鹽水洗滌（2xl00毫升），以Na2SO4脫水乾燥，過 濾’並使濾液濃縮，以提供標題化合物，為褐色深褐色油 (52.0克，產率97%)。iHNMR (CDC13, 300 ΜΗζ)5 1.46 (s， 9H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.30m,5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)+, 429 (M+H)+。
實例52D (18,58)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷_3_羧酸苄酯 將實例52C之產物（43.7克’ 125毫莫耳）在CH2CI2 (150毫 升）中’以三氟醋酸（50毫升）在室溫下處理，並將其攪拌1 小時。使混合物在減壓下濃縮’並使殘留物溶於乙醇（25 〇 158127.doc -169- 201141871 毫升）中，及以10% Na0H水溶液鹼化至pH〜1〇。將混合物 溫熱至60。(：歷經1〇小時。使反應冷卻至室溫，並在減壓下 濃縮，以移除大部份乙醇。將殘留物以CHC13萃取（2χ5〇〇 毫升）。將萃液合併，以鹽水洗滌（3χ5〇毫升），然後通過短 矽藻土管柱《使濾液濃縮，以提供標題化合物，為黃色油 (28.0克’ 97%) ’將其使用於下一個步驟，無需進一步純 化。1h NMR (MeOH-d4，300 MHz) 5 3.30-3.16 (m，3Η)， 3.36 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.36 (m，5H)，MS (DCI/NH3) m/z 250(M+NH4) + , 233 (M+H)+。
實例52E (lS，5S)-6-(3-峨咬基）-3,6-二氮雙環并[3·2·〇】庚烧_3·羧酸 苄酯 將實例52D之產物（230毫克，1.0毫莫耳）與3_溴基吡啶， 根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2，CH2Cl2 :甲醇，95 : 5，Rf〇.3)，以提供標題化合物 (190毫克，610/〇產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.08 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m,
2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+。
實例52F (lR，5S)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0]庚烷 158127.doc 170· 201141871 將貫例52E(190毫克，〇·61毫莫耳）在曱醇〇〇毫升）中之 產物，以10%鈀/碳（100毫克）在H2T，根據實例4〇(：中所述 之程序處理。獲得標題化合物，為黃色油（丨〇〇毫克，產率 94%) 〇 !h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 2.53 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.5,6.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd，J=6.1，3·4 Hz，1H)，6.88 (ddd，J=8.4, 3.0, 1.3 Hz，1H)， 7.18 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, 3.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, 4.7，1.4 Hz，1H) m/z 176 (M+H)+。
實例52G (1只，58)-6-(3-吡啶基）_3,6-二氮雙環并【3.2.0]庚烷反丁烯二 酸鹽 將實例52F之產物（100毫克，0.57毫莫耳）以反丁烯二 酸，根據實例40D之程序處理。獲得標題化合物，為白色 固體（120毫克，73%產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz) ^3.18 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8, 1.1 Hz，1H) ; m/z 176 (M+H)+ ;對 C11HHCIN3 · I.25C4H4O4 · 〇.3Η20之分析計算值：C，55.31 ; H，5.76。 實測值：C，54.97 ; H，5.47 » 實例53 (111，58)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反 158127.doc -171 - 201141871
丁烯二酸鹽 實例53A (lS，5S)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-3- 羧酸苄酯 將實例52D之產物（230毫克，1.〇毫莫耳）與3,5_二溴基吡 咬，按實例1E中所述進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si02，醋酸乙酯，Rf〇_2)，以提供標題化合物（18〇毫克， 47%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)(5 3.20 (dd，
1=12.5, 4.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.95-4.10 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 7.05 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 390(M+2 + H)+，388 (M+H)+。
實例53B
(lR，5S)-6-(5-溴基-3-吡咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烧 將實例53 A之產物（180毫克，0.46毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例46B中所述之程序處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2, CH2C12 :曱醇：NH4〇H，90 : 1〇 : 1，Rf0.4)，以提 供標題化合物（80毫克，69%產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2.94 (dd, J=12.4, 3.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=12.2,6.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.15 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS 158127.doc •172- 201141871 (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+，254 (M+H)+。
實例53C (1R，5S)-6-(5-溴基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烧反 丁烯二酸鹽 將實例53B之產物（100毫克，0.57毫莫耳），以反丁稀二 酸，根據實例40D中所述之程序處理《獲得標題化合物， 為白色固體（100毫克，48%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 3.15 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.67 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 4.06 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 7.22 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+，254 (M+H)+。對 Ci〇Hi2BrN3 · I.OC4H4O4之分析計算值：C，45.42 ; Η, 4.3 6 ; N，11.35。實測值：C，45.50 ; H，4.34 ; N，10.22。 實例54 (IS,5R)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反
丁烯二酸鹽 實例54A (順式）-2, 2-二甲基六氫吡咯并[3,4-d；|[l, 3]呤畊-6 (4H)-羧 酸苄酯（S)-苯乙醇酸酯 將實例38E之產物（11〇克，0.44莫耳）在無水丙酮（100毫 升）中，以2-甲氧基丙烯與（S)-苯乙醇酸，根據實例52A之 程序處理。獲得標題化合物，為白色固體（48.0克，產率 25%)。4 NMR (MeOH-D4，300 MHz)。標題化合物與經 158127.doc -173· 201141871 水解化合物（順式胺基-4-經甲基-N-爷氧幾基-四氫p比p各 基（S)·苯乙醇酸酯之混合物’ 51.20 (s，2H)，1,40 (s，2H)， 2.09 (s, 2H), 3.30-3.75 (m, 7H), 4.10 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.25-7.52 (m, 10H) ； MS (DCI/NH3) m/z 291 (M+H)+(對實例54A之產物而言）；251 (M+H)+(對實例54A 之經水解產物而言）°
實例54B (3R [(第三-丁氧叛基）胺基】- 4-(經甲基）-1-四氮p比略 羧酸苄酯 將實例54A之產物（6.2克’ I4毫莫耳）以5%H2S〇4水溶液 處理2小時，然後以20% NaOH水溶液中和，並以二碳酸 二-第三-丁酯’根據實例52B中所述之程序處理。獲得標 題化合物，為微黃色油（4·4克’產率90%)。lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 1.46 (s，9H)，2.50 (m，1H)，3.25 (m， 1H), 3.40 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.10 (s，2H)，5.10 (s，2H)，7.35 (m，5H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+NH4)+，351 (M+H)+標題化合物之對掌純度’藉 HPLC測定，係為98%ee(HPLC條件：ChiracelAD管柱；乙 醇/己烧=20/80,流率1.0毫微升/分鐘；uv215毫微米；較可 移動異構物之滯留時間：1〇·8分鐘；標題化合物當為較不 可移動異構物時之滯留時間：13.9分鐘；參考資料： JP2000026408 »
實例54C (3R，4R)-3-[(第三-丁氧羰基）胺基]-4-{[(甲磺酿基）氧基]甲 158127.doc -174· 201141871 基}_1_四氫吡咯羧酸苄酯 將實例54B之產物（4.2克，12毫莫耳）以氣化甲烷磺醯， 根據實例38G中所述之程序處理。獲得標題化合物，為褐 色油（5.10克，99%產率）。1HNMR(MeOH-D4，300 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.30 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+NH4)+, 429 (M+H)+。
實例54D (lR，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷_3-羧酸苄酯 將實例54C之產物（5.1〇克，11.9毫莫耳）根據實例52D之 程序進行處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.i)，以提供標題化合物 (1.91 克，69%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)d 3.30-3.16 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.36 (m, 5H) ； MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+NH4)+，233 (M+H)+。
實例54E (lR，5R)-6-(6-氣基-3-吡啶基广3,6_二氮雙環并[3.2.0】庚烷_ 3-羧酸苄酯 將實例54D之產物（230毫克’ 1·〇毫莫耳）與2_氯基_5_溴 基外b °定’根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉 層析純化（Si〇2 ’醋酸乙酯：己烧，50 : 50，Rf〇.4)，以提 供標題化合物（120毫克’ 35。/。產率）。1H NMR (MeOH-d4, 158127.doc -175- 201141871 300 MHz)<5 3.20 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (dd, J=6.4, 3.9 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+, 344 (M+H)+。
實例54F (lS，5R)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3·2·0]庚烷 將實例54Ε之產物（120毫克，0.35毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例46Β之程序處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf0.2)，以提供標 題化合物（70毫克，產率94%)。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz) (5 2.64 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=12.5,6.8 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.64 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.94 dd, J=8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+。
實例54G (18,511)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例54F之產物（70毫克’ 0.33毫莫耳），以反丁烯二 酸，根據實例46C之程序處理《獲得標題化合物，為黃色 固體（95 毫克 ’ 90。/。產率）：4 NMR (MeOH-d4，300 MHz) 158127.doc •176· 201141871 (5 3.15 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.76m, 3H), 4.00t, J=7.8 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, 1=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+， 210 (M+H)+。對 C10H12CIN3 · I.25C4H4O4 · 0.1H2〇之分析計算值：C，5 0.53 ; H，4.86 ; N，11.78。實測值：C，50.07 ; H，4.20 ; N，11.10。 實例55 (IS,5R)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反丁烯二 酸鹽
實例55A (lR，5R)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-3-羧酸苄 酯 將實例54D之產物（230毫克，1.0毫莫耳）與3-溴基吡啶， 根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2，CH2C12 : MeOH，95 : 5，Rf〇.2)，以提供標題化合 物（210毫克，68%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 ΜΗζ)δ 3.24 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m,
2H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+ 0
實例55B (IS,5R)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 158127.doc -177- 201141871 將實例55A之產物（210毫克，0.68毫莫耳）在曱醇（i〇毫 升）中，以鈀/碳，在H2下，根據實例40C中所述之程序處 理。獲得標題化合物，為油狀物（110毫克，92%產率）。1Η NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 2.55 (dd，J=12.9, 3.4 Ηζ，1Η)， 2.75 (dd, J=12.5,6.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (dd, J=7.5, 3.4 Hz，1H)，3.94 (t，J=7.8 Hz，1H)，4.65 (dd，J=6.1，3.4 Hz， 1H)，6.88 (ddd，J=8.5, 3.1，1.4 Hz，1H)，7.18 (dd，J=8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d5 J=3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H) m/z 176 (M+H)+。
實例55C (IS,5R)-6-(3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反丁烯二 酸鹽 將實例55B之產物（105毫克，0.60毫莫耳）以反丁烯二 酸，根據實例40D中所述之程序處理。獲得標題化合物， 為白色固體（155毫克，90%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.18 (dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 4.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.04 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=4.8，1.1 Hz, 1H) ; m/z 176 (M+H)+ ;對 C10H13N3 · 1.3 0C4H4〇4 · 0.5H2〇之分析計算值：C，54.48 ; H，5.77。 實測值：C，54.61 ; H, 5.25 ° 實例56 (3aR，6aR)-5-(5 -乙稀基-3-**比咬基）八氮**比嘻并[3,4-b]*1比洛二 158127.doc •178· 201141871
鹽酸鹽 實例56A (3aR，6aR)-5-(5-漠基_3-ι»比咬基）六氫p比洛并[3,4-b]p比洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例14H之產物（4.50克，21.2毫莫耳）在甲苯（2〇〇毫 升）中，以Dean-Stark集氣瓶回流，以移除任何水。然後， 使溶液冷卻至低於50°C ’並添加參（二苯亞曱基丙酮）二纪 (0)(Pd2(dba)3，Alfa Aesar)(0.194克，0.210 毫莫耳）與 2,2，- 雙（二苯基膦基）-1，1·_聯莕（BINAP，strem化學公司）（0.396 克’ 0.636毫莫耳）。將混合物溫熱至90°C，並將其搜拌15 分鐘，然後再一次冷卻至低於50 °C。添加第三-丁醇鈉 (4.07克，42.0毫莫耳）與3,5-二溴基吡啶（5.50克，23.0毫莫 耳），並使混合物溫熱至95°C，及攪拌2小時。然後，使反 應混合物冷卻至環境溫度，經過矽藻土過濾，並使渡液在 減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，50% EtOAc/己 烷）’以提供標題化合物（5.85克，15.9毫莫耳，75%產 率）》MS (DCI/NH3) m/z 368 (M+H)+。
實例56B (3aR，6aR)-5-(5-乙稀基-3-p比咬基）六氫比嘻并[3,4-b]p比洛- 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56A之產物（2.40克，6.52毫莫耳）與pd(pph3)4 (0.301克，0.261毫莫耳）在甲苯（50毫升）中，以三丁基乙烯 基錫（2.87毫升，9.78毫莫耳）處理。使溶液溫熱至1〇〇 °c， 並將其授拌3 6小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，經過 158127.doc -179- 201141871 矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物經由層析純化 (Si〇2,50% EtOAc/己烷），以提供標題化合物（2.00克，6.34 毫莫耳，97%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 3 16 (M+H)+。
實例56C (3aR，6aR)-5-(5-乙稀基-3-ν»比咬基）八氫p比略并[3,4-b】p比洛 將實例56B之產物（0.500克，1.59毫莫耳）在CH2CI2 (5毫 升）中’於0°C下，以三氟醋酸（1毫升），經由注射器逐滴處 理。將混合物在0 °C下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。使 殘留物經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : O.ICH2CI2 : CH30H : NH4OH)，以提供標題化合物（〇 18〇克，ο』％毫莫耳， 52%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+。
實例56D (3aR，6aR)-5-(5-乙稀基-3-吡咬基）八氫吡洛并[3,4-b]p比洛二 鹽酸鹽 將實例56C之產物（〇.17〇克，0.790毫莫耳）在醋酸乙酯（5 毫升）中’以4NHC1在1，4-二氧陸園中（2毫升）處理。沉澱 物’其係在添加酸時立即形成，係經由過濾分離，並自甲 醇與醋酸乙酯再結晶，以提供標題化合物（〇19〇克，〇·62〇 毫莫耳 ’ 79%產率）。1H NMR (CH3〇H-d4，300 ΜΗζ)<5 2.10 (m, 1Η), 2.40 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (dd, J=12.2,6.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=12.6, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.68 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J=17.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=17.9, 11.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.28 (m, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H- 158127.doc -180· 201141871 2HC1)+ ;對 C13H17N3 · 2HC1 · 2H2〇 之分析計算值：c 48.16 ; H，7.15 ; N，12.96。實測值：C，48.5 3 ; H，6.69 ; N， 13.08 » 實例57 (1义58)-6-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇]庚烷反
丁烯二酸鹽 實例57A (lS，5S)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3·2·〇]庚烷_3_ 羧酸苄酯 將實例52D之產物（0.23克，1.0毫莫耳）與2-氣基溴基 p比咬（0.29克，1.5¾莫耳），根據實例ιέ中所述之程序進行 處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，己烷：醋酸乙酿， 60 : 40, Rf0.3) ’以提供標題化合物（0·13克，38%產率）。 lH NMR (MeOH-d4, 300 MHz)(5 3.24 (dd, J=12.9, 4.1 Hz 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.i〇 (m, 2H), 6.90 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.54 (d, J=3.0 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+2+H)+，344 (M+H)+。
實例57B (lR，5S)-6-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 將實例57A之產物（130毫克，0.38毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例46B之程序處理。使產物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.4)，以提供標 158127.doc -181- 201141871 題化合物（70 毫克，88%產率）。1h NMR (MeOH-d4，300 MHz) δ 2.54 (dd, J=12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.7 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+，210 (M+H)+。
實例57C (11^，58)-6-(6-氯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例57B之產物（70毫克，0.33毫莫耳）以反丁烯二酸， 根據實例46C中所述之程序處理，以提供標題化合物（195 毫克，99%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 3.15 (dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.76 (m, 3H), 4.00 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+2+H)+, 210 (M+H)+。· I.25C4H4O4 · 0.3Η2Ο之分 析計算值：C，50.02 ; Η, 4.93 ; Ν，11.67。實測值：C， 50.07 ; H，4.20 ; N，11.10。 實例58 (3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-»^咬基）八氫p比洛并[3,4-b】p比洛三鹽 酸鹽
實例58A 158l27.doc -182- 201141871 (3aR，6aR)-5-(6-氣基-5-甲基- 3-p比咬基）六氣p比洛并[3,4-b] 吡咯-1(2H)·羧酸第三-丁酯 標題化合物係根據實例56A中所述之程序製備，使用實 例 14H之產物（1.50 克，7.07 毫莫耳）、Pd2 (dba)3(64.7 毫 克 ’ 0.0707 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(0·132 克，0.212 毫莫耳）、5-溴基-2-氯基-3 -甲基吡啶（1.60克，7.77毫莫耳，得自實例 11Β)及第三-丁醇鈉（1.36克，14.1毫莫耳），以提供丨.76克 標題化合物（5.21毫莫耳，74%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+。
實例58B (3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-p比咬基）六氫ρ比略并[3,4-b】p比洛_ 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例58A之產物（0.880克，2.61毫莫耳）在乙醇（200標 準純度’ 15毫升），以30毫克Pd/C(10重量％)及三乙胺（1 〇〇 毫升’ 7.17毫莫耳）於1大氣壓H2下處理。在攪拌36小時 後，使混合物經過矽藻土過濾，並使濾液在減壓下濃縮。 使殘留物經由層析純化（Si02，25% EtOAc/己烷），以提供 標題化合物（0.500克，1.65毫莫耳，63%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+。
實例58C (3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-p比咬基）八氫p比略并[3,4_b]p比略 將貫例58B之產物（0.500克，1.65毫莫耳）在CH2C12(7毫 升）中，於〇°C下，以三氟醋酸（1.50毫升）逐滴處理。將混 合物在0°C下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物經 158127.doc -183· 201141871 由層析純化（Si〇2，9 : 1 : O.ICH2CI2 : CH3OH : NH4OH)，以提供標題化合物（0.300克，148毫莫耳，89% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+。
實例58D (3aR，6aR)-5-(5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯三鹽 酸鹽 將實例58C之產物（0.300克，1.48毫莫耳）在醋酸乙酯（5 毫升）中’以4NHC1在1，4-二氧陸圜中（1毫升）處理。將在添 加酸時立即形成之沉澱物經由過濾分離，以提供標題化合 物（0.385 克 ’ 1.1〇 毫莫耳，75% 產率）。1HNMR(CH30H-d4, 300 MHz) (5 2.10 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.68 (dd, J=12.2,6.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=12.2, 2.0 Hz, 1H)} 4.49 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m, 2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 204 (M+H-2HC1)+ ;對 C12H17N3 · 3HC1 · H20之分析計算值：C，43.59 ; H, 6.71 ; N，12_71 » 實測值：C，43.93 ; H，6.53 ; N，12.35。 實例59 (33只，6811)-5-(6-漠基-5-氣基-3-峨咬基）八氫?比洛并[3,4_[)】 吡咯反丁烯二酸鹽 將實例24A之產物（330毫克，0.92毫莫耳）在HBr(30%， 在AcOH中，5毫升）在ll〇°C下加熱3小時。使混合物冷卻 至室溫’及在減壓下濃縮至乾燥。使殘留物藉層析純化 (Si02，CH2Cl2 :甲醇：NH4OH(水溶液），94 : 5 : 1)，以 提供標題化合物之自由態鹼（119毫克，43%產率）^將此自 158127.doc -184- 201141871 由態鹼以反丁烯二酸，根據實例37C中所述之程序處理， 以提供標題化合物（160毫克，98%產率）。^ NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.85 (dd, J=12, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=6 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.35 (d, J=3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+ ;對 CiiHi3BrClN3 · C4H4O4 之分析計算值：C，42.99 ; H，4.06 ; N, 10.03。實測值：C， 42.74 ; Η, 4·19 ; N，9.87。 實例60 (3aR，6aR)-5-(6-漠基-5-甲基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4-b] 吡咯二鹽酸鹽
實例60A (3aR，6aR)-5-(6-漠基-5-甲基-3-p比咬基）八氫p比略并[3,4-b] 比洛 將實例58A之產物（0.250克，〇·740毫莫耳）在30% HBr/醋 酸（20毫升）中’在密封管中溫熱至1〇0。〇，歷經4小時。使 混合物冷卻至0°C，將内容物轉移至分液漏斗，並分離液 層。使水層在減壓下濃縮，並使殘留物經由層析純化 (Si〇2，9 : 1 : 0.1’ CH2CI2 : CH3OH : NH4OH)，以提供標
題化合物（0.100克’ 0.355毫莫耳，48%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)+。
實例60B (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-甲基-3-吡啶基）八氫吡咯并【3,4-b] 吡咯二鹽酸鹽 158127.doc •185· 201141871 標題化合物係根據實例58D之程序製備，使用實例60A 之產物（0.100克，0.355毫莫耳），以提供其鹽（〇129克， 3.54毫莫耳’99°/。產率）》111>^11((：；«3〇11-<14，30〇]^1^) (5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.40 (Sj 3H), 3.30 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.87 (dd, J=11.9, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 282 (M+H-2HC1)+ ;對 Cl2Hl6BrN3 · 2HC1 · 0.5H2O之分析計算值：C，39.58 ; H，5.26 ; N，11.54。實 測值：C，39.87 ; H，5.43 ; N，11.46。 實例61 5-[(lS，6R)-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛基】菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例61A 4-乙基5-{[(lS)-l-苯基乙基]胺基卜3,6-二氫_1，4 (2H)-p比咬 二叛酸1-第三-丁醋 將實例33A之產物（90.4克，0.333莫耳）在甲苯（25〇毫升） 中，以（S)_a_曱基芊胺（42·4克，〇35〇莫耳）處理。使混合 物溫熱至回流，使用Dean_Stark集氣瓶，直到餾出物為透 明（7小時），且已收集〜7毫升H2〇為止。使混合物在減壓下 濃縮，以提供標題化合物，使其直接繼續下一個步驟，無 需進一步純化。
實例61B 4_乙基（順式）-3_{[(1S)小苯基乙基】胺基卜M六氮峨咬二 羧酸1-第三-丁輯 158127.doc -186- 201141871 將實例61A之產物（62.3克，0.167莫耳）、 NaBH(〇Ac)3(150.0克’ 0.708莫耳）及粉末狀4 a分子筛 (133.0克）在甲苯（730毫升）中’於裝有機械攪拌器、溫度 計及添液漏斗之3-頸圓底燒瓶中，在〇它下，以醋酸（191毫 升’ 3.30莫耳）逐滴處理。在添加完成後，移除冰浴，並將 混合物攪拌20小時，過濾’並使濾液在減壓下濃縮。使殘 留物溶於醋酸乙酯（1000毫升）中，並藉由緩慢添加飽和 NaHC〇3水溶液’使反應淬滅。分離液層，並將水層以醋 酸乙酯萃取。使合併之有機物質以Na2s04脫水乾燥，過 濾並使濾'液在減壓下濃縮，以提供產物，為兩種（順式）異 構物之〜1 : 1 ·5混合物（60·0克，〇· 159莫耳，94%產率）。 MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+。
實例61C (3S，4S)-4_(羥甲基）-3-{[(lS)-l-苯基乙基]胺基}-1_六氫吡啶 羧酸第三-丁酯與（3R，4R)-4-(羥甲基苯基乙基】 胺基}-1-六氫吡啶羧酸第三-丁醋 將實例61B之產物（60.0克，0.159莫耳）在四氫呋喃（2〇〇 毫升）中，逐滴添加至氫化鋰鋁（7.〇〇克，〇 175莫耳，95%) 在四氫呋喃（300毫升）中，於〇。(：下中之混合物内。添加完 成後’使此合物溫熱至環境溫度’並藉由緩慢添加 Na2S04 · 1〇H2〇(過量），使反應淬滅。將混合物攪拌16小 時，過濾，並使濾液在減壓下濃縮。殘留物藉管柱層析純 化（Si02 ’ 50%醋酸乙酯/己烷），以提供兩種非對映異構 物，較可移動之非對映異構物，經測定係為（3S，4S)非對映 158127.doc •187· 201141871 異構物’ Rf=0.27 ’在75%醋酸乙酯/己烷中，15.0克，44.8 毫莫耳’ 28%產率’及較不可移動之非對映異構物，經測 定係為（3R，4R)非對映異構物（r^o.20，在75%醋酸乙酯/己 烷中，22.5 克 ’ 67·3 毫莫耳，42%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。 使較可移動之非對映異構物接受χ_射線分析。適用於χ_ 射線繞射之單晶’係自醋酸乙酯溶液，經由緩慢蒸發而生 長。結晶數據.MW=334.46，Ci9H3〇N2〇3，晶體尺寸 0.40又0.20乂0.05毫米，斜方晶系，？212121(#19)，&=6.5862
(1)，b=12.6216 (2)，c=23.5983(3)A，V=1962.69 (4)A3，Z=4，D 計算值=1 · 13克/公分胃3。結晶學數據係使用M〇K α輻射（λ =0.71069 Α)收集。使用217個參數之全矩陣最小平方精 製’於2349反射上，使用ι>3·〇〇 σ (I)之結構精製，獲得 R=0.067, Rw=〇.〇87。
實例61D (3S，4S)-3_胺基_4·(羥甲基）_ι_六氫p比啶羧酸第三-丁醋 將實例61C之較可移動之非對映異構物（13 3克，39 8毫 莫耳）在乙醇（2〇〇毫升）中，以10〇/〇 Pd/C(1 95克）於1大氣壓 H2及50 C下處理。在揽拌20小時後，使混合物冷卻至環境 溫度’經過矽藻土過濾，並使濾液在減壓下濃縮，以提供 標題化合物，其係直接繼绩下一個步驟，無需進—步純 化。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+。
實例61E (lS，6R)-8-【(2-頌基苯基）績酿基】-3,8-二氮雙環并[4.2 〇]辛 158127.doc •188- 201141871 炫-3-鼓酸第三-丁酯 將實例61D之產物（39.8毫莫耳）在Ch2C12(200毫升）中， 於〇°C下，以三乙胺（16.7毫升，〇.12〇莫耳），接著以氣化2 硝基苯磺醯（19.5克，88.0毫莫耳）處理。移除冰浴，並將 /谷液於環境溫度下授拌2〇小時。使混合物在減壓下濃縮， 並使殘留物溶於乙醇與5% NaOH水溶液（2 : 1，200毫升）之 混合物中。將混合物攪拌30分鐘，在減壓下濃縮，以醋酸 乙酯（200毫升）豨釋，及分離液層。將有機層以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物經由層析 純化（SiO2,50%醋酸乙酯/己烷），以提供標題化合物（1 j 〇 克，27.7毫莫耳，70。/。產率，兩個步驟）。ms (DCI/NH3) m/z 415 (M+NH4)+。
實例61F (1 S,6R)-3,8-一氮雙環并[4.2.0】辛炫-3-叛酸第三_丁醋 將實例61E之產物（11.0克，27.7毫莫耳）在n，N-二甲基甲 酿胺（110毫升）中’以K2C03(11.8克，85.8毫莫耳），接著 以硫酚（3.70毫升，36.0毫莫耳）於環境溫度下處理。將混 合物攪拌20小時’過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物 經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2C12 : CH；3〇H : NH4OH) ’以提供標題化合物（2.50克，11.8毫莫耳，43% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例61G (lS，6R)-8-(5-氰基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷_ 3-羧酸第三-丁酯 158127.doc •189- 201141871 將實例61F之產物（〇.78〇克，3 68毫莫耳）以Pd2 (dba)3(34毫克 ’ 〇 0368 毫莫耳）、BINAP(69毫克，0.110毫 莫耳）、3-溴基_5_氰基吡啶（〇 81〇克，4 41毫莫耳）、 匸32(：〇3(2.60克，8.09毫莫耳）處理，並根據實例56八中所 述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇63〇克，2〇1毫 莫耳 ’ 55。/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
實例61H 5-[(lS，6R)-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基】菸鹼腈 將貫例61〇之產物（〇.630克’2.01毫莫耳）在（：112€12(10 毫升）中，以三氟醋酸（7毫升），根據實例64c：中所述之程序 處理’以提供標題化合物（〇 5〇〇克，>1〇〇%產率）。 (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+。 實例611 5-[(IS，6R)-3.8-二氮雙環并[4.2.0]辛-8-基】終驗腈反丁稀二 酸鹽 標題化合物係根據實例66D中所述之程序製備，使用實 例61H之產物（2·01毫莫耳）與0.230克反丁烯二酸（2 毫莫 耳）’以提供此鹽（0.325克’ 0.953毫莫耳，47%產率，兩個 步驟）。4 NMR (CH3〇H-d4，300 MHz)(5 2.〇6 (m，1Η) 2.31 (m，1H)，2.92 (m，1H)，3.20(ddd，J=li.9，7 5 4 4 Hz 1H), 3.34 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J=13.2, 9.2, 4.4 Hz 1H), 3.67 (dd, J=14.5, 2.0 Hz, 1H)3.85 (dd, J=7.5> 2 7 Hz 1H), 3.94 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.46 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) 6.67 (s，2H)，7.41 (dd，J=3.1，1.7 Hz, 1H)，8.17 (d，J=3 1 158127.doc •190· 201141871
Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 215 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 C12H14N4 · C4H4O4 · O.6H2O 之分 析計算值：C, 56.33 ; H，5.67 ; N，16.42。實測值：C， 56.15 ; Η, 5.39 ; N，16.14。 實例62 (順式）-5-[3, 8-二氮雙環并[4.2.0】辛_3_基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例62A (順式）-3-(5-氰基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷-8- 羧酸第三丁酯 將實例42F之產物（0.220克’ 1.0毫莫耳）在（0.220克，1.0 毫莫耳）在曱苯（10毫井）中，以3-氰基-5-溴基吡啶（0.206 克 ’ 1.10 毫莫耳）、Pd2 (dba)3(0.0.19 克，0.02 毫莫耳）、 ΒΙΝΑΡ(0·026克’ 0.040毫莫耳）及第三丁醇鈉（0.170克， 1.80毫莫耳）處理’並於8〇。(：下加熱4小時。使混合物冷卻 至室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, 5% MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為黃色油 (77% ’ 0.232克）。MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+H)+。
實例62B (順式）-5-[3，8- —氛雙環并[4.2.0】辛-3-基]终驗腊反丁稀二 酸鹽 將實例62A之產物（0.212克，0.70毫莫耳）在二氯曱烷（1〇 毫升）中’以三氟醋酸（1〇毫升）處理。在室溫下攪拌1小時 後，使反應混合物在減壓下濃縮。殘留物藉層析純化 158127.doc -191 - 201141871 (Si〇2，甲醇：CH2CI2 : NH4OH，10 : 89 : 1)，以提供黃 色油（0.059克）’ 39%產率。形成其反丁烯二酸鹽，而得灰 白色泡沫物。h NMR(MeOH，300 MHz) 5 2.01-2.12 (m， 1H), 2.37-2.48 (m，1H)，2.87-2.96 (m，1H)，3.15-3.35 (m， 1H), 3.47 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.68 (dd, J=2.0，12.0 Hz, 1H)，3.86 (dd，J=2.0, 9.0 Hz，1H)，3.45 (t， J=8.0 Hz, 1H), 4.47 (dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (d，J=3.0 Hz，1H)，8.32 (d，J=2.0 Hz，1H); MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+ ;對 C12H14N4 · 1.50 C4H8O4 · l.〇H2〇之分析計算值：C，53.20 ; H，5.46 ; N， 13.79。實測值：C，53.21 ; H，5.16 ; N，13.38。 實例63 (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-吡啶基）八氫吡略并[3,4_b]吡咯
實例63A (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-峨咬基）六氫p比洛并 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56B之產物（1.00克，3.17毫莫耳）與pd/C(0.100 克’ 10重量％)在乙醇（20毫升）中，置於1大氣壓氫氣下。 於環境溫度下投拌5小時後’使混合物經過石夕藤土過遽， 並使濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物（〇.900克， 2.84 毫莫耳 ’ 89% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)+。
實例63B (3aR，6aR)-5-(5-乙基-3-，比咬基）八氩峨洛并[3,4-b】p比洛 158127.doc -192· 201141871 將貫例63A之產物（0.360克，i.i3毫莫耳）在CH2C12(10毫 升）中，以二氟醋酸（3毫升）在〇亡下逐滴處理。將混合物在 〇°C下攪拌1小時，使其溫熱至環境溫度，並再攪拌3小 時。使溶液在減壓下濃縮，並經由層析純化（Si〇2，9 : 1 : 0.1，CH2CI2 : CH3OH : NH4OH)，以提供標題化合物 (0.176克，0.810毫莫耳，72%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+。
實例63C (38厌，63!1)-5-(5-乙基-3-峨0^基）八氫?》比洛并[3,4-1)]»»比洛 將反丁烯二酸（94.0毫克，0.810毫莫耳）在乙醚中之10% CH3〇H(7毫升）内之溶液，以實例63B之產物（0.176克， 0.810毫莫耳）在乙醚中之1〇% CH3〇H(5毫升）處理。在攪拌 20小時後’形成沉澱物，並經由過濾分離，以提供標題化 合物（0.220克’ 0.643毫莫耳，79%產率）。^ NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz)^ 1.25 (t, J=7.8 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.35 (m5 1H)S 2.65 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 5H), 3.49 (m, 1H), 3.87 (dd, J=11.5, 1.1 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 6 .67 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H-C4H4〇4)+ ; 對 CnH^Ns · C4H4O4 · 0.5H2〇 之分析計算值：C, 59.63 ; H，7.07 ; N，12.27。實測值：C，59.73 ; H，6.91 ; N， 12.16 。 實例64 [5-((3aR，6aR)_六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）-2-溴基- 158127.doc -193- 201141871
3-吡啶基]甲醇反丁烯二酸鹽 實例64A (3aR，6aR)-5-f5-(羥甲基）-3-吡啶基】六氫吡咯并[3,4-b]吡咯- 1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56A之產物（3.40克，9.23毫莫耳）與N，N-二甲基甲 醯胺（1.43毫升，18.5毫莫耳）在THF(100毫升）中，以在戊 烷中之第三-丁基鋰（1·7Μ，15.2毫升）於-78 °C下逐滴處 理。在添加完成後’將混合物攪拌20分鐘，然後經由套管 轉移至NaBH4(1.75克，46.0毫莫耳）在CH3〇H(100毫升）中 之混合物内》將溶液於環境溫度下攪拌30分鐘，然後添加 醋酸乙酯（100毫升）與H20(100毫升）。分離液層，並將水 層以醋酸乙醋萃取（1 〇〇毫升）。將已合併之有機層以 Na2S〇4脫水乾燥，過濾並使滤液在減壓下濃縮。粗製物 質顯示未被還原之醛；因此，使混合物溶於CH3OH( 100毫 升）中’並添加NaBH4 (1.75克，46.0毫莫耳將混合物攪 拌2小時’然後以前述方式處理，而得粗製油，使其經由 層析純化（Si〇2，50%醋酸乙酯/己烷），以提供標題化合物 (2.10克’6.57毫莫耳’71%產率）。]^(〇(：1/则^)111/^320 (M+H)+。
實例64B (3aR，6aR)-5-[6-漠基-5-(幾甲基比咬基]六氫峨略并 [3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例64A之產物（1.11克，3.48毫莫耳）在CH3CN(30毫 升）中’以N-溴基號珀酿亞胺（0.606克，3.41毫莫耳）在 158127.doc -194· 201141871 CH3CN(10毫升）中’於-io°c下逐滴處理。將混合物在 °c下攪拌1小時，然後以H2〇(1〇毫升）使反應淬滅。分離液 層，並將水層以CH2Cl2(10毫升）萃取。使合併之有機物質 以Na2S〇4脫水乾燥’過濾、’並使濾液在減壓下濃縮。使 殘留物經由層析純化（Si〇2,50%醋酸乙酯/己烷），以提供伊、 題化合物（1.32克，3.31毫莫耳，95。/。產率）。Ms (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
實例64C
[5-((3aR，6aR)_六氫p比略并[3,4-bI?»比略-5 (1H)-基）_2-漠某 3-p比咬基]甲醇 將實例64B之產物（0.143克，0.359毫莫耳）在CH2Ci2 (5 毫升）中’以三氟醋酸（5毫升）在〇。(：下逐滴處理。於添加 後’使混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。然後，使 溶液在減壓下濃縮，並使殘留物經由層析純化（Si〇2 9 · 1 : 0.1 CH2C12 : ch3oh : nh4oh) ’ 以提供標題化合物 (0.090克，0.302毫莫耳，84%產率）。
實例64D
[5-((3aR，6aR)_六氫p比略并[3,4-b]峨洛-5 (1H)-基）-2-漠基 3-p比咬基]甲醇反丁稀二酸鹽 將實例64C之產物（90.0毫克，〇.302毫莫耳）在乙喊之 20%CH3〇H中（10毫升），以反丁烯二酸（35 〇毫克，〇 3〇2毫 莫耳）在乙醚之10%CH3OH中（5毫升）之溶液處理，將混合 物攪拌20小時，並經由過濾分離沉澱物，以提供標題化合 物（91.3毫克，0.211毫莫耳’ 70%產率）。lfi nmr 158127.doc -195- 201141871 (CH3〇H-d4, 300 MHz) 5 2.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.32 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 3.84 (dd, J=11.5, 1.2 Hz, 1H)} 4.39 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H- C4H4〇4)+ ;對 CuHMBrNsO · C4H4O4 · H2O之分析計算 值：C，44·46 ; H，5.13 ; N，9.72。實測值：C, 44.39 ; Η, 4.79 ; N，9.66。 實例65 (3aR，6aR)-5-(6-漠基-5-乙稀基-3-p比咬基）八氫p比略并[3,4-
b】吡咯二鹽酸鹽 實例65A (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-乙稀基-3-p比咬基）六氫p比洛并【3,4- b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例56B之產物（0.550克’ 1.74毫莫耳）在CH3CN(10毫 升）中，以固態N-溴基琥珀醯亞胺（0.330克，1.83毫莫耳）處 理。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，以水使反應淬 滅，並以CH2CI2萃取。將有機相以Na2S〇4脫水乾燥，過 滤並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物經由層析純化，以提 供標題化合物（0.210克，0.533毫莫耳，31%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+。
實例65B (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-乙稀基-3-p比咬基）八氫p比略并[3,4_ b]p比略 將貫例65A之產物（0.200克，0.507毫莫耳）在CH2Cl2(5毫 158127.doc •196· 201141871 升）中，以三氟醋酸（2毫升）在〇°C下逐滴處理。將混合物在 0°c下攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物經由層析 純化（Si〇2, 9 : 1 : 0.1，CH2Ci2 : CH3OH : NH4〇H)，以提 供標題化合物（0.140克，0.476毫莫耳，94%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)+。
實例65C (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-乙稀基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4- b]吡咯二鹽酸鹽 將實例65B之產物（0.140克，0.476毫莫耳）在醋酸乙酯 (10毫升）中’以4NHC1在1,4-二氧陸圜中（1毫升）處理。將 混合物於環境溫度下攪拌15分鐘，然後在減壓下濃縮。使 粗製物質自CH3OH與醋酸乙酯結晶，以提供標題化合物 (50.0毫克，0.130毫莫耳，27%產率）。1HNMR(CH30H- d4, 300 MHz) 5 2.07 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.40 (m, 7H), 3.88 (dd, J=11.9, 1.3 Hz, 1H), 5.50 (dd, J=11.5, 1.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=17.3} 1.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=17.3, 11.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.1 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H_2HC1)+ ;對 Ci3Hi6BrN3 · 2HC1 · H2O之分析計算值：C, 40.54 ; H，5·23 ; N, 10.91。 實測值：C，40.86 ; H，5.17 ; N，10.41。 實例66 [5-((3aR，6aR)_六氫吡咯并【3,4-b]吡咯_5 (iH)-基）_2·溴基_ 3-吡啶基]乙腈反丁烯二酸鹽 實例66Α 158127.doc -197- 201141871 (3aR，6aR)-5-(6-溴基-5-{[(甲磺醯基）氧基】甲基卜3吡啶基） 六氫吡咯并[3,4-b]吡咯_ι(2Η)-羧酸第三-丁酯 將實例64B之產物（0.300克，〇 753毫莫耳）與三乙胺 (0_231毫升，1.66毫莫耳）在CH2Cl2(5毫升）中，以氣化曱 烷磺醯（0.0641毫升，0.829毫莫耳）於環境溫度下處理。將 混合物攪拌20小時，然後以水（5毫升）使反應淬滅。分離液 層，並將有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，並使濾液在 減壓下濃縮。使殘留物經由層析純化（Si〇2,5〇%崤酸乙醋/ 己炫）’以提供標題化合物（0.300克，0.630毫莫耳，84%產 率）。
實例66B (38心681^)-5-[6-漠基-5-(氰基甲基）-3-1»比咬基]六氫《»比洛并 【3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯 將實例66A之產物（0.300克，0.630毫莫耳）在N，N-二曱基 甲醯胺（5毫升）中，以KCN(61毫克，0.945毫莫耳）處理。 使混合物溫熱至60°C，並將其攪拌20小時。然後，使混合 物在減壓下濃縮，並使殘留物經由層析純化（Si〇2,50%醋 酸乙酯/己烷），以提供標題化合物（0.1 〇〇克，0.246毫莫 耳，39%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 409 (M+H)+。
實例66C 【5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-5 (1H)-基）-2-溴基- 3-吡啶基】乙腈 將實例66B之產物（0.100克，0.246毫莫耳），根據實例 64C中所述之程序進行處理，以提供自由態胺（70毫克’ 158127.doc • 198· 201141871 93%產率）。
實例66D
[5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并【3,4-b】吡咯-5 (1H)-基）-2_填基· 3-吡啶基】乙腈反丁烯二酸鹽 將實例66C之產物（70.0毫克，0.228毫莫耳）在乙鍵之 10%CH3〇H(5毫升）中，以反丁烯二酸（26.4毫克，0.228毫 莫耳）在乙醚中之10% CH3OH(5毫升）處理。將混合物搜摔 20小時，並使沉澱物經由過濾分離，以提供標題化合物 (15毫克 ’ 0.0347毫莫耳，15%產率）。1HNMR(CH30H- d4, 300 MHz) δ 2.04 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.83 (dd, J=11.9, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.27 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H-C4H4〇4)+ ; 對 Ci3H15BrN4 · C4H4O4 · 0.5H2〇之分析計算值：c， 47.24 ; H，4.66 ; N，12.96。實測值：C，47.39 ; H，4.37 ; N, 12.76 。 實例67 (3aR，6aR)-5-[6-溴基_5-(甲氧基曱基）-3-吡啶基1八氫吡咯并
[3,4-b]吡咯反丁烯二酸鹽 實例67A (3aR，6aR)-5-[6-溴基_5-(甲氧基甲基）-3-吡啶基】六氫吡咯并 [3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三·丁酯 將實例64B之產物（0.251克，〇.63〇毫莫耳）在N，N-二曱基 曱醯胺（3毫升）中，冷卻至〇〇c，並以NaH(38毫克，0.940毫 158127.doc •199· 201141871 莫耳）處理。移除冰浴，並將混合物攪拌20分鐘。使混合 物再冷卻至0°C，及添加CH3I(41.0微升，0.660毫莫耳）。 移除冰浴’並將反應混合物搜拌1小時，冷卻至，及以 冰/水，使反應淬滅。將混合物以CH2Cl2稀釋，並分離液 相。將有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及使濾液在減 壓下濃縮。使殘留物經由層析純化（si〇2,5〇%醋酸乙酯-己 烷），以提供標題化合物（0.200克，〇.485毫莫耳，77°/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 412 (M+H)+。
實例67B (3aR，6aR)-5-[6-溴基-5-(甲氧基甲基）_3_吡啶基八氫吡咯并 [3,4-b]p比略 將實例67A之產物（0,200克，0.485毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.145克’ 0.464毫莫耳，96%產率）。
實例67C (3aR，6aR)-5-[6-溴基_5_(甲氧基甲基）_3_吡啶基】八氫吡咯并 [3,4-b]吡咯反丁烯二酸鹽 將實例67B之產物（〇.145克，〇·464毫莫耳）與反丁烯二酸 (54毫克，0.464毫莫耳）根據實例66D中所述之程序進行^ 理，以提供標題化合物（〇 155克，〇 362毫莫耳，Μ%產 率）。H NMR (CH3〇H-d4，300 ΜΗζ) δ 2 05 1 tr、 iti), 2.35 (m，1H)，3.26 (m，1H)，3.35 (m，3H)，3.43 (m，2H)，3 5〇 (s 3H), 3.84 (dd, J=11.5, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4>44 ^ 2H)，6.68 (s，2H)，7.26 (d，J=3.1 Hz，1H)，7.74 (d，J=3 i 158127.doc -200· 201141871
Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 313(M+H-C4H4〇4)+ ;對
Ci3HisBrN3〇 · C4H4O4之分析計算值：C，47.68 ; H， 5.18 ; N，9.81。實測值：C，47.31 ; H，4.93 ; N，9.56。 實例68 (lS，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并p.2.0]庚烷
反丁烯二酸鹽 實例68A (lR，5R)-6-{5-[(三甲基發烧基）乙块基]-3-ϊ»比咬基}-3,6-二氮 雙環并[3.2.0】庚烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例69A之產物（140毫克，0.40毫莫耳）以乙炔基三曱 基矽烷（100毫克’ 1毫莫耳）、三乙胺（122毫克，1.2毫莫 耳）、PdCl2 (PPh3)2 (5.6毫克，0.008毫莫耳）及 Cul(7.6毫 克，0.004毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺中，於N2及60-70°C 下處理，並將其攪拌10小時。將混合物以1 〇毫升水稀釋， 並以醋酸乙酯萃取（3x50毫升）。將萃液合併及濃縮。使殘 留物藉層析純化（Si〇2，EtOAc :己烧，50 : 50, Rf0.50)， 以提供標題化合物（120毫克，80°/。產率）。【Η NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 0.05 (s, 9H), 1.40 (brs, 9H), 3.16- 3.35 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (m, J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+。
實例68B (111，511)-6-(5_乙炔基-3‘啶基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0】庚 烷-3-羧酸第三-丁酯 158127.doc •201 - 201141871 將實例68A之產物（12〇毫克，〇 μ毫莫耳），以Bu4n+F-(1M，在THF中，2毫升）在室溫下處理20分鐘。於減壓下 移除揮發性物質’並使殘留物藉層析純化（Si〇2, Et〇Ac : 己烧，50 : 50，Rf0.50)，以提供標題化合物（9〇毫克，94〇/0 產率）。4 NMR(MeOH-d4, 300 MHz)6 1.40(brs，9H)，3.16 (dd, J=12.5, 4.1 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (dd, J=6.1, 4.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+。
實例68C (lS，5R)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 將實例68B之產物（90毫克’ 0.30毫莫耳），以三氟醋酸， 根據實例69C之程序處理。使產物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.2)，以提供標 題化合物（60 毫克，99%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz) (5 2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5,6.4 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1H)4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。
實例68D (18,5尺)-6-(5-乙快基-3-〃比啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇]庚烷 反丁烯二酸鹽 將實例68C之產物（60毫克’ 0.30毫莫耳），以反丁稀二 I58127.doc -202- 201141871 酸’根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (86毫克，92%產率）。1h NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 3.16 (dd, 1=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1H)，3.70-3.85 (m，3H)，4.05 (t，J=7.8 Hz, 1H)，4.96 (dd，
J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=27 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。對 Ci2Hi3N3· 1.20C4H4〇4 • 0.8H2〇之分析計算值：C, 57.17 ; H，5.54 ; N，11.91。 實測值：C，57.69 ; H，5.06 ; N，11.03。 實例69 (lS，5R)-6-(5-乙稀基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烧
反丁烯二酸鹽 實例69A (lR，5R)-6-(5-溴基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并丨3 2.0]庚烧_ 3-羧酸第三-丁酯 將貫例71B之產物（510毫克’ 2.0毫莫耳）以二碳酸二_第 三-丁酯（660毫克，3.0毫莫耳）與三乙胺（4〇4毫克，4毫莫 耳）在CH2C12(20毫升）中，於室溫下處理，並將其授拌1〇 小時。使混合物濃縮，並使殘留物藉層析純化（si〇2, EtOAc :己烷’ 5〇 : 50, Rf0·5)，以提供標題化合物（7〇〇毫 克 ’ 98%產率）。4 NMR(MeOH-d4，300 ΜΗζ)δ 1.40(brs， 9H), 3.14 (dd, J—12.9, 4.0 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.74 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, 158127.doc -203- 201141871 J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 356 (M+2+H)+, 354 (M+H)+。
實例69B (111，51〇-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚 烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例69A之產物（600毫克，1.7毫莫耳），以三丁基乙烯 基錫烷（1.1克，3.4毫莫耳）及？(1(??113)4(79毫克，0.068毫 莫耳）在曱苯（20毫升）處理，並在100°C下加熱10小時。使 混合物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si02，EtOAc :己 烷，50 : 50, RfO.45)，以提供標題化合物（280毫克，55% 產率）。1h NMR(MeOH-d4, 300 MHz)<5 1.40(brs，9H)，3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (dd, J=5.8, 4.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)+。
實例69C (IS,5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷 將實例69B之產物（140毫克，0.46毫莫耳），以三氟醋酸 (2毫升）在CH2Cl2 (2毫升）中，於室溫下處理。在攪拌一小 時後，使混合物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf.〇.2)，以提供標 題化合物（80毫克，86%產率b NMR (MeOH-d4，300 158127.doc -204- 201141871 MHz)(5 2.57 (dd, J=12.8, 3.7 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.40 (d, J=11.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 6.70 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。
實例69D (lS，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷 反丁烯二酸鹽 將實例69C之產物（80毫克，0.40毫莫耳），以反丁烯二 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (62毫克，50%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)5 3.20 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (dd, J=17.9, 11.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。對 Ci〇Hi2BrN3 • 1.60C4H4〇4 · 1·30Η2Ο 之分析計算值：C，42.52 ; H， 4.57。實測值：C，42.16 ; H，4.60。 實例70 5-[(lS，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例70A 158127.doc •205 · 201141871 (lR,5R)-6-(5-氰基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚炫_ 3-羧酸芊酯 將實例54D之產物（930毫克，4毫莫耳）與3-溴基-5-氰基-吡啶，根據實例1E之程序進行處理。使粗產物藉層析純化 (Si〇2，EtOAc :己烷，50 : 50，Rf0.2)，以提供標題化合物 (810毫克，61%產率）：4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+ 〇
實例70B (lR，5R)-6-(5-氰基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并丨3.2.0】庚烧_ 3-羧酸第三-丁酯 將得自實例70A之產物（800毫克，2.40毫莫耳）在乙醇（4〇 毫升）中之溶液’與10%鈀/碳（400毫克）合併，並將此懸浮 液於H2 (1大氣壓）及環境溫度下攪拌2小時❶將混合物以二 碳酸二-第三-丁酯（660毫克，3毫莫耳）處理，並再攪拌6小 時。將混合物過濾，並使濾液濃縮。使殘留物藉層析純化 (S1O2，CH2CI2 : MeOH，95 : 5，Rf〇,6)，以提供標題化合 物（300毫克，41%產率）。11^\]\411(]^011-£14，3 00 厘1^)(5 1.40(brs, 9H), 3.20 (dd, J=12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.85-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 158127.doc -206- 201141871 1Η), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+ »
實例70C 5-[(18,511)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6_基】菸鹼腈 將實例70B之產物（300毫克，ιο毫莫耳）以三氟醋酸，根 據貫例46B之程序處理。使粗製物質藉層析純化（Si〇2, CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 1〇 : 1，Rf0 2)，以提供標 題化合物（110毫克 ’ 55%產率）》1h NMR (MeOH-d4，300 MHz) 5 2.58 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.7, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+.[ a ]〇20 ： 20.6°(c, 0.335, MeOH)。
實例70D 5_[(lS，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽 將實例70C之產物（100毫克，0.50毫莫耳）以反丁烯二 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (140毫克，90%產率）。iH NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5
3.20 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m5 2H), 3.50 (m, 1H), 3.70-3.85 (m5 3H), 4.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.36 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=3.0 Hz, , 1H), 8.26 (d, J=1.4 Hz, 1H) ； MS 158127.doc -207- 201141871 (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對 CUH12N4· 2.00C4H4〇4 • 1.20H2〇之分析計算值：C，50.27 ; H，4.97。實測值：C， 49.83 ; H，4.30 ° 實例71 (IS,5R)-6-(5-溴基-3-咕啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷
實例71A (lR，5R)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷- 3-羧酸苄酯 將實例54D之產物（920毫克，4毫莫耳）與3,5-二溴基吡 啶，根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層析 純化（Si〇2，EtOAc :己烧’ 50 : 50，Rf〇.4)，以提供標題化 合物（1.03 克，66。/。產率）。h NMR (MeOH-d4, 300 MHz) (5 3.20 (dd，J=12.9, 4.1 Hz，1H)，3.30-3.40 (m，2H)，3.65 (dd, J=7.8, 3.7 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.05t, J=2.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.3
Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 390(M+2+H)+，388 (M+H)+。
實例71B (18,5只)-6-(5-漠基-3-«»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚烧 將實例71A之產物（1.00克，2.58毫莫耳），以三i醋酸， 根據實例46B中所述之程序處理。使粗製物質藉層析純化 (Si〇2，CH2CI2 : MeOH : ΝΗ3·Η2〇，90 : 1〇 : 1，Rf 〇.2)， 以提供標題化合物（0.58克’ 89%產率）：lHNMR(MeOH-d4, 300 MHz) (5 3.18 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 158127.doc • 208- 201141871 3.50 (m, Η), 3.75 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.68 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+, 254 (M+H)+。
實例71C (IS,5R)-6-(5-溴基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例71B之產物(75毫克，0.30毫莫耳）以反丁烯二酸， 根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體（85毫 克，78%產率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz) <5 3.20 (dd， J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m} 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 3H), 4.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, 3=6.6, 3.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+2+H)+，254 (M+H)+。對 Ci〇Hi2BrN3 · 2.45C4H4〇4 · 1·00Η2〇之分析計算值：C， 42.46 ; H，4.35 ; N，7.50。實測值：C，42.16 ; H，4.30 ; N， 7.74。 實例72 (lS，5R)-6-(6 -演基-5-乙稀基-3-p比咬基）-3，6-二氣雙環并
[3.2.0】庚烷反丁烯二酸鹽 實例72A (lR，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例69B之產物（130毫克，0.43毫莫耳）在乙腈（10毫 158127.doc -209- 201141871 升）中，於-20°C下’以N-溴基琥珀醯亞胺（73毫克，〇·4ΐ毫 莫耳）在預先冷卻至-10到-20°C之乙腈中處理。以水（5毫 升）使反應混合物淬滅，及以醋酸乙酯稀釋（5〇毫升）。將合 併之有機相以鹽水洗滌（2x10毫升），濃縮及使殘留物藉層 析純化（Si〇2，EtOAc :己烷，30 : 70，Rf0.60)，以提供標 題化合物（100毫克 ’ 61%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz) (5 1.40(brs, 9H), 3.16 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.42 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 382 (M+2+H)+, 380 (M+H)+。
實例72B (lS，5R)-6-(6-溴基-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷 將實例72A之產物（100毫克，0.26毫莫耳）以三氟醋酸， 根據實例69C中所述之程序處理。使粗製物質藉層析純化 (Si〇2，CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.4)，以 提供標題化合物（70毫克’ 96%產率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2.57 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=12.5,6.4 Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.70 (dd, J=7.8, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J—11.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.3 Hz, 6.95 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.0 -210- 158127.doc 201141871
Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+2+H)+, 280 (M+H)+。
實例72C (IS,5R)-6-(6-漠基-5-乙稀基-3-说咬基）-3，6-二氣雙環并 [3·2·0]庚烷反丁烯二酸鹽 將實例72Β之產物（70毫克，0.25毫莫耳），以反丁烯二 酸，根據實例46C中所述之程序處理《獲得標題化合物， 為固體（85 毫克 ’ 87°/。產率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz) 5 3.16 (dd, J=12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 4.05 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.90d，J=17.6 Hz，1H)，6.70 (s，1H)，6.96 (dd，J=17.9, 10.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/ NH3) m/z 282 (M+2+H)+，282 (M+H)+。對 Ci〇Hi2BrN3· I.OOC4H4O4之 分析計算值：C, 8.50 ; H，4.58。實測值：C，48.15 ; H， 4.14。 實例73 (3aR，6aR)-l-(6-氣基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4_b]P比洛反丁
烯二酸鹽 實例73A (3&11，6311)-1-[(111)-1-苯基乙基]六氫吡咯并[3,4_1)]吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例14D之產物（3.53克，16.3毫莫耳）在四氫呋喃（50 158127.doc •211- 201141871 毫升）與水（10毫升）中，以二碳酸二-第三-丁酯（3.60克， 16.3毫莫耳）處理。將混合物攪拌15分鐘，然後以乙醚（30 毫升）稀釋。將有機層以水(10毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥，過濾，並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物經由層析 純化（SiO2,5 0%醋酸乙酯-己烷），以提供標題化合物（4.70 克，14.9 毫莫耳，91% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+。
實例73B (3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例73A之產物（4.70克，14.9毫莫耳）與 20%Pd(OH)2/C(潮濕，1.01克）在 CH3〇H(50毫升）中，於50 C及60psiH2下搜:拌。當H2吸收停止時，使反應混合物冷 卻至環境溫度，過濾，並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物 經由層析純化（Si02，9 : 1 : 0.1，CH2CI2 : CH3OH : NH4OH)，以提供標題化合物（2.19克’ 10.3毫莫耳，69% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例73C (3aR，6aR)-l-(6-氣基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例73B之產物（〇.51〇克，2.40毫莫耳）、Pd2 (dba)3(22毫克，0.0240 毫莫耳）、BINAP(45毫克，0.0720 毫莫耳）、3-溴基-5-氣吡啶（0.510克，2.60毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（0.460克，4.80毫莫耳），根據實例56A中所述之程 序進行處理，以提供標題化合物（0.450克，1.39毫莫耳， 158127.doc -212· 201141871 58%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。
實例73D (3aR,6aR)-l-(6-氣基-3-p比咬基）八氫p比洛并[3,4-b】p比洛 將實例73C之產物（0.450克，1.39毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.300 克，1.34 毫莫耳，96% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+ °
實例73E (3aR，6aR)-l-(6-氣基-3-p比咬基）八氫峨洛并[3,4-b】p比略反丁 烯二酸鹽 將實例73D之產物（0.300克，1.34毫莫耳）與反丁烯二酸 (0.156克，1.34毫莫耳），根據實例66D之程序進行處理， 以提供標題化合物（0.380克，1.12毫莫耳，83%產率）。1h NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz) 5 2.00 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.66 (m5 1H), 4.38 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.13 (dd, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 CuHwCl^ · C4H4〇4之分析計算 值：C，53.02 ; Η, 5.34 ; N, 12.37。實測值：C，52.84 ; Η, 5.43 ; Ν，12.22。 實例74 5-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基]菸鹼腈雙（4-苯磺 酸甲酯）
實例74A 158127.doc -213- 201141871 (lS，5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-3- 羧酸苄酯 將實例52D之產物（830毫克，3·58毫莫耳）在甲苯（20毫 升）中’以Pd2 (dba)3(71.0毫克，0.072毫莫耳）、 BINAP(134毫克，0.214毫莫耳）、Cs2C03(2.32克，7.16毫 莫耳）及3-溴基-5-氰基吡啶（0.98克，5.37毫莫耳）處理《將 混合物在100°C及N2下加熱10小時，然後使其冷卻至室 溫’並以醋酸乙酯稀釋（100毫升）^將褐色溶液以水洗滌 (2x10毫升），及在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2, EtOAc :己烷’ 50 : 50, Rf0.3)，以提供標題化合物 (770毫克，64%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 3.2 (dd, J=12.9, 4. Hz, 1H), 3.30-3.4 (m, 2H), 3.6 (dd, J=8.2, 3. Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 3H), 4.74 (dd, J=6.1, 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。
實例74B 5-【(111，58)-3,6-二敗雙環并[3.2.〇】庚_6-基]终驗腈 將實例74A之產物（600毫克，ι·8毫莫耳），以三氟醋酸（5 毫升），在65-70°C下處理1.5小時。使混合物冷卻至室溫， 及在減壓下濃縮》以10% Na〇H ’使殘留物鹼化至 pH〜10，並於室溫下攪拌10分鐘。將混合物以CHC^萃取 (3x50毫升）。將合併之有機相以鹽水洗滌（2χ1〇毫升），及 在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, eH2Cl2 : 158127.doc •214· 201141871
MeOH : NH4〇H，90 : ι〇 :丨，Rf0 2)，以提供標題化合物 (290毫克，80%產率）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5
2.55 (dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=12.2,6.1 Hz, 1H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.B Hz, 1H), 4.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H) + . a [d]2〇 : -20.0°(c，0.520,
MeOH)。
實例74C 5-[(lR，5S)-3,6_二氣雙環并[no〗庚_6_基】终鹼腈雙（4_苯磺 酸甲酯） 將實例74B之產物（250毫克，1.25毫莫耳）以4-曱苯磺酸 單水合物（450毫克，2.5毫莫耳）在2-丙醇（1〇毫升）與醋酸乙 酯（10毫升）之混合物中處理。將此混合物於室溫下授拌過 夜。藉過濾分離沉澱物，並在減壓下，於40-50 °C下乾 燥，以提供標題化合物（565毫克，83%產率）。1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 2.40 (s, 6Η), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7
Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J=12.9 Hz, 1H)} 3.90 (dd, J=8.5, 3.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 4H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.4 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對 Cl 1H12N4 · 2.OOTsOH之分析計算值：C, 55.13 ; H，5.18 ; N，10.29。 158127.doc -215- 201141871 實測值：C，54.90 ; H，5.12 ; N，9.96 »
實例74D 5-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-6-基】菸鹼腈(D)-酒石 酸鹽
將實例74B之產物（100毫克’ 〇·5毫莫耳）在曱醇（5毫升） 中’以（D)-酒石酸（75毫克，0.5毫莫耳）處理，並將混合物 於室溫下攪拌過夜。藉過濾分離沉澱物，並在減壓下，於 40-5 0°C下乾燥’以提供標題化合物（137毫克，78%產 率）。溶點 205-210°C ; iH NMR (DMSO-d6，300 MHz)<5 2.74 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=12.2,6.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=6.4, 3.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.8, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.7 Hz, , 1H), 8.24 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對 C11H12N4 · O.5C4H6O6 · 1 .OOH2O之分析計算值：C, 53.24 ; H, 5.84 ; N，19.10。實 測值：C，53.76 ; H，5.80 ; N，17.81。 實例75 (3aR，6aR)-l-(3-〃比咬基）八氫11 比洛并【3,4-b]p比洛反丁稀二酸 鹽
實例75A (3aR，6aR)-l-(3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)- 羧酸第三-丁酯 將實例73B之產物（0.500克’ 2.36毫莫耳）、pd2 158127.doc -216- 201141871 (dba)3(22 毫克 ’ 0.0236 毫莫耳）、BINAP(45 毫克，〇 〇72〇 毫莫耳）、3 -溴基峨咬（〇 ·250毫升，2.59毫莫耳）及第三·丁 醇鈉（0.45克’ 4.70毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進 行處理，以提供標題化合物（0.380克，1.31毫莫耳，56%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例75B (3aR，6aR)-l-(3->»比咬基）八氫p比洛并【3,4-b】p比洛 將實例75A之產物（0.380克，1_31毫莫耳）根據實例64C中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（0 240克，丨28 毫莫耳，97%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+。
實例75C (3珏11，63只)-1-(3-«»比咬基）八氫1»比洛并[3,4-1)】>1比略反丁稀二 酸鹽 將實例75B之產物（0.240克，1.28毫莫耳）與反丁烯二酸 (0.147克，1.28毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理.，以提供標題化合物（0.130克，0.385毫莫耳，30%產 率）。4 NMR (CH3OH-CI4, 300 MHz) <5 2.01 (m，1H)，2.32 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.50(dt, J=12.5,5.7 Hz, 2H), 3.71 (dt, J=9.5, 7.1 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.12 (ddd, J=8.5, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190(M+H- C4H4〇4)+ ;對 CnHuN〗· C4H4O4 · 0.5CH3OH · H20之 分析計算值：C，5 6.44 ; H，6.57 ; N, 12.74。實測值：C， 56.71 ； H, 6.42 ； N, 12.46 ° 158127.doc -217- 201141871 實例76 2-溴基-5-【（1只，58)-3,6-二氮雙環并【3.2.0】庚_6_基】菸鹼腈反
丁烯二酸鹽 實例76A (lS，5S)-6-(5-氰基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷-3- 羧酸苄酯 將實例52D之產物（0.800克，3.40毫莫耳）在曱苯（34毫 升）中，以3-氰基-5-溴基吡啶（0.690克，3.8毫莫耳）、Pd2 (dba)3(0.0_64克，0.10毫莫耳）、BINAP(0_086克，0.010毫 莫耳）及〇32〇：〇3(〇.221克’6.80毫莫耳）處理，並將反應物 於80°C下加熱12小時。使混合物冷卻至室溫，然後在減壓 下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2，5% MeOH/CI^Ciy， 以提供標題化合物，為黃色油（47%，0.530克）》MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+。
實例76B (lS，5S)-6-(5_ 氰基-3-p比咬基）-3.6-二氮雙環并[3.2.0]庚烧 _3- 羧酸第三-丁酯 將實例76A之產物（0.312克）在甲醇（30毫升）中，以1〇% Pd/C(0.100克）處理，並將混合物於室溫及1大氣壓h2下擾 拌1小時。將反應物過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶 於二氣曱院（20毫升）中，並以二碳酸二-第三-丁酯（〇387 克，1.80毫莫耳）及三乙胺（〇·152克，1.50毫莫耳）處理。將 反應物在室溫下攪拌過夜《使此物質在減壓下濃縮。使殘 留物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯：己烷，1 : 1)，以提供 158127.doc -218· 201141871 標題化合物，為無色油（59°/。’ 〇·265克）。MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+。
實例76C (lS，5S)-6-(6-溴基-5-氰基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】 庚烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例76B之產物（0.263克’ 〇.9〇毫莫耳）在乙腈（1〇毫升） 中，以N-溴基琥珀醯亞胺（0.149克，0.80毫莫耳）在_2〇。(：下 處理。攪拌10分鐘後，以水（5.0毫升）使反應混合物淬滅， 並以二氣曱烷（1〇〇毫升）萃取。使有機相脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾並使濾液在減壓下濃縮。使殘留物藉層析 純化（Si02，醋酸乙酯：己烷1 ·· 1)，以提供標題化合物， 為白色固體（29%，0.098 克）。MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+。
實例76D 2-溴基-5-[(lR，5S)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈反 丁烯二酸鹽 將實例76C之產物（0.098克，0.30毫莫耳）在二氣甲烧（5 〇 毫升）中’以三氟醋酸（5.0毫升）處理。在室溫下攪拌丨小時 後’使反應混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，10%甲醇/CH2Cl2/l% NH4OH)，以提供標題化合 物’為無色油（0.051克）61%產率。形成反丁烯二酸鹽，而 得灰白色泡沫物。1H NMR (Me〇H，3〇〇 MHz)5 3 17 3 28 (dd, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.08 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.93-4.98 158127.doc -219- 201141871 (m, 1H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=3.0 Hz, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)+ ;對 C19H19N4〇8Br之分析 計算值：C, 44.63 ; H，3.75 ; N，10.96。實測值：C， 44.26 ; H，3.91 ; N，10.68 » 實例77 (33 8,63 8)-1-(6-氣基-3-峨咬基）八氫峨洛并[3,4_()】1»比洛反丁
烯二酸鹽 實例77A (3aS，6aS)-l-[(lR)_l-苯基乙基】六氫峨洛并[3,4-b】p比洛-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例15A之產物（4.33克，20.0毫莫耳）在四氫呋喃（6〇 毫升）與水（15毫升）中，以二碳酸二-第三-丁酯（4 15克， 19.0毫莫耳）處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小 時，然後以乙醚（50毫升）稀釋。將有機層以水（2〇毫升）洗 滌。將合併之水層以乙醚（3〇毫升）逆萃取，並將合併之乙 醚相以Na2S〇4脫水乾燥，過濾並使濾液在減壓下濃縮。 使殘留物經由層析純化（Si〇2,50%醋酸乙酯/己烷），以提供 標題化合物（4.90克，15·5毫莫耳，77%產率）》MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)+ 〇
實例77B (3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b】p比咯-5 (1H)-鼓酸第三-丁酯 將實例77A之產物（4.90克，15.5毫莫耳）根據實例73B中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（3·24克，153毫 莫耳，99%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (Μ+Η)+。 158127.doc •220· 201141871
實例77C (33 8,68 8)-1-(6-氣基-3-吡啶基）六氫吡咯并[3,4-1)]吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例77B之產物（0.520克，2.45毫莫耳）、 Pd2(dba)3(22.4毫克，0.0245毫莫耳）、BINAP(46.0毫克， 〇.0735毫莫耳）、5-溴基-2-氯吡啶（0.520克，2.69毫莫耳）及 第三-丁醇鈉（0.470克，4·9〇毫莫耳），根據實例56A中所述 之程序進行處理，以提供標題化合物（〇39〇克，12〇毫莫 耳 ’ 49%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+。
實例77D (338,68 8)-1-(6-氣基-3-«»比咬基）八氫1»比咯并[3,4-1)】《»比洛 將實例77C之產物（0.390克，1.20毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.260克，1.16毫莫耳，97%產率），直接在下一個步驟中 進行。
實例77E (338,688)-1-(6-氣基-3-峨唆基）八氫峨洛并【3,4-1)】峨洛反丁 烯二酸鹽 將實例77D之產物（0.260克，1.16毫莫耳）與反丁烯二酸 (0.135克，1.16毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（0.310克，0.912毫莫耳，79%產 率）。1h NMR (CH3〇H-d4,500 MHz)<5 2.00 (m，1H)，2 3〇 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.50(dt, J=12.5,5.9 Hz, 2H), 3.67 (dt, J=9.7,6.3 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.12 (dd, 158127.doc •221 · 201141871 J—8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d J=3 1
Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 C11H14CIN3 · C4H4O4 之分析計算值：c，53.02 ; H， 5.34 ; N，12.37。實測值：C，52.86 ; H，5.31 ; N，12.30。 實例78 (3aS，6aS)-l-(3-p比咬基）八氫p比略并比洛二鹽酸鹽
實例78A (3aS，6aS)-l-(3-晚咬基）六氫ρ比略并[3,4-b]p比洛-5 (1H)-叛酸 第三-丁酯 將實例77B之產物（0.560克，2.64毫莫耳）、Pd2(dba)3(24 毫克’ 0.0262毫莫耳）、BIN AP(49毫克，00787毫莫耳）、 3-溴基吡啶（0.28毫升，2.90毫莫耳）及第三_ 丁醇鈉（〇51〇 克’ 5.30毫莫耳）根據實例56A中所述之程序進行處理，以 k供標遞化合物（0.600克’ 2.07毫莫耳，79%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例78B (3aS，6aS)-l-(3-p比咬基）八氫比洛并[3 4_b]p比洛 將實例78A之產物（0.600克，2.07毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.390克，2.06毫莫耳，99%產率）。|^8(〇(：1/1^113)111/^ 190 (M+H)+。
實例78C (3aS，6aS)-1-(3-吡咬基）八氫吡咯并[3,4_b】吡咯二鹽酸鹽 將實例78B之產物（0.390克，2.06毫莫耳）根據實例581：>中 158127.doc -222· 201141871 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇 362克，136 毫莫耳，66。/〇產率）。1H NMR (CH3〇H d4，3〇0 ΜΗζ)ά 2.11 (m，1Η)，2.35 (m，1Η)，3.40 (m，3Η)，3.55 (m，2Η)， 3.65 (dt, J=12.9,6.1 Hz, 1H), 3.77 (dt, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.12 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.4 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 190(M+H-2HC1)+ ;對 C11H15N3 · 2HC1 · 〇.25H2〇之分析計算值：C，49.54 ; H， 6_61 ; N，15.76。實測值：c，49.46 ; H，6.65 ; N，15.76。 實例79 5-【(1只，511)-3,6-二氮雙環并[3.2.〇]庚_3_基]菸鹼腈反丁烯二 酸鹽
實例79A (18,5只)-3-(5_氰基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷_ 6-叛酸第三-丁酯 將實例80A之產物（198毫克，ΐ·〇毫莫耳）與5_溴基_3_氰 基吡啶，根據實例1E之程序進行處理。使粗產物藉層析純 化（Si〇2 ’己烷：EtOAc，50 : 50, Rf〇.3)，以提供標題化合 物（120毫克，40。/。產率）。NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 1.48 (s，9H)，3.00 (dd, J=ll.2，4.4 Hz，1H)，3.10 (dd， J=10.5,6.8 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.85 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.2 Hz, m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+。
實例79B 158127.doc •223· 201141871 5-[(lR，5R)-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚-3-基】菸鹼腈反丁烯二 酸鹽 將實例79A之產物（120毫克，0_40毫莫耳）在CH2C12 (2毫 升）中’以三氟醋酸（2毫升）在室溫下處理，並將其攪拌1小 時。使混合物濃縮，並以5% NaOH使殘留物中和至 pH〜9。然後’將混合物以CHci3萃取（3x50毫升），並使已 合併之有機相濃縮。將殘留物以反丁烯二酸，根據實例 46C之程序處理，以提供標題化合物（84毫克，67%產率）。 lU NMR (MeOH-d4> 300 MHz) 5 3.14 (dd, J=10.6,6.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=12.8,5.0 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (dd, J-ll.0,5.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J-12.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=10.9, 8.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 7.65dd, J=2.9, 1. Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)+。對
CllH12N4 · l.〇C4H4〇4 · 0.5H2〇 之分析計算值：c， 5 5.38 ; H，5.27 ; N，17.22。實測值：c，55.00 ; H，5.27 ; N，17.00。 實例80 (1只，5只)-3-(6-氯基-3-?比咬基）-3,6-二兔雙環并[3.2.〇]庚燒反
丁烯二酸鹽 實例80A (lS,5R)-3,6-二氮雙環并[3·2·〇]庚烧·6-叛酸，第三-丁醋 將實例54D之產物（2.32克，10莫耳）以二碳酸二-第三丁 酯，根據實例381中所述之程序處理，然後，於鈀/碳上， 158127.doc -224- 201141871 根據實例38J中所述之程序氫化，以提供標題化合物（i 52 克 ’ 76%產率）。4 NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 1.46 (s， 9H), 2.47 (dd, J=12.9, 3.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=12.2,5.7 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05d, J=12.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.64 (dd, J=6.1, 3.8
Hz, 1H)，MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+NH4)+，199M+H)+。
實例80B (lS，5R)-3-(6-氣基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2·o】庚烧- 6-羧酸第三丁酯 將實例80A之產物（198毫克，1.0毫莫耳）與5_漠基_2_氣 p比。定’根據實例1E中所述之程序進行處理。使粗產物藉層 析純化（Si〇2 ’己烷：EtOAc，50 : 50，Rf〇.3)，以提供標題 化合物（80 毫克 ’ 25% 產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz) <5 1.48 (s, 9H), 2.90 (dd, J=l〇.6, 4.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=10.2,6.4 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.92 (m5 1H), 4.08 (m, 1H), 7.26 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.85 (t, J=1.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+2+NH4) +，327 (M+NH4)+ °
實例80C (lR，5R)-3-(6-氣基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3·2 〇】庚烷反 丁烯二酸鹽 將實例80Β之產物（80毫克’ 0.26毫莫耳）在ch2C12 (2毫 升）中’以三氟醋酸（2毫升）在室溫下處理，並將其撥拌卜】、 時。使混合物濃縮’並以5% NaOH使殘留物中和至 158127.doc - 225 - 201141871 pH〜9 »將混合物以CHCI3萃取（3x50毫升），並使已合併之 有機相在減壓下濃縮。將殘留物以反丁烯二酸，根據實例 46C之程序處理，以提供標題化合物（26.0毫克，31%產 率）。iH NMR (MeOH-d4, 300 MHz)5 3.05 (dd，J=10.1，5.1
Hz, 1H), 3.15 (dd, J=12.6,5.1 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.75 (dd, J=11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=6.8, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, 1=2.1 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+2+NH4) + , 227 (M+NH4)+。對 · l.lC4H6〇6 · 〇·3〇Η2〇之分析計算值：C， 5 0.46 ; Η, 12.26 ; N，19.10 ° 實測值：C，50.25 ; Η, 4.65 ; N， 11.73 。 實例81 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基）菸鹼腈
實例81A (3aR，6aR)-l-(5_氰基_3·吡啶基）六氫吡咯并[3,4-b】吡咯-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例73B之產物（0.570克，2.69毫莫耳）、Pd2 (dba)3(25 毫克，0.0269 毫莫耳）、BINAP(50 毫克，0.0810 毫莫耳）、3-溴基-5-氰基吡啶（0,540克，2.95毫莫耳）及第 三-丁醇鈉（0.520克，5.40毫莫耳），根據實例56A中所述之 程序進行處理，以提供標題化合物（0.400克，1.27毫莫 耳，47%產率）。MS (DCI/ NH3) m/z 315 (M+H)+。 158127.doc -226- 201141871
實例81B 5-((3aR’6aR)-六氮㈣并[3’4#比H(叫基）於驗腈 將實例81A之產物（0._克，…毫莫耳）與三㈣酸， 根據實例64C中所述之程序進行虛 逆仃處理，以提供標題化合物 (97毫克，0.450毫莫耳，35%產率），將其直接繼續進行下 一反應。
實例81C 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯_1(2H)-基）菸鹼腈反丁 烯二酸鹽 將實例8iB之產物（97毫克，〇·45〇毫莫耳）與反丁烯二酸 (53毫克，0_450毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（110毫克，0 301毫莫耳，67%產 率）。NMR (CH3OH-CI4, 300 ΜΗζ)5 2.04 (m，1Η)，2 31 (m，1H)，3·40 (m，4H)，3.55 (dt，J=12.5,5.7 Hz, 2H) 3.70(dt, J=9.8, 7.1 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J=7.8, 7.2, 2 4 Hz 1H)，6.66 (s，2H)，7.38 (dd，J=2.7，1.4 Hz，1H)，8.20 (m 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4〇4)+ ；對 C12H14N4 · I.3C4H4O4 之分析計算值：C，56.57 ; H 5.30 ; N，15.34。實測值：C，56.63 ; H，5.32 ; N，14.99。 實例82 (3aS，6aS)-l-(5-羥基-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯二鹽 酸鹽
實例82A (3aS，6aS)-l-[5-(苄氧基）-3-吡啶基]六氫吡咯并[3,4-1)]响鳴_ 158127.doc -227- 201141871 5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例778之產物（1.05克，4.95毫莫耳）、1>(12(；扑&)3(45 毫克，0.0495毫莫耳）、BINAP(92毫克’ 0.148毫莫耳）、3_ 苄氧基-5-溴基吡啶（1.44克，5.40毫莫耳）及第三-丁醇鈉 (0.950克，9.89毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（1.27克，3.21毫莫耳，65%產 率）0
實例82B (338,68 8)-1-(5-經基-3-1»比咬基）六氫峨洛并[3,4-13】《»比略-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例82A之產物（1.27克，3.21毫莫耳）在甲醇（25毫升） 中，以甲酸銨（2.00克，3〇.2毫莫耳）及10% Pd/c(〇 27克， 潮濕）處理。使混合物溫熱至回流，並將其攪拌2〇小時。 然後’使反應混合物冷卻至環境溫度，經過矽藻土過渡， 並使濾液在減壓下濃縮’以提供粗製標題化合物，使其直 接接受下一個步驟，無需進一步純化》Ms (DCI/NH3) m/z 3 06 (M+H)+。
實例82C (3aS，6aS)-l-(5-經基-3-峨啶基）八氫p比咯并[3,4 b】咐咯 將實例82B之產物（3.21毫莫耳）與三氟醋酸，根據實例 64C中所述之程序進行處理，以肖供標題化合物(〇25〇 克，1.22毫莫耳，38%產率，兩個步驟）。⑽（dci/nH3) m/z 206 (M+H)+。
實例82D I58127.doc -228- 201141871 (388,638)-1-(5-經基-3-哺咬基）八氫1?比洛并【3,4_1)]«»比洛二鹽 酸鹽 將實例82C之產物（0.250克’ 1.22毫莫耳）根據實例58D中 所述之程序進行處理，以提供標題化合物（〇32〇克，0.793 毫莫耳，650/〇產率）。4 NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz)5 2.08 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.62 (m，1H)，3.72 (dt，J=9.5,6.8 Hz，1H), 4.55 (ddd, J=7.8,6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H-2HC1)+ ;對 CiiHi5N3〇 · 2.5HC 卜 2NH4CI 之分析計算值：C，32.75 ; H, 6.37 ; N，17.36。實測值：C， 33.11 ; H，6·71 ; N，17.77 » 實例83 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并【3,4-b]吡咯-l(2H)-基）菸鹼腈反丁
烯二酸鹽 實例83 A (3aS，6aS)-l-(5-氰基-3-p比咬基）六氫p比嘻并[3,4-b]p比嘻-5 (1H)-羧酸第三-丁酯 將實例773之產物（1.15克’5.42毫莫耳）、？(12((11^)3(55 毫克’ 0.0596毫莫耳）、BINAP(101毫克，〇.16〇毫莫耳）、 3-溴基-5-氰基吡啶（1.09克’ 5.96毫莫耳）及第三_ 丁醇納 (1·〇4克’ 10.8毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進行處 理’以提供標題化合物（1.35克’ 4.29毫莫耳，79%產率）。 實例83Β 158127.doc -229- 201141871 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并丨3,4-b]吡咯-1(2H)-基）菸鹼腈 將實例83A之產物（1.35克，4.29毫莫耳）與三氟醋酸，根 據實例64C中所述之程序進行處理，以提供粗製標題化合 物（>100%)，將其直接進行下一個步驟，無需進一步純 化》
實例83C 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基）菸鹼腈反丁 烯二酸鹽 將實例83B之粗產物（〜4.29毫莫耳）與反丁烯二酸（0.501 克，4.29毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行處理， 以提供標題化合物（〇·5 10克，1.54毫莫耳，36%產率，超過 兩個步驟）。1h NMR (CH3OH-d4，300 MHz)5 2.03 (m, 1H), 2.31 (m，1H)，3.26 (m，1H)，3.35 (m，1H)，3.42 (dd， J=5.7, 4.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.52 (dd, J=12.5,5.7 Hz, 1H), 3.70(dt, J=9.9,6.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 7.38 (dd, J=3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.7 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H-C4H4〇4)+ ;對 C12H14N4 · C4H4O4 之分析計算值：c， 5 8.17 ; Η, 5.49 ; N，16.96。實測值：C，58.17 ; H，5.73 ; N，17.32。 實例84 (111，58)-6-(5-乙炔基-3-说咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇]庚烧
反丁稀·一酸鹽 實例84A 158127.doc -230- 201141871 (lS，SS)-6-{5-Ff(三甲基矽烷基）乙炔基]_3_吡啶基}_3,6_二 氮雙環并[3.2.0]庚烷-3-羧酸第三_丁酯 將實例96A之產物（120毫克，〇.34毫莫耳）以乙炔基三甲 基矽烷’根據實例68A中所述之程序處理。使標題化合物 藉層析純化（Si〇2，EtOAc :己烷，50 : 5〇，Rf〇 5〇)，以提 供標題化合物（90毫克，71%產率）。lfj NMR (MeOH-d4, 300 MHz) d 0.05 (s, 9H), 1.40(brs, 9H), 3.16 (dd, 1=12.6, 3.6 Hz, 1H), 3.20-3.35m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (m, J=1.7 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 372 (M+H)+。
實例84B (1尺，58)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚烷 將實例84A之產物（90毫克，0.24毫莫耳）以Bu4N+F_溶液 (1M，在THF中，2毫升）在室溫下處理。攪拌2〇分鐘後， 將混合物以醋酸乙酯稀釋（50毫升），以水洗蘇（2χ5毫升）， 及在減壓下濃縮。將殘留物以三氟醋酸（2.5毫升）在 CH2C12 (2.5毫升），於室溫下處理。攪拌1小時後，使混合 物濃縮，並使殘留物藉層析純化（Si〇2，CH2CI2 : MeOH : NH4OH，90 : 10 : 1，Rf〇.2) ’以提供標題化合物（45毫克， 940/〇產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz)<5 2.75 (dd, J=12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=12.2,6.5 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.96 (t, J=7.8 Hz, 1H)4.70 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 1.7 Hz, 158127.doc 231 - 201141871 1H), 7.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。
實例84C (111,58)_6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3.2.0】庚烷 反丁烯二酸鹽 將實例84B之產物（45毫克，0_226毫莫耳）以反丁烯二 酸，根據實例46C之程序處理。獲得標題化合物，為固體 (51·0毫克，73o/0產率）。1HNMR(MeOH-d4，300 MHz)(5
3.16 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.353.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 3H), 3.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (dd, J=2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 200 (M+H)+。對 C12H13N3 · 1.2C4H6〇6 · I.OOH2O之分析計算值：C，56.59 ; H, 5.60 ; N, 11.78。實 測值：C，56.92 ; H，4.98 ; N, 11.18。 實例85 (lR，5S)-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷
反丁烯二酸鹽 實例85A (lS，5S)-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷- 3-羧酸芊酯 使實例52D之產物（451毫克’ 1.94毫莫耳）與2,3-二氣-5-蛾基峨。定（805毫克，2.94毫莫耳；美國專利7,733,912)偶 合’使用參（二苯亞甲基丙酮）-二le»(Pd2 (dba)3，36毫克， 158127.doc -232- 201141871 0.039 毫莫耳；Alfa Aesar)、2,2，-雙（二苯基膦基）_1，1，_聯莕 (31^八卩’82毫克，〇.13毫莫耳；81^111)及第三-丁醇納（36〇 毫克’ 3.75毫莫耳；Aldrich)，根據實例1E中所述之程 序’以提供標題化合物（184毫克，25%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 378, 380 (M+H)+。
實例85B (111,58)-6-(5,6-二氣-3-?比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇】庚烧 將得自實例85 A之產物（184毫克，0.49毫莫耳）在三氟醋 酸（10毫升）中，於65°C下加熱3小時，使其冷卻至室溫，濃 縮及使殘留物於矽膠上藉層析純化（10_50%a_cH2(：i2, A=CH2Cl2-MeOH-NH4〇H，75 : 22.5 : 2.5)，而得標題化合 物，為油狀物（112毫克，94%)。MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)+。
實例85C (111,58)-6-(5,6-二氯-3-1»比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.〇]庚烧 反丁烯二酸鹽
將得自實例85B之產物（11〇毫克，〇 45毫莫耳）在乙醇 中’以反丁烯二酸（52毫克，0.45毫莫耳，Aldrich)在乙醇 中之溶液處理’並攪拌2小時。藉過濾收集沉澱物，以提 供標題化合物，為灰白色固體（105毫克，65%產率）。1H NMR (CD3OD，300 MHz)5 3.12 (dd，J=i3, 4 Hz，1H)，3.28 (m，1H)，3.44 (ddd，J=14, 7, 3 Hz，1H)，3.68 (dd，J=12, 12
Hz, 2H), 3.75 (dd, J—8, 3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=8, 8 Hz 1H) 4‘92 (dd，J=6, 3 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H)，7.20 (d，J=3 Hz， 158127.doc -233 - 201141871 1H), 7.62 (d, J=3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 244, 246 (M+H)+ ;對 C10HUC12N3 · C4H4O4 之分析計算值：C, 46.68 ; H，4.20 ; N，11.67 〇 實測值：C, 46.61 ; H，4.19 ; N， 11.59 。 實例86 (1只，58)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷
4-苯磺酸甲酯 實例86A (lS，5S)-6-(5-甲氧基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烷-3-羧酸苄酯 將實例52D之產物（940毫克，4.05毫莫耳）與3-溴基-5-甲 氧基吡啶（1.13克，6.07毫莫耳），根據實例1E中所述之程 序進行處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙酯：己 烷1 : 1) ’以提供標題化合物（〇·5〇克，37%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+。
實例86B (lR，5S)-6-(5-甲氧基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烧 將得自實例86A之產物（300毫克，0.88毫莫耳）在三說醋 酸（10毫升）中，於60°C下加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮及 使殘留物於矽膠上藉層析純化（CH2CI2 : MeOH : NH4〇H， 9〇 : 1〇 : 1)，以提供標題化合物（150毫克，83%)。MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+。
實例86C (111，58)-6-(5-甲氧基-3-<»比啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烧 158127.doc • 234· 201141871 4·苯磺酸甲酯 將實例8όΒ之產物（150毫克，0.73毫莫耳），以4_甲苯磺 酸單水合物（153毫克，〇.84毫莫耳）在乙醇（4毫升）與醋酸 乙醋（16毫升）中處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過 濾分離沉澱物，並在減壓及40_50t下乾燥，以提供標題 化合物（182毫克，67%產率）。1h NMR (Me〇H-d4，300
MHz) (5 2.37 (s, 3H), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.54 (ts J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 2H) ； MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+。對 CUH15N30· C7H803S之 分析計算值：C, 57.28 ; H，6.14 ; N，11.13。實測值：C， 57.16 ； H, 6.15 ； N, 11.0 〇 實例87
(lR，5S)-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷4-苯磺酸甲酯 實例87A (lS，5S)-6-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0] 庚烷-3-羧酸芊酯 將實例52D之產物（1.30克，5_60毫莫耳）與5-溴基-2-氯 基-3-曱基吡啶（1.73克，8.39毫莫耳），根據實例1E中所述 之程序進行處理。使粗產物藉層析純化（Si〇2，醋酸乙 酯：己烷1 : 1)，以提供標題化合物（0.22克，11%產率）’ 158127.doc •235 · 201141871 將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。Ms (DCI/NH3) m/z 358, 360 (M+H)+。
實例87B (lR，5S)-6-(6-氣基-5-甲基-3-P比唆基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷 將得自實例87A之產物（220毫克，0.61毫莫耳）在三氣醋 酸（6毫升）中’於60°C下加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮， 並於矽膠上藉層析純化（CH2CI2 : MeOH : NH^jOH，90 : 10 . 1)，而得標題化合物，為油狀物（1〇〇毫克，8〇%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (Μ+Η)+ 〇
實例87C (1R,5 S)-6-(6 -氣基-5-甲基-3比咬基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷4-苯磺酸甲酯 將實例87B之產物（1〇〇毫克，〇·47毫莫耳），以對_曱苯續 酸單水合物（85毫克，〇·47毫莫耳）在乙醇：醋酸乙酯（1 : 4，20毫升）中處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過滤 分離沉澱物，並在減壓及40-501下乾燥，以提供標題化 合物（133毫克 ’ 72%產率）。4 NMR (MeOH-d4，300 MHz) δ 2.31 (s, 3Η), 2.36 (s, 3H), 3.18 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.72 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 2H), 3.76 (d, 3.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.48 (d，J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d，J=2.8 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 224, 226 (M+H)+。對 CuHmNsCI.CvHsC^S 之分析 158127.doc -236- 201141871 10.61 *實測值：c 計算值·· c，54·61 ; H，5.60; N 54·47 ; H，5‘51 ; N，10.46。 實例88 (，R) 8-(S-甲氧基_3_吡啶基）_3,8_二氮雙環并[4 2 〇】辛烧
反丁烯二酸鹽 實例88A (1S’6R)-8'(S_子氧基-3-峨啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例61F之產物（0.78〇克，3 6S毫莫耳）以pd2 (dba)3(34毫克，〇.0368毫莫耳）、BINAP(69毫克，O.iio 毫 莫耳）、3·溴基_5_甲氧基吡啶〇 〇3克，5 5〇毫莫耳）及 Cs2C03(3.6〇克，11〇毫莫耳），根據實例56A中所述之程 序處理，以提供標題化合物（0.548克，1.72毫莫耳，47%產 率）〇
實例88B (lS，6R)-8-(5-甲氧基_3_ρ比咬基）_3,8_二氮雙環并[4·2·❶】辛炫 將實例88Α之產物（0.540克，υο毫莫耳）與i敗醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (0.340克，1.55毫莫耳，91%產率）。
實例88C (lS，6R)-8-(5-甲氧基_3_吡啶基）_3,8_二氮雙環并辛烷 反丁烯二酸鹽 將實例88B之產物（1.55克，〇·71〇毫莫耳）與反丁烯一* (83鼋克，0.710耄莫耳），根據實例66D中所述之浐序進 158127.doc •237- 201141871 處理，以提供標題化合物（116毫克，0.346毫莫耳，49%產 率）。iH NMR (CH3〇H_d4, 300 MHz) (5 2.31 (m，1H)，2.85 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=12.6, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.64 (dd, J=14.2, 1.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.36 (dt, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 220(M+H-C4H4〇4)+ ;對 CuHnNsO · C4H4O4 · 〇·5Η2〇之分析計算值：C，55.81 ; H，6.44 ; N， 12.20。實測值：C，55.69 ; H，6.10 ; N，11.95。 實例89
(lS，6R)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0]辛烷反丁烯二酸鹽 實例89A (lS，6R)-8-(6-氯基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4·2·0]辛烷-3-羧酸第三-丁酯 將實例61F之產物（0.35克，1.65毫莫耳）、Pd2(dba)3(30 毫克’ 0.0330毫莫耳）、BINAP(41毫克，0.0660毫莫耳）、 5-溴基-2-氣基-3-甲基吡啶（0.372克，1.82毫莫耳）及 〇32(：〇3(0.860克’2.64毫莫耳），根據實例56八中所述之程 序進行處理’以提供標題化合物（141毫克，0.418毫莫耳， 25%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+。
實例89B (lS，6R)-8-(6-氯基-5-甲基-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并 158127.doc -238· 201141871 [4·2·0】辛烷 將實例89Α之產物（0.14〇克，_毫莫耳）與 根據實例64C中所述之葙床、隹> * —氣醋自久， ，。… 边之私序進仃處理’以提供標題化人板 (85毫克，0.359毫莫耳，86%產率）。 。物
實例89C 氣基甲基_34比咬基）_3,8•二氮雙環并 [4.2.0】辛貌反丁婦二酸鹽 將實例89B之產物（0·85〇克，〇 359毫莫耳）與反丁烯二酸 (42毫克，0.359毫莫耳），根據實例66Dt所述之程序進行 處理，以提供標題化合物（97毫克，〇25〇毫莫耳，7〇%產 率）。4 NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz) 5 2.05 (m，1H)，2.30 (m，1H)，2.32 (s，3H)，2.85 (m，1H)，3.15 (ddd，J=12.5, 8」， 4.4 Hz，1H)，3.31 (m，1H)，3.57 (ddd，J=12.5, 8.5, 4·ι Hz, 1H)，3.64 (dd，J=14.6, 2.0 Hz, 1H)，3.77 (dd，J=7.1，2.3 Hz， 1H), 3.83 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4〇4)+ ;對
Ci2Hi6ClN3 · 1.3C4H4〇4之分析計算值：C，53.16 ; H， 5.50 ; N，10.81。實測值：c，52.91 ; H，5.62 ; N，10.86。 實例90 (1仅,68)-8-(6-氣基-5-曱基_3_吡啶基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0]辛烷反丁烯二酸鹽
實例90A (3S，4S)-3-胺基-4-(羥甲基）_ι_六氫吡啶羧酸第三-丁酯 158127.doc •239- 201141871 將實例61C之較不可移動之非對映異構物（14.4克，43.4 毫莫耳）在無水乙醇（2〇〇毫升）中，以1〇〇/0鈀/碳（L50克）處 理’並於1大氣壓H2 (1氣壓）及50°C下攪拌20小時。使混合 物冷卻至環境溫度’經過矽藻土過濾，並使濾液在減壓下 濃縮’以提供標題化合物（9.90克，43.0毫莫耳，99°/〇產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+。
實例90B (111，68)-8-11(2-硝基苯基）續醢基】_3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛 烷_3_羧酸第三-丁酯 將貫例90A之產物（9.90克，43.0毫莫耳）、三乙胺（17.9毫 升’ 0.129莫耳）及氣化2-石肖基苯績醯（20.9克，94.3毫莫 耳）’根據實例61E中所述之程序進行處理，以提供標題化 合物（7.84克，19.7毫莫耳，46%產率）。]^18(0〇1/>1113)111/2 415 (M+NH4)+。
實例90C (lR，6S)-3,8-二氮雙環并丨4.2.0】辛烷_3_羧酸第三-丁酯 將實例90B之產物（7.80克，19.7毫莫耳）、K2C〇3(8.40 克’ 60.8毫莫耳）及硫紛（2.60毫升，25.5毫莫耳），根據實 例61F中所述之程序進行處理，以提供標題化合物（2 8〇 克，13.2 毫莫耳，67% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例90D (lR，6S)-8-(6-氣基-5-甲基-3-吡啶基）_3,8-二氮雙環并 [4.2.0】辛烷-3-羧酸第三-丁酯 158127.doc •240· 201141871 將貫例90C之產物（365毫克，1.72毫莫耳）、pd2 (dba)3(30毫克，〇·033〇毫莫耳）、ΒΙΝΑρ(4ι毫克，〇〇6』 宅莫耳）、5-溴基-2-氣基-3-甲基p比咬（388毫克，！ 89毫莫 耳）及Cs2C03(897毫克，2.75毫莫耳），根據實例S6A中所 述之程序進行處理，以提供標題化合物〇9〇毫克，Ο%*毫 莫耳，33%產率）。MS(DCI/NH3)m/Z 338 (M+H)+。
實例90E (lR，6S)-8-(6-氣基-5-曱基-3-吡啶基）·3,8-二氮雙環并 [4.2.0]辛烷 將實例90D之產物（0.190克，.564毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (133毫克’ 0.561毫莫耳，99%產率）。
實例90F (lR，6S)-8-(6-氣基-5-甲基-3-ρ比唆基）-3,8-二氮雙環并 [4.2.0】辛烷反丁烯二酸鹽 將實例90E之產物（0.130克，0.548毫莫耳）與反丁烯二酸 (64亳克’ 0.548毫莫耳），根據實例66D中所述之程序進行 處理’以提供標題化合物（77毫克’ 0.182毫莫耳，33%產 率）。1h NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz)5 2.08 (m，1H)，2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=12.6, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30 (m5 1H), 3.57 (ddd, J=12.8, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, 1=14.2, 1.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=7.1, 2.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (S, 2H), 7.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.7 Hz, 158127.doc -241 - 201141871 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H-C4H4〇4)+ ；對 C12H16CIN3 · I.6C4H4O4之分析計算值：C，52.19 ; H 5.33 ; N，9.92。實測值：C，52.09 ; H，5·22 ; N，lO.io。 實例91 (lS，6R)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并丨4.2.0】辛烷4_笨續酸 甲酯
實例91A (lS，6R)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷叛酸第 三-丁酯 將實例61F之產物（390毫克’ 1.84毫莫耳）、 (dba)3(34毫克，0.0368 毫莫耳）、BINAP(46毫克，〇 〇736 毫莫耳）、3-溴基吡啶（320毫克，2.02毫莫耳）及第三_丁醇 鈉（283毫克’ 2.94毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進 行處理，以提供標題化合物（360毫克，1.25毫莫耳，68% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例91B (1S，6R)-8-(3-p比咬基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛燒 將實例91A之產物（0.360克’ 1.25毫莫耳）與三敦醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (230 毫克，1.22 毫莫耳，97%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+。
實例91C (lS，6R)-8-(3-v»比咬基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛燒4-苯續酸 甲酯 158127.doc -242· 201141871 將實例91B之產物（60.0毫克，0.317毫莫耳）在醋酸乙酯 (10毫升）與乙醇（2毫升）中，以4-曱苯磺酸單水合物（61毫 克，0.317毫莫耳）在醋酸乙酯（2毫升）中逐滴處理。在添加 完成後，使混合物冷凍16小時。將所形成之沉澱物藉過濾 分離，以提供標題化合物（110毫克，0.304毫莫耳，96%產 率）。iH NMR (CH3OH-CI4, 300 MHz)6 2.06 (m，1H)，2.33 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.16 (ddd, J=12.5, 8.1, 4.4 Hz，1H)，3.35 (d，J=2.7 Hz, 1H)，3.57 (ddd，J=12.9, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=14.6, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.35 (dt, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.3, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.27 (ddd, J=8.3, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.95 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 C11H15N3 · C7H8O3S 之分析計算 值：C，59.81 ; H，6.41 ; N，11.62。實測值：C，59.68 ; H， 6·40 ; N， 11.47 。 實例92 (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷4-苯磺酸 曱酯
實例92A (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷-3-羧酸第 三-丁醋 將實例90C之產物（400毫克，1.89毫莫耳）、Pd2 (dba)3(35毫克 ’ 0.0378 毫莫耳）、ΒΙΝΑΡ(47毫克，0.0755 158127.doc -243- 201141871 毫莫耳）、3-溴基吡啶（328毫克，2.08毫莫耳）及第三_丁醇 鈉（290毫克’ 3.02毫莫耳），根據實例56A中所述之程序進 行處理’以提供標題化合物（325毫克，1.12毫莫耳，60% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
實例92B (1R，6S)-8-(3-p比咬基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烧 將實例92A之產物（0.325克，1.12毫莫耳）與三氟醋酸， 根據實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (188毫克 ’ 0.995 毫莫耳 ’ 89°/。產率）。MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+。
實例92C (lR，6S)-8-(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并【4.2.0]辛烷4-苯磺酸 甲酯 將實例92B之產物（0.120克，0.634毫莫耳）與4-甲苯磺酸 單水合物（121毫克’ 0.634毫莫耳），根據實例91C中所述之 程序合併’以提供標題化合物（2〇〇毫克，0.553毫莫耳， 870/〇產率）。4 NMR (CH3〇H-d4，300 ΜΗζ)5 2·05 (m， 1H), 2.31 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=12.2, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 3.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J=12.9, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.5, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.1, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.35 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=8.1, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.28 (ddd, J=8.4, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H)，7.93 (dd，J=3.1，0.7 Hz，1H), 8.02 (dd，J=4.8，1.3 Hz， 158127.doc _244· 201141871 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+H)+ ;對 Ci 1H15N3 · C7H8〇3S之分析計算值：C，59.81 ; H，6·41 ; N，11.62。實 測值：C，59.58 ; H，6.39 ; N，11.59。 實例93 (lS，6R)-8_(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷
4-苯磺酸甲酯 實例93A (18,611)-8-(5,6-二氣-34比咬基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛 烧-3-叛酸第三_丁酯 將實例61F之產物（392毫克，184毫莫耳）、pd2 (dba)3(34毫克，0.0368 毫莫耳）、BINAP(46毫克，〇.〇736 毫莫耳）、2,3-二氯-5-碘基吡啶（554毫克，2 02毫莫耳）及 第三-丁醇鈉（283毫克，2.94毫莫耳）根據實例56A中所述之 程序進行處理，以提供標題化合物（8〇毫克，〇 224毫莫 耳 ’ 12〇/。產率）。Ms (DCI/NH3) _ 358 (m+h)+。
實例93B ⑽^^-㈣-二氣心比唆基㈠义二氮雙環朴丄^辛烷 將貫例93A之產物（80毫克，〇 224毫莫耳）與三敦醋酸， «實例64C中所述之程序進行處理，以提供標題化合物 (45毫克，0.175毫莫耳，78%產率）。
實例93C (1S，6R)-8_(5,6H㈣基)_m雙環并陶】辛烧 4-苯續酸甲酯 將貧例93B之產物（45.〇毫克，〇 175毫莫耳）與"苯續 158127.doc •245- 201141871 酸單水合物（33.3毫克，0.175毫莫耳）根據實例91C中所述 之程序進行處理，以提供標題化合物（58毫克，0.135毫莫 耳，77%產率）。4 NMR (CH3〇H-d4, 300 MHz) <5 2.04 (m， 1H), 2.30 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.16 (ddd, 1=12.2, 7.4, 4.1 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.57 (ddd, J=12.9, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.41 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H) ; MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+ ;對 C11H13CI2N3 · C7H8O3S之分析計算值：C，50.24 ; H，4.92 ; N，9.76 » 實 測值：C，50.14 ; H，4.88 ; N，9.67。 實例94 (lR，6S)-8-(5,6-二氣-3-p比啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烧
4-苯磺酸甲酯 實例94A (lR，6S)-8-(5,6-二氯-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛 院-3-羧酸第三-丁酯 將實例90C之產物（390毫克，1.84毫莫耳）、Pd2 (dba)3(34毫克 ’ 0.0368 毫莫耳）、BINAP(46 毫克，0.0736 毫莫耳）、2,3-二氣-5-碘基吡啶（554毫克，2.02毫莫耳）及 第三-丁醇鈉（283毫克，2.94毫莫耳），根據實例56A中所述 之程序進行處理’以提供標題化合物（11〇毫克，0.308毫莫 耳 ’ 17%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)+。
實例94B 158127.doc 246 - 201141871 (111，68)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0】辛烷 將實例94A之產物（iio.o毫克，0.308毫莫耳）與三氟醋 酸’根據實例64C之程序進行處理，以提供標題化合物（74 毫克，0.288毫莫耳，93%產率）。
實例94C (1尺，68)-8-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷 4-苯磺酸曱酯 將實例94B之產物（74毫克，0.288毫莫耳）與4-曱苯磺酸 單水合物（55毫克，0.288毫莫耳），根據實例91C中所述之 程序合併’以提供標題化合物（83毫克，〇.193毫莫耳， 670/〇產率）。h NMR (CH3OH-d4，300 ΜΗζ)δ2·04 (m， 1H), 2.31 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.17 (ddd, J=11.8, 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.56 (ddd, J=13.2, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=14.6, 2.0 Hz, 1H)3.80 (dd, J=7.4, 2.7 Hz, 1H), 3.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.41 (dt, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.71 (d, J=2.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+ ;對 CiiH13C12N3 · C7H8O3S之分析計算值：C, 50.24 ; H, 4.92 ; N, 9.76。實測值：c, 50.09 ; H，4.94 ; N， 9.64。 實例95 (lR，5S)-6-(6-溴基-5-甲氧基_3_吡啶基）-3,6-二氮雙環并
[3.2.0】庚烷4-苯磺酸甲酯 實例95A 158127.doc •247· 201141871 (lS，5S)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0]庚烷-3-羧酸苄酯 將實例86A之產物（330毫克，0.99毫莫耳）在乙腈（8毫升） 中，以N-溴基琥珀醯亞胺（176毫克，0.99毫莫耳）在乙腈（4 毫升）中’於-42 C下處理。20分鐘後’使混合物溫熱至環 境溫度’然後在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si〇2，醋酸乙酯：己烷30 : 70) ’以提供標題化合物（11〇 毫克 ’ 26%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 218, 220 (M+H)+。
實例95B (lR，5S)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烷 將得自實例95A之產物（11〇毫克，0.26毫莫耳）在三敗醋 酸（6毫升）中’於60°C下加熱2小時，冷卻至室溫，濃縮， 並使殘留物於矽膠上藉層析純化（CH2Cl2 : MeG>H : NH4OH，90 : 10 : 1) ’以提供標題化合物(6〇毫克，83%產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (M+H)+。
實例95C (lR，5S)-6-(6-溴基-5-甲氧基-3-吡啶基）·3,6-二氮雙環并 [3.2.0】庚烧4-苯項酸曱醋 將實例95B之產物（60毫克，0.26毫莫耳），以4_曱苯磺酸 單水合物（40毫克，0.26毫莫耳）在乙醇（4毫升）與醋酸乙酯 (16毫升）中處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉過濾分 離沉澱物，並在減壓及40_5(rc下乾燥，以提供標題化合 物（61毫克，52〇/〇產率）。1H NMR (Me〇H_d4, 3〇〇 MHz)占 158127.doc -248- 201141871 2.37 (s, 3H), 3.20 (dd, J=12.6, 3.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=6.0 Hz，2H) ; MS (DCI/NH3) m/z 284, 286 (M+H)+。對
CllH15N30· 1.33C7H803S · 0·33 H2〇之分析計算值：C， 46.99 ; H，4.91 ; N，8.09。實測值：C，46.93 ; H，4.88 ; N， 8.07。 實例96 (11^，58)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0】庚烷
反丁烯二酸鹽 實例96A (1S，5S)-6-(5-溴基-3-p比咬基）-3.6-二氮雙環并[3.2.0】庚烧_3_ 羧酸第三-丁酯 將實例53B之產物（360毫克’ 1.42毫莫耳）在二氯甲烧（1〇 毫升）中，以二碳酸二-第三-丁酯（463毫克，213毫莫耳； Aldrich)處理《將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然 後在減壓下濃縮。使殘留物藉層析純化（Si〇2, 1〇_5〇%醋酸 乙酯/己烷）’以提供標題化合物（475毫克，94%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 354, 356 (M+H)+。
實例96B (lS，5S)-6-(5-疊氮基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并【3 2 〇】庚 烷-3-羧酸第三-丁酯 將得自實例96A之產物（475毫克，丨.34毫莫耳）在無水四 158127.doc -249- 201141871 氫呋喃（10毫升）中’以正-丁基鋰（1.6M，在己烷中，〇9〇〇 毫升，1.44毫莫耳；Aldrich)於-78°C及氮大氣下逐滴處理 10分鐘。將深紅葡萄酒色溶液於_78°C下攪拌15分鐘，然 後經由套管，於5分鐘内添加疊氮化參磺醯（673毫克，2.18 毫莫耳；根據Org. Synth. Coll.第V卷，179製成）在四氫吱 喃（5毫升）中之溶液。顏色迅速衰減成淡橘色。於再授拌3〇 分鐘後’藉由添加醋酸（0.4毫升）使反應混合物淬滅，然後 使其慢慢溫熱至室溫。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液處 理，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，並使濾液濃縮。使殘留物藉層析純化 (Si02, 10-100%醋酸乙酯/己烷）而得標題化合物（275毫克， 65%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 3 17 (M+H)+。
實例96C (lR，5S)-6-(5_疊氮基吡啶基）·3,6_二氮雙環并【3 2 〇】庚烷 反丁烯二酸鹽 將得自實例96Β之產物（134毫克，〇 42毫莫耳）在無水二 氣甲烧（2毫升）中之溶液，於代下，以三貌醋酸（1毫升）處 理。使混合物慢慢溫熱至室s，然後在真空中濃縮，並於 矽膠上藉層析純化（1〇_5〇% A/CH2Cl2，a=c的…：
MeOH·· NH4OH，75: 22.5: 2.5)，而得標題化合物之自由 態驗（77毫克’ 0.36毫莫耳，84%產率）。將此自由態驗在 乙醇中(1毫升），以反丁烯二酸(40毫克，〇 34毫莫耳；
Aldrich)在乙醇/醋酸乙酯（4毫升）中之溶液處理，並攪拌以 小時。藉過濾收集沉澱物’以提供標題化合物(6〇毫克， 158127.doc -250· 201141871 51%產率）’為黃褐色固體。1H NMR (CD3OD，300 MHz) δ 3.15 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (ddd, J=14, 7, 3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=13, 12 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 4.05 (t, J=8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=6, 4 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.66 (d, J=3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 217 (M+H)+ ;對 cl〇Hi2N6 · 1.08C4H4〇4之分析計算值：c，50.35 ; H， 4.82，N，24.60。實測值：c，50.75 ; H，4.96 ; N，24.23。 前述說明文僅只是說明例而已，並非意欲將本發明限制 於所揭示之化合物》對於熟諳有機及/或醫藥化學技藝者 顯而易見之變型與改變，係意欲在本發明之範圍與性質 内’其係界定於隨文所附之申請專利範圍中。 158127.doc 251-

Claims (1)

  1. 201141871 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    B^Z*l^R9 或其藥學上可接受之鹽，其中 A係選自由共價鍵、CH2CH2及CH2CH2CH2所組成之 群組； B係選自由CH2與CH2CH2所組成之群組； Y係選自由共價鍵及CH2所組成之群組； Z係選自由共價鍵及CH2所組成之群組； Rl係選自由以下所組成之群組：
    R3係選自由氫及鹵素所組成之群組； R4係選自由氫及ii素所組成之群組； R5係選自由氫、C2_6烯基、Cw烷氧基、Cw烷氧基Cw 烧基、C2-6炔基、氰基、氰基CN6烧基、鹵Ci-6烧氧基、 鹵素、羥基及羥Cw烷基所組成之群； R6、R7及R8係獨立選自由氫及（：丨.6烷基所組成之群； 及 R9係氫或甲基。 158127.doc 201141871 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為式π
    II, 或其藥學上可接受之鹽。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中γ為共價鍵，且 Z 為 CH]。 4. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 Y為共價鍵； Z為CH〕；及 Rl為 Ri；：xRi R3 N R4 Ο 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其係選自由以下所 纽成之群： (順式）-6-(3-毗啶基）_3,6-二氮雙環并[3·2.0]庚烷； (順式）-6-(6-氯-3-吡啶基l·3,6 —二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (lR，5S)-6-(3-吡啶基）_3,6_二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (1尺，58)-6-(5-溴-3-吡啶基）-3,6_二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (18,51^_6_(6_氯_3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (1S，5R)_6_(3_毗啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (1尺，58)-6-(6-氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (1S，5R)_6_(5_乙炔基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并[3 2 〇]庚 烷； 158127.doc -2 - 201141871 (lS，5R)-6-(5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； 5-[(18,511)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈； (-)(順式）-6-(5-溴-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3 ·2·0]庚 烧； (順式）-6-(5-溴-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； (lS，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； 2-溴-5-[(111，58)-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈； (1尺,58)-6-(5-乙炔基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (111,58)-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (18.511) -6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(5,6-二氣-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (111，58)-6-(5-曱氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (18.511) -6-(5-曱氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0]庚 烧； (順式）-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并 [3.2.0] 庚烷； (lR，5S)-6-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0] 庚院； (lS,5R)-6-(6-氯-5-曱基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0] 庚烧； (順式）-6-(6-氣-5-曱基-3-吡啶基）-3,6-二氮雙環并[3.2.0] 158127.doc 201141871 庚院； (lR,5S)-6-(6-漠-5-曱氧基-3-叶匕咬基）-3,6-二氮雙環并 [3·2·〇]庚烷； (lS,5R)-6-(6->臭-5-曱氧基-3-I1比咬基）·3,6-二氣雙環并 [3.2.0]庚烷； (順式）-6-(5-偶氮基-3-吡啶基）-3,6·二氮雙環并[3 2 〇]庚 烧； (lR，5S)-6-(5-偶氮基- 3-p比咬基）-3,6-二氮雙環并[3.2 〇]庚 烷；及 (lS，5R)-6-(5-偶氮基-3-p比啶基）-3,6-二氮雙環并[3 2.〇]庚 6.根據申請專利範圍第4項之化合物’其係5_[(ir，5s)_3,6_ 二氮雙環并[3.2.0]庚-6-基]菸鹼腈。 7·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中γ為ch2，且Z 為共價鍵。 8·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 Y為 CH2 ; z為共價鍵；及 Rl為
    9根據申凊專利範圍第8項之化合物，其係選自由以下所 組成之群： (1R，5R)-6-(6-氣 -3-吡啶基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷； I58127.doc 201141871 (lR，5R)-6_(3_吡啶基）_2,6_二氮雙環并[3 2 〇]庚烷。 10. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中，且z 為 CH2。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為式^
    III, 或其藥學上可接受之鹽。 12.根據申請專利範圍第u項之化合物，其中 丫為共價鍵，且Z為共價鍵。 13 ·根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中 Y為共價鍵； Z為共價鍵，及 Rl為
    r5 R 14. 根據中請專利範圍第13項之化合物，其係（iR，5R)_2-(3--比。定基）-2,6-二氮雙環并[3.2.0]庚烷。 15. 根據申請專利範圍第u項之化合物，其中γ為eh，且2 為共價鍵。 16. 根據申請專利範圍第U項之化合物，其中γ為共價鍵， 158127.doc 201141871 且Z為CH〗。 17·根據申請專利範圍第丨〗項之化合物，其中 Y為共價鍵； Z為CH2 ;及 Rl為 R
    Rs r4 18·根據申請專利範圍第17項之化合物 組成之群： 其係選自由 以下所 (順式）-1-(6-氣-3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡^各； 基-八氫吡°各并[3，“]吡 (順式）-1-(6-氯-3-吡啶基）-5-甲 咯； (3aR，6aR)-l-(6-氣-3-p比。定基）八氫 ρ比洛并[3,4-b]nb „各. (3aR，6aR)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯； ’ (338,6&8)-1-(6-氣-3-咕。定基）八氫0比嘻并[3,4-13]11比11各. (3aS，6aS)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4-b]吡咯； ’ 5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基）终驗猜 (338,638)-1-(5-經基-3-1»比咳基）八氫峨洛并[3,4-13])1比11各 及 5-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基）菸鹼腈。 19·根據申請專利範圍第11項之化合物，其中γ為ch2，且z 為 CH2。 20.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為式νπ I58127.doc -6 · 201141871
    VII， 或其藥學上可接受之鹽。 21. 22. 23. 24. 25. 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中 y為共價鍵，且z為共價鍵。 根據申請專利範圍第2〇項之化合物，其中 Y為共價鍵； Z為共價鍵；及 Rl為 R,n 人 r4 ο 根據申請專利範圍第22項之化合物，其係選自由以下 組成之群： (順式）-3·(3-吡啶基）-3,8-二氮雙環并[4.2.0]辛烷； (順式）-3·(6-氣_3-吡啶基）_3,8-二氮雙環并[4 2 〇]辛烷； 〇R，6S)-3-(6-氯吡啶基）-3,8·二氮雙環并[4 2〇]辛烷. 及 ， (順式）-5-[3,8-二氮雙環并[4.2.〇]辛_3_基]菸鹼腈。 根據申凊專利範圍第20項之化合物，其中Y為CH〗，且Z 為共價鍵。 根據申請專利範圍第20項之化合物，其中 γ為共價鍵； 158127.doc 201141871 z為共價鍵；及 R1為,¾5 r3 N R4 Ο 26. 根據申請專利範圍第25項之化合物，其係（順式）_6_(3_吡 啶基）八氫-1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶。 27. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其係為式νΠΙ
    VIII, R'i 或其藥學上可接受之鹽β 28.根據申請專利範圍第27項之化合物 ，其中 Υ為共價鍵，且ζ為共價鍵。 29.根據申請專利範圍第27項之化合物 為共價鍵。 物，其中Υ為CH2，且Ζ 3 0.根據申請專利範圍第27項之化合物 且Ζ為CH2。 其中Υ為共價鍵， .根據申請專利範圍第1項之化合物， 其係為式IX
    I58127.doc 201141871 或其藥學上可接受之鹽。 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 根據申請專利範圍第3 1項之化合物，其中 γ為共價鍵，且Z為共價鍵。 根據申請專利範圍第31項之化合物，其中Y為CH2，且Z 為共價鍵。 根據申請專利範圍第31項之化合物，其中γ為共價鍵， 且Ζ為CH2。 -種選擇性控制神經遞質在哺乳動物中釋出之醫藥組合 物，其包含治療上有效量之根據申請專利範圍第丨項之 化合物。 裡>。療藉由在需要治療之宿主哺乳動物中控制神經遞 =出而被改善之病症之醫藥組合物，其包含治療上有 效里之根據申請專利範圍第1項之化合物。 其中該病症係 注意力不足活 杜萊德氏徵候 其中該病症係 根據申請專利範圍第36項之醫藥組合物 選自由阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病 動過度病症、抑鬱、菸鹼酸脫癮徵候簇 簇及精神分裂症所組成之群組。 根據申請專利範圍第36項之醫藥組合物 疼痛。 :療哺乳動物中疼痛之醫藥組合物’其包含治療上 效量之根據中請專利範圍第！項之化合物，用 類固醇消炎劑及藥學上可接受之載劑。 療哺乳動物中疼痛之醫藥組合物，其包含治療上 w里之根據申請專利範圍第i項之化合物，且併用類 158127.doc 201141871 阿片（opioid)及藥學上可接受之載劑。 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 一㈣療哺乳動物令疼痛之醫藥組合物，其包含治療上 有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物，且併用三 環抗抑鬱劑及藥學上可接受之載劑。 一 一種治療哺乳動物中疼痛之醫藥組合物，其包含治療上 有效量之根據申請專利範圍第丨項之化合物，且併用抗 搐搦藥（anticonvulsant)及藥學上可接受之載劑。 種化。物，其為（hR/aRy-p•吡啶基）八氫吡咯并 [3,4-b]<»比略。 -種醫樂組合物，其包含治療上有效量之(滅响小 (3-吡啶基）八氫吡咯并[3,4_b]吡咯及其藥學上可接受之 鹽’且併用藥學上可接受之載劑。 種選擇性控制神經遞質在哺乳動物中釋出之醫藥組合 物，其包含治療上有效量之（3aR6aR)_1(3吡啶基）八氫 晚咯并[3,4-b]吡咯及其藥學上可接受之鹽。 種/〇療藉由在需要治療之宿主哺乳動物中控制神經遞 質釋出而被改善之病症之醫藥組合物，其包含治療上有 效量之（3aR，6aR)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并咯及 其藥學上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第46項之醫藥組合物，其中該病症係 選自由阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、注意力不足活 動過度病症、抑鬱、菸鹼酸脫癮徵候簇、杜萊德氏徵候 無及精神分裂症所組成之群組。 根據申請專利範圍第46項之醫藥組合物，其中該病症係 158l27.doc •10· 201141871 疼痛。 49.:=乳動物中疼痛之醫藥組合物，其包含治療上 及:二 汉兵樂學上可接受之蹄，By、， 上可接受之載劑。1汗用非類固醇消炎劑及藥學 50. -種治療哺乳動物_疼痛之醫藥組合物，其包含治療上 有效量之（3aR,6aR)-i_(3Kn γ # > ’、 及其藥學上可接受之鹽乂 Γ用r [w各 之載劑。 ·員p了片及樂學上可接受 51. -種治療哺乳動物中疼痛之醫藥組合物，其包含治療上 有效量之（3aR，6aR)小(3_,比。定基）八氣峨d各并[3，心小卜各 及其藥學上可接受之鹽，且併用三環抗抑鬱劑及藥學上 可接受之載劑。 52. —種治療哺乳動物中疼痛之醫藥組合物，其包含治療上 有效里之（3aR，6aR)-l-(3-吡啶基）八氫吡咯并[3 4 b]吡咯 及其藥學上可接受之鹽，且併用抗搐搦藥及藥學上可接 受之載劑。 158127.doc 201141871 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案产 請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 1-N ·,Ν、 Rg 158127.doc
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